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WO2004092169A1 - スピロピペリジン化合物およびその医薬用途 - Google Patents

スピロピペリジン化合物およびその医薬用途 Download PDF

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WO2004092169A1
WO2004092169A1 PCT/JP2004/005493 JP2004005493W WO2004092169A1 WO 2004092169 A1 WO2004092169 A1 WO 2004092169A1 JP 2004005493 W JP2004005493 W JP 2004005493W WO 2004092169 A1 WO2004092169 A1 WO 2004092169A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
substituent
compound
ring
salt
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2004/005493
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English (en)
French (fr)
Inventor
Rena Nishizawa
Yoshikazu Takaoka
Hiromu Habashita
Shiro Shibayama
Masaya Kokubo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority to US10/553,596 priority Critical patent/US7498323B2/en
Priority to JP2005505481A priority patent/JP4710606B2/ja
Priority to EP04727985A priority patent/EP1619193A4/en
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Priority to US12/332,716 priority patent/US20100261641A1/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
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    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a spiropiperidine compound having a chemokine receptor antagonistic activity useful as a medicament, a medicament containing the same as an active ingredient, a method for producing the same, and a method for producing the same.
  • Chemokines have endogenous leukocyte chemotaxis and activation, and are known as heparin-binding basic proteins. Chemokines are now involved not only in controlling inflammation and specific leukocyte infiltration during the immune response, but also in development, homing of lymphocytes under physiological conditions, migration of blood cell progenitors and somatic cells. It is considered.
  • Differentiation, proliferation and cell death of blood cells are controlled by various cytokines. Inflammation is localized in the body, and lymphocyte differentiation, maturation, etc. are performed at specific sites. That is, various necessary cellular forces move to a specific site and accumulate to generate a series of inflammation and immune reactions. Therefore, in addition to cell differentiation, proliferation, and death, cell migration is also an essential phenomenon for the immune system.
  • hematopoiesis which begins in the AGM (aorta gonad mesonephros) area, moves through the fetal liver to permanent hematopoiesis in the bone marrow during development.
  • AGM aorta gonad mesonephros
  • T cells and progenitor cells of thymic dendritic cells migrate from the fetal liver and bone marrow to the thymus, and differentiate in the thymic environment. After clonal selection, the T cells migrate to secondary lymphoid tissues and participate in peripheral immune responses.
  • Activated, differentiated Langerhans cells in the skin that capture and activate antigens migrate to the local lymph node T cell area and activate naive T cells as dendritic cells.
  • the memory T cells home via the lymph vessels and blood vessels to the lymph nodes again.
  • B cells, intestinal intraepithelial T cells, ⁇ ⁇ cells, ⁇ ⁇ ⁇ cells, and dendritic cells migrate and differentiate from bone marrow without passing through the thymus, and are involved in the immune response. .
  • Chemokines are deeply involved in such various cell migration.
  • MI ⁇ 3/3 macroohage inflammatory protein 3/3
  • ⁇ L secondary lymphoid tissue chemokine
  • CCR 7 secondary lymphoid tissue chemokine
  • MDC macrophage-derived chemokine
  • TAR thymus ana activation-regulated chemokine
  • CCR4 its receptor
  • MCP-1 monocyte chemoattractant protein-1
  • CCR 2 CCR 2
  • Anti-MCP-1 antibody showed an inhibitory effect on monocyte and macrophage infiltration into glomeruli in a rat anti-Thy 1.1 antibody nephritis model (Kidney Int., 1, 770 (1997)). . '' Thus, chemokine receptors have certain characteristics in various specific cells. -
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • HAV human immunodeficiency virus
  • CD4 positive cells the major target cells
  • the immune function gradually decreases, and various immunodeficiency states such as fever, diarrhea, and swelling of the lymph nodes are exhibited, and various opportunistic infections such as Kali pneumonia are easily caused. It is well known that such a condition is the onset of AIDS, which induces malignant tumors such as cystic sarcoma and becomes more serious.
  • various methods of preventing and treating AIDS include, for example, (1) suppression of HIV proliferation by administration of reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors, and (2) opportunistic infection by administration of immunostimulating drugs. Attempts to prevent and alleviate the disease have been made.
  • HIV mainly infects helper T cells, which are central to the immune system.
  • the use of the membrane protein CD4 expressed on the membrane of T cells at that time has been known since 1985 (Cell, 52, 631 (1985)).
  • the CD4 molecule is composed of 433 amino acid residues.
  • macrophages, some B cells, vascular endothelial cells, Langerhans cells in skin tissue, dendritic cells in lymphoid tissue, central nervous system Expression is observed in glial cells of the system.
  • CD4 molecules In addition to mature helper T cells, macrophages, some B cells, vascular endothelial cells, Langerhans cells in skin tissue, dendritic cells in lymphoid tissue, central nervous system Expression is observed in glial cells of the system.
  • CD4 molecules In addition to mature helper T cells, macrophages, some B cells, vascular endothelial cells, Langerhans cells in skin tissue, dendritic cells in lymphoid tissue, central nervous system Expression
  • CCR5 chemokine receptor
  • MIP-10 a receptor for RANTE S, MIP-10
  • MIP-1 macrophage tropism
  • chemokine receptors are deeply involved in various inflammatory diseases, autoimmune diseases, immune diseases such as allergic diseases, and HIV infection.
  • asthma nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, rhinitis, conjunctivitis, ulcerative colitis, transplant rejection, immunosuppression, psoriasis, multiple sclerosis, human immunodeficiency virus infection (later Atopic dermatitis, juniper, allergic bronchopulmonary aspergillosis, allergic eosinophilic gastroenteropathy, ischemia-reperfusion injury, acute respiratory distress syndrome, shock associated with bacterial infection, sugar It is thought to be involved in urinary illness, cancer metastasis, arteriosclerosis, etc.
  • Oyopi 83 2 each independently carbon, nitrogen, selected from oxygen or sulfur (provided that at least one atom of A iZ is carbon, and least one of B iz also carbon );
  • the spiro bicycle formed by A iZ and ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ may each be partially unsaturated
  • ⁇ and q ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ are each independently a number from 2 to 6,
  • m Z is a number from 0 to p Z
  • n Z is a number from 0 to q Z
  • One (L z ) is a bond or a divalent substituted or unsubstituted chain consisting of 1 to 10 atoms selected from carbon, nitrogen, sulfur and oxygen;
  • Q z is a basic group containing one or more basic radicals
  • R 3 z is an acidic group containing one or more acidic radicals.
  • mY or 1 Y each independently represents 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R 1Y represents a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, a C2-8 alkenyl group, a C2-8 anorecynole group,
  • W Y represents a single bond, a C 1-3 alkyl group, a C 1-3 alkyl group substituted with oxo or the like,
  • Q Y is one NR 2 _ One O-, one S-, represents _ one S (O) one or a S0 2, is chi gamma, a single bond, C. 1 to 3 alkyl groups, substituted with Okiso etc. Represents a C 1-3 alkyl group,
  • ⁇ ⁇ — ⁇ The ⁇ ring represents phenyl, naphtinol, or heteroaryl. However, the definition of each symbol is partly excerpted. ) Indicates that the compound is useful as a chemokine receptor modulator (for example,
  • R 1X is the formula (X— 2) , Formula (X-3)
  • R 2X is alkyl, alkynyl, etc .
  • R 3X , R 4X is H, (substituted) alkyl, etc., or R 3X and R 4X represented by the formula (X-4)
  • R 5X represents H, alkyl.
  • pentadecane derivative compound controls the interaction of chemokines and chemokine receptors, resulting in asthma, atopic dermatitis, measles, chronic broncho-pulmonary aspergillosis, allergic disease Eosinophilic gastroenteropathy, nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, psoriasis, rhinitis, conjunctivitis, suppression of ischemia-reperfusion injury, multiple inflammation 1 ⁇ ⁇ ulcerative 1 inflammation acute respiratory distress It is described as useful for the treatment of shock, diabetes, autoimmune diseases, transplant organ rejection, immunosuppression, prevention of cancer metastasis, prevention and / or treatment of acquired immunodeficiency syndrome associated with bacterial infection.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • CCR 5 antagonist To develop a CCR 5 antagonist.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find compounds having a CCR5 antagonistic effect, and as a result, have found that the compounds of the present invention represented by the general formula (I) achieve the object of the present invention. completed. That is, the present invention
  • R 1 represents a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a cyclic group which may have a substituent, and ring A may have a substituent.
  • a 5- to 8-membered cyclic group (excluding 2,5-diketobiperazine spiro-bonded at the 3-position), wherein ring A may be further condensed with ring B, and ring B is a substituent
  • Ring A is a 5- to 8-membered heterocyclic ring which may have a substituent, a salt thereof, an N-oxide thereof, a quaternary ammonium salt thereof, Solvates or their prodrugs,
  • Ring A is a 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent,
  • the spidopiperidine compound according to the above 2 a salt thereof, an N-oxide thereof, and a quaternary ammonium thereof. Salts, solvates or prodrugs thereof,
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, Represents an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected carboxy group, an optionally protected lubamoyl group or an optionally substituted cyclic group, or R 3 and R 4 are taken together.
  • Q 1 and Q 2 are each independently a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, a hydroxyl group which may be protected, or a protected group. It represents a good carboxy group, a protected rubamoyl group or a cyclic group which may have a substituent.
  • ring B represents a 3- to 8-membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent.
  • R 4 in the case of represents TM represents a heavy bond only.
  • the spiropiperidine compound according to the above 3 which is represented by the following, a salt thereof, an N-oxide thereof, a quaternary ammonium salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof;
  • the spiropiperidine compound according to the above 4 which is represented by the following, a salt thereof, an N-oxide thereof, a quaternary ammonium salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof;
  • N A represents a nitrogen atom
  • R NA is may have a substituent aliphatic hydrocarbon group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected carboxy group, protected is represents a cyclic group which may also have a good force Rubamoiru group or substituent optionally, a a is
  • R A1 , R A2 and R A3 represent an aliphatic hydrocarbon which may have a substituent, even if it is protected.
  • Q A1 and Q A2 are each independently a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, a hydroxyl group which may be protected, a carboxy group which may be protected, Represents an optionally protected radical group or an optionally substituted cyclic group, provided that at least one of Q A1 and Q A2 does not represent a hydrogen atom.
  • the spiropiperidine compound according to the above 3 which is represented by the following, a salt thereof, an N-oxide thereof, a quaternary ammonium salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof,
  • R 1 is Supiropi Bae lysine compound of 1, wherein an aliphatic hydrocarbon group optionally C 1 to 10 optionally having a substituent, a salt thereof, N- old Kishido thereof, a quaternary Anmoniumu Salts, solvates or prodrugs thereof,
  • R 1 is a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic cyclic group which may have a substituent, a salt thereof, an N-oxide compound thereof, and a fourth compound thereof.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted by a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic cyclic group which may have a substituent.
  • a pharmaceutical composition comprising the spidopirididine compound according to the above 1, a salt thereof, an N-oxide thereof, a quaternary ammonium salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • composition according to the above 10 which is L-cary ⁇ ! Receptor-antagonistic IJ;
  • composition according to the above 10 which is a prophylactic and / or therapeutic agent for human immunodeficiency virus infection.
  • composition according to the above 10 which is a preventive and / or therapeutic agent for acquired immunodeficiency syndrome, or
  • composition according to the above 10 which is an agent for suppressing the progression of acquired immunodeficiency syndrome
  • composition according to the above 11 wherein the chemokine receptor is CCR 2, 17.
  • the spiropiperidine compound according to the above a salt thereof, an N-year-old oxide form thereof, A quaternary ammonium salt, a solvate thereof, or a prodrug thereof; a protease inhibitor, a reverse transcriptase inhibitor, an integrase inhibitor, a fusion inhibitor, or a Z or chemokine inhibitor 1
  • a medicine comprising a species or a combination of two or more species,
  • 2,5-diketopiperazine spiro-linked at the 3-position refers to the structure of the compound described in WO02 / 74770,
  • the compounds of the present invention were named and numbered using ACD / NAME (trade name, version 5.08 / 17) from Advanced Chemistry Development, which is a computer program that mechanically generates IUPAC names.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • ring A represents -
  • the compound represented by is named 1-butyl-1-3-isobutyl-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-1,2,4-dione.
  • examples of the “aliphatic hydrocarbon group” in the “aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 1 include, for example, “linear or branched C 1 To 18 hydrocarbon groups ”and the like.
  • Examples of the “linear or branched C 1-18 hydrocarbon group” include a C 1-18 alkyl group, a C 2-18 alkenyl group and a C 2-18 alkynyl group. Is mentioned.
  • examples of the C18 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, Examples include heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, otadecyl groups and isomer groups thereof.
  • Examples of the C2-18 alkenyl group include butyl, propyl, butyr, pentyl, hexenyl, heptyl, octiel, nonul, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecyl / tetrayl , Pentadeceninole, Hexadecenole, Heptadeseninole, Octadeseninole, Butageninore, Pentajeninore, Hexageninole, Heptadeninore, Octageninole, Nonageninole, Decadienelle, Pendecanelle, Pendeca de Nigel, Pendeca de Nigel , Pentadecadieniel, Hexadecadienole, Heptadecadienole, Ota Tadecadienole, Hexatorhenyl, Heptat
  • Examples of the C2-18 alkynyl group include ethenore, propini / le, puchozole, pentinole, hexinore, heptininole, octinole, nonininole, desh / le, pendesinole, dodeshenole, Tridecinyl, tetradecinyl, pentadesul, hexadesul, heptadesininole, otatadesnore, butadzininole, pentadzinole, hexazininole, heptadzir, octadzil, dinazindil, dindzil, dindzil, dindzil L, pentadecadinyl, hexadecadinyl, heptadecadinyl, octadecadinyl, hexatorilyl, heptatriinyl, otatatril
  • an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms is preferable.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms are preferable.
  • a methyl group and an ethyl group are preferable.
  • the “substituent” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by R 1 is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • the “substituent” include (a) a substituent selected from the following first group, (b) a substituent selected from the following second group, and (c) a substituent.
  • a cyclic group and the like can be mentioned, and these optional substituents may be substituted at 1 to 5 substitutable positions.
  • halogen atom for example, chlorine, bromine, fluorine, iodine atom, etc.
  • nitro group for example, chlorine, bromine, fluorine, iodine atom, etc.
  • R al, R a2, R bl and R b 2 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group (ring 1) or good fats have a substituent R bl and R b2 are taken together with the adjacent nitrogen atom, or (1) — C 2-6 alkylene (for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, or their isomers, etc.) —, (2) — (C2-6 alkylene) 1 O— ( (C2-6 alkylene) one, (3) — (C2-6 alkylene) one S— (C2-6 alkylene) one, (4) — (C2-6 alkylene) one NR N1 — (C2-6 alkylene) (In the group, R N1 is substituted by a hydrogen atom, an optionally substituted cyclic group (ring 1) or an “optionally substituted cyclic group (ring 1)”). Represents a C 1-8 alkylene
  • aliphatic hydrocarbon group in the “ optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by R al , R a2 , R bl and R b2 , for example, Or a branched C1-8 hydrocarbon group ".
  • linear or branched C 1-8 hydrocarbon group include a C 1-8 alkyl group, a C 2-8 alkenyl group, and a C 2-8 alkynyl group.
  • examples of the C1-8 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, and isomer groups thereof. And the like.
  • Examples of the C2-8 alkenyl group include butyl, propenyl, butyr, pentenyl, hexeninole, heptur, otatenole, butadjenole, pentadjenore, hexagenil, heptadjenole, octadjennole, hexatonole.
  • Examples of the C2-8 alkynyl group include, for example, ethel, propiel, butchur, penchnolle, hexnore, heptino-nore, octininole, butadininole, pentadininole, hexazinole, heptadininole, octazininole, and hexatrilinyl. And heptatriynyl and otatatriyl groups, and isomer groups thereof.
  • the “substituent” in the “group hydrocarbon group” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • Examples of the “substituent” include (a) a cyclic group optionally having a substituent (ring 1) and (b) a substituent selected from the following third group. One to five substituents may be substituted at substitutable positions.
  • R cl, R c2 R dl and R d2 each represent the same as defined above R al, R a 2, R b 1 and R b2. However, none of R c ⁇ R c2 , R dl and R d2 represents an aliphatic hydrocarbon group substituted by a substituent selected from this group (third group). ]
  • examples of the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group (ring 1)” include a carbon ring and a heterocyclic ring.
  • Examples of the carbocycle include a C 3 to C 15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl which may be partially or wholly saturated.
  • the “C 3 to C 15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl which may be partially or wholly saturated” includes, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane and cyclopentane.
  • a monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl having 3 to 15 carbon atoms which may be partially or wholly saturated includes a spiro-bonded bicyclic carbon ring and a bridged bicyclic carbon ring.
  • Rings are also included, for example, spiro [4..4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5.5] pendecane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.1] ] Hepter 2-ene, Bicyclo [3.1.1] heptane, Bicyclo [3.1.1] Hepter 2-ene, Bicyclo [2.2.2] octane, Bicyclo [2.2.2] Otter 2-ene, adamantane, noradamantan and the like.
  • heterocyclic ring for example, a 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic or 3-cyclic member containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 3 oxygen atoms Z or 1 to 3 sulfur atoms
  • examples include tricyclic heterocycle aryls, partially or wholly saturated heterocycles, spiked tricyclic heterocycles and bridged tricyclic heterocycles.
  • ⁇ a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic bicyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 3 oxygen atoms and Z or 1 to 3 sulfur atoms
  • pyrrole imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, jazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiane (chopyran), chepin, oxazonore, Oxazonole, Thiazole, Isothiazonole, Blazan, Taikisa diazole, Oxazine, Taikisadiazine, Oxazepine, Oxaziazepine, Thiadiazo ⁇ ⁇ , Thiazine, Thiadiazine, Thiazepine, Thiadiazepine, Indole, Benzofurano,
  • heterocycle which is partially or wholly saturated include, for example, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, virazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, Peridine, dihydropyrazine, tetrohydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydrazepine, perhydrod
  • the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group (ring 1)” is preferably, for example, a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic cyclic group. More preferably, for example, cyclopropane, benzene, cyclohexane, cyclohexene, thiophene, pyrazonole, isothiazonole, thiazonole, imidazonore, furan, dihydropyrazonenole, quinoline, benzodioxane, dioxopisane, benzofuran, benzofuran, benzofuran, benzofuran Triazole, pyrrole, oxazole, isoxazole, oxaziazole and the like, particularly preferably, for example, benzene, pyridine and the like, and particularly preferably benzene.
  • the “substituent” in the “optionally substituted cyclic group (ring 1)” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • Examples of the “substituent” include (a) an aliphatic hydrocarbon group optionally having a substituent, (b) a cyclic group optionally having a substituent (ring 2), and (c) A substituent selected from the first group and (d) a substituent selected from the following fourth group; and these optional substituents have 1 to 5 substituents at substitutable positions. Is also good.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” as the “substituent” is the aforementioned “linear or branched C 1-8 hydrocarbon” Has the same meaning as "group”.
  • the “replacement group” in the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • Examples of the “substituent” include (a) a cyclic group optionally having a substituent (ring 2), (b) a substituent selected from the first group, and (c) a fourth group described below. And any one of these substituents may be substituted at 1 to 5 substitutable positions.
  • R el , R e ⁇ R fl and R f 2 are each independently a hydrogen atom, a cyclic group (ring 2) which may have a substituent, or a fat which may have a substituent.
  • R fl and R f 2 together with an adjacent nitrogen atom represent (1) — C2-6 alkylene, (2) — (C2-6 alkylene) 10 — ( 2-6 ⁇ alkylene) one, (3) - (C 2 ⁇ 6 alkylene) Single S- (C 2-6 alkylene) -, (4) - ( C2 ⁇ 6 alkylene) Single NR N2 - (C2-6 alkylene ) Single (wherein, R N2 is hydrogen atom, a substituted C 1 to 8 optionally alkyl groups by Fueeru group or phenyl group.) represent.
  • R N2 is hydrogen atom, a substituted C 1 to 8 optionally alkyl groups by Fueeru group or phenyl group.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by R el , R e R fl, and 1 £ 2 is the same as the aforementioned “linear chain”. Or a branched C1-8 hydrocarbon group ".
  • the “substituent” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by R el , R e2 , R fl and R f2 is not particularly limited as long as it is a substituent. Examples of the “substituent” include (a) a cyclic group optionally having a substituent (ring 2) and (b) a substituent selected from the following fifth group. One to five substituents may be substituted at substitutable positions.
  • R gl , R g2 , R hl and R h2 are the aforementioned R el , R e2 , R f , respectively.
  • R gl , R s ⁇ R hl and R h2 represent an aliphatic hydrocarbon group substituted by a substituent selected from this group (group 5).
  • ring in the “optionally substituted cyclic group (ring 2)”
  • the “cyclic group” has the same meaning as the “cyclic group” in the “cyclic group (ring 1) optionally having substituent (s)”.
  • the “substituent” in the “optionally substituted cyclic group (ring 2)” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • Examples of the “substituent” include (a) an aliphatic hydrocarbon group optionally having a substituent, and (b) a 3- to 8-membered monocyclic carbon ring optionally having a substituent. Or a heterocyclic ring, (c) a substituent selected from the first group, and (d) a substituent selected from the following sixth group, and the like. 1 to 5 may be substituted.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” as the “substituent” is the aforementioned “linear or branched C 1-8 carbon atom”. It has the same meaning as "hydrogen group.”
  • the “substituent” in the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • substituted examples include (a) a 3- to 8-membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent, (b) a substituent selected from the first group and (C) Substituents and the like selected from the following sixth group are listed, and these optional substituents may have 1 to 5 substituents at substitutable positions.
  • R 51, R i 2, R jl and R 32 are each independently a hydrogen atom, a monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring or a substituted group which may 3-8 membered substituted
  • R j 1 and R ] ′ 2 are adjacent nitrogen atoms (1) —C 2-6 alkylene (eg, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and isomers thereof), (2) — (C 2-6 alkylene) 1 O— ( ⁇ 2-6 alkylene) 1, (3) _ (C2 67 alkylene) S— (C2-6 alkylene) 1, (4) — (C2-6 alkylene) one NR N2 - (C2-6 alkylene) Single (wherein, R N2 are as defined above.) represent.
  • R N2 are as defined above.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by R 1 , R i 2 , R j 1 and R j 2 is the aforementioned “linear” Or a branched C1-8 hydrocarbon group ". ! ⁇ 1, R i 2, R jl Oyopi! ⁇ 2 shown Keru you to "have a substituent aliphatic hydrocarbon group", "substituent", particularly limited as long as it is a substituent Not done.
  • substituted examples include: (a) a 3- to 8-membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent and (b) selected from the following seventh group: Substituents can be mentioned, and these optional substituents may be substituted at 1 to 5 substitutable positions.
  • R kl , R k2 , R ml and R m2 represent the same meaning as the above-mentioned 11 , R i 2 , R j 1 and 1 ⁇ 2 , respectively. However, none of R kl , R k2 , R ml and R m2 represent an aliphatic hydrocarbon group substituted by a substituent selected from this group (group 7). ]
  • examples of the ⁇ 3- to 8-membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring '' in the ⁇ 3- to 8-membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent '' include, for example, A part or all of which may be saturated C 3-8 monocyclic carbocyclic arylene or 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and / or 1-2 And a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic aryl containing a sulfur atom, and a partially or wholly saturated heterocyclic ring.
  • Examples of "a C3-8 monocyclic carbocyclic aryl which may be partially or completely saturated” include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclo Octane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclootaten, cyclopentane, cyclohexadiene, cyclohexadiene, cyclooctadiene, benzene and the like.
  • Examples of the "3- to 8-membered monocyclic heteroaryl containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms" include, for example, pyrrole. , Imidazonole, triazole, tetrazole, pyrazonole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, franc, pyran, xixepin, thiophene, thiopyran, chepin, zixazol, zixazol, zixazole And oxazine, oxazineazine, oxazepine, oxazineazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine and the like.
  • saturated heterocycle examples include aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, pyridine and dihydrovirazine.
  • Tetrahydrovirazine piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, parahydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydrodolazepine, dihydrodiapine Pins, tetrahydro Jiazepin, perhydro-di ⁇ Ze pin Okishiran, Okisetan, Jihidorofu ⁇
  • the ⁇ 3- to 8-membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring '' in the ⁇ 3- to 8-membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent '' is preferably a 5- to 6-membered And more preferably tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, piperidine, benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazine, furan, oxazoline / re, thiophene, pyrroline, thiazole / imidazolone. Yes, particularly preferably benzene. -
  • the “substituent” in the “optionally substituted 3- to 8-membered monocyclic carbocycle or heterocycle” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • substituents include (a) a C1-8 alkyl group, (b) a substituent selected from the first group, and (c) a substituent selected from the following eighth group. No.
  • R nl and R ° 2 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group which may be substituted by a phenyl group or a phenyl group, or R. 1 and R. 2 is taken together with the adjacent nitrogen atom to form (1) one C2-6 alkylene, (2) one (C2-6 alkylene) one 0— (C2-6 alkylene) one, (3) _ ( C. 2 to 6 Anorekiren) -S- (C 2 ⁇ 6 Anorekiren) -, (4) _ (C 2 to 6 alkylene down) one NR N2 - (C2-6 alkylene) - (wherein, R N2, the Represents the same meaning as). ]
  • cyclic group optionally having substituent (s) has the same meaning as the “cyclic group optionally having substituent (ring 1)”.
  • ring A represents a 5- to 8-membered cyclic group which may have a substituent, and the “substituent” is not particularly limited as long as it is a substituent. Specific examples include groups and oxo groups represented by R 2, R 3 , R 4, and R 5 described below, and these may be substituted with 1 to 8 substitutable positions. Further, Ring A may be further condensed with Ring B described below at a condensable position.
  • examples of the ⁇ 5- to 8-membered cyclic group '' in the ⁇ 5- to 8-membered cyclic group which may have a substituent '' represented by ring A include, for example, a 5- to 8-membered carbon ring And a 5- to 8-membered heterocyclic ring.
  • Examples of the 5- to 8-membered carbocyclic ring include a partially or wholly saturated C5- to monocyclic carbocyclic aryl. "Some or all are saturated -
  • Examples of the C5-8 monocyclic carbocyclic aryl include, for example, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclootaten, cyclopentagen, cyclohexagen, cyclohexane Hebutadiene, cyclooctadiene and the like can be mentioned.
  • the “partially or wholly saturated C 5-8 monocyclic carbocyclic aryl” also includes bridged carbocycles, for example, bicyclo [3.1.1] heptane, bicyclo [2. 2.1] heptane, Adamantan like ⁇
  • the 5- to 8-membered carbocycle is preferably a partially or wholly saturated C 5-6 monocyclic carbocyclic aryl, specifically, for example,) 0; 0) (D) ⁇ ) ) ⁇ _ 0 and the like.
  • Examples of the 5- to 8-membered heterocyclic ring include, for example, a “5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” containing at least one nitrogen atom and a “5- to 8-membered non-nitrogen-containing nitrogen-free ring”.
  • the "5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” includes, for example, 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and / or a sulfur atom, which contains at least one nitrogen atom, if desired.
  • a partially or wholly saturated heterocyclic ring is exemplified.
  • Examples of the partially or wholly saturated heterocyclic ring of the ring aryl include: pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidin, triazoline, triazolidin ⁇ ⁇ tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydrid Mouth pyridine, piperidine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodazepine Tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine, dihydroxazonole, tetrahydrooxazonole (oxa
  • the "5- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle” preferably contains 1 to 2 nitrogen atoms, and further has 5 to 7 members containing 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms.
  • the “58-membered non-nitrogen-containing heterocycle” includes, for example, a 58-membered monocyclic heterocycle containing 16 heteroatoms selected from an oxygen atom and / or a sulfur atom. And a heterocyclic ring partially or wholly saturated.
  • heterocyclic ring of a 58-membered monocyclic heterocyclic aryl containing 16 hetero atoms selected from an oxygen atom and / or a sulfur atom '' For example, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydroxepin, tetrahydroxepin, perhydroxepin, dihydrochiofen, tetrahydrochlothifen, dihydrochopyran, tetrahydrodrochopyrane, dihydrochepin, tetrahydrochepin, tetrahydrochepin, tetrahydrochepin Oxathiane, dioxolane, dioxane, dithiolane, dithiane, oxathiolane, etc. Can be
  • the "5- to 8-membered non-nitrogen-containing heterocyclic ring” preferably one of a 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic aryl containing 1-2 oxygen atoms and / or 1-2 sulfur atoms is preferable. Part or wholly saturated, specifically, for example,
  • Ring A is preferably a 5- to 8-membered heterocyclic ring which may have a substituent, and more preferably a 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent. And particularly preferably a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent.
  • substituent (s) '' preferably having substituent (s), imidazolidine, birazolidine, piperazine, piperidine, tetrahydropyridine, Perhydropyrimidine, Tetrahydropyrimidine, Tetrahydrodiazepine, Perhydrodiazepine, Tetrahydropyrimidine fused with Ring B, Perhydropyrimidine fused with Ring B, Tetrahydrodiazepine fused with Ring B, Ring Perhydrodiazepine, thiadiadinane, oxazepane, tetrahydrooxazepine condensed with B, and tetrahydrooxazepine condensed with ring B, more preferably having substituent (s), imidazolidine, birazolidine, piperazine, piperidine, tetrahydropyridine, Perhydropyrimidine, Tetrahydropyrimidine, Tetrahydrodiazepine, Perhydrodiazepine, Tetrahydropyrimidine fused with Ring
  • ring A is more preferably not condensed with ring B.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is the same as the above “direct It has the same meaning as "chain or branched C1-8 hydrocarbon group”.
  • the “substituent” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • the “substituent” may include, for example, (a) a substituent selected from the first group, (b) a substituent selected from the second group, or (c) a substituent. And a cyclic group, and the like. These optional substituents may be substituted with 1 to 5 substituents at substitutable positions.
  • the “cyclic group optionally having a substituent” as the substituent has the same meaning as the “cyclic group optionally having a substituent (ring 1)”.
  • ⁇ aliphatic hydrocarbon group '' of ⁇ aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent '' represented by RR 3 , R 4 and R 5 , preferably has 1 to 5 carbon atoms
  • An aliphatic hydrocarbon group more preferably a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-puphenole, 2-butenyl group
  • Particularly preferred are an isopropyl, butyl, sec-butyl and tert-butyl group.
  • an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected carboxy group, and an optionally substituted carbamoyl group represented by R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are respectively One OR al , one COOR al , -CONR bl R b2 [the symbols in the group represent the same meaning as described above. ] Has the same meaning as
  • ring B represents ⁇ 3 to 8 membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent ''
  • ⁇ 3 to 8 membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring '' Is a group represented by R i 2 , R j 1 and R j 2 which may have a substituent
  • ⁇ 3- to 8-membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring '' of ⁇ 3- to 8-membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring which may be substituted '' represented by ring B Is a 5- to 6-membered cyclic group, more preferably
  • an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, a hydroxyl group which may be protected, a carboxyl group which may be protected, and a substituent which are represented by Q 1 and Q 2
  • the cyclic group optionally having a substituent may be an aliphatic hydrocarbon group optionally having a substituent represented by R 2 or R 5 , An optionally substituted hydroxyl group, an optionally protected carboxy group, an optionally substituted rubamoyl group and a substituent, which have the same meaning as the cyclic group.
  • the optionally substituted carbamoyl group and the optionally substituted cyclic group may have the substituents represented by R 2 , RR 4 and R 5 , respectively.
  • Q A 1 and Q aliphatic which may have a substituent group represented by A 2 hydrocarbon group, optionally protected hydroxyl, optionally protected carboxy shea groups, substituted
  • the optionally substituted rubamoyl group and the optionally substituted cyclic group may have the substituents represented by R 2 and R 5 , respectively.
  • arrows described in the formula represented by A A are those showing a bondable position of the N A, either one thereof is directly binding and nitrogen atom represented by N A Means that.
  • RRR 3 , R 4 , R 5 and each group represented by ring A are all preferred. Particularly, those described in Examples are preferred.
  • the R 1 group is preferably an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, more preferably an ⁇ cyclic group which may have a substituent '' as a substituent.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” is preferably, for example, an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, and more preferably, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and It is an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, and particularly preferably, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and a methyl group and an ethyl group are more preferable.
  • a substituent '' for example, preferably a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic cyclic group, and more preferably, for example, , C3-6 cycloanolequinole, C4-6 cycloalkenole, benzene, pyrazonole, thiazonole, furan, thiophene, quinoline, benzodioxane, dioxindan, benzofuran, imidazonole, isothiazonole, dihydrotetrazole, pyridine, hydropyridine Pyran, triazole, pyrrole, oxazole, isoxazole, oxaziazole and the like, particularly preferably, for example, benzene
  • the “substituent” in the “cyclic group optionally having a substituent” is preferably, for example, a C 1-6 alkyl optionally having a substituent, a cyano group, or a halogen.
  • R 1 group preferred as the R 1 group, and more specific groups include, for example, one (Cl-6 alkyl group) one (benzene which may have a substituent), one (C 1 To 6 alkyl groups)-(pyridine optionally having substituents)., One (C1-6 alkyl group)-(optionally substituted pyrazole), one (C1-6 alkyl) Group)-(C 4-6 cycloalkyl optionally having substituent (s)),-(Cl-6 alkyl group)-(C 4-6 cycloalkenyl optionally having substituent (s)) (C 1-6 alkyl group) one (thiazole which may have a substituent),-(C 1-6 alkyl group) one (furan which may have a substituent), one (C 1-6 alkyl group) 1 (thiophene optionally having substituent (s)),-(C 1-6 alkyl group) one (quinoline optionally having substituent (s)),-(C 1-6 alkyl) Group)
  • R 1 in the present invention examples include the groups exemplified as preferred R 1 in WO01 / 40227 and WO02 / 74770.
  • R 1 a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic ring which may have a substituent
  • Compounds having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted by a group as R 1 are exemplified.
  • benzene which may have a substituent, cyclohexane which may have a substituent, pyridin which may have a substituent, and which may have a substituent Cyclopropane, thiazole which may have a substituent, thiophene which may have a substituent, furan which may have a substituent, isoxazole which may have a substituent, and a substituent Oxazidazole optionally, pyrrole optionally having substituent (s), dihydrobenzodioxin optionally having substituent (s), pyrazole (s) optionally having substituent (s) or having substituent (s) It is a compound having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by imidazole or the like as R 1 .
  • preferred R 1 groups are represented by the following formula:
  • ring 1 represents the above-mentioned “optionally substituted cyclic group (ring 1)”).
  • Y A a bond, a bond, a CH 2 —, a CO— and the like are preferable.
  • ring 1 and ring 2 preferably a “5- to 10-membered carbon ring aryl or And the like.
  • the "5- to 10-membered carbon ring aryl or heterocyclic aryl" more preferably, for example, "5- to 6-membered carbon ring aryl or heterocyclic aryl” or the like is used.
  • these cyclic groups may have a substituent, and in particular, those in which ring 2 is substituted by a carboxy group, an amide group or a sulfonamide group are preferable.
  • substituents of ring 1 and ring 2 include, for example, an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an alkoxy group, a carboxy group, and a alkanoylamide group.A more preferred substituent is Examples thereof include an aliphatic hydrocarbon group and an alkoxy group. In the present invention, R 1 groups having these combinations are more preferable.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are preferably a hydrogen atom, a 4- to 6-membered carbocyclic ring which may have a substituent and a substituent which may have a substituent.
  • a C 1-6 aliphatic hydrocarbon group more preferably a hydrogen atom, one (C 1-6 alkyl which may have a substituent), one (C 1-6 (C 2-6 alkenyl), one (C 2-6 alkynyl which may have a substituent), one (benzene which may have a substituent), one (C 1-6 alkyl) )-(C 4-6 cycloalkyl optionally having substituent (s)), one (Cl-67 alkyl) one (benzene optionally having substituent (s)), one (Cl-6 alkynole) —NHCOO— (C 1-6 alkyl which may have a substituent) — (benzene which may have a substituent), particularly preferably a hydrogen atom, 6 (
  • a hydrogen atom, a propyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a cyclohexylmethyl group, a benzyl group and a phenylethyl group are preferred.
  • an alkyl group, an alkoxy group, an alkylene group and the like include straight-chain and branched ones.
  • isomers (E, Z, cis, trans) in double bonds, rings and condensed rings isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, ⁇ , isomer, enantiomer, diastereomer), optical rotation
  • the optically active forms (D, L, d, 1 form) having the following formulas, polar forms (high polar forms, low polar forms) by chromatographic separation, equilibrium compounds, mixtures of these in any proportion, and racemic mixtures are all described in the present invention. include.
  • all isomers due to tautomerism are also included.
  • a prodrug of a compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) in vivo by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, The amino group of the compound represented by the general formula (I) is converted to an eicosanoyl group, an alanyl group, a pentinoleaminocarbyl group, and (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-1-yl).
  • a compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group
  • the hydroxyl group of the compound represented by the formula (I) has a hydroxyl group.
  • Compounds that are acylated, alkylated, phosphorylated or borated eg For example, compounds in which the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivaloyylated, succinylated, fumarylated, aranylated, dimethylaminomethylcarboxylated, etc.
  • the carboxy group is esterified or amidated (for example, the carboxy group of the compound represented by the general formula (I) is Esthenolation, feninoleestenolation, force / repoxymethinolesteration, dimethinoleaminomethinoleestenolation, bivaloyloxymethylesterification, ethoxycarpoyloxetyl esterification, phthalidyl esterification , (5-methino 1-2-oxo-1 1,3-dioxolen 4-inole) Methynoester, cyclohexyl Oxycarbonylethyl esterified compound, methylamidated compound, etc.); These compounds can be produced by a method known per se.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be a hydrate or a non-hydrate.
  • prodrugs of the compound represented by the general formula (I) are commercially available as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, “Molecular Design,” pp. 163-198.
  • the compound may be changed to a compound represented by the general formula (1) under physical conditions.
  • the compound represented by formula (I) isotopes e.g., 3 H, 1 4 C, 3 5 S, 1 2 5 I
  • salts of the compound represented by the general formula (I) include all pharmacologically acceptable salts.
  • the pharmaceutically acceptable salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable salts include, for example, salts of alkali metals (potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), and ammonium salts (tetramethylammonium salt, tetrabutylammonium salt, etc.).
  • Organic amines triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, Salts of piperidine, monoethanolamine / amine, diethanamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, ⁇ -methyl-1-D-glucamine, etc., acid adduct salts [inorganic acid salts (hydrochloride, odor) Hydrochloride, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, etc., organic acid salt (acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, fumarate, maleate) Acid salt, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, gluconate, etc.) .
  • the compound represented by the general formula (I) may be a quaternary ammonium salt.
  • the term “poxide” of the compound represented by the general formula (I) means that the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I) is oxidized.
  • the peroxide of the compound of the present invention may further be the above-mentioned alkali (earth) metal salt, ammonium salt, organic amine salt, or acid addition salt.
  • the quaternary ammonium salt of the compound represented by the general formula (I) means that the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I) is R. (R represents a C1-8 alkyl group or a C1-8 alkyl group substituted by a phenyl group).
  • the quaternary ammonium salt of the compound of the present invention may further be in the form of the above-mentioned alkali (earth) metal salt, ammonium salt, organic amine salt, acid-containing carohydrate salt, or N-oxide.
  • Suitable solvates of the compound represented by the general formula (I) include, for example, solvates such as water and alcohol solvents (such as ethanol).
  • the solvate is non-toxic and water-soluble.
