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WO2004011440A1 - ベンズイミダゾール誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤 - Google Patents

ベンズイミダゾール誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤 Download PDF

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WO2004011440A1
WO2004011440A1 PCT/JP2003/009610 JP0309610W WO2004011440A1 WO 2004011440 A1 WO2004011440 A1 WO 2004011440A1 JP 0309610 W JP0309610 W JP 0309610W WO 2004011440 A1 WO2004011440 A1 WO 2004011440A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
amino
methyl
isopropyl
benzimidazole
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2003/009610
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English (en)
French (fr)
Inventor
Minoru Moriya
Akio Kanatani
Hisashi Iwaasa
Akane Ishihara
Takehiro Fukami
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to JP2004524181A priority patent/JP4595542B2/ja
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Priority to AU2003252715A priority patent/AU2003252715B2/en
Priority to AT03771407T priority patent/ATE444289T1/de
Priority to CA002494102A priority patent/CA2494102A1/en
Priority to DE60329513T priority patent/DE60329513D1/de
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to benzimidazole derivatives which are clearly useful in the field of medicine.
  • This compound acts as a melanin-concentrating hormone receptor antagonist to prevent or treat various circulatory, nervous, metabolic, reproductive, respiratory, and gastrointestinal disorders. Useful as an agent. Background technology
  • MCH Melanin-concentrating hormone
  • MCH In mammals, the cell body of neurons containing MCH is located in the lateral hypothalamus and uncertain zones, but their nerve fibers are projected over a very wide area in the brain [The Journal. 'Ob' Comparative 'Neurology (The Journal of Comparative Neurology), 319, 218 (1992)], MCH controls various central functions in living organisms it is conceivable that.
  • the hypothalamic lateral area has long been known as the feeding center, and in recent years, MC Many molecular and pharmacological findings suggesting that H is involved in the regulation of energy homeostasis. That is, the expression of mRNA of MCH precursor is enhanced in the brains of ob / ob mice, dbZdb mice, Ay Za mice, and Zucker fatty rats, which are genetically obese model animals, and fasted mice. [Nature: 380, 243 (1996); Diabetes. 47, 294 (1998); Biochemical 'and Biophysical ⁇ Research 'Communications (B 1 ochemical and Biological sical Research s), 268, 88 (2000); Molecular Brain Research, 92 Volume, 43 pages (2001)].
  • mice deficient in the MCH precursor gene have reduced food intake and increased oxygen consumption per body weight compared to wild-type mice, and have observed lower body weight due to reduced body fat [Nature, 396, 670 (1998)].
  • mice that overexpress the MCH precursor exhibit obesity and insulin resistance associated with binge eating [The Journal of Clinical Investigations (The Journal of Medicine). Clinical Inv estigation), 107, 379 (2001)].
  • MCH is an important factor in obesity formation, and that its involvement in metabolic disorders and respiratory diseases, with obesity as a risk factor, is suggested.
  • MCH is known to have anxiety-causing effects, epilepsy, memory and learning, diuretic effects, sodium and potassium excretion, oxytocin secretion, and involvement in reproductive and sexual functions [ ⁇ ] Peptides (Peptides :), 17, 171 (1996); Peptides, 18, 1095 (1997); Peptides, 15, 1557 ( 1994); Journal of Neuro endocrine l ogy (Vol.8, p.57 (1996)); Critical Revue 'in' Neurobiology (Critical Rev) iews in Neurobiology), 8, 221 (1994)].
  • MCH elicits a variety of pharmacological effects, primarily through MCH receptors located in the central nervous system.
  • MCH receptors at least two types of receptors, type 1 receptor (MCH-1R or SLC-1) and type 2 receptor (MCH-2R or SLT), are known [Nachia (Na Nature), 400, 265 (1999); Biochemicals and Biophysical Research Communications (Biochemical and B) io physical Research Communications (s), 261, 622 (1999); Nature Cell Biology, 1, 267 (1999); Fuebus ⁇ Letters (FEB S Letters), 457, 522 (1999); Biochemical and Biophysical Power, Luisa Communications ⁇ Bioch emica 1 and Biophysica 1 Research Communics s , 283, 1013 (2001); The 'journal' of 'biological' Chemis Toriichi (The Journal of Biochemical Chemistry), 276, 20125 (2001); Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United Nations.
  • MCH The function of MCH is expressed by the binding of MCH to the MCH receptor. Therefore, inhibition of MCH receptor binding can prevent the onset of MCH action.
  • substances that antagonize MCH receptor binding are associated with various diseases associated with MCH, such as obesity, diabetes, hormonal abnormalities, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis, cirrhosis, and other metabolic diseases.
  • Cardiovascular diseases such as angina pectoris, acute and depressive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, such as bulimia, affective disorder, depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia
  • Central and peripheral nervous system disorders such as schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, paresthesia, olfactory disorder, morphine tolerance, drug dependence, and alcohol dependence
  • reproductive diseases such as infertility, premature birth and sexual dysfunction, as well as gastrointestinal diseases, respiratory diseases, cancer and skin pigmentation.
  • JP-A-3-109378 As compounds similar to the compounds of the present invention, for example, JP-A-3-109378, JP-T10-500960 (International Publication WO95 / 32967, pamphlet) and the like are known.
  • the compounds described in JP-A-3-109378 have an amino group at the 6-position of benzimidazole, whereas the compounds of the present invention differ in that they have an amide group, and their uses are also different.
  • the use described in JP-A-3-109378 is a platelet aggregation inhibitory action.
  • Japanese Patent Publication No. 10-500960 discloses the following compounds.
  • This compound has 5HT1D-agonist activity and includes a benzimidazole skeleton, but differs from the compound of the present invention in action mechanism and application.
  • the compound of the present invention differs from the above compound in the part of the substituent W.
  • melanin-concentrating hormone receptor antagonists include, for example, pamphlet of International Publication WO01 / 21577, pamphlet of International Publication WO01 / 82925, pamphlet of International Publication WO02 / 02744, JP-A-2002-3370
  • JP-A-2002-3370 discloses a compound represented by the following formula as a melanin-concentrating hormone receptor antagonist.
  • the gist of the invention is to employ a monocyclic aromatic ring in which the Ar moiety may be condensed with a non-aromatic ring.
  • the Benzimidazole ring employed by the present invention has been conceived.
  • the present invention cannot be easily achieved to the effect that the compound has an excellent action.
  • the present inventors have made intensive studies to develop a compound that inhibits the binding of MCH to MCH-1R, and 1) having an alkylamino group at the 2-position of the benzimidazole skeleton; and 2) 6
  • a benzimidazole derivative having a specific substituent at an amide group via an amide group at a position is a novel substance not described in the literature, and the specific compound containing the compound is a MCH-1R antagonist They have found that they are effective, and have completed the present invention based on such findings. Disclosure of the invention
  • B 8 2 and 8 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower Arukiruokishi group;
  • 1 ⁇ and 1 2 are the same or different
  • R 5 represents a substituent selected from the group consisting of groups, or two R 5 are ⁇ to form an oxo group.
  • Y is —CH 2 —
  • _NR 6 — R 6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted by a fluorine atom, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkyloxycarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group, a carbamoyl group
  • R 1 and R 2 are not simultaneously hydrogen atoms
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of group ⁇ ,
  • R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • W is a divalent group
  • Ar represents a mono- or bicyclic aromatic carbocyclic group or aromatic heterocyclic group which may have one or more substituents selected from the group consisting of group 3;
  • Halogen atom hydroxyl group, amino group, cyano group, mono-lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkyl group optionally substituted by fluorine atom, lower alkyloxy group optionally substituted by fluorine atom , Lower alkyloxycarbonyl group, (lower alkyloxycarbonyl) amino group, (lower alkyloxypropyl group) lower alkylamino group, propyloxyl group, lower alkylcarbonyl group, lower alkylcarbonyl group, (lower alkyloxy group) Ruponyl) amino group, (lower alkylcarbonyl) lower alkylamino group, di-lower alkyl group rubamoyl group, di-lower alkyl group rubamoylamino group, (di-lower alkyl group rubamoyl) lower alkylamino group, di-lower alkyl group rubamoyloxy group, lower Alkyls
  • a melanin-concentrating hormone receptor antagonist comprising, as an active ingredient, a benzimidazole derivative represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Metabolic diseases represented by abnormalities, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis, cirrhosis, etc .; angina pectoris, acute and congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease and electrolytes
  • W 1 is a divalent group
  • a carbon atom in the main chain represents an alkylene group or an alkenylene group having 24 carbon atoms which may be substituted with an oxygen atom;
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to (3) and a pharmaceutically acceptable carrier,
  • halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the “lower alkyl group” includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, that is, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group.
  • the “lower cycloalkyl group” includes a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and specifically includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • "Okiso group” means a group forming a force Lupo two Le group together with the carbon atom in an organic compound, for example, in the case of R 5, and two R 5 and the carbon atoms to which they are attached is a Cal Poniru group We say when we do.
  • the “lower alkyl group optionally substituted with a fluorine atom” includes a lower alkyl group or a lower alkyl group in which some or all of the hydrogen atoms of a lower alkyl group are substituted with a fluorine atom.
  • Examples of the lower alkyl group substituted with an atom include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a 1,2-difluoroethyl group.
  • the “lower alkyloxy group optionally substituted by a fluorine atom” includes a group S in which an oxygen atom is bonded to a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted by a fluorine atom, and specifically includes a lower alkyloxy group. Examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, an n-butyloxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group and an n-pentyloxy group, and are substituted with a fluorine atom.
  • the lower alkyloxy group include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, and a 1,2-difluoroethoxy group.
  • a "mono-lower alkylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of an amino group is mono-substituted with a lower alkyl group. Specifically, a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, an isopropylamino group, an n- Examples thereof include a butylamino group, a sec-butylamino group, and a tert-butylamino group.
  • a “di-lower alkylamino group” is a group in which two hydrogen atoms of an amino group are substituted with a lower alkyl group, and specifically, a dimethylamino group, a getylamino group, an ethylmethylamino group, a di (n-propyl) amino group, Examples thereof include a methylpropylamino group and a disopropylamino group.
  • the “lower alkyloxycarbonyl group” is a group in which a lower alkyloxy group is bonded to a carbonyl group, and includes an alkyloxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group. , N-propyloxy carbonyl, isopropyloxy carbonyl, n-butyl oxy carbonyl, isobutoxy carbonyl, tert-butoxy carbonyl, n-pentyl Xycarponyl groups and the like.
  • the “(lower alkyloxycarbonyl) amino group” is a group in which a lower alkyloxycarbonyl group is bonded to an amino group, and includes an alkyloxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methoxycarbonyloxyamino group. , Ethoxycalponylamino, n-propyloxypropylamino, isopropyloxypropylamino, n-butoxycarbonylamino, isobutoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, n-pentyloxycarbonylamino And the like.
  • “(Lower alkyloxycarbonyl) lower alkylamino group” is a group in which a lower alkyloxycarbonyl group is bonded instead of a hydrogen atom on a nitrogen atom of a mono-lower alkylamino group.
  • the “lower alkyl carbonyl group” is a group in which a lower alkyl group is bonded to a carbonyl group, and includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, Examples include an isoptyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, and a pivaloyl group.
  • a “lower alkyl propylonyamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of an amino group has been replaced with a lower alkylcarbonyl group. Specifically, an acetoamide group, a propionylamino group, an isoptyrylamino group, a valerylamino group, Examples include a valerylamino group and a pivaloylamino group.
  • “(Lower alkylcarbonyl) lower alkylamino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of a mono-lower alkylamino group has been replaced with a lower alkylcarbonyl group.
  • (methylcarbonyl) methylamino group (ethylcarbonyl) methyl
  • Examples include an amino group, (n-propylcapillonyl) methylamino group and the like.
  • the “lower alkyl carboxy group” is a group in which a lower alkyl carboxy group is bonded to an oxygen atom, and specific examples include an acetoxyl group, a propionyloxy group, a valeryloxy group, an isovaleryloxy group, and a piperyloxy group. No.
  • a “mono-lower alkyl group” is one of the hydrogen atoms of the group It is a group substituted with a lower alkyl group. Specific examples include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, n-propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, n-butylcarbamoyl, sec-butylcarbamoyl, and tert-butylcarbamoyl. And the like.
  • a “di-lower alkyl group” is a group in which two hydrogen atoms of a group are substituted with a lower alkyl group, and specifically, a dimethylcarbamoyl group, a methylcarbamoyl group, an ethylmethylcarbamoyl group, a di ( (n-propyl) carbamoyl group, methylpropyl rubamoyl group, diisopropyl rubamoyl group and the like.
  • a “mono-lower alkyl rubamoylamino group” is a group in which one hydrogen atom of an amino group is substituted with a mono-lower alkyl rubamoylamino group, specifically, a methylcarbamoylamino group, an ethylcarbamoylamino group, or an n-propyl group.
  • Examples include a rubamoylamino group, an isopropyl rubamoylamino group, an n-butylcarbamoylamino group, a sec-butylcarbamoylamino group, and a tert-butylbutylcarbamoylamino group.
  • a “di-lower alkyl rubamoylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of an amino group is substituted with a di-lower alkyl rubamoylamino group.
  • a dimethylcarbamoylamino group, a dimethylcarbamoylamino group, a di examples thereof include n-propyl) -rubbamoylamino group, diisopropyl-lumbamoylamino group, di (n-butyl) carbamoylamino group, di (sec-butyl) -lumbamoylamino group, and di (tert-butyl) -lumbamoylamino group.
  • the “(mono-lower alkylamino group) lower alkylamino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of the “mono-lower alkylamino group” is substituted with a mono-lower alkyl amino group. Specifically, (monomethylcarbamoyl) A methylamino group, a (monoethylcarbamoyl) methylamino group, a [mono (n-propyl) forcerubamoyl] methylamino group and the like.
  • the “(di-lower alkyl rubamoyl) lower alkylamino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of the “mono-lower alkylamino group” is replaced with a di-lower alkyl rubamoyl group, specifically (dimethylcarbamoyl) Methylamino group, (jeti Rucarbamoyl) methylamino group, and [di (n-propyl) capilluvamoyl] methylamino group.
  • a “mono-lower alkyl rubamoyloxy group” is a group in which a lower alkylcarbamoyl group is bonded to an oxygen atom, and specifically, a methylcarbamoyloxy group, an ethylcarbamoyloxy group, an n-propyl-powerrubamoyloxy group, isopropyl Rubamoyloxy group, n-butyl carbamoyloxy group, sec-butyl carbamoyloxy group, and tert-butyl carbamoyloxy group.
  • the “di-lower alkyl rubamoyloxy group” is a group in which a di-lower alkylcarbamoyl group is bonded to an oxygen atom, specifically, a dimethylcarbamoyloxy group, a dimethylcarbamoyloxy group, or an ethylmethylcarbamoyloxy group. And a di (n-propyl pill) -based rubamoyloxy group, a methylpropyl-based rubamoyloxy group, a diisopropyl-based rubamoyloxy group, and the like.
  • the “lower alkylsulfonyl group” is a group in which a lower alkyl group is bonded to a sulfonyl group, specifically, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an n-propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, an n-butylsulfonyl group, sec-butylsulfonyl group, tert_butylsulfonyl group and the like.
  • the “lower alkylsulfonylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with a lower alkylsulfonyl group, and specifically, a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group, an n-propyl Examples thereof include a sulfonylamino group, an isopropylsulfonylamino group, an n-butylsulfonylamino group, a sec-butylsulfonylamino group, and a tert-butylsulfonylamino group.
  • a “mono-lower alkylsulfamoyl group” is a group in which one of the hydrogen atoms of a sulfamoyl group has been replaced with a lower alkyl group. Specifically, a monomethylsulfamoyl group, a monoethylsulfamoyl group, a mono (n— Propyl) sulfamoyl group, monoisopropylsulfamoyl group, mono (n-butyl) sulfamoyl group, mono (sec-butyl) sulfamoyl group, mono (tert-butyl) sulfamoyl group and the like.
  • Di-lower alkylsulfamoyl group is a group in which two hydrogen atoms of a sulfamoyl group are substituted with a lower alkyl group, and specifically, a dimethylsulfamoyl group, Getylsulfamoyl group, di (n-propyl) sulfamoyl group diisopropylsulfamoyl group, di (n-butyl) sulfamoyl group, di (sec-butyl) sulfamoyl group, di (tert-butyl) sulfamoyl group, and the like. .
  • the “(mono-lower alkylsulfamoyl) amino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with a mono-lower alkylsulfamoyl group, and specifically, a (monomethylsulfamoyl) amino group , (Monoethylsulfamoyl) amino group, [mono (n-propyl) sulfamoyl] amino group, (monoisopropylsulfamoyl) amino group, [mono (n-butyl) sulfamoyl] amino group, [mono (sec- Butyl) sulfamoyl] amino group, (tert-butylsulfamoyl) amino group and the like.
  • (Di-lower alkylsulfamoyl) amino group is a group in which one of the hydrogen atoms of an amino group is substituted with a di-lower alkylsulfamoyl group. Specifically, a (dimethyllowsulfamoyl) amino group, Rufamoyl) amino group, (ethylmethylsulfamoyl) amino group, [di (n-propyl) sulfamoyl] amino group, (methylpropylsulfamoyl) amino group, (diisopropylsulfamoyl) amino group and the like.
  • a (dimethyllowsulfamoyl) amino group Specifically, a (dimethyllowsulfamoyl) amino group, Rufamoyl) amino group, (ethylmethylsulfamoyl) amino group, [di (n-propyl) sulfamoyl] amino group, (
  • ⁇ (Mono-lower alkylsulfamoyl) lower alkylamino group is a group in which the hydrogen atom on the nitrogen atom of the "mono-lower alkylamino group" is substituted with a mono-lower alkylsulfamoyl group.
  • the “(di-lower alkylsulfamoyl) lower alkylamino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of the “mono-lower alkylamino group” is substituted with a di-lower alkylsulfamoyl group. Dimethylsulfamoyl) methylamino group, (getylsulfamoyl) methylamino group, [di (n-propyl) sulfamoyl] methylamino group and the like.
  • the “3- to 10-membered aliphatic cyclic group” in Formula A includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cycloheptenyl group, a cyclopentenyl group , Cyclohexenyl group Such as aliphatic carbocyclic group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, hexamethyleneimineyl group, heptamethyleneimineyl group, 1,4-diazepanyl group, piperazinyl group, and morpholinyl group Examples include aliphatic oxygen-containing heterocyclic groups such as a nitrogen-containing heterocyclic group, a tetrahydrofuranyl group, and a tetrahydroviranyl group.
  • Examples of the “3- to 10-membered aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group” in the formula B include azetidine-1-yl group, pyrrolidine-11-yl group, piperidine-11-yl group, and hexamethyleneimine — 1 Yl, heptamethyleneimine-1-yl, piperazine-11-yl, 1,4-dazepan-1-yl, morpholine-1-yl and the like.
  • Examples of the substituent selected from the group consisting of the group ⁇ include the following.
  • the substituents selected from the group consisting of groupa include the following.
  • a lower alkylcarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group and a lower alkyloxycarbonyl group is provided.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” of the benzimidazole derivative represented by the general formula [I] means a pharmaceutically acceptable conventional one, and includes an acid addition salt at an amino group or an acid at a nitrogen-containing heterocycle.
  • an addition salt or carboxyl group Examples of base addition salts at the carbonyl group are given below.
  • Examples of the acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, and perchlorate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate, and trifluoro.
  • Organic acid salts such as acetate, methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, and sulfonates such as p-toluenesulfonate are exemplified.
  • base addition salts examples include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, ammonium salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, and ethanolamine.
  • organic amine salts such as N, N'-dibenzylethylenediamine salt and the like.
  • B 1 B 2 and B 3 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkyloxy group, and is preferably a hydrogen atom, A methyl group and the like, particularly a hydrogen atom, are recommended.
  • R 1 and R 2 are the same or different
  • R 5 is, or represents a substituent selected from the group consisting of a group, become two R 5 Gar ⁇ forming a Okiso group ⁇ is one CH 2 _, -.
  • NR 6 - R 6 represents a lower alkyl group which may be substituted with a hydrogen atom or a fluorine atom, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkyloxycarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group, a carbamoyl group, a mono-lower group Represents a substituent selected from the group consisting of an alkyl rubamoyl group and a di-lower alkyl rubamoyl group, a represents an integer of 0 to 4.
  • a 3- to 10-membered aliphatic ring represented by the following formula: Formula group,
  • R 1 and R 2 together form the nitrogen atom to which they are attached, with the formula [B]
  • R 1 and R 2 are not simultaneously hydrogen atoms.
  • a substituent selected from the group consisting of group ⁇ is preferably a fluoro group, a cyclo group, a hydroxyl group, an amino group, a methoxy group.
  • the R 5 is a hydrogen atom; Asechiru group, Echirukaruponiru group, n- pro Pirukarubo group, a lower alkyl force Ruponiru group such as an isopropyl group; recommended Okiso group and the like, preferably a methyl group as R 6 in Y, Lower alkyl groups such as ethyl group and isopropyl group; lower alkylcarbonyl groups such as acetyl group, n-propylcarbonyl group and isopropylcarbonyl group; lower alkyloxy groups such as methoxycarbonyl group and tert-butyloxycarbonyl group.
  • a carbonyl group; a lower alkylsulfonyl group such as a methanesulfonyl group is recommended.
  • 3- to 10-membered aliphatic cyclic groups represented by the formula [A] include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyrrolidine-3-yl, and 1-methyl 1-pyrrolidine-3-yl group, 1-acetylpyrrolidine-3-yl group, 1-propionylpyrrolidine-13-yl group, 1- (isopropylcarbonyl) pyrrolidine-3-yl group, 1-methanesulfonyl Pyrrolidine-1-yl group, piperidine-1-yl group, 1-methylpiperidine-4-yl group, 1-acetylbiperidine-14-yl group, 1_ (isopropyl propylonyl) piperidine-1-3-y Examples thereof include a chloro group, a 1-methanesulfonylpiperidine-3-yl group, a tetrahydrofuran-3-yl group, a 1-methylpyrrolidon
  • 3- to 10-membered aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group represented by the formula [B] include azetidine-11-yl group, pyrrolidine-11-yl group, and 2-hydroxymethylpyrrolidine.
  • R 1 or R 2 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n_butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a 1,1-dimethylpropyl group , 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 4-methylpentyl, 2-hydroxypropyl, 2-methoxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 2-methoxy-2-methylpropyl Pill group, 2- (methoxycarbonylamino) ethyl group, 2-acetoxypropyl group, 1-ethyl-2-hydroxy-2-methylpropyl group, 2,2-dimethyl-1-oxopropyl group, 2-hydroxy-1, 2-dimethylpropyl group, 2-methoxy-1,2-dimethylpropyl group, 2-amino-2-methylpropyl group, 2-hydroxyethyl group,
  • R 1 or R 2 is more preferable.
  • R 1 (or R 2 ) is a methyl group
  • R 2 (or R 1 ) is an isopropyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, an N-methylpyrrolidine-3- 2-yl group, N-acetylpyrrolidine-3-yl group, N-methylpiperidine-14-yl group, tetrahydrofuran-12-yl group, 1-methanesulfonylpyrrolidine-3-yl group and Groups selected from the group consisting of 1 _ (isopropyl propylon) pyrrolidin-3-yl groups are recommended.
  • R 3 examples include a hydrogen atom and a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a group, and a hydrogen atom or a methyl group is preferable.
  • R 4 a hydrogen atom or a lower alkyl group is exemplified, and a hydrogen atom or a methyl group is preferable.
  • W is a divalent group
  • the mono- or bicyclic 3- to 8-membered aromatic heterocyclic group represented by W is a divalent aromatic A group heterocyclic group, which means a pyrrolidyl group, a pyridinediyl group, a pyrazinediyl group, a pyrimidinediyl group, a pyridazinediyl group, a 1,2,4-triazindiyl group, an oxazoldiyl group, an isoxazolediyl group, 1 , 2,4-year-old oxaziazolzyl group, 1,3,4-oxazazyldiyl group, 1,2,4-triazolzyl group, 1,2,3-triazolyl group, pyrazolyl group, 5-methylpyrazolyl resyl group, 1-methylpyrazole diyl group, tetrazoldyl group, thiazole diyl group, isothiazol diyl group, thiadiazol diyl
  • the mono- or bicyclic 3- to 8-membered aliphatic heterocyclic group represented by W means a divalent aliphatic heterocyclic group, such as an aziridinediyl group, a pyrrolidinediyl group, or a pyrazindiyl group. , Piperazine-2-ondyl group, piperidinediyl group and the like.
  • the mono- or bicyclic 3- to 8-membered aromatic carbocyclic group represented by W means a divalent aromatic carbocyclic group, and is a 1,2-phenylene group, a 1,3-phenylene group. Examples thereof include a diene group, a 1,4-phenylene group, and a 2,6-naphthalene group.
  • the mono- or bicyclic 3- to 8-membered aliphatic carbocyclic group represented by W means a divalent aliphatic carbocyclic group, and includes a 1,2-cyclopropylene group and a 1,3-cyclobutylene Group, 1,3-cyclopentylene group, 1,2-cyclohexylene group, 1,4-cyclohexylene group and the like.
  • alkylene group having 2 to 4 carbon atoms in which the carbon atom in the main chain represented by W may be substituted with an oxygen atom a part of the carbon atoms in the alkylene group having 2 to 4 carbon atoms is an oxygen atom A CH 2 CH 2 —, — CH 2 CH 2 CH 2 —, — CH 2 CH (CH 3 ) mono, CH— CH 2 —, — O— CH ( CH 3 ) —, —CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 — and the like.
  • Carbon atom in the main chain represented by W may be substituted with an oxygen atom 2 to 2 carbon atoms
  • a monocyclic or bicyclic 3- to 8-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group is preferable, for example, the following substituents are recommended,
  • Non- or bicyclic aromatic carbocyclic or aromatic heterocyclic ring examples include phenyl, naphthyl, pyrrolyl, furyl, phenyl, imidazolyl, pyrazolyl, and thiazolyl.
  • the substituent selected from the group consisting of group iS is preferably a fluoro group, a chloro group, a cyano group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a trifluoromethoxy group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, ter t-butyloxycarbonyl group, methoxycarbonylamino group, acetyl group, acetoxy group, acetoamide group, (methylcarbonyl) methylamino group, dimethylcarbamoyl group, dimethylcarbamoylamino group, (dimethylcarbamoyl) methylamino group, Dimethylcarbamoyloxy, methyl sulfonyl, methyl sulfonamide, dimethylsulfamoyl, sulfamoylamino, (dimethylsulfamoyl) amino, (dimethyl
  • the mono- or bicyclic aromatic carbocyclic group which may have a substituent in Ar include a phenyl group, a 4-cyclohexylphenyl group, a 2-fluorophenyl group, and a 3- Fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 3,4-difluoro phenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2-chloro phenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chloro phenyl group , 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 4-cyanophenyl, 4- Examples thereof include (morpholino) phenyl, 4- (piperazino) phenyl, coumaranone-1-yl, and naphthalene-11-yl.
  • the mono- or bicyclic aromatic heterocyclic group which may have a substituent in Ar include 2-fluoropyridine-5-yl group, 3-fluoropyridine-6-yl group, 2 —Cross pyridine— 5-yl, 3-Cross pyridine -6-yl, 2-methoxypyridine-15-yl, 2-methoxypyridine-16-yl, 2-ethoxypyridine— 5-yl, 2-ethoxypyridine-6-yl, 2-pyrimidel, 2-pyridinyl, (2-trifluoromethyl) pyridine-5-yl, (3-trifluoro Methyl) pyridine-6-yl group, 2-cyanopyridine-15-yl group, 2-pyrazinyl group, 3-pyridazinyl group and the like.
  • Ar is preferably phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoro.
  • a monocyclic or bicyclic 3- to 8-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group is employed as W, and 2) a methyl group is employed as R 1 and a specific R 2 is employed.
  • W a monocyclic or bicyclic 3- to 8-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group
  • R 1 a methyl group
  • R 2 a specific R 2 is employed.
  • the compound represented by the general formula [I] can be produced, for example, by appropriately combining the following production methods.
  • a compound represented by the general formula [I] is obtained by condensing a compound represented by the general formula [II] and a compound represented by the general formula [III] in a solvent,
  • the condensation reaction is performed by a conventionally known amidation method used in the peptide synthesis method, for example, a method described in “Basic and Experimental Peptide Synthesis” (Nobuo Izumiya et al., Maruzen Co., 1983). be able to.
  • This reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • the solvent include acetonitrile, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran (hereinafter “THF”), 1,4-dioxane (hereinafter “dioxane”).
  • THF tetrahydrofuran
  • dioxane 1,4-dioxane
  • examples thereof include dimethylformamide (hereinafter, referred to as “DMF”), pyridine and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the above reaction is preferably carried out in the presence of a condensing agent.
  • the condensing agent include N, N'-dicyclohexylcarposimide, 2-chloro-1,3-dimethyl-2-imidazolium chloride , N, N'-Diisopropylcarpoimide, 11- (3-dimethylaminopropyl) 13-ethylcarpoimide, 11- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarpoimideimide hydrochloride , "WSC ⁇ HC 1"), benzotriazole-1-yloxysitol (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, benzotriazole Examples include 1-yloxystris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate, promotris- (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphate, diphenylphosphat
  • the amount of the condensing agent to be used is, for example, generally 1 mol to an excess mol, preferably 1 mol to 1.5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula [II].
  • the reaction temperature is usually, for example, 50: to 100 ° C, preferably -20 to 5 ° C.
  • the reaction time is typically 30 minutes to 7 days, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reactive derivative of the carboxylic acid represented by the general formula [II] for example, an acid halide, a mixed acid anhydride, an active ester, an active amide and the like are used. These reactive derivatives can be easily prepared by referring to the aforementioned “Basic and Experimental Peptide Synthesis” (Nobuo Izumiya et al., Maruzen Co., Ltd., 1983).
  • the acid halide of the compound represented by the general formula [II] can be obtained by reacting the compound represented by the general formula [II] with a halogenating agent according to a conventionally known method.
  • a halogenating agent include thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, phosphorus dibromide, oxalyl chloride, and phosgene.
  • the mixed acid anhydride of the compound represented by the general formula [II] can be prepared by subjecting the compound represented by the general formula [II] to a method known in the art, for example, in the presence of an amine such as triethylamine. It can be obtained by reacting with an alkyl carbonate such as isobutyl carbonate and an aliphatic carboxylic acid chloride such as pivaloyl chloride.
  • the active ester of the compound represented by the general formula [II] can be prepared by subjecting the compound represented by the general formula [II] to a method known in the art, for example, using ⁇ , ⁇ 'dicyclohexylcarboimide, or 1- (3-dimethylamino).
  • Propyl) 3-Ethylcarbodiimide In the presence of a condensing agent, N-hydroxy compounds such as N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, 1-hydroxybenzotriazole (hereinafter referred to as “H ⁇ Bt”); It can be obtained by reacting with phenolic compounds such as 4-dinitrophenol, 2,4,5-trichlorophenol and pentachlorophenol.
  • the active amide of the compound represented by the general formula [II] can be prepared by subjecting the compound represented by the general formula [II] to a method known in the art, for example, by means of 1,1′-potassium lipoeldiimidazole, 1,1 ′ It can be obtained by reacting with luponylbis (2-methylimidazole) and the like.
  • the amount of the reactive derivative of the compound represented by the general formula [II] is usually from 0.5 mol to excess mol per 1 mol of the compound represented by the general formula [III], and is preferably used. Is recommended to be 1 mol to 1.5 mol.
