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WO2004007464A1 - イミダゾール誘導体 - Google Patents

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WO2004007464A1
WO2004007464A1 PCT/JP2003/008682 JP0308682W WO2004007464A1 WO 2004007464 A1 WO2004007464 A1 WO 2004007464A1 JP 0308682 W JP0308682 W JP 0308682W WO 2004007464 A1 WO2004007464 A1 WO 2004007464A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
formula
saturated
imidazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2003/008682
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masafumi Kitano
Hiroki Yamaguchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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Priority to AU2003281039A priority patent/AU2003281039A1/en
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms

Definitions

  • Chymase is one of the in vivo enzymes found in mast cell secretory granules and one of the subfamilies of chymotrypsin-like serine proteases. Chymase, when released extracellularly, rapidly binds to the surrounding extracellular matrix, cleaves the extracellular matrix of type IV collagen fibronectin, enhances vascular permeability together with histamine, and enhances histamine action.
  • ACE angiotensin-converting enzyme
  • bathoactive intestinal polypeptide VIP
  • apoprotein B apoprotein B
  • VIP bathoactive intestinal polypeptide
  • apoprotein B apoprotein B
  • chymase also uses ApoA-I as a substrate, it has been revealed that chymase has an effect of inhibiting the reverse phase system of cholesterol. Looking at the distribution of chymase, it has been confirmed that mast cells exist outside the blood vessels of the heart, and that chymase activity exists in mast cells and interstitium in association with extracellular matrix. In addition to the heart, there are many distributions in the skin, lung, liver, and renal cortex.
  • chymase having such various physiological activities is involved in various disease states, for example, myocardial infarction, heart failure, restenosis after PTCA (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty), Involved in hypertension, diabetic complications, allergic diseases, asthma, etc. Is known to be.
  • PTCA Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty
  • an activity inhibitor for chymase is considered to be useful as a therapeutic agent for cardiovascular disorders, a therapeutic agent for arteriosclerosis, an anti-inflammatory agent, an anti-allergic agent and the like.
  • a compound having a chymase inhibitory action is a compound that is considered to improve its condition based on this action, for example, hypertension mediated by angiotensin II, endothelin, etc., heart failure, ischemia Peripheral circulatory disorder, myocardial ischemia, venous insufficiency, progression of heart failure after myocardial infarction, diabetic nephropathy, nephritis, arteriosclerosis, hyperaldosteronism, scleroderma, glomerulosclerosis, renal failure, central nervous system Disorders, Alzheimer's disease, memory deficiency, depression, sensory dysfunction including amnesia and senile dementia, anxiety and tension symptoms, discomfort, glaucoma, ocular hypertension, restenosis or asthma after
  • Compounds having a chymase inhibitory action include, for example, benzimidazole derivatives (International Publication WOOOZO 3997). These compounds are structurally different from the compounds of the present invention. .
  • An object of the present invention is to provide a compound having chymase inhibitory activity and useful as a therapeutic agent for the above-mentioned diseases.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, have found that a compound represented by the general formula (1) or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as the compound of the present invention as necessary) (Sometimes abbreviated) has an excellent chymase inhibitory action. That is, the present invention relates to the following.
  • Y 1 is a saturated or unsaturated monocyclic hydrocarbon ring, a saturated or unsaturated polycyclic hydrocarbon ring, a saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic ring, or a saturated or unsaturated polycyclic complex ring (These rings may be unsubstituted or have a substituent.)
  • Y 2 is a saturated or unsaturated monocyclic hydrocarbon ring group, a saturated or unsaturated polycyclic carbon Hydride ring group, saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic group, or saturated or unsaturated polycyclic heterocyclic group (these groups may be unsubstituted or have a substituent ).
  • R 7 one S (O) 2 N (R 6 ) R 7 , one N (R 4 ) S (O) 2 R 8 , or a tetrazolyl group
  • M is a hydrogen atom There may be.
  • R lb is a saturated or unsaturated monocyclic hydrocarbon ring, a saturated or unsaturated polycyclic hydrocarbon ring, a saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic ring, or a saturated or unsaturated polycyclic heterocyclic ring (These rings may be unsubstituted or may have a substituent.)
  • R lc is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkoxycarboyl group, or a substituted Alternatively, it represents an unsubstituted alkyl group.
  • n and n each independently represent 0, 1 or 2.
  • R 3 , R 4 , R 4a , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 , and R 11 are the same or different, and when there are a plurality of them, each is independently a saturated or unsaturated monocyclic A hydrocarbon ring group, a saturated or unsaturated polycyclic hydrocarbon ring group, a saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic group, or a saturated or unsaturated polycyclic heterocyclic group (these groups are unsubstituted Or a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted acyl group, or a substituted or unsubstituted alkoxy group. Represents a hydroxyl group.
  • R 6 and R 7 , and R 10 and R 11 may contain another heteroatom in the ring together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • a saturated 3- to 8-membered cyclic amino group wherein the cyclic amino group is at least one substituted or unsubstituted alkyl group, or a compound represented by the formula: 1 S (O) m R 12 or 1 OR 9a (where R 9a is Which represents a substituted or unsubstituted alkyl group or a substituted or unsubstituted acyl group).
  • R 5 , R 8 , and R 12 are the same or different, and if there is more than one, each is independently a saturated or unsaturated monocyclic hydrocarbon ring group, a saturated or unsaturated polycyclic hydrocarbon ring.
  • R lb is saturated
  • the compound according to [1] a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a monocyclic heterocycle of
  • [8] A drug containing the compound according to any one of [1] to [7], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a chymase inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [7], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Y 1, R 1 b 2 monovalent definition of saturation are used or unsaturated monocyclic carbon hydrocarbon ring group such as a polycyclic hydrocarbon rings saturated or unsaturated, single saturated or unsaturated
  • the cyclic complex ring and the saturated or unsaturated polycyclic heterocycle mean those in which two hydrogen atoms of each ring described below are replaced by a bond.
  • the heterocyclic group includes a monocyclic heterocyclic group and a polycyclic heterocyclic group
  • the hydrocarbon ring group includes a monocyclic hydrocarbon ring group and a polycyclic hydrocarbon ring group.
  • the groups are each a saturated or unsaturated monocyclic hydrocarbon ring, a saturated or unsaturated polycyclic hydrocarbon ring, a saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic ring, and a saturated or unsaturated Means that one hydrogen atom of the polycyclic heterocycle has been replaced by a bond.
  • saturated or unsaturated monocyclic hydrocarbon ring examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene , Cyclooctene, benzene and the like, and a 3- to 8-membered hydrocarbon ring.
  • cycloalkane ring examples include a 3- to 8-membered cycloalkane ring such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane and the like.
  • saturated or unsaturated polycyclic hydrocarbon ring examples include, for example, indene, naphthalene, azulene, fulsylene, phenalene, phenanthrene, anthracene, acephenanthrylene, 1,2-dihydronaphthalene, 6,7-dihydro-5H— Benzocycloheptene, benzocyclooctene, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, decahydronaphthalene, octahydro-iH-Indene, and other polycyclic rings with up to 16 carbon atoms Adamantane, bicyclo [2,2,2] octane, bicyclo [3,3,3] ndecane, bicyclo [2,2,2] octa-1-ene, bicyclo [ [3,3,3] Indeca-2-ene and the like, and a crosslinked polycyclic hydrocarbon ring having 12 or less carbon atoms.
  • saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic ring examples include, for example, a 3- to 8-membered unsaturated monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, and a 3- to 4-membered monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms.
  • Examples of the 3- to 8-membered unsaturated monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms include pyrrole, pyrroline, pyridine, dihydropyridine, imidazole, pyrazole, imidazoline, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyrazo / Re, triazole, tetrazole and the like.
  • Examples of the 3- to 8-membered saturated monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms include pyrrolidine, piperidine, imidazolidine, virazolidine, piperazine and the like.
  • Examples of the 3- to 8-membered unsaturated monocyclic heterocyclic ring containing one oxygen atom include furan and pyran.
  • Examples of the 3- to 8-membered unsaturated monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 2 sulfur atoms include thiophene, dihydrodithioin, and dihydrodithione.
  • Examples of the 3- to 8-membered unsaturated monocyclic complex containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms include oxazole, oxazidazole, isoxazole and the like.
  • Examples of the 3- to 8-membered saturated monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms include morpholine and oxazolidin.
  • Examples of the 3- to 8-membered unsaturated monocyclic complex containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms include thiazole, isothiazole, thiadiazonol and the like.
  • Examples of the 3- to 8-membered saturated monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms include thiazolidine.
  • Examples of the 3- to 8-membered unsaturated monocyclic heterocyclic ring containing one oxygen atom and one or two sulfur atoms include dihydrooxathiin.
  • saturated or unsaturated polycyclic heterocyclic ring examples include a saturated or unsaturated condensed heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, and containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms.
  • Unsaturated condensed heterocycles containing an oxygen atom and one or two sulfur atoms, and unsaturated condensed heterocycles containing one or two sulfur atoms are included.
  • indole isoindole, indoline, quinoline, isoquinoline, quinolizine, indazole, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, and rubazonole
  • Examples of unsaturated condensed heterocycles containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms include, for example, benzoxazonole, benzoxadiazonole, phenoxazine, and pyrrole [1, 2,3—de] [1,4] Benzoxazine, Pyro mouth [2,1—c] [1,4] Benzoxazine, Pyro mouth [3,2,11 k1] Benz [e] [4,1 Oxazosin, etc., and preferably benzoxazole, pyro [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine, pyro [2,1-1c] [1,4] benzoxazine, pyro [3 , 2, 1— k 1] benz [e] [4, 1] oxazosin.
  • Examples of the unsaturated condensed heterocyclic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms include benzothiazole, benzothiadiazole, 1,4-benzothiazine, phenothiazine and the like, and preferably benzothiazole , 1,4 Benzothiazine.
  • Examples of the unsaturated condensed heterocycle containing one or two oxygen atoms include benzofuran, dihydrobenzofuran, chromene, isobenzofuran, xanthene, isochroman, chroman, and benz [b] oxepin. Benzofuran, benz [b] oxepin and the like.
  • Examples of the unsaturated condensed heterocyclic ring containing one oxygen atom and one or two sulfur atoms include 1,4-benzoxathiin, phenoxathiin and the like.
  • Examples of the unsaturated condensed heterocyclic ring containing one or two sulfur atoms include benzothiophene, benzothiin, benzothiopyran, thiochroman, and thiantrene, and preferably benzothiophene, benzothiopyran and thiochroman.
  • a naphthyl group, a heterocyclic group, an arylo group, a saturated heterocyclic-carbonyl group, and a heteroaromatic acyl group may be one or more, and may be the same or different; for example, a hydrogen atom, a substituted or Unsubstituted alkyl group, substituted or unsubstituted alkyl group, substituted or unsubstituted alkyl group, substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted or unsubsti
  • A'-CH NR 19 (A, represents an oxygen atom, one S (O) r or one N (R 21 ) —, r represents an integer of 0, 1 or 2;
  • R 19 and R 21 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloanolealkyl group, a fuel group, a naphthyl group, a saturated or unsaturated heterocyclic group, or an acyl group; Represents a saturated complex ring consisting of one to eight-membered nitrogen atom and carbon atom).
  • R 13 and R 13a independently represent a hydroxy group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a phenyl group, a naphthyl group, or a saturated or unsaturated heterocyclic group.
  • R 15 , R 16 , R 17 , and R 18 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a phenyl group, a naphthyl group, a saturated or heterocyclic group unsaturated alkoxycarbonyl El group of the formula: a S (O) n group represented by R 13 or represents a Ashiru group, or R 15 and R 16 or R 17 and R 18, mutually A saturated 3- to 8-membered cyclic amino group which may contain another heteroatom in the ring together with the nitrogen atom to which they are attached (the cyclic amino group may be one or more).
  • a substituted or unsubstituted alkyl group of one S (O) n R 13, - represents a n (R 14) R 14a, with water acid groups or single oR 14b may be substituted).
  • R 14 , R 14a , or R 14b independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a fuel group, a naphthyl group, or a saturated or unsaturated heterocyclic group.
  • Examples of the group represented by R 34 include the same groups as the groups represented by R 9 .
  • alkyl group for example, straight-chain or branched such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butylinole, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylinoleethyl, pentyl, hexyl, heptyl, otatyl and the like
  • alkyl groups with 8 or less carbon atoms are mentioned.
  • Examples of the cycloalkyl group include 3- to 8-membered cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • Examples of the cycloalkenyl group include 3- to 8-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl and 3-cyclohexenyl.
  • a cyclized alkenyl group having one membered double bond is exemplified.
  • alkenyl group examples include a linear or branched alkenyl group having 6 or less carbon atoms such as butyl, aryl, propyl, 2-propenyl, butyr, pentyl, hexenyl and the like.
  • alkienole group examples include straight-chain or branched alkynyl groups having 6 or less carbon atoms, such as ethel, propargyl, butchur, and pentul.
  • halogen atom examples include iodine, fluorine, chlorine, and bromine atoms.
  • acyl group examples include a formyl group, for example, an anorecanoyl group having 2 to 6 carbon atoms such as acetyl and propanoyl, for example, propanecarbonole, cyclobutanecanoleponyl, cyclopentanecanoleponyl, and hexahexanecarbonyl.
  • a cycloanolecancanoleponinole group having 4 to 7 carbon atoms such as, for example, ⁇ cyclopentene carbonyl, a cycloalkene carbonyl group having 3 to 6 carbon atoms such as cyclohexene carbole, for example, benzoinole, Toluoyl, naphthoyl and other aromatic atoms having 6 to 10 carbon atoms, such as 2-piperidinecarbonate, 3-morpholinecarbonyl and other nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms.
  • Heterocycles having a 5- or 6-membered saturated heterocycle including -canoleponyl groups, such as Freonole
  • Examples thereof include a heteroaromatic acyl group having a 5- or 6-membered heteroaromatic ring containing one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, such as tenyl, nicotinol, and isonicotinoyl.
  • R 19 has the same meaning as described above, and the ring represents a saturated heterocyclic group comprising one 3- to 8-membered nitrogen atom and a carbon atom.
  • the phenyl group, the naphthyl group , An arylsulfonyloxy group, a saturated or unsaturated heterocyclic group may be substituted with one or more, the same or different, substituents. Examples of such a substituent include an alkyl group and an alkoxy group. Groups, halogen atoms).
  • R 33 , R 35 , and R 36 include the same groups as R 13 , R 15 , and R 16 , respectively.
  • Examples of such a substituted alkyl group include an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, a polyhaloalkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and a carbon atom having 1 to 5 carbon atoms.
  • Typical substituted alkyl groups include polyhaloalkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, such as trifluoromethyl, trifluoroethyl, and trichloromethyl, and carbon atoms such as hydroxymethyl, hydroxyethyl, and 1-hydroxyethyl.
  • C1-C6 alkoxyalkyl such as hydroxyalkyl group, aminomethyl, aminoethyl, 1-aminoethyl, etc., having 1-5 carbon atoms; C1-C6 alkoxy such as methoxyl, ethoxyl, methoxypropyl, etc.
  • Alkyl group carboxyethyl, carboxypropyl Which C2 -C6 carboxyalkynole group, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, etc., C3 -C7 alkoxy quinoleponinoleanolequinole group, benzylinole, Phenyl or naphthyl mono-Cl to C 5 alkyl groups (such as C 1 to C 3 alkyl groups in the phenyl or naphthyl portion, One nitrogen atom such as a halogen atom, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a C1-C3 alkoxy group, etc.), rubamoylmethyl, levamoylethyl, dimethylcarbamoylmethyl, etc.
  • two C1-C3 alkyl groups may be substituted with a rubamoyl mono-C1-C3 alkyl group
  • Nitrogen atoms are substituted with one or two C1-C3 alkyl or C7-C11 aralkyl such as aminopropyl, dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, dimethylaminoethyl, N-methyl-N-benzylaminoethyl, etc. an amino _C1 ⁇ C5 alkyl group, 1 one pyrrolidin Ruechiru, etc. saturated 3 to 8-membered cyclic amino C.
  • R 3 alkyl groups such as piperidines Rijinoechiru can be mentioned
  • R 3, RRRR 10, Rn , R 15, R 16, R 17, R 18, R 35, and in R 36 can be mentioned phenylene Lou C1 ⁇ C5 alkyl groups such Fueniruechiru.
  • Examples of the substituent in the substituted alkenyl group, the substituted alkynyl group, the substituted alkoxycarbonyl group, or the substituted alkanoyl group include the same groups as the above-mentioned substituted alkyl group.
  • the substituents of these groups may be substituted one or more times, the same or different.
  • Examples of the aralkyl group include an alkyl group substituted with a phenyl group or a polycyclic hydrocarbon ring group.
  • R 6 and R 7 , R 10 and R 11 R 15 and R 16 , R 17 and R 18 , or R 35 and R 36 combine with each other to form together with the nitrogen atom to which they are attached,
  • the heteroatom of a saturated 3- to 8-membered cyclic amino group which may contain a heteroatom includes an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Specific examples of such a saturated 3- to 8-membered cyclic amino group include a 3- to 8-membered ring group containing 1 to 3 nitrogen atoms or a 3- to 8-membered ring group containing 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom.
  • Examples thereof include an 8-membered ring group, and more specifically, 1-pyrrolidinyl, 11-piperidino, 1-piperazinyl, morpholino, 1- (4-methyl) pidazul and the like.
  • Examples of the group represented by the formula: one S (O) 2 R 12 , one S (O) 2 R 13 , or one S (O) 2 R 13a include, for example, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, and a pulpyl a sulfonyl group, an alkylsulfonyl group having a carbon number of 8 or less, such as isopropylsulfonyl group include et al are of the formula: the group represented by a S (O) n R 12, in addition the corresponding alkyl sulfinyl group of the above group Or an alkylthio group or a sulfo group.
  • the substituent of the lower alkylene group, alkenylene group and alkylene group may be one or more, the same or different, for example, an alkyl group, a substituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group.
  • R 45 and R 46 include the same groups as R 15 and R 16 described above.
  • Examples of the lower alkylene group include alkylene groups having 10 or less carbon atoms such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, and hexamethylene.
  • the compounds represented by the formula (1) include those having an optically asymmetric center, and therefore, they may be in a racemic form or in an optically active form when an optically active starting material is used. Obtainable. If necessary, the racemates obtained can be physically or chemically resolved into their optical antipodes by methods known per se. Preferably, diastereomers are formed from the racemate by reaction with an optically active resolving agent. The diastereomers in different forms can be separated by methods known per se, for example by fractional crystallization.
  • Examples of the “prodrug” include those that are easily hydrolyzed in vivo and regenerate the compound represented by the formula (1).
  • the carboxyl group is converted to an alkoxycarbonyl group.
  • the compound include a compound that has become a group, a compound that has become an alkylthiocarbinole group, and a compound that has become an alkylaminocarboyl group.
  • a compound having an amino group a compound in which the amino group is substituted with an alkanoyl group to form an alkanol group
  • a compound in which the alkoxy group is substituted with an alkoxycarbonyl group to form an alkoxycarbonylamino group, acyloxy
  • Examples include a compound having a methylamino group or a compound having a hydroxylamine.
  • a compound having a hydroxyl group a compound in which the hydroxyl group has been substituted with the above-mentioned acyl group to be an acyloxy group, a compound which has become a phosphoric ester, or a compound which has become an acyloxymethyloxy group can be mentioned.
  • a compound having a phosphono group a compound in which the phosphono group is substituted with one or two alkyl groups to form a phosphonate monoester or a phosphonate ester can be mentioned.
  • alkyl moiety of the group used in these prodrugs include the above-mentioned alkyl groups, and the alkyl group may be substituted (for example, with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms).
  • Preferred examples include the following.
  • Examples of compounds in which a carbonyl group is an alkoxyl group include lower alkoxy (for example, having 1 to 6 carbon atoms) such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, methoxymethoxycarbonyl, ethoxymethoxy. Toxicarbo And lower (for example, having 1 to 6 carbon atoms) alkoxycarbonyl substituted by an alkoxy group such as benzyl, 2-methoxyethoxycarbol, 2-methoxyethoxymethoxycarbyl, and pivaloyloxymethoxycarbonyl.
  • lower alkoxy for example, having 1 to 6 carbon atoms
  • Toxicarbo And lower alkoxycarbonyl substituted by an alkoxy group such as benzyl, 2-methoxyethoxycarbol, 2-methoxyethoxymethoxycarbyl, and pivaloyloxymethoxycarbonyl.
  • Examples of compounds in which a sulfo group is an alkoxysulfonyl group include lower (e.g., 1 to 6 carbon atoms) alcoholoxynorhonolene, methoxysulfonyl, methoxysulfonyl, ethoxysulfonyl and the like. Lower (for example, having 1 to 6 carbon atoms) alkoxysulfonyl substituted by an alkoxy group such as honinole, ethoxymethoxinolehoninore, 2-methoxyethoxysulfonyl, 2-methoxyethoxymethoxysulfonyl, pivaloyloxymethoxysulfonyl, etc. Is mentioned. ⁇
  • Examples of compounds in which a phosphono group is an alkoxyphosphoryl group include lower (for example, C 1 -C 1) such as methoxy (hydroxy) phosphorinole, ethoxy (hydroxy) phosphorinole, dimethoxyphosphoryl, and diethoxyphosphoryl.
  • alkoxyphosphoryl methoxymethoxy (hydroxy) phosphoryl, ethoxymethoxy (hydroxy) phosphoryl, 2-methoxyethoxy (hydroxy) phosphoryl, 2-methoxyethoxymethoxy (hydroxy) Phosphoryl, Vivaloy mouth xymethoxy (hydroxy) phosphoryl, Bis (methoxymethoxy) phosphoryl, Bis (ethoxymethoxy) phosphoryl, Bis (2-methoxyethoxy) phosphoryl, Bis (pivaloyloxime) Shi) phosphoryl, lower substituted by alkoxy groups, such as (for example 1 to 6 carbon atoms) (mono one or di- I) alkoxy phosphoryl and the like.
  • alkoxy groups such as (for example 1 to 6 carbon atoms) (mono one or di- I) alkoxy phosphoryl and the like.
  • the compound represented by the formula (1) or a prodrug thereof can be converted into a pharmaceutically acceptable salt as required.
  • salts include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; formic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, and aspartic acid.
  • a salt with an organic carboxylic acid such as glutamic acid
  • a salt with a sulfonic acid such as methanesnolephonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydroxybenzene sulfonic acid, dihydroxybenzene sulfonic acid;
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • ammonium salt triethylamine salt
  • pyridine Salts picoline salts
  • ethanolanol salts dihexylhexylamine salts, salts with N, N'-dibenzylethylenediamine, and the like.
  • the compound represented by the formula (1) or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be an anhydride, hydrate or solvate thereof.
  • the compounds of the present invention can be administered orally or parenterally when using them as medicaments. That is, it can be orally administered in a commonly used dosage form, such as a powder, granule, tablet, capsule, syrup, suspension or the like, or, for example, a solution, emulsion, or suspension thereof. Can be administered parenterally in the form of injections. It can also be administered rectally in the form of suppositories.
  • the above-mentioned suitable dosage form can be produced, for example, by mixing the compound of the present invention with an acceptable usual carrier, excipient, binder, stabilizer, or diluent.
  • an acceptable buffer, solubilizing agent, or isotonic agent can be added.
  • the dosage and number of administrations vary depending on, for example, the target disease, symptoms, age, body weight, and dosage form, but are usually 0.1 to 2000 mg, preferably 1 to 200 mg per day for an adult once or several times. (For example, 2 to 4 times).
  • the compound represented by the formula (1) can be synthesized from a known compound by combining known synthesis methods, and for example, can be synthesized by the following method.
  • L represents a substituted or unsubstituted halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom, or a methanesulfonyloxy group.
  • arylsulfonyloxy group such as an alkylsulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, and a monotoluenesulfonyloxy group.
  • Imidazole derivatives of the formula represented by the formula (2) L one X 2 - to the reaction a compound represented by Y 2 inert solvent (e.g., N, N- dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, etc.) in The compound represented by the formula (1) can be produced by reacting at 0 ° C. to the boiling point of the solvent in the presence of a base.
  • a compound represented by Y 2 inert solvent e.g., N, N- dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, etc.
  • an inorganic base eg, lithium carbonate, sodium carbonate, etc.
  • an organic base eg, triethylamine, pyridine, etc.
  • an alkali metal hydride eg, hydrogen hydride Sodium and the like.
  • the imidazole derivative represented by the formula (2) used in the above reaction can be synthesized from a known compound by combining known synthesis methods, and for example, can be synthesized by the following method.
  • X 1 in the formula (2) has the formula:
  • a S- X la - is a group represented by a compound represented by the formula (2 a)
  • X la Among X 1, as _S- this case Represents a part other than the part specified by a specific group), for example, can be produced by the following synthesis method (A1) or (A2).
  • a compound represented by the formula (2a) can be produced according to the method described in 2, 226). That is, for example, a thioimidazole derivative represented by the formula (4) is synthesized by reacting a compound represented by the formula (3) or a salt thereof with a thiocyanate force rim in an aqueous solvent under heating conditions. can do.
  • the compound represented by the formula (4) and the compound represented by the formula: L_X la —Y 1 —Q—M are converted into a solvent inert to the reaction (for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide,
  • the compound represented by the formula (2a) can be produced by reacting in tetrahydrofuran, toluene, acetone or the like) in the presence of a base at 0 ° C to the boiling point of the solvent.
  • the reaction between the compound represented by the formula (4) and the compound represented by the formula: L-X ⁇ —Y 1 —Q—M can be carried out according to ordinary S-alkylation conditions.
  • examples include inorganic bases (eg, potassium carbonate, sodium carbonate, etc.), organic bases (eg, triethylamine, pyridine, etc.), metal hydrides (eg, potassium hydride, sodium hydride, etc.) Is mentioned.
  • R 1 R 2 , YL, Q, M, and X la represent the same meaning as described above, and B represents a hydrogen atom or a protecting group for an imidazo / nitro ring nitrogen atom (eg, a tert-butoxycarbonyl group) Etc.).
  • a compound represented by the formula (6) is prepared according to the method described in a literature (for example, J. Org. Chem., 1995, 6296, Syn 1 ett, 1995, 239). Can be produced. That is, the compound represented by the formula (5) is heated in a mixed solvent of a reaction inert solvent and an aqueous alkaline solution or in a mixed solvent of a solvent inert to water and water in the presence of an organic base.
  • the compound represented by the formula (6) can be synthesized by reacting with phenyl chlorothioformate below.
  • the resulting compound represented by the formula (6) is reacted with the compound represented by the formula: L—X la —Y 1 —Q—M in the same manner as in the above-mentioned synthesis method (A1), and then the imidazole ring is obtained.
  • the compound represented by the formula (2a) can be produced by performing the deprotection reaction of the protecting group B for the nitrogen atom.
  • B in the formula is a hydrogen atom
  • the compound represented by the formula (5) is reacted with a thiol formate as described above, followed by an alcoholic solvent (eg, methanol, ethanol, 2-propanol).
  • the compound represented by the formula (6) can be synthesized by reacting at room temperature to the boiling point of the solvent in the presence of an organic base.
  • the compound represented by the formula (2a) can be similarly obtained by reacting with the compound represented by the formula: L_X la —Y 1 —Q—M.
  • Examples of the solvent used in the reaction with phenyl chlorothioformate include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; dichloromethane; Examples include halogenated hydrocarbon solvents such as 2-dichloroethane.
  • Examples of the alkaline aqueous solution include aqueous solutions of sodium hydrogencarbonate, carbonated sodium carbonate, sodium hydroxide, and the like.
  • Examples of the organic base include triethylamine, pyridine, and the like.
  • a method for removing the protecting group B for the nitrogen atom of the imidazole ring for example, a method using an aqueous alkali solution such as sodium hydroxide, or an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid can be used.
  • an aqueous alkali solution such as sodium hydroxide, or an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid
  • the compound represented by the formula (1a) (X la has the same meaning as described above) may be prepared, for example, by the synthesis method (A3), (A4), or (A5 ). Synthesis method (A3)
  • the compound represented by the formula (1a) can be synthesized according to a method described in a literature (for example, J. Heterocycl. Chem., 1345 (1956)). That is, the expression
  • An alcoholic solvent eg, methanol, ethanol or butyl alcohol
  • an acidic aqueous solution eg, hydrochloric acid solution
  • the thioimidazole derivative represented by (8) can be synthesized. Further, the compound represented by the formula (8) and the compound represented by the formula: L-X la —Y 1 —Q—M are reacted in the same manner as in the above-mentioned synthesis method (A1) to obtain the compound represented by the formula (8). The compound represented by (1a) can be produced. Synthesis method (A 4)
  • RR 2 , X la , Y ⁇ XY 2 , L, Q, and M represent the same meaning as described above, and B 1 represents a protecting group for a nitrogen atom of an imidazole ring (for example, triphenylmethyl group, tert- Butoxycarbyl group or N, N-dimethylaminocarbol group).
  • B 1 represents a protecting group for a nitrogen atom of an imidazole ring (for example, triphenylmethyl group, tert- Butoxycarbyl group or N, N-dimethylaminocarbol group).
  • the compound represented by the formula (10) can be produced by the following steps (Bl), (B2) or (B3).
  • a compound represented by the formula (5a) and a compound represented by the formula: L-X 2 — Y 2 are converted into a solvent inert to the reaction (for example, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran,
  • the substituted imidazole derivative represented by the formula (10) can be produced by reacting in the presence of a base in a solvent such as toluene or acetonitrile at 0 ° C to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (10) is obtained by reacting at room temperature or under heating conditions in a solvent inert to the reaction (for example, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, etc.).
  • a solvent inert for example, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, etc.
  • reaction-inert solvent e.g., New, Nyu- dimethylformamidine de, dimethyl sulfoxide, Tet Rahidorofuran, toluene , Acetonitrile, etc.
  • a compound represented by the formula (11) is synthesized by reacting the compound represented by the formula (10) with phenyl chlorothioformate in the same manner as in the above-mentioned synthesis method (A2). be able to. Further, the compound represented by the obtained formula (1 1) and the formula: L one X la one Y 1 - the aforementioned synthetic method of a compound represented by Q_M by reacting in the same manner as (A1), the formula (la) Can be produced.
  • Examples of the base used in the steps (B1) and (B3) include, for example, an inorganic base (for example, sodium hydrogencarbonate, carbonated carbonate, sodium hydroxide, etc.) or an aqueous solution thereof, and an organic base (for example, triethylamine or pyridine). Etc.) and alkali metal hydrides (eg, hydrogenation power, hydrogenation sodium, etc.).
  • a phase transfer catalyst eg, n-tetrabutylammonium hydrogen sulfate, n-tetrabutylammonium bromide, etc.
  • the removal of the protecting group B 1 of Imidazonore ring nitrogen atom include hydrochloric, formic acid, a method using an acid, such as Torifuruoro acetate or aralkyl Chikarari aqueous solution of hydroxide Natoriumu or unloading Monia solution method using, and .
  • L 1 represents a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom, or methanesulfonyloxy.
  • a compound represented by the formula (12) and an amine represented by the formula: H 2 N—X 2 —Y 2 are converted into a solvent inert to the reaction (for example, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethanol, isopropyl alcohol).
  • the reaction is carried out in the presence or absence of a base in the presence or absence of a base at 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the amino acid ketone derivative represented by or a hydrochloride thereof can be synthesized.
  • the resulting compound represented by the formula (13) or a hydrochloride thereof is reacted with potassium thiocyanide in the same manner as in the above-mentioned synthesis method (A1) to obtain a thiol represented by the formula (11).
  • An imidazole derivative can be synthesized.
  • the compounds described above wherein a synthetic method (A1) and similar conditions: L-X la - by reacting with Y 1 compound represented by one Q-M, represented by the formula (1 a) Can be prepared.
  • Examples of the base used for the synthesis of the ⁇ -aminoketone derivative include, for example, an inorganic base (for example, sodium hydrogen carbonate, carbonated carbonate, sodium hydroxide and the like) or an aqueous solution thereof.
  • Organic bases for example, triethylamine, pyridine and the like
  • Equation (1) and (2) X 1 in the formula: A N (W) -X la - is a group represented by the formula (1 b) and the compound represented by (16) (X la is the And W represents a group represented by the formula: (CH) q—W 1.
  • W 1 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl group
  • q represents 0
  • C1 synthesis method (C1), (C2), (C3), or (C4).
  • a 2-inaminoimidazole derivative represented by the formula (14) and a compound represented by the formula: L—X 2 —Y 2 are reacted with an inert solvent (for example, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethyl sulfoxide). , Tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.) in the presence of a base at 0 ° C. to the boiling point of the solvent to produce the compound represented by the general formula (15). Further, a compound of formula represented by the obtained formula (15): L - X 1 a - Y 1 - Q- inert solvent a compound represented by M, the presence of a base, The compound represented by the formula (1b) can be produced by reacting at 0 ° C.
  • an inert solvent for example, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethyl sulfoxide. , Tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.
  • an inorganic base eg, sodium hydrogen carbonate, carbonated carbonate, sodium hydroxide, etc.
  • an organic base eg, triethylamine, pyridine, etc.
  • an alkali metal hydrogen Eg, lithium hydride / sodium hydride
  • a phase transfer catalyst for example, n-tetrabutylammonium hydrogen sulfate, n-tetrabutylammonium bromide, etc.
  • the synthesis of the compounds represented by the formulas (17) and (18) in which X la in the formulas (lb) and (16) is a group represented by the formula: C ( 0) —X lb—
  • the compounds represented by the formulas (17) and (18) can be produced by reacting in an active solvent at room temperature or under heating conditions.
  • Examples of the condensing agent used in the above reaction include dicyclohexyl carbodiimide (DCC), diisopropyl carbodiimide (DI PC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WS C), benzotriazole-1-yl tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphoride (BOP), diphenylphosphonyl diamide (DPPA), N, N-carboerdiimidazolone (Ange w. Chem. Int. Ed.
  • N-hydroxysuccinimide HOS u
  • 1-hydroxyl Additives such as benzotriazonole (HOBt) and 3-hydroxy-14-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine (HOOBt)
  • the solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; and halogenated solvents such as dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane.
  • Examples thereof include hydrocarbon solvents, amide solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide, basic solvents such as pyridine, and mixed solvents thereof.
  • Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, hydroxylated lime, sodium carbonate, carbonated lime, and sodium hydrogencarbonate, and organic bases such as triethylamine and pyridine. Acid halides include acid chloride or acid bromide. Synthesis method (C 3)
  • R 1 R 2 , W, YXY 2 , Q, M, and X lb represent the same meaning as described above.
  • the reaction can be carried out by reacting with the compound represented by M.
  • Examples of the reducing agent used in the reductive alkylation reaction of the aminoimidazole derivative include complex hydrogen compounds such as sodium triacetoxyborohydride, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and the like. No. Also, reduction with sodium, sodium amalgam or zinc monoacid Alternatively, electrical reduction using lead or platinum as a cathode is also possible.
  • Examples of the reducing agent for the amide after condensation include complex hydrogen compounds such as lithium hydride / remidium, diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or zirconium borohydride.
  • Examples include boron-based reducing agents such as diborane, and metal reduction using sodium, sodium amalgam, zinc, or the like is also possible.
  • the solvent used in the above reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and halogenated carbons such as dichloromethane, chloropho / REM, and 1,2-dichloroethane. Examples thereof include a hydrogen solvent, an acidic solvent such as sulfuric acid, or a mixed solvent thereof.
  • R 1 R 2 , W, X lb , X 2 , Y ⁇ Y 2 , Q, and M represent the same meaning as described above, and Ar represents a phenole group or a ditrophene such as p-ditrophenine. Represents a nore group.
  • the compound represented by (21b) is treated in an inert solvent (for example, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.) at 0 ° C in the presence or absence of a base.
  • an inert solvent for example, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.
  • an inorganic base eg, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, etc.
  • an organic base eg, triethylamine, pyridine, etc.
  • an alkali metal hydride eg, hydride Potassium and hydrogen
  • compound W is substituted or is unsubstituted lower alkyl group, W is a hydrogen atom
  • the compound represented by the formula (15a) or (14a) can be produced by a synthesis method shown below, respectively, as a starting material.
  • the 2-aminoimidazole derivative represented by the formula (15a) or (14a) used in the above reaction can be synthesized from known compounds by combining known synthesis methods. For example, the following synthesis method (Dl ), (D2), (D3), (D4), (D5), or (D6). Synthesis method (D 1)
  • RR ⁇ and L 1 represent the same meaning as described above, and X 4 represents a hydrogen atom or a protecting group for a nitrogen atom of guanidine (eg, an acetyl group and the like). ]
  • the compound represented by the formula (14a) can be synthesized according to a method described in a literature (for example, J. Org. Chem., 1994, 7299 or Pol. J. Chem., 1994, 1317). can do. That is, the compound represented by the formula (12) and the compound represented by the formula (23) or a salt thereof are mixed in an inert solvent in the presence or absence of a base at 0 ° C to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (14a) can be produced by the reaction described above.
  • X 4 is a protecting group for the nitrogen atom of guanidine
  • the compound represented by the formula (14a) can be produced by performing a deprotection reaction.
  • an inorganic base eg, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, etc.
  • an alkali metal alkoxide eg, sodium methoxide ⁇ sodium ethoxide, etc.
  • an organic base for example, triethylamine, pyridine, etc.
  • metal hydrides of alkali metal eg, hydrogen hydride / sodium hydride
  • the solvent include N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, toluene, pyridine, and a mixed solvent thereof.
  • the compound represented by the formula (14a) can be prepared by using cyamide in the literature (for example, Eur. J. Med. Chem., 1999, 225, J. Med. Chem., 1985, 1628, J. Med. Chem., 1969, 775). Further, it can be carried out according to a method described in a literature (for example, TetrahedronLett., 1997, 3581) using S-alkylisothiourea such as S-ethylisothiourea.
  • the compound represented by the formula (3) or a salt thereof and S_alkylisothioprea such as cyanamide or S-ethylisothioprea are reacted in a solvent inert to the reaction in the presence of a base.
  • the compound represented by the formula (14a) can be produced by reacting at 0 ° C. to the boiling point of the solvent in the absence of the solvent.
  • Examples of the base used in the above reaction include an inorganic base (for example, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, etc.) or an aqueous solution thereof, an alkali metal alkoxide (for example, sodium methoxide-sodium ethoxide, etc.), an organic base (For example, triethylamine and pyridine) and metal hydrides of alkali metal (for example, hydrogen hydride and sodium hydride).
  • Examples of the solvent include N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, toluene, pyridine, and a mixed solvent thereof.
  • R 1 has the same meaning as described above.
  • R 1 and R 2 have the same meaning as described above, B represents a protecting group for an imidazole ring nitrogen atom (for example, a triphenylmethyl group, etc.), and TMS represents a trimethylsilyl group. ]
  • the compound represented by the formula (25) can be separately synthesized according to the method described in a literature (for example, Heterocycles, 199 6, 1375). That is, the compound represented by the formula (5) is reacted with a brominating agent (eg, bromine or N-promosuccinide) at 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and the resulting bromide and trimethylsilyl azide are converted into palladium. It can be synthesized by reacting at 0 ° C. to the boiling point of the solvent in the presence of a catalyst. Further, the resulting compound represented by the formula (25) is subjected to hydrogenation reaction conditions, preferably after deprotection of the protecting group B, to produce the compound represented by the formula (14a). be able to. Synthesis method (D6)
  • a brominating agent eg, bromine or N-promosuccinide
  • Examples of the base used in the above reaction include an inorganic base (eg, sodium hydrogen carbonate, carbonated carbonate, sodium hydroxide, etc.) or an aqueous solution thereof, an organic base (eg, triethylamine, pyridine, etc.), an alkali metal hydrogen (Eg, hydrogen hydride, sodium hydride, etc.).
