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WO2004002474A1 - 糖尿病性合併症の予防又は進展阻止用医薬組成物 - Google Patents

糖尿病性合併症の予防又は進展阻止用医薬組成物 Download PDF

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WO2004002474A1
WO2004002474A1 PCT/JP2003/008084 JP0308084W WO2004002474A1 WO 2004002474 A1 WO2004002474 A1 WO 2004002474A1 JP 0308084 W JP0308084 W JP 0308084W WO 2004002474 A1 WO2004002474 A1 WO 2004002474A1
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WO
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diabetic
pharmaceutical composition
mitiglinide
composition according
hydrate
Prior art date
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PCT/JP2003/008084
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Inventor
Imao Mikoshiba
Hisao Suzuki
Yuji Kiyono
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Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to AU2003244083A priority patent/AU2003244083A1/en
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Definitions

  • composition for preventing or preventing progress of diabetic complications (Technical field)
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing mitiglinide or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, prepared for administration before meals, for preventing or preventing the progression of diabetic complications. is there. Further, the present invention provides a method for preventing or preventing the development of diabetic complications, which comprises administering a pre-meal mitiglinide or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and a diabetic complication. The present invention relates to the use of mitiglinide, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof for producing a pharmaceutical composition for preventing or preventing the progression of mitiglinide.
  • Diabetic complications are mainly chronic complications that result from long-standing chronic mild to severe hyperglycemia.
  • Mild hyperglycemia includes impaired glucose tolerance (IGT) and impaired fasting blood glucose (IFG), which progress to lead to diabetes.
  • IIG impaired glucose tolerance
  • IGF impaired fasting blood glucose
  • diabetic complications accompanying these include, for example, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic microvascular complications such as diabetic neuropathy, and ischemic heart disease, cerebrovascular disease, Arteriosclerotic diseases such as arteriosclerosis obliterans are mentioned.
  • Diabetes includes type 1 diabetes (formerly known as juvenile-onset diabetes and insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM)), type 2 diabetes (formerly adult-onset diabetes and non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM)), and others Specific mechanism ⁇ It is broadly divided into diabetes and gestational diabetes due to diseases. Diabetes can be judged as follows: 1) If the blood glucose level is 20 OmgZdL or more at any time,
  • FPG fasting fasting blood glucose
  • ITT impaired glucose tolerance
  • IGF impaired fasting glucose
  • Abnormal glycemia is determined when the fasting blood glucose (F PG) in the early morning is 110 to 125 mgZdL and the 2-hour value is less than 140 mgZdL in a 75 g glucose tolerance test (see Reference 1 below).
  • Glycemic control is set as a treatment goal for these diabetic patients, and by maintaining good glycemic control, maintenance of quality of life (QOL) that is the same as that of healthy people and life expectancy that is no different from that of healthy people
  • QOL quality of life
  • diabetic microvascular complications diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, etc.
  • arteriosclerotic diseases ischemic heart disease, cerebrovascular disease, obstructive atherosclerosis
  • Etc. ischemic heart disease, cerebrovascular disease, obstructive atherosclerosis
  • the HbA1C value is used as a main criterion for the above-mentioned glycemic control, and it is desirable that the HbA1C value is 7% or less, more preferably less than 6.5%.
  • 2-hour postprandial blood glucose or fasting blood glucose level is shown as a reinforcing index of HbA lc value, less than 20 OmgZdL a 2-hour postprandial blood glucose, also the target value is from 100 to 14 Omg / dL in a fasting blood glucose (See references 2 and 3 below).
  • HbAlc reduced diabetes-related mortality by 10%, reduced myocardial infarction by 16%, and significantly reduced microvascular complications by 25%. It has been effective for the onset and progression of diabetic complications (see Reference 4 below). Furthermore, if the HbA lc value exceeds 7.5%, the incidence of overt diabetic nephropathy increases, and diabetic retinopathy frequently occurs in patients with fasting blood glucose levels of 14 OmgZ d L or more. It has been reported to develop.
  • glycemic control is important for preventing or preventing the development of diabetes and diabetic complications.However, maintaining good glycemic control depends on the type of drug used, its effects, pharmacokinetics, etc. However, it is necessary to administer appropriate doses and dosages under a careful regimen. A point to be noted in glycemic control is that blood glucose levels during the day, including postprandial and fasting blood glucose levels, should be reliably controlled without prolonged hypoglycemia.
  • Mitiglinide calcium salt hydrate (Chemical name: (+)-monocalcimn bis [(2S, 3a, 7a-c / 5) -Q! -Benzylhexahydro-r-oxo-2-isoindolinebutyrate] dihydrate has the following chemical structural formula It is a rapid-acting short-acting insulin secretagogue and is known to be a promising compound as a drug that corrects postprandial hyperglycemia (see Reference 5 below.) However, the pharmacokinetics of mitiglinide and glycemic control There is no report on how to use this tool.
  • immediate-release preparations containing mitiglinide calcium salt hydrate as an active ingredient have been reported (see Reference 6 below). However, these are merely immediate-release preparations, and they are only effective in mitiglinide pharmacokinetics and its glycemic control. It is not prescribed based on use.