  • the reaction is usually performed in an inert solvent, and examples of the solvent include acetonitrile, methylene chloride, chloroform, THF, DMF, pyridine and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the above reaction proceeds even in the absence of a base, but is preferably performed in the presence of a base in order to promote the reaction smoothly.
  • a base for example, an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, or 7j sodium iodide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate Inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate and the like can be used.
  • organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, or 7j sodium iodide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate
  • Inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate and the like can be used.
  • the amount of the base to be used is usually 1 mol to an excess mol per 1 mol of the compound represented by the general formula [III].
  • the base is a liquid, the base is used as a solvent and a base. May be used.
  • a basic catalyst such as dimethylaminopyridine can be used as a catalyst for accelerating the reaction.
  • the amount of the catalyst used is, for example, 0.1 to 5 mol, preferably 0.1 to 0.5 mol, per 1 mol of the reactive derivative.
  • the reaction temperature is usually from 50 ° C to 100 ° C. And preferably 20 to 50 ° C is recommended.
  • the reaction time when the reactive derivative is used is usually 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula [III] can be prepared by the following method. Manufacturing method 2
  • X represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, or a leaving group such as p-toluenesulfoxy group, benzenesulfoxy group or methanesulfoxy group, and BB 2 , B 3 , RR 2 and R 3 is the same as described above.
  • the compound represented by the general formula [IV] and the compound represented by the general formula [V] are reacted in the presence or absence, preferably in the presence of an inert solvent, at 20 to 200 °, preferably at 50 to
  • the compound represented by the general formula [VI] is obtained by heating at 150 ° C for 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 24 hours. This reaction can be performed in a sealed tube.
  • the inert solvent include dioxane, THF, acetonitrile, DMF, dimethyl sulfoxide (hereinafter, referred to as “DMS ⁇ ”), acetone and the like, and preferably dioxane, DMF, DMSO and the like.
  • the amount of the compound represented by the general formula [V] is, for example, 1 to 50 mol, preferably 2 to 10 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula [IV].
  • the compound represented by the general formula [VI] is isolated and purified from the obtained reaction mixture containing the compound represented by the general formula [VI] by a conventionally known method, or without isolation and purification. Preferably, it is isolated and purified, and proceeds to the next step.
  • isolation and purification methods include, for example, solvent extraction, recrystallization, column chromatography, liquid chromatography, preparative thin-layer chromatography (preparative TLC), and the like. The same applies to the following steps.
  • the compound represented by the general formula [VI] is reduced to reduce the nitro group of the compound represented by the general formula [VI].
  • reduction method for example, a method described in WO 02/40019 pamphlet can be used.
  • the compound represented by the general formula [VII] is Boc-protected by a conventionally known method to obtain a compound represented by the general formula [VIII].
  • Boc protection can be performed in the presence of a base, and for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like can be used.
  • a base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like can be used.
  • the Bo c reagent it is possible to use a commercially available reagent, for example (Bo c) 2 ⁇ , N- t one Butokishikarupo sulfonyl O alkoximinoalkyl plasminogen 2- phenylene Ruasetonitoriru, t one-butyl N- Sakushiimi Jirukarubame One or the like can be used.
  • the amount of the Boc reagent used is; per 1 mol of the compound represented by the general formula [VI I]; ⁇ 5 mol are exemplified, preferably;
  • the base is used in an amount of 0.5 to 5 moles, preferably 1 to 3 moles, per mole of the compound represented by the general formula [VII].
  • the reaction is usually performed in a solvent, for example, acetonitrile, methylene chloride, chloroform, THF, DMF, pyridine and the like or a mixed solvent thereof.
  • a compound represented by the general formula [VIII] and a base such as NaH are mixed to form a reaction mixture, and then the resulting mixture is reacted with R 4 —X, followed by deprotection of the Boc group. Yields a compound represented by the general formula [III]. '
  • a compound represented by the general formula [VIII] and a base are reacted at 0 ° C. for 1 to 30 minutes in an inert solvent, and R 4 —X is added to the obtained reaction mixture.
  • the reaction is further performed at a temperature of 0 ° C. to 50 for 30 minutes to 12 hours, and R 4 is introduced.
  • the amount of the base to be used is, for example, 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula [VI II].
  • the amount of R 4 —X used is, for example, 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula [VIII].
  • R 4 —X examples include methyl iodide, acetyl iodide, methyl p-toluenesulfonate, and the like.
  • inert solvent examples include, for example, diethyl ether, THF, DMF and the like.
  • the deprotection of the Boc group can be carried out by a conventionally known method. For example, deprotection with trifluoroacetic acid, deprotection with hydrochloric acid, and the like are possible (see “Protective Groups. In 'Organic Synthesis').
  • Production method 3 is a useful production method when W is a 3- to 8-membered aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group.
  • the compound ⁇ corresponding to the compound represented by the general formula [VI] is reduced according to Step 2-2 to obtain a compound.
  • the compound is phenylcarbamated with phenylchloroform in pyridine to give compound A.
  • Compound JJ is condensed with compound to form compound A.
  • the method described in WO0114376 can be referred to.
  • the obtained compound is separated by column chromatography or the like, if necessary.
  • the compound represented by [1-3] can be obtained.
  • As the compound ⁇ commercially available reagents can be used, as well as Journal of Medicinal Chemistry, 43, 2703 (2000). , Tetrahedrón Le tters, 38, 6359 (1997), 39, 617 (1998), etc. It is also possible.
  • protecting group for an amino group examples include a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a 3,4-dimethoxybenzyl group, an o-nitrobenzyl group, a p-nitrobenzyl group, a benzylhydryl group, and a trityl group.
  • Aralkyl groups lower alkanoinole groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group and pivaloyl group; benzoyl groups; aralkyl alkanol groups such as phenylacetyl group and phenoxyacetyl group; methoxycarbonyl groups; Lower alkoxy groups such as ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, and tert-butoxycarbonyl; aralkyls such as benzyloxycarbonyl, ⁇ -nitrobenzyloxycarbonyl, and phenethyloxycarbonyl; Cyloxycarbonyl group; Trimethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl It mentioned lower alkylsilyl groups such as a group, particularly Asechiru group, Pibaro I group, Benzoiru group, ethoxycarbonyl alkenyl group, tert- Butokishikarupo sul
  • hydroxyl-protecting group examples include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group; Lower alkoxymethyl groups such as methyl group and 2-methoxyethoxymethyl group; tetrahydroviranyl group; for example, trimethylsilylethoxymethyl group; benzyl group, p-methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl group, and o-nitrobe Aralkyl groups such as benzyl group, p-nitrobenzyl group, and trityl group; and acyl groups such as formyl group and acetyl group.
  • lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group
  • methyl group methoxymethyl group, tetrahydropyranyl group, trityl group, and trimethylsilyl.
  • protecting group for carbonyl group examples include, for example, methyl group, ethyl group, propyl Lower alkyl groups such as isopropyl, tert-butyl and the like; lower haloalkyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl; lower alkenyl such as 2-propenyl; benzyl and p-methoxybenzyl And aralkyl groups such as p-nitrobenzyl group, benzhydryl group and trityl group. Particularly, methyl group, ethyl group, tert-butyl group, 2-propenyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group And Benzhydryl groups are recommended.
  • Examples of the “protecting group for an oxo group or a carbonyl group” include acetal such as ethylene ketone, trimethylene ketal and dimethyl ketone, and ketal.
  • the method for removing the protecting group depends on the type of the protecting group and the stability of the compound represented by the general formula [I]. For example, the method described in the literature [Protective Dulbs in 'organic' Synthesis (see Protecti VeGroup sin Ornic Synthesis), written by TW Green (TW Greene), John Wiley & Sons (1981)] or a method based thereon.
  • solvolysis using an acid or a base that is, for example, 0.01 mol to a large excess of an acid, preferably trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid, or the like, or an equimolar to a large excess of a base, preferably a hydroxylating power
  • the compound represented by the general formula [I] obtained by the above method can be easily isolated and purified by a conventionally known separation means.
  • separation means include solvent extraction, recrystallization, column chromatography, liquid chromatography, preparative thin-layer chromatography, and the like.
  • the compound of the present invention may have stereoisomers or tautomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers depending on the mode of the substituents. It includes all stereoisomers, tautomers and mixtures thereof.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally, and when formulated into a form suitable for such administration, obesity, diabetes, abnormal hormonal secretion, hyperlipidemia, Metabolic diseases such as gout, fatty liver, hepatitis, cirrhosis, etc., circulatory diseases such as angina pectoris, acute 'congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormality, etc.
  • Metabolic diseases such as gout, fatty liver, hepatitis, cirrhosis, etc.
  • circulatory diseases such as angina pectoris, acute 'congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormality, etc.
  • Bulimia affective disorder, depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, paresthesia, olfactory disorder, morphine tolerance, Central and peripheral nervous system diseases such as drug dependence and alcoholism, such as reproductive system diseases such as infertility, premature birth, and sexual dysfunction, as well as prophylactic agents for gastrointestinal diseases, respiratory diseases, cancer, and skin pigmentation.
  • it can be used as a therapeutic agent, particularly as a prophylactic or therapeutic agent for obesity.
  • a pharmaceutically acceptable carrier can be added thereto in accordance with the dosage form, and then administered after various formulations.
  • various additives conventionally known in the field of pharmaceutical preparations can be used, such as gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, and the like.
  • Corn starch microcrystalline wax, white petrolatum, magnesium metasilicate silicate aluminate, calcium phosphate anhydrous, citrate, trisodium citrate, hydroxypropyl cellulose, sorbitol, sorbitan fatty acid ester, polysorbate, sucrose Fatty acid esters, polyoxyethylene, hydrogenated castor oil, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, light silicic anhydride, talc, vegetable oil, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol, poly Lukinylene glycol, dosage forms formulated as a mixture of these carriers and the compounds of the present invention include, for example, solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders or suppositories; or, for example, syrups, elixirs Alternatively, liquid preparations such as injections and the like can be mentioned, and these can be prepared according to conventionally known methods in the field of preparations.
  • liquid preparations they may be dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use. ⁇ Especially in the case of injections, they may be dissolved in physiological saline or glucose as needed. Alternatively, they may be suspended, and a buffer or a preservative may be added.
  • These preparations can contain the compound of the present invention in a proportion of 1.0 to 100% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight of the whole pharmaceutical composition. 0 to 99.0% by weight, preferably 40 to 99.0% by weight.
  • These preparations may contain other therapeutically effective compounds such as a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for hypertension, a therapeutic agent for arteriosclerosis, and the like.
  • the dose and frequency of administration depend on the sex, age, weight, degree of symptoms and the type and range of the intended therapeutic effect of the patient.
  • 0.1 to 2 Omg Z kg per adult per day is divided into 1 to several times, and for parenteral administration, 0.02 to It is preferable to administer 1 O mg Z kg in one or several divided doses. It can also be administered prophylactically depending on the condition.
  • the compound of the present invention is a drug effective for hypertension, hypertension related to obesity, hypertension-related disease, cardiac hypertrophy, left ventricular hypertrophy, metabolic disease, obesity, obesity-related disease and the like (hereinafter referred to as “combination drug”). ) Can be used in combination. Such drugs can be administered simultaneously, separately or sequentially in the prevention or treatment of the above-mentioned diseases.
  • the compound of the present invention is used contemporaneously with one or more concomitant drugs, it can be made into a pharmaceutical composition as a single dosage form.
  • the composition containing the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the subject in different packages, simultaneously, separately or sequentially. They may be administered at staggered times.
  • the dose of the concomitant drug may be in accordance with the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration target, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and 2) separate administration of the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • 2 types obtained by separately formulating (For example, administration of the compound of the present invention; administration of the concomitant drug in the order, or administration in the reverse order), and the like.
  • the mixing ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • concomitant drug used in the present invention examples include a "diabetic drug”, a “hyperlipidemic drug”, a “hypertensive drug”, an “antiobesity drug” and the like. Two or more of these concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • glidazones examples include 1) glidazones (glitazones) [for example, siglitazone (ciglitazone), darglitazone (darglitazone), englitazone (englitazone), and isaglitazone (isaglitazone) (MCC-555), etc.]
  • PPART agonists such as pioglitazone, rosiglitazone, troglitazone, troglitazone, BRL49653, CLX-092K5-BTZD, GW-0207, LG-10064K LY-300512; 2) metformin, holformin (Buformin), biguanides such as phenformin; 3) protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor; 4) acetohexamide, chlorpropamide, diabinese, glibenclamide gli bene 1 amide, glipizide ), Glyburide, glimepiride
  • ⁇ -darcoside hydroxylase inhibitors such as (miglitol), poglyose (voglibose), pradimicin-Q (pradimicin-Q), salpostatin (salbostatin), CKD-71K MDL-25, 673, MDL-73, 945>M0R14; 7) Tendamistat; trestatin; monoamylase inhibitor such as A13688; 8) linoglide (linogliride); insulin secretagogue such as A-4166; 9) chromoxil (c 1 omox ir), etomoxir (et omox ir) and other fatty acid oxidation inhibitors; 10) midaglizole, isaglidole (isaglidole), teridaridol (deriglidole), A2 antagonists such as idazoxan, aeroxan and fluparoxan; 11) biota, LP-100
  • Non-thiazolidinedione 13
  • PP AR aZ azagonists such as MK-0767, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90 and SB219994.
  • hypolipidemic agent examples include: 1) cholesterylamine, colesevelem, colestipol, dialkylaminoalkyl derivatives of crossed dextran, colestid (registered trademark), locholest (colestid).
  • Bile acid absorption enhancers such as LoCholest® and Qiestran®; 2) atorvastatin, itapastatin, itavastatin, fluvastatin, fluastatin, lovastatin, HMG-CoA reductase inhibitors such as pravastatin, rivastatin, rivastatin, rosuvastatin, simvastatin, ZD-4522, etc .; 3) HMG-CoA synthesis Inhibitors; 4) Cholesterols such as snatol ester, / 3-sitosterol, sterol darcoside, ezetimibe Absorption inhibitors; 5) Vasimibe (ef lucimibe), KY-505, SMP-709, etc., and isolcoenzyme A cholesterol acetyl transferase inhibitors; 6) JTT705, tolcetrapib ( torcetrapib), C ETP inhibitors such as CP532632, BAY-63-2149, SC-59
  • Lipoprotein synthesis inhibitors such as niacin; 13) renin-angiotensin system inhibitors; 14) microsomal triglyceride transport inhibitors; 15) bile acid reabsorption inhibitors such as BARA1453, SC435, PHA384640, S-435, AZD7706; 16) GW501516, GW590735 and others PPAR ⁇ agonist; 17) triglyceride synthesis inhibitor; 18) MTTP inhibitor such as LAB687, CP346086; 19) low density lipoprotein receptor receptor; 20) squalene epoxidase inhibitor; 21) platelet aggregation inhibitor; 22) 5-lipoxygenase-activating protein inhibitors such as MK-591;
  • hypotensive agent examples include: 1) thiazides such as Clothiardone, Clothiazide, Dichlorophenamide, Hydrofluorothiazide, Indapamide, Indapamide, Hydroclothiazide; bumetanide, esaclinid Diuretics such as acetic acid (ethacrynic acid), furosemide, torsemide, etc., loops such as amicolide, triamterene, etc., aldosterone angonist such as spironolactone, epyrenone, etc .; 2) acebutolol, athenolol Rolls, bezolol (betaxolol), bevantrol (bevantolol), pisoprolol (bisoprolol), poppindolol (bopindolol), carteolol (carteolol), carvedilol (carved
  • Calcium channel blockers such as pranidipine and valapamil; 4) benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fenapril, fosinopril, eminoprimo, iminodeprimo pr i 1), quinapril, quinapril at, ramipril, perindopril, perindropril, perindropri, quanipril, spirapril, tenocapril Angiotensin converting enzyme inhibitors such as trandolapril, zofenopril, etc .; 5) omapatrilat, omadoxatril, cadoxatril, ecadotril, fosidotril (fosidol tri1), sampatrilat (S ampa tri 1 at)), neutral endopeptidase inhibitors such as AVE7688, ER4030
  • Antagonists 9) diprazilol, arotinolol, amamoslurol, etc. ⁇ ⁇ ) 3 adrenaline blockers; 10) terazosin, ⁇ rapidil (urapidil), prazosin, bunazosin, trimazosin, doxazosin, naphtopidil, indolamine, WHIP164, XEN010, etc. Blocker; 11) Lofexidine (lofex arginists such as idine), thiamenidine, moxonidine, riremenidine, and guanobenz; and 12) aldosterone inhibitors.
  • antiobesity drug examples include: 1) 5HT (serotonin) trans such as paroxetine (paroxetine), fluoxetine (fluoxetine), fenfluramine (fenfluramine), flupoxamine (fluvoxamine), sertraline (imitramin) and the like.
  • NPY5 antagonists such as the compounds disclosed in (2000); 10) Human recombinant ⁇ leptin (PEG-0B, Hoffman La Roche), recombinant methionyl leptin (Amgen) 11) USP5, 552, 524, USP5, 552, 523, USP5, 552, 522, USP5, 521, 283, W096 / 23513, W096 / 23514, W096 / 23515, W096 / 23517, W096 / 23517, W096 / 235 18, lebutin derivatives such as the compounds disclosed in W096 / 23519 and TO96 / 23520; 12) obimeoid antagonists such as the disclosed compounds of nalmefene (Revex®), 3-methoxynaltrexone, naloxone, naltrexone, WO00 / 215O9; 13) SB -33
  • 2C agonists 20) Lanocortin 3 receptor agonist; 21) CHIR86036 (Chiron), ME-10142, ME-10145 (Melacure), other fine / 6 ⁇ , WO00 / 74679, W001 / 991752, W001 / 74844, W001 / 70708, WOO1 / 70337 , WOOl / 91752, WO02 / 059O95, W002 / 059107, WO02 / 059108, W002 / 059117, WO02 / 12166 translation / 11715, W002 / 12178, W002 / 15909, picture / 0668387, orchid / 068388, W002 / 067869, W003 / Melanocortin 4 receptor agonist such as compounds disclosed in 007949 and W003 / 009847; 22) sibutramine (Meridia® / Reductil®) and its salts,
  • Rhodinyl benzoic acid TTNPB
  • retinoic acid retinoic acid
  • WO99 / 00123 other compounds disclosed in WO99 / 00123, such as phytanic acid (Phytanic acid); Other del Mar-Grasa, M.
  • the combination drug can be obtained by using one or more of the compound of the present invention and the combination drug in combination.
  • the combination drug is useful for preventing or treating a metabolic disease by combining it with one or more drugs selected from the group consisting of a drug for treating diabetes and a drug for treating hyperlipidemia.
  • a combination containing a therapeutic agent for hypertension and an antiobesity agent is useful for the prevention or treatment of metabolic diseases with a synergistic effect by adding a therapeutic agent for diabetes and a therapeutic agent for Z or hyperlipidemia.
  • FIG. 1 is a graph showing the food consumption of rats for 2 hours after oral administration of a compound of the present invention to rats fed with a high-fat diet and intracerebroventricular administration of MCH one hour later.
  • Example 11 Using 2- [2- (hydroxymethyl) -1-pyrosinyl] -6-nitro-1H-benzimidazole obtained in Example 2 (2), Example 11 (2) The title compound was obtained in the same manner as in.
  • Example 11 A solution of N- ⁇ 2- [isopropyl (methyl) amino] 16-two-trough 1H-benzimidazole (28 Omg) obtained in (1) in tetrahydrofuran (5 ml) was prepared. 4-Dimethylaminopyridine (176 mg) and di-tert-butyldicarbonate (39 lmg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. Water was added, the mixture was extracted with ether, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate to obtain an oil (117 mg).
  • Example 5 to 49 were the same as Example 1 except that 3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] propionic acid used in Example 11- (2) was replaced with a raw material corresponding to a desired compound. The reaction was carried out. 0
  • Example 1 Example 1 was repeated except that 3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] propionic acid used in Example 1 (2) was replaced with 5- (4-fluorophenyl) -12-pyrazinecarboxylic acid. The product was treated with 4 N ethyl acetate monohydrochloride to give the title compound.
  • Example 50 to 62 the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 except that N-isopropylmethylamine used in Example 2- (2) was replaced with a raw material corresponding to a desired compound.
  • Examples 63 to 64 are based on the N-isopropylmethyl used in Example 2 (2).
  • Lumamine, 3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] propionic acid used in Example 2 (3) was replaced with the raw materials corresponding to the desired compounds, respectively. The reaction was performed.
  • Example 11- (1) Black mouth—6—2 ⁇ mouth Benzimidazole is replaced by 2-black mouth—1-methyl-6-nitro-1H—benzimidazole, and N-isopropylmethylamine is replaced by the material corresponding to the desired compound.
  • Example 88 to 89 were the same as Example 3 except that the 4- (4-fluorophenyl) piperidine hydrochloride used in Example 3- (3) was replaced with a raw material corresponding to the desired compound. The reaction was carried out.
  • a membrane preparation prepared from the cells in which the MCH-1R was expressed was combined with the test compound and 50 pM [ 125 I] MCH (manufactured by NEN) together with Atssey buffer (1 OmM magnesium chloride, 2 mM). After incubating for 1 hour in a 50 mM Tris buffer (pH 7.4) containing ethylenediaminetetraacetic acid, 0.01% bacitracin and 0.2% serum albumin, the glass filter GF / C The glass filter was washed with a 5 OmM Tris buffer containing 1 OmM magnesium chloride, 2 mM ethylenediaminetetraacetic acid and 0.04% Tween-20, pH 7.4, and then filtered. was determined radioactivity on the filters. non-specific binding was measured in the presence of l ⁇ M human MCH, obtains 50% inhibitory concentration of the test compound to specific [12 5 I] MCH binding (IC 5. value) The results are shown in Table 1. Table 1. 50% inhibitory concentrations for MCH binding
  • the compounds of the present invention strongly inhibit the binding of MCH-1R to MCH-1R and act as MCH-1R antagonists.
  • Pharmacological test example 2 Antagonism test on eating behavior induced by MCH
  • Ke evening Min 'xylazine anesthesia (74 Oyobi 1 one hundred eleven thousand one hundred eighty-seven ⁇ single intraperitoneal administration)
  • male SD rats (9 one 12 weeks old) of the third brain stereotactically in ventricular chronic guide mosquito New LES (26 gauge ) was inserted and fixed with a dental resin.
  • the position of the tip of the guide force neuron was 2.2 mm behind bregma, on the midline, and 8 mm deep from the skull surface. After a 2-week recovery period, rats were fed a high-fat diet for approximately 4 hours and were fed.
  • MCH melanin-concentrating hormone
  • FIG. 1 is a diagram showing the food intake of rats 2 hours after the compound of the present invention was orally administered to rats fed with a high fat diet, 1 hour after that, MCH was intracerebroventricularly administered. That is, 1) when the compound of Example 24 was not administered, 2) when the compound of Example 24 was administered at 10 mgZkg, and 3) when the compound of Example 24 was administered at 3 OmgZkg. Shows the food consumption (g) of rats.
  • the compound of the present invention dose-dependently and significantly suppressed the increase in food intake by MCH administered into the third ventricle.
  • the compound of the present invention has MCH-1R antagonistic activity, and is used for metabolic diseases such as obesity, diabetes, abnormal hormonal secretion, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis, and cirrhosis.
  • Cardiology acute and depressive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities and other cardiovascular diseases such as binge eating, affective disorders, depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia, integration
  • Central and peripheral nervous system disorders such as ataxia, attention deficit hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, paresthesia, olfactory disorder, morphine tolerance, drug dependence, alcohol dependence, etc.
  • reproductive diseases such as infertility, premature birth and sexual dysfunction, as well as for gastrointestinal diseases, respiratory diseases, cancer or skin pigmentation, and particularly useful as a preventive or therapeutic agent for illness It is.