  • the solvate of the compound of the present invention includes a solvate of an alkali (earth) metal salt, an ammonium salt, an organic amine salt, an acid adduct salt, an N-oxide form, and a quaternary ammonium salt of the compound of the present invention. Things are also included.
  • the compound of the present invention may be prepared by a known method using the salt, the N-oxide, Quaternary ammonium salts can be converted to the above solvates.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is produced by the following methods (A) to (H), (J) and (K), a method analogous thereto, or a method described in Examples. be able to.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be obtained by a method similar to the method described in WO01 / 40227, a method similar to the method described in WO02 / 74770, a known method, or any of these methods. It can also be produced by an appropriately improved method.
  • the starting compound may be used as a salt. As such a salt, those described as the salt of the above-mentioned general formula (I) are used.
  • R 1 one 1 A represents an alicyclic aliphatic hydrocarbon group optionally C 1 to 17 optionally having a substituent
  • X represents a leaving group (e.g., a chlorine atom, a bromine atom , Iodine atom, -toluenesulfoeroxy group, methanes / refu / reoxy group, trifnoreo mouth methansnolehoninoleoxy group, (Wherein (P) represents a polystyrene resin (for example, 1-10% divininolebenzene copolymer, etc.)), etc.), and other symbols have the same meanings as described above.
  • a leaving group e.g., a chlorine atom, a bromine atom , Iodine atom, -toluenesulfoeroxy group, methanes / refu / reoxy group, trifnoreo mouth methansnolehoninoleoxy group
  • R 1 — 1 is a C 1-18 aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, and R 1 is an N 1 atom.
  • a compound bonded via CH 2 — is a compound represented by the general formula (1-2) and a compound represented by the general formula (A-1)
  • This reductive amination reaction includes, for example, organic solvents such as dichloroethane, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, acetic acid and
  • a reducing agent for example, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • the reductive amination reaction can also be performed on a compound in which the nitrogen atom in R 1 represents N-oxide.
  • the reaction with the compound represented by the general formula (A-2) is known, for example,
  • R 1 — 1 is an aliphatic hydrocarbon group
  • R 1 — 1 is a group containing carbonyl
  • R 1 is a group containing a sulfol group, it can be formed into CT and f by sulfonamidation reaction ⁇ l ⁇ Wf. -
  • sulfonamidation reaction ⁇ l ⁇ Wf. -
  • Richard C. Larock et al. "Comprehensive Organic Transformations: A Guiae to Functional Group Preparations, by the method described in 2nd EditionJ John Wiley & Sons Inc, 1999, nitrogen atom and R 1 one 1 A radical bond formation reaction can be performed.
  • amines can be converted to organic solvents (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; Hexane, Hepta And saturated hydrocarbons such as cyclohexane, for example, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; for example, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; for example, ethelyls such as aceto-tolyl; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, for example, acid amides such as N, N-dimethylformamide, for example, esters such as ethyl acetate and the like are used.
  • organic solvents for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethan
  • Medium, base for example, hydride of alkali metal or alkaline earth metal such as sodium hydride or potassium hydride, for example, alkyl lithium such as butyl lithium, sec-butynolelithium, tert-butyl lithium, etc.
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, etc .
  • inorganic bases such as metal sodium, metal alkoxide, etc.
  • metal salts such as triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine
  • Alkylamines such as N, N-dimethinorea diphosphine, pyridine, lutidine, collidine, aromatic amines such as 4- (dimethylamino) pyridine, DBU (1,8-
  • the method using (1) acid halide is, for example, a method in which carboxylic acid is
  • carboxylic acid is
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • acid amides such as dimethylformamide are used.
  • solvents may be used alone or, if necessary, may be used by mixing two or more kinds in an appropriate ratio, for example, in a ratio of 1: 1 to 1:10. .
  • an acid halide agent e.g., oxalyl chloride, thioycyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, etc.
  • a halide is used as a base (for example, alkylamines such as triethylamine, tributylamine, and diisopropylethylamine; for example, aromatic amines such as N, N-dimethylaniline, pyridine, and 4- (dimethylamino) pyridine). It is carried out by reacting with amine at 0 to 40 ° C in the presence of.
  • the obtained acid halide is used in an organic solvent (eg, getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.)
  • organic solvent eg, getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • These solvents can be used alone or, if necessary, in two or more kinds. May be mixed and used in an appropriate ratio, for example, a ratio of 1: 1 to 1:10.
  • the reaction can be carried out at 0 to 40 ° C.
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an organic solvent (for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, etc., for example, ethynoleate, tetrahydrofuran, dioxane, etc.).
  • organic solvent for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, etc., for example, ethynoleate, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • acid amides such as dimethylformamide are used.
  • a base for example, pyridine, triethylamine, dimethylaerin, dimethylaminopyridine, disopropylethyla
  • Acid halides for example, pivaloiruku mouth rides, tossil mouth rides, The mixture is reacted with an acid derivative (eg, ethyl ethyl formate, isobutyl chloroformate, etc.) at 0 to 40 ° C., and the resulting mixed acid anhydride is used as an organic solvent (eg, chloroform).
  • an organic solvent eg, chloroform
  • Halogenated hydrocarbons such as form and dichloromethane, for example, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, for example, acid amides such as dimethylformamide, etc. These solvents may be used alone. Alternatively, if necessary, two or more kinds may be used in a mixture at an appropriate ratio, for example, in a ratio of 1: 1 to 1:10.) The reaction is carried out at 40 ° C.
  • the method using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an organic solvent (e.g., halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, etc., ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc. Acid amides such as methylformamide are used, etc.
  • an organic solvent e.g., halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, etc., ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • Acid amides such as methylformamide are used, etc.
  • solvents can be used alone or, if necessary, two or more of them in an appropriate ratio, for example, 1 : May be used in a mixture at a ratio of 1-1: 10.
  • a base for example, alkylamines such as triethylamine, triptylamine, and disopropylethylamine
  • N for example, N
  • aromatic amines such as N-dimethylayurin, pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, etc.
  • a condensing agent for example, 1 , 3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Ethyl 3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1, 1'-Carboerdiimidazole (CDI), 2-chloro Use 1-methylpyridedemiodine, 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (PPA), etc.
  • a base for example, alkylamines
  • Organic solvents for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, etc., for example, dimethyl ether, tetrahydrofuran
  • aromatic amines such as urea-pyridine, pyridine and 4- (dimethylamino) pyridine
  • ethers such as dioxane, etc.
  • solvents can be used alone or, if necessary, two or more of them in an appropriate ratio, for example, 1: 1 to 1: It may be used by mixing at a ratio of 10.
  • the reaction is carried out by reacting with amide at '0 to 40 ° C.
  • R 1 represents an amino protecting group
  • ring A is
  • R ⁇ A represents an amino-protecting group, and all other symbols have the same meanings as described above.
  • Examples of the protecting group for an amino group include a benzyl group, a benzyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarboninole group, and a trifluoroacetylenol group.
  • the protecting group for the amino group is not particularly limited as long as it is a group which can be easily and selectively eliminated, in addition to the above.
  • those described in T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Tnird Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999 are used.
  • the Ugi reaction is known, and is performed, for example, in an organic solvent (eg, methanol or the like) at a temperature of 0 to 80 ° C.
  • organic solvent eg, methanol or the like
  • cyclization reactions include, for example, organic solvents (eg, dichloroethanol).
  • organic solvents eg, dichloroethanol
  • Tertiary amines eg, triethylamine, diisopropylethylamine, etc.
  • acids eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • This reduction reaction is known.
  • an acid eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, boron trifluoride
  • an organic solvent eg, dioxane, 1,2-dimethyloxetane, toluene, tetrahydrofuran and a mixture thereof.
  • a reducing agent eg, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, porane, porane-tetrahydrofuran complex, etc.
  • R 1 one 1 represents Amino coercive Mamorumoto, and ring A,
  • This cyclization reaction includes, for example, a base (for example, pyridine) in an organic solvent (for example, ethyl acetate, chlorophonorem, dichloromethane, ethynoleatenole, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc.) or without a solvent.
  • a base for example, pyridine
  • organic solvent for example, ethyl acetate, chlorophonorem, dichloromethane, ethynoleatenole, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc.
  • Triethylamine, dimethinoureaulin, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc. in the presence or absence of, for example, sulfuryl chloride, sulfuryl fluoride, etc., at ⁇ 20 ° C. to reflux temperature. It can be manufactured by
  • N 2 represents a nitrogen atom, and all other symbols have the same meanings as described above.
  • a compound represented by the general formula (I—1—A 7) R 1-1-Aone ⁇ N 2 — R 5 (1-1 -A7)
  • X 1 is a leaving group— (for example, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, p-tolenenesulfoninoleoxy group, methanesulfoninoleoxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, etc.) ), And the other symbols have the same meanings as described above.
  • cyclization reaction includes, for example, a base (eg, pyridine) in an organic solvent (eg, ethyl acetate, chlorophonolem, dichloromethane, ethynoleatenole, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc.) or without a solvent.
  • a base eg, pyridine
  • organic solvent eg, ethyl acetate, chlorophonolem, dichloromethane, ethynoleatenole, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc.
  • Triethylamine dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • phosgene compounds phosgene, triphosgene (bis (trichloromethyl) carbonate), etc.
  • imidazole compounds phosgene compounds, triphosgene (bis (trichloromethyl) carbonate), etc.
  • R 1 — 1 represents an amino-protecting group
  • G 1 one 1 have the same meanings as amino protecting groups described Amino protecting group (the (B)) represents, G 1 -. 2 represents an alkyl group, and all other symbols the Represents the same meaning as.)
  • the deprotection reaction for example, trifluoroacetyl group, etc.
  • hydrolysis is carried out, for example, in an organic solvent (for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) in a hydroxide of an alkali metal (for example, water).
  • an organic solvent for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • a hydroxide of an alkali metal for example, water.
  • the reaction is performed at a temperature of 0 to 40 ° C using an aqueous solution or a mixture thereof.
  • the deprotection reaction under acid conditions is performed, for example, by using an organic solvent (for example, dichloromethane, chloroform, dioxane, In organic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.), or inorganic acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.) )
  • an organic solvent for example, dichloromethane, chloroform, dioxane
  • organic acid eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • inorganic acid eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • a mixture thereof eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.
  • Deprotection reaction by hydrogenolysis for example, benzyl group, benzyloxycarbyl group, aryloxycarbyl group, etc.
  • a solvent for example, an ether (for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane).
  • Alcohols e.g., methanol, ethanol, etc.
  • benzenes e.g., benzene, toluene, etc.
  • ketones e.g., acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • etyryls e.g., acetonitrile, etc.
  • Amides eg, dimethylformamide, etc.
  • water ethyl acetate, acetic acid or a mixture of two or more of them, etc.
  • a catalyst eg, palladium monocarbon, palladium black, palladium hydroxide, Hydrogen atmosphere at normal pressure or under pressure in the presence of platinum oxide, Raneykel, etc.
  • Anmoniumu presence of formic acid at a temperature of 0 ⁇ 2 0 0 ° C.
  • the deprotection reaction using a metal complex is performed, for example, in an 'organic solvent (eg,' dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.), a trapping reagent (eg, triptyltin hydride, dimedone, etc.) and Z or an organic solvent.
  • the reaction is performed at a temperature of 0 to 40 ° C. using a metal complex (for example, a tetrakistriphenylphosphine palladium (0) complex or the like) in the presence of an acid (such as acetic acid).
  • This cyclization reaction is known, and can be carried out, for example, by the power of performing an amidation reaction after hydrolysis or by simply heating.
  • This hydrolysis is known and includes, for example, organic solvents (eg, methanol, Intrahydrofuran, dioxane, etc.), alkali metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (eg, barium hydroxide, hydroxylic acid)
  • organic solvents eg, methanol, Intrahydrofuran, dioxane, etc.
  • alkali metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • alkaline earth metal hydroxides eg, barium hydroxide, hydroxylic acid
  • This amidation reaction is known, and is carried out, for example, in the same manner as the amidation reaction described in the above (A).
  • organic solvents eg, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, acetoetrile, dimethylformamide, 1,2-dimethyl
  • Bases for example, inorganic bases (for example, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate, etc.) and organic bases (for example, pyridine, triethylamine, dimethylaerine, dimethylaminopyridine, etc.) in or without solvent in toxetane, dimethylacetamide, etc.
  • alkoxide eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.
  • room temperature to reflux temperature Room temperature to 150 ° C.
  • R 1 one 1 represents Amino protecting group, and ring A,
  • the compound can also be produced by subjecting it to a compound reaction (metase) represented by
  • This cyclization reaction is known, for example, in an organic solvent (eg, dichloromethane, toluene, a mixture thereof, etc.), Gr ubbs, a catalyst (eg, benzylidene [1,3-bis (mesitylene) —2-imida) [Zolidiylidene] in the presence of tricyclohexylphosphine ruthenium (IV) dichloride) at room temperature to 10 ° C.
  • an organic solvent eg, dichloromethane, toluene, a mixture thereof, etc.
  • Gr ubbs eg, benzylidene [1,3-bis (mesitylene) —2-imida) [Zolidiylidene] in the presence of tricyclohexylphosphine ruthenium (IV) dichloride
  • X 1 represents a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), and all other symbols have the same meanings as described above.)
  • This cyclization reaction is known, for example, in an organic solvent (eg, tetrahydrofuran, getyl ether, N, N-dimethylformamide and a mixture thereof), and a base (eg, lithium disopropylamine).
  • organic solvent eg, tetrahydrofuran, getyl ether, N, N-dimethylformamide and a mixture thereof
  • a base eg, lithium disopropylamine
  • R 1 represents an amino protecting group and ring A
  • the cyclization reaction of the compounds represented by the general formulas (K-1) and (K-3) is known, and is performed, for example, by subjecting the compound to the amidation reaction similar to the method described in the above (A).
  • the reaction with the compound represented by the general formula (K-12) is known and, for example, is carried out in the same manner as the alkylation, amidation, or sulfonamidation described in (A).
  • the cyclization reaction of the compound represented by the general formula (K-14) is known, and is performed, for example, by subjecting the compound to the same cyclization reaction as described in the above ( ⁇ ).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1-2) is obtained by the reaction of the above ( ⁇ ⁇ ), (D), ( ⁇ ), (F), (G), ( ⁇ ), (J) and ( ⁇ ) Can be also produced by subjecting the compound obtained by the above to the above-mentioned deprotection reaction of an amino protecting group.
  • the compound represented by the general formula (B-1) used as a starting material in the reaction process formulas ( ⁇ ) and (m) is known or can be easily produced by a known method.
  • the compound represented by 4) is known or can be easily produced by using a compound represented by the general formula (B-1) as a raw material and combining known methods.
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after several reactions.
  • conventional purification means for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after several reactions.
  • a reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • Pharmacological tests other than those described in the examples include, for example, the following methods. Demonstrating the chemokine receptor antagonism of the compound of the present invention by the following method Can be.
  • RANTES is mediated by CCR5
  • a system can be implemented to measure the effect of calcium (Ca) ions induced by transients on transient elevations.
  • X4 T cell tropism
  • SDF_1 SDF_1
  • the toxicity of the compound of the present invention is extremely low, and it can be determined that the compound is sufficiently safe for use as a medicament.
  • the present invention represented by the general formula (I) Since the compound has a CCR5 antagonistic effect, it is useful for preventing or treating various inflammatory diseases, autoimmune diseases, immune diseases such as allergic diseases, and HIV infection. Specifically, for example, asthma, nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, rhinitis, conjunctivitis, ulcerative colitis, etc., transplanted organ rejection, immunosuppression, psoriasis, multiple sclerosis, human immunity Deficiency virus infection (acquired immunodeficiency disorders, etc.), atopic dermatitis, deprived measles, allergic bronchopulmonary aspergillosis, allergic eosinophilic gastroenteropathy, ischemia-reperfusion injury, acute respiratory distress syndrome, It is useful for the prevention, Z or treatment of shock, diabetes, cancer metastasis, arteriosclerosis, etc. associated with bacterial infection
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) When the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide thereof, a quaternary ammonium salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof is used for the above-mentioned purpose, it is usually systemic. Alternatively, it may be administered topically, orally or parenterally.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-aminoxide thereof, a quaternary ammonium salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof is safe and has low toxicity. It can be administered to humans and mammals (eg, rat, mouse, egret, sheep, pig, pig, cat, dog, monkey, etc.).
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, in the range of lmg to 100mg, once orally several times a day It may be administered orally or parenterally (preferably intravenously) once or several times per adult per dose, ranging from lmg to 100 mg / day, or 1 day / day. It is administered intravenously over a period ranging from 24 hours to 24 hours.
  • a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient in some cases. In some cases.
  • a salt thereof, an N-oxide thereof, a quaternary ammonium salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof a solid preparation for oral administration, a liquid preparation for oral administration, It is used as an injection, parenteral preparation, suppository and the like for parenteral administration.
  • Solid dosage forms for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substance (s) is intact or excipients (ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polypyrrolyl). Don, magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrants (calcium fiber glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), stabilizers, solubilizers (glutamic acid, aspartic acid, etc.) Formulated and used according to the usual method.
  • a coating agent such as sucrose, gelatin, hydroxypropy / resenolylose, hydroxypropizolemethinoresenolyl phthalate
  • a coating agent such as sucrose, gelatin, hydroxypropy / resenolylose, hydroxypropizolemethinoresenolyl phthalate
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended, or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol, or a mixture thereof).
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • injections for parenteral administration include all injections, including infusions Include.
  • muscle injection subcutaneous injection, intradermal injection, arterial injection, intravenous injection, intraperitoneal injection, spinal cavity injection, Includes intravenous drops and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent when used. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizer (daltamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product can be produced, and then sterilized or dissolved in sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, salves, inhalants, sprays, suppositories and vaginal preparations containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner.
  • Sprays may be buffering agents that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, other than commonly used diluents, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate, or citric acid An agent may be contained.
  • stabilizers such as sodium bisulfite
  • isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate, or citric acid
  • An agent may be contained.
  • the method of producing the spray is described in detail in, for example, U.S. Patent Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide thereof, a quaternary ammonium salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof may be used for other drugs such as prevention of HIV infection and It may be used in combination with therapeutic agents (particularly AIDS prophylaxis or therapeutic agents).
  • These drugs can be formulated separately or simultaneously with pharmacologically acceptable excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, solubilizers, diluents, etc. ,
  • It can be administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of HIV infection.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide thereof, a quaternary ammonium salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof may be used as a prophylactic or Z or therapeutic agent for other HIV infection. It has an inhibitory effect on HIV-1 which has acquired resistance to (particularly, a prophylactic and / or therapeutic agent for AIDS). Therefore, it can also be used for HIV-infected patients in which other preventive and / or therapeutic agents for HIV infection have become ineffective. In this case, the compound of the present invention may be used alone, but may be used in combination with a prophylactic and / or therapeutic agent for HIV infection in which the infected HIV-1 strain has acquired resistance or with other agents. Is also good.
  • the compounds of the present invention may be combined and administered as a concomitant drug.
  • the preparation may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be in the form of separate preparations for administration. When administered in the form of separate preparations, simultaneous administration and administration at different times are included. In addition, administration by the time difference is performed by first administering the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide form, its quaternary ammonium salt, its solvate or its prodrug.
  • the other drug may be administered later, or the other drug may be administered first, and the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-oxide, its quaternary ammonium salt, its solvent
  • the Japanese drug or a prodrug thereof may be administered later, and the respective administration methods may be the same or different.
  • Diseases which exert the preventive and / or therapeutic effects by the above-mentioned concomitant drug are not particularly limited, and are diseases in which the compound represented by the general formula (I) complements or enhances the preventive / Z therapeutic effects. I just need.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-hydroxylated form thereof, a quaternary ammonium salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof, and a drug which does not inhibit HIV infection. Includes those that enhance the prevention and / or treatment of HIV infection more than agents. ⁇ Compounds of general formula (I), their salts, their N-oxides, their quaternary ammonium salts, their solvates or other HIV infections used in combination with their prodrugs of this endeavor.
  • prophylactic and / or therapeutic agents examples include reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, chemokine antagonists (e.g., CCR2 antagonists, CCR3 antagonists, integrase inhibitors, CCR4 antagonists, CCR5 antagonists, CXCR4 antagonists) Drugs, etc.), fusion inhibitors, antibodies against HIV-1 surface antigens, HIV-1 vaccines and the like.
  • chemokine antagonists e.g., CCR2 antagonists, CCR3 antagonists, integrase inhibitors, CCR4 antagonists, CCR5 antagonists, CXCR4 antagonists
  • integrase inhibitors specifically, S_ 1 360, 1838, V-165, L-708906 analog, NSC- 6 18929, equis', etin, tema crazine, PL- 2500, L- 8708 10, etc. Is mentioned.
  • reverse transcriptase inhibitors include (1) nucleic acid-based reverse transcriptase inhibitors zidovudine (trade name: retrovinore), didanosine (trade name: Videdettas), zalcitabine (trade name: hybrid), stavudine (trade name) (2) (2) Non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors nevirapine (trade name: Vilamune), delavirdine (trade name: rescripter), efavirenz (trade names: Sustiva, Stocklin), capravirin (AG1549) and the like.
  • protease inhibitors specifically, indinavir (trade name: clixiban), V tonavir (trade name: Novia), nerbuinavir (trade name: bilacept), saquinavir (trade names: invirase, Fort Base), amprinavir (Trade name: Ezinerase), mouth pinavir (trade name: Kaletra), tipranavinole and the like.
  • Chemokine antagonists include endogenous ligands of the chemokine receptor, or derivatives thereof and non-peptide low molecular weight compounds, or antibodies to chemokine receptors.
  • the endogenous ligands of chemokine receptors specifically, MI P - 1 ⁇ , ⁇ ⁇ - 1] 3, RANTE S, SDF- 1 ⁇ , SDF- 1 ⁇ N MC P- 1, MCP- 2, MCP-4, Eotaxin, MDC, etc.
  • derivative of the endogenous ligand examples include AOP-RANTES, Met-SDF-lo !, Met-SDF-1] 3 and the like.
  • chemokine receptor antibodies include Pro-140.
  • CCR2 antagonists include WO99 / 07351, WO99 / 40913, WO00 / 46195, WOOO / 46196, WOOO / 46197, WOOO / 46198, WOOO / 46199, WO00 / 69432 No. WO00 / 69815 or the compounds described in Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000).
  • CCR5 antagonist examples include W099 / 17773, WO99 / 32100, WO00 / 06085, WO00 / 06146, WO00 / 10965, WO00 / 06153, WO00 / 21916, WO00 / 37455 No., EP1013276, WO00 / 38680, WO00 / 39125, WO00 / 40239, WO00 / 42045, WO00 / 53175, WO00 / 42852, WO00 / 66551, WO00 / 66558, WO00 / 66559, WO00 / 66141, WO00 / 68203, JP2000309598, WO00 / 51607, WO00 / 51608, WOOO / 51609, WOOO / 51610, WO00 / 56729, WO00 / 59497, WO00 / 59498, WO00 / No
  • CXCR4 antagonist examples include AMD-3100, T-22, KRH-1120 and the compounds described in WO00 / 66112.
  • fusion inhibitor examples include T-20 (pentafuside), T-1249, and the like.
  • the above concomitant drugs are examples, and the present invention is not limited to these.
  • Typical clinical doses of typical reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors are, for example, as shown below, but the present invention is not limited thereto.
  • Zidopudine 100mg force Psenorre, 200mg once, 3 times a day;
  • Didanosine 25-200 mg tablet, 125-200 mg at a time, twice a day;
  • Zalcitabine 0.375 mg to 0.75 mg tablet, 0.75 mg at a time, 3 times a day; Stavudine: 15 to 40 mg capsenole, 30 to 40 mg at a time, 2 times a day;
  • Lamivudine 150 mg tablet, 150 mg at a time, twice a day;
  • Nevirapine 200 mg tablet, 200 mg at a time, once a day for 14 days, then twice a day; Delavirdine: 100 mg tablet, 400 mg at a time, 3 times a day;
  • Favirenz 50-200 mg capsule, 600 mg at a time, once a day;
  • Indinavir 200-400 capsules, 800 mg at a time, 3 times a day;
  • Ritonavir 100 mg force, 600 mg at a time, twice a day;
  • Nelfinavir 250mg tablet, 750mg at a time, 3 times a day;
  • Saquinavir 200mg force capsule, 1200mg once, 3 times a day;
  • Amprenavir 50-150 mg tablet, 1200 mg at a time, twice a day.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-oxide thereof, a quaternary ammonium salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof has an antagonistic activity of CCR5 or CCR2. Further, since it is safe and has low toxicity, it is useful for preventing and / or treating various inflammatory diseases, autoimmune diseases, immune diseases such as allergic diseases and HIV infection.
  • the solvent in the kakkou indicated by the chromatographic separation point and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • Solution A 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • Solution B 0.1% trifluoroacetic acid monoacetonitrile solution
  • Residue is silica gel column
  • Example 2 To a solution of the compound prepared in Example 1 (28.1 mg) in 1% acetic acid-N, N-dimethylformamide (0.5 mL) was added 4-phenoxybenzaldehyde (21.8 mg) and sodium triacetoxyborohydride (25.4 mg). ) And add For 8 hours, and a 10 ° / 0 acetic acid-methanol solution (2 mL) was added.
  • a sulfonic acid resin (Bondesil SCX 40 ⁇ m N Valian, product number, previously washed with methanol (2 mL X 2 times), water (2 mL X 2 times), and methanol (2 mL X 2 times) in advance 1221-3029, 0.6 mm o 1 / g) (1.2 g).
  • the resin was washed with methanol (3 x 2 mL), and the reaction mixture was eluted with a 10% solution of triethylamine / methanol (3 x 2 mL) and concentrated.
  • Example 2 The same operation as in Example 2 was carried out using the corresponding aldehyde derivative instead of 1-phenoxybenzaldehyde, to give the compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 4 The same operation as in Example 3 was carried out except that 3,5-dimethyl-11-furyl 1 H-pyrazole-4-carpaldehyde was used instead of 1-phenoxybenzaldehyde, to give the compound of the present invention having the following physical data. Obtained.
  • Example 4 Benzylamine hydrochloride or 1-phenyl-2-aminoethane instead. Using the hydrochloride, bromomethylbenzene or the corresponding halonide, or the corresponding aldehyde derivative instead of benzaldehyde, The same operation as in Example 4 was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was performed using the compound produced in Reference Example 3 instead of the compound produced in Reference Example 4, to obtain the present compound having the following physical data.
  • Example 5 Use the compound prepared in Example 5 instead of the compound prepared in Example 1.
  • the same operation as in Example 2 was performed to obtain a compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 6 The same operation as in Example 6 was carried out by using 3,5-dimethyl-1-phenyl-1-H-virazole-14-potaldehyde instead of 4-phenoxybenzanolaldehyde, and the following operation was carried out.
  • the compound of the present invention having physical properties was obtained.
  • the resin was washed with acetonitrile (3 mL ⁇ 3 times), and the filtrate and the washing solution were combined and concentrated.
  • Example 7 The same operation as in Example 7 was performed using the compound prepared in Reference Example 5 instead of the compound prepared in Example 5, to obtain the title compound having the following physical data.
  • Example 10 N-benzyl-4-piperidone or its equivalent piperidone derivative, (2S) -2-amino-4-methylpentanoic acid or its equivalent amino acid derivative, methyl isocyanoacetate or its equivalent
  • the purified product was dissolved in ethyl acetate and converted into a hydrochloride using a 4 N hydrogen chloride / ethyl acetate solution to obtain the compound of the present invention (14 lmg) having the following physical data.
  • Triethylphosphonoacetate (5.9 mL) was added to a suspension of 60% sodium hydride (1.50 g) in N, N-dimethylformamide (10 OmL) under ice cooling, and the mixture was stirred for 15 minutes.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was performed using the compound prepared in Example 17 instead of the compound prepared in Reference Example 4, to obtain the compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 18 Using the compound prepared in Example 18 in place of the compound prepared in Example 1, N- [4- (4-formyl-phenoxy) 1-phenyl] -methanesulfonamido instead of 4-phenoxybenzaldehyde The same operation as in Example 2 was carried out using the compound to obtain a compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 20 (1):
  • 1,3-dibenzinole-1 8 [(1,5-dimethinole-3-oxo-1-2-fur-1,2,3-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) methyl] 1-1,8-triazaspiro [4 . 5] Deccan 2, 4-dione
  • 1,3-dipentinole 8 [(3,5-dimethinole 1-phen-ole 1 H—pyrazol-41-yl) methyl] 1,1,3,8—triazaspiro [4.5] decan 1,2 4 years old
  • Penzinole 8-1 (Cyclopropinolemethinole)-1-1 (2-Feninoletchinole)
  • Example 24 (1):
  • Example 28 The same operations as in Example 28 were performed using cyclohexanone instead of butanal, to give the compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 29 (1):
  • Example 30 Using the compounds prepared in Examples 29 (1) to 29 (5) in place of the compound prepared in Example 29, the same operation as in Example 30 was carried out to obtain a compound of the present invention having the following physical properties. Obtained.

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Description

スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
技術分野
本発明は、 医薬として有用なケモカィン受容体拮抗作用を有するスピロピ ペリジン化合物、 それらを有効成分として含有する薬剤、 その製造方法およ 明
び用途に関する。
田 背景技術
ケモカインは、 内因性の白血球走化性、 活性化作用を有し、 へパリン結合 性の塩基性蛋白質として知られている。 現在では、 ケモカインは、 炎症、 免 疫反応時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、 発生、 生理的条件下 でのリンパ球のホーミング、 血球前駆細胞、 体細胞の移動にも関わると考え られている。
血球細胞は種々のサイトカインによって、 その分化、 増殖、 細胞死が制御 されている。 生体内において炎症は局所的にみられ、 リンパ球の分化、 成熟 等はある特定の部位で行なわれている。 すなわち、 必要とされる種々の細胞 力 ある特定の部位に移動し、 集積して、 一連の炎症、 免疫反応が起こる。 従って、 細胞の分化、 増殖、 死に加えて、 細胞の移動も免疫系にとって必要 不可欠な現象である。
生体内での血球細胞の移動は、まず、発生過程において、 A GM (aorta gonad mesonephros) 領域に始まる造血が胎児肝を経て、 骨髄での永久造血へと移行 することから始まる。 更に、 胎児肝、 骨髄から胸腺へと、 T細胞、 胸腺樹状 細胞の前駆細胞が移動し、 胸腺環境下で細胞分化する。 クローン選択を受け ケこ T細胞は、 二次リンパ組織へ移動し、 末梢における免疫反応に関与する。 抗原を捕らえて、 活性化、 分化した皮膚のランゲルハンス細胞は、 局所リン パ節の T細胞領域に移動し、 樹状突起細胞としてナイーブ T細胞を活性化す る。 メモリー T細胞はリンパ管、 血管を経て、 再びリンパ節にホーミングす る。 また、 B細胞、 腸管上皮内 T細胞、 γ δ Τ細胞、 Ν Κ Τ細胞、 樹状細胞 は、 骨髄より胸腺を経ずに移動、 分化し、 免疫反応に関与する。 .
