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WO2004094397A1 - スルホン酸グリシジル誘導体の製造法 - Google Patents

スルホン酸グリシジル誘導体の製造法 Download PDF

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Publication number
WO2004094397A1
WO2004094397A1 PCT/JP2004/005224 JP2004005224W WO2004094397A1 WO 2004094397 A1 WO2004094397 A1 WO 2004094397A1 JP 2004005224 W JP2004005224 W JP 2004005224W WO 2004094397 A1 WO2004094397 A1 WO 2004094397A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
base
glycidol
reaction
solvent
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/005224
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takeshi Kondo
Natsuki Mori
Naoaki Taoka
Noboru Ueyama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kaneka Corp
Original Assignee
Kaneka Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corp filed Critical Kaneka Corp
Publication of WO2004094397A1 publication Critical patent/WO2004094397A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/24—Synthesis of the oxirane ring by splitting off HAL—Y from compounds containing the radical HAL—C—C—OY
    • C07D301/26—Y being hydrogen

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a glycidyl sulfonate derivative, which is important as a raw material for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • the following method is known as a conventional method for producing a glycidyl sulfonate derivative.
  • 3-chloro-1,2-propanediol is reacted with at least a species selected from alkali metal carbonates, bicarbonates, and alkaline earth metal carbonates, and then p —A method of reacting with toluenesulfonyl chloride, tertiary amine and 4-dimethylaminopyridine (Japanese Patent No. 3250350).
  • Glycidol is dissolved in an organic solvent / water two-phase system solvent at least one inorganic base selected from hydroxides, carbonates or bicarbonates of alkali metal or alkaline earth metal and tertiary.
  • a method of reacting with a sulfonyl chloride derivative in the presence of a base consisting of a combination of an amine or a pyridine derivative Japanese Patent No. 3253634.
  • Japanese Patent No. 3253634 Japanese Patent No. 3253634
  • glycidol which has been isolated in advance is used.
  • the necessity of the isolation step is industrially disadvantageous, and in addition, glycidol is unstable and decomposes at the time of isolation or storage, and has the problem of reduced yield and quality. This is a problematic method for industrial adoption.
  • the solution viscosity increases during the reaction with an organic solvent other than a halogen-based organic solvent that has a large environmental load, and the solution is not suitable for practical use. Difficult and, in addition, the speed of the reaction is slow. As a result, a side reaction proceeds, and a large amount of impurities are contained. As a result, the obtained glycidyl p-toluenesulfonate has a problem that the quality is not sufficient, and crystallization must be performed twice, which is a problematic method for industrial adoption.
  • the method of (3) requires a step of extracting glycidol obtained as an intermediate in an organic solvent with water.
  • the increase in the number of processes is industrially disadvantageous, and in addition, there is a problem that the quality of the obtained glycidyl dinitrobenzenesulfonate is not sufficient. It is.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a glycidyl sulfonate derivative which is efficient, economical, and industrially suitable in view of the above situation. Disclosure of the invention
  • the inventors of the present invention have conducted various studies to solve such problems. As a result, the number of steps is small, the operation is simple, the amount of waste is small, and the quality is high.
  • the present inventors have found a method for producing a glycidyl acid derivative, and have completed the present invention. That is, the first invention relates to a method for producing a glycidyl sulfonate derivative, which comprises reacting 3-chloro-1,2-propanediol and a sulfonyl halide derivative in the presence of a base.
  • the second invention is to produce glycidol by reacting 3-chloro-1,2-propanediol in an organic solvent in the presence of an alkali metal hydroxide or an alkaline earth metal hydroxide.
  • a method for producing a glycidyl sulfonate derivative which comprises producing a glycidyl sulfonate derivative without isolating glycidol, followed by reacting with a sulfonyl halide derivative in the presence of a base group.
  • a third invention is a method for producing glycidyl nitrobenzenesulfonate by reacting glycidol and nitrobenzene sulfuryl halide in the presence of a base, wherein the method comprises using only an inorganic base as the base.
  • the present invention relates to a method for producing glycidyl sulfonate.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION hereinafter, the present invention will be described in detail.
  • ammonia (NH 3 ) hydrogen atoms substituted with one atom other than hydrogen are replaced with primary amines, those substituted with two atoms with secondary amines, those substituted with three atoms Defined as tertiary amine. If the nitrogen atom has an unsaturated bond, calculate for each bond.
  • pyridine is a tertiary amine.
  • a method for producing a glycidyl sulfonate derivative which comprises reacting 3-chloro-1,2-propanepandiol and a sulfonylno, lide derivative in the presence of a base. Is done.
  • a compound in which the sulfonyl halide derivative is bonded only to the terminal hydroxyl group of the two hydroxyl groups of 3-chloro-1,2-propanediol is preferred. It is surprising that the compound obtained earlier and bonded to two hydroxyl groups or the compound bonded only to the 2-position hydroxyl group has less by-product.
  • any of a racemic form and an optically active form can be used. It is preferable to use an optically active substance because the desired glycidyl sulfonate derivative can be directly obtained as an optically active substance.
  • the sulfonyl halide derivative to be used is not particularly limited, and alkylsulfonyl halide having 1 to 20 carbon atoms, aryl alkylsulfonyl halide having 7 to 20 carbon atoms, and aryl having 6 to 20 carbon atoms. And sulfuryl halide in which one or more of these hydrogens are substituted with another functional group such as a halogen, a nitro group, a cyano group, and the like.
  • methanesnorefoylk mouth ride methanesnorefoylk mouth ride, ethanesulfoyurk mouth ride, benzylsulfonylchloride, phenethylsnorefoninolechloride, benzenesulfjork mouth ride, one toluenesulfjork mouth ride, dodecylbenzenesulfuride Elk mouth ride, naphthene snorehonyle / chloride, trifrenoleolomethanes honolehoninolechloride, 2-black benzene snolehoninolechloride, 2-bromobenzene snolehoninolechloride, 3—black benzene snolehonolechloride Henolechloride, 3-Bromobenzenes-nolehoninolechloride, 4-methylbenz
  • the amount is less than 0.7 equivalents, the yield is reduced due to the insufficient amount of the sulfonyl halide derivative. If the amount exceeds 2 equivalents, an excess amount of the sulfonyl halide derivative remains in the reaction solution, and when the target product is isolated, the yield decreases. It is not preferable because it lowers the quality or lowers the quality.
  • the base used in the reaction is not particularly limited, and only an organic base may be used, or only an inorganic base may be used. In addition, an organic base or an inorganic base can also be used. From the viewpoint of suppressing side reactions and allowing the target reaction to proceed preferentially, it is preferable to use only an inorganic base, or an organic base and an inorganic base.
  • organic base examples include primary amine, secondary amine, and tertiary amine.
  • monoalkylamines such as t-butylamine, dialkylamines such as di-t-butylamine, aromatic secondary amines such as imidazole, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, and dicycloamine.
  • Examples thereof include pyridine derivatives having 5 to 18 carbon atoms, aromatic amines having 4 to 18 carbon atoms such as pyrazine, pyrimidine, pyridazine, and quinoline. These can be used alone or in combination. When used as a mixture, the mixing ratio is not particularly limited. Among them, pyridine derivatives are preferable, and 4-dimethylaminopyridine is more preferable, from the viewpoint that the effect is exhibited by using a small amount.
  • the inorganic base examples include oxides, hydroxides, carbonates, bicarbonates, and potassium hydroxides, alkali metal hydrides, alkali metal or alkaline earth metals. Sulfate and the like.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and carbonated lime are preferred from the viewpoint of low cost and easy handling, and sodium hydroxide and hydroxylated lime are preferred from the viewpoint of increasing the reaction rate. More preferred.
  • the amount of the base used is 1.5 to 11 equivalents, preferably 2 to 5 with respect to 3-chloro-1,2-propanediol. Is equivalent. If the amount is less than 1.5 equivalents, the reaction is not completed and the yield decreases. If the amount exceeds 11 equivalents, side reactions such as decomposition of glycidol are not preferred.
  • the mixing ratio of the organic base and the inorganic base is not particularly limited, but the ratio of the organic base to 3-chloro-1,2-propanediol is 0.00. 1 to 4 equivalents, preferably 0.01 to 0.5 equivalents, more preferably 0.01 to 0.1 equivalents, when the inorganic base is 0.5 to 50 equivalents based on 3-chloro-1,2-propanediol. 11 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents. If the amount of the organic base used is less than 0.001 equivalent, the addition effect does not appear, and the reaction rate is slow.If the amount exceeds 4 equivalents, the excess organic base remains in the reaction solution and the target product is isolated.
  • the yield is lowered and the quality is deteriorated, which is not preferable. If the amount of the inorganic base used is less than 0.5 equivalent, the reaction is not completed and the yield is reduced, and if it exceeds 11 equivalents, side reactions such as decomposition of glycidol are not preferred.
  • These bases may be added in the entire amount at the start of the reaction, or may be added in portions during the reaction.
  • the diameter of the particles is preferably 5 mm or less, and the diameter is preferably 3 mm or less from the viewpoint of increasing the surface area and increasing the reaction rate. More preferably, the diameter is 1 mm or less.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and the reaction can be carried out in a mixed solvent of an organic solvent / water or an organic solvent. From the viewpoint of suppressing the hydrolysis of the sulfonyl halide derivative during the reaction, the reaction is preferably carried out in a two-phase solvent of an organic solvent / water or an organic solvent, suppressing side reactions and giving priority to the intended reaction. From the viewpoint of progressing to a second phase, an organic solvent / water two-phase solvent is more preferable.
  • the organic solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and is an organic solvent that forms a two-phase with water at the start of the reaction.
  • Aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, cyclohexane, and petroleum ether; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, propyl acetate, and methyl propionate; and aromatic carbons such as toluene, benzene, and xylene Hydrogenated solvents, ether solvents such as t-butyl methyl ether, methyl ether, diisopropyl ether, etc., ketone solvents such as methyl ethyl ketone, diisopropyl ketone, methyl isobutyl ketone, methylene chloride, chloroform, 1 , 2 Dichloroethane, 1,1-dichloroethane, carbon
  • organic solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • aromatic hydrocarbon solvents methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, methylene chloride, or a mixture of two or more of them are used.
  • Organic solvents are preferred, and benzene and toluene are more preferred.
  • the mixing ratio is not particularly limited.
  • the mixing ratio of the organic solvent Z water is not particularly limited, it is preferably 10: 1 to 1/10 (by volume), more preferably 5/1 to 1/5 (by volume).
  • the organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include aliphatic carbons such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, and petroleum ether.
  • Hydrogen solvents, ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, propyl acetate, and methyl propionate; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene; t-butyl methyl ether; ⁇
  • Ethenolate solvents such as ethenoleate, diisopropynoleate, THF, and dioxane; ketone solvents such as acetone, methylethylketone, diisopropylketone, and methylisobutinoleketone; methylene chloride, chlorophonolem, 1,2- Halogenated hydrocarbon solvents such as dichloroethane, 1,1-dichloroethane, carbon tetrachloride, and chlorobenzene; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; and highly polar aprotic solvents such as DMF and DMSO. No.
  • organic solvents may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the mixing ratio is not particularly limited.
  • the concept of an organic solvent includes that water does not form a two-phase phase and does not hinder the reaction.
  • toluene, benzene, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, methylene chloride, or a mixture of two or more of these are considered from the viewpoint of low cost, easy handling, and solubility of the sulfonyl halide derivative.
  • Organic solvents are preferable, and acetone, methyl ketone, methyl isobutyl ketone, or an organic solvent obtained by mixing two or more thereof is more preferable.
  • the amount of the solvent to be used is preferably llOO vo lZw t times (1- to LO Oml) for 3-chloro-1,2-propanediol, and 3 to 30 V o 1 / wt times. More preferred. If the amount of solvent used is less than 1 Vo 1 t, the yield will decrease or handling will be difficult due to precipitation of insolubles or increase in solution viscosity, and if it exceeds 100 V o 1 / wt, It is not preferable because the reaction rate decreases or the productivity decreases.
  • the reaction can be carried out at a temperature of usually from 30 to 60 ° C, preferably from 110 to 30 ° C. If the temperature is lower than 30 ° C, the progress of the reaction is slow or the solvent solidifies, which is not preferable. If the temperature is higher than 60 ° C, decomposition and side reactions increase, which is not preferable. The reaction is usually completed in 2 to 24 hours.
  • the method of addition and the order of addition at the time of the reaction are not particularly limited.
  • (1) 3-chloro-1,2-propanediol or a mixture thereof with a sulfonyl halide derivative or a solvent thereof may be used.
  • a method of adding a base or a mixture thereof with a solvent after adding the mixture (2) a sulfonyl halide derivative or a mixture thereof.
  • a method in which 3-chloro-1,2-propanediol or a mixture with the solvent is added to the mixture with the solvent, and then a base or a mixture with the solvent is added.
  • 3-chloro-1 A method of adding a base or a mixture thereof with a solvent to 2-propanediol or a mixture thereof with a solvent, and then adding a sulfonyl halide derivative or a mixture thereof with the solvent; (4) 3-chloro-1, Examples thereof include a method in which a sulfonyl halide derivative or a mixture with the solvent and a base or a mixture with the solvent are simultaneously added to 2-propanediol or a mixture with the solvent. Among them, the method (1), (2) or (4) is preferable from the viewpoint of suppressing side reactions and allowing the target reaction to proceed preferentially.
  • the post-treatment method of the reaction solution is not particularly limited, and examples thereof include the following methods.
  • (1) In the case of an organic solvent system in which no solid is precipitated from the reaction solution, no special post-treatment is required, and in the case of a two-phase system of an organic solvent z water in which no solid is precipitated from the reaction solution By removing the aqueous phase, a solvent mixture of the target substance can be obtained.
  • the target solid When only the target solid is precipitated from the reaction solution, the target solid can be obtained by filtration.
  • a solvent mixture of the target can be obtained by removing the solid by filtration.
  • non-target solids inorganic salts, etc.
  • a solvent mixture can also be obtained.
  • a solid of the target substance and a solid that is not the target substance are precipitated from the reaction solution, add a solvent that dissolves the target substance, or add a solid that is not the target substance (such as an inorganic salt).
  • a solvent that dissolves for example, water, etc., and dissolving either one preferentially, and then performing operation (2) or (3), or performing operation (1) after dissolving both. By doing so, you can obtain the desired object.
  • the operations (1) to (4) may be performed in combination.
  • an organic solvent and / or water may be added, if necessary, or the reaction solution may be concentrated. Or may be heated or cooled.
  • the temperature is preferably adjusted to 10 to 60 ° C. If the temperature is lower than 10 ° C, the liquid-liquid separation property is not sufficient, which is not preferable. If the temperature is higher than 60 ° C, decomposition and side reactions are not preferable. Additives (acidic substances, basic substances, salts, etc.) may be added as long as they do not affect the quality of the target product.
  • the following operation may be further performed on the obtained solvent mixture of the target substance, if necessary.
  • water is added to the solvent mixture of the target substance, if water forms an organic solvent / water two-phase system, water and / or an acidic aqueous solution such as citric acid, hydrochloric acid, or sulfuric acid, and Z or baking soda or water It may be washed with an alkaline aqueous solution such as sodium oxide or potassium hydroxide. If two phases of organic solvent / water are not formed, washing may be performed after replacing with an organic solvent that forms two phases with water. At the time of washing, the temperature is preferably adjusted to 10 to 60 ° C. from the viewpoint of improving liquid-liquid separation properties.
  • the temperature is lower than 10 ° C, the liquid-liquid separation property is not sufficient, which is not preferable. If the temperature is higher than 60 ° C, decomposition and side reactions are not preferable. Thereafter, high-purity glycidyl sulfonate derivatives can be easily isolated by ordinary operations such as concentration and crystallization.
  • glycidol is reacted by reacting 3-chloro-1,2-propanediol in an organic solvent in the presence of an alkali metal and / or alkaline earth metal hydroxide.
  • the present invention provides a process for producing a glycidyl sulfonate derivative, which comprises producing the glycidyl sulfonate derivative without isolating the glycidol and subsequently reacting the sulfonyl halide derivative in the presence of a base.
  • alkali metal and hydroxide of alkaline metal or alkaline earth metal are used in the reaction of 3-chloro-1,2-propanediol, so that it can be practically used without using a halogenated solvent. It is surprising that there is no problematic increase in solution viscosity and, in addition, the speed of the reaction is high. Furthermore, in this method, water is produced in an equimolar amount to glycidol during the production of glycidol, but a compound in which the sulfonyl halide derivative binds to the glycidol hydroxyl group over the hydroxyl group of water is obtained preferentially. The point is surprising.
  • any of a racemic substance and an optically active substance can be used. It is preferable to use an optically active substance because the desired glycidyl sulfonate derivative can be directly obtained as an optically active substance.
  • alkali metal or alkaline earth metal hydroxide used as the base examples include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, and calcium hydroxide. These can be used alone or in combination, and the mixing ratio is not particularly limited. Of these, sodium hydroxide and potassium hydroxide are preferred from the viewpoint of low cost and ease of handling.
  • the amount of the base to be used is 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to 3-chloro-1,2-propanediol. If the amount is less than 0.5 equivalent, the reaction is not completed and the yield decreases, and if it exceeds 10 equivalents, side reactions such as decomposition of glycidol increase, which is not preferable.
  • the diameter of the particles is preferably 5 mm or less. It is more preferably at most 3 mm, particularly preferably at most l mm.
  • the organic solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, ethyl acetate, and the like.