  • an alkaline aqueous solution e.g, a phase transfer catalyst (eg, n-tetrabutylammonium hydrogen sulfate, n-tetrabutylammonium bromide) can be used in combination.
  • a palladium catalyst for example,?
  • a platinum catalyst for example, Pt-CPtO2, etc.
  • a nickel catalyst for example, Raney-Ni
  • rhodium or A method of reacting with a hydrogen source such as hydrogen, ammonium formate or sodium borohydride in the presence of a catalyst such as ruthenium, etc.
  • a metal such as iron, zinc, tin dichloride, or hydrosulfite sodium
  • solvent to be used include methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetic acid, and a mixed solvent thereof.
  • a compound represented by the formula (lc) wherein X 1 in the formula (1) is a group represented by the formula: CH 2 —X la — (X la has the same meaning as described above) is, for example, It can be produced by the synthesis method shown in (1).
  • Table inert solvent e.g., N, N- dimethylformamide, di-methyl sulfoxide , Tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.
  • Examples of the base used in the above reaction include an inorganic base (eg, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, etc.) or an aqueous solution thereof, an organic base (eg, triethylamine, pyridine, etc.), an alkali metal hydride (eg, Potassium hydride and sodium hydride).
  • an inorganic base eg, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, etc.
  • an organic base eg, triethylamine, pyridine, etc.
  • an alkali metal hydride eg, Potassium hydride and sodium hydride
  • a phase transfer catalyst for example, n-tetrabutylammonium hydrogen sulfate, n-tetrabutylammonium bromide, etc.
  • the 2-anolequinoleimidazole derivative represented by the formula (2c) can be synthesized from a known compound by combining known synthesis methods.
  • Rc represents a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group
  • R d represents a hydrogen atom or an acetyl group
  • the compound represented by the formula (28) or a salt thereof and the compound represented by the formula (29) are subjected to pressure or pressure in a solvent inert to the reaction in the presence of aqueous ammonia.
  • the compound represented by the formula (2c) can also be produced by reacting at 0 ° C to the boiling point of the solvent under normal pressure.
  • an inorganic base for example, carbonated sodium, sodium carbonate, sodium hydroxide or the like
  • an alkali metal alkoxide for example, sodium methoxide or sodium methoxide
  • Organic bases eg, triethylamine and pyridine
  • metal hydrides eg, lithium hydride / sodium hydride
  • the solvent include N, N-dimethylhonolemamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane
  • examples thereof include sun, water, methanol, ethanol, toluene, pyridine, and a mixed solvent thereof.
  • the compound represented by the formula (2c) can be prepared by a method described in literature (for example, Synth. Commun., 19993, 2623, J. Org. Chem., 1997, 8449). It can be synthesized according to That is, a compound represented by the formula (30) or a salt thereof and a compound represented by the formula (12) are reacted in a solvent inert to the reaction in the presence or absence of a base at 0 ° C.
  • the compound represented by the formula (2c) can be produced by reacting under the boiling point conditions.
  • the compound represented by the formula (30) or a salt thereof and the compound represented by the formula (7) are mixed in a solvent inert to the reaction in the presence of aqueous ammonia, under pressure or normal pressure, at 0 ° C.
  • the compound represented by the formula (2c) can also be produced by reacting under the conditions of the boiling point of the solvent.
  • an inorganic base eg, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, etc.
  • an aqueous solution thereof an alkali metal alkoxide (eg, sodium methoxide-sodium ethoxide, etc.)
  • an organic base eg, , Triethylamine, pyridine, etc.
  • metal hydrides eg, hydrogen hydride, sodium hydride, etc.
  • the solvent include N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane.
  • phase transfer catalyst eg, n-tetrabutylammonium hydrogen sulfate, n-tetrabutylammonium bromide, etc.
  • RR 2 , X la , YQ and M have the same meanings as described above, and G represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group (for example, tert-butyldiphenylsilyl group or benzyl group)]
  • the acid chloride or acid anhydride of the carboxylic acid represented by the formula (31) and the compound represented by the formula (3) or a salt thereof are reacted in a solvent inert to the reaction in the presence or absence of a base.
  • the compound represented by the formula (34) can be produced.
  • an acid chloride or an acid anhydride of a carboxylic acid represented by the formula (31) and an azide derivative represented by the formula (32) are reacted with a phosphine reagent (for example, trimethylphosphine or trimethylphosphine) in a solvent inert to the reaction.
  • a phosphine reagent for example, trimethylphosphine or trimethylphosphine
  • the compound represented by the formula (34) can also be produced by reacting under the conditions of the boiling point of the solvent. Further, the compound represented by the formula (34) is obtained by combining the compound represented by the formula (33) with the acid chloride or acid anhydride of the carboxylic acid represented by the formula (31). After reacting under the same conditions as in the reaction using the compound represented by the formula, the compound can also be synthesized by using a route that involves deprotection of the protective group G for the hydroxyl group and subsequent oxidation of the hydroxyl group.
  • the obtained compound represented by the formula (34) was converted to a compound (for example, Syn 1 ett, 201, 2 18 and J. Am. Chem., 1992,
  • the compound represented by the formula (2c) can be synthesized by reacting according to the method described in 1495). That is, the compound represented by the formula (2c) is reacted by reacting the compound represented by the formula (34) with ammonium acetate or ammonia in a solvent inert to the reaction at 0 ° C. to the boiling point of the solvent. Can be produced.
  • Examples of the base used in the amide bond forming reaction include an inorganic base (for example, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, etc.) or an aqueous solution thereof, and an alkali metal alkoxide (for example, sodium methoxide-sodium ethoxide). And organic bases (for example, triethylamine and pyridine).
  • Examples of the solvent used in all the above reactions include, for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, water, methanol, ethanol, ethanol, tonolen, pyridine, and dichloromethane. And chlorophonolem or a mixed solvent thereof.
  • L 2 represents a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkylsulfonoxy group such as a methanesulfonyloxy group, or a benzenesulfonyloxy group or a -toluenesulfonyloxy group. And a substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy group.
  • the compound represented by the formula (2c) is described in the literature (for example, J. Med. Chem., 1995, 2925, Te trahedron Lett "1 996, 5503, J. Heterocycl. Chem.,
  • the compound can be synthesized according to the method described in 1994, 857. That is, the imidazole derivative represented by the formula (5) is prepared in a solvent inert to the reaction at -78 ° C to the boiling point of the solvent. After reacting with a strong base, for example, n_butyllithium, the compound represented by the formula (36) can be reacted with a compound represented by the formula (35) to produce a compound represented by the formula (36).
  • a strong base for example, n_butyllithium
  • the compound represented by the formula (2c) By removing the protecting group B on the nitrogen atom of the imidazole ring, the compound represented by the formula (2c) can be produced, or the compound represented by the formula (5) can be reacted with a strong base. Then, by reacting with an aldehyde derivative represented by the formula (37), the alcohol derivative represented by the formula (38) is synthesized. Then, the compound represented by the formula (2c) can be produced through the deprotection of the protecting group B of the imidazole ring nitrogen atom and the reductive removal of the hydroxyl group, and the compound represented by the formula (5) Is reacted with a strong base and then with a compound represented by formula (39). To synthesize the compound represented by the formula (40), followed by the deprotection of the protecting group B, the reduction of the carbonyl group to the hydroxyl group, and the reductive removal of the hydroxyl group. Can be produced.
  • Examples of the reducing agent used in the above-mentioned reduction reaction from the carbonyl group to the hydroxyl group include lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and borohydride.
  • Complex hydrides such as zirconium; and boron-based reducing agents such as diborane.
  • metal reduction using sodium, sodium amalgam, or zinc is also possible.
  • a palladium catalyst e.g., P d_c
  • platinum catalysts e.g., P t0 2, etc.
  • the method of reacting with hydrogen in the presence of a catalyst such as or rhodium and ruthenium.
  • the solvent include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chlorophonolem and 1,2-dichloroethane, and acidic solvents such as acetic acid.
  • the solvent include a solvent and a mixed solvent thereof.
  • a method for removing the protecting group B for the imidazole ring nitrogen atom a method using an acid such as hydrochloric acid, formic acid, or trifluoroacetic acid, a method using an alkaline aqueous solution such as sodium hydroxide, or a method using an ammonia solution is used. Can be used. Further, depending on the type of RR 2 , X la , YX 2 , ⁇ 2 , and ⁇ , the compound represented by the formula (lc) can be obtained by, for example, the following synthesis methods (Fl), (F2), (F 3) or (F4).
  • a compound represented by the formula (28) or a salt thereof and a compound represented by the formula (13) or a salt thereof are reacted in a solvent inert to a reaction in the presence of a base.
  • the compound represented by the formula (1c) can be produced by reacting in the absence of a solvent at 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (1c) is a compound represented by the formula (28) or a salt thereof, a compound represented by the formula (29), and a compound represented by the formula: H 2 N—X 2 —Y 2 It can be produced by reacting the represented amine derivative in a solvent inert to the reaction in the presence of a base at 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (1c) is reacted with the compound represented by the formula (35) according to the above-mentioned synthesis method (E4) using the imidazole derivative represented by the formula (10) as a starting material. It can be manufactured by making In addition, the imidazole derivative represented by the formula (10) is reacted with the compound represented by the formula (37) or (39) by the same method as the above-mentioned synthesis method (E4), and the reduction-reduction reaction is performed. By doing so, it is possible to produce the compound represented by the formula (1c). Synthesis method (F4)
  • X la in the formula (lc) is represented by the formula: one NH—X lb —
  • the compound represented by the formula (45), which is a group represented by the formula (45), can be synthesized as follows.
  • Y 2 inert solvent e.g., N, N- dimethylformamide
  • the compound represented by the formula (44) can be produced by reacting in dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dichloromethane, or the like) in the presence of a base at 0 ° C to the boiling point of the solvent. Furthermore, the resulting 2-formylimidazole derivative represented by the formula (44) is obtained.
  • the compound represented by the formula (45) is obtained by reacting an amine represented by H 2 N—X ⁇ —Y 1 —Q—M in the presence of a reducing agent according to the synthesis method (C 3). Can be produced.
  • the formyl group of the 2-honoleminoleimidazole derivative represented by the formula (44) is oxidized to a carboxylic acid, and the resulting 2-hydroxycanolepoerimidazonole derivative represented by the formula (46) and the formula: H
  • the compound represented by the formula (1d) can be produced by condensing an amine represented by 2 N_X lb — Y 1 — Q—M in the same manner as in the synthesis method (C 2).
  • Examples of the above oxidation reaction include a reaction using sodium chlorite (for example, in the presence of 2-methyl 2-butene and sodium dihydrogen phosphate), a reaction using permanganate (for example, potassium permanganate), Reactions using chromic acid or chromate (eg, Jone's reagent), reactions using silver salts (eg, silver nitrate, silver oxide, etc.), or t Reactions using ert-butyl hydroperoxide are mentioned.
  • sodium chlorite for example, in the presence of 2-methyl 2-butene and sodium dihydrogen phosphate
  • permanganate for example, potassium permanganate
  • Reactions using chromic acid or chromate eg, Jone's reagent
  • reactions using silver salts eg, silver nitrate, silver oxide, etc.
  • t Reactions using ert-butyl hydroperoxide are mentioned.
  • a compound represented by the formula (2e), wherein X 1 in the formula (2) is a group represented by the formula: 0_X la — (X la is a substituted or unsubstituted lower alkylene chain similar to X 1 Can be produced, for example, by the following synthesis methods (G1) and (G2). Constitution (G1)
  • RRX la , YLQ, and M have the same meanings as described above, and B is a protecting group for the imidazole ring nitrogen atom (for example, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, benzyloxymethyl group, triphenylmethyl group, or t-methyl group). Etc.).
  • an inorganic base eg, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, etc.
  • an aqueous solution thereof or alkali metal hydrogen (Eg, hydrogen hydride, sodium hydride, etc.).
  • alkali metal hydrogen e.g., hydrogen hydride, sodium hydride, etc.
  • Li aqueous solution phase transfer catalyst e.g., hydrogen sulfate n- tetra Petit Ruan mode - ⁇ beam bromide n - such as tetra Petit Ruan Moe ⁇ beam
  • Li aqueous solution phase transfer catalyst e.g., hydrogen sulfate n- tetra Petit Ruan mode - ⁇ beam bromide n - such as tetra Petit Ruan Moe ⁇ beam
  • the removal of the protecting group B for the imidazole ring nitrogen atom includes, for example, a method using an aqueous solution of sodium hydroxide such as sodium hydroxide or an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid.
  • the compound represented by the formula (49) can be synthesized by reacting the imidazole derivative represented by the formula (5a) with nitric acid in acetic acid at 0 ° C. to room temperature. Further, the resulting compound represented by the formula (49) and the compound represented by the formula: HO—X—Y 1 —Q—M are converted into a solvent inert to the reaction (eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl).
  • a solvent inert eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl
  • the compound represented by the formula (2e) can be produced by reacting in a sulfoxide, tetrahydrofuran or the like) in the presence of a base at 0 ° C to the boiling point of the solvent.
  • Examples of the base used in the above reaction include, for example, an inorganic base (eg, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, etc.) or an aqueous solution thereof, an alkali metal alkoxide (eg, sodium methoxide ⁇ sodium ethoxide, etc.), and an organic base (eg, , Triethylamine, pyridine, etc.), metal hydrides (eg, hydrogen hydrides) Sodium hydride).
  • a phase transfer catalyst for example, n-tetrabutynoleammonium hydrogen sulfate, n-tetrabutylammonium bromide, etc.
  • the compound represented by the formula (1e) can be produced by the synthesis method (HI). Synthesis method (HI)
  • a compound represented by the formula (43a) and a compound represented by the formula: L-X 2 — Y 2 are dissolved in a solvent inert to the reaction (eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, etc.)
  • the compound represented by the formula (50) can be synthesized by reacting at 0 ° C. to the boiling point of the solvent in the presence of a base. Subsequently, according to the case Naruho (G1), the presence of a base, a compound of formula represented by the formula (50): HO- X 1 a - Yi- by reacting a compound represented by Q-M, The compound represented by the formula (le) can be produced.
  • an inorganic base eg, carbonated sodium, sodium carbonate, sodium hydroxide, etc.
  • an alkali metal alkoxide for example, sodium methoxide and sodium ethoxide
  • organic bases for example, triethylamine and pyridine
  • alkali metal hydrides for example, lithium hydride and sodium hydride.
  • a phase transfer catalyst eg, n-tetrabutylammonium hydrogen sulfate, n-tetrabutylammonium bromide, etc.
  • phase transfer catalyst eg, n-tetrabutylammonium hydrogen sulfate, n-tetrabutylammonium bromide, etc.
  • each starting compound has a group active in the reaction such as a carboxyl group, a hydroxyl group, or an amino group
  • the target compound can be produced by previously protecting with an appropriate protecting group and removing the protecting group after performing this reaction.
  • the method of protection and deprotection depends on the type of each protecting group. For example, literatures (eg, Green, TW and Wuts, PGM, Protrusive Grousin Organic Synthesis, John Wiley & Sons, I n c. (1999)).
  • the distribution of mobile phases A and B at each time is as follows.
  • Triethylamine (6.06 g, 59.9 mmo 1) was added to the (50 ml) solution, and the mixture was stirred at 80 ° C for 3 hours. After the reaction, the mixture was cooled to 0 ° C, saturated saline was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Triethylamine (0.64 mL, 4.6 mm 01) and di-tert-dicarbonate
  • a solution of butyl (274 mg, 12.6 mmo 1) in tetrahydrofuran (3 ml) was caloried and stirred at 60 ° C. for 2 hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Methyl benzoate (810 mg, 1 To a solution of 56 mm o 1) in dichloromethane (10 ml) Oroacetic acid (1 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained residue, followed by extraction with chloroform. The organic layer was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • tert-putinole 4-[[ ⁇ 2 -— ⁇ [2- ⁇ Toxicarbol) benzyl] thio ⁇ 1-1_ (1-naphthylmethinole) -1H-imidazole-14-inole] methyl ⁇ amino) carboyl] piperidine-1 lipoxylate was hydrolyzed to give the title compound.
  • Lithium aluminum hydride (737 mg) was added to a solution of tert-butynole 4- (ethoxycarbonyl) piperidine-one-force norreboxilate (5.00 g, 19.4 mmo 1) in tetrahydrofuran (30 ml) at 0 ° C at 0 ° C. , 19.4 mmol) and stirred for 1 hour. After the reaction, water (0.8 ml), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (2.0 ml) and water (3.0 ml) were added to the reaction solution, and the purified precipitate was filtered.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was poured into the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in tetrahydrofuran, and di-tert-butyl dicarbonate (104 mg, 0.477 mmol) and triethynoleamine (0.009 ml, 0.636) were added thereto.
  • mmo 1 was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction, saturated saline was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and 2 M aqueous hydrochloric acid was added to the obtained residue at 0 ° C to adjust the pH of the solution to about 5, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was added to a solution of acetic acid (2 ml) in 4 M hydrochloric acid / 1,4-dioxane (0.500 ml, 2.0 Ommo 1), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the obtained oily substance was dissolved in methanol (3 ml), 4 M aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) was added thereto at room temperature, and the mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was added with 2 M aqueous hydrochloric acid at 0 ° C to adjust the pH of the solution to about 5, and the solution was extracted with chloroform. The organic layer was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 2 7 (a) Synthesis of N- (tert-butyl) 1-2-methinolebenzenesnolehonamide A solution of 2-methinole-benzenesnolehoninole chloride (6.00 g, 31.5 mmol) in tetrahydrofuran (2 Om 1) To the mixture were added tert-butylamine (3.64 ml, 34.6 mmol) and triethynoleamine (6.6 ml, 47.2 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction, the mixture was cooled to 0 ° C, saturated saline was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • N- (tert-butyl) -12-methylbenzenesulfonamide is reacted with N-bromosuccinimide to give 2- (bromomethyl) -1-N- (tert-butyl).
  • Benzenesulfonamide was synthesized.
  • a solution of the above compound (2.88 g) in tetrahydrofuran (10 ml) was added at 0 ° C. to a 2 M aqueous solution of 2-mercaptoimidazole (45 Omg, 4.49 mmo 1) in sodium hydroxide (6. 7 ml) and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 1 (c) the hydrolysis reaction of 2-( ⁇ [1- (1-naphthinolemethyl) -4-1vinyl-1H-imidazole-2-yl] thio ⁇ methyl) methyl benzoate was carried out. This was performed to synthesize the title compound.
  • tert-butyl 4- (Nitroacetinol) piperidine-one-pot oleboxylate (3.45 g, 12.7 mmo 1) was added to acetic acid (2 Om 1), methanol (15 ml) and 2 M aqueous hydrochloric acid (12 ml). The mixture was dissolved, 10% Pd-C (50% wet., 2.6 g) was added thereto, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (8 hours at normal pressure and 8 hours at 5 atm). After the reaction vessel was set to a nitrogen atmosphere, the reaction solution was filtered, and the solvent of the obtained filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain 2-amino-1-piperidine-14-ylethanone dihydrochloride.
  • Example 4 the obtained compound (crude product: 2.73 g) was reacted with a thiocyanate-forming rim, and the secondary amine on the obtained compound was further reacted.
  • the title compound (869 mg, 24.1% over 3 steps) was synthesized by protection with a tert-butylcarpoel group.
  • 1 H-NMR (DMS0-d 6 ) ll.92 (brs, 1H), 11.68 (brs, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.94 (br, 2H), 2.71 (br, 2H), 1.78 (br, 2H), 1.38 (s, 911), 1.26-1.42 (ra, 2H).
  • tert-butyl 4 -— [2 -— [[2- (methoxycanolepoel) benzinole] thio ⁇ 1 1 _ (11-naphthinolemethinole) 1 1 H—imidazonole 1 4 [Yl] piperidine-11-carboxylate was hydrolyzed to give the title compound. ; - NMR (CDC1 3) 7 .60-7.90 (m, 4H), 7.25-7.56 (ra, 6H), 6.92 (.
  • Example 1 (c) the hydrolysis reaction of methyl 2-( ⁇ [4-methinoly 11- (1 _naphthylmethyl) -11J-imidazole-2-yl] thio ⁇ methyl) methyl benzoate was carried out.
  • Example 1 (a) 1- (1-naphthylmethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazo-l-lu 2-thiol and 2- (promomethyl) benzo
  • the reaction with ethyl ethyl was carried out, and the obtained 2-(( ⁇ [1- (1-naphthylmethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H) was obtained according to the method of Example 1 (c).
  • the title compound was synthesized by hydrolysis of methyl benzoate.
  • Example 6 According to the method of Example 6 (a), a condensation reaction of 11- (11-naphthylmethinole) -11H-imidazole-2-amine and phthalic acid-mono (tert-butyl) ester was carried out to give the title compound.
  • LC / MS M + l, retention time
  • Example 41 (b) According to the method of Example 41 (b), the reduction reaction of the 2-nitro group of 4- (2-nitrobenzoyl) morpholine was carried out, and the obtained 4- (2-aminobenzoyl) morpholine (2.3 g, 11.15mmo 1) in THF (50ml) was added with phenyl phenyl carbonate (3.49g, 22.3Ommo 1), and the mixture was stirred at 40 to 50 ° C for 1 hour and at room temperature for 12 hours. . The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, The solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in ethanol (5 ml), to which was added a 2 M aqueous sodium hydroxide solution (lml), and the mixture was stirred at 40 to 50 ° C for 1 hour.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was adjusted to pH around 7 with 2M aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure to give the title compound (280 mg, 75.7%).
  • Example 6 According to the method of Example 6 (a), a condensation reaction of 1- (1-naphthylmethinole) -1H-imidazole 2-amine and ⁇ 2-[(benzyloxy) caprolponyl] phenoxy ⁇ acetic acid was carried out to give the title compound. Synthesized. ; - ⁇ R (CDC1 3) 7.80-7.92 (rn , 4H), 7.23-7.55 (m, 7H), 6.93-7.01 (m, 2 ⁇ ) ', 6.52 (br, IH), 5.48 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.81 (s, 2H). LC / MS (M + l, retention time): 492.2, 4.28 minutes
  • Chymase inhibitory activity (in-vitro test)
  • the chymase inhibitory activity of the compound of Example No. 1 is IC 5 .
  • the compound of the present invention has a chymase inhibitory action, and based on this action, a disease whose condition is considered to be improved, for example, hypertension mediated by angiotensin II, endothelin, etc., heart failure, ischemic peripheral circulatory disorder, Myocardial ischemia, venous dysfunction, progression of heart failure after myocardial infarction, diabetic nephropathy, nephritis, arteriosclerosis, hyperaldosteronism, scleroderma, glomerulosclerosis, renal failure, central nervous system disease, Alzheimer's disease , Memory deficiency, depression, amnesia, sensory dysfunction including senile dementia, anxiety and tension symptoms, discomfort mental state, glaucoma, ocular hypertension, restenosis after PTCA, asthma, rhinitis, atopic dermatitis It is useful as a therapeutic drug for allergic diseases such as.

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Description

ィミダゾール誘導体
技術分野
本発明は新規な置換イミダゾール誘導体もしくはそのプロドラッグまたはそれらの 医薬として許容される塩に関する。 キマーゼ (Chymase)は、 肥満細胞分泌顆粒中に見 出された生体内酵素の一つであり、キモトリプシン様セリンプロテアーゼのサブファ ミリーの一つである。 キマーゼは、細胞外に放出されると速やかに周囲の細胞外マト リクスに結合し、 タイプ I Vコラーゲンゃフイブロネクチンの細胞外基質を切断し、 ヒスタミン等とともに血管透過性を亢進し、 ヒスタミン作用を増強し、血清アルブミ ンからヒスタミン遊離ペプチドを生成し、 また、 IgGを限定分解し、 白血球遊走因子 を形成し、 炎症性サイトカインの一つであるインターロイキン- 1 の前駆体を活性 化する等の生体内作用を有する。
