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WO2004089434A1 - ハニカム構造を有する生分解性フィルム - Google Patents

ハニカム構造を有する生分解性フィルム Download PDF

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WO2004089434A1
WO2004089434A1 PCT/JP2004/005068 JP2004005068W WO2004089434A1 WO 2004089434 A1 WO2004089434 A1 WO 2004089434A1 JP 2004005068 W JP2004005068 W JP 2004005068W WO 2004089434 A1 WO2004089434 A1 WO 2004089434A1
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WO
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film
honeycomb structure
biodegradable
adhesion
polymer
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Ceased
Application number
PCT/JP2004/005068
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yukako Fukuhira
Eiichi Kitazono
Hiroaki Kaneko
Yoshihiko Sumi
Masatsugu Shimomura
Masaru Tanaka
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Teijin Ltd
Original Assignee
Teijin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to JP2005505315A priority patent/JP4579824B2/ja
Priority to EP04726621A priority patent/EP1616584B1/en
Priority to AU2004228849A priority patent/AU2004228849B2/en
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution

Definitions

  • the present invention relates to an adhesion preventing material for preventing adhesion after surgery. More specifically, the present invention relates to an anti-sticking material comprising a biodegradable film having a honeycomb structure.
  • the anti-adhesion material of the present invention is excellent in handleability and exhibits a good anti-adhesion effect stably over a desired period.
  • Tissue adhesion a physiological effect that occurs after surgery, is defined as abnormal connection between surrounding tissues and organs caused by the production of collagen fibers by fibroblasts resulting from tissue damage. It is said that such adhesions occur 90% of the time after surgery, and if they cause pain, dysfunction, etc., it is a problem for patients with mental and physical distress.
  • water soluble anti-adhesion materials such as aqueous sodium alginate and aqueous sodium hyaluronate were used to minimize adhesion formation.
  • these have some effect, they are spilled out of the area where adhesion prevention is necessary due to their water solubility, and cause adhesion at normal areas that not only stay in the required area but also cause bowing. He even had fear. Therefore, in order to separate damaged tissue from other tissues, materials such as silicon, vaseline, and polytetrafluoroethylene are being studied as anti-adhesion materials as physical barriers.
  • an anti-adhesion material using oxidized cellulose is known, but when sponges or knits made of oxidized cellulose are used, fibrous cells can easily move through voids, causing a problem of adhesion.
  • an anti-adhesion material comprising sodium hyaluronate and carboxymethyl cellulose has been developed and used. However, they have high water absorbability, so they adhere to the water of surgical instruments and organs other than the affected area, and have a problem that handling is difficult.
  • the anti-adhesion material is desired to have a shape in which fibrin cells are not circulated from one tissue to another tissue, and a biodegradable and highly operable material is desired.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-197693 discloses a porous anti-adhesion material comprising a copolymer of lactic acid and dextran prolactone.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-157574 discloses a biodegradable polymer and a hydrophilic acrylamide polymer as a main chain skeleton, a dodecyl group as a hydrophobic side chain, and a lactose group or a lipoxyl group as a hydrophilic side chain.
  • a film having a honeycomb structure formed from a polymer to which 1 to 50% of an amphiphilic polymer is added and a method for producing the film are described.
  • the base polymer used here is a polymer with high biocompatibility.
  • the amphiphilic polymer is expected to decompose to form acrylamide-based compounds, and the decomposed products are not necessarily biodegradable. There is no guarantee that it is safe.
  • the amount of such an amphiphilic polymer used should be kept as low as possible.
  • a film having a microstructure is used for the purpose of using the tissue as described above, biocompatibility is a major problem. Therefore, it is desired that not only the polymer to be used but also a reagent for forming a fine structure, that is, a surfactant such as an amphiphilic polymer has biocompatibility and safety to a living body. To do so, the polymer content It is also desirable from the viewpoint of ensuring safety to increase the amount and reduce the amount of surfactant used.
  • a biodegradable film having a honeycomb structure is an anti-adhesion material excellent in handleability and stably exhibiting a good anti-adhesion effect over a desired period.
  • a phospholipid with a biodegradable polymer as a surfactant and casting it under high humidity, it is also useful as a substrate for cell culture and has a honeycomb structure with excellent biocompatibility
  • the present inventors have found that a film can be obtained and that the film is effective in preventing adhesion of a surgical site or the like, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to an adhesion preventing material comprising a biodegradable film having a honeycomb structure, and further relates to an adhesion preventing material comprising a biodegradable film having an average pore diameter of 20 m or less in a honeycomb structure. It is.
  • an organic solvent solution of a biodegradable polymer is cast on a substrate in an atmosphere having a relative humidity of 50 to 95%, and the organic solvent is gradually evaporated, and at the same time, the cast liquid surface
  • the present invention relates to a method for producing an anti-adhesion material using a biodegradable polymer film having a honeycomb structure obtained by causing condensation and evaporating fine water droplets generated by the condensation.