ケモカインは、このような種々の細胞の移動に深く関与している。例えば、 M I Ρ 3 /3 (macroohage inflammatory protein 3 /3 ) 、 ； ^ Lし (secondary lymphoid tissue chemokine) とその受容体である C C R 7は、抗原を捕らえた成熟樹状細 胞が、 ナイーブ T細胞おょぴメモリー T細胞と効率良く出会うために、 これ らの細胞の局所リンパ組織への移動、 ホーミングにおいて重要な働きをして いる。 S L Cの発現に欠損がある P L Tマウスの二次リンパ節には、 抗原特 異的な免疫反応を司るために必要な τ細胞、 並びに榭状細胞がほとんど観察 されない （J. Exp. Med.,遊 (3), 451(1999)) 。
MD C 、macrophage-derived chemokine) 、 T A Rし (thymus ana activation -regulated chemokine) とその受容体である C C R 4は、 T h 2細胞の関わる免 疫、炎症反応において、 T li 2細胞の局所への移動に重要な働きをしている。 ラット劇症肝炎モデル (P.acnes+ L P S ) において、抗 T A R C抗体は、血中 A L T量の上昇、および月刊蔵中 T N F ひ、 F a s Lの発現量の上昇を抑制し、 更にラット致死率を改善した (J. Clin. Invest., 102, 1933(1998)) 。 また、マウス O VA誘発気道過敏性モデルにおいて、 抗 MD C抗体は肺間質に集積する好 酸球数を減らし、 気道過敏性を抑制した (J. Immunology. 163. 403(1999)) 。
MC P— 1 (monocyte chemoattractant protein- 1) とその受容体である C C R 2は、 マクロファージの炎症部位への浸潤に関与している。 抗 MC P— 1抗 体は、 ラット抗 T h y 1 . 1抗体腎炎モデルにおいて、 糸球体への単球、 マ クロファージの浸潤に対する抑制効果を示した （Kidney Int., 1, 770(1997)) 。 ' このように、 ケモカイン受容体は、 種々の特異的な細胞において、 ある特 -
定した時期に発現し、 そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所 に集積するというメカニズムを通じて、 炎症、 免疫反応の制御に大きく関与 して ヽる。
ヒト免疫不全ウィルス （以下、 H I Vと略する。 ） 感染によって引き起こ される後天性免疫不全症候群 （エイズ （A I D S ) と呼ばれている。 ） は、 近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。 主要な標的細胞で ある C D 4陽性細胞に H I Vの感染が一度成立すると、 H I Vは患者の体内 で増殖をくり返し、 やがては免疫機能を司る T細胞を壊滅的に破壌する。 こ の過程で徐々に免疫機能が低下し、 発熱、 下痢、 リンパ節の腫脹等の様々な 免疫不全状態を示すようになり、 カリ二肺炎等の種々の日和見感染症を併発 し易くなる。 このような状態がエイズの発症であり、 力ポジ肉腫等の悪性腫 瘍を誘亮し、 重篤化することはよく知られている。
現在エイズに対する各種の予防、 治療方法としては、 例えば、 ( 1 ) 逆転 写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤の投与による H I Vの増殖抑制、 （2 ) 免疫賦活作用のある薬物の投与による曰和見感染症の予防、 緩和等が試みら れている。
H I Vは、 免疫系の中枢を司るヘルパー T細胞に主に感染する。 その際、 T細胞の膜上に発現している膜蛋白 C D 4を利用することは、 1985年より知 られている (Cell, 52, 631(1985)) 。 C D 4分子は 4 3 3個のアミノ酸残基から なり、 成熟ヘルパー T細胞以外にマクロファージ、 一部の B細胞、 血管内皮 細胞、 皮膚組織のランゲルハンス細胞、 リンパ組織にある樹状細胞、 中枢神 経系のグリア細胞等で発現が見られる。 し力 し、 C D 4分子のみでは H I V の感染が成立しないことが明らかになるにつれて、 H I Vが細胞に感染する 際にかかわる C D 4分子以外の因子の存在の可能性が、 示唆されるようにな つた。
1996年になって、 C D 4分子以外の H I V感染にかかわる因子としてフー ジン （Fusin) という細胞膜蛋白が同定された （Science, 272, 872(1996)) 。 こ の Fusin分子は、 ストローマ細胞由来因子一 1 (Stromal Derived Factor- 1： S DF— 1と略する。 ) の受容体 （すなわち、 CXCR4である） であること が証明された。 更に、 インビトロで SDF— 1が、 T細胞指向性 （X4) H I Vの感染を特異的に抑制することも証明された （Nature, 382, 829(1996)、 Nature, 382, 833(1996)) 。 すなわち、 SDF— 1が HI Vより先に CXCR4 に結合することによって、 H I Vが細胞に感染するための足掛かりを奪い、 H I Vの感染が阻害されたと考えられる。
また同じ頃、別のケモカイン受容体であり、 RANTE S、 MI P— 10；、 MI P— 1 の受容体である CCR 5も、 マクロファージ指向性 （R 5) H I Vが感染する際に利用されることが発見された (Science, 272, 1955(1996))。 従って、 H I Vと CXCR4や CCR 5を奪い合うことのできるもの、 あ るいは H I Vウィルスに結合し、 該ウィルスが CXCR4や CCR 5に結合 できない状態にさせるものは、 H I V感染阻害剤となり得るはずである。 ま た当初、 HI V感染阻害剤として発見された低分子化合物が、 実は CXCR 4のアンタゴニストであることが示された例もある (Nature Medicine, 4, 72(1998)) 。
以上から、 ケモカイン受容体は、 各種炎症性疾患、 自己免疫疾患、 アレル ギー疾患等の免疫疾患、 または H I V感染に深く関与していると考えられる。 例えば、 喘息、 腎炎、 腎症、 肝炎、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 鼻炎、 結膜 炎、 潰瘍性大腸炎等、 移植臓器拒絶反応、 免疫抑制、 乾癬、 多発性硬化症、 ヒト免疫不全ウィルス感染（後天性免疫不全症候群等）、アトピー性皮膚炎、 蓴麻疹、 アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、 アレルギー性好酸球性胃 腸症、 虚血再灌流傷害、 急性呼吸窮迫症候群、 細菌感染に伴うショック、 糖 尿病、 癌転移、 動脈硬化等に関与していると考えられる。
一方、 一般式 （Z)
Figure imgf000007_0001
(式中、 ぉょぴ832はそれぞれ別個に炭素、 窒素、 酸素または硫黄から 選ばれ （ただし、 AiZの少なくとも 1個の原子は炭素であり、かつ少なくと も 1個の Bi zは炭素である。 ） ；
AiZおよび Βί Ζによって形成されるスピロ二環は、 それぞれ場合によって部 分的に不飽和であってもよく、
Ζおよび q Ζはそれぞれ別個に 2から 6までの数であり、
m Zは 0から p Zまでの数であり、
R 1 Q zは同じかまたは異なつており、 水素、 アルキル、 ハロ置換アルキル、 ァ ルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 =〇、 = S等からそれぞれ別個に
—選ばれる非干渉性置換基であり、
n Zは 0から q Zまでの数であり、
Rozは同じかまたは異なっており、 水素、 アルキル、 ハロ置換アルキル、 ァ ルケエル、 アルキニル、 シクロアルキル、 =0、 = S等からそれぞれ別個に 選ばれる非干渉性置換基であり、
一 (Lz) 一は結合である力 または炭素、 窒素、 硫黄および酸素から選ばれ る 1個から 10個の原子からなる二価の置換もしくは非置換鎖であり、
Qzは 1個または 2個以上の塩基性ラジカルを含む塩基性基であり、 かつ R 3 zは 1個または 2個以上の酸性ラジカルを含む酸性基である。 ） で示され る化合物が血小板凝集抑制に有用である旨の記載がある（例えば、 WO97/11940 号参照） 。
'また、 一般式 （Y)
Figure imgf000008_0001
(式中、 mYまたは 1 Yは、 それぞれ独立して、 0、 1、 2、 3、 4または 5を表わし、
R1Yは、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 C 2〜8アルケュル基、 C 2〜8 ァノレキュノレ基等を表わし、
WYは、 単結合、 C 1〜 3アルキル基、 ォキソ等で置換した C 1〜 3アルキル 基等を表わし、
QYは、一NR2_、一 O—、一S—、一 S (O) 一または一 S02_を表わし、 Χγは、 単結合、 C 1〜 3アルキル基、 ォキソ等で置換した C 1〜 3アルキル 基等を表わし、
Υγ— ζγ環は、 フエニル、 ナフチノレ、 ヘテロァリールを表わす。 ただし、 各 記号の定義は、 一部を抜粋したものである。 ） で示される化合物がケモカイ ン受容体モジュレーターとして有用である旨め記載がある （例えば、
WO98/25605号参照) 。
さらに、 一般式 (X)
Figure imgf000008_0002
(式中、 R1Xは式 （X— 2)
Figure imgf000008_0003
、 式 （X— 3)
Figure imgf000009_0001
； R2Xは、 アルキル、 アルキニル等； R3X、 R4Xは、 H、 （置換） アルキル 等、 または R3Xと R4Xとで式 （X— 4)
Figure imgf000009_0002
； R5Xは、 H, アルキルを表わす。 ) で示されるトリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体化合物が、 ケモカイン ケモカイン受容体の相互作用を制 御することで、 喘息、 アトピー性皮膚炎、 麻疹、 了レルギ一性気管支肺ァ スペルギルス症、 アレルギー性好酸球性胃腸症、 腎炎、 腎症、肝炎、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 乾癬、 鼻炎、 結膜炎、 虚血再灌流傷害の抑制、 多発性硬 イ^ ^^瘍性 1炎 急性呼吸窮迫症候輕 細菌感染に伴うショック、 糖尿 病、 自己免疫疾患の治療、 移植臓器拒絶反応、 免疫抑制、 癌転移予防、 後天 性免疫不全症候群の予防および/または治療剤に有用である旨の記載がある
(例えば、 WO02/74770号参照) 。 発明の開示
本発明の課題とは、 ヒト免疫不全ウィルス (H I V) 感染、 後天性免疫不 全症候群 （A I DS) 等の予防および/または治療剤は医薬品として有用で あり、経口吸収 14に優れ、かつ安全な C C R 5拮抗剤を開発することにある。 本発明者らは、 CCR 5拮抗作用を有する化合物を 出すべく鋭意検討を 重ねた結果、 一般式 （I) で示される本発明化合物が、 本発明の目的を達成 することを見い出し、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、
1 . 一般式 （ I )
Figure imgf000010_0001
[式中、 R 1は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または 置換基を有していてもよい環状基を表わし、 環 Aは置換基を有していてもよ い 5〜8員の環状基 （ただし、 3位でスピロ結合した 2， 5—ジケトビペラ ジンを除く。 ） を表わし、 環 Aはさらに環 Bと縮合していてもよく、 環 Bは 置換基を有していてもよい 3〜 8員の単環式炭素環または複素環を表わす。 ] で示されるスピロピペリジン化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その四 級アンモニゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
2 . 環 Aが、 置換基を有していてもよい 5〜 8員の複素環である前記 1記載 のスピロピぺリジン化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その四級アンモ ユウム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
3 . 環 Aが、 置換基を有していてもよい 5〜 8員の含窒素複素環である前記 2記載のスピ口ピぺリジン化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その四級 アンモユウム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
4 . 環 Aが、
Figure imgf000011_0001
[式中、 = は一重結合または二重結合を表わし、 R2、 R3、 R4および R 5はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素 基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいカルポキシ基、 保 護されていてもよい力ルバモイル基または置換基を有していてもよい環状基 を表わすか、 R3と R4は一緒になつて、
Figure imgf000011_0002
(基中、 Q1および Q2はそれぞれ独立して、 水素原子'、 置換基を有していて あよい脂肪族炭化水素基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていても よいカルボキシ基、 保護されていてもよい力ルバモイル基または置換基を有 していてもよい環状基を表わす。 ） を表わし、 環 Bは置換基を有していても よい 3〜 8員の単環式炭素環または複素環を表わす。 ただし、 環 Aが、
Figure imgf000012_0001
を表わす場合の R 4は、 ™ がー重結合を表わすときのみ存在するものとす る。 ]
で示される前記 3記載のスピロピペリジン化合物、 その塩、 その N—ォキシ ド体、その四級ァンモニゥム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、 5 . 環 Aが、
Figure imgf000012_0002
[式中、 全ての記号は前記 4の記載と同じ意味を表わす。 ] で示される前記 4記載のスピロピペリジン化合物、 その塩、 その N—ォキシ ド体、その四級アンモユウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、 6. 環 Aが、
NA
Figure imgf000013_0001
[式中、 NAは窒素原子を表わし、 RNAは、 置換基を有していてもよい脂肪 族炭化水素基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいカルボ キシ基、 保護されていてもよい力ルバモイル基または置換基を有していても よい環状基を表わし、 AAは、
0 A1 0 A1 O RA1 O
II I II I II I II I
, o , H または iA3
(式中、 矢印は、 NAと結合可能な位置を表わし、 RA1、 RA2および RA3は そね^ し 換基を有していてもよい脂肪族炭化水素 ¾、 保護され ていてもよい水酸基、 保護されていてもよいカルボキシ基、 保護されていて もよい力ルバモイル基または置換基を有していてもよい環状基を表わすか、
RA2および R A3は一緒になつて、
Figure imgf000013_0002
(基中、 QA1および QA2はそれぞれ独立して、 水素原子、 置換基を有してい てもよい脂肪族炭化水素基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていて もよいカルボキシ基、 保護されていてもよい力ルバモイル基または置換基を 有していてもよい環状基を表わす。 ただし、 QA1および QA2の少なくとも一 方は、 水素原子を表わさないものとする。 ） を表わす。 ] で示される前記 3記載のスピロピペリジン化合物、 その塩、 その N—ォキシ ド体、その四級アンモユウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
7. R1が、置換基を有していてもよい C 1〜10の脂肪族炭化水素基である 前記 1記載のスピロピぺリジン化合物、 その塩、 その N—才キシド体、 その 四級アンモニゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
8. R1が、置換基を有していてもよい 5〜10員の単環または二環式の環状 基である前記 1記載のスピロピペリジン化合物、 その塩、 その N—ォキシド 体、 その四級アンモユウム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
9. R1が、置換基を有していてもよい 3〜10員の単環または二環式の環状 基によつて置換された炭素数 1〜 6のアルキル基である前記 1記載のスピロ ピぺリジン化合物、その塩、その N—ォキシド体、その四級アンモユウム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
10.前記 1記載のスピ口ピぺリジン化合物、その塩、その N—ォキシド体、 その四級アンモニゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有 してなる医薬組成物、
； L— カーイー^!受容—体拮抗斉 IJである前記 10記載の医薬組成物、
12. ケモカイン受容体が CCR 5である前記 1 1記載の医薬組成物、
13. ヒ ト免疫不全ゥィルス感染の予防および/または治療剤である前記 1 0記載の医薬組成物、
14. 後天性免疫不全症候群の予防および Zまたは治療剤である前記 10記 載の医薬組成物、
15. 後天性免疫不全症候群の病態進行抑制剤である前記 10記載の医薬糸且 成物、
16. ケモカイン受容体が CCR 2である前記 1 1記載の医薬組成物、 17. 動脈硬化または腎症の予防および Zまたは治療剤である前記 10記載 の医薬組成物、
18.前記 1記載のスピロピペリジン化合物、その塩、その N—才キシド体、 その四級アンモニゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、 プ 口テアーゼ阻害薬、 逆転写酵素阻害薬、 インテグラーゼ阻害薬、 フュージョ ン阻害薬およぴ Zまたはケモカイン阻害薬から選ばれる 1種または 2種以上 とを組み合わせてなる医薬、
1 9 .前記 1記載のスピロピペリジン化合物、その塩、その N—ォキシド体、 その四級アンモユウム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効 量を哺乳動物に投与することを特徴とする、 哺乳動物における C C R 5また は C C R 2に起因する疾患の予防および Zまたは治療方法、 および
2 0 . C C R 5または C C R 2に起因する疾患の予防および Zまたは治療剤 を製造するための前記 1記載のスピロピペリジン化合物、 その塩、 その N— ォキシド体、 その四級アンモニゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロド ラッグの使用等に関する。
本明細書中、 「3位でスピロ結合した 2， 5—ジケトピペラジン」 とは、 WO02/74770号に記載された化合物の構造、 すなわち、
Figure imgf000015_0001
を表わす。
本発明化合物の命名および番号付けは、 I U P A C名を機械的に生成する コンピュータープログラムである、 Advanced Chemistry Development社の A C D/NAME (商品名、 バージョン 5.08/17) を用いて行なった。
例えば、 一般式 （I ) において、 R 1が水素原子を表わし、 環 Aが -
を表わし、 R 2が
を表わし、 R 5が
を表わす化合物、
Figure imgf000016_0001
で示される化合物は、 1ーブチル一 3—ィソブチルー 1 , 3， 8—トリアザ スピロ [ 4 . 5 ] デカン一 2， 4—ジオンと命名される。
本明細書中、 R 1で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば、 「直鎖状または分枝状の C 1〜1 8炭化水素基」 等が挙げられる。 「直鎖状または分枝状の C 1〜1 8炭化水素基」 としては、 例えば、 C 1〜 1 8アルキル基、 C 2〜 1 8アル ケニル基おょぴ C 2〜1 8アルキニル基等が挙げられる。 ここで、 C l〜l 8アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロ'ピル、イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec—プチル、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシ ル、 テトラデシル、 ペンタデシル、 へキサデシル、 ヘプタデシル、 オタタデ シル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。 C 2〜l 8アルケニル基 としては、 例えば、 ビュル、 プロぺュル、 ブテュル、 ペンテ-ル、 へキセニ ル、 ヘプテュル、 ォクテエル、 ノネュル、 デセニル、 ゥンデセニル、 ドデセ 二ノレ、 トリデセ-ノレ、 テトラデセュ /レ、 ペンタデセ二ノレ、 へキサデセ-ノレ、 ヘプタデセ二ノレ、 ォクタデセニノレ、 ブタジェニノレ、 ペンタジェ二ノレ、 へキサ ジェニノレ、ヘプタジェ二ノレ、 ォクタジェニノレ、 ノナジェニノレ、 デカジエ二ノレ、 ゥンデカジェエル、 ドデカジェニル、 トリデカジェ -ル、 テトラデカジェニ ノレ、 ペンタデカジエ二ノレ、 へキサデカジエ二ノレ、 ヘプタデカジエ-ノレ、 オタ タデカジエ二ノレ、へキサトリェニル、ヘプタトリェニノレ、オタタトリェニノレ、 ノナトリェニル、デカトリェニル、 ゥンデカトリェニル、 ドデカトリェニル、 トリデカトリェエル、 テトラデカトリェ -ル、 ペンタデカトリェエル、 へキ サデカトリエ-ル、 ヘプタデカトリェニル、 ォクタデカトリェニル基および これらの異性体基等が挙げられる。 C 2〜 1 8アルキニル基としては、 例 えば、 ェチェノレ、 プロピ二/レ、 プチュゾレ、 ペンチ-ノレ、 へキシュノレ、 へプチ 二ノレ、 ォクチ二ノレ、 ノニニノレ、 デシュ/レ、 ゥンデシ二ノレ、 ドデシェノレ、 トリ デシニル、 テトラデシニル、 ペンタデシュル、 へキサデシュル、 ヘプタデシ 二ノレ、 オタタデシュノレ、 ブタジィニノレ、 ペンタジィ二ノレ、 へキサジィニノレ、 ヘプタジィュル、 ォクタジィ -ル、 ノナジィニル、 デカジィュル、 ゥンデ力 ジィニル、 ドデカジィ-ル、 トリデカジィ-ル、 テトラデカジイエル、 ペン タデカジィニル、 へキサデカジィニル、 ヘプタデカジィニル、 ォクタデカジ ィニル、 へキサトリイ-ル、 ヘプタトリイニル、 オタタトリイ-ル、 ノナト リィエル、 デカトリィエル、 ゥンデカトリイュル、 ドデカトリイ -ル、 トリ デカトリイ-ル、 テトラデカトリイ-ル、 ペンタデカトリィニル、 へキサデ カトリィュル、 ヘプタデカトリィニル、 ォクタデカトリィエル基およびこれ らの異性体基等が挙げられる。
R1で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における 「脂肪族炭化水素基」 として好ましくは、 例えば、 炭素数 1〜 10の脂肪 族^^化水素基等であり、 より好ましくは、 例えば、 炭素数 1〜 6のアルキ ル基および炭素数 2〜 6のアルケニル基等であり、 特に好ましくは、 例え ば、 炭素数 1〜6のアルキル基等である。 とりわけ、 メチル基およびェチ ル基が好ましい。 ，
本明細書中、 R1で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 は、 置換基であれば特に限定されない。 この 「置換基」 としては、 例えば、 （a)下記第一群から選択される置換基、 （b)下記第二群から 選択される置換基および (c)置換基を有していてもよい環状基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよい。 ぐ第一群 >
(1)ハロゲン原子 (例えば、 塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素原子等) 、 （2)ニトロ 基、 (3)トリフルォロメチル基、 (4)トリフルォロメトキシ基、 （5)シァノ基、 （6) ォキソ基
く第二群 >
(1)一 SRal、 （2)— S02Ra l、 （3)— S02NRb lRb2、 （4)ー S (O) Ra l、 ト ORal、 i6、—OCORal、 （7)— NRa l S02Ra2、 （8)— NRblRb2、 (9)— NRalCORa2、 （10)— NRa lCOORa2、 (ll)-NR a 1 C ONR b 1 R b2、 (12)— N (S02Ra l) 2、 (13)— CORal、 （14)一 COORal、 (15)— C ONRblRb2、（16)— CONRalCORa2、 (17)- C O C O O R a (18)- B (ORal) 2
[基中、 Ral、 Ra2、 Rblおよび Rb 2はそれぞれ独立して水素原子、 置換基 を有していてもよい環状基 （環 1) または置換基を有していてもよい脂肪族 炭化水素基を表わすか、 Rblと Rb2は隣接する窒素原子と一緒になつて、 （1) — C 2〜6アルキレン （例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テト ラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基おょぴこれらの異性体基等） ―、（2)— (C2〜6アルキレン） 一 O— (C2〜6アルキレン） 一、（3)— （C 2〜6アルキレン） 一 S— (C2~6アルキレン） 一、 （4)— (C2〜6アル キレン） 一 NRN1— (C2〜6アルキレン） 一 （基中、 RN1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい環状基 （環 1) または 「置換基を有していてもよ い環状基 （環 1) 」 によって置換されていてもよい C 1〜8アルキル基を表 わす。 ) を表わす。 ]
ここで、 Ral、 Ra2、 Rblおよび Rb2で示される 「置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基」 における 「脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば、 「直鎖状または分枝状の C 1〜 8炭化水素基」 等が挙げられる。 「直鎖状ま たは分枝状の C 1〜 8炭化水素基」 としては、例えば、 C 1〜 8アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基、 C 2〜 8アルキニル基等が挙げられる。 ここで、 C 1〜8アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 プチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシル、 へプチ ル、 ォクチル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。 C 2〜8アルケ 二ノレ基としては、 例えば、 ビュル、 プロぺニル、 ブテュル、 ペンテ二ノレ、 へ キセニノレ、 ヘプテュル、 オタテェノレ、 ブタジェェノレ、 ペンタジェ二ノレ、 へキ サジェニル、 ヘプタジェ二ノレ、 ォクタジェニノレ、 へキサト リェェノレ、 ヘプタ トリェニル、 ォクタトリエニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。 C 2〜 8アルキニル基としては、例えば、ェチェル、プロピエル、ブチュル、 ペンチュノレ、 へキシュノレ、 へプチ-ノレ、 ォクチ二ノレ、 ブタジィ二ノレ、 ペンタ ジィニノレ、 へキサジィュノレ、 ヘプタジィ二ノレ、 ォクタジィニノレ、 へキサトリ ィニル、 ヘプタトリイニル、 オタタトリイュル基おょぴこれらの異性体基等 が挙げられる。
'' Ral、 Ra2、 Rblおよび Rb2で示される 「置換基を有していてもよい脂肪 -
族炭化水素基」 における 「置換基」 は、 置換基であれば特に限定されない。 この 「置換基」 としては、 例えば、 （a)置換基を有していてもよい環状基 （環 1) および (b)下記第三群から選択される置換基が挙げられ、 これら任意の置 換基は置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよい。
ぐ第三群 >
(1)ハロゲン原子、 （2)— ORc l、（3)— SRc lヽ（4)一 NRd lRd2、 (5)- COO R°\ (6)— CONRd lRd2、（7)— NRc lCORc 2、（8)— NR c 1 S O 2 R c 2、 (9)-N (SO2Rc l) 2
[基中、 Rc l、 Rc2 Rdlおよび Rd2は、 それぞれ、 前記 Ra l、 Ra 2、 Rb 1および Rb2と同じ意味を表わす。ただし、 Rc\ Rc2、 Rd lおよび Rd2は、 いずれも本群 （第三群） から選択される置換基によって置換された脂肪族炭 化水素基を表わさないものとする。 ]
本明細書中、 「置換基を有していてもよい環状基 （環 1) 」 における 「環 状基」 としては、 例えば、 炭素環および複素環等が挙げられる。
炭素環としては、 例えば、 一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜 1 5の単環、二環または三環式炭素環ァリ一/レ等が挙げられる。 ここで、 「一 部または全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式 炭素環ァリール」 としては、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シク 口ペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノ ナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シクロドデカン、 シクロ トリ ドデ カン、 シクロテトラデカン、 シクロペンタデカン、 シクロペンテン、 シクロ へキセン、 シク口ヘプテン、 シクロオタテン、 シク口ペンタジェン、 シクロ へキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェン、 ベンゼン、 ペン タレン、 /、°ーヒドロペンタレン、 ァズレン、 ハ°ーヒドロアズレン、 インデン、 パーヒドロインデン、 ィンダン、 ナフタレン、 ジヒドロナフタレン、 テトラ ドロナフタレン、 パーヒドロナフタレン、 ヘプタレン、 パーヒドロへプタ -
レン、 ビフエエレン、 a s—インダセン、 s—インダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテン、 フルオレン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラセン等 が挙げられる。 また、 「一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜15 の単環、 二環または三環式炭素環ァリール」 にはスピロ結合した二環式炭素 環、 および架橋した二環式炭素環も含まれ、 例えば、 スピロ [4.. 4] ノナ ン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2—ェン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] オタター 2—ェン、 ァダマンタ ン、 ノルァダマンタン等が挙げられる。
一方、 複素環としては、 例えば、 1〜4個の窒素原子、 1〜3個の酸素原 子おょぴ Zまたは 1〜 3個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環、 二環または 三環式複素環ァリール、 その一部または全部が飽和されている複素環、 スピ 口結合した三環式複素環および架橋した三環式複素環等が挙げられる。 ここ で、 「1〜4個の窒素原子、 1〜 3個の酸素原子および Zまたは 1〜 3個の 硫黄原子を含む 3〜 15員の単環、 二環または三'環式複秦環ァリール」 とし ては、 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピ ラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァ ゼピン、 フラン、 ピラン、ォキセピン、チォフェン、チアイン (チォピラン)、 チェピン、 ォキサゾーノレ、 イソォキサゾーノレ、 チアゾール、 イソチアゾーノレ、 ブラザン、 才キサジァゾール、 ォキサジン、 才キサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾー Λ^、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインドール、 ベンゾフラン、 イソべンゾ フラン、 ベンゾチ才フェン、 イソベンゾチ才フェン、 ィンダゾール、 キノリ ン、 イソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾィミダゾ一ノレ、 -
ベンゾォキセピン、 ベンゾォキサァゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベン ゾチェピン、 ベンゾチアァゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリア ゾーノレ、 力/レバゾーノレ、 アタリジン、 ジベンゾフラン、 ジベンゾチォフェン 等が挙げられる。 また、 「1〜4個の窒素原子、 1〜 3個の酸素原子および /または 1〜 3個の硫黄原子を含む 3 ~ 1 5員の単環、二環または三環式（縮 合またはスピロ） 複素環」 のうち、 一部または全部飽和されているものとし ては、 例えば、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピ ラゾリン、 ビラゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロピラジン、 テトロヒドロピラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジ ン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テト ラヒ ドロアゼピン、 パーヒ ドロアゼピン、 ジヒ ドロジァゼピン、 テトラヒ ド 口ジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ジヒドロフラン、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジヒ ドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒ'ドロチォフェン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒ ドロチアイン (ジヒ ドロチォピラン) 、 テトラヒドロ チアイン (テトラヒドロチォピラン) 、 ジヒドロォキサゾール、 テトラヒ ド ロォキサゾール、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾー ノレ、 ジヒ ドロチアゾーノレ、 テトラヒ ドロチアゾーノレ、 ジヒ ドロイソチアゾー ル、 テトラヒ ドロイソチアゾール、 ジヒ ドロォキサジァゾール、 テトラヒ ド 口ォキサジァゾール、 ジヒドロチォジァゾー Λ^、 テトラヒドロチォジァゾー ル、 テトラヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロチアジアジン、 テトラヒ ド ロォキサァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサァゼ ピン、 パーヒ ドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロチアァゼピン、 テトラヒ ャ、ロチアジアゼピン、パーヒ ドロチアァゼピン、パーヒ ドロチアジアゼピン、 モノレホリン、 チォモノレホリン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロベン ゾフラン、 ノ、。ーヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 パーヒド 口イソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、 ノ、。ーヒドロべンゾチオフ ェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 パーヒドロイソベンゾチォフェン、 ジヒ ドロインダゾーノレ、 パーヒ ドロインダゾーノレ、 ジヒドロキノリン、 テト ラヒドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒ ドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラ ヒ ドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒ ドロナフチリジン、 テトラ ヒ ドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テ トラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テ トラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ジヒ ドロベンゾォキサゾー ル、 ノヽ。ーヒドロベンゾォキサゾーノレ、 ジヒドロべンゾチアゾーノレ、 ノヽ0—ヒド 口べンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、 ノ ーヒドロべンゾイミ ダゾール、 ジヒドロカルバゾール、 テトラヒドロカルバゾール、 パーヒドロ カノレバゾーノレ、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒ ロアクリジン、 パ ヒ ドロ アタリジン、 ジヒドロジべンゾフラン、 ジヒドロジベンゾチォフェン、 テト ラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベンゾチ才フェン、 ノ ーヒドロジ ベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ベンゾジォキサラン、 ベンゾジォキサン、 ベンゾジ チオラン、 ベンゾジチアン、 2 , 4， 6—トリオキサスピロ [ビシクロ [ 3 . 3 . 0 ]オクタン一 3， 1， ーシクロへキサン]、 1 , 3—ジォキソラノ [ 4 , 5— g ] クロメン、 2—ォキサビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン等が挙げら れる。
「置換基を有していてもよい環状基 （環 1 ) 」 における 「環状基」 として 好ましくは、 例えば、 3 〜 1 0員の単環または二環式の環状基等であり、 よ り好ましくは、 例えば、 シクロプロパン、 ベンゼン、 シクロへキサン、 シク 口へキセン、 チォフェン、 ピラゾーノレ、 イソチアゾーノレ、 チアゾーノレ、 イミ ダゾーノレ、 フラン、 ジヒ ドロピラゾーノレ、 キノリン、 ベンゾジォキサン、 ジ ォキサインダン、 ベンゾフラン、 ピリジン、 テトラヒドロピラン、 トリァゾ ール、 ピロール、 ォキサゾール、 イソキサゾール、 ォキサジァゾール等であ り、 特に好ましくは、 例えば、 ベンゼン、 ピリジン等であり、 とりわけ、 ベ ンゼンが好ましい。
「置換基を有していてもよい環状基 （環 1) 」 における 「置換基」 は、 置 換基であれば特に限定されない。 この 「置換基」 としては、 例えば、 （a)置換 基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 （b)置換基を有していてもよい環状 基 （環 2) 、 （c)前記第一群から選択される置換基および (d)下記第四群から選 択される置換基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1 〜5個置換していてもよい。 ここで、 「置換基」 としての 「置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「脂肪族炭化水素基」 は前記 「直鎖 状または分枝状の C 1〜 8炭化水素基」 と同じ意味を表わす。 「置換基を有 していてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「¾換基」 は、 置換基であれば 特に限定されない。 この 「置換基」 としては、 例えば、 （a)置換基を有してい てもよい環状基 （環 2) 、 （b)前記第一群から選択される置換基および (c)下記 第四群から選択される置換基等が挙げられ、 これら任意の置換基は置換可能 な位置に 1〜 5個置換していてもよい。
ぐ第四群 >
(1)— SRel、 （2)— S02Re l、 (3)-SO2NRf lRf\ (4)— S (O) Re l、 (5) - ORel、 （6) - OCORe l、 （7) - NRe l S02Re2、 （8)— NRf lRf 2、 (9)-NRelCORe\ (10)— NRelCOORe2、 (ll)-NR e 1 C ONR f 1 R i2、 (12)— N (SO2Rel) 2、 (13)— CORel、 (14)— COORel、 (15)— C わ NRf lRf 2、（16)— CONRe lCORe2、 (17)- C O C O O R e \ (18)- B (ORel) 2
[基中、 Rel、 Re\ Rf lおよび Rf 2はそれぞれ独立して水素原子、 置換基 を有していてもよい環状基 （環 2) または置換基を有していてもよい脂肪族 炭化水素基を表わすか、 Rf lと Rf 2は隣接する窒素原子と一緒になつて、 （1) — C2〜6アルキレン一、 （2)— (C 2〜6アルキレン） 一0— （ 2〜6ァ ルキレン） 一、 （3)— (C 2〜6アルキレン） 一S— (C 2〜6アルキレン） ―、 (4)- (C2〜6アルキレン） 一 NRN2— (C2〜6アルキレン） 一 （基 中、 RN2は、 水素原子、 フエエル基またはフエニル基によって置換されてい てもよい C 1〜8アルキル基を表わす。 ) を表わす。 ]
ここで、 Re l、 Re Rf lおよぴ1 £ 2で示される 「置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基」 における 「脂肪族炭化水素基」 は、 前記 「直鎖状ま たは分枝状の C 1〜 8炭化水素基」 と同じ意味を表わす。 Rel、 Re2、 Rf l および Rf 2で示される 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 にお ける 「置換基」 は、 置換基であれば特に限定されない。 この 「置換基」 とし ては、 例えば、 （a)置換基を有していてもよい環状基 （環 2) および (b)下記第 五群から選択される置換基が挙げられ、 これら任意の置換基は置換可能な位 置に 1〜 5個置換していてもよい。
く第五群 >
(1)ハロゲン原子、 （2)— ORgl、 （3)— SRgl、 （4)— NRhlRh2、 (5)- COO Rgl、（6)— CONRhlRh2、（7)— NR g 1 C O R g 2、（8)— N R g 1 S O 2 R g 2、
(9)-N (S02Rgl) 2、 (10)-SO2NRhlRh2
[基中、 Rgl、 Rg2、 Rhlおよび Rh2は、 それぞれ、 前記 Rel、 Re2、 Rf
1および Rf 2と同じ意味を表わす。ただし、 Rgl、 Rs\ Rhlおよび Rh2は、 いずれも本群 （第五群） から選択される置換基によって置換された脂肪族炭 化水素基を表わさないものとする。 ]
' 本明細書中、 「置換基を有していてもよい環状基 （環 2) 」 における 「環 状基」 は、 前記 「置換基を有していてもよい環状基 （環 1) 」 における 「環 状基」 と同じ意味を表わす。
「置換基を有していてもよい環状基 （環 2) 」 における 「置換基」 は、 置 換基であれば特に限定されない。 この 「置換基」 としては、 例えば、 （a)置換 基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 （b)置換基を有していてもよい 3〜 8員の単環式炭素環または複素環、 （c)前記第一群から選択される置換基およ び (d)下記第六群から選択される置換基等が挙げられ、 これらの任意の置換基 は置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよい。 ここで、 「置換基」 とし ての 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「脂肪族炭化 水素基」 は前記 「直鎖状または分枝状の C 1〜 8炭化水素基」 と同じ意味を 表わす。 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 は、置換基であれば特に限定されない。 この 「置換基」 としては、例えば、（a) 置換基を有していてもよい 3〜 8員の単環式炭素環または複素環、 （b)前記第 一群から選択される置換基およぴ (c)下記第六群から選択される置換基等が挙 げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 5個置換していても よい。
ぐ第六群 >
(1)— SR"、 (2)-S02Ri l N (3)-S02NRj xRj \ (4)一 S (O) R"、 (5)-ORi\ (6)-OCORi \ (7)-NRi lS02Ri 2 (8)— NRj lRj 2、 (^-NR^COR12, (10)-NRi lCOORi (ll)-NR 11 C ONR j 1 R i 2、 （12)— N (SOaR11) 2、 (13)— COR11 (14)— COOR^ (15)— C ONRj lRi 2、 (16)-CONRi ^OR12, (17)-COCOOR 1 X N (18)— B (OR11) 2
[基中、 R51、 Ri 2、 Rj lおよび R 32はそれぞれ独立して水素原子、 置換基 を有していてもよい 3〜 8員の単環式炭素環または複素環または置換基を有 していてもよい脂肪族炭化水素基を表わすか、 R j 1と R ]' 2は隣接する窒素原 子と一緒になつて、 （1)— C 2— 6アルキレン（例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基および これらの異性体基等） 一、 （2)— (C 2〜6アルキレン) 一 O— （〇 2〜6ァ ノレキレン） 一、 （3)_ (C2〜67ノレキレン） 一S— (C 2〜6アルキレン） 一、 （4)— (C2〜6アルキレン） 一 NRN2— (C2〜6アルキレン） 一 （基 中、 RN2は前記と同じ意味を表わす。 ) を表わす。 ]
ここで、 R 、 Ri 2、 Rj 1および Rj 2で示される 「置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基」 における 「脂肪族炭化水素基」 は、 前記 「直鎖状ま たは分枝状の C 1〜 8炭化水素基」 と同じ意味を表わす。 ！^1、 Ri 2、 Rj l およぴ!^ 2で示される 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 にお ける 「置換基」 は、 置換基であれば特に限定されない。 この 「置換基」 とし ては、 例えば、 （a)置換基を有していてもよい 3〜 8員の単環式炭素環または 複素環およぴ (b)下記第七群から選択される置換基が挙げられ、 これらの任意 の置換基は置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよい。
ぐ第七群>
(1)ハロゲン原子、 (2)— ORkl、 （3)— SRkl、 （4)_NRmlRm2、 (5)— COO
Rkl、 (6)—CONRmlRm2、 (7)— NRklCORk2、（8)— N R k 1 S O 2 R k 2、
(9)-N (S02Rkl) 2
[基中、 Rkl、 Rk2、 Rmlおよび Rm2は、 それぞれ、 前記 11、 Ri 2、 Rj 1およぴ1^ 2と同じ意味を表わす。ただし、 Rkl、 Rk2、 Rmlおよび Rm2は、 いずれも本群 （第七群） から選択される置換基によって置換された脂肪族炭 化水素基を表わさないものとする。 ]
本明細書中、 「置換基を有していてもよい 3〜 8員の単環式炭素環または 複素環」 における 「3〜8員の単環式炭素環または複素環」 としては、 例え ば、 一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜8の単環式炭素環ァリー タレまたは 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個 の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複素環ァリール、 その一部または全部が 飽和されている複素環等が挙げられる。
「一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜 8の単環式炭素環ァリ一 ル」 としては、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シク口へキサン、 シク口ヘプタン、 シクロオクタン、 シクロペンテン、 シク 口へキセン、 シク口ヘプテン、 シクロオタテン、 シク口ペンタジェン、 シク 口へキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェン、 ベンゼン等が 挙げられる。 また、 「1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまた は 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複素環ァリール」としては、 例 えば、 ピロール、 ィミダゾーノレ、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾーノレ、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フ ラン、 ピラン、 才キセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 才キサゾ ール、 ィソォキサゾール、 チアゾール、 ィソチアゾール、 フラザン、 ォキサ ジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピ ン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピ ン等が挙げられる。 「1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/また は 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複素環ァリール」のうち、 その 一部または全部が飽和されている複素環としては、 例えば、 アジリジン、 ァ ゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリア ゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ピ ラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒ ドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パ^ "ヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テ トラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラ ヒドロアゼピン、 パーヒ ドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロ ジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロフ ―
ラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒ ドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒ ド 口ォキセピン、テトラヒ ドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、 チェタン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチォピ ラン、テトラヒドロチォピラン、 ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、 パーヒドロチェピン、 ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォ キサゾリジン） 、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾー ノレ （イソォキサゾリジン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール (チアゾリジン） 、 ジヒ ドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒド 口ォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサ ゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒ ドロォキサジァゼピン、 テトラヒド 口ォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾー ル、 テトラヒドロチアジアゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、ジヒ ドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テトラヒ ドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジ ヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジア ゼピン、 モノレホリン、 チォモノレホリン、 ォキサチアン、 ジォキソラン、 ジォ キサン、 ジチオラン、 ジチアン等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい 3〜 8員の単環式炭素環または複素環」におけ る 「3〜 8員の単環式炭素環または複素環」 として好ましくは、 5〜6員の 環状基であり、 より好ましくは、 テトラヒドロピラン、 テトラヒドロチォピ ラン、 ピぺリジン、 ベンゼン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 フラン、 ォキサゾ一/レ、 チォフェン、 ピロ一ノレ、 チアゾ一/レ、 イミダゾーノレであり、 特に好ましくは、 ベンゼンである。 -
本明細書中、 「置換基を有していてもよい 3〜 8員の単環式炭素環または 複素環」 における 「置換基」 は、 置換基であれば特に限定されない。 この 「置 換基」 としては、 例えば、 （a)C 1〜8アルキル基、 （b)前記第一群から選択さ れる置換基および (c)下記第八群から選択される置換基等が挙げられる。
く第八群〉
(1)一 ORnl、 （2)— NRolR。2、 （3)— COORnl、 （4)一 SRnl、 （5)— CON RolR。2
[基中、 Rnl、 および R° 2はそれぞれ独立して水素原子、 フエ二ル基ま たはフエニル基で置換されていてもよい C 1〜8アルキル基を表わすか、 R。 1と R。2は隣接する窒素原子と一緒になつて、（1)一 C 2〜6アルキレン一、（2) 一 （C2〜6アルキレン） 一0— （C 2〜6アルキレン） 一、 （3)_ (C 2〜 6ァノレキレン) -S- (C 2~6ァノレキレン) ―、 (4)_ (C 2〜6アルキレ ン） 一 NRN2— (C2〜6アルキレン） - (基中、 RN2は、 前記と同じ意味 を表わす。 ) を表わす。 ]
本明細書中、 「置換基を有していてもよい環状基」 は、 前記 「置換基を有 していてもよい環状基 （環 1) 」 と同じ意味を表わす。
本明細書中、 環 Aは置換基を有していてもよい 5〜 8員の環状基を表わし、 この 「置換基」 は、 置換基であれば特に限定されない。 具体的には、 後記す る R 2、 R3、 R4および R5で示される基やォキソ基等が挙げられ、 これらは 置換可能な位置に 1〜 8個置換していてもよい。 また、 環 Aはさらに、 縮合 可能な位置で後記する環 Bと縮合していてもよい。
本明細書中、 環 Aで示される 「置換基を有していてもよい 5〜8員の環状 基」 における 「5〜8員の環状基」 としては、 例えば、 5〜8員の炭素環お よび 5〜 8員の複素環等が挙げられる。
5〜 8員の炭素環としては、 例えば、 一部または全部が飽和された C 5〜 ¾の単環式炭素環ァリール等が挙げられる。 「一部または全部が飽和された -
