WO2004096276A9

WO2004096276A9 - 糖取り込み能増強剤

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Publication number: WO2004096276A9
Application number: PCT/JP2004/006093
Authority: WO
Inventors: Iichiro Shimomura; Toshiyuki Takagi
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2003-04-28
Filing date: 2004-04-27
Publication date: 2005-03-31
Anticipated expiration: 2005-10-28
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Description

糖取り込み能増強剤 [技術分野]

本発明は、 1種または 2種以上の HMG— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する、温血動物細胞への糖取り込み能増強；インスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強；糖尿病、高血糖瘅、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療；糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療または予防；および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、妊娠糖尿病、もしくば、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療まだは予防のための医薬組成物、ならびに、

1種または 2種以上の HMG— C o A還元酵素阻害剤の有効量を S血動物に投与する、温血動物細胞への糖取り込み能増強;ィンスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強;糖尿病、高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療；糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療または予防；および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、妊娠糖尿病、もしくは、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療または予防のための方法に関する。

[背景技術]

血糖値は、主に筋肉、脂肪等の末梢組織における糖取り込みおよび肝臓における糖産生のバランスにより決定される。血糖値に応じて降臓から分泌されるインスリンは、これらの末梢組織における糖取り込みを促進し、また、肝臓における糖産生を抑制することにより、血糖値の恒常性を維持している。インスリン抵抗性の増大に起因して糖尿病等を発症すると、インスリンの作用が減弱して、血糖値制御機能に異常が生じる。この結果、高血糖状態が続いて全身において糖毒性を生じさせ、重度の高血糖症は、網膜症、神経症等の糖尿病合併症を引き起こす。末梢組織における糖取り込み能を増強する薬剤は、糖代謝を促進することにより、高血糖状態を改善する作用を有し、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、妊娠糖尿病、もしくは、糖尿病合併症の治療または予防に有用である (Homko, C. J.ら， Diabetes, 2003年，第 52巻， . 487-491； Giannoukaki s, N,ら, Biodrugs, 2002年，第 16巻， p, 149-173)。

1 ' ' ィンスリン抵抗性の亢進した病態、いわゆるィンスリン抵抗性症候群は、糖尿病の主原因となる他、循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等）または肥満のような生活習慣病の根本的原因であると考えられている（McVeigh, G. E.ら， Current Diabetes Reports, 2003年，第 3卷， p.87-92； Chaudhuri A.ら， Current Diabetes Reports, 2002年，第 2巻， p.305-310;Sorisky A.ら， American Journal of Therapeutics, 2002年, 第 9巻， .516-521)₀ インスリン抵抗性は、末梢組織における糖取り込み能と関連し、インスリン抵抗性を改善することが、末梢組織における糖取り込み能を促進させることが知られている（Vazquez, M.ら， Methods & Findings in Experimental & Clinical Pharmacology, 2002年，第 24巻， p.513-523)。したがって、インスリンの働きに作用することによりインスリン抵抗性を改善し、末梢組織における糖取り込み能を増強する薬剤は、インスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、妊娠糖尿病、もしくは、糖尿病合併症の治療または予防に有用である。

これまで、ある種のキノン化合物または核酸誘導体が、末梢組織の細胞において糖取り込み能増強作用を示すことが知られているが（例えば、 Zhang, B.ら， Science, 1999年，第 284巻， p.974-977 ;Merri 11, G. F.ら， American Journal of Physiology- Endocrinology and Metabolism, 1997年，第 273卷， P.E1107- E1112等）、 HMG— C o A還元酵素阻害剤が温血動物細胞への糖取り込み能増強作用を示すことは、知られていない。

HMG-CoA (3—ヒドロキシ一 3—メチルダルタリル一 C o A)還元酵素阻害剤は、高脂血症治療薬としてよく知られている（例えば、米国特許第 4346227号明細書等)。スタチン類は、代表的な HMG_ C o A還元酵素阻害剤であり、種々の臨床試験により、ヒトでの疾患予防効果が確認されている。例えば、プラパス夕チンは、高脂血症患者を対象とした臨床試験において、動脈硬化症、冠状動脈疾患および糖尿病の発症抑制効果（予防効果）を示すことが、報告されている（例えば、 Mac ahon, S.ら， Circulation, 1998年，第 97卷， p.1784-1790； Shepherd, J. ら， Lancet, 2002年, 第 360卷， p.1623-1630； Freeman, D. J.ら， Circulation, 2001年，第 103巻, p.357-362等）。