  • Estenole solvents such as methyl acetate, propyl acetate, and methyl propionate; aromatic hydrocarbon solvents such as tonolenene, benzene, and xylene; t-butyl methyl ether, getyl ether, diisopropyl ether, THF, and dioxane Solvents, ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, diisopropyl ketone, and methyl isobutyl ketone; salts; halogens such as methylene chloride, chlorophonolem, 1,2-dichloroethane, 1,1-dichloroethane, carbon tetrachloride, and chlorobenzene Hydrocarbon solvent, acetonitrile And tolyl solvents such as propionitrile, and highly polar nonproton solvents such as DMF and DMSO.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as tonolenene, benz
  • organic solvents may be used alone or as a mixture of two or more. When using mixed organic solvents, the mixing ratio is particularly limited There is no.
  • organic solvent includes the inclusion of water that does not inhibit the reaction without forming two phases. Among these, ketone solvents, THF, acetonitrile, methylene chloride, and the like, from the viewpoint of low cost, easy handling, solubility of 3-chloro-1,2-propanediol, and dispersibility of bases and inorganic salts during the reaction. Alternatively, an organic solvent obtained by mixing two or more thereof is preferable.
  • ketones are preferred from the viewpoint that the reaction proceeds promptly in the same organic solvent without changing the kind of the organic solvent.
  • a system solvent is preferable, and acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, or an organic solvent obtained by mixing two or more thereof is more preferable.
  • the amount of the solvent used is preferably 1 to: LOO vo 1 / wt (1-to 1 g: LO Oml) based on 3-chloro-1,2-propanediol, and 3 to 30 V o. 1 / wt times is more preferred. If the amount of the solvent used is less than 1 Vo 1 t, the yield becomes lower or the handling becomes difficult due to the precipitation of insolubles or the increase in the solution viscosity, and if it exceeds 100 V o 1 / wt, However, it is not preferable because the reaction rate decreases or the productivity decreases.
  • the reaction can be carried out at a temperature of usually 30 to 50 ° C, preferably 120 to 30 ° C, more preferably 110 to 20 ° C.
  • a temperature usually 30 to 50 ° C, preferably 120 to 30 ° C, more preferably 110 to 20 ° C.
  • the temperature is lower than 30 ° C, the reaction progresses slowly or the organic solvent solidifies, which is not preferable.
  • side reactions such as decomposition of daricidol increase, which is not preferable.
  • the reaction is usually completed in 30 minutes to 5 hours.
  • the method of addition and the order of addition during the reaction are not particularly limited.
  • a method of adding 3-chloro-1,2-propanediol or a mixture thereof with an organic solvent to the mixture is exemplified.
  • the glycidol obtained as an intermediate can be reacted with a sulfonyl halide derivative in the presence of a base without isolation to produce a glycidyl sulfonate derivative.
  • a non-target solid inorganic salt, etc.
  • remove the solid by filtration obtain a glycidol solvent mixture, and then continue with the sulfonyl halide derivative. May be reacted.
  • the sulfonyl halide derivative to be used is not particularly limited, and the alkylsulfonyl halide having 1 to 20 carbon atoms, the arylsulfonyl halide having 7 to 20 carbon atoms, and the arylsulfonyl halide having 6 to 20 carbon atoms Halides, and sulfonyl halides in which one or more of these hydrogens are substituted with another functional group such as a halogen, a dinitro group, a cyano group, and the like.
  • methanes-norefoninochloride methanes-norefoninochloride, ethanes-norefole-chloride, penzinoles-norefonolechloride, phenethylsulfoylurk, benzenesulfoyluku, p-toluenesulfonyl chloride , Dodecylbenzenesulfonyl chloride, naphthylene selenoinochloride, trifnorolenomethane snorefoninochloride, 2-chlorobenzene snoleshonolinochloride, 2-bromobenzenesnolehoninochloride Benzene, snolephoninolechloride, 3-bromobenzenes / lehoninolechloride, 4-bromobenzenes / lehoninolechloride, 4-
  • the amount of the sulfonyl halide derivative to be used is 0.7 to 2 equivalents, preferably 0.8 to 1.5 equivalents, relative to 3-chloro-1,2-propanediol.
  • the amount is less than 0.7 equivalents, the yield decreases due to the insufficient amount of the sulfonyl halide derivative, and if it exceeds 2 equivalents, an excess amount of the sulfohalide derivative remains in the reaction solution, and the yield decreases when isolating the target product. It is not preferable because the quality deteriorates.
  • the base used is not particularly limited, and may be an organic base alone, an inorganic base alone, or an organic base and an inorganic base.
  • examples of the organic base include primary amine, secondary amine, and tertiary amine.
  • monoalkylamines such as t-butylamine, dialkylamines such as di-t-butylamine, aromatic secondary amines such as imidazole, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, Dicyclohexylmethylamine, N, N, ⁇ ', ⁇ '-tetramethylethylenediamine ⁇ , ⁇ -dimethylalanine ester and other trialkylamine derivatives with 3 to 18 carbon atoms, ⁇ , ⁇ -dimethyla Dilinolequinolepheninoleamine or monoa / req ⁇ diphene / reamine, triarylamines such as triphenylamine, phenylmethylpyrrolidine, ⁇ -methylpyrrolidine, etc.
  • aromatic secondary amines such as imidazole, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, Dicyclohex
  • Total carbon such as methylpiperidine, ⁇ -methylmorpholine, ⁇ -ethylmorpholine, DBU, DABC 0, quinuclidine 3 to 18 cyclic amines, such as pyridine, picoline, lutidine, collidine, 2-methoxypyridine, 2-dimethylaminopyridine, 3-dimethyl ⁇ aminoviridine, 4-dimethylaminopyridine, and 4-ethylaminopyridine Examples thereof include pyridine derivatives having 5 to 18 carbon atoms, aromatic amines having 4 to 18 carbon atoms such as pyrazine, pyrimidine, pyridazine, and quinoline. These can be used alone or in combination.
  • triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine derivatives are preferable from the viewpoint of low cost and ease of handling. Further, from the viewpoint that the effect is exhibited by using a small amount, a pyridine derivative is preferable, and 4-dimethylaminopyridine is particularly preferable.
  • the inorganic base include an alkali metal, an alkali metal hydride, an alkali metal or an alkaline earth metal, an oxide, a hydroxide, a carbonate, a hydrogen carbonate or a borate.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and carbonated carbonate are preferred from the viewpoint of low cost and ease of handling, and sodium hydroxide and potassium hydroxide are more preferred from the viewpoint of increasing the reaction rate.
  • the amount of the base to be used is 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, to dalicidol. If the amount is less than 0.5 equivalent, the reaction is not completed and the yield is reduced. If the amount exceeds 10 equivalents, side reactions such as decomposition of dalicidol are undesirably increased.
  • the mixing ratio of the organic base and the inorganic base is not particularly limited, but the organic base is preferably used in an amount of 0.001 to 3 equivalents, preferably 0.00, based on dalicidol.
  • the amount is from 1 to 0.5 equivalent, more preferably from 0.01 to 0.1 equivalent, and the amount of the inorganic base is from 0.5 to 10 equivalent, preferably from 1 to 4 equivalent to glycidol. If the amount of the organic base used is less than 0.001 equivalent, the addition effect does not appear, and the reaction rate is slow.If the amount exceeds 3 equivalents, an excessive amount of the organic base remains in the reaction solution and the desired product is isolated.
  • the yield is reduced and the quality is deteriorated, which is not preferable. If the amount of the inorganic base is less than 0.5 equivalent, the reaction is not completed and the yield is lowered. If it exceeds 10 equivalents, side reactions such as decomposition of daricidol increase, which is not preferable.
  • the diameter of the particles is preferably 5 mm or less, and the diameter of the particles is 3 mm. The following is more preferable, and the diameter is preferably 1 mm or less.
  • the necessary inorganic base may be added in advance when synthesizing glycidol, if necessary.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and the organic solvent described in the section of glycidol synthesis or a mixed solvent of the organic solvent and water may be used alone or as a mixture of two or more. Can be used. From the viewpoint of suppressing the hydrolysis of the sulfonyl halide derivative during the reaction, the reaction is preferably carried out in a two-phase solvent of an organic solvent / water or an organic solvent.
  • the concept of an organic solvent includes the presence of water that does not inhibit the reaction without forming two phases.
  • the amount of the solvent is not particularly limited, but the total amount of the solvent is 1 to glycidol.
  • the ratio be up to 100 V o 1 / wt (1 to 100 g / g).
  • the reaction can be carried out at a temperature of usually from 130 to 60 ° C, preferably from 10 to 30 ° C. If the temperature is lower than 30 ° C., the progress of the reaction is slow or the solvent solidifies, which is not preferable. If the temperature is higher than 60 ° C., decomposition and side reactions increase, which is not preferable. The reaction is usually completed in 2 to 24 hours.
  • the method of addition and the order of addition during the reaction are not particularly limited.
  • (1) After adding a sulfonyl halide derivative or a mixture of the solvent to a mixture of glycidol and a solvent, the base or the solvent is added.
  • (2) a method of adding a mixture of glycidol and a solvent to a sulfonyl halide derivative or a mixture of the solvent, and then adding a base or a mixture of the solvent and the solvent;
  • (4) A method of simultaneously adding a sulfonyl halide derivative or a mixture of the solvent and a base or a mixture of the solvent to a mixture of the glycidol and the solvent.
  • the post-treatment method of the reaction solution is not particularly limited, and examples thereof include the following methods.
  • (1) In the case of an organic solvent system in which no solid is precipitated from the reaction solution, no special post-treatment is required, and in the case of a two-phase system of organic solvent / water in which no solid is precipitated from the reaction solution By removing the aqueous phase, a solvent mixture of the target substance can be obtained.
  • (2) When only the target solid is precipitated from the reaction solution, the target solid can be obtained by filtration.
  • a solvent mixture of the target substance can be obtained by filtering to remove the solid.
  • non-target solids inorganic salts, etc.
  • a solvent mixture can also be obtained.
  • a solid of the target substance and a solid that is not the target substance are precipitated from the reaction solution, add a solvent that dissolves the target substance, or add a solid that is not the target substance (such as an inorganic salt).
  • a solvent such as water, etc., and either one is preferentially dissolved, and then the operation of (2) or (3) is performed, or the operation of (1) is performed after dissolving both. By doing so, you can obtain the desired object.
  • the operations (1) to (4) may be performed in combination.
  • an organic solvent and z or water are added, and the reaction solution is concentrated. Or may be heated or cooled.
  • the temperature is preferably adjusted to 10 to 60 ° C. from the viewpoint of improving liquid-liquid separability. If the temperature is lower than 10 ° C, the liquid-liquid separation property is not sufficient, so that it is not preferable.
  • Additives may be added as long as they do not affect the quality of the target product.
  • the organic solvent z water When water is added to the target solvent mixture, the organic solvent z water When forming a two-phase system, wash with water and / or an acidic aqueous solution such as citric acid, hydrochloric acid, or sulfuric acid, and / or an alkaline aqueous solution such as baking soda, sodium hydroxide, or potassium hydroxide. May be. If two phases of organic solvent / water are not formed, washing may be performed after replacing with an organic solvent that forms two phases with water. At the time of washing, the temperature is preferably adjusted to 10 to 60 ° C from the viewpoint of improving the liquid-liquid separation property.
  • the temperature is lower than 10 ° C, the liquid-liquid separation property is not sufficient, so that it is not preferable. Thereafter, high-purity glycidyl sulfonate derivatives can be easily isolated by ordinary operations such as concentration and crystallization.
  • a method for producing glycidyl nitrobenzenesulfonate by reacting glycidol with nitrobenzenesulfonyl halide in the presence of a base, wherein only an inorganic base is used as the base
  • a process for producing glycidyl nitrobenzenesulfonate is provided.
  • Glycidol used in the present invention can be either racemic or optically active. It is preferable to use an optically active substance since the target glycidyl ditrobenzenesulfonate can be directly obtained as an optically active substance.
  • any of a racemic form and an optically active form can be used. It is preferable to use an optically active substance because the target glycidyl nitrobenzenesulfonate can be directly obtained as an optically active substance.
  • the base used is not particularly limited, and may be an organic base alone, an inorganic base alone, or an organic base or an inorganic base.
  • the organic base include primary amine, secondary amine, and tertiary amine.
  • monoalkylamines such as t-butylamine, dialkylamines such as di-t-butylamine, aromatic secondary amines such as imidazole, and trimethylamine , Triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, dihexylmethylamine, N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine, N, N-dimethylalanine ester, etc.
  • examples thereof include pyridine derivatives having a total number of carbon atoms of 5 to 18 such as methylamino pyridine and 4-getylaminopyridine, and aromatic amines having a total number of carbon atoms of 4 to 18 such as pyrazine, pyrimidine, pyridazine and quinoline. These can be used alone or in combination.
  • triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine derivatives are preferable from the viewpoint of low cost and ease of handling.
  • Examples of the inorganic base used include an alkali metal, an alkali metal hydride, an oxide, a hydroxide, a carbonate, a hydrogen carbonate or a borate of an alkali metal or an alkaline earth metal.
  • an alkali metal an alkali metal hydride, an oxide, a hydroxide, a carbonate, a hydrogen carbonate or a borate of an alkali metal or an alkaline earth metal.
  • hydroxides, carbonates or bicarbonates of alkali metals or alkaline earth metals are preferred from the viewpoint of inexpensiveness and ease of handling, and sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, Potassium carbonate is more preferred.
  • inorganic bases that do not adversely affect the subsequent reaction of glycidol with utrobenzenesulfonyl halide are preferred over organic bases. Guri If the organic base remains after the synthesis of cidol, the reaction between glycidol and nitrobenzenesulfonyl halide can be carried out without problems by eliminating the organic base by an operation such as neutralization with an acid.
  • the total amount of these bases used is 0.5 to 10 equivalents based on 3-chloro-1,2-propanediol. It is preferably 1 to 4 equivalents. If the amount is less than 0.5 equivalent, the reaction is not completed and the yield is lowered.
  • the diameter of the particles is preferably 5 mm or less, and 3 mm in diameter, from the viewpoint of increasing the surface area and increasing the reaction rate. The following is more preferred, and the diameter is particularly preferably 1 mm or less.
  • the solvent used examples include water, an organic solvent, and an organic solvent Z water mixed solvent.
  • an organic solvent / water mixed solvent both a one-phase system and a two-phase system are suitably carried out.
  • the organic solvent used is not particularly limited as long as it is an organic solvent that does not inhibit the reaction, and examples thereof include pentane, hexane, heptane, and cyclohexane.
  • Aliphatic hydrocarbon solvents such as xane and petroleum ether; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, propyl acetate, and methyl propionate; alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropanol; toluene, benzene, xylene, etc.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as t-butyl methyl ether, getyl ether, diisopropyl ether, THF, and dioxane; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, diisopropyl ketone, and methyl isobutyl ketone , Methylene chloride, black mouth form, 1, Examples include halogenated hydrocarbon solvents such as 2-dichloroethane, 1,1-dichloroethane, carbon tetrachloride, and chlorobenzene; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; and highly polar aprotic solvents such as DMF and DMSO.
  • ether solvents such as t-butyl methyl ether, getyl ether, diisopropyl ether, THF, and dioxane
  • ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, di
  • the mixing ratio is not particularly limited. Among these, THF, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, acetonitrile, methylene chloride, or, from the viewpoint of low cost, easy handling, and solubility of 3-chloro-1,2-propanediol Organic solvents in which two or more of them are mixed are preferred.
  • the mixing ratio of the organic solvent is not particularly limited, but is preferably 10/1 to 1 ⁇ 10 (volume ratio), and more preferably 5Zl to 1/5 (volume ratio).
  • the amount of the solvent to be used is preferably 1 to: L O O v o 1 / wt relative to 3-chloro-1,2-propanediol (1 to 100 m 1 per 1 g).
  • the reaction can be carried out at a temperature of usually from 130 to 120 ° C, preferably from 0 to 100 ° C. If the temperature is lower than 30 ° C, the reaction progresses slowly or the solvent solidifies, which is not preferable. If the temperature exceeds 120 ° C, side reactions such as decomposition of glycidol increase, which is not preferable. The reaction is usually completed in 30 minutes to 24 hours.
  • the method of addition and the order of addition during the reaction are not particularly limited.
  • -Chloro-1,2-propanediol or a method of adding a mixture thereof with a solvent can be used.
  • the glycidol obtained as an intermediate can be subsequently reacted with trobenzenesulfonyl halide in the presence of an inorganic base to produce glycidyl ditrobenzenesulfonate.
  • Glycidol may be isolated by evaporation of the solvent, distillation, or the like, or may be used in the next step as it is as a mixed solvent containing glycidol. Non-isolation is preferred because of high reaction efficiency and high yield and quality.
  • the nitrobenzenesulfonyl halide to be used only needs to have at least one nitro group on the benzene ring.
  • 2-nitrobenzenesulfonyl- Norechloride, 3—Nitrobenzenesnolehoninolechloride, 4 12-Trobenzene snorehoninolek mouth light, 4—1-chloro-3—2-tooth benzene snorehoninolek mouth light, 2-Methyl-5,12-nitrobenzenesulfo Examples include Juruku's mouth, 2-Methoxy-5-2 Trovenzens / Lefoninolechloride, and 2,4-dinitrobenzenesnolehoninolechloride.
  • Nitrobenzenesulfonyl chloride is preferred. Nitrobenzenesulfonyl halide is used in an amount of 0.7 to 2 equivalents, preferably 0.8 to 1.0, based on glycidol.
  • Examples of the inorganic base used include alkali metal, alkali metal hydride, alkali metal or alkaline earth metal oxides, hydroxides, carbonates, hydrogen carbonates and borates.
  • alkali metal alkali metal hydride, alkali metal or alkaline earth metal oxides
  • hydroxides carbonates, hydrogen carbonates and borates.