  • Reference 1 Japan Diabetes Association, edited by The Diabetes Society of Japan, 2002-2003, 1st edition, Bunkodo, May 9, 2002, p. 14-15;
  • Reference 2 Japan Diabetes Academic Society, "Diabetes Treatment Guide 2002-2003", 1st edition, Bunkodo Co., Ltd., May 9, 2002, p.18-19;
  • Reference 3 Hiroshi Mizushima, "Today's therapeutic drugs Handbook ", 24th edition, Nankodo Co., Ltd., March 15, 2002, p.297;
  • Reference 4 “Lancet", September 12, 1998, Vol. 352, No. 9131, pp. 837-853;
  • the present inventors conducted intensive studies on the activity and pharmacokinetics of mitiglinide or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, established a suitable dose and usage, and Using the pharmaceutical composition prepared below, a clinical test is performed as follows, and by taking mitiglinide calcium salt hydrate as described below, excellent blood sugar control can be achieved, and postprandial hyperglycemia can be effectively suppressed. It has been found that it can be controlled, and that it suppresses fasting hyperglycemia in the early morning, and that the incidence of hypoglycemic symptoms and gastrointestinal disorders that are of concern are low, preventing or progressing diabetic complications. The inventor has found that it is extremely effective in preventing the occurrence, and has accomplished the present invention.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition excellent in preventing or preventing the progress of diabetic complications and a method for using the same.
  • the present inventors have found that dosage requirements Mi Chigurinido or a pharmaceutically acceptable salt, or hydrate thereof for reducing significantly the HbA lc values as a single dose 5 mg or more and a pharmacokinetic half-life of about 1.5 hours.Based on the findings, the appropriate dose and usage were examined.As a result, a single dose of 5 to 45 mg was preferred.
  • the present invention comprises a single dose of 5-45 mg of mitiglinide or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and is prepared for diabetic complications.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or inhibiting the progress of the drug.
  • the present invention provides a method for preventing or progressing diabetic complications, which comprises administering a 5-mg dose of mitiglinide or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as a single dose before meals. It relates to a blocking method.
  • the present invention relates to the use of mitiglinide or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof for producing the pharmaceutical composition for pre-prandial administration for preventing or preventing the progress of diabetic complications. is there.
  • the postprandial hyperglycemia means that the postprandial blood glucose (PPG) 1 hour value and / or the 2 hour value is 20 Omg / dL or more, and the 2 hour value of the blood glucose level and the 75 g glucose tolerance test as needed. Is 20 OmgZdL or more.
  • Fasting hyperglycemia means fasting blood glucose (FPG) in the early morning of 126 mgZdL or more.
  • the target patients in the present invention are type 2 diabetic patients with diabetic complications, impaired glucose tolerance (IGT), and impaired fasting glucose (IFG) at risk of developing diabetic complications. Or a patient with type 2 diabetes. Suitable cases include patients with postprandial hyperglycemia, and are also suitable for patients with postprandial hyperglycemia concurrent with fasting hyperglycemia.
  • ITT impaired glucose tolerance
  • IGF impaired fasting glucose
  • Examples of diabetic complications include diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic microvascular complications such as diabetic neuropathy, ischemic heart disease (myocardial infarction, angina pectoris, etc.), cerebrovascular disease ( Cerebral infarction, etc.), arteriosclerotic diseases such as arteriosclerosis obliterans, diabetic gangrene and the like.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts of mitiglinide include salts with inorganic bases such as sodium salt, potassium salt and calcium salt, and organic or amino acids such as morpholine, piperidine and phenylalaninol. And preferably a calcium salt.
  • the most preferable active ingredient is mitiglinide calcium salt hydrate.
  • mitiglinide Or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is preferably administered orally in a single dose of 5 to 45 mg. Improves 1-hour and post-prandial 2-hour values and fasting fasting glucose in the early morning.
  • the single dose is preferably 5 to 22 mg, and more preferably 10 to 1 mg of mitiglinide calcium salt hydrate.
  • the method of administration is, in principle, three times a day before a meal (within 10 minutes before the start of a meal), preferably immediately before a meal (within 5 minutes before the start of a meal), and the administration period is preferably at least 4 weeks.
  • the meal before the meal (within 10 minutes before the start of meal), preferably immediately before the meal (within 5 minutes before the start of meal) in a single dose of 10 to 1 lmg of mitiglinide calcium salt hydrate (increase or decrease appropriately considering the symptoms) ) Is most preferably administered 3 times a day for 4 weeks or more.
  • Mitiglinide a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, which is an active ingredient of the present invention, is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open Nos. It can be easily produced by the method described in Japanese Patent Application Laid-Open Publication No. Hei.
  • Examples of the pharmaceutical composition used in the present invention include oral pharmaceutical compositions such as granules, fine granules, powders, tablets, and capsules.
  • compositions may be formulated into appropriate excipients, binders, surfactants, lubricants, glidants, coating agents, plasticizers, coloring agents, and the like, depending on the formulation used, depending on the formulation. It can be produced by appropriately mixing with a pharmaceutical additive such as a flavor and dispensing according to a conventional method.
  • excipients include cellulose or cellulose derivatives such as crystalline cellulose, starch or starch derivatives such as corn starch, wheat starch, cyclodextrin, sugar or sugar alcohol such as lactose, D-mannitol, and dry aluminum hydroxide.
  • excipients include inorganic excipients such as gel, precipitated calcium carbonate, magnesium metasilicate aluminate, and calcium hydrogen phosphate.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, dextrin, and pullula. , Hydroxypropyl starch, polyvinyl alcohol, gum arabic, stainless steel, gelatin, tragacanth, macrogol and the like.
  • surfactants include sucrose fatty acid esters, polyoxystearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypyrene pyrene glycol, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, sorbitan monostearate Sorbitan monopalmitate, sorbitan monolaurate, polysorbate, glyceryl monostearate, sodium lauryl sulfate, lauromacrogol, and the like.
  • lubricant examples include stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, and talc.
  • Examples of the fluidizing agent include dried aluminum hydroxide gel and magnesium silicate.
  • the coating agent examples include hydroxypropyl methylcellulose 2910, aminoalkyl methacrylate copolymer E, polyvinyl acetate lejtyl amino acetate, McGol 600, titanium oxide and the like. .
  • plasticizer examples include triethyl quenate, triacetin, macrogol 600, and the like.
  • an immediate-release preparation is preferable.