肥満細胞自体の活性化を引き起こす作用も報告されている一方、 キマーゼはまた、 アンジォテンシン Iからアンジォテンシン I Iへの変換に関与することが明らかにさ れている。 アンジォテンシン I Iの産生にはアンジォテンシン変換酵素 (以下、 ACE と略記する） が作用していると考えられていた力 最近になって、 ヒト心臓における アンジォテンシン I Iの産生において ACEが作用しているのはわずか 1 0〜1 5 %程 度にすぎず、 8 0 %以上はヒト型キマーゼの作用であることが明らかとなってきた。 その他、 ェンドセリン生成過程、 サブスタンス!5、 バソアクティブ.インテスティ ナル.ポリペプチド （VIP)、 アポ蛋白 B等の多くの生理活性物質を基質としているこ とも判明し、更に、 コラゲナーゼ等の他の生体内プロテアーゼの活性化にも関与して いることが明らかにされている。 更には、 キマーゼは、 ApoA - Iをも基質とすること から、コレステロールの逆転相系を阻害する作用を有することも明らかとなっている。 キマーゼの分布をみると、心臓の血管の外側に肥満細胞が存在すること、キマーゼ活 性力肥満細胞や間質内に細胞外基質と結合して存在すること力確認されている。また、 心臓の他に、皮膚、肺、 肝臓、 腎皮質にも多くの分布が認められる。 そしてこのよう な多彩な生理活性を有しているキマーゼは、種々の病態に関与していることが知られ ており、 例えば、 心筋梗塞、 心不全、 PTCA (Percutaneous Transluminal Coronary A ngioplasty)後再狭窄、 高血圧、 糖尿病合併症、 アレルギー性疾患、 喘息などに関与 していることが知られている。
従って、 キマーゼに対する活性阻害剤は、 心血管障害治療剤、 動脈硬化治療剤、抗 炎症剤、抗アレルギー剤等に有用であると考えられる。 より具体的には、 キマーゼ阻 害作用を有する化合物は、本作用に基づき、病態が改善されると考えられる疾患、例 えば、 アンジォテンシン I I、 エンドセリンなどが介在する高血圧症、 心不全、虚血 性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、糖尿病性腎症、 腎炎、動脈硬化症、 高アルドステロン症、 強皮症、 糸球体硬化症、 腎不全、 中枢神経 系疾患、 アルツハイマー病、記憶欠乏症、 うつ病、健忘症および老人性痴呆を含めた 知覚機能障害、 不安および緊張症状、 不快精神状態、 緑内障、 高眼圧症、 PTCA後再狭 窄または喘息、鼻炎、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患などの治療薬として有 用である。 背景技術
キマーゼ阻害作用を有する化合物としては、例えば、ベンズイミダゾール誘導体（国 際公開 WO O O Z O 3 9 9 7号公報）が挙げられる力 これらの化合物と本発明の化 合物とは構造上異なつたものである。
発明の開示
本発明が解決しょうとする課題は、キマーゼ阻害活性を有し、上記疾患の治療剤と して有用な化合物を提供することにある。 本発明者らは、 上記課題を達成するために鋭意検討した結果、一般式（1 ) で表さ れる化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩（以下 必要に応じ本発明化合物と略称することがある）が優れたキマーゼ阻害作用を有する ことを見出した。 すなわち、 本発明は、 次のものに関する。
〔1〕 式 （1 ) ：
Figure imgf000005_0001
[式中、 X1は、 置換もしくは無置換の低級アルキレン基 （該低級アルキレン基の一 CH2—基は式：— 0_、 — S (Ο) η—、 — N (R3) ―、 _N (R4) C (=0) 一、 — C (=0) N (R4) 一、 一 N (R4) S (O) 2—、 一 S (O) 2N (R4) ―、 — N (R4) C (=0) N (R4a) ―、 または一 C (=0) —で表される基、 または ベンゼン環またはシクロアルカン環 （該シクロアルカン環内の一 CH2—基は式：一 O—、 一 S—、 -N (R3) ―、 または一 C ( = 0) —で表される基によって、 1ま たは複数、同一または異なって置き換えられていてもよい）によって、 1または複数、 同一または異なって置き換えられることができ、また該低級アルキレン基の隣り合う いずれか 2つの炭素原子は 2重結合もしくは 3重結合を形成することができる）を表 す。
X 2および Qはそれぞれ独立して、 単結合または置換もしくは無置換の低級アルキ レン基（該低級アルキレン基の一CH2—基は式：一 O—、 一 S (O) n—、 一 N (R 3) —、 -N (R4) C (=0) 一、 ― C (=θ) N (R4) 一、 一 N (R4) S (O) 2_、 -S (O) 2N (R4) 一、 一 N (R4) C (=0) N (R4a) 一、 または _C (=0) —で表される基、 またはベンゼン環またはシクロアルカン環（該シクロアル カン環内の一 CH2—基は式：一 O—、 一 S―、 一 N (R3) ―、 または一 C ( = 0) —で表される基によって、 1または複数、同一または異なって置き換えられていても よい） によって、 1または複数、 同一または異なって置き換えられることができ、 ま た該低級アルキレン基の隣り合ういずれか 2つの炭素原子は 2重結合もしくは 3重結 合を形成することができる) を表す。
Y 1は飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環、 飽和もしくは不飽和の多環式炭化 水素環、飽和もしくは不飽和の単環式複素環、または飽和もしくは不飽和の多環式複 素環 （これらの環は、 無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい） を表す。
Y 2は飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、 飽和もしくは不飽和の多環式炭 化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多 環式複素環基 （これらの基は、 無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい） を表す。
Mは式：一 C (=0) OR5、 -S (O) 2OR5、 一 C (=0) N (R6) R7、 - S (O) 2N (R6) R7、 一 N (R4) S (O) 2R8で表される基、 またはテトラゾ リル基を表す。 伹し X1が置換された低級アルキレン基であって置換基の少なくとも 1つが式：一C (=O) OR5, — S (O) 2OR5、 一 C ( = 0) N (R6) R7、 一 S (O) 2N (R6) R7、 一 N (R4) S (O) 2R8で表される基、 またはテトラゾ リル基である場合、 Mは水素原子であってもよい。
R1および R2は同一もしくは異なって、 飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環 基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環 基、飽和もしくは不飽和の多環式複素環基 （これらの基は、無置換であるかもしくは 置換基を有していてもよい） を表すか、 または水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換 のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキ-ル基、置換もしくは無置換のアルコ キシカルボニル基、 置換もしくは無置換のァシル基、 または式：一 OR9、 -N (R 10) R11, -C (=θ) N (R6) R7、 一 S (O) 2N (R6) R7、 一 S (O) mR 12もしくは一Rla— Rlb— Rlcで表される基を表すか、または R1および R2がー緒 になって、 置換もしくは無置換の低級アルキレン基を表す。
Rlaは、 置換もしくは無置換の低級アルキレン基' (該低級アルキレン基の一 C I- 12 —基は式：— O—、 — S (O) n―、 -N (R3) ―、 — N (R4) C (=0) 一、 -C (=0) N (R4) ―、 ― N (R4) S (O) 2—、 一 S (O) 2N (R4) 一、 - N (R4) C (=O) N (R4a) 一、 または一 C (=θ) —で表される基によって、 1または複数、 同一または異なって置き換えられることができる） を表す。
Rlbは、 飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環、 飽和もしくは不飽和の多環式 炭化水素環、飽和もしくは不飽和の単環式複素環、または飽和もしくは不飽和の多環 式複素環（これらの環は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい） を表 す。
Rlcは、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルコキシカルボエル基、 または置換 もしくは無置換のアルキル基を表す。
mおよび nは、 それぞれ独立して 0， 1または 2を表す。
R3、 R4、 R4a、 R6、 R7、 R9、 R10、および R11は、 同一もしくは異なって、 また複数ある場合にはそれぞれ独立して、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、 飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、 飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、 または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしく は置換基を有していてもよい） を表すか、 または水素原子、置換もしくは無置換のァ ルキル基、置換もしくは無置換のァシル基、または置換もしくは無置換のアルコキシ 力ルポ二ル基を表す。 但し、 R6と R7、 および R10と R11は、 それぞれ独立して、 互いに結合してこれらが結合する窒素原子と一緒になつて環中に他のへテ口原子を含 んでいてもよい飽和 3〜 8員環の環状ァミノ基（該環状ァミノ基は 1以上の置換もし くは無置換のアルキル基、 または式：一 S (O) mR12または一OR9a (R9aは置 換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換のァシル基を表す）で表 される基で置換されていてもよい） を表すこともできる。
R5、 R8、 および R12は同一または異なって、 複数ある場合にはそれぞれ独立し て、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水 素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式 複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい） を表 す力、 または水素原子、 または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。] で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔2〕 Y1がベンゼン環である、 〔1〕 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ またはそれらの医薬として許容される塩。
〔3〕 X1が式：一 S— CH2—で表される基である、 〔1〕 または 〔2〕 記載の 化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔4〕 Mが式：一 C (=0) OR5で表される基である、 〔1〕、 〔2〕、または〔3〕 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔5〕 R2が水素原子である、 〔1〕、 〔2〕、 〔3〕、 または 〔4〕 記載の化合物も しくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔6〕 R1または R 2のいずれか一方が式：一 Rla_Rlb— Rlcで表される基で あり、 ここで R l aが式： 一 （C H 2) t— N (R 4) C (= 0) —で表される基であり ( tは 1一 5の整数を表す)、 R l bが飽和の単環式複素環である、 〔1〕 記載の化合 物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔7〕 Y 1が o—フエ二レンである、 〔1〕 〜 〔6〕 のいずれかに記載の化合物 もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔8〕 〔1〕 〜 〔7〕 のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまた はそれらの医薬として許容される塩を含有する医薬。
〔9〕 〔1〕 〜 〔7〕 のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまた はそれらの医薬として許容される塩を含有するキマーゼ阻害剤。
〔1 0〕 〔1〕 〜 〔7〕 のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグま たはそれらの医薬として許容される塩を含有する高血圧症、心不全、虚血性末梢循環 障害、 心筋虚血、 静脈機能不全、 心筋梗塞後の心不全進行、 糖尿病性腎症、 腎炎、 動 脈硬化症、 高アルドステロン症、 強皮症、 糸球体硬化症、 腎不全、 中枢神経系疾患、 アルツハイマー病、記憶欠乏症、 うつ病、 知覚機能障害、 不安、緊張症状、 不快精神 状態、 緑内障、 高眼圧症、 PTCA後再狭窄、 喘息、 鼻炎、 またはアレルギー性疾患の治 療剤。
〔1 1〕 治療を必要とする患者に、 〔1〕 〜 〔7〕 のいずれかに記載の化合物も しくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の有効量を投与する ことからなる、 高血圧症、 心不全、 虚血性末梢循環障害、 心筋虚血、 静脈機能不全、 心筋梗塞後の心不全進行、 糖尿病性腎症、 腎炎、 動脈硬化症、 高ァノレドステロン症、 強皮症、 糸球体硬化症、 腎不全、 中枢神経系疾患、 アルツハイマー病、 記憶欠乏症、 うつ病、 知覚機能障害、 不安、 緊張症状、 不快精神状態、 緑内障、 高眼圧症、 PTCA 後再狭窄、 喘息、 鼻炎、 またはアレルギー性疾患の治療方法。
〔 1 2〕 〔 1〕 〜 〔 7〕 のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグま たはそれらの医薬として許容される塩の、 高血圧症、 心不全、 虚血性末梢循環障害、 心筋虚血、 静脈機能不全、 心筋梗塞後の心不全進行、糖尿病性腎症、 腎炎、動脈硬化 症、 高アルドステロン症、 強皮症、 糸球体硬化症、 腎不全、 中枢神経系疾患、 ァルツ ハイマー病、 記憶欠乏症、 うつ病、 知覚機能障害、 不安、 緊張症状、 不快精神状態、 緑内障、 高眼圧症、 PTCA後再狭窄、 t¾息、 鼻炎、 またはアレルギー性疾患の治療剤の 製造のための使用。 発明を実施するための最良の形態
本発明における各種の基を以下に説明する。 なお、特に指示のない限り、以下の説 明は各々の基が他の基の一部である場合にも該当する。
Y 1、 R 1 bなどの 2価の基の定義に使用されている飽和もしくは不飽和の単環式炭 化水素環、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の単環式複 素環、および飽和もしくは不飽和の多環式複素環は、それぞれ以下に説明するそれぞ れの環の 2個の水素原子が結合手に変わったものを意味する。
複素環基には単環式複素環基および多環式複素環基が含まれ、炭化水素環基には単 環式炭化水素環基、 および多環式炭化水素環基が含まれる。
飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素 環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、および飽和もしくは不飽和の多環式複 素環基は、それぞれ以下に説明するそれぞれの飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素 環、 飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環、 飽和もしくは不飽和の単環式複素環、 および飽和もしくは不飽和の多環式複素環の 1個の水素原子が結合手に変わったもの を意味する。
飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環としては、例えば、 シクロプロパン、 シク ロブタン、 シク口ペンタン、 シク口へキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シ ク口ペンテン、 シク口へキセン、 シク口ヘプテン、 シクロォクテン、 ベンゼンなどの 3〜 8員の炭化水素環が挙げられる。
シクロアルカン環としては、例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シク口ペン タン、 シク口へキサン、 シク口ヘプタン、 シクロオクタンなどの 3〜 8員のシクロア ルカン環が挙げられる。
飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環としては、例えば、インデン、ナフタレン、 ァズレン、 フル才レン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラセン、 ァセフエナン トリレン、 1， 2—ジヒドロナフタレン、 6 , 7—ジヒドロー 5 H—べンゾシクロへ プテン、 ベンゾシクロォクテン、 1 , 2 , 3 , 4ーテトラヒドロナフタレン、 デカヒ ドロナフタレン、ォクタヒドロー i H—インデンなどの炭素原子数 1 6個以下の多環 式炭化水素環が挙げられ、 また、 ァダマンタン、 ビシクロ [ 2， 2 , 2 ]オクタン、 ビ シクロ [ 3 , 3， 3 ]ゥンデカン、 ビシクロ [ 2， 2， 2 ]ォクタ一 2—ェン、 ビシクロ [ 3 , 3， 3 ]ゥンデカー 2—ェンなどの架橋を有する炭素原子数 1 2個以下の多環式 炭化水素環が挙げられる。
飽和もしくは不飽和の単環式複素環としては、例えば、 1〜4個の窒素原子を含有 する 3〜 8員の不飽和の単環式複素環、 1〜 4個の窒素原子を含有する 3〜 8員の飽 和の単環式複素環、 1個の酸素原子を含有する 3〜 8員の不飽和の単環式複素環、 1 〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜 8員の不飽和の単環式複素環、 1〜 3個の窒素原子 と 1〜 2個の酸素原子を含有する 3〜 8員の不飽和の単環式複素環、 1〜 3個の窒素 原子と 1〜 2個の酸素原子を含有する 3〜 8員の飽和の単環式複素環、 1〜 3個の窒 素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜 8員の不飽和の単環式複素環、 1〜 3個 の窒素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜 8員の飽和の単環式複素環、および 1個の酸素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜 8員の不飽和の単環式複素環が 挙げられる。
1 ~ 4個の窒素原子を含有する 3〜 8員の不飽和の単環式複素環として例えば、ピ ロール、 ピロリン、 ピリジン、 ジヒドロピリジン、 イミダゾール、 ピラゾール、 イミ ダゾリン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピラゾー/レ、 トリァゾール、 テトラ ゾールなどが挙げられる。
1〜 4個の窒素原子を含有する 3〜 8員の飽和の単環式複素環として例えば、ピロ リジン、ピぺリジン、ィミダゾリジン、ビラゾリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
1個の酸素原子を含有する 3〜 8員の不飽和の単環式複素環として例えば、フラン、 ピランなどが挙げられる。
1 ~ 2個の硫黄原子を含有する 3〜 8員の不飽和の単環式複素環として例えば、チ ォフェン、 ジヒドロジチイン、 ジヒドロジチオンなどが挙げられる。
1 ~ 3個の窒素原子と 1〜 2個の酸素原子を含有する 3〜 8員の不飽和の単環式複 素環として例えば、 ォキサゾール、 ォキサジァゾール、イソキサゾールなどが挙げら れる。
1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の酸素原子を含有する 3〜 8員の飽和の単環式複素 環として例えば、 モルホリン、 ォキサゾリジンなどが挙げられる。 1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜 8員の不飽和の単環式複 素環として例えば、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾーノレなどが挙げられる。
1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜 8員の飽和の単環式複素 環として例えば、 チアゾリジンなどが挙げられる。
1個の酸素原子と 1~ 2個の硫黄原子を含有する 3〜 8員の不飽和の単環式複素環 として例えば、 ジヒドロォキサチインなどが挙げられる。
飽和もしくは不飽和の多環式複素環としては、例えば 1〜 4個の窒素原子を含有す る飽和もしくは不飽和縮合複素環、 1〜3個の窒素原子と 1〜2個の酸素原子を含有 する不飽和縮合複素環、 1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する不飽和 縮合複素環、 1〜 2個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環、 1個の酸素原子と 1 〜 2個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環、および 1〜 2個の硫黄原子を含有す る不飽和縮合複素環が挙げられる。
1〜4個の窒素原子を含有する飽和もしくは不飽和縮合複素環として例えば、ィン ドール、 ィソインドール、 インドリン、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 イン ダゾール、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 力 ルバゾーノレ、 プリン、 プテリジン、 フエナジン、 カ^/レポリニン、 フエナントリジン、 アタリジン、 インドリン、 イソインドリン、 1, 2—ジヒドロイソキノリン、 ベンズ ィミダゾール、 ィミダゾピリジン、ベンゾトリアゾール、 テトラヒドロイミダゾピリ ジン、 ベンズ [b] ァゼピン、 ベンズ [c d] インドーノレ、 シク口へプタ [c d] ィ ンドール、 ピロ口 [3， 2, 1— i j ] キノリン、 シクロへキサ [b] ピリジン、 シ クロへプタ [b] ピリジン、 ピロ口 [1， 2， 3— d e] キノキサリン、 ピロ口 [3, 2, 1— h i ] インドール、 ピロ口 [3， 2, 1— j k] [1] ベンズァゼピン、 ピ ロロ [3, 2, 1— k 1 ] [1] ベンズァゾシン、 ピロ口 [3， 2, 1— k 1 ] ベン ゾ [e] [1， 4] ジァゾシン、 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン、 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、 ォクタヒドロインドール、 キヌクリジン、 1—ァザビシク口 [2， 2， 1]ヘプタン、 1ーァザビシクロ [3， 2, 1]オクタンなどが挙げられる。
1〜3個の窒素原子と 1〜 2個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環として例え ば、 ベンズォキサゾーノレ、 ベンズォキサジァゾーノレ、 フエノキサジン、 ピロ口 [1， 2, 3— d e] [1， 4] ベンズォキサジン、 ピロ口 [2, 1— c] [1， 4] ベンズ ォキサジン、 ピロ口 [3, 2， 1一 k 1 ] ベンズ [e] [4, 1] ォキサゾシンなど が挙げられ、 好ましくはべンズォキサゾール、 ピロ口 [1, 2， 3— d e] [1， 4] ベンズォキサジン、 ピロ口 [2, 1一 c] [1， 4]ベンズォキサジン、 ピロ口 [3， 2, 1— k 1 ] ベンズ [e] [4, 1] ォキサゾシンが挙げられる。
1〜3個の窒素原子と 1〜2個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環として例え ば、 ベンゾチアゾール、 ベンゾチアジアゾール、 1， 4 _ベンゾチアジン、 フエノチ ァジンなどが挙げられ、好ましくはべンゾチアゾール、 1， 4一べンゾチアジンが挙 げられる。
1〜 2個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、ベンゾフラン、 ジ ヒドロべンゾフラン、 クロメン、 ィソベンゾフラン、 キサンテン、 イソクロマン、 ク ロマン、 ベンズ [b] ォキセピンなどが挙げられ、 好ましくはべンゾフラン、 ベンズ [b] ォキセピンなどが挙げられる。
1個の酸素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、 1， 4一べンズォキサチイン、 フエノキサチインなどが挙げられる。
1〜 2個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、ベンゾチォフェン、 ベンゾチイン、 ベンゾチォピラン、 チォクロマン、 チアントレンなどが挙げられ、 好 ましくはベンゾチォフェン、 ベンゾチォピラン、 チォクロマンが挙げられる。
飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環、 飽和もしくは不飽和の単環式複素環、飽和もしくは不飽和の多環式複素環、飽和もし くは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和 もしくは不飽和の単環式複素環基、飽和もしくは不飽和の多環式複素環基、 フエュル 基、 ナフチル基、 複素環基、 ァロイル基、 飽和複素環—カルポニル基、 および複素芳 香族ァシル基の置換基としては、 1つまたは複数、 同一または異なっていてよく、例 えば水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のァルケ-ル 基、 置換もしくは無置換のアルキ-ル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルケ-ル基、 フエニル基、 ナフチル基、 複素環基、 ァ シル基、 （当該フエニル基、ナフチル基、複素環基、およぴァシル基は、アルキル基、 アルコキシ基、アルキレンジォキシ基、またはハ口ゲン原子で置換されていてもよい）、 置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、 力ルポキシル基、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 または式： 一 CN、 -OR14, — N (R15) R16、 -C (=0) N (R15) R16、 -S (O) 2N (R15) R16、 一 S (O) nR13、
Figure imgf000013_0001
2
Figure imgf000014_0001
A'-CH N-R 19 (A， は酸素原子、 一 S (O) r一または一N (R21) —を表し、 rは 0、 1または 2の整数を表し、
R 19および R 21はそれぞれ独立して水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキ ニル基、 シクロアノレキル基、 フエエル基、 ナフチル基、飽和もしくは不飽和の複素環 基、またはァシル基を表し、環は 3〜8員の窒素原子 1個と炭素原子からなる飽和複 素環を表す） で表される基が挙げられる。
R13および R13aは、 互いに独立して、 ヒドロキシ基、 アルキル基、 シクロアルキ ル基、 フ ニル基、 ナフチル基、 または飽和もしくは不飽和の複素環基を表す。
R15、 R16、 R17、 および R 18は、 互いに独立して、 水素原子、 アルキル基、 ァ ルケ-ル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 フエニル基、 ナフチル基、飽和もしくは不飽和の複素環基、アルコキシカルボエル基、式：一 S (O) nR 13で表される基、 またはァシル基を表すか、 または R15と R16、 または R17と R18が互いに結合して、 これらが結合する窒素原子と一緒になつて、 環中に他のへ テ口原子を含んでいてもよい飽和 3〜 8員環の環状ァミノ基（該環状ァミノ基は 1以 上の置換もしくは無置換のアルキル基、 一 S (O) nR13, — N (R14) R14a, 水 酸基または一 OR14bで置換されていてもよい） を表す。
R14、 R14a、 または R14bは、 互いに独立して、 水素原子、 アルキル基、 シクロ アルキル基、 シクロアルケニル基、 フエエル基、 ナフチル基、 または飽和もしくは不 飽和の複素環基を表す。
シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基およびシクロアルカンカルボ-ル基の置換 基としては、 例えば 1〜4個、 同一もしくは異なったアルキル基、 置換アルキル基、 水酸基、 または式：—OR34、 —S (O) nR13， 一N (R15) R16、 -C (=0) N (R15) R16、 一 S (O) 2N (R15) R16もしくは一 S (O) nR13で表される 基が挙げられる。
R34で表される基としては、 R9で表される基と同様の基が挙げられる。
アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、 2—プロピル、プチル、 2—プチノレ、 2 _メチルプロピル、 1 , 1—ジメチノレエチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、オタチルなどの直鎖または分枝した炭素原子数 8個以下のアルキル基が挙 け ^られる。 シクロアルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シク口ペンチ ル、シクロへキシル、 シクロへプチルなどの 3〜 8員環シクロアルキル基が挙げられ る。
シクロアルケニル基としては、例えば 1ーシク口ペンテュル、 2—シクロペンテ- ノレ、 3ーシク口ペンテ二ノレ、 1—シクロへキセェノレ、 2—シク口へキセニル、 3—シ ク口へキセニルなどの 3〜 8員環の二重結合を 1つ有するシク口アルケニル基が挙げ られる。
アルケニル基としては、 例えばビュル、 ァリル、 プロぺニル、 2—プロぺニル、 ブ テュル、ペンテュル、へキセニル等の炭素原子数 6以下の直鎖または分岐したァルケ ニル基が挙げられる。
アルキエノレ基としては、 例えばェチェル、 プロパルギル、 ブチュル、ペンチュル等 の炭素原子数 6以下の直鎖または分岐したアルキニル基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、 例えばヨウ素、 フッ素、塩素、 および臭素原子が挙げられ る。
ァシル基としては、 ホルミル基、例えばァセチル、 プロパノィルなどの炭素原子数 2〜 6のァノレカノィル基、例えばシク口プロパンカルボ二ノレ、 シクロブタンカノレポ二 ル、 シクロペンタンカノレポニル、 シク口へキサンカルボ二ノレなどの炭素原子数 4〜 7 のシクロアノレカンカノレポ二ノレ基、例え { シク口ペンテンカノレボニノレ、 シクロへキセン カルボエルなどの炭素原子数 3〜 6のシクロアルケンカルボニル基、例えばべンゾィ ノレ、 トルオイル、 ナフトイルなどの炭素原子数 6〜 1 0のァ口ィル基、例えば 2—ピ ペリジンカルボ-ノレ、 3一モルホリンカルボニルなどの窒素原子、 酸素原子、硫黄原 子から選ばれる複素原子 1〜 2個を含む 5又は 6員の飽和複素環を有する飽和複素環 —カノレポニル基、 例えばフロイノレ、 テノィル、 ニコチノィノレ、 イソニコチノィルなど の窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子 1〜 2個を含む 5又は 6員の 複素芳香族環を有する複素芳香族ァシル基などが挙げられる。
置換アルキル基における置換基は、 1または複数、 同一または異なって置換するこ とができ、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 アルコキシカルボ二ノレ基、 シクロ アルキル基、 シァノ基、 カルボキシル基、 ァシル基、 アルキルスルホニルォキシ基、 ァリールスルホニルォキシ基、 フエニル基、 ナフチル基、飽和もしくは不飽和の複素 環基、 ォキソ基、 チォキソ基、 およぴ式：一C (=0) N (R35) R36、 — S02
R33、 一 SO2N (R35) R36、 一 N (R35) R36もしくは式：
Figure imgf000017_0001
(R 19は前記と同じ意味を表し、 環は 3〜 8員の窒素原子 1個と炭素原子からなる 飽和複素環基を表す。） で表される基が含まれる （当該フエニル基、 ナフチル基、 ァ リ一ルスルホニルォキシ基、飽和もしくは不飽和の複素環基は、置換基によって 1つ または複数、 同一または異なって置換されていてもよく、そのような置換基としては アルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子が挙げられる）。
R33、 R35、 および R36としては、 それぞれ前記 R13、 R15、 および R 16と同様 の基が挙げられる。
そのような置換アルキル基としては、例えば炭素原子数 3〜 6のシク口アルキルで 置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、炭素原子数 1〜 5のポリハロアルキル基、 炭素原子数 1〜 6のヒドロキシアルキル基、炭素原子数 2〜 6のアルコキシアルキル 基、炭素原子数 2〜 6のシァノアルキル基、炭素原子数 2〜 6のカルポキシアルキル 基、炭素原子数 3〜 8のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素原子数 3〜 8のアル カノィルアルキル基、炭素原子数 16以下のァロイルアルキル基、置換基を有してい てもよいフエニルもしくはナフチル一 C 1〜 C 5アルキル基、窒素原子が一つまたは二 つの C 1〜C3アルキルで置換されていてもよい力ルバモイルー C 1〜C3アルキル基、 窒素原子が一つもしくは二つの C1〜C3アルキルまたは C7〜C11ァラルキルで置換 されていてもよいアミノー C1〜C5アルキル基、飽和 3〜8員環状ァミノ一 C1〜C3 アルキル基等が挙げられる。
代表的な置換アルキル基を挙げれば、 トリフルォロメチル、 トリフルォロェチル、 トリクロロメチルなどの炭素原子数 1〜 3のポリハロアルキル基、ヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチル、 1—ヒドロキシェチルなどの炭素原子数 1〜 6のヒドロキシアル キル基、 アミノメチル、 ァミノェチル、 1ーァミノェチル、 などの炭素原子数 1〜 5 のァミノアルキル基、 メ トキシェチル、 エトキシェチル、 メ トキシプロピルなどの炭 素原子数 1〜 6のアルコキシアルキル基、 カルボキシェチル、 カルボキシプロピルな どの炭素原子数 2〜 6のカルボキシアルキノレ基、 メ トキシカルポニルメチル、ェトキ シカルボニルメチル、メ トキシカルボニルェチルなどの炭素原子数 3〜 7のアルコキ シカノレポニノレアノレキノレ基、 べンジノレ、 フエュノレェチノレ、 フエ二ノレプロピ^\ フエ二ノレ ブチル、 1 _もしくは 2 _ナフチルメチルなどの、 フエニルまたはナフチル一 Cl〜 C 5アルキル基（フエニルまたはナフチル部分に C 1〜 C 3アルキル基、ハ口ゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 水酸基、 C1〜C3アルコキシ基などの置換基を有していてもよ い）、 力ルバモイルメチル、 力/レバモイルェチル、 ジメチルカルバモイルメチルなど の、窒素原子が一つもしくは二つの C1〜C3アルキルで置換されていてもよい力ルバ モイル一 C1〜C3アルキル基、 了ミノェチル、 ァミノプロピル、 ジメチルアミノエチ ノレ、 ジメチルァミノプロピル、 ジェチルアミノエチル、 N—メチル一N—ベンジルァ ミノェチルなどの、窒素原子が一つもしくは二つの C1〜C3アルキルまたは C7〜C1 1ァラルキルで置換されていてもよいアミノ _C1〜C5アルキル基、 1一ピロリジニ ルェチル、ピぺリジノェチルなどの飽和 3〜 8員環状ァミノー C 1〜 C3アルキル基等 が挙げられ、 R3、 R R R R10、 Rn、 R15、 R16、 R17、 R18、 R35、 および R 36においてはフエニルェチルなどのフエ二ルー C1〜C5アルキル基が挙げ られる。
置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換アルコキシカルボ二ル基、 または置換 アルカノィル基に於ける置換基も上記置換アルキル基と同様の基が挙げられる。これ らの基の置換基も、 1または複数、 同一または異なって置換することができる。 ァラルキル基としては、フエ-ル基または多環式炭化水素環基で置換されたアルキ ル基が挙げられる。
R6と R7、 R10と R11 R15と R16、 R17と R18、 または R 35と R 36が互いに 結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成する、環中に他のへテロ原子を含ん でもよレ、飽和 3〜 8員環の環状ァミノ基のへテ口原子としては、酸素原子、窒素原子、 および硫黄原子が挙げられる。そのような飽和 3〜 8員環の環状アミノ基として具体 的には、例えば窒素原子を 1〜 3個含む 3〜 8員環基または窒素原子 1個およぴ酸素 原子 1個を含む 3〜 8員環基が挙げられ、 さらに具体的には 1—ピロリジニル、 1一 ピペリジノ、 1—ピペラジニル、 モルホリノ、 1— (4ーメチル） ピぺラジュル等が 挙げられる。 式：一 S (O) 2R12、 一 S (O) 2R13、 または一 S (O) 2R13aで表される基 としては、例えばメチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、プ口ピルスルホニル基、 イソプロピルスルホニル基などの炭素原子数 8以下のアルキルスルホニル基が挙げら れ、 式：一 S (O) nR12で表される基としては、 上記の基のほか対応するアルキル スルフィニル基またはアルキルチオ基、 またはスルホ基を挙げることができる。 低級アルキレン基、 アルケニレン基、 およびアルキエレン基の置換基としては、 1 または複数、 同一または異なって、 例えばアルキル基、 置換アルキル基、 置換もしく は無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もし くは無置換の飽和複素環基、 カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルコキシカル ボニル基、置換もしくは無置換のフエニル基、 置換もしくは無置換のナフチル基、 置 換もしくは無置換の不飽和複素環基、 および式： _N (R15) R16、 または一 CO N (R45) R46で表される基などが挙げられる。
R45および R46としては、 前記 R 15および R16と同様の基が挙げられる。
低級アルキレン基としては、 例えばメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメ チレン、ペンタメチレン、へキサメチレン等の炭素原子数 10以下のアルキレン基が 挙げられる。
式：
Figure imgf000019_0001
で表される基としては例えば、
Figure imgf000019_0002
-Οτ- ,Ν— Me — S- N— Me - NH+ ノ N— Me で表される基が挙げられる : 式 （1 ) で表される化合物は、 光学的非対称中心を有するものも含まれ、 したがつ て、 これらはラセミ体としてまたは、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学 活性型で得ることができる。 必要であれば、得られたラセミ体を、 物理的にまたは化 学的にそれらの光学対掌体に自体公知の方法によつて分割することができる。好まし くは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジァステレオマーを形成す る。 異なるかたちのジァステレオマーは、例えば分別結晶などの自体公知の方法によ つて分割することができる。
「プロドラッグ」 としては、 生体内で容易に加水分解され、 式 （1 ) で表される化 合物を再生するものが挙げられ、例えばカルボキシル基を有する化合物であればその カルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボ二ノレ 基となった化合物、またはアルキルァミノカルボ-ル基となった化合物が挙げられる。 また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノィル基で 置換されアル力ノィルァミノ基となった化合物、アルコキシカルボ-ル基により置換 されアルコキシカルボニルァミノ基となつた化合物、ァシロキシメチルァミノ基とな つた化合物、 またはヒドロキシルァミンとなつた化合物が挙げられる。
また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記ァシル基により置換 されてァシロキシ基となった化合物、 リン酸エステルとなった化合物、 またはァシロ キシメチルォキシ基となつた化合物が挙げられる。
また例えばスルホ基を有する化合物であれば、そのスルホ基がアルキル基により置 換されスルホン酸エステルとなった化合物が挙げられる。
また例えば、 ホスホノ基を有する化合物であれば、 そのホスホノ基が 1つまたは 2 つのアルキル基により置換され、ホスホン酸モノエステルまたはホスホン酸ジエステ ルとなつた化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグイ匕に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げ られ、 そのアルキル基は置換 （例えば炭素原子数 1〜 6のアルコキシ基等により） さ れていてもよい。 好ましい例としては、 次のものが挙げられる。
( a )例えば力ルポキシル基がアルコキシ力ルポ-ル基となつた化合物についての例 としては、 メトキシカルボエル、 エトキシカルボニルなどの低級 (例えば炭素数 1〜 6 ) アルコキシカルボニル、 メ トキシメ トキシカルボニル、 エトキシメ トキシカルボ ニル、 2—メトキシェトキシカルボエル、 2—メトキシェトキシメ トキシカルボ-ル、 ピバロイロキシメ トキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された低級（例え ば炭素数 1〜 6 ) アルコキシカルボニルが挙げられる。
( b )例えばスルホ基がアルコキシスルホ -ル基となつた化合物についての例として はメ トキシスルホニル、 ェトキシスルホニルなどの低級 （例えば炭素数 1〜6 ) アル コキシスノレホニノレ、 メ トキシメ トキシスノレホニノレ、 エトキシメ トキシスノレホニノレ、 2 ーメ トキシェトキシスルホニノレ、 2—メ トキシエトキシメ トキシスルホニル、 ピバロ イロキシメ トキシスルホニルなどのアルコキシ基により置換された低級（例えば炭素 数 1〜6 ) アルコキシスルホニルが挙げられる。 ■
( c )例えばホスホノ基がアルコキシホスホリル基となつた化合物についての例とし てはメ トキシ （ヒ ドロキシ） ホスホリノレ、 エトキシ （ヒドロキシ） ホスホリノレ、 ジメ トキシホスホリル、 ジエトキシホスホリル、 などの低級 （例えば炭素数 1〜6 ) (モ ノ一またはジー） アルコキシホスホリルや、 メトキシメ トキシ （ヒドロキシ） ホスホ リル、 エトキシメ トキシ (ヒドロキシ) ホスホリル、 2—メ トキシエトキシ （ヒドロ キシ） ホスホリル、 2—メ トキシエトキシメ トキシ （ヒドロキシ） ホスホリル、 ビバ ロイ口キシメ トキシ （ヒドロキシ） ホスホリル、 ビス （メ トキシメ トキシ） ホスホリ ル、 ビス （エトキシメ トキシ） ホスホリル、 ビス （2—メ トキシエトキシ） ホスホリ ル、 ビス （ピバロイロキシメ トキシ） ホスホリル、 などのアルコキシ基により置換さ れた低級 （例えば炭素数 1〜6 ) (モノ一またはジ一） アルコキシホスホリルが挙げ られる。
式 （1 ) で表される化合物もしくはそのプロドラッグは、 必要に応じて医薬として 許容される塩とすることができる。 そのような塩としては、 たとえば塩酸、臭化水素 酸、硫酸、 リン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、 フマル酸、マレイン酸、 シユウ酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの有機カルボン酸 との塩；メタンスノレホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ヒドロ キシべンゼンスルホン酸、ジヒドロキシべンゼンスルホン酸などのスルホン酸との塩； および、
たとえばナトリゥム塩、 力リゥム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシ ゥム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモェゥム塩； トリェチルァミン塩、 ピリジン 塩、 ピコリン塩、 ェタノールァミン塩、 ジシク口へキシルァミン塩、 N, N ' —ジべ ンジルエチレンジァミンとの塩等が挙げられる。
また、式（1 ) で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬と して許容される塩は、 それらの無水物、 水和物または溶媒和物であってもよい。 本発明化合物は、これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与 することができる。 すなわち通常用いられる投与形態、 例えば粉末、顆粒、 錠剤、 力 プセル剤、 シロップ剤、 懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、 あるいは、 例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与すること ができる。坐剤の型で直腸投与することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、 許容される通常の担体、 賦型剤、 結合剤、安定剤、希釈剤に本発明化合物を配合する ことにより製造することができる。 注射剤型で用いる場合には、例えば、 許容される 緩衝剤、溶解補助剤、 等張剤を添加することもできる。 投与量および投与回数は、 例 えば、 対象疾患、 症状、 年齢、 体重、 投与形態によって異なるが、 通常は成人に対し 1日あたり 0. l〜2000mg好ましくは 1〜200mgを 1回または数回（例えば 2〜4回） に 分けて投与することができる。 式（1 )で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることに より合成することができ、 例えば、 以下に示す方法により合成することができる。
Figure imgf000022_0001
[式中 R R 2、 X Y X 2、 Y 2、 Q、 および Mは前記と同じ意味を表わし、 L は塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルォキシ基などの置換も しくは無置換のアルキルスルホニルォキシ基、 またはベンゼンスルホニルォキシ基、 一トルエンスルホ-ルォキシ基などの置換もしくは無置換のァリ一ルスルホニルォ キシ基を表わす。 ] 式 （2) で表されるイミダゾール誘導体と式： L一 X2— Y2で表わされる化合物 を反応に不活性な溶媒（例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキ シド、 テトラヒドロフランなど） 中、 塩基の存在下、 0°C〜溶媒の沸点条件下にて反 応させることにより、 式 （1) で表される化合物を製造することができる。
上記反応において用いる塩基としては、例えば、無機塩基（例えば、炭酸力リウム、 炭酸ナトリウムなど）、 有機塩基 （例えば、 トリェチルァミンやピリジンなど）、 アル カリ金属水素化物（例えば，水素化力リゥムゃ水素化ナトリゥムなど）が挙げられる。 また、 上記反応において用いる式 （2) で表されるイミダゾール誘導体は、公知化 合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成でき、例えば、以下に示す方 法により合成することができる。 式 （2) における X1が式：一 S— Xla—で表される基である、 式 （2 a) で表さ れる化合物 （Xlaは X1のうち、 この場合の _S—のように特定の基で明示された部 分以外の部分を表わす） は、 例えば、 以下に示す合成法 （A1) または （A2) によ り製造することができる。 合成法 （A 1 )
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
[式中、 Xla、 R\ R2、 Y L、 Q、 および Mは前記と同じ意味を表わす] 式 （3) で表される化合物から、 文献 （例えば、 J. Ch em. S o c, ] 95 2, 226) 記載の方法に準じて、 式 （2 a) で表される化合物を製造することがで きる。 即ち、 例えば式 (3) で表される化合物またはその塩を、 水溶媒中、 加熱条件 下にて、 チォシアン化力リゥムと反応させることにより、式 (4) で表されるチオイ ミダゾール誘導体を合成することができる。つづいて式（ 4 )で表される化合物と式： L_Xla— Y1— Q— Mで表わされる化合物を反応に不活性な溶媒 （例えば、 N， N ージメチルホルムァミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン、 ァセトェトリルなど） 中、塩基の存在下、 0°C〜溶媒の沸点条件下にて反応させるこ とにより、 式 （2 a) で表される化合物を製造することができる。
式 （4) で表される化合物と式： L一 X^— Y1— Q— Mで表わされる化合物との 反応は、通常の S—アルキル化の条件に従って実施することができ、使用する塩基と しては、 例えば、 無機塩基 （例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムなど)、 有機塩 基 (例えば、 トリェチルァミンやピリジンなど）、 アル力リ金属水素化物 (例えば， 水素化カリウムや水素化ナトリゥムなど） が挙げられる。 合成法 (A2)
Figure imgf000024_0001
[式中、 R1 R2、 Y L、 Q、 M、 および Xlaは前記と同じ意味を表わし、 Bは、 水素原子もしくはィミダゾ一/レ環窒素原子の保護基（例えば、 t e r t—ブトキシカ ルポニル基など） を表わす。 ]
式 （5) で表される化合物から、 文献 （例えば、 J. Or g. Ch em., 199 5, 6296、 S y n 1 e t t , 1995， 239) 記載の方法に準じて、 式 （ 6 ) で表される化合物を製造することができる。 即ち、 式 （5) で表される化合物を、反 応に不活性な溶媒およびアルカリ性水溶液の混合溶媒中、もしくは、有機塩基存在下、 反応に不活性な溶媒と水の混合溶媒中、加熱条件下にて、 クロロチオギ酸フエニルと 反応させることにより、式（6)で表される化合物を合成することができる。さらに、 得られる式 （6) で表される化合物と式： L— Xla— Y1— Q— Mで表わされる化合 物を前述の合成法 （A1) と同様に反応させた後、イミダゾール環窒素原子の保護基 Bの脱保護反応を行うことにより、式（2 a) で表される化合物を製造することがで きる。 また、 式中の Bが水素原子の場合、 式 （5) で表される化合物を上記と同様に クロ口チオギ酸フェエルと反応させ、続いてアルコール性溶媒 (例えば、メタノール、 エタノール、 2—プロパノールなど） 中、 有機塩基の存在下、室温〜溶媒沸点条件下 にて反応させることにより、式 (6) で表される化合物を合成することができる。 こ れについても、 同様に式： L_Xl a— Y1— Q— Mで表わされる化合物との反応を行 うことにより、 式 （2 a) で表される化合物に導くことができる。
上記のクロロチオギ酸フエニルとの反応に用いる溶媒としては、例えば、ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1， 4—ジ ォキサンなどのェ一テノレ系溶媒、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタンなどのハ ロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられる。 またアルカリ性水溶液としては、例えば、炭 酸水素ナトリゥム、炭酸力リゥム、水酸化ナトリゥムなどの水溶液が挙げられ、有機 塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジンなどが挙げられる。
イミダゾール環窒素原子の保護基 Bの除去方法としては、例えば、水酸化ナトリウ ム等のアルカリ水溶液、あるいは塩酸やトリフルォロ酢酸等の酸を用いた方法を用い ることができる。 また、 R1および R2の種類によっては、式 （1 a) で表される化合物 （Xlaは前記 と同じ意味を表わす） は、 例えば、 合成法 （A3)、 （A4)、 または （A5) により 製造することができる。 合成法 （A3)
Figure imgf000026_0001
[式中、 R R2、 Xla、 Y\ X2、 Y2、 L、 Q、 および Mは前記と同じ意味を表 わす。 ]
式 （1 a) で表される化合物は、 文献 （例えば、 J. He t e r o c y c l . Ch em., 1345 ( 1956 )) 記載の方法に準じて合成することができる。 即ち、 式
(7) で表される化合物を、 アルコール性溶媒 (例えば、 メタノール、 エタノールま たはブチルアルコールなど） と酸性水溶液（例えば、塩酸水溶液など） または有機酸
(例えば、 酢酸など） との混合溶媒中、室温〜溶媒沸点条件下にて、チォシアン化力 リゥムおよび式： H2N— X2_Y2で表わされるァミンと反応させることにより、式
(8) で表されるチオイミダゾール誘導体を合成することができる。 さらに、得られ る式 （8) で表される化合物と式： L一 Xla— Y1— Q— Mで表わされる化合物を前 述の合成法 （A1) と同様に反応させることにより、 式 （1 a) で表される化合物を 製造することができる。 合成法 （A 4)
Figure imgf000027_0001
[式中、 R R2、 Xl a、 Y\ X Y2、 L、 Q、 および Mは前記と同じ意味を表 わし、 B1はイミダゾール環窒素原子の保護基 （例えば、 トリフエ-ルメチル基、 t e r t—ブトキシカルボ-ル基もしくは N， N—ジメチルァミノカルボ-ル基など） を表わす。 ]
式 （10) で表される化合物は、 以下に示す工程 （B l)、 (B 2) または （B 3) により製造することができる。
工程 （B 1) ：
式 （5 a) で表される化合物と式： L一 X2— Y2で表わされる化合物を、 反応に 不活性な溶媒（例えば、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 テ トラヒドロフラン、 トルエン、 ァセトニトリルなど） 中、塩基の存在下、 0 °C〜溶媒 の沸点条件下にて反応させることにより、式（10) で表される置換イミダゾール誘 導体を製造することができる。
工程 （B 2) ： 式 （5 a) で表される化合物と式： HO— X2— Y2で表わされる化合物を、 ァゾ ジカルポン酸ジエステル誘導体（例えばァゾジカルポン酸ジェチルゃァゾジカルボン 酸ジィソプロピルなど）およびトリフエニルホスフィンの存在下、反応に不活性な溶 媒 (例えば、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキ サン、 ジクロロメタンなど） 中、室温または加熱条件下にて反応させることにより式 (10) で表される化合物を合成することができる。
工程 （Β 3) ：
式 （9) で表される化合物と式： L一 X2— Υ2で表わされる化合物を、 反応に不 活性な溶媒 （例えば、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テト ラヒドロフラン、 トルエン、ァセトニトリルなど）中、塩基の存在下または非存在下、 0°C〜溶媒の沸点条件下にて反応させた後、イミダゾール環窒素原子の保護基 Bの脱 保護反応を行うことよって、 式 （10) で表される化合物を合成することができる。 次に、 式 （10) で表される化合物を、 前述の合成法 （A2) と同様な手法にてク ロロチオギ酸フエニルと反応させることにより、式（1 1) で表される化合物を合成 することができる。 さらに、 得られる式 （1 1) で表される化合物と式： L一 Xl a 一 Y1— Q_Mで表わされる化合物を前述の合成法 （A1) と同様に反応させること により、 式 （l a) で表される化合物を製造することができる。
工程（B 1)および（B 3) に使用する塩基としては、例えば、無機塩基（例えば、 炭酸水素ナトリゥム、炭酸力リゥム、水酸化ナトリゥムなど） またはその水溶液、 有 機塩基 （例えば、 トリェチルァミンやピリジンなど）、 アルカリ金属水素化物 （例え ば， 水素化力リゥムゃ水素化ナトリゥムなど） が挙げられる。 またアルカリ性水溶液 を用いる場合には相間移動触媒 （例えば、 硫酸水素 n—テトラプチルアンモニゥム、 臭化 n—テトラプチルアンモユウムなど） を併用することができる。
ィミダゾーノレ環窒素原子の保護基 B1の除去としては、 塩酸、 ギ酸、 トリフルォロ 酢酸等の酸を用いた方法、または水酸化ナトリゥム等のアル力リ水溶液、 またはアン モニァ溶液を用いた方法が挙げられる。 合成法 （A 5)
Figure imgf000029_0001