しかしながら、 HMG— C o A還元酵素阻害剤が、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、もしくは、妊娠糖尿病の治療効果、および、糖尿病合併症の治療または予防効果を示すことは、知られていない。

[発明の開示]

2

正された ¾ (規則 91) 本発明者らは、 HMG— C o A還元酵素阻害剤が、温血動物細胞への優れた糖取り込み熊増強作用を有し、温血動物細胞への糖取り込み能増強；インスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強；糖尿病、高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療；糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療または予防；および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、妊娠糖尿病、もしくは、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療または予防のための医薬組成物として有用であることを見出し、本発明を完成した。

本発明は、 1種または 2種以上の HM G— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する、温血動物細胞への糖取り込み能増強；インスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強；糖尿病、高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療；糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療または予防；およ、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、妊娠糖尿病、もしくは、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療または予防のための医薬組成物、ならびに、

1種または 2種以上の HM G— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する、温血動物細胞への糖取り込み能増強;ィンスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強;糖尿病、高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療；艙尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療または予防；および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、妊娠糖尿病、もしくは、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療または予防のための方法を提供する。

本発明は、

( 1 ) 1種または 2種以上の HMG— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する温血動物細胞への糖取り込み能増強のための医薬組成物、

( 2 ) 1種または 2種以上の HMG— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有するィンスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強のための医薬組成物、

( 3 ) HMG— C o A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチン、口バス夕チン、シンパスタチン、フルパスタチン、セリバス夕チン、ァトルパスタチン、ピタパスタチン、および、ロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である（1 ) または（2 ) の医薬組成物、

( 4 ) HMG— C o A還元酵素阻害剤が、水溶性の HM G— C o A還元酵素阻害剤である（1 ) または（2 ) の医薬組成物、 (5) HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンおよびロスバス夕チンからなる群より選択される薬剤である（1) または（2) の医薬組成物、

(6) HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラパス夕チンである（1) または（2) の医薬組成物、

(7) プラバス夕チン、口パスタチン、シンパスタチン、フルパスタチン、セリバス夕チン、ァトルパスタチン、ピ夕パスタチン、および、ロスパスタチンからなる群より選択される 1種または 2種以上の薬剤を有効成分として含有する、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、または、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療もしくは予防のための医薬組成物、

(8) プラパスタチン、ロバスタチン、シンバス夕チン、フルパスタチン、セリパスタチン、ァトルパスタチン、ピタパスタチン、および、ロスパスタチンからなる群より選択される 1種または 2種以上の薬剤を有効成分として含有する、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、または、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療もしくは予防のための医薬組成物、

(9) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、または、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療もしくは予防のための医薬組成物、

(10) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、または、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療もしくは予防のための医薬組成物、

(11)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラパス夕チンおよびロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である（9) または（10) の医薬組成物、

(12)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンである（9)または（10) の医薬組成物、

(13) 1種または 2種以上の HMG— Co A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する温血動物細胞への糖取り込み能増強のための方法、

(14) 1種または 2種以上の HMG— Co A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与するィンスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強のための方法、

(15) HMG_ Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチン、口バス夕チン、シンパスタチン、フルバス夕チン、セリバスタチン、ァトルパスタチン、ピ夕パスタチン、および、ロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である（13) または（14) の方法、

(16) HMG_CoA還元酵素阻害剤が、水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤である（1 3) または（14) の方法、

(17) HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラパス夕チンおよびロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である（13) または（14) の方法、

(18) HMG— Co A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンである（13) または（14) の方法、

(19) プラバス夕チン、口パスタチン、シンパスタチン、フルパスタチン、セリパスタチン、ァトルパスタチン、ピタパスタチン、および、ロスパスタチンからなる群より選択される 1種または 2種以上の薬剤の有効量を温血動物に投与する、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、または、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療もしくは予防のための方法、

(20) プラパス夕チン、口パスタチン、シンパスタチン、フルバス夕チン、セリパスタチン、アトルバス夕チン、ピ夕パスタチン、および、ロスバス夕チンからなる群より選択される 1種または 2種以上の薬剤の有効量を温血動物に投与する、ィンスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、または、ィンスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療もしくは予防のための方法、

(21) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、または、糖尿病合併症 (網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療もしくは予防のための方法、

(22) 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、または、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療もしくは予防のための方法、

(23)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラパス夕チンおよびロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である（2 1) または（22) の方法、

(24)水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンである（21) または（2 2) の方法、または、