  • the preparation can be prepared according to the method described in WO 00/71111 pamphlet or a method analogous thereto.
  • composition of the present invention besides mitiglinide or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient, other therapeutic drugs for diabetic complications are appropriately combined (combined). You can also. In addition, they can be used simultaneously (at the same time) or at different intervals (combined use) in combination with other therapeutic agents for diabetic complications as appropriate.
  • Examples of the therapeutic agent for diabetic complications that can be used in combination with the compound of the present invention include aldose reductase inhibitors (epalrestat, etc.), sodium channel antagonists (mexiletine hydrochloride, etc.), angiotensin modification Examples thereof include an enzyme inhibitor (imidabril hydrochloride, lisinopril, etc.), angiotensin II receptor antagonist (oral sultan potassium, irbesartan, etc.) and the like. Further, a hypoglycemic drug may be appropriately blended or used in the same manner.
  • hypoglycemic agents examples include insulin sensitivity enhancers (such as pioglitazone hydrochloride and oral siglisunesone maleate), sugar absorption inhibitors (such as podalipose, acarpoise, and miglitol), and biguanide drugs (Such as metformin hydrochloride and buformin hydrochloride); insulin secretagogues (such as torptami, acetohexamide, tolazamide, glicloviramide, dalibazole, glyburide / daribenclamide, daliclazide, glimepiride), and insulin preparations.
  • insulin sensitivity enhancers such as pioglitazone hydrochloride and oral siglisunesone maleate
  • sugar absorption inhibitors such as podalipose, acarpoise, and miglitol
  • biguanide drugs Such as metformin hydrochloride and buformin hydrochloride
  • insulin secretagogues such as torptami
  • Example 1 The content of the present invention will be described in more detail in the following Test Examples and Examples, but the present invention is not limited to the content.
  • Example 1 The content of the present invention will be described in more detail in the following Test Examples and Examples, but the present invention is not limited to the content.
  • the dissolution test was performed on the following tablets at 50 rpm using 90 mL of the Japanese Pharmacopoeia first solution as a test solution in accordance with the second paddle method of the dissolution test method [Table 1]
  • Example 2 The test results for the dissolution rate 20 minutes after the start of the test are shown in Table 1 above. It was confirmed that the tablets of Examples 1 and 2 had a 75% elution time of 20 minutes or less in drug elution with the Japanese Pharmacopoeia First Solution.
  • Example 3 The test results for the dissolution rate 20 minutes after the start of the test are shown in Table 1 above. It was confirmed that the tablets of Examples 1 and 2 had a 75% elution time of 20 minutes or less in drug elution with the Japanese Pharmacopoeia First Solution.
  • Example 3 The test results for the dissolution rate 20 minutes after the start of the test are shown in Table 1 above. It was confirmed that the tablets of Examples 1 and 2 had a 75% elution time of 20 minutes or less in drug elution with the Japanese Pharmacopoeia First Solution.
  • a clinical test was conducted on type 2 diabetes patients using the pharmaceutical composition described in Example 1 under the following conditions.
  • Investigational drug and administration method (1) Tablet containing 1 Omg of mitiglinide calcium salt hydrate, (2) Podalipose (chemical name: (+)-lL- [l (OH), 2,4,5 / 3] -5- [2 -Hydroxy-l- (hydroxymethyl) ethyl] amino-lC- (hydroxyinethyl) -l, 2,3,4-cyclohexane-terol) 0.2mg tablet, 3Mitiglinide calcium salt hydrate without active ingredient
  • the following combinations (1 tablet each) selected from the placebo tablets (1) and (2) the pogose placebo tablets containing no active ingredient were orally administered 3 times a day immediately before meals (within 5 minutes before the start of meals).
  • Observation items The following items were measured before administration, after a certain period of initiation of administration, and at the end of administration to calculate the amount of change, or to calculate and evaluate the incidence of side effects.
  • Table 2 shows the test results of the change in the HbA1C value.
  • Michiguri two de calcium salt hydrate compared to Poguriposu and placebo positive control to reduce the 4-week or we significantly HbA lc values after administration, also Poguriposu significantly H bA lc values compared to placebo Decreased.
  • mitiglinide calcium salt hydrate showed lowering effect of strong H'b A 1C values, Les Rukoto was confirmed with a improvement of good glycemic control state.
  • Postprandial blood glucose 1 hour value Postprandial blood glucose 2 hour value Inventive group -53.1-50.1 Positive control group -24.8-5.1 Placebo group 7.1.9.9
  • Postprandial blood glucose (PPG) 1 hour value and 2 Table 4 shows the test results of the amount of change with time (the average values in the table are the values at the time of the final evaluation).
  • Mitiglinide calcium salt hydrate significantly reduced one-hour and two-hour postprandial blood glucose (PPG) values compared to the positive controls pogliose and placebo. Therefore, it was confirmed that mitidalinide calcium salt hydrate exhibited a potent postprandial blood glucose (PPG) lowering effect.
  • Table 5 shows the test results of the incidence of side effects of hypoglycemic symptoms and gastrointestinal tract disorders.
  • Mitiglidide calcium salt hydrate reduced the incidence of gastrointestinal disorders such as hypoglycemia and increased flatus as compared to the positive control voglipose. Therefore, it was confirmed that mitiglinide calcium salt hydrate was a highly safe drug with a low incidence of these side effects.
  • Example 4 Clinical studies on administration timing
  • the timing of administration before eating meals was studied in healthy adult males.
  • the investigational drug is a tablet or placebo tablet containing 10 mg of mitiglinide calcium salt hydrate, and the tablet containing 1 O mg of mitiglinide calcium salt hydrate is 0.5 minutes, 5 minutes, 10 minutes before starting meals. Minutes or 30 minutes (positive group), placebo tablets were taken 0.5 minutes before the start of meal (placebo group). After taking the drug, blood glucose was measured and evaluated at the start of meal.