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Description

Figure imgf000003_0001
ベンズィミダゾール誘導体を有効成分とするメラ二ン凝集ホルモン受容体拮抗剤 技 術 分 野
本発明は、 医薬の分野におい明て有用なベンズイミダゾール誘導体に関する。 こ の化合物は、 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗物質として作用し、 各種の循環器 系疾患、 神経系疾患、 代謝系疾患、 生殖田系疾患、 呼吸器疾患、 消化管疾患等の予 防剤又は治療剤として有用である。 背 景 技 術
メラニン凝集ホルモン （Me 1 a n i n Conc en t r a t i ng Ho rmone ；以下 「MCH」 と称す） は、 1983年、 川内らにより鮭の下垂体 より初めて単離された環状のぺプチドホルモン Z神経べプチドである。 [ネィ チヤ一 （Na t u r e) , 305巻、 321頁 （1983年） ] 。 魚類では、 メ ラ二ン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、 黒色素胞内のメラ二ン顆粒の凝集 を引き起こし、 体色の変化に関与することが知られている。 [インターナショナ ル · レヴュー ·ォブ ·サイトロジー （I n t e r na t i ona l Re v i e w o f Cy t o l ogy) 、 126巻、 1頁 （1991年） ； トレンヅ-ィ ン .エンドクリノロジー ·アンド ·メ夕ポリズム （T r e nd s i n End o c r i no l o gy and Me t abo l i sm) 、 5巻、 120頁 (1 994年） ] 。 又、 哺乳動物においては、 MCHを含有するニューロンの細胞体 は視床下部外側野および不確帯に局在するが、 その神経線維は脳内の非常に広い 範囲に投射しており [ザ ·ジャーナル'ォブ'コンパラティブ'ニューロロジー (Th e J ou rn a l o f Comp a r a t i v e N e u r o 1 o g y) 、 319巻、 218頁 （1992年） ]、 MCHは生体において種々の中枢機 能を司っているものと考えられる。
視床下部外側野は、 古くより摂食中枢として知られており、 さらに近年、 MC Hのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的 ·薬理学的知見が多 く蓄積してきている。すなわち、遺伝的肥満モデル動物である o b/obマウス、 d bZd bマウス、 AyZaマウス、 Zuc k e r f at tyラットゃ絶食し たマウスの脳内において、 MCH前駆体の mRN Aの発現が亢進することが報告 されている [ネイチヤー（Na t u r e：) 、 380卷、 243頁（1996年） ； ダイアベテス （D i abe t e s) . 47巻、 294頁 （1998年） ；バイオ ケミカル'アンド ·バイオフィジカル · リサーチ 'コミュニケ一シヨンズ （B 1 o c hemi c a l and B i ophy s i c a l Re s e a r c h C ommun i c a t i on s)、 268巻、 88頁（2000年） ；モレキュラー · フレイン · リサーチ (Mo l e c u l a r B r a i n Re s e a r c h) 、 92巻、 43頁 （2001年） ] 。
M C Hをラットの脳室内に急性投与すると、摂食の 進が観察され [ネイチヤー (Na t u r e) , 380巻、 243頁 （1996年） ] 、 慢性投与すると、 過 食を伴って肥満を呈する [プロシーディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·ァカデ ミー 'ォブ'サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナイティッド ·ステーッ ·ォブ ·ァメ リカ (P r o c e e d i ng s o f t he Na t i on a l Ac ad e my o f S c i e n c e s o f t h e Un i t e d S t a t e s o f Ame r i c a) 、 99巻、 3240頁 （2002年） ] 。 さらに、 MC H前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、 野生型マウスに比べて摂食量の低下や体 重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、 体脂肪の減少による低体重が観察されて いる [ネイチヤー （Na t u r e) , 396巻、 670頁 （1998年） ] 。 反対に、 MCH前駆体を過剰に発現するトランスジエニックマウス.は、 過食を 伴う肥満とインスリン抵抗性を呈する [ザ ·ジャーナル ·ォブ ·クリニカル ·ィ ンヴエスティケーシヨン （Th e J ou r n a l o f C l i n i c a l I nv e s t i g a t i on) , 107巻、 379頁 （2001年） ] 。 その結 果、 MCHは、肥満形成における重要な因子であると共に、肥満をもリスク ·ファ クタ一とする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆される。 その他、 MCH には、 不安惹起作用、 癲癇、 記憶 ·学習、 利尿作用、 ナトリウム ·カリウムの排 泄作用、ォキシトシン分泌作用や、生殖 ·性機能への関与などが知られている [ぺ プタイヅ （P e p t i d e s：) 、 17巻、 171頁 （ 1996年） ；ぺプタイヅ (P e p t i d e s) 、 18巻、 1095頁 （1997年） ；ぺプ夕ィヅ （P e p t i d e s) , 15巻、 757頁 （1994年） ；ジャーナル'ォブ'ニュー 口エンドクリノ口ジー (J ou r n a l o f Neu r o endo c r i ne) l ogy) 8巻、 57頁 （1996年） ；クリティカル'レヴューズ 'イン ' ニューロバイオロジー (C r i t i c a l Rev i ews i n Neu r o b i o l o gy) 、 8巻、 221頁 （1994年） ] 。
MCHは、 主として中枢神経系に存在する MCH受容体を介して多様な薬理作 用を惹起する。 MCHの受容体としては、 1型受容体（MCH— 1 R又は SLC— 1) および 2型受容体 （MCH— 2 R又は SLT) の少なくとも 2種類の受容体 が知られている [ネイチヤー （Na t u r e) 、 400巻、 261頁 （1999 年） ；ネイチヤー （N a t u r e；) 、 400卷、 265頁 （ 1999年） ；バィ ォケミカル 'アンド ·バイオフィジカル · リサーチ ·コミュニケ一ションズ （B i o c h em i c a l and B i o phy s i c a l Re s e a r c h Commun i c a t i on s) , 261巻、 622頁 （1999年） ；ネィ チヤ一.セル.バイオロジー （N a t u r e Ce l l B i o l ogy) 、 1 巻、 267頁（1999年） ；フエブス ·レターズ（FEB S Le t t e r s), 457巻、 522頁 （1999年） ；バィォケミカル ·アンド ·バイオフイジ力 ル■リサ一チ ·コミュニケーションズ （B i o c h em i c a 1 and B i o p h y s i c a 1 Re s e a r c h C ommu n i c a t i on s) 、 2 83巻、 1013頁 （2001年） ；ザ 'ジャーナル'ォブ'バイオロジカル ' ケミストリ一 （The J ou r n a l o f B i o l og i c a l Ch e m i s t r y)、 276巻、 20125頁（2001年） ；プロシーディングス · ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナイ ティッド ·ステ一ッ ·ォブ 'アメリカ （P r o c e e d i ng s o f t h e Na t i on a l Ac ad emy o f S c i e n c e s o f t h e Un i t e d S t a t e s o f Am e r i c a)、 98巻、 7564頁（ 2 001年） ；プロシ一ディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー■ォブ · サイェンシズ ·ォブ■ザ ·ュナイティッド■ステ一ッ ·ォブ 'アメリカ （P r o c e e d i n g s o f t h e Na t i on a l Ac ad emy o f S c i enc e s o f t he Un i t e d S t a t e s o f Am e r i c a) 、 98巻、 7576頁 （2001年） ；ザ ·ジャーナル ·ォブ ·バイ ォロジカル'ケミストリー （Th e J ou r n a l o f B i o l og i c a 1 Ch em i s t r y)、 276巻、 34664頁（2001年） ；モレキュ ラー ·ファ一マコロジー (Mo l e c u l a r Pha rma c o l o gy) 、 60卷、 632頁 （2001年） ] 。
なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、 主として MCH— 1 Rを介して惹起 される [ゲノミクス （Genomi c s) 、 79巻、 785頁 （2002年） ] 。 MCH- 1 Rの遺伝子欠損マウスに MCHを慢性投与しても過食及び肥満が観察 されないことから、 MCHによるエネルギー代謝制御は MCH— 1 Rを介して惹 起されることが知られている。 さらに、 MCH— 1Rの欠損は、 マウスの活動量 を亢進することが知られており [プロシーディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル · アカデミー ·ォブ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナイティッド ·ステーッ ·ォ ブ ·ァメリカ （P r o c e e d i ng s o f t he Na t i on a l A c ad emy o f S c i enc e s o f t he Un i t e d S t a t e s o f Am e r i c a) 、 99巻、 3240頁 （2002年） ]、 行動異 常を伴う中枢性疾患、 例えば注意欠陥 ·多動性障害、 統合失調症うつ病等のへの 関与も強く示唆される [モレキュラー，メデイシン · トウディ （Mo l e cu l a r Me d i c i ne Tod ay) 、 6卷、 43頁 （2000年） ； トレン ヅ ·イン'ニューロサイエンス （T r e n d s i n Ne u r o s c i enc e) 、 24巻、 527頁 （2001年） ] 。
また、 尋常性白斑患者の血清中に MCH— 1 Rに対する自己抗体が存在するこ とが報告されている [ザ ·ジャーナル ·ォブ ·クリニカル ·インヴエスティゲー シヨン (Th e J ou r na l o f C l i n i c a l I n v e s t i g a t i o n) , 109巻、 923頁 （2002年） ] 。 更に、 ある種の癌細胞に おける MCH— 1 Rの発現が報告されており、 また、 MCH及び MCH— 1Rの 生体内の発現部位からも、 癌、 睡眠 ·覚醒、 薬物依存症、 消化管疾患への関与も 示唆されている [バイオケミカル 'アンド ·バイオフィジカル · リサーチ ·コ ミュニケーションズ (B i o c h emi c a l and B i op y s i c a 1 Re s e a r c h Co mm u n i c a t i on s) , 289巻、 44頁 (2 001年） ；ニュ一ロェンドクリノロジー （Neu r o endo c r i no l o gy) 、 61巻、 348頁 （1995年） 、 エンドクリノロジ一 （End o c r i n o 1 o gy)、 137巻、 561頁（1996年）、 ザ'ジャーナル ·ォブ · コンパラティブ 'ニューロロジー （Th e J ouna l o f Comp a r a t i ve Neu r o l ogy) 435巻、 26頁、 （2001年） ] 。
MCHの機能は、 MCHが MCH受容体に結合することにより発現される。 し たがって、 MCHの受容体結合を阻害すれば、 MCHの作用発現を阻止すること ができる。 その結果、 MCHの受容体結合に拮抗する物質は、 MCHが関与する 各種疾患、例えば肥満症、糖尿病、 ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、 肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性 ·うつ血性心不全、心筋梗塞、 環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障 害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ 耐性、 麻薬依存症、 アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、 例えば不妊 症、 早産、 性機能障害等の生殖系疾患、 その他、 消化管疾患、 呼吸器疾患、 癌又 は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
本発明の化合物に類似する化合物としては、例えば特開平 3— 109378号、 特表平 10— 500960号 （国際公開 WO 95/32967号パンフレツト） 等が知られている。 しかしながら特開平 3— 109378号に記載の化合物は、 ベンズイミダゾールの 6位にアミノ基を有しているに対し、 本発明の化合物はァ ミド基を有する点で異なり、 又、 その用途も異なるものである （特開平 3— 10 9378号に記載の用途は血小板凝集抑制作用である） 。 一方、 特表平 10— 5 00960号には、 以下の化合物が開示されている。
(CR4R5)― NR7R8 この化合物は、 5HT1D—アン夕ゴニスト活性を有するものであり、 ベンズ ィミダゾール骨格を包含するものであるが、 本発明の化合物とは作用メ力ニズム 及び用途が異なるものである。 そして本発明の化合物は、 置換基 Wの部分で上記 化合物と異なる。
一方、 従来公知のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤としては、 例えば国際公 報 WO01/21577号パンフレツト、 国際公報 WO 01/82925号パン フレット、 国際公報 WO 02/02744号パンフレット、 特開 2002— 33 70号等に記載がある。 特に特開 2002- 3370号では、 下記式の化合物が メラ二ン凝集ホルモン受容体拮抗剤として開示されている。
Figure imgf000008_0001
しかしながらこの引例は、 A r部分が非芳香環と縮合してもよい単環式芳香環 を採用することが発明の要旨であり、 この発明から本発明が採用するべンズィミ ダゾ一ル環を想到することはできず、 更に、 ベンズィミダゾ一ル環の特定の位置 に特定の置換基を配置させることにより、 該化合物が優れた作用を有する趣旨の 本発明に容易に到達することもできない。
本発明者らは、 MCH— 1 Rへの MCHの結合を阻害する化合物を開発すべく 鋭意検討を行い、 1 )ベンズィミダゾール骨格の 2位にアルキルアミノ基を有し、 且つ 2) 6位にアミド基を介して特定の置換基を有する、 ことを特徴とするベン ズイミダゾール誘導体が文献未記載の新規物質であり、 又、 該化合物を含む特定 化合物が M CH- 1 R拮抗剤として有効であることを見いだし、 かかる知見に基 づいて本発明を完成するに至つた。 発 明 の 開 示
即ち、 本発明は、
(1) 一般式 [I]
Figure imgf000009_0001
[式中、 B 8 2及び8 3は、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルキルォキシ基を表し；
1^及び1 2は、 同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) 式 [A]
Figure imgf000009_0002
C Y [A]
(式中、 R 5は、 グループ からなる群から選択される置換基を表すか、 2つの R 5がー緖になってォキソ基を形成する。 Yは、 —C H 2—、 _ N R 6—又は— O— を表す。 R 6は、水素原子、 フッ素原子で置換されていてもよい低級ァ.ルキル基、 低級アルキルカルボニル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 低級アルキルス ルホニル基、 力ルバモイル基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アル キル力ルバモイル基からなる群から選択される置換基を表す。 aは、 0〜4の整 数を表す。 ） で表される 3〜1 0員の脂肪族環式基、
3) グループひからなる群から選択される置換基若しくは式 [A] で表さ れる 3〜1 0員の脂肪族環式基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 又 は、
R 1及び R 2がー緖になってそれらが結合する窒素原子とともに式 [ B ] R 5、
N Y [B]
(式中、 R 5、 Y及び aは、 前記に同じである。 ） で表される 3〜1 0員の脂肪 族含窒素複素環基を形成し、
伹し、 R 1及び R 2が同時に水素原子となることはなく、
R 3は、 水素原子又はグループ αからなる群から選択される置換基を有して いてもよい低級アルキル基を表し、
R 4は、 水素原子又は低級アルキル基を表し、
Wは、 2価の基であって、
1) 結合手、
2) 1又は 2環性の 3〜 8員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、
3) 1又は 2環性の 3〜 8員の芳香族若しくは脂肪族炭素環基、 又は
4) 主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数 2〜 4の アルキレン基若しくはアルケニレン基を表し；
A rは、 グループ 3からなる群から選択される 1種若しくは 2種以上の置換 基を有していてもよい、 1又は 2環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基 を表し；
〔グループ 0!〕
ハロゲン原子、 τΚ酸基、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキル アミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、 低級アル キルォキシカルポニル基、 （低級アルキルォキシ力ルポニル） アミノ基、 （低級 アルキルォキシ力ルポニル)低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルポニル基、 低級アルキルカルポニルォキシ基、 （低級アルキル力ルポニル） アミノ基、 （低 級アルキルカルボニル） 低級アルキルアミノ基、 力ルバモイル基、 モノ低級アル キル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 力ルバモイルァミノ基、 モノ低級アルキル力ルバモイルァミノ基、ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基、 (モノ低級アルキル力ルバモイル） 低級アルキルァミノ基、 （ジ低級アルキル力 ルバモイル） 低級アルキルアミノ基、 力ルバモイルォキシ基、 モノ低級アルキル 力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 低級アルキルス ルホニル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 スルファモイル基、 モノ低級ァ ルキルスルファモイル基、 ジ低級アルキルスルファモイル基、 スルファモイルァ ミノ基、 （モノ低級アルキルスルファモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキルスル ファモイル） アミノ基、 （モノ低級アルキルスルファモイル） 低級アルキルアミ ノ基及び （ジ低級アルキルスルファモイル） 低級アルキルアミノ基。
[グループ )3 ]
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 シァノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低 級アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 フッ 素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、 低級アルキルォキシカル ポニル基、 (低級アルキルォキシカルポニル) アミノ基、 (低級アルキルォキシ 力ルポニル） 低級アルキルアミノ基、 力ルポキシル基、 低級アルキルカルボニル 基、 低級アルキルカルポニルォキシ基、 （低級アルキル力ルポニル） アミノ基、 (低級アルキルカルボニル) 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキル力ルバモイ ル基、 ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基、 (ジ低級アルキル力ルバモイル) 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 低級アルキルス ルホニル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ジ低級アルキルスルファモイル 基、 スルファモイルァミノ基、 (ジ低級アルキルスルファモイル） アミノ基、 (ジ 低級アルキルスルファモイル) 低級アルキルアミノ基、 及びグループアからなる 群から選択される置換基を有していてもよい 5又は 6員の脂肪族炭素環基若しく
[グループア]
低級アルキルカルポニル基、 低級アルキルスルホニル基及び低級アルキルォキシ カルポニル基。 ]
で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその薬学上許容される塩を有効成分と するメラ二ン凝集ホルモン受容体拮抗剤を提供する。
更に、 本発明は、
( 2 ) ( 1 ) に記載の剤を有効成分とする肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌 異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎、 肝硬変等に代表される代謝系疾患；狭心 症、 急性 ·うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病及び電 解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障 害、'運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症及びアルコール 依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、 早産及び性機能障害に代 表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又 は治療剤、
(3) 一般式 [I一 1]
Figure imgf000012_0001
[式中、 W1は、 2価の基であって、
1) 結合手、
2) 1又は 2環性の 3〜 8員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、
3) 1又は 2環性の 3〜 8員の脂肪族炭素環基、 又は、
4) 主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数 2 4の アルキレン基若しくはァルケ二レン基を表し、
B2、 B3、 R R2、 R3、 R4及び Arは、 （1) に記載のものと同 義である。 ] で表される化合物又はその薬学上許容される塩、
(4) (3) に記載の化合物及び医薬上許容される担体を含有する医薬組 成物、
(5) 一般式 [I] で表される化合物の製造方法であって、 一般式 [I I]
Figure imgf000013_0001
[式中、 八1"及び は、 前記に同じである。 ] で表される化合物と一般式 [ I I I ]
Figure imgf000013_0002
[式中、 B 1 , B 2、 B 3、 R R 2、 R 3及び R 4は、 前記に同じである。 ] で表 される化合物とを縮合する工程、 を包含する方法、 に関する。
以下に、 本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子及びヨウ素原子 が挙げられる。
「低級アルキル基」 には、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 即ち炭素数 1〜 6の直 鎖状又は炭素数 3〜 6の分岐鎖状のアルキル基が包含され、具体的にはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、ィソプロピル基、 n -ブチル基、ィソブチル基、 sec - ブチル基、 tert—ブチル基、 n—ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert—ペンチル基、 1一メチルブチル基、 2 _メチルブチル基、 1 , 2—ジメチ ルプロピル基、 1一ェチルプロピル基、 n—へキシル基、 イソへキシル基、 1一 メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1 , 1ージ メチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1 - ェチルブチル基、 1， 1， 2—トリメチルプロピル基、 1， 2， 2—トリメチル プロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基、 1一ェチル— 1一メチルプロ ピル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」には、炭素数 3〜 6のシクロアルキル基が包含され、 具体的にはシクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基及びシクロへ キシル基が挙げられる。 「ォキソ基」 は、 有機化合物中の炭素原子とともに力ルポ二ル基を形成する基 を意味し、 例えば、 R 5の場合、 2つの R 5とそれらが結合する炭素原子とがカル ポニル基をなす場合をいう。
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基」 には、 低級アルキル基 又は低級アルキル基の水素原子の一部若しくは全部がフッ素原子で置換されてい る低級アルキル基が包含され、 後者のフッ素原子で置換されている低級アルキル 基としては、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 1 , 2—ジフルォロェチル基等が挙げられる。
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基」 には、 酸素原子 に低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が結合した基 力 S包含され、 具体的には低級アルキルォキシ基としてメトキシ基、 エトキシ基、 n—プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 n—ブチルォキシ基、 イソブト キシ基、 tert _ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基等が挙げられ、 又、 フッ素原 子で置換されている低級アルキルォキシ基としてフルォロメトキシ基、 ジフルォ ロメトキシ基、 トリフルォロメトキシ基、 1， 2—ジフルォロエトキシ基等が挙 げられる。
「モノ低級アルキルアミノ基」 は、 ァミノ基の水素原子の 1つが低級アルキル 基とモノ置換した基であり、 具体的にはメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 n— プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、 n—プチルァミノ基、 sec—プチルァ ミノ基、 ter t—プチルァミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」 は、 ァミノ基の 2つの水素原子が低級アルキル基 と置換した基であり、 具体的にはジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチル メチルァミノ基、 ジ （n—プロピル） アミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジィ ソプロピルァミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルォキシカルポニル基」 は、 カルボニル基に低級アルキルォキシ 基が結合した基であり、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシ力ルポ二ル基を包含し、 具体的にはメトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 n—プロピルォキシ カルポニル基、 イソプロピルォキシカルポニル基、 n—ブチルォキシカルポニル 基、 イソブトキシカルポニル基、 ter t—ブトキシカルポニル基、 n—ペンチルォ キシカルポニル基等が挙げられる。
「 （低級アルキルォキシ力ルポニル） アミノ基」 は、 ァミノ基に低級アルキル ォキシカルポニル基が結合した基であり、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシ力ルポ ニルァミノ基を包含し、 具体的にはメトキシカルポニルァミノ基、 エトキシカル ポニルァミノ基、 n—プロピルォキシ力ルポニルァミノ基、 イソプロピルォキシ 力ルポニルァミノ基、 n—ブトキシカルポニルァミノ基、 イソブトキシカルポ二 ルァミノ基、 tert—ブトキシカルポニルァミノ基、 n—ペンチルォキシカルポ二 ルァミノ基等が挙げられる。
「 （低級アルキルォキシカルボニル） 低級アルキルアミノ基」 は、 モノ低級ァ ルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりに低級アルキルォキシカルボ二 ル基が結合した基であり、 具体的には （メトキシカルボニル） メチルァミノ基、 (エトキシカルボニル) メチルァミノ基、 ( n—プロピルォキシ力ルポニル) メ チルァミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルポニル基」 は、 カルポニル基に低級アルキル基が結合した 基であり、 炭素数 1〜6のアルキル力ルポ二ル基を包含し、 具体的にはァセチル 基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル 基、 ピバロィル基等が挙げられる。
「低級アルキル力ルポニルァミノ基」 は、 ァミノ基の水素原子の 1つが低級ァ ルキルカルボニル基と置換した基であり、 具体的にはァセトアミド基、 プロピオ ニルァミノ基、 イソプチリルアミノ基、 バレリルアミノ基、 イソバレリルアミノ 基、 ピバロィルァミノ基等が挙げられる。
「 （低級アルキルカルボニル） 低級アルキルアミノ基」 は、 モノ低級アルキル ァミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルカルポニル基と置換した基であ り、 例えば （メチルカルポニル） メチルァミノ基、 （ェチルカルポニル） メチル アミノ基、 （n—プロピル力ルポニル） メチルァミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルポニルォキシ基」 は、 酸素原子に低級アルキルカルポニル 基が結合した基であり、 具体的にはァセトキシ基、 プロピオニルォキシ基、 パレ リルォキシ基、 イソバレリルォキシ基、 ピパロィルォキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキル力ルバモイル基」 は、 力ルバモイル基の水素原子の 1つが 低級アルキル基と置換した基であり、 具体的にはメチルカルバモイル基、 ェチル 力ルバモイル基、 n—プロピル力ルバモイル基、 イソプロピルカルパモイル基、 n—プチルカルバモイル基、 sec一ブチルカルバモイル基、 tert—ブチルカルバモ ィル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 は、 力ルバモイル基の 2つの水素原子が低 級アルキル基と置換した基であり、 具体的にはジメチルカルバモイル基、 ジェチ ルカルバモイル基、 ェチルメチルカルバモイル基、 ジ ( n—プロピル) カルバモ ィル基、 メチルプロピル力ルバモイル基、 ジイソプロピル力ルバモイル基等が挙 げられる。
「モノ低級アルキル力ルバモイルァミノ基」 は、 ァミノ基の水素原子の 1つが モノ低級アルキル力ルバモイル基と置換した基であり、 具体的にはメチルカルバ モイルァミノ基、 ェチルカルバモイルァミノ基、 n—プロピル力ルバモイルアミ ノ基、 イソプロピル力ルバモイルァミノ基、 n—プチルカルバモイルァミノ基、 sec一プチルカルバモイルァミノ基、 t er t—プチルカルバモイルァミノ基等が挙げ られる。
「ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基」 は、 ァミノ基の水素原子の 1つがジ 低級アルキル力ルバモイル基と置換した基であり、 具体的にはジメチルカルバモ ィルァミノ基、 ジェチルカルバモイルァミノ基、 ジ （n—プロピル） 力ルバモイ ルァミノ基、 ジイソプロピル力ルバモイルァミノ基、 ジ （n—プチル） カルバモ ィルァミノ基、 ジ （sec—プチル） 力ルバモイルァミノ基、 ジ （tert—プチル） 力 ルバモイルァミノ基等が挙げられる。
「 （モノ低級アルキル力ルバモイル） 低級アルキルアミノ基」 は、 モノ低級ァ ルキルアミノ基」 の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキル力ルバモイル基と 置換した基であり、具体的には（モノメチルカルバモイル）メチルァミノ基、 （モ ノエチルカルバモイル） メチルァミノ基、 [モノ （n—プロピル） 力ルバモイル] メチルァミノ基等が挙げられる。
「 （ジ低級アルキル力ルバモイル） 低級アルキルアミノ基」 は、 モノ低級アル キルアミノ基」 の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキル力ルバモイル基と置換 した基であり、 具体的には （ジメチルカルバモイル） メチルァミノ基、 （ジェチ ルカルバモイル） メチルァミノ基、 [ジ （n—プロピル） 力ルバモイル] メチル アミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 は、 酸素原子に低級アルキルカル バモイル基が結合した基であり、 具体的にはメチルカルバモイルォキシ基、 ェチ ルカルバモイルォキシ基、 n—プロピル力ルバモイルォキシ基、 イソプロピル力 ルバモイルォキシ基、 n—プチルカルバモイルォキシ基、 sec—プチルカルバモイ ルォキシ基、 t er t—プチルカルバモイルォキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 は、 酸素原子にジ低級アルキルカル バモイル基が結合した基であり、 具体的にはジメチルカルバモイルォキシ基、 ジ ェチルカルバモイルォキシ基、 ェチルメチルカルバモイルォキシ基、 ジ （n—プ 口ピル） 力ルバモイルォキシ基、 メチルプロピル力ルバモイルォキシ基、 ジイソ プロピル力ルバモイルォキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」 は、 スルホニル基に低級アルキル基が結合した 基であり、 具体的にはメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 n—プロピル スルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 n—ブチルスルホニル基、 sec—プチ ルスルホニル基、 t er t _プチルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルァミノ基」 は、 ァミノ基の水素原子の 1つが低級ァ ルキルスルホニル基と置換した基であり、具体的にはメチルスルホニルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基、 n—プロピルスルホニルァミノ基、 イソプロピルス ルホニルァミノ基、 n—プチルスルホニルアミノ基、 sec―プチルスルホニルァミ ノ基、 t er t—プチルスルホニルァミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイル基」 は、 スルファモイル基の水素原子の 1 つが低級アルキル基と置換した基であり、 具体的にはモノメチルスルファモイル 基、 モノェチルスルファモイル基、 モノ （n—プロピル） スルファモイル基、 モ ノイソプロピルスルファモイル基、 モノ （n—ブチル） スルファモイル基、 モノ (sec—プチル） スルファモイル基、 モノ （tert—ブチル） スルファモイル基等が 挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」 は、 スルファモイル基の 2つの水素原子 が低級アルキル基と置換した基であり、 具体的にはジメチルスルファモイル基、 ジェチルスルファモイル基、 ジ （n—プロピル） スルファモイル基 ジイソプロ ピルスルファモイル基、 ジ ( n—プチル) スルファモイル基、 ジ (sec—プチル) スルファモイル基、 ジ （tert—プチル） スルファモイル基等が挙げられる。
「 （モノ低級アルキルスルファモイル） アミノ基」 は、 ァミノ基の水素原子の 1つがモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、 具体的には （モ ノメチルスルファモイル) アミノ基、 (モノェチルスルファモイル) アミノ基、 [モノ ( n—プロピル)スルファモイル]アミノ基、 (モノイソプロピルスルファ モイル）アミノ基、 [モノ （n—プチル）スルファモイル]アミノ基、 [モノ （sec— プチル) スルファモイル] アミノ基、 （ter t—プチルスルファモイル） アミノ基 等が挙げられる。
「 （ジ低級アルキルスルファモイル） アミノ基」 は、 ァミノ基の水素原子の 1 つがジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、 具体的には （ジメチ ルスルファモイル） アミノ基、 (ジェチルスルファモイル) アミノ基、 （ェチル メチルスルファモイル) アミノ基、 [ジ ( n—プロピル) スルファモイル] アミ ノ基、 (メチルプロピルスルファモイル) アミノ基、 (ジイソプロピルスルファ モイル） アミノ基等が挙げられる。
Γ (モノ低級アルキルスルファモイル) 低級アルキルアミノ基」 は、 「モノ低 級アルキルァミノ基」 の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルスルファモイ ル基と置換した基であり、 具体的には (モノメチルスルファモイル) メチルアミ ノ基、 （モノェチルスルファモイル） メチルァミノ基、 [モノ （n—プロピル） スルファモイル] メチルァミノ基等が挙げられる。
「 （ジ低級アルキルスルファモイル） 低級アルキルアミノ基」 は、 「モノ低級 アルキルアミノ基」 の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルスルファモイル基 と置換した基であり、 具体的には （ジメチルスルファモイル） メチルァミノ基、 (ジェチルスルファモイル） メチルァミノ基、 [ジ （n—プロピル） スルファモ ィル] メチルァミノ基等が挙げられる。
式 Aにおける 「3〜 1 0員の脂肪族環式基」 としては、 シクロプロピル基、 シ クロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シク ロォクチル基、 シクロヘプテニル基、 シクロペンテニル基、 シクロへキセニル基 等の脂肪族炭素環基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 へキ サメチレンイミンィル基、 ヘプタメチレンイミンィル基、 1， 4—ジァゼパンィ ル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基等の脂肪族含窒素複素環基、 テトラヒド ロフラニル基、 テトラヒドロビラニル基等の脂肪族含酸素複素環基等が挙げられ る。
式 Bにおける 「3〜 1 0員の脂肪族含窒素複素環基」 としては、 ァゼチジン— 1—ィル基、 ピロリジン一 1ーィル基、 ピぺリジン一 1—ィル基、 へキサメチレ ンィミン _ 1ーィル基、 ヘプタメチレンィミン一 1ーィル基、 ピぺラジン一 1— ィル基、 1， 4—ジァゼパン— 1ーィル基、 モルホリン一 1—ィル基等が挙げら れる。
グループ αからなる群から選択される置換基としては、 以下のものが挙げられ る。
[グループ α ]
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキル アミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、 低級アル キルォキシカルボニル基、 （低級アルキルォキシカルボニル） アミノ基、 （低級 アルキルォキシカルボニル) 低級アルキルアミノ基、 カルボキシル基、 低級アル キルカルボニル基、 低級アルキル力ルポ二ルォキシ基、 (低級アルキル力ルポ二 ル） アミノ基、 （低級アルキル力ルポニル） 低級アルキルアミノ基、 力ルバモイ ル基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 カル バモイルァミノ基、 モノ低級アルキルカルパモイルァミノ基、 ジ低級アルキル力 ルバモイルァミノ基、 （モノ低級アルキル力ルバモイル）低級アルキルァミノ基、 (ジ低級アルキル力ルバモイル)低級アルキルァミノ基、力ルバモイルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 スルファモイル 基、 モノ低級アルキルスルファモイル基、 ジ低級アルキルスルファモイル基、 ス ルファモイルァミノ基、 （モノ低級アルキルスルファモイル） アミノ基、 （ジ低 級アルキルスルファモイル) アミノ基、 (モノ低級アルキルスルファモイル) 低 級アルキルアミノ基及び (ジ低級アルキルスルファモイル) 低級アルキルアミノ 又、 グループ )3からなる群から選択される置換基としては、 以下のものが挙げ られる。