  • a biodegradable film having a honeycomb structure is placed as a physical barrier between a surgical site and adjacent tissue to limit the juxtaposition of the tissue, thereby allowing adhesion after surgery. Reduces the formation of
  • biodegradable polymer used to produce the biodegradable film in the present invention Biodegradable aliphatic polyesters such as polylactic acid, polylactic acid-polyglycolic acid copolymer, polyhydroxybutyric acid, polycabrolactone, polyethylene adipate, and polybutylene adipate; aliphatic polycarbonates such as polybutylene carbonate and polyethylene carbonate; Is preferable from the viewpoint of solubility in an organic solvent.
  • polylactic acid, polylactic acid-polyglycolic acid copolymer, and polyprolactone are preferred from the viewpoint of availability and price.
  • an amphiphilic polymer in addition to the biodegradable polymer.
  • an amphiphilic polymer polyethylene glycol / polypropylene glycol block copolymer and acrylamide polymer, which are preferred to be non-toxic in consideration of their use as an anti-adhesion material, have a main chain skeleton and a hydrophobic side chain.
  • Amphiphilic polymers having both a dodecyl group and a lactose group or a carboxyl group as a hydrophilic side chain, or an ionic compound of a long chain alkylammonium salt with an anionic polymer such as heparin dextran sulfate or DNA or RNA nucleic acids.
  • An amphiphilic polymer having a water-soluble protein such as plex, gelatin, collagen, or albumin as a hydrophilic group can be used.
  • a biodegradable and amphiphilic polymer may be used.
  • examples of such a polymer include a polylactic acid-polyethylene glycol block copolymer, a poly ⁇ -force prolactone-polyethylene glycol block copolymer, a polymalic acid-polymalic acid alkyl ester block copolymer, and the like.
  • a phospholipid may be added as a surfactant in addition to the biodegradable polymer.
  • Phospholipids are substances that make up the biomembrane system and are originally in vivo, so they are also used in drug delivery systems that have high biocompatibility and high safety. Are known. Further, the phospholipid used as a surfactant in the present invention can be easily obtained.
  • the phospholipids used in the present invention may be those extracted from animal tissues or synthesized artificially. Can be used without regard to its origin. It is desirable to use a phospholipid selected from the group consisting of phosphatidylethanolamine, phosphatidylcholine, phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, and derivatives thereof. Preferable is phosphatidylethanolamine, and more preferable is L-d'-phosphatidylethanolamine dioleoyl.
  • the organic solvent used is insoluble in water.
  • solvents include halogen-based organic solvents such as chloroform and methylene chloride, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; and non-aqueous solutions such as methyl isobutyl ketone. Carboxylic ketones, carbon disulfide and the like. These organic solvents may be used alone or as a mixed solvent obtained by combining these solvents.
  • the polymer concentration of both the biodegradable polymer and the amphiphilic polymer dissolved in these is 0.01 to 1% by weight, more preferably 0.05 to 5% by weight. If the polymer concentration is lower than 0.01 wt%, the mechanical strength of the obtained film is insufficient, which is not desirable. On the other hand, if the content is more than 10%, the polymer concentration becomes too high, and a sufficient honeycomb structure cannot be obtained.
  • the composition ratio between the biodegradable polymer and the amphiphilic polymer is 99: 1, 50:50 (wt / wt). When the amphiphilic polymer composition is 1 or less, a uniform honeycomb structure cannot be obtained, and when the composition is 50 or more, the stability of the obtained honeycomb structure, particularly the mechanical stability, is not preferred.
  • the solution concentration of both the biodegradable polymer and the phospholipid dissolved in the solvent is 0.01 wt% to 10 wt%, more preferably 0.05 wt% to 5 wt% fc. Polymer concentration ⁇ 0.01
  • the composition ratio between the biodegradable polymer and the phospholipid is 1: 1 by weight, and the ratio is 1,000: 1 (wt / wt). If the phospholipid is less than 1 / 1,000 of the biodegradable polymer, a uniform honeycomb structure cannot be obtained.
  • the weight ratio is 1: 1 or more, the film does not have self-supporting properties, is high in cost, and is not economical.
  • the polymer organic solvent solution is cast on a substrate to prepare a two-cam structure.
  • the substrate include inorganic materials such as glass, metal, and silicon wafers, polypropylene, polyethylene, and polystyrene.
  • Polymers having excellent organic solvent resistance, such as ether ketone, and liquids such as water, liquid paraffin, and liquid polyether can be used.
  • the structure can be easily taken out of the substrate by itself by taking advantage of the self-sustainability characteristic of the honeycomb structure, which is preferable.
  • the mechanism for forming the honeycomb structure is considered as follows.
  • the hydrophobic organic solvent evaporates, the temperature of the cast film surface drops to remove latent heat, and fine water droplets aggregate and adhere to the polymer solution surface.
  • the hydrophilic portion in the polymer solution reduces the surface tension between the water and the hydrophobic organic solvent, which stabilizes the water particles as they tend to aggregate into one mass.
  • hexagonal-shaped droplets line up in a tightly packed form, and finally, water splashes out, leaving the polymer in a honeycomb-like form. Therefore, it is desirable that the relative humidity is in the range of 50 to 95% as an environment for preparing the film.