  • Mitiglinide calcium salt hydrate maintained good blood sugar levels when taken within 10 minutes before the start of the meal, but significantly decreased when taken 30 minutes before the start of the meal. Therefore, it was confirmed that the risk of hypoglycemia can be avoided by taking mitiglinide calcium salt hydrate within 10 minutes before starting a meal. Also, from the viewpoint of medication compliance, taking the drug within 5 minutes before the start of meal was preferred.
  • ADVANTAGE OF THE INVENTION By this invention, a favorable glycemic control state can be achieved, hyperglycemia after a meal and fasting hyperglycemia in the early morning can be corrected, Furthermore, the incidence rate of hypoglycemia and the side effect of gastrointestinal tract disorder is low.
  • the present invention can provide an excellent clinically effective pharmaceutical composition for preventing or preventing progress of diabetic complications.

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Abstract

本発明は、良好な血糖コントロール状態を達成し、食後高血糖や早期空腹時高血糖を是正させることができる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、単回投与量としてミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの水和物(例えば、ミチグリニドカルシウム塩水和物)を5～45mg含有する、糖尿病性合併症の予防又は進展阻止のための食前投与用医薬組成物であり、低血糖症状や消化管障害の副作用発現率が低値であるため、例えば、糖尿病性細小血管合併症や動脈硬化性疾患の予防又は進展阻止に極めて有用である。

Description

糖尿病性合併症の予防又は進展阻止用医薬組成物 〔技術分野〕
本発明は、 ミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、 又はそれら の水和物を含有し、 食前投与用に調製された、 糖尿病性合併症の予防又は進展 阻止用医薬組成物に関するものである。 また、 本発明は、 ミチグリニド若しく はその薬理学的に許容される塩、 又はそれらの水和物を食前投与することから なる、 糖尿病性合併症の予防又は進展阻止方法、 並びに糖尿病性合併症の予防 又は進展阻止用医薬組成物を製造するための、 ミチグリニド若しくはその薬理 学的に許容される塩、 又はそれらの水和物の使用に関するものである。
〔背景技術〕
糖尿病性合併症は、 主には長年に亘る慢性の軽度から重度の高血糖の結果起 こる慢性合併症である。 軽度の高血糖としては、 耐糖能異常 （IGT) や空腹 時血糖異常 （I FG) が挙げられるが、 このような症状が進展して糖尿病に至 る。 これらに付随して発症する糖尿病性合併症としては、 例えば、 糖尿病性網 膜症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性神経障害等の糖尿病性細小血管合併症、 及び虚 血性心疾患、脳血管障害、閉塞性動脈硬化症等の動脈硬化性疾患が挙げられる。 糖尿病は、 1型糖尿病 （以前は若年発症型糖尿病やインスリン依存型糖尿病 (IDDM) と呼称） 、 2型糖尿病 （以前は成人発症型糖尿病やインスリン非 依存型糖尿病 （NIDDM) と呼称） 、 その他の特定の機序 ·疾患による糖尿 病や妊娠糖尿病に大別される。 糖尿病との判定は、 他日に実施のいずれかの両 検査結果において、 1) 随時血糖値 20 OmgZdL以上が確認された場合、
2) 早朝空腹時血糖 (FPG) 126mg/dL以上が確認された場合、 又は
3) 75 g糖負荷試験で 2時間値 200 m g " d L以上が確認された場合の症 例等に対して行われる。 尚、 HbAlc値が 6. 5%以上である場合には、 1回の 検査結果でこれらのいずれかの結果が確認されれば糖尿病と判定される。 他方、 耐糖能異常 （I GT) や空腹時血糖異常 （I FG) はこれらには属さない境界 域の病態である。 耐糖能異常 （I GT) は、 早朝空腹時血糖 (FPG) が 12 6mg/d L未満であり、 且つ 75 g糖負荷試験で 2時間値 140〜 199 m g/dLの場合に判定され、 空腹時血糖異常 （I FG) は早朝空腹時血糖 (F PG) が 110〜125mgZdLであり、 且つ 75 g糖負荷試験で 2時間値 140mgZdL未満の場合に判定される （下記文献 1参照） 。