[グループ ]3 ]
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 シァノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低 級アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 フッ 素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、 低級アルキルォキシカル ポニル基、 （低級アルキルォキシ力ルポニル） アミノ基、 （低級アルキルォキシ 力ルポニル) 低級アルキルアミノ基、 力ルポキシル基、 低級アルキルカルボニル 基、 低級アルキルカルポニルォキシ基、 (低級アルキル力ルポニル) アミノ基、 (低級アルキルカルボニル) 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキル力ルバモイ ル基、 ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基、 (ジ低級アルキル力ルバモイル) 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 低級アルキルス ルホニル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ジ低級アルキルスルファモイル 基、スルファモイルァミノ基、 (ジ低級アルキルスルファモイル） アミノ基、 (ジ 低級アルキルスルファモイル) 低級アルキルアミノ基、 及びグループ τからなる 群から選択される置換基を有していてもよい 5又は 6員の脂肪族炭素環基若しく グループ^における 「5又は 6員の脂肪族炭素環基若しくは複素環基」 として は、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 ピロリジン基、 ピぺラジン基、 ピぺ リジン基、 モルホリン基等が例示される。
グループアからなる群から選択される置換基としては、 以下のものが挙げられ る。
[グループ T ]
低級アルキルカルポニル基、 低級アルキルスルホニル基及び低級アルキルォキ シカルボ二ル基。
一般式 [ I ] で表されるベンズイミダゾール誘導体の 「薬学上許容される塩」 としては、 医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、 アミノ基における酸 付加塩若しくは含窒素複素環における酸付加塩、 又はカルボキシル基を有する場 合の当該力ルポキシル基における塩基付加塩が例示さ.れる。
該酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 過塩素酸塩等の無 機酸塩、 マレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 くえん酸塩、 ァスコルビン酸 塩、 トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩、 メタンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げら れる。
又、 該塩基付加塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 トリ メチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 エタノール アミン塩、ジエタノールアミン塩、 トリエタノールアミン塩、プロ力イン塩、 N, N ' -ジベンジルェチレンジアミン塩等の有機ァミン塩等が挙げられる。
以下、本発明のベンズイミダゾ一ル誘導体を更に具体的に開示するため、式 [ I ] において用いられる各種記号につき、 具体例を挙げて詳細に説明する。 尚、 ベン ズイミダゾール骨格の位置番号を下記式のとおりとする。
Figure imgf000021_0001
一般式 [ I ] で表される化合物
一般式 [ I ] で表される化合物において B 1 B 2及び B 3としては、 各々同一 又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルキルォキ シ基が例示され、 好ましくは水素原子、 メチル基等が、 特に水素原子が推奨され る。
R 1及び R 2としては、 同一又は異なって、
1) 水素原子、
2) 式 [A] R、
-C Y [A]
(式中、 R 5は、 グループ からなる群から選択される置換基を表すか、 2つの R 5がー緖になってォキソ基を形成する。 Υは、 一 C H 2 _、 — N R 6—又は一〇_ を表す。 R 6は、水素原子、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 低級アルキルカルポニル基、 低級アルキルォキシカルポニル基、 低級アルキルス ルホニル基、 力ルバモイル基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アル キル力ルバモイル基からなる群から選択される置換基を表す。 aは、 0〜4の整 数を表す。 ） で表される 3〜1 0員の脂肪族環式基、
3) グループひからなる群から選択される置換基若しくは式 [A] で表され る 3〜1 0員の脂肪族環式基を有していてもよい低級アルキル基、 又は
R 1及び R 2が一緒になつてそれらが結合する窒素原子とともに式 [ B ]
Figure imgf000022_0001
—— N Y [B]
(式中、 R 5、 Y及び aは、 前記に同じである。 ） で表される 3〜6員の脂肪族 含窒素複素環を形成する基、 が例示される。
但し、 R 1及び R 2が同時に水素原子となることはない。
式 [A] で表される基又は式 [B ] で表される基において、 グループ αからな る群から選択される置換基として好ましくは、 フルォロ基、 クロ口基、 水酸基、 アミノ基、 メトキシ基、 エトキシ基、 トリフルォロメトキシ基、 メトキシカルポ ニル基、 エトキシカルポニル基、 イソプロピルォキシカルポニル基、 tert-ブチル ォキシカルポニル基、 メトキシカルポニルァミノ基、 （メトキシカルポニル） メ チルァミノ基、 ァセチル基、 ェチルカルポニル基、 n—プロピルカルポニル基、 イソプロピルカルポニル基、 ァセトキシ基、 ァセトアミド基、 イソプロピルカル ポニルァミノ基、 ァセチルメチルァミノ基、 （メチルカルポニル） メチルァミノ 基、 （イソプロピルカルボニル） メチルァミノ基、 力ルバモイル基、 メチルカル バモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 力ルバモイルァミノ基、 ジメチルカルバ モイルァミノ基、 （ジメチルカルバモイル） メチルァミノ基、 力ルバモイルォキ シ基、 （ジメチルカルバモイル） ォキシ基、 メタンスルホニル基、 メタンスルホ ンアミド基、 スルファモイル基、 ジメチルスルファモイル基、 スルファモイルァ ミノ基、 ジメチルスルファモイルァミノ基、 （ジメチルスルファモイル） メチル アミノ基等が例示され、 より好ましくは水酸基、 アミノ基、 メトキシ基、 ェトキ シ基、 ァセチル基、 イソプロピルカルポニル基、 ァセトキシ基、 tert-ブチルォキ シカルポニル基、 メトキシカルポニルァミノ基、 イソプロピル力ルポニルァミノ 基、 イソプロピルカルポニル （メチル） アミノ基等が推奨される。
R 5として好ましくは水素原子；ァセチル基、 ェチルカルポニル基、 n—プロ ピルカルボ二ル基、 イソプロピルカルボニル基等の低級アルキル力ルポニル基； ォキソ基等が推奨され、 Yにおいて R 6として好ましくはメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基等の低級アルキル基；ァセチル基、 n—プロピルカルボ二ル基、 イソプロピルカルボニル基等の低級アルキルカルボニル基；メトキシカルポニル 基、 ter t-ブチルォキシカルボニル基等の低級アルキルォキシカルボニル基；メタ ンスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等が推奨される。
'式 [A] で表される具体的な 3〜1 0員の脂肪族環式基としては、 シクロプロ ピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 ピロリジン一 3ーィル基、 1—メチルピロリジン一 3—ィル基、 1ーァセチルピロリジン— 3― ィル基、 1—プロピオニルピロリジン一 3—ィル基、 1— (イソプロピルカルボ ニル）ピロリジン— 3—ィル基、 1—メタンスルホニルピロリジン一 3—ィル基、 ピぺリジン一 4ーィル基、 1ーメチルピペリジン— 4—ィル基、 1—ァセチルビ ペリジン一 4ーィル基、 1 _ (イソプロピル力ルポニル） ピぺリジン一 3—ィル 基、 1一メタンスルホニルピペリジン— 3 Γル基、 テトラヒドロフラン一 3— ィル基、 1一メチルピロリドン一 3—ィル基、 1一メチルピロリドンー4ーィル 基等が例示される。
式 [ B ] で表される具体的な 3〜1 0員の脂肪族含窒素複素環基としては、 ァ ゼチジン一 1—ィル基、 ピロリジン一 1ーィル基、 2—ヒドロキシメチルピロリ ジン— 1—ィル基、 3—ヒドロキシピロリジン一 1—ィル基、 3— [ァセチル（メ チル） ァミノ]一ピロリジン一 1ーィル基、 3— [イソプロピルカルボニル （メチ ル） ァミノ]一ピロリジン— 1ーィル基、 3— [メタンスルホニル (メチル） アミ ノ]一ピロリジン一 1ーィル基、 3— （イソプロピル力ルポニルァミノ） 一ピロリ ジン一 1ーィル基、ピぺリジン一 1—ィル基、へキサメチレンイミンー 1ィル基、 ヘプタメチレンィミン— 1—ィル基、 ピぺラジン一 1ーィル基、 4ーァセチルピ ペラジン一 1ーィル基、 4一イソプロピルカルボニルピペラジン _ 1ーィル基、 1， 4—ジァゼパン— 1ーィル基、 モルホリンー 1一ィル基等が例示される。 具体的な R 1又は R 2として好ましくは、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n - プロピル基、 イソプロピル基、 n _ブチル基、 イソブチル基、 ter t—ブチル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、 2 , 2—ジメチルプロピル基、 1 _ェチルプロピ ル基、 4—メチルペンチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2—メトキシプロピ ル基、 2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル基、 2—メトキシー 2—メチルプロ ピル基、 2 - (メトキシカルボニルァミノ) ェチル基、 2—ァセトキシプロピル 基、 1ーェチル— 2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル基、 2 , 2—ジメチルー 1 _ォキソプロピル基、 2—ヒドロキシー 1 , 2—ジメチルプロピル基、 2—メ トキシ一 1， 2—ジメチルプロピル基、 2—ァミノ— 2—メチルプロピル基、 2— ヒドロキシェチル基、 1， 3—ジメチルー 3—ヒドロキシブチル基、 1 , 3—ジ メチルー 3—メトキシブチル基、 2 - (メタンスルホンアミド) ェチル基、 メト キシェチル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロ へキシレ基、ピロリジン一 3—ィル基、 1一メチルピロリジン一 3—ィル基、 1 - ァセチルピロリジン— 3—ィル基、 1—プロピオニルピロリジン— 3—ィル基、 1一 （イソプロピル力ルポニル） ピロリジン一 3—ィル基、 1—メタンスルホ二 ルピロリジン一 3—ィル基、 1—メチルピペリジン一 4—ィル基、 1ーァセチル ピぺリジンー4ーィル基、 テトラヒドロフラン一 3—ィル基、 1 _メチルピロリ ドン一 4—ィル基、 6 _ (N—ァセチルピロリジン一 2—ィル）一メチル基、 （N— イソプロピルカルポニルピロリジン一 2—ィル） メチル基等が例示され、 そして R 1及び R 2が一緒になつてそれらが結合する窒素原子とともに式 [ B ] で表され る 3〜1 0員の脂肪族含窒素複素環基を形成するものとして好ましくは、 ァゼチ ジン一 1ーィル基、 ピロリジン一 1—ィル基、 3—ヒドロキシピロリジン一 1— ィル基、 3— [ァセチル（メチル） ァミノ]一ピロリジン— 1ーィル基、 3— [イソ プロピルカルポニル （メチル） ァミノ]一ピロリジン一 1ーィル基、 3— [メタン スルホニル（メチル） ァミノ]一ピロリジン一 1—ィル基、 3— (イソプロピル力 ルポニルァミノ） —ピロリジン— 1ーィル基、 ピぺリジン— 1ーィル基、 2—ヒ ドロキシメチルピロリジン— 1—ィル基等が例示される。
なかでも、 R 1又は R 2としてより好ましくは
1 ) グループ からなる群から選択される置換基若しくは式 [A] で表される 3 〜1 0員の脂肪族環式基を有していてもよい低級アルキル基が好ましぐ例えば、 2 ) R 1がメチル基であるもの （又は R 2がメチル基であるもの） が推奨され、 特
3 ) R 1 (又は R 2)がメチル基であり、且つ R 2 (又は R 1)が、イソプロピル基、 シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、 N— メチルピロリジン— 3—ィル基、 N—ァセチルピロリジン— 3—ィル基、 N—メ チルピペリジン一 4一^ fル基、 テトラヒドロフラン一 2—ィル基、 1—メタンス ルホニルピロリジン— 3—ィル基及び 1 _ (イソプロピル力ルポニル） ピロリジ ンー 3—ィル基からなる群から選択される基が推奨される。
R 3としては、 水素原子又はグループ からなる群から選択される置換基を有 していてもよい低級アルキル基が例示され、 好ましくは水素原子又はメチル基が 推奨される。
R 4としては、 水素原子又は低級アルキル基が例示され、 好ましくは水素原子 又はメチル基が推奨される。
Wとしては、 2価の基であって、
1) 結合手、
2) 1又は 2環性の 3〜 8員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、
3) 1又は 2環性の 3〜 8員の芳香族若しくは脂肪族炭素環基、 又は
4) 主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数 2〜 4のァ ルキレン基若しくはアルケニレン基、 が例示される。
Wで表される 1又は 2環性の 3〜 8員の芳香族複素環基としては、 二価の芳香 族複素環基を意味し、ピロ一ルジィル基、ピリジンジィル基、ピラジンジィル基、 ピリミジンジィル基、 ピリダジンジィル基、 1， 2, 4—トリアジンジィル基、 ォキサゾールジィル基、 イソキサゾールジィル基、 1， 2, 4—才キサジァゾ一 ルジィル基、 1， 3， 4—ォキサジァゾールジィル基、 1, 2, 4_卜リアゾー ルジィル基、 1， 2， 3—トリアゾールジィル基、 ピラゾールジィル基、 5—メ チルピラゾーリレジィル基、 1ーメチルピラゾールジィル基、 テトラゾ一ルジィル 基、 チアゾールジィル基、 イソチアゾールジィル基、 チアジアゾ一ルジィル基、 イミダゾールジィル基、 インドールジィル基、 ベンゾイミダゾールジィル基、 ベ ンゾォキサゾールジィル基、 ベンゾイソォキサゾールジィル基、 ベンゾチアゾー ルジィル基、 ベンゾィソチアゾ一ルジィル基、 インダゾリンジィル基、 プリニン ジィル基、 キノリンジィル基、 イソキノリンジィル基、 フタラジンジィル基、 ナ フチリジンジィル基、 キノキサリンジィル基、 キナゾリンジィル基、 シンノリン ジィル基、 プテリジンジィル基等が例示される。
Wで表される 1又は 2環性の 3〜 8員の脂肪族複素環基としては、 二価の脂肪 族複素環基を意味し、 アジリジンジィル基、 ピロリジンジィル基、 ピぺラジンジ ィル基、ピぺラジン— 2—オンージィル基、ピぺリジンジィル基等が例示される。
Wで表される 1又は 2環性の 3〜 8員の芳香族炭素環基としては、 二価の芳香 族炭素環基を意味し、 1, 2—フエ二レン基、 1， 3—フエ二レン基、 1， 4— フエ二レン基、 2, 6—ナフタレン基等が例示される。
Wで表される 1又は 2環性の 3〜 8員の脂肪族炭素環基としては、 二価の脂肪 族炭素環基を意味し、 1, 2—シクロプロピレン基、 1， 3—シクロブチレン基、 1, 3—シクロペンチレン基、 1， 2—シクロへキシレン基、 1， 4ーシクロへ キシレン基等が例示される。
Wで表される主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数 2〜 4のアルキレン基としては、 炭素数 2〜4のアルキレン基中の炭素原子の一部が 酸素原子に置換されていてもよい基を意味し、 一 CH2CH2—、 — CH2CH2 CH2 -、 — CH2CH (CH3) 一、 一〇— CH2—、 — O— CH (CH3) ―、 - CH2CH2CH2CH2—等が例示される。
Wで表される主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数 2〜 4の直鎖状のアルケニレン基としては、 炭素数 2〜 4のァルケ二レン基中の炭素 原子の一部が酸素原子に置換されていてもよい基を意味し、 一 CH=CH—、 ― CH=CH— CH2—、 — CH2— CH二 CH—等が例示される。
Wとして好ましくは （好ましい範囲を W1とする） 、
1)結合手、
2) 1又は 2環性の 3〜 8員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、
3) 1又は 2環性の 3〜 8員の脂肪族炭素環基、 又は、
4)主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数 2〜4のアルキレ ン基若しくはアルケニレン基、 が例示され、 より好ましくは
1) 1又は 2環性の 3〜 8員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、
2) 1又は 2環性の 3〜 8員の脂肪族炭素環基、 及び
3)主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数 2〜 4のアルキレ ン基、 からなる群から選択される基が推奨される。
なかでも 1又は 2環性の 3〜 8員の芳香族含窒素複素環基が好ましく、例えば、 下記の置換基が推奨され、
Figure imgf000027_0001
最も好ましくは、 下記の置換基が推奨される -
Figure imgf000028_0001
A rとしては、
1)グループ j8からなる群から選択される 1種若しくは 2種以上の置換基を有して いてもよい、 1又は 2環性の芳香族炭素環基、 又は
2)グループ /3からなる群から選択される 1種若しくは 2種以上の置換基を有して いてもよい、 1又は 2環性の芳香族複素環基、 が例示される。
A rにおける 「 1又は 2環性の芳香族炭素環若しくは芳香族複素環」 として具 体的には、 フエニル基、 ナフチル基、 ピロリル基、 フリル基、 チェニル基、 イミ ダゾリル基、 ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピリジニル基、 ビラジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニ ル基、 インドリル基、 ベンゾフラエル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾイミダゾリ ニル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル 基、 ベンゾイソチアゾリル基、 インダゾリル基、 プリニル基、 キノリル基、 イソ キノリル基、 フタラジニル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニル基、 キナゾリ ニル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基等が例示され、 好ましくは、 フエニル 基、 ピリジニル基、 ピリミジル基、 ピラジェル基、 ピリダジニル基等が推奨され る。
グループ iSからなる群から選択される置換基として好ましくは、 フルォロ基、 クロ口基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 トリフ ルォロメトキシ基、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 ter t ブチル ォキシカルポニル基、メトキシカルポニルァミノ基、ァセチル基、ァセトキシ基、 ァセトアミド基、 （メチルカルポニル） メチルァミノ基、 ジメチルカルバモイル 基、ジメチルカルバモイルァミノ基、 （ジメチルカルバモイル）メチルァミノ基、 ジメチルカルバモイルォキシ基、メ夕ンスルホニル基、メ夕ンスルホンアミド基、 ジメチルスルファモイル基、 スルファモイルァミノ基、 （ジメチルスルファモイ ル）アミノ基、 （ジメチルスルファモイル） メチルァミノ基、 シクロへキシル基、 モルホリニル基、 ピペラジノ基等が例示され、 より好ましくはフルォロ基、 クロ 口基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 シクロへキシル基、 モル ホリニル基、 ピペラジノ基等が推奨される。
A rにおける置換基を有していてもよい、 1又は 2環性の芳香族炭素環基とし て具体的には、 フエニル基、 4—シクロへキシルフェニル基、 2—フルオロフェ ニル基、 3—フルオロフェニル基、 4—フルオロフェニル基、 3， 4—ジフルォ 口フエニル基、 2 , 4ージフルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 3—ク ロロフェニル基、 4—クロ口フエ二ル基、 3—トリフルォロメチルフエニル基、 4—トリフルォロメチルフエニル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 4 _エトキシフエ ニル基、 3—フルオロー 4—メトキシフエ二ル基、 4—シァノフエニル基、 4— (モルホリノ） フエニル基、 4— (ピペラジノ） フエニル基、 クマラノン一 5— ィル基、 ナフタレン一 1 _ィル基等が例示される。
A rにおける置換基を有していてもよい 1又は 2環性の芳香族複素環基として 具体的には、 2—フルォロピリジン— 5—ィル基、 3—フルォロピリジン— 6— ィル基、 2—クロ口ピリジン— 5—ィル基、 3—クロ口ピリジン _ 6—ィル基、 2—メトキシピリジン一 5—ィル基、 2—メトキシピリジン一 6—ィル基、 2— エトキシピリジン— 5—ィル基、 2—エトキシピリジン— 6—ィル基、 2—ピリ ミジェル基、 2—ピリジニル基、 （2—トリフルォロメチル） ピリジン— 5—ィ ル基、 （3—トリフルォロメチル） ピリジン一 6—ィル基、 2—シァノピリジン一 5—ィル基、 2—ピラジニル基、 3—ピリダジニル基等が例示される。
A rとして好ましくはフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェ ニル基、 4一フルオロフェニル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 3—ト リフルォロメチルフエニル基、 4—トリフルォロメチルフエニル基、 4ーメトキ シフエ二ル基、 4—メタンスルホニルフエニル基、 3—フルオロー 4ーメトキシ フエニル基、 3 , 4—ジフルオロフェニル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 4一 （ピペリジン一 1一ィル） フエニル基、 4 - (モル ホリン一 1—ィル） フエニル基、 2—フルォロピリジン一 5—ィル基、 3—フル ォロピリジン一 6—ィル基、 2—メトキシピリジン一 5—イリレ基、 2—メトキシ ピリジン一 6—ィル基、 2—ピリミジニル基、 2—ピリジニル基、 （2—トリフ ルォロメチル） 一 5—ピリジニル基、 （3—トリフルォロメチル） 一 6—ピリジ ニル基、 2—ピラジニル基、 3—ピリダジニル基等が推奨される。
本発明の化合物においては、 1) Wとして 1又は 2環性の 3〜 8員の芳香族含 窒素複素環基を採用し、 且つ 2) R1としてメチル基を採用し、 R2として特定の 置換基を採用することにより、 MCH— 1 Rへの阻害活性に優れ、 且つ生体内で の代謝活性に優れる特性を有し、摂食抑制作用において優れた化合物が得られる。 本発明において、 好ましい化合物の形態としては、
1) 一般式 [I一 1] で表される化合物、
Figure imgf000030_0001
[式中、 B B2、 B3、 R R2、 R3、 R4、 W1及び A rは、 前記に同じで ある。 ]
2) 一般式 [I一 2] で表される化合物、
Figure imgf000030_0002
[式中、
Figure imgf000031_0001
は、 2価の基であって、 1又は 2環性の 3〜 8員の芳香族含窒素複素環基を表し、 B1, B2、 B3、 R R2、 R3、 R4及び Arは、 前記に同じである s。 ] 等が 推奨される。
本発明において、 具体的な化合物としては以下のものが例示される。
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
上記化合物の中でも特に好ましくは、
5- (4-フルオロフェニル) -N - {2- [イソプロピル（メチル）ァミノ]- 1H-ベン ズィミダゾール- 6 -ィル } - 2 -ピリジンカルポキサミド、
• 5- (4-フルオロフェニル) -N- {2- [イソプロピル（メチル）ァミノ]- 1H - ズィミダゾ一ル- 6 -ィル } - 2 -ピラジンカルボキサミド、
• N- { 2 - [イソプロピル（メチル）ァミノ] _ 1 H-ベンズィミダゾ一ル- 6 -ィル}― N—メチルー 5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル]一 1, 2, 4—ォキサ ジァゾ一ルー 3—力ルポキサミド、
• 3_(4-フルオロフェニル)— N_{2- [イソプロピル（メチル）ァミノ] - 1H-ベン ズイミダゾール -6 -ィル 2, 4一ォキサジァゾール— 5—カルボキサミド、
• 6- (4-フルオロフェニル) -N_{2- [イソプロピル（メチル）ァミノ] -1H-ベン ズイミダゾール- 6-ィル }- 3-ピリジンカルポキサミド、 、
• N- {2 - [1—ァセチルー 3—ピロリジニル（メチル）ァミノ] -1H-ベンズイミ ダゾール- 6 -ィル } - 5 _( 4 -フルオロフェ二リレ) - 2 _ピリジンカルポキサミド、
• N - { 2 - [イソプロピル（メチル）ァミノ]- 1 H-ベンズイミダゾール- 6 -ィル} -
5 -フエ二ルー 2-ピラジン力ルポキサミド、
· N- {2- [1—ァセチル— 3_ピロリジニル（メチル）ァミノ] -1H -ベンズイミ ダゾ一ル- 6 -ィル } - 5 - ( 4 _フルオロフェニル) - 2 -ピラジンカルポキサミド、
• 5 -（4-フルオロフェニル)- N-{ 2- [イソプロピル（メチル）ァミノ]- 1H-ベン ズィミダゾ一ル- 6 -ィル } - 2 -ピリミジンカルポキサミド、
• 6- (4-フルオロフェニル) -N_{ 2- [イソプロピル（メチル）ァミノ] -1H-ベン ズイミダゾール -6 -ィル }- 3 _ピリダジン力ルポキサミド、
• 2- (4-フルオロフェニル)- N_{2- [イソプロピル（メチル）ァミノ] -1H-ベン ズィミダゾ一ル- 6 -ィル } - 5 _ピリミジン力ルポキサミド、
• N— {2 - [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾ一ル—
6—ィル } —3— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] 一 1， 2， 4ーォキ サジァゾール— 5—力ルポキサミド、
• N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 6—ィル } — 1一 [4- (トリフルォロメチル） フエニル] —1, 2, 4—トリ ァゾールー 3—力ルポキサミド、
• N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル } 一 5— [4— （トリフルォロメチル） フエニル] 一 1, 3, 4—ォキ サジァゾールー 2—カルボキサミド、
• N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル }—5—メチルー 1一 [4— (トリフルォロメチル） フエニル] — 1H— ピラゾ一ルー 4一力ルポキサミド、
• N— {2— [イソプロピル （メチル） ァミノ] _ 1H—べンズイミダゾ一ルー 6—ィル } 一 2— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] 一 2 H—テトラゾ一 ルー 2—力ルポキサミド、
• 6— (3—フルオロフェニル）— N— {2— [イソプロピル（メチル）ァミノ]― 1H—ベンズイミダゾ一ルー 6—ィル } 一 3—ピリジン力ルポキサミド、
• N— {2 - [イソプロピル （メチル） ァミノ] _ 1H—ベンズイミダゾ一ル— 6—ィル } 一 5 _フエ二ルー 5—ピリミジン力ルポキサミド、
• 5一（4—フルオロフェニル）一 N— { 2一 [イソプロピル（メチル）ァミノ]― 1—メチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 6—ィル } —2—ピリミジンカルポキ サミド、
N- { 2 - [イソプロピル（メチル）ァミノ] 一 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 6— ィル } 一 5 _フエ二ルー 3—ピリジンカルポキサミド、 等が推奨される。 一般式 [I] で表される化合物の製造方法
—般式 [I] で表される化合物は、 例えば以下の製造方法を適宜組み合わせる ことにより製造可能である。
製造方法 1
Figure imgf000039_0001
[式中、 B1, B2、 B3、 R1, R2、 R3、 R4、 W及び A rは、 前記に同じであ る。 ]
この方法は、 一般式 [I I] で表される化合物と一般式 [I I I] で表される 化合物とを溶媒中で縮合することにより一般式 [I] で表される化合物を得るも のであり、 当該縮合反応は、 ペプチド合成法で用いられる従来公知のアミド化方 法、 例えば 「ペプチド合成の基礎と実験」 （泉屋信夫他、 丸善株式会社、 198 3年） に記載されている方法、 により行うことができる。
この反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 溶媒としては例えばァセトニトリ ル、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン （以下、 「THF」 とい う。 ） 、 1， 4一ジォキサン （以下、 「ジォキサン」 という。 ） ジメチルホルム アミド （以下、 「DMF」 という。 ） 、 ピリジン等又はその混合溶媒等が例示さ れる。
又、 上記反応は、 縮合剤の存在下に行うことが好ましく、 該縮合剤としては、 例えば N， N' —ジシクロへキシルカルポジイミド、 2—クロロー 1, 3—ジメ チル— 2—イミダゾリウム クロライド、 N， N' —ジイソプロピルカルポジィ ミド、 1一 (3—ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルポジイミド、 1一 (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩（以下、 「W SC · HC 1」 という。）、ベンゾトリアゾール— 1ーィルォキシートリス一 （ジ メチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフエ一ト、ベンゾトリァゾールー 1—ィルォキシートリス一ピロリジノホスホニゥムへキサフルォロホスフェート、 プロモトリス一 （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフェート、 ジフエニルりん酸アジド、 1， 1 '—カルボニルジイミダゾ一ル等が例示される。 縮合剤の使用量としては、 通常、 一般式 [I I] で表される化合物 1モルに対 し 1モル乃至過剰モルが例示され、好ましくは 1モル〜 1.5モルが推奨される。 反応温度は、 通常、 一 50 ：〜 100°Cが例示され、 好ましくは— 20°C〜5 o :が推奨される。
反応時間は、 通常、 30分間〜 7日間が例示され、 好ましくは 1時間〜 24時 間が推奨される。
一般式 [I I] で表されるカルボン酸に代えて、 該カルボン酸の反応性誘導体 と一般式 [I I I]で表される化合物とを反応させることによつても一般式 [I] で表される化合物を製造することもできる。
一般式 [I I] で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、 例えば酸ハロ ゲン化物、 混合酸無水物、 活性エステル、 活性アミド等が用いられる。 これらの 反応性誘導体は、 前記 「ペプチド合成の基礎と実験」 （泉屋信夫他、 丸善株式会 社、 1983年） を参照に容易に調製可能である。
一般式 [I I] で表される化合物の酸ハロゲン化物は、 一般式 [I I] で表さ れる化合物を従来公知の方法に従いハロゲン化剤と反応させることにより得るこ とができる。 ハロゲン化剤としては、 例えば塩化チォニル、 三塩化りん、 五塩化 りん、 ォキシ塩化りん、 Ξ臭化りん、 ォキサリルクロリド、 ホスゲン等が例示さ れる。
一般式 [I I] で表される化合物の混合酸無水物は、 一般式 [I I] で表され る化合物を従来公知の方法に従い、例えばトリェチルアミン等のアミンの存在下、 クロ口炭酸ェチル、 クロ口炭酸イソブチル等のクロ口炭酸アルキル； ピバロィル クロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得ることがで さる。
一般式 [I I] で表される化合物の活性エステルは、 一般式 [I I] で表され る化合物を従来公知の方法に従い、 例えば Ν， Ν' ージシクロへキシルカルポジ イミド、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド等の 縮合剤の存在下、 例えば N—ヒドロキシスクシンイミド、 N—ヒドロキシフタル イミド、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （以下、 「H〇B t」 という。 ） 等 の N—ヒドロキシ化合物； 4一二トロフエノール、 2， 4—ジニトロフエノール、 2, 4， 5—トリクロ口フエノール、 ペンタクロロフエノール等のフエノール化 合物等と反応させることにより得ることができる。
一般式 [I I] で表される化合物の活性アミドは、 一般式 [I I] で表される 化合物を従来公知の方法に従い、 例えば 1， 1' —力ルポエルジイミダゾール、 1, 1 ' 一力ルポニルビス （2—メチルイミダゾ一ル） 等と反応させることによ り得ることができる。
一般式 [I I] で表される化合物の反応性誘導体の使用量としては、 通常、 一 般式 [I I I] で表される化合物 1モルに対し 0. 5モル乃至過剰モルが例示さ れ、 好ましくは 1モル〜 1. 5モルが推奨される。
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 該溶媒としては、 例えばァセトニトリ ル、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 THF、 DMF、 ピリジン等又はその混合溶 媒等が挙げられる。
また、 上記反応は塩基の非存在下でも進行するが、 円滑に反応を進行させるた め塩基の存在下に行うことが好ましい。
特に酸ハロゲン化物、 混合酸無水物を用いる反応においては、 塩基として例え ばトリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基又は 7j酸ィ匕ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素 ナトリゥム等の無機塩基を用いることができる。
塩基の使用量としては、 通常、 一般式 [I I I] で表される化合物 1モルに対 し 1モル乃至過剰モルが例示され、 また該塩基が液体である場合には、 該塩基を 溶媒兼塩基として用いてもよい。
一方、 上記のいずれの反応性誘導体を用いる反応においても、 反応促進のため の触媒としてジメチルァミノピリジン等の塩基性触媒を使用することが可能であ る。 該触媒の使用量としては、 前記反応性誘導体 1モルに対し 0. 1〜5モルが 例示され、 好ましくは 0. 1〜0. 5モルが推奨される。
前記反応性誘導体を用いる場合の反応温度としては、通常、一 50°C〜 100 が例示され、 好ましくは一 20 〜 50°Cが推奨される。
前記反応性誘導体を用いる場合の反応時間としては、 通常、 5分間〜 7日間が 例示され、 好ましくは 30分間〜 24時間が推奨される。
尚、 一般式 [I I] で表される化合物は、 市販の化合物を使用できる他、 シン レット （Sy n 1 e t t) 6巻、 829頁 （2000年） 、 ジャーナル ·ォブ · メディシナル 'ケミストリー （J ou r n a 1 o f Me d i c i n a l C h em i s t r y) , 41巻、 1855頁 （1998年） 、 同、 44巻、 703 頁 （2001年） 、 ヘテロサイクルス （He t e r o c yc l e s；) 、 35巻、 1551頁 （1994年） 、 シンセシス （Syn t h e s i s) 、 609頁 （1 975年） 、 ジャーナル'ォブ ·ヘテロサイクリック 'ケミストリー （J ou r n a 1 o f He t e r ocyc l i c Chemi s t ry) , 32卷、 1 563頁 （1995年） に記載の方法に準じて調製することも可能である。
又、一般式 [I I I]で表される化合物は、以下の方法により調製可能である。 製造方法 2
反応式 2
Figure imgf000043_0001
[式中、 Xは、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子、 p—トルエンスルホキシ 基、 ベンセンスルホキシ基、 メタンスルホキシ基等の脱離基を表し、 B B2、 B3、 R R2及び R3は、 前記に同じである。 ]
工程 2 - 1 ：
一般式 [IV] で表される化合物と一般式 [V] で表される化合物とを不活性 溶媒の存在下又は非存在下、 好ましくは存在下で、 20で〜200° 好ましく は 50で〜 150 °Cにて、 10分〜 48時間、 好ましくは 1〜 24時間加熱する ことにより一般式 [V I]で表される化合物を得る。尚、この反応は、封管（sealed tube)中で行うことができる。 不活性溶媒としては、 例えばジォキサン、 THF、 ァセトニトリル、 DMF、 ジメチルスルホキシド （以下、 「DMS〇」 という。） 、 アセトン等が例示され、 好ましくはジォキサン、 DMF、 DMSO等が推奨される。
一般式 [V] で表される化合物の使用量としては、 一般式 [IV] で表される 化合物 1モルに対し 1〜 50モルが例示され、 好ましくは 2〜 10モルが推奨さ れる。
次いで、 一般式 [VI] で表される化合物は、 得られた一般式 [V I] で表さ れる化合物を含む反応混合物から従来公知の方法により単離精製し、 又は単離精 製することなく、 好ましくは単離精製し、 次工程に進む。 ここで単離精製の方法 としては、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 液体クロマト グラフィー、 分取薄層クロマトグラフィー （プレパラティブ TLC) 等が例示で きる。 又以下の工程においても同様である。
工程 2 - 2
一般式 [V I] で表される化合物のニトロ基を還元し、 一般式 [VI I] で表 される化合物とする。 還元方法は、 例えば WO02/40019号パンフレツト に記載の方法を用いることができる。 尚、 一般式 [I I I] で表される化合物に おける R4 = Hであるとき、 一般式 [V I I] で表される化合物となる。
工程 2— 3
一般式 [V I I ]で表される化合物を従来公知の方法により B o c保護化して、 一般式 [V I I I] で表される化合物とする。 Bo c保護化は、 塩基の存在下で 行うことが可能であり、 例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ン、 ピリジン等を用いることが可能である。 又、 Bo c試薬としては、 市販の試 薬を用いることが可能であり、 例えば （Bo c) 2〇、 N— t一ブトキシカルポ ニルォキシイミノー 2—フエ二ルァセトニトリル、 t一ブチル N—サクシイミ ジルカルバメ一ト等を用いることができる。
Bo c試薬の使用量としては、 一般式 [VI I] で表される化合物 1モルに対 し;！〜 5モルが例示され、 好ましくは；！〜 1. 5モルが推奨され、 又、 塩基の使 用量としては、 一般式 [VI I] で表される化合物 1モルに対し 0. 5〜5モル が例示され、 好ましくは 1〜 3モルが推奨される。 反応は、 通常溶媒中で行われ、 例えばァセトニトリル、 塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 THF、 DMF、 ピリジン等又はその混合溶媒等が例示される。
工程 2— 4
一般式 [V I I I] で表される化合物と NaH等の塩基とを混合して反応混合 物とし、 次いで得られた混合物を R4— Xと反応させた後、 Bo c基を脱保護す ることにより一般式 [I I I] で表される化合物を得る。 '
具体的には、 不活性溶媒中、 一般式 [V I I I] で表される化合物と塩基とを 0°Cにて 1〜30分反応させ、 得られた反応混合物中に R4— Xを加えて、 更に 0°C~50 の温度で 30分〜 12時間反応を行い、 R 4を導入する。
塩基の使用量としては、 一般式 [VI I I] で表される化合物 1モルにつき 1 〜10モルが例示され、 好ましくは 1〜3モルが推奨される。 又、 R4— Xの使 用量としては、 一般式 [V I I I] で表される化合物 1モルにつき 1〜10モル が例示され、 好ましくは 1〜3モルが推奨される。
R4— Xとしては、 ヨウ化メチル、 ヨウ化工チル、 メチル p—トルエンスルホ ネート等が例示される。
不活性溶媒としては、 例えばジェチルェ一テル、 THF、 DM F等が例示され る。
又、 Bo c基の脱保護は、 従来公知の方法により行うことが可能であり、 例え ば、 トリフルォロ酢酸による脱保護、 塩酸による脱保護等が可能である （後述す る 「プロテクティブ ·グループス ·イン 'オーガニック ·シンセシス」 を参照で きる） 。
尚、 一般式 [IV] で表される化合物及び/又は一般式 [V] で表される化合 物は、 市販の試薬を用いることが可能であり、 更に、 従来公知の方法、 実施例に 記載の方法、 又はそれらを組み合わせることにより容易に調製可能である。
製造方法 3
製造方法 3は、 Wが 3〜 8員の脂肪族含窒素複素環基であるときに有用な製造 方法である。
Figure imgf000046_0001
3