C 5〜 8の単環式炭素環ァリール」 としては、 例えば、 シクロペンタン、 シ クロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロペンテン、 シクロ へキセン、 シクロヘプテン、 シクロオタテン、 シクロペンタジェン、 シクロ へキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェン等が挙げられる。 また、 「一部または全部が飽和された C 5〜8の単環式炭素環ァリール」 に は架橋した炭素環も含まれ、 例えば、 ビシクロ [ 3 . 1 . 1 ] ヘプタン、 ビ シクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン、 ァダマンタン等が挙げられる ς
5〜 8員の炭素環として好ましくは、 一部または全部が飽和された C 5〜 6の単環式炭素環ァリールであり、 具体的には、 例えば、 )0 ;0 )(D )< ) )© _ 0 等が挙げられる。
—方、 5〜8員の複素環としては、 例えば、 窒素原子を少なくとも 1個含 む 「5〜8員の含窒素複素環」 と窒素原子を含まない 「5〜8員の非含窒素
-^ m 等 られる。 - 「5〜 8員の含窒素複素環」 としては、 例えば、 少なくとも 1個の窒素原 子を含み、 所望によってさらに窒素原子、 酸素原子および/または硫黄原子 から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含んでいてもよい 5〜 8員の単環式 複素環ァリールのうち、 一部または全部が飽和されている複素環等が挙げら れる。 「少なくとも 1個の窒素原子を含み、 所望によってさらに窒素原子、 酸素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含 んでいてもよい 5〜8員の単環式複素環ァリールのうち、 一部または全部飽 • 和されている複素環」 としては、 例えば、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾ リン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジ^ \ テトラゾリン、 テ トラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒド 口ピリジン、 ピぺリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺ ラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒドロピリミ ジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒ ドロピリダジ ン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒ ドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ジヒド ロォキサゾーノレ、 テトラヒドロォキサゾーノレ （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロ ィソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール（ィソォキサゾリジン) 、 ジヒ ドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾ^ "ル (チアゾリジン) 、 ジヒドロ イソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール (ィソチアゾリジン) 、 ジヒ ドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テトラ ヒドロォキサジァゾール （ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テ トラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァ ジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォキ サゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パ ーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒ ドロチアジアゾール、 テトラヒドロチアジ ァゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒ ドロチアジアジン、 テトラヒ ドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒ ドロチアジアゼピン、 モノレホリン、 チ オモルホリン、 ォキサジナン、 チアジナン、 ジォキサジン、 ォキサゼパン、 テトラヒドロォキサゼピン等が挙げられる。
「 5〜8員の含窒素複素環」 として好ましくは、 1〜 2個の窒素原子を含 み、 さらに 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄原子を含む 5 〜 7員の単環式複素環ァリールのうち、 一部または全部が飽和されたもので あり、 具体的には、 例えば、 HN- HN- HN— 0 -NH ,
Figure imgf000033_0001
，
/
Figure imgf000033_0002
(ただし、 Q!および は同時に二重結合を表さない。 ） 等が挙げられる。 一方、 「5 8員の非含窒素複素環」 としては、 例えば、 酸素原子および /または硫黄原子から選択される 1 6個のへテロ原子を含む 5 8員の単 環式複素環ァ Vールのうち、 一部または全部が飽和されている複素環等が挙 げられる。 「酸素原子および/または硫黄原子から選択される 1 6個のへ テ口原子を含む 5 8員の単環式複素環ァリールのうち、 一部または全部飽 和されている複素環」 としては、 例えば、 ジヒ ドロフラン、 テトラヒドロフ ラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒ ドロォキセピン、 テトラ ヒドロォキセピン、 パーヒドロォキセピン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒドロチォピラン、 テトラヒ ドロチォピラン、 ジヒドロ チェピン、 テトラヒドロチェピン、 パーヒ ドロチェピン、 ォキサチアン、 ジ キソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ォキサチオラン等が挙げ られる。
「 5 ~ 8員の非含窒素複素環」 として好ましくは、 1〜 2個の酸素原子お よび または 1〜 2個の硫黄原子を含む 5〜 6員の単環式複素環ァリールの うち、 一部または全部飽和されたものであり、 具体的には、 例えば、
Figure imgf000034_0001
等が挙げられる。
環 Aとして好ましくは、 置換基を有していてもよい 5〜 8員の複素環であ り、 より好ましくは置換基を有していてもよい 5〜 8員の含窒素複素環であ り、 特に好ましくは置換基を有していてもよい 5〜 7員の含窒素複素環であ る。
「置換基を有していてもよい 5〜 7員の含窒素複素環」 として好ましくは、 置換基を有していてもよい、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 パーヒ ドロピリ ミジン、 テトラヒ ドロ ピリミジン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 環 Bと縮合 したテトラヒドロピリミジン、 環 Bと縮合したパーヒドロピリミジン、 環 B と縮合したテトラヒドロジァゼピン、 環 Bと縮合したパーヒドロジァゼピン、 チアジアジナン、 ォキサゼパン、 テトラヒドロォキサゼピン、 環 Bと縮合し たテトラヒドロォキサゼピンであり、 より好ましくは、
Figure imgf000035_0001
[式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。 ]であり、特に好ましくは、
Figure imgf000036_0001
[式中、 全ての記号は後記と同じ意味を表わす。 ] である。
本発明において、 環 Aは環 Bと縮合しないものがより好ましい。
本明細書中、 R 2、 R 3、 R 4および R 5で示される 「置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基」 における 「脂肪族炭化水'素基」 は、 前記 「直鎖状ま たは分枝状の C 1〜 8炭化水素基」 と同じ意味を表わす。 「置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 は、 置換基であれば特に 限定されない。 この 「置換基」 としては、 例えば、 （a)前記第一群から選択さ れる置換基、 （b)前記第二群から選択される置換基または (c)置換基を有してい てもよい環状基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1 〜5個置換していてもよい。 ここで、 置換基としての 「置換基を有していて もよい環状基」 は、 前記 「置換基を有していてもよい環状基 （環 1 ) 」 と同 じ意味を表わす。
R R 3、 R 4および R 5で示される 「置換基を有していてもよい脂肪族 炭化水素基」 の 「脂肪族炭化水素基」 として好ましくは、 炭素数 1〜5の 脂肪族炭化水素基であり、 より好ましくは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 sec—プチル、 tert—プチル、 ペンチル、 1—ブテニ ル、 2—ブテエル、 1ープチェノレ、 2—ブチェル基であり、特に好ましくは、 イソプロピル、 プチル、 sec—プチル、 tert—ブチル基である。
本明細書中、 R2、 R3、 R4および R5で示される、 保護されていてもよい 水酸基、 保護されていてもよいカルボキシ基、 置換されていてもよい力ルバ モイル基は、 それぞれ前記第二群に挙げられた、 一 ORa l、 一 COORa l、 -CONRblRb2 [基中の記号は前記と同じ意味を表わす。 ] と同じ意味を 表わす。
本明細書中、 環 Bは 「置換基を有していてもよい 3〜 8員の単環式炭素環 または複素環」 を表わし、 「3〜8員の単環式炭素環または複素環」 は、 前 、 Ri 2、 Rj 1および Rj 2で示される 「置換基を有していてもよい 3〜
8員の単環式炭素環または複素環」 における 「 3〜8員の単環式炭素環また は複素環」 と同じ意味を表わす。 また、 「置換基を有していてもよい 3〜8 員の単環式炭素環または複素環」 における 「置換基」 は、 前記 R1で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 と同じ意味を表わ す。
環 Bで示される、 「置換基を有していてもよい 3〜 8員の単環式炭素環ま たは複素環」の 「3〜8員の単環式炭素環または複素環」 として好ましくは、 5〜 6員の環状基であり、 さらに好ましくは、
Figure imgf000038_0001
または であり、 特に好ましくは、 ベンゼンである。
本明細書中、 Q 1および Q 2で示される、 置換基を有していてもよい脂肪族 炭化水素基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいカルボキ シ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基および置換基を有していてもよ い環状基は、 それぞれ前記 R 2および R 5で示される置換基を有していてもよ い脂肪族炭化水素基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよい カルボキシ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基および置換基を有して いてもょ 、環状基と同じ意味を表わす。
本明細書中、 RNA、 RA 1、 RA 2およぴ1¾^で示される置換基を有していて もよい脂肪族炭化水素基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていても よいカルボキシ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基および置換基を有 していてもよい環状基は、 それぞれ前記 R 2、 R R 4および R 5で示され る置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 保護されていてもよい水酸 基、 保護されていてもよいカルポキシ基、 置換されていてもよい力ルバモイ ノレ基および置換基を有していてもよ 、環状基と同じ意味を表わす。
本明細書中、 QA 1および QA 2で示される置換基を有していてもよい脂肪族 炭化水素基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいカルボキ シ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基および置換基を有していてもよ い環状基は、 それぞれ前記 R 2および R 5で示される置換基を有していてもよ い脂肪族炭化水素基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよい カルボキシ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基および置換基を有して いてもよい環状基と同じ意味を表わす。
本明細書中、 AAで示される式中に記載された矢印は、 NAとの結合可能な 位置を示すものであり、 そのいずれか一方が NAで示される窒素原子と直接結 合することを意味する。
本発明において、 R R R 3、 R 4、 R 5および環 Aが表わすそれぞれの 基はいずれも好ましい。 特に実施例に記載されたものが好ましい。
本発明において、 R 1基として好ましくは、 置換基を有していてもよい脂肪 族炭化水素基であり、 より好ましくは、 「置換基を有していてもよい環状基」 を置換基として有していてもよい脂肪族炭化水素基である。 ここで、 「脂肪 族炭化水素基」 として好ましくは、 例えば、 炭素数 1 〜 1 0の脂肪族炭化水 素基等であり、 より好ましくは、 例えば、 炭素数 1 〜 6のアルキル基およ び炭素数 2〜 6のアルケュル基等であり、 特に好ましくは、 例えば、 炭素 数 1 〜 6のアルキル基等である。 とりわけ、 炭素数 1 〜 4のアルキル基が 好ましく、 メチル基およびェチル基がより好ましい。 また、 「置換基を有 していてもよい環状基」 における 「環状基」 として好ましくは、 例えば、 3 〜 1 0員の単環または二環式の環状基等であり、より好ましくは、例えば、 C 3〜 6シクロアノレキノレ、 C 4〜 6シクロアルケェノレ、 ベンゼン、 ピラゾー ノレ、 チアゾーノレ、 フラン、 チォフェン、 キノリン、 ベンゾジォキサン、 ジォ キサインダン、 ベンゾフラン、 イミダゾーノレ、 イソチアゾーノレ、 ジヒドロピ ラゾール、 ピリジン、 テトラヒドロピラン、 トリァゾール、 ピロール、 ォキ サゾール、 イソキサゾール、 ォキサジァゾール等であり、 特に好ましくは、 例えば、 ベンゼン、 ピリジン等であり、 とりわけ、 ベンゼンが好ましい。 「置 換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 として好ましくは、 例 ば、 置換基を有していてもよい C 1 〜 6アルキル、 シァノ基、 ハロゲン 原子、 置換基を有していてもよいベンゼン、 置換されていてもよいアミノ 基、 置換されていてもよいジヒ ドロキシボリル基、 一 NHCO— （置換基を 有していてもよい C 1〜4アルキル基） 、 -0- (置換基を有していてもよ い C 1〜4アルキル) である。
本発明において、 R1基として好ましレ、、より具体的な基としては、例えば、 一 （C l〜6アルキル基） 一 （置換基を有していてもよいベンゼン） 、 一 （C 1〜6アルキル基） ― (置換基を有していてもよいピリジン） .、 一 （C l〜 6アルキル基） - (置換基を有していてもよいピラゾール） 、 一 （C l〜6 アルキル基） ― (置換基を有していてもよい C 4〜 6シクロアルキル） 、 ― (C l〜6アルキル基） - (置換基を有していてもよい C 4〜 6シクロアル ケニル） 、 一 (C 1~6アルキル基) 一 (置換基を有していてもよいチアゾ ール） 、 - (C 1〜6アルキル基) 一 (置換基を有していてもよいフラン) 、 一 (C 1〜6アルキル基) 一 (置換基を有していてもよいチォフェン) 、 - (C 1〜6アルキル基) 一 (置換基を有していてもよいキノリン) 、 ― (C 1〜 6アルキル基) 一 (置換基を有していてもよいべンゾジォキサン) 、 一 (C l〜6アルキル基） 一 （置換基を有していてもよいジォキサインダン） 、 - (C 1〜6アルキル基) - (置換基を有していてもよいべンゾフラン) 、 - (C 1〜6アルキル基) ― (置換基を有していてもよいイミダゾーノレ) 、 ― (C 1〜6アルキル基) - (置換基を有していてもよいイソチアゾール） 、 - (C 1〜6アルキル基) - (置換基を有していてもよいジヒ ドロピラゾー ル） 等が挙げられ、 より好ましくは、 例えば、 一 (C 1~4アルキル) 一 （C 4〜 6シクロアルケニル）一（置換基を有していてもよい C 1〜6アルキル）、 一 (C 1〜4アルキル) - (キノリン) 、 - (C l〜4アルキル） - (ジォ キサインダン) 、 一 (C 1〜4アルキル) - (シクロプロパン) 、 一 （C 1 〜 4アルキル) 一 (チアゾーノレ) 、 ― (C 1〜4ァノレキノレ) ― (チォフェン） 、 し (C 1〜4ァノレキノレ) 一 （ベンゼン） 、 一 (C 1〜4アルキル) 一 (ピリ ジン） 、 一 （C l〜4アルキル） 一 (フラン） 、 一 （C l〜4アルキル） 一 (ベンゾジォキサン） 、 一 （C l~4アルキル） 一 (ベンゾフラン) 、 一 （C 1〜4アルキル） 一 （シァノ基で置換されていてもよいベンゼン） 、 一 （C 1〜4アルキル） 一 （ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン） 一 （C 1〜4アルキル） 一 （ベンゼン） 一 （置換基を有していてもよい C 1〜4ァ ルキル） 、 一 （C l〜4アルキル） 一 （ベンゼン） 一 （置換基を有していて もよい C 1〜4アルコキシ） 、 一 （C l〜4アルキル） ― (ベンゼン） 一 （置 換基を有していてもよいベンゼン） 、 一 （Cl〜4アルキル） 一 （ベンゼン） 一 （置換基を有してもよいアミノ基） 、 一 （C l〜4アルキル） 一 （ベンゼ ン） 一 （置換基を有してもよいジヒドロキシポリル基） 、 ― (C l〜4アル キル） 一 （ベンゼン） 一NHCO— （置換基を有していてもよい C 1〜4ァ ルキル基） 、 ― (C 1〜4アルキル-) ― (ベンゼン) -0- (置換基を有し ていてもよい C 1〜4アルキル) 一 (置換基を有していてもよいベンゼン) 、 - (C 1〜4アルキル) - (ベンゼン） 一 (置換基を有していてもよい C 1 〜 4アルキル） ― (置換基を有していてもよいベンゼン） 、 一 （〇 1〜4ァ ルキル） ― (ベンゼン) -co- (置換基を有じていてもよいベンゼン) 、 一 (C 1〜4アルキル) - (ベンゼン） -0- (置換基を有していてもよい C 1〜 4アルキル) 一 (置換基を有してもよいアミノ基) 、 一 (C 1〜4ァ ルキル) 一 (ベンゼン) 一 O— (置換基を有していてもよいベンゼン) 、 - (C 1〜4アルキル) - (ピリジン) — O— (置換基を有していてもよいべ ンゼン） 、 一 (C 1〜4アルキル) 一 （ベンゼン） -0- (置換基を有して いてもよいピリジン） 、 一 （C l〜4アルキル） 一 （ピリジン） 一 O— （置 換基を有していてもよいピリジン） 、 一 （C l〜4アルキル） 一 （イミダゾ ール） ― （置換基を有していてもよいベンゼン） 、 一 （C l〜4アルキル） 一 （置換基を有していてもよいジヒドロピラゾール） 一 （置換基を有してい もよいベンゼン） 、 一 （C l〜4アルキル） 一 （置換基を有していてもよ ぃピラゾール） 一 （置換基を有していてもよいベンゼン） 等が挙げられ、 特 に好ましくは、 1， 3—チアゾール一 2—ィルメチル基、 1， 5—ジメチル - 3—ォキソ一 2—フエ二ノレ一 2 , 3ージヒドロー 1 H—ピラゾーノレ一 4— ィルメチル基、 2— （4—イソプロピル一ベンジル） 一プロピル基、 2， 4， 6—トリメ トキシベンジル基、 2， 4—ジメ トキシベンジル基、 2 , 6—ジ メ トキシベンジノレ基、 2一フエ二ルイミダゾールー 5—イノレメチノレ基、 2 - フエュルェチル基、 2—べンジルォキシベンジル基、 2—メ トキシベンジノレ 基、 3— (フラン一 2—ィノレ） 一2—プロぺニノレ基、 3， 5—ジメチノレー 1 一フエ二ルー 1 H—ビラゾール一 4一ィルメチル基、 3—シァノベンジル基、 3—フエ-ルビラゾール一 4ーィルメチル基、 3—フエ-ルプロピル基、 3 ーフエノキシベンジル基、 4— ( 3— (N , N—ジメチルァミノ) プロピル 才キシ) ベンジル基、 4 - ( 4ーヒ ドロキシ一 4ーメチノレペンチノレ) シクロ へキシ一 3—ェンー 1—イノレメチノレ基、 4— ( 4ーメチノレスノレホニルァミノ） —フエノキシベンジノレ基、 4 - (N, N—ジメチノレアミノ） ベンジル基、 4 - (ジヒ ドロキシボリノレ) ベンジル基、 4 - (メチルカルボニルァミノ） ベ ンジル基、 4—クロ口べンジル基、 4一フエニルベンジル基、 4—フエノキ シベンジル基、 4—フルォロベンジル基、 6—メチル一2， 2—ジメチノレシ ク口へキシー 1一ェン一 1—イノレエチレ基、 キノリンー 2一イノレメチノレ基、 ジォキサインダン一 4ーィルメチル基、 シクロプロパン一 1一イノレメチノレ基、 チォフェン一 2—イノレメチノレ基、 フラン一 2—ィルメチル基、 ベンジ/レ基、 ベンゾジォキサン一 6一イノレメチノレ基、 ベンゾフラン一 2一ィルメチル基等 が挙げられる。
また、 本発明における好ましい R 1としては、 WO01/40227 号おょぴ WO02/74770号において、 好ましい R 1として例示された基も挙げることがで きる。 このような R 1を有する一般式 （I ) で示される化合物のうち、 より好 しくは、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員の単環または二環式の環状 基によって置換された炭素数 1〜 6のアルキル基を R 1として有する化合物 等が挙げられる。 特に好ましくは、 置換基を有していてもよいベンゼン、 置 換基を有していてもよいシクロへキサン、 置換基を有していてもよいピリジ ン、 置換基を有していてもよいシクロプロパン、 置換基を有していてもよい チアゾール、 置換基を有していてもよいチォフェン、 置換基を有していても よいフラン、 置換基を有していてもよいイソキサゾール、 置換基を有してい てもよいォキサジァゾール、 置換基を有していてもよいピロール、 置換基を 有していてもよいジヒドロべンゾジォキシン、 置換基を有していてもよいピ ラゾールまたは置換基を有していてもよいイミダゾール等によつて置換され ていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基を R1として有する化合物である。 また、 本発明において、 好ましい R1基としては、 以下の式
Figure imgf000043_0001
(式中、 r i n g 1は前記 「置換基を有していてもよい環状基 （環 1) 」 を 表 rt、 T~i— g - 21 前記- F置換基を有していてもよい環状基 （環 2) 」 を 表わし、 YAは結合手、 — CH2—、 一 CH2CH2—、 — O—、 一 S—、 —C 0_、 — S (O) 一、 — SO2—、 -CH (OH) ―、 _NRf l_、 —CON Rf l—、 一 NRelCO—、 一 CH20—、 一 OCH2—、 一 CH=CH—、 一 CONRf lCH2—、 一 CH2CONRhl—、 — CH2NRglCO—、 — NRe ^OCHs—、 一 NRe lS02—、 一 S02NRf l—、 — S〇2NRf lCH2 ―、 一 CH2S02NRhl—、 _CH2NRgl S 02—または一 NRe 1 S〇2C H2—を表わし、 Rf l、 Re l、 Rhlおよび Rglはいずれも前記と同じ意味を 表わす。 ） で示されるものも挙げることができる。 ここで、 YAとして好まし くは、 結合手、 一Ο—、 一 CH2—、 一CO—等が挙げられる。 r i n g 1お ょぴ r i n g 2として好ましくは、 「5〜10員の炭素環ァリールまたは複 素環ァリール」 等が挙げられる。 「5〜 1 0員の炭素環ァリールまたは複素 環ァリール」 として、 より好ましくは、 例えば、 「 5〜6員の炭素環ァ'リー ルまたは複素環ァリール」 等が挙げられ、 特に好ましくは、 例えば、 ベンゼ ン、 ピロ一ノレ、 イミダゾーノレ、 トリァゾーノレ、 テトラゾーノレ、 ピラゾーノレ、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 トリアジン、 フラン、 チォ フェン、 ォキサゾーノレ、 イソォキサゾーノレ、 チアゾーノレ、 イソチアゾーノレ、 フラザン、 ォキサジァゾール、 チアジアゾール環等が挙げられる。 前記した ように、 これらの環状基は置換基を有していてもよいが、 特に、 r i n g 2 に、 カルボキシ基、 アミド基またはスルホンアミド基が置換したものが好ま しい。 また、 r i n g 1および r i n g 2の置換基としては、 例えば、 置換 基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 アルコキシ基、 カルポキシ基、 ァ ルカノィルアミド基等が挙げられ、 より好ましい置換基としては、 例えば、 脂肪族炭化水素基、 アルコキシ基等が挙げられる。 本発明においては、 これ らの組み合わせを有する R 1基がより好ましい。
本発明において、 R2、 R3、 R4および R5として好ましくは、 水素原子、 置換基を有していてもよい 4〜 6員の炭素環およ'び置換基を有していてもよ い C 1〜6の脂肪族炭化水素基であり、 より好ましくは、 水素原子、 一 （置 换基を有していてもよい C 1〜6アルキル) 、 一 (置換基を有していてもよ い C 2〜6アルケニル） 、 一 （置換基を有していてもよい C 2〜6アルキニ ル） 、 一 (置換基を有していてもよいベンゼン) 、 一 （C l〜6アルキル） ― (置換基を有していてもよい C 4〜 6シクロアルキル） 、 一 （C l〜67 ルキル） 一 （置換基を有していてもよいベンゼン） 、 一 （C l〜6アルキノレ） -NHCOO- (置換基を有していてもよい C 1〜6アルキル） ― (置換基 を有していてもよいベンゼン） であり、 特に好ましくは、 水素原子、 一 （C 1〜 6アルキル) 、 ― (C 2〜 6アルケニル) 、 一 (C 2〜 6アルキニル) 、 - (C l〜4アルキル） -COO- (C l ~4アルキル） 、 ― （〇 1〜4ァ ノレキル） 一 （C 4〜6シクロアルキル） 、 ― ( C l ~ 4アルキル） 一 （ベン ゼン） 、 一 （C l〜 6アルキル） — NH C O O— （C l〜4アルキル） 一 （ベ ンゼン） である。 とりわけ、 水素原子、 プロピル基、 ブチル基、 sec—プチル 基、 シクロへキシルメチル基、 ベンジル基、 フエニルェチル基が好ましい。 本発明においては、 好ましい基、 好ましい環として上に列挙した組み合わ せを含む式 （I ) の化合物が好ましい。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基およびアルキレン基等には直鎖のものお よび分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性 体 （E、 Z、 シス、 トランス体) 、 不斉炭素の存在等による異性体 (R、 S 体、 α、 体、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する光学 活性体 (D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 (高極性体、 低極性体) 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。 また、 本発明においては、 互変異性による異性体 をも全て包含する。
本明細書中、 一般式 （I ) で示される化合物のプロ ドラッグは、 生体内に おいて酵素や胃酸等による反応により一般式 ( I ) で示される化合物に変換 される化合物をいう。 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグとして は、 例えば、 一般式 ( I ) で示される化合物がアミノ基を有する場合、 その ァミノ基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化された化合物 (例えば、 一般式 ( I ) で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペン チノレアミノカルボュル化、 ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレ ン一 4—ィル） メ トキシカルボエノレ化、 テトラヒドロブラニル化、 ピロリジ ルメチル化、 ビバ口ィルォキシメチル化、 ァセトキシメチル化、 tert-ブチル 化された化合物等） ；一般式（I ) で示される化合物が水酸基を有する場合、 の水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例 えば、 一般式 （I ) で示される化合物の水酸基がァセチル化、 パルミトイル 化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル 化、 ジメチルァミノメチルカルボ-ル化された化合物等） ；一般式 ( I ) で 示される化合物が力ルポキシ基を有する場合、 そのカルボキシ基がエステル 化、 アミド化された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示される化合物のカル ポキシ基がェチノレエステノレ化、 フエ二ノレエステノレ化、 力/レポキシメチノレエス テル化、 ジメチノレアミノメチノレエステノレ化、 ビバロイルォキシメチルエステ ル化、エトキシカルポュルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、 ( 5—メチノレ一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィノレ） メチノレエス テル化、 シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミド 化された化合物等) ；等が挙げられる。 これらの化合物はそれ自体の公知の 方法によつて製造することができる。 また、 一般式 ( I ) で示される化合物 のプロドラッグは水和物および非水和物のレ、ずれであってもよい。 また、 一 般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグは、 廣川書店 1990年刊 「医薬品 の開発」 第 7卷 「分子設計」 1 6 3〜1 9 8頁に記載されているような、 生 理的条件で一般式 ( 1 ) で示される化合物に変化するものであってもよい。 さらに、 一般式 ( I ) で示される化合物は同位元素 (例えば、 3 H、 1 4 C、 3 5 S、 1 2 5 I等） 等で標識されていてもよい。
[塩]
本発明において、 一般式 ( I ) で示される化合物の塩には薬理学的に許容 されるもの全てが含まれる。 薬理学的に許容される塩は毒性のない、 水溶性 のものが好ましい。 適当な塩として、 例えば、 アルカリ金属 （カリウム、 ナ トリウム、 リチウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシゥ ム等） の塩、 アンモユウム塩 （テトラメチルアンモニゥム塩、 テトラプチル アンモェゥム塩等） 、 有機アミン (トリエチルァミン、 メチルァミン、 ジメ チルァミン、 シク口ペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノー^/アミン、 ジエタノー ァミン、 トリス （ヒ ドロ キシメチル） メチルァミン、 リジン、 アルギニン、 Ν—メチル一D—グルカ ミン等） の塩、 酸付加物塩 [無機酸塩 （塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素 酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等） 、 有機酸塩 （酢酸塩、 トリフルォロ酢 酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香 酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンス ルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 グ ルコン酸塩等） 等] が挙げられる。
本発明において、 一般式 （I ) で示される化合物は、 Ν—ォキシドゃ四級 アンモユウム塩であってもよい。 一般式 （I ) で示される化合物の Ν—ォキ シドとは、 一般式 （I ) で示される化合物の窒素原子が、 酸化されたものを 表わす。 また、 本発明化合物の Ν—ォキシドは、 さらに上記のアルカリ （土 類） 金属塩、 アンモ-ゥム塩、 有機アミン塩、 酸付加物塩となっていてもよ い。 一般式 （I ) で示される化合物の四級アンモニゥム塩とは、 一般式 （I ) で示される化合物の窒素原子が、 R。基 （R。基は、 C l〜8アルキル基、 フ ェ-ル基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わす。 ） によって四級 化されたものを表わす。 また、 本発明化合物の四級アンモユウム塩は、 さら に上記のアルカリ （土類） 金属塩、 アンモユウム塩、 有機アミン塩、 酸付カロ 物塩、 N—ォキシド体となっていてもよい。
一般式 （I ) で示される化合物の適当な溶媒和物としては、 例えば、 水、 アルコール系溶媒 （エタノール等） 等の溶媒和物が挙げられる。 溶媒和物は 非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 また、 本発明化合物の溶媒和物に は、 上記本発明化合物のアルカリ （土類） 金属塩、 アンモユウム塩、 有機ァ ミン塩、 酸付加物塩、 N—ォキシド体、 四級アンモニゥム塩の溶媒和物も含 まれる。
' 本発明化合物は、 公知の方法で上記の塩、 上記の N—ォキシド体、 上記の 四級アンモニゥム塩、 上記の溶媒和物に変換することができる。
[本発明化合物の製造方法]
一般式（I) で示される本発明化合物は、以下に示す（A) 〜 （H) 、 (J) および （K) の方法、 これらに準ずる方法、 または実施例に記載した方法に よって製造することができる。 また、 一般式 （I) で示される本発明化合物 は、 WO01/40227号に記載の方法と同様の方法、 WO02/74770号に記載の方法 と同様の方法、 公知の方法、 またはこれらの方法を適宜改良した方法によつ ても製造することができる。 なお、 以下の各製造法において、 原料化合物は 塩として用いてもよい。 このような塩としては、 前記した一般式 （I) の塩 として記載したものが用いられる。
(A) 一般式 (I) で示される本発明化合物のうち、 R1が水素原子を表わ さない化合物、 すなわち一般式 (1 - 1)
Figure imgf000048_0001
试中 "^1:1は Rしと同じ意味を表わす。 ただし R 1一1は水素原子を表わさ ないものとし、 N1は窒素原子を表わす。 ）
で示される化合物は、例えば、一般式 (I) で示される本発明化合物のうち、 R 1が水素原子を表わす化合物、 すなわち一般式 (1 -2)
Figure imgf000048_0002
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を用いて以下の反応工程式 （I) に記載の方法によって製 造することができる。また、 この反応以外にも WO02/74770号に詳述された方 法、 公知の方法、 またはこれらの方法を適宜改良した方法によって製造する ことができる。
Figure imgf000049_0001
反応工程式 （I) 中、 R1一1 Aは置換基を有していてもよい C 1〜17の脂 肪族炭化水素基を表わし、 Xは脱離基 （例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ 素原子、 -トルエンスルホエルォキシ基、 メタンス /レホュ /レオキシ基、 ト リフノレオ口メタンスノレホニノレォキシ基、
Figure imgf000049_0002
基 (基中、 ( P ) はポリスチレン樹脂 (例えば、 1〜10%ジビニノレべンゼ ン共重合体等） を表わす。 ） 等） を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表 わす。
一般式 (1— 1) で示される化合物のうち、 R1— 1が置換基を有していても よい C 1〜18の脂肪族炭化水素基であり、 かつ R卜1が N1原子と結合する 場合一 CH2—を介して結合する化合物は、 一般式 （1—2) で示される化合 物と、 一般式 (A-1)
R11A— CHO (A-1) (式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物とを還元的ァミノ化反応に付すことにより製造することが できる。
この還元的ァミノ化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 ジク ¾ロェタン、 ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 酢酸および これらの混合物等） 中、 還元剤 （例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化 トリァセトキシホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム等） の存 在下、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
また、 この還元的ァミノ化反応は、 R 1基中の窒素原子が N—ォキシドを表 わす化合物においても行なうことができる。
また、 一般式 （I一 1 ) で示される化合物は、 一般式 （I一 2 ) で示され る化合物と、 一般式 （A— 2 )
R1"1— X (A-2)
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物とを反応に付すことによつても製造することができる。 この一般式 (A- 2 ) で示される化合物との反応は公知であり、 例えば、
1 ) R 1— 1が脂肪族炭化水素基であれば、 アルキル化反応、
2 ) R 1— 1が力ルボニルを含有する基であれば、 アミド化反応、
3 ) R 1がスルホ -ル基を含有する基であれば、 スルホンアミド化反応 ^l^Wfどに CT、 f造することができる。 - また、 上記以外にも、 例えば、 Richard C. Larock著 「 Comprehensive Organic Transformations： A Guiae to Functional Group Preparations, 2nd EditionJ John Wiley & Sons Inc, 1999に記載された方法によって、窒素原子と R 1一1基の結合 形成反応を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、それぞれの R 1一1基によって 反応を使い分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造するこ とができる。
1 ) アルキル化反応は公知であり、 例えば、 アミンを有機溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 例えば、 ジクロロメ ン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 例えば、 へキサン、 ヘプタ ン、 シクロへキサン等の飽和炭化水素類、 例えば、 ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 例えば、 アセトン、 メチルェ チルケトン等のケトン類、例えば、 ァセト-トリル等のェトリル類、例えば、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、 例えば、 N， N—ジメチルホル ムアミ ド等の酸アミド類、 例えば、 酢酸ェチル等のエステル類等が用いられ る。 これらの溶媒は単独で用いることもできるし、 また必要に応じて二種ま たはそれ以上の多種類を適当な割合、 例えば、 1 ： 1〜1 : 1 0の割合で混 合して用いてもよい。 ） 中、 塩基 （例えば、 水素化ナトリウム、 水素化カリ ゥム等のアルカリ金属またはアル力リ土類金属の水素化物、 例えば、 ブチル リチウム、 sec—ブチノレリチウム、 tert—プチルリチウム等のアルキルリチウム 類、 例えば、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド等のアルカリ金 属のアルコキサイド、 例えば、 金属ナトリゥム、 金属力リゥム等のアル力リ 金属等の無機塩基、 例えば、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソ プロピルェチルァミン等のアルキルァミン類、 例えば、 N, N—ジメチノレア 二リン、 ピリジン、 ルチジン、 コリジン、 4— (ジメチルァミノ） ピリジン 等の芳香族ァミン類、 D B U ( 1 , 8—ジァザピシクロ [ 5， 4 , 0 ] ゥン デセン一 7 ) 等の有機塩基、 例えば、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチ ゥムへキサメチルジシルアジド、 ポタシゥムへキサメチルジシルアジド、 ソ ディゥムへキサメチルジシルアジド等の金属ァミ ド等） 、 脱離基を有する化 合物を加え、 — 7 8〜1 0 0 °Cで反応させることにより行われる。
2 ) アミ ド化反応は公知であり、 例えば
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法、
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、
( 3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
' ( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （例え ば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 例えば、 ジ ェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、例えば、 ジメチルホルムアミド等の酸アミ ド類等が用いられる。 これらの溶媒は単独 で用いることもできるし、 また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を 適当な割合、 例えば、 1 ： 1〜 1 ： 1 0の割合で混合して用いてもよい。 ) 中または無溶媒で、 酸ハライド化剤 (例えば、 ォキザリルクロライド、 チォ ユルク口ライド、 五塩化リン、 三塩化リン等） と一 2 0 °C〜還流温度で反応 させ、 得られた酸ハライドを塩基 （例えば、 トリェチルァミン、 トリブチル ァミン、 ジィソプロピルェチルァミン等のアルキルァミン類、 例えば、 N, N—ジメチルァニリン、 ピリジン、 4— (ジメチルァミノ） ピリジン等の芳 香族ァミン類等) の存在下、 ァミンと 0〜4 0 °Cで反応させることにより行 なわれる。 また、 得られた酸ハライドを有機溶媒 (例えば、 ジェチルエーテ ル、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等が用いられる。 これらの溶媒は単独 で用いることもできるし、 また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を 適当な割合、 例えば、 1 ： 1〜 1 ： 1 0の割合で混合して用いてもよい。 ） 中、 アルカリ水溶液 （例えば、 重曹水または水酸匕ナトリウム溶液等） を用 いて、 ァミンと 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なうこともできる。
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （例 えば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 例えば、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテノレ類、 例え ば、 ジメチルホルムアミ ド等の酸アミ ド類が用いられる。 これらの溶媒は単 独で用いることもできるし、 また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類 を適当な割合、 例えば、 1 ： 1〜 1 ： 1 0の割合で混合して用いてもよい。 ) 中または無溶媒で、 塩基 （例えば、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチル ァエリン、 ジメチルァミノピリジン、 ジィソプロピルェチルァミン等） の存 ¾下、 酸ハライド （例えば、 ピバロイルク口ライド、 トシルク口ライド、 メ シルク口ライド等） 、 または酸誘導体 （例えば、 クロ口ギ酸ェチル、 クロ口 ギ酸イソブチル等） と、 0〜40°Cで反応させ、 得られた混合酸無水物を有 機溶媒（例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル 類、 例えば、 ジメチルホルムアミ ド等の酸アミ ド類等が用いられる。 これら の溶媒は単独で用いることもできるし、 また必要に応じて二種またはそれ以 上の多種類を適当な割合、 例えば、 1 ： 1〜1 ： 10の割合で混合して用い てもよい。 ） 中、 ァミンと 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
(3) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 (例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 例えば、 ジェチ ルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 例えば、 ジ メチルホルムアミ ド等の酸ァミ ド類等が用いられる。 これらの溶媒は単独で 用いることもできるし、 また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適 当な割合、 例えば、 1 : 1-1 : 10の割合で混合して用いてもよい。 ) 中、 または無溶媒で、 塩基 （例えば、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジ ィソプロピルェチルァミン等のアルキルァミン¾、 例えば、 N, N—ジメチ ルァユリン、 ピリジン、 4― (ジメチルァミノ） ピリジン等の芳香族ァミン 類等） の存在下または非存在下、 縮合剤 （例えば、 1， 3—ジシクロへキシ ルカルボジイミ ド (DCC) 、 1—ェチルー 3― [3 - (ジメチルァミノ） プロピル] カルポジイミ ド (EDC) 、 1, 1 ' 一カルボエルジイミダゾー ル (CD I ) 、 2—クロ口一 1—メチルピリジェゥムヨウ素、 1—プロピル ホスホン酸環状無水物 (1-propanephosphonic acid cyclic anhydride, P P A) 等） を用い、 1—ヒ ドロキシベンズトリアゾール （HOB t) を用いるか用いな いで、 ァミンと 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル '、ゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。 3 ) スルホンアミド化反応は公知であり、 例え 、 スルホン酸を有機溶媒 (例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 例え ば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類等 が用いられる。 これらの溶媒は単独で用いることもできるし、 また必要に応 じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、 例えば、 1 ： 1〜1 ： 1 0 の割合で混合して用いてもよレ、。 ) 中または無溶媒で、酸ハライド (例えば、 ォキザリルクロライド、 チォユルク口ライド、 五塩化リン、 三塩化リン等） と _ 2 0 °C〜還流温度で反応させ、 得られたスルホュルハライドを塩基 （例 えば、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン 等のアルキルアミン類、 例えば、 N， N—ジメチルァ-リン、 ピリジン、 4 一 （ジメチルァミノ） ピリジン等の芳香族ァミン類等） の存在下、 有機溶媒 (例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 例え ば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類等 が用いられる。 これらの溶媒は単独で用いることもできるし、 また必要に応 じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、 例えば、 1 ： 1〜1 ： 1 0 の割合で混合して用いてもよい。 ） 中、 ァミンと' 0〜4 0 °Cで反応させるこ とにより行なわれる。
( B ) 一般式 （1— 1 ) で示される本発明化合物のうち、 R卜1がァミノ保 護基を表わし、 かつ環 Aが、
Figure imgf000054_0001
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物、 すなわち一般式 （I一 1一 A 1 )
Figure imgf000055_0001
(式中、 R ^ ^Aはアミノ保護基を表わし、他の全ての記号は前記と同じ意味 を表わす。 )
で示される化合物は、 以下の反応工程式 (Π) に記載の方法によって製造する ことができる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ベンジル基、 ベンジルォキシカルボ ニル基、 了リルォキシカルボエル基、 t—ブトキシカルボ二ノレ基、 トリフル ォロアセチノレ基等が挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離で きる基であれば特に限定されない。例えば、 T. W. Greeneら， Protective Groups in Organic Synthesis, Tnird Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999に §ΰ さ たものが用いられる。
Figure imgf000055_0002
(B-3)
反応工程式 （Π) 中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。
U g i反応は公知であり、例えば、 有機溶媒（例えば、 メタノール等） 中、 0〜 8 0 °Cの温度で行なわれる。
'、 また、 環化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 ジクロロエタ ン、 トルエン、 酢酸ェチルおよびこれらの混合物等） 中、 三級アミン （例え ば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等） または酸（例えば、 酢酸、 トリフルォロ酢酸等） を用いて、 または用いないで 6 0〜1 2 0 °Cに 加熱することにより行なわれる。
( C) 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 環 Aが
Figure imgf000056_0001
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物、 すなわち一般式 ( I -A 1 ) 、 ( A 2 )
Figure imgf000056_0002
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 WO02/74770号に記載の方法によつて製造した化合物を 用いて、 還元反応を行なうことによって製造することができる。
この還元反応は公知であり、例えば、 有機溶媒 (例えば、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 トルエン、 テトラヒドロフランおよびこれらの混合 物等) 中、 酸 (例えば、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 三フッ化ホウ素ェチルェ 一テル錯体等） の存在下または非存在下、 還元剤 （例えば、 水素化ホウ素ナ トリウム、 水素化リチウムアルミニウム、 ポラン、 ポランーテトラヒドロフ ラン錯体等） を用いて、 一 7 8〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
(D) 一般式 （I一 1 ) で示される本発明化合物のうち、 R 1一1がァミノ保 護基を表わし、 かつ環 Aが、
Figure imgf000057_0001
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物、 すなわち一般式 （1— 1一 A 2 )
Figure imgf000057_0002
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 一般式 （B— 1 )
Figure imgf000057_0003
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物を以下の反応工程式 （ΠΙ) に例示した A環形成反応に付す か、 および Zまたは公知の方法を適宜改良した方法に付すことにより製造す ることができる。 ^ 工程式 (III)
Figure imgf000058_0001
反応工程式 (III) 中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。
(E) 一般式 (1 -1) で示される本発明化合物のうち、 R1一1がァミノ保 護基を表わし、 かつ環 Aが、
p2 .0
\ II 0
、 N— S
、、 X/ \ N— R 55
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物、 すなわち一般式 （I一 1— A6)
R2 0
、 II 0
—— N— S
R1-1-A一 N1 N— R。 (1-1 -A6) (式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、
Figure imgf000059_0001
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物を環化反応に付すことにより製造することができる。
この環化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 酢酸ェチル、 ク ロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ベ ンゼン、 トルエン等） 中または無溶媒で、 塩基 （例えば、 ピリジン、 トリエ チルァミン、 ジメチノレアユリン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピル ェチルァミン等） の存在下または非存在下、 例えば、 塩化スルフリル、 フッ 化スルフリル等を用いて、 —2 0 °C〜還流温度で反応させることによって製 造することができる。
( F ) 一般 ¾ -ェニ 1 ) で示される; φ:発明化合物のうち、 R 1一1がァミノ.保— 護基を表わし、 かつ環 Αが、
Figure imgf000059_0002
(式中、 N 2は窒素原子を表わし、 他の全ての記号は前記と同じ意味を表わ す。 )
で示される化合物、 すなわち一般式 （I— 1—A 7 ) R1-1-A一 Νί N2— R5 (1-1 -A7)
B
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。
で示される化合物は、 一般式 （F— 1 )
Figure imgf000060_0001
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物を、 環化反応に付し、 さらに一般式 ( F - 2 )
R5— X1 (F-2)