[式中、 I 1、 R2、 Xla、 Y\ X2、 Y L、 Q、 および Mは前記と同じ意味を表 わし、 L1は塩素原子、 臭素原子などのハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基な どの置換もしくは無置換のアルキルスルホニルォキシ基、またはベンゼンスルホ二ノレ ォキシ基、 一トルエンスルホ-ルォキシ基などの置換もしくは無置換のァリ一ルス ノレホニルォキシ基を表わす。 ]
式 (12) で表される化合物と式： H2N— X2— Y2で表わされるアミンを、 反応 に不活性な溶媒 （例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 ェ タノール、 イソプロピルアルコールなど） 中、塩基の存在下または非存在下、 0°C〜 溶媒の沸点条件下にて反応させた後、好ましくは通常の塩酸塩化の手法により塩ィ匕さ せることにより、式（13) で表されるひ 一アミノケトン誘導体またはその塩酸塩を 合成することができる。 さらに、得られる式（13) で表される化合物またはその塩 酸塩を前述の合成法（A1) と同様な手法にてチオシアン化カリウムと反応させるこ とにより、 式 （11) で表されるチォイミダゾール誘導体を合成することができる。 さらに、 この化合物は、 前述の合成法 （A1) と同様な条件にて式： L— Xl a— Y1 一 Q—Mで表わされる化合物と反応させることにより、式（1 a) で示される化合物 を製造することができる。
α—アミノケトン誘導体の合成に使用する塩基としては、例えば、無機塩基（例え ば、炭酸水素ナトリゥム、炭酸力リゥム、水酸化ナトリゥムなど）またはその水溶液、 有機塩基 （例えば、 トリェチルァミンやピリジンなど） が挙げられる。 式（1) および（2) における X1 が式：一 N (W) —Xla—で表される基である、 式 （1 b) および （16) で表される化合物 （Xlaは前記と同じ意味を表わし、 Wは 式：一 （CH) q—W1で表される基を表わす。 ここで W1は、 水素原子、 または置換 もしくは無置換の低級アルキル基を表わし、 qは 0〜 5の整数を表わす。） は、 例え ば、 以下に示す合成法 （C l)、 （C 2)、 （C 3)、 または （C4) により製造するこ とができる。 合成法 （C 1)
Figure imgf000030_0001
[式中 R R2、 Xla、 W、 Y X2、 Y Q、 M、 および Lは前記と同じ意味 を表わす。 ]
式 (14) で表される 2—ァミノイミダゾール誘導体と式： L— X2— Y2で表わ される化合物を反応に不活性な溶媒（例えば、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミド、 ジメ チルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタンなど） 中、 塩基の存在下、 0°C〜溶媒の沸点条件下にて反応させることにより、通常式 (1 5) で表される化合 物を製造することができる。 さらに、 得られる式 （15) で表される化合物と式： L — X 1 a— Y 1— Q— Mで表わされる化合物を反応に不活性な溶媒中、 塩基の存在下、 0°C〜溶媒の沸点条件下にて反応させることにより、式（1 b) で表される化合物を 製造することができる。 また、 1、 R2、 Xl a、 W、 Y\ X2、 Υ2、 Q、 Μ、 およ び Lの種類によってはィミダゾーノ 上のアミノ基の方力 S反応性が高い化合物もあり、 その場合には式 （14) で表される化合物と式： L一 Xla— Y1— Q—Mで表される 化合物を上記と同様な条件にて反応させることにより式（16)で表わされる化合物 を合成した後、 式： L_X2— Y2で表わされる化合物と上記と同様な条件にて反応 させることにより、 式 （l b) で表される化合物を製造することができる。
上記反応において用いる塩基としては、例えば、無機塩基 （例えば、炭酸水素ナト リゥム、炭酸力リゥム、水酸化ナトリゥムなど） またはその水溶液、有機塩基 （例え ば、 トリェチルァミンやピリジンなど）、 アル力リ金属水素化物 (例えば， 水素化力 リウムゃ水素化ナトリウムなど）が挙げられる。またアルカリ性水溶液を用いる場合 には相間移動触媒（例えば、硫酸水素 n—テトラプチルァンモニゥム、臭化 n—テト ラプチルァンモニゥムなど） を併用することができる。 合成法 (C 2)
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
[式中 R R2、 W、 Y\ X2、 Y\ Y2、 Q、および Mは前記と同じ意味を表わし、 Xlbは X1のうち、 この場合の一 N (W) C (=0) —のように特定の基で明示され た部分以外の部分を表わす。 ] 式 （l b) および （16) における Xlaが式：一 C (=0) — Xlb—で表される基 である、 式 （17) および （18) で表される化合物の合成は、 例えば、 式 （15) および式 （14) で表わされる化合物を縮合剤の存在下、 不活性溶媒中、 室温または 加熱条件下にて、 式： HOC (=θ) — Xlb— Y1— Q_Mで表される化合物と反応 させることにより、 実施することができる。 あるいは、 式 （15) および式 （14) で表わされる化合物と式： HOC (=θ) _Xlb— Y1— Q_Mで表される化合物の 酸ハロゲン化物または酸無水物を塩基の存在下、不活性溶媒中、室温または加熱条件 下にて反応させることによって、 式 （17) および式 （18) で表される化合物を製 造することができる。
上記反応に用いる縮合剤としては、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （D CC)、 ジイソプロピルカルボジィミ ド (D I PC)、 1—ェチル一3— (3—ジメチ ルァミノプロピル） 一カルボジィミ ド (WS C)、 ベンゾトリァゾールー 1ーィルー トリス (ジメチルァミノ） ホスホニゥム ·へキサフルォロリン化物塩 (BOP)、 ジ フエエルホスホニルジアミ ド (DPPA)、 N, N—カルボエルジイミダゾーノレ (A n g e w. C h e m. I n t. Ed. En g l ., 1962， 351) などが用いら れ、 必要に応じて、 例えば、 N—ヒ ドロキシスクシンィミ ド (HOS u)、 1—ヒ ド ロキシベンゾトリアゾーノレ （HOB t)、 3—ヒドロキシ一 4—ォキソ _ 3， 4—ジ ヒドロー 1， 2, 3—べンゾトリアジン （HOOB t) などの添加剤を加えることが できる。 溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水 素系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ジクロ ロメタン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド系溶媒、 ピリジンなどの 塩基性溶媒、 またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。 塩基としては、 例えば、 水酸 化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウ ムなどの無機塩基、およびトリェチルァミン、ピリジンなどの有機塩基が挙げられる。 酸ハロゲン化物としては酸ク口リ ドまたは酸ブロミ ドが挙げられる。 合成法 （C 3)
R N H
ノ - N
N
(15)
Figure imgf000033_0001
2)
Figure imgf000033_0002
2) 兀
[式中 R1 R2、 W、 Y X Y2、 Q、 M、および Xlbは前記と同じ意味を表わす。 ] 式 （l b) および （16) における Xlaが式：一 CH2— Xlb—で表される基であ る、 式 （1 9) および (20) で表される化合物の合成は、 例えば、 式 (15) およ び式 （14) で表わされる化合物を還元剤の存在下、 不活性溶媒中、室温または加熱 下にて、 式： HC (=θ) 一 Χ — Υ1— Q— Mで表される化合物と反応させること により、 実施することができる。 あるいは、 式 （15) および式 （14) で表わされ る化合物と式： HOC (=0) 一 Xlb— Y1— Q— Mで表わされる化合物を前述の合 成法 （C 2) と同様に反応させた後、得られるアミド体を還元剤の存在下、不活性溶 媒中、室温または加熱条件下にて反応させることにより、式（1 9)および式（20) で表される化合物を製造することができる。
ァミノイミダゾール誘導体の還元的アルキル化反応に用いる還元剤としては、例え ば、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化 ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリゥムなどの複合水素化合物ゃジボラン 力 S挙げられる。 また、ナトリゥム、ナトリゥムアマルガムまたは亜鉛一酸による還元 や、鉛、 白金を陰極とした電気還元も可能である。 縮合後のアミド体の還元剤として は、例えば、水素化リチウムァ /レミ二ゥム、水素化ジイソブチルアルミニウム、 水素 化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホゥ素ナトリウムまたは水素化ホゥ素ジルコユウ ムなどの複合水素化合物ゃジボランなどのホウ素系還元剤が挙げられ、また、ナトリ ゥム、ナトリゥムアマルガムまたは亜鉛等を用いた金属還元なども可能である。上記 反応に用いる溶媒としては、例えば、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶 媒、 テトラヒドロフラン、 1, 4 _ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ジクロロメタ ン、 クロロホ /レム、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、 齚酸 などの酸性溶媒、 またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。 合成法 （C4)
Figure imgf000034_0001
[式中 R1 R2、 W、 Xlb、 X2、 Y\ Y2、 Q、および Mは前記と同じ意味を表わし、 A rはフエエノレ基または p—二トロフエ二ノレなどの二トロフエ二ノレ基を表す。 ] 式 （l b) における Xlaが式：一 C (=0) — NH— Xlb—で表される基である、 式 （22) で表される化合物は、 式 （15) で表される化合物と式 （21 a) または
(2 1 b) で表される化合物を、 反応に不活性な溶媒 （例えば、 N, N—ジメチルホ ルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど）中、 塩基の存在下または非存在下、 0°C〜溶媒の沸点で反応させることにより製造するこ とができる。
上記反応において用いる塩基としては、 例えば、無機塩基 （例えば、 炭酸水素ナト リウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウムなど)、 有機塩基 （例えば、 トリェチルァ ミン、 ピリジンなど）、 アルカリ金属水素化物 （例えば， 水素化カリウムや水素化ナ トリゥムなど） が挙げられる t 上記反応に用いる式（15) または （14) で表される化合物のうち、 Wが置換も しくは無置換の低級アルキル基である化合物は、 Wが水素原子である式 （15 a) ま たは （14 a) で表される化合物を出発原料として、 それぞれ以下に示す合成法によ り製造することができる。
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
[式中、 I 1、 R2、 X2、 Y2、 W、 および W1は前記と同じ意味を表わす。] 式 （15 a) または （14 a) で表される化合物と、 クロロギ酸ェチルまたは式： HO-C (=0) —W1で表される化合物の酸ハロゲン化物または酸無水物を、 反応 に不活性な溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタンなど） 中、塩基の存 在下、 o°c〜溶媒の沸点条件下にて反応させた後、得られる力ルバメート体またはァ ミド体を、合成法（C 3) に準じて還元することにより、式（1 5)および式 (14) で表される化合物を製造することができる。 上記反応に用いる式（15 a) または （14 a) で表される 2—ァミノイミダゾー ル誘導体は、公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成でき、例 えば、 以下に示す合成法 （D l)、 （D2)、 （D3)、 （D4)、 （D 5)、 または （D6) により製造することができる。 合成法 （D 1 )
Figure imgf000036_0001
(12) (14a)
[式中、 R R\ および L1は前記と同じ意味を表わし、 X4は水素原子またはグァ 二ジンの窒素原子の保護基 （例えば、 ァセチル基など） を表わす。]
式 （14 a) で表される化合物は、 文献 （例えば、 J. Or g. Ch em.， 19 94， 7299または P o l . J. Ch em.， 1994， 1317) 記載の方法に 準じて合成することができる。 即ち、 式 （12) で表される化合物と式 （23) で表 される化合物またはその塩を、不活性な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、 0°C 〜溶媒の沸点条件下にて反応させることにより、式（14 a) で表される化合物を製 造することができる。 また、 X4がグァニジンの窒素原子の保護基である場合は、 脱 保護反応を行うことにより式 （14 a) で表される化合物を製造することができる。 上記反応に用いる塩基としては、 例えば、 無機塩基 （例えば、炭酸カリウム、 炭酸 ナトリウム、水酸匕ナトリウムなど） またはその水溶液、 アルカリ金属アルコキシド (例えば、ナトリウムメ トキシドゃナトリウムエトキシドなど)、有機塩基（例えば、 トリェチルァミンやピリジンなど）、 アル力リ金属水素化物 （例えば， 水素化力リゥ ムゃ水素化ナトリウムなど） が挙げられる。 また溶媒としては、例えば、 N， N—ジ メチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキ サン、 メタノール、 エタノール、 トルエン、 ピリジン、 またはそれらの混合溶媒等が 挙げられる。
グァニジンの窒素原子の保護基 X4の除去方法としては、 例えば、 ヒドラジンを用 いた分解反応'、塩酸または硫酸水等の酸性水溶液を用いた加水分解、または水酸化ナ トリゥム等のアルカリ水溶液を用いた加水分解が挙げられる。 合成法 （D2)
H2N— CN
または
Figure imgf000037_0001
(3) (14a)
[式中、 R1および R2は前記と同じ意味を表わす。]
式 （14 a) で表される化合物は、 シァナミドを用いて、 文献 （例えば、 Eu r. J . Me d. C h e m. , 1999, 225、 J . Me d. C h e m. , 1985， 1628、 J. Me d. C h e m. , 1969, 775) 記載の方法に準じて合成す ることができる。 また、 S—ェチルイソチォゥレアなどの S—アルキルイソチォウレ ァを用いて、 文献 （例えば T e t r a h e d r o n L e t t., 1997, 358 1) 記載の方法に準じて行うことができる。 即ち、 式 （3) で表される化合物または その塩とシァナミ ドまたは S—ェチルイソチォゥレアなどの S_アルキルィソチォゥ レアを、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、 0°C〜溶媒の沸点条 件下にて反応させることにより、式（14 a) で表される化合物を製造することがで さる。
上記反応に用いる塩基としては、 例えば、無機塩基 （例えば、 炭酸カリゥム、 炭酸 ナトリウム、水酸化ナトリウムなど） またはその水溶液、 アル力リ金属アルコキシド (例えば、ナトリウムメトキシドゃナトリウムエトキシドなど）、有機塩基（例えば、 トリェチルァミンやピリジンなど）、 アル力リ金属水素化物 （例えば， 水素化力リゥ ムゃ水素化ナトリウムなど） が挙げられる。 また、溶媒としては、 例えば、 N， N— ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォ キサン、 メタノーノレ、エタノール、 トルエン、 ピリジン、 またはそれらの混合溶媒等 が挙げられる。 合成法 （D3)
Figure imgf000038_0001
(24) (14b)
[式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。]
式 （14 a) で表される化合物のうち R 2が水素原子である式 （14 b) で表され る化合物は、 文献 （例えば、 J. Or g. Ch em., 1997, 7918、 J. M e d. C h e m. , 1985， 1628、 J . He t e r o c y c l . Ch em.， 1 966, 152) 記載の方法に準じて合成することができる。 即ち、式 （24) で表 される化合物またはその塩とシァナミドを、水溶媒中、ナトリゥムアマルガム存在下 または非存在下、 0°C〜溶媒沸点条件下にて反応させることにより、式（14 b) で 示される化合物を製造することができる。 合成法 （D4)
H2N-CN
または
Figure imgf000038_0002
[式中、 R R2、 X2、 および Y 2は前記と同じ意味を表わす。]
式 （1 3) で表わされる化合物を、 前述の合成法 （D2) に準じて、 シァナミドま たは S—アルキルイソチォゥレアと反応させることにより、式（15 a) で表される 化合物を製造することができる。 合成法 （D 5)
1) BuLi
Figure imgf000039_0001
2) TMS-N3 (25)
(5)
R
1)脱保護 N
-NH2
2)水素添加 R
H
(14a)
[式中、 R1および R2は前記と同じ意味を表わし、 Bはイミダゾール環窒素原子の保 護基（例えば、 トリフエニルメチル基など） を表わし、 TMSはトリメチルシリル基 を表わす。 ]
式 （1 4 a) で表される化合物は、 文献 （例えば、 J. O r g. C h e m. , 20 00, 2806^ T e t r a h e d r o n, 1 9 9 2, 43 2 7、， 1 9 9 7, 76 0 5) 記載の方法に準じて合成することができる。 即ち、 式 （5) で表される化合物 を、反応に不活性な溶媒中、ブチルリチウムと一 78°C〜0°C条件下にて作用させた 後、 p -トルエンスルホニルアジドと反応させることにより、 式 （25) で表される 2—アジ化イミダゾール誘導体を製造することができる。 また、式（2 5) で表され る化合物は、 文献 （例えば、 He t e r o c y c l e s , 1 9 9 6, 1 3 7 5) 記載 の方法に準じて、 別途合成することも可能である。 即ち、 式 （5) で表される化合物 を、 0°C〜溶媒沸点条件下にてブロム化剤 （例えば、 臭素、 N—プロモスクシミドな ど） と作用させ、得られるプロミドとトリメチルシリルァジドをパラジゥム触媒存在 下、 0°C〜溶媒沸点条件下にて反応させることにより、合成することができる。 さら に、 得られる式 （25) で表される化合物は、 好ましくは保護基 Bを脱保護した後、 水素添加反応条件に付すことより、式（ 1 4 a ) で表される化合物を製造することが できる。 合成法 （D6)
Figure imgf000040_0001
[式中 R1 R2、 X2、 Y2、 および Lは前記と同じ意味を表わす。 ]
式 （26) で表される 2—二トロイミダゾール誘導体と式： L一 X2— Y2で表わ される化合物を反応に不活性な溶媒（例えば、 N， N—ジメチ ホルムアミド、 ジメ チルスルホキシド、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタンなど） 中、 塩基の存在下、 0°C〜溶媒の沸点条件下にて反応させることにより、式（27) で表される化合物を 製造することができる。 さらに、得られる上記化合物の二トロ基をァミノ基に還元す ることにより式 （15 a) で表わされる化合物を製造することができる。
上記反応において用いる塩基としては、 例えば、無機塩基 （例えば、炭酸水素ナト リゥム、 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリゥムなど） またはその水溶液、 有機塩基 （例え ば、 トリェチルァミンやピリジンなど）、 アル力リ金属水素化物 (例えば， 水素化力 リゥムゃ水素化ナトリウムなど）が挙げられる。またアルカリ性水溶液を用いる場合 には相間移動触媒（例えば、硫酸水素 n—テトラプチルアンモ-ゥム、臭化 n—テト ラブチルアンモニゥムなど） を併用することができる。 また、 エトロ基の還元反応に はパラジウム触媒 (例えば、 ? (1ー〇など）、 白金触媒 （例えば、 P t—C P tO 2など）、 ニッケル触媒 （例えば、 Ra n e y—N i) またはロジウムやルテニウム などの触媒存在下、水素、ギ酸アンモニゥムまたは水素化ホウ素ナトリゥムなどの水 素源と反応させる方法が挙げられる。 また、鉄、亜鉛、 二塩化スズ等の金属を用いた 還元、ハイドロサルフアイトナトリゥムを用いた還元なども可能である。上記反応に 用いる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 N， N—ジメチルホルムァ ミド、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 酢酸、 またはそれら の混合溶媒等が挙げられる。 式 （1) における X1 が式：一 CH2— Xla—で表される基である、 式 （l c) で 表される化合物 （Xlaは前記と同じ意味を表わす） は、 例えば、 以下に示す合成法に より製造することができる。
Figure imgf000041_0001
[式中 R R2、 Xl a、 Y X2、 Y2、 Q、 M、 および Lは前記と同じ意味を表わ す。 ]
式 （2 c) で表される 2—アルキルイミダゾール誘導体と式： L一 X2— Y2で表 わされる化合物を反応に不活性な溶媒（例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジ メチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど）中、塩基の存在下、 0°C〜溶媒の沸点条件下にて反応させることにより、 式（1 c) で表される化合物を 製造することができる。
上記反応に用いる塩基としては、例えば、無機塩基 (例えば、炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウムなど） またはその水溶液、 有機塩基 （例えば、 トリ ェチルァミンやピリジンなど）、 アルカリ金属水素化物 （例えば， 水素化カリウムや 水素化ナトリゥムなど）が挙げられる。またアルカリ性水、溶液を用いる場合には相間 移動触媒（例えば、硫酸水素 n—テトラプチルァンモニゥム、臭化 n—テトラブチル アンモニゥムなど） を併用することができる。 また、上記反応において式（2 c)で表される 2—ァノレキノレイミダゾール誘導体は、 公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成でき、例えば、以下 示す合成法（E l)、 （E 2)、 （E 3)、または（E4) により製造することができる。 合成法 （E 1)
Figure imgf000042_0001
NH3
[式中 R R2、 Xla、 Y Q、 および Mは前記と同じ意味を表わし、 Rcはメチ ル基、 ェチル基などの低級アルキル基を表し、 Rdは水素原子もしくはァセチル基を 表す。]
式 （2 c) で表される化合物は、 文献 （例えば、 J . Me d. Ch em., 200 0， 1 0 7 1、 J . Me d. Ch em., 2000, 41、 J . Me d. Ch em. , 1 9 96， 3 9 7、 J . He t e r o c y c l e. C h e m. , 1 994, 1 1 2 1) 記載の方法に準じて合成することができる。 即ち、 式（28) で表される化合物また はその塩と、式 （3) で表される化合物またはその塩を、 反応に不活性な溶媒中、 塩 基の存在下または非存在下、 0°C〜溶媒の沸点条件下にて反応させることにより、式 (2 c) で表される化合物を製造することができる。 また、式 （28) で表される化 合物またはその塩と、 式（2 9) で表される化合物を、反応に不活性な溶媒中、 アン モ-ァ水の存在下、加圧もしくは常圧下、 0°C〜溶媒の沸点条件下にて反応させるこ とによっても、 式 （2 c) で表される化合物を製造することができる。
上記反応に用いる塩基としては、例えば、 無機塩基 （例えば、 炭酸力リゥム、炭酸 ナトリウム、水酸化ナトリゥムなど） またはその水溶液、 アルカリ金属アルコキシド (例えば、ナトリゥムメトキシドゃナトリゥムエトキシドなど）、有機塩基（例えば、 トリェチルァミンやピリジンなど）、 アル力リ金属水素化物 (例えば, 水素化力リゥ ムゃ水素化ナトリウムなど) が挙げられる。 また溶媒としては、 例えば、 N, N—ジ メチルホノレムアミド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキ サン、水、 メタノ一ノレ、エタノール、 トルエン、 ピリジン、 またはそれらの混合溶媒 等が挙げられる。 合成法 （E2)
Figure imgf000043_0001
NH3
[式中 I 1、 R2、 Xl a、 Y\ Q、 M、 および L1は前記と同じ意味を表わす。] 式 （2 c) で表される化合物は、 文献 (例えば、 S yn t h. C ommu n., 1 993， 2623、 J. Or g. C h e m. , 1 997, 8449) 記載の方法に準 じて合成することができる。 即ち、 式（30) で表される化合物またはその塩と、 式 (12)で表される化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、 0°C〜溶媒の沸点条件下にて反応させることにより、式（2 c) で表される化合物を 製造することができる。また、式（30) で表される化合物またはその塩と、式（7) で表される化合物を、 反応に不活性な溶媒中、 アンモニア水の存在下、加圧もしくは 常圧下、 0°C〜溶媒の沸点条件下にて反応させることによつても、式 （2 c) で表さ れる化合物を製造することができる。
上記反応に用いる塩基としては、 例えば、 無機塩基 （例えば、 炭酸カリウム、炭酸 ナトリゥム、水酸化ナトリゥムなど） またはその水溶液、アルカリ金属アルコキシド (例えば、ナトリウムメトキシドゃナトリウムエトキシドなど）、有機塩基（例えば、 トリェチルァミンやピリジンなど）、 アル力リ金属水素化物 (例えば， 水素化力 Vゥ ムゃ水素化ナトリウムなど） が挙げられる。 また溶媒としては、 例えば、 N, N—ジ メチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 1 , 4ージォキ サン、 水、 メタノーノレ、 エタノーノレ、 トルエン、 ピリジン、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルムまたはそれらの混合溶媒等が挙げられる。アルカリ性水溶液を用いる場合には、 相間移動触媒 （例えば、硫酸水素 n—テトラプチルァンモニゥム、臭化 n—テトラブ チルアンモニゥムなど） を併用することができる。 合成法 （E3)
Figure imgf000044_0001
[式中 R R2、 Xla、 Y Qおよび Mは前記と同じ意味を表わし、 Gは水素原子 もしくは水酸基の保護基（例えば、 t e r t—ブチルジフエニルシリル基やべンジル 基など） を表わす]
式（31) で表されるカルボン酸の酸クロリ ドまたは酸無水物と、 式 （3) で表さ れる化合物またはその塩を、 反応に不活性な溶媒中、 塩基の存在下または非存在下、 0°C〜溶媒の沸点条件下にて反応させることにより、式（34) で表される化合物を 製造することができる。 また、 式（31) で表されるカルボン酸の酸クロリ ドまたは 酸無水物と式 （32) で表されるアジド誘導体を、反応に不活性な溶媒中、 ホスフィ ン試薬（例えば、 トリメチルホスフィンやトリフエニルホスフィンなど）存在下、 0 °C 〜溶媒の沸点条件下にて反応させることによつても、式（3 4 ) で表される化合物を 製造することができる。 さらに、式 （3 4 ) で表される化合物は、 式 （3 1 ) で表さ れるカルボン酸の酸クロリ ドまたは酸無水物と式（3 3 )で表される化合物を、式（3 ) で表される化合物を用いた反応と同様の条件にて反応させた後、水酸基の保護基 Gの 脱保護、つづく水酸基の酸化を経る経路を用いることによっても合成することができ る。
さらに、得られる式（3 4 )で表される化合物を、文献（例えば、 S y n 1 e t t， 2 0 0 1 , 2 1 8およぴ J . Am. C h e m. , 1 9 9 2 , 1 4 9 5 ) 記載の方法に 準じて反応させることにより、式（2 c )で表される化合物を合成することができる。 即ち、 式（3 4 ) で表される化合物と酢酸アンモニゥムまたはアンモニアを、反応に 不活性な溶媒中、 0 °C〜溶媒の沸点条件下にて反応させることにより、 式 （2 c ) で 表される化合物を製造することができる。
アミド結合形成反応に用いる塩基としては、例えば、 無機塩基 （例えば、 炭酸カリ ゥム、炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウムなど） またはその水溶液、 アルカリ金属ァ ルコキシド （例えば、 ナトリウムメ トキシドゃナトリウムエトキシドなど）、 有機塩 基 （例えば、 トリェチルァミンやピリジンなど） が挙げられる。 さらに、 上記のすべ ての反応に用いる溶媒としては、例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチル スルホキシド、 テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 ァセトニトリル、水、 メ タノ一ノレ、 エタノーノレ、 トノレェン、 ピリジン、 ジクロロメタン、 クロロホノレムまたは それらの混合溶媒等が挙げられる。
合成法 （E4)
Figure imgf000046_0001
月兑保言!
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[式中 R R2、 Xla、 Y\ Q、 M、 および Lは前記と同じ意味を表わし、 Bはィ ミダゾ一ノレ環窒素原子の保護基 （例えば、 メトキメチル基、 エトキシメチ^/基、ベン ジルォキシメチル基またはトリフエニルメチル基など） を表わし、 L2はハロゲン原 子、メタンスルホニルォキシ基などの置換もしくは無置換のアルキルスルホ-ルォキ シ基、またはベンゼンスルホニルォキシ基、 -トルエンスルホニルォキシ基などの 置換もしくは無置換のァリールスルホニルォキシ基を表わす。]
式 （2 c) で表される化合物は、 文献 （例えば、 J. Me d. Ch em., 199 5, 2925、 Te t r a h e d r o n L e t t" 1 996, 5503、 J . H e t e r o c y c l. Ch em., 1 994， 857 ) 記載の方法に準じて合成する ことができる。 即ち、 式 （5) で表されるイミダゾール誘導体を、 反応に不活性な溶 媒中、 -78 °C〜溶媒の沸点条件下にて強塩基、例えば n_プチルリチウムと作用さ せた後、 式 （35) で表される化合物と反応させることにより、 式 （36) で表され る化合物を製造することができる。 さらに、イミダゾール環窒素原子の保護基 Bを除 去することにより、式 （2 c) で表わされる化合物を製造することができる。 あるい は、 式 （5) で表される化合物を強塩基と作用させた後、 式 （37) で表されるアル デヒド誘導体と作用させることにより、式（38) で表されるアルコール誘導体を合 成し、つづいてイミダゾール環窒素原子の保護基 Bの脱保護、水酸基の還元的除去を 経て、 式 （2 c) で表わされる化合物を製造することができる。 また、 式 （5) で表 される化合物を強塩基と作用させた後、式（39) で表される化合物と作用させるこ とにより、 式 （40) で表される化合物を合成し、 つづいて保護基 Bの脱保護、 カル ボニル基の水酸基への還元、 水酸基の還元的除去を経る経路によっても、 式 （2 c) で表わされる化合物を製造することができる。
上記のカルボニル基から水酸基への還元反応に用いる還元剤としては、水素化リチ ゥムアルミニウム、水素化ジイソプチルアルミエゥム、 水素化ホウ素ナトリウム、 シ ァノ水素化ホウ素ナトリゥム、または水素化ホウ素ジルコニウムなどの複合水素化合 物ゃジボランなどのホウ素系還元剤が挙げられる。 また、 ナトリウム、 ナトリウムァ マルガム、 または亜鉑、などを用いた金属還元なども可能である。
また水酸基の還元的除去としては、 パラジウム触媒 （例えば、 P d_Cなど）、 白 金触媒 （例えば、 P t02など） またはロジウムやルテニウムなどの触媒存在下で水 素と反応させる方法が挙げられる。 溶媒としては、例えば、 メタノールやエタノール などのアルコール系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサンなどのエーテル 系溶媒、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化 炭化水素系溶媒、 酢酸などの酸性溶媒、 またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。 ィミダゾ一ル環窒素原子の保護基 Bの除去方法としては、塩酸、 ギ酸、 トリフルォ 口酢酸等の酸を用いた方法または水酸化ナトリゥム等のアルカリ水溶液、またアンモ 二ァ溶液を用レ、た方法を用いることができる。 また、 R R2、 Xla、 Y X2、 Υ2、 および Ζの種類によっては、 式 （l c) で表される化合物は、 例えば、 以下に示す合成法 （F l)、 （F2)、 （F 3)、 または (F4) により製造することができる。
Figure imgf000048_0001
[式中 I 1、 R2、 Xla、 Y Χ Υ2、 Q、 および Μは前記と同じ意味を表わす。 ] 前述の合成法 （E 3) に準じ、 式 （34) で表される化合物と式： H2N— X2— Y2で表わされるァミン誘導体を、 反応に不活性な溶媒中、 0°C〜溶媒の沸点条件下 にて反応させることにより、 式 （l c) で表される化合物を製造することができる。 合成法 （F 2)
Figure imgf000049_0001
[式中 I 1、 R2、 Xla、 Y X2、 R R Y Q、 および Mは前記と同じ意 味を表わす。 ]
前述の合成法 （E 1) に準じ、式 （28) で表わされる化合物またはその塩と、 式 (13) で表される化合物またはその塩を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下ま たは非存在下、 0°C〜溶媒の沸点条件下にて反応させることにより、式 （1 c) で表 される化合物を製造することができる。また、式（1 c)で表される化合物は、式 (2 8) で表される化合物またはその塩と式 （29) で表される化合物および式： H2N 一 X2— Y2で表わされるァミン誘導体を、 反応に不活性な溶媒中、 塩基の存在下、 0°C〜溶媒の沸点条件下にて反応させることにより製造することができる。
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0003
(ε d) ¾ ^
8
Z89800/C00Zdf/X3d 請 OAV [式中 R R2、 Xla、 Y X2、 L、 L2、 Q、 M、 および Y2は前記と同じ意味 を表わす。 ]
式 （1 c) で表わされる化合物は、 式（10) で表されるイミダゾール誘導体を出 発原料とし、 前述の合成法 （E4) に準じて、 式 （35) で表される化合物と反応さ せることにより製造することができる。 また、 前述の合成法 （E4) と同様な方法に て、 式 (10) で表されるイミダゾール誘導体を式 (37) または式 (39) で表さ れる化合物とそれぞれ反応させ、還元還元反応を行うことにより、式（1 c) で表わ される化合物を製造することが可能である。 合成法 （F4)
Figure imgf000051_0001
[式中 R R2、 Xlb、 X2、 Y\ Y2、 Q、 M、および Lは前記と同じ意味を表わす] 式 （l c) における Xlaが式：一 NH— Xlb—で表される基である、 式 （45) で 表される化合物の合成は、 次のようにして行うことができる。 即ち、 まず式 (43) で表される 2—ホルミルイミダゾーノレ誘導体と式： L一 X 2— Y2で表わされる化合 物を反応に不活性な溶媒 (例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホ キシド、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタンなど） 中、塩基の存在下、 0°C〜溶媒 の沸点条件下にて反応させることにより、式（44) で表される化合物を製造するこ とができる。 さらに、 得られる式（44) で表される 2—ホルミルイミダゾール誘導 体と式： H2N— X^—Y1— Q—Mで表わされるアミンを、 合成法 （C 3) に準じ て、還元剤の存在下で反応させることにより、式（45) で表される化合物を製造す ることができる。 式 （1) における X1 が式：一 C (=θ) — NH— Xlb—で表される基である、 式 (1 d) で表される化合物 （Xlbは前記と同じ意味を表わす） は、 例えば、 以下に示 す合成法により製造することができる。
Figure imgf000052_0001
[式中 I 1、 R2、 Y1, X2、 Y: Q、 M、 および Lは前記と同じ意味を表わし、 Xlbは前記の X1のうち、 この場合の— C (=θ) ■NH—のように特定の基で明示 された部分以外の部分を表わす]
式（44)で表される 2ーホノレミノレイミダゾール誘導体のホルミル基をカルボン酸 へと酸化し、得られる式（46) で表される 2—ヒドロキシカノレポエルイミダゾーノレ 誘導体と式： H2N_Xlb— Y1— Q— Mで表わされるアミンを、 合成法 （C 2) と 同様に縮合させることにより、式（1 d)で表される化合物を製造することができる。 上記の酸化反応としては、 亜塩素酸ナトリウム （例えば、 2—メチル 2—ブテン、 リン酸ニ水素ナトリゥム共存下） を用いる反応、過マンガン酸塩（例えば、過マンガ ン酸カリウム） を用いる反応、 クロム酸やクロム酸塩 （例えば、 J o n e' s試薬な ど） を用いる反応、銀塩 （例えば、 硝酸銀、 酸化銀など） を用いる反応、 あるいは t e r t—ブチルヒドロペルォキシドを用いる反応が挙げられる。 式 （2) における X1 が式：一 0_Xla—で表される基である、 式 （2 e) で表さ れる化合物 （Xlaは X1と同様に置換もしくは無置換の低級アルキレン鎖を表わす） は、例えば、以下に示す合成法（G1)および（G2)により製造することができる。 成法 （G1)
Figure imgf000053_0001
X1
Figure imgf000053_0002
脱保 |
R2 N H (2e)
[式中 R R Xla、 Y L Q、 および Mは前記と同じ意味を表わし、 Bはィ ミダゾール環窒素原子の保護基 （例えば、 メトキメチル基、 エトキシメチル基、ベン ジルォキシメチル基、トリフエニルメチル基、または tープトキシカルボエル基など） を表わす。 ]
式 （47) で表される化合物と式： HO— Xla— Y1— Q— Mで表わされる化合物 を、 反応に不活性な溶媒 （例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホ キシド、 テトラヒドロフランなど） 中、塩基の存在下、 0 °C〜溶媒の沸点条件下にて 反応させることにより、式（48) で表される化合物を製造することができる。 さら に、得られる式（48) で表される化合物のイミダゾール環窒素原子の保護基 Bを除 去することにより、 式 （2 e) で表される化合物を製造することができる。
上記反応に用いる塩基としては、例えば、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、 炭酸力リウム、水酸化ナトリウムなど） またはその水溶液、 またはアルカリ金属水素 化物 (例えば， 水素化力リゥムゃ水素化ナトリウムなど) が挙げられる。 またアル力 リ性水溶液を用いる場合には相間移動触媒（例えば、硫酸水素 n—テトラプチルアン モ-ゥム、 臭化 n—テトラプチルアンモェゥムなど） を併用することもできる。 ィミダゾール環窒素原子の保護基 Bの除去としては、例えば、水酸化ナトリゥム等 のアル力リ水溶液、または塩酸やトリフルォロ酢酸等の酸を用いた方法が挙げられる。 合成法 （G2)
Figure imgf000054_0001
(5a) (49)
Figure imgf000054_0002
[式中 I 1、 R2、 Xla、 Y Q、 および Mは前記と同じ意味を表わす。 ]
式 （ 2 e ) で表される化合物は、 文献 （例えば、 Ph a rma z i e, 1997，
578) 記載の方法に準じて合成することができる。 即ち式（5 a) で表されるイミ ダゾール誘導体と硝酸を、酢酸中、 0°C〜室温条件下にて反応させることにより、式 (49) で表される化合物を合成することができる。 さらに、得られる式 (49) で 表される化合物と式： HO— X — Y1— Q— Mで表わされる化合物を、 反応に不活 性な溶媒（例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 テトラ ヒドロフランなど） 中、塩基の存在下、 0°C〜溶媒の沸点条件下にて反応させること により、 式 （2 e) で表される化合物を製造することができる。
上記反応に用いる塩基としては、 例えば、無機塩基 （例えば、 炭酸カリウム、 炭酸 ナトリウム、水酸化ナトリウムなど） またはその水溶液、 アルカリ金属アルコキシド (例えば、ナトリウムメ トキシドゃナトリウムエトキシドなど）、有機塩基（例えば、 トリェチルァミンやピリジンなど）、 アル力リ金属水素化物 (例えば, 水素化力リゥ ムゃ水素化ナトリウムなど） が挙げられる。 また、 アルカリ性水溶液を用いる場合に は相間移動触媒（例えば、硫酸水素 n—テトラブチノレアンモニゥム、臭化 n—テトラ プチルアンモニゥムなど） を併用することができる。 また、 R1 R2、 Xla、 Y X2、 Y2、 Q、 および Μの種類によっては、 式 （1 e) で表される化合物は、 合成法 （HI) により製造することができる。 合成法 （HI)
R 2人
Figure imgf000055_0001
[式中 I 1、 R2、 Xla、 Y\ X： Y2、 Ls L Q、 および Mは前記と同じ意味を 表わす。 ]
式 (43 a) で表される化合物と式： L一 X2— Y2で表わされる化合物を、 反応 に不活性な溶媒 (例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフランなど） 中、塩基の存在下、 0°C〜溶媒の沸点条件下にて反応させ ることにより、 式 (50) で表される化合物を合成することができる。 つづいて、 合 成法 （G1) に準じ、 塩基の存在下、 式 （50) で表される化合物と式： HO— X1 a— Yi— Q—Mで表わされる化合物を反応させることにより、 式 （l e) で表され る化合物を製造することができる。
上記反応に用いる塩基としては、 例えば、無機塩基（例えば、 炭酸力リゥム、 炭酸 ナトリゥム、 水酸化ナトリゥムなど） またはその水溶液、アルカリ金属アルコキシド (例えば、ナトリゥムメトキシドゃナトリゥムエトキシドなど）、有機塩基（例えば、 トリェチルァミンやピリジンなど）、 アルカリ金属水素化物 （例えば， 水素化力リウ ムゃ水素化ナトリウムなど） が挙げられる。 また、 アルカリ性水溶液を用いる場合に は相間移動触媒 （例えば、硫酸水素 n—テトラプチルアンモニゥム、臭化 n—テトラ プチルアンモユウムなど） を併用することができる。 なお、以上説明した反応において、特定の保護基を例示した場合に限らず、各出発 化合物がカルボキシル基や水酸基、アミノ基のような、反応に活性な基を有する場合 には、 これらの基を予め適当な保護基で保護しておき、本反応を実施した後に保護基 を除去することにより、 目的化合物を製造することができる。保護、脱保護の方法と しては各々の保護基に応じ、 文献 （例えば、 Gr e e n, T. W. および Wu t s, P. G. M., P r o t e c t i v e Gr o u s i n Or g a n i c S y n t h e s i s , J o hn Wi l e y & S o n s, I n c. (1999)) 載 の方法により行うことができる。
実施例
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、 本発明はもとよりこれに限定されるものではない。 尚、以下の参考例および実施例に おいて示された化合物名は、 必ずしも I UP AC命名法に従うものではない。
LC/MS条件は以下のとおりであり、 分析はすべてこの方法を用いて行った。 カラム：ォクタデシル基化学結合型シリカ （O D S ) (商品名 C omb i S c r e e n OD S— A (株式会社ヮイエムシィ）） 長さ 50mmX内径 4. 6mms 粒径
5 μπι、 細孔 1 20オングストローム
流速： 3. 5 m 1 /分
移動相：
移動相 A ( 0. 0 5 °/0トリフルォロ酢酸水溶液）
移動相 B ( 0. 0 3 5 %トリフルォロ醉酸ァセトニトリル溶液）
各時間における移動相 Aと Bの配分は以下のとおりである。
経過時間 （分） ：移動相 A/移動相 B
0 →0. 5 : 90/1 0
0. 5→4. 2 ： 90/1 0→ 1/9 9
4. 2→4. 4 ： 1/9 9
4. 4→4. 8 ： 1/9 9→9 9/1
4. 8→6. 3 : 9 9/ 1
6. 3→6. 4 ： 9 9/1→1 00/ 0
参考例 1
2- (プロモメチル） 安息香酸メチルの合成
2—メチル安息香酸メチル （20. 0 g， 1 3 3 mm o 1 ) の四塩化炭素 （200 m 1 )溶液に、 N—プロモスクシミド（26. l g， 146mmo 1 ) と触媒量の 2， 2， ーァゾビスイソブチロニトリル （A I BN) (2. 1 9 g, 1 3. 3 mm o 1 ) を加え、 3時間還流した。 反応後、反応液を濾過した後、 水に注ぎ、 クロ口ホルムで 抽出した。 有機層を水、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキ サンノ酢酸ェチル = 5/1で溶出） で精製することにより、 2— （プロモメチル） 安 息香酸メチル （32. O g， qu a n t.) を得た。 ； - NMR(CDC13) 7.97 (d, 1H， J=7.5 Hz)， 7.33-7.55 (m， 3H)， 4.97 (s， 2H) , 3.95 (s， 3H) .
実施例 1
(a) 2— [(1H_イミダゾール一 2—ィルチオ） メチル] 安息香酸メチルの合 成
2—メノレカプトイミダゾーズレ （3. 00 g , 30. Ommo 1 ) と 2— （プロモメチ ル） 安息香酸メチル （9. 80 g, 33. Ommo 1) の N, N—ジメチルホノレムァ ミド（ 50 m 1 )溶液にトリェチルァミン（6. 06 g, 59. 9 mm o 1 ) を加え、 80°Cにて 3時間攪拌した。 反応後、 0°Cまで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸ェチ ルにて抽出した。 この有機層を水、飽和食塩水で洗浄してから、 無水硫酸ナトリウム にて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホノレム/メタノ一ル= 98/2で溶出）で精製することにより、 2— [(1 H—イミダゾール一 2—ィルチオ）メチル]安息香酸メチル（ 3. 26 g， 43. 8%) を得た。； - NMR (DMS0-d6) 12.15 (br, 1H) , 7.84 (d， 1Η， J=7.7Hz) , 7.43 (dd, 1Η, J=7.7, 7. 7Hz) , 7.35 (dd, 1H, ^=7.7, 7.7Hz) , 7.10 (br s, 1H)， 6.93 (br s， 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 249.0， 2.28分
(b) 2— ({[ 1 - (1一ナフチルメチル) 一 1 H—イミダゾールー 2 _ィル]一 チォ }メチノレ） 安息香酸メチノレの合成
2— [( 1 H—イミダゾール一 2ーィルチオ） メチル] 安息香酸メチル （ 3. 26 g， 13. lmmo 1 ) と 1—クロロメチノレナフタレン （ 2. 55 g, 14. 4mm o 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （50m l ) 溶液に炭酸力リウム (5. 44 mg, 39. 4mmo 1 ) を加え、 60 °Cにて 4時間攪拌した。 反応後、 0°Cまで冷 却し、飽和食塩水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を水、飽和食塩水で 洗浄してから、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 50/50で溶出) で精製することにより、 2— （{[1一 （1—ナフチルメチル） 一1H—イミダゾール 一 2— ^ fル]—チォ }メチル） 安息香酸メチル （ 4. 72 g, 92. 5%) を得た。 ； ¾-NMR (DMS0-d6) 7.75-8.00 (m, 4H) , 7.05-7.60 (m, 8Η) , 6.69 (d, 1Η, J=7.3Hz)， 5.39 (s, 2 H)， 4.56 (s， 2H)， 3.75 (s， 3H) · LC/MS (M+l,保持時間）： 389.1, 3.13分 (c) 2- ({[1- (1一ナフチルメチル） 一 1H—イミダゾールー 2—ィル]一 チォ }メチル） 安息香酸の合成
2— （{[1一 （1一ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾールー 2—ィル]ーチォ } メチル） 安息香酸メチル（4. 72 g, 1 2. lmmo 1) をメタノール （10 Om 1 ) に溶解させ、 これに室温にて 4M水酸化ナトリゥム水溶液 (12m l) を加えた 後、 60°Cにて 2時間攪拌した。 反応後、溶媒を減圧留去し、 得られた残渣に 0°Cに て 2 M塩酸水を加え、溶液の pHを 4前後とし、 クロ口ホルムにて抽出した。 この有 機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留 去し、 得られた残渣にジェチルエーテルを加え、 生じた固体を濾取することにより、 2— （{[1— (1一ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾールー 2—ィノレ]ーチォ }メチ ル） 安息香酸 （ 2. 61 g, 57. 4%) を得た。 ； 融点： 172. 5 °C (分解） . 1 H-NMR (DMS0- d6) 7.75-8.00 (m, 4H)， 7.30—7.60 (m， 5H)， 7.24 (dd, 1H, J=7.2， 1.7Hz)， 7. 14 (d, 1H, J=l.7Hz) , 7.04 (d, 1H, J=l.7Hz) , 6.72 (d， 1H, J=7.3Hz) , 5.39 (s， 2H) , 4.60 (s, 2 H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 375.4, 2.99分
実施例 2
(a) 2— {[ (1一ベンジル一 1H—イミダゾールー 2—ィル） チォ]メチル }安息 香酸メチルの合成
実施例 1 (b) の方法に準じて、 2— [(1H—イミダゾール一 2—ィルチオ） メ チル]安息香酸メチルと塩化べンジルとの反応を行なレ、、表題化合物を合成した。；1 H-NMR (CDC13) 7.90-8.05 (m, 1H) , 7.15-7.40 (ra, 6Η) , 6.87-7.00 (m, 2Η) , 6.81 (br， 1Η)， 4.7 8 (s, 2H)， 4.63 (s, 2H) , 3.90 (s， 3H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 339.2， 3.45分
(b) 2-{[ (1一ベンジル一 1 H—イミダゾールー 2—ィル） チォ]メチル }安息 #酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— {[ (1—ベンジル— 1 H—イミダゾールー 2 —ィル） チォ]メチル }安息香酸メチルの加水分解反応を行なレ、、表題化合物を合成し た。； 一 NMR(CDC13) 7.68 (br, 1H) , 7.25-7.50 (m, 6Η) , 6.97-7.10 (m, 3Η)， 6.79 (s， 1H)， 4.9 4 (s, 2H)， 4.52 (s， 2H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 325.2, 3.18分
実施例 3
(a) 2— （{[1— (1， 1， ービフエエル一2—ィルメチル） 一 1H—イミダゾ 一ルー 2—ィル]—チォ } メチル） 安息香酸メチルの合成
2- [ ( 1 H—イミダゾールー 2—ィルチオ） メチル] 安息香酸メチル （200m g， 0. 805mmo 1 ) と 2— (プロモメチノレ） 一ビフエ二ノレ （ 220 m g， 0. 886 mm o 1 ) のァセトン （10m l) 溶液に炭酸力リウム （330mg， 2. 4 2mmo 1 ) を加え、 室温にて 4時間攪拌した。 反応後、 0°Cまで冷却し、 飽和食塩 水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を水、 飽和食塩水で洗浄してから、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル = 50/50で溶出) で精製するこ とにより、 2— ({[1— (1, 1' —ビフエ二ルー 2—ィルメチル） 一 1H—イミダ ゾールー 2—ィル]—チォ } メチル） 安息香酸メチル （ 323 m g， 96. 7%) を 得た。 ； -NMR (CDC13) 7.85-7.95 (ra, 1H) , 6.95—7.45 (m， 12H) , 6.68 (d, 1Η, J=7.8Hz)， 6. 59 (d, 1H， J=l.3Hz) , 4.65 (s, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 3.89 (s， 3H) . LC/MS (M+1,保持時間）： 414.9， 3.67分
(b) 2 - ({[ 1一 ( 1 , 1， —ビフエ二ルー 2—ィルメチル） 一1H—イミダゾ 一ルー 2—ィル]—チォ } メチル） 安息香酸の合成
実施例' 1 (c) の方法に準じて、 2— ({[1 - (1, 1， —ビフエニノレー 2—ィノレ メチル） - 1 H—ィミダゾール— 2—ィル]ーチォ } メチル） 安息香酸メチルの加水 分解反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； - NMR(CDC13)7.64 (d, 1H， J=7.7Hz),7.1 5-7.50 (ra, 12H) , 6.90 (br, 2H) , 6.49 (s， 1H) , 4.87 (s， 2H) , 4.44 (s， 2H) . LC/MS (M+1,保持時 間）： 400.9, 3.54分
実施例 4
(a) t e r t一プチノレ (2—メルカプト _ 1H—イミダゾールー 4一ィル） メチ ルカルバメートの合成
1 , 3—ジァミノァセトンニ塩酸塩 (20 Omg, 1. 12 mm o 1 )の水溶液 ( 2 Oml ) とチオシアン化カリウム （134m g， 1. 38mmo l) を加え、 3時間 還流した。反応後、溶媒を減圧留去して得られた残渣にィソプロピルアルコールを加 えた後、混合液を濾過し、濾液の溶媒を減圧留去した。 得られた固体をテトラヒドロ フラン（5m l) と N， N—ジメチルホルムアミ ド（ 1 m 1 )の混合溶液に溶解した。 これにトリェチルァミン （0. 64mL， 4. 6 mm 0 1) と二炭酸ジ一 t e r t— プチル (274mg, 12. 6 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 (3ml) をカロ え、 60°Cにて 2時間攪拌した。 反応後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢 酸ェチルにて抽出した。 この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリゥ ムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィー （クロ口ホルム Zメタノール =20/1で溶出） で精製することにより、 t e r t一ブチル （2—メルカプト一 1H—イミダゾールー 4—ィル） メチルカルバメ ート （ 164 m g , 64. 9%) を得た。 ； ¾— NMR (DMSO- d6) 12.00 (br, 2H) , 7.05 (br, IH)， 6.55 (s, IH)， 3.88 (s, 2H)， 1.36 (s, 9H) .