  • sodium, sodium hydride, magnesium oxide, calcium oxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, hydrogen carbonate Lithium, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, calcium hydrogencarbonate and the like can be mentioned. These can be used alone or in combination.
  • the amount of the inorganic base to be used is 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to glycidol. If the amount is less than 0.5 equivalent, the reaction is not completed and the yield decreases, and if it exceeds 10 equivalents, side reactions such as decomposition of glycidol increase, which is not preferable.
  • There is no particular limitation on the method of adding these inorganic bases and they may be added in the entire amount at the start of the reaction or may be added in portions during the reaction.
  • an inorganic base necessary for producing a derivative of glycidyl nitrobenzenesulfonate from glycidol may be added in advance when synthesizing glycidol. These are the synthesis of glycidol The total amount may be added at the beginning of the reaction, or may be added in portions during the reaction. When adding the entire amount of the inorganic base required for the synthesis of daricidyl nitrobenzenesulfonate when synthesizing glycidol, the inorganic base should be 10 equivalents or less based on 3-chloro-1,2-propanediol so as not to inhibit glycidol synthesis. So that
  • the diameter of the particles is preferably 5 mm or less, and 3 mm in diameter, from the viewpoint of increasing the surface area and increasing the reaction rate. The following is more preferred, and the diameter is particularly preferably 1 mm or less.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and the organic solvent mentioned in the section of glycidol synthesis or the organic solvent / water mixed solvent can be used alone or as a mixture of two or more.
  • the reaction is preferably carried out in a two-phase solvent of the organic solvent Z water or an organic solvent.
  • the concept of an organic solvent includes the presence of water to such an extent that the reaction does not hinder the reaction without forming two phases.
  • the amount of the solvent is not particularly limited, but the total amount of the solvent should be 1 to: L 0 V o 1 / wt times for glycidol (1 to 100 ml for 1 g). Is preferred.
  • the reaction can be carried out at a temperature of usually from 130 to 60 ° C, preferably from 110 to 30 ° C. If the temperature is lower than 30 ° C., the progress of the reaction is slow or the solvent solidifies, which is not preferable. If the temperature is higher than 60 ° C., side reactions such as decomposition of glycidol are not preferable. The reaction is usually completed in 30 minutes to 24 hours.
  • the method of addition and the order of addition during the reaction are not particularly limited.
  • the post-treatment method of the reaction solution is not particularly limited, and examples thereof include the following methods.
  • (1) In the case of an organic solvent system in which no solid is precipitated from the reaction solution, no special post-treatment is required, and in the case of a two-phase system of an organic solvent in which no solid is precipitated from the reaction solution and water By removing the aqueous phase, a solvent mixture of the target substance can be obtained.
  • (2) When only the target solid is precipitated from the reaction solution, the target solid can be obtained by filtration.
  • a solvent mixture of the target substance can be obtained by filtering to remove the solid.
  • non-target solids inorganic salts, etc.
  • a solvent mixture can also be obtained.
  • a solid of the target substance and a solid that is not the target substance are precipitated from the reaction solution, add a solvent that dissolves the target substance, or add a solid that is not the target substance (such as an inorganic salt).
  • a solvent such as water, etc., and either one is preferentially dissolved, and then the operation of (2) or (3) is performed, or the operation of (1) is performed after dissolving both. By doing so, you can obtain the desired object.
  • the operations (1) to (4) may be performed in combination.
  • an organic solvent and water or water are added, or the reaction solution is concentrated. Or may be heated or cooled.
  • the temperature is preferably adjusted to 10 to 60 ° C. from the viewpoint of improving liquid-liquid separability. If the temperature is lower than 10 ° C, the liquid-liquid separation property is not sufficient, so that it is not preferable.
  • Additives may be added as long as they do not affect the quality of the target product.
  • the following operation may be further performed on the obtained solvent mixture of the target substance, if necessary.
  • the organic solvent / water If a two-phase system is formed, wash with water and / or an acidic aqueous solution such as citric acid, hydrochloric acid, or sulfuric acid, and an alkaline aqueous solution such as Z or baking soda, sodium hydroxide, or potassium hydroxide. Is also good.
  • an acidic aqueous solution such as citric acid, hydrochloric acid, or sulfuric acid
  • an alkaline aqueous solution such as Z or baking soda, sodium hydroxide, or potassium hydroxide.
  • the temperature is preferably adjusted to 10 to 60 ° C from the viewpoint of improving the liquid-liquid separation property.
  • the temperature is lower than 10 ° C, the liquid-liquid separation property is not sufficient, which is not preferable. If the temperature is higher than 60 ° C, decomposition and side reactions increase, which is not preferable. Thereafter, high-purity glycidyl ditrobenzenesulfonate can be easily isolated by ordinary operations such as concentration and crystallization.
  • optical purity was analyzed by high performance liquid chromatography under the following conditions.
  • HPLC purity was defined as the following formula, and analyzed by high performance liquid chromatography under the following conditions.
  • HPLC purity (%) Glycidyl nitrobenzenesulfonate area (total area-solvent area-nitrobenzenesulfonyl chloride area)
  • XI 00 Analytical column: YMC Pack ODS-AA-303 (manufactured by YMC)
  • Wavelength 210 nm.
  • the mixture was stirred at 0 to 7 ° C for 7 hours to synthesize the desired product.
  • crystals of the target substance had precipitated, and were heated to 35 ° C. to dissolve.
  • the solution separated into two phases with good liquid-liquid separation properties, and the toluene solution of the target product was obtained by removing the lower layer (aqueous phase). Thereafter, this toluene solution was washed with about 10% aqueous citric acid (4 Oml) at about 35 ° C., and further washed with 5% aqueous sodium bicarbonate (25 ml). During the washing, the liquid-liquid separation property was good.
  • the yield of glycidyl (S) -p-toluenesulfonate was 15.7 g (pure), the yield was 76%, and the optical purity was 98%.
  • pandiol 98% ee optical purity
  • Glycidol was synthesized by reacting at about 10 ° C for 1 hour. During the reaction, the slurry was in a good slurry state with sufficient agitation, and no increase in solution viscosity that would cause a problem in practice was observed. Then, with stirring, at about o ° C, in a slurry state in which a solid that was not the target substance was precipitated, 10.1 g (99.5 benzyl) of triethylamine, and 172 mg of 4-dimethylaminoviridine ( 1.4 Image 1) was added.
  • Example 6 Synthesis of optically active glycidyl 3-nitrobenzenesulfonate Sodium hydroxide (shape: plate-like, diameter of about 3 to 5 mm) under nitrogen atmosphere at about 20 ° C while stirring 3.04 g (76.0 thighs) ol) was added to and dispersed in 70 ml of methyl isobutyl ketone (MI BK, water content 761 pm), and (R) -3-chloro-1,2-propanediol (optical purity 98% ee), 7.00 g ( 63.3 mmol). Glycidol was synthesized by reacting at 20 to 25 ° C for 1.5 hours.
  • MI BK methyl isobutyl ketone
  • sodium hydroxide (shape: granular, about lmm in diameter) 2.66 g (66 .5 mmol) was added to and dispersed in 7 Om1 of methyl ethyl ketone (MEK, water content 78 ppm), and (R) -3-chloro-1,2-propanediol (optical purity 98% ee), 7.00 g (63.3 mmol) was added.
  • Glycidol was synthesized by reacting at about 10 ° C for 1 hour. During the reaction, the slurry was in a good slurry state with sufficient agitation, and no increase in solution viscosity that would pose a practical problem was observed. After that, at a temperature of about o ° c with stirring, with the slurry in which the non-target substance precipitated
  • Example 8 Synthesis of Optically Active Dalicidyl 3-Nitrobenzenesulfonate Under a nitrogen atmosphere, (R) -3-chloro-1,2-propanediol (optical purity 98% ee), 7.00 g (63. ol), 10.5 g (76.0 mmol) of potassium carbonate and 70 ml of acetone were added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours to synthesize glycidol. In a slurry state in which a solid that was not the target substance was precipitated, 14.0 g (63.3 t ol) of 3-nitrobenzenesulfyurokulide was added at 18 ° C. with stirring.