  • the size of the pore inside diameter of the honeycomb structure formed in this manner is 0.1 to 20 ⁇ m, and a size in this range can be suitably used as an adhesion preventing material.
  • the back surface in contact with the base is a flat surface through which holes do not penetrate.
  • the film thickness is smaller than the size of the water droplet, a film having holes penetrated is obtained.
  • the surface with the honeycomb structure The reason for the application is that the blood or tissue fluid generated in the affected area can be absorbed into the honeycomb structure and can be prevented from entering the outside.
  • the adhesion preventing material of the present invention may have a form in which two or more honeycomb structure films are laminated.
  • the number of honeycomb structure films to be laminated is preferably from 2 to 15, more preferably from 2 to 10, from the viewpoint of flexibility of the film. This makes it possible to provide the adhesion preventing material with the properties of the polymer constituting each film, such as mechanical strength, tissue adhesion, and bioabsorbability.
  • the adhesion preventing material formed by laminating the honeycomb structure films is wetted with a suitable solvent by laminating the honeycomb structure films to be laminated, or by laminating the respective honeycomb structure films and moistening with the appropriate solvent. After drying, it can be produced by drying.
  • a suitable solvent such as sodium chloride or calcium chloride is preferable.
  • an organic solvent such as ethanol, methanol, and propanol can be added.
  • the thickness of the honeycomb structure film is not particularly limited, but is preferably 500 Um or less, more preferably 200 m or less, from the viewpoint of flexibility. In addition, from the viewpoint of handleability, the thickness is preferably 1 ⁇ m or more, and more preferably 3 ⁇ m or more.
  • the adhesion preventing material of the present invention is suitably used particularly for preventing adhesion during a surgical operation. For example, in order to prevent the adhesion of living tissue surfaces damaged by surgery during laparotomy surgery for diseases such as liver, spleen, spleen, kidney, uterus, and ovary, and suturing surgery for Achilles tendons and nerves. Used.
  • the adhesion preventing material of the present invention As a method of using the adhesion preventing material of the present invention, after the opening of the honeycomb structure film is attached to the affected part, moisture such as blood or tissue fluid is adsorbed and fixed to the affected part. It does not need to be sutured to the affected area because it absorbs water such as blood and tissue fluid into the opening.
  • the adhesion preventing material of the present invention is applied to the affected part.
  • moisture can be replenished from the outside to promote fixing of the material.
  • any solution can be used as long as it is harmless to the affected area, but physiological saline or Ringer's solution is appropriate.
  • the film of the present invention does not gel or dissolve when immersed in water, it can be easily attached to a surgical instrument and easily handled.
  • the anti-adhesion material of the present invention can be sterilized by, for example, ethanol sterilization, r-ray sterilization, electron beam sterilization, and ethylene oxide gas sterilization. it can.
  • Fig. 1 is an optical micrograph of the anti-adhesion material of the present invention.
  • FIG. 2 is an electron micrograph of the film having a honeycomb structure obtained in Example 4.
  • FIG. 3 is an electron micrograph of the film having a honeycomb structure obtained in Example 5.
  • FIG. 4 is an optical micrograph of the film having a honeycomb structure obtained in Example 6.
  • FIG. 5 is an optical micrograph of the film having a honeycomb structure obtained in Example 7. '
  • FIG. 6 is an optical micrograph of a film having a honeycomb structure obtained in Example 8.
  • a polyacrylamide copolymer (weight average molecular weight: 85,000) represented by the compound formula 1 as an amphiphilic polymer was mixed at a ratio of 10: 1 with a formaldehyde solution (5 g ZL) of polylactic acid (molecular weight 100,000) as an amphiphilic polymer,
  • a honeycomb structure was prepared by casting on a glass substrate, leaving it to stand at room temperature and 70% humidity, and gradually removing the solvent.
  • the honeycomb structure of the thus obtained structure had a pore diameter of 5 m and a film thickness of 13 fl m.
  • Figure 1 shows an optical micrograph.
  • a polyacrylamide copolymer as an amphiphilic polymer was mixed at a ratio of 10: 1 into a chloroform solution (5 g ZL) of a polylactic acid-polyglycolic acid copolymer (copolymer ratio: 75:25, molecular weight: 100,000),
  • a honeycomb structure was prepared by casting on a glass substrate, and allowed to stand still at room temperature and a humidity of 70%, and then slowly removing the solvent.
  • the inner diameter of the pores in the honeycomb structure of the obtained structure was 5 ⁇ m, and the film thickness was 13 ⁇ m.
  • the structural formula of the polyacrylamide copolymer used is as follows.
  • a cast film was prepared by casting a solution of polylactic acid (molecular weight 100,000) on a glass-mouthed form (1 OOgZL) on a glass substrate, allowing it to stand at room temperature, and removing the solvent by natural drying.
  • Polylactic acid-polyglycolic acid copolymer (copolymer ratio 75:25, molecular weight 100000) 5068
  • a cast film was prepared by casting a 10-pore-form solution (1 OOgZL) on a glass substrate, allowing it to stand at room temperature, and removing the solvent by natural drying.