(式中、 X 1は、 脱離基—(例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、. p—ト ノレエンスルホニノレオキシ基、 メタンスノレホニノレォキシ基、 トリフルォロメタ ンスルホニルォキシ基等) を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物との反応に付すか、 一般式 （F— 3 )
Figure imgf000060_0002
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) - で示される化合物を環化反応に付すことにより製造することができる。 この環化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 酢酸ェチル、 ク ロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ベ ンゼン、 トルエン等） 中または無溶媒で、 塩基 （例えば、 ピリジン、 トリエ チルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピル ェチルァミン等） の存在下、 例えば、 ホスゲン化合物 （ホスゲン、 トリホス ゲン （ビス （トリクロロメチル） カーボネート） 等） やイミダゾール化合物
(例えば、 CD I (カルボニルジイミダゾール） 等） 等を用いて、 一 20°C 〜還流温度で反応させることによって製造することができる。
一 この一般式 (F-2) で示される化合物との反応は公知であり、 例えば、 前記 (A) に記載のアルキル化反応、 アミド化反応、 スルホンアミド化反応 と同様に行われる。
(G) 一般式 (1 -1) で示される本発明化合物のうち、 R1— 1がァミノ保護 基を表わし、 力つ環 Aが、
Figure imgf000061_0001
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物、 すなわち一般式 (I -1-A8)
Figure imgf000061_0002
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は、
Figure imgf000062_0001
(式中、 G1一1はァミノ保護基 （前記 (B) に記載のアミノ保護基と同じ意味 を表わす。 ) を表わし、 G1— 2はアルキル基を表わし、 他の全ての記号は前記 と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を、 ァミノ基の脱保護反応に付し、 さらに環化反応に付す ことにより製造することができる。
このアミノ基の脱保護反応は公知であり、 例えば、
(1) アルカリ加水分解による脱保護反応、
(2) 酸性条件下での脱保護反応、
13) 水素分解による脱保護反応、
(4) 金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) アル力リ加水分解による脱保護反応 (例えば、 トリフルォロアセチル 基等) は、 例えば、 有機溶媒 (例えば、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水酸化リチウム等) 、 アル力リ土類金属の水酸化物 (例え ば、 水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （例えば、 炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を 用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(2) 酸条件下での脱保護反応 (例えば、 t一ブトキシカルボニル基等） は、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、有機酸 （例えば、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸等） 、 または無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸等） もしくはこ れらの混合物 （例えば、 臭化水素/酢酸等） 中、 0〜1 0 o °cの温度で行な われる。
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応 （例えば、 ベンジル基、 ベンジルォキシ カルボュル基、 ァリルォキシカルボュル基等） は、 例えば、 溶媒 （例えば、 エーテル系 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチノレエ一テル等)、アルコール系 (例えば、メタノール、エタノール等)、 ベンゼン系 (例えば、 ベンゼン、 トルエン等) 、 ケトン系 (例えば、 ァセト ン、 メチルェチルケトン等) 、 エトリル系 (例えば、 ァセトニトリ/レ等) 、 アミド系 （例えば、 ジメチルホルムアミド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸また はそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （例えば、 パラジウム一炭素、 パ ラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーュッケル等） の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸ァンモニゥム存在下、 0〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。
( 4 ) 金属錯体を用いる脱保護反応は、 例えば、 '有機溶媒 （例えば、'ジクロ ロメタン、 ジメチルホルムアミド、 テトラヒ ドロフラン等) 中、 トラップ試 薬 （例えば、水素化トリプチルスズ、 ジメドン等） および Zまたは有機酸（酢 酸等) の存在下、 金属錯体 (例えば、 テトラキストリフエ-ルホスフィンパ ラジウム （0 ) 錯体等） を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 G 1一1基と R 1一1一 A基のアミ ノ保護基を使い分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造す ることができる。
また、 この環化反応は公知であり、 例えば、 加水分解後にアミド化反応を 行なう力、 または単に加熱することによつても行なうことができる。
この加水分解は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 メタノール、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金 属の水酸化物 （例えば、 水酸化バリウム、 水酸ィ匕カルシウム等） または炭酸 塩 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしく はこれらの混合物を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
また、 このアミド化反応は公知であり、 例えば、 前記 （A) に記載のアミ ド化反応と同様に行われる。
また、 加熱による環化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 メ タノール、 エタノーノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トル ェン、 キシレン、 ァセトエトリル、 ジメチルホルムァミ ド、 1 , 2—ジメ ト キシェタン、 ジメチルァセトアミド等） 中、 または無溶媒で、塩基（例えば、 無機塩基 （例えば、炭酸水秦ナトリウム、 酢酸ナトリゥム等) 、 有機塩基 （例 えば、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァェリン、 ジメチルァミノピ リジン、 ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン等) 、 アルコ キシド (例えば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド等） 等） の 存在下または非存在下、 室温〜還流温度 （無溶璩の場合は室温〜 1 5 0 °C) で反応させることにより行われる。
(H) 一般式 （1— 1 ) で示される本発明化合物のうち、 R 1一1がァミノ保護 基を表わし、 かつ環 Aが、
Figure imgf000064_0001
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
示される化合物、 すなわち一般式 （I— 1—A 9 )
Figure imgf000065_0001
(1-1 -A9) または (I-1-A10)
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 一般式 （H— 1) 、 一般式 （H
Figure imgf000065_0002
(H-1) または (H-2)
(式中、 H1一1、 H1一2はァミノ保護基 （前記 （B) に記載のァミノ保護基と 畲 ^^¾fo±。： Lを表わ.し、..他の全ての記号は前記と同 意味を表わす。 ) で示される化合物を、 前記 （B) に記載の方法と同様のァミノ基の脱保護反 応に付し、 さらに前記 （F) に記載の方法と同様の環化反応に付すことによ り製造することができる。
また、 一般式 (I - 1 -A9) 、 (I - 1-A10) で示される本発明化 合物のうち、 環 Aが、
Figure imgf000065_0003
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
'で示される化合物、 すなわち一般式 （I一 1— A9— 1) 、 (I A 0-1)
Figure imgf000066_0001
(I-1-A9-1) または (I-1-A10-1)
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （H— 3) 、 一般式 （H
Figure imgf000066_0002
(H-3) または (H-4)
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示- る化合物 反応 （メタセ^"ス） に付すことによつても製造す ることができる。
この環化反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例えば、 ジクロロメタン、 トルェンぉよびこれらの混合物等) 中、 Gr u b b s， 触媒 (例えば、 ベン ジリデン [1, 3—ビス (メシチレン) —2—ィミダゾリジユリデン] トリ シク口へキシルホスフィン ルテニウム ( I V) ジクロリド等）の存在下、 室温〜 10 o°cで反応させることにより行われる。
(J) 一般式 （1— 1) で示される本発明化合物のうち、 R1一1がァミノ保護 基を表わし、 かつ環 Aが、
Figure imgf000067_0001
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物、 すなわち一般式 （I一 1—A11)
Figure imgf000067_0002
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 一般式 ( J一 1)
Figure imgf000067_0003
Η
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と、 一般式 (J一 2)
Figure imgf000067_0004
(式中、 X1はハロゲン原子 （例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等) 等を表わし、 他の全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を前記 （A) に記載の方法と同様のアミド化反応に付し、 、さらに環化反応に付すことにより製造することができる。 この環化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 テトラヒドロフ ラン、 ジェチルエーテル、 N, N—ジメチルホルムアミドおよびこれらの混 合物等） 中、 塩基 （例えば、 リチウムジィソプロピルァミン (必要に応じて ァミン （例えば、 N, N, Ν', Ν"， Ν"—ペンタメチルジェチレントリアミ ン、 Ν， Ν， Ν', N'—テトラメチルエチレンジァミン等） 存在下で行なわれ る。 ） 、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等） 存在下、 一 7 8〜200°Cで反応させることにより行なわれる。
(K) 一般式 （1— 1) で示される本発明化合物のうち、 R 1がァミノ保 護基を表わし、 かつ環 Aが、 '
Figure imgf000068_0001
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
rC¾ 化合物、—す ち一般式 U— 1—A12) 、 (I -1-A13)
Figure imgf000068_0002
(Ι-1-Α12) または (Ι-1-Α13)
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （Κ一 1)
Figure imgf000068_0003
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を環化反応に付し、 さらに一般式 （K-
R2— X1 (K-2)
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と反応に付すか、 一般式 （K— 3)
Figure imgf000069_0001
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物を環化反応に付すか、 または一般式 ( -4)
Figure imgf000069_0002
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物を環化反応 (メタセシス) に付すことによつて製造するこ とができる。
一般式 (K- 1)、 (K-3) で示される化合物の環化反応は公知であり、 例えば、 前記 （A) に記載の方法と同様のアミド化反応に付すことで行なわ れる。
また、 この一般式 （K一 2) で示される化合物との反応は公知であり、 例 えば、 前記 （A) に記載のアルキル化反応、 アミド化反応、 スルホンアミド 化反応と同様に行なわれる。 一般式 （K一 4) で示される化合物の環化反応は公知であり、 例えば、 前 記 （Η) に記載の方法と同様の環化反応に付すことで行なわれる。
一般式 （1— 2) で示される本発明化合物は、 前記した （Β) 、 (D) 、 (Ε) 、 (F) 、 (G) 、 (Η) 、 (J) および （Κ) の反応によって得ら れた化合物を前記のァミノ保護基の脱保護反応に付すことによつても製造す ることができる。
反応工程式 (Π) および （m) において出発原料として用いる一般式 （B— 1) で示される化合物は、 公知であるか、 あるいは公知の方法によって容易 に製造することができる。 また、 前記 (E) 〜 （H) 、 （J) および （K) において出発原料として用いる一般式 （E— 1)、 （F— 1)、 （F— 3)、 (G— 1) 、 （H— 1) 、 （H— 2) 、 （H - 3)、 （H— 4) 、 （J— 1) 、 ( J -2)、 (K- 1)、 (K- 3) および (K-4) で示される化合物は、 公知であるか、 あるいは一般式 （B— 1) で示される化合物を原料として、 公知の方法を組み合わせることで容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラ ムクロマトグラフィ一または洗浄、 再結晶等の方法により精製することがで きる。 精製は各反応ごとに行なつてもよいし、 いくつかの反応終了後に行な つてもよレヽ。
本明細書中の各反応において、 加熱を伴なう反応は、 当業者にとって明ら かなように、 水浴、 油浴、 砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうこと ができる。
[本発明化合物の薬理活性]
実施例記載以外の薬理試験として、 例えば、 以下に示す方法がある。 以下 示す方法により本発明化合物のケモカイン受容体拮抗作用を証明すること ができる。
H I Vが CD 4陽性細胞上の受容体である CXCR 4、 あるいは CCR 5 に結合することを阻害する化合物のスクリーニングをするためには、 H I V ウィルスを用いたアツセィ系で行なうことがより直接的な手法である。 しか し、 H I Vウィルスを大量スクリーエングに使用することは、 その取り扱い の難しさから実用的ではない。 一方、 マクロファージ指向性 （R5) H I V — 1と RANTES、 MI P— 1 α、 ΜΙ Ρ— 1 ]3が共に C C R 5に結合す ることから、 H I V側と RANTES、 M I P— 1 a、 MI P_l ]3側双方 の CCR 5結合部位、 並びに CCR 5側の RANTE S、 M I P- 1 a, M I P— 1 および H I V結合部位には、 何らかの共通する特徴があるものと 予測し得る。 したがって、 既存の抗 A I DS薬 （逆転写阻害剤やプロテア一 ゼ阻害） と異なる作用機序である H I Vウィルスの細胞への吸着を阻害する 化合物を発見するため、 H I Vの代わりに C C R 5の内因性リガンドである RANTE S、 M I P— 1 a、 M I P— 1 を用いたアツセィ系が利用可能 である。
具体的には、 RANTESと CCR 5の結合を阻害する化合物をスクリ一 ユングする系として、 例えば、 CCR 5は G蛋白共役 7回膜貫通型受容体で あることから、 RANTE Sが CCR 5を介して誘導するカルシウム (C a) イオンの、 一過性上昇に対する効果を測定する系が実施可能である。 T細胞 指向性（X4) H I Vと、 SDF_ 1が共に CXCR4に結合することから、 同様な考え方が可能である。
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本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために 十分安全であると判断できる。
[医薬品への適用]
ヒトを含めた動物、 特にヒトにおいて、 一般式 （I) で示される本発明化 合物は、 C C R 5拮抗作用を有するので、例えば、各種炎症、 自己免疫疾患、 アレルギー疾患等の免疫疾患、 または H I V感染の予防おょぴノまたは治療 に有用である。 具体的には、 例えば、 喘息、 腎炎、 腎症、 肝炎、 関節炎、 慢 性関節リウマチ、 鼻炎、 結膜炎、 潰瘍性大腸炎等、 移植臓器拒絶反応、 免疫 抑制、 乾癬、 多発性硬化症、 ヒト免疫不全ウィルス感染 （後天性免疫不全症 侯群等） 、 アトピー性皮膚炎、 奪麻疹、 アレルギー性気管支肺ァスペルギル ス症、アレルギー性好酸球性胃腸症、虚血再灌流傷害、急性呼吸窮迫症候群、 細菌感染に伴うショック、 糖尿病、 癌転移、 動脈硬化等の予防および Zまた は治療に有用である。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 そ の四級アンモニゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを前記の 目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で 投与される。
一般式 ( I ) で示される本発明化合物、 その塩、 その N—才キシド体、 そ の四級アンモニゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、 安全 で低毒性であるので、 例えば、 ヒトゃ哺乳動物 （例えば、 ラット、 ウス、 ゥサギ、 ヒッジ、 ブタ、 ゥシ、 ネコ、 ィヌ、 サル等） に対して投与すること ができる。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、通常、成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 l m gから 1 0 O m gの範囲で、 1曰 1回から数回非経口投与（好ましくは、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持 続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 俞記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
本発明化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その四級アンモユウム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを投与する際には、 経口投与のた めの内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、 坐剤等として用いられる。
経口投与のための內服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 (ラタトース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等) 、 崩壊剤 (繊 維素グリコール酸カルシウム等) 、滑沢剤 (ステアリン酸マグネシゥム等) 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。 また、必要によりコーティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピ /レセノレロース、 ヒ ドロキシプロピゾレメチノレセノレ ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
' 非経口投与のための注射剤としては、 すべての注射剤を含み、 点滴剤をも 包含する。 例えば、 筋肉への注射剤、 皮下への注射剤、 皮内への注射剤、 動 脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、 静脈内への点滴剤等を含む。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液およぴ用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレンダリ コール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等およ びそれらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補 助剤（ダルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標）等）、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて製造される。 また無菌 の固形剤、 例えば、 凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の 注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤および膣内投与のためのぺッサリ一等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば、 塩化ナトリゥム、 ク ェン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第 2,868,691号およぴ同第 3,095,355 号に詳しく記載されている。
本発明の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その四級アンモユウム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、 他 の薬剤、 例えば、 H I V感染の予防および/または治療剤 （特に、 A I D S め予防おょぴ Zまたは治療剤） と組み合わせて用いてもよい。 この場合、 こ れらの薬物は、 別々にあるいは同時に、 薬理学的に許容されうる賦形剤、 結 合剤、崩壌剤、 滑沢剤、安定剤、溶解補助剤、希釈剤等と混合して製剤化し、
H I V感染の予防およびノまたは治療のための医薬組成物として経口的にま たは非経口的に投与することができる。
本発明の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その四級アンモニゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、 他 の H I V感染の予防および Zまたは治療剤 （特に、 A I D Sの予防および または治療剤） に対して耐性を獲得した H I V - 1に対して感染阻害作用を 有する。 従って、 他の H I V感染の予防および/または治療剤が効果を示さ なくなった H I V感染者に対しても用いることができる。 この場合、 本発明 化合物を単剤で用いても良いが、 感染している H I V— 1株が耐性を獲得し た H I V感染の予防および Zまたは治療剤またはそれ以外の薬剤と併用して 用いても良い。
一般式 ( I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その四級 アンモユウム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、
1 ) その化合物の予防および/または治療効果の ¾完および Zまたは増強、
2 ) その化合物の動態 ·吸収改善、 投与量の低減、
および または
3 ) その化合物の副作用の低減
のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤として投与してもよい。
また、 併用する他の薬剤の、 （1 ) 予防および/または治療効果の補完お よび Zまたは増強、 （2 ) 動態■吸収改善、 投与量の低減、 および //または ( 3 ) 副作用の低減のために本発明化合物を組み合わせて、 併用剤として投 与してもよい。
一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その四級 ケンモニゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと他の薬剤の併 用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。 この別々の製剤にして 投与する場合には、 同時投与および時間差による投与が含まれる。 また、 時 間差による投与は、 一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキ シド体、 その四級アンモニゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッ グを先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、 一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その四級ァ ンモユウム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを後に投与しても かまわず、 それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、 予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 (I) で示される化合物の予防おょぴ Zまたは治療効果を補 完ぉよぴ Zまたは増強する疾患であればよい。
本発明は一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その N—才キシド体、 その四級アンモニゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと H I V感染を阻害しない薬物を組み合わせて、 単剤よりも H I V感染の予防およ ぴ /または治療効果を増強するものを含む。 · 本努明の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その四級アンモニゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと組み 合わせて用いられる他の H I V感染の予防および/または治療薬の例として は、 逆転写酵素阻害薬、 プロテアーゼ阻害薬、 ケモカイン拮抗薬 （例えば、 CCR2拮抗薬、 CCR3拮抗薬、インテグラーゼ阻害薬、 CCR4拮抗薬、 CCR5拮抗薬、 CXCR4拮抗薬等） 、 フュージョン阻害薬、 H I V— 1 の表面抗原に対する抗体、 H I V— 1のワクチン等が挙げられる。
インテグラーゼ阻害薬として、 具体的には、 S_ 1 360、 1838、 V — 165、 L一 708906アナログ、 NSC— 6 18929、 e q u i s '、e t i n、 t ema c r a z i n e、 PL— 2500、 L— 8708 10等 が挙げられる。
逆転写酵素阻害薬として、 具体的には、 （1) 核酸系逆転写酵素阻害薬の ジドブジン（商品名：レトロビノレ）、ジダノシン（商品名：ヴアイデッタス）、 ザルシタビン （商品名：ハイビッド） 、 スタブジン （商品名：ゼリット） 、 ラミプジン （商品名：ェピビノレ） 、 アバ力ビル （商品名：ザィアジェン） 、 アデフォビル、 アデフォビル ジピボキシル、 エントリシタビン （商品名： コビラシル） 、 PMPA (商品名：テノフォヴィル） 等、 （2) 非核酸系逆転写 酵素阻害薬のネビラピン （商品名：ビラミューン） 、 デラビルジン (商品名： レスクリプター） 、 エフアビレンツ （商品名：サスティバ、 ストックリン） 、 カプラヴイリン （AG1549) 等が挙げられる。
プロテアーゼ阻害薬として、 具体的には、 インジナビル （商品名：クリキ シバン） 、 V トナビル （商品名： ノービア) 、 ネルブイナビル （商品名： ビ ラセプト） 、 サキナビル （商品名：インビラーゼ、 フォートベース) 、 アン プリナビル （商品名：エジネラーゼ) 、 口ピナビル （商品名：カレトラ) 、 ティプラナビノレ等が挙げられる。
ケモカイン拮抗薬としては、 ケモカインレセプターの内因性のリガンド、 またはその誘導体および非ぺプチド性低分子化合物、 またはケモカインレセ プターに対する抗体が含まれる。
ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、 具体的には、 MI P — 1 α、 ΜΙ Ρ— 1 ]3、 RANTE S、 S D F— 1 α、 SDF— 1 β N MC P— 1、 MCP— 2、 MC P— 4、 ェォタキシン (Eotaxin) 、 MDC等が挙 げられる。
内因性リガンドの誘導体としては、 具体的には、 AOP— RANTES、 Me t— SDF— l o!、 Me t -SDF- 1 ]3等が挙げられる。
ケモカインレセプターの抗体としては、 具体的には、 P r o— 140等が ^挙げられる。 C C R 2拮抗薬としては、 具体的には、 WO99/07351号、 WO99/40913号、 WO00/46195号、 WOOO/46196号、 WOOO/46197号、 WOOO/46198号、 WOOO/46199 号、 WO00/69432 号、 WO00/69815 号または Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803(2000)に記載された化合物等が挙げられる。
C C R 3拮抗薬としては、 具体的には、 DE19837386号、 W099/5.5324号、 WO99/55330号、 WO00/04003号、 WO00/27800号、 WO00/27835号、 WO00/27843 号、 WO00/29377 号、 WO00/31032 号、 WO00/31033 号、 WO00/34278 号、 WO00/35449号、 WOOO/35451号、 WOOO/35452号、 WO00/35453号、 WOOO/35454 号、 WO00/35876 号、 WO00/35877 号、 WO00/41685 号、 WO00/51607 号、 WO00/51608号、 WOOO/51609号、 WOOO/51610号、 WOOO/53172号、 WO00/53600 号、 WO00/58305 号、 WO00/59497 号、 WO00/59498 号、 WO00/59502 号、 WO00/59503号、 WO00/62814号、 WO00/73327号または WO01/09088号に記 載された化合物等が挙げられる。
C C R 5拮抗薬としては、 具体的には、 W099/17773号、 WO99/32100号、 WO00/06085号、 WO00/06146号、 WO00/10965号、 WO00/06153号、 WO00/21916 号、 WO00/37455号、 EP1013276号、 WO00/38680号、 WO00/39125号、 WO00/40239 号、 WO00/42045 号、 WO00/53175 号、 WO00/42852 号、 WO00/66551 号、 WO00/66558号、 WO00/66559号、 WO00/66141号、 WO00/68203号、 JP2000309598 号、 WO00/51607 号、 WO00/51608 号、 WOOO/51609 号、 WOOO/51610 号、 WO00/56729号、 WO00/59497号、 WO00/59498号、 WO00/59502号、 WO00/59503 号、 WO00/76933号、 WO98/25605号、 WO99/04794号、 W099/38514号または Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803(2000)に記載された化合物等が挙げられる。
C X C R 4拮抗薬としては、 具体的には、 AMD-3100、 T-22、 KRH-1120 ま たは WO00/66112号に記載された化合物等が挙げられる。
フュージョン阻害薬としては、 具体的には、 T— 2 0 (pentafuside) 、 T— 1 2 4 9等が挙げられる。 以上の併用薬剤は例であって、 本発明はこれらに限定されるものではない。 代表的な逆転写酵素阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬の通常の臨床投与量 は、 例えば、 以下に示すとおりであるが、 本発明はこれらに限定されるもの ではない。
ジドプジン： 100m g力プセノレ、 1回 200m g、 1日 3回；
300m g錠剤、 1回 300m g、 1日 2回；
ジダノシン： 25〜200m g錠剤、 1回 125〜200m g、 1日 2回；
ザルシタビン： 0.375m g〜0.75m g錠剤、 1回 0.75m g、 1日 3回； スタブジン： 15〜40m gカプセノレ、 1回 30〜40m g、 1日 2回；
ラミブジン： 150m g錠剤、 1回 150m g、 1日 2回；
アバ力ビル： 300m g錠剤、 1回 300m g、 1日 2回；
ネビラピン： 200m g錠剤、 1回 200m g、 14日間 1日 1回、その後 1日 2回； デラビルジン： 100m g錠剤、 1回 400m g、 1日 3回；
エフアビレンツ ： 50〜200m gカプセル、 1回 600m g、 1日 1回； インジナビル： 200〜400カプセル、 1回 800m g、 1日 3回；
リ トナビル： 100m g力プセル、 1回 600m g、 1日 2回；
ネルフィナビル： 250m g錠剤、 1回 750m g、 1日 3回；
サキナビル： 200m g力プセル、 1回 1,200m g、 1日 3回；
アンプレナビル： 50〜150m g錠剤、 1回 1,200m g、 1 日 2回。
[発明の効果]
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 そ の四級アンモェゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、 C C R 5または C C R 2の拮抗作用を有し、 また、 安全で低毒性であるので、 例 えば、 各種炎症、 自己免疫疾患、 アレルギー疾患等の免疫疾患または H I V 感染の予防および または治療に有用である。 具体的には、 例えば、 喘息、 臀炎、 腎症、 肝炎、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 鼻炎、 結膜炎、 潰瘍性大腸 炎等、 移植臓器拒絶反応、 免疫抑制、 乾癬、 多発性硬化症、 ヒト免疫不全ゥ ィルス感染 （後天性免疫不全症候群等） 、 アトピー性皮膚炎、 蓴麻疹、 ァレ ルギー性気管支肺ァスペルギルス症、 アレルギー性好酸球性胃腸症、 虚血再 灌流傷害、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、癌転移、 動脈硬化等の予防およぴ Zまたは治療に有用である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例おょぴ実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および T L Cに示されているカツコ 内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わ す。
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。
尚、 NMRの結果については、 構造的な特徴を示す値を選択して示す場合 かあ ό0
H P L Cの測定条件は、 特に記載がない限り、 以下の条件で測定を行なつ た。
使用したカラム：Xterra (登録商標） MS C 1 8 5 m、4.6X 5 0 mm I.D. 使用した流速： 3 m L/m i n
使用した溶媒
A液： 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液
B液： 0.1%トリフルォロ酢酸一ァセトニトリノレ溶液
測定開始後 0.5分間は A液と B液の混合比を 9 5 Z 5に固定した。 その後 2.5分間で A液と B液の混合比を O Z 1 0 0に直 ϋ的に変えた。 その後 0.5分 匍 Α液と Β液の混合比を 0 / 1 0 0に固定した。 その後 0.01分間で A液と B 液の混合比を 9 5 Z 5に直線的に変えた 参考例 1 ：
N—ベンジルォキシカルポ二ルー 4一ピぺリ ドン
4ーピペリ ドン塩酸塩 ·一水和物 （15.3 g ) を 2 N水酸化ナトリウム水溶液 (1 0 OmL) に溶解し、 0°Cで塩化べンジルォキシカルボニル （20.4 g) を 加え、 1時間撹拌した。 反応混合物を 2 N塩酸で中和し、 水層を酢酸ェチル で 3回抽出した。 有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 （23.3 g) を得た。
TLC： R f 0.29 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 2.46(t, J = 6.3 Hz, 4H), 5.18(s, 2H)0 参考例 2 ：
N—べンジルォキシカルボュル一 4一シァノ一4— ( 1一プチルァミノ） ピ ペリジン '塩酸塩
参考例 1で製造した化合物 (5.0 g) とプチルァミン ·塩酸塩 (2.34 g ) の 5 0 %メタノール水溶液 ( 1 OmL) を 0 °Cで 1 5分間撹拌し、 シァン化カ リウム （1.40 g) 水 （4m L) 溶液を加えた。 反応混合物を室温で 24時間撹 拌し、 ジェチルエーテル (2 OmL) および水 ( 1 5mL) を加え、 分液し た。 水層をジェチルエーテルで 3回抽出し、 合わせた有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣に 4 N—塩化水素■酢酸ェチル溶液を加 えて濃縮し、 ジェチルエーテルで洗浄することにより、 以下の物性値を有す る標題化合物 （6.07 g) を得た。
TLC： R f 0.71 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
MR (CD3OD) ： S 1.01(t,J = 7.4Hz, 3Η), 5.14(s，2H)。 参考例 3 ：
1—プチルー 8—ベンジルォキシカルポ二ルー 1， 3， 8—トリァザスピロ
[4. 5] デカン一 2, 4—ジオン
参考例 2で製造した化合物 （2.0 g) の酢酸 （5niL) 溶液に、 シアン酸力 リウム （9 22mg) 水 （2m L) 溶液を室温で加え、 50°〇で1時間撹拌 し、 氷冷水 （1 0mL) に加えた。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出し、 合わせ た有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 残渣に 3 N塩酸 （5mL) を加え、 50°Cで 20分間撹拌した。 反応混合物 を酢酸ェチルで 3回抽出し、 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 1 ： 0→20 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合 物 (l.6g) を得た。
TLC： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
Ma s s : FAB (Pos.) m/z 360(M+H)+, 316, 254, 224, 91；
NMR (CDC13) ： δ 3.79(t, J = 6.2 Hz, 2Ή, 5.15(s, 2H)0 参考例 4 ：
1ーブチルー 3一^ ソブチルー 8一べンジルォキシカノレポニル一 1 , 3, 8 —トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
参考例 3で製造した化合物 (6 0 Omg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （4mL) 溶液に、 炭酸カリウム （5 3 lmg) および 1一ブロモ— 2— メチルプロパン （6 8 6mg) を加え、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応混合 物を 2 Nクェン酸水溶液で中和し、 水層を酢酸ェチル： n—^ ~キサン =4 ： 1の混合溶媒で抽出した。 合わせた有機層を、 水おょぴ飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1→ 1 ： 1) で精 製することにより、以下の物性値を有する標題化合物 (658mg) を得た。 TLC： R f 0.62 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
Ma s s ： AP C I (Pos.) m/z 416(M+H)+, 372, 282；
NMR (CDC13) ： 6 0.89(d, J = 6.9Hz, 6Η), 3.14(t, J- .SHz H^ 実施例 1 ：
1—ブチルー 3—イソブチル一 1 , 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ ンー 2 , 4ージオン
参考例 4で製造した化合物 (65 Omg) のメタノール (3mL) 溶液を アルゴン置換し、 10%パラジウム ·炭素 （65mg) を加えた。 反応混合 物を水素置換し、 室温で 2時間撹拌後、 ろ過し、 濃縮することにより、 以下 の物性値を有する本発明化合物 （429mg) を得た。
TLC： R f 0.71 (クロロホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 80 ： 20 : 1) ；
Ma s s ： AP C I (Pos.) m/z 2§2(M+H)+； ■ NMR (CDCI3) ： 8 0.88(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.94(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.34(dq, J = 7.5, 7.2 Hz, 2H), 1.62(m, 4H), 1.91(m, 2H), 2.07(sept., J = 7.2 Hz, 1H), 3.06(m, 2H), 3.22(t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.29(d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.42(m, 2H)。 実施例 2 ：
1一プチルー 3 _イソブチルー 8— (4—フエノキシベンジル） - 1 , 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン'塩酸塩
実施例 1で製造した化合物 (28.1m g ) の 1 %酢酸■ N, N—ジメチルホル ムアミ ド （0.5mL) 溶液に、 4一フエノキシベンズアルデヒド （21.8mg) およびトリァセトキシ水素化ホゥ素ナトリウム （25.4m g ) を順次加え、 室温 で 8時間撹拌し、 10 °/0酢酸■メタノール溶液 （2mL) を加えた。 反応混 合物を、 予めメタノール （2mLX 2回） 、 水 （2mLX 2回） 、 メタノー ル（ 2 m L X 2回）で順次洗浄したスルホン酸樹脂（Bondesil SCX 40 μ mN Valian社製、製品番号 1221-3029、 0.6mm o 1/g) (1.2 g ) に加えた。 樹脂 をメタノール （ 2 mL X 3回） で洗浄し、 反応混合物を 10 %トリェチルァ ミン ·メタノール溶液 （2mLX 3回） で溶出し、 濃縮した。 残渣をシリカ ゲノレカラムクロマトグラフィー （クロロホノレム：メタノ一ノレ = 100 ： 1→ 25 : 1) で精製し、 4 N塩化水素 ·酢酸ェチル溶液に溶解後、 濃縮し、 以 下の物性値を有する本発明化合物 (16mg) を得た。
TLC： R f 0.77 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.52(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.15(m, 1H), 7.04(m, 4H), 4.37(s, 2H), 3.70(dt, J = 3.0, 12.6Hz, 2H), 3.41(m, 2H), 3.25(m， 2H), 2.40(dt, J = 5.1, 13.5Hz, 2H), 2.03(m, 4H), 1.62(m, 2H), 1.35(m, 3H), 0.96(t, J = 7.2Hz, 3H), 0.88(d, J = 6.9Hz, 6H)。 実施例 2 (1) 〜2 (3) ：
4一フエノキシベンズアルデヒ ドの代わりに相当するアルデヒド誘導体を 用いて、 実施例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を 得た。 実施例 2 (1) ：
1 _プチルー 8— [ (3, 5—ジメチルー 1一フエエルー 1 H—ピラゾール 一 4—ィル） メチル] 一 3—イソブチル一1, 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン '塩酸塩
TLC： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
1S5MR (CD3OD) ： δ 7.58-7.44(m, 5H)， 2.39(s, 3Η)。 実施例 2 (2) ：
1—プチル一 8— (2， 3—ジヒドロー 1, 4—ベンゾジォキシン一 6—ィ ルメチル） 一3—イソプチルー 1, 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ ンー 2, 4—ジオン '塩酸塩
TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール = 20 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 4.27(s， 2Η), 4.26(s, 4Η)。 実施例 2 (3) ：
1—ブチノレ一 3—イソブチノレー 8 _ [ (2—フエェノレ一 1 Η—イミダゾーノレ - 5一ィル） メチル] 一 1 , 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4—ジオン ·二塩酸塩
TLC ： R f 0.16 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 20 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 6 8.00(1¾ 3Η) 4.62(s, 2Η)。 実施例 3 ：
1一プチルー 3一 (シク口へキシルメチル) - 8 - (4一フエノキシベンジ ル） - 1 , 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4ージオン ·塩 酸塩
1ーブロモ一 2—メチルプロパンの代わりに相当するブロモメチルシク口 へキサンを用いて、 参考例 4→実施例 1→実施例 2と同様の操作をし、 以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.69 (クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： 8 7.54(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.05(m, 4H), 4.37(s， 2H), 3.69(m, 2H), 3.51(m， 2H), 3.25(m, 4H), 2.39(dt, J = 3.9, 14.4Hz, 2H)， 1.98(m, 2H), 1.74-1.58(m, 8H), 1.33(m, 2H), 1.21(m, 3H), 0.96(m, 5H)。 実施例 3 (1) ：
1一プチルー 3— (シクロへキシルメチル） 一8— [ (3， 5—ジメチルー 1一フエエノレー 1 H—ピラゾール一4一ィル） メチル] —1, 3， 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカン一2, 4—ジオン '塩酸塩
4一フエノキシベンズアルデヒドの代わりに 3， 5—ジメチルー 1一フエ ュルー 1 H—ピラゾールー 4—カルポアルデヒドを用いて、 実施例 3と同様 の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
T LC ： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノ一ル = 20 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 2.42(s, 3Η), 2.01(m, 2Η)。 実施例 4 ：
1， 3, 8—トリベンジル— 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン
-2, 4ージオン '塩酸塩
ブチルァミン ·塩酸塩の代わりにベンジルァミン ·塩酸塩、 1—プロモー
2—メチルプ口パンの代わりにプロモメチルベンゼン、 4一フエノキシべン ズアルデヒドの代わりにべンズアルデヒ ドを用いて、 参考例 2→参考例 3→ 参考例 4→実施例 1→実施例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本 発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 20 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.48(m， 5Η), 4.71(s, 2Η)。 実施例 4 (1) 〜4 (5) ：
ベンジルァミン ·塩酸塩もしくはその代わりに 1—フエ二ルー 2—ァミノ ェタン .塩酸塩、 ブロモメチルベンゼンもしくはその代わりに相当するハロ ン化物、 ベンズアルデヒドの代わりに相当するアルデヒド誘導体を用いて、 実施例 4と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 実施例 4 (1) ：
1， 3ージベンジルー 8 - [3 - (メチルチオ） プロピル] _ 1， 3， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4—ジオン '塩酸塩
TLC ： R f 0.19 (クロロホノレム：メタノーノレ = 20 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 2.57(t, J = 7.2Hz,2H),2.10(s, 3Η。 実施例 4 (2) ：
3—ペンジノレー 8 - {4- [3- (ジメチ /レアミノ） プロポキシ] ベンジル } - 1 - (2—フエニルェチル) 一 1 , 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 2, 4-ジオン ·二塩酸塩
TLC： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール： トリェチルァミン= 9 : 1 : 0. 5) ；
NMR (CD3OD) ： δ 4.14(t, J = 5.7Hz, 2H), 2.94(s, 6H)。
実施例 4 (3) ：
3― (シクロへキシルメチル) — 1— (2—フエニノレエチノレ) - 8 - (2, 4， 6— トリメ トキシベンジノレ) —1, 3， 8— ト リァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン '塩酸塩
TLC ： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 5 6.31(s，2H)，3.89(s，6H)。 実施例 4 (4) ：
3— （シクロブチスレメチル） 一1— (2—フエニノレエチル） 一8— (2， 4， ¾ートリメ トキシベンジル) ー 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ ン一 2， 4ージオン ·塩酸塩
TLC： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 3.89(s, 6H),2.98(t， J = 7.2Hz，2H)。 実施例 4 (5) ：
3—イソプチノレ一 1— (2—フエュノレエチノレ） 一8— (2, 4, 6— トリメ トキシベンジル) ー1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4 —ジオン'塩酸塩
TLC： R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 3.89(s， 6Η, 0.91(d, J = 6.6Hz, 6Η)。 実施例 5 ：
1一プチルー 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4—ジォ ン
参考例 4で製造した化合物の代わりに、 参考例 3で製造した化合物を用い て、 実施例 1と同様の操作を行ない、 以下の物† 値を有する本発明化合物を 得た。
TLC： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 ： 20 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 8 0.94(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.23-1.48(m, 4H), 1.65-2.01(m, 4H), 3.13(m, 2H), 3.45(m, 2H), 4.10(m, 2H), 8.06(m, 1H)。 実施例 6 ：
1—プチル一 8一 (4一フエノキシベンジル） 一 1， 3， 8—トリァザスピ 口 [4. 5] デカン一 2， 4—ジオン '塩酸塩
' 実施例 1で製造した化合物の代わりに、 実施例 5で製造した化合物を用い て、 実施例 2と同様の操作を行ない、 以下の物性値を有する本発明化合物を 得た。
TLC： R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.56-7.37(m, 4H), 7.18(m, 1H), 7.04(m, 4H), 4.38(s, 2H), 3.70(m, 1H), 3.34(m, 1H), 3.21(m, 4H), 2.37(dt, J = 4.5, 13.8Hz, 2H), 2.08(d, J = 15.0Hz, 2H), 1.60(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.95(t, J = 7.5Hz, 3H)。 実施例 6 (1) ：
1一ブチル一 8— [ (3, 5—ジメチル _ 1—フエ-ルー 1 H—ピラゾール —4—ィル) メチル] 一 1, 3, 8—トリアザスピロ [4. 5] デカン一 2,
4ージオン ·塩酸塩
4一フエノキシベンズァノレデヒドの代わりに、 3， 5一ジメチルー 1—フ ェニル一 1 H—ビラゾール一 4—力ルポアルデヒドを用いて、 実施例 6と同 様の操作を行ない、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 4.3δ( 2Η), 2.45(s, 3Η)。 実施例 7 ：
ベンジル 4— [3— (4一 { [ (ベンジルォキシ) カルボニル] アミノ} プ チル） 一 1一ブチル一 2， 4—ジォキソー 1， 3， 8—トリァザスピロ [4.