Figure imgf000046_0002
[1-3]
[式中、
Figure imgf000046_0003
は、 一般式 [I] 中の Wにおける 3〜 8員の脂肪族含窒素複素環基を表し、 Ph はフエ二ル基を表し、 R R2、 R3及び Arは、 前記に同じである。 ] 一般式 [VI] で表される化合物に相当する化合物丄を、 工程 2— 2に準じて 還元して化合物 とする。次いで化合物 をピリジン中、フエニルクロ口ホルメ一 トを用いてフエニルカーバメート化して化合物 Aとする。 化合物 JJま、 化合物 と縮合させて化合物 Aとする。 化合物 J_から化合物 Aへの変換は、 例えば WO0 114376号パンフレットに記載の方法を参照できる。 得られた化合物 は、 必要に応じてカラムクロマトグラフィー等により分離することにより一般式
[1 -3] で表される化合物とすることができる。 尚、 化合物 ^としては、 市販 されている試薬を使用することができるほか、 ジャーナル ·ォブ ·メディシナ レ 'ケミストリー (J ou r na l o f Me d i c i n a l Chemi s t r y) , 43巻、 2703頁 （ 2000年） 、 テトラへドロン ·レ夕一ズ （T e t r ahe d r on Le t t e r s)、 38巻、 6359頁（1997年）、 同、 39巻、 617頁 （1998年） 等に記載の方法に準じて調製することも可 能である。 上記製造方法 1から製造方法 3の各反応において、 反応物質中に反応に関与し ないアミノ基、 水酸基、 力ルポキシル基、 ォキソ基、 力ルポニル基等が存在する 場合、 当該アミノ基、 水酸基、 力ルポキシル基、 ォキソ基、 力ルポニル基は、 適 宜、 ァミノ基の保護基、 水酸基の保護基、 力ルポキシル基の保護基又はォキソ基 若しくはカルボニル基の保護基で保護した後に製造方法 1から製造方法 3の各反 応を行い、 反応後に当該保護基を除去することができる。
「ァミノ基の保護基」 としては、 ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 3 , 4ージメトキシベンジル基、 o—二トロべンジル基、 p—二トロべンジル基、 ベ ンズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基；ホルミル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、プチリル基、ピバロィル基等の低級アルカノイノレ基；ベンゾィル基； フエニルァセチル基、 フエノキシァセチル基等のァリールアルカノィル基；メト キシカルポニル基、エトキシカルポニル基、プロピルォキシカルポニル基、 tert - ブトキシカルポニル基等の低級アルコキシ力ルポニル基；ベンジルォキシカルポ ニル基、 ρ—ニトロべンジルォキシカルポニル基、 フエネチルォキシカルボニル 基等のァラルキルォキシカルボニル基； トリメチルシリル基、 tert—プチルジメ チルシリ レ基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、 特にァセチル基、 ピバロ ィル基、 ベンゾィル基、 エトキシカルボ二ル基、 tert—ブトキシカルポ二ル基等 が推奨される。
「水酸基の保護基」 としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 tert—ブチル基等の低級アルキル基； トリメチルシリル基、 tert— プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；メトキシメチル基、 2—メ トキシェトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；テトラヒドロビラニル 基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、 p—メトキシベン ジル基、 2， 3—ジメトキシベンジル基、 o—ニトロべンジル基、 p—二トロべ ンジル基、 トリチル基等のァラルキル基；ホルミル基、 ァセチル基等のァシル基 等が挙げられ、 特にメチル基、 メトキシメチル基、 テトラヒドロピラニル基、 ト リチル基、トリメチルシリルェトキシメチル基、 tert—プチルジメチルシリル基、 ァセチル基等が推奨される。
「力ルポキシル基の保護基」 としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 tert—ブチル基等の低級アルキル基； 2， 2, 2—トリク ロロェチル基等の低級ハロアルキル基； 2—プロぺニル基等の低級アルケニル 基；ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p—ニトロべンジル基、 ベンズヒド リル基、 トリチル基等のァラルキル基等が挙げられ、 特にメチル基、 ェチル基、 tert—ブチル基、 2—プロぺニル基、 ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 ベ ンズヒドリル基等が推奨される。
「ォキソ基又はカルボニル基の保護基」 としては、 エチレンケ夕一ル、 トリメ チレンケタール、 ジメチルケ夕一ル等のァセタール、 ケタール等が挙げられる。 又、 保護基の除去方法は、 保護基の種類及び一般式 [I] で表される化合物の 安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法 [プロテクティブ ·ダル一ブス · イン 'ォ一ガニック 'シンセシス （P r o t e c t i V e Gr oup s i n Or an i c Syn t he s i s) 、 T. W. グリーン （T. W. G r e e ne) 著、 J ohn Wi l ey & S on s社 （1981年） 参照] 又はそ れに準じる方法に従って、 例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、 即ち、 例えば 0. 01モル乃至大過剰の酸、 好ましくはトリフルォロ酢酸、 ギ酸、 塩酸等、 又 は等モル乃至大過剰の塩基、 好ましくは水酸化力リウム、 τΚ酸化カルシウム等を 作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム一炭素触 媒、 ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
上記方法で得られた一般式 [I] で表される化合物は、 従来公知の分離手段に より容易に単離精製できる。 かかる手段としては、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 力 ラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー 等が例示できる。
本発明の化合物は、 その置換基の態様によって、 光学異性体、 ジァステレオ異 性体、 幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、 本発 明の化合物はこれら全ての立体異性体、 互変異性体及びそれらの混合物をも包含 する。
一般式 [I一 1] で表される化合物を含有する医薬組成物
本発明の化合物は、 経口又は非経口的に投与することができ、 その投与に適す る形態に製剤化することにより、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎、 肝硬変等の代謝系疾患、 例えば狭心症、 急性'うつ血性心 不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常等の循環器系疾 患、 例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール依存症等の中枢及び末梢神経 系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、 呼吸器疾患、 癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として、 特に肥満症の予 防剤又は治療剤として供することができる。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、 その投与形態に合わせ医薬上許容 される担体を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。 その際の担体と しては、 製剤分野において従来公知の各種の添加剤が使用可能であり、 例えばゼ ラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロース、 トウモロコシデンプン、 マイクロクリスタリンワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥム、 無水りん酸カルシウム、 クェン酸、 クェン酸三ナトリウム、 ヒドロキシプ 口ピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルべ一ト、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン、 硬化ヒマシ油、 ポリビニルピロリ ドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸、 タルク、 植物油、 ベンジル アルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、 これらの担体と本発明の化合物との混合物として製剤化される剤形としては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えば シロップ剤、ェリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、 製剤分野における従来公知の方法に従って調製することができる。 尚、 液体製剤 にあっては、 用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよ レ^ 特に注射剤の場合、 必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁 させてもよく、 更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、 本発明の化合物を医薬組成物全体の 1 · 0〜1 0 0重量％、 好ましくは 1 . 0〜 6 0重量％の割合で含有することができ、 又、 医薬上許容さ れる担体を 0〜9 9 . 0重量％、 好ましくは 4 0〜9 9 . 0重量％含有すること ができる。 これらの製剤は、 治療上有効な他の化合物、 例えば糖尿病治療剤、 高 血圧治療剤、 動脈硬化症治療剤等を含んでいてもよい。
本発明の化合物を上記疾患 ·疾病の予防剤又は治療剤として使用する場合、 そ の投与量及び投与回数は、 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする 治療効果の種類及び範囲等により異なるが、 一般に経口投与の場合、 成人 1日あ たり 0 . 0 1〜2 O m g Z k gを 1〜数回に分けて、 又、 非経口投与の場合は、 0 . 0 0 2〜1 O m g Z k gを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。 又、 症 状によっては予防的に投与することも可能である。
コンビネーション療法
本発明の化合物は、 高血圧、 肥満に関連する高血圧、 高血圧関連疾病、 心臓肥 大、 左心室肥大、 代謝性疾患、 肥満、 肥満関連疾病等に有効な薬剤 (以下、 「併用 用薬剤」 という。）と組み合わせて使用することができる。係る蕖剤は、 前記疾病 の予防又は治療において、 同時に、 別々に、 又は順次に投与することが可能であ る。 本発明の化合物を 1又は 2以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、 単一の 投与形態である医薬組成物とすることができる。 しかしながら、 コンビネーショ ン療法においては、 本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、 投与対象に 対し、 異なった包装として、 同時に、 別々に、 または順次に投与してもよい。 そ れらは、 時間差をおいて投与してもよい。
併用用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対 象、 投与ルート、 疾患、 組み合わせ等により適宜選択することができる。 併用用 薬剤の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明の化合物と併用用薬剤と が組み合わされていればよい。 このような投与形態としては、 例えば、 1 ) 本発 明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、 2 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投 与経路での同時投与、 3 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得 られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 4 ) 本発明の化合 物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での 同時投与、 5 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種 の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発明の化合物； 併用用薬剤の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） 等が挙げられる。 本発 明の化合物と併用用薬剤との配合比は、 投与対象、 投与ルート、 疾患等により適 宜選択することができる。
本発明で用いられる併用用薬剤としては、 例えば 「糖尿病治療薬」 、 「高脂血 症治療薬」 、 「高血圧治療薬」 、 「抗肥満薬」 等が挙げられる。 これらの併用用 薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。
上記 「糖尿病治療薬」 としては、 例えば 1)グリダゾン類 （glitazones) [例え ばシグリ夕ゾン （ciglitazone) 、 ダルグリタゾン （darglitazone) 、 エングリタ ゾン (englitazone) 、 ィサグリタゾン (isaglitazone) (MCC- 555)等] 、 ピオグ リタゾン （pioglitazone) 、 ロシグリタゾン （rosiglitazone) 、 トログリタゾン (troglitazone)、 BRL49653, CLX-092K 5 - BTZD、 GW- 0207、 LG-10064K LY-300512 等の PPARTァゴニスト； 2)メトホルミン（metformin)、ブホルミン（buformin)、 フェンホルミン （phenformin) 等のビグアナイド剤； 3)プロテインチロシンホス ファターゼ -1B 阻害剤； 4)ァセトへキサミド、 クロルプロパミド、 ジアビネス (diabinese)、 グリベンクラミド gli bene 1 amide)、 グリピジド（glipizide)、 グリブリド (glyburide)、クリメピリド（glimepiride)、クリクラジド (gliclazide)、 グリペンチド （glipentide) 、 グリキドン （gliquidone) 、 グリソラミ ド (glisolamide)、 トラザミド、 トルプタミド等のスルホニルゥレア； 5)レパダリ ニド （repaglinide) 、 ナテグリニド （nateglinide) 等のメグリチニド (meglitinides) 類； 6)ァカル 一ス (acarbose) 、 アジポシン (adiposine) 、 力ミグリポース （camiglibose) 、 エミグリテート （emiglitate) 、 ミグリ！ ル
(miglitol)、ポグリポース (voglibose)、 プラジミシン一 Q (pradimicin-Q)、 サルポスタチン (salbostatin) 、 CKD-71K MDL- 25, 673、 MDL-73, 945> M0R14等 の α—ダルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬； 7)テンダミスタツト（tendamistat；)、 トレス夕チン （trestatin) 、 A 1 3688等のひ一アミラーゼ阻害剤； 8)リノグリ リ ド （linogliride) 、 A— 4166 等のインスリン分泌促進剤； 9)クロモキシル (c 1 omox i r )、エトモキシル（e t omox i r)等の脂肪酸酸化抑制剤； 10)ミダグリゾー ル（midaglizole)、ィサグリドール（isaglidole)、テリダリドール（deriglidole)、 ィダゾキサン (idazoxan)、エアロキサン (earoxan)、フルパロキサン（fluparoxan) 等の A2アン夕ゴニスト； 11)ビオタ（biota)、 LP-100、ノバラピド（novarapid)、 insulin detemir> インスリンりプロ （insulin lispro) 、 insulin glargine, ィ ンスリン亜鉛、 L y s— P r o—インスリン、 GLP- 1 (73-7)、 GLP1アミド （7-36) 等のインスリンまたはインスリンミメテイツクス； 12) J T— 501、ファルグリタ ゾール（farglitazar)等の非チアゾリジンジオン； 13)MK-0767、CLX- 0940、 GW-1536、 GW - 1929、 GW-2433, KRP - 297、 L-796449, LR - 90及び SB219994等の P P AR aZ ァ双ァゴニスト等が挙げられる。
上記「高脂血症治療薬」 としては、例えば、 1)コレステリルァミン、 コレセヴェ レム （colesevelem) 、 コレスチポール （colestipol) 、 交差デキストランのジァ ルキルアミノアルキル誘導体、 コレスチッド （Colestid登録商標） 、 ロコレスト (LoCho lest登録商標） 、 キエストラン （Questran登録商標） 等の胆汁酸吸収促 進剤； 2)アトルバス夕チン （atorvastatin) 、 イタパスタチン （itavastatin) 、 フルバス夕チン （fluvastatin) 、 口バス夕チン （lovastatin) 、 プラパスタチン (pravastatin)、リバス夕チン (rivastatin)、ロスバス夕チン (rosuvastatin)、 シンバス夕チン （simvastatin) 、 Z D— 4522等の HMG— C o A還元酵素阻 害薬； 3) HMG— Co A合成阻害剤； 4)スナトールエステル、 /3—シトステロ一 ル、 ステロールダルコシド、 ェゼチミべ （ezetimibe) 等のコレステロール吸収阻 害剤； 5)アバシミべ (avasimibe)、エフルシミベ (ef lucimibe)、 KY- 505、 SMP-709 等のァシルコェンザィム Aコレステロールァシル転移酵素阻害剤； 6) JTT705、 ト ルセトラピブ (torcetrapib) 、 CP532632, BAY-63- 2149、 SC-59U SC-795等の C ETP阻害剤； 7)スクワレン合成阻害剤、 8)プロブコ一ル等の抗酸化剤、 9)べク ロフイブラート、ベンザフイブラート、シプロフイブラート、クロフイブラート、 エトフィブラー卜、フエノフイブラート、ジェン力ベン（gemcabene)、ジェンフィ ブロジル (gemfibrozil) 、 GW-7647, BM - 170744、 LY-518674, フィブリック酸誘 導体 [例えばアトロミド （Atromid登録商標） 、 ロピド （Lopid登録商標） 、 トリ コール（Tricor登録商標等）]等の PPARCKァゴニスト； 10)GW-4064, SR-103912 等の FXRレセプ夕一アンタゴニスト； 11)GW3965、 T9013137, XTC0- 179628等の LXRレセプ夕一ァゴニスト； 12) ナイァシン等のリポプロテイン合成阻害剤； 13)レニンーアンジォテンシン系阻害剤； 14)ミクロゾーム性トリグリセリド輸送 阻害剤； 15) BARA1453、 SC435、 PHA384640, S - 435、 AZD7706等の胆汁酸再吸収阻 害剤； 16) GW501516, GW590735等の P P A R δァゴニスト； 17)トリグリセリド合 成阻害剤； 18)LAB687、 CP346086等の MT T P阻害剤； 19)低密度リポプロテイン 受容体ィンデユーザー； 20)スクワレンエポキシダーゼ阻害剤； 21)血小板凝集阻 害剤； 22)MK- 591 等の 5—リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤；等が挙げら れる。
上記「高血圧治療薬」としては、例えば 1)クロ口チアリドン、クロ口チアジド、 ジクロロフエナミド、 ヒドロフルォロチアジド、 インダパミド （indapamide) 、 ヒドロクロ口チアジド等のチアジド系；ブメタニド （bumetanide) 、 エサクリニッ ク酸 （ethacrynic ac id) 、 フロセミド、 トルセミド等のループ系、 アミ口リド、 卜リアムテレン等のナトリゥム系、 スピロノラクトン、 ェピレノン等のアルドス テロンアン夕ゴニスト系等の利尿剤； 2)ァセブトロール （acebutolol) 、 ァテノ ロール、 べ夕ゾロール （betaxolol) 、 ベバントロール （bevantolol) 、 ピソプロ ロール（bisoprolol)、ポピンドロール（bopindolol)、カルテオロール（carteolol)、 カルベジロール （carvedi lol) 、 セリプロロール （cel iprolol) 、 エスモロール
(esmolol) 、 インデノロ一^ (indenolol) 、 メタフロロ一レ （metaprolol) 、 ナドロール（nadolol)、ネビポロ一ル（nebivolol)、ペンブトロール（penbutolol)、 ピンドロール、 プロパノロ一ル、 ソタ口一ル、 夕一タトロール （tertatolol) 、 チリソロール （t i l isolol) 、 チモロ一ル等の )3—アドレナリンブロッカー； 3) アムロジピン （amlodipine) 、 ァラニジピン （aranidipine) 、 ァゼルニジピン (azelnidipine) 、 ノ レニジピン (barnidipine) 、 ベニジピン (benidipine) 、 ベプリジル（bepridi l)、シナルジピン（c inaldipine)、クレビジピン（clevidipine)、 ジルチアゼム （di l t iazem) 、 エホニジピン （efonidipine) 、 フエロジピン (felodipine) 、 ガロパミル （gal lopami l) 、 イスラジヒン (isradipine) 、 ラ シジピン （lacidipine) 、 レミルジピン （lemi ldipine) 、 レルカニジピン (lercani dipine)、二カ レジヒン nicardipine;、ジフエニヒン (ni fedipine)、 ニルヴアジピン （ni lvadipine) 、 ニモデピン （nimodepine) 、 二ソルジピン (nisoldipine) 、 ニトレジピン (ni trendipine) 、 マニンピン (manidipine) 、. プラニジピン （pranidipine) 、 バラパミル （verapamil) 等のカルシウムチャン ネルブロッカー； 4)べナゼプリル、カプトプリル、 シラザプリル（cilazapril)、 デラプリル （delapril) 、 ェナラプリル、 フオシノプリル （fosinopril) 、 イミ ダプリル、口シノプリル、モエキシプリル（moex i pr i 1 )、キナプリル (quinapril), キナプリラッ卜 （quinapril at) 、 ラミプリル （ramipril) 、 ぺリンドプリル (perindopril)、ペリンドロプリル (perindropri)、力二プリル (quanipril)、 スピラプリル （spirapril) 、 テノカプリル （tenocapril) 、 トランドラプリル (trandolapril) 、 ゾフエノプリル （zofenopril) 等のアンジォテンシン変換酵 素阻害薬； 5)ォマパトリラット (omapatrilat)、力ドキサトリル (cadoxatril)、 ェカドトリル、フオシドトリル（ f os i do t r i 1 )、サンパトリラット（s ampa t r i 1 a t；)、 AVE7688, ER4030 等の中性エンドべプチダ一ゼ阻害剤 ； 6)テゾセンタン (tezosentan) 、 A308165, YM62899等のエンドセリンアン夕ゴニスト； 7)ヒドラ ラジン、 クロ二ジン、 ミノキシジル、 ニコチニルアルコール等の血管拡張剤； 8) カンデサルタン、 ェプロサルタン、 ィルベサルタン、 口サルタン、 プラトサルタ ン（pratosartan)、夕ソサルタン（tasosartan)、テルミサルタン（telmisar tan)、 パルサルタン、 EXP- 3137、 FI6828K, RNH6270等のアンジォテンシン II拮抗薬； 9)二プラジロール、 ァロチノロール、 ァモスラロール等の《Ζ )3アドレナリンブ ロッカー； 10)テラゾシン、 ゥラピジル （urapidil) 、 プラゾシン、 ブナゾシン、 トリマゾシン、 ドキサゾシン、 ナフトピジル、 インドラミン、 WHIP164、 XEN010 等の a 1ブロッカー； 11)ロフエキシジン （lofexidine) 、 チアメニジン (tiamenidine) 、 モキソニジン （moxonidine) 、 リレメ二ジン （rUmenidine) 、 グアノべンズ （guanobenz) 等のひ 2ァゴニスト； 12)アルドステロン阻害剤等が 挙げられる。
上記 「抗肥満薬」 としては、 例えば 1)パロセチン （paroxetine) 、 フルォキセ チン （fluoxetine) 、 フェンフルラミン （fenfluramine) 、 フルポキサミン (fluvoxamine) 、 セルトラリン （sertraline) 、 イミプラミン等の 5 HT (セロ トニン）トランスポーター阻害剤； 2)GW320659、 デシブラミン、 夕ルスプラム (talsupram)、 ノミフェンシン等のノルェピネフリントランスポーター阻害剤； 3) リ モナバン ト (Sanofi Synthelabo)、 SR - 147778 (Sanofi Synthelabo)、 BAY普 2520 (バイエル）、 SLV- 319 (ソルべィ）、その他 USP5, 532, 237、 USP4, 973, 587、 USP5,013，837、 USP5， 081， 122、 USP5, 112, 820, USP5, 292, 736, USP5, 624, 94K USP6，028，084、 W096/33159, W098/33765, W098/43636, W098/43635, W001/09120、 謂 1/96330、 画/ 31227、 W098/41519、 WO98/3706K W000/10967, WO00/1O968, , W097/29079、 W099/02499 WOOl/58869, WOO2/076949, W001/64632, WO01/64633, W001/64634, W003/006007, TO03/007887及び EP- 658546に開示化合物等のカンナ ピノイ ド 1受容体 1 (CB- 1) アンタゴニストノインバースァゴニスト ； 4)W001/87355, WO02/08250等に開示化合物等のダレリンアン夕ゴニスト； 5)チォ ペラミド、 3—（1 Hイミダゾールー 4一ィル）プロピル N— (ペンテニル）カー ポネート、 クロベンプロピット （clobenpropit) 、 ョードフェンプロピット、 ィ モプロキシフェン、 GT2395, A331440, WO02/15905に開示化合物、 0 - [3 -（1H -イミ ダゾ- 4-ィル）プロパノ一ル]カーバメート、ピペラジン含有 H 3受容体ァン夕ゴニ スト（Lazewska, D. et al.， Pharmazie, 56:927-32 (2001)、 ベンゾフエノン誘導 体（Sasse, A. et al.， Arch. P ari. ( einheim) 334:45-52 (2001))、 置換 N-フエ 二ルカーバメート（Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83 - 6 (2000))、 プロ キシフェン誘導体（Sasse, A. et al., J. Med. Chem. · 43:3335- 43 (2000))等のヒ ス夕ミン（H 3)アンダゴニスト Zインバースァゴニスト； 6)T- 226296(Takeda；)、 SNAP - 7941 (Synaptic)、その他 W001/82925,画/ 87834、 W002/051809, W002/06245 WO02/076929, W002/076947、 W002/04433 WO02/51809, 002/083134, W002/094799, W003/004027及び特開 200卜226269号に開示の化合物等の MCH— 1 Rアンタゴ 二ス ト ； 7) M C H— 2 Rァゴニス ト/アンタゴニス ト ； 8) 3 —クロ 口- 5- (1- (6- [2- (5-ェチル -4-メチル -チアゾール -2-ィル) -ェチル] -4-モルホリ二 ル- 4-ィル-ピリジン- 2-ィルァミノ） -ェチル）フェニル]力ルバミン酸ィソプ口ピ ルエステル、 BIBP3226, BIB03304, LY-357897, CP- 671906、 GI-264879, その他 USP6001836 W096/14307, 画/ 23387、 WO99/51600, W001/85690、 W001/85098> 001/85173 及び W001/89528 に開示化合物等の N P Y 1アンタゴニスト ； 9)L - 152804、 GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X GW-548118X, FR235, 208, FR226928, F画 662、 FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, LY366377, PD- 160170、 SR-120562A> SR-120819A, JCF- 104、 H409/22, その他 USP6， 140, 354、 USP6， 191， 160、 USP6, 258, 837 , USP6, 313, 298 > USP6, 337, 332 , USP6, 329, 395 , USP340, 683 , USP6, 326, 375 , USP6, 329, 395 , USP6, 337, 332 , USP6, 335, 345、 EP-01010691、 EP— 01044970、 W097/19682, WO97/20820,蘭/ 20821、 O97/20822, W097/20823, 098/27063, WOOO/107409, WO00/185714, WO00/18573O, W000/64880, WO00/68197, WO00/69849, 画/ 09120、 W001/14376, W001/85714, WO1/85730, W001/07409, W001/02379, 職 1/02379、 W001/23388, 画 1/23389、 001/4420U W001/62737, 001/62738, W001/09120、 WO02/20488, W002/22592, W002/48152 , W002/49648、 翻/ 094789 及び orman et al . , J. Med. Chem. 43 : 4288-4312 (2000)に開示の化合物等の N P Y 5アン夕ゴニスト； 10)ヒト組換 ぇレプチン（PEG- 0B， Hof fman La Roche)、 組換えメチォ二ルレプチン（アムゲン） 等のレブチン； 11)USP5, 552, 524、 USP5, 552, 523, USP5, 552, 522, USP5， 521， 283、 W096/23513, W096/23514, W096/23515, W096/23516, W096/23517, W096/23518, W096/23519及び TO96/23520に開示化合物等のレブチン誘導体； 12)ナルメフェン (Revex登録商標）、 3—メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、 WO00/215O9 の開示化合物等のオビオイドアンタゴニスト； 13) SB- 334867A、 その 他 TO01/96302、 W001/68609, WO02/51232, W002/51838及び W003/023561に開示化 合物等のォレキシンアン夕ゴニスト； 14)ボンべシン受容体サブタイプ 3ァゴニ スト； 15)AR- R15849、 GI-18177U JMV-180, A-71378, A- 71623、 SR-14613 その 他 USP- 5739106 に開示化合物等のコレシストキニン A (CCK-A) ァゴニスト ； 16) GI-181771 (Gl axo-Smi thKl ine) , SR146131 (Sanof i Synthelabo) , ブタピンダイ ド ( butabindide ) 、 PD170，292、 PD149164 (フアイザ一）等の CNTF (ci l iary neurotrophic fac tors) ； n) axokine (Regeneron)、その他 W)94/09134、W098/22128、 W099/43813に開示の化合物等の CNTF誘導体； 18) NN703、へキサレリン (hexarel in)、 MK- 0677、 SM- 130686、 CP- 424, 391、 L- 692, 429、 L - 163, 255、 USP635895K ァメリ 力特許庁出願番号 2002/049196, 同 2002/022637, W001/56592、 WO02/32888に開 示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体ァゴニスト； 19) BVT933、DPCA37215、 IK264, PNU22394, WAY161503 , R- 1065、 YM348、 その他 USP3, 914, 250、 W002/36596 , W002/48124, 画/ 10169、 WO01/66548, W002/44152, WO02/51844, 讀 /40456及 び W002/40457 に開示の化合物等のセロトニンレセプ夕一 2 Cァゴニスト： 20)メ ラノコルチン 3受容体ァゴニス ト； 21) CHIR86036 (Chiron) 、 ME- 10142、 ME - 10145 (Melacure)、その他細 /6麵、 WO00/74679, W001/991752, W001/74844, W001/70708, WOO1/70337, WOOl/91752, WO02/059O95, W002/059107, WO02/059108, W002/059117, WO02/12166 翻/ 11715、 W002/12178, W002/15909,画/ 068387、 蘭/ 068388、 W002/067869, W003/007949及ぴ W003/009847に開示の化合物等の メラノコルチン 4受容体ァゴニスト； 22)シブトラミン（Meridia 登録商標 /Reduct i l 登録商標）及びその塩、 その他 USP4, 746， 680、 USP4, 806， 570、 USP5, 436, 272、 アメリカ特許庁出願番号 2002/0006964、 WO01/27068 及び TO01/62341 .に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻害剤； 23)デキシフェンフル ラミン（dexfeni luramine)、フルォレチン（f luoxet ine)、その他 USP6， 365, 633、 TO01/27060及び TO01/162341に開示のセロトニン再取り込み阻害剤； 24)グルカゴ ン様ペプチド 1 (glucagon- l ike pept idel)ァゴニスト； 25 ) トピラメート (Topiramate) (Topimax登録商標) ; 26)フィトフアーム化合物 57 (phytopharm) (例 えば、 CP644，673) ; 27)ァセチル C o Aカルポキシラーゼ 2 (ACC2 ) 阻害 剤； 28) AD9677/TAK677 (大日本製薬 Z武田薬品）、 CL-316, 243、 SB418790, BRL- 37344、 L - 796568、 BMS- 196085、 BRL-35135A CGP12177A, BTA - 243、 427353, トレ力ドリ ン (Trecadrine) 、 ZenecaD7114、 SR59119A, その他 USP5705515, USP5451677, W001/74782及び TO02/32897、に開示化合物等の )3アドレナリンレセプ夕一 3ァゴ 二スト； 29)ジァシルグリセロールァシルトランスフェラ一ゼ 1阻害剤； 30)ジァシ ルグリセロールァシルトランスフェラーゼ 2阻害剤； 31)カルレニン（Cerulenin)、 C75 等の脂肪酸合成阻害剤；32)テオフィ リ ン、 ペントキシフィ レン (pentoxi fyl l ine)、ザプリナスト (zaprinas t)、シルデナフィル (s i ldenaf i l)、 アミリノン (ararinone)、ミ レリノン (mi lrinone)、シルスタミド (ci los tamide)、 ロピプラム （rol ipram) 、 及びシロミラスト （ci lomi las t) 等のホスホジエステ ラーゼ阻害剤； 32)KB-2611 (KaroBioBMS)、 その他 W002/15845、 特開 000-256190 に開示の化合物等のサイロイドホルモン j3ァゴニスト；33)フィ夕ニン酸、 4 - [ (E) -2- (5, 6, 7, 8-テトラヒドロ- 5， 5, 8, 8-テトラメチル- 2-ナフ夕レニル) -トフ。 ロぺニル]安息香酸（TTNPB)、レチノイツク酸（ret inoic aci d)、その他 WO99/00123 に開示の化合物等のフイタニック酸（Phytanic ac id) ; 34)ォレオイルエストロン、 その他 del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001)に開示の 化合物等のァシルエストロゲン ； 35)ダルココルチコィ ドアンタゴニス ト； 36)BVT3498、 BVT2733,その他 W001/90091、 W001/90090, WO01/90092に開示化 合物等の 11- βヒドロキシステロィドデヒドロゲナ一ゼ 1型阻害剤； 37)ステアリ ル c ο Α脱飽和剤 1阻害剤（stearoy卜 CoA desaturase- 1) :38)イソロイシンチア ゾリジド (isoleucine thiazolidide)、バリンピロリジド (valine pyrrolidide)、 NVP-DPP728、AF237、P93/01、TSL225、TMC- 2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、 SDZ274- 444、 その他 W003/004498、 W003/004496> EP1258476, W002/083128, WO02/062764,WO03/000250,WO03/002530,WO03/00253KWO03/002553,WO03/002593 003/000180及び TO03/000181に開示の化合物等のジぺプチジルぺプチダーゼ IV 阻害剤； 39)テトラヒドロリプ夕チン（orlistat/Xenical登録商標）、 TritonWR1339 RHC80267, リブス夕チン、 ティサポニン （tea saponin) 、 ジェチルゥンベリフエ リルホスフェート (diethylumbelliferyl phosphate) 、 FL-386, WAY- 121898、 Bay-N- 3176、 バリラクトン （val i lactone) 、 エステラシン（esteracin)、 ェベラ クトン A (ebelactone A) 、 エベラクトン B (ebelactoneB) 、 RHC80267, その他 蘭/ 77094、 USP4，598，089、 USP4, 452, 813 , USP5, 512, 565 , USP5， 391, 571、 USP5, 602, 151, USP4, 405, 644、 USP4, 189, 438及び USP4， 242， 453に開示の化合物 等のリパ一ゼ阻害剤； 39)脂肪酸トランスポ一タ一阻害剤； 40)ジカルポキシレ一ト トランスポ一タ阻害剤； 41)グルコーストランスポーター阻害剤； 42)ホスフェート トランスポーター阻害剤等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、 本発明の化合物と上記併用薬剤との 1種又は 2種以上 を併用することにより得られる。 又、 上記組み合わせ薬剤は、 糖尿病治療薬及び 高脂血症治療薬からなる郡から選択される 1種又は 2種以上の薬剤と組み合わせ ることにより、 代謝性疾患の予防又は治療に有用である。 そして特に高血圧治療 薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、 糖尿病治療薬及び Z又は高脂血症治療 薬を加えることにより、 相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用で
図面の簡単な説明 図 1は、 高脂肪食で飽食させたラットに本発明の化合物を経口投与し、 その 1 時間後に MCHを脳室内投与した後の、 2時間のラットの摂餌量を示した図であ る。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、 本発明は実施例に限定さ れるものではない。 尚、 実施例で用いた各種試薬は、 特に記載しない限り市販品 を使用した。 尚、 H— NMRはテトラメチルシランを標準物質として用いた。 実施例 1
N- {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—ベンズイミダゾ一ル一 6 —ィル } 一 3— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] プロパンアミドの製造
(1) 2—クロロー 6—二トロべンズイミダゾ一ル （5. 00 g) のジォキサン (5ml) 懸濁液に N—イソプロピルメチルァミン （20ml) を加え、 封管中
130°Cで 15時間加熱した。 反応液を冷却後、 水を加え、 酢酸ェチルにて抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 有機層 を減圧下濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル） にて精製し、 表題化合物 （3. 55 g) を得た。
一 NMR (200 MHz, CD 3 OD, δ ρ pm) ： 1. 26 (6Η, d, J = 6. 6Hz) , 4. 37 (1H, s e t e t, J = 6. 6Hz) , 7. 2 1 (1H， d， J = 8. 3 Hz) , 7. 96 - 8. 05 (2H, m) .