  • honeycomb structure films of Examples 1 and 2 did not gel or dissolve in a state of being immersed in water, were easy to stick to the affected part due to the flexibility of the film, and were easy to handle. • No significant inflammatory reaction was observed, indicating that the anti-adhesion material obtained by the present invention had good biocompatibility.
  • the cast films of Comparative Examples 1 and 2 were subjected to flexibility, and once wrinkled, they did not return to the original state and were difficult to stick to the affected area, so that the operability was not good.
  • Comparative Example 1 PLA Cast Film Adhesion occurred over the peritoneum, liver, and stomach.
  • Phosphatidylethanolamine-diol oil as a surfactant was mixed at a ratio of 10: 1 with a formaldehyde solution (5 g ZL) of polylactic acid (molecular weight: 100,000) in a mouth and cast on a glass substrate.
  • the film having a honeycomb structure was prepared by standing still under a condition of a humidity of 70% and gradually removing the solvent.
  • the size of the pore inside diameter of each hole constituting the two-cam structure in the thus obtained structure was about 5, the film thickness was 13 ⁇ m, and the film was a non-penetrating film.
  • the film was cloudy.
  • the polylactic acid film is colorless and transparent when produced by a general casting method, but when it has a honeycomb structure as in the present invention, the film becomes cloudy due to light scattering.
  • Figure 2 shows the SEM photograph.
  • a mixture of polylactic acid (molecular weight: 100,000) in form-mouth solution (5 g ZL) and phosphatidylethanolaminediol oil as a surfactant at a ratio of 200: 1 were mixed on a glass substrate and cast on a glass substrate.
  • the film having a honeycomb structure was prepared by standing still under a condition of 70% and gradually removing the solvent.
  • the size of the pore inside diameter of each hole constituting the honeycomb structure in the obtained structure was about 5 im, the film thickness was, and the film was a non-penetrating film.
  • the film was cloudy. From this, it is understood that a honeycomb structure was generated as in Example 4.
  • Figure 3 shows an SEM photograph.
  • Phosphatidylethanolaminediol oil as a surfactant was mixed at 800: 1 ratio with a formaldehyde solution (5 g ZL) of polylactic acid (molecular weight 100,000) in a mouth and cast on a glass substrate, and then room temperature and humidity
  • the film having a honeycomb structure was prepared by standing still under a condition of 70% and gradually removing the solvent.
  • the pore diameter of each hole constituting the honeycomb structure in the obtained structure was about 5 m
  • the film thickness was 13 jUm
  • the film was a non-penetrating film.
  • the film was cloudy. From this, it is understood that a honeycomb structure was generated as in Example 4.
  • An optical micrograph is shown in FIG.
  • Example 7 Phosphatidylethanolamine-diol oil as a surfactant was mixed in a 10: 1 ratio with a formaldehyde solution (5 g / L) of polylactic acid-polyglycolic acid copolymer (molecular weight: 101 000), The film was cast on top, allowed to stand at room temperature and 70% humidity, and the solvent was gradually removed to prepare a film having a honeycomb structure.
  • the pore inside diameter of each of the holes constituting the honeycomb structure in the structure thus obtained was about 31 m, the film thickness was 10 m, and it was a non-penetrating film.
  • the film was cloudy.
  • the polylactic acid film is colorless and transparent when made by a general casting method, but when it has a honeycomb structure as in the present invention, the film becomes cloudy due to light scattering.
  • Figure 5 shows an optical micrograph.
  • Phosphatidylethanolaminediol oil as a surfactant was mixed at a ratio of 200: 1 with a formaldehyde solution (5 g ZL) of a polylactic acid-polydalicholate copolymer (molecular weight: 101 000), and the mixture was placed on a glass substrate.
  • the film was left standing at room temperature and 70% humidity, and the solvent was gradually removed to prepare a film having a honeycomb structure.
  • the pore inside diameter of each hole constituting the honeycomb structure in the obtained structure was about 5 m, the film thickness was 10 ⁇ m, and the film was a non-penetrating film.
  • the film was cloudy. From this, it can be seen that a honeycomb structure was generated as in Example 7.
  • Figure 6 shows an optical micrograph.
  • a film having a honeycomb structure was prepared in the same manner as in Example 4 using a solution of polylactic acid (molecular weight: 100,000) in a black-mouthed form solution (5 g / L). However, no honeycomb structure was formed and an uneven film was produced.
  • rats were fixed in the dorsal position under intraperitoneal administration of pentobarbital sodium (30 mg / kg Nembutal injection, Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), and the abdomen was shaved and disinfected. After disinfecting with ethanol for use and further disinfecting the surgical area with an isodine disinfectant solution, a 3-4 cm incision was made along the midline of the abdomen to expose the cecum. A fixed area (1-2 cm 2 ) of the exposed cecum was scraped with sterile gauze until petechiae occurred.
  • the rats were laparotomized under anesthesia with bentobarbital sodium, and the degree of intraperitoneal adhesions was visually observed and scored according to the following criteria.
  • Grade 1 adhesions that are thin and easily separable.
  • Grade 2 (score 2): a small but weak adhesion that can withstand mild traction.
  • Grade 3 Very tight or at least two adhesions.