(25) 温血動物がヒトである（13) '乃至（24) のいずれかの方法である。

本発明の有効成分化合物である HM G _ C o A還元酵素阻害剤は、 HM G— C o A還元酵素阻害作用を示す化合物であれば、特に限定はなく、例えば、特開昭 57-2240 号公報（米国特許第 4346227号明細書）、特開昭 57-16337 号公報（米国特許第.4231938号明細書）、特開昭 56-122375 号公報（米国特許第 4444784号明細書)、特開昭 60- 500015号公報（米国特許第 4739073号明細書)、特開平 1-216974号公報 (米国特許第 5006530号明細書)、特開平 3- 58967号公報（米国特許第 5273995号明細書）、特開平 1-279866号公報（米国特許第 5854259号及び第 5856336号明細書)、または、特開平 5-178841号公報（米国特許第 5260440号明細書）に記載された、 HMG— C o A還元酵素阻害作用を有する化合物またはそれらの薬理上許容される塩もしくはエステルであり得、好適には、プラパスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、フルパスタチン、セリパス夕チン、ァトルパスタチン、ピタパスタチン、または、ロスバス夕チンであり、より好適には、プラバス夕チンまたはロスバス夕チンであり、最も好適には、ブラパスタチンである。本発明の有効成分化合物である HMG— Co A還元酵素阻害剤において、プラバス夕チン、口スパスタチン等のような水溶性の HMG— Co A還元酵素阻害剤は、好適である。本発明において、水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤は、リン酸緩衝液 (pH7.0乃至 8.0、好適には、 pH7.0 乃至 7.5、より好適には、 PH7.0) と 1—ォクタノールの間で測定した分配係数の対数 [log (1 —ォクタノール相の試験物質濃度/緩衝液相の試験物質濃度)] が 1.0以下（好適には、 0.5以下、より好適には、 0.0以下）である HMG— Co A還元酵素阻害剤である（McTaggart, F.ら， The American Journal of Cardiology, 2001 年，第 87卷， ρ· 28B- 32B； Chapman, M. J.ら， Atherosclerosis Supplements, 2002年， p.33-37； Shimada, Y. β, Progress in Medicine, 1998 年，第 18卷， p.957-962) o上記分配係数は、常法 [Partition coefficient (n-octanol/water), 0ECD guidelines for testing of chemicals, Section 1, hysical chemical properties, Paris, 1981年， .107, ； Shimada, Y.ら， Progress in Medicine, 1998年, 第 18巻， .957-962] またはそれに準じた方法により、測定することができる。

また、本発明の有効成分化合物である HMG— Co A還元酵素阻害剤において、プラバス夕チンもしくはその誘導体、または、ロスパスタチンもしくはその誘導体も好適である。本発明において、プラバスタチンの誘導体は、特開昭 57-2240号公報（米国特許第 4346227号明細書）に記載された、 HMG— C o A還元酵素阻害作用を有する化合物またはそれらの薬理上許容される塩もしくはエステルであり、ロスバス夕チンの誘導体は、特開平 5-178841 号公報（米国特許第 5260440号明細書）に記載された、 HMG— C o A還元酵素阻害作用を有する化合物またはそれらの薬理上許容される塩もしくはエステルである。