(b) 2- ([(4- {[(t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] メチル } — 1H —イミダゾールー 2—ィル） チォ] メチル） 安息香酸メチルの合成
実施例 1 (a) の方法に準じて、 t e r tーブチノレ (2—メルカプト一 1 H—ィ ミダゾ一ルー 4一ィル) メチルカルバメートと 2— (ブロモメチノレ) 安息香酸メチノレ との反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； ¾-丽 R(CDC13) 7.95 (d, 1H， J=7.5Hz)， 7.2 7-7.45 (m, 3H) , 6.86 (s, IH) , 5.07 (br, IH) , 4.54 (s, 2H)， 4.19 (s, 2H)， 3.93 (s， 3H)， 1.44 (s, 9H) . LC/MS (M+l，保持時間）： 378.2, 2.92分
(c) 2— ({ [4— {[(t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] メチル } - 1 一 （1—ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾール一 2—ィル] チォ }メチル） 安息香 酸メチルの合成
実施例 1 (b) の方法に準じて、 2— （[(4— {[(t e r t—ブトキシカルボ二ノレ） ァミノ] メチル } — 1H—イミダゾール _ 2—ィル） チォ] メチル） 安息香酸メチル と 1— (クロロメチル） 一ナフタレンとの反応を行ない、表題化合物を合成した。 ；1 H-NMR (DMS0-d6) 7.75—8.00 (ra， 4H) , 7.25-7.65 (m, 6H)， 7.06 (br, IH)， 6.86 (s, IH) , 6.79 (d, 1H， J=6.7Hz)， 5.33 (s， 2H) , 4, 52 (s， 2H)， 3.99 (br, 2H) , 3.76 (s， 3H)， 1.33 (s， 9H) . LC/MS (M+l，保持時間）：518.2, 3.68分
(d) 2- ({ [4— (アミノメチル） 一1— (1一ナフチルメチル） 一1H—ィ ミダゾール— 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸メチルの合成
2— ({ [4一 {[(t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] メチル } —1— (1 一ナフチルメチル） 一 1 H—ィミダゾールー 2一ィル] チォ }メチル） 安息香酸メチ ル （810mg， 1. 56 mm o 1) のジクロロメタン （10m l) 溶液にトリフル ォロ酢酸 （1ml) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応後、 溶媒を減圧留去して 得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルムにて抽出した。 この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。溶媒を 減圧留去することにより、 2_ ({ [4— （アミノメチル） -1- (1—ナフチルメ チル） 一 1 H—イミダゾール一 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸メチル （610m g， 93. 4%) を得た。 ； - NMR (DMS0-d6) 7.75-8.00 (m, 4H) , 7.25-7.65 (ra, 6H) , 6. 89 (s, 1H) ,6.81 (d， 1H, J=6.8Hz) , 5.32 (s, 2H)， 4.5 (s, 2H) , 3.76 (s， 3H) .
(e) 2- ({ [4— {[( t e r t—プトキシカルボ-ル） ァミノ] メチル } —1— (1—ナフチルメチル） 一 1H—イミダゾールー 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸 の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— ({ [4一 {[(t e r t—ブトキシカルボ- ル） ァミノ] メチル } _ 1— ( 1一ナフチルメチル) —1H—イミダゾール一2—ィ ル]チォ }メチル）安息香酸メチルの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。； ¾- NMR (DMS0-d6) 7.80-8.00 (m, 4H) , 7.20-7.60 (m, 6H) , 7.05 (br， 1H) , 6.85 (s， 1H) , 6.82 (br， 1H)， 5.34 (s, 2H) , 4.60 (s, 2H) ' 3.99 (br， 2H)， 3.76 (s， 3H)， 1.33 (s， 9H) .
実施例 5
2— （{ [1— ( 1一ナフチルメチル) —4— ( 1ーピペリジニノレメチノレ) — 1 H— イミダゾール— 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸の合成
2- ({ [4一 （アミノメチル） 一1— (1一ナフチルメチル） 一 1H—イミダゾ 一ノレ一 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸メチル （88. Omg, 0. 21 1 mm o 1) と 1—プロモー 5—クロ口ペンタン （45. 2mg， 0. 244mmo 1 ) のテ トラヒドロフラン（5m 1 )、 N， N—ジメチルホルムアミド（5m 1 )混合溶液に、 炭酸カリウム （92. Omg, 0. 666mmo 1 ) を加え、 80°Cにて 1. 5時間 攪拌した。 反応後、 0°Cまで冷却し、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を水、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。溶 媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール =97/ 3で溶出） で精製し、得られた油状物質をメタノール （4 m 1 )に溶解させ、これに室温にて 4 M水酸化ナトリゥム水溶液（1ml)を加えた後、 60°Cにて 2時間攪拌した。 反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に 0°Cにて 2 M塩酸水を加え、溶液の: pHを 7前後とし、 クロ口ホルムにて抽出した。 この有機層 を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去す ることにより、 2— ({ [1— (1—ナフチルメチル） -4- (1ーピペリジニルメ チル） _ 1 H—イミダゾールー 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸 （28. 7mg, 28. 8%) を得た。 ； ¾一雇 R(DMS0— d6)7.80- 8.00(m,4H)，7.25- 7.65(m, 6H),6.87(d， 1H， J=7.0Hz) , 5.47 (s, 2H)， 4.64 (s， 2H)， 4.07 (br， 2H) , 3.28 (br, 2H) , 2.78 (br, 2H)， 1.60- 1.90 (m, 4H)， 1.20-1.40 (m, 2H) . LC/MS (M+l,保持時間）：474.0, 3.30分
参考例 2
t e r t—プチノレ 4一 （ェトキシカノレポ二ノレ) ピペリジン一 1一力ノレボキシラート の合成
ピぺリジン一 4—カノレポン酸ェチノレ （15. 0 g, 99. 2mmo l ) のテトラヒ ドロフラン （100 m l) 溶液に、 二炭酸ジー t e r t—ブチル （22. 7 g， 10 4 mm o 1 ) と トリェチノレアミン （20. 7ml , 149 mm o 1 ) を加え、 室温に て 3時間攪拌した。反応後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 2 M塩酸水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄して 力 ら、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、 t e r t— プチル 4一 （エトキシカルボニル） ピぺリジン一 1—カルボキシラート （2 1. 7 g， 85. 0%) を得た。； -丽 R (DMS0-d6) 4.04 (q, 2H， J=7. OHz) , 3.83 (br, 2H) , 2.80 (b r, 2H)， 2.49 (br, 1H) , 1.77 (br, 2H)， 1.30—1.47 (ra, 2H) , 1.37 (s, 9H) , 1.17 (t, 3H， J=7. OH z).
参考例 3
1一 ( t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4 _カルボン酸の合成
t e r t一プチル 4一 （ェトキシカルボ-ル） ピぺリジン一 1一カルボキシラー ト （6. 00 g, 23. 3 mm o 1 ) のメタノ一ノレ （60ml) 溶液に、 4M水酸ィ匕 ナトリウム水溶液 （12. Om l) を加えた後、 室温にて 2時間攪拌した。 反応後、 これに 2M塩酸水を加え、溶液の pHを 6程度とした後、酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和贪塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去 し、得られた固体をへキサンとジェチルエーテルの混合溶媒にて洗浄することにより、 1一 （t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 （4. 23 g, 79. 2 %) を得た。； — NMR (DMSO- d6) 12.27 (br s, 1H)， 3.82 (br, 2H)， 2.79 (br, 2H)， 2. 38 (br, 1H) , 1.76 (br, 2H)， 1.28—1.44 (m， 2H)， 1.38 (s, 9H) .
実施例 6
(a) t e r t—プチノレ 4 _[ ({ [2— {[2— (メ トキシカルボ二ノレ) ベンジ ル]チォ } — 1— (1—ナフチルメチル） 一 1H— ^ ミダゾ一ルー 4一ィル]メチル } ァミノ） カルボ二ノレ]ピペリジン一 1—カルポキシラートの合成
2— ({ [4- (アミノメチノレ) — 1— (1一ナフチルメチノレ) — 1 H—イミダゾ ール一 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸メチル （200mg、 0. 47 9 mm o 1 ) と l—(t e r t—ブトキシカルポニル）ピぺリジン一 4一力ルボン酸（1 2 1 m g、 0. 5 2 7mmo 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 2 m 1 ) 溶液中に、 1—ェ チルー 3— （ 3 ' —ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド ·一塩酸塩 (1 1 0m g、 0. 57 5mm o 1 )、 ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ （77. 7mg、 0 - 5 75mmo 1 ) およびトリエチノレアミン （1 2 lmg、 1. 2 Omm o 1 ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。次に、反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた後 に、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 2 M塩酸、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄してから、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/ メタノ一ル= 9 9/1で溶出）で精製することにより、 t e r t—プチノレ 4一 [ ({ [2— {[2— (メ トキシカルボニル) ベンジル]チォ } — 1— (1一ナフチルメチル） — 1 H—イミダゾールー 4—ィル]メチル }ァミノ） カルボニル]ピペリジン一 1一力 ルボキシラート （ 2 5 7 m g、 8 5. 4%) を得た。 ； - MR (DMSO- d6) 8.10 (t, 1H, J =5.5Hz)， 7.80-7.97 (ra, 4H) , 7.27-7.60 (ra, 6H) , 6.86 (s， 1H)， 6.78 (d， 1H， J=6.6Hz)， 5.34 (s, 2H)， 4.57 (s, 2H)， 4.10 (d, 211， J=5.5Hz)， 3.88 (br, 2H)， 3.76 (s, 3H) , 2.67 (br, 2H)， 2.2 7 (br, 1H) , 1.50-1.60 (m, 2H)， 1.38 (s， 9H)， 1.20-1.40 (m， 2H) . LC/MS (M+l，保持時間）： 629. 4, 3.74分
(b) 2- ({ [4-[ ({[1 - (t e r t—ブトキシカルボニル） —4ーピペリジニ ル] 力ルポ二ル} ァミノ） メチル] — 1一 （ 1一ナフチルメチル） — 1 H—イミダゾ 一ノレ一 2—ィノレ] チォ }メチル） 安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 t e r t—プチノレ 4一 [ ({ [2— {[2~ (メ トキシカルボ-ル） ベンジル]チォ } 一 1_ (1—ナフチルメチノレ） 一1H—イミダ ゾール一 4—ィノレ]メチル }ァミノ） カルボエル]ピペリジン— 1一力ルポキシラート の加水分解反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； ¾-麗 R(DMSO-d6)8.14(t, 1H， J=5. 7Hz) , 7.80-7.97 (m, 4H) , 7.20-7.60 (m， 6H)， 6.90 (s, IH) , 6.82 (d, 1H， J=7.2Hz)， 5.36 (s, 2 H),4.61 (s, 2H)，4.11 (d, 2H, J=5.7Hz)， 3.89 (br, 2H)， 2.67 (br, 2H) , 2.27 (br, IH) , 1.50-1. 60 (m, 2H)， 1.38 (s， 9H) , 1.20-1.40 (m, 2H) . LC/MS (M+1,保持時間）：615.2， 3.59分 実施例 7
2— {[ (1― (1—ナフチルメチル) — 4一 {[ (4ーピペリジニルカルボニル） アミ ノ ]メチル }一 1 H f ミダゾール一 2一ィル）チォ]メチル }安息香酸 ·一塩酸塩の合 成
2- ({ [4— [ ({[ 1 - (t e r t—ブトキシカルボニル) 一 4 _ピぺリジニル] カノレポ二ノレ } ァミノ） メチル] — 1一 ( 1一ナフチノレメチノレ） — 1 H—イ ミダゾーノレ 一 2 fル]チォ }メチル） 安息香酸（251mg， 0. 408 mm o 1 ) の酢酸（ 2 m 1 )溶液に 4M塩酸 Zl， 4一ジォキサン （1. 00m l， 4. 00 mm o 1 ) を 加え、室温にて終夜攪拌した。 反応後、溶媒を減圧留去して得られた残渣にジェチル エーテルを加え、生じた固体を濾取することにより、 2— {[ (1一 （1—ナフチルメ チル） 一 4— {[ (4一ピぺリジンカノレポ二ノレ) ァミノ]メチノレ}— 1 H—イミダゾーノレ - 2—ィル） チォ]メチル }安息香酸■一塩酸塩 (14 Omg, 62. 2%) を得た。 ； - NMR (DMS0-d6) 9.23 (br, IH) , 8.90 (br, IH) , 8.57 (br, 1Hz)， 7.70-8.07 (m, 4H) , 7.20-7. 69 (ra, 7H) , 6.86 (br, IH) , 5.52 (s, 2H)， 4.79 (s， 2H) , 4.28 (br s, 2H) , 3.55 (s， 2H) , 3.30-3. 40 (m, IH) , 3.22 (br, 2H) , 2.84 (br, 2H) , 1.60-2.00 (ra, 4H) . LC/MS (M+1,保持時間）：515.2， 3.57分
実施例 8
(a) t e r t—ブチル ( 2 S) — 2— [ ({ [ 2— { [ 2— （メ トキシカノレポ二 ノレ） ベンジノレ]チォ } - 1 - ( 1一ナフチルメチル) 一 1 H一^ (ミダゾ一ノレ一 4—ィ ノレ]メチル }ァミノ） 力ルポニル]ピロリジン一 1一力ルポキシラートの合成
実施例 6 (a) の方法に準じて、 2— ({ [4一 （アミノメチル） _ 1一 （1ーナ フチルメチル） - 1 H一^ f ミダゾ一ルー 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸メチルと (2 S) ー1一 （ t e r t—プトキシカルボ-ル） ピロリジン一 2—カルボン酸との 縮合反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； ¾- MR(DMS0- d6)8.13 (br, 1H)， 7.90-7.9 0 (m, 4H) , 7.25-7.60 (m， 6H) , 6.75-6.92 (m, 2H)， 5.33 (s, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 3.97-4.25 (m， 3 H)， 3.77 (s, 3H)， 3.24 (br, 2H)， 1.60-2.20 (m, 4H)， 1.31 (s, 9H) . LC/MS (M+1,保持時間）：61 5.4, 3.44分
(b) 2一 ({[4一 （{[1— ( t e r t—ブトキシカルボェノレ） 一 L—プロリル] アミノ} メチル） 一1— (1一ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾール一 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 t e r t一プチノレ (2 S) — 2— [ ({ [2— {[2— (メ トキシカルボエル） ベンジル]チォ } - 1 - (1—ナフチルメチル） _ 1 H—イミダゾールー 4一ィル]メチル }ァミノ） カルボ二ノレ]ピロリジン一 1—カルボ キシラートの加水分解反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； -NMI DMSO- d6)8.17 (br, IH) , 7.75-8.00 (ra, 4H) , 7.20-7.60 (m, 6H)， 6.78-7.00 (m, 2H)， 5.37 (s， 2H)， 4.63 (s, 2 H)， 3.95-4.25 (ra, 3H) , 3.20-4.00 (m, 2H) , 1.60-1.90 (m, 4H) , 1.17 (s, 9H) . LC/MS (M+1,保 持時間） :601.4， 3.30分
実施例 9
2— [ ({1— (1—ナフチルメチル） — 4_[ (L—プロリルァミノ) メチル] - 1 H
—ィミダゾールー 2—ィル }チォ） メチル]安息香酸■一塩酸塩の合成
実施例 7の方法に準じて、 2- ({[4一 ({[ 1 - ( t e r t一ブトキシカルボニル)
—L一プロリル] アミノ} メチル） - 1 - (1 _ナフチノレメチノレ） 一 1H—イミダゾ 一ルー 2—ィル]チォ }メチル） 安息香酸の反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； 融点 : 1 23. 9°C (分解) . -應 R(DMS0 - d6) 9.16 (br, IH)， 8.55 (br, IH) , 7.75-8.05 (ra,
4H)， 7.25-7.70 (m, 7H)， 6.89 (d, IH, J=7.3Hz)， 5.49 (s, 2H)， 4.77 (s, 2H)， 4.34 (br, 2H)， 4.
17 (br, IH)， 3.17 (br, 2H)， 1.62 (br, 4H)， 1.50-1.85 (m, 3H) . LC/MS (M+1,保持時間）： 501.1，
2.76分
実施例 1 0
(a) 2— （{ [4一 ({[ (4ーメチルビペラジン一 1—ィル） カルボニル]アミノ} メチノレ） 一 1— (1—ナフチノレメチノレ) 一 1 H—イミダゾールー 2—ィズレ] チォ }メ チノレ） 安息香酸メチルの合成
2— ({ [4一 (アミノメチル) - 1 - (1一ナフチルメチノレ) 一 1H—イ ミダゾ 一ルー 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸メチル (20 Omg, 0 - 479 mm o 1 ) と塩ィ匕 4ーメチルビペラジン一 1—カルボ-ル'一塩酸塩 (1 14mg， 0 - 575 mmo 1 ) の 1， 4 _ジォキサン （5m l) 溶液にトリエチルァミン （0. 267m 1， 1. 92 mmo 1 ) を加え、 2. 5時間還流した。 反応後、 0°Cまで冷却し、 飽 和食塩水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を水、飽和食塩水で洗浄して から、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカ ゲノレ力ラムクロマ トグラフィー（クロロホノレム//メタノーノレ = 95/5〜 90/10 で溶出） で精製することにより、 2— ({ [4一 ({[ (4ーメチルビペラジン一 1一 ィル） カルボニル]アミノ }メチル) — 1— ( 1一ナフチルメチル) 一 1H—イミダゾ 一ルー 2—ィル]チォ }メチル）安息香酸メチル (23 lmg, 88. 7%) を得た。 ； 画 R (CDC13) 7.60—8， 00 (m, 4H) , 7.10—7.55 (ra, 6H) , 6.93 (d， 1H， J=7. Hz)， 6.64 (s, 1H) , 5.18 (t， 1H、 J=5.0Hz)， 5.14 (s, 2H)， 4.65 (s， 2H) , 4.25 (d， 2H、 J=5.0Hz) , 3.86 (s， 3H)， 3.39 (dd, 4H, J=5.0Hz) , 2.37 (dd, 4H, J=5.0， 5.0Hz) , 2.30 (s, 3H) , 2.17 (s， 3H) . LC/MS (M+l,保 持時間）： 544.3， 3.38分
(b) 2— ({ [4- ({[ (4—メチルビペラジン一 1一ィル） カルボニル]アミノ} メチル） - 1 - ( 1—ナフチルメチル) 一 1 H—イミダゾールー 2—ィル] チォ }メ チル） 安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— ({ [4- ({[ (4ーメチルビペラジン一 1 —ィル) カノレボ二/レ]アミノ }メチル) — 1— (1—ナフチルメチノレ) - 1 H一^ f ミダ ゾ一ルー 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸メチルの加水分解反応を行ない、 表題化 合物を合成した。； -删 R (CDC13) 7.20-7.95 (m， 10H)， 6.98 (d, 1H, J=7.0Hz) , 6.64 (s, 1H) , 6.11 (br， 1H)， 5.15 (s, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 4.19 (br， 2H) , 3.53 (br, 4H) , 2.57 (br, 4H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 530.3, 3.26分
実施例 11
(a) t e r t—ブチル 4— {2— [ ( t e r tープトキシカノレポ-ノレ） ァミノ] ェチノレ }一 1 H—ィミダゾ一ルー 1一カルボキシラートの合成
ヒスタミン '二塩酸塩 （1. O g, 5. 43 mmo 1) と炭酸水素ナトリウム水溶 液 （2. 59 g/30m l , 24. 5 mm ο 1 ) の混合溶液に、 テトラヒドロフラン (20ml) と二炭酸ジー t e r t—ブチル (5. 34 g, 24. 5 mm o 1 ) のテ トラヒドロフラン溶液 （2 0m l ) を加え、 5 0°Cにて 2時間攪拌した。 反応後、 飽 和食塩水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をへキサンで洗 浄することにより、 t e r t—プチル 4-{2 -[( t e r tープトキシカノレポ二ノレ) ァミノ]ェチノレ }— 1 H—イミダゾール一 1 _カルボキシラート （1. 2 2 g， 7 2. 1 %) を得た。 ； — NMR (CDC13) 8.01 (d, 1H， J=l.1Hz)， 7.14 (s， 1H)， 4.98 (br s, 1H)， 3.4 2 (dt， 2H， J=6.5, 6.5Hz)， 2.73 (t， 2H， J=6.5Hz) , 1.61 (s， 9H) , 1.44 (s, 9H) . LC/MS (M+l,保 持時間）： 312.4, 3.43分
(b) t e r t—ブチル 2—（2—メルカプト一 1 H—イミダゾール一 4一ィル） ェチノレカルバメートの合成
t e r t—ブチル 4— {2 _[ ( t e r t—プトキシカルボ-ル）ァミノ]ェチル } 一 1 H—イミダゾールー 1—カルボキシラート (5. 5 8 g, 1 7. 9mmo 1 )、 O—フエニル クロリドチォ炭酸 （7. l l g， 4 1. 2mmo 1 ) と触媒量の硫酸 水素テトラ （n—プチル） アンモニゥムのトルエン溶液 (300m l ) に炭酸水素ナ トリウム水溶夜 （1 5. 1 g/2 70m l , 1 7. 9 mm o 1 ) を加え、 室温で 2時 間攪拌した。 反応後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出し た。 この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶 媒を減圧留去して得られた残渣をメタノール （26 0m l ) に溶解し、 これにトリ ェチルァミン （2 6mL， 1 8 7 mm o 1 ) を加え、 80 °Cにて 5時間攪拌した。 こ れにテトラヒドロフラン（20 Om 1 )と 2M水酸化ナトリゥム水溶液（1 00m l ) を加え、 60 で 1時間攪拌した。 反応後、 2 M塩酸水を加え、 混合溶液に p Hを 3 〜4とし、酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水 硫酸ナトリゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノ一ル= 9 5/5で溶出）で精製すること により、 t e r t—ブチル 2 _( 2—メルカプト一 1 H—イミダゾール一 4一ィル） ェチルカルバメート （ 2. 9 6 g , 6 7. 9%) を得た。 ； - MR(DMS0- d6) 11.83 (b r s， 1H) , 11.65 (br s, 1H)， 6.88 (t， 1H， J=6.8Hz)， 6.52 (s, 1H) , 3.09 (dt, 2H, J=6.8, 6.8H z)， 2.44 (t, 2H, J=6.8Hz)， 1.35 (s, 9H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 244.3, 2.44分
(c) 2- ({ (4-{2-[ ( t e r t—ブトキシカルポ-ル） ァミノ]ェチル }— 1 H—イミダゾールー 2—ィル） チォ }ェチル） 安息香酸メチルの合成 実施例 1 (a) の方法に準じて、 t e r t一ブチル 2 _ (2—メルカプト一 1 H —イミダゾールー 4一ィル） ェチルカルバメートと 2— （プロモメチル） 安息香酸メ チルとの反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； -NMR (DMS0-d6) 7.92 (d, IH, J=7.7H z),7.39-7.55 (m, 2H)， 7.23 (dd, 1H， J=7.7Hz)， 6.94 (t， IH, J=5.5Hz)， 4.63 (s， 2H)， 3.83 (s, 3H)， 3.10-3.22 (ra, 2H) , 2.66 (t, 2H, J=6.8Hz) , 1.34 (s， 9H) . LC/MS (M+l，保持時間）： 392.2， 2.54分
(d) 2- ({[4-{ 2 -[ ( t e r t一ブトキシカルボニル) ァミノ]ェチル }_ 1 - (1一ナフチルメチノレ） 一 1 H—イミダゾールー 2—ィル]チォ }メチル） 安息香酸 メチルの合成
実施例 1 (b) の方法に準じて、 2 - ({ (4一 {2— [ ( t e r t一ブトキシカル ポニル） 了ミノ]ェチル }— 1 H—イミダゾール— 2 fル) チォ }ェチル) 安息香酸 メチノレと 1一 (クロロメチノレ) 一ナフタレンとの反応を行ない、 表題化合物を合成し た。；1!!— MR(DMS0 - d6) 7.75-8.00 (m, 4H)， 7.22-7.65 (m, 6H) , 6.88 (s， IH)， 6.79 (br, IH) , 6. 73 (d, IH, J=6.8Hz) , 5.31 (s, 2H) , 4.54 (s, 2H)， 3.75 (s, 3H) , 3.08-3.18 (ra, 2H) , 2.52 (t, 2H， J=7.7Hz)， 1.34 (s， 9H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 532.2， 3.30分
(e) 2- ({[4-{2 -[ ( t e r tーブトキシカルボエル) ァミノ]ェチル }一 1 - ( 1一ナフチルメチル） 一 1 H—ィミダゾールー 2—ィル]チォ }メチル）安息香酸の 合成
実施例 1 ( c) の方法に準じて、 2— ({[4 -{2 -[ ( t e r t—ブトキシカルボ ニル） ァミノ]ェチル }— 1一 (1一ナフチノレメチル) 一 1 H—イミダゾ一/レー 2 f ル]チォ }メチル）安息香酸メチルの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。； ^-NMR (DMSO- d6) 7.75-8.00 (m, 4H) , 7.45-7.55 (m, 2Η) , 7.27-7.40 (ra, 3Η) , 7.25 (br, IH) , 6.87 (s, IH)， 6.76 (br, IH)， 5.32 (s, 2H)， 4.58 (s, 2H) , 3.14 (br, 2H) , 2.52 (br, 2H)， 1.35 (s, 9H) .
実施例 1 2
(a) 2- ({[4 - (2—アミノエチノレ) 一 1— ( 1一ナフチノレメチノレ) - 1 H- ィミダゾーノレ— 2—ィル]チォ }メチル） 安息香酸メチルの合成
実施例 4 (d) の方法に準じて、 2— ({ (4_{2— [ ( t e r t—ブトキシカル ボニル） ァミノ]ェチル } - 1 - ( 1—ナフチルメチル） - 1 H—ィミダゾールー 2一 ィル） チォ }メチル） 安息香酸メチルの反応を行ない、表題化合物を合成した。 ； ¾-N MR (DMS0-d6) 7.75-8.05 (m, 4H)， 7.22—7.65 (m， 6H) , 6.94 (s， 1H)， 6.78 (d， 1H， J=7.2Hz) , 5. 34 (s, 2H) , 4.56 (s, 2H)， 3.76 (s, 3H)， 2.90 (t, 2H, J=7.3Hz)， 2.63 (t, 2H， J=7.3Hz)， 1.34 (s, 9H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 432.2， 2.72分
(b) 2— [ ({ 1 - (1一ナフチルメチル） —4— [2— ( 1—ピペリジニル) ェ チル] _ 1 H—イミダゾール一 2—ィル }チォ） メチル]安息香酸メチルの合成
実施例 5の方法に準じて、 2- ({[4— (2—アミノエチル) — 1— (1一ナフチ ルメチル）一 1 H—イミダゾールー 2—ィル]チォ }メチル）安息香酸メチルと 1ーブ 口モー 5—クロ口ペンタンの反応を行ない、表題化合物を合成した。； LCZMS (M + 1 , 保持時間） ： 500. 3， 5. 13分
(c) 2— [ ({1_ (1—ナフチルメチル） 一4— [2— （1—ピペリジニル） ェ チル] — 1 Η—イミダゾールー 2—ィル }チォ） メチル]安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— [ ({1 - (1一ナフチルメチル） 一4— [2 一 ( 1ーピペリジニル') ェチル] — 1H—イミダゾールー 2—ィル }チォ） メチル] 安息香酸メチルの加水分解反応を行ない、 表題化合物を合成した。； LCZMS (Μ + 1， 保持時間） ： 486. 3， 4. 83分
実施例 13
(a) 2— [ ({4-[2- (4—モルホリニル) ェチル ]_1一 (1一ナフチノレメチ ル）一 1 H—イミダゾールー 2—^ レ}チォ）メチル]安息香酸メチルの合成 2-({[4 - (2—アミノエチノレ） 一 1一 （1—ナフチノレメチノレ） 一 1 H—イミダゾール一 2— ィル]チォ }メチル）安息香酸メチル （71. Omg, 0. 165 mm o 1 ) とビス （ 2 一クロ口ェチノレ） エーテノレ （27. 1 m g , 0. 189mmo 1 ) の N, N—ジメチ ルホルムァミ ド （5ml)溶液に、炭酸力リウム （91. 2mg, 0. 66 mm o 1 ) を加え、 80°Cにて 2時間攪拌した。 反応後、 0°Cまで冷却し、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を水、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナ トリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー（クロ口ホルム/メタノ一ル= 97/3で溶出）で精製することにより、 2— [ ({4-[2- (4一モルホリニノレ) ェチル ]— 1一 （1—ナフチルメチル） - 1 H—イミダゾールー 2—ィル }チォ） メチル]安息香酸メチル （30. lmg, 3 6. 4%) を得た。 ； LCZMS (M+ 1, 保持時間） ： 50 2. 3, 4. 26分
(b) 2— [ ({4— [2— （4—モルホリニル） ェチル ]— 1一 （1—ナフチルメチ ル） 一 1 H—イミダゾールー 2—ィル }チォ） メチル]安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— [ ({4_[2_ (4—モルホリニル） ェチル] 一 1一 （1—ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾール一 2—ィル }チォ） メチル]安息 香酸メチルの加水分解反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； - NMR(DMS0 - d6)7.80 -8.00 (m， 4H)， 7.20-7.60 (ra, 6H)， 6.95 (s， IH) , 6.83 (d, IH, J=7.3Hz)， 5.34 (s， 2H)， 4.61 (s， 2H) , 3.80 (br, 4H)， 3.00-3.40 (ra, 6H)， 2.86 (br, 2H) . LC/MS (M+1,保持時間）： 488.0, 3.03 分
実施例 14
(a) t e r t—プチル 4一 [ ({2— [2— {[2— （メ トキシカルボ-ル） ベンジ ル]チォ } - 1 - (1—ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾールー 4—ィノレ]ェチル } ァミノ） カルボニル]ピぺリジン一 1一力ルポキシラートの合成
実施例 6 (a) の方法に準じて、 2— （{[4一 （2—アミノエチル） _ 1一 (1— ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾール一 2—ィル]チォ }メチル）安息香酸メチルと 1 - ( t e r t—ブトキシカノレポ-ル） ピぺリジン一 4—カルボン酸との縮合反応を 行ない、表題化合物を合成した。； -丽 R(DMS0 - d6)7.75-8.00 (m, 5H) , 7.25-7.60 (m, 6H)，
6.86 (s, IH)， 6.73 (d， 1H， J=6.8Hz) ,5.31 (s, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 3.75 (s， 3H)， 3.20—3.40 (m， 2H) , 2.40-2.60 (m, 2H)， 2.57 (t, 2H, J=7.2Hz) , 2.17 (br, IH) , 1.10—1.60 (m, 4H)， 1.38 (s, 9
H) · LC/MS (M+1,保持時間）：643.4, 3.34分
(b) 2- ({ [4— [2— （{[1一 ( t e r t一ブトキシカノレポニル） 一 4—ピぺ リジニル] カルボ-ル} ァミノ） ェチル] — 1一 （1一ナフチノレメチル） - 1 H—ィ ミダゾ一ルー 2—ィル] チォ }メチノレ） 安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 t e r t—ブチル 4— [ ({ 2— [ 2— { [ 2—（メ トキシカルボニル） ベンジル]チォ } 一 1一 ( 1一ナフチルメチル) 一 1 I -トイミダ ゾールー 4一ィル]ェチル }ァミノ) カルボエル]ピペリジン一 1一カルボキシラート の加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。
Figure imgf000071_0001
7.75-8.00 (m, 5H)，
7.20-7.60 (m， 6H)， 6.99 (s， IH) , 6.81 (d, IH, J=7.2Hz) , 5.37 (s， 2H) , 4.62 (s， 2H) , 3.87 (br, 2H)， 3.06-3.25 (m， 2H)， 2.61 (t, 2H, J=6.5Hz) , 2.00-2.20 (m, IH)， 1.10—1.60 (ra, 4H) , 1.38 (s， 9H) . LC/MS (M+l,保持時間）：629.4, 3.23分
実施例 1 5
2- ({[1— (1一ナフチルメチル） ー4_{2— [ (4—ピペリジニルカルボニル） ァミノ]ェチル }— 1 H—イミダゾールー 2 _ィル]チォ }メチル）安息香酸 ·一塩酸塩 の合成
実施例 7の方法に準じて、 2— ({ [4— [2— （{[1— (t e r t—ブトキシカル ポニノレ） 一 4—ピペリジニル] カルボエル } ァミノ） ェチル] - 1 - (1—ナフチル メチル）一 1 H—イミダゾールー 2—ィル]チォ }メチル）安息香酸の反応を行ない、 表題化合物を合成した。；融点 : 7 5. 8 °C (分解) . -腿 (DMS0-d6) 9.09 (br, IH) , 8. 80 (br, IH)， 8.17 (br, IH)， 7.70-8.05 (m， 3H)， 7.79 (br, IH)， 7.05-7.70 (m, 7H)， 6.89 (d， IH, J=7.5Hz) , 5.53 (s, 2H)， 4.80 (s, 2H)， 3.34 (br, 2H) , 3.18 (br, 211)， 2.70-2.80 (m, 4H)， 2.32 (br, IH) , 1.67 (br, 4H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 529.2, 2.69分
参考例 4
1—メチルピペリジン一 4一力ルボン酸ェチルの合成
ピぺリジンー4一力ノレボン酸ェチル （1 0 g, 6 3. 6mmo l ) の N, N—ジメ チルホルムァミド （1 00m l) 溶液に、 よう化メチル （ 9. 03 g， 6 3. 6 mm o 1 ) と炭酸力リウム （1 7. 6 g, 1 27mmo 1 ) を加え、 室温にて 3時間攪拌 した。 反応後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄してから、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、 1 —メチルビペリジン一 4一力ルボン酸ェチル （3. 74 g , 34. 3%) を得た。 ； 1 H-NMR (DMS0-d6) 4.05 (q， 2H, J=7.2Hz)， 2.66 (br, 2H) , 2.15-2.27 (m， IH) ,2.11 (s， 3H)， 1.8 7 (br, 2H) , 1.43-1.60 (m, 2H) , 1.16 (t， 3H, J=7.2Hz) . LC/MS (M+l,保持時間）： 172.3， 0.42 分
参考例 5
1—メチルピペリジン一 4—カルボン酸の合成
1—メチルビペリジン一 4一力ルポン酸ェチル （3. 74 g, 21. 8mmo 1 ) のメタノール （60m l )溶液に、 4 M水酸化ナトリウム水溶液（25m l ) を加え た後、 60°Cにて 1時間攪拌した。 反応後、溶媒を減圧留去し、 得られた残渣にイソ プロピルアルコールを加え、 攪拌した。 これを濾過して反応で生成した食塩を除き、 濾液の溶媒を減圧留去することにより、 1—メチルビペリジン一 4—カルボン酸（ 3. 74 g , 34. 3%) を得た。 ； -丽 R (DMS0_d6) 3.35 (br, 2H) , 2.88 (br, 2H) , 2.65 (s, 3 H)， 2.45 (br, IH)， 1.65-2.10 (m, 4H) . LC/MS (M+1,保持時間）： 144.0， 0.30分
実施例 16
(a) 2- ({ [4- (2- {[(1—メチルー 4—ピペリジニル） カルボニル] ァ ミノ } ェチル） - 1 - (1一ナフチルメチル） _ 1 H—イミダゾール一 2 _ィル] チ ォ}メチル） 安息香酸メチルの合成
実施例 6 (a) の方法に準じて、 2— ({[4— （2—アミノエチル） _1一 （1— ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾール一 2—ィル]チォ }メチル）安息香酸メチルと 1—メチルビペリジン一 4一力ルボン酸との縮合反応を行ない、表題化合物を合成し た。； -删 R (CDC13) 7.92-8， 05 (m, IH) , 7.86 (d， 1Η， J=7.7Hz) , 7.80 (d， IH, J=8.2Hz)， 7.65 (d， IH, J=8.2Hz)， 7.30-7.55 (m, 5H) , 7.13-7.20 (m, IH) , 6.93 (d, 1H， J=7. OHz) , 6.69 (br, 1 H)， 6.46 (s, IH)， 5.14 (s, 2H)， 4.65 (s, 2H)， 3.89 (s， 3H)， 3.40-3.55 (ra, 2H) , 2.90-2.98 (m, 2H)， 2.36 (s， 3H)， 2.00-2.20 (ra, 2H)， 1.65-1.90 (m， 4H) . LC/MS (M+1,保持時間）： 557.2, 2. 83分
(b) 2— ({ [4一 (2- {[(1—メチルー 4—ピペリジニル） カルボニル] 了 ミノ } ェチル） 一 1一 （ 1—ナフチルメチル） 一 1 H—ィミダゾールー 2—ィル] チ ォ}メチル） 安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— ({ [4- (2- {[(1ーメチノレ一 4ーピぺ リジニル） カノレポニル] アミノ} ェチル) - 1 - (1一ナフチノレメチノレ) 一 1 H—ィ ミダゾール一 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸メチルの加水分解反応を行ない、 表 題化合物を合成した。；融点： 126. 8°C (分解）. - NMR(DMS0- d6)8.21(br， 1Η),7. 88-8.05 (m， 3Η) , 7.79 (br, IH) , 7.28—7.65 (m， 7H)， 6.89 (d, IH, J=7.9Hz) , 5.52 (s, 2H) , 4.7 9 (s， 2H) , 3.10-3.65 (m， 4H)， 2.60-2.87 (ra, 7H)， 2.26 (br, IH) , 1.65-1.90 (m, 4H) . LC/MS (M +1,保持時間）： 543.4, 2.70分
実施例 17
(a) 2— ({ [4一 {2— (シク口へキサンカルボニルァミノ) ェチル } - 1 - (1 —ナフチルメチル） - 1 H—ィミダゾーノレ一 2—ィノレ] チォ }メチル） 安息香酸メチ ルの合成
実施例 6 (a) の方法に準じて、 2_ ({[4- (2—アミノエチル） 一 1一 （1— ナフチルメチル） 一 1 H—ィミダゾールー 2—ィル]チォ }メチル）安息香酸メチルと シクロへキサンカルボン酸との縮合反応を行ない、 表題ィ匕合物を合成した。 ； LCZ MS (M+ 1, 保持時間） ： 542. 3， 3. 72分
(b) 2- ({ [4-{2- (シク口へキサンカルボニルァミノ) ェチル }一 1一 (1 一ナフチルメチル） — 1 H—イミダゾールー 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸の合 成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— ({ [4_{2— (シク口へキサンカルボ二ノレ ァミノ） ェチル } - 1 - (1—ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾール一 2—ィル] チォ }メチル）安息香酸メチルの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；融 点： 98. 1 °C (分解） . ¾-NMR (DMS0-d6) 7.70-8.00 (m, 4H) , 7.20-7.65 (m, 7Η)， 7.16 (b r s, 1H) , 6.85 (d, 1H, J=7.2Hz)， 5.44 (s， 2H) , 4.67 (s, 2H) , 3.15—3.45 (m, 2H) , 2.65 (t, 2H, J=6.4Hz)， 1.98 (br, 1H)， 1.40-1.65 (m, 4H)， 1.00-1.30 (m, 6H) . LC/MS (M+1,保持時間）： 52 8.3， 3.63分
実施例 18
(a) 2- ({ [4-{2- (ァセチルァミノ) ェチル }— 1ー (1 _ナフチルメチノレ) _ 1 H—イミダゾールー 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸メチルの合成
2- ({[4- (2—アミノエチノレ) — 1— (1一ナフチルメチル) —1H—イミダ ゾール一 2—イスレ]チォ }メチル）安息香酸メチル (10 Omg, 0. 232 mm o 1 ) のジクロロメタン （5m 1) 溶液に、 無水酢酸 （0. l lm l， 1. 1 7mmo 1 ) とトリエチルァミン （0. 05 m l , 0. 36 lmmo 1 ) を加え、室温にて 2時間 攪拌した。 次に、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸ェチル で抽出した。 有機層を 2M塩酸、飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水の順で洗浄してから、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノ一ル= 9 5/5) で精製することにより、 2— ({ [4-{2- (ァセチルァミノ) ェチル }一 1一 （1—ナフチルメチル） 一1H—イミダゾールー 2—ィル] チォ }メチル） 安息 香酸メチル（69. 5 m g、 63. 3%) を得た。； L C/M S (M+ 1， 保持時間） ： 474. 0， 3. 49分
(b) 2- ({ [4-{2- (ァセチルァミノ） ェチル }一 1一 （1一ナフチルメチル） 一 1H—イミダゾールー 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— ({ [4-{2- (ァセチルァミノ) ェチル } — 1一 （1一ナフチルメチル） 一1H—イミダゾーノレ一 2—ィノレ] チォ }メチル） 安 息香酸メチルの加水分解反応を行ない、 表題ィヒ合物を合成した。 ；融点： 72. 5°C (分解） . -丽 R (DMSO- d6) 7.80-8.00 (m， 4H) , 7.20-7.60 (ra, 6H) , 7.10 (br s， 1H) , 6.82 (d, 11.1, J=7.0Hz)， 5.41 (s, 2H)， 4.63 (s, 2H)， 3.20-3.45 (ra, 2H)， 2.62 (d, 2H, J=7.2Hz) , 1.73 (s, 3H) . LC/MS (M+l，保持時間）：460.0， 3.17分
参考例 6
t e r t一ブチル 4- (ヒドロキシメチノレ) ピペリジン一 1一カルボキシラートの 合成
t e r t—プチノレ 4— (ェトキシカルボニル) ピペリジン一 1一力ノレボキシラー ト （5. 00 g， 1 9. 4 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン （30ml)溶液に、 0 °C にて水素化リチウムアルミニウム （737mg, 1 9. 4mmo l) を加え、 1時間 攪拌した。 反応後、 反応液に水 （ 0. 8 m 1 )、 1 M水酸化ナトリゥム水溶液 （ 2. Om l)、 水 （3. Oml) を加え、 精製した沈殿物を濾過した。 次に濾液に飽和食 塩水と酢酸ェチルを加え、有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を減圧留去し、得られた固体をへキサンとジェチルエーテルの混合溶液で洗浄するこ とにより、 t e r t—プチノレ 4一 （ヒドロキシメチル) ピペリジン一 1一カルボキ シラート （3. 12 g, 74. 6%) を得た。 ； _NMR (DMSO- d6) 4.46 (br, 1H) , 3.92 (b r， 2H)， 3.22 (1H， t， J=5.5Hz)， 2.64 (br, 2H)， 1.60 (br, 2H)， 1.48 (br, 1H) , 1.37 (s, 9H) , 0.8 5-1.03 (m, 2H) .