  • the solution Upon standing, the solution was separated into two phases with good liquid-liquid separation properties, and the toluene solution of the target product was obtained by removing the lower layer (aqueous phase). Thereafter, this toluene solution was washed with 40 ml of 10% aqueous citric acid at about 30 ° C., and further washed with 30 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate. During the washing, the liquid-liquid separation property was good. Thereafter, the mixture was concentrated under reduced pressure to 19 g using an evaporator. At this stage, a part of the concentrate was withdrawn and subjected to quantitative analysis. As a result, the yield of glycidyl (S) -3-dinitrobenzenesulfonate was 7 T / JP2004 / 005224
  • This glycidol aqueous solution is stirred for about 5 minutes.
  • a solution of 39.5 g (178.4 mmo 1) of 3-2-nitrobenzenesulfouric-mouth chloride in 174 g of toluene was added.
  • 39.2 g (196.2 mmo 1) of a 20% aqueous sodium hydroxide solution was added.
  • the mixture was stirred at 15 ° C for 16 hours to synthesize the desired product.
  • crystals of the target substance had precipitated, so the mixture was heated to 35 ° C and dissolved.
  • the solution Upon standing, the solution was separated into two layers with good liquid separation properties, and the lower layer (aqueous layer) was removed to obtain the target toluene solution. Thereafter, the toluene solution was washed at about 35 ° C. with 72 g of water. During the washing, the liquid-liquid separation property was good. Thereafter, the mixture was concentrated under reduced pressure to 85.6 g (about 40 wt%) using an evaporator. At this stage, a part of the concentrate was sampled and quantitative analysis was performed. As a result, the yield of glycidyl (S) -3-nitrobenzenesulfonate was 74%, and the optical purity was 97.5% ee.
  • Example 11 14.0 g (63.3 mmol) of 3-nitrobenzenesulfonyl chloride was added to one of the aqueous glycidol solutions obtained by dividing into three at a temperature of about 0 ° C with stirring in toluene. A solution dissolved in 63 ml was added. Subsequently, 6.4 g (63.3 mmol) of triethylamine were added. The mixture was stirred at 0 to 5 ° C for 9 hours to synthesize the desired product. Thereafter, the mixture is heated to 30 ° C with stirring, and then left standing.
  • the lower layer (aqueous phase) is removed, and washed at about 30 ° C with 40 ml of 10% aqueous citric acid and 30 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure. As a result of analyzing this concentrate, the HPLC purity of glycidyl 3-nitrobenzenesulfonate was 51.0%. 05224
  • Example 1 14.0 g (63.3 mmol) of 3-nitrobenzenesulfoyl cucumide was dissolved in 63 ml of toluene under stirring at about 0 ° C. in one of the glycidol aqueous solutions obtained by dividing into three parts. The allowed solution was added. Subsequently, dimethylaminopyridine, 0.12 g (0.95 thigh.1), 30% aqueous sodium hydroxide, and 9.3 g (69.7) were added. The mixture was stirred at 0 to 5 ° C for 9 hours to synthesize the desired product. After that, the mixture was heated to 30 ° C under agitation, allowed to stand, and the lower layer (aqueous phase) was removed.
  • the present invention relates to (1) reacting 3-chloro-1,2-propanediol and a sulfonyl halide derivative in the presence of a base, or (2) reacting an alkali metal or alkaline earth in an organic solvent.
  • a method for producing glycidyl sulfonate derivatives which comprises producing glycidol from 3-chloro-1,2-propanediol in the presence of glycidol and then reacting it with nitrobenzenesulfonyl halide using only an inorganic base as a base. Since the number of processes is small and the operation is simple, the amount of waste is small, and the quality is high, it can be industrially suitably carried out.

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Abstract

医薬中間体として有用なスルホン酸グリシジル誘導体を、工程数が少なく操作が簡便で、廃棄物も少なく、高品質に製造する事ができる。(１)塩基の存在下、３−クロロ−１，２−プロパンジオールおよびスルホニルハライド誘導体を反応させる事によって、あるいは、（２）有機溶媒中、アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属の水酸化物の存在下、３−クロロ−１，２−プロパンジオールからグリシドールを製造し、続いて、塩基の存在下、スルホニルハライド誘導体を反応させる事によって、あるいは、（３）塩基の存在下、３−クロロ−１，２−プロパンジオールからグリシドールを製造し、続いて、塩基として無機塩基のみを用いて、ニトロベンゼンスルホニルハライドと反応させる事によって、スルホン酸グリシジル誘導体を製造する。

Description

明細書
スルホン酸グリシジル誘導体の製造法
技術分野
本発明は、 医薬品おょぴ農薬原料として重要な、 スルホン酸グリシジル 誘導体の製造法に関する。 背景技術
スルホン酸グリシジル誘導体の従来の製造法としては次のような方法が 知られている。
(1) 予め単離しておいたグリシドールを有機溶媒中で第三級ァミンの存在下、 スルホユルク口ライド誘導体と反応させる方法 （ j o u r n a 1 o f O r g a n i c Ch em i s t r y, 1 989， 54， 1 295— 1 304) 。
(2) 有機溶媒中、 3—クロロー 1， 2—プロパンジオールと、 アルカリ金属の 炭酸塩、 炭酸水素塩、 およびアルカリ土類金属の炭酸塩より選ばれた少なくとも —種を反応させ、 続いて p—トルエンスルホニルクロライド、 第三級ァミンおよ ぴ 4—ジメチルァミノピリジンと反応させる方法 （日本特許第 3250350号 公報） 。
(3) グリシドールを有機溶媒/水の 2相系溶媒中で第三級ァミンの存在下、 二 トロベンゼンスルホユルク口ライドと反応させる方法 （特開平 6— 30606 7 号公報） 。
(4) グリシドールを有機溶媒/水の 2相系溶媒中でアル力リ金属もしくはアル カリ土類金属の水酸化物、 炭酸塩または炭酸水素塩より選ばれた少なくとも一種 の無機塩基および第三級ァミンまたはピリジン誘導体の組合せからなる塩基の存 在下、 スルホニルクロライド誘導体と反応させる方法 (日本特許第 325363 4号公報） 。 しかしながら、 前記の方法は、 次のような問題点を有している。
(1) の方法においては、 予め単離しておいたグリシドールを使用している。 し かし、 単離工程が必要な事は工業的に不利であり、 それに加えて、 グリシドール は不安定なため、 単離時や保管時に分解し、 収率 ·品質が低下するという問題を 有しており、 工業的に採用するには問題のある方法である。
( 2 ) の方法においては、 3—クロロー 1， 2—プロパンジオールと塩基を反応 させる際、 環境への負荷の大きいハロゲン系以外の有機溶媒では反応時に溶液粘 度が上昇し実用上の使用が困難であり、 それに加えて、 反応の速度が遅い。 その ため副反応が進行し不純物が多く含まれる。 その結果、 得られた p —トルエンス ルホン酸グリシジルの品質が充分でなく晶析を 2回行う必要があるという問題を 有しており、 工業的に採用するには問題のある方法である。
( 3 ) の方法においては、 有機溶媒中で中間体として得られたグリシドールを水 抽出する工程が必要である。 工程が増える事は工業的に不利であり、 それに加え て、 得られた二トロベンゼンスルホン酸グリシジルの品質が充分でないという問 題を有しており、 工業的に採用するには問題のある方法である。
( 4 ) の方法においては、 無機塩基と有機塩基の両者の使用が必須であり、 操作 が煩雑である事に加えて、 廃棄物の量が多く、 環境への負荷の観点からも、 工業 的に採用するには問題のある方法である。 また、 追試の結果、 得られたニトロべ ンゼンスルホン酸グリシジルの品質が充分でない事が明らかとなつた。 このように、 従来のいずれの製法も工業的製造法としては、 解決すべき 課題を有している。 本発明は、 上記現状に鑑み、 効率的かつ経済的であり、 工業 的に好適に実施することができるスルホン酸グリシジル誘導体の製造法を提供す ることを目的とするものである。 発明の開示
本発明者らは、 かかる課題を解決するため種々研究を重ねた結果、 工程 数が少なく操作が簡便で、 廃棄物も少なく、 品質も高い事から、 工業的に好適に 実施することができるスルホン酸グリシジル誘導体の製造法を見出し、 本発明を 完成するに至った。 即ち、 第 1の発明は、 塩基の存在下、 3—クロロー 1 , 2—プロパンジ オールおよびスルホニルハライド誘導体を反応させることを特徴とするスルホン 酸グリシジル誘導体の製造法に関する。
さらに、 第 2の発明は、 有機溶媒中、 アルカリ金属おょぴ またはアル 力リ土類金属の水酸化物の存在下、 3—クロロー 1 ， 2—プロパンジオールを反 応させてグリシドールを製造し、 グリシドールを単離することなく、 続いて、 塩 基の存在下、 スルホニルハライド誘導体を反応させて製造することを特徴とする スルホン酸グリシジル誘導体の製造法に関する。 さらに、 第 3の発明は、 塩基の存在下、 グリシドールとニトロベンゼン スルホュルハライ ドを反応させて、 ニトロベンゼンスルホン酸グリシジルを製造 する方法であって、 塩基として無機塩基のみを用いることを特徴とするニトロべ ンゼンスルホン酸グリシジルの製造法に関する。 発明を実施するための最良の形態 以下、 本発明について詳細に説明する。 本明細書において、 アンモニア （N H3) の水素原子について、 水素以外の 原子一つで置換したものを第一級ァミン、 二つで置換したものを第二級ァミン、 三つで置換したものを第三級ァミンと定義する。 窒素原子が不飽和結合を有して いる場合は、 各結合毎に計算する。 例えば、 ピリジンは第三級ァミンである。
第 1の発明の好ましい態様では、 塩基の存在下、 3—クロロー 1， 2—プ 口パンジオールおよぴスルホニルノ、ラィド誘導体を反応させることを特徴とする スルホン酸グリシジル誘導体の製造法が提供される。
この方法においては、 スルホニルハライド誘導体が、 3—クロロー 1 , 2 一プロパンジオールの 2つの水酸基の内、 末端水酸基のみと結合した化合物が優 先的に得られ、 2つの水酸基と結合した化合物や、 2位の水酸基のみと結合した 化合物の副生が少ない点は、 驚くべき事である。
本発明で用いられる 3—クロロー 1， 2—プロパンジオールは、 ラセミ 体または光学活性体の何れも使用できる。 光学活性体を用いれば目的のスルホン 酸グリシジル誘導体が直接光学活性体として得られるため好ましい。
用いられるスルホニルハライド誘導体としては、 特に制限されず、 炭素 総数 1〜 2 0個のアルキルスルホニルハライド、 炭素総数 7〜 2 0個のァリール アルキルスルホニルハライ ド、 炭素総数 6〜 2 0個のァリ一ルスルホニルハライ ド、および、 これらの一つ以上の水素が他の官能基、例えばハロゲン、ニトロ基、 シァノ基等に置換されたスルホュルハライド等が挙げられる。 例えば、 メタンス ノレホユルク口ライ ド、 エタンスルホユルク口ライ ド、 ベンジルスルホユルクロラ イ ド、 フエネチルスノレホニノレクロライ ド、 ベンゼンスルホユルク口ライ ド、 一 トルエンスルホユルク口ライ ド、 ドデシルベンゼンスルホエルク口ライ ド、 ナフ タレンスノレホニ^/クロライ ド、 トリフノレオロメタンスノレホニノレクロライ ド、 2— クロ口ベンゼンスノレホニノレクロライド、 2—プロモベンゼンスノレホニノレクロライ ド、 3—クロ口ベンゼンスノレホェノレクロライ ド、 3—ブロモベンゼンスノレホニノレ クロライ ド、 4一クロ口ベンゼンスノレホニノレクロライド、 4—プロモベンゼンス ノレホェ レクロライ ド、 4ーメ トキシベンゼンスルホニ^ "クロライ ド、 シァノベン ゼンスルホユルク口ライ ド、 2—二トロベンゼンスルホユルク口ライ ド、 3—二 トロベンゼンスルホユルク口ライ ド、 4一二トロベンゼンスルホニノレク口ライ ド、 4一クロロー 3—二トロベンゼンスルホユルク口ライ ド、 2—メチルー 5—二ト 口ベンゼンスノレホニノレク口ライ ド、 2—メ トキシー 5—二トロベンゼンスノレホニ ルクロライド、 2， 4—ジニトロベンゼンスルホユルク口ライド等が挙げられる。 この中で、 安価、 入手の容易さ、 安全性の観点からは、 メタンスルホユルクロラ イ ド、 ベンゼンスルホユルク口ライ ド、 p—トルエンスルホニルクロライ ド、 4 —クロ口ベンゼンスノレホニノレク口ライ ド、 3—二ト口ベンゼンスノレホニノレク口ラ イドが好ましい。 スルホュルハライド誘導体の使用量は、 3—クロロー 1， 2— プロパンジオールに対して、 0 . 7〜2当量、 好ましくは 0. 8〜1 . 5当量であ る。 0 . 7当量未満では、 スルホニルハライド誘導体量不足のため収率が低下し 、 2当量を越えると過剰のスルホニルハライ ド誘導体が反応液中に残存し、 目的 物を単離する際、 収率が下がったり、 品質が低下するため、 好ましくない。
反応に用いる塩基としては、 特に制限されず、 有機塩基のみを用いても よいし、 無機塩基のみを用いてもよい。 また、 有機塩基おょぴ無機塩基を用いる こともできる。 副反応を抑え、 目的の反応を優先的に進行させる観点からは、 無 機塩基のみ、 あるいは、 有機塩基および無機塩基を使用することが好ましい。
有機塩基としては、 第一級ァミン、 第二級ァミン、 第三級ァミン等が挙げ られる。 例えば、 t 一ブチルアミン等のモノアルキルアミン、 ジ t 一ブチルアミ ン等のジアルキルァミン、 イミダゾール等の芳香族第二級ァミン、 トリメチルァ ミン、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジシクロへキシルメチルァミン、 Ν, Ν, Ν' , Ν'—テトラメチルエチレンジァミン. Ν， Ν—ジメチルァラニンエステル等の炭素総数 3〜 1 8個のトリアルキルアミ ン誘導体、 Ν, Ν—ジメチルァニリン、 Ν， Ν—ジェチルァニリン等の炭素総数 8 〜 1 8個のジアルキルフエニルァミンまたはモノアルキルジフエニルァミン、 ト リフエニルァミン等のトリァリールァミン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチル ピぺリジン、 Ν—メチルモルホリン、 Ν—ェチルモルホリン、 D B U、 D A B C 0、 キヌクリジン等の炭素総数 3〜1 8個の環状ァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 コリジン、 2—メ トキシピリジン、 2—ジメチルァミノピリジン、 3 ージメチルァミノピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 4ージェチルァミノ ピリジン等の炭素総数 5〜1 8個のピリジン誘導体、 ピラジン、 ピリミジン、 ピ リダジン、 キノリン等の炭素総数 4〜1 8個の芳香族ァミン等が挙げられる。 こ れらはそれぞれ単独、 あるいは混合して用いることができる。 混合して用いる場 合、 混合比に特に制限はない。 この中で、 少量の使用で効果が現れるという観点 からは、 ピリジン誘導体が好ましく、 4ージメチルァミノピリジンが更に好まし い。
無機塩基としては、 アル力リ金属、 アル力リ金属水素化物、 アル力リ金属 もしくはアルカリ土類金属の、 酸化物、 水酸化物、 炭酸塩、 炭酸水素塩またはホ ゥ酸塩等が挙げられる。 例えば、 ナトリウム、 水素化ナトリウム、 酸化マグネシ ゥム、 酸化カルシウム、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウム、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素 カリウム、 炭酸水素カルシウム等が挙げられる。 これらはそれぞれ単独、 あるい は混合して用いることができる。混合して用いる場合、混合比に特に制限はない。 この中で、 安価、 取り扱いの容易さの観点からは、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥムが好ましく、 反応速度を高める観点から は、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥムが更に好ましい。