プラバスタチンは、特開昭 57- 2240号公報（米国特許第 4346227号明細書）に記載された、 (+) - (3R, 5R) -3, 5-ジヒドロキシ -7 - [ (1 S, 2S, 6S, 8S， 8aR) -6-ヒドロキシ- 2 -メチル- 8- [ (S) -2-メチルブチリルォキシ] - 1, 2, 6， 7, 8, 8a -へキサヒドロ- 1 -ナフチル]ヘプ夕ン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記ブラパスタチンの一ナトリウム塩等）を包含する。口パスタチンは、特開昭 57-163374号公報（米国特許第 4231938 号明細書）に記載された、 (+) -（1 S， 3R, 7S, 8S， 8aR) -l, 2, 3, 7, 8, 8a-へキサヒドロ- 3, 7-ジメチル- 8 - [2- [ (2R, 4R) -テ卜ラヒドロ- 4-ヒドロギシ- 6 -ォキソ - 2H-ピラン- 2-ィル]ェチル] -1 -ナフチル（S) -2-メチルブチレートであり、その薬理上許容される塩もしくはエステルを包含する。シンパスタチンは、特開昭 56-122375 号公報（米国特許第 4444784 号明細書）に記載された、 (+) -（1S， 3R, 7S, 8S， 8aR)-l, 2， 3, 7, 8, 8a -へキサヒドロ- 3， 7 -ジメチル- 8- [2- [(2R, 4R) -テトラヒドロ- 4 -ヒドロキシ- 6-ォキソ -2H-ピラン -2-ィル]ェチル] - 1-ナフチル 2， 2-ジメチルプチレートであり、その薬理上許容される塩もしぐはエステルを包含する。フルパスタチンは、特開昭 60-500015号公報（米国特許第 4739073号明細書）に記載された、 (±) - (3R*, 5S*, 6E) -7-[3-(4- フルオロフェニル )-1- (1-メチルェチル)- 1Η-インドール- 2 -ィル] -3， 5-ジヒドロキシ -6-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記フルバ夕チンのーナトリウム塩等）を包含する。セリバス夕チンは、特開平 1-216974号公報（米国特許第 5006530号明細書）に記載された、（3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-フルオロフェニル ) -2, 6-ジ-（卜メチルェチル) - 5- メトキシメチルビリジン- 3-ィル] -3, 5-ジヒドロキシ- 6-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記セリパスタチンの一ナトリウム塩等）を包含する。ァトルバス夕チンは、特開平 3-58967 号公報（米国特許第 5273995 号明細書）に記載された、 (3R, 5S) -7- [2- (4-フルオロフェニル） -5 -（1 -メチルェチル） - 3-フエニル- 4-フエニルァミノカルポニル -1H-ピロ一ル- 1-ィル] -3, 5-ジヒドロキシヘプタン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記アトルバスタチンの 1 2カルシウム塩等）を包含する。ピタパスタチンは、特開平卜 279866号公報（米国特許第 5854259号及び第 5856336号明細書）に記載された、 ¾)-3,5-ジヒドロキシ-7-[4' - (4" -フルオロフェニル )-2' -シクロプロピルキノリン -3' -ィル ]-6-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記ピ夕パスタチンの 1 2カルシウム塩等）を包含する。ロスバス夕チンは、特開平 5- 178841号公報（米国特許第 5260440号明細書）に記載された、（+)- (3R，5S)- 7-[4- (4-フルオロフェニル )- 6 - イソプロピル- 2- (N-メチル -N-メ夕ンスルホニルァミノ）ピリミジン- 5-ィル] -3, 5-ジヒドロキシ -6(E)-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記ロスパスタチンの 1ノ2カルシウム塩等）を包含する。

以下に、主な HMG— C o A還元酵素阻害剤の平面構造式を示す。

プラパス夕チン

セリバス夕チンアトルバス夕チン

ピタバス夕チンロスバス夕チン上記 HM G— C o A還元酵素阻害剤が不正炭素を有する場合には、そのラセミ体、光学異性体およびそ ήらの混合物の全ては、本発明の HM G— C o Α還元酵素阻害剤に包含される。また、上記 HM G— C o A還元酵素阻害剤の水和物も、本発明の HM G— C o A還元酵素阻害剤に包含される。

本発明の有効成分化合物である HM G— C 0 A還元酵素阻害剤においては、 1種の化合物を単独で用いることができ、また、 2種以上の化合物を用いることもできる。 2種以上の化合物を用いる場合には、同時に用いることもでき、また、時間を置いて別々に用いることもできる。本発明の有効成分である H M G— C o A還元酵素阻害剤は、公知の方法 [例えば、特開昭 57 - 2240号公報（米国特許第 4346227号明細書)、特開昭 57-163374号公報（米国特許第 4231938 号明細書)、特開昭 56- 122375号公報（米国特許第 4444784号明細書)、特開昭 60- 500015号公報 (米国特許第 4739073号明細書)、特開平 1-216974号公報（米国特許第 5006530号明細書)、特開平 3- 58967号公報 (米国特許第 5273995号明細書)、特開平 1-279866号公報 (米国特許第 5854259 号及び第 5856336号明細書)、特開平 5-178841号公報（米国特許第 5260440号明細書）等] またはそれらに準じた方法に従い、容易に製造することができる。

[産業上の利用可能性]

本発明の有効成分である HM G— C o A還元酵素阻害剤を医薬 (上記疾患の治療または予防のための医薬組成物）として使用する場合には、それ自体を原末として投与することができ、あるいは適宜の薬理上許容される、賦形剤、結合剤等と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、液剤、シロップ剤、トローチ剤、懸濁剤もしくは乳剤等の製剤として、経口的に、または、注射剤、坐剤もしくは貼付剤等の製剤として、非経口的に（好適には、経口的に）投与することができる。

これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、？ L化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。

賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、アルファ一化デンプン、デキストリン、力ルポキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルポキシメチルセルロース、カルポキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルポキシメチルセルロースナトリゥムのようなセル口 —ス誘導体；アラビアゴム；デキストラン；または、プルランであり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシゥムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；または、硫酸カルシウムのような硫酸塩であり得る。

結合剤は、例えば、上記の賦形剤の化合物；ゼラチン；ポリピニルピロリドン；または、ポリエチレングリコールであり得る。

崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤の化合物；クロスカルメロースナトリウム、カルポキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体；または、架橋ポリピニルピロリドンであり得る。

滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシゥムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール； D Lロイシン；フマル酸、ァジピン酸のような力ルポン酸類；安息香酸ナトリウムのような力ルポン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリゥム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体であり得る。

乳ィ匕剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土； 7酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩ィ匕ベンザルコニゥムのような陽イオン界面活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非ィオン界面活性剤であり得る。

安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、クレゾールのようなフエノール類；チメロサール；無水酢酸；または、ソルビン酸であり得る。

矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等であり得る。

希釈剤は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、または、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類であり得る。

注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリンであり得る。

本発明の有効成分である ,H.M G— C o A還元酵素阻害剤は、温血動物（特に、ヒト）に投与することができる。その投与量は、患者の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、 1回当たり下限 0 . l mg (好適には、 0 . 5 mg)、上限 1 0 0 O mg (好適には、 5 0 O mg) を、非経口的投与の場合には、 1回当たり下限 0 . 0 l mg (好適には、 0 . 0 5 mg)、上限 1 0 O mg (好適には、 5 O mg) を、成人に対して、 1日当たり 1乃至 6回、症状に応じて投与することができる。本発明の有効成分である HMG— C o A還元酵素阻害剤は、温血動物細胞（好適には、温血動物の脂肪細胞）において、ィンスリンの存在下または不存在下 (好適には、ィンスリンの存在下）、優れた糖（グルコース）取り込み能増強作用を有し、温血動物細胞（好適には、温血動物の脂肪細胞）への糖取り込み能増強；インスリン存在下での温血動物細胞（好適には、温血動物の脂肪細胞）への糖取り込み能増強；糖尿病、高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療；糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療または予防；および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、妊娠糖尿病、もしくは、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療または予防のための医薬組成物として、好適には、ィンスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強；糖尿病の治療；糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療または予防；ィンスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療；および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療または予防のための医薬組成物として、より好適には、インスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強；インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療；および、ィンスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症 (網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療または予防のための医薬組成物として、さらに好適には、ィンスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強；インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病の治療；および、ィンスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療または予防のための医薬組成物として、有用である。また、上記医薬組成物は、好適には、温血動物用であり、より好適には、ヒト用である。本発明の治療または予防のための医薬組成物は、好適には、治療のための医薬組成物である。

[発明を実施するための最良の形態]

以下、実施例および製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。 '

(実施例 1 ) 糖取り込み能増強作用 (in vi tro)

( 1 ) 細胞培養

前駆脂肪細胞株 3T3-L1は、 Amer ican Type Cul ture Col l ect ion (ATCC) より購入した。 3T3-L1 をコラ一ゲンコート処理した 24穴プレートに播種し、飽和状態になるまで生育培地（DMEM、 25mM グルコース、 10% FCS、 100u/mlペニシリン- 0. lmg/mlストレプトマイシン）で、 37°Cおよび 5¾ C0₂ の条件下で培養した。細胞増殖が飽和状態になつてから 5日後に、培地を 1 Mィンスリン、 0. 5m 3 -ィソブチル -卜メチルキサンチンおよび Mデキサメタゾンを添加した培地（DMEM、 25mMグルコース、 10% FCS、 100u/mlペニシリン- 0. lmg/mlストレプトマイシン）に交換し、細胞の分化を開始した。 2日後、培地をインスリンを含む生育培地に交換し、細胞を 2日間培養した。その後、培地を 3日おきに新しい生育培地に交換し、分化開始から 10日目の 3T3-L1脂肪細胞を調整した。