  • Example 5 Using the film obtained in Example 5, the effect of preventing adhesion of a living body was confirmed.
  • the suture was performed in the same procedure as the above-described intraperitoneal adhesion model without using an adhesion preventing material.
  • Seprafilm sodium hyaluronate and carboxymethylcellulose, about 55 ⁇ thick m, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.
  • the average adhesion score of Comparative Example 5 (no film) was 3.0 ⁇ 0.3.
  • the average adhesion score of Example 7 was 1.6 ⁇ 0.5, and a decrease in the adhesion score as compared with Comparative Example 5 was observed.
  • a decrease in the adhesion score was observed when compared to the adhesion score (1.8 ⁇ 0.7) of Comparative Example 6 (Seprafilm).
  • the adhesion preventing material of the present invention has a clear effect as compared with the case where no adhesion preventing material is used.
  • the film compared to the film of Comparative Example 6 which is currently in practical use, the film has an effect of preventing adhesion, and does not exhibit the adhesiveness of the film of Comparative Example 6, so that it is easy to handle.
  • PLA: PE 200: 1 304 3
  • the biodegradable film having a honeycomb structure of the present invention can be applied to a living body as an adhesion preventing material.

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Abstract

手術後の癒着を防止するための癒着防止材として、生分解性を有し、取扱性に優れ、所望の期間にわたり安定して良好な癒着防止効果を発揮する、生分解性ポリマーからなるハニカムフィルムとその製造方法に関する。なかでも生分解性のポリマーであるポリ乳酸とリン脂質からなるハニカムフィルムの癒着防止材とその製造方法を提供する。

Description

明 細 書 ハ-カム構造を有する生分解性フィルム
技術分野
本発明は、手術後の癒着を防止するための癒着防止材に関する。さらに詳細には ハニカム構造を有する生分解性フィルムからなる ¾着防止材に関する。本発明の癒 着防止材は取扱性に優れ、所望の期間にわたり安定して良好な癒着防止効果を発 揮する。 背景技術
外科手術後に生じる生理作用である組織癒着は組織損傷に伴って生ずる繊維芽 細胞によるコラーゲン線維産生から引き起こされる周囲の組織と臓器等との異常な 結合と定義されている。このような癒着は術後 90%の確率で起きているとされ、痛 み、生体機能障害等を引き起こす場合は、患者にとって精神的、肉体的な苦痛を伴 い問題となっている。
その問題を解決するため、以前より数多くの研究がなされている。たとえば癒着形 成を最小にするために、アルギン酸ナトリウム水溶液やヒアルロン酸ナトリウム水溶 液といった水溶性の癒着防止材が使用された。しかし、これらはある程度の効果は ある,ものの、水溶性のため、癒着防止を必要とする部位以外にも流出し、必要な場 所に留まらないだけでなぐ正常な部位の癒着を弓 Iき起こす恐れさえ有していた。 そのため、損傷した組織を他の組織から分離するため、物理的バリヤ一としてシリ コン、ワセリン、ポリテトラフルォロエチレンといった材料を癒着防止材として検討さ れている。これらの材料は非生体吸収性材料のため、障壁としての作用は充分持ち 備えているが、体内に長期間残留することによる免疫反応のリスクや治癒後にこれ らを取り出すための再手術の必要性など問題を抱えていた。
この問題を解決するために生体吸収性材料である天然高分子を使用した癒着防 止材が開発された。
具体的には酸化セルロースを用いた癒着防止材が知られているが、酸化セルロー スでできたスポンジやニットを利用した場合、繊維素細胞が空隙を通って移動しやす いため、癒着を引き起こす問題点がある。これを防ぐため、ヒアルロン酸ナトリウムと カルポキシメチルセルロースからなる癒着防止材が開発されて使用されている。しか しながら、これらは吸水性が高いため、手術具や、患部以外の臓器の水分に接着し てしまい、取扱性が難しいといった問題がある。