5] デカー 8—ィル] プチルカーバメート '塩酸塩
実施例 5で製造した化合物 （1 50mg) のアセトン （3mL) 溶液に、 炭酸カリウム (142mg) 、 4一べンジルォキシカルボエルァミノブタノ ールメタンスルホネート （ 5 9 5 m g ) を順次加え、 60 °Cで 5時間撹拌し た。 反応混合物を冷却し、 水 （5mL) およぴジクロロメタン （5mL) を
¾!え、 分液した。 水層をジクロロメタン （3回） で抽出した。 合わせた有機 層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタ ノール =1 ： 0→10 : 1) で精製し、 4 N塩化水素 '酢酸ェチル溶液 （5 m L) に溶解後、濃縮することにより以下の物性値を有する本発明化合物（ 2 29mg) を得た。
TLC： R f 0.53 (クロ口ホルム ： メタノール =10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.33(m, 10H), 5.07(s, 2H), 5.05(s, 2H), 3.68-3.48(m, 6H), 3.29-3.10(m, 8H), 2.38(dt, J = 4.5, 14.1Hz, 2H), 2.00(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.63-1.25(m, 10H), 0.96(t, J = 7.2Hz, 3H)0 実施例 8 ：
1一プチルー 3—イソプチルー 8― (6一フエ二ルへキシル) 一 1 , 3， 8 一トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン ·塩酸塩
実施例 1で製造した化合物 （ 28 m g ) と N， N—ジイソプロピルェチル ァミン (155mg) のァセトュトリル (3mL) 溶液に、 ベンゼンスノレホ ユルク口ライド樹脂 （ァルゴノート社製、 製品名 PS-TsCl、 製品番号 800276、 1.22mm o 1/g, 0.20mm o 1 ) ( 164mg) と 6一フエ二ノレへキサノー ル （345mg) から製造したスルホニル樹脂 （175mg) を加え、 70°C で 18時間反応させ、 ろ過した。 樹脂をァセトニトリノレ (3mLX 3回） で 洗浄し、 ろ液と洗浄液を合わせて濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =25 ： 1) で精製し、 4雄化 水素 '酢酸ェチル溶液を加え、 濃縮し、 以下の物性値を有する本発明化合物
(28mg) を得た。
TLC： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： 6 7.17(m, 5H), 3.61(m, 4H), 3.25(m， 4H), 3.16(m, 2H), 2.62(t, J = 7.2Hz, 2H)， 2.44(m, 2H), 2.02(m, 3H), 1.77(m, 2H, 1.66(m, 4H)， 1.39(m, 6H), 0.97(t, J = 7.5Hz, 3H), 0.88(d， J = 6.9Hz: 参考例 5 ：
1一プチル一 8— ( t—ブトキシカルポニル） 一 1， 3, 8—トリァザスピ 口一 [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
実施例 5で製造した化合物 （326mg) の水 （3mL) 溶液に、 炭酸ナ トリウム （1 54mg) および t一プチルジカーボネート （348mg) を 順次加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を 1N塩酸で中和し、 水層を 酢酸ェチル （3回） で抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （n >キサン：酢酸ェチル =5 ： 1→1 ： 2) で精製し、 以下 の物性値を有する標題化合物 (419mg) を得た。
TLC ： R f 0.32 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： 6 0.94(t,J = 7.4Hz,3H)， 1.48(s, 9Η)。 参考例 6 ：
1一プチノレ一 3一 ( 4一べンジルォキシカルボ-ルァミノプチル) — 8— ( t 一ブトキシカルボニル) — 1, 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4ージオン
実施例 5で製造した化合物の代わりに、 参考例 5で製造した化合物を用い て、 実施例 7と同様の操作を行ない、 以下の物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC ： R f 0.45 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDCls) ： δ 1.48(s, 9Η), 5.10(s， 2Η)。 実施例 9 ： ベンジノレ 3— [1—プチノレ一 2, 4—ジォキソー 8— (2—フエニノレエチノレ） — 1 , 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカー 3—ィル] プロピルカーバ メート .塩酸塩
参考例 6で製造した化合物を、 2 5 %トリフルォロ酢酸 'ジクロロメタン 溶液に溶解し、 室温で 3 0分撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣を実施例 1で製造した化合物の代わりとして、 実施例 8と同様の操作を行ない、 以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール = 2 0 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.34(m, 10H), 5.06(s, 2H), 3.69(m, 4H)， 3.54(t, J = 6.6Hz, 2H), 3.38(m, 2H), 3.26(m, 2H), 3.11(m, 2H), 2.40(dt, J = 4.8, 12.6Hz, 2H), 2.10(m, 2H), 1.81(t, J = 6.6Hz, 2H), 1.64(m, 2H), 1.39(m, 4H), 0.97(t, J = 7.5Hz, 3H)0 実施例 1 0 ：
メチル [ (2 S) 一 9一ベンジル一 2—ィソブチルー 3 , 5ージォキソー 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカー 4—ィル] アセテート
アルゴン雰囲気下、 N—ベンジルー 4—ピペリ ドン ( 1 S 9 m g ) のメタ ノール (1 lmL)溶液に (2 S) 一 2—アミノー 4—メチルペンタン酸 ( 1 5 7mg) 、 メチルイソシァノアセテート (O.llmL) およびトリェチルアミ ン （0.14m L) を加え、 室温で一昼夜撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣を シリカゲノレカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン：メタノーノレ = 5 0 ： 1→30 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （1 9 5mg) を得た。
TLC： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.35-7.20(m, 5H), 4.52(d, J= 16.5Hz, IH), 4.46(d, J= 16.5Hz, IH), 3.72(s, 3H), 3.64(m, IH), 3.54(s, 2H), 2.60-2.40(m, 5H), 2.05-1.85(m, 4H), .55-1.45(m, 2H), 1.14(d) J = 10.8Hz, IH), 0.99(d, J = 6.3Hz, 3H), 0.95(d, J = 6.3Hz， 3H)0 実施例 1 0 (1) 〜； L 0 (4) ：
N—ベンジルー 4ーピペリ ドンもしくはその代わりに相当するピペリ ドン 誘導体、 （2 S) — 2—アミノー 4—メチルペンタン酸もしくはその代わり に相当するァミノ酸誘導体、 メチルイソシァノアセテートもしくはその代わ りに相当するィソニトリル誘導体を用いて、 実施例 1 0と同様の操作を行な い、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 10 (1) ：
(2 S) 一 9—ペンジノレー 4一プチノレ一 2 f ソブチノレ- 4， 9—トリ アザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 3， 5ージオン
TLC ： R f 0.72 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 ：
Figure imgf000093_0001
NMR (de-DMSO) ： δ 3.58(m, ΙΉ), 1.00-0.75fm, 9H)。 実施例 10 (2) :
(2 S) -4, 9—ジベンジルー 2—ィソプチル'一 1 , 4， 9一トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン一 3, 5—ジオン
TLC ： R f 0.86 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CDC13) ： S 4.95fd. J= 14.1Hz, IH), 4.87Γά. J= 14.1Hz, IH), 3.58(m, 1H)。 実施例 10 (3) ：
(2 S) -4, 9—ジベンジルー 2— (シクロへキシルメチル） 一 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 3， 5—ジオン
TLC ： R f 0.7 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
]^MR (CDC13) ： 8 4.95(d, J = 13.8Hz, 1HD, 4.87(d， J = 13.8Hz, IH), 3.62(m, 1H)。 実施例 10 (4) ：
N— [4一 （4一 { [ (2 S) 一 4一プチル一 2— (シクロへキシルメチル） —3， 5—ジォキソ一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカー 9 一ィル] メチル } フエノキシ） フエニル] メタンスルホンアミ ド '.塩酸塩 TLC： R f 0.61 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 4.35(s, 2Η), 0.91(t, J= 8.4Hz, 3Η)。 実施例 1 1 ：
(3 S) 一 1ーブチルー 3— （シクロへキシルメチル） 一9一 （4—フエノ キシベンジル) — 1, 4， 9—トリアザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 2— オン ·二塩酸塩
(3 S) 一 1ーブチルー 2， 5ージォキソ一 3—シク口へキシルメチルー 9 - (4 _フエニルォキシフエエルメチル) — 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン (WO01/40227号実施例 40 (90) に記載の化合物) (216mg) のジォキサン （ 1 OmL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム (7 7mg) を加え、 氷冷下、 酢酸 （0.12m L) を加え、 室温で撹拌した。 反応混 合物を 7時間還流し、 放冷後、 水に注いだ。 反応混合物をジクロロメタンで 抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を分取用薄層クロ マトグラフィ一で精製し、 4 N塩化水素 ·酢酸ェチル溶液を用いて塩酸塩と し、 以下の物性値を有する本発明化合物 (86mg) を得た。
TLC： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール =19 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： S 7.57(dt, J = 8.7, 2.1Hz, 2H), 7.39(ddt, J = 8.7, 7.5, 2.1Hz, 2H): 7.18(tt, J = 7.5, 1.2Hz, 1H), 7.05(dt, J= 8.7, 2.1Hz, 2H), 7.03(dq, J = 8.7, 1.2Hz, 2H), 4.37(s, 2H , 4.15(d， J = 13.8Hz, IH), 4.08(dd, J = 8.7, 5.1Hz, 1H), 3.55(d, J = 13.8Hz: '1H), 3.56-3.33(m, 4H), 2.74-2.46(m, 2H, 2.21(m, IH), 2.12-1.99(m, 2H), 1.87(m, 1H), 1.84-1.14(m, 15H), 1.10-0.88(m, 2H, 0.94(t, J = 7.2Hz, 3H), 実施例 12 ：
(3 S) —1—プチルー 3— （シクロへキシルメチル） 一 9一 （4—フエノ キシベンジル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '三塩 酸塩
水素化リチウムアルミニウム (73mg) のテトラヒドロフラン (4mL) 懸濁液を氷冷し、 （3 S) — 1—ブチル一 2, 5—ジォキソ一 3—シクロへ キシルメチル一 9 - (4一フエエルォキシフエニルメチル) 一 1 , 4, 9― トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン （WO01/40227号実施例 40 (90) に 記載の化合物) (21 lmg) を加え、一晩還流した。 反応混合物を放冷後、 トリエタノールァミン (0.3m L) を加え、 室温で 1時間撹拌し、 水 (0.085m L) を加え、 4時間撹拌した。 反応混合物をセライト (商品名) を通してろ 過し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =99 : 1— 19 : 1) で精製した。 精製物を酢酸ェチルに溶解 し、 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液を用いて塩酸塩とし、 以下の物性値を有 する本発明化合物 (14 lmg) を得た。
TLC ： R f 0.19 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： 8 11.90(brs, 1H), 11.27(brs, 1H), 10.47(brs, 1H), 10.31(brs, 1H), 7.57(d， J = 8.7Hz, 2H, 7.42(dd, J = 8.7, 7.5Hz, 2H), 7.18(t, J = 7.5Hz, 1H), 7.09-7.01(m, 4H), 4.39-4.20(m, 3H), 3.76(t, J = 5.4Hz, 1H), 3.63-3.14(m, 11H), 2.84(brs, 2H), 1.86-1.40(m, 10H), 1.38-1.06(m, 5H), 0.95-0.79(m, 2H), 0.90(t, J = 7.2Hz, 3H)。 参考例 7 ：
iチル （1—ベンジルピペリジン一 4一イリデン） アセテート 6 0%水素化ナトリウム （1.50g) の N， N—ジメチルホルムアミド （1 0 OmL) 懸濁液に、 氷冷下、 トリェチルホスホノアセテート （5.9mL) を加 え 1 5分間撹拌した。 N—ベンジル一 4ーピペリ ドン （5.00g) の N—ジ メチルホルムアミド （1 0 OmL) 溶液を加え 1時間撹拌し、 水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサ ン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC ： R f 0.47 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 4.14(q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.63(s， 1H)0 実施例 1 3 ：
8一ペンジノレー 1， 2, 8—トリアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 参考例 7で製造した化合物 (1.00 g) のエタノーノレ (5mL) 溶液に、 ヒド ラジン ·一水和物 （0.5m L) を加え、 8 0°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物 に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、'硫酸マ グネシゥムで乾燥後、濃縮した。残渣を t一ブチルメチルエーテルで洗浄し、 以下の物性値を有する本発明化合物 (0.59 g) を得た。
T L C ： R f 0.14 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： 8 1.68-1.82(m, 4H), 2.32(s, 2H), 2.32-2.44(m, 2H), 2.55-2.66(m, 2H), 3.53(s, 2H), 7.22-7.34(m, 5H)。 実施例 1 4 ：
1一ブチル一 8—ベンジル一 1 , 2， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン 一 3—オン '二塩酸塩
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 1 3で製造した化合物を用い、 S6
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69ΪΖ60請 OAV 7.26(m, 1H , 7.44-7.50(m, 5H), 7.54(m, 1H), 7.81(dd, J= 8.0, 1.5Hz, 1H), 実施例 1 8 ：
4—ブチルスピロ [1, 4—ベンゾジァゼピン一 3, 4' —ピペリジン] 一 2， 5 (1H， 4H) —ジオン '塩酸塩
参考例 4で製造した化合物の代わりに実施例 1 7で製造した化合物を用い て実施例 1と同様の操作を行ない、 以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
TLC ： R f 0.12 (クロ口ホルム：メタノール =4 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： 6 0.94(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27-1.39(m, 2H), 1.47-1.67(m, 2H), 1.80(m, 1H), 2.18-2.33(m, 2H)， 2.69-2.86(m, 2H), 3.13(m, 1H), 3.44-3.56(m, 3H)， 4.05(m, 1H)37.07(d, J = 8.0 Hz, IH), 7.26(m, 1H)， 7.53(m, IH), 7.83(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H)0 実施例 1 9 ：
N- (4 - { 4 - [ (4—ブチノレー 2， 5—ジォキソ _ 1， 2, 4,' 5—テ トラヒドロ一 1， H—スピロ [1 , 4一べンゾジァゼピン一 3, 4， 一ピぺ リジン] — 1， 一ィル） メチル] フエノキシ } フエニル) メタンスルホンァ ミド■塩酸塩
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 1 8で製造した化合物を用い、 4一フエノキシベンズアルデヒドの代わりに N— [4 - (4一ホルミル一フ エノキシ） 一フエュル] —メタンスルホンアミ ドを用いて実施例 2と同様の 操作を行ない、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 0.94(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.27-1.89(m, 6H), 2.24-2.44(m, 2EQ, 2.74-3.27(m, 2H), 2.95(s, 3H), 3.46-3.72(m, 3H), 3.91(m， IH), 4.24-4.32(m, 2H), 6.98-7.09(m, 5H), 7.24-7.29(m, 3H), 7.43(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.54(m, 1H), 7.82(dd, J = 8.0, 1.5Hz, 1H)。 実施例 20 (1) 〜20 (81) ：
プチルァミン ·塩酸塩もしくはその代わりに相当するァミン誘導体、 1一 プロモー 2—メチルプロパンもしくはその代わりに相当するハロゲン化物、 4一フエノキシべンズアルデヒ ドもしくはその代わりに相当するアルデヒ ド 誘導体を用いて、 参考例 1→参考例 2→参考例 3→参考例 4→実施例 1→実 施例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 実施例 20 (1) ：
8 - [2 - (ベンジルォキシ) ベンジル] — 3—ィソブチノレー 1—プロピル — 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
HPL C保持時間 （分） ： 3.60；
Ma s s ： E S I (Pos., 20 V) m/z 464(M+H)+ 0 実施例 20 (2) ：
3― (シク口へキシルメチル) 一 1—プロピノレー 8 - (2， 4， 6—トリメ トキシベンジル) 一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4 ージオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.62 ;
Ma s s ： ES I (Pos., 20 V) m/z 488(M+H)+ 0 実施例 20 (3) ：
3— { [3— （シクロへキシルメチル） 一 2， 4—ジォキソー 1一プロピル 1, 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカー 8—ィル] メチル } ベンゾ 二トリル
HP LC保持時間 （分） ：3.47 ;
Ma s s ： E S I (Pos.， 20V) m/z 423 M+H)+ 0 実施例 20 (4) ：
4一 [3— (シク口へキシルメチル) 一 2， 4ージォキソー 1一プロピル一 1, 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ一 8—ィル] ブタン酸
HPL C保持時間 （分） ： 3.27；
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 394(M+H)+, 308o 実施例 20 (5) ：
3 - (シクロへキシルメチル） - 8 - (3—フエ-ルプロピル） 一 1一プロ ピル一 1， 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4ージオン HP LC保持時間 （分） ：3.62 ;
Ma s s ： E S I (Pos., 20 V) m/z 426(M+H)+ 0 実施例 20 (6) ：
3— （シクロへキシルメチル） 一8— { [4— (4ーヒドロキシ一 4ーメチ ルペンチル） シク口へキシー 3—ェン一 1—ィル] メチル } 一 1一プロピル —1， 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4—ジオン
HP LC保持時間 （分） ：3.60 ;
Ma s s ： ES I (Pos., 20V) m/z 502(M+H+ o 実施例 20 (7) ：
3— (シクロへキシルメチル） 一 8— （2， 3—ジヒドロ一 1， 4一べンゾ ォキシン一 6—ィルメチル） — 1一プロピル一 1， 3, 8—トリァザスピ 口 [4. 5] デカン一 2, 4ージオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.53；
Ma s s ： ES I (Pos., 20V) m/z 456(M+H)+。
実施例 20 (8) ：
3— (シクロへキシルメチル） 一 1一プロピル一 8— [2— (2， 6, 6 - トリメチルシクロへキシ一 1一ェン一 1一ィル） ェチル] — 1, 3， 8—ト リアザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
HP LC保持時間 （分） ：3.89 ;
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 458(M+B)+ 0 実施例 20 (9) ：
3― (シク口へキシルメチル) 一 8— （2—メ トキシベンジル） 一 1一プロ ピル一 1， 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4—ジオン HP LC保持時間 （分） ： 3.55 ;
Ma s s ： E S I (Pos., 20 V) mz 42寧 +H)+。 ' 実施例 20 (10) ：
8— （1, 1， 一ビフエ-ルー 4一ィルメチル） 一 3— （シクロへキシルメ チル） 一1—プロピル一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
HPL C保持時間 （分） ： 3.77；
Ma s s ： ES I (Pos., 20V) m/z 474(M+H)+ 0 実施例 20 (1 1) ：
¾ - (シクロへキシルメチル） 一 1—プロピル一 8— （チェノー 2—ィルメ チル） - 1, 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.47；
Ma s s ： ES I (Pos., 20V) m/z 404(M+H)+ o 実施例 20 (12) ：
8— (1, 3—ベンゾジォキソールー 4一^ fルメチル） 一3— （シクロへキ シルメチル） 一 1一プロピル一 1， 3, 8_トリァザスピロ [4. 5] デカ ン一 2, 4—ジオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.51；
Ma s s ： E S I (Pos., 20 V) m/z 442(M+H)+ 0 実施例 20 (13) ：
3 - (シクロへキシルメチル) —8— [ (3， 5—ジメチノレー 1—フエエノレ — 1 H—ピラゾールー 4—ィル） メチル] —1一プロピノレー 1， 3, 8—ト リアザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4ージオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.53；
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 492(M+H)+。
実施例 20 (14) ：
1—プチルー 3—イソプチル一 8— （キノリン一 2—ィルメチル） 一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
HP L C保持時間 （分） ： 3.44；
Ma s s ： E S I (Pos., 20 V) m/z 423(M+H)+ 0 実施例 20 (15) ：
8一 ( 1一べンゾフラン一 2—ィルメチル) 一 1ーブチノレー 3—ィソブチル - 1 , 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
HP LC保持時間 （分） ：3.49 ;
Ma s s ： ES I (Pos., 20V) m/z 412 M+H+ 0 実施例 20 (16) :
1—プチルー 3— (シク口へキシルメチル) - 8 - (2, 4, 6—トリメ ト キシベンジル） 一 1, 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4— ジオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.71；
Ma s s ： E S I (Pos., 20 V) m/z 502(M+H)+ o 実施例 20 (17) ：
1一プチルー 3— (シク口へキシルメチル) —8— [4一 （ジメチルァミノ） ベンジル] 一 1， 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージォ ン
HP LC保持時間 （分） ： 3.40；
Ma s s ： ES I (Pos., 20V) m/z 455ίΜ+Η)+, 336。
実施例 20 (18) ：
1一プチルー 3一 （シク口へキシルメチル） - 8 - (2—メ トキシベンジル) —1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
HPL C保持時間 （分） ： 3.64；
Ma s s ： ES I (Pos., 20 V) m/z 442(M+H)+ 0 実施例 20 (19) ：
一ベンジル一 8— (3—フエ二/レブ口ピノレ) 一 一プロピノレ一 1, 3， 8 —トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4—ジオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.47 ;
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 420(M+H)+ o 実施例 20 (20) ：
3—ベンジル一 8— [ (3—フエニル一 1H—ピラゾールー 4一ィル） メチ ル] 一 1—プロピル一 1, 3， 8—トリァザスピロ [4. 5],デカン一 2，
4ージオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.31；
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 458 M+H)+ D 実施例 20 (21) ：
3一ベンジル一 8 - (2ーェチルへキシル） 一 1一プロピル一 1 , 3 , 8 - トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.62 ;
Ma s s ： ES I (Pos., 20V) m/z 414(M+H)+ 0 実施例 20 (22) ：
3—ベンジノレ _ 8— （4一クロ口べンジノレ） 一 1—プロピノレー 1, 3， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.46 ;
Ma s s ： E S I (Pos., 20 V) m/z 428, 426(Μ+Η)+ 0 実施例 20 (23) ：
3—ベンジル一 8— （4一フルォロベンジル） 一 1一プロピル一 1， 3, 8 -トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン HP LC保持時間 （分） ： 3.38 ;
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 410(M+H)+ o 実施例 20 (24) ：
3—ベンジルー 1一プチルー 8— { [4— （4ーヒドロキシ一 4—メチルぺ ンチル） シクロへキシ一 3—ェンー 1—ィル] メチル } — 1, 3， 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4—ジオン
HP L C保持時間 （分） ： 3.66；
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 510(M+H)+ o 実施例 20 (25) ：
3—ベンジノレ一 1一プチノレ一 8— [ (3—フエニノレー 1H—ピラゾーノレ一 4 —ィル) メチル] 一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4 —ジオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.47 ;
Ma s s ： E S I (Pos., 20 V) m/z 472(M+H)+。
実施例 20 (26) ：
3—べンジノレ一 1一プチル一 8 _ (2—メ トキシベンジル） 一 1, 3, 8一 トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.58；
Ma s s ： ES I (Pos., 20V) m/z 436(M+H)+ 0 実施例 20 (27) ：
3—ベンジル一 1ーブチルー 8— [ (3， 5—ジメチルー 1—フエュルー 1 —ピラゾールー 4—ィル） メチル] — 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4—ジオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.60 ;
Ma s s ： ES I (Pos., 20V) m/z 500 +H)+, 203。 実施例 20 (28) ：
3一ベンジル— 8 - [2 - (ベンジルォキシ） ェチル] 一 1一プチルー 1 , 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4—ジオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.62；
Ma s s ： E S I (Pos., 20 V) m/z 472(M+Na)+, 450(M+H)+ o 実施例 20 (29) ：
1—ベンジルー 3—イソプチル一 8— （3—フエノキシベンジル） 一1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
HP LC保持時間 （分） ：3.80 ;
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 498(M+H)+ 0 実施例 20 (30) ：
1一べンジルー 3—イソプチル一 8— [3— （4一イソプロピルフエニル） 一 2—メチルプロピル] —1, 3， 8一トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2 , 4—ジオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.93；
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 388(M+H)+ 0 実施例 20 (31) ：
1—ベンジルー 8— { [4一 （4—ヒドロキシ一 4ーメチルペンチル） シク ΐζへキシ一 3—ェン一 1一^ ル] メチル } 一 3—イソプチルー 1， 3， 8 - トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
HP LC保持時間 （分） ：3.64 ;
M s s ： ES I (Pos., 20V) m/z 510(M+H)+ o 実施例 20 (32) :
1—ベンジル一 8— [ (3， 5—ジメチルー 1—フエニル一 1 H—ピラゾー ルー 4—ィル）メチル]一 3—イソブチル一1, 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4—ジオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.57；
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 500(M+H)+ o 実施例 20 (33) ：
1， 3 -ジベンジルー 8一 ( 3—メチルブチル) 一 1
ピロ [4. 5] デカン一 2， 4—ジオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.60 ;
Ma s s ： E S I (Pos., 20 V) m/z 420(Μ+Η)+ ο' 実施例 20 (34) ：
1, 3—ジペンジノレー 8一 (シクロプロピルメチル)
ザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
HP L C保持時間 （分） ： 3.47；
Ma s s ： ES I (Pos., 20V) m/z 404(M+H)+ o 実施例 20 (35) ：
1, 3—ジベンジルー 8— [3— （メチルチオ） プロピル] —1， 3, 8— トリァザスピロ 「4. 5] デカン一 2， 4ージオン HP LC保持時間 （分） ： 3.53；
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 438(M+H)+ 0 実施例 20 (36) ：
1， 3—ジベンジルー 8—プチルー 1， 3， 8—トリァザスピロ . [4. 5] デカン一 2, 4—ジオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.53；
Ma s s ： ES I (Pos., 20 V) m/z 406fM+H+ o 実施例 20 (37) ：
4— [ (1, 3ージベンジルー 2， 4 -ジォキソー 1 , 3, 8—トリァザス ピロ [4. 5] デカー 8—ィル） メチル] フエ二ルポロン酸
HP LC保持時間 （分） ： 3.47 ;
Ma s s ： E S I (Pos., 20 V) m/z 484(M+H)+ 0 実施例 20 (38) ：
1， 3—ジベンジノレ一 8— ( 5—ヒドロキシぺンチノレ) 一 3， 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4—ジオン
HP L C保持時間 （分） ： 3.40；
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 436(M+H)+, 350。
実施例 20 (39) ：
1， 3—ジベンジルー 8— ( ( 1 R, 2 S, 3 R, 5 R) —2—ヒドロキシ 一 4， 6, 8—トリオキサスピロ [ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 7， 1' ーシクロへキサン] 一 3—ィルメチル） 一 1， 3, 8—トリァザスピロ ' [4. 5] デカン一 2， 4ージオン HP LC保持時間 （分） ：3.69 ;
Ma s s ： ES I (Pos., 20V) m/z 584(M+Na)+, 562(M+H+ 0 実施例 20 (40) ：
1, 3—ジベンジル一 8— （1， 3—チアゾールー 2—ィルメチル） 一 1 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.47；
Ma s s ： ES I (Pos.， 20 V) m/z 469(M+Na)+, 447(M+H)+ 0 実施例 20 (41) ：
N— {4— [ (1, 3—ジベンジル一 2， 4ージォキソー 1 , 3， 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカー 8—ィル) メチル] フエ二ノレ } ァセトアミ ド HP LC保持時間 （分） ：3.47 ;
Ma s s ： E S I (Pos.， 20 V) m/z 497(M+H)+ 0 実施例 20 (42) ：
1， 3ージベンジルー 8—プロピル一 1 , 3， 8—トリアザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4—ジオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.51；
Ma s s ： E S I (Pos., 20 V) m/z 392(M+H)+ 0 実施例 20 (43) ：
1, 3—ジベンジノレ一 8— [ (1, 5—ジメチノレ一 3—ォキソ一 2—フ ル一2, 3—ジヒドロー 1 H—ピラゾール一4-ィル） メチル] 一 1， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4—ジオン
PLC保持時間 （分） ：3.51； Ma s s : E S I (Pos., 20V) /z 550(M+H) 実施例 20 (44) ：
1, 3—ジペンジノレー 8— [ (3, 5—ジメチノレー 1一フエ-ノレ一 1 H—ピ ラゾールー 4一ィル） メチル] 一 1， 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 2， 4ージ才ン
HP L C保持時間 （分） ： 3.66；
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 534(M+H)+ 0 実施例 20 (45) ：
1 , 3—ジペンジノレー 8 - [2 - (ベンジノレオキシ） ェチル] 一 1 , 3， 8
—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4—ジオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.73 ；
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 484(M+H)+ 0 実施例 20 (46) ：
3—イソブチノレ一 1一 （2—フエニノレエチノレ） - 8 - (2, 4, 6— トリメ トキシベンジル) — 1， 3, 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン一 2， 4 ージオン
HP LC保持時間 （分） ：3.77 ;
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 510(M+H)+ o 実施例 20 (47) ：
3—イソプチル一 8— ( 3—メチルプチル） 一 1— ( 2—フエュルェチル） 一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4—ジオン
^P LC保持時間 （分） ： 3.67 ; Ma s s ： E S I (Pos.， 20V) m/z 400(M+H)' 実施例 20 (48) ：
3—イソプチル一8— [3— （メチルチオ） プロピル] ー 1一 （2—フエ二 ルェチル） 一 1, 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2，. 4ージォ ン
HP LC保持時間 （分） ： 3.58；
Ma s s ： ES I (Pos.， 20V) m/z 418(M+H)+ 0 実施例 20 (49) ：
8—ブチル— 3—イソプチル一 1— (2—フエュルェチル） 一1， 3， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
HPL C保持時間 （分） ： 3.60；
Ma s s ： ES I (Pos., 20 V) m/z 386(M+H+ 0 実施例 20 (50) ：
8— [ (2 E) 一 3— (2—フリル） プロボ一 2—ェニル] —3—イソブチ ルー 1一 (2—フエエノレエチノレ) —1， 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4—ジオン
HP LC保持時間 （分） ：3.69 ;
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 436(M+H)+ 0 実施例 20 (51) ：
8 - { [4— (4ーヒ ドロキシ一 4—メチノレペンチノレ） シクロへキシー 3— ェン一 1—ィノレ] メチノレ） 一 3—イソブチノレー 1一 （2—フエニノレエチノレ） - 1 , 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4—ジオン HP LC保持時間 （分） ： 3.75；
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 524(M+H)+。
実施例 20 (52) ：
8— (2—フリルメチル） _ 3—イソプチルー 1— (2—フエニルェチル)
- 1 , 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4—ジオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.56；
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 410fM+H)+ o 実施例 20 (53) ：
8— [ 2— （ベンジルォキシ） ェチノレ] 一 3—ィソブチノレー 1— ( 2—フエ ニルェチル) ― 1， 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4—ジ オン
HP L C保持時間 （分） ： 3.75；
Ma s s ： E S I (Pos., 20 V) m/z 464(M+H)+ 0 実施例 20 (54) ：
3一 (シクロへキシルメチル) — 1一 (2—フエニノレエチノレ) — 8— (2, 4, 6—トリメ トキシベンジル) —1， 3， 8—トリアザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
HP L C保持時間 （分） ： 3.95；
Ma s s ： E S I (Pos., 20 V) m/z 550(M+H)+ o 実施例 20 (55) ：
3一 （シクロへキシルメチル） 一 8— （シク口プロピルメチル） 一 1一 （ 2 '二フエニルェチル) — 1, 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4ージオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.75；
Ma s s ： ES I (Pos., 20 V) ra/z 424( +H)+ 0 実施例 20 (56) :
8—プチル— 3— （シクロへキシルメチル） 一 1一 （2—フエュルェチル）
- 1, 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカンー2， 4—ジオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.82 ;
Ma s s ： ES I (Pos., 20V) m/z 426(M+H)+ 0 実施例 20 (57) ：
3 - (シク口へキシルメチル) - 8 - (5—ヒドロキシペンチノレ) - 1 - (2 一フエニルェチル) — 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4—ジオン
HP LC保持時間 （分） ：3.53 ;
Ma s s ： ES I (Pos., 20V) m/z 456(M+H+。
実施例 20 (58) ：
3— (シクロへキシルメチル) - 8 - {4— [3 - (ジメチルァミノ） プロ ポキシ] ベンジル } — 1一 (2—フエニルェチル） 一 1， 3, 8—トリアザ スピロ [4. 5] デカン一 2， 4—ジオン
HP L C保持時間 （分） ： 3.45；
Ma s s ： ES I (Pos., 20V) m/z 561(M+H)+。
実施例 20 (59) ：
'8 - [2 - (ベンジルォキシ） ェチル] 一 3— （シクロへキシルメチル) 1一 （2—フエニルェチル） 一 1， 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ ンー 2, 4—ジ才ン
HP LC保持時間 （分） ： 3.93；
Ma s s ： ES I (Pos., 20V) m/z 526(M+Na)+, 504(M+H)+ o 実施例 20 (60) ：
3一ペンジノレー 8一 (シクロプロピノレメチノレ) — 1一 (2—フエニノレエチノレ)
— 1, 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4—ジオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.56 ;
Ma s s ： E S I (Pos., 20 V) m/z 418(M+H)+ 0 実施例 20 (6 1) ：
3一ベンジル一 8 - [3 - (メチノレチォ） プロピル] 一 1— (2—フエ二ノレ ェチル) — 1, 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4—ジオン HP LC保持時間 （分） ：3.62 ;
Ma s s ： ES I (Pos., 20 V) m/z 452ίΜ+Η)+， 418。 ' 実施例 20 (62) ：
3—ベンジゾレー 8一プチノレ一 1― (2—フエ二ルェチノレ)
リアザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
HP L C保持時間 （分） ： 3.62；
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 420(M+H)+ o 実施例 20 (6 3) ：
3—ペンジノレー 8— (5—ヒドロキシペンチノレ） 一 1一 （2—フエュノレェチ ル） 一 1, 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカンー2， 4ージオン HP LC保持時間 （分） ：3.44 ;
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 450(M+H)+, 364。
実施例 20 (64) ：
3—ベンジル一 8— {4- [3— （ジメチルァミノ） プロポキシ].ベンジル } —1— (2—フエニノレエチノレ） 一1, 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 2， 4ージ才ン
HP LC保持時間 （分） ：3.38 ;
Ma s s ： ES I (Pos., 20V) m/z 555 M+H)+ 0 実施例 20 (65) ：
3—ベンジル一 1— (2—フエニルェチル） 一 8—プロピル一 1， 3， 8 - トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
HP LC保持時間 （分） ： 3.53；
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 406ίΜ+Η)+ ο 実施例 20 (66) ：
3—ベンジル一 8— [ (1， 5—ジメチル一 3—ォキソ一 2—フエ-ル一 2， 3—ジヒドロ一 1 Η—ピラゾール一4—ィル） メチル] — 1— (2—フエュ ルェチル） 一 1, 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4—ジォ ン
HP LC保持時間 （分） ： 3.53；
Ma s s ： ES I (Pos., 20V) m/z 564(M+H)+ 0 実施例 20 (67) ：
3—ベンジノレ一 8— [2 - (ベンジノレオキシ） ェチノレ Ί - 1 - (2—フエ二 ルェチル） — 1， 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4—ジォ ン
HP LC保持時間 （分） ： 3.75；
Ma s s ： E S I (Pos.， 20 V) m/z 520(M+Na)+, 498(M+H)+ 0 実施例 20 (68) ：
3 - (シク口へキシルメチル) - 1一フエ二ルー 8― (2, 4， 6—トリメ トキシベンジル） 一1, 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4 —ジ才ン
HP LC保持時間 （分） ： 3.71；
Ma s s ： ES I (Pos.， 20 V) m/z 522(M+H)+ 0 実施例 20 (69) ：
1 - (2 _フエニルェチル) - 8 - (2, 4， 6—トリメ トキシベンジル) — 1， 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン
Ma s s ： MA LD I -TOF m/z 476(M+ a)+ 3454(M+H)+；
NMR (CD3OD) ： δ 3.89(s, 6H), 2.98(t, J = 7.2 Hz, 2H)。 実施例 20 (70) ：
3—メチノレ一 1一 （2—フエュノレエチノレ） 一8— (2, 4， 6—トリメ トキ シベンジル） 一 1 , 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4—ジ オン
Ma s s : MA LD I -TOF m/z 468(M+H)+；
NMR (CD3OD) ： δ 3.90(s, 6H)2.99(s, 3H)。 実施例 20 (71) ： 3—ェチノレー 1— (2—フエニノレエチノレ) —8— (2, 4, 6—トリメ トキ シベンジル） 一1, 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4—ジ オン
Ma s s : MA LD I -TOF m/z 504(M+Na)+, 482(M+H)+；
NMR (CD3OD) δ 3.89(s, 6H), 1.21(t, J = 7.5Hz，3H)。
実施例 20 (72) :
1 - (2—フエ-ルェチル） 一3—プロピノレー 8— (2, 4， 6—トリメ ト キシベンジル) - 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4 - ジオン
Ma s s : MA LD I -TOF m/z 518(M+Na)+, 496(M+H)+；
NMR (CD3OD) ： δ 3.88(s56H), 0.96(t，J = 7.5H¾ 3H)。 実施例 20 (73) ：
3—ブチルー 1— (2—フエエルェチル） 一8— （2， 4, 6—トリメ トキ シベンジル) — 1, 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージ オン
Ma s s : MALD I— TOF m/z 510(M+H)+；
NMR (CD3OD) ： 5 3.89(s, 6Η), 0.96(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例 20 (74) ：
3—ペンチノレ一 1一 （2—フエ-ノレェチノレ） 一8— (2, 4， 6_トリメ ト キシベンジル) — 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4— ジオン
Ma s s : MA LD I -TOF m/z 546(M+Na)+, 524(M+H+；
^MR (CD3OD) ： 8 3.89(s， 6H), 0.95(t, J = 6.9Hz, 3H)。 実施例 20 (75) ：
3— [ (2 E) 一ブト一 2—ェュノレ] — 1一 （2—フエ-ノレェチノレ） 一8— (2, 4， 6—ト リメ トキシベンジノレ） 一 1, 3, 8—ト リァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4—ジオン
Ma s s : MA L D I— T O F m/z 530( +Na)+, 508(M+H)+；
NMR (CD3OD) ： δ 5.47(m, 1H), 3.88(s, 6H)。 実施例 20 (76) ：
3—ブト一 3—ェニルー 1一 ( 2—フエニノレエチノレ) —8— (2， 4, 6 - トリメ トキシベンジノレ) 一 1， 3， 8-ト リァザスピロ [4. 5] デカン一 2, 4ージオン
Ma s s : MA L D I— T O F m/z 508(M+H)+；
NMR (CD3OD) ： δ 5.01(m, 2H), 3.84(s, 6H)。 実施例 20 (77) ：
3—ブト一 3—ィニル _ 1一 （2—フエニルェチル） - 8 - (2， 4, 6— 1、リメ トキシベンジノレ) — 1， 3, 8 _トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4—ジオン
Ma s s : MA LD I一 TOF m/z 506(M+H)+；
NMR (CD3OD) ： δ 3.85(s, 6H , 2.38(m, 1H)。 実施例 20 (78) ：
3—プトー 2—ィニノレー 1一 （2—フエュルェチル） - 8 - (2， 4, 6 - トリメ トキシベンジノレ) - 1, 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一
4ージオン Ma s s : MA LD I -TOF m/z 528( +Na)+, 506(M+H)'
NMR (CD3OD) ： δ 4.20(m, 2H), 3.89(s， 6H)。 実施例 20 (79) ：
3—イソブチル一8— （3—メ トキシベンジル） 一 1— (2—フエュルェチ ル） 一 1， 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージオン Ma s s : MA LD I -TOF m/z 472(M+Na)+, 450(M+H+.；
NMR (CD3OD) ： S 3.79(s,3H),0.89(d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 20 (80) ：
8— (2, 4ージメ トキシベンジル) 一 3—ィソブチルー 1一 (2—フエ二 ノレェチル） ― 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4ージォ ン
Ma s s ： MA L D I— T O F m/z 480(M+H)+；
NMR (CD3OD) ： δ 3.80(s,3H,0.89(d， J = 6.6 Ηζ，6Η。
実施例 20 (81) ：
8 - (2， 6—ジメ トキシベンジノレ) 一 3—イソブチル一 1一 （2—フエ二 ルェチル) 一 1, 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2， 4—ジォ ン
Ma s s : MA LD I -TOF m/z 480(M+H+；
NMR (CD3OD) ： δ 3.82(s, 6H)，0.90(t, J =6.9 Hz，6H)。 実施例 21 ：
1一ベンジル一 1' H—スピロ [ピペリジン