反応に有機塩基のみ、 あるいは、 無機塩基のみを用いる場合の、 塩基の使 用量は、 3—クロロー 1， 2 _プロパンジオールに対して、 1 . 5〜1 1当量、 好 ましくは 2〜5当量である。 1 . 5当量未満では反応が完結せず収率が低下し、 1 1当量を越えると、 グリシドールの分解等の副反応が增ぇ好ましくない。
反応に有機塩基およぴ無機塩基を用いる場合、 有機塩基およぴ無機塩基の 混合比に特に制限はないが、 有機塩基が 3—クロロー 1， 2一プロパンジオール に対して、 0 . 0 0 1〜4当量、好ましくは 0 . 0 1〜0 . 5当量、更に好ましくは 0 . 0 1〜0 . 1当量、 無機塩基が 3—クロロー 1， 2—プロパンジオールに対し て、 0 . 5〜1 1当量、 好ましくは 2〜 5当量である。 有機塩基の使用量が 0 . 0 0 1当量未満では、 添加効果が現れず、 反応速度が遅く、 4当量を越えると、 過 剰の有機塩基が反応液中に残存し、 目的物を単離する際、 収率が下がったり、 品 質が低下するため、好ましくない。無機塩基の使用量が 0 . 5当量未満では反応が 完結せず収率が低下し、 1 1当量を越えると、 グリシドールの分解等の副反応が 增ぇ好ましくない。
これら塩基は、 反応開始時に全量添加しても、 反応中に分割添加しても良 い。
また、 無機塩基の一部、 あるいは全部が溶解していない状態で反応を行う 場合は、 表面積を大きくし、 反応速度を高める観点から、 粒の直径が 5 mm以下 が好ましく、 直径 3 mm以下が更に好ましく、 直径 1 mm以下が特に好ましい。 溶媒としては、 反応を阻害しない溶媒であれば、 特に制限されず、 有機溶 媒 /水の混合溶媒、 あるいは、 有機溶媒中で反応させる事ができる。 反応時のス ルホニルハライド誘導体の加水分解抑制の観点からは、 有機溶媒/水の 2相系溶 媒、 あるいは、 有機溶媒中で反応させる事が好ましく、 副反応を抑え、 目的の反 応を優先的に進行させる観点からは、 有機溶媒/水の 2相系溶媒がさらに好まし い。
有機溶媒/水の 2相系において、 用いられる有機溶媒としては、 反応を阻 害しないで、 かつ、 反応開始時に水と 2相を形成する有機溶媒であれば特に制限 されず、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 シクロへキサン、 石油エーテ ル等の脂肪族炭化水素系溶媒、 酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プロピル、 プロピ オン酸メチル等のエステル系溶媒、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン等の芳香族炭 化水素系溶媒、 t—プチルメチルエーテル、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピル エーテル等のエーテル系溶媒、 メチルェチルケトン、 ジイソプロピルケトン、 メ チルイソプチルケトン等のケトン系溶媒、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1， 2 一ジクロロェタン、 1， 1ージクロロェタン、 四塩化炭素、 クロ口ベンゼン等の ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。 これらの有機溶媒は単独で用いても 良く、 また 2種以上を混合して用いても良い。 この中で、 安価、 取り扱いの容易 さ、 スルホニルハライド誘導体の溶解性の観点からは、 芳香族炭化水素系溶媒、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン、 塩化メチレン、 またはそれらの 2種以上を混合した有機溶媒が好ましく、 ベンゼン、 トルエンが更に好ましい。 なお、 混合有機溶媒を用いる場合、 混合割合に特に制限はない。 有機溶媒 Z水の 混合比率は特に制限されないが、 1 0ノ1〜1 / 1 0 (容量比） が好ましく、 5 / 1〜1 / 5 (容量比） がさらに好ましい。
有機溶媒中で反応させる場合、 用いられる有機溶媒としては、 反応を阻害 しない有機溶媒であれば特に制限されず、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタ ン、 シクロへキサン、 石油エーテル等の脂肪族炭化水素系溶媒、 酢酸ェチル、 酢 酸メチル、 酢酸プロピル、 プロピオン酸メチル等のエステル系溶媒、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、 t一プチルメチルエーテル、 ジ δ
ェチノレエーテノレ、 ジイソプロピノレエ一テ^/、 THF、 ジォキサン等のエーテノレ系 溶媒、 アセトン メチルェチルケトン、 ジイソプロピルケトン、 メチルイソプチ ノレケトン等のケトン系溶媒、 塩化メチレン、 クロロホノレム、 1， 2—ジクロロェ タン、 1， 1ージクロロェタン、 四塩化炭素、 クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭 化水素系溶媒、ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル系溶媒、 DMF、 DMSO等の高極性非プロトン系溶媒等が挙げられる。 これらの有機溶媒は単独 で用いても良く、 また 2種以上を混合して用いても良い。 混合有機溶媒を用いる 場合、 混合割合に特に制限はない。 また、 2相とならないで、 反応を阻害しない 程度の水分を含むことは有機溶媒の概念に含まれる。 この中で、 安価、 取り扱い の容易さ、 スルホニルハライド誘導体の溶解性の観点からは、 トルエン、 ベンゼ ン、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン、 塩化メチレン、 またはそれらの 2種以上を混合した有機溶媒が好ましく、 アセトン、 メチル チ ルケトン、 メチルイソプチルケトン、 またはそれらの 2種以上を混合した有機溶 媒がさらに好ましい。
用いる溶媒の量としては、 3—クロロー 1， 2—プロパンジオールに対し て l l O O v o lZw t倍（l gに対して 1〜： L O Oml)が好ましく、 3〜 3 0 V o 1/w t倍がさらに好ましい。 溶媒の使用量が 1 V o 1 t倍未満では 不溶物の析出、 あるいは、 溶液粘度上昇により、 収率の低下、 あるいは、 取り扱 いが困難となり、 100 V o 1/w t倍を越えると、反応速度の低下、あるいは、 生産性の低下のため好ましくない。
反応温度は、 通常一 30〜60°C、 好ましくは一 10〜30°Cで実施でき る。 一 30°Cより低温では反応の進行が遅かったり、 あるいは、 溶媒が固化した りするため好ましくなく、 60°Cを越えると、分解や副反応が増え好ましくない。 反応は通常 2〜 24時間で終了する。
反応の際の添加方法や、 添加の順番は特に制限されず、 例えば、 （1) 3— クロロー 1， 2—プロパンジオール、 あるいはその溶媒との混合物に、 スルホ二 ルハライド誘導体、 あるいはその溶媒との混合物を添加後、 塩基、 あるいはその 溶媒との混合物を添加する方法、 （2)スルホニルハライド誘導体、 あるいはその 溶媒との混合物に、 3—クロロー 1， 2—プロパンジオール、 あるいはその溶媒 との混合物を添加し、その後塩基、あるいはその溶媒との混合物を添加する方法、 (3) 3—クロ口 _ 1， 2—プロパンジオール、 あるいはその溶媒との混合物に 、 塩基、 あるいはその溶媒との混合物を添加後、 スルホニルハライド誘導体、 あ るいはその溶媒との混合物を添加する方法、 (4) 3—クロロー 1， 2—プロパン ジオール、 あるいはその溶媒との混合物に、 スルホニルハライド誘導体、 あるい はその溶媒との混合物と、 塩基、 あるいはその溶媒との混合物を、 同時に添加す る方法等が挙げられる。 この中で、 副反応を抑え、 目的の反応を優先的に進行さ せる観点からは、 （1) 、 （2) または （4) の方法が好ましい。
反応終了後、 反応液の後処理法は、 特に制限されず、 例えば、 以下の方 法が挙げられる。 （1)反応液から固体が析出していない有機溶媒系の場合は、 特 別な後処理を行う事無く、 また、 反応液から固体が析出していない有機溶媒 z水 の 2相系の場合は、 水相を除くことによって、 目的物の溶媒混合物を取得するこ とができる。 （2)反応液から目的物の固体のみが析出している場合は、 濾過する 事によって、 目的物の固体を取得することができる。 （3)反応液から目的物でな い固体（無機塩等）のみが析出している場合は、 濾過して固体を除く事によって、 目的物の溶媒混合物を取得することができる。 また、 反応液に水を加えることに よって、 目的物でない固体 (無機塩等）が溶解し、 有機溶媒/水の 2相系を形成す る場合は、 水相を除くことによって、 目的物の溶媒混合物を取得することもでき る。 （4)反応液から目的物の固体、 及び、 目的物でない固体（無機塩等）が析出し ている場合は、 目的物を溶解する溶媒を添加する、 あるいは、 目的物でない固体 (無機塩等） を溶解する溶媒、 例えば水等を添加して、 どちらか一方を優先的に 溶解後、 （2)あるいは（3)の操作を行うことにより、 あるいは、 両方とも溶解後 (1)の操作を行うことによって、 目的物を取得することができる。 （1)〜（4)の 操作は、 組み合わせて行っても良い。
(1)〜（4)の操作の際、 あるいは、 (1)〜（4)の操作に先立って、 必要 に応じて、 有機溶媒、 および/または、 水を添加したり、 反応液を濃縮したり、 加熱、 あるいは、 冷却しても良い。 （1)の有機溶媒 水の 2相系の場合、 液液分 離性の改善の観点から、 1 0〜6 0 °Cに温度調節することが好ましい。 1 0 °Cよ り低温では液液分離性が充分でないため好ましくなく、 6 0 °Cを越えると、 分解 や副反応が增ぇ好ましくない。 また、 目的物の品質に影響を与えない範囲で、 添 加物（酸性物質、 塩基性物質、 塩類等）を加えても良い。
得られた目的物の溶媒混合物について、 必要に応じて、 更に以下のよう な操作を実施しても良い。 目的物の溶媒混合物に水を添加した時、 有機溶媒/水 の 2相系を形成する場合は、 水、 および/または、 クェン酸、 塩酸、 硫酸などの 酸性水溶液、 および Zまたは、 重曹、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの アル力リ性水溶液によつて洗浄しても良い。 有機溶媒/水の 2相を形成しない場 合は、 水と 2相を形成する有機溶媒に置き換えた後に、 洗浄しても良い。 洗浄の 際、液液分離性の改善の観点から、 1 0〜6 0 °Cに温度調節することが好ましい。 1 0 °Cより低温では液液分離性が充分でないため好ましくなく、 6 0 °Cを越える と、 分解や副反応が增ぇ好ましくない。 その後、 濃縮、 晶析などの通常操作によ り、 容易に高純度のスルホン酸グリシジル誘導体を単離することができる。
次に、 第 2の発明の好ましい態様では、 有機溶媒中、 アルカリ金属およ び/またはアルカリ土類金属の水酸化物の存在下、 3—クロロー 1， 2 —プロパ ンジオールを反応させてグリシドールを製造し、 グリシドールを単離することな く、 続いて、 塩基の存在下、 スルホニルハライド誘導体を反応させて製造するこ とを特徴とするスルホン酸グリシジル誘導体の製造法が提供される。
この方法において、 3—クロロー 1， 2 —プロパンジオールの反応の際、 アルカリ金属およびノまたはアル力リ土類金属の水酸化物を使用する事により、 ハロゲン系溶媒を使わなくても、 実用上問題となるような溶液粘度の上昇が見ら れず、 それに加えて、 反応の速度が速い点は驚くべき事である。 更にこの方法に おいては、 グリシドール製造の際、 グリシドールと等モルの水が生成するが、 ス ルホニルハライ ド誘導体が、 水の水酸基よりも、 グリシドールの水酸基と結合し た化合物が優先的に得られる点は、 驚くべき事である。 まず、 中間体として得られるグリシドールの製造法について説明する 本発明で用いられる 3—クロロー 1 , 2—プロパンジオールは、 ラセミ 体または光学活性体の何れも使用できる。 光学活性体を用いれば目的のスルホン 酸グリシジル誘導体が直接光学活性体として得られるため好ましい。
用いられる塩基である、 アルカリ金属、 アルカリ土類金属の水酸化物と しては、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化 マグネシウム、 水酸化カルシウム等が挙げられる。 これらはそれぞれ単独、 ある いは混合して用いることができ、 混合比に特に制限はない。 この中で、 安価、 取 り扱いの容易さの観点からは、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムが好ましい。 これら塩基の使用量は、 3—クロロー 1， 2—プロパンジオールに対して、 0 . 5〜1 0当量、好ましくは 1〜4当量である。 0 . 5当量未満では反応が完結せず 収率が低下し、 1 0当量を越えるとグリシドールの分解等の副反応が増え好まし くない。これらは、反応開始時に全量添加しても、反応中に分割添加しても良い。 また、 塩基の一部、 あるいは全部が溶解していない状態で反応を行う場合は、 塩 基の表面積を大きく し、 反応速度を高める観点から、 粒の直径が 5 mm以下が好 ましく、 直径 3 mm以下が更に好ましく、 直径 l mm以下が特に好ましい。
用いられる有機溶媒としては、 反応を阻害しない有機溶媒であれば特に 制限されず、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 シクロへキサン、 石油ェ 一テル等の脂肪族炭化水素系溶媒、 酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プロピル、 プ ロピオン酸メチル等のエステノレ系溶媒、 トノレェン、 ベンゼン、 キシレン等の芳香 族炭化水素系溶媒、 t 一ブチルメチルエーテル、 ジェチルエーテル、 ジイソプロ ピルエーテル、 T H F、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 アセトン、 メチルェチ ルケトン、 ジイソプロピルケトン、 メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、 塩^ [匕メチレン、 クロロホノレム、 1， 2—ジクロロェタン、 1， 1ージクロ口エタ ン、 四塩化炭素、 クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ァセトニトリ ル、 プロピオ二トリル等の-トリル系溶媒、 DM F、 DM S O等の高極性非プロ トン系溶媒等が挙げられる。 これらの有機溶媒は単独で用いても良く、 また 2種 以上を混合して用いても良い。 混合有機溶媒を用いる場合、 混合割合に特に制限 はない。 また、 2相とならないで、 反応を阻害しない程度の水分を含むことは有 機溶媒の概念に含まれる。 この中で、安価、取り扱いの容易さ、 3—クロロー 1, 2一プロパンジオールの溶解性、反応中の塩基及び無機塩の分散性の観点からは、 ケトン系溶媒、 THF、 ァセトニトリル、 塩化メチレン、 またはそれらの 2種以 上を混合した有機溶媒が好ましい。
更に、 これらの有機溶媒の中で、 グリシドールの製造、 及ぴ、 スルホ二 ルハライド誘導体との反応について、 有機溶媒種を変更する事無く同じ有機溶媒 で速やかに反応が進行するという観点からは、 ケトン系溶媒が好ましく、 ァセト ン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン、 またはそれらの 2種以上を 混合した有機溶媒が更に好ましい。
用いる溶媒の量としては、 3—クロロー 1， 2—プロパンジオールに対 して 1〜： L O O v o 1/w t倍（1 gに対して 1〜： L O Om l )が好ましく、 3〜 30 V o 1 /w t倍がさらに好ましい。 溶媒の使用量が 1 V o 1 t倍未満で は不溶物の析出、 あるいは、 溶液粘度上昇により、 収率の低下、 あるいは、 取り 扱いが困難となり、 1 00 V o 1 /w t倍を越えると、 反応速度の低下、 あるい は、 生産性の低下のため好ましくない。
反応温度は、 通常一 30〜50°C、 好ましくは一 20〜30°C、 更に好 ましくは一 1 0〜 20°Cで実施できる。 一 30°Cより低温では反応の進行が遅か つたり、 有機溶媒が固化したりするため好ましくなく、 50°Cを越えると、 ダリ シドールの分解等の副反応が増え好ましくない。 反応は通常 30分〜 5時間で終 了する。
反応の際の添 ¾方法や、 添加の順番は特に制限されない。 例えば、 （1) 3—クロロー 1， 2—プロパンジオール、 あるいはその有機溶媒との混合物に、 塩基、 あるいはその有機溶媒との混合物を添加する方法、 （2)塩基、 あるいはそ の有機溶媒との混合物に、 3—クロロー 1， 2—プロパンジオール、 あるいはそ の有機溶媒との混合物を添加する方法等が挙げられる。 中間体として得られたグリシドールは、 単離することなく、 続いて、 塩 基の存在下、 スルホニルハライド誘導体を反応させることにより、 スルホン酸グ リシジル誘導体を製造する事ができる。
次に、 塩基の存在下、 得られたグリシドールと、 スルホニルハライド誘 導体を反応させるスルホン酸グリシジル誘導体の製造法について説明する。
グリシドール合成の際、 反応液から目的物でない固体 (無機塩等）が析出 している場合は、 必要に応じて、 濾過して固体を除き、 グリシドールの溶媒混合 物を取得後、 引き続きスルホニルハライド誘導体と反応させても良い。
用いられるスルホニルハライド誘導体としては、 特に制限されず、 炭素 総数 1〜2 0個のアルキルスルホニルハライ ド、 炭素総数 7〜2 0個のァリール アルキルスルホニルハライド、 炭素総数 6〜 2 0個のァリールスルホニルハライ ド、および、これらの一つ以上の水素が他の官能基、例えばハロゲン、二トロ ¾、 シァノ基等に置換されたスルホニルハライド等が挙げられる。 例えば、 メタンス ノレホニノレクロライ ド、 エタンスノレホ-ルクロライ ド、 ペンジノレスノレホニノレク口ラ イ ド、 フエネチルスルホユルク口ライ ド、 ベンゼンスルホユルク口ライ ド、 p— トルエンスルホニルクロライ ド、 ドデシルベンゼンスルホユルク口ライ ド、 ナフ タレンスノレホニノレクロライ ド、 トリフノレオロメタンスノレホニノレクロライ ド、 2 - クロ口ベンゼンスノレホニノレクロライ ド、 2—ブロモベンゼンスノレホニノレクロライ ド、 3—クロ口ベンゼンスノレホニノレクロライド、 3—プロモベンゼンスノレホニノレ クロライ ド、 4一クロ口ベンゼンス /レホニノレクロライ ド、 4 _ブロモベンゼンス /レホニノレクロライ ド、 4ーメ トキシベンゼンスノレホェノレクロライ ド、 シァノベン ゼンスノレホニルクロライ ド、 2—二トロベンゼンスルホユルク口ライ ド、 3—二 トロベンゼンスルホニルク口ライ ド、 4一二トロベンゼンスルホエルク口ライ ド、 4—クロ口一 3—二トロベンゼンスノレホニノレク口ライ ド、 2—メチノレー 5—二ト 口ベンゼンスノレホニノレクロライ ド、 2—メ トキシー 5—ュトロベンゼンス /レホニ ルクロライド、 2 , 4 --ジ二トロベンゼンスルホニルクロライド等が挙げられる。 この中で、 安価、 入手の容易さ、 安全性の観点からは、 メタンスルホニルクロラ イ ド、 ベンゼンスルホニルクロライ ド、 p—トルエンスルホユルク口ライ ド、 4 一クロ口ベンゼンスノレホニノレク口ライド、 3—二トロベンゼンスノレホニノレク口ラ イドが好ましい。 スルホニルハライ ド誘導体の使用量は、 3—クロロー 1， 2— プロパンジオールに対して、 0 . 7〜 2当量、 好ましくは 0 . 8〜 1 . 5当量であ る。 0 . 7当量未満では、 スルホニルハライド誘導体量不足のため収率が低下し 、 2当量を越えると過剰のスルホエルハラィ ド誘導体が反応液中に残存し、 目的 物を単離する際、 収率が下がったり、 品質が低下するため、 好ましくない。
用いられる塩基としては、 特に制限されず、 有機塩基のみを用いてもよ いし、 無機塩基のみを用いてもよいし、 有機塩基および無機塩基をを用いてもよ い。 有機塩基としては、 第一級ァミン、 第二級ァミン、 第三級ァミン等が挙げら れる。