癒着防止材は、一組織から他の組織への繊維素細胞の流通が行われない形状が 望ましぐかつ生分解性で操作性の高いものが望まれている。
特開 2000- 1 97693号公報に乳酸と力プロラクトンとの共重合体からなる多孔性 癒着防止材について開示されている。
特開 2001 - 1 57574号公報には生分解性ポリマ一および親水性のアクリルアミド ポリマーを主鎖骨格とし、疎水性側鎖としてドデシル基を、親水性側鎖としてラクトー ス基或いは力ルポキシル基を併せ持つ両親媒性ポリマーを 1から 50%添加したポリ マーから作成したハニカム構造を有するフィルムおよびその製造方法について記載 されている。
然しながら、ここで用いられている基材のポリマーは生体適合性の高いポリマーで はある力 両親媒性ポリマーは分解してアクリルアミド系化合物を生成すると予想さ れ、当該分解物は必ずしも生体に対して安全とは言い切れなし、。できればこのよう な両親媒性ポリマーの使用量は極力低く抑えることが望ましい。
このように生体組織へ利用する目的で微細構造を有するフィルムを使用する場合、 生体適合性が大きな問題となる。そのため、使用するポリマーだけでなく微細構造を 形成する為の試薬、すなわち両親媒性ポリマー等の界面活性剤も生体適合性およ び生体への安全性を持っていることが望まれている。そのためにはポリマーの含有 量を高め、界面活性剤の使用量を抑えることが安全性の確保という観点からも望ま しい。
現状では、適度な生分解性と生体適合性を有し、取扱性に優れ、所望の期間にわ たり安定して良好な癒着防止効果を発揮する癒着防止材は存在せず、その出現が 望まれている。 発明の開示
本発明者らは、ハニカム構造を有する生分解性フイルムが取扱性に優れ、所望の 期間にわたり安定して良好な癒着防止効果を発揮する癒着防止材であることを見出 した。
また、リン脂質を界面活性剤として生分解性ポリマーに配合し、これを高湿度下に キャス卜することにより、細胞培養の基材としても有用であり、生体適合性に優れた ハニカム構造を有するフィルムが得られること、さらに当該フィルムが手術部位等の 癒着防止に効果があることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、ハニカム構造体を有する生分解性フィルムからなる癒着防 止材に関するものであり、さらにはハニカム構造の平均空隙内径が 20 m以下の 生分解性フィルムからなる癒着防止材に関するものである。
そして該癒着防止材の製造方法として生分解性ポリマーの有機溶媒溶液を、相対 湿度 50〜95%の大気下で基板上にキャストし、該有機溶媒を徐々に蒸散させると 同時に該キャスト液表面で結露させ、該結露により生じた微小水滴を蒸発させること で得られたハニカム構造を有する生分解性ポリマーフィルムを用いた癒着防止材の 製造方法に関するものである。
本発明の好ましい態様では、ハニカム構造体を有する生分解性フィルムを物理的 バリヤ一として手術の部位とその隣接組織との間に配置して組織の並置を制限し、 それによリ手術後の癒着の形成を減少させる。
本発明における生分解性フィルムを作製するために用いる生分解性ポリマーとし てはポリ乳酸、ポリ乳酸ーポリグリコール酸共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカブ ロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリブチレンアジペートなどの生分解性脂肪族 ポリエステル、ポリプチレンカーボネート、ポリエチレンカーボネート等の脂肪族ポリ カーボネート等が、有機溶媒への溶解性の観点から好ましい。中でも、ポリ乳酸、ポ リ乳酸ーポリグリコール酸共重合体、ポリ力プロラクトンが入手の容易さ、価格等の 観点から望ましい。
ハニカム構造を簡便に再現性よく作製するためには、上記生分解性ポリマーに加 えて、両親媒性ポリマーを用いることが好ましい。両親媒性ポリマーとしては癒着防 止材として利用することを考慮すると毒性の無いことが好ましぐポリエチレングリコ ール /ポリプロピレングリコールブロック共重合体、アクリルアミドポリマーを主鎖骨格 とし、疎水性側鎖としてドデシル基と親水性側鎖としてラクトース基或いはカルポキ シル基を併せ持つ両親媒性ポリマー、或いはへパリンゃデキストラン硫酸、 DNAや RNAの核酸などのァニオン性高分子と長鎖アルキルアンモニゥム塩とのイオンコン プレックス、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン等の水溶性タンパク質を親水性基とし た両親媒性ポリマー等が利用できる。
また、生分解性かつ両親媒性のポリマーを用いても構わなし、。このようなポリマー としては、例えば、ポリ乳酸一ポリエチレングリコールブロック共重合体、ポリ ε一力 プロラクトン一ポリエチレングリコールブロック共重合体、ポリリンゴ酸ーポリリンゴ酸 アルキルエステルブロック共重合体などが挙げられる。
またハニカム構造を簡便に再現性よく作製するために、上記生分解性ポリマーに 加えて、リン脂質を界面活性剤として加えても良い。
リン脂質は生体膜系を構成している物質であり、元来、生体内にあるため、生体適 合性が高ぐドラッグデリバリーシステムにも利用されている物質であり安全性も高 いことが知られている。さらに、本発明で界面活性剤として使用するリン脂質は容易 に手に入れることができる。