参考例 7
t e r t—ブチノレ 4—ホルミルピぺリジン一 1—カルボキシラートの合成
塩化ォキザリル （766mg， 6. 04 mm o 1 ) のジクロロメタン （7ml) 溶 液に、 _ 78。Cにてジメチルスルホキシド （87 Omg, 1 1. lmmo l) のジク ロロメタン（3m 1) 溶液を滴下し、 さらに 10分間攪拌した。 これに t e r t—ブ チル 4― (ヒ ドロキシメチル) ピぺリジン一 1一力ルポキシラート (1. 00 g, 4. 64mmo 1)のジクロロメタン（1 Oml)溶液を滴下し、 10分間攪拌した。 これにトリェチルァミン （3. 2ml , 23. 2mmo 1 ) を加え、 30分間かけて 反応溶液の温度を 0°Cまで上昇させ、 0°Cにて 30分間攪拌した。反応後、反応液を 水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を 2 M塩酸水、水、飽和炭酸水素ナトリウム、 飽和食塩水の順で洗浄してから、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去 することにより、 t e r t—ブチノレ 4—ホルミルピぺリジン一 1一力ルポキシラー ト （ 908 m g， 91. 8%) を得た。； -丽 R (DMS0- ) 9.57 (s， 1H) , 3.78 (br， 2H) , 2. 87 (br, 2H)， 2.49 (br, 1H)， 1.74—1.84 (m, 2H) , 1.20-1.43 (m, 2H) , 1.38 (s， 9H) .
実施例 19
(a) t e r t—ブチノレ 4一 [{N— (t e r tーブチトキシカノレポ二ノレ） 一 N—
[2-{2-({2— (メ トキシカルボニル） ベンジル }チォ）一 1一 (1—ナフチノレメチ ノレ） - 1 H—イミダゾールー 4ーィル }ェチル]アミノ}メチル]ピペリジン一 1一力ノレ ボキシラートの合成
2— ({[4— （2—アミノエチル） - 1 - (1一ナフチルメチル) ― 1 H—ィミダ ゾールー 2—ィル]チォ }メチル）安息香酸メチル（200rag， 0. 463 mm o 1 ) と t e r tーブチノレ 4一ホルミルピぺリジン一 1一カルボキシラート（1 19mg， 0. 5561111110 1) の1， 2—ジクロロェタン （ 7 m 1 ) 溶液を室温にて 1 5分間 攪拌後、この溶液中に室温にてトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（196mg, 0. 927mmo 1 )、 酢酸 （0. 5m l) を加え、 30 °Cにて 5時間攪拌した。 反 応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄してから、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得ら れた残渣をテトラヒドロフランに溶解し、 これに二炭酸ジー t e r t—プチル (10 4 m g , 0. 477mmo 1 ) とトリエチノレアミン （ 0. 09m l , 0. 636 mm o 1) を加え、室温にて 2時間攪拌した。 反応後、飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルに て抽出した。 この有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄してか ら、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノ一ル= 98/2で溶出）で精製 することにより、 t e r t—プチル 4一 [{N— (t e r t—ブチトキシカルボニル） 一 N— [2— {2—（{2— (メ トキシカノレポニル） ベンジル }チォ）一 1一 ( 1—ナフチ ルメチル） - 1 H—ィミダゾールー 4—ィル }ェチル]アミノ }メチル]ピぺリジン一 1 一力ノレボキシラート （202mg， 87. 1%) を得た。 ； ¾_NMR(DMS0- d6) 7.75 - 8. 00 (m， 5H) , 7.25-7.60 (m, 6H) , 6.85 (br, IH)， 6.76 (s, IH)， 5.32 (s， 2H)， 4.55 (s, 2H) ' 3.88 (br, 2H) , 3.76 (s, 3H)， 3.25-3.45 (ra, 3H)， 2.90 (br, 2H)， 2.62 (br, 4H), 1.25-1.55 (ra, 4H)， 1.45 (s, 9H)， 1.39 (s， 9H) . LC/MS (M+1,保持時間）： 729.5, 3.86分
(b) 2- ({ [4-[2-{N- ( t e r t一ブトキシカルボニル) 一 N— ({ 1 - ( t e r t _ブトキシカルボエル） 一 4一ピぺリジニル }メチル） ァミノ）ェチル] 一 1一 （1一ナフチルメチル） 一1H—イミダゾールー 2—ィル] チォ }メチル） 安 息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 t e r t—ブチル 4— [{N— (t e r t—ブチ トキシカルボニル） — N— [2— {2—（{2— (メ トキシカルボニル) ベンジル }チォ) - 1 - (1一ナフチルメチル） 一 1H—イミダゾールー 4 fノレ }ェチル]アミノ}メ チル]ピぺリジン一 1一力ルポキシラートの加水分解反応を行ない、 表題化合物を合 成した。； ¾ - MR (DMS0-d6) 7.75-8.00 (ra, 4H) , 7.15-7.60 (m， 6H) , 6.90 (br, IH) , 5.49 (s, 2 H) , 4.71 (s, 2H)， 3.95 (br, 2H) , 3.40 (br, 2H)， 2.92 (br, 2H)， 2.70 (brm, 4H)， 1.25-1.55 (ra, 4H) , 0.80-1.55 (ra, 5H) , 1.37 (s, 9H)， 1.32 (s, 9H) . LC/MS (M+1,保持時間）：715.2, 3.65分
(c) 2— ({[1— (1 _ナフチルメチル) -4-{2-[ (4ーピペリジニノレメチ ル） 了ミノ]ェチル }一 1 H—イミダゾール一 2—ィル]チォ }メチル）安息香酸 ·二塩 酸塩の合成
実施例 7の方法に準じて、 2— ({ [4一 [2— {N— ( t e r t _ブトキシカルポ- ノレ） 一 N— ({1— (t e r t—ブトキシカルボエル) _ 4—ピぺリジエル)メチル） アミノ}ェチノレ] — 1一 (1一ナフチノレメチノレ） 一 1 H—イミダゾール一 2—ィノレ] チォ }メチル） 安息香酸の反応を行ない、表題化合物を合成した。；融点： 66. 5°C (分解) . -匿 (DMSO- d6) 9.50 (br, 2H) , 3.18 (br, 2H)， 7.72-8.05 (m， 4H) , 7.30-7.65 (m, 7H) , 6.99 (d， IH, J=7.3Hz) , 5.52 (s, 2H)， 4.84 (s, 2H) , 3.05-3.32 (m， 6H)， 2.84 (br, 4H) , 1. 80-2.10 (m, 3H)， 1.44 (br, 2H) . LC/MS (M+1,保持時間）： 515.4, 2.67分
実施例 20
(a) t e r t一プチル 4一 [ ({2-[2- {[2—（メ トキシカルボニル） ベン ジル]チォ } - 1 - (1一ナフチルメチル）一 1 H—ィミダゾールー 4—ィル]ェチル } ァミノ） 一 1ーピペリジンカルボキシラートの合成
2- ({[4— (2—アミノエチル） 一 1— (1—ナフチルメチノレ) — 1H—イミダ ゾール— 2—ィル]チォ }メチル） 安息香酸メチル （83. Omg, 0. 192 mm o 1 ) と N— ( t e r t—プトキシカノレポ二ノレ） 一4ーピペリ ドン （46. O g， 0. 231 mm o 1)の 1， 2—ジクロロェタン（3m 1 )溶液を室温にて 1時間攪拌後、 この溶液中に室温にてトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （81. 4m g、 0. 3 8 41111110 1)、 酢酸 （0. 02m l) を加え、 室温にて 4時間攪拌した。 反応液 に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄してから、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノ一ル= 91/ 9で溶出）で精製することにより、 t e r t—プチル 4— [ ({2— [2— {[2—（メ トキシカルボニル） ベンジル]チォ } - 1 - ( 1—ナフチルメチル） 一 1 H—ィミダ ゾールー 4—ィル]ェチル }ァミノ）一 1—ピぺリジンカルボキシラート (50. 2 m g， 42. 5%) を得た。 ； -NMR (DMS0-d6) 7.75-8.00 (ra, 4H) , 7.20-7.65 (m, 6Η)， 6.9 2 (s， 1H)， 6.79 (d， 1H， J=7.0Hz)， 5.34 (s, 2H)， 4.56 (s, 2H)， 3.83 (br, 2H)， 3.76 (s, 3H)， 2.9 2 (br, 2H) , 2.55 (br, 1H)， 1.80 (br, 2H) , 1.07—1.30 (m, 4H) .
(b) 2-[ ({ 1 - (1—ナフチルメチル) —4— [2— (4—ピペリジ-ルアミ ノ） ェチル ]一 1 H—イミダゾール— 2—ィル }チォ) メチル]安息香酸の合成
t e r tーブチノレ 4— [ ({2-[2- {[2— (メ トキシカノレポニル） ベンジル] チォ } — 1— ( 1一ナフチルメチル) — 1 H—イミダゾール一 4一ィル]ェチル }アミ ノ） 一 1ーピペリジンカルポキシラート （48. Omg, 0. 0781mmo l) を メタノール （2m l) に溶解させ、 これに室温にて 4 M水酸化ナトリウム水溶液 （1 ml) を加えた後、 60°Cにて 1時間攪拌した。 反応後、溶媒を減圧留去し、 得られ た残渣に 0°Cにて 2 M塩酸水を加え、溶液の p Hを 5前後とし、酢酸ェチルにて抽出 した。 この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去した残渣をの酢酸（2m 1)溶液に 4 M塩酸/ 1, 4一ジォキサン（0. 500ml , 2. 0 Ommo 1 ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応後、 溶媒を 減圧留去して得られた残渣に 0°Cにて 2 M水酸ィ匕ナトリゥム水溶液を加え、溶液の p Hを 7前後とし、クロ口ホルムにて抽出した。 この有機層を飽和食塩水で洗浄してか ら、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去することにより、 2— [ ({1 ― (1—ナフチ/レメチノレ) _4一 [2— (4ーピペリジニルァミノ） ェチル]一 1H— ィミダゾールー 2—ィル }チォ） メチル]安息香酸 （12. 3 m g， 31. 5%) を得 た。 ； - NMR (DMS0-d6) 7.68-8.00 (ra, 4H)， 7.25-7.60 (m, 6H)， 6.88 (s, IH) , 6.80 (d, IH, J= 7.2Hz) , 5.05 (s, 2H)， 4.65 (s, 2H) , 3.72 (br, IH) , 3.00-3.40 (m, 4H) , 2.65-2.95 (ra, 4H) , 2, 15 (br, 2H)， 1.86 (br, 2H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 501.1, 2.87分
実施例 21
(a) 2 - ({ [4一 {2— (トリフノレオロアセチノレアミノ) ェチル }一 1— ( 1一 ナフチルメチル） _ 1 H—イミダゾールー 2—ィル] チォ }メチル) 安息香酸メチル の合成
2- ({[4一 （2—アミノエチル） 一 1一 （1—ナフチルメチル） 一 1H—イミダ ゾールー 2—ィル]チォ }メチル） 安息香酸メチル （60 Omg, 1. 39 mm o 1 ) のァセトニトリル （10m l) 溶液中に、 無水トリフルォロ酢酸 （44 Omg， 2. 09mmo 1 ) を加え、室温にて 1時間攪拌した。 次に、反応液を 0°Cの飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液に注いだ後に、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、 2— ({ [4-{2- (トリフルォロアセチルァミノ) ェチル }— 1— (1—ナフチルメチ ル） _ 1 H—イミダゾール一 2—ィル]チォ }メチル）安息香酸メチル（ 640 m g， 87. 3 %) を得た。 ； -丽 R (DMS0 - d6) 7.75-8.00 (m, 5H)， 7.20-7.65 (m, 6H)， 6.95 (s， IH)， 6.69 (d, IH, J=7.0Hz) , 5.32 (s， 2H)， 4.54 (s, 2H)， 4.75 (s, 3H)， 3.35-3.85 (m, 2H) , 2.6 81 (t, 2H， J=7.2Hz) . LC/MS (M+l,保持時間）：528.0, 3.31分
(b) 2- ([{4一 [2— {N—メチルー N_ (トリフルォロアセチル) アミノ}ェ チル]一 1— (1—ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾール一 2—イノレ}チォ]メチル） 安息香酸メチルの合成
2— ({ [4-{2- (トリフルォロアセチルァミノ) ェチル (1—ナフチ ルメチル） 一 1 H—イミダゾールー 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸メチル ( 71 6mg, 1. 35 mm o 1 ) とようィ匕メチノレ （231mg， 1. 63 mm o 1 ) の N, N—ジメチルホルムァミド （10m l) 溶液に炭酸力リウム （561mg， 4. 06 mmo 1) を加えた。 60°Cにて 8時間攪拌した後、 さらによう化メチル（23 lm g, 1. 63mmo 1 ) と炭酸力リウム （561mg， 4. 06mmo 1 ) を加え、 60°Cにて 4時間攪拌した。反応後、 0°Cまで冷却してから飽和食塩水を加え、酢酸 ェチルにて抽出した。 この有機層を水、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム/メタノ一ル= 98/2で溶出） で精製することにより、 2 - ([{4— [2— {N—メチルー N— (トリフルォロアセチル) アミノ}ェチル]一 1一 ( 1一ナフチルメチル） - 1 H—ィミダゾール— 2ーィル }チォ]メチル）安息香酸メ チル (376mg, 51. 3%) を得た。 ； ¾ - NMR (CDC13) 7.95-8.05 (m, 1H)， 7.75-7. 80 (m, 2H)， 7.25-7.70 (m, 4H) , 7.08-7.20 (ra, 2Η)， 6.90 (br, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 5.14 (s， 1.5 H) , 5.08 (s, 0.5H) , 4.65 (s, 0.5H)， 4.63 (s, 1.5H) , 2.82-3.00 (ra, 6H)， 2.72-2.85 (m， 2H) . L C/MS (M+l,保持時間）： 542.0， 3.98分
(c) 2- ({ [4— (2- {N—メチル一 N— [(1ーメチルー 4ーピベリジ-ル） カルボニル] ァミノ） ェチル） — 1一 （1一ナフチルメチル) ― 1 H—ィミダゾーノレ —2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸メチルの合成
2— ([{4— [2— {N—メチルー N— (トリフルォロアセチル) アミノ}ェチル] - 1 - (1—ナフチルメチル） — 1 H—イミダゾ一ルー 2—ィル }チォ]メチル) 安息 香酸メチル (376mg( 0. 694mmo 1 ) のエタノーノレ (1 Om l)溶液中に、 水素化ホウ素ナトリウム （105mg, 2. 78mmo 1 ) を加え、 室温にて 2. 5 時間攪拌した。次に、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に、 クロ口 ホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄 してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣 [LC /MS (M+ l, 保持時間） ： 446. 2, 3. 28分] と 1—メチルビペリジン一 4—カルボン酸 （135m g， 0. 943mmo l) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （8ml) 溶液中に、 1一ェチル _ 3— （3， ージメチルァミノプロピル) カルボ ジイミド■一塩酸塩 （18 Omg, 0. 942 mm o 1 )、 ヒドロキシベンゾトリア ゾール（127mg， 0. 943 mm o 1 )およびトリェチルァミン（ 0. 33 m 1， 2. 38mmo 1 ) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 次に、 反応液に飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液を加えた後に、 クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒 を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム /メタノール = 95/5) で精製することにより、 2- ({ [4一 (2- {N—メチ ル一 N— [ ( 1—メチルー 4―ピぺリジ -ル） 力ルポ-ル] アミノ } ェチル） 一 1一 (1—ナフチルメチル） 一 1H—イミダゾールー 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸 メチル （ 255 m g， 64. 4%) を得た。 ； - NMR (CDC13) 7.75-8， 05 (m， 3H) , 6.90- 7.70 (m, 8H) , 6.45 (s, 0.6H) , 6.40 (s, 0.4H)， 5.15 (s, 0.8H) , 5.05 (s, 1.2H)， 4.68 (s， 0.8H) , 4.63 (s, 1.2H)， 3.86 (s， 3H) , 3.50-3.70 (m， 2H)， 2.60—2.95 (m, 12H) , 1.50—2.50 (m, 5H) . LC /MS (M+l,保持時間）：571.5, 3.37分
(d) 2— （{ [4一 （2— {N—メチル _N— [(1—メチルー 4—ピペリジニル） カルボニル] アミノ} ェチル） 一 1— (1一ナフチルメチル） 一 1H—イミダゾーノレ —2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸 '一塩酸塩の合成
2 - ({ [4— (2 - {N—メチル _N— [(1—メチル一4—ピペリジニル） カル ボ -ル] アミノ } ェチル） 一 1一 （ 1—ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾール一 2 一ィル] チォ }メチル） 安息香酸メチル （25 Omg， 0. 438 mm o 1 ) をメタ ノール（4m 1 ) に溶解させ、これに室温にて 4 M水酸化ナトリゥム水溶液（2m 1 ) を加えた後、 60°Cにて 3. 5時間攪拌した。 反応後、溶媒を減圧留去し、 得られた 残渣に 0°Cにて水， 2 M塩酸水を加えて溶液の pHを 5前後とし、酢酸ェチルにて抽 出した。 この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧留去した。得られた残渣をィソプロピルアルコールに溶解し、 これに 1 M 塩酸/ジェチノレエーテノレ (0. 48ml , 0. 48 mm o 1 ) ジェチノレエーテノレに 順に加えた。 得られた沈殿物を濾過することにより 2— ({ [4- (2- {N—メチ ルー N_ [(1—メチルー 4—ピペリジニル） カノレポニル] ァミノ） ェチル） - 1 - ( 1—ナフチルメチル） 一 1 H—ィミダゾールー 2一ィル]チォ }メチル)安息香酸 · 一塩酸塩 (207mg, 79. 6%) を得た。 ； 融点： 89. 0°C (分解）. - NMR(C DC13) 7.60—8， 00 (ra, 4H)， 7.20-7.55 (m, 6H)， 7.07 (d, 1H， J=7.2Hz)， 6.46 (s， 0.6H)， 6.39 (s, 0.4H)， 5.33 (s， 0.8H) , 5.30 (s， 1.2H) , 4.72 (s， 1.2H)， 4.60 (s， 0.8H) , 3.58 (t， 1.2H, J=6.1 Hz)， 3.46 (t, 0.8H， J=6.1Hz)， 3.16 (br, 3H)， 2.40-2.95 (m, 10H) , 1.80 (br, 4H) . LC/MS (M+l, 保持時間）： 557.2， 3.24分
実施例 22 ' (Ηΐ 'ω) ΟΖ - 00 'Ζ ' (HS q) 18 'Ζ ' ( Z 'S ' (Η2 OA Έ-ΟΖ ·ε ' (ΗΤ '^) 80 'f ' (ΕΖ '
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( Β )
Ο 8 1.50-1.85 (ra, 3H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 515.4, 2.73分
実施例 23
2— （{[4— (2— {(；^—メチル一し一プロリル） アミノ} ェチル） 一 1— (1— ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾール— 2—ィル]チォ }メチル） 安息香酸の合成 t e r t—プチル (2 S) — 2— [ ({2— [2— {[2— （メ トキシカルボニル) ベンジル]チォ } — 1— (1一ナフチノレメチル) - 1 H一^ f ミダゾ一ノレ一 4—ィノレ] ェチノレ }ァミノ） カルボニル]ピロリジン— 1—カルボキシラート ( 364 m g , 0. 579mmo 1 ) の酢酸 （3m 1 ) 溶液に 4M塩酸 Zl， 4—ジォキサン （1. 50 m l , 6. 0 Ommo 1) を加え、 室温にて終夜時間攪拌した。 反応後、 0°Cまで冷 却し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層 を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去と 残渣のメタノール （5m 1 ) 溶液によう化メチル （86. Omg, 0. 606 mm o 1) と炭酸カリウム （209mg， 1. 52 mm o 1 ) を加え、 12時間還流した。 反応後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマト グラフィー （クロ口ホルム/メタノール =9 OZl 0で溶出） で精製した [LCZM S (M+l， 保持時間）： 543. 2， 2. 84分]。 得られた油状物質をメタノール (3m l) に溶解させ、 これに室温にて 4 M水酸化ナトリゥム水溶液 （1ml) を加 えた後、 60°Cにて 2時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に 0°C にて 2 M塩酸水を加え、溶液の pHを 5前後とし、 クロ口ホルムにて抽出した。 この 有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。溶媒を減圧 留去することにより、 2- ({[4— (2- {(N—メチル一L—プロリル） アミノ} ェチノレ） 一1— (1一ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾールー 2—ィル]チォ }メチ ル） 安息香酸 （50. Omg, 16. 4%) を得た。 ； - NMR (DMSO- d6) 7.80- 8.05 (m, 5H) , 7.20-7.65 (m, 6H) , 6.86 (s， 1H) , 6.76 (d, 1H， J=6.8Hz)， 5.30 (s, 2H)， 4.61 (s, 2H) , 2.9 8 (br， 2H)， 2.79 (br, 1H) , 2.57 (t, 2H, J=6.8Hz)， 1.55-2.30 (m, 6H) . LC/MS (M+l,保持時 間） :529.2, 2.80分
実施例 24 (a) 2— ({ [4— （2— {[ (4—メチルビペラジン一 1—ィノレ） カルボニル] アミノ}ェチル） - 1 - (1一ナフチルメチル） 一 1H— ^ f ミダゾ一ルー 2—ィノレ] チォ }メチル） 安息香酸メチルの合成
実施例 10 (a) の方法に準じて、 2— ({[4- (2—アミノエチル） 一 1一 (1 一ナフチルメチル） 一 1 H—ィミダゾールー 2—ィル]チォ }メチル）安息香酸メチル と塩化 4ーメチルビペラジン一 1—力ルポ二ル'一塩酸塩との反応を行ない、表題化 合物を合成した。； _NMR (DMSO- d6) 7.75-8， 05 (m, 4H)， 7.20-7.65 (m, 6H) , 6.88 (s， IH)， 6. 72 (d， IH, J=7.0Hz)， 6.54 (br, IH) , 5.31 (s, 211)， 4.53 (s， 211) ,4.01 (dt， 2H， J=6.6， 6.6Hz)， 3.75 (s, 3H) , 2.57 (t， 2H， J=6.6Hz)， 2.09-2.25 (ra， 41i)， 2.07 (s， 3H) . LC/MS (M+l,保持時 間）： 558.3， 2.90分
(b) 2 - ({ [4- (2 -{[ (4—メチルビペラジン一 1 _ィル） カルボ二ノレ] アミノ}ェチノレ) — 1— (1—ナフチルメチル) - 1 H f ミダゾールー 2—ィノレ] チォ }メチル） 安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2- ({ [4- (2-{[ (4ーメチルビペラジン ― 1一^ fル） カルボニル]アミノ }ェチル) — 1— ( 1—ナフチルメチル) —1H—ィ ミダゾ一ルー 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸メチルの加水分解反応を行ない、 表 題化合物を合成した。 ；融点 105 °C (分解) . -雇 R (DMSO- d6) 8.31 (s, IH) , 7.75-8, 0 5 (m, 4Η)， 7.10-7.60 (m, 5H)， 6.87 (s， IH) , 6.76 (d, IH, J=6.6Hz)， 6.59 (br, IH) , 5.33 (s, 2 H)， 4.60 (s, 2H)， 3.27 (br, 4H)， 3.08 (br, 2H)， 2.57 (br, 2H)， 2.32 (br, 4H)，2.21 (br, 3H) . L C/MS (M+l,保持時間）： 544.3， 2.75分
実施例 25
(a) [ 2—メルカプトー 1 _ (1一ナフチルメチル） ― 1 H—イミダゾール一 5 —ィル]メタノールの合成
2， 5—ジヒ ドロキシ一 1， 4一ジォキサン一 2， 5—ジメタノール （3. 2 g， 17. 8 mm o 1 の n—プチルアルコール溶液 (7m l) とメタノール (10m l) 混合溶液に、 酢酸 （3m 1)、 チォシアン化力リウム (1. 75 g， 17. 8 mm o 1 と 1— ( 1一ナフチル) メチルァミン （2. 0 g, 12. 7 o 1 を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応後、 飽和食塩水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。 この 有機層を 2M塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥 した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク 口口ホルム / メタノ一ル= 1 7/1で溶出) で精製することにより、 [2—メルカプ トー 1— ( 1一ナフチルメチル) — 1 H—イミダゾールー 5—ィル]メタノール (2 6 8mg， 7. 8 %)を得た。 ； _丽!?（。0(13)10.68(1^ s, 1H),8.14 (dd, IH, J=7.7Hz), 7.68 (d, IH, J=7.7Hz) , 7.80 (d, 1H， J=7.7Hz) , 7.50-7.65 (m, 3H)， 7.38 (dd, 1H， J=7.7, 7.7 Hz) , 7.00 (d, IH, J=7.7Hz)， 6.74 (s, IH)， 5.94 (s, 2H)， 4.22 (s， 2H) .
(b) 2— ({ [5— (ヒ ドロキシメチノレ) - 1 - ( 1—ナフチルメチル) - 1 H —ィミダゾール一 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸メチルの合成
実施例 1 (a) の方法に準じて、 [2—メルカプト一 1一 ( 1一ナフチルメチル） 一 1 H—ィミダゾール一 5—ィノレ]メタノールと 2—プロモメチル安息香酸メチルェ ステルとの反応を行ない、表題化合物を合成した。； _丽!? ^ 3)7.10-8.05 (m, 11H), 6.30 (d, IH, J=7.2Hz)， 5.34 (s， 2H)， 4.62 (s， 2H)， 4.34 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H)， 1.75 (br s, 1 H).
(c) 2— ({ [5— (ヒドロキシメチノレ) 一 1一 ( 1—ナフチルメチル) 一 1 H —イミダゾールー 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— ({ [5— (ヒ ドロキシメチル) - 1 - ( 1 —ナフチルメチル） ― 1 H—ィミダゾールー 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸メチ ルの加水分解反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； - NMR(DMS0_d6)7.90- 8.10(m, 2H)， 7.70-7.95 (m, 2H)， 7.50-7.65 (ra， 211) , 7.20-7.48 (m, 4H) , 7.07 (s, IH) , 6.22 (d, 1H， J= 6.8Hz)，5.51 (s, 211) , 5.08 (br, IH)， 4.57 (s, 2H) ,4.21 (s, 211) .
実施例 2 6
(a) 2 - ({ [5—ホルミル一 1 _ (1—ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾー ルー 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸メチルの合成
2 - ({ [5 - (ヒ ドロキシメチノレ) - 1 - ( 1 _ナフチルメチル) — 1 H—イミ ダゾールー 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸メチル （1 7 0mg, 0. 40 6mm o 1 ) のジクロロメタン（5m l )溶液に、二酸化マンガン（8 8%) (4 1 Omg, 4. 1 5mmo 1 )を加え、室温にて 1. 5時間攪拌した。反応後、反応液を濾過し、 濾液の溶媒を減圧留去することにより、 2— ({ [5—ホルミル一 1— (1一ナフチ ルメチル) 一 1 H—ィミダゾールー 2ーィル Ί チォ }メチル） 安息香酸メチル ( 20 Omg, q u a n t .) を得た。 ； -雇 R(CDC13)9.59(s, 1H), 7.10- 8.05(m, 11H)， 6.33 (d, 1H， J=7.2Hz)， 5.92 (s, 2H)， 4.19 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) .
(b) 2- ({ [5— [ (ジメチルァミノ) メチル] - 1 - (1一ナフチルメチル） _ 1 H—イミダゾールー 2—^ fノレ] チォ }メチル） 安息香酸メチルの合成
2- ({ [5—ホルミル一 1一 （1—ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾールー 2 ル]チォ }メチノレ） 安息香酸メチル（2 0 0mg， 0. 48 0 mm o 1 ) と 4 0 % ジメチルァミン水溶液 （0. 7m l ) のメタノール （8m l ) 溶液を室温にて 1時間 攪拌した後、 水素化ホウ素ナトリウム （54. 5mg， 1. 44mmo 1 ) を加え、 5 0°Cにて 2時間攪拌した。反応後、飽和食塩水を加え、クロルホルムにて抽出した。 この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。この際、 副生するアルコール体と目的物の分離が困難なため、溶媒を減圧留去して得られた残 渣をピリジン （2m l ) に溶解し、 副生するアルコール体をァセチル化するため、 無 水酢酸 （0. 1 m l ) と触媒量の 4一 （ジメチルァミノ） ピリジンを加え、 1 5分攪 拌した。 反応後、 飽和食塩水を加え、 クロルホルムにて抽出し、 この有機層を飽和食 塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 9 7/ 3で溶出） で精製することにより、 2— ({ [5— [ (ジメチルァミノ） メチル ]— 1 ― (1—ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾール一 2—ィル] チォ }メチル） 安息香 酸メチル （3 0. Omg , 1 4. 0%) を得た。 ； ¾ - NMR (CDC13) 7.15-8.10 (m, 10H)， 7.05 (s, 1H) , 6.32 (d， 1H， J=7.2Hz) , 5.93 (s, 2H)， 4.52 (s, 2H) , 3.33 (s, 2H) , 2.35 (br s, 6 H).
(c) 2 - ({ [5— [ (ジメチルァミノ) メチル ]— 1一 ( 1一ナフチノレメチノレ) 一 1 H— ^ f ミダゾ一ルー 2—ィル] チォ }メチル） 安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— ({ [5— [ (ジメチルァミノ) メチル]一 1 一 (1—ナフチノレメチノレ) 一 1 H—イミダゾール一 2—ィル] チォ }メチル） 安息香 酸メチルの加水分解反応を行ない、 表題ィヒ合物を合成した。 ； ¾- MR(CDC13)7.15-8.1 0 (ra， 4H) , 7.05 (s， 1H) , 6.32 (d, 1H, J=7.2Hz)， 5.93 (s, 2H)， 4.52 (s, 2H) , 3.33 (s, 2H) , 2.35 (br s, 6H) . LC/MS (M+l,保持時間）：432.2， 2.61分
実施例 2 7 (a) N— ( t e r tーブチル) 一 2—メチノレベンゼンスノレホンアミ ドの合成 塩化 2—メチノレ一ベンゼンスノレホニノレ （6. 00 g, 31. 5mmo l) のテトラ ヒドロフラン （2 Om 1 ) 溶液に、 t e r t—ブチルァミン （3. 64m l , 34. 6 mm o 1 ) とトリェチノレアミン （6. 6m l , 47. 2 mm o 1 ) を加え、 室温に て 2時間攪拌した。 反応後、 0°Cまで冷却し、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルにて抽 出した。 この有機層を水、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥 した。溶媒を減圧留去して得られた固体をへキサン一ジェチルエーテル混合溶媒で洗 浄することにより、表題化合物 （ 4. 45 g， 62. 1%) を得た。； ¾ -丽 R (CDC13) 8.02 (dd, 1H， J=7.4, 1.3Hz) , 7.43 (ddd, 1H, J=7.4, 7.4, 1.3Hz)， 7.25—7.35 (m， 2H) , 4.58 (b r s, 1H)， 2.66 (s, 3H) , 1.22 (s， 9H) .
(b) N— (t e r t—ブチル） 一2— [( 1 H—イミダゾール一 2—ィルチオ） メ チル] ベンゼンスルホンアミ ドの合成
参考例 1の方法に準じて、 N— (t e r tーブチル） 一 2—メチルベンゼンスルホ ンアミ ドと N—ブロモこはく酸ィミ ドとの反応を行ない、 2- (ブロモメチル) 一 N 一 （t e r t一プチル) ベンゼンスルホンアミ ドを合成した。 上記化合物 （2. 88 g) のテトラヒ ドロフラン （10m l) 溶液を、 0°Cにて、 2—メルカプトイミダゾ ール (45 Omg , 4. 49 mm o 1 ) の 2M水酸化ナトリゥム水溶液（ 6. 7ml) に加え、室温で 2時間攪拌した。 反応後、 0°Cまで冷却し、 飽和食塩水を加え、 酢酸 ェチルにて抽出した。 この有機層を水、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (クロ口ホルム/メタノール =40 1で溶出) で精製することにより、表 題化合物 （840mg, 57. 5%) を得た。 ； - MR (DMS0_d6) 7.89 (dd, 1H, J=7.7， 1.5Hz) , 7.25-7.50 (m, 3H)， 7.08 (br, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 1.11 (s, 9H) .