例えば、 t—プチ アミン等のモノアルキルァミン、 ジ t 一プチルァミ ン等のジアルキルァミン、 イミダゾール等の芳香族第二級ァミン、 トリメチルァ ミン、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジシク口へキシルメチルアミン、 N, N, Ν' , Ν'ーテトラメチルエチレンジアミン Ν， Ν—ジメチルァラニンエステル等の炭素総数 3〜 1 8個のトリアルキルアミ ン誘導体、 Ν, Ν—ジメチルァニリン、 Ν, Ν—ジェチルァニリン等の炭素総数 8 〜 1 8個のジァノレキノレフェニノレアミンまたはモノア/レキ^^ジフエ二/レアミン、 ト リフエニルァミン等のトリァリールァミン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチル ピぺリジン、 Ν—メチルモルホリン、 Ν—ェチルモルホリン、 D B U、 D A B C 0、 キヌクリジン等の炭素総数 3〜 1 8個の環状ァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 コリジン、 2—メ トキシピリジン、 2—ジメチルァミノピリジン、 3 —ジメチ^^アミノビリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 4ージェチルァミノ ピリジン等の炭素総数 5〜 1 8個のピリジン誘導体、 ピラジン、 ピリミジン、 ピ リダジン、 キノリン等の炭素総数 4〜 1 8個の芳香族ァミン等が挙げられる。 こ れらはそれぞれ単独、 あるいは混合して用いることができる。 この中で、 安価、 取り扱いの容易さの観点からは、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルアミ ン、 ピリジン誘導体が好ましい。 更に、 少量の使用で効果が現れるという観点か らは、ピリジン誘導体が好ましく、 4ージメチルァミノピリジンが特に好ましい。 無機塩基としては、 アルカリ金属、 アルカリ金属水素化物、 アルカリ金属もしく はアルカリ土類金属の、 酸化物、 水酸化物、 炭酸塩、 炭酸水素塩またはホウ酸塩 等が挙げられる。 例えば、 ナトリウム、 水素化ナトリウム、 酸化マグネシウム、 酸化カルシウム、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化 マグネシウム、 水酸化カルシウム、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ ム、 炭酸カルシウム、 炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウ ム、 炭酸水素カルシウム等が挙げられる。 これらはそれぞれ単独、 あるいは混合 して用いることができる。 この中で、 安価、 取り扱いの容易さの観点からは、 水 酸化ナトリゥム、 水酸化カリゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥムが好ましく、 反応速度を高める観点からは、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムが更に好まし レ、。
反応に有機塩基のみ、 あるいは、 無機塩基のみを用いる場合の、 塩基の 使用量は、 ダリシドールに対して、 0 . 5〜 1 0当量、好ましくは 1〜4当量であ る。 0 . 5当量未満では反応が完結せず収率が低下し、 1 0当量を越えると、 ダリ シドールの分解等の副反応が増え好ましくない。
反応に有機塩基および無機塩基を用いる場合、 有機塩基およぴ無機塩基 の混合比に特に制限はないが、有機塩基がダリシドールに対して、 0 . 0 0 1〜 3 当量、 好ましくは 0 . 0 1〜0 . 5当量、 更に好ましくは 0 . 0 1〜0 . 1当量、 無 機塩基がグリシドールに対して、 0 . 5〜 1 0当量、好ましくは 1〜4当量である。 有機塩基の使用量が 0 . 0 0 1当量未満では、 添加効果が現れず、 反応速度が遅 く、 3当量を越えると、 過剰の有機塩基が反応液中に残存し、 目的物を単離する 際、 収率が下がったり、 品質が低下するため、 好ましくない。 無機塩基の使用量 が 0 . 5当量未満では反応が完結せず収率が低下し、 1 0当量を越えると、 ダリ シドールの分解等の副反応が増え好ましくない。
これらは、反応開始時に全量添加しても、反応中に分割添加しても良い。 また、無機塩基の一部、あるいは全部が溶解していない状態で反応を行う場合は、 表面積を大きくし、 反応速度を高める観点から、 粒の直径が 5 mm以下が好まし く、 直径 3 mm以下が更に好ましく、 直径 l mm以下が特に好ましい。 また、 必要に応じて、 グリシドールからスルホン酸グリシジル誘導体を 製造するのに無機塩基を使用する場合、 必要な無機塩基を、 予め、 グリシドール を合成する際に添加しておいても良い。 これらは、 グリシドールの合成反応開始 時に全量添加しても、 反応中に分割添加しても良い。 グリシドールを合成する際 にスルホン酸グリシジル合成に必要な無機塩基を添加する際は、 グリシドール合 成を阻害しないよう、 無機塩基が 3—クロロー 1， 2プロパンジオールに対して 1 0当量以下になるようにする。
溶媒としては、 反応を阻害しない溶媒であれば、 特に制限されず、 前記 グリシドール合成の項で挙げた有機溶媒、 あるいはその有機溶媒と水との混合溶 媒を、 単独あるいは 2種以上混合して用いることができる。 反応時のスルホニル ハライド誘導体の加水分解抑制の観点からは、 有機溶媒/水の 2相系溶媒、 ある いは、 有機溶媒中で反応させる事が好ましい。 有機溶媒中での反応において、 2 相とならないで反応を阻害しない程度の水分を含むことは、 有機溶媒の概念に含 まれる。
溶媒の量は特に制限はないが、 溶媒の総量が、 グリシドールに対して 1
〜 1 0 0 V o 1 /w t倍（1 gに対して 1〜： 1 0 0 m l )となるようにすることが 好ましい。
反応温度は、 通常一 3 0〜6 0 °C、 好ましくは一 1 0〜3 0 °Cで実施で きる。 一 3 0 °Cより低温では反応の進行が遅かったり、 あるいは、 溶媒が固化し たりするため好ましくなく、 6 0 °Cを越えると、 分解や副反応が増え好ましくな い。 反応は通常 2〜2 4時間で終了する。
反応の際の添加方法や、 添加の順番は特に制限されず、 例えば、 （1 )グ リシドールと溶媒との混合物に、 スルホニルハライド誘導体、 あるいはその溶媒 との混合物を添加後、塩基、あるいはその溶媒との混合物を添加する方法、 ( 2 ) ス ルホニルハライド誘導体、 あるいはその溶媒との混合物に、 グリシドールと溶媒 との混合物を添加し、その後塩基、あるいはその溶媒との混合物を添加する方法、 ( 3 )グリシドールと溶媒との混合物に、 塩基、 あるいはその溶媒との混合物を添 加後、 スルホニルハライド誘導体、 あるいはその溶媒との混合物を添加する方法 、 （4 )グリシドールと溶媒との混合物に、 スルホニルハライド誘導体、 あるいは その溶媒との混合物と、 塩基、 あるいはその溶媒との混合物を、 同時に添加する 方法等が挙げられる。
反応終了後、 反応液の後処理法は、 特に制限されず、 例えば、 以下の方 法が挙げられる。 （1 )反応液から固体が析出していない有機溶媒系の場合は、 特 別な後処理を行う事無く、 また、 反応液から固体が析出していない有機溶媒/水 の 2相系の場合は、 水相を除くことによって、 目的物の溶媒混合物を取得するこ とができる。 （2 )反応液から目的物の固体のみが析出している場合は、 濾過する 事によって、 目的物の固体を取得することができる。 （3 )反応液から目的物でな い固体（無機塩等）のみが析出している場合は、 濾過して固体を除く事によって、 目的物の溶媒混合物を取得することができる。 また、 反応液に水を加えることに よって、 目的物でない固体 (無機塩等）が溶解し、 有機溶媒/水の 2相系を形成す る場合は、 水相を除くことによって、 目的物の溶媒混合物を取得することもでき る。 （4 )反応液から目的物の固体、 及び、 目的物でない固体（無機塩等）が析出し ている場合は、 目的物を溶解する溶媒を添加する、 あるいは、 目的物でない固体 (無機塩等） を溶解する溶媒、 例えば水等を添加して、 どちらか一方を優先的に 溶解後、 （2 )あるいは（3 )の操作を行うことにより、 あるいは、 両方とも溶解後 ( 1 )の操作を行うことによって、 目的物を取得することができる。 （1 )〜（4 )の 操作は、 組み合わせて行っても良い。
( 1 )〜（4 )の操作の際、 あるいは、 （1 )〜（4 )の操作に先立って、 必要 に応じて、 有機溶媒、 および zまたは、 水を添加したり、 反応液を濃縮したり、 加熱、 あるいは、 冷却しても良い。 （1 )の有機溶媒/水の 2相系の場合、 液液分 離性の改善の観点から、 1 0〜6 0 °Cに温度調節することが好ましい。 1 0 °Cよ り低温では液液分離性が充分でないため好ましくなく、 6 0 °Cを越えると、 分解 や副反応が増え好ましくない。 また、 目的物の品質に影響を与えない範囲で、 添 加物（酸性物質、 塩基性物質、 塩類等）を加えても良い。
得られた目的物の溶媒混合物について、 必要に応じて、 更に以下のよう な操作を実施しても良い。 目的物の溶媒混合物に水を添加した時、 有機溶媒 z水 の 2相系を形成する場合は、 水、 および/または、 クェン酸、 塩酸、 硫酸などの 酸性水溶液、 および/または、 重曹、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの アル力リ性水溶液によって洗浄しても良い。 有機溶媒/水の 2相を形成しない場 合は、 水と 2相を形成する有機溶媒に置き換えた後に、 洗浄しても良い。 洗浄の 際、液液分離性の改善の観点から、 1 0〜 6 0 °Cに温度調節することが好ましい。
1 0 °Cより低温では液液分離性が充分でないため好ましくなく、 6 0 °Cを越える と、 分解や副反応が増え好ましくない。 その後、 濃縮、 晶析などの通常操作によ り、 容易に高純度のスルホン酸グリシジル誘導体を単離することができる。
次に、 第 3の発明の好ましい態様では、 塩基の存在下、 グリシドールと ニトロベンゼンスルホ-ルハライ ドを反応させて、 ニトロベンゼンスルホン酸グ リシジルを製造する方法であって、 塩基として無機塩基のみを用いることを特徴 とするニトロベンゼンスルホン酸グリシジルの製造法が提供される。
これまでグリシドールとニトロベンゼンスルホニルハライ ドの反応は、 有機塩基、 あるいは、 有機塩基と無機塩基の併用でしか成されておらず、 目的物 の品質も充分でなかったが、 値段が安く環境への負荷が少ない無機塩基のみで反 応が進行し、 更に高品質の目的物が得られることは、 驚くべき事である。
本発明で用いられるグリシドールは、 ラセミ体または光学活性体の何れ も使用できる。 光学活性体を用いれば目的の二トロベンゼンスルホン酸グリシジ ルが直接光学活性体として得られるため好ましい。
まず、 中間体として得られるグリシドールの合成法について説明する。 本発明で用いられる 3—クロロー 1， 2—プロパンジオールは、 ラセミ 体または光学活性体の何れも使用できる。 光学活性体を用いれば目的のニトロべ ンゼンスルホン酸グリシジルが直接光学活性体として得られるため好ましい。
用いられる塩基としては、 特に制限されず、 有機塩基のみを用いてもよ いし、 無機塩基のみを用いてもよいし、 有機塩基おょぴ無機塩基をを用いてもよ い。 有機塩基としては、 第一級ァミン、 第二級ァミン、 第三級ァミン等が挙げら れる。 例えば、 tーブチルァミン等のモノアルキルァミン、 ジ t 一ブチルアミン 等のジアルキルァミン、 イミダゾール等の芳香族第二級ァミン、 トリメチルアミ ン、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジ シク口へキシルメチルァミン、 N, N, N' , N'—テトラメチルエチレンジァミン、 N， N—ジメチルァラニンエステル等の炭素総数 3〜 1 8個のトリアルキルアミ ン誘導体、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン等の炭素総数 8 〜 1 8個のジアルキルフエニルァミンまたはモノアルキルジフエニルァミン、 ト リフエニルァミン等のトリァリールァミン、 N—メチルピロリジン、 N—メチル ピペリジン、 N—メチルモルホリン、 N—ェチルモルホリン、 D B U、 D A B C 0、 キヌクリジン等の炭素総数 3〜 1 8個の環状ァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 コリジン、 2 —メ トキシピリジン、 2—ジメチノレアミノピリジン、 3 ージメチルァミノピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 4—ジェチルァミノ ピリジン等の炭素総数 5〜1 8個のピリジン誘導体、 ピラジン、 ピリミジン、 ピ リダジン、 キノリン等の炭素総数 4〜1 8個の芳香族ァミン等が挙げられる。 こ れらはそれぞれ単独、 あるいは混合して用いることができる。 この中で、 安価、 取り扱いの容易さの観点からは、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ン、 ピリジン誘導体が好ましい。 用いられる無機塩基としては、 アルカリ金属、 アルカリ金属水素化物、 アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の、 酸化物、 水 酸化物、 炭酸塩、 炭酸水素塩またはホウ酸塩等が挙げられる。 例えば、 ナトリウ ム、 水素化ナトリウム、 酸化マグネシウム、 酸化カルシウム、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウム、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸水素リチ ゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素カルシウム等が挙げら れる。
これらはそれぞれ単独、 あるいは混合して用いることができる。 この中 で、 安価、 取り扱いの容易さの観点からは、 アルカリ金属またはアルカリ土類金 属の、 水酸化物、 炭酸塩または炭酸水素塩が好ましく、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムがさらに好ましい。
また、 引き続くグリシドールとュトロベンゼンスルホニルハライドの反 応の際、 悪影響を及ぼさない、 無機塩基の方が、 有機塩基よりも好ましい。 グリ シドールの合成後に有機塩基が残存している場合は、 酸による中和等の操作によ つて、 有機塩基を無くすることにより、 問題無くグリシドールとニトロベンゼン スルホニルハライドの反応を実施することができる。
有機塩基のみ、 無機塩基のみ、 あるいは、 有機塩基および無機塩基を使 用する場合の、 これら塩基の総使用量は、 3 —クロロー 1， 2—プロパンジォー ルに対して、 0 . 5〜1 0当量、 好ましくは 1〜4当量である。 0 . 5当量未満で は反応が完結せず収率が低下し、 1 0当量を越えるとグリシドールの分解等の副 反応が増え好ましくない。
これら塩基は、 反応開始時に全量添加しても、 反応中に分割添加しても 良い。
また、 無機塩基の一部、 あるいは全部が溶解していない状態で反応を行 う場合は、 表面積を大きくし、 反応速度を高める観点から、 粒の直径が 5 mm以 下が好ましく、直径 3 mm以下が更に好ましく、直径 1 mm以下が特に好ましい。
用いられる溶媒としては、 水、 あるいは、 有機溶媒、 あるいは、 有機溶 媒 Z水混合溶媒が挙げられる。 有機溶媒/水混合溶媒の場合、 1相系、 2相系共 に、 好適に実施される。 有機溶媒中、 あるいは、 有機溶媒/水混合溶媒中で反応 させる場合、 用いられる有機溶媒としては、 反応を阻害しない有機溶媒であれば 特に制限されず、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 シクロへキサン、 石 油エーテル等の脂肪族炭化水素系溶媒、酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、 プロピオン酸メチル等のエステル系溶媒、 メタノール、 エタノール、 イソプロパ ノール等のアルコール系溶媒、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化水 素系溶媒、 t —ブチルメチルエーテル、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエー テル、 T H F、ジォキサン等のエーテル系溶媒、ァセトン、メチルェチルケトン、 ジイソプロピルケトン、 メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 1， 1ージクロロェタン、 四塩化 炭素、 クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ァセトニトリル、 プロピ ォニトリル等の二トリル系溶媒、 DM F、 DM S O等の高極性非プロトン系溶媒 等が挙げられる。 これらの有機溶媒は単独で用いても良く、 また 2種以上を混合 して用いても良い。 混合有機溶媒を用いる場合、 混合割合に特に制限はない。 こ の中で、 安価、 取り扱いの容易さ、 3—クロロー 1， 2—プロパンジオールの溶 解性の観点からは、 THF、 アセ トン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチル ケトン、 ァセトニトリル、 塩化メチレン、 またはそれらの 2種以上を混合した有 機溶媒が好ましい。 有機溶媒ノ水の混合比率は特に制限されないが、 10/1〜 1X10 (容量比) が好ましく、 5Zl〜l/5 (容量比) がさらに好ましい。
用いる溶媒の量としては、 3—クロロー 1， 2—プロパンジオールに対 して 1〜： L O O v o 1 /w t倍（1 gに対して 1〜 100m 1 )が好ましい。
反応温度は、 通常一 30〜1 20°C、 好ましくは 0〜 100 °Cで実施で きる。 一 30°Cより低温では反応の進行が遅かったり、 溶媒が固化したりするた め好ましくなく、 120°Cを越えると、 グリシドールの分解等の副反応が増え好 ましくない。 反応は通常 30分〜 24時間で終了する。
反応の際の添加方法や、 添加の順番は特に制限されない。 例えば、 （1) 3—クロロー 1， 2—プロパンジオール、あるいはその溶媒との混合物に、塩基、 あるいはその溶媒との混合物を添加する方法、 （2)塩基、 あるいはその溶媒との 混合物に、 3—クロロー 1， 2—プロパンジオール、 あるいはその溶媒との混合 物を添加する方法等が挙げられる。
中間体として得られたグリシドールは、 続いて、 無機塩基の存在下、 - トロベンゼンスルホニルハライドと反応させることにより、 二トロベンゼンスル ホン酸グリシジルを製造する事ができる。
グリシドールは、 溶媒留去、 蒸留等により単離しても良いし、 グリシド ールを含有した混合溶媒のまま次工程に使用しても良い。 単離しない方が反応の 効率が良く、 収率、 品質も高いことから好ましい。
ダリシドール合成の際、 反応液から目的物でない固体（無機塩等）が析出 している場合は、 必要に応じて、 濾過して固体を除き、 グリシドールの溶媒混合 物を取得後、 引き続きニトロベンゼンスルホニルハライドと反応させても良い。
用いられるニトロベンゼンスルホニルハライドとしては、 ベンゼン環に 最低 1つのニトロ基を有しておれば良く、 例えば、 2—二トロベンゼンスルホ- ノレクロライ ド、 3 —二トロベンゼンスノレホニノレクロライ ド、 4一二トロベンゼン スノレホニノレク口ライ ド、 4一クロロー 3—二ト口ベンゼンスノレホニノレク口ライ ド、 2ーメチルー 5一二トロベンゼンスルホユルク口ライ ド、 2—メ トキシー 5—二 トロべンゼンス /レホニノレクロライ ド、 2， 4ージニトロベンゼンスノレホニノレクロ ライド等が挙げられる。 この中で、 入手の容易さ、 安全性の観点からは、 3 一二 トロベンゼンスルホニルクロライドが好ましい。 ニトロベンゼンスルホニルハラ ィドの使用量は、 グリシドールに対して、 0 . 7〜 2当量、好ましくは 0 . 8〜 1 .
5当量である。 0 . 7当量未満では、ニトロベンゼンスルホニルハライド量不足の ため収率が低下し、 2当量を越えると過剰のニトロベンゼンスルホニルハライド が反応液中に残存し、 目的物を単離する際、 単離収率が下がったり、 品質が低下 するため、 好ましくない。