(3' H) 一オン ·二塩酸塩 N—ベンジル一 4ーピペリ ドン （4.6 g) のエタノール （l O OmL) 溶液 に、 2—ァミノべンズアミド （2.2 g) および濃塩酸 (lmL) を加え一昼夜 撹拌した。 析出物をろ取し， 以下の物性値を有する本発明化合物 （3.9 g) を 得た。
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： 6 2.07-2.19(m, 4H), 3.05-3.60(m, 4H), 4.28(s, 2H , 6.70(t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72-7.01(m, 2H), 7.26(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.48(m, 3H), 7.58-7.66(m, 3H), 7.95(s, 1H)。 参考例 9 ：
[1 - (フエニルメチル） 一 4—ピペリジニリデン] ァセトニトリノレ
トリェチルホスホノアセテートの代わりにジェチル (シァノメチル) ホス ホネートを用いて参考例 7と同様の操作を行ない、 以下の物性値を有する表 題化合物 （1.78 g) を得た。
TLC： R f 0.48 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) ； 参考例 1 0 ：
[ 1—ベンジル一 4 - (ブチノレアミノ） ピぺリジン一 4一ィル] ァセトニト リル
参考例 9で製造した化合物 (7 3 lmg) に 1一プチルァミン (2 1 2m g) を加え、 9 0°Cで 64時間撹拌した。 反応混合物を放冷後、 濃縮し、 以 下の物性値を有する表題化合物 （1 1 6mg) を得た。
TLC： R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ； 参考例 1 1 ：
4一 （2—アミノエチル） 一 1一べンジルー N—ブチルビペリジン一 4ーァ ミン
水素化リチウムアルミニウム （6 0mg) のテトラヒドロフラン （5mL) 懸濁液を氷冷し、 参考例 1 0で製造した化合物 （1 4 8mg) を加え、 アル ゴン下、 0でで 2.5時間撹拌し、 室温でさらに 1時間撹拌した。 反応混合物に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （0.1m L ) を 0 °Cで加え、 6 5 °Cで 5分間撹拌 した。 反応混合物を放冷後、 ろ過し、 濃縮することにより、 以下の物性値を 有する表題化合物 （1 1 8mg) を得た。
TLC： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8%アンモユア水 = 20 ： 5 ： 1) ； 参考例 1 2 ：
1—ベンジル一 N—プチノレ一 4 - { 2_ [ (シク口へキシルメチル) ァミノ] ェチル } ピぺリジン一 4—ァミン
参考例 1 1で製造した化合物 (1 1 3mg) の 1， 2—ジクロロェタン (4 mL) 溶液に、 シクロへキシルアルデヒド （44m g) およびトリァセトキ シ水素化ホゥ素ナトリウム ( 1 24 m g ) を加え、'室温で 2.5時間撹拌し、 1
N水酸化ナトリゥム水溶液 (4mL) を加えた。 反応混合物をク口口ホルム (3 OmL) で抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濃縮することにより、 以下の物性値を有する表題化合物を得た。
HP LC保持時間 （分） ：2.96 ;
Ma s s ： E S I (Pos.， 20V) mlz 386(M+H)+, 315。 実施例 2 2 ：
9一べンジルー 1ーブチル一 3 - (シク口へキシルメチル） 一 1 , 3， 9— トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 2—オン
'参考例 1 2で製造した化合物のジクロロメタン （4mL) 溶液に、 N, N —ジイソプロピルェチルァミン （0.202mL) を加え、 一 78。Cに冷却した。 反応混合物に、 トリホスゲン（39mg) を加え、室温で 14時間撹拌した。 反応混合物に、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5mL) を加え、 室温で 1 0分間撹拌した後に、 クロ口ホルム （30mL) で抽出した。 有機層を無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (n—へキサン：酢酸ェチル： トリエチルァミン = 1 00 : 1 00 : 1) で 精製することにより以下の物性値を有する本発明化合物 (3 2mg)を得た。 TLC： R f 0.75 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 0.94(m, 5H), 1.28(m, 5H), 1.50(m, 4ΒΓ), 1.69(m, 6H), 1.99(m, 2Ή), 2.08(m, 2H), 2.23(m, 2H), 2.81(m， 2H), 3.12(d, J = 7.1Hz, 2H), 3.23(m， 4H), 3.54(s， 2H), 7.29(m, 5H)；
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 823(2M+H)+, 412(M+H)+ 0 実施例 22 (1) ：
tert—ブチノレ {3— [2_ォキソ一 9— (2—フエニルェチル） 一 1一プロピ ルー 1, 3， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 'カー 3—ィル] プロピル } カーバメート
N—ベンジノレ一 4ーピペリドンの代わりに 1— (2—フエニノレエチノレ) 一 4ーピペリ ドンを、 1—ブチルァミンの代わりに 1—プロピルアミンを、 シ ク口へキシルアルデヒドの代わりに、 tert—ブチノレ (3—ォキソプロピル) 力 ーバメートを用いて参考例 7→参考例 1 0→参考例 1 1—参考例 1 2→実施 例 22と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 0.88(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18-1.34(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.44 - 1.72(m, 6H), 2.00 - 2.20(m, 4H), 2.22 - 2.36(m, 2H), 2.58 - 2.64(m, 2H), 2.78 - 2.88 (m, 2H), 2.90 - 3.10(m, 4H), 3.16 - 3.40(m, 4Ή, 7.16 - 7.36(m, 5H)； Ma s s : MA L D I (Pos.) m/z 473(M+H) 実施例 23 ：
1一プチル一 3一 （シク口へキシルメチル） 一 1 , 3， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 2—オン
実施例 22で製造した化合物 （27.5m g) のエタノール溶液に、 20 %水酸 化パラジウム （wet, 5mg) を加え、 水素雰囲気下、 50 °Cで 2時間撹拌し た。 反応混合物を放冷後、 セライト （商品名） を用いてろ過し、 濃縮するこ とにより以下の物性値を有する本発明化合物 (36mg) を得た。
T LC： R f 0.84 (クロロホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 20 ： 5 : 1) ;
HP LC保持時間 （分） ： 3.20；
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 643(2M+H)+, 322(M+H)+ 0 実施例 24 (1) 〜24 (2) ：
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 2 3で製造した化合物を用い、 4—フエノキシベンズアルデヒ ドもしくはその代わりに 3， 5ージメチノレー 1一フエ二ルー 1 H—ピラゾール一4—カルポアルデヒドを用いて実施例 2 と同様の操作を行ない、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 実施例 24 (1) ：
1—プチノレ _ 3— (シク口へキシノレメチノレ) — 9— (4—フエノキシベンジ ル） 一 1， 3， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 2—オン
TLC： R f 0.31 (ジクロロメタン：メタノール =30 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 0.92(m, 5H), 1.20(m, 3H), 1.29(m, 2H), 1.50(m， 4H), 1.67(m, έΉ), 1.94(m, 2H), 2.07(m, 4H), 2.79(m, 2H), 3.15(m, 4H), 3.26(m, 2H , 3.48(s， 2H), 6.96(m, 2H), 7.01(m, 2H), 7.10(m, 1H), 7.26(m, 2H), 7.33(m, 2H)；
Ma s s ： FAB (Pos.) mlz 504(M+H)+, 183。 実施例 24 (2) ：
1一プチル一 3— (シクロへキシルメチル） 一 9一 [ (3, 5—ジメチル一 1一フエエルー 1 H—ピラゾーノレ一 4—ィル） メチル] — 1， 3, 9—トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 2—オン '酢酸塩
TLC： R f 0.25 (ジクロロメタン： メタノ一ル= 30 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 0.91(m, 5H), 1.17(m, 3H), 1.31(m, 2H), 1.48(m, 4H), 1.65(m， 6H), 1.94(m, 2H), 2.04(s, 3H), 2.13(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.30(s， 3H), 2.96(m, 2H), 3.15(m, 4H), 3.22(m， 2H), 3.49(s, 2H), 6.60(s， 1H), 7.4 l(m, 5H)；
Ma s s ： FAB (Pos.) m/z 506(M+H)+, 1850 実施例 25 ：
9—ベンジル一 1一ブチル _ 1， 3， 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ カン一 2—才ン
参考例 1 1で製造した化合物 (406.5 m g) のジメチルホルムアミ ド （7m L) 溶液に、 カルポジイミダゾール (331.3m g) おょぴジイソプロピルェチ ルァミン （0.356m L) を加え、 アルゴン下、 40 °Cで 14時間撹拌した。 反 応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノー ノレ =20 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （207.5m g) を得た。
T L C： R f 0.73 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1) ；
kMR (CDC13) ： δ 0.92(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.22-1.40(m, 2H), 1.42-1.70fm, 5H), 1.95(brt, J = 6.0Hz, 2H), 2.00-2.21(m, 3H), 2.70-2.84(m, 2H), 3.16-3.38(m, 4H):
3.52(s, 2H), 4.55(s, 1H), 7.20-7.42(m, 5H)；
Ma s s ： MALD I— TOF (Pos.) m/z 316(M+H)+0 実施例 2 6 :
9—ベンジスレー 1一プチノレ一 3一 （2—メチノレ一 2—プロペン一 1ーィノレ） — 1 , 3, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 2—オン
実施例 2 5で製造した化合物 （11.0m g) のジメチルホルムアミド （0.35m L)溶液に、アルゴン下、 0°Cで水素化ナトリウム （6 0% in mineral oil, 1.54 mg) を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 反応混合物に 3—プロモー 2—メ チルー 1一プロペン （7.03 L) を加え、 6 0°Cで 4時間撹拌した。 反応混合 物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 後、 濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ 口ホルム：メタノール = 2 0 ： 1 ) で精製し、 以下の物性値を有する本発明 化合物 (3.8m g) を得た。
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ； ' NMR (CDC13) ： δ 0.87(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.20-1.36(m, 2H), 1.40-1.58(m, 2H), 1.58-1.80(m, 1H), 1.63(s, 3H), 1.91(brt, J = 6.0Hz, 2H), 1.92-2.30(m, 5H), 2.75(m， 2H), 3.03(brt, J = 6.6Hz, 2Ή), 3.28(m, 2H), 3.48(s, 2H), 3.87(s, 2H), 4.71(brs, 1H), 4.79(brs, 1H), 7.12-7.44(m, 5H)；
Ma s s ： MALD I -TOF (Pos.) m/z 370(M+H)+ o 実施例 2 7 ：
9—ベンジル一 1一プチルー 1， 3, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力一 4—ェンー2—オン
実施例 2 5で製造した化合物 （35.8m g) のトルエン （3.4mL) 溶液に、 ァノレゴン下、 4一クロ口べンゾニトリル (15.61m g) およびナトリウム t 一ブトキシド （16.36m g) を加え撹拌し、 さらにパラジウム ジアセテート (25.4m g ) を加え、 5 5 °Cで 2時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) で精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （4.7m g) を得た。
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： 8 0.93(t, J = 7.2Hz, 3H , 1.20-1.40(m, 4H), 1.41-1.56(m, 2H), 1.60-1.72(m, 2H), 2.00-2.16(m, 2H), 2.20-2.38(m, 2H), 2.68-2.88(m, 2H), 3.55(s, 2H), 5.09(d, J = 7.8Hz, 1 ), 6.08(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.20-7.40(m, 5H)；
Ma s s ： MALD I— TOF (Pos.) m/z 314(M+H)+ 0 実施例 2 8 ：
9—ベンジル— 1， 3—ジプチルー 1 , 3, 9ートリアザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 2—オン
参考例 1 1で製造した化合物 （3 7mg) の メチルホルムアミド （3.5m L)溶液に、ブタナール (30.2 M L)、 トリァセトキシホウ素ナトリウム (70.7 mg) および酢酸 （0.35m L) を加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応混合物 に 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層 を乾燥後、 濃縮し、 粗生成物を得た。 この粗生成物のジクロロメタン (7m L) 溶液に、 アルゴン下、 一 7 8°Cでトリホスゲン (49.7m g ) を加え 3 0分 間撹拌し、 0°Cでさらに 3 0分間撹拌した。 反応混合物に水および炭酸水素 ナトリウムを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→2 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する本 明化合物 （6.0m g) を得た。 T L C : f 0.64 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 6 0.79-1.00(m, 3H , 0.93(t, J = 7.5Hz, 3H), 1.22-1.40(m, 8H), 1.42-1.58(m, 5H), 1.94-2.14(m, 3H), 2.17-2.30(m, 2H), 2.76-2.86(m, 2H), 3.18-3.30(m, 4H), 3.54(s, 2H), 7.20-7.38(m, 5H)；
Ma s s : MA L D I— T O F (Pos.) m/z 372(M+H)+ 0 実施例 2 8 (1) ：
9—ベンジル一 1—ブチノレ一 3——ンク口へキシノレ一 1 , 3 , 9—トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン _ 2 _オン
ブタナールの代わりにシクロへキサノンを用いて、 実施例 2 8と同様の操 作を行ない、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C： R f 0.68 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 0.93(t, J = 7.5Hz, 3H), 1.02-1.20(m, 1H), 1.22-1.70(m, 13H), 1.74-1.84(m, 2H), 1.90-1.98(m, 2H), 2.00-2.14(m, 2Ή), 2.16-2.28(m, 2H), 2.75-2.88(m, 2H), 3.08-3.18(m, 2H), 3.20-3.28(m, 2H), 3.53(s, 2H), 4.04-4.20(m, 1H)57.20-7.40(m, 5H)；
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 795(2M+H)+, 398(M+H)+ 0 参考例 1 3 ：
ベンジノレ 4ーメチレン一 1—ピペリジン力ノレボキシレート
脱水ジメチルスルホキシド (1 7 6mL) 中に水素化ナトリウム (13.2 g) を加え、 6 0°Cで 2時間加熱した。 反応混合物を放冷し、 1 5°Cでメチ < /レト リフエニルホスホニゥムブロマイド （110.4g) のジメチルスルホキシド （1 2 OmL) 懸濁液に加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 反応混合物に、 ベンジ ル 4—ォキソ一 1—ピぺリジンカルボキシレート （6 0 g) のジメチルス レホキシド （1 5 OmL) 溶液を加え、 5 0°Cで 1時間撹拌した。 反応混合 物を放冷し、 水 （2.5L) を加え、 酢酸ェチル (1.5L) で抽出した。 有機層を 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液 （0.5L) で洗浄し、 さらに飽和塩化ナトリウム 7j溶液 (0.5 L) で洗浄後、 乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル：クロロホルム = 9 ： 1 : 1) で精製し、 以下の物性値を有する表題化合物 （51.1 g) を得た。
Ma s s ： E S I (Pos.) m/z 232(M+H)+ 0 参考例 14 ：
ベンジル 1—ォキサ一 6—ァザスピロ [2. 5] オクタン一 6—カルボキ シレート
参考例 1 3で製造した化合物 (51.1 g) のクロ口ホルム （450mL) 溶液 に、 リン酸水素ニナトリウム · 1 2水和物 (95.0 g)を加え、 0°Cに冷却した。 反応混合物に、 70%m—クロ口過安息香酸 (65.5 g) を加え、 室温で 3時間 撹拌した。 反応混合物を氷冷し、 飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液 (1 50m L) を加え、 酢酸ェチル （1 L) で抽出した。 有機層を飽和重曹水 （0.5L) で洗浄し、 さらに飽和塩化ナトリゥム水溶液 (0.5 L)で洗浄した後、乾燥し、 濃縮することにより以下の物性値を有する表題化合物 （52.3 g) を得た。
Ma s s ： E S I (Pos.) m/z 248(M+H)+ 0 参考例 1 5 ：
ベンジノレ 4一 [ (ペンジノレアミノ） メチル] — 4ーヒドロキシー 1―ピぺ リジン力 ボキシレート
参考例 14で製造した化合物 （4 g(0.16mo 1)) の 2—プロパノール （5 OmL) 溶液に、 ベンジルァミン （0.32m o 1 ) を加え、 80°Cで 8時間撹拌 した。 反応混合物を濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す ¾ことにより以下の物性値を有する表題化合物 (5.7 g) を得た。 Ma s s ： E S I (Pos.) m/z 355(M+H)+ 0 参考例 16 ：
ベンジル 4— { [ベンジル （2—フルォロベンゾィル） ァミノ] メチル } 一 4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカノレポキシレート
参考例 15で製造した化合物 ( 10 mm o 1 ) のジクロロメタン （30m L) 溶液に、 ピリジン （1 2mmo l) をカロえ、 さらに 10 °C以下で 2—フ ルォ口べンゾイルク口ライド （2.4 g) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応 混合物を飽和重曹水 （6 OmL) に加え、酢酸ェチル（3 OmL) で抽出し、 1N塩酸 （3 OmL) で洗浄した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 （3 OmL) で洗浄後、 乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一で精製することにより以下の物性値を有する表題化合物 （2.7g) を得た。
Ma s s ： E S I (Pos.) m/z 477(M+H)+ 0 実施例 29 ：
ベンジノレ 5一ォキソ一 4一フエ二ノレ一 4， 5—ジヒ ドロ一 1， H, 3 H- スピロ [1, 4一べンズォキサゼピン一 2 , 4， 一ピぺリジン] - 1， 一力 ノレポキシレート
参考例 16で製造した化合物 (2.7 g ) の N， N—ジメチルホルムアミド (3 OmL) 溶液に、 60 %水素化ナトリウム （0.45 g ) を加え、 2時間撹拌し、 室温で 4日間反応させた。 反応混合物を氷冷し、 飽和塩化アンモニゥム水溶 液 （6 OmL) を加え、 酢酸ェチル （6 OmL) で抽出した。 有機層を水 （6 OmL) で洗浄後、 乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一で精製することにより以下の物性値を有する本発明化合物（1.5 g )を得た。
Ma s s ： E S I (Pos.) m/z 457(M+H)+ 0 実施例 29 (1) 〜29 (5) ：
ベンジルァミンの代わりに相当するァミンを用いて、 参考例 15→参考例 16→実施例 29と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を 得た。 実施例 29 (1) ：
ベンジスレ 5—ォキソ一4一 （2—フエ-ノレェチル） 一4， 5—ジヒドロー 1' H, 3 H—スピロ [1, 4一べンズォキサゼピン一 2， 4， 一ピペリジ ン ] 一 1， 一カノレポキシレート
Ma s s ： E S I (Pos.) m/z 471(M+H)+ 0 実施例 29 (2) ：
ベンジノレ 5一ォキソ一 4—プロピノレー 4, 5—ジヒドロー 1， H， 3H- スピロ [1， 4一べンズォキサゼピン一 2, 4， —ピペリジン] — 1， 一力 ノレポキシレー ト
Ma s s ： E S I (Pos.) mz 409(M+H)+ o 実施例 29 (3) ：
ベンジノレ 5一ォキソ一 4—シク口ペンチノレ一 4 , 5—ジヒ ドロー 1， H, 3 H—スピロ [1, 4一べンズォキサゼピン一 2, 4， ーピペリジン] 一 1， 一力ノレポキシレート
Ma s s ： E S I (Pos.) m/z 435(M+H)+ 0 実施例 29 (4) ：
ベンジル 5—ォキソ一 4一 （シクロへキシルメチル） 一 4, 5—ジヒドロ - 1 ' H, 3 H—スピロ [1， 4—ベンズォキサゼピン一 2， 4' ーピペリ ジン] —1' —カルボキシレート
Ma s s ： ES I (Pos.) m/z 463 (M+H) 実施例 29 (5) ：
ベンジル 4一 [3— （ジメチルァミノ） プロピル] —5—ォキソ一4, 5 ージヒドロー 1' H， 3 H—スピロ [1， 4一べンズォキサゼピン一 2, 4， ーピペリジン] —1， 一カルボキシレート
Ma s s ： E S I (Pos.) m/z 452(M+H)+ 0 実施例 30 ：
4—ベンジノレー 3， 4ージヒドロー 5 H—スピロ [1, 4一べンズォキサゼ ピン一 2， 4， ーピペリジン] ― 5一オン
実施例 29で製造した化合物 (30 Omg) のメタノール (5mL) 溶液 に、 20%パラジウム炭素 (wet, 6 Omg) を加え、 水素雰囲気下、 5時間 撹拌した。 反応混合物をろ過し、 濃縮することにより以下の物性値を有する 本亮明化合物 （209mg) を得た。
Ma s s ： E S I (Pos.) m/z 323(M+H)+ 0 実施例 30 (1) 〜30 (5) ：
実施例 29で製造した化合物の代わりに実施例 29 (1) 〜29 (5) で 製造した化合物を用いて、 実施例 30と同様の操作をし、 以下の物性値を有 する本発明化合物を得た。 実施例 30 (1) ：
4一 （2—フエ-ルェチノレ） 一3， 4ージヒドロー 5 H—スピロ [1, 4一 ンズォキサゼピン一 2， 4， ーピペリジン] —5—オン Ma s s : E S I (Pos.) m/z 337(M+H)+ 0 実施例 30 (2) ：
4一プロピノレ一 3, 4—ジヒドロ一 5 H—スピロ [1， 4一べンズォキサゼ ピン一 2， 4' —ピペリジン] —5—オン
Ma s s ： E S I (Pos.) m/z 275(M+H+ 0 実施例 30 (3) ：
4—シクロペンチノレ一 3， 4—ジヒドロ一 5 H—スピロ [1， 4一べンズォ キサゼピン一 2, 4' —ピペリジン] 一 5—オン
Ma s s ： E S I (Pos.) m/z 301(M+H)+ o 実施例 30 (4) ：
4― (シクロへキシノレメチノレ) —3， 4—ジヒ ドロー 5 H—スピロ [1， 4 —ベンズォキサゼピン一 2， 4， 一ピペリジン] 一 5一オン
Ma s s ： E S I (Pos.) m/z 329(M+H)+ 0 実施例 30 (5) ：
4- [3 - (ジメチノレアミノ) プロピル] —3， 4—ジヒ ドロ一5H—スピ 口 [1， 4一べンズォキサゼピン一 2， 4， ーピペリジン] _5—オン Ma s s ： ES I (Pos.) m/z 318(M+H)+。 実施例 31 ：
4—ベンジルー 1， 一 （3—フエ-ルプロピル） 一3, 4—ジヒドロ一 5 H —スピロ [1， 4一べンズォキサゼピン一 2， 4' ーピペリジン] —5—ォ シ 実施例 30で製造した化合物 （O.Olmmo l) のテトラヒドロフラン （0.4 mL) 溶液に、 3—フエュルプロパナール （0.02mm o 1) および MP— BH (OAc) 3 (アルゴノ一ト社製、 製品番号 800415、 loading； 2.25mm o 1 / g) (13.3m g) を加え、 終夜 25 °Cで撹拌した。 反応混合物にテトラヒドロ フラン（0.4m L)および PS— NHNH2(ァルゴノート社製、製品番号 800272、 loading； 3.65mm o 1 / g ) (8.2m g ) を加え、 25 °Cで終夜撹拌後、 ろ過 し、 濃縮することにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 441( +H)+, 265；
HP LC保持時間 （分） ： 3.42。 実施例 31 (1) 〜31 (1 1) ：
実施例 31で製造した化合物の代わりに、 実施例 30 (1) 〜30 (5) で製造した化合物を、 3—フエ-ルプロパナールの代わりに相当するアルデ ヒドを用いて、 実施例 3 1と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明 化合物を得た。 実施例 31 (1) ：
4—ベンジルー 1' 一 (シク口ペンチルメチル) 一 3， 4—ジヒドロー 5H ースピロ [1， 4一べンズォキサゼピン一 2， 4， -ピぺリジン] ― 5—ォ ン
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 809(2M+H)+, 405(M+H)+；
HP LC保持時間 （分） ：3.31。 実施例 31 (2) ：
4—べンジノレ一 1， 一へプチノレ一 3, 4ージヒドロー 5H—スピロ [1， 4 べンズォキサゼピン一 2, 4， ーピペリジン] —5—オン Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 841(2M+H+, 421(M+H)+, 225
HP LC保持時間 （分） ：3.51。 実施例 31 (3) ：
1 ' ― (シク口ペンチルメチル) —4一 (2—フエニノレエチノレ)
ジヒ ドロー 5H—スピロ [1， 4一べンズォキサゼピン一 2， 4
ジン] 一 5—才ン
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 837(2M+H)+, 419(M+H)+；
HP LC保持時間 （分） ：3.34。 実施例 31 (4) ：
1， 一プチノレ一 4一 （2—フエニノレエチノレ） - 3 , 4ージヒドロー 5 H—ス ピロ [1， 4—ベンズォキサゼピン一 2， 4 ' ーピペリジン] 一 5—オン Ma s s ： E S I (Pos., 20 V) m/z 785(2M+H)+, 393(M+H)+；
HP LC保持時間 （分） ：3.29。 実施例 31 (5) ：
4一 { [5—ォキソ一 4— (2—フエニノレエチノレ） -4, 5—ジヒドロ一 1' H, 3 H—スピロ [1， 4一べンズォキサゼピン一 2, 4， 一ピぺリジン] ― 1， —ィル] メチル } ベンゾニトリノレ
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 903(2M+H)+, 452(M+H)+；
HP LC保持時間 （分） ：3.31。 実施例 31 (6) ：
4—シクロペンチルー 1， 一 [ (3， 5—ジメチル一 1一フエ-ルー 1 H— ラゾール一4—ィル) メチル] —3， 4—ジヒ ドロー 5 H—スピロ [1， 4—ベンズォキサゼピン一 2， 4， 一ピペリジン] 一 5—オン
Ma s s ： ES I (Pos.， 20V) m/z 969(2M+H)+, 485(M+H)+, 201, 185 HP LC保持時間 （分） ： 3.29。 実施例 31 (7) :
4ーシクロペンチノレ一 1， ― (4—メ トキシベンジノレ） 一3， 4ージヒドロ 一 5 H—スピロ [1, 4—ベンズォキサゼピン一 2， 4， 一ピペリジン] 一 5—オン
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 841(2M+H)+, 421(M+H)+；
HP LC保持時間 （分） ： 3.27。 実施例 31 (8) ：
4― (シク口へキシノレメチル) — 1 , — (3—フエ-ルプロピル） - 3, 4 ージヒドロー 5H—スピロ [1， 4—ベンズォキサゼピン一 2, 4， 一ピぺ リジン] 一 5—オン
M s s ： E S I (Pos., 20V) m/z
Figure imgf000136_0001
；
HP LC保持時間 （分） ： 3.51。 実施例 31 (9) ：
4 - (シクロへキシルメチル） ー 1， 一 [ (3, 5—ジメチルー 1一フエ二 ノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 4—ィノレ） メチノレ] 一 3， 4—ジヒドロー 5 H—ス ピロ [1， 4一べンズォキサゼピン一 2, 4 ' ーピペリジン] 一 5—オン Ma s s ： ES I (Pos., 20V) m/z 513(M+H)+, 201, 185；
HP LC保持時間 （分） ： 3.45。 実施例 31 (10) ： 1， 一へプチノレ一 4—プロピノレー 3 , 4—ジヒドロ一 5 Η—スピロ [1, 4 —ベンズォキサゼピン一 2， 4， 一ピペリジン] —5—オン
Ma s s ： E S I (Pos.， 20V) m/z 745(2M+H)+, 373(M+H+；
HP LC保持時間 （分） ：3.4。 実施例 31 (11) ：
4— [3— (ジメチルァミノ） プロピル] ー1， 一 （3—フエニルプロピル） —3， 4—ジヒドロ一 5 H—スピロ [1， 4—ベンズォキサゼピン一 2, 4， —ピペリジン] —5—オン
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 436(M+H)+, 218；
HPL C保持時間 (分) ： 3.05。 実施例 32 ：
4一べンジルー 1， - (シクロペンチルカノレボニノレ） 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 5 H—スピロ [1， 4—ベンズォキサゼピン一 2, 4 ' 一ピぺリジン] ― 5 一オン
実施例 30で製造した化合物 (0.010mm o 1 ) のジクロロエタン (0.7m L) 溶液に、 シクロペンタンカノレポ-ノレクロライド (0.020mm o 1 ) およぴポリ
(4—ビュルピリジン) (2 % cross-linked、 アルドリッチ社製、 CAS#9017 -40-7) (5.3m g ) を加え、 終夜 25 °Cで撹拌した。 反応混合物に PS-trisamine
(ァルゴノート社製、 製品番号 800229、 loading ； 4.36mm o 1/g) (6.9 mg) を加え、 25 °Cで終夜撹拌後、 ろ過し、 濃縮することにより以下の物 性値を有する本発明化合物を得た。
Ma s s ： ES I (Pos., 20V) m/z 837(2M+H)+, 419(M+H)+；
HP LC保持時間 （分） ： 3.82。 実施例 33 ：
4—ベンジノレ一 N—シク口ペンチノレ一 5一ォキソ一 4， 5—ジヒドロ _ 1， H, 3H—スピロ [1, 4—ベンズォキサゼピン一 2, 4， ーピペリジン] 一 1 ' 一力ルポキサミド
実施例 30で製造した化合物 (0.010mm o 1) のジクロロェタン（0.7m L) 溶液に、シクロペンチルイソシアナート （0.020mm o 1) を加え、終夜 25°C で撹拌した。反応混合物に、 PS-trisamine (アルゴノ一ト社製、製品番号 800229、 loading ； 4.36mm o 1 / g) (6.9m g ) を力 fJえ、 25 °Cで終夜撹拌後、 ろ過 し、 濃縮することにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
Ma s s ： E S I (Pos., 20 V) m/z 867(2M+H)+, 434( +H+；
HP LC保持時間 （分） ：3.69。 実施例 34 ：
9一べンジルー 1—ブチル一 3一（シク口へキシルメチル）一 2—チア一 1， 3, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 2, 2—ジォキシド
参考例 12で製造した化合物 (183.8m g) の無'水ジクロロメタン (6mL) 溶液に、 アルゴン下、 一 78°Cで、 ジイソプロピルェチルァミン （0.422m L) およぴ塩化スルフリル （35.1/z L) を加え、 0°Cで 1.5時間撹拌した。 反応混 合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾 燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =3 ： 2) で精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物
(0.9m g) を得た。
TLC： R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 0.82-0.98(m, 2H), 0.92(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.16-1.38(m, 8H), 1.46-1.60(m, 2H), 1.60-1.92(m, 7H), 1.98-2. ll(m, 2H), 2.16-2.28(m， 2H), l70-2.80(m, 2H), 2.88(d, J = 7.2Hz, 2H), 3.04-3.16(m, 2H), 3.41-3.49(m, 2H), 3.52(s， 2H), 7.20-7.40(m, 5H)；
Ma s s : MA L D I (Pos.) m/z 44寧 +H)+。 参考例 17 ：
2— （1—ベンジノレ一 4ーピペリジニリデン） エタノーノレ
参考例 7で製造した化合物 (7.15 g)の無水テトラヒドロフラン（5 OmL) 溶液に、 アルゴン下、 一 78°Cで、 水素化ジイソブチルアルミユウムのトル ェン溶液 (1.01M, 88mL) を滴下し、 3時間撹拌した。 メタノールを加え 1時間撹抻後、 不溶物をろ去し、 ろ液を濃縮し、 以下の物性値を有する表題 化合物 （5.21 g) を得た。
T L C： R f 0.50 (酢酸ェチル：メタノール： トリェチルァミン = 20： 2 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.1 l-7.39(m, 5H, 5.41(t, J = 7.1Hz, 1H), 4.14(d, J = 7.1Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 2.40-2.50(m, 4H), 2.28-2.38(m, 2H), 2.21-2.28(m, 2H)0 参考例 18 ：
2— ( 1一べンジルー 4一ピぺリジュリデン） ェチル 2, 2， 2—トリク 口口エタンィミドア一ト
参考例 17で製造した化合物 （4.90 g) の無水テトラヒドロフラン （60m L) 溶液に、 アルゴン下、 0°Cで水素化ナトリウム (60% in oil, 180m g) を加え 15分間撹拌後、 トリクロロアセトニトリル (2.70m L) を加え、 0°Cでさらに 2時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 1N塩酸で中和後、 濃 縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する表題化合物 （6.25 g) を 得た。
TLC： R f 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) ； NMR (CDCI3) ： 5 8.25(s, 1H), 7.22-7.36(m, 5H), 5.47(t, J = 7.1Hz, 1H), 4.80(d J = 7.1Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 2.42-2.51(m, 4H)， 2.33-2.41(m, 2H), 2.24-2.32(m, 2H)。 参考例 19 ：
N— (1—べンジルー 4—ビ-ノレ一 4—ピベリジニル） -2, 2，. 2—トリ クロロアセタミド
参考例 19で製造した化合物 (6.10 g) のキシレン （l O OmL) 溶液を、 140°Cで 17時間加熱還流した。 反応混合物を濃縮し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1→3 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する表題化合物 （1.94 g) を得た。
TLC： R f 0.60 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13)： δ 7.21-7.39(m, 5H), 6.40(s, 1H), 5.94(dd, J = 17.4, 10.8Hz, 1H), 5.20(d， J = 17.4Hz, 1H), 5.18(d, J = 10.8Hz, IB), 3.52(s, 2H), 2.66-2.78(m, 2H), 2.11-2.29(m, 4H), 1.84-1.98(m, 2H)；
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 366, 364, 362(M+H)+, 200o 参考例 20 ：
1—ベンジル一 4一ビュル一 4一ピぺリジナミ ド
参考例 19で製造した化合物 ( 170 m g ) のメタノール (3mL) 溶液 に 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 (3mL) を加え、 60 °Cで 5時間撹拌した。 反応混合物を濃縮後、 水を加えジクロロメタンにて抽出した。 有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル：メタノール： トリェチルァミン = 20 ： 2 ： 1 ) で精製し、 以下の物性値を有する表題化合物 (38mg) を得た。
TLC： R f 0.26 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 ： 10 : 1) ； NMR (CDCI3) ： δ 7.20-7.39(m, 5H)， 5.92(dd, J= 17.5, 10.7Hz, 1H), 5.14(d， J = 17.5Hz, 1H), 5.02(d, J = 10.1Hz, 1H), 3.55(s, 2H), 2.38-2.66(m, 4H), 1.73-1.86(m, 2Ή), 1.34-1.58(m, 2H)。 参考例 2 1 :
1—ベンジルー N—プチル一 4―ビニル一 4 -ピぺリジンァミン
参考例 20で製造した化合物 ( 2 5 0 m g ) のジクロロメダン （6mL) 溶液に、 ブタナール （0.104mL) および水素化トリァセトキシホウ素ナトリ ゥム （ 2 9 2 m g ) を加え、 0 °Cで 2時間撹拌した。 反応混合物に 2 N水酸 化ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を硫酸ナト リウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル：メタノール： トリェチルァミン = 5 0 ： 5 ： 1 ) で精製し、 以下の物性 値を有する表題化合物 (2 6 8mg) を得た。
T LC： R f 0.43 (酢酸ェチル：メタノール： トリェチルァミン= 2 0 : 2 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.20-7.36(m, 5H), 5.64(dd5 J= 17.7, 10.9Hz， 1H), 5:14((1 J = 10.9Hz, 1.3Hz, 1H)， 5.03(dd, J = 17.7Hz, 1.3Hz, 1H), 3.50(s, 2H), 2.35-2.5 l(m, 6H), 1.68-1.80(m, 2H), 1.57-1.68(m, 2H), 1.25-1.48(m, 5H), 0.90(t, J = 7.1Hz, 3H)。 参考例 2 2 ：
N— ( 1—ペンジノレー 4—ビエノレー 4—ピペリジニノレ） 一N—ブチノレ一 N， 一 （シクロへキシノレメチノレ） ゥレア
シクロへキシノレ酢酸 （3 0 0mg) のトルエン （5mL) 溶液に、 0°Cで トリエチルァミン （0.287mL) およびジフエ二ルホスホリルアジド （0.498m L) を加え、 室温で 1時間、 1 0 0°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を飽和 ^酸水素ナトリウム水溶液および飽和贪塩水で順次洗浄後、 乾燥した。 ここ に参考例 21で製造した化合物 （ 200 m g ) を加え、 室温で 5時間撹拌し た。 反応混合物を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （酢酸ェチノレのみ→酢酸ェチノレ：メタノ一ノレ： トリェチノレアミン = 1 0
0 : 5 : 1) で精製し、 以下の物性値を有する表題化合物 （2 5 3mg) を 得た。
TLC： R f 0.67 (酢酸ェチル：メタノール： トリェチルァミン = 20： 2 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.22-7.33(m, 5H), 6.13(dd, J= 17.7, 10.9Hz, IH), 5.22(dd, J = 10.9, l.OHz, IH), 5.14(dd， J = 17.7， l.OHz, IH), 4.62-4.70(m, IH), 3.49(s, 2H), 3.21-3.32(m, 2H), 3.01(t, J = 6.6Hz, 2H), 2.52-2.63(m， 2H), 2.31-2.42(m, 2H), 2.06-2.22(m, 4H), 1.50-1.79(m, 7H), 1.06-1.49(m, 6H), 0.93(t, J = 7.3Hz, 3H), 0.83-0.94(m, 2H)；
M s s ： E S I (Pos.， 20V) m/z 412(M+H)+, 200。 実施例 35 :
8—べンジルー 1一プチルー 3— （シクロへキシルメチル） 一4—メチル一
1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 2—オン
参考例 22で製造した化合物 (2 Omg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （0.4m L) 溶液にアルゴン下、 0°Cで水素化ナトリウム （60% in oil, 7.8 mg) を加え、 80°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 メタノール を 0°Cで加えた後、 さらに濃縮し、 得られた残渣をシリカゲ^ "カラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し、 以下の物性値を 有する本発明化合物 (15.6m g) を得た。
TLC ： R f 0.52 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)
NMR (CDC13)： 8 7.21-7.39(m, 5H), 3.48(s, 2H), 3.42-3.52(m, IH), 3.32-3.42(m, 3.23-3.32(m, IH), 2.82-2.92(m, 2H), 2.69-2.8 l(m, IH), 2.60(dd, J = 13.8, 5.6Hz, 1H), 2.01-2.13(m, 1H), 1.83-1.92(m, 1H), 1.58-1.79(m, 9H), 1.09-1.58(m, 10H),
1.01(d, J=6.2Hz, 3H), 0.90(t, J = 7.1Hz, 3H)；
Ma s s ： E S I (Pos.， 20V) m/z 823(2M+H)+, 412(M+H)+ 0 実施例 3 6 :
3— （3—ァミノプロピル） 一 9 _ (2—フエニルェチル） 一 1一プロピル — 1 , 3， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 2—オン
実施例 2 2 (1) で製造した化合物 (12.0m g) に 4 N塩化水素/酢酸ェチ ル溶液 （ 2 m L) を加え、 40 °Cで 3日間撹拌した。 6 0 °Cに昇温後、 メタ ノール （O.lmL) を加えて 3時間撹拌した後、 濃縮し、 以下の物性値を有す る本発明化合物 （9.3m g) を得た。
TLC： R f 0.44 (クロロホノレム：メタノーノレ： 2 8%アンモユア水 = 5 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (CD3OD) ： S 0.91(t, J = 7.5Hz, 3H), 1.26-1.32(m, 2H), 1.48-1.64(m, 4H), 1.84-1.98(m, 4H), 2.16-2.23(m, 2H), 2.30-2.48(m, 2H), 2.84-2.94(m, 2H), 3.02-3.70(m, 2H), 7.20-7.40(m, 5H)；
Ma s s : MALD I (Pos.) m/z 373(M+H)+ D 実施例 3 7 ：
フエ二ルメチノレ { 3— [2—ォキソ一9一 （2—フエニルェチル） 一 1ープ 口ピル一 1 , 3, 9ートリアザスピロ [5. 5] ゥンデ力一3—ィル] プロ ピル } カーバメート
実施例 3 6で製造した化合物 （9.3mg) の水 （2.5mL) 溶液に、 0°Cで炭 酸ナトリウム（13.22m g)およびべンジルォキシカルボ-ルクロリ ド（0.01782 mL) を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで
¾出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣を プレパラティブ薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 (6.3m g) を得た。
T LC： R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 0.87(t, J = 7.2Hz, 3H , 1.26-1.36(m, 2H), 1.44-1.62(m, 4H), 1.67(quint, J = 6.3Hz, 2H), 1.94-2.15(m, 4H), 2.20-2.34(m, 2H), 2.56-2,66(m, 2H), 2.76-2.85(m, 2H), 2.88-3.00(m, 2H), 3.10(t, J = 6.3Hz, 2H), 3.15-3.25(m， 2H)， 3.26-3.37(m, 2H), 5.05(s, 2H), 7.14-7.40(m, 10H)；
Ma s s : MA L D I (Pos.) m/z 507(M+H)+ o 参考例 2 3 ：
tert—プチル 4一 （2—エトキシ一 2—ォキソェチリデン） 一 1ーピベリジ ン力/レポキシラート
N—ペンジノレー 4一ピペリ ドンの代わりに N— (tert—ブトキシカノレポ二ノレ) 一 4ーピペリ ドンを用いて参考例 7と同様の操作をし、 以下の物性値を有す る表題化合物を得た。
TLC： R f 0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 5.71(s, 1H), 4.16(q, J = 7.1Hz, 2H), 3.41-3.57(m, 4H)，
2.88-2.99(m, 2H), 2.23-2.33(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.28(t, J = 7.1Hz, 3H)。 参考例 24 ：
tert-プチル 4一 （ 2—ヒドロキシェチリデン） 一 1—ピペリジン力ルポキ シラート
参考例 2 3で製造した化合物 （24.4 g ) の無水テトラヒドロフラン （2 5 0 mL)溶液に、アルゴン下、一 7 8°Cで水素化ジィソプチルアルミニウム (1.01 Mへキサン溶液， 2 24 m L ) を滴下し、 2時間撹拌した。 反応液を氷冷した N塩酸にあけ、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を乾燥後、 濃縮し、 以 下の物性値を有する表題化合物 (19.5 g) を得た。
TLC ： R f 0.25 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 5.49(t, J = 7.0Hz, 1H), 4.18(d， J = 7.0Hz, 2H), 3.37-3.49(m,
4H), 2.23-2.3 l(m, 2H), 2.15-2.22(m, 2H), 1.47(s, 9H)。 参考例 25 ：
tert—ブチル 4一 {2- [ (2, 2, 2—トリクロロェタンイミ ドイル） ォ キシ] ェチリデン} 一 1—ピぺリジンカルボキシラート
参考例 24で製造した化合物 (19.5 g)のテトラヒドロフラン（20 OmL) 溶液に、 アルゴン下、 0°Cで、水素化ナトリウム （60% in oil, 377mg) を加え 30分間撹拌後、 トリクロロアセトェ ト リノレ （9.03mL) を加え、 0。C でさらに 2時間撹拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え中和後、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) で 精製し、 以下の物性値を有する表題化合物 (25.6 g) を得た。
TLC ： R f 0.60 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
NMR (CDC13) ： 8 8.28(s, 1H), 5.57(t, J = 7.0Hz, 1H), 4.82(d, J = 7.0Hz, 2H), 3.39-3.49(m, 4H), 2.28-2.36(m, 2H), 2.18-2.26(m, 2H), 1.47(s, 9H)0 参考例 26 ：
tert—ブチル 4— [ (トリクロロアセチル) ァミノ] 一 4一ビュル一 1ーピ ペリジンカノレポキシラート
参考例 25で製造した化合物 （5.20 g) のキシレン （l O OmL) 溶液を、 1 30°Cで 1日間加熱還流した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) で精製し、 下の物性値を有する表題化合物 （4.77g) を得た。 TLC : R f 0.54 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
NMR (CDC13) ： 8 6.46(s, 1H , 5.94(dd， J = 17.4Hz, 10.8Hz, 1H), 5.24(d, J = 10.8Hz, 1H), 5.25(d, J = 17.4Hz, 1H), 3.73-3.91(m, 2H), 3.07-3.21(m, 2H), 2.10-2.26(m, 2H), 1.74-1.88(m, 2H), 1.42-1.50(m, 9H)。 参考例 27 :
tert—ブチル 4—ァミノー 4—ビュル一 1一ピぺリジンカルポキシラート 参考例 26で製造した化合物 （500mg) のメタノール （5mL) 溶液 に 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 (5mL) を加え、 60°Cで 7時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 水を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を硫酸ナト リゥムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィー (酢酸ェチル： メタノール： ト Vェチルァミン = 1 00 : 1 0 : 1) で精製し、 以下の物性値を有する表題化合物 (28 2mg) を得た。
TLC： R f 0.48 (酢酸ェチル：メタノール： トリェチルァミン = 20： 2 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 5.90(dd, J = 17.5, 10.7Hz, 1H), 5.14(d， J = 17.5Hz3 1Ή, 5.05(d, J = 10.7Hz, 1H), 3.51-3.65(m, 2H), 3.33-3.44(m, 2H), 1.59-1.72(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.21-1.44(m, 2H)0 参考例 28 ：
tert-ブチル 4一 (ブチルァミノ) 一 4一ビュル一 1一ピぺリジン力ルポキ シラート
参考例 27で製造した化合物 （2.23 g ) のジクロロメタン （ 40 m L) 溶液 に、 ブタナーノレ (0.933m L) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 ここに水素 化トリァセトキシホゥ素ナトリウム （2.50 g ) を 0 °Cで加え、 室温で 2時間準 #した。 反応混合物に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて塩基性にした後、 ジクロロメタンで抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 得られた残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する表題化合物 (2.60 g) を得た。
TLC： R f 0.36 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 5.62(dd, J = 17.7, 10.9Hz, IH), 5.19(d, J = 10.9Hz, IH), 5.03(d3 J = 17.7Hz, IH), 3.35-3.53(m, 4H), 2.37-2.45(m, 2H), 1.68-1.79(m, IH), 1.49-1.67(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.26-1.44(m, 2H), 0.85-1.00(m, 2H), 0.90(t, J = 7.1Hz, 3H)0 参考例 29 ：