(c) N— ( t e r tーブチル） 一 2— （{[1一 （1一ナフチルメチル） 一 1 H—ィ ミダゾール一 2—ィル] チォ } メチル） ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例 1 (b) の方法に準じて、 N— (t e r t—プチノレ） 一 2— [(1H—イミ ダゾール— 2—ィルチオ) メチル] ベンゼンスノレホンアミ ドと 1一 (クロロメチノレ） ナフタレンの反応を行ない、表題化合物を合成した。； ¾-NMR(CDCl3)8.09 (dd, 1H， J=7. 4， 1.3Hz) , 7.75-8.05 (m, 3H)， 7.15-7.60 (m, 6H) , 7.16 (d， 1H， J=l.3Hz)， 6.93 (d， 1H, J=7.0 Hz) , 6.85 (d， 1H, J=l.3Hz) , 5.57 (s， 2H) , 4.84 (s, 2H) , 1.19 (s, 9H) . LC/MS (M+l,保持時 間）：466.1,3.13分
(d) 2- ({[1— (1—ナフチルメチル） 一 1H—イミダゾールー 2—ィル]チォ } メチル) ベンゼンスノレホンァミドの合成
N— （t e r t—プチル） 一 2— ({[1— (1—ナフチルメチノレ） - 1 H一^ f ミダ ゾーグレー 2—イスレ] チォ } メチノレ） ベンゼンスノレホンアミ ド （860mg, 1. 85 mmo 1 ) をトリフルォロ酢酸 （6ml) に溶解させ、 60 °Cにて 2時間攪拌した。 反応後、溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチル にて抽出した。 この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾 燥した。 溶媒を減圧留去することにより、 表題化合物 （ 658 m g， 86. 8 %) を 得た。 ； -丽 (DMS0-d6) 7.85-8.00 (ra, 4H) , 7.30-7.70 (ra， 8H)， 7.20 (d, 1H, J=l.1Hz)， 7.0 7 (d, 1H， J=l.1Hz) , 6.80 (d， 1H， J=7.0Hz)， 5.52 (s， 2H) , 4.68 (s, 2H) . LC/MS (M+l,保持時 間）： 409.8,3.44分
実施例 28
(a) 2- [({1- (1一ナフチルメチノレ） 一4— [2— （ピリミジン一 2—ィルァ ミノ） ェチル] ― 1 H—ィミダゾールー 2—ィル } チォ） メチル] 安息香酸メチルの 合成
実施例 1 (b) の方法に準じて、 2— （{[4_ (2—アミノエチル） — 1一 （1— ナフチルメチル) —1 /一イミダゾールー 2—ィル] チォ } メチル) 安息香酸メチノレ と 2_クロ口ピリミジンの反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； -NMl CDCl^S. 21-8.29 (m， 2H)， 7.94-8.00 (m, 1H)， 7.62-7.87 (m, 3H) , 7.30-7.52 (m, 5Η)， 7.16-7.23 (m, 1 H)， 6.87 (d, 1H, J=7.2Hz) , 6.46-6.50 (m, 2H) , 5.66 (br, 1H)， 5.10 (s, 2H) , 4.66 (s， 2H)， 3.8 5 (s， 3H) , 3.69 (dd, 1H, J=6.5， 6.5Hz)， 2.81 (t, 2H， J=6.5Hz) . LC/MS (M+l,保持時間）： 510. 1, 3.42分
(b) 2- [( — (1一ナフチノレメチノレ） 一4一 [2- (ピリミジン一 2—ィルァ ミノ） ェチル] 一 1 H—ィミダゾール一 2—ィル } チォ） メチル] 安息香酸の合成 実施例 1 (c) の方法に準じて、 2- (1一ナフチノレメチル) -4- [2 一 （ピリミジン一 2—ィルァミノ）ェチノレ] _ 1 H—イミダゾールー 2—ィル }チォ） メチル] 安息香酸メチルの加水分解反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； LC/ MS (M+ 1 , 保持時間） ： 496. 1， 3. 22分
実施例 29
(a) 2- {[(1 - (1—ナフチノレメチル） 一 4— { 2 - [(5—ニトロピリジン一 2—ィル） ァミノ] ェチル } — 1 H—ィミダゾ一ルー 2—ィル) チォ] メチル } 安息 香酸メチルの合成
実施例 1 (b) の方法に準じて、 2— ({[4- (2—アミノエチル） 一 1— (1一 ナフチルメチル） - 1 H—ィミダゾールー 2一ィル] チォ } メチル) 安息香酸メチル と 2—クロロー 5—ュトロピリジンの反応を行ない、表題化合物を合成した。； 'Η-ΝΜ R (DMS0-d6) 8.89 (br, 1H) , 7.82-8.89 (m, 5H) , 7.25—7.55 (m, 6H) ,6.91 (s, 1H) , 6.73 (d， 1H, J=7.2Hz) ,6.51 (d， 1H, J=9.5Hz)，5.31 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H)， 3.76 (s, 3H) , 3.64 (br, 211) , 2. 73 (br, 2H).
(b) 2— ({[4— {2- [(5—ァミノピリジン一 2—ィル) ァミノ] ェチル } - 1— (1—ナフチルメチル) 一 1 H—イミダゾーノレ一 2—ィノレ] チォ } メチル） 安息 香酸メチルの合成
2- {[(1 - (1—ナフチルメチル） 一 4_ {2- [(5—二トロピリジン一 2— ィル） ァミノ] ェチル } 一 1H—イミダゾール— 2—ィル) チォ] メチル } 安息香酸 メチノレ （75. Omg, 0. 135 mm o 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2 m 1 )溶液に二塩化スズニ水和物（153mg, 0. 677 mm o 1 )を力 tlえ、 50 °C にて 1時間攪拌した。反応後、反応液を 0°Cの飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出した。 この有機層を水、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸 ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィー （クロ口ホルム/メタノ一ル= 10/1で溶出） で精製することによ り、 表題化合物 （40. 2mg, 56. 9%) を得た。 ； -丽 R (CDC13) 7.95-7.99 (ra, 1H)， 7.76-7.88 (m, 2H)， 7.62—7.66 (ra, 2H)， 7.27—7.54 (m, 5H) , 7.11—7.16 (m, 1Η)， 6.87—6. 93 (m, 2H), 6.47 (s, 1H) , 6.26 (d, 1H, J=8.6Hz)， 5.11 (s， 2H) , 4.65 (s, 2H) , 4.61 (br, 1H) , 3. 85 (s, 3H)， 3.46-3.51 (m, 2H) , 3.12 (br, 2H)， 2.78 (t， 2H， J=6.5Hz) . LC/MS (M+l,保持時 間）： 524.4,3.34分
(c) 2- ({[4ー {2- [(5—ァミノピリジン一 2—ィル) ァミノ] ェチル } - 1 - ( 1一ナフチルメチル) _ 1 H—イミダゾーノレ一 2—ィノレ] チォ } メチル) 安息 香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— （{[4_ {2- [(5—アミノビリジン一 2 一ィル） ァミノ] ェチル } —1— (1一ナフチルメチル） _1H—イミダゾールー 2 一ィル] チォ } メチノレ） 安息香酸メチルの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成 した。 ； LCZMS (M+ 1， 保持時間） ： 510. 1, 3. 1 7分
実施例 30
(a) 2— （{[4一 (2—ヒドロキシェチノレ) - 1 - ( 1一ナフチルメチル) 一 1 H 一イミダゾールー 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸メチルの合成
2- ({[4- (2—アミノエチル） 一1— (1—ナフチノレメチノレ） 一 1H—イミダ ゾールー 2—ィノレ] チォ } メチル) 安息香酸メチノレ (366mg, 0. 841 mm o 1 ) の酢酸 （8m l) 溶液に、 室温にて齚酸ナトリウム （345mg， 4. 21 mm o 1 ) と亜硝酸ナトリウム（63. 4mg, 0. 933mmo 1 ) を加えた後、 50°C にて攪拌した。 2時間後、 さらに 1時間後にそれぞれ亜硝酸ナトリウム （63. 4m g, 0. 933mmo 1 )の水溶液（3m l )を加え、その後さらに 1時間攪拌した。 反応後、 これを 0°Cに冷却し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルに て抽出した。 この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥 した。 溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール （6m l) に溶解し、 炭酸カリ ゥム （581mg， 4. 2 lmmo 1 ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応後、 飽和食塩水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を飽和食塩水で洗浄してか ら、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 100/1→98/1) で精製することにより、 表題化合物 （ 230 m g ) を得た。； -丽 R (CDC13) 7.60-8.0 5 (ra, 4H)， 7.10-7.52 (ra, 6H)， 6.92 (br, IH) , 6.47 (s， IH) , 5.16 (s, 2H)， 4.67 (s， 2H) , 3.84-3. 95 (m， 2H)， 3.86 (s, 3H) , 2.70 (t， 2H, J=5.5Hz) .
(b) 2- ({[4— {2- [(メチルスルホニル） ォキシ] ェチル } —1— (1—ナ フチルメチル） - 1 H—ィミダゾールー 2—ィル] チォ } メチル) 安息香酸メチルの 合成
2- ({[4— (2—ヒドロキシェチル） 一 1一 （1一ナフチルメチル） 一 1H f ミダゾ一ルー 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸メチル （100mg， 0. 23 mm o 1 ) の THF (2m l ) 溶液に氷冷下にてトリェチルァミン （4 6. 8mg, 0. 4 6 mm o 1 ), 塩ィ匕メタンスノレホニ 7レ （34. 4mg, 0. 3 0 mm o 1 )， 触媒量の 4一ジメチルァミノピリジンを加えた。 氷冷下 2時間攪拌後、 反応液を氷水に注ぎ、 生成物を酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 溶媒を減圧溜去することにより、 表題化合物を （90. 8mg, 7 6. 2 %) を得た。 ； - NMR (CDC13) 7.95-8.05 (ra， 1H)， 7.75-7· 90 (m, 2H)， 7.62 (d, 1H, J=8.8H z)， 7.10-7.60 (m， 6H) , 6.95 (d， 1H， J=6.6Hz)， 6.51 (s, 1H) , 5.12 (s， 2H)， 4.67 (s, 2H)， 4.46 (t， 2H, J=6.7Hz) , 3.86 (s, 3H) , 2.95 (t， 2H， J=6.7Hz)， 2.75 (s, 3H) . LC/MS (M+l,保持時 間）：511.2, 3.26分
(c) 2- ({[4一 [2 - (4ーメチルビペラジン一 1一ィル） ェチル] — 1— ( 1 —ナフチルメチル） 一 1 /J一イミダゾールー 2—^ fル] チォ } メチル） 安息香酸メチ ルの合成
2 - ({[4一 { 2- [(メチルスルホニル） ォキシ] ェチル } — 1一 ( 1—ナフチ ルメチル） - 1 H一^ f ミダゾ一ルー 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸メチノレ (9 0 mg , 0. 1 7mmo 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミド （1 0m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （7 3. l mg, 0. 54mmo 1 ) 1ーメチノレビペラジン （ 1 9. 4mg、 0. 1 9mmo 1 ) と触媒量のヨウ化カリウムを加え、 6 0°Cにて 8時間攪 した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、飽和食塩水の順で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。 残查をシリカゲルクロマト グラフィー （ 1 0 %メタノール /ク口口ホルム） で精製することにより、表題化合物 (4 1. 2mg, 4 5. 4%) を得た。； - NMR(CDC13) 7.90-8.00 (m, 1H) , 7.60-7.90 (m, 3Η) , 7.25-7.55 (ra， 5Η)， 7.05-7.15 (m, 1H)， 6.86 (d， 1H, J=6.4Hz) , 6.47 (s， 1H)， 5.08 (s, 2 H) , 4.62 (s， 2H)， 3.84 (s, 3H)， 2.30-2.80 (m， 12H)， 2.29 (s， 3H) . LC/MS (M+l,保持時間）：51 5.4, 2.89分
(d) 2- ({[4- [2 - (4—メチルビペラジン一 1一ィル) ェチル] 一 1一 ( 1 一ナフチルメチル） 一 1 H—ィミダゾールー 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸の合 成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— （{[4一 [2- (4ーメチルビペラジン一 1 一ィル） ェチル] - 1 - ( 1—ナフチルメチル） 一 1 if—イミダゾール一 2—ィル] チォ } メチノレ） 安息香酸メチルの加水分解反応を行なレ、、 表題化合物を合成した。 ；1 H-NMR (DMS0 - d6) 6.50-7.90 (ra, 12H)， 6.34 (s, IH) , 5.09 (s， 2Η) , 4.46 (s, 2Η) , 2.00-2.70 (m, 12H)， 2.29 (s， 3H) . LC/MS (M+1,保持時間）： 501.1, 2.36分
実施例 31
(a) 2- ({[4— (2—ァニリノエチル） 一 1— (1—ナフチルメチル） 一 1 H— イミダゾ一ル一 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸メチルの合成
実施例 30 (c) の方法に準じて、 2- ({[4— {2- [(メチルスルホニル） ォ キシ] ェチル } —1— (1—ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾール一 2—ィル] チ ォ} メチル） 安息香酸メチルとァニリンの反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ；1 H-NMR (CDC13) 7.97 (dd, 1H， J=7.7, 1.5Hz)， 7.78-7.87 (m, 2H)， 7.60-7.63 (m, IH) , 7.10-7. 53 (m， 8H) , 6.89-6.91 (m, IH) , 6.51-6.69 (m, 3H) , 6.44 (s, IH)， 5.13 (s, 2H)， 4.68 (s， 2H) , 3. 83 (s, 3H)， 3.37 (t， 2H, J=6.4Hz) , 2.79 (t, 2H, 6.4Hz)， 1.59 (br, 2H) . LC/MS (M+1,保持時 間）：508.4, 4.30分
(b) 2- ({[4- (2—ァニリノエチル) - 1 - (1—ナフチルメチル) - 1H- イミダゾールー 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸
の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— ({[4- (2—ァニリノエチル） 一1— (1 一ナフチルメチル) 一 1 H—ィミダゾールー 2一^ rル] チォ } メチル） 安息香酸メチ ルの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；¾- NMR(CDC13)7.86-7.92 (m， 2H), 7.67 (dd, IH, J=8.0, 1.2Hz) ,7.61 (dd, IH, J=8.4, 0.8Hz)， 7.38-7.56 (ra, 6H)， 6.99 (dd, 1H， J=7.6， 1.2Hz) , 6.72-6.74 (ra, IH) , 6.50 (d, 2H, J=8. OHz)， 6.39 (s， IH)， 5.24 (s, 2H)， 4.60 (s, 2H) , 3.27 (t, 2H, J=6.8Hz)， 2.73 (t, 2H， J=6.8Hz) . LC/MS (M+1,保持時間）： 494.0, 3.34 分
実施例 32
(a) 2- ({[4- [2- (4ークロロフエノキシ） ェチル] — 1— (1一ナフチル メチル）― 1 H—ィミダゾールー 2—ィル]チォ }メチル)安息香酸メチルと 2—（{[1 - (1一ナフチルメチル） 一 4一ビュル一 1 I- Iーィミダゾールー 2—ィル] チォ } メ チル） 安息香酸メチルの合成
実施例 30 (c) の方法に準じて、 2— ({[4— {2- [(メチルスルホ -ル) ォ キシ] ェチノレ } 一 1— ( 1—ナフチルメチル） 一 1 H—ィミダゾール一 2—ィノレ] チ ォ} メチル） 安息香酸メチルと 4一クロ口フエノールの反応を行なレ、、表題化合物を 合成した。
2— ({[4— [2— (4ークロロフエノキシ) ェチル] — 1一 (1—ナフチルメチル） 一 1 H—ィミダゾール一 2—ィル]チォ } メチル） 安息香酸メチル； ¾ -匪 R(CDC13) 7.
62-7.99 (ra, 4H) , 7.15-7.53 (ra, 7H) , 7.08 (br， IH)， 6.87 (d， IH, J=7.2Hz) , 6.72-6.80 (m, 2 H)， 6.53 (s， IH) , 5.12 (s， 2H) , 4.63 (s， 2H) , 4.18 (t, 2H, J=6.7Hz)， 3.84 (s， 3H) , 2.97 (t, 2H， J=6.7Hz).
2- ({[1 - (1—ナフチルメチル）一4—ビュル一 1H—ィミダゾール一 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸メチル； - NMR(CDC13)8.26(br， 1H)，8.01(br, 1H)，7.96 - 8.00 (ra, 2H) , 7.77-7.87 (ra, 211)， 7.64 (d, 1H， J=8.1Hz)， 7.25-7.52 (m, 6H) , 6.93 (d, 1H， J=7. OH z) , 6.61 (s， IH) , 6.48 (dd, IH, J=17.4, 11. OHz)， 5.85 (dd, IH, J=17.4, 1.8Hz) ,5.11 (s, 2H)， 5.05-5.12 (ra, IH) , 4.72 (s， 2H)， 3.84 (s, 3H) .
(b) 2— （{[4— [2- (4ークロロフエノキシ） ェチル] - 1 - (1—ナフチル メチル） — 1 H—イミダゾールー 2—ィル] チォ } メチル) 安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— （{[4— [2- (4一クロ口フ ノキシ） ェ チル] 一 1— ( 1—ナフチルメチル） 一 1 H—ィミダゾーノレ一 2—ィル] チォ } メチ ル） 安息香酸メチルの加水分解反応を行ない、 表題ィヒ合物を合成した。； - MR(DMS0 - d6) 13.21 (brs, IH)， 7.84-7.96 (m, 4H)， 7.45-7.56 (m， 2H) , 7.19-7.39 (m， 6Η) , 6.90-6.95 (m, 3Η) , 6.78 (d， IH, J=7.2Hz) , 5.33 (s， 2H) , 4.58 (s, 2H)， 4.17 (t, 2H， J=6.6Hz)， 2.88 (t， 2 H, J=6.6Hz) .
(c) 2- ({[1— (1—ナフチルメチル） 一4—ビュル一 IH—イミダゾーノレ一 2 —ィル] チォ } メチル） 安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— ({[1— (1一ナフチノレメチル) — 4一ビニ ルー 1 H—ィミダゾールー 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸メチルの加水分解反応 を行ない、表題化合物を合成した。 ^H-NMI DMSO- d6) 13.16 (brs, IH), 7.82-7.97 (ra, 4H), 7.31-7.56 (m, 6H) , 7.12 (s， IH)， 6.85 (d, IH, J=7. OHz) , 6.49 (dd, IH, J=17.5, 10.8Hz)， 5.7
3 (dd, IH, J=17.5， 2.2Hz)， 5.37 (s, 2H) , 5.02 (dd, IH, J=10.8， 2.2Hz)， 4.67 (s, 2H) .
実施例 33 (a) t e r t—ブチノレ 4 - (二 トロアセチノレ) ピペリジン一 1—カルボキシラー トの合成
文献記載 （Or g. L e t t., 2001, _3 , 3153. および S y n t h. C ommu n. , 1998, 28, 395.) の方法に準じて、 1一 （t e r t—ブトキ シカルボニル） ピぺリジン一4 _カルボン酸から t e r t一プチル 4— (1H—ィ ミダゾールー 1ーィルカルボニル)ピペリジン一 1一カルボキシラートを経て表題化 合物を合成した。； -丽 R(DMS0- d6)5.95 (s， 2H),3.92 (br, 2H)， 2.64-2.84 (ra, 3H) , 1.83 (b r, 2H) , 1.38 (s, 9H)， 1.25-1.44 (m, 2H) . LC/MS (M+1,保持時間）： 273.1, 3.91分
(b) t e r t—ブチル 4— (2—メノレカプト一 1 H—ィミダゾ一ノレ一 4ーィノレ) ピぺリジン一 1一カルボキシラートの合成
t e r t—プチル 4— (二トロアセチノレ）ピペリジン一 1一力ノレボキシラート（3. 45 g， 12. 7mmo 1 ) を酢酸 （2 Om 1 )、 メタノール （15m l) および 2 M塩酸水 (1 2m l) に溶解させ、 これに 10%P d— C (50%w e t . , 2. 6 g) を加え、 水素雰囲気下 （常圧で 8時間、 5気圧で 8時間） にて攪拌した。 反応容 器を窒素雰囲気にした後、 この反応液を濾過し、得られた濾液の溶媒を減圧留去する ことにより、 2—アミノー 1—ピぺリジン一 4—ィルエタノン二塩酸塩を得た。 さら に実施例 4 (a) の方法に準じて、 得られた上記化合物 （粗生成物： 2. 73 g) と チォシアン化力リゥムの反応を行ない、さらに得られた化合物上の二級ァミンを t e r t一プチルカルポエル基で保護することにより、表題化合物 （ 869 m g， 三工程 24. 1%) を合成した。 ；1 H- NMR(DMS0 - d6)ll.92(brs, 1H),11.68(brs，lH),6.53(s, 1 H)， 3.94 (br, 2H)， 2.71 (br, 2H)， 1.78 (br, 2H)， 1.38 (s, 911)， 1.26-1.42 (ra, 2H) . LC/MS (M+1, 保持時間）：284.3, 3.44分
(c) t e r t一ブチル 4- (2- {[2— (メ トキシカルボエル） ベンジル] チ ォ} _ 1 H—イミダゾール一 4—ィル） ピぺリジン一 1—カルポキシラートの合成 実施例 27 (b) の方法に準じて、 t e r t一ブチル 4— (2—メルカプト一 1 H—イミダゾール一 4—ィル） ピぺリジン一 1—カルボキシラートと 2— (ブロモメ チル） 安息香酸メチルの反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； ¾-丽 R(CDC13)9.21 (brs, IH) , 7.94 (dd, IH, J=7.2， 1.8Hz) , 7.32 (ddd, IH, J=7.2, 7.2， 1.8Hz)， 7.10 (d, 1H， J=7. 2Hz)， 6.64 (br, IH)， 4.51 (s， IH)， 4.13 (r, 2H)， 3.93 (s, 3H) , 2.60-2.92 (ra, 3H) , 1.96 (br, 2 H) , 1.47 (s, 9H) , 1.40-1.53 (m， IH) . LC/MS (M+l,保持時間） :432.0， 3.48分
(d) t e r t一プチル 4— [2 - {[2— （メ トキシカノレポ二ノレ） ベンジノレ] チ ォ} —1— (1一ナフチノレメチル） 一 1 H—イミダゾールー 4—ィル] ピぺリジン一 1一カルボキシラートの合成
実施例 1 (b) の方法に準じて、 t e r t—プチル 4- (2— {[2— （メ トキ シカノレポ-ノレ） ベンジル] チォ } 一 1 H ミダゾーノレ一 4—ィノレ） ピぺリジン一 1 一力ルポキシラートと 1— (クロロメチル） ナフタレンの反応を行ない、 表題化合物 を合成した。 ； - NMR (CDC13) 7.96-8.00 (ra, IH) , 7.76-7.87 (ra, 2Η)， 7.60-7.66 (m, IH) , 7. 29-7.52 (ra, 4H)， 7.08—7.12 (m， IH)， 6.84 (d, 1H， J=7. OHz) , 6.38 (s， IH)， 5.10 (s, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 4.08 (br, 2H)， 3.84 (s, 3H) , 2.81 (br, 2H) , 2.61-2.74 (m, IH)， 1.94 (br, 2H)， 1. 5 (s， 9H) , 1.40-1.56 (m, 2H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 572.0, 4.0δ分
(e) 2- ({[4一 [ 1 - ( t e r t—ブトキシカルポニル） ピペリジン一 4—ィル] - 1 - (1—ナフチルメチル） 一 1 H—ィミダゾールー 2—ィル] チォ } メチル） 安 息香酸の合成
実施 1 (c) の方法に準じて、 t e r t一プチル 4— [2— {[2— （メ トキシ カノレポエル） ベンジノレ] チォ } 一 1 _ ( 1一ナフチノレメチノレ） 一 1 H—ィミダゾーノレ 一 4一ィル] ピぺリジン一 1—カルボキシラートの加水分解反応を行ない、表題化合 物に導いた。； - NMR(CDC13)7.60-7.90 (m, 4H) , 7.25-7.56 (ra, 6H),6.92 (d, IH, J=7. OHz), 6.29 (s， IH) , 5.27 (s, 2H)， 4.59 (s， 2H) , 4.04 (br, 2H)， 2.58—2.73 (m, 3H)， 1.79 (br, 2H)， 1. 40 (s, 9H) , 1.14-2.25 (m, IH) . LC/MS (M+l,保持時間）： 558.0, 3.86分
(f ) 2— ({[1— （1—ナフチノレメチル） 一4ーピペリジン一 4ーィノレ一 1H—ィ ミダゾ一ルー 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸塩酸塩の合成
実施例 7の方法に準じて、 2— （{[4一 [1— (t e r t—ブトキシカルボニル） ピペリジン一 4一ィル] 一 1一 ( 1—ナフチルメチル） 一 1 H—ィミダゾールー 2— ィル] チォ } メチル） 安息香酸の脱保護 （脱 t e r t—ブトキシカルボニル） 反応を 行ない、表題化合物に導いた。； - MR(DMS0- d6)9.13(brs, 1H),9.01(brs， 1H),7.76-8. 03 (m, 4H) , 7.25-7.78 (m， 6H)， 6.80 (d, 1H， J=7. OHz) , 5.54 (s, 2H)， 4.81 (s， 2H) , 3.28 (br, 2 H)， 2.98 (br, 3H) , 2.13 (br, 2H)， 1.75 (br, 2H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 458.0， 3.38分 実施例 34 (a) 2- ({[1— (1—ナフチノレメチノレ) —4ーピペリジン一 4—ィルー 1 H—ィ ミダゾ一ルー 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸メチルの合成
実施例 4 (d) の方法に準じて、 t e r t一プチル 4— [2— {[2— （メ トキ シカルボニル） ベンジル] チォ } — 1一 （ 1—ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾー ル一4—ィル] ピぺリジン一 1一カルボキシラートの脱保護（脱 t e r t—ブトキシ カルボニル）反応を行ない、表題化合物に導いた。； LC/MS (M+ 1 ,保持時間） ： 472. 0, 3. 67分
(b) 2— ({[4- {1— [(1—メチルビペリジン一4—ィル） カルボニル] ピぺ リジン一 4—ィル }— 1— (1—ナフチルメチル） 一 1H—ィミダゾ一ルー 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸メチルの合成
実施例 6 (a) の方法に準じて、 2— （{[1一 （1—ナフチルメチル） 一 4ーピぺ リジン一 4—ィルー 1 H—ィミダゾーノレ— 2一ィル] チォ } メチル） 安息香酸メチル と 1—メチルビペリジン一 4—カルボン酸の縮合反応を行なレ、、 表題化合物に導い た。； — MR(CDC13) 7.96-8.00 (ra, IH)， 7.77-7.85 (m, 2H) , 7.63—7.89 (m, IH)， 7.20-7.52 (ra, 5H) , 7.05-7.12 (m, IH) , 6.87 (d, IH, J=6.4Hz)， 6.38 (s, IH) ,5.11 (s， 2H) , 4.64 (s, 2H) , 4.5 6-4.65 (m, 2H) , 3.84-3.89 (ra, 2H) , 3.85 (s, 3H)， 3.49 (s, 3H)， 3.12 (br, IH) , 2.97 (br, 2H) , 1.40-2.86 (m, 20H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 597.5， 3.57分
(c) 2- ({[4- { 1― [(1ーメチルビペリジン一 4—ィル） カルボニル] ピぺ リジン一 4—ィル }一 1— ( 1—ナフチノレメチル）一 1 H f ミダゾールー 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— ({[4一 { 1一 [(1—メチルビペリジン一 4_ィル） カルボニル] ピペリジン一 4ーィル } — 1一 (1—ナフチルメチル） - 1 H—イミダゾールー 2 _ィル] チォ } メチル） 安息香酸メチルの加水分解反応を行な い、 表題化合物を合成した。 ； LC/MS (M+ 1, 保持時間） ： 583. 2, 3. 4 5分
実施例 35
(a) 2— {[(4—メチルー 1H—イミダゾールー 2—ィル） チォ] メチル } 安息香 酸メチルの合成
実施例 27 (b) の方法に準じて、文献既知 （Syn l e t t, 1995， 239) の 4ーメチルー 2—チオイミダゾールと 2— (ブロモメチル）安息香酸メチルの反応 を行ない、表題化合物を合成した。； - NMR(CDC13) 7.92-7.95 (dd, IH, J=l.7， 7.5Hz)， 7. 27-7.39 (ra, 2H) , 7.12-7.15 (dd, IH, J=l.7, 7.5Hz)， 6.71 (s, IH)， 4.50 (s, 2H)， 3.93 (s， 3H)，
2.20 (br， 3H) .
(b) 2— （{[4ーメチルー 1— (1—ナフチノレメチノレ） 一 1 J—イミダゾール一 2 一ィル] チォ } メチル） 安息香酸メチルの合成
実施例 1 (b) の方法に準じて、 2— {[(4_メチル一 1 H—イミダゾールー 2_ ィル） チォ] メチル }安息香酸メチルと 1一 （クロロメチル） ナフタレンの反応を行 ない、 表題化合物を合成した。 ； - NMR(CDC13) 7.63-8.01 (m, 4H)， 7.26-7.51 (m, 6H) , 6. 88 (d， IH, J=7.0Hz) , 6.41 (s， IH)， 5.07 (s, 2H)， 4.63 (s， 2H) , 3.84 (s, 3H)， 2.18 (s, 3H) ) . LC /MS (M+1,保持時間）：403.4, 4.19分
(c) 2- ({[4ーメチルー 1— (1一ナフチルメチル） 一1H—イミダゾールー 2 一ィル] チォ } メチル） 安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— ({[4—メチノレー 1一 (1 _ナフチルメチル) 一 1 J_イミダゾールー 2—ィル]チォ } メチル）安息香酸メチルの加水分解反応を 行ない、 表題化合物を合成した。 ； ¾- NMR (CDC13) 7.30-7.92 (m,画) , 7.00 (d， 1H， J=7.1 Hz)， 6.35 (s， IH) , 5.29 (s， 2H)， 4.63 (s， 2H) , 2.10 (brs, 3H) . LC/MS (M+1,保持時間）： 389.4,
3.82分
実施例 36
(a) 5—メチノレ _ 1— ( 1—ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾールー 2—チォー ルの合成
実施例 25 (a) の方法に準じて、 1ーヒドロキシアセトンと （1—ナフチルメチ ル） ァミンの反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； ¾-NMR(DMS0- d6)12.14(s，lH)， 8.22 (d, 1H， J=7.7Hz)， 7.95-8.00 (m， IH) , 7.84 (d, IH, J=8.3Hz)， 7.55-7.65 (m, 2H)， 7.42 (dd, IH, J=7.7, 7.7Hz) , 6.78 (s, IH) , 6.71 (d， IH, J=7.0Hz) , 5.73 (s， 2H)， 1.90 (s, 3H) . LC/ MS (M+1,保持時間）： 255.2, 3.67分
(b) 2- ({[5—メチル一 1— (1一ナフチルメチル） — 1H—イミダゾール一 2 一ィル] チォ } メチル） 安息香酸メチルの合成
実施例 1 (a) の方法に準じて、 5—メチル一1一 （1一ナフチルメチノレ） 一 1H —ィミダゾールー 2ーチオールと 2 - (プロモメチル）安息香酸ェチルとの反応を行 ない、 さらに実施例 1 (c) の方法に準じて、得られた 2— ({[5—メチ /レー 1一 (1 一ナフチルメチル) — 1 H—イミダゾール— 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸メチ ルの加水分解反応を行うことにより、表題化合物を合成した。； L C/M S (M+ 1 , 保持時間） ： 4 0 3. 4， 3. 5 4分
実施例 3 7
(a) 1― ( 1—ナフチルメチル) 一 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 1 H—ベンズ ィミダゾールー 2—チオールの合成
実施例 2 5 (a) の方法に準じて、 2—ヒ ドロキシシクロへキサノンと ( 1—ナフ チルメチル） ァミンの反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； -NMI DMSO- d6) 12.1 0 (s, IH) , 7.94-7.99 (m， IH)， 7.84 (d， 1H， J=7.9Hz) , 7.52-7.62 (m， 2H)， 7.43 (dd, 1H， J=7.9, 7.2Hz) , 6.95 (d, IH, J=7.2Hz) , 5.65 (s, 2H) , 2.35 (br, 2H)， 2.09 (br, 2H)， 1.60 (br, 4H) . LC /MS(M+1,保持時間）：295.3, 4.13分
(b) 2— ({[1— (1一ナフチノレメチノレ) _4， 5 , 6, 7—テトラヒ ドロ一 I I- I 一べンズィミダゾールー 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸メチルの合成
実施例 1 (a) の方法に準じて、 1 - ( 1—ナフチルメチル) —4， 5, 6 , 7— テトラヒドロー 1 H—べンズィミダゾ一ルー 2—チオールと 2— （プロモメチル）安 息香酸ェチルとの反応を行ない、 さらに実施例 1 (c ) の方法に準じて、 得られた 2 ― ({[ 1― ( 1一ナフチルメチル) -4, 5, 6, 7—テトラヒドロ一 1 H—ベンズ イミダゾールー 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸メチルの加水分解反応を行うこと により、表題化合物を合成した。； - NMR(DMS0-d6) 7.84-8.00 (m, 4H)， 7.28-7.65 (m， 6H) , 6.47 (d, 211, J=7.2Hz)， 5.53 (s， 2H)， 4.63 (s， 2H) , 2.60 (br, 2H)， 2.27 (br, 2H)， 1.71 (br, 4 H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 429.4, 2.87分
実施例 3 8
(a) 2 - ({[4- { 2 - [ ( t e r t—ブトキシカノレポニル） ァミノ] ェチル } ― 1 - ( 1—ナフチルメチル) — 1 J—イミダゾールー 2 _ィル] チォ } メチル） 安息 香酸ェチルの合成
実施例 1 (a) の方法に準じて、 t e r t一プチル 2— (2—メルカプト一 1 H —イミダゾーノレ一 4—ィル） ェチルカルバメートと 2— （プロモメチル） 安息香酸ェ チルとの反応を行ない、 さらに実施例 1 (b) の方法に準じて、 得られた 2_ ({(4 一 { 2― [( t e r t—ブトキシカノレポ二ノレ） 了ミノ]ェチル }一 1 H一^ f ミダゾーノレ —2—ィル） チォ }ェチル） 安息香酸ェチルと 1— (クロロメチル） ナフタレンの反 応を行ない、表題化合物に導いた。； _丽!?(〇0(¾)7.96-8.01 (ra, 1H)， 7.77-7.86 (ra, 2H), 7.62-7.66 (ra， 1H)， 7.26-7.51 (m, 5H)， 7.11-7.16 (ra, 1H)， 6.89 (d, 1H, J=7.0Hz)， 6.45 (s, 1 H)， 5.12 (br, 1H) ,5.11 (s， 1H) , 4.66 (s, 1H)， 4.32 (q, 1H, J=7.1Hz) , 3.38 (ddd, 2H, J=6.5H z) , 2.66 (dd， 1H， J=6.5Hz)， 1.42 (s， 9H) , 1.33 (t， 3H， J=7.1Hz) . LC/MS (M+l,保持時間）： 54 6.3， 4.24分
(b) 2— （{[4— {2- [( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] ェチル } - 5—クロロー 1_ ( 1 _ナフチノレメチノレ） 一 1 H—イミダゾーノレ一 2—ィノレ] チォ } メチル） 安息香酸ェチルの合成
2- ({[4— {2- [(t e r t—ブトキシカルボ-ル） ァミノ] ェチル } —1— ( 1—ナフチルメチル） - 1 H一^ f ミダゾールー 2一ィル] チォ } メチル） 安息香酸 ェチル (76 Omg, 1. 39 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン (20m l) 溶液に N -クロロこはく酸イミド（180mg， 1. 39 mm o 1 ) を力 flえ、室温で 1時間、 50°Cで 2時間攪拌した。反応液を氷冷下にて重曹水に注ぎ、生成物を酢酸ェチルに て抽出した。 有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶 媒を減圧溜去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/酢酸 ェチル =90/10→へキサン/酢酸ェチル = 50/50) で精製することにより、 表題化合物 (442mg, 54. 7%) を得た。 ； -雇 R (CDC13) 7.80-7.98 (ra, 3H) , 7. 71-7.75 (m, 1H)， 7.52—7.60 (m， 2H) , 7.32-7.40 (m， 2H)， 7.22-7.28 (m, 1H) , 7.15-7.19 (m, 1 H)， 6.34 (d， 1H， J=7.3Hz) , 5.33 (s， 2H) ,5.01 (br, 1H) , 4.57 (s, 2H)， 4.23 (q, 2H, J=7.1Hz)， 3.49-4.12 (m, 2H)， 2.80 (t, 2H, J=6.3Hz) , 1.46 (s, 9H)， 1.25 (t, 3H, J=7.1Hz) . LC/MS (M+l, 保持時間）： 580.2， 5.07分
(c) 2- ({[4— (2—アミノエチル） —5—クロ口 _ 1— ( 1一ナフチ /レメチノレ) - 1 H—ィミダゾールー 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸ェチルの合成
実施例 4 (d) の方法に準じて、 2— ({[4- {2- [(t e r t一ブトキシカノレ ボニル） ァミノ] ェチル } 一 5—クロ口一 1— (1一ナフチノレメチル） 一 1H—イミ ダゾールー 2—ィル]チォ } メチル） 安息香酸ェチルの保護基 （t e r t—ブトキシ カルボニル基）の除去を行ない、表題化合物を合成した。； - NMR(CDC13)7.72-7.98 (m, 4H)， 7.27-7.61 (m, 5H) , 7.16—7.19 (m, IH)， 6.34—6.38 (m, IH)， 5.40 (s， 2H) , 4.53 (s, 2H) , 4. 24 (q, 2H， J=7.1Hz)， 3.41 (br, 2H) , 3.00 (br, 2H) , 1.25 (t, 3H, J=7.1Hz) . LC/MS (M+l,保持 時間）： 480.1,4.11分
(d) 2— （{[5—クロ口一 4一 （2— {[( 1—メチルビペリジン一4—ィル） カル ボニノレ] アミノ} ェチノレ） 一 1— (1—ナフチノレメチノレ） 一 1 H—イミダゾーノレ _ 2 一ィル] チォ } メチル） 安息香酸ェチルの合成
実施例 6 (a) の方法に準じて、 2— （{[4_ (2—アミノエチル） 一 5—クロ口 一 1一 （1—ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾールー 2—ィル] チォ } メチノレ） 安 息香酸ェチルと 1—メチルビペリジン一 4—カルボン酸の縮合反応を行ない、表題化 合物を合成した。； - NMR (CDC13) 7.72-7.97 (ra, 4H) , 7.53-7.59 (m, 2H)， 7.13-7.39 (m, 4H) ,
6.57 (br, IH) , 6.33 (d， IH, J=6.2Hz) , 5.34 (s, 2H) , 4.57 (s, 2H)， 4.23 (q, 2H， J=7.1Hz)， 3.6
1-3.67 (ra, 2H)， 2.78-2.90 (m, 411)， 2.26 (s, 3H) , 1.75—2.08 (ra, 811)， 1.27 (t, 3H， J=7.1Hz) .
LC/MS (M+l,保持時間） :605.4, 3.87分
(e) 2- ({[5—クロ口一 4— (2— {[( 1—メチルピペリジン一 4—ィル） カル ボニル] ァミノ） ェチル) — 1— (1一ナフチルメチル) — 1 H—イミダゾール一 2 一ィル] チォ } メチル） 安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2- ({[5—クロ口一 4— (2— {[(1一メチル ピペリジン一 4—ィル） カルボニル]アミノ }ェチル） _ 1— ( 1一ナフチルメチル） 一 1 H—ィミダゾールー 2—ィル]チォ } メチル） 安息香酸ェチルの加水分解反応を 行ない、表題化合物を合成した。； LCZMS (M+ 1,保持時間） : 5 77. 3， 3.