'水に難溶の試験化合物は、 DMS0に溶解して使用した。水に易溶の試験化合物は、滅菌水に溶解した後、上記水に難溶の試験ィ匕合物について用いたものと同量の DMS0を加えて使用した。また、水に難溶の試験化合物の場合は、試験化合物をエタノールに溶解して、必要に応じて振とうした後、 0. 1N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて使用してもよい。 3T3-L 1を脂肪細胞に十分に分化させた後、最終濃度が 10 Mになるように試験化合物を培地に添加し、細胞を 72時間培養した。 '

( 2 ) 糖取り込み測定

試験化合物で処理した後の細胞を、 KRBH緩衝液 [NaCl 6. 91g/l, KC1 0. 37g/l, MgS0₄-7¾0 0. 30g/l, CaCl₂- 2H₂0 0. 19g/l , K₂HP0₄ 0. 21g/l, HEPES 25mM, NaHC0₃ 2g/l， BSA (シグマ) 0. 1¾, ピルビン酸ナトリウム 0. l lg/l， 100u/mlペニシリン- O. lmg/inlストレプトマイシン]で洗浄した後、 3. 5時間、 37°Cで培養した。その後、細胞にインスリンを添加し、さらに細胞を 30分間培養した。

糖取り込み測定は、以下の方法で行った。すなわち、培地に 0. 1 Ci ¾ 2 -デォキシダルコ一スを添加し、 10分後に培地を取り除き、リン酸緩衝液 (Phosphate- Buf fered Sal ine : PBS、 pH7. ) で洗浄した。洗浄後の細胞に 200 の IN水酸化ナトリウム水溶液を添加し、細胞を溶解した。その細胞溶解液の 160 / 1を 4ralの液体シンチレ一シヨンカウンター用カクテル Hioni c Fluor (パーキンエルマ一）と混合し、細胞溶解液中の放射能量を液体シンチレーシヨンカウンタ一（パッカ —ド）で測定した。カウントされた³ H 2-デォキシグルコースの放射能量を、細胞中への糖取り込み量の指標とした。細胞中への糖取り込み量は、試験化合物としてブラパスタチンを用いた^ では、対照群に比較して、 1. 9倍（Pく 0. 001) であった。

この結果より、本発明の有効成分である HMG— C o A還元酵素阻害剤は、温動物細胞への優れた糖取り込み能増強作用を有し、温血動物細胞への糖取り込み能増強；インスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強；糖尿病の治療；糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療または予防；および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、妊娠糖尿病、もしくは、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療または予防等のための医薬組成物として有用である。

(実施例 2 ) 糖取り込み能増強作用（in vivo)

( 1 ) プラパス夕チンのマウスへの混餌投与

(i) 動物

C57BL/ksj-db/dbマウス（雄性、 5週齢）および KKAyマウス（雌 |生、 4週齢）を日本クレアより購入し、 1週間環境に馴化させた後、実験に使用した。飼育は 1ケージ 5匹で行い、餌（F2、船橋農場）および水は自由摂食させた。 (i i) 日程

実験開始日に体重測定および採血を行い、体重および血糖値を指標に、 1ケージ 5匹の 1群に分けた。採血は、 C57BL/ksj - db/dbマウスの場合は、実験開始日、 4日目、 7日目、および、 14 日目に、 KKAyマウスの場合は、実験開始日、 4日目、 7日目、 14日目、および、 28日目に行つた。採血において、尾静脈よりへパリン処理したキヤビラリ一管 1本分の血液を採取した。

(i i i) 投与方法

プラバス夕チン粉末を F2粉末に 0. 03%および 0. 06% (wt/ t) になるように加え、均一になるよう調整し、個別ケ一ジにそれぞれ給餌した。餌および一般行動を毎日最低 1回チェックした。

(iv) 測定

血糖値は、採血日に測定した。血糖値の測定にはグルコース CI I-テストヮコ一（ヮコ一）を用いた。

( 2 ) ブラパスタチン投与マウスを用いたインスリン負荷試験

プラバス夕チンを 2週間混餌投与した群、および、非投与の群の C57BL/ksj - db/dbマウス（n=5) を 2時間絶食させた。各個体の体重を測定した後、インスリン（ヒュ一マリン、リリー)を lu/kg で腹腔内投与し、投与開始直前、開始後 30分、 60分、 90分、および、 120分に尾静脈より採血し、血糖値を測定した。

( 3 ) プラバス夕チン投与マウスを用いた糖負荷試験

プラパス夕チンを 2週間混餌投与した群、および、非投与の群の C57BL/ks;j- db/dbマウス（n=5) を試験開始前日より 16時間絶食させた。各個体の体重を測定した後、グルコース溶液 (0. 5g/l) を 2g/kgになるように腹腔内投与し、投与開始直前、開始後 30分、 60分、 90分、および、 120 分に尾静脈より採血し、血糖値を測定した。