(2) 実施例 1— (1) で得られた N_ {2_ [イソプロピル （メチル） ァミノ ] 一 6—ニトロ一 1H—ベンズイミダゾール （1. 00 g) のメタノール （30 m l) 溶液に 20%7K酸化パラジウム一炭素 （200mg) を加え、 室温、 常圧 下で 5時間攪拌した。 反応液をセライト濾過後、 濾液を減圧下濃縮した。 得られ た 6—アミノー N— {2 - [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—ベンズィ ミダゾ一ルをクロ口ホルム （15ml) に溶解し、 トリェチルァミン （1. 8m 1) を加え、 更に 3— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] プロピオン酸 （ 93 Omg) を加え、 氷冷下 2—クロロー 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリニ ゥム クロライド （2 M クロ口ホルム溶液、 2. 6m l) を滴下した。 室温で 15時間攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 有機層を減圧下濃縮後、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール κ酢酸ェチル 0) にて精製し、 エーテルで洗浄して表題化合物 （1. 00 g) を得た。
— NMR (400MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 14 (6H， d, J = 6. 8Hz) ， 2. 62 (2H, t, J = 7. 6Hz) ， 2. 84 (3 H， s) , 3. 00 (2H， t, J = 7. 6Hz) ， 4. 42 ( 1 H， m) , 6. 96 (1H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 01 ( 1 H, d， J = 8. 4Hz) ， 7. 48 (2H， d， J = 8. 1Hz) 7. 55 ( 1 H， s) ， 7. 64 (2H, d, 8. 1Hz) , 9. 69 ( 1 H, s) .
実施例 2
N— {2- [2 - (ヒドロキシメチル） 一 1一ピロジニル] 一 1H—ベンズイミ ダゾ一ルー 6—ィル } 一 3— [4一 (トリフルォロメチル) フエニル] プロパン アミドの製造
(1) 6—ニトロ— 2—クロ口べンズイミダゾール （5. 00 g) のァセトニト リル （150m l) 、 アセトン （50ml) 懸濁液に 4ージメチルァミノピリジ ン （300mg) 及びジー iert -プチルジ力一ポネート （6. 0 g) を加え、 室温 で 18時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた固体を水、 酢酸ェチルで順 次洗^"後、 減圧乾燥し表題化合物の混合物 （5. 50 g) を得た。
(2) 実施例 2— (1) で得られた teri-ブチル 2—クロ口— 5—二トロー 1 H—クロ口べンズイミダゾ一ルー 1一力ルポキシレート、 tert-ブチル 2—クロ 口— 6—ニトロ一 1H—クロ口べンズイミダゾール— 1一力ルポキシレート混合 物 （400mg) のジォキサン （30ml) 懸濁液に炭酸カリウム （740mg ) と 2—ヒドロキシメチルピロリジン塩酸塩 （1. 09 g) を加え、 15時間加 熱還流した。 反応液を冷却後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチル にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。 有機層を減圧下濃縮乾固し、 残渣をエーテル一酢酸ェチルの混合液で洗浄して表 題化合物 （30 Omg) を得た。
— NMR (400MHz, DMSO-d 6, <5 p pm) ： 1. 91 -2. 0 7 (4H, m) ， 3. 44- 3. 60 (4H, m) , 4. 00-4. 05 (1H， m) , 5. 08 (1H, s) ， 7. 22 (1H, d， J = 7. 8Hz) , 7. 8 3-7. 92 (2H， m) .
(3) 実施例 2— (2) で得られた 2— [2- (ヒドロキシメチル） —1—ピロ ジニル] —6—二トロ—1H—べンズイミダゾールを用い、 実施例 1一 （2) と 同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 60— 1. 70 ( 1Η, m) ， 1. 90-2. 00 (2H, m) , 2. 02— 2. 15 (1 H, m ) , 2. 64 (2H, t， J = 7. 2Hz) , 3. 10 (2H, t， J = 7. 2 Hz) , 3. 44— 3. 68 (3H, m) ， 3. 73 - 3. 80 (1H， m) , 3. 93 -4. 02 (1H, m) , 6. 82 (1H， d， J = 8. 0Hz) , 6. 98 ( 1H, d， J = 8. 0Hz) , 7. 34 (2H, d， J = 8. 0Hz) , 7. 52 (3H， d, J = 8. 0Hz) .
実施例 3
4一 （4一フルオロフェニル） — N— { 2 - [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H_ベンズイミダゾールー 6—ィル } 一 1—ピぺリジン力ルポキサミドの製 造
(1) 実施例 1一 （1) で得られた N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ ] 一 6—二トロー 1 H—ベンズイミダゾ一ル （28 Omg) のテトラヒドロフラ ン （5ml )溶液に 4—ジメチルァミノピリジン （176mg) 、 ジ—tert ブチ ルジカーボネート （39 lmg) を加え、室温で 3. 5時間攪拌した。水を加え、 エーテルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾 燥した。 有機層を減圧下濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ へキサン 酢酸ェチル =1Z4) にて精製し、 ter卜ブチル N— {2— [イソプ 口ピル （メチル） ァミノ] — 5—ニトロ一 1H—クロ口べンズイミダゾ一ルー 1 一力ルポキシレート、 tert-ブチル N— {2— [イソプロピル （メチル） ァミノ ] - 6一二トロー 1H—クロ口べンズイミダゾールー 1一力ルポキシレートの混 合物 （429mg) を得た。
(2) 得られた tert -ブチル N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 5一二トロー 1 H—クロ口べンズイミダゾールー 1一力ルポキシレート、 tert - ブチル N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] —6—二トロ一 1H—ク ロロべンズイミダゾールー 1一力ルポキシレ一卜混合物 （429mg) のメタノ ール （5ml) 溶液に 20 %zK酸化パラジウム一炭素 （150mg) を加え、 室 温、 常圧下で 1. 5時間攪拌した。 反応液をセライト濾過後、 濾液を減圧下濃縮 した。 得られた残渣をクロ口ホルム （5ml) に溶解し、 ピリジン （0. 29m 1) を加え、 氷冷下フエニルクロ口ホルメート （0. 30ml) を滴下した。 室 温で 40分攪拌後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチル にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。 有機層を減圧下濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( へキサン/酢酸ェチル =3ノ 7) にて精製し、 tert-ブチル 2— [イソプロピル (メチル） ァミノ] —5— [ (フエノキシ力ルポニル） ァミノ] 一 1H—ベンズ イミダゾールー 1 _カルポキシレート、 tert-ブチル 2— [イソプロピル（メチ ル） ァミノ] —6— C (フエノキシ力ルポニル） ァミノ] — 1H—ベンズイミダ ゾールー 1—カルボキシレート混合物 （430mg) を得た。
(3) 得られた tert-ブチル 2— [イソプロピル （メチル） ァミノ] —5— [ (フエノキシ力ルポニル） ァミノ] — 1H—べンズイミダゾールー 1一力ルポキ シレート、 tert-ブチル 2— [イソプロピル （メチル） ァミノ] — 6— [ (フエ ノキシカルボニル） ァミノ] — 1H—ベンズイミダゾ一ルー 1—カルポキシレー トの混合物 （157mg) のクロ口ホルム （3ml) 溶液に 4— (4—フルォロ フエニル） ピぺリジン塩酸塩 （76mg) 、 トリェチルァミン （0. 16ml) を加え、 60°Cで 1. 5時間加熱した。 反応液を冷却後、 水を加え、 クロ口ホル ムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し た。 有機層を減圧下濃縮後、 得られた残渣をプレパラティブ TLC (へキサンノ 酢酸ェチル =1Z9) にて精製した。 得られた化合物をトリフルォロ酢酸 (2m 1) に溶解し、 1時間攪拌した。 反応液に 4N— Na〇H水溶液を加えアルカリ 性とし、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムにて乾燥した。 有機層を減圧下濃縮後、 プレパラティブ TLC (メタノ ール /クロ口ホルム =1Z 9) にて精製し表題化合物 （l lmg) を得た。 1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, <5 p pm) : 0. 95— 1. 11 ( 6H, m) ， 1. 49一 1. 71 (2H, m) ， 1. 73- 1. 91 (2H， m ) , 1. 73-1. 91 (2H, m) , 2. 57 - 2. 73 ( 1 H, m) , 2. 76 (3H， s) ， 2. 77-3. 01 (2H, m) , 4. 20—4. 44 (3 H, m) ， 6. 73 - 6. 88 ( 1 H, m) , 6. 87-7. 15 (5H, m) ， 7. 19-7. 21 (1H, m) ， 7. 28- 7. 48 ( 1 H, b r. s) . 実施例 4
N- {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] — 1H—べンズイミダゾ一ルー 6 —ィル }一 N—メチルー 5— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] 一 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—力ルポキサミドの製造
(1) 実施例 1— (2) で得られた 6—アミノー N— {2- [イソプロピル （メ チル） ァミノ] — 1H—べンズイミダゾール （340mg) のテトラヒドロフラ ン （12ml) 溶液にトリェチルァミン （0. 52ml) 、 4—ジメチルァミノ ピリジン （149mg) 、 ジ一 tert-ブチルジカーボネート （587mg) を加え 、 室温で 15時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 有機層を減圧下濃縮後、 得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサンノ酢酸ェチル = 1 / 1) にて精製し、 tert-ブチル 5_ [ (t _ブトキシカルポニル） ァミノ] —2 - [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾ一ルー 1—力ルポ キシレート、 tert-ブチル 6— [ ( t一ブトキシカルポニル） ァミノ] —2— [ イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾールー 1一力ルポキシ レートの混合物 （268mg) を得た。
(2) 得られた tert-ブチレ 5— [ (t一ブトキシカルポニル） ァミノ] —2 一 [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 1一力ルポ キシレート、 tert-ブチル 6— [ ( t一ブトキシカルボニル） ァミノ] —2— [ イソプロピル （メチル） ァミノ] — 1H—ベンズイミダゾールー 1一力ルポキシ レートの混合物 （268mg) のジメチルホルムアミド （6. 6ml) 溶液に、 氷冷下ヨウ化メチル （0. 43ml) 、 水素化ナトリウム （60%油状； 149 mg) を加え、 2時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 有機層を減圧下濃縮後、 得られた残渣をプレパラティブ TLC (へキサン Z酢酸ェチル =7ノ 3) にて精 製し tert-ブチル 5_ [ (t一ブトキシカルポニル） （メチル） ァミノ] 一 2 - [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1 H—べンズイミダゾ一ルー 1一力ルポ キシレート、 tert-ブチル 6— C ( t一ブトキシカルボニル） （メチル） ァミノ ] -2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—ベンズイミダゾール— 1一 カルポキシレートの混合物 （207mg) を得た。
(3) 得られた tert-ブチル 5— [ ( t一ブトキシカルボニル） （メチル） ァ ミノ] —2— [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾール一 1一力ルポキシレート、 tert -プチル 6— [ (t一ブトキシカルボニル） （メチ ル） ァミノ] 一 2— [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾ —ルー 1一力ルポキシレートの混合物 （207mg) をトリフルォロ酢酸 (2m 1) に溶解し、 3. 5時間攪拌した。 反応液に 4N— NaOH水溶液を加えアル カリ性とし、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムにて乾燥し、 油状物 （117mg) を得た。 得られたアミン体 （6 lmg) をジメチルホルムアミド (2. 5ml) に溶解し、 カルボン酸 （61m g) 、 WS C · HC 1 (67mg) 、 HOB t · 1水和物 （47 mg) 、 炭酸水素 ナトリウム （79mg) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチ ルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。 有機層を減圧下濃縮後、 プレパラティブ TLC (メタノール Zクロ口ホルム = 1 /9) にて精製し、 表題化合物 （34mg) を得た。
1 H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, δ p pm) : 1. 1 1 (6H, d, J = 6. 9Hz) ， 2. 29 (3H, s) ， 3. 45 (3H， s) , 4. 4 1 (1H, s e p t e t, J = 6. 9Hz) ， 6. 75 - 6. 88 (1H, m) ， 6. 97 - 7. 07 ( 1 H, m) , 7. 12 (1H， s) ， 7. 88 (2H, d， J = 8. 4Hz) , 8. 05 (2H， d, J = 8. 4Hz) .
以下の実施例 5〜49は、 実施例 1一 （2) で用いた 3— [4- (トリフルォ ロメチル） フエニル] プロピオン酸を所望の化合物に対応する原料に替え、 他は 実施例 1と同様にして反応を行った。 0
63 実施例 5
N- {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 6 ーィル } -3- [5— （トリフルォロメチル） 一 2—ピリジニル] プロパンアミ £
1 H-NMR (300MHz, DMS〇一 d 6， δ p pm) ： 1. 24 (6H， d， J = 6. 6Hz) , 2. 85 (2H, t， J = 7. 3Hz) , 3. 03 (3 H, s) ， 3. 18 (2H， t, J = 7. 3Hz) , 4. 33 ( 1 H, m) , 7. 28 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 36 ( 1 H， d, J = 8. 7Hz) , 7. 59 (1H， d, J = 8. 3Hz) , 7. 90 ( 1 H, b r s) , 8. 14 (1H， d, J = 8. 3Hz) , 8. 88 ( 1 H， s) , 10. 30 ( 1 H, s ) .
実施例 6
N- { 2 - [イソプロピル（メチル）ァミノ] - 1 H-ベンズィミダゾール- 6 -ィル} - 2 - {[5- (トリフルォロメチル) -2-ピリジニル]ォキシ }ァセトアミド
^-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 20 (6H, d， J = 6. 8Hz) , 3. 17 (3H， s) ， 4. 40-4. 43 ( 1 H, m ) , 4. 98 (2H, s) , 7. 00-7. 16 (3H， m) ， 7. 31— 7. 42 (lH， m) ， 8. 05— 8. 12 (1H, m) ， 8. 55 (1H, s) , 9. 90 (3H, s) , l l. 03 (1H, s) .
実施例 7
N- {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] — 1H—べンズイミダゾール— 6 —ィル } -3- [6- (トリフルォロメチル） 一 3—ピリジニル] プロパンアミ £
1H-NMR (300MHz, CD 30D, ά p pm) ： 1. 24 (6H， d， J = 6. 6Hz) , 2. 73 (2H， t , J = 7. 3Hz) ， 2. 93 (3H， d) ， 3. 13 (2H， t , J = 7. 3Hz) , 4. 47 ( 1 H， m) , 6. 9 7 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 10 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 51 (1H, s) ， 7. 73 (1H， d, J = 8. 0Hz) , 7. 94 ( 1 H， d, J = 8. 0Hz) ， 8. 63 (1H， s) . 実施例 8
(E) 一 N— {2— [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾ —ルー 6—ィル } - 3 - (1一ォキソ— 1， 3—ジヒドロー 2—ベンゾフラン一 5—ィル） 一 2—プロペンアミド
XH-NMR (400MHz, DMSO-d 6, δ ρ m) : 1. 1 3 (6Η, d， J = 6. 8Hz) , 3. 29 (3H， s) , 4. 41 ( 1 H， s e p t e t, J = 6. 8Hz) ， 5. 44 (2H, s) , 6. 98— 7. 15 (3H， m) ， 7. 60 - 7. 90 (5H, m) .
実施例 9
N- {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—ベンズイミダゾールー 6 ーィル } — 3— （4ーメトキシフエ二ル） プロパンアミド
^-NMR (400MHz, DMSO-d 6, δ ρ pm) ： 1. 20 (6Η, d， J = 6. 8Hz) , 2. 50 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 00 (2 H, t， J = 7. 2Hz) , 3. 28 (3H, s) , 4. 41 (1H， s e p t e t, J = 6. 8Hz) , 6. 81 (2H， d, J = 5. 2Hz) ， 6. 91一 6. 98 (2H, m) , 7. 14 (2H, d， J = 5. 2Hz) , 7. 63 (1 H, s) , 9. 63 (1H, s) .
実施例 10
N- {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾールー 6 一^ 0レ} - 3 - [3—フルオロー 4ーメトキシフエニル] プロペンアミド
iH— NMR (400MHz, DMSO-d 6, d p pm) : 1. 1 3 (6H, d， J = 6. 4Hz) , 3. 28 (3H, s) ， 3. 86 (3H, s) , 4. 4 1 (1H, s e t e t, J = 6. 4Hz) , 6. 69 ( 1 H， d, J = 14. 8Hz) ， 7. 02- 7. 21 (3H, m) ， 7. 45 ( 1 H, d， J = 14. 8Hz) 7. 42-7. 61 (3H, m) .
実施例 1 1
4- ( 2—フルオロー 4—ピリジニル) 一 N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—ベンズイミダゾール—6—ィル } ベンズアミド
1 H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 27 (6H， d， J = 6. 4Hz) , 3. 03 (3H， s) , 4. 21 (1H, m) , 7. 3 7 (1H, d, J = 8. 7Hz) ， 7. 58 ( 1 H, b r d, J = 8. 7Hz) ,
7. 65 (1H, b r s) , 7. 80 (lH， m) ， 8. 08 (5H， m) , 8. 36 (1H， d, J = 5. 3Hz) , 10. 51 ( 1 H, s) .
実施例 12
4— (4一フルオロー 3—ピリジニル） 一 N— { 2 - [イソプロピル (メチル) ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル } ベンズアミド
1 H-NMR (300MHz, CD 3 OD, δ p m) ： 1. 26 (6H, d, J = 6. 6Hz) ， 2. 96 (3H， s) ， 4. 41 (1H, m) ， 6. 92 ( 1H, s) , 7. 19 (3H， m) ， 7. 80 (2H， d, J = 8. 3Hz) ，
8. 06 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 8. 27 ( 1 H, ddd， J = 8. 0, 8. 0， 2. 7Hz) ， 8. 53 ( 1 H, d， J-2. 7Hz) .
実施例 13
N- {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] _ 1H—ベンズイミダゾ一ル— 6 ーィル } 一 4— (2—ピリミジニル） ベンズアミド
1H-NMR (400 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 07 (6H, d, J = 6. 8Hz) , 2. 81 (3H， s) ， 4. 26-4. 42 (lH, m) ,
7. 03 (1H, b r d， J-8. 4Hz) , 7. 12 (1H， b r d, J = 8. 4Hz) , 7. 20 (1H, d d, J 1 = J 2 = 4. 8Hz) , 7. 57 ( 1 H, b r s) ， 8. 0 1 (2H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 48 (2H, d， J
8. 0Hz) , 8. 71 (1H, b r s) ， 8. 79 (2H， d, J =4. 8H z) .
実施例 14
4—シクロへキシル _N— { 2 ~ [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べ ンズイミダゾ一ル— 6—ィル } ベンズアミド
1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, <5 p pm) : 0. 98 - 1. 17 ( 6H， m) , 1. 23 - 1. 52 (4H, m) , 1. 67— 1. 95 (6H, m ) , 2. 42-2. 63 (1H, m) , 2. 80 (3H， s) , 4. 28—4. 44 (lH， m) ， 6. 87 -7. 04 (1H, m) , 7. 03-7. 1 7 (1 H, m) , 7. 15-7. 32 ( 2 H, m) , 7. 49— 7. 62 ( 1 H， m) ， 7. 74- 7. 88 (2H, m) ， 8. 26— 8. 43 (1H, m) .
実施例 15
N— {2— [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 6 ーィル } -4- (6—メトキシー 2—ピリジニル） ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, CDC 1 3, 6 p pm) : 1. 08 (6H， d， J = 6. 4Hz) ， 2. 81 (3H， s) , 4. 01 (3H， s) , 4. 36- 4. 43 (lH， m) ， 6. 70 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 02 (1 H, b r d, J = 8. 0Hz) ， 7. 13 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 34 (1H， d, J = 7. 2Hz) , 7. 59 - 7. 63 (2H， m) , 7. 9 8 (2H, d, J = 8. 4Hz) ， 8. 09 (2H， d， J = 8. 4Hz) , 8. 56 (1 H, b r s) .
実施例 16
N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾ一ルー 6 ーィル } 一 4一モルホリノべンズアミド
1H-NMR (300MHz, DMS〇一 d 6， <5 ppm) ： 1. 15 (6H, d, J = 6. 6Hz) ， 2. 86 (3H， s) , 3. 18-3. 32 (4H， m
) , 3. 68-3. 81 (4H， m) ， 4. 44 (1H, s e p t e t, J = 6.
6Hz) , 6. 95-7. 13 ( 1 H, m) ， 7. 01 (2H, d, J = 8. 7 Hz) , 6. 95-7. 13 ( 1 H, m) , 7. 77 (2H, d， J = 8. 7H z) , 9. 68 - 9. 78 (1H, m) , 10. 96— 1 1. 01 ( 1 H, m) . 実施例 17
N- {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] — 1H—べンズイミダゾールー 6 —ィル } -4- (6—メトキシー 3—ピリジニル） ベンズアミド
1 H-NMR (400MHz, CD 30D, δ p pm) : 1. 25 (6H, d, J = 6. 4Hz) , 2. 95 (3H， s) ， 3. 94 ( 3 H, s) , 4. 32— 4. 43 (1H, m) , 6. 86 ( 1 H, d， J = 9. 6Hz) ， 7. 15— 7. 21 (2H, m) , 7. 67 - 7. 69 (3H， m) ， 7. 93 - 7. 99 (3 H, m) , 8. 41 (1H, d, J = l. 6Hz) . 実施例 18
N- {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾール— 6 ーィル } 一 4ーピペリジノベンズアミド
1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p m) : 1. 17 (6Η, d, J = 6. 6Hz) ， 1. 57 - 1. 78 (6H， m) ， 2. 88 (3H， s) ， 3. 26 -3. 34 (2H， m) ， 4. 45 (1H, s e t e t, J = 6. 6 Hz) , 6. 92 (2H, d， J = 9. 0Hz) , 6. 88 - 7. 05 ( 1 H, m),， 7. 19-7. 24 ( 1 H, m) ， 7. 79 (2H， d, J = 9. 0Hz ) ， 7. 86 (1H， b r . s) .
実施例 19
N- {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾールー 6 ーィル } 一 4— [ (2—トリフルォロメチル） 一 3—ピリジエル） ] ベンズアミ 上
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, d p pm) ： 1. 27 (6H， d, J = 6. 3Hz) ， 3. 07 (3H, s) ， 4. 37 (lH， m) ， 7. 3 7 (lH， m) ， 7. 52 - 7. 67 (2H, m) ， 7. 97-8. 19 (5H, m) , 8. 47 (1H, d， J = 8. 2Hz) , 9. 19 ( 1 H, s) ， 10. 58 (1H, s) .
実施例 20
4一 （2—フルオロー 4一ピリジル） 一 N— {2- [イソプロピル （メチル） ァ ミノ] — 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル } 一 2—ピリジンカルボキサミド 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 24 (6H， d， J = 6. 6Hz) , 2. 85 (2H， t, J = 7. 3Hz) , 3. 03 (3 H， s) , 3. 18 (2H, t, J = 7. 3Hz) , 4. 33 (lH， m) , 7. 28 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 36 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 59 (1H， d, J = 8. 3Hz) , 7. 90 (1H, b r s) , 8. 14 (1H， d, J = 8. 3Hz) ， 8. 88 (1H, s) , 10. 30 ( 1 H， s ) .
実施例 21 JP2003/009610
68
5— (4—フルオロフェニル) —N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1 H—ベンズイミダゾールー 6—ィル } 一 2—ピリジンカルボキサミド
1 H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 26 (6H, d, J = 6. 6Hz) , 3. 07 (3H， s) ， 4. 38 (1H, m) , 7. 3 8 (3H， m) ， 7. 73 (1H， b r d， J = 8. 8Hz) , 7. 89 (2H， d d, J = 8. 8， 5. 3Hz) ， 8. 18 (1H， b r s) ， 8. 21 (1H， b r d, J = 8. 2Hz) , 8. 34 (1H, b r d, J = 8. 2Hz) , 9. 00 (lH， b r s) ， 10. 82 (1 H， s) .
実施例 22
N- {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] _ 1H—べンズイミダゾールー 6 ーィル } — 5— [4一 (トリフルォロメチル) フエニル] 一 1， 2， 4一ォキサ ジァゾ一ルー 3—力ルポキサミド
1H-NMR (300 MHz, CD 30D, δ p pm) ： 1. 39 (6H, d， J = 6. 6Hz) , 3. 12 (3H， s) 4. 22 (1H， s e p t e t, J = 6. 6Hz) 7. 38 (1H， d， J = 8. 6Hz) , 7. 56 ( 1 H, dd， J = 2. 0, 8. 6Hz) , 7. 98 (2H, d， J = 8. 3Hz) 8. 13 ( 1H， d, J = 2. 0Hz) , 8. 45 (2H, d, J = 8. 3Hz) .
実施例 23
N- {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾールー 6 ーィル } 一 3— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] _ 1， 2， 4—ォキサ ジァゾ一ルー 5—力ルポキサミド
1H-NMR (300 MHz, CD 30D, δ p pm) : 1. 38 (6H, d, J = 6. 6Hz) ， 3. 12 (3H， s) , 4. 22 ( 1 H, s e p t e t, J =6. 6Hz) , 7. 40 (1H, d, J = 8. 4Hz, 7. 60 ( 1 H， d d, J = 1. 2， 8. 4Hz) , 7. 9 1 (2H， d, J = 8. 4Hz) ， 8. 13 (1H， d, J = l. 2Hz) ， 8. 38 (2H, d, J = 8. 4Hz) .
実施例 24
5— （4—フルオロフェニル） 一 N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル } 一 2—ピラジン力ルポキサミド塩酸塩 3009610
69 実施例 1一 （2) で用いた 3— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] プロ ピオン酸を 5— （4—フルオロフェニル） 一 2—ピラジンカルボン酸に代える他 は実施例 1に準じて反応し、 次いで得られた生成物を 4 N塩酸一酢酸ェチルで処 理して表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 26 (6H, d, J = 6. 3Hz) , 3. 06 (3H， s) , 4. 35 (lH， m) , 7. 3 8 (1H， d， J = 8. 7Hz) , 7. 43 (2H， dd, J = 8. 9, 8. 9 Hz) ， 7. 70 (1H, d， J = 8. 7Hz) , 8. 15 (1 H, s) ， 8. 33 (2H， dd， J = 8. 9， 5. 6Hz) , 9. 31 ( 1 H, s) ， 9. 3 5 (1H, s) ， 10. 88 (1H， s) .
実施例 25
N- {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1 H—べンズイミダゾールー 6 ーィル } 一 1一 [4- (トリフルォロメチル） フエニル] 一] 2, 4一卜リア ゾールー 3—力ルポキサミド
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, 6 p pm) ： 1. 15 (6H, d, J = 6. 6Hz) , 2. 87 (3H, s) ， 4. 46 (1H， s e t e t, J = 6. 6Hz) , .7. 09 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 30 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 68-7. 87 ( 1 H, m) , 8. 02 (2H, d， J = 8. 1Hz) ， 8. 23 (2H， d， J = 8. 1Hz) ， 9. 63 (1H, b r . s ) .
実施例 26
3— （2—フルオロフェニル） — N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾール— 6—ィル } — 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 5 一力ルポキサミド
1 H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1〕 . 20 (6H, d, J = 6. 6Hz) , 2. 95 (3H, s) , 4. 55 (1H, s ep t e t, J = 6. 6Hz) , 7. 08- 7. 33 (1H, m) ， 7. 45— 7. 58 (1 H, m) , 7. 83 (1H, s) ， 7. 98-8. 10 (1H, m) , 9. 13 (1H， b r . s) . 9610
70 実施例 27
3— （3—フルオロフェニル） 一N— (2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル } — 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 5 —力ルポキサミド
1 H-NMR (300MHz, DMS〇一 d 6， δ p pm) ： 1. 22 (6H, d, J二 6. 6Hz) , 2. 97 (3H, s) , 4. 55 (1H， s e t e t, J = 6. 6Hz) , 7. 09-7. 33 (4H, m) , 7. 41— 7. 54 (1 H， m) ， 7. 76 - 7. 95 (3H, m) , 9. 04 ( 1 H, b r. s) . 実施例 28
3— (4一フルオロフェニル) 一 N— {2 - [イソプロピル （メチル） ァミノ] _ 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル } — 1, 2, 4 _ォキサジァゾ一ルー 5 一力ルポキサミド
1H-NMR (300MHz, DMS〇一 d 6， d p pm) : 1. 15 (6Η, d, J = 6. 6Hz) , 2. 87 (3H, s) ， 4. 46 (1H， s e t e t, J = 6. 6Hz) ， 7. 12 ( 1 H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 32 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 38 - 7. 55 (2H, m) , 7. 59-7. 82 (1H, m) ， 8. 09 - 8. 30 (2H, m) , 11. 00 - 11. 32 (1 H， m) .
実施例 29
N- {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾ一ルー 6 ーィル } - 5 - [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] 一 1, 3， 4一ォキサ ジァゾ一ルー 2—力ルポキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm) ： . 1. 21 (6H, d, J = 6. 0Hz) , 2. 97 (3H， s) , 4. 54 (1H, s e p t e t, J =6. 0Hz) , 7. 08 - 7. 32 (2H, m) , 7. 70 - 7. 89 ( 1 H, m) ， 7. 80 (2H, d, J = 8. 4Hz) ， 8. 27 (2H, d， J = 8. 4Hz) ， 9. 03 (1H, b r. s) .
実施例 30
3— （3,— 4—ジフルオロフェニル） — N— — [イソプロピル （メチル） ァ P T/JP2003/009610
71 ミノ] 一 1H_ベンズイミダゾールー 6—ィル } 一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一 ル—5—カルボキサミド
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 02— 1. 2 3 (6H， m) ， 2. 80 - 2. 97 (3H， m) ， 4. 36— 4. 61 (1H, m) ， 7. 05-7. 18 (lH， m) ， 7. 23— 7. 49 (1H, m) , 7.
57-8. 19 (4H, m) , 11. 08 - 11. 27 ( 1 H, m) .
実施例 31
6 - (4一フルオロフェニル) —N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾール— 6—ィル } 一 3—ピリジンカルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 08 (6Η， d， J = 6. 4Hz) , 2. 81 (3H， s) ， 4. 28-4. 46 ( 1 H, m) ， 6. 98 - 7. 09 (4H, m) , 7. 41 (1H, b r s) ， 7. 58 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz) ， 7. 89 (2H， d d, J = 8. 4， 5. 6Hz) , 8. 21 (1H, b r d, J = 7. 2Hz) , 9. 14 ( 1 H， s) ， 9. 48 (1 H, b r s) .
実施例 32
3— （2， 4ージフルオロフェニル) — N— {2- [イソプロピル （メチル） ァ ミノ] 一 1H—べンズイミダゾ一ルー 6—ィル } - 1, 2, 4—ォキサジァゾ一 ルー 5—力ルポキサミド .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 16 (6H, d, J = 6. 6Hz) ， 2. 87 (3H, s) ， 4. 46 (1H， s e p t e t, J = 6. 6Hz) ， 7. 12 (1H， d, J = 9. 0Hz) , 7. 32 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) ， 7. 33 - 7. 42 (lH， m) , 7. 54-7. 78 (3H, m) , 8. 12-8. 26 (lH， m) , 11. 00— 11. 29 (1 H, m) .