これらの糖尿病患者の治療目標として血糖コントロールが掲げられており、 良好な血糖コントロール状態の維持等により、 健康な人と変わらない日常生活 の質 （QOL) の維持や健康な人と変わらない寿命の確保を行い、 更には糖尿 病性細小血管合併症 （糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性神経障害等） 及び動脈硬化性疾患 （虚血性心疾患、 脳血管障害、 閉塞性動脈硬化症等） の発 症や進展の阻止を行うことを目的とする。 また、 耐糖能異常 （I GT) や空腹 時血糖異常 （I FG) の患者においてもそれに準じた生活習慣の改善が推奨さ れる。上記血糖コントロールの主要な判定指標としては H b A1C値が用いられて おり、望ましくは H b A1C値が 7 %以下、更に望ましくは 6. 5 %未満の状態が 目標とされている。また、食後 2時間血糖値や空腹時血糖値が HbAlc値の補強 指標として示されており、 食後 2時間血糖では 20 OmgZdL未満が、 また 空腹時血糖では 100〜14 Omg/dLが目標値とされている （下記文献 2 及び 3参照） 。
最近の 2型糖尿病に関する英国の大規模臨床研究において、 糖尿病及び糖尿 病性合併症の治療又は進展阻止において血糖コントロールの重要性が確認され ている。例えば、 HbAlc値の 0. 9%の低下により糖尿病に関連した死亡率が 10 %減少した他、 心筋梗塞が 16 %減少し、 また細小血管合併症が 25 %と 顕著に減少したことが報告されており、 糖尿病性合併症の発症や進展に対して 奏効している (下記文献 4参照） 。更には、 HbAlc値が 7. 5%を超えると顕 性糖尿病性腎症の発症頻度が高値となることや、 空腹時血糖値が 14 OmgZ d L以上の症例では糖尿病性網膜症が高頻度に発症することが報告されている。 このように、 糖尿病や糖尿病性合併症の予防又は進展阻止には血糖コントロ ールが重要であるが、 良好な血糖コントロール状態を維持するには、 使用する 薬物の種類、 作用、 体内動態などにより、 綿密な投薬計画の下に、 適切な用量、 用法で投薬することが必要である。 そして、 血糖コントロールにおいて留意す べき点は、 遷延性の低血糖を生じさせず、 食後及び空腹時血糖値を始め、 日内 の血糖値を確実にコントロールすることである。
ミチグリニドカルシウム塩水和物 (化学名： (+)- monocalcimn bis[(2S, 3a, 7a-c/5)-Q!-benzylhexahydro-r-oxo-2-isoindolinebutyrate] dihydrate は 下記の化学構造式を有する速効短時間型ィンスリン分泌促進薬であり、 食後の 高血糖状態の是正する薬剤として期待される化合物であることが知られている (下記文献 5参照） 。 しかしながら、 ミチグリニドの体内動態、 血糖コント口 ールのための使用方法等については全く報告されていない。
2H。0
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また、 ミチグリニドカルシウム塩水和物を有効成分として含有する速放性の 製剤についても報告されている （下記文献 6参照） が、 単なる速放性の製剤で あり、 ミチグリニドの体内動態やその血糖コントロールに対する使用に基づい て処方されたものではない。
文献 1 ：社団法人日本糖尿病学会編， 「糖尿病治療ガイド 2002— 200 3」 ， 第 1版， 株式会社文光堂， 2002年 5月 9日， p.14— 15 ； 文献 2 ：社団法人日本糖尿病学会編， 「糖尿病治療ガイド 2002 - 200 3」 ， 第 1版， 株式会社文光堂， 2002年 5月 9日， p.18— 19 ； 文献 3 ：水島裕編集， 「今日の治療薬 解説と便覧」 ， 第 24版， 株式会社 南江堂， 2002年 3月 15日， p.297 ; 文献 4 ： 「ランセット （Lancet) 」 ， 1998年 9月 12日， 第 352巻， 第 9 131号， p.837 - 853 ;
文献 5 ：特開平 4— 356459号公報
文献 6 ：国際公開第 00/71117号パンフレツト
〔発明の開示〕
本発明者らは、 ミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、 又はそ れらの水和物の活性及び体内動態について鋭意研究を行い、 好適な用量及び用 法を確立し、 その知見の下に調製した医薬組成物を用いて、 下記の如く臨床試 験を行い、 ミチグリニドカルシウム塩水和物を下記の如く服用することにより、 優れた血糖コントロールが実現できること、 また食後高血糖を効果的に抑制す ることができること、 更には早朝空腹時高血糖を抑制し、 懸念される低血糖症 状や消化管障害の発現率が低値であることを見出し、 糖尿病性合併症の予防又 は進展阻止に極めて有効であるという知見を得、 本発明を成すに至つた。
本発明は、 糖尿病性合併症の予防又は進展阻止に優れた医薬組成物及びその 使用方法を提供するものである。
更に詳しく述べれば、本発明者らは、 HbAlc値を有意に低下させるためのミ チグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、 又はそれらの水和物の必要 用量は単回投与量として 5 mg以上であること、 体内動態における半減期が約 1. 5時間であることを見出し、 その知見の下に、 好適な用量及び用法につい て検討した結果、 単回投与量として 5〜45mg、 好ましくは 5〜22mgの ミチグリニドカルシウム塩水和物を 1日 3回、 毎食前 （食事開始前 10分以内 ) こ、 好ましくは食直前 （食事開始前 5分以内） に、 4週間以上服用すること により、 HbAlc値が有意に低下し、 血糖コントロールを改善することができ、 また低血糖症状や放屁増加などの消化管障害の発現率が低値であることを見出 した。 更には、 食後の血糖値の上昇を顕著に抑制し、 また食後 2時間において も優れた血糖降下作用を発揮できる上、 早朝空腹時血糖値も有意に抑制するこ とを見出した。 本発明はこれらの知見に基づくものである。 即ち、 本発明は、 単回投与量として 5〜45mgのミチグリニド若しくはそ の薬理学的に許容される塩、 又はそれらの水和物を含有し、 食前投与用に調製 された、 糖尿病性合併症の予防又は進展阻止用医薬組成物に関するものである。 また、 本発明は、 単回投与量として 5〜45mgのミチグリニド若しくはそ の薬理学的に許容される塩、 又はそれらの水和物を食前投与することからなる、 糖尿病性合併症の予防又は進展阻止方法に関するものである。