( 4 ) ブラパスタチン投与マウス由来の単離脂肪細胞を用レゝた糖取り込み能試験

(1)プラバス夕チンを 1週間投与した群、および、非投与の群の C57BL/ksj -db/dbマウス（n=5) より精巣周囲脂肪組織を摘出した。摘出後の脂肪組織は、常に 37^の条件下で扱った。脂肪組織をはさみで細かく切断し、 lmg/mlコラゲナーゼ I (ヮ一シントン）を含んだ培地（DMEM、 ImMピルビン酸ナトリウム、 25mM Hepes pH7. 4、 0. 1% BSA, lOOu/mlペニシリン一0. lmg/mlストレプトマイシン）を加え、 37°C、 80回転/分で振とうした。反応後、 2. 5倍容量の上記培地を加え、細胞懸濁液を 260 mのメッシュに通して脂肪細胞をふるい分け、再度 100 mのメッシュに通して脂肪細胞懸濁液を調整した。 C57BL/6Jマウス（正常マウス）について、上記と同様に脂肪細胞懸濁液を調整した。

(i i)糖取り込み能試験は以下のように行った。脂肪細胞が各チューブに均等に分配されるように緩く撹拌しつつ上記細胞懸濁液 100 1、培地 90 しおよび、インスリン溶液 ΙΟ μ Ιをポリスチレンチューブに加え、 30°Cで 30分間培養した。その後、 0. 6 t Ciの³ H標識した 2-デォキシグルコースを加え、さらに 30分間反 )Sした。反応後の細胞懸濁液を、シリコンオイルを含むペンチューブに移し直ちに遠心した。脂肪細胞を含む上層のオイル層をナイフで切り出し、 4mlの液体シンチレ一シヨンカウンタ一用カクテル Hi onic Fluor (パーキンエルマ一）を含むガラスバィアルに移し、放射能比活性を測定した。測定された ¾ 2-デォキシグルコースの放射能量を、細胞中への糖取り込み量の指標とした。

( 5 ) 結果，上記（1 ) において、肥満 2型糖尿病モデルである C57BL/ksj-db/dbマウスおよび KKAyマウスに、糖尿病発症前よりブラパスタチンを投与した結果、顕著な血糖上昇抑制作用が観察された (C57BL/ksj-db/db マウス：非投与群 633mg/dl、投与群 438mg/dl ； KKAyマウス：非投与群 521mg/dK 投与群 351mg/dl)。

上記（2 ) におけるインスリン負荷試験では、インスリン投与後 60分において、プラパス夕チン投与群は、非投与群よりも有意に血糖値を下げた (非投与群 411mg/dl、投与群 324mg/dl) ₀ 上記（3 ) における糖負荷試験では、インスリン投与後 60分において、プラパス夕チン投与群は、非投与群よりも有意に血糖値を下げた（非投与群 517mg/dl、投与群 342mg/dl)。

上記（4 ) における C57BL/6Jマウスおよび C57BL/ksj-db/dbマウスの脂肪細胞において、プラバスタチン投与群は非投与群よりインスリン感受性が亢進し、糖取り込み能を上昇させた。 C57BL/6 Jマウスでは、投与群の糖取り込み量は非投与群の 1. 4倍、 C57BL/ksj- db/dbマウスでは、投与群の糖取り込み量は非投与群の 2. 0倍であつた。

以上の結果より、本発明の有効成分である HM G—C 0 A還元酵素阻害剤は、温血動物細胞への優れた糖取り込み能増強作用を有し、温血動物細胞への糖取り込み能増強；インスリン存在下での温血動物細胞）への糖取り込み能増強；糖尿病、高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療；糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療または予防；および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、妊娠糖尿病、もしくは、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療または予防のための医薬組成物として有用である。 (製剤例 1 ) 錠剤

ブラパスタチンナトリウム 1 0部、乳糖 71. 55部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（LH21、信越化学工業） 20部、結晶セルロース (アビセル ΡΗ101、旭化成工業） 20部、および、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン FU、富士化学工業） 6. 5部をへンシエルミキサー（三井鉱山）で混合した後、得られた混合物に 10%ヒドロキシプロピルセル口一ス（日本曹達）水溶液 13部および適量の水を加え、ヘンシェルミキサーで練合する。得られた練合物を通気乾燥機で 60°Cで、 1時間乾燥する。得られた乾燥物を φ lmmのスクリーンを装着したパワーミル（ダルトン）で整粒して、得られた顆粒 129. 35部およびステアリン酸マグネシゥム（日本油脂） 0. 65部を V字型ミキサー（徳寿製作所）で混合する。得られた混合物を打錠して、径 7. 0匪の錠剤を製造する。

Claims

請求の範囲

1 . 1種または 2種以上の HMG— C 0 A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する温血動物細胞への糖取り込み能増強のための医薬組成物。 .