実施例 33
N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] —1H—べンズイミダゾールー 6 ーィル } 一 5—メチルー 1一 [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] 一 1H— ピラゾールー 4一力ルポキサミド 1H-NMR (300MHz, CD 3 OD, δ p pm) ： 1. 28 1. 42 ( 6H， m) ， 2. 59- 2. 68 (3H， m) ， 3. 04-3. 13 (3H， m ) , 4. 12— 4. 28 (1H, m) , 7. 30— 7. 46 (2H, m) , 7. 70 - 7. 80 (2H， m) ， 7. 84— 7. 95 (2H, m) , 8. 00 (1 H, b r. s) , 8. 26 (1H, b r. s) .
実施例 34
N- .{ 2 - [イソプロピル (メチル) ァミノ] 一 1H—ベンズイミダゾールー 6 ーィル } 一 5—フエ二ルー 3—ピリジンカルボキサミド
1 H-NMR (400MHz， DMS〇—d 6, δ p pm) : 1. 17 (6H, d， J = 6. 4Hz) , 2. 88 (3H， s) ， 4. 40— 4. 49 ( 1 H， m ) , 7. 09 (1H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 23 ( 1 H, d, J = 8. 4 Hz) , 7. 46— 7. 54 (3H, m) , 7. 72 (1H, b r s) , 8. 1
1 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 16 (2H, d， J = 7. 2Hz) ， 8.
36 (1H， d, J = 7. 2Hz) , 9. 17 ( 1 H, s) ， 10. 23 ( 1 H, b r s) , 11. 18 (lH, b r s) .
実施例 35
N— {2_ [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾール— 6 —ィル } 一 2— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] 一 2 H—テトラゾ一ル 一 2 _力ルポキサミド
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 16 (6H, d， J = 6. 6Hz) , 2. 96 (3H, s) ， 4. 47 ( 1 H, s e p t e t, J = 6. 6Hz) ， 7. 06-7. 17 ( 1 H, m) , 7. 28 - 7. 37 (1 H, m) , 7. 57- 7. 88 ( 1 H, m) , 8. 12 (2H, d, J = 9. 0 Hz) , 8. 43 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 10. 78— 11. 23 (1 H， m) .
実施例 36
N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾ一ルー 6 ーィル } 一 1ーメチルー 5— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] —1H— ピラゾールー 3—力ルポキサミド 1 H-NM (300MHz, CD30D, d p pm) : 1. 6 (6H， d， J = 6. 6Hz) , 2. 96 (3H, s) , 4. 01 (3H， s) , 4. 39 ( 1H， s e t e t, J = 6. 6Hz) , 6. 96-7. 01 (lH， m) , 7. 13-7. 27 (2H, m) ， 7. 69— 7. 86 (5H， m) .
実施例 37
N- {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾールー 6 ーィル } 一 1ーメチルー 3 _ C4- (トリフルォロメチル) フエニル] — 1H— ピラゾールー 5一力ルポキサミド
1 H-NMR (300 MHz, CD 30D, δ p pm) ： 1. 26 (6H, d， J = 6. 6Hz) , 2. 85 (3H， s) ， 4. 21 (3H, s) ， 4. 40 ( 1H， s e t e t, J = 6. 6Hz) , 7. 17-7. 25 (2H, m) , 7. 38 (1H, s) , 7. 68 ( 1 H， s) ， 7. 70 (2H, d, J = 8. 4H z) , 8. 01 (2H， d, J = 8. 4Hz) .
実施例 38
N- {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾールー 6 ーィル } - [2, 2' ] ビピリジン— 5—カルポキサミド
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 17 (6H, d， J = 6. 4Hz) , 2. 88 (3H， s) ， 4. 40-4. 49 (1H, m ) , 7. 09 (1H， d， J = 8. 4Hz) , 7. 23 ( 1 H, d， J = 8. 4 Hz) , 7. 46-7. 54 ( 3 H, m) , 7. 72 (1H， b r s) , 8. 1 1 (1H， d, J = 8. 4Hz) ， 8. 16 (2H, d, J = 7. 2Hz) , 8. 36 (1 H, d, 1 = 7. 2Hz) , '9. 17 ( 1 H, s) ， 10. 23 ( 1 H, b r s) ， 11. 18 (1H， b r s) .
実施例 39
N- {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] _ 1H—ベンズイミダゾ一ルー 6 ーィル } 一 5—フエ二ルー 2—ピラジンカルボキサミド
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 17 (6H, d, J = 6. 4Hz) , 2. 88 (3H， s) , 4. 43— 4. 50 (1H， m ) , 7. 09 (1H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 38 ( 1 H, d， J = 8. 4 Hz) ， 7. 57 - 7. 59 (3H, m) ， 8. 24 (2H， d， J = 8. OH z) ， 8. 29 (1H, s) ， 9. 31 (1H， s) ， 9. 33 (1H, s) ， 10. 47 (1H, b r s) .
実施例 40
6- (2_フルオロフェニル） —N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—ベンズイミダゾールー 6—^「ル} _ 3—ピリジンカルボキサミド
1H-NMR (400MHz, CD 3 OD, <5 p pm) ： 1. 26 (6H， d, J = 7. 2Hz) , 2. 95 (3H, s) , 4. 36— 4. 42 (1H, m) , 7. 13-7. 33 (4H, m) ， 7. 45-7. 51 (lH， m) , 7. 72 (1H， b r d， J = 2. 0Hz) , 7. 88- 7. 94 (2H， m) ， 8. 3 5 (1H, d d, J = 8. 4, 2. 4Hz) ， 9. 16 ( 1 H, b r d, J = 2. 0Hz) .
実施例 41
6- (3—フルオロフェニル) —N— {2_ [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1 H—べンズイミダゾールー 6—^ 0レ} - 3—ピリジン力ルポキサミド
1H-NMR (400 MHz, CD 3 OD, δ ρ pm) ： 1. 28 (6Η, d, J = 6. 8Hz) , 2. 97 (3H, s) ， 4. 31— 4. 47 (lH， m) ， 7. 18-7. 32 (3H， m) ， 7. 48-7. 53 ( 1 H, m) , 7. 74 (1H， b r d， J = 2. 0Hz) , 7. 80 - 7. 87 (2H, m) ， 7. 9 5 (1H， d， J = 7. 6Hz) , 8. 34 ( 1 H, dd， J = 8. 4， 2. 0 Hz) ， 9. 14 (1 H, b r d， J = 2. 0Hz) .
実施例 42
5— （4—フルオロフェニル） 一N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1 H—ベンズイミダゾールー 6—^ 0レ} 一 2—ピリミジン力ルポキサミド 1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, δ p pm) : 1. 27 (6Η, d, J = 6. 6Hz) , 3. 05 (3H， s) , 4. 30 (1H, m) ， 7. 3 8 (1H, d， J = 8. 6Hz) ， 7. 44 (2H， dd， J = 8. 6, 8. 6 Hz) , 7. 71 (1H， d， J = 8. 6Hz) , 8. 00 (2H， m) ， 8. 19 (1H, s) ， 9. 35 (2H, s) , 10. 99 ( 1 H， s) . P T/JP2003/009610
75 実施例 43
N- {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾ一ルー 6 —ィル } 一 5 _フエ二ルー 5—ピリミジンカルボキサミド
1 H-NMR (400MHz , DMSO-d 6, ppm) ： 1. 16 (6H， d, J = 6. 4Hz) , 2. 87 (3H， s) ， 4. 42-4. 50 (1H, m ) , 7. 1 0 (1H， d, J = 8. 4Hz) ， 7. 21 (1H， d， J = 8. 4 Hz) , 7. 50 - 7. 53 (3H, m) , 7. 55 ( 1 H, b r s) , 8. 4 7 (2H， d, J = 2. 0Hz) , 9. 33 (2H, s ) , 10. 36 ( 1 H, b r s) , 1 1. 14 (1H, b r s) .
実施例 44
5— （4一フルオロフェニル） 一N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 6—ィル } 一 6—メトキシー 2—ピリジンカルボ キサミド
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 16 (6H, d, J = 6. 8Hz) ， 2. 88 (3H, s) ， 4. 1 1 (3H, s) ， 4. 4
7 (lH， m) ， 7. 12 (1H, d, J = 8. 2Hz) ， 7. 28 (3H， m ) , 7. 68 (2H, m) , 7. 79 (1H, s) , 7. 80 (1H, d， J =
7. 6Hz) , 7. 97 (1H, d, J = 7. 6Hz) ， 10. 04 ( 1 H, s ) .
実施例 45
6 - (4一フルオロフェニル） 一 N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] ― 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル } 一 3—ピリダジン力ルポキサミド
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6, δ p pm) : 1. 16 (6H, d, J = 6. 8Hz) , 2. 87 (3H, s) ， 4. 42-4. 50 (1H, m ) , 7. 09 ( 1H, b r d, J = 8. 0Hz) ， 7. 42— 7. 47 (3H， m) ， 7. 76 (1/2 H, b r s) , 7. 92 (1Z2H, b r s) , 8. 3 0-8. 34 (3H， m) ， 8. 48 (1H， d， J = 9. 2Hz) , 10. 8 5 (1H, b r s) , 1 1. 08 (1/2H, b r s) , 1 1. 14 (1/2 U, b r s) . 実施例 46
N— {2— [イソプロピル （メチル） ァミノ] — 1H—ベンズイミダゾール—6 ーィル } 一 5— （6—メトキシー 3—ピリジニル） 一 2—ピラジン力ルポキサミ 上
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6, δ p pm) : 1. 16 (6Η, d, J = 6. 8Hz) , 2. 87 (3H, s) , 3. 95 (3H， s) , 4. 4 2-4. 49 (1H, m) , 7. 02 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 09 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 37 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 82 (1H， b r s) , 8. 51 (1 H, d d, J = 8. 0, 2. 4Hz) ， 9. 07 (1H， s) , 9. 28 ( 1 H, s) ， 9. 33 (1H, s) ， 10. 44 (1 H, b r s) ， 11. 17 (1H, b r s) .
実施例 47
2- (4一フルオロフェニル) 一 N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1 H—べンズイミダゾールー 6—ィル } 一 5—ピリミジン力ルポキサミド 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6, δ p pm) : 1. 16 (6Η， d, J = 6. 4Hz) ， 2. 88 (3H, s) ， 4. 41-4. 48 ( 1 H， m ) , 7. 10 (1H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 22 ( 1 H, d, J = 8. 4 Hz) , 7. 37-7. 41 (2H, m) , 7. 71 (1H， b r s) , 8. 4 9-8. 52 (2H, m) ， 9. 32 (2H, s) , 10. 37 (1H， b r s ) , 11. 21 ( 1 H, b r s) .
実施例 48
1- (4 _フルオロフェニル） - N - {2- [イソプロピル（メチル）ァミノ]- 1H-ベン ズィミダゾール- 6 -ィル} _ 4 -ピぺリジン力ルポキサミド
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, d p pm) ： 1. 14 (6H， d， J = 6. 6Hz) ， 1. 65— 1. 92 (4H， m) ， 2. 38-2. 54 (1H, m) ， 2. 56 - 2. 74 (2H， m) ， 2. 85 (3H， s) ， 3. 58— 3. 73 (2H, m) , 4. 42 (1H， s e p t e t, J = 6. 6Hz ) , 6. 90-7. 16 (6H, m) , 7. 53— 7. 66 (1H, m) , 9. 67 (1H， b r. s) . 実施例 49
N-{2-| ミノ 1 - 1 H-ベンズィミダゾール- 6 -ィル} - 1 フエニル- 4-ピぺ
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 14 (6H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 64- 1. 92 (4H， m) , 2. 38-2. 53 (lH， m) ， 2, 58 - 2. 79 (2H, m) , 2. 8 (3H, s) , 3. 69 - 3. 83 (2H， m) , 4. 42 ( 1 H, s e p t e t, J = 6. 6Hz ) , 6. 68 -6. 79 (lH， m) , 7. 10-7. 25 (2H, m) , 7. 50- 7. 65 (1H, m) , 9. 66 (1H， b r. s) .
以下の実施例 50〜62は、 実施例 2— (2) で用いた N—イソプロピルメチ ルァミンを所望の化合物に対応する原料に替え、 他は実施例 2と同様にして反応 を行った。
実施例 50
2—メチルー N— { 1 - [6— ( { 3 - [4- (トリフルォロメチル） フエニル ] プロパノィル} ァミノ） 一 1H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィル] 一 3—ピロ リジニル} プロパンアミド
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 0. 98 (6H， d, J = 7. 0 Hz) , 1. 80- 1. 92 (lH， m) ， 2. 10— 2. 2 0 (lH， m) , 2. 30-2. 40 ( 1 H, m) , 2. 62 (2H, t， J 7. 2Hz) , 3. 00 (2H， t, J = 7. 2Hz) , 3. 42— 3. 60 ( 2H， m) , 3. 61-3. 70 ( 1 H, m) , 4. 30— 4. 40 (1H, m ) , 6. 92-7. 10 (2H, m) , 7. 46 (2H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 62 (2H, d, J = 8. 0Hz) ， 8. 04 (1H, s) , 9. 70 (1 H, s) .
実施例 51
N— {2— [シクロへキシル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾール— 6—ィル } 一 3— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] プロパンアミド
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 02— 1. 1 8 (lH， m) ， 1. 28- 1. 42 (2H, m) , 1. 42— 1. 58 (2H， m) ， 1. 58 - 1. 70 (3H, m) , 1. 72 - 1. 86 (2H, m) , 2. 62 (2H， t， J = 7. 2Hz) , 2. 88 (3H， s) , 3. 00 (2H， t, J = 7. 2Hz) , 3. 92-4. 04 (lH， m) ， 6. 92-7. 10 (2H, m) ， 7. 48 (2H， d, J = 8. 0Hz) , 7. 50— 7. 60 ( 1H, m) , 7. 64 (2H， d, J = 8. OHz) , 9. 70 (1H， s) . 実施例 52
N— {2— [ェチル （シクロへキシル） ァミノ] 一 1 H—べンズイミダゾールー 6—イ レ} 一 3— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] プロパンアミド
1 H-NMR (400MHz, DMSO- d 6, <5 p pm) ： 1. 10— 1. 2 4 (4H， m) ， 1. 32 - 1. 50 (2H, m) , 1. 50— 1. 70 (3H, m) , 1. 72- 1. 86 (4H, m) , 2. 70 (2H, t, J = 7. 2Hz
) , 3. 00 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 44- 3. 60 (2H, m) , 3. 82 - 3. 96 (1H， m) ， 7. 30 (2H, s) , 7. 50 (2H, d, J = 8. 0Hz) ， 7. 64 (2H， d， J = 8. OHz) , 7. 98 (1H， s) , 10. 22 (1H, s) .
実施例 53
N- {2- [メチル （1ーメチルー 3—ピロリジニル） ァミノ] 一 1H—べンズ イミダゾールー 6—ィル } 一 3— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] プロ パンアミド
1 H-NMR (400MHz , DMSO-d 6, d p pm) ： 1. 70- 1. 8 4 (1H, m) , 2. 10-2. 20 ( 1 H, m) , 2. 30 (3H， s) ， 2. 60 (2H， t , J = 7. 2Hz) , 2. 70— 2. 90 (2H, m) , 2. 9 8 (3H， s) , 3. 00 (2H, t, J = 7. 2Hz) ， 4. 78— 4. 88 (1H, m) , 6. 92- 7. 08 (2H, m) , 7. 42- 7. 72 (5H， m) , 9. 70 ( 1 H, s) .
実施例 54
N- {2- [メチル （1—メチルー 4ーピベリジニル） ァミノ] — 1H—べンズ イミダゾ一ルー 6—ィル } —3— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] プロ パンアミド 1 H-NMR (400MHz, DMS〇_d 6， <5 p pm) ： 1. 94-2. 1 0 (2H, m) , 2. 20-2. 34 (2H, m) , 2. 70 (2H， t, J = 7. 2Hz) , 3. 76 (3H, s) , 3. 00 (2H， t, 1 = 7. 2Hz) ,
3. 08 (3H, s) ， 3. 08— 3. 14 (2H， m) ， 3. 50— 3. 60 (2H, m) , 4. 32-4. 42 ( 1 H, m) , 7. 34 (2H， s) , 7.
50 (2H， d, J = 8. 0Hz) , 7. 64 (2H， d, J = 8. 0Hz) , 7. 98 (1H, s) , 10. 22 (1H， s) .
実施例 55
N- {2- [シクロプロピル （メチル） ァミノ] _ 1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル } 一 3— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] プロパンアミド
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 0. 66 (2H， s) ， 0. 84 (2H, s) ， 2. 54-2. 70 (2H, m) , 2. 96-3. 10 (2H， m) ， 3. 00 (3H， s) ， 6. 94- 7. 10 (2H, m) , 7. 50 (2H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 64 (2H， d, J = 8. 0Hz ) , 7. 8 (1H, s) .
実施例 56
N— {2— [シクロブチル （メチル） ァミノ] — 1H—べンズイミダゾール— 6 ーィル } 一 3— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] プロパンアミド
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 52- 1. 7 0 (2H， m) ， 2. 02-2. 24 (4H， m) , 2. 60 ( 2 H, t, J = 7. 2Hz) , 2. 96 (3H, s) , 3. 00 (2H， t, J = 7. 2Hz) ,
4. 52-4. 70 (lH， m) ， 6. 90-7. 10 (2H, m) , 7. 50 (2H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 64 (2H， d, J = 8. 0Hz) ， 9.
60— 9. 78 (1H, m) .
実施例 57
N— {2— [シクロペンチル （メチル） ァミノ] _ 1H—べンズイミダゾ一ル— 6—ィル } 一 3_ C4 - (トリフルォロメチル） フエニル] プロパンアミド
1 H-NMR (400 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 60— 2. 00 ( 8Η, m) , 2. 66 (2H, t , J = 7. 2Hz) , 2. 98 (3H， s) , 3. 10 (2H， t, J = 7. 2Hz) , 4. 42— 4. 58 ( 1 H, m) , 6. 92 - 7. 02 (1H, m) , 7. 08-7. 16 (1H, m) ， 7. 44 (2 H， d, J = 8. 0Hz) , 7. 50 -7. 68 (3H， m) .
実施例 58
N- {2- C ( 1一ァセチルー 3—ピロリジニル) (メチル） ァミノ] 一 1H— ベンズイミダゾールー 6—ィル } 一 3— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル ] プロパンアミド
1 H-NMR (400 MHz, CDC 13, δ p pm) ： 2. 00 (3Η, s) , 2. 10-2. 24 (2Η, m) , 2. 62 (2Η, t, J = 7. 2Hz) , 3. 00 (3H， s) , 3. 04 (2H, t， J = 7. 2Hz) , 3. 30— 3. 6 0 (2H， m) , 3. 62 - 3. 80 (2H, m) , 4. 72-4. 86 (1H, m) , 6. 96 - 7. 00 (1H, m) ， 7. 08-7. 16 ( 1 H, m) , 7.
40 (2.H, d, 0Hz) , 7. 50 - 7. 62 (3H， m) .
実施例 59
N- {2- [メチル （テトラヒドロ一 3—フラニル） ァミノ] — 1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル } 一 3— [4— (トリフルォロメチル) フエニル] プロパ ンアミド
XH-NMR (400MHz, DMSO-d 6, d p pm) ： 1. 87- 1. 9
5 (1H, m) , 2. 12-2. 21 (1H, m) , 2. 63 (2H， t, J = 7. 2Hz) , 2. 99 (2H， t， J = 7. 2Hz) , 3. 25 - 3. 35 (
1H, m) ， 3. 61 (1H, q, J = 5. 8Hz) , 3. 70 - 3. 75 (1 H， m) , 3. 90 - 3. 98 (lH， m) ， 4. 90 -4. 98 (lH， m) ， 6. 92- 7. 05 (2H， m) ， 7. 60— 7. 70 (1H, m) ， 7. 47 (2H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 63 (2H， d， J = 7. 6Hz) , 9. 71 ( 1 H， s ) .
実施例 60
N- {2- [ (1—イソブチリルー 3—ピロリジニル） （メチル） ァミノ] ー 1 H—ベンズイミダゾール— 6—ィル } —3— [4- (トリフルォロメチル） フエ ニル] プロパンアミド 03009610
81
1 H-NMR (30 OMHz , DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 00 (6H, d， J = 6. 8Hz) ， 2. 00 - 2. 20 (2H， m) ， 2. 63 (2H， t， J = 7. 2Hz) ， 2. 63 - 2. 75 (1H, m) ， 2. 97 (3H， s) ， 2. 98 (2H， t， J = 7. 2Hz) , 3. 20— 3. 40 (1H, m) ， 3. 42- 3. 80 (3H, m) ， 4. 70-4. 90 ( 1 H, m) , 6. 98-7. 10 (2H, m) , 7. 48 (2H， d, J = 8. 0Hz) , 7. 63 (3H, d, J = 8. 0Hz) , 9. 74 ( 1 H, s) .
実施例 61
N— {2- [メチル （1ーメチルー 3—ォキソ一 3—ピロリジニル） ァミノ] 一 1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル } - 3 - [4一 （トリフルォロメチル） フ ェニル] プロパンアミド
IH-NMR (400MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 98-2. 1 0 (lH， m) ， 2. 20 - 2. 34 ( 1 H, m) ， 2. 62 (2H, t， J = 7. 2Hz) , 2. 77 (3H， s) ， 2. 83 (3H， s) , 3. 00 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 26- 3. 40 (2H， m) , 4. 98-5. 08 (lH， m) , 6. 96 - 7. 06 (2H， m) ， 7. 47 (2H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 62 (2H, d, J = 8. 0Hz) , 9. 70 ( 1 H， b r s) . 実施例 62
N— {2- [メチル （1ーメチルー 5—ォキソ一 3—ピロリジニル） ァミノ] ― 1H—べンズイミダゾールー 6—^ 0レ} -3- [4- (トリフルォロメチル） フ ェニル] プロパンアミド
1H-NMR (40 OMHz, CD 30D, <5 p pm) ： 2. 52-2. 62 ( 1H, m) , 2. 70 (2H， t, J = 7. 2Hz) , 2. 78 -2. 87 (1 H， m) ， 2. 90 (3H, s) ， 3. 29 (3H, s) ， 3. 10 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 50 - 3. 58 ( 1 H, m) , 3. 78— 3. 88 (1 H， m) ， 4. 96 - 5. 04 (1H, m) ， 6. 98 - 7. 06 (1H, m) , 7. 16 (1H， d, J = 8. 0Hz) , 7. 44 (2H, d， J = 8. 0Hz ) , 7. 57 (2H， d, J = 8. 0Hz) ， 7. 62 (1H, b r s) .
以下の実施例 63〜64は、 実施例 2— (2) で用いた N—イソプロピルメチ ルァミン、 実施例 2— (3) で用いた 3— [4一 （トリフルォロメチル） フエ二 ル] プロピオン酸を、 それぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、 他は実施例 2と同様にして反応を行った。
実施例 63
N- {2- [1一ァセチルー 3—ピロリジニル （メチル） ァミノ] — 1H—ベン ズイミダゾールー 6—ィル } - 5 - (4一フルオロフェニル) 一 2—ピリジン力 ルポキサミド
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6, (5 p pm) ： 1. 96 (3H, s) ， 2. 00- 2. 20 (2H, m) ， 3. 00 (3H， s) ， 3. 20— 3. 74 (4H, m) , 4. 78— 4. 98 ( 1 H, m) ， 7. 12 (1H， d, J =8. 0Hz) , 7. 34-7. 46 (3H， m) ， 7. 82 - 7. 96 (3H， m) ， 8. 20 (1H, d， J = 8. 0Hz) , 8. 30 (1H， d， J = 6. 0Hz) ， 9. 00 (1H, s) , 10. 42 ( 1 H, s) .
実施例 64
N- {2- [1一ァセチルー 3—ピロリジニル （メチル） ァミノ] — 1H—ベン ズイミダゾ一ルー 6—ィル } 一 5— (4一フルオロフェニル) —2—ピラジン力 ルポキサミド
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6, 6 p pm) : 2. 00 (3H， s) , 2. 00- 2. 36 (2H， m) ， 3. 10 (3H， s) , 3. 20— 3. 86 (4H， m) ， 4. 60-4. 84 (1H， m) ， 7. 30— 7. 50 (3
H, m) , 7. 74 (1H, d， J = 8. 0Hz) , 8. 18 (1 H, s) , 8.
28 -8. 38 (2H, m) , 9. 30 (1H， s) ， 9. 36 (1H, s) . 以下の実施例 65〜 87は、 実施例 1一 （1) で用いた 2—クロ口— 6—二ト 口べンズイミダゾールを 2—クロ口— 1—メチルー 6—ニトロ一 1 H—ベンズィ ミダゾールに、 N—イソプロピルメチルァミンを所望の化合物に対応する原料に それぞれ替え、 また実施例 1一 （2) で用いた 3— [4- (トリフルォロメチル
) フエニル] プロピオン酸を所望の化合物に対応する原料に替え、 他は実施例 1 と同様にして反応を行った。
実施例 65 N— {2— [ェチル （メチル） ァミノ] 一 1一メチル— 1H—べンズイミダゾ一 ルー 6—ィル } 一 3— [4— （トリフルォロメチル） フエニル] プロパンアミド 1H-NMR (300 MHz, DMSO— d 6, d p pm) ： 1. 14 (3H， t, J = 7. 2Hz) ， 2. 66 (2H， t , J = 7. 3Hz) , 2. 86 (3 H, s) , 3. 0 1 (2H， t, 1 = 7. 3Hz) ， 3. 22 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 3. 52 (3H， s) , 7. 04 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 25 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 49 (2H, d, J = 7. 9Hz ) , 7. 64 (2H, d, J = 7. 9Hz) ， 7. 76 (1H， s) .
実施例 66
N- [2- (ジメチルァミノ） 一 1—メチル— 1H—べンズイミダゾール— 6— ィル] —3— [4— (トリフルォロメチル) フエニル] プロパンアミド
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 2. 66 (2H, t, J = 7. 5Hz) ， 2. 87 (6H, s) ， 3. 01 (2H, t, J = 7. 5Hz) ， 3. 54 (3H, s) ， 7. 04 (1H, d， J = 8. 4Hz) ， 7. 25 (1H， d， J = 8. 4Hz) , 7. 49 (2H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 64 (2H， d, J = 8. 0Hz) , 7. 74 (1H, s) ， 9. 86 (1 H, s) .
実施例 67
N— {2— [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1—メチルー 1H—べンズイミ ダゾール _ 6—^ 0レ} 一 3— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] プロパン アミド
1 H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, <5 p pm) ： 1. 28 (6H, d， J = 6. 6Hz) , 2. 73 (2H, t， J = 7. 6Hz) ， 3. 02 (2 H, t， J = 7. 6Hz) ， 3. 06 (3H， s) , 3. 69 (3H, s) ， 4. 14 (1H, m) ， 7. 36 (1H， d, J = 8. 6Hz) , 7. 42 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 50 (2H, d, J = 8. OH) , 7. 64 (2H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 03 (1H, s) , 1 0. 41 ( 1 H， s) . 実施例 68
N—_ [1—メチル— 2— （1—ピロリジニル） 一 1Η—_ベンズイミダゾールー 6 2003/009610
84 ーィル } — 3— [4— (トリフルォロメチル) フエニル] プロパンアミド
1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, (5 p pm) : 2. 00 (4H， m) ， 2. 69 (2H， t， J = 7. 5Hz) , 3. 13 (2H, t, J = 7. 5Hz ) , 3. 62 (7H， b r s) ， 6. 73 (1H， b r d， J = 8. 6Hz) , 7. 34 (3H, m) , 7. 54 (2H, d， J = 7. 9Hz) ， 7. 82 (1 H， s) ,
実施例 69
N— {2— [メチル （プロピル） ァミノ] 一 1—メチル 1H—べンズイミダゾー ルー 6—ィル } 一 3— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] プロパンアミド 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6, δ p pm) : 0. 87 (3Η， t， J = 7. 4Hz) , 1. 59 (2H， m) ， 2. 65 (2H， m) , 2. 8 6 (3H， s)， 3. 01 (2H， t, J = 7. 5Hz) ， 3. 1 3 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 3. 53 (3H， s) , 7. 02 ( 1 H, d, J = 8. 5H z) ， 7. 23 (1 H, d, J = 8. 5Hz) ， 7. 48 (2H, d， J = 8. 2Hz) , 7. 64 (2H, d， J = 8. 2Hz) , 7. 74 ( 1 H, s) , 9. 85 (1H, s) .
実施例 70
N— [1一メチル一 2— （1一ピロリジニル） 一 1H—べンズイミダゾールー 6 —ィル } -2 - [4一 （トリフルォロメチル） フエノキシ] ァセトアミド
1 H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, (5 p pm) : 1. 87 (4H, m) ， 3. 53 (4H， m) , 3. 59 (3H， s) ， 4. 80 (2H, s ) , 7. 10 (1H, d， J = 8. 3Hz) ， 7. 19 (3H, m) , 7. 69 (3 H， m) , 10. 03 (1H, s) .
実施例 7 1
N— [1ーメチルー 2— （1ーピベリジニル） 一 1H—べンズイミダゾールー 6 —ィル } -3- [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] プロパンアミド
1H-NMR (300 MHz, CHC 1 3, δ p pm) : 1. 57- 1. 87 ( 6H， m) , 2. 69 (2H, t , J = 7. 5Hz) , 3. 13 (2H, t , J =7. 5Hz) , 3. 16-3. 22 (4H, m) , 3. 56 (3H， s) ， 6. 2003/009610
85
76 (1H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 34 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 42 (2H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 52 (1H, b r . s) ， 7. 5 4 (2H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 90 (1H， b r . s) .
実施例 72
N— [2— (1—ァゼパニル） 一 1ーメチルー： LH—べンズイミダゾール— 6— ィル } -3- [4- (トリフルォロメチル） フエニル] プロパンアミド
1 H-NMR (300 MHz, CHC 1 3, <5 p pm) : 1. 64— 1. 92 ( 8H, m) , 2. 68 (2Η, t, J = 7. 5Hz) , 3. 12 (2H, t , J =7. 5Hz) , 3. 46-3. 58 (4H， m) , 3. 58 (3H, s) ， 6. 69 - 6. 85 (1H, m) , .1. 30- 7. 42 (1H， m) , 7. 36 (2 H， d， J = 7. 8Hz) ， 7. 48 ( 1 H, b r . s) ， 7. 54 (2H, d， J = 7. 8Hz) , 7. 84 (1H, b r. s) .
実施例 73
N— （2— {3- [ァセチル （メチル） ァミノ] — 1—ピロリジニル} — 1—メ チル— 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル } 一 3— [4- (トリフルォロメチ ル） フエニル] プロパンアミド
1 H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, 6 p pm) ： 2. 0 1 (5H， m) ， 2. 66 (2H， t, J = 7. 5Hz) , 2. 78 (6/5H, s) ， 2. 93 (9Z5H， s) , 3. 01 (2H, t, J = 7. 5Hz) ， 3. 55 (4 H, m) ， 3. 59 (3H， s) , 4. 62 (2/5H, m) , 5. 14 (3/ 5H， m) , 7. 02 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 19 (1H， d, J =8. 4Hz) , 7. 49 (2H， d， J = 8. 2Hz) ， 7. 64 (2H, d, J = 8. 2Hz) ， 7. 72 (1H, b r s) , 9. 84 ( 1 H, s) .