本発明に用いるリン脂質は、動物組織から抽出したものでも、また人工的に合成し て製造したものでもその起源を問うことなく使用できる。リン脂質としてはホスファチ ジルエタノールァミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン ホスファチジル グリセロールおょぴそれらの誘導体からなる群から選択されてなるものを利用するこ とが望ましい。好ましくはホスファチジルエタノールァミンであり、さらに好ましくは L— d '—ホスファチジルエタノールァミン ジォレオイルである。
本発明のハニカム構造体を作製するに当たってはポリマー溶液上に微小な水滴粒 子を形成させることが必須である事から、使用する有機溶剤としては非水溶性であ る事が必要である。これらの例としてはクロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲン系 有機溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、酢酸ェチル、酢酸ブ チル等のエステル類、メチルイソプチルケトン、などの非水溶性ケトン類、二硫化炭 素などが挙げられる。これらの有機溶媒は単独で使用しても、又、これらの溶媒を組 み合わせた混合溶媒として使用してもかまわない。
これらに溶解する生分解性ポリマーと両親媒性ポリマー両者併せてのポリマー濃 度は 0.01から 1 Owt%、より好ましくは 0.05から 5wt%である。ポリマー濃度力 0.01 wt%より低いと得られるフイルムの力学強度が不足し望ましくなし、。又、 1 0 ^%以 上ではポリマー濃度が高くなりすぎ、十分な/、ニカム構造が得られない。又、生分解 性ポリマーと両親媒性ポリマーの組成比は 99 : 1力、ら 50:50(wt/wt)である。両親媒 性ポリマー組成が 1以下では均一なハニカム構造が得られな 又、該組成が 50以 上では得られるハニカム構造体の安定性、特に力学的な安定性にかける為、好まし くない。
同様に前記溶媒に溶解する生分解性ポリマーとリン脂質両者併せての溶液濃度 は 0. 01カヽら 1 0 wt%、より好ましくは 0. 05カヽら 5 wt% fcる。ポリマー濃度力《0. 01
\^%ょリ低いと得られるフィルムの力学強度が不足し望ましくない。又、 1 0 ％以上で は溶液濃度が高くなりすぎ、十分なハニカム構造が得られない。又、生分解性ポリマ —とリン脂質の組成比は重量比で 1： 1力、ら 1 000 : 1 (wt/wt)である。リン脂質が生分 解性ポリマーにたいして 1 000分の 1以下では均一なハニカム構造が得られず、又、 該重量比が 1： 1以上ではフィルムとしての自己支持性を有しておらず、コストも高ぐ 経済性に乏しいため好ましくない。
本発明においては該ポリマー有機溶媒溶液を基板上にキャストし /、二カム構造体 を調製するわけであるが、該基板としてはガラス、金属、シリコンウェハー、等の無機 材料、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエーテルケトン、等の耐有機溶剤性に優れ た高分子、水、流動パラフィン、液状ポリエーテル等の液体が使用できる。中でも、 基材に水を使用した場合、該ハニカム構造体の特徴である自立性を生かすことで、 該構造体を単独で容易に基板から取り出すことが出来、好適である。
本発明で、ハニカム構造が形成される機構は次のように考えられる。疎水性有機 溶媒が蒸発するとき、潜熱を奪う為に、キャストフィルム表面の温度が下がり、微小 な水の液滴がポリマー溶液表面に凝集、付着する。ポリマー溶液中の親水性部分 の働きによって水と疎水性有機溶媒の間の表面張力が減少し、このため、水微粒子 が凝集して 1つの塊になろうとするにさいし、安定化される。溶媒が蒸発してい こ伴 い、へキサゴナルの形をした液滴が最密充填した形で並んでいき、最後に、水が飛 ぴ、ポリマーが規則正しくハニカム状に並んだ形として残る。従って、該フィルムを調 製する環境としては相対湿度が 50から 95%の範囲にあることが望ましい。 50%以 下ではキャストフイルム上への結露が不十分になり、又、 95%以上では環境のコン トロールが難しく好ましくなし、。このようにしてできるハニカム構造の空隙内径の大き さは 0.1から 20 μ mであり、この範囲の大きさであれば好適に癒着防止材として用 いることができる。
このようにして作製したフィルムは、表面がハニカム構造を有し、膜厚が充分厚い 場合は、基盤に接していた裏面は孔が貫通していない平らな面となる。また、膜厚が 水滴の大きさよりも薄い場合は孔が貫通したフイルムが得られる。
従って、使用目的により、貫通または非貫通膜を選択することが望ましい。
癒着防止の観点からすると、臓器間の繊維素の流通を抑えるためには、孔は貫通 していなし、フィルムを用いるのが好ましい。また、ハニカム構造を有する面を患部に 当てたほうが好ましぐその理由は、患部に生じる血液や組織液をハニカム構造内 に吸収でき、外部への進出を防ぐことが可能だからである。
本発明の癒着防止材は、力学的強度を向上させる観点から、 2枚以上のハニカム 構造体フィルムを積層した形態とすることもできる。積層するハニカム構造体フィル ムの枚数としては、フィルムの柔軟性の観点から、 2〜1 5枚が好ましぐ 2〜1 0枚が より好ましい。これにより癒着防止材に各フィルムを構成するポリマーが有する力学 的強度、組織接着性、生体吸収性などの特性を合わせもたせることができる。