2 . 1種または 2種以上の HMG— C 0 A還元酵素阻害剤を有効成分として含有するィンスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強のための医薬組成物。

3 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラパスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、フルバスタチン、セリバス夕チン、ァ卜ルパスタチン、ピ夕バス夕チン、および、ロスパス夕チンからなる群より選択される薬剤でる請求の範囲第 1項または第 2項の医薬組成物。

4. HM G - C o A還元酵素阻害剤が、水溶性の HM G— C o A還元酵素阻害剤である請求の範囲第 1項または第 2項の医薬組成物。

5 . HM G— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンおよびロスバス夕チンからなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 1項または第 2項の医薬組成物。

6 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラパス夕チンである請求の範囲第 1項または第 2項の医薬組成物。 '

7 . プラパスタチン、口パスタチン、シンバス夕チン、フルパスタチン、セリバス夕チン、ァトルパスタチン、ピ夕パスタチン、および、ロスバス夕チンからなる群より選択される 1種また

'は 2種以上の薬剤を有効成分として含有する、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、または、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療もしくは予防のための医薬組成物。

8 . プラパスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、フルバス夕チン、セリパス夕チン、ァトルパスタチン、ピ夕スタチン、および、ロスパスタチンからなる群より選択される 1種または 2種以上の薬剤を有効成分として含有する、ィンスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、または、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療もしくは予防のための医薬組成物。

9 . 1種または 2種以上の水溶性の HM G— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、または、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療もし.くは予防のための医薬組成物。

1 0 . 1種または 2種以上の水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤を有効成分として含有する、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、または、ィンスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療もしくは予防のための医薬組成物。

1 1 . 水溶性の HM G— C o A還元酵素阻害剤が、プラパス夕チンおよびロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 9項または第 1 0項の医薬組成物。

1 2 . 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンである請求の範囲第 9項または第 1 0項の医薬組成物。

1 3 . 1種または 2種以上の HMG _ C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する温血動物細胞への糖取り込み能増強のための方法。

1 4. 1種または 2種以上の HM G— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与するィンスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強のための方法。

1 5 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチン、口パスタチン、シンバス夕チン、フルパスタチン、セリパス夕チン、アトルバスタチン、ピタパスタチン、および、ロスバス夕チンからなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 1 3項または第 1 4項の方法。

1 6 . HMG - C o A還元酵素阻害剤が、水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤である請求の範囲第 1 3項または第 1 4項の方法。

1 7 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンおよびロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 1 3項または第 1 4項の方法。

1 8 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、ブラパスタチンである請求の範囲第 1 3項または第 1 4項の方法。

1 9 . プラパスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、フルパスタチン、セリパスタチン、ァトルパスタチン、ピ夕パスタチン、および、ロスパスタチンからなる群より選択される 1種または 2種以上の薬剤の有効量を温血動物に投与する、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、または、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療もしくは予防のための方法。

2 0 . プラパスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、フルバス夕チン、セリパスタチン、ァトルパスタチン、ピ夕パスタチン、および、ロスパスタチンからなる群より選択される 1種または 2種以上の薬剤の有効量を温血動物に投与する、ィンスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、または、ィンスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療もしくは予防のための方法。

2 1 . 1種または 2種以上の水溶性の HM G— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、または、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療もしくは予防のための方法。

2 2 . 1種また【ネ 2種以上の水溶性の HM G— C o A還元酵素阻害剤の有効量を温血動物に投与する、ィンスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療、または、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療もしくは予防のための方法。

2 3 . 水溶性の HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバス夕チンおよびロスパスタチンからなる群より選択される薬剤である請求の範囲第 2 1項または第 2 2項の方法、。 '

2 4. 水溶性の HMG— C 0 A還元酵素阻害剤が、プラパスタチンである請求の範囲第 2 1項または第 2 2項の方法。

2 5 . 温血動物がヒトである請求の範囲第 1 3項乃至第 2 4項のいずれかの方法。