用いられる無機塩基としては、 アルカリ金属、 アルカリ金属水素化物、 アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の、 酸化物、 水酸化物、 炭酸塩、 炭酸水 素塩またはホウ酸塩等が挙げられる。 例えば、 ナトリウム、 水素化ナトリウム、 酸化マグネシウム、 酸化カルシウム、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウム、 炭酸リチウム、 炭酸ナト リウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウ ム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素カルシウム等が挙げられる。 これらはそれぞれ 単独、 あるいは混合して用いることができる。 この中で、 安価、 取り扱いの容易 さの観点からは、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リウムが好ましく、 反応速度を高める観点からは、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウムが更に好ましい。 無機塩基の使用量は、 グリシドールに対して、 0 . 5〜 1 0当量、好ましくは 1〜 4当量である。 0 . 5当量未満では反応が完結せず収率が 低下し、 1 0当量を越えるとグリシドールの分解等の副反応が増え好ましくなレ、。 これら無機塩基の添加方法に特に制限はなく、 反応開始時に全量添加しても、 反 応中に分割添加しても良い。 また、 必要に応じて、 グリシドールからニトロベン ゼンスルホン酸グリシジルを誘導体を製造するのに必要な無機塩基を、 予めグリ シドールを合成する際に添加しておいても良い。 これらは、 グリシドールの合成 反応開始時に全量添加しても、 反応中に分割添加してもよい。 グリシドールを合 成する際にニトロベンゼンスルホン酸ダリシジル合成に必要な無機塩基を全量添 加する際は、 グリシドール合成を阻害しないよう、 無機塩基が 3—クロロー 1， 2プロパンジオールに対して 1 0当量以下になるようにする。
また、 無機塩基の一部、 あるいは全部が溶解していない状態で反応を行 う場合は、 表面積を大きくし、 反応速度を高める観点から、 粒の直径が 5 mm以 下が好ましく、直径 3 mm以下が更に好ましく、直径 1 mm以下が特に好ましい。
溶媒としては、 反応を阻害しない溶媒であれば、 特に制限されず、 前記 グリシドール合成の項で挙げた有機溶媒、 あるいは有機溶媒 水混合溶媒を単独 あるいは 2種以上混合して用いることができる。 反応時のスルホニルハライド誘 導体の加水分解抑制の観点からは、 有機溶媒 Z水の 2相系溶媒、 あるいは、 有機 溶媒中で反応させる事が好ましい。 有機溶媒中での反応において、 2相とならな いで反応を阻害しない程度の水分を含むことは、 有機溶媒の概念に含まれる。
溶媒の量は特に制限はないが、 溶媒の総量が、 グリシドールに対して 1 〜： L 0 0 V o 1 /w t倍（1 gに対して 1〜1 0 0 m l )となるようにすることが 好ましい。
反応温度は、 通常一 3 0〜6 0 °C、 好ましくは一 1 0〜3 0 °Cで実施 できる。 一 3 0 °Cより低温では反応の進行が遅かったり、 あるいは、 溶媒が固化 したりするため好ましくなく、 6 0 °Cを越えると、 グリシドールの分解等の副反 応が增え好ましくない。 反応は通常 3 0分〜 2 4時間で終了する。
反応の際の添加方法や、 添加の順番は特に制限されない。 例えば、 （1 ) グリシドール、 あるいはその溶媒との混合物に、 ニトロベンゼンスルホニルハラ イド、 あるいはその溶媒との混合物を添加後、 無機塩基、 あるいはその溶媒との 混合物を添加する方法、 ( 2 )ニトロベンゼンスルホニルハライド、 あるいはその 溶媒との混合物に、 グリシドール、 あるいはその溶媒との混合物を添加し、 その 後無機塩基、 あるいはその溶媒との混合物を添加する方法、 （3 )グリシドール、 あるいはその溶媒との混合物に、 無機塩基、 あるいはその溶媒との混合物を添加 後、 ニトロベンゼンスルホ-ルハライド、 あるいはその溶媒との混合物を添加す P T/JP2004/005224
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る方法、 （4 )グリシドール、 あるいはその溶媒との混合物に、 ニトロベンゼンス ルホニルハライド、 あるいはその溶媒との混合物と、 無機塩基、 あるいはその溶 媒との混合物を、 同時に添加する方法等が挙げられる。
反応終了後、 反応液の後処理法は、 特に制限されず、 例えば、 以下の方 法が挙げられる。 （1 )反応液から固体が析出していない有機溶媒系の場合は、 特 別な後処理を行う事無く、 また、 反応液から固体が析出していない有機溶媒 Ζ水 の 2相系の場合は、 水相を除くことによって、 目的物の溶媒混合物を取得するこ とができる。 ( 2 )反応液から目的物の固体のみが析出している場合は、 濾過する 事によって、 目的物の固体を取得することができる。 （3 )反応液から目的物でな い固体（無機塩等）のみが析出している場合は、 濾過して固体を除く事によって、 目的物の溶媒混合物を取得することができる。 また、 反応液に水を加えることに よって、 目的物でない固体（無機塩等）が溶解し、 有機溶媒/水の 2相系を形成す る場合は、 水相を除くことによって、 目的物の溶媒混合物を取得することもでき る。 （4 )反応液から目的物の固体、 及び、 目的物でない固体（無機塩等）が析出し ている場合は、 目的物を溶解する溶媒を添加する、 あるいは、 目的物でない固体 (無機塩等） を溶解する溶媒、 例えば水等を添加して、 どちらか一方を優先的に 溶解後、 （2 )あるいは（3 )の操作を行うことにより、 あるいは、 両方とも溶解後 ( 1 )の操作を行うことによって、 目的物を取得することができる。 （1 )〜（4 )の 操作は、 組み合わせて行っても良い。
( 1 )〜（4 )の操作の際、 あるいは、 （1 )〜（4 )の操作に先立って、 必要 に応じて、 有機溶媒、 および Ζまたは、 水を添加したり、 反応液を濃縮したり、 加熱、 あるいは、 冷却しても良い。 （1 )の有機溶媒/水の 2相系の場合、 液液分 離性の改善の観点から、 1 0〜6 0 °Cに温度調節することが好ましい。 1 0 °Cよ り低温では液液分離性が充分でないため好ましくなく、 6 0 °Cを越えると、 分解 や副反応が増え好ましくない。 また、 目的物の品質に影響を与えない範囲で、 添 加物（酸性物質、 塩基性物質、 塩類等）を加えても良い。
得られた目的物の溶媒混合物について、 必要に応じて、 更に以下のような 操作を実施しても良い。 目的物の溶媒混合物に水を添加した時、 有機溶媒/水の 2相系を形成する場合は、 水、 および/または、 クェン酸、 塩酸、 硫酸などの酸 性水溶液、 および Zまたは、 重曹、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどのァ ルカリ性水溶液によって洗浄しても良い。 有機溶媒 /水の 2相を形成しない場合 は、水と 2相を形成する有機溶媒に置き換えた後に、洗浄しても良い。洗浄の際、 液液分離性の改善の観点から、 1 0〜60°Cに温度調節することが好ましい。 1 0°Cより低温では液液分離性が充分でないため好ましくなく、 60°Cを越えると、 分解や副反応が増え好ましくない。 その後、 濃縮、 晶析などの通常操作により、 容易に高純度の二トロベンゼンスルホン酸グリシジルを単離することができる。
実施例
以下、 実施例により本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれにより 限定されるものではない。 尚、 光学純度は、 高速液体クロマトグラフィーにて以 下の条件で分析した。
分析カラム ： CH I RALP AK AS (ダイセル製）
移動相：へキサン Zィソプロパノール = 80/20 (vol )
流速： 1. 2m l / i n。 波長： 220 n m。 力ラム温度： 30 °C
HPLC純度は、 以下の式のように定義し、 高速液体クロマトグラフィー にて以下の条件で分析した。
HPLC純度 （％) =ニトロベンゼンスルホン酸グリシジルのエリア （全ェ リア一溶媒のエリア一二トロベンゼンスルホニルクロライ ドのエリア） X I 00 分析カラム ： YMC P a c k ODS—A A— 303 (ヮイエムシィ製） 移動相：ァセトニトリル /リン酸カリゥム緩衝液（PH=2.5) = 50 / 50 (vol%) 流速： 1.0ml /m i n。 波長： 210 n m。 カラム温度： 40 °C 含量は、 含量既知の標準品との、 重量、 エリアの比較から算出し、 HP L C純度と同条件で分析した。 P T/JP2004/005224
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(実施例 1) 光学活性 3 _ニトロベンゼンスルホン酸グリシジルの合成 窒素雰囲気下、 （R)— 3—クロロー 1， 2—プロパンジオール（光学純度 98 %ee), 10. 0 g (90. 5mmol)に蒸留水 4 Om 1を加え、 攪拌下溶解させ、 3 ーェトロベンゼンスルホニルクロライ ド 20. 1 (90. 5腿 ol)をトルエン 90 mlに溶解させた溶液を添加し、 約 2°Cに冷却した。 攪拌下、 同温度にて、 30% 水酸化ナトリウム水、 24. 1 g (18 lmmol)の添加を開始した。 約 1時間かけ て添加後、 0〜7°Cにて 7時間攪拌し、 目的物を合成した。 反応終了時、 目的物 の結晶が析出していたので、 35°Cまで加熱し、 溶解させた。 静置すると、 溶液 は、 液液分離性良く 2相に分かれ、 下層（水相）を除く事により、 目的物のトルェ ン溶液を取得した。 その後、 このトルエン溶液を、 約 35°Cにて、 1 0%クェン 酸水 4 Om lで洗浄し、 更に、 5%重曹水 25m 1で洗浄した。 洗浄の際、 液液 分離性は良好であった。 その後、 エバポレーターにて減圧濃縮を行った。 濃縮物 に酢酸ェチル 1 9m lを加え、 攪拌下、 3 7°Cで溶解させた。 同温度にて、 へキ サン 3 lm 1を添加すると、 徐々に目的物の結晶が析出してきた。 その後、 一 1 0°Cまで冷却後、 濾過し、 結晶を取得した。 真空乾燥し、 （S)— 3 _ニトロベン ゼンスルホン酸グリシジル 1 5. 2 g (純分）を取得した（収率 65 %)。 含量は 1 00 w t %、 光学純度は 99. 2 %eeであった。
(実施例 2) 光学活性 3—二トロベンゼンスルホン酸ダリシジルの合成 窒素雰囲気下、 （S)_3—クロロー 1， 2—プロパンジオール（光学純度 98 %ee), 1 0.0 g (90. 5mmol)に蒸留水 40m 1を加え、 攪拌下溶解させ、 4 ージメチルァミノピリジン、 1 6 7mg (1.4mmol) 、 3一二ト口ベンゼンス ルホエルク口ライ ド 20. 1 g (90. 5mmol)をトルエン 9 Omlに溶解させた溶 液を添加し、 約 2°Cに冷却した。 攪拌下、 同温度にて、 30%水酸化ナトリウム 水、 25.4 g (1 9 Oramol)の添加を開始した。約 1 0分かけて添加後、 2〜 5 °C にて 8時間攪拌し、 目的物を合成した。 反応終了時、 目的物の結晶が析出してい たので、 30°Cまで加熱し、 溶解させた。 静置すると、 溶液は、 液液分離性良く 2相に分かれ、 下層（水相）を除く事により、 目的物のトルエン溶液を取得した。 その後、 このトルエン溶液を、 約 35°Cにて、 10%クェン酸水 4 Om 1で洗浄 し、 更に、 5%重曹水 4 Om 1で洗浄した。 洗浄の際、 液液分離性は良好であつ た。 その後、 エバポレーターにて 44 gまで減圧濃縮を行った。 この段階で濃縮 物を分析した結果、 (R)— 3一二トロベンゼンスルホン酸グリシジルの収量は 1 5. 0 g (純分）、 収率は 64%、 光学純度は 96. 5 %eeであった。 この濃縮物に 、 攪拌下、 37°Cで、 へキサン lmlを添加し、 徐々に冷却すると、 30°Cで目 的物の結晶が析出してきた。 その後、 同温度にて、 へキサン 14 m 1を添加し、 0°Cまで冷却後、 濾過し、 結晶を取得した。 真空乾燥し、 （R)— 3—二トロベン ゼンスルホン酸グリシジル 1 3. 8 g (純分）を取得した（収率 59%)。 含量は 9 3. 7w t %、 光学純度は 97. 5 %eeであった。
(実施例 3) 光学活性 — トルエンスルホン酸グリシジルの合成
窒素雰囲気下、 （R)— 3—クロロー 1, 2—プロパンジオール（光学純度 98 %ee)、 10.0 g (90. 5mmol)に蒸留水 4 Om 1を加え、 撩拌下溶解させ、 4 ージメチルァミノピリジン、 1 73mg ( 1.4mmol) 、 p—トルエンスルホニ ルク口ライド 1 7. 3 g (90. 5mmol)をトルエン 9 Omlに溶解させた溶液を添 加し、 約 2°Cに冷却した。 攪拌下、 同温度にて、 30%水酸化ナトリウム水、 2 5. 3 g (1 9 Ommol)の添加を開始した。約 5分かけて添加後、 2〜4°Cにて 3時 聞攪拌し、 目的物を合成した。 反応終了時、 目的物の結晶が析出していたので、 30°Cまで加熱し、 溶解させた。 静置すると、 溶液は、 液液分離性良く 2相に分 かれ、 下層（水相）を除く事により、 目的物のトルエン溶液を取得した。 その後、 このトルエン溶液を、 約 30°Cにて、 1 0%クェン酸水 4 Om 1で洗浄し、 更に 、 5%重曹水 4 Om 1で洗浄した。 洗浄の際、 液液分離性は良好であった。 その 後、 溶媒を減圧留去し、 濃縮物を分析した結果、 （S)— p—トルエンスルホン酸 グリシジルの収量は 1 5. 7 g (純分）、収率は 76%、 光学純度は 98. 2 %eeで あった。 濃縮物にイソプロパノール 47m 1を加え、 攪拌下、 35 °Cで溶解させ た。 徐々に冷却すると約 25°Cにて、 目的物の結晶が析出してきた。 同温度にて 、 へキサン 8m lを添加し、 その後、 0°Cまで冷却後、 濾過し、 結晶を取得した 04005224
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。 真空乾燥し、 （S)— p— トルエンスルホン酸グリシジル 14. 2 g (純分）を取 得した（収率 69%)。 含量は 9 9. 7w t %、 光学純度は 98. 7°/oeeであった。
(実施例 4 ) 光学活性 p— トルエンスルホン酸ダリシジルの合成
窒素雰囲気下、 約 10°Cにて、 攪拌しながら、 水酸化ナトリゥム（形状：粒状 、 直径約 1mm) 3. 79 g (95. Ommol)を、 メチルイソプチルケトン（M I BK 、 水分量 76 1 p pm) 1 00m lに添加し分散させ、 （R)— 3_クロロー 1， 2—プロパンジオール（光学純度 98%ee)、 10.0 g (90. 5膽 ol)を添加した 。 約 1 0°Cで 2時間反応させ、 グリシドールを合成した。 反応中は充分に攪拌の 効く良好なスラリー状態で、 実用上問題となるような溶液粘度の上昇は見られな かった。 その後、 目的物でない固体が析出したスラリー状態のままで、 攪拌下、 約 0°Cにて、 p—トルエンスルホニルクロライ ド 1 7. 3 g (90. 5mmol)を添加 した。 引き続いて、 水酸化ナトリウム（形状：粒状、 直径約 l mm)、 3.82 g ( 95. Ommol)、 及ぴ、 4ージメチルァミノピリジン 1 6 7 m g ( 1 - 4mmol) を 添加した。 0〜8°Cにてにて 1 0時間攪拌し、 目的物を合成した。 その後、 目的 物でない固体が析出したスラリー状態の溶液に、 攪拌下、 水 40m lを添加し、 40°Cまで加熱した結果、 析出固体は溶解した。 静置すると、 溶液は、 液液分離 性良く 2相に分かれた。 下層（水相）を除く事により、 目的物の MI BK溶液を取 得した。 その後、 この溶液を、 35〜45°Cにて、 ① 1 0%クェン酸水 4 Om 1 で洗浄、 ② 5%重曹水 4 Om lで洗浄を行った。 洗浄の際、 液液分離性は良好で あった。 その後、 溶媒を減圧留去し、 濃縮物を分析した結果、 （S)— p— トルェ ンスルホン酸ダリシジルの収量は 14. 2 g (純分）、 収率は 6 9%、 光学純度は 98. 0%eeであった。 (実施例 5 ) 光学活性 p—トルエンスルホン酸グリシジルの合成
窒素雰囲気下、 約 10°Cにて、 撩拌しながら、 水酸化ナトリゥム（形状：粒状 、 直径約 1 mm) 3. 83 g (95. Ommol)を、 メチルェチルケトン（MEK、 水分 量 78 p pm) 10 Om 1に添加し分散させ、 （S)— 3—クロ口一 1， 2—プロ 5224
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パンジオール（光学純度 98%ee) 10.0 g (90. 5mmol)を添加した。 約 1 0 °Cで 1時間反応させ、 グリシドールを合成した。 反応中は充分に攪拌の効く良好 なスラリー状態で、 実用上問題となるような溶液粘度の上昇は見られなかった。 その後、 目的物でない固体が析出したスラリー状態のままで、 攪拌下、 約 o°cに て、 ト リェチルァミン 10. 1 g (99. 5讓 ol)、 及ぴ、 4ージメチルア ミノビリ ジン 1 72m g (1.4画 1) を添加した。 引き続いて、 p -トルエンスルホニ ルクロライド 1 7. 3 g (90. 5讓 ol)を添加した。 1〜3°Cにてにて 7時間攪拌 し、 目的物を合成した。 その後、 目的物でない固体が析出したスラリー状態の溶 液に、 攪拌下、 水 40m lを添加し、 30°Cまで加熱した結果、 析出固体は溶解 した。 静置すると、 溶液は、 液液分離性良く 2相に分かれた。 下層（水相）を除く 事により、 目的物の ME K溶液を取得した。 その後、 この溶液を、 約 30°Cにて 、 ① 10 %クェン酸水 40m lで洗浄、 ② 5 %重曹水 40m lで洗浄、 ③水 40 m lで洗浄を行った。 洗浄の際、 液液分離性は良好であった。 その後、 溶媒を減 圧留去し、 濃縮物を分析した結果、 （R)— p— トルエンスルホン酸グリシジルの 収量は 1 6. 5 g (純分）、 収率は 80°/。、 光学純度は 97.4%eeであった。
(実施例 6) 光学活性 3 _ニトロベンゼンスルホン酸グリシジルの合成 窒素雰囲気下、 約 20°Cにて、 攪拌しながら、 水酸化ナトリウム（形状：板状 、 直径約 3〜5mm) 3.04 g (76.0腿 ol)を、 メチルイソプチルケトン（M I BK、 水分量 76 1 p m) 70m lに添加し分散させ、 （R)— 3—クロロー 1 ， 2—プロパンジオール（光学純度 98 %ee)、 7.00 g ( 63.3 mmol)を添カロし た。 20〜25°Cで 1. 5時間反応させ、 グリシドールを合成した。 反応中は充 分に攪拌の効く良好なスラリ一状態で、 実用上問題となるような溶液粘度の上昇 は見られなかった。 その後、 目的物でない固体が析出したスラリー状態のままで 、 攪拌下、 0。Cにて、 3—二トロベンゼンスルホニルクロライド 14.0 g (6 3 .3 mmol)を添加した。 引き続いて、 水酸化ナトリウム（形状：板状、 直径約 3〜 5mm)、 2. 79 g (69. 7 mmol)を添加した。 0 °Cにて一夜攪拌し（約 1 5時間 )、 目的物を合成した。 その後、 目的物でない固体が析出したスラリー状態の溶 5224
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液に、 攪拌下、 水 45m lを添加し、 40°Cまで加熱した結果、 析出固体は溶解 した。 攪拌停止、 静置すると、 溶液は、 液液分離性良く 2相に分かれた。 下層（ 水相）を除く事により、 目的物の M I BK溶液を取得した。 その後、 この溶液を 、 40〜50°Cにて、 1 0%クェン酸水 26m 1で洗浄し、 更に、 5 %重曹水 3 Om lで洗浄した。 洗浄の際、 液液分離性は良好であった。 その後、 溶媒を減圧 留去した。 この濃縮物を分析した結果、 （S)— 3—-トロベンゼンスルホン酸グ リシジルの収量は 1 2.0 g (純分)、収率は 73 %、 光学純度は 96. 3 %eeであ つた。 (実施例 7) 光学活性 3—二トロベンゼンスルホン酸グリシジルの合成 窒素雰囲気下、 約 10°Cにて、 攪拌しながら、 水酸化ナトリウム（形状：粒状 、 直径約 lmm) 2. 66 g (66. 5mmol)を、 メチルェチルケトン（MEK、 水分 量 78 p pm) 7 Om 1に添加し分散させ、 （R)— 3—クロロー 1， 2—プロパ ンジオール（光学純度 98%ee)、 7.00 g (63. 3 mmol)を添加した。 約 10°C で 1時間反応させ、 グリシドールを合成した。 反応中は充分に攪拌の効く良好な スラリー状態で、 実用上問題となるような溶液粘度の上昇は見られなかった。 そ の後、 目的物でない固体が析出したスラリー状態のままで、 攪拌下、 約 o°cにて