6 6分
実施例 39
(a) 2— ({[5—クロ口— 4— [2- (ィソェコチノイノレアミノ) ェチル] 一 1— ( 1一ナフチルメチル） 一 1 H—ィミダゾールー 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸 ェチノレの合成
実施例 6 (a) の方法に準じて、 2— ({[4_ (2—アミノエチル） 一5—クロ口 — 1— (1—ナフチルメチル） 一 1H—イミダゾールー 2—ィル] チォ } メチル） 安 息香酸ェチルとイソニコチン酸との縮合反応を行なレ、、表題ィヒ合物を合成した。； - NMR (CDC13) 8.68-8.72 (m, 2H) , 7.83-7.95 (m, 3H)， 7.75 (d, 1H， J=8.4Hz)， 7.65-7.68 (m, 2 H)， 7.50-7.62 (m, 2H)， 7.21-7.32 (m, 3H)， 7.07-7.11 (m， IH) , 6.36 (d, 1H， J=6.2Hz) , 5.41 (s， 2H)， 4.54 (s， 2H) , 4.22 (q, 2H, J=7.1Hz)， 3.83 (q, 2H， J=6. OHz) ,2.91 (t， 2H， J=6. OHz) , 1.25 (t, 3H, J=7.1Hz) . LC/MS (M+l，保持時間）： 585.2, 4.20分
(b) 2- ({[5—クロ口一 4— [2— （イソニコチノイノレアミノ） ェチル] 一 1一 ( 1—ナフチルメチル） _ 1 H—イミダゾール一 2—^ fル] チォ } メチル） 安息香酸 の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— （{[5—クロロー 4一 [2— （イソニコチノ ィルァミノ） ェチル] — 1— (1一ナフチルメチル） 一 1H—イミダゾール一 2—ィ ル] チォ } メチル） 安息香酸ェチルの加水分解合反応を行ない、 表題化合物を合成し た。 ； - NMR(DMS0- d6) 9.16 (br， IH)， 8.67 (d， 2H, J=5.5Hz)， 7.90-7.96 (m， 2H)， 7.72-7.80 (m, 4H) , 7.53-7.61 (m, 2H) , 7.09-7.34 (m, 4H) , 6.28-6.33 (m, IH) , 5.32 (s, 2H) , 4.60 (s, 2 H)， 3.55-3.61 (ra, 2H) , 2.80 (t， 2H, J=6.6Hz) . LC/MS (M+l，保持時間）： 557.2, 3.76分 実施例 40
(a) [2—メルカプト _1 _ (1一ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾール一 4一 ィル] メタノールの合成
実施例 25 (a) の方法に準じて、 2, 3—ジヒ ドロキシプロバナーノレと (1ーナ フチルメチル） ァミンとの反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； ¾-删 R(DMS0- d6)
12.22 (br， IH)， 8.18-8.23 (m, IH) , 7.87-7.96 (m, 2H)， 7.45-7.57 (m, 3H)， 7.36 (d, 1H， J=7. OHz)， 6.61 (s， IH) , 5.55 (s， 2H) , 5.05 (br， IH) , 4.16 (s, 2H) . LC/MS (M+l，保持時間）： 271.2,
3.74分
(b) 2- ({[4- (ヒ ドロキシメチル) — 1— (1 _ナフチノレメチル) — 1 H—ィ ミダゾ一ノレ一 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸 t e r t一プチルの合成
実施例 1 (a) の方法に準じて、 [2—メルカプト一 1一 （1—ナフチルメチル） — 1 H—イミダゾーノレ一 4ーィノレ] メタノーノレと 2— (プロモメチル） 安息香酸 t e r t—プチルとの反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； - NMR(DMS0- d6)7.75- 7.9 7 (m, 4H) , 7.47-7.57 (ra, 2Η) , 7.35—7.45 (ra, 3Η) , 7.20-7.25 (m, IH)， 6.92 (s， IH)， 6.82 (d, 1 H, J=7.2Hz)， 5.33 (s, 2H)， 4.87 (t, IH, J=5.7Hz) , 4.53 (s, 2H)， 4.32 (d, IH, J=5.7Hz) , 1.45 (s， 9H) . LC/MS (M+l,保持時間）：461.4， 3.09分 (c) 2- ({[4一ホルミル _1一 （1一ナフチルメチル） 一1H—イミダゾールー 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸 t e r t—プチルの合成
実施例 26 (a) の方法に準じて、 2— ({[4- (ヒドロキシメチル） 一 1一 （1 —ナフチルメチル） 一 1 H—ィミダゾール一 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸 t e r t一ブチルの酸化反応を行ない、表題化合物を合成した。； -麵 R(DMS0-d6)9.66 (s, IH)， 7.88-8.04 (m, 5H) , 7.35-7.59 (m, 6Η)， 6.85 (d, 1H， J=7.2Hz) , 5.53 (s, 2H) , 4.68 (s, 2 H), 1.44 (s, 9H) . LC/MS (M+1,保持時間）：459.4, 4.28分
(d) 2— {[(1— (1一ナフチルメチル） 一 4_ { [(ピリジン一4—ィルメチル） ァミノ] メチル } — 1 H—イミダゾールー 2—ィル） チォ] メチル } 安息香酸 二塩 酸塩の合成
実施例 19 (a) の方法に準じて、 2— ({[4—ホルミル一 1一 (1一ナフチノレメ チル） — 1 H—イミダゾールー 2—ィル] チォ } メチル） 安息香酸 t e r t一ブチル と （ピリジン一 4—ィルメチル） ァミンとの反応を行ない、 さらに実施例 7の方法に 準じて、 得られた 2— {[(1 - (1一ナフチルメチル） _4一 {[ (ピリジン一 4ーィ ルメチル） ァミノ] メチル } 一 1 H—イミダゾールー 2 _ィル） チォ] メチル } 安息 香酸 t e r t—ブチルの脱保護反応を行ない、表題化合物を合成した。表題化合物を 合成した。 ； - NMR (DMS0-d6) 8.45-8.49 (m, 2H) , 7.78-7.98 (m, 4H)， 7.48-7.57 (m, 2H)， 7. 24-7.42 (m， 6H)， 6.96 (s， IH) , 6.84 (d, IH, J=6.6Hz) , 5.35 (s， 2H) , 4.62 (s, 2H) , 3.77 (s， 2 H) , 3.62 (s， 2H) · LC/MS (M+1,保持時間）： 495.3, 3.28分
実施例 41
(a) 1— （ 1一ナフチノレメチノレ） 一 2—ニトロ一 1 H—イミダゾ一ノレの合成 実施例 1 (b) の方法に準じて、 2—二トロ一 1H—イミダゾールと 1— (クロ口 メチル）ナフタレンの反応を行ない、表題化合物を合成した。 ;¾-NMR(CDCl3)7.91-7. 98 (m, 2H) , 7.77-7.82 (m， IH) , 7.53—7.60 (ra, 2H) , 7.48 (dd, IH, J=7.2、 8.3Hz) , 7.22 (d, IH, J=6.6Hz)， 7.09 (d, 1H， J=l.1Hz)， 6.77 (d, 1H， J=l.1Hz) , 6.07 (s， 2H) . LC/MS (M+1,保持時 間）：254.1,3.89分
(b) 1一 （1—ナフチルメチノレ） 一 1H—イミダゾールー 2—ァミンの合成
1一 (1—ナフチノレメチノレ）一 2—二トロー 1 H—ィミダゾ一ル（50 Omg, 1. 98 mm o 1 )のメタノール（5ml) と酢酸ェチル（10m l)混合溶液に、 10 % P d-C (50% we t, 30 Omg) を加え、水素雰囲気下で 1時間攪拌した。 反 応容器を窒素雰囲気にした後、 この反応液を濾過し、得られた濾液の溶媒を減圧留去 することにより、表題化合物 （ 405 m g， 91.6%) を得た。； _NMR (DMS0 - d6) 7. 94-8.06 (m, 2H)， 7.87 (d, 1H， J=7.7Hz)， 7.52-7.65 (m， 2H)， 7.45 (dd, 1H， J=7.7, 7.7Hz)， 6. 98 (d, 1H, J=7.7Hz) , 6.43 (brs, 1H) , 6.40 (brs, 1H) , 5.47 (brs, 2H)， 6.40 (s， 2H) . LC/MS (M+ 1,保持時間）： 224.4, 2.59分
(c) 2— ({[1一 (1_ナフチノレメチル） 一 1H—イミダゾール一 2—ィル] アミ ノ} 力ルポニル） 安息香酸 t e r t—ブチルの合成
実施例 6 (a) の方法に準じて、 1一 （1一ナフチルメチノレ) 一 1 H—イミダゾ一 ル—2—ァミンとフタル酸ーモノー （t e r t—プチル） エステルとの縮合反応を行 ない、 表題化合物を合成した。 ； - NMR(CDC13)8.08-8.15 (m, 1H), 7.95-7.99 (m， 1H), 7. 85-7.92 (m， 2H)， 7.60—7.65 (m, 1H)， 7.36—7.58 (m, 6H) ,6.61 (d， 1H, J=2.6Hz) , 6.33 (d, 1H， J=2.6Hz) . LC/MS (M+l,保持時間）：428.0, 3.76分
(d) 2— ({[1一 (1_ナフチルメチル） 一1H—イミダゾ一ル一 2—ィル] アミ ノ} カルボ-ル） 安息香酸の合成
実施例 7の方法に準じて、 2— ({[1一 (1一ナフチノレメチノレ) —1H—イミダゾ —ル一2—ィル] アミノ} カルボエル） 安息香酸 t e r t一プチルの脱保護反応を行 ない、 表題化合物を合成した。 ； NMR(DMS0- d6)8.19 (br, 1H),7.75-7.80 (ra, 3H) , 7.45 -7.65 (m, 6H)， 7.35-7.38 (m, 1H) , 6.83 (br, 2H) , 5.63 (s, 2H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 372. 0， 3.04分
実施例 42
(a) 1— (1—ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾール一2—カルバルデヒ ドの合 成
実施例 1 (b) の方法に準じて、 2—ホルミル一 1 H—イミダゾ一ルと 1一 (クロ ロメチル） ナフタレンの反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； _丽1{ 0(13)9.95 (s， 1H)， 7.80-7.94 (ra, 3H) , 7.40-7.58 (m, 3H) , 7.47-7.25 (m, 2H) , 6.93 (s, 1H) .
(b) 2— ({[1— (1—ナフチルメチル） 一 1H—イミダゾール一 2—ィル] メチ ル} ァミノ） 安息香酸メチルの合成
実施例 19 (a) の方法に準じて、 1 - (1—ナフチルメチル） 一 1H—イミダゾ 8 8 ' '0 '98 8 ：
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Z89800/C00Zdf/X3d V9VLmiVmi OAV (c) 2— ({[1— (1—ナフチルメチル） 一1H—イミダゾ一ノレ— 2—ィル] カル ボニル } ァミノ） 安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— （{[1一 （1一ナフチノレメチノレ） 一1H—ィ ミダゾ一ルー 2—ィル] カルボ二ル} ァミノ） 安息香酸メチルの加水分解反応を行な い、 表題化合物を合成した。 ； -NM! DMSO-de) 13.82 (br， 1H), 8.55 (d，lH,J=8.6Hz)，8. 17 (d, IH, J=7.7Hz)， 7.98-8.04 (m， 2H)， 7.88 (d, IH, J=8.1Hz) , 7.56—7.65 (m, 2H)， 7.36-7. 47 (m, 3H)， 7.18 (s， IH)， 7.06 (dd, IH, J=7.7, 7.7Hz)， 6.79 (d， IH, J=7. OHz) , 6.28 (s, 2H) . L C/MS (M+l,保持時間）： 372.0， 4.23分
実施例 44
(a) 4- (2—ニトロべンゾィル） モルホリンの合成
実施例 18 (a) の方法に準じて、 2—ニトロべンゾイルクロリ ドとモルホリンと の反応を行ない、表題化合物を合成した。； LC/MS (M+ 1，保持時間） : 237. 0， 2. 12分
(b) フエ二ノレ [2— (モノレホリン一 4—ィノレカノレポ二ノレ） フエニル] カノレバメー トの合成
実施例 41 (b) の方法に準じて、 4— (2—二トロべンゾィノレ) モルホリンの二 トロ基の還元反応を行ない、得られた 4一（2—ァミノべンゾィル）モルホリン （2. 3 g, 1 1. 15mmo 1 ) の THF (50m l)溶液にクロ口炭酸フエニル （3. 49 g， 22. 3 Ommo 1 ) を加え 40〜50°Cで 1時間、 室温で 12時間攪拌し た。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧溜去した。 得られた残渣をエーテル-へ キサン混合溶媒にて洗浄、濾取することにより、表題化合物 (2. 99 g， 82. 2%) を得た。 ； -雇 R (CDC13) 8.64 (s, 1H)， 8.19 (d, IH, J=8.4Hz) , 7.36-7.47 (m, 3Η)， 7.18-7.2 6 (m, 3H)， 7.08-7.13 (m, IH)， 3.75 (m, 8H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 327.2, 3.82分
(c) N— [2— (モルホリン一 4—ィルカルボニル） フエニル] — N， 一 [1 - (1 一ナフチルメチノレ) 一 1 H—ィミダゾールー 2—ィル] ゥレアの合成
1― (1一ナフチルメチル） - 1 H—ィミダゾール一 2—ァミン（20 Omg, 0. 9 Ommo 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （5ml) にフエニル [2— (モルホリン一 4ーィルカルボニル） フエニル] 力ルバメート (32 lmg, 0. 9 9mmo 1 ) と触媒量の 4ージメチルァミノピリジン （ 219 m g， 1. 79 mm o 1) を加えて 2時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層 を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。 得 られた残渣をシリカゲノレクロマトグラフィー（クロロホノレム→クロロホ /レム/メタノ ール =98Z2)で精製することにより、表題化合物（393. 8 m g , 96. 5 %) を得た。；¾- MR (CDC13) 8.26 (br, IH) ,8.01 (br, IH)， 7.85-7.92 (m, 2H)， 7.42-7.60 (ra, 4H)， 7.36 (br, 2H)， 7.17-7.22 (ra, IH)， 6.52 (brs, IH)， 6.23 (brs, IH)， 5.44 (s, 2H)， 3.67 (brs, 8 H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 456.3， 3.61分
(d) 2- [({[ 1― (1—ナフチルメチル） 一 1 H—ィミダゾール— 2—ィル] 了 ミノ } カルボニル） ァミノ] 安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 N— [2— (モルホリン一 4ーィルカルボニル) フエニル] 一 N， 一 [1— (1—ナフチルメチル） 一 1H—イミダゾ—ルー 2—ィル] ゥレアの加水分角军反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； - NMR(DMSO-d6)10.70(br s, IH) ,8.31 (br, IH) , 7.96-8.13 (m, 4H) , 7.53-7.70 (m， 3H) , 7.52 (dd, 1H， J=7.8， 7.8Hz)， 7. 10-7.37 (m， 4H)， 5.83 (s， 2H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 386.9, 3.56分
実施例 45
(a) 2- [(フエノキシカルボエル） ァミノ] 安息香酸メチルの合成
実施例 44 (b) の方法に準じて、 2—ァミノ安息香酸メチルとクロ口ギ酸フヱ二 ルとの反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； -丽!? 0(13)10.91(3,1¾,8.44-8.4 7 (m, 1H) , 8.04-8.08 (m, IH)， 7.53-7.59 (ra, IH) , 7.37-7.44 (m， 2H)， 7.19-7.27 (ra, 3H) , 7.0 6-7.11 (ra, IH)， 3.96 (s, 3H) . LC/MS (M+l,保持時間）：272.0， 4.82分
(b) ェチル [1— (1—ナフチルメチル） - 1 H f ミダゾ一ルー 2—ィノレ] 力 ルバメ一トの合成
1一 (1一ナフチルメチノレ) - 1 H—イミダゾ一ノレ一 2ーァミン（24 Omg, 1. 07 mmo 1) のテトラヒドロフラン溶液 （10ml) にクロ口炭酸ェチル （1 1 7mg, 1. 07mmo 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 その後さらにクロ口炭 酸ェチル (35 1 mg, 3. 22 mm o 1 ) と トリェチルァミン （217mg, 2. 15 mmo 1) を追加し、 40〜 50°Cで 2時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧溜去した。 残渣をエタノール （5ml) に溶解し、 これに 2 M水酸ィ匕ナト リウム水溶液 (lml) を加え、 40〜50 °Cにて 1時間攪拌した。 溶媒を減圧溜 去し、 得られた残渣を 2M塩酸水にて pHを 7前後に調整した後、 酢酸ェチルにて抽出 した。 有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧 溜去することにより、 表題化合物 （ 280 m g , 75. 7%) を得た。 ； ¾ -丽 R(CDC1 3) 7.86-7.95 (m， 3H) , 7.43-7.55 (ra, 3H) , 7.37 (d, 1H, J=6.4Hz) , 6.54 (d， 1H, J=2.4Hz)， 6.1 9 (d， 1H, J=2.4Hz) , 5.48 (s， 2H)， 4.22 (q, 2H, J=7.1Hz)， 1.35 (t， 3H, J=7.1Hz) . LC/MS (M+l, 保持時間）：296.1,3.49分
(c) N—メチル一 1一 （1一ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾ—ル一 2—ァミン の合成
ェチル [ 1一 ( 1一ナフチノレメチノレ) — 1 H—イミダゾ一ル _ 2—ィル] カノレバ メート （1. O O g, 3. 39mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （20m l)溶液に、 0°Cにて水素化リチウムアルミニウム (27 Omg, 6. 77mm o 1 ) を加え、 室 温にて 20分間した後、さらに 1時間還流した。反応後、この溶液を 0 °Cにし、水（ 2 m l)、 2M水酸化ナトリウム水溶液 （4m 1)、 水 （6m l) の順でこれらを加え、 生成した沈殿物を濾過した。次に濾液に飽和食塩水と酢酸ェチルを加え、有機層を飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することにより、 表題化合物 （582mg， 72. 3%) を得た。 ； 1 H-NMR (CDC13) 7.82-7.94 (m, 3H)， 7.52-7.61 (ra, 3H)， 7.39-7.44 (m, 2H) , 6.99 (dd, 1H, J=7. 0, 1.1Hz) , 6.78 (d, 1H, J=l.7Hz)， 6.57 (d, 1H， J=l.7Hz)， 5.32 (s， 2H)， 2.94 (d, 3H, J=5.1H z)
(d) 2— ({メチル [1一 （1—ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾ一ルー 2—ィ ル] アミノ} メチル） 安息香酸メチルの合成
実施例 1 9 (a) の方法に準じて、 N—メチル一 1 - (1 _ナフチルメチル) ― 1 H—ィミダゾールー 2—ァミンと 2—ホルミル安息香酸メチルの反応を行ない、表題 化合物を合成した。； - NMR (CDC13) 7.25-7.96 (ra, 10H) , 7.02 (d， 1Η, J=6.4Hz) , 6.83 (d, 1 H, J=l.4Hz) , 6.50 (d, 1H, J=l.4Hz) , 5.29 (s, 2H),4.60 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H),2.73 (s, 3 H) . LC/MS (M+l,保持時間）：386.3, 3.17分
(e) 2— （{メチル [1— (1—ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾールー 2—ィ ル] アミノ} メチル） 安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— ({メチル [1— (1—ナフチルメチル) ― 1 H—イミダゾール一 2—ィル]アミノ } メチル） 安息香酸メチルの加水分解反応を 行ない、 表題化合物を合成した。； ¾ -丽 R (CDC13) 6.95-8.00 (m， 11H)， 6.37 (br， 2H) , 5.3 3(s， 2Η),4.90 (s, 2Η), 3.15 (brs, 3H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 372.3， 3.01分
実施例 46
(a) 2 - [({メチル [1— (1—ナフチルメチル) 一 1H—イミダゾールー 2—ィ ル] アミノ} 力 ^/ボ -ル） ァミノ] 安息香酸メチルの合成
実施例 44 (c) の方法に準じて、 2- ({メチル [1— (1—ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾ—ルー 2一^ fル] ァミノ） メチル） 安息香酸メチルと 2— [(フエ ノキシカルボ二/レ）ァミノ]安息香酸メチルの反応を行ない、表題化合物を合成した。； H-NMR (CDC13) 10.46 (s， IH) , 8.53 (d, IH, J=8.6Hz) , 7.95 (dd， IH, J=8.1, 1.7Hz) , 7.79-7. 88 (m, 3H) , 7.35-7.54 (m, 4H) , 7.20 (d, 1H， J=7.3Hz)， 7.09 (d, IH, J=l.4Hz) , 6.98-7.04 (m, IH) , 6.88 (d, IH, J=l.4Hz) , 5.49 (s， 2H)， 3.79 (s， 3H) , 3.24 (s, 3H) . LC/MS (M+l,保持時 間）： 415.2， 4.01分
(b) 2— [ メチノレ [1一 (1一ナフチルメチル） _1H—イミダゾ一ル一 2—ィ ル] アミノ} 力ルポニル） ァミノ] 安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2- [({メチノレ [1一 (1—ナフチルメチル) 一 1H—イミダゾール一 2—ィル] アミノ} カルボニル) ァミノ]安息香酸メチルの加 水分解反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； ¾- NMR(DMS0- d6) 10.85 (brs, IH) , 8.40 (dd, 1H， J=8.2， 0.7Hz) , 8.00 (d, IH, J=8.2Hz)， 7.78-7.90 (ra, 3H) , 7.31-7.53 (m， 4H)， 7.20 (d, 1H， J=l.4Hz) , 7.15 (d, IH, J=6.6Hz)， 6.97-7.03 (ra, IH) , 6.96 (d, 1H， J=l.4Hz) , 5.56 (s, 2H)， 2.98 (s, 3H) . LC/MS (M+l,保持時間）：401.4, 3.61分
実施例 47
(a) 2— (2— t e r t一ブトキシ— 2—ォキソエトキシ）安息香酸ベンジルの合 成
実施例 1 (b) の方法に準じて、サリチル酸ベンジルとブロモ酢酸 t e r t—ブチ ルの反応を行ない、表題化合物を合成した。； LCZMS (M+ 1, 保持時間）： 34 3. 2， 4. 40分 (b) {2- [(ベンジルォキシ） カルボニル] フユノキシ } 酢酸の合成 実施例 7の方法に準じて、 2— (2_ t e r t_ブトキシー 2—ォキソエトキシ） 安息香酸ベンジルの脱保護反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； LC/MS (M + 1， 保持時間） ： 287. 1， 3. 68分
(c) 2- (2- {[1- (1—ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾ—ル一 2—ィル] アミノ} 一 2—ォキソエトキシ） 安息香酸ベンジルの合成
実施例 6 (a) の方法に準じて、 1— (1—ナフチルメチノレ） 一 1H—イミダゾー ルー 2—ァミンと {2— [(ベンジルォキシ） 力ルポニル] フエノキシ } 酢酸の縮合 反応を行ない、表題化合物を合成した。； -丽 R(CDC13)7.80-7.92 (rn, 4H) , 7.23-7.55 (m, 7H) , 6.93-7.01 (m, 2Η)', 6.52 (br, IH)， 5.48 (s, 2H)， 5.21 (s， 2H) , 4.81 (s, 2H) . LC/MS (M+l, 保持時間）： 492.2, 4.28分
(d) 2- (2— {[1一 (1一ナフチノレメチノレ) ― 1 H—ィミダゾ—ルー 2—ィル] アミノ} —2—ォキソエトキシ） 安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2— (2- {[1一 (1一ナフチルメチル) ― 1 H—イミダゾ一ル一 2—ィル] アミノ} —2—ォキソエトキシ） 安息香酸ベンジルの 加水分解反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； - NMR(DMS0-d6)7.85- 8.17(m，3H)， 7.40-7.67 (m, 5H)， 7.22 (d， 2H, J=7.9Hz)， 7.02 (dd, IH, J=7.9， 7.9Hz)， 6.90 (d, IH, J=l.7H z) , 6.82 (d, 1H， J=l.7Hz)， 5.52 (s， 2H)， 4.90 (s, 2H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 402.0， 3.48 分
実施例 48
(a) 2— （2— t e r t—ブトキシー 2—ォキソエトキシ） 安息香酸の合成 実施例 41 (b) の方法に準じて、 2— (2— t e r t—ブトキシ一 2—ォキソェ トキシ）安息香酸ベンジルの脱保護反応を行ない、表題化合物を合成した。； - MR(C DC13) 8.20 (dd, IH, J=7.9, 1.8Hz)， 7.52-7.59 (m, IH) , 7.18 (dd, 1H， J=7.9, 7.9Hz) , 6.93 (d， 1H， J=7.9Hz) , 4.72 (s, 2H)， 1.53 (s, 9H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 253.3， 3.69分
(b) [2— ({[1 - (1—ナフチルメチル) 一 1 H一^ f ミダゾ一ルー 2—ィル] ァ ミノ } カルボニル） フエノキシ] 酢酸 t e r t一ブチルの合成
実施例 6 (a) の方法に準じて、 1一 （1一ナフチルメチノレ） 一 1H—イミダゾー ル一2—ァミンと 2— （2— t e r t—ブトキシ _ 2—ォキソェトキシ）安息香酸の 縮合反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； LCZMS (M+ 1, 保持時間） ： 45 8. 3， 3. 91分
(c) [2- ({[1— (1—ナフチルメチル） 一 1 H—イミダゾ一ル一 2—ィル] ァ ミノ } カルボニル） フエノキシ] 酢酸の合成
実施例 7の方法に準じて、 [2— （{[1一 （1—ナフチルメチル） 一 1H—イミダ ゾ一ル一2—ィル] ァミノ） カルボニル） フエノキシ] 酢酸 t e r t—プチルの脱保 護反応を行ない、表題化合物を合成した。 ;1H-NMR(DMS0-d6)8.31 (br, IH) , 7.80-8.20 (m, 3Η)， 6.77-7.69 (m, 10H) , 5.69-5.53 (m， 2H)， 4.32-4.25 (m, 2H) . LC/MS (M+1,保持時間）：40 2.3， 3.32分
実施例 49
(a) 2— ({[1 - (1—ナフチノレメチノレ) 一 1 I- Iーィミダゾール— 2一ィル] アミ ノ} スルホニル） 安息香酸メチルの合成
実施例 18 (a) の方法に準じて、 1 - (1一ナフチノレメチノレ) — 1H—イミダゾ —ルー 2—ァミンと 2— （クロロスルホニル） 安息香酸メチルの反応を行ない、表題 化合物を合成した。 ； ¾-NMR(CDCl3)8.15-8.19 (m, IH) , 7.66-7.92 (m, 2Η) , 7.40-7.67 (m, IH)， 7.20-7.27 (m, 6H) , 6.97 (d, IH, J=2.9Hz)， 6.00 (d， IH, J=2.9Hz)， 5.74 (s, 2H) , 3.85 (s， 3H) . LC/MS (M+1,保持時間）：422.2, 4.54分
(b) 2- ({[1— (1一ナフチルメチル） 一1H—イミダゾ一ルー 2—ィル] アミ ノ} スルホニル） 安息香酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 2- ({[1— (1—ナフチルメチル) —1H—ィ ミダゾール— 2 _ィル] アミノ } スルホニル） 安息香酸メチルの加水分解反応を行な レヽ、 表題化合物を合成した。 ； - NMR(DMS0- d6) 13.25 (brs, IH), 11.30 (br, 1H)， 8.05 (d, IH, J=8.6Hz) , 7.95 (d, 1H， J=8. OHz)， 7.87-7.90 (m, 2H)， 7.44-7.58 (m, 6H)， 7.26 (d, IH, J= 7.1Hz)， 6.71-6.74 (m, 2H)， 5.37 (s, 2H) . LC/MS (M+1,保持時間）：408.1, 3.16分
実施例 50
(a) 2— （モルホリン一 4—ィルカルボエル）.安息香酸の合成
文献記載 (Te t r a d e d r o n L e t t., 1971， 4105. および B i o o r g. Me d. C h e m. L e t t., 1997, 7_, 1289.) の方法に準 じて、無水フタル酸とモルホリンの反応を行ない、表題化合物を合成した。 ' H-NMIUC DC13) 8.09 (dd, IH, J=7.7, 1.2Hz) , 7.60 (ddd, 1H， J=7.7， 7.7， 1.2Hz)， 7.48 (ddd, 1H， J=7.7, 7.7, 1.2Hz) , 7.30 (dd, 1H， J=7.7， 1.2Hz) , 3.82 (br, 4H) , 3.61 (br, 2H)， 3.20 (dd, 2H, J=4.9，
4.9Hz) . LC/MS (M+l,保持時間）： 235.9, 2.86分
(b) 2- (モルホリン一 4—ィルカルボニル) -N- [1— ( 1一ナフチルメチノレ) — 1 H—ィミダゾ一ルー 2—ィノレ] ベンズァミドの合成
実施例 6 (a) の方法に準じて、 1 - (1一ナフチルメチル) — 1H—イミダゾ一 ルー 2—ァミンと 2— (モルホリン— 4—ィルカルボニル）安息香酸の縮合反応を行 ない、 表題化合物を合成した。 ； 1H-NMR(DMS0-d6) 12.27 (br, IH) , 7.84-8.32 (m, IH)， 7.3 0-7.58 (m, 2H) , 7.19 (d， IH, J=6.6Hz) , 6.87 (d, IH, J=2.9Hz)， 6.82 (d, IH, J=2.9Hz) , 5.50 - 5.75 (ra, 2H)， 2.90-3.80 (m, 8H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 411.2, 3· 28分
実施例 51 '
(a) (1H—イミダゾールー 2—ィルチオ） （フエニル） 酢酸メチルの合成 実施例 1 ( a ) の方法に準じて、 2ーチオイミダゾールと文献既知 （ J . O r g.
C h em., 63， 6023 (1998)) のブロモ （フエニル） 酢酸メチルの反応を 行ない、表題化合物を合成した。；1!!- NMR(CDC13)7.24-7.35 (m, 5H), 7.07 (s， 1H)， 5.14 (s, IH) , 3.71 (s， 3H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 249.0, 2.80分
(b) { [1 - ( 1一ナフチルメチル) — 1 H一^ (ミダゾ一ノレ一 2—ィノレ] チォ } (フ ヱニル） 酢酸メチルの合成
実施例 1 (b)の方法に準じて、 (1H—イミダゾール—2—ィルチオ） (フエニル) 酢酸メチルと 1_ (クロロメチル） ナフタレンの反応を行ない、表題化合物を合成し た。 ； -NMR (CDCI3) 7.71-7.90 (m, 3H)， 7.47-7.55 (m, 2H)， 7.30-7.40 (m, 6H) ,7.11 (d, IH, J=l.3Hz) , 6.92 (d, 1H， J=7. OHz)， 6.73 (d， 1H， J=l.3Hz)， 5.43 (d， 1H， J=16Hz)， 5.37 (s, IH)，
5.26 (d， IH, J=16Hz) , 3.73 (s， 3H) . LC/MS (M+l,保持時間）： 389.4, 3.99分
(c) { [1 - ( 1一ナフチルメチル) — 1H—イミダゾールー 2—ィル] チォ } (フ ニル） 酢酸の合成
実施例 1 (c) の方法に準じて、 { [1_ (1一ナフチノレメチノレ） 一 1H—イミダ ゾール _ 2—ィル] チォ } (フユニル） 酢酸メチルの加水分解反応を行ない、 表題化 合物を合成した。 ； ¾-麗 R (CDC13) 7.84-7.91 (m, 2H)， 7.28-7.63 (m, 9H)， 7.05 (s， IH)， 6.9 6 (d, IH, J=6.8Hz) , 6.69 (s， IH)， 5.36 (s, 2H) , 5.16 (s， IH) · LC/MS (M+l,保持時間）： 375.1, 3. 70分 試験例
キマーゼ阻害作用 （イン 'ビト口試験）
〔試験方法〕
ヒ ト皮膚由来キマーゼ（Elastin Products Co. ) 50ng, 蛍光合成基質 0. ImMスクシ二 ノレ-ァラ二ノレ-プロリノレ-フェニルァラ二ン-メチルクマリルァミ ド （ぺプチド研究所） およびジメチルスルホキシド （DMS0) に溶解した被験物質を緩衝液 A (50mM トリ ス一塩酸 (pH=8. 0) , 2M NaCl) 100 μ 1に添加し、 37°Cで 2時間ィンキュベートした。 その後蛍光プレートリーダー （フルォロスキャン （大 S本製薬)） を用いて、 励起 35 5nra, 測定 460ntnで蛍光強度を測定した。 被験物質非添加時の蛍光強度を 100%とし、 回帰直線から算出した蛍光強度が 50%となる濃度を IC5。値とした。
〔試験結果〕
実施例番号 1の化合物のキマーゼ阻害作用は I C 5。は、 0 . 0 2 6 / Mであった。 産業上の利用の可能性
本発明化合物はキマーゼ阻害作用を有し、本作用に基づき、病態が改善されると考 えられる疾患、例えば、 アンジォテンシン I I、 エンドセリンなどが介在する高血圧 症、 心不全、虚血性末梢循環障害、 心筋虚血、 静脈機能不全、 心筋梗塞後の心不全進 行、糖尿病性腎症、腎炎、動脈硬化症、高アルドステロン症、強皮症、糸球体硬化症、 腎不全、 中枢神経系疾患、 アルツハイマー病、 記憶欠乏症、 うつ病、健忘症おょぴ老 人性痴呆を含めた知覚機能障害、 不安および緊張症状、 不快精神状態、緑内障、 高眼 圧症、 PTCA後再狭窄、 喘息、 鼻炎、 アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患などの治 療薬として有用である。

Claims

請求の範囲
式 （1)
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[式中、 X1は、 置換もしくは無置換の低級アルキレン基 （該低級アルキレン基の一 CH2—基は式：一 O—、 一 S (O) n—、 -N (R3) 一、 一 N (R4) C (=0) 一、 — C (=0) N (R4) 一、 一 N (R4) S (O) 2—、 — S (O) 2N (R4) 一、 -N (R4) C (=0) N (R4a) ―、 または _C (=0) —で表される基、 または ベンゼン環またはシクロアルカン環 （該シクロアルカン環内の一CH2—基は式：一 O—、 一 S―、 一 N (R3) 一、 または一 C (=0) 一で表される基によって、 1ま たは複数、同一または異なって置き換えられていてもよい）によって、 1または複数、 同一または異なって置き換えられることができ、また該低級アルキレン基の隣り合う いずれか 2つの炭素原子は 2重結合もしくは 3重結合を形成することができる）を表 す。
X2および Qはそれぞれ独立して、 単結合または置換もしくは無置換の低級アルキ レン基（該低級アルキレン基の _CH2—基は式：一 O—、 一 S (O) n―、 一 N (R 3) —、 一 N (R4) C (=0) 一、 -C (=θ) N (R4) 一、 一 N (R4) S (O) 2—、 一 S (O) 2N (R4) 一、 一 N (R4) C (=0) N (R4a) 一、 または一 C (=0) 一で表される基、 またはベンゼン環またはシクロアルカン環 （該シクロアル カン環内の一 CHS—基は式：一 O—、 一S—、 一 N (R3) 一、 または一 C (=0) 一で表される基によって、 1または複数、 同一または異なって置き換えられていても よい） によって、 1または複数、 同一または異なって置き換えられることができ、 ま た該低級アルキレン基の隣り合うレ、ずれか 2つの炭素原子は 2重結合もしくは 3重結 合を形成することができる） を表す。
Y 1は飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環、 飽和もしくは不飽和の多環式炭化 水素環、飽和もしくは不飽和の単環式複素環、または飽和もしくは不飽和の多環式複 素環 （これらの環は、 無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい） を表す。 Y2は飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、 飽和もしくは不飽和の多環式炭 化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多 環式複素環基 （これらの基は、 無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい） を表す。
Mは式：一 C (=θ) 〇R5、 — S (O) 2OR5、 -C (=0) N (R6) R7、 一 S (O) 2N (R6) R -N (R4) S (O) 2R8で表される基、 またはテトラゾ リル基を表す。 但し X1が置換された低級アルキレン基であって置換基の少なくとも
1つが式：一 C (=0) OR5、 -S (O) 2OR5、 一 C (=θ) N (R6) R 7 S (O) 2N (R6) R7、 -N (R4) S (O) 2R8で表される基、 またはテトラゾ リル基である場合、 Mは水素原子であってもよい。
R1および R2は同一もしくは異なって、 飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環 基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環 基、飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、 無置換であるかもしくは 置換基を有していてもよい） を表すか、 または水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換 のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のアルコ キシカルボエル基、 置換もしくは無置換のァシル基、 または式：一OR9、 -N (R 10) R11, 一 C (=0) N (R6) R7、 一 S (O) 2N (R6) R 一 S (O) mR 12もしくは一Rla— Rlb— Rlcで表される基を表す力 または R1および R2がー緒 になって、 置換もしくは無置換の低級ァ /キレン基を表す。
Rlaは、 置換もしくは無置換の低級アルキレン基 （該低級アルキレン基の一 CH2 一基は式：一 O—、 — S (O) n―、 -N (R3) 一、 一 N (R4) C (=0) ―、 一 C ( = O) N (R4) 一、 -N (R4) S (O) 2—、 一 S (O) 2N (R4) —、 一 N (R4) C (=0) N (R4a) ―、 または一 C (=0) —で表される基によって、 1または複数、 同一または異なって置き換えられることができる） を表す。
R 1 bは、 飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環、 飽和もしくは不飽和の多環式 炭化水素環、飽和もしくは不飽和の単環式複素環、または飽和もしくは不飽和の多環 式複素環（これらの環は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい） を表 す。
Rlcは、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルコキシカルボ二ノレ基、 または置換 もしくは無置換のアルキル基を表す。
mおよび nは、 それぞれ独立して 0， 1または 2を表す。
R3、 R4、 R4a、 R6、 R7、 R9、 R10、 および R11は、 同一もしくは異なって、 また複数ある場合にはそれぞれ独立して、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、 飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、 飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、 または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしく は置換基を有していてもよい） を表すか、 または水素原子、 置換もしくは無置換のァ ルキル基、置換もしくは無置換のァシル基、または置換もしくは無置換のアルコキシ カルボ二ル基を表す。 但し、 R6と R7、 および R10と R11は、 それぞれ独立して、 互レヽに結合してこれらが結合する窒素原子と一緒になって環中に他のへテ口原子を含 んでいてもよい飽和 3〜 8員環の環状ァミノ基（該環状ァミノ基は 1以上の置換もし くは無置換のアルキル基、 または式： 一 S (O) mR12または—OR9a (R9aは置 換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換のァシル基を表す）で表 される基で置換されていてもよレ、） を表すこともできる。
R5、 R8、 および R 12は同一または異なって、 複数ある場合にはそれぞれ独立し て、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水 素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式 複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい） を表 すか、 または水素原子、 または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。] で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
2. Y1がベンゼン環である、 請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグ またはそれらの医薬として許容される塩。
3. X1が式：一 S— CH2—で表される基である、 請求項 1または 2記載の化 合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
4. Mが式：一 C (=0) OR5で表される基である、 請求項 1、 2、 または 3 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
5. R 2が水素原子である、 請求項 1、 2、 3、 または 4記載の化合物もしくは そのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
6. R1または R 2のいずれか一方が式：一 Rla— Rlb— Rlcで表される基であ り、 ここで Rlaが式：一 （CH2) t— N (R4) C (=θ) 一で表される基であり （t は 1丁 5の整数を表す）、 Rlbが飽和の単環式複素環である、 請求項 1記載の化合物 もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
7. - Y1が o—フエ二レンである、 請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の化合物 もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
8.； 請求項 1〜7のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまた はそれらの医薬として許容される塩を含有する医薬。
9. 請求項 1〜7のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまた はそれらの医薬として許容される塩を含有するキマーゼ阻害剤。
10. 請求項 1〜7のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグま たはそれらの医薬として許容される塩を含有する高血圧症、心不全、虚血性末梢循環 障害、 心筋虚血、 静脈機能不全、 心筋梗塞後の心不全進行、 糖尿病性腎症、 腎炎、 動 脈硬化症、 高アルドステロン症、 強皮症、 糸球体硬化症、 腎不全、 中枢神経系疾患、 アルツハイマー病、記憶欠乏症、 うつ病、知覚機能障害、 不安、 緊張症状、 不快精神 状態、 緑内障、 高眼圧症、 PTCA後再狭窄、喘息、 鼻炎、 またはアレルギー性疾患の治 療剤。
1 1. 治療を必要とする患者に、請求項 1〜 7のいずれか 1項に記載の化合物も しくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の有効量を投与する ことからなる、 高血圧症、 心不全、 虚血性末梢循環障害、 心筋虚血、 静脈機能不全、 心筋梗塞後の心不全進行、 糖尿病性腎症、 腎炎、 動脈硬化症、 高アルドステロン症、 強皮症、 糸球体硬化症、 腎不全、 中枢神経系疾患、 アルツハイマー病、 記憶欠乏症、
1
うつ病、 知覚機能障害、 不安、 緊張症状、 不快精神状態、 緑内障、 高眼圧症、 PTCA 後再狭窄、 喘息、 鼻炎、 またはアレルギー性疾患の治療方法。
12. 請求項 1〜7のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグま たはそれらの医薬として許容される塩の、 高血圧症、 心不全、 虚血性末梢循環障害、 心筋虚血、 静脈機能不全、 心筋梗塞後の心不全進行、糖尿病性腎症、 腎炎、動脈硬化 症、 高アルドステロン症、 強皮症、 糸球体硬化症、 腎不全、 中枢神経系疾患、 ァルツ ハイマー病、 記憶欠乏症、 うつ病、 知覚機能障害、 不安、 緊張症状、 不快精神状態、 緑内障、 高眼圧症、 PTCA後再狭窄、 喘息、 鼻炎、 またはアレルギー性疾患の治療剤の 製造のための使用。
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