更には、 糖尿病性合併症の予防又は進展阻止用の上記食前投与用医薬組成物 を製造するための、 ミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、 又は それらの水和物の使用に関するものである。
以下に、 本発明を更に詳細に説明する。
本発明において、 食後高血糖とは、 食後血糖 (PPG) 1時間値及び/又は 2時間値が 20 Omg/dL以上であることを意味し、 随時血糖値や 75 g糖 負荷試験の 2時間値が 20 OmgZdL以上であること等を含む。 また、 空腹 時高血糖とは、 早朝空腹時血糖 (FPG) が 126mgZdL以上であること を意味する。
本発明における対象患者は、 糖尿病性合併症を併発している 2型糖尿病患者、 及び糖尿病性合併症を発症する危険性がある耐糖能異常 （I GT) 、 空腹時血 糖異常 （I FG) 或いは 2型糖尿病の患者である。 好適な症例としては、 食後 高血糖を呈する患者が挙げられ、 空腹時高血糖を併発している食後高血糖を呈 する患者にも好適である。糖尿病性合併症としては、例えば、糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性神経障害等の糖尿病性細小血管合併症、 虚血性心疾患 (心筋梗塞、 狭心症など） 、 脳血管障害 （脳梗塞など） 、 閉塞性動脈硬化症等 の動脈硬化性疾患、 糖尿病性壊疽などが挙げられる。 ミチグリニドの薬理学的 に許容される塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩などの無 機塩基との塩、 モルホリン、 ピぺリジン、 フエ二ルァラ二ノールなどの有機ァ ミン或いはアミノ酸等を挙げることができ、 好ましくはカルシウム塩である。 尚、 本発明においては有効成分としては、 ミチグリニドカルシウム塩水和物が 最も好ましい。 良好な血糖コントロール状態を維持するには、 ミチグリニド若 しくはその薬理学的に許容される塩、 又はそれらの水和物を単回投与量で 5〜 4 5 m g経口投与することが望ましく、 このように投与することにより、 血糖 コントロールと同時に食後血糖 1時間値及び食後血糖 2時間値や早朝空腹時血 糖値を改善できる。 単回投与量としては 5〜2 2 m gが好ましく、 ミチグリニ ドカルシウム塩水和物を 1 0〜1 l m g用いるのが更に好ましい。 投与方法は、 原則食前 （食事開始前 1 0分以内） 、 好ましくは食直前 （食事開始前 5分以内 ) に、 1日 3回であり、 投与期間は 4週間以上が好ましい。 尚、 ミチグリニド カルシウム塩水和物を単回投与量 1 0〜1 l m g (症状を考慮して適宜増減） にて食前 （食事開始前 1 0分以内） 、 好ましくは食直前 （食事開始前 5分以内 ) に 1日 3回で 4週間以上投与するのが最も好ましい。
本発明の有効成分であるミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、 又はそれらの水和物は、 特開平 4一 3 5 6 4 5 9号公報、 特開平 6— 3 4 0 6 2 2号公報及び特開平 6— 3 4 0 6 2 3号公報記載の方法、 又はそれらに準じ た方法により容易に製造することができる。
本発明において使用される医薬組成物としては、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 錠 剤、 力プセル剤等の経口医薬組成物を例示することができる。
これらの医薬組成物は、 その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当 な賦形剤、 結合剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 流動化剤、 コーティング剤、 可塑剤、 着色剤、 香料等などの医薬品添加物と適宜混合し、 常法に従い調剤することに より製造することができる。
賦形剤としては、 例えば、 結晶セルロースなどのセルロース又はセルロース 誘導体、 トウモロコシデンプン、 コムギデンプン、 シクロデキストリンなどの デンプン又はデンプン誘導体、 乳糖、 D—マンニトールなどの糖又は糖アルコ ール、 乾燥水酸化アルミニウムゲル、 沈降炭酸カルシウム、 メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム、 リン酸水素カルシウムなどの無機系賦形剤を挙げることが できる。
結合剤としては、 例えば、 ヒドロキシプロピルセルロース、 メチルセルロー ス、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポビドン、 デキストリン、 プルラ ン、 ヒドロキシプロピルスタ一チ、 ポリビニルアルコール、 アラビアゴム、 力 ンテン、 ゼラチン、 トラガント、 マクロゴールなどを挙げることができる。 界面活性剤としては、 例えば、 ショ糖脂肪酸エステル、 ステアリン酸ポリオ キシル、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリオキシエチレンポリオキシプ 口ピレングリコ一ル、 セスキォレイン酸ソルビタン、 トリオレイン酸ソルビタ ン、 モノステアリン酸ソルビタン、 モノパルミチン酸ソルビタン、 モノラウリ ル酸ソルビタン、 ポリソルべ一ト、 モノステアリン酸グリセリン、 ラウリル硫 酸ナトリウム、 ラウロマクロゴールなどを挙げることができる。
滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステア リン酸マグネシウム、 タルクなどを挙げることができる。
流動化剤としては、 例えば、 乾燥水酸化アルミニウムゲル、 ケィ酸マグネシ ゥムなどを挙げることができる。
コーティング剤としては、 例えば、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0、 アミノアルキルメタァクリレ一トコポリマ一 E、 ポリビニルァセター ルジェチルァミノアセテート、 マクゴゴール 6 0 0 0、 酸化チタンなどを挙げ ることができる。