、 3—二トロベンゼンスルホニルクロライド 14.0 g (63. 3mmol)を添カロした 。 引き続いて、 水酸化ナトリゥム（形状：粒状、 直径約 lmm)、 2.66 g (66 . 5讓 ol)を添加した。 約 0°Cにて 3時間攪拌し、 目的物を合成した。 その後、 目 的物でない固体が析出したスラリー状態の溶液に、 攪拌下、 水 33m lを添加し 、 30°Cまで加熱した結果、 析出固体は溶解した。 静置すると、 溶液は、 液液分 離性良く 2相に分かれた。 下層（水相）を除く事により、 目的物の MEK溶液を取 得した。 その後、 この溶液を、 35〜45°Cにて、 ① 10%クェン酸水 29m 1 で洗浄、 ② 5 %重曹水 28m lで洗浄、 ③水 28m lで洗浄を行つた。 洗浄の際 、 液液分離性は良好であった。 その後、 溶媒を減圧留去し、 濃縮物を分析した結 果、 （S)— 3一二トロベンゼンスルホン酸グリシジルの収量は 1 3.4 g (純分） 、 収率は 8 1 %、 光学純度は 97. 7 %eeであった。 2004/005224
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(実施例 8) 光学活性 3—二トロベンゼンスルホン酸ダリシジルの合成 窒素雰囲気下、 （R)— 3—クロロー 1, 2-—プロパンジオール（光学純度 98 %ee)、 7.00 g (63. 3腿 ol)に、 炭酸力リウム 1 0. 5 g (76.0 mmol)、 ァ セトン 70 m 1を加え、 3時間加熱還流し、 グリシドールを合成した。 目的物で ない固体が析出したスラリー状態のままで、 攪拌下、 18°Cにて、 3—二トロべ ンゼンスルホユルク口ライド 14.0 g (63. 3腿 ol)を添加した。 引き続いて、 水酸化ナトリゥム（形状：板状、 直径約 3〜5mm)、 2. 79 g (6 9. 7mmol)を 添加した。 5〜1 0°Cにて約 3時間攪拌し、 目的物を合成した。 析出した目的物 でない固体を濾別後、 濾液を減圧留去した。 この濃縮物を分析した結果、 （S)— 3—二トロベンゼンスルホン酸グリシジルの収量は 1 0.4 g (純分）、 収率は 6 4%、 光学純度は 96. 9%eeであった。
(実施例 9) 光学活性 3—ニトロベンゼンスルホン酸グリシジルの合成 窒素雰囲気下、 （R)— 3—クロ口— 1， 2—プロパンジオール（光学純度 98 %ee)、 1 0. 0 g (90. 5讓 ol)に蒸留水 4 Om 1を加え、 攪拌下溶解させ、 約 3°Cに冷却した。 攪拌下、 同温度にて、 30%水酸化ナトリゥム水、 1 2. 1 g ( 90. 5 mmol)の添加を開始した。 約 30分かけて添加後、 0〜3°Cで、 更に 4時 間攪拌し、 グリシドールを合成した。 このグリシドール水溶液に、 攪拌下、 約 0 °Cにて、 3—二トロベンゼンスノレホニノレク口ライ ド 20. 1 g (90. 5 mmol)をト ルェン 90 mlに溶解させた溶液を添加した。 引き続いて、 30 %水酸化ナトリウ ム水、 1 3. 3 g (99.5 mmol)を添加した。 0〜 6 °Cにて 6時間攪拌し、 目的物 を合成した。 反応終了時、 目的物の結晶が析出していたので、 30°Cまで加熱し 、 溶解させた。 静置すると、 溶液は、 液液分離性良く 2相に分かれ、 下層（水相） を除く事により、 目的物のトルエン溶液を取得した。 その後、 このトルエン溶液 を、 約 30°Cにて、 1 0%クェン酸水 40m 1で洗浄し、 更に、 5 %重曹水 30 m lで洗浄した。 洗浄の際、 液液分離性は良好であった。 その後、 エバポレータ 一にて 1 9 gまで減圧濃縮を行った。 この段階で濃縮物の一部を抜き取り、 定量 分析を行った結果、 （S)— 3—二トロベンゼンスルホン酸グリシジルの収率は 7 T/JP2004/005224
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4%、 HP LC純度は 98. 7%、 光学純度は 96.9%eeであった。 濃縮物に酢 酸ェチル 25m 1を加え、 攪拌下、 40°Cで溶解させた。 同温度にて、 へキサン 28m lを添加すると、 徐々に目的物の結晶が析出してきた。 その後、 0°Cまで 冷却後、 濾過し、 結晶を取得した。 真空乾燥し、 （S)— 3—二トロベンゼンスル ホン酸グリシジル 1 5. 7 g (純分)を取得した（収率 67 %)。 含量は 9 9. 6 w t %、 光学純度は 99. 1 %eeであった。
(実施例 1 0) 光学活性 3—二ト口ベンゼンスルホン酸ダリシジルの合成 窒素雰囲気下、（R)— 3—クロロー 1， 2—プロパンジオール（光学純度 9 8. 8%e e) 、 20. 0 g (1 78. 4mmo 1 ) に蒸留水 （54. 0 g) を加え、 攪拌下溶解させ、 約 3°Cに冷却した。 攪拌下同温度にて、 20%水酸化ナトリウ ム水溶液、 35. 7 g (1 78. 4mmo 1 ) の添加を開始した。 約 1時間かけ て添加後、 3〜5°Cで更に 3時間攪拌し、 グリシドールを合成した。 このグリシ ドール水溶液に、 攪拌下、 約 5。Cにて 3—二トロベンゼンスルホユルク口ライド 39. 5 g (1 78. 4 mm o 1 ) のトルエン 1 74 g溶液を添加した。 引き続 いて、 20%水酸化ナトリウム水溶液、 39. 2 g (196. 2mmo 1 ) を添 加した。 1 5°Cにて 1 6時間攪拌し、 目的物を合成した。 反応終了時、 目的物の 結晶が析出していたので、 35°Cまで加熱し、 溶解させた。 静置すると、 溶液は 分液性良く 2層に分かれ、 下層 （水層） を除くことにより、 目的物のトルエン溶 液を取得した。その後、このトルエン溶液を、約 35°Cにて水 72 gで洗浄した。 洗浄の際、 液液分液性は良好であった。 その後、 エバポレーターにて 8 5. 6 g (約 40w t %) まで減圧濃縮した。 この段階で濃縮物の一部を抜き取り、 定量 分析を行った結果、 （S) — 3—二トロベンゼンスルホン酸グリシジルの収率は 74%、 光学純度は 97. 5%e eであった。 この溶液にトルエンを加え、 3_ 二トロベンゼンスルホン酸グリシジルの 3 5 w t %トルエン溶液にした後、 3 5 °Cまで昇温した。 同温度にてへキサン 6 gを添加した後、 (S) 一 3—二トロ ベンゼンスルホン酸ダリシジルの種晶を添加すると、 徐々に目的物の結晶が析出 してきた。同温度で 1時間攪拌した後、へキサン 28 gを 1時間かけて添加した。 JP2004/005224
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その後、 20°Cまで冷却後、 濾過することにより結晶を取得、 真空乾燥後、 （S) 一 3—二トロベンゼンスルホン酸グリシジル 30.2 gを取得した（収率 63%)。 含量は 99. 6 w t %, 光学純度 99. 6 % e eであった。 (実施例 1 1 ) 3—二ト口ベンゼンスルホン酸グリシジルの合成
窒素雰囲気下、 3—クロロー 1， 2—プロパンジオール、 2 1. 0 g (1 90mm ol)に、 炭酸力リウム 26. 3 g (1 90讓 ol)、 ァセトン 21 Om 1を加え、 2時 間加熱還流し、 グリシドールを合成した。 析出してきた目的物でない固体を濾過 し、 目的物のアセトン溶液を得た。 溶媒を減圧留去後、 蒸留水 1 00m lを加え 、 グリシドール水溶液を調製した。 この水溶液を 3分割し、 そのうちの 1つに、 攪拌下、 約 2°Cにて、 3—二トロベンゼンスルホユルク口ライ ド 14.0 g (63 . 3mmol)をトルエン 63 mlに溶解させた溶液を添加した。 引き続いて、 30 %水 酸化ナトリウム水、 9. 3 g (69. 7mmol)を添加した。 0〜5°Cにて 9時間攪拌 し、 目的物を合成した。 その後、 攪拌下、 30°Cまで加熱後、 静置し、 下層（水 相）を除き、 約 30°Cにて、 10%クェン酸水 4 Om 1、 更に、 5 %重曹水 30 mlで洗浄した。 洗浄の際、 液液分離性は良好であった。 その後、 溶媒を減圧留 去した。 この濃縮物を分析した結果、 3—二ト口ベンゼンスルホン酸ダリシジル の H PLC純度は、 94. 2%であった。 (比較例 1 )
実施例 1 1にて 3分割して得られたグリシドール水溶液の 1つに、 攪拌下、 約 0°Cにて、 3—二トロベンゼンスルホ二ルク口ライド 14.0 g (6 3. 3mmol)を トルエン 63mlに溶解させた溶液を添加した。 引き続いて、 トリエチルァミン、 6.4 g (63. 3mmol)を添加した。 0〜 5 °Cにて 9時間攪拌し、 目的物を合成し た。 その後、 攪拌下、 30°Cまで加熱後、 静置し、 下層（水相）を除き、 約 30°C にて、 10 %クェン酸水 40 m 1、 更に、 5 %重曹水 30m lで洗浄後、 溶媒を 減圧留去した。 この濃縮物を分析した結果、 3—二トロベンゼンスルホン酸グリ シジルの H P L C純度は、 5 1.0 %であった。 05224
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(比較例 2)
実施例 1 1にて 3分割して得られたグリシドール水溶液の 1つに、 攪拌下、 約 0°Cにて、 3—二トロベンゼンスルホユルク口ライド 14.0 g (63.3mmol) をトルエン 63mlに溶解させた溶液を添加した。 引き続いて、 ジメチルアミノビ リジン、 0. 12 g (0.95腿。1) 、 30%水酸化ナトリウム水、 9.3 g (69. 7賺 ol)を添加した。 0〜5°Cにて 9時間攪拌し、 目的物を合成した。 その後、 攪拌下、 30°Cまで加熱後、 静置し、 下層（水相）を除き、 約 30°Cにて、 10% クェン酸水 40m l、 更に、 5%重曹水 30m 1で洗浄後、 溶媒を減圧留去した 。 この濃縮物を分析した結果、 3—二トロベンゼンスルホン酸グリシジルの HP LC純度は、 86.2%であった。 産業上の利用可能性
本発明は、 （1)塩基の存在下、 3—クロロ ー 1， 2—プロパンジォー ルおよびスルホニルハライ ド誘導体を反応させる事、 あるいは、 （2) 有機溶媒 中、 アルカリ金属おょぴ またはアルカリ土類金属の水酸化物の存在下、 3—ク ロロ一 1， 2—プロパンジオールからグリシドールを製造し、 続いて、 塩基の存 在下、 スルホニルハライ ド誘導体を反応させる事、 あるいは、 （3) 塩基の存在 下、 3—クロロ ー 1， 2—プロパンジオールからグリシドールを製造し、続いて、 塩基として無機塩基のみを用いて、 ニトロベンゼンスルホ-ルハライドと反応さ せる事を特徴するスルホン酸グリシジル誘導体の製造法であり、 工程数が少なく 操作が簡便で、 廃棄物も少なく、 品質も高い事から、 工業的に好適に実施するこ とができる。

Claims

請求の範囲
1 . 塩基の存在下、 3—クロ口— 1， 2一プロパンジオールおよびスルホ二ルノヽ ライド誘導体を反応させることを特徴とするスルホン酸ダリシジル誘導体の製造 法。
2 . 有機溶媒 Z水の 2相系溶媒中、 または、 有機溶媒中で反応させる、 請求の範 囲第 1記載の製造法。
3 . 塩基として、 無機塩基のみを用いることを特徴とする請求の範囲第 1または 第 2に記載の製造法。
4 . 塩基として、 有機塩基のみを用いることを特徴とする請求の範囲第 1または 第 2に記載の製造法。
5 . 塩基として、 無機塩基および有機塩基を用いることを特徴とする請求の範囲 第 1または第 2に記載の製造法。
6 . 塩基として、.アルカリ金属おょぴ Zまたはアルカリ土類金属の、 水酸化物、 炭酸塩もしくは炭酸水素塩から選ばれる少なくとも 1種を用いることを特徴とす る、 請求の範囲第 1， 第 2， 第 3または第 5のいずれかに記載の製造法。
7 . 塩基として、 アルカリ金属おょぴノまたはアルカリ土類金属の水酸化物を用 いることを特徴とする、 請求の範囲第 1， 第 2， 第 3または第 5のいずれかに記 載の製造法。
8 . 塩基として、 水酸化ナトリウムおよび/または水酸化カリウムを用いること を特徴とする、 請求の範囲第 1， 第 2， 第 3または第 5のいずれかに記載の製造 法。
9 . 塩基として、 第三級ァミンを用いることを特徴とする、 請求の範囲第 1， 第 2， 第 4または第 5のいずれかに記載の製造法。
1 0 .塩基として、ピリジン誘導体を用いることを特徴とする、請求の範囲第 1， 第 2， 第 4または第 5のいずれかに記載の製造法。
1 1 . 塩基として、 4ージメチルァミノピリジンを用いることを特徴とする、 請 求の範囲第 1， 第 2， 第 4または第 5のいずれかに記載の製造法。
1 2 . 有機溶媒として芳香族炭化水素系溶媒を用いることを特徴とする、 請求の 範囲第 1〜第 1 1のいずれかに記載の製造法。
1 3 . 芳香族炭化水素系溶媒としてベンゼン、 トルエンの少なくとも 1種を用い ることを特徴とする、 請求の範囲第 1 2に記載の製造法
1 4 . 有機溶媒中、 アルカリ金属および/またはアルカリ土類金属の水酸化物の 存在下、 3—クロ口 _ 1， 2 _プロパンジオールを反応させてグリシドールを製 造し、 グリシドールを単離することなく、 続いて、 塩基の存在下、 スルホ -ルハ ラィド誘導体を反応させて製造することを特徴とするスルホン酸ダリシジル誘導 体の製造法。
1 5 . アル力リ金属の水酸化物が、 水酸化ナトリゥムおよび/または水酸化力リ ゥムである、 請求の範囲第 1 4記載の製造法。
1 6 . 有機溶媒として、 ケトン系溶媒を用いることを特徴とする、 請求の範囲第 1 4または第 1 5に記載の製造法。
1 7 . 有機溶媒として、 ァセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケト ンの少なくとも 1種を用いることを特徵とする、 請求の範囲第 1 4〜第 1 6のい ずれかに記載の製造法。
1 8 . 有機溶媒/水の 2相系溶媒中、 または、 有機溶媒中でグリシドールとスル ホニルハライド誘導体の反応を行う請求の範囲第 1 4〜第 1 7のいずれかに記載 の製造法。
1 9 . グリシドールとスルホニルハライド誘導体の反応に使用する塩基として、 無機塩基のみを用いることを特徴とする請求の範囲第 1 4〜第 1 8のいずれかに 記載の製造法。
2 0 . グリシドールとスルホニルハライド誘導体の反応に使用する塩基として、 有機塩基のみを用いることを特徴とする請求の範囲第 1 4〜第 1 8のいずれかに 記載の製造法。
2 1 . グリシドールとスルホニルハライド誘導体の反応に使用する塩基として、 無機塩基および有機塩基を用いることを特徴とする請求の範囲第 1 4〜第 1 8の いずれかに記載の製造法。
2 2 . グリシドールとスルホニルハライド誘導体の反応に使用する塩基として、 アルカリ金属おょぴ Zまたはアルカリ土類金属の、 水酸化物、 炭酸塩もしくは炭 酸水素塩から選ばれる少なくとも 1種を用いることを特徴とする、 請求の範囲第 1 4， 第 1 5， 第 1 6， 第 1 7， 第 1 8， 第 1 9または第 2 1のいずれかに記載 の製造法。
23. グリシドールとスルホニルハライド誘導体の反応に使用する塩基として、 アルカリ金属および/またはアル力リ土類金属の水酸化物を用いることを特徴と する、 請求の範囲第 14， 第 1 5， 第 16， 第 17， 第 18， 第 19， 第 21ま たは第 22のいずれかに記載の製造法。
24. グリシドールとスルホニルハライド誘導体の反応に使用する塩基として、 水酸化ナトリゥムおよび Zまたは水酸化カリゥムを用いることを特徴とする、 請 求の範囲第 14， 第 1 5， 第 16， 第 17， 第 18， 第 19， 第 21， 第 22ま たは第 23のいずれかに記載の製造法。
25. グリシドールとスルホニルハライ ド誘導体の反応に使用する塩基として、 第三級ァミンを用いることを特徴とする、 請求の範囲第 14， 第 15， 第 16 ， 第 17， 第 18， 第 20， 第 21， 第 22， 第 23または第 24のいずれかに 記載の製造法。
26. グリシドールとスルホニルハライド誘導体の反応に使用する塩基として、 ピリジン誘導体を用いることを特徴とする、 請求の範囲第 14， 第 15， 第 1 6， 第 17， 第 18， 第 20， 第 21， 第 22， 第 23， 第 24または第 25の いずれかに記載の製造法。
27. ダリシドールとスルホニルハライド誘導体の反応に使用する塩基として、 4ージメチルァミノピリジンを用いることを特徴とする、 請求の範囲第 14， 第 15， 第 16， 第 17， 第 18， 第 20， 第 21， 第 22， 第 23， 第 24， 第 25または第 26のいずれかに記載の製造法。
28. 塩基の存在下、 グリシドールとニトロベンゼンスルホニルハライドを反応 させて、 ニトロベンゼンスルホン酸グリシジルを製造する方法であって、 塩基と して無機塩基のみを用いることを特徴とするュトロベンゼンスルホン酸グリシジ ルの製造法。
2 9 . 有機溶媒 Z水の 2相系溶媒中、 または、 有機溶媒中で反応を行う、 請求の 範囲第 2 8記載の製造法。
3 0 . 有機溶媒/水の 2相系溶媒として、 芳香族炭化水素系溶媒を用いることを 特徴とする、 請求の範囲第 2 9に記載の製造法。
3 1 . 芳香族炭化水素系溶媒として、 ベンゼン、 トルエンの少なくとも 1種を用 いることを特徴とする、 請求の範囲第 3 0に記載の製造法。
3 2 . 有機溶媒として、 ケトン系溶媒を用いることを特徴とする、 請求の範囲第
2 9に記載の製造法。
3 3 . ケトン系溶媒として、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチル ケトンの少なくとも 1種を用いることを特徴とする、 請求の範囲第 3 2に記載の 製造法。
3 4 . 無機塩基として、 アルカリ金属および Zまたはアルカリ土類金属の、 水酸 化物、 炭酸塩もしくは炭酸水素塩から選ばれる少なくとも 1種を用いることを特 徴とする、 請求の範囲第 2 8〜第 3 3のいずれかに記載の製造法。
3 5 . 無機塩基がアルカリ金属および/またはアルカリ土類金属の水酸化物であ る、 請求の範囲第 2 8〜第 3 4のいずれかに記載の製造法。
3 6 . 無機塩基が水酸化ナトリウムおよび/または水酸化カリウムである、 請求 の範囲第 2 8〜第 3 5のいずれかに記載の製造法。
3 7 . グリシドールが、 塩基の存在下、 3—クロロー 1， 2—プロパンジオール を反応させて得られたものである、 請求の範囲第 2 8〜第 3 6のいずれかに記載 の製造法。
3 8 . グリシドールを単離することなく、 続いて二ト口ベンゼンスルホニルハラ ィドと反応させることを特徴とする、 請求の範囲第 3 7記載の製造法。
3 9 . 水中、 有機溶媒中、 または、 有機溶媒 Z水混合溶媒中でグリシドール合成 を行う請求の範囲第 3 7または第 3 8記載の製造法。
4 0 . アルカリ金属および/またはアルカリ土類金属の、 水酸化物、 炭酸塩また は炭酸水素塩の少なくとも 1種の無機塩基存在下、 グリシドール合成を行う、 請 求の範囲第 3 7〜第 3 9のいずれかに記載の製造法。
4 1 . 水酸化ナトリゥムおよび/または水酸化力リゥムの存在下、 ダリシドール 合成を行う、 請求の範囲第 3 7〜第 4 0のいずれかに記載の製造法。
4 2 . ス /レホニノレハライド誘導体が、 メタンスノレホニルクロライド、 ベンゼンス ノレホニノレクロライ ド、 p— トノレエンスノレホニ/レクロライ ド、 4一クロ口ベンゼン スルホユルク口ライ ド、 またはニトロベンゼンスルホニルハライ ドである、 請求 の範囲第 1〜第 2 7のいずれかに記載の製造法。
4 3 . ニトロベンゼンスノレホニノレハラィ ドが、 2—二トロベンゼンスノレホニノレク 口ライ ド、 3—二トロベンゼンスノレホニノレクロライ ド、 または 4—ニトロべンゼ ンスノレホニルク口ライ ドである、 請求の範囲第 2 8〜第 4 2のいずれかに記載の 製造法。
4 4 . 光学活性な 3—クロロー 1， 2—プロパンジオールまたは光学活性なダリ シドールを用いて、 光学活性なスルホン酸グリシジル誘導体を製造する請求の範 囲第 1〜第 4 3のいずれかに記載の製造法。
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