tert—ブチル 4— (ブチル { [ (シク口へキシルメチル) ァミノ] カルボ二 ル} ァミノ） -4 -ビュル一 1 -ピぺリジンカルボキシラート
シク口へキシルイソシアナ一ト (0.35Mトルエン溶液, lO.lmL) に、 参考 例 28で製造した化合物 （ 500 m g ) を加え室温で 2時間撹拌した。 反応 液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル = 10 : 1—4 : 1) で精製し、 以下の物性値を有する表題 化合物 (615mg) を得た。
TLC ： R f 0.24 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 6.14(dd, J= 17.8, 10.8Hz, IH), 5.25(dd, J = 10.8Hz, 0.7Hz, IH), 5.16(dd, J = 17.8Hz, 0.7Hz, IH), 4.60-4.67(m, IH), 3.55-3.69(m, 2H), 3.15-3.3 l(m, 4H), 3.03(t, J = 5.7Hz, 2H), 1.98-2.18(m, 2H), 1.62-1.77(m, 4H)， 1.48-1.62(m, 2H), 1.45(s, 9H), l.ll-1.37(m, 9H), 0.94(t, J = 7.1Hz, 3H)， 0.81-0.92(m, 2H)0 参考例 30 ：
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69Ϊ面 WOZ OAV NMR (CDCI3) ： δ 5.95(d， J = 11.1Hz, 1H), 5.78-5.89(m, 1H), 3.50(t, J = 7.3Hz, 2H), 3.21(d, J = 7.3Hz, 2Ή), 3.10-3.18(m, 4H), 2.97-3.10(m, 2H , 1.92-2.08(m, 2H), 1.52-1.80(m, 9H), 1.46(s, 9H), 1.09-1.41(m, 6H), 0.92-1.05(m, 2H), 0.88(t, J = 7.3Hz; 3H)；
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 434(M+H +, 378。 実施例 3 9 ：
7—プチル一 9— (シク口へキシルメチル) — 3， 7, 9—トリァザスピロ [5. 6] ドデ力一 1 1—ェンー 8—オン
実施例 38で製造した化合物 （ 1 08 m g ) の酢酸ェチル （1.0m L ) 溶液 に、 4 N塩化水素/酢酸ェチル溶液 （3.0m L) を加え、 0°Cで 2時間撹拌し た。 反応液を濃縮し、 得られた残渣にジクロロメタンおよび 1 N水酸化ナト Vゥム水溶液を加えた。 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を乾燥後濃縮し、 以下の物性値を有する本発明化合物 (8 3mg) を得た。
TLC： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 ： 10 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 6.03(d, J= 11.0Hz, 1H), 5.75-5.84(m, 1H), 3.71(dd, J = 5.1, 1.7Hz, 2H), 3.50(t, J = 7.3Hz, 2H), 3.13(d， J = 7.0Hz, 2H), 2.97-3.07(m, 2H), 2.80-2.91(m, 2H), 1.94-2.07(m, 2H), 1.83-1.95(m, 2H), 1.53-1.81(m, 8H), 1.09-1.52(m, 5H), 0.89-1.05(m, 2H), 0.89(t, J = 7.2Hz, 3H)；
Ma s s ： E S I (Pos., 20V) m/z 334(M+H)+, 235。 実施例 40 ：
7—プチルー 9一 (シク口へキシルメチル) 一 3, 7, 9—トリァザスピロ [5. 6] ドデカン一 8—オン
'、実施例 3 9で製造した化合物（25 m g) のメタノール（1.0m L)溶液に、 °+(H.+n)9ZP zui (Λ03 "sod) I S Ή ： s s vyq_
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実施例 42 ：
tert—ブチル 1一プチルー 3—イソブチル一 2—ォキソ一 1 , 8—ジァザス ピロ [4. 5] デカー 3—ェン一 8—カルボキシラート
参考例 31で製造した化合物 (63mg) のトルエン （6.4m L) 溶液に G r u b b s ' 触媒 （ベンジリデン [1， 3—ビス （メシチレン） 一2—イミ ダゾリジニリデン] トリシク口へキシルホスフィン ルテニウム （IV) ジ クロリド， 68m g) を加え、 80°Cで 4時間撹拌した。 反応混合物を室温ま で冷却後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =6 ： 1) で精製することにより、 以下の物性値を有す る標題化合物 (56mg) を得た。
TLC ： R f 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.0 l(s, 1H), 4.18-4.29(m, 2H), 3.17-3.28(m, 2H), 2.87-3.01(m, 2EQ, 2.17(dd, J=7.13 1.2Hz, 2H), 1.83-2.04(m, 4H), 1.52-1.66(m32H)S 1.49(s59H), 1.25-1.40(m, 3H), 0.93(t, J=7.3Hz, 3H), 0.91(d, J=6.6Hz, 6H)。 実施例 43 ：
1—ブチルー 3—イソプチルー 1, 8—ジァザスピロ [4. 5] デカ一 3— ェン— 2—オン■塩酸塩
実施例 38で製造した化合物の代わりに実施例 42で製造した化合物を用 いて、 実施例 39と同様の操作を行い、 以下の物性値を有する本発明化合物 を得た。
T LC： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 ： o： 1) ； NMR (CDCI3)： δ 6.98(s, 1H), 3.41-3.54(m, 2H), 3.25-3.34(m, 2H), 2.98-3.14(m, 2H), 2.34-2.5 l(m, 2H , 2.17(dd， J=7.1, 1.1Hz, 2H), 1.85-2.01(m, 1H), 1.55-1.69(m, 2H), 1.41-1.52(m, 2H), 1.30-1.41(m， 2H), 0.93(t, J=7.2Hz, 3H), 0.91(d, J=7.0Hz, 6H)。 実施例 4 4 ：
8—ベンジル— 1一ブチル一 3—イソブチル一 1， 8—ジァザスピロ [ 4 . 5 ] デカー 3—ェン一 2—オン
実施例 4 0で製造した化合物の代わりに実施例 4 3で製造した化合物を用 いて、 実施例 4 1と同様の操作を行い、 以下の物性値を有する本発明化合物 を得た。
T L C： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.23-7.41(m, 5H), 7.00(s, 1H), 3.59(s, 2H), 3.20-3.30(m, 2H), 2.89-3.01(m, 2H), 2.17-2.37(m, 4H)， 2.14(dd, J=7.1, 1.2Hz, 2H), 1.84-2.01(m, 1H), 1.53-1.65(m, 2H), 1.23-1.41(m, 4H), 0.92(t, J=7.2Hz, 3H), 0.90(d, J=6.6Hz, 6H)。 生物学的実施例：
一般式 ( I ) で示される本発明化合物が、 C C R 5拮抗活性または C C R 2拮抗活性を有することは、 例えば、 以下の実験で証明された。 全体の操作 は、 基本的な遺伝子工学的手法に基づき、 遺伝子高発現細胞を作製し、 常法 となっている方法を活用した。 また、 本発明の測定方法は、 以下のように、 本発明化合物を評価するために、 測定精度の向上および Zまたは測定感度の 改良を加えたものである。 以下に詳細な実験方法を示す。 [実験方法]
( 1 ) ヒト C C R 5遺伝子の単離
"*ヒト胎盤 c D NAは、 Marathon cDNA amplification kit (Clontech) を用いて 作製した。 PCRプライマーである hCCR5XbaI-Fl： 5' — AGCTAGTC 列番号 1) および hCCR5XbaI-Rl： 5 ' - AG C T AGT C T AGAG T G C ACAACTCTGACTGGGTCACCA- 3 ' (配列番号 2 ) は、 GenBankU54994の配列に基き設計した。
ヒト胎盤 cDNAを鐯型として、 ExTaq (Takara)を用いて、 PCR反応 (9 5°Cで 2分→ [9 5°Cで 30秒、 60でで45秒、 72度で 1分] X 3 5回） を行なった。 増幅した P CR産物を、 1 °/。ァガロースゲル電気泳動後、 QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN) を用いて精製し、制限酵素 balで切断 した。 切断した断片を、 発現ベクター pEF-BOS-bsrに DNA Ligation Kit Ver.2 (Takara) を用いて連結し、 大腸菌 DH5aに形質転換した。 このプラスミ ド pEF-BOS-bsr/hCCR5を調製し、 DN A配列を確認した。
(2) CHO細胞の培養
CHO-dhfr (-)は、 Ham's F-12 (ゥシ胎児血清 （1 0%) 、 ペニシリン （50U /m l ) , ストレプトマイシン （5 OmgZm l ) 含有） を用いて培養した。 また、 形質導入した細胞は、 前記にブラストサイジン (5m g m 1 ) を添 加し、 培養した。
(3) CHO細胞への形質導入
DMRIE-C reagent (Gibco BRL) を用いて、 プラスミド pEF-BOS-bsr/hCCR5 を CHO-dhfr (-)細胞に形質導入した。 48時間後、 5 m g Zm 1のプラストサ イジンを含む培地に交換して選択を行ない、 安定過剰発現細胞を樹立した。
(4) RANTE Sと CCR 5の結合 （R ANT E Sの C aイオン一過性上 昇誘導活性） に対する阻害実験
樹立したヒト CCR 5安定過剰発現 CHO細胞 （CCR 5/CHO細胞） を、 Ham'sF-12培地および FB S (1 0%) に懸濁し、 96穴プレートに 3.0 'X 1 06細胞 / /穴となるように卷き込んだ。 37°Cで 1日培養した後、 培養上 清を除去して、 Ham's F-12培地 （Fura-2AM (5 μΜ) 、 Probenecid (2.5mM) および H E P E S (20 mM； p H7.4) 含有） を 8 0 1 Z穴添加し、 遮光 状態で、 3 7でで 1時間ィンキュベートした。 1 XHanks/HE PE S (20 mM； p H7.4) 溶液で 2回洗浄した後、 同溶液を 1 0 0 μ 1 Ζ穴添加した。 この Fura-2AMを取り込んだ C C R 5 /C H O細胞に対して、試験化合物を添 加後 3分経過時に、 1 X Hanks/ H E PE S (20 mM； p H7.4) 溶液で希釈 した組み換えヒト R ANTE S (PeproTech)を、最終濃度 1 0 nM添加した。 ヒト RANTE Sによって誘導される細胞内 C a 2+濃度の一過性上昇を、 9 6穴用 C a 2+検出器 （浜松ホトュタス） を用いて測定し、 試験化合物の阻害 率 （％) を以下の計算式により算出した。
阻害率 = (E c -^ a) χ χ 0 0
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E c ： RANTE Sによる C a 2+—過性上昇の測定値
E a ：試験化合物を添加した時の RANT E Sによる C a 2+—過性上昇の測 定値
その結果、 本発明化合物は、 1 0 μ Mで 5 0 %以上の阻害を示した。
(5) MC P— 1と C CR 2の結合 （MC P— 1の C aィオン一過性上昇誘 導活性） に対する阻害実験
ヒ ト C C R 2を発現している細胞、 例えばヒ ト単球細胞株 TH P— 1 (ATCC No.TIB-202) を F B S ( 1 0 %) 、 Fura2-AM (5 μΜ) 、 Probenecid (2.5mM) および HE PE S ( 20 mM； p H7.4) を含む RPMI1640培地に 5.0 X 1 06細胞 Zmlとなるように懸濁し、遮光した状態で、 3 7°Cで 3 0分 間保温した。 4〜8倍の l XHanks/ HE P E S ( 2 0 mM； p H7.4) / Probenecid (2.5mM) を添加し、 遮光した状態で、 さらに 3 7°Cで 3 0分間保 温した。 1 XHanksZHE P E S (20 mM； p H7.4) /Probenecid (2.5mM) ½液で細胞を洗浄した後、 同溶液で 2.0X 1 06細胞 Zm 1に再懸濁し、 9 6 穴プレートに 100 1添加した。 試験化合物溶液を添加後、 3分経過時に 1 XHanks/HE P E S (20 mM； p H7.4) /Probenecid (2.5mM) で希釈 した組換えヒ ト MCP— 1 (PeproTech) を最終濃度 30 nM添加した。 ヒト MCP-1により誘導される細胞内 C a 2 +濃度の一過性上昇を 96穴用 C a 2+検出機 （浜松ホトニタス） を用いて測定し、 試験化合物の阻害率 （％) を 以下の計算式により算出した。 阻害率 = (E c:E a) X 100
E c
E c ： MCP— 1による Ca 2 +—過性上昇の測定値、
E a ：試験化合物を添加した時の MC P— 1による Ca 2+—過性上昇の測定値。 その結果、 本発明化合物は、 MCP— 1と CCR 2の結合を阻害した。 例 えば、 実施例 37で製造した化合物は、 10 μ Mで 50 %以上の阻害を示し た。
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活性 成分を含有する錠剤 10万錠を得た。
1一プチル一 3—ィソブチル一 1， 3， 8 _トリァザスピロ [4. 5] デカ ン一 2， 4ージオン （5.0k g) ；カルポキシメチルセルロースカルシウム （崩 壌剤） (0.2 k g) ；ステアリン酸マグネシゥム （潤滑剤） （0.1k g) ；微結 晶セノレロース （4.7k g) 。
製剤例 2 ：
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法.により滅菌し、 5mL ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 2 Omgの活 性成分を含有するァンプル 10万本を得た。 1—ブチルー 3—イソプチル一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ ンー 2， 4ージオン （2.0k g) ；マンュトール （20 k g) ；蒸留水 （50 0 L) 。 産業上の利用可能性
一般式 （I) で示される本発明化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 そ の四級アンモェゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、 安全 で低毒性であるので、 医薬品原薬として利用可能であり、 また、 ケモカイン 拮抗作用を有するので、 各種炎症、 自己免疫疾患、 アレルギー疾患等の免疫 疾患または H I V感染の予防および Zまたは治療に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲 一般式 （I )
Figure imgf000158_0001
[式中、 R 1は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または 置換基を有していてもよい環状基を表わし、 環 Aは置換基を有していてもよ い 5 ~ 8員の環状基 （ただし、 3位でスピロ結合した 2， 5—ジケトビペラ ジンを除く。 ) を表わし、 環 Aはさらに環 Bと縮合していてもよく、 環 Bは 置換基を有していてもよい 3〜 8員の単環式炭素環または複素環を表わす。 ] で示されるスピロピペリジン化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その四 級アンモニゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
2 . 環 Aが、 置換基を有していてもよい 5〜8員の複素環である請求の範 囲 1記載のスピロピペリジン化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その四 級アンモユウム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。 '
3 . 環 Aが、 置換基を有していてもよい 5〜8員の含窒素複素環である請 求の範囲 2記載のスピロピペリジン化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その四級アンモユウム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
4 . 環 Aが、
Figure imgf000159_0001
[式中、 = は一重結合または二重結合を表わし、 R2、 R3、 R4および R 5はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素 基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいカルボキシ基、 置 換されていてもよい力ルバモイル基または置換基を有していてもよい環状基 を表わすか、 R3と R4は一緒になつて、
Figure imgf000159_0002
(基中、 Q1および Q2はそれぞれ独立して、 水素原子、 置換基を有していて もよい脂肪族炭化水素基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていても よいカルボキシ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基または置換基を有 していてもよい環状基を表わす。 ） を表わし、環 Bは置換基を有していてもよ い 3〜8員の単環式炭素環または複素環を表わす。 ただし、 環 Aが、
Figure imgf000160_0001
を表わす場合の R 4は、 ^ がー重結合を表わすときのみ存在するものとす る。 ]
で示される請求の範囲 3記載のスピロピペリジン化合物、 その塩、 その N— ォキシド体、 その四級アンモユウム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロド ラッグ。
5 . 環 Aが
Figure imgf000161_0001
[式中、 全ての記号は請求の範囲 4の記載と同じ意味を表わす。 ] で示される請求の範囲 4記載のスピロピペリジン化合物、 その塩、 その N—
—木^ g¾ -その四級 ンモュ-ゥ—ム塩、—その溶媒和—物ま iまそ-れ —のプロド ラッグ。
6. 環 Aが
Figure imgf000161_0002
[式中、 NAは窒素原子を表わし、 RNAは、 置換基を有していてもよい脂肪 族炭化水素基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていてもよいカルボ キシ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基または置換基を有していても ：い環状基を表わし、 AAは、 -«-
Figure imgf000162_0001
(式中、 矢印は、 NAと結合可能な位置を表わし、 R A 1、 RA 2および R A 3は それぞれ独立して、 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 保護され ていてもよい水酸基、 保護されていてもよいカルボキシ基、 置換されていて もよい力ルバモイル基または置換基を有していてもよい環状基を表わすか、 RA 2および RA 3は一緒になつて、
Figure imgf000162_0002
(基中、 Q A 1および Q A 2はそれぞれ独立して、 水素原子、 置換基を有してい てもよい脂肪族炭化水素基、 保護されていてもよい水酸基、 保護されていて もよいカルボキシ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基または置換基を 有していてもよい環状基を表わす。 ただし、 QA 1および QA 2の少なくとも一
H水蕭 i2_さー ヽ と— t^J—一幢 ーも—]—
で示される請求の範囲 3記載のスピロピペリジン化合物、 その塩、 その N— ォキシド体、 その四級アンモニゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロド ラッグ。
7 . R 1が、置換基を有していてもよい C 1〜1 0の脂肪族炭化水素基であ る請求の範囲 1記載のスピロピペリジン化合物、 その塩、 その N—ォキシド 体、 その四級アンモ ウム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
8 . R 1が、置換基を有していてもよい 5〜1 0員の単環または二環式の環 状基である請求の範囲 1記載のスピロピペリジン化合物、 その塩、 その N— ォキシド体、 その四級アンモェゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロド ラッグ。
9. R1が、置換基を有していてもよい 3〜10員の単環または二環式の環 状基によって置換された炭素数 1〜6のアルキル基である請求の範囲 1記載 のスピロピぺリジン化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その四級アンモ 二ゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
10. 請求の範囲 1記載のスピロピペリジン化合物、 その塩、 その N—ォ キシド体、 その四級アンモニゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラ ッグを含有してなる医薬,袓成物。
11. ケモカイン受容体拮抗剤である請求の範囲 10記載の医薬組成物。
12. ケモカイン受容体が CCR 5である請求の範囲 1 1記載の医薬組成 物。
13. ヒト免疫不全ウイルス感染の予防および/または治療剤である請求 の範囲 10記載の医薬組成物。
14. 後天性免疫不全症候群の予防および/または治療剤である請求の範 囲 10記載の医薬組成物。
15. 後天性免疫不全症侯群の病態進行抑制剤である請求の範囲 10記載 の医薬組成物。
16. ケモカイン受容体が CCR 2である請求の範囲 1 1記載の医薬組成 物。
1 7 . 動脈硬化または腎症の予防および Zまたは治療剤である請求の範囲 1 0記載の医薬組成物。
1 8 . 請求の範囲 1記載のスピロピペリジン化合物、 その塩、 その N—ォ キシド体、 その四級アンモニゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラ ッグと、 プロテアーゼ阻害薬、 逆転写酵素阻害薬、 インテグラーゼ阻害薬、 フュージョン阻害薬および Zまたはケモカイン阻害薬から選ばれる 1種また は 2種以上とを組み合わせてなる医薬。
1 9 . 請求の範囲 1記載のスピロピペリジン化合物、 その塩、 その N—ォ キシド体、 その四級アンモニゥム塩、 その溶媒和物またはそれらのプロドラ ッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、 哺乳動物における C C R 5または C C R 2に起因する疾患の予防および または治療方法。
— 2— 0__« ま-た- a_ R_2-に細丈る.疾患の j¾* Lぴ ま立は治療 剤を製造するための請求の範囲 1記載のスピロピぺリジン化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その四級アンモユウム塩、 その溶媒和物またはそれら のプロドラッグの使用。
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Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005023810A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-17 Virochem Pharma Inc. Spirohydantoin compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
WO2006129679A1 (ja) 2005-05-31 2006-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
WO2007065256A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Virochem Pharma Inc. Novel spiropiperidine compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
JPWO2006022454A1 (ja) * 2004-08-27 2008-05-08 小野薬品工業株式会社 塩基性基を含有する化合物およびその用途
JP2008542304A (ja) * 2005-05-27 2008-11-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヒダントイン化合物
JP2009525279A (ja) * 2006-01-30 2009-07-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｐａｒモジュレーターとしてのスピロイミダゾール誘導体
JP2009538312A (ja) * 2006-05-26 2009-11-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 イミダゾアゼピノン化合物
JP2009538308A (ja) * 2006-05-26 2009-11-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 イミダゾアゼピノン化合物
JP2010528082A (ja) * 2007-05-25 2010-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ４，４−二置換ピペリジン誘導体
US20100298342A1 (en) * 2006-09-07 2010-11-25 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's Disease
JP2011503179A (ja) * 2007-11-15 2011-01-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 エナンチオマー濃縮されたイミダゾアゼピノン化合物
JP2011529095A (ja) * 2008-07-28 2011-12-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ケモカインレセプターのジアゼパン及びピペラジン誘導体モデュレーター
WO2014117920A1 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Merck Patent Gmbh Spiro-quinazolinone derivatives useful for the treatment of neurological diseases and conditions

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05002771A (es) * 2002-09-18 2005-06-06 Ono Pharmaceutical Co Derivados de triazaspiro [5.5] undecano y farmacos que comprenden los mismos como el ingrediente activo.
WO2007139948A2 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Eisai R & D Management Co., Ltd Imidazoazepinone compounds
WO2008060568A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Neurogen Corporation Amide-substituted aryl piperidines
WO2008100412A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperidine derivatives
WO2008130637A1 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 New York University Hydrazide compounds as thyroid hormone receptor modulators and uses thereof
CN102459278A (zh) * 2009-06-16 2012-05-16 默沙东公司 取代的-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
JP2013542960A (ja) * 2010-11-08 2013-11-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッド 脂肪酸シンターゼ阻害剤
PT2820008T (pt) 2012-03-02 2017-05-05 Genentech Inc Amidas amido-espirocíclicas e derivados de sulfonamidas
US20220233512A1 (en) * 2020-11-03 2022-07-28 Cassava Sciences, Inc. Inhibiting an immune response mediated by one or more of tlr2, rage, ccr5, cxcr4 and cd4
WO2024261710A1 (en) * 2023-06-21 2024-12-26 Valo Health, Inc. Spirocyclic parp inhibitors and methods of use

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4913184A (ja) * 1972-06-03 1974-02-05
JPS4972332A (ja) * 1972-11-10 1974-07-12
JPH0418092A (ja) * 1990-05-09 1992-01-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd スピロ化合物またはその塩
JPH08512034A (ja) * 1993-07-02 1996-12-17 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 置換スピロ複素環式１ｈ−３−アリールピロリジン−２、４−ジオン誘導体、それらの製造方法および有害生物防除剤としてのそれらの使用
JPH11512723A (ja) * 1995-09-29 1999-11-02 イーライ リリー アンド カンパニー フィブリノゲン依存血小板凝集抑制物質としてのスピロ化合物
WO2002006234A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfone derivatives, process for their production and use thereof
WO2002074770A1 (en) * 2001-03-19 2002-09-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP2002348288A (ja) * 2001-05-28 2002-12-04 Ono Pharmaceut Co Ltd スピロ複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
WO2003020721A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Novartis Ag Pyrrolo pyrimidines as agents for the inhibition of cystein proteases
JP2003104884A (ja) * 1999-08-20 2003-04-09 Banyu Pharmaceut Co Ltd 新規スピロ化合物
WO2003057698A2 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE555319A (ja) 1956-03-21 1900-01-01
US3095355A (en) 1961-10-12 1963-06-25 Revlon Aerosol composition
US3301857A (en) * 1963-08-26 1967-01-31 Hoffmann La Roche Spiro
JPS5815979A (ja) 1981-07-11 1983-01-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体およびその製造法
US5962462A (en) * 1996-12-13 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU5803398A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1999004794A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
AR013669A1 (es) 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
EP1039899A2 (en) 1997-12-19 2000-10-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for antagonizing ccr5 comprising anilide derivative
WO1999038514A1 (en) 1998-02-02 1999-08-05 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
GB9803226D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002512960A (ja) 1998-04-27 2002-05-08 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト
CA2329777A1 (en) 1998-04-27 1999-11-04 Dashyant Dhanak Ccr-3 receptor antagonists
WO2000004003A1 (en) 1998-07-14 2000-01-27 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
JP2002521441A (ja) 1998-07-28 2002-07-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｃｒ５モジュレーターとしてのプロペンアミド
CA2338697A1 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
CN1310621A (zh) 1998-07-28 2001-08-29 史密丝克莱恩比彻姆公司 取代的n－酰苯胺化合物和方法
EP1104416A2 (en) 1998-08-20 2001-06-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quaternary ammonium salts and their use as anti-hiv agents
AU6123099A (en) 1998-10-15 2000-05-01 Takeda Chemical Industries Ltd. Process for the preparation of amine derivatives
WO2000027800A1 (en) 1998-11-09 2000-05-18 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
WO2000027835A1 (en) 1998-11-09 2000-05-18 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
WO2000027843A1 (en) 1998-11-09 2000-05-18 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
EP1131291B1 (en) 1998-11-17 2004-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aroyl-piperidin-ccr-3 receptor antagonists iii
AU1774600A (en) 1998-11-20 2000-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine ccr-3 receptor antagonists
CA2350903A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives-ccr-3 receptor antagonists
CN1149214C (zh) 1998-12-04 2004-05-12 东丽株式会社 三唑并衍生物和含有它们作为有效组分的趋化因子抑制剂
EP1140087A4 (en) 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS
AU2056700A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company 2-substituted-4-nitrogen heterocycles as modulators of chemokine receptor activity
KR20010101287A (ko) 1998-12-18 2001-11-14 블레어 큐. 퍼거슨 케모킨 수용체 활성의 조절자로서 ｎ-우레이도알킬-피페리딘
ATE302606T1 (de) 1998-12-18 2005-09-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co N-ureidoalkylpiperidine als modulatoren der aktivität der chemokinrezeptoren
CA2346933A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Dupont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6331545B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko Heterocycyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1140086A4 (en) 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS
CA2353635A1 (en) 1998-12-21 2000-06-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anilide derivative, production and use thereof
PE20001420A1 (es) 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
EP1013276A1 (en) 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
US7217714B1 (en) 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
WO2000040239A1 (en) 1998-12-30 2000-07-13 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
KR20010086166A (ko) 1999-01-13 2001-09-08 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 케모카인 수용체 조절제로서의 관능화된 헤테로시클
WO2000041685A1 (en) 1999-01-19 2000-07-20 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
EP1146790A4 (en) 1999-01-25 2004-03-17 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS AND METHODS
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902459D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2000309598A (ja) 1999-02-25 2000-11-07 Takeda Chem Ind Ltd 多剤結合型新規化合物、その製造法および用途
WO2000051609A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-alkyl substituted pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051610A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6362201B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Merck & Co., Inc. 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6303593B1 (en) 1999-03-02 2001-10-16 Merck & Co., Inc. 3-thienyl and 3-furanyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000053172A1 (en) 1999-03-08 2000-09-14 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
WO2000053175A1 (en) 1999-03-10 2000-09-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
WO2000053600A1 (en) 1999-03-11 2000-09-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivatives
WO2000056729A1 (en) 1999-03-24 2000-09-28 Anormed Inc. Chemokine recpetor binding heterocyclic compounds
BR0009338A (pt) 1999-03-26 2001-12-26 Astrazeneca Ab Composto, processo para a preparação do mesmo,composição farmacêutica, processo para apreparação da mesma, uso de um composto, e,método de tratamento de uma doençainflamatória em um paciente sofrendo ou em riscode dita doença
US6265434B1 (en) 1999-04-06 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6498161B1 (en) 1999-04-06 2002-12-24 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6358697B2 (en) 1999-04-21 2002-03-19 Children's Hospital Medical Center Intracellular pharmaceutical targeting
EP1180513A4 (en) 1999-04-28 2002-07-10 Takeda Chemical Industries Ltd Cyclic amide compounds, process for the preparation of the same and uses thereof
JP2002543126A (ja) 1999-05-03 2002-12-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｘｃｒ−４受容体アンタゴニスト−トロンボポエチン模倣物
CZ20013940A3 (cs) 1999-05-04 2002-04-17 Schering Corporation Piperazinové deriváty uľitečné jako CCR5 antagonisté
JP2002543144A (ja) 1999-05-04 2002-12-17 シェーリング コーポレイション ＰＥＧ化インターフェロンαＣＣＲ５アンタゴニスト併用ＨＩＶ療法
TR200103213T2 (tr) 1999-05-04 2002-03-21 Schering Corporation CCR5 antagonistleri olarak yararlì piperidin trevleri.
AU4145200A (en) 1999-05-07 2000-11-21 Takeda Chemical Industries Ltd. Cyclic compounds and uses thereof
WO2000069815A1 (en) 1999-05-13 2000-11-23 Teijin Limited Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug
EP1179341B1 (en) 1999-05-18 2005-11-09 Teijin Limited Remedies or preventives for diseases in association with chemokines
AU781780B2 (en) 1999-05-27 2005-06-09 Celltek Biotechnologies Inc. Chemokine receptor CCR3 antagonists
ES2260036T3 (es) 1999-07-28 2006-11-01 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derivados de urea como inhibidores del receptor ccr-3.
JP2003507424A (ja) * 1999-08-26 2003-02-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｎｐｙアンタゴニスト：スピロイソキノリノン誘導体
CA2394679A1 (en) 1999-12-03 2001-06-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and pharmaceutical compositions comprising thereof, as an active ingredient
US6482829B2 (en) * 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
JP2002201178A (ja) * 2000-07-17 2002-07-16 Takeda Chem Ind Ltd スルホン誘導体、その製造法及び用途
EP1307867B1 (en) * 2000-07-26 2010-06-23 Smiths Detection Inc. Methods and systems for networked camera control
US20020011008A1 (en) 2000-07-27 2002-01-31 Mark Nelson Linear measurement workpiece gripping device
ATE411285T1 (de) * 2000-08-10 2008-10-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolin-derivate und deren verwendung als medikamente
DE60137944D1 (de) * 2000-09-15 2009-04-23 Anormed Inc Chemokin rezeptor bindenden heterozyklische verbindungen
JP2005089298A (ja) * 2001-09-18 2005-04-07 Japan Tobacco Inc ナフタレン化合物及びその医薬用途
US20040254221A1 (en) * 2001-09-28 2004-12-16 Toru Yamazaki Novel Nitrogenous Compound and use thereof
CA2467718C (en) * 2001-12-21 2011-04-26 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
US7354932B2 (en) * 2001-12-21 2008-04-08 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
KR100863667B1 (ko) * 2002-09-11 2008-10-15 가부시끼가이샤 구레하 아민 화합물 및 그 용도
US7932281B2 (en) * 2004-03-10 2011-04-26 Kureha Corporation Amine-based compound and use thereof
WO2006022454A1 (ja) * 2004-08-27 2006-03-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd 塩基性基を含有する化合物およびその用途
DK1961744T3 (da) * 2005-11-18 2013-07-15 Ono Pharmaceutical Co Forbindelse indeholdende basiske grupper samt anvendelse deraf
JP5257068B2 (ja) * 2006-05-16 2013-08-07 小野薬品工業株式会社 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4913184A (ja) * 1972-06-03 1974-02-05
JPS4972332A (ja) * 1972-11-10 1974-07-12
JPH0418092A (ja) * 1990-05-09 1992-01-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd スピロ化合物またはその塩
JPH08512034A (ja) * 1993-07-02 1996-12-17 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 置換スピロ複素環式１ｈ−３−アリールピロリジン−２、４−ジオン誘導体、それらの製造方法および有害生物防除剤としてのそれらの使用
JPH11512723A (ja) * 1995-09-29 1999-11-02 イーライ リリー アンド カンパニー フィブリノゲン依存血小板凝集抑制物質としてのスピロ化合物
JP2003104884A (ja) * 1999-08-20 2003-04-09 Banyu Pharmaceut Co Ltd 新規スピロ化合物
WO2002006234A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfone derivatives, process for their production and use thereof
WO2002074770A1 (en) * 2001-03-19 2002-09-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP2002348288A (ja) * 2001-05-28 2002-12-04 Ono Pharmaceut Co Ltd スピロ複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
WO2003020721A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Novartis Ag Pyrrolo pyrimidines as agents for the inhibition of cystein proteases
WO2003057698A2 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351713B2 (en) 2003-09-10 2008-04-01 Viro Chem Pharma, Inc. Spirohydantoin compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
WO2005023810A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-17 Virochem Pharma Inc. Spirohydantoin compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
JPWO2006022454A1 (ja) * 2004-08-27 2008-05-08 小野薬品工業株式会社 塩基性基を含有する化合物およびその用途
JP5135795B2 (ja) * 2004-08-27 2013-02-06 小野薬品工業株式会社 塩基性基を含有する化合物およびその用途
US7666875B2 (en) * 2005-05-27 2010-02-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Hydantoin compounds
JP2008542304A (ja) * 2005-05-27 2008-11-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヒダントイン化合物
WO2006129679A1 (ja) 2005-05-31 2006-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
EP1889622A4 (en) * 2005-05-31 2009-12-23 Ono Pharmaceutical Co SPIROPIPERIDINE COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF
WO2007065256A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Virochem Pharma Inc. Novel spiropiperidine compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
JP2009525279A (ja) * 2006-01-30 2009-07-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｐａｒモジュレーターとしてのスピロイミダゾール誘導体
JP2009538308A (ja) * 2006-05-26 2009-11-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 イミダゾアゼピノン化合物
JP2009538312A (ja) * 2006-05-26 2009-11-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 イミダゾアゼピノン化合物
US20100298342A1 (en) * 2006-09-07 2010-11-25 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's Disease
JP2010528082A (ja) * 2007-05-25 2010-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ４，４−二置換ピペリジン誘導体
JP2011503179A (ja) * 2007-11-15 2011-01-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 エナンチオマー濃縮されたイミダゾアゼピノン化合物
JP2011529095A (ja) * 2008-07-28 2011-12-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ケモカインレセプターのジアゼパン及びピペラジン誘導体モデュレーター
WO2014117920A1 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Merck Patent Gmbh Spiro-quinazolinone derivatives useful for the treatment of neurological diseases and conditions
US9708321B2 (en) 2013-02-04 2017-07-18 Merck Patent Gmbh Spiro-quinazolinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR4

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