実施例 74
N— (2- {3- [イソプチリル （メチル） ァミノ] — 1—ピロリジニル} 一 1 ーメチルー 1H—ベンズイミダゾール— 6—ィル } —3— [4- (トリフルォロ メチル） フエニル] プロパンアミド
1 H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, <5 p pm) ： 1. 02 (6H， d, J =4. 0Hz) ， 2. 10 (3H, m) , 2. 66 (2H, t, 1 = 7. 3009610
86
5Hz) ， 2. 79 (1. 2H， s) ， 2. 85 (lH， m) , 2. 98 (1. 8H， s) , 3. 01 (2H， t, J = 7. 5Hz) , 3. 59 (3H, s) ， 3. 54 (4H， m) , 4. 78 (2/5H, m) , 5. 15 (3 5H， m 7. 00 (1H， b r d, J = 8. 5Hz) , 7. 18 (1H， d， J = 8. 5 Hz) , 7. 49 (2H， d, J = 8. 2Hz) , 7. 64 (2H, d, J = 8. 2Hz) ， 7. 71 (1H, b r s) , 9. 83 ( 1 H, s) .
実施例 75
N— （2— {3— [メタンスルホニル （メチル） ァミノ] 一 1一ピロリジニル} 一 1—メチルー 1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル } 一 3— [4一 （トリフル ォロメチル） フエニル] プロパンアミド塩酸塩
実施例 2に準じて反応を行い、 得られた生成物を 4N塩酸一酢酸ェチルで処理 し、 表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO - d 6， δ p pm) ： 2. 20 (2H, m) ， 2. 72 (2H, t， J = 7. 5Hz) , 2. 82 (3H, s) ， 3. 0 0 (5H, m) , 3. 79 (3H， s) ， 3. 86 (4H, m) ， 4. 55 (1 H， m) ， 7. 33 (1H, b r d， J = 8. 6Hz) , 7. 38 ( 1 H， d， J = 8. 6Hz) ， 7. 50 (2H, d, J = 8. 1Hz) ， 7. 64 (2H， d, J = 8. 1Hz) , 8. 00 (1H， b r s) , 10. 40 (1H, b r s ) .
実施例 76
N- {2- [シクロへキシル （メチル） ァミノ] 一 1一メチル— 1H—べンズィ ミダゾ一ルー 6—^ 0レ} —3— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] プロパ ンアミド
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 04-1. 6 9 (6H, m) , 1. 69— 1. 80 (4Η, m) ， 2. 66 (2H， t, J = 7. 5Hz) , 2. 76 (3H， s) ， 3. 01 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 3. 51 (3H, s) , 7. 03 ( 1 H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 40 (2 H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 49 (1H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 64 (1H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 74 ( 1 H, s) , 9. 85 (1H， s) . JP2003/009610
87 実施例 77
N— [1—メチル—2— （1—ピロリジニル） 一 1H—べンズイミダゾ一ル一 6 ーィル } 一 3— （4一プロモフエ二ル） プロパンアミド
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 89 (4H， m) , 2. 59 (2H, t， J = 7. 6Hz) ， 2. 89 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 3. 52 (4H, m) , 3. 58 (3H， s) ， 7. 00 (1H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 13 (1H， d， J = 8. 4Hz) ， 7. 22 (2H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 46 (2H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 66 (1 H， s) ， 9. '78 (1H， s) .
実施例 78
N- [1ーメチルー 2— （1一ピロリジニル） 一 1 H—べンズイミダゾール一 6 ーィル } 一 5— (4—フルオロフェニル） 一 2—ピラジンカルポキサミド ' 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 1. 90 (4H， m) ， 3. 57 (4H， m) ， 3. 65 (3H， s) , 7. 22 (1H, d, J =8. 4Hz) , 7. 44 (3H, m) ， 7. 94 ( 1 H， d, J = l. 8Hz ) , 8. 33 (2H, m) , 9. 32 (1H, d, J = l. 5Hz) , 9. 34
(1H, d, 1. 5Hz) , 10. 56 ( 1 H, s) .
実施例 79
N— [1—メチルー 2— （1—ピロリジニル） 一 1H—べンズイミダゾ一ル— 6 ーィル } - 2 - (4ークロロフエノキシ） ァセトアミド
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 6 p pm) ： 1. 89 (4H， m) ， ，3. 53 (4H, m) ， 3. 59 (3H, s) ， 4. 69 (2H， s) , 7. 03 (2H, d， J = 9. 0) , 7. 12 (2H, m) , 7. 36 (2H, d， J = 9. 0Hz) , 7. 67 (1H, s) , 9. 96 (1H, s) .
実施例 80
N- {2- [2—メチルー 1—ピロジニル] 一 1一メチル— 1H—ベンズイミダ ゾールー 6—ィル } _3— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] プロパンァ ミ
1H-NMR (400 MHz, CDC 1 3, <5 p pm) : 1. 23 (3H, d, J = 5. 6Hz) , 1. 58 - 1. 68 (lH， m) ， 1. 95 -2. 04 (1 H, m) ， 2. 15-2. 24 (lH， m) , 2. 68 (2H， t, J = 7. 2 Hz) , 3. 13 (2H， t , J = 7. 2Hz) , 3. 35 - 3. 39 ( 1 H, m) , 3. 48 (3/5H, s) ， 3. 58 (12/5H, s) ， 3. 73- 3. 79 (lH， m) ， 4. 19-4. 28 (1H, m) , 6. 70 (1H， d, J =8. 4Hz) ， 7. 34- 7. 37 (3H， m) ， 7. 53 (2H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 80 (1H, d, J = 5. 6Hz) .
実施例 81
N— [1ーメチルー 2— （1—ピロリジニル） _ 1H—べンズイミダゾールー 6 ーィル } 一 3— [4- (トリフルォロメチル) フエニル] プロパンアミド
1H-NMR (400 MHz, CDC 13, ά p pm) ： 2. 44 (2H, d t ,
J 1= J 2 = 7. 6Hz) , 2. 68 (2H， t, J = 7. 2Hz) , 3. 13 (2H, t， J = 7. 2Hz) ， 3. 48 (3/2H, s) ， 3. 51 (3/2
H, s) , 4. 24 (4H, t , J = 7. 6Hz) , 6. 69 ( 1 H, dd， J =8. 0, 1. 6Hz) ， 7. 18 (IH, b r s) , 7. 34 (3H， d, J
=8. 0Hz) , 7. 53 (2H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 78 ( 1 H, d,
J = 1. 6Hz) .
実施例 82
N- {2- [1—ァセチルー 3—ピロリジニル （メチル） ァミノ] 一 1一メチル 一 1H—べンズイミダゾ一ルー 6 ^レ} 一 3— [4— （トリフルォロメチル） フエニル] プロパンアミド
1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p m) ： 1. 93-2. 39 ( 5H, m) ， 2. 71 (2H， t , J = 8. 4Hz) ， 2. 80— 2. 91 (3 H， m) , 3. 15 (2H, t, J = 8. 4Hz) ， 3. 27-4. 32 (8H， m) , 6. 72- 6. 87 (IH, m) , 7. 25 - 7. 38 (IH, m) ， 7. 37 (2H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 40- 7. 52 ( 1 H, m) ， 7. 5 7 (2H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 94 (IH, b r. s) .
実施例 83
N- {2- [1一イソプチリル— 3—ピロリジニル (メチル） ァミノ]—一 1ーメ チル— 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル } —3— [4— （トリフルォロメチ ル） フエニル 1 プロパンアミド
1 H-NMR (300 MHz, CDC 13, δ p pm) : 1. 00— 1. 16 ( 6Η, m) , 1. 90 - 2. 39 (2H, m) ， 2. 46 -2. 76 (3H, m ) , 2. 79 - 2. 92 (3H， m) ， 3. 08— 3. 20 (2H, m) , 3. 33-4. 18 (8H， m) ， 6. 74- 6. 84 (lH， m) ， 7. 33 (1 H， s) , 7. 37 (2H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 41-7. 53 (1H, m) , 7. 56 (2H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 94 (1H, b r . s) . 実施例 84
N— (2- {3— [メタンスルホニル （メチル） ァミノ] —1—ピロリジニル} 一 1ーメチルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 6—ィル } —2— [4- (トリフル ォロメチル） フエノキシ] ァセトアミド
1H-NMR (300MHz, DMSO— d 6， δ p pm) ： 2. 08 (2H， m) , 2. 80 (3H， s) , 2. 95 (3H， s) , 3. 51— 3. 71 (4 H, m) ， 3. 61 (3H, s) , 4. 48 (1H， m) ， 4. 81 (2H, s ) ， 7. 17 (4H， m) , 7. 70 (3H, m) ， 10. 06 ( 1 H， s) . 実施例 85
N— (2- {3- [ァセチル （メチル） ァミノ] — 1—ピロリジニル} — 1—メ チルー 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル } 一 2— [4一 （トリフルォロメチ ル） フエノキシ] ァセトアミド
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, δ p pm) ： 2. 05 (5H， m) , 2. 79 (1. 2H, s) , 2. 93 (1. 8H， s) ， 3. 56 (4H, m) , 3. 61 ( 3 H， s) , 4. 62 ( 0. 4 H, m) , 4. 81 (2H, s ) , 5. 12 (0. 6H， m) , 7. 16 (4H, m) , 7. 70 (3H， m) ， 10. 06 ( 1H, s) .
実施例 86
N— {2- [3— （ヒドロキシメチル） 一 1一ピロジニル] 一 1ーメチルー 1H —ベンズイミダゾール— 6—ィル } ー3— [4— (トリフルォロメチル） フエ二 ル] プロパンアミド 1H-NMR (300 MHz, CHC 1 3, δ p pm) : 1. 70 - 1. 88 ( 1H, m) ， 2. 03-2. 14 (1H, m) , 2. 43— 2. 61 (lH， m ) , 2. 70 (2H， t, J = 7. 5Hz) , 3. 12 (2H, t, J = 7. 5 Hz) , 3. 49 (3H， s) , 3. 45 -3. 78 (6H, m) , 6. 72— 6. 82 (lH， m) ， 7. 23 - 7. 65 (6H， m) , 7. 68 (1H， b r . s ) .
実施例 87
5- (4一フルオロフェニル） — N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1ーメチルー 1 H—べンズイミダゾールー 6—ィル } —2—ピリミジン力ルポ キサミド
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6, d p pm) ： 1. 18 (6H, d, J = 6. 6Hz) , 2. 76 (3H， s) ， 3. 57 (3H, s) ， 3. 8 2 (1H, m) , 7. 33 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 41— 7. 49 (2H， m) , 7. 45 (1H, d， J = 8. 5Hz) , 8. 00 (3H, m) , 9. 34 (2H， s) ， 10. 69 (1H， s) .
以下の実施例 88〜 89は、 実施例 3— (3) で用いた 4— (4—フルオロフ ェニル） ピぺリジン塩酸塩を所望の化合物に対応する原料に替え、 他は実施例 3 と同様にして反応を行った。
実施例 88
1 - （4—フルオロフェニル） -N-{ 2- [イソプロピル（メチル）ァミノ]- 1 H-ベン ズィミダゾール- 6 -ィル } - 4 -ピペラジンカルポキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 17 (6Η, d,
J = 6. 6Hz) , 2. 88 (3H, s) , 3. 12 (4H, b r . t, J =4.
8Hz) ， 3. 67 (4H, b r. t, J =4. 8Hz) ， 4. 41 ( 1 H, s e p t e t, J = 6. 6Hz) , 6. 80 - 7. 02 (5H， m) , 7. 04 -
7. 14 (1H, m) , 7. 21-7. 44 (1H, m) .
実施例 89
N- { 2 - [イソプロピル（メチル）ァミノ]- 1 H-ベンズィミダゾ一ル- 6 -ィル } _ 1 - フエニル- 4-ピぺラジン力ルポキサミド 1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 14 (6H, d, J = 6. 6Hz) , 2. 83 (3H, s) ， 3. 21 (4H, b r . t, J = 4. 8Hz) ， 3. 68 (4H, b r. t， J =4. 8Hz) ， 4. .38 ( 1 H， s e p t e t , J = 6. 6Hz) , 6. 77-7. 01 (5H, m) , 7. 03— 7. 12 (lH， m) ， 7. 20— 7. 43 ( 1 H, m) . 試験例
本発明の化合物の医薬としての有用性は、 例えば下記の薬理試験例により証明 される。
薬理試験例 1 (MCH結合阻害試験）
ヒト MCH— 1 Rをコードする cDNA配列 [フエブス ·レ夕一ズ （FEBS L e t t e r s) 、 398巻、 253頁 （1996年） 、 ピオキミ力 ·エト ' ビオフイジ力 ·ァクタ （B i o c h imi c a e t B i oph i s i c a Ac t a) 、 140 1巻、 216頁 （1998年） ] を、 プラスミドベクター p EF/m i c/cy t o (インビトロジェン社製） にクローニングした。 得られ た発現べクタ一をリボフェクトァミン 'プラス試薬 （ライフ ·テクノロジ一社製 ) を用いて宿主細胞 CH〇— K1 (アメリカン'タイプ ·カルチャー 'コレクシ ヨン） にトランスフエクトし、 MCH— 1 R発現細胞を得た。
この MCH— 1 Rを発現させた細胞から調製した膜標品を被検ィ匕合物及び 50 pMの [125 I] MCH (NEN社製） とともに、 アツセィ緩衝液（1 OmM 塩 化マグネシウム、 2mM エチレンジァミン四酢酸、 0. 01%バシトラシン及 び 0. 2 % ゥシ血清アルブミンを含む 50 mM T r i s緩衝液、 pH7. 4 ) 中で 25° (：、 1時間インキュベーションした後、 グラスフィルター GF/C ( ワットマン社製） にて濾過した。 グラスフィルターを 1 OmM 塩化マグネシゥ ム、 2mM エチレンジァミン四酢酸及び 0. 04% Twe e n— 20を含む 5 OmM Tr i s緩衝液、 pH7. 4にて洗浄後、 グラスフィルター上の放射 活性を求めた。 非特異的結合は l ^M ヒト MCH存在下で測定し、 特異的 [12 5 I] MCH結合に対する被験化合物の 50%阻害濃度 （I C5。値） を求めた。 その結果を表 1に示す。 表 1. MCH結合に対する 50 %阻害濃度
Figure imgf000094_0001
上記のとおり本発明の化合物は、 M C H— 1 Rに対する M C Hの結合を強力に 阻害し、 MCH— 1R拮抗剤として作用する。 薬理試験例 2 (MCHにより誘発される摂食行動に対する拮抗試験）
ケ夕ミン 'キシラジン麻酔下 （74ぉょび1 111187 §腹腔内単回投与） 、 雄性 S Dラット（ 9一 12週令)の第 3脳室に脳定位固定的に慢性ガイドカニュー レ （26ゲージ） を挿入、 歯科用レジンで固定した。 ガイド力ニューレの先端の 位置は b r e gmaより後方 2. 2mm、 正中線上、 頭蓋表面より深さ 8mmと した。 2週間の回復期間をおいた後、 ラットに高脂肪食を約 4時間与えて飽食さ せた。その後、マイクロシリンジに接続した内針（33ゲージ）をガイドカニュー レに揷入し、 メラニン凝集ホルモン （MCH、 5 g/1 L/h e a d、 人工 脳脊髄液に溶解） を第 3脳室内に投与した。 実施例 24の化合物 （10又は 30 mgXk g) を、 MCH投与の 1時間前に 0. 5 %メチルセルロース水溶液に懸 濁して経口投与した。 引き続きラットに高脂肪食を与え、 MCH投与後 2時間の 摂餌量を測定した。
図 1は、 高脂肪食で飽食させたラットに本発明の化合物を経口投与し、 その 1 時間後に MCHを脳室内投与した後、 2時間のラットの摂餌量を示した図である。 即ち、 1)実施例 24の化合物を投与しない場合、 2)実施例 24の化合物を 10m gZkg投与した場合、 3)実施例 24の化合物を 3 OmgZkg投与した場合、 の各々について、 2時間あたりのラットの摂食量 （g) を示す。
図 1に示すとおり、 本発明の化合物は、 第 3脳室内に投与した MCHによる摂 食量の増加を用量依存的かつ有意に抑制した。 尚、 MCH及び本発明の化合物の 代わりに人工脳脊髄液 （aCSF). のみ投与した場合を対照 （リファレンス） と した。 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 M C H— 1 R拮抗作用を有しており、 肥満症、 糖尿病、 ホ ルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎、 肝硬変等の代謝系疾患、 例え ば狭心症、急性 ·うつ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、 腎臓病、 電解質異常等の循環器系疾患、 例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障 害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール依 存症等の中枢及び末梢神経系疾患、 例えば不妊症、 早産、 性機能障害等の生殖系 疾患、 その他、 消化管疾患、 呼吸器疾患、 癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治 療剤として、 特に 満症の予防薬又は治療薬として有用である。

Claims

ニα ιー賓
の
Figure imgf000096_0001
[式中、 B1 82及び83は、 同一又は異なっー mlて、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルキルォキシ基を表し；
1^及び1 2は、 同一又は異なって、 囲
1) 水素原子、
2) 式 [A]
Figure imgf000096_0002
-C Y [A]
ノ
(式中、 R5は、 グループ αからなる群から選択される置換基を表すか、 2つの R 5がー緖になってォキソ基を形成する。 Υは、 一 CH2—、 一 NR6 -又は—O— を表す。 R6は、水素原子、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 低級アルキルカルポニル基、 低級アルキルォキシカルポニル基、 低級アルキルス ルホニル基、 力ルバモイル基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アル キル力ルバモイル基からなる群から選択される置換基を表す。 aは、 0〜4の整 数を表す。 ） で表される 3〜10員の脂肪族環式基、
3) グループひからなる群から選択される置換基若しくは式 [A] で表さ れる 3〜10員の脂肪族環式基を有していてもよい低級アルキル基を表すか、 又 は R 1及び R 2が一緒になつてそれらが結合する窒素原子とともに式 [B ]
Figure imgf000097_0001
-N Y [B]
(式中、 R 5、 Y及び aは、 前記に同じである。 ） で表される 3〜1 0員の脂肪 族含窒素複素環基を形成し、
伹し、 R 1及び R 2が同時に水素原子となることはなく、
R 3は、 水素原子又はグループ αからなる群から選択される置換基を有して いてもよい低級アルキル基を表し、
R 4は、 水素原子又は低級アルキル基を表し、
Wは、 2価の基であって、
1) 結合手、
2) 1又は 2環性の 3〜 8員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、
3) 1又は 2環性の 3〜 8員の芳香族若しくは脂肪族炭素環基、 又は
4) 主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数 2〜4の アルキレン基若しくはアルケニレン基を表し；
A rは、 グループ 3からなる群から選択される 1種若しくは 2種以上の置換 基を有していてもよい、 1又は 2環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基 を表す；
〔グループひ〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキル アミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、 低級アル キルォキシカルポニル基、 （低級アルキルォキシ力ルポニル） アミノ基、 （低級 アルキルォキシ力ルポニル)低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボ二ル基、 低級アルキルカルポニルォキシ基、 （低級アルキルカルボニル） アミノ基、 （低 級アルキル力ルポニル） 低級アルキルアミノ基、 カルパモイル基、 モノ低級アル キル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 力ルバモイルァミノ基、 モノ低級アルキルカルパモイルァミノ基、ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基、 (モノ低級アルキル力ルバモイル) 低級アルキルアミノ基、 (ジ低級アルキル力 ルバモイル） 低級アルキルアミノ基、 力ルバモイルォキシ基、 モノ低級アルキル カルパモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 低級アルキルス ルホニル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 スルファモイル基、 モノ低級ァ ルキルスルファモイル基、 ジ低級アルキルスルファモイル基、 スルファモイルァ ミノ基、 （モノ低級アルキルスルファモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキルスル ファモイル） アミノ基、 （モノ低級アルキルスルファモイル） 低級アルキルアミ ノ基及び （ジ低級アルキルスルファモイル） 低級アルキルアミノ基。
[グループ 3 ]
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 シァノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低 級アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 フッ 素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基、 低級アルキルォキシカル ポニル基、 （低級アルキルォキシ力ルポニル） アミノ基、 （低級アルキルォキシ カルボニル） 低級アルキルアミノ基、 カルボキシル基、 低級アルキルカルポニル 基、 低級アルキルカルポニルォキシ基、 (低級アルキルカルボニル) アミノ基、 (低級アルキル力ルポニル） 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキル力ルバモイ ル基、 ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 低級アルキルス ルホニル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ジ低級アルキルスルファモイル 基、 スルファモイルァミノ基、 （ジ低級アルキルスルファモイル） アミノ基、 （ジ 低級アルキルスルファモイル） 低級アルキルアミノ基、 及びグループアからなる 群から選択される置換基を有していてもよい 5又は 6員の脂肪族炭素環基若しく
[ダル一プア〕
低級アルキルカルポニル基、 低級アルキルスルホニル基及び低級アルキルォキシ カルポニル基。 ]
で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその薬学上許容される塩を有効成分と するメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
2 . R 1が、 メチル基である請求の範囲第 1項に記載のメラニン凝集ホル モン受容体拮抗剤。
3 . R 2が、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シク 口ペンチル基、 シクロへキシル基、 N—メチルピロリジン— 3—ィル基、 N—ァ セチルピロリジン一 3—ィル基、 N—メチルピペリジン一 4ーィル基、 テトラヒ ドロフラン一 2—ィル基、 1一メタンスルホニルピロリジン一 3—ィル基及び 1一 （イソプロピル力ルポニル） ピロリジン一 3—ィル基からなる群から選択さ れる基である請求の範囲第 2項に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
4. B \ B 2及び B 3が、 いずれも水素原子である請求の範囲第 1項に記 載のメラ二ン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
5 . R 3が、 水素原子又はメチル基である請求の範囲第 1項に記載のメラ ニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
6 . R 4が、 水素原子又はメチル基である請求の範囲第 1項に記載のメラ 二ン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
7 . Wが、 1又は 2環性の 3〜 8員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、 1 又は 2環性の 3〜8員の脂肪族炭素環基、 及び主鎖中の炭素原子が酸素原子に置 換されていてもよい炭素数 2〜 4のアルキレン基からなる群から選択されるもの である請求の範囲第 1項に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
8 . Wが、 1又は 2環性の 3〜8員の芳香族含窒素複素環基である請求の 範囲第 7項に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
9 . Wが、 下記の群からなる置換基から選択されるものである請求の範囲 第 8項に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
Figure imgf000099_0001
1 0 . Wが、 下記の群からなる置換基から選択されるものである請求の範 囲第 8項に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
Figure imgf000100_0001
1 1 . A rが、 フエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェ ニル基、 4 _フルオロフェニル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 3—ト リフルォロメチルフエニル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基、 4ーメトキ シフエ二ル基、 4一メタンスルホニルフエニル基、 3—フルオロー 4—メトキシ フエニル基、 3， 4ージフルオロフェニル基、 2， 4—ジフルオロフェニル基、 4 _クロ口フエ二ル基、 4 - (ピペリジン— 1—ィル） フエニル基、 4一 （モル ホリン一 1—ィル） フエニル基、 2—フルォロピリジン一 5—ィル基、 3—フル ォロピリジン一 6—ィル基、 2—メトキシピリジン一 5—ィル基、 2—メトキシ ピリジン一 6—ィル基、 2—ピリミジニル基、 2—ピリジニル基、 （2—トリフ ルォロメチル） 一 5—ピリジニル基、 （3—トリフルォロメチル） 一 6—ピリジ ニル基、 2—ビラジニル基及び 3—ピリダジニル基からなる群から選択される基 である請求の範囲第 1に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
1 2 . 請求の範囲第 1項に記載の剤を有効成分とする肥満症、 糖尿病、 ホ ルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎及び肝硬変に代表される代謝系 疾患；狭心症、 急性，うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎 臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、 情動障害、 うつ病、 不 安、 癲癎、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障 害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症及び アルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、 早産及び性機 能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素、沈着 の予防剤又は治療剤。
13. 肥満症の予防剤又は治療剤である請求の範囲第 12項に記載の予防 剤又は治療剤。
14, -般式 [ I一 1 ]
Figure imgf000101_0001
[式中、 W1は、 2価の基であって、
1) 結合手、
2) 1又は 2環性の 3〜 8員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、
3) 1又は 2環性の 3〜 8員の脂肪族炭素環基、 又は、
4) 主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数 2 4の アルキレン基若しくはァルケ二レン基を表し、
B1, B2、 B3、 R R2、 R3、 R4及び Arは、 請求の範囲第 1項に記載の ものと同義である。 ] で表される化合物又はその薬学上許容される塩。
1 5. R1がメチル基である請求の範囲第 14項に記載の化合物。
1 6. R 2が、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シ クロペンチル基、 シクロへキシル基、 N—メチルピロリジン一 3—ィル基、 N— ァセチルピロリジン一 3—ィル基、 N—メチルピペリジン _ 4ーィル基、 テトラ ヒドロフラン一 2—ィル基、 1一メタンスルホニルピロリジン一 3—ィル基及び 1一 （イソプロピルカルボニル） ピロリジン一 3—ィル基からなる群から選択さ れる基である請求の範囲第 1 5項に記載の化合物。
17. B1, B2及び B3が、 いずれも水素原子である請求の範囲第 14項 に記載の化合物。
1 8. R3が、 水素原子又はメチル基である請求の範囲第 14項に記載の 化合物。
1 9 . R 4が、 水素原子又はメチル基である請求の範囲第 1 4項に記載の 化合物。
2 0 . W1が、 1又は 2環性の 3〜8員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、 1又は 2環性の 3〜 8員の脂肪族炭素環基、 及び主鎖中の炭素原子が酸素原子に 置換されていてもよい炭素数 2〜4のアルキレン基からなる群から選択されるも のである請求の範囲第 1 4項に記載の化合物。
2 1 . W1が、 1又は 2環性の 3〜 8員の芳香族含窒素複素環基である請 求の範囲第 2 0項に記載の化合物。
2 2 . W1が、 下記の群からなる置換基から選択されるものである請求の 範囲第 2 1項に記載の化合物。
Figure imgf000102_0001
2 3 . 、 下記の群からなる置換基から選択されるものである請求の 範囲第 2 1項に記載の化合物。
Figure imgf000102_0002
2 4. A rが、 フエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェ ：ル基、 4一フルオロフェニル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 3—ト リフルォロメチルフエニル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基、 4ーメトキ シフエ二ル基、 4 _メタンスルホニルフエニル基、 3—フルオロー 4ーメトキシ フエニル基、 3, 4—ジフルオロフェニル基、 2， 4ージフルオロフェニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 4— (ピペリジン一 1一ィル） フエニル基、 4— (モル ホリン一 1一ィル） フエニル基、 2—フルォロピリジン一 5—^ Tル基、 3—フル ォロピリジン— 6—ィル基、 2—メトキシピリジン一 5—ィル基、 2—メトキシ ピリジン一 6—ィル基、 2—ピリミジニル基、 2_ピリジニル基、 （2—トリフ ルォロメチル） 一 5—ピリジニル基、 （3—トリフルォロメチル） 一 6—ピリジ ニル基、 2—ピラジニル基及び 3—ピリダジニル基からなる群から選択される基 である請求の範囲第 14項に記載の化合物。
25. —般式 [ I一 1 ] で表される化合物が、
• 5 -（4-フルオロフェニル） - N-{ 2- [イソプロピル（メチル）ァミノ] - 1H-ベン ズィミダゾール- 6 -ィル } - 2 -ピリジンカルポキサミド、
• 5— (4-フルオロフェニル)- N- {2- [イソプロピル（メチル）ァミノ] - 1H-ベン ズイミダゾール- 6-ィル }- 2-ピラジン力ルポキサミド、
• N - { 2 - [イソプロピル（メチル）ァミノ]- 1 H-ベンズィミダゾール- 6 -ィル}一 N—メチルー 5 _ [4— (トリフルォロメチル） フエ二ル]— 1， 2， 4一ォキサ ジァゾ一ルー 3—力ルポキサミド、
• 3 -（4-フルオロフェニル) -N- {2- [イソプロピル（メチル）ァミノ]- 1H-ベン ズイミダゾール -6-ィル }- 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 5—カルポキサミド、
• 6 -（ 4 -フルオロフェニル） - N - { 2 - [ィソプロピル（メチル）ァミノ]- 1 H-ベン ズィミダゾール- 6 -ィル } - 3 -ピリジンカルポキサミド、
• N- {2- [1—ァセチルー 3—ピロリジニル（メチル）ァミノ] -1H-ベンズイミ ダゾール- 6 -ィル } - 5 - ( 4 _フルオロフェニル) - 2 -ピリジンカルボキサミド、 · N-{ 2- [イソプロピル（メチル）ァミノ]- 1H-ベンズイミダゾ一ル- 6-ィル卜 5_フエ二ルー 2 -ピラジン力ルポキサミド、
• N- {2- [1—ァセチルー 3—ピロリジニル（メチル）ァミノ]- 1H-ベンズイミ ダゾ一ル- 6 -ィル } - 5 - ( 4 -フルオロフェニル) - 2 -ピラジンカルポキサミド、
• 5-(4-フルオロフェニル） -N - { 2 - [イソプロピル（メチル）ァミノ]- 1 H-ベン ズィミダゾール- 6 -ィル } - 2 -ピリミジンカルポキサミド、
• 6 -（4-フルオロフェニル) - N-{ 2- [イソプロピル（メチル）ァミノ] - 1H-ベン ズィミダゾール- 6 -ィル } - 3 -ピリダジンカルボキサミド、
. 2- (4-フルオロフェニル)- N-{2- [イソプロピル（メチル）ァミノ]- 1H-ベン ズイミダゾール- 6-ィル }- 5-ピリミジン力ルポキサミド、
• N— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル } 一 3— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] — 1, 2， 4ーォキ サジァゾールー 5—力ルポキサミド、
. N— {2 - [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾール— 6—ィル } 一 1一 [4— (トリフルォロメチル） フエニル] — 1, 2, 4_トリ ァゾ一ルー 3—力ルポキサミド、
• N— {2 - [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル } -5- [4— (トリフルォロメチル） フエニル] — 1, 3， 4—ォキ サジァゾールー 2—力ルポキサミド、
· Ν— {2— [イソプロピル （メチル） ァミノ] — 1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル }一 5—メチル _1一 [4一（トリフルォロメチル） フエニル] 一 1H— ピラゾ一ルー 4—力ルポキサミド、
• Ν— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] — 1H—ベンズイミダゾール— 6—ィル } - 2 - [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] _ 2 Η—テトラゾ一 ルー 2—力ルポキサミド、
• 6- (3—フルオロフェニル）一 Ν— {2 _ [イソプロピル（メチル）ァミノ]一 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル } — 3—ピリジン力ルポキサミド、
. Ν— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル } — 5 _フエ二ルー 5—ピリミジン力ルポキサミド、
. 5— (4—フルオロフェニル）一 Ν— {2— [イソプロピル（メチル）ァミノ]一 1ーメチルー 1 Η—べンズイミダゾ一ルー 6—ィル } — 2—ピリミジンカルポキ サミド、 又は
■ Ν— {2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル } —5—フエ二ルー 3—ピリジン力ルポキサミドである請求の範囲第 1 4項に記載の化合物。
26. 請求の範囲第 14項に記載の化合物及び医薬上許容される担体を含 有する医薬組成物。 '
27. 一般式 [ I ] で表される化合物の製造方法であって、 一般式 [I I]
[II]
Figure imgf000105_0001
[式中、 八1"及ぴ^¥は、 請求の範囲第 1項に記載のものと同義である。 ] で表さ れる化合物と一般式 [I I I]
Figure imgf000105_0002
[式中、 B1, B2、 B3、 R R2、 R3及び R4は、 請求の範囲第 1項に記載の ものと同義である。 ] で表される化合物とを縮合する工程、 を包含する方法。
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