可塑剤としては、 例えば、 クェン酸トリエチル、 トリァセチン、 マクロゴ一 ル 6 0 0 0などを挙げることができる。
本発明の医薬組成物においては速放化製剤が好ましく、 例えば、 国際公開 0 0 / 7 1 1 1 7号パンフレツト記載の方法又はそれに準じた方法に従い製剤化 することができる。
本発明の医薬組成物においては、 有効成分としてミチグリニド若しくはその 薬理学的に許容される塩、 又はそれらの水和物の他に、 他の糖尿病性合併症治 療薬を適宜組み合わせる （配合する） こともできる。 また、 他の糖尿病性合併 症治療薬と適宜組合わせて、 同時に又は間隔をずらして使用 （併用） すること もできる。 本発明の化合物と組み合わせて使用できる糖尿病性合併症治療薬と しては、 例えば、 アルド一ス還元酵素阻害薬 (ェパルレスタツ卜等) 、 ナトリ ゥムチャンネルアンタゴニスト （塩酸メキシレチン等） 、 アンジォテンシン変 換酵素阻害薬 （塩酸イミダブリル、 リシノプリル等） 、 アンジォテンシン I I 受容体拮抗薬 （口サルタンカリウム、 ィルベサルタン等） 等を挙げることがで きる。 更には、 同様にして血糖降下薬を適宜配合又は併用しても構わない。 本 発明の化合物と組み合わせて使用できる血糖降下薬としては、 例えば、 インス リン感受性増強薬 （塩酸ピオグリタゾン、 マレイン酸口シグリ夕ゾン等） 、 糖 吸収阻害薬 （ポダリポース、 ァカルポース、 ミグリトール等） 、 ビグアナイド 薬 （塩酸メトホルミン、 塩酸ブホルミン等） 、 インスリン分泌促進薬 （トルプ タミ 、 ァセトへキサミド、 トラザミド、 グリクロビラミド、 ダリブゾール、 グリブリド /ダリベンクラミド、 ダリクラジド、 グリメピリド等） 、 インスリ ン製剤等を挙げることができる。
〔実施例〕
本発明の内容を以下の試験例および実施例でさらに詳細に説明するが、 本発 明はその内容に限定されるものではない。 実施例 1
ミチグリニドカルシウム塩水和物 50. 0 gに結晶セルロース 275. 0 g、 乳糖 279. 0 g、 トウモロコシデンプン 100. O g、 低置換度ヒドロキシ プロピルセルロース （商品名： L一 HPC/LH— 11， 信越化学工業 （株） 製） 30. 0g、 ステアリン酸カルシウム 8. 0 g及び軽質無水ゲイ酸 （商品 名：アドソリダ一 （登録商標） 101， フロイント産業 （株） 製） 8. O gを 混合した後、 打錠機にて加圧成形して下記組成の錠剤を製造した。
10. Omg
結晶セルロース 55. Omg
乳乳糖糖 55. 8mg
20. Omg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 6. Omg
ステアリン酸カルシウム 1. 6 mg 軽質無水ケィ酸 1. 6mg
(合 計） 150. Omg
実施例 2
ミチグリニドカルシウム塩水和物 55. 0 gに結晶セルロース 275. O g、 乳糖 274. O g、 トウモロコシデンプン 100. O g、 低置換度ヒドロキシ プロピルセルロース （商品名： L—HPCZLH—11, 信越化学工業 （株） 製） 30. 0 g、 ステアリン酸カルシウム 8. O g及び軽質無水ゲイ酸 （商品 名：アドソリダ一 （登録商標） 101, フロイント産業 （株） 製） 8. O gを 混合した後、 打錠機にて加圧成形して下記組成の錠剤を製造した。
主薬 11. Omg
結晶セルロース 55. Omg
乳糖 54. 8mg
20. Omg
低低置置換換度度ヒヒドドロロキキシシププロロピピルルセセルルロローースス 6. Omg
ステアリン酸カルシウム 1. 6 mg
軽質無水ケィ酸 1. 6 mg
(合 計） .50. Omg
試験例 1
溶出試験
第十三改正日本薬局方、 溶出試験法第 2パドル法に従い、 試験液に日局第 1 液 90 OmLを用いて 50 r pmにて、 下記の錠剤につき溶出試験を実施した [表 1]
錠剤 試験開始 20分後の溶出率 （％)
実施例 1 >75
実施例 2 >75 試験開始 20分後の溶出率についての試験結果を上記表 1に示す。 実施例 1 及び 2の錠剤は、 日局第 1液での薬物溶出性における 75%溶出時間が 20分 以下であることが確認された。 実施例 3
2型糖尿病患者に対する臨床試験
2型糖尿病患者を対象として、 実施例 1記載の医薬組成物を用レ て、 以下の 条件にて臨床試験を行つた。
選択基準：食事療法により十分な血糖コントロールが得られない 2型糖尿病、 更に詳しくは、 食事療法を服薬開始日の 8週間以上前より実施しており、 2回 の HbAlc値の測定結果が何れも 6. 5%以上であり、 且つ食後血糖 （PPG) 1時間値又は 2時間値が 200mg/dL以上の患者
治験薬剤と投与方法：①ミチグリニドカルシウム塩水和物 1 Omgを含有する 錠剤、 ②ポダリポース (化学名： (+)-lL-[l (OH), 2,4, 5/3]-5-[2-hydroxy-l- (hydroxymethyl) ethyl] amino-l-C-(hydroxyinethyl)-l, 2， 3, 4-cyclohexane- terol) 0. 2mgを含有する錠剤、 ③有効成分を含有しないミチグリニドカル シゥム塩水和物のプラセボ錠、 及び④有効成分を含有しないポグ ポースのプ ラセボ錠から選択される下記の組み合せ （各 1錠） を 1日 3回毎食直前 （食事 開始前 5分以内） に経口投与した。
本願発明群：① +④
陽性対照群：② +③
陽性対照群：③ +④
投与期間： 12週間
観察項目：下記の各項目につき、 投与開始前、 投与開始一定期間後及び投与終 了時に測定してその変化量を算出し、又は副作用の発現率を算出し、評価した。
(1) HbAlc値の変化量
[表 2] 平均値 （％)
投与群
4週後 8週後 12週後 最終評価時 本願発明群 一 0. 30 - 0. 46 一 0. 46 — 0. 44 陽'性対照群 一 0. 14 一 0. 14 一 0. 1 1 一 0. 1 1 プラセボ群 0. 02 0. 14 0. 22 0. 21
H b A1C値の変化量の試験結果を上記表 2に示す。ミチグリ二ドカルシウム塩 水和物は、 陽性対照であるポグリポース及びプラセボに比して投与後 4週間か ら有意に HbAlc値を低下させ、またポグリポースはプラセボに比して有意に H bAlc値を低下させた。 以上の結果から、 ミチグリニドカルシウム塩水和物は、 強力な H'b A1C値の低下作用を示し、優れた血糖コントロール状態の改善効果を 有してレ ることが確認された。
(2) 早朝空腹時血糖 （FPG) の変化量
[表 3]
Figure imgf000012_0001
早朝空腹時血糖 （FPG) の変化量の試験結果を上記表 3に示す （尚、 表中 の平均値は最終評価時における数値である） 。 ミチグリニドカルシウム塩水和 物は、 陽性対照であるポグリポース及びプラセボに比して有意に早朝空腹時血 糖 （FPG) を低下させた。 それ故、 ミチグリニドカルシウム塩水和物は、 強 力な早朝空腹時血糖 (FPG) の低下作用を示すことが確認された。
(3) 食後血糖 (PPG) 1時間値及び 2時間時の変化量
[表 4] 平均値 （mg/dL)
投与群
食後血糖 1時間値 食後血糖 2時間値 本願発明群 -53. 1 - 50. 1 陽性対照群 -24. 8 - 5. 1 プラセボ群 7. 1 9. 9 食後血糖 (PPG) 1時間値及び 2時間時の変化量の試験結果を上記表 4に 示す （尚、 表中の平均値は最終評価時における数値である） 。 ミチグリニドカ ルシゥム塩水和物は、 陽性対照であるポグリポース及びプラセボに比して有意 に食後血糖 (PPG) 1時間値及び 2時間時を低下させた。 それ故、 ミチダリ ニドカルシウム塩水和物は、 強力な食後血糖 (PPG) の低下作用を示すこと が確認された。
(4) 低血糖症状，消化管障害の副作用発現率
[表 5]
Figure imgf000013_0001
低血糖症状 ·消化管障害の副作用発現率の試験結果を上記表 5に示す。 ミチ グリ二ドカルシウム塩水和物は、 陽性対照であるボグリポースに比して低血糖 症状及び放屁増加等の消化管障害の発現率を減少させた。 それ故、 ミチグリニ ドカルシウム塩水和物は、 これら副作用の発現率が低く、 安全性の高い薬剤で あることが確認された。 実施例 4 投与時期に関する臨床試験
健康成人男子を対象とし、 食事摂取前の投与時期について検討した。 治験薬 剤はミチダリ二ドカルシウム塩水和物 1 0 m gを含有する錠剤又はプラセボ錠 であり、 ミチグリニドカルシウム塩水和物 1 O m gを含有する錠剤は食事開始 前 0 . 5分、 5分、 1 0分又は 3 0分に服用し （陽性群） 、 プラセボ錠は食事 開始前 0 . 5分に服用した （プラセボ群） 。 服用後、 食事開始時に血糖値を測 定し、 評価した。
[表 6 ]
Figure imgf000014_0001
その試験結果を上記表 6に示す。 ミチグリニドカルシウム塩水和物は、 食事 開始前 1 0分以内に服用した場合は良好な血糖値を維持できるが、 食事開始前 3 0分に服用した場合は顕著に血糖値が低下した。 それ故、 ミチグリニドカル シゥム塩水和物は、 食事開始前 1 0分以内に服用することにより低血糖の危険 性を回避することができることが確認された。 また、 服薬コンプライアンスの 観点から食事開始前 5分以内の服用が好まれた。
〔産業上の利用可能性〕
本発明により、 良好な血糖コントロール状態を達成し、 また食後高血糖や早 朝空腹時高血糖を是正させることができ、 更には、 低血糖症状や消化管障害の 副作用の発現率が低値であり、 臨床上有効な優れた糖尿病性合併症の予防又は 進展阻止用の医薬組成を提供することができる。

Claims

請求の範囲
1. ミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、 又はそれらの水和 物を含有し、 単回投与量が 5〜45mgで、 食前投与用に調製された、 糖尿病 性合併症の予防又は進展阻止用医薬組成物。
2. 食直前投与用に調製された、 請求項 1記載の医薬組成物。
3. 1日 3回、 毎食前、 4週間以上投与する、 請求項 1または 2記載の医薬 組成物。
4. 単回投与量が 5〜22mgである、 請求項 1乃至 3の何れかに記載の医 薬組成物。
5. 単回投与量が 10〜1 lmgであり、 有効成分がミチグリニドカルシゥ ム塩水和物である、 請求項 4記載の医薬組成物。
6. 日本薬局方の溶出試験による、 第 1液での薬物溶出性において、 75% 溶出時間が 20分以下である、 請求項 1乃至 5の何れかに記載の医薬組成物。
7. 糖尿病性合併症が糖尿病性細小血管合併症である、 請求項 1乃至 6の何 れかに記載の医薬組成物。
8. 糖尿病性細小血管合併症が糖尿病性網膜症である、 請求項 7記載の医薬 組成物。
9. 糖尿病性細小血管合併症が糖尿病性腎症である、 請求項 7記載の医薬組 成物。
10. 糖尿病性合併症が動脈硬化性疾患である、 請求項 1乃至 6の何れかに 記載の医薬組成物。
11. 単回投与量として 5〜45mgのミチグリニド若しくはその薬理学的 に許容される塩、 又はそれらの水和物を食前投与することからなる、 糖尿病性 合併症の予防又は進展阻止方法。
12. 単回投与量が 5〜22mgである、 請求項 11記載の予防又は進展阻 止方法。
13. 単回投与量が 10〜1 lmgであり、 有効成分がミチグリニドカルシ ム塩水和物である、 請求項 1 2記載の予防又は進展阻止方法。
1 . 1日投与回数が 3回である、 請求項 1 1乃至 1 3の何れかに記載の予 防又は進展阻止方法。
1 5 . 投与期間が 4週間以上である、 請求項 1 1乃至 1 4の何れかに記載の 予防又は進展阻止方法。
1 6 . 請求項 1乃至 1 0の何れかに記載の医薬組成物を製造するためのミチ グリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、 又はそれらの水和物の使用。
PCT/JP2003/008084 2002-06-28 2003-06-26 糖尿病性合併症の予防又は進展阻止用医薬組成物 Ceased WO2004002474A1 (ja)

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