ハニカム構造体フィルムを積層してなる癒着防止用材料は、積層するハニカム構 造体フィルムを適当な溶媒で湿潤させて重ね合わせるか、各ハニカム構造体フィル ムを重ね合わせて適当な溶媒で湿潤させるかした後、乾燥することにより製造する ことができる。乾燥フィルムを湿潤させる溶媒としては、ハニカム構造体フィルムが溶 解することなく湿潤する溶媒であれば どのような溶媒でも用いることができる。たと えば、水または塩化ナトリウム、塩化カルシウム等の無機塩類の水溶液が好ましい。 または、エタノール、メタノール、プロパノール等の有機溶媒を添加することができ る。
ハニカム構造体フィルムの厚みは特に制限されないが、柔軟性の観点から、 500 U m以下であるのが好ましぐ 200 m以下であるのがより好ましい。また、取扱性 の観点から、 1〃m以上であるのが好ましく、 3〃 m以上であるのがより好ましい。 本発明の癒着防止材料は、特に外科手術時の癒着を防止するのに好適に用いら れる。例えば、肝臓、脾臓、塍臓、腎臓、子宮、卵巣等の疾患に対する開腹手術や、 アキレス腱や神経などの縫合手術などの際に手術によって傷つけられた生体組織 表面が癒着するのを防止するために用いられる。
本発明の癒着防止材料の使用方法としては、ハニカム構造体フィルムの開孔部を 患部に貼付した後に、血液、組織液などの水分を吸着し、患部に定着させる。開孔 部に血液、組織液などの水分を吸着するため、患部への縫合の必要はない。
また、患部に水分が少なく定着が不十分な場合は、本発明の癒着防止材を患部に 貼付した後、外部から水分を補給し、該材料の定着を促進することもできる。外部か ら補給する水分としては、患部に無害な水溶液であればどのような溶液でも用いる ことができるが、生理食塩水またはリンゲル液が適当である。
また、本発明のフィルムは水に漬けた際にゲル化や溶解といったことがないため、 手術具に接着することが、なぐ取扱が容易である。
さらに、本発明の癒着防止材料は、例えば、エタノール滅菌、 r線滅菌、電子線減 菌、エチレンオキサイドガス滅菌などの滅菌処理が可能であり、それらの処理を施す ことによって安全性を高めることができる。 図面の簡単な説明
図 1は、本発明の癒着防止材の光学顕微鏡写真
図 2は、実施例 4で得られたハニカム構造を有するフィルムの電子顕微鏡写真であ る。
図 3は、実施例 5で得られたハニカム構造を有するフィルムの電子顕微鏡写真であ る。
図 4は、実施例 6で得られたハニカム構造を有するフィルムの光学顕微鏡写真であ る。
図 5は、実施例 7で得られたハニカム構造を有するフィルムの光学顕微鏡写真であ る。 '
図 6は、実施例 8で得られたハニカム構造を有するフィルムの光学顕微鏡写真であ る。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例により本発明の実施の形態を説明するが、これらは本発明の発明を 制限するものではない。
【実施例】 JP2004/005068
[実施例 1 ]
ポリ乳酸 (分子量 100000)のクロ口ホルム溶液 (5gZL)に両親媒性ポリマ一として 化合物式 1に示すポリアクリルアミド共重合体（重量平均分子量: 85, 000)を 10:1 の割合で混合し、ガラス基板上にキャストし室温、湿度 70%の条件下に静置し、溶 媒を徐々に飛ばすことでハニカム構造体を調製した。こうして得られた構造体のハニ カム構造の空隙内径の大きさは 5 mで、膜厚は 13 fl mであった。光学顕微鏡写 真を図 1に示す。
[実施例 2]
ポリ乳酸ーポリグリコール酸共重合体（共重合体比 75:25,分子量 100000)のク ロロホルム溶液 (5gZL)に両親媒性ポリマ一としてポリアクリルアミド共重合体を 10: 1の割合で混合し、ガラス基板上にキャス卜し室温、湿度 70%の条件下に静置し、 溶媒を徐々に飛ばすことでハニカム構造体を調製した。こうして得られた構造体の ハニカム構造の空隙内径の大きさは 5 μ mで，膜厚は 13 μ mであった。
用いられたポリアクリルアミド共重合体の構造式は以下のようである。
Figure imgf000010_0001
(m, nは繰り返し単位を表し、 m : n = 1 : 4である。）
[比較例 1 ]
ポリ乳酸 (分子量 100000)のクロ口ホルム溶液 (1 OOgZL)をガラス基板上にキヤ ストし室温条件下に静置し、自然乾燥にて溶媒を除去することで、キャストフィルムを 作成した。
[比較例 2]
ポリ乳酸ーポリグリコール酸共重合体（共重合体比 75： 25、分子量 100000)の 5068
10 クロ口ホルム溶液 (1 OOgZL)をガラス基板上にキャストし室温条件下に静置し、自 然乾燥にて溶媒を除去することで、キャストフィルムを作成した。
[実施例 3]
雄 SPFヘアレスラット（平均体重 250g)に腹腔内注射により麻酔をかけた後、腹 部を切開し、胃を露出した後に、胃底部壁面外皮に 8 mm程度の傷を付け、実施例 1、 2および比較例 1、 2で得られたそれぞれの癒着防止用材料（3cm四方）を、ラッ卜 1 匹当たり 1枚ずつ貼付した。癒着防止材貼付後、 1週間目に剖検して、癒着状態を 肉眼で観察した結果、各ラットの癒着状態は下記の表 1に示すとおりの結果であつ た。
実施例 1、 2のハニカム構造体フィルムでは水に浸した状態ではゲル化、溶解する ことなく、フィルムの柔軟性から患部への貼付も容易であり、取扱性は良好であった。 • 顕著な炎症反応等を示さず、本発明により得られる癒着防止材の生体適合性が良 好であることが分かった。比較例 1、 2のキャストフィルムは柔軟性にかけ、一度しわ が生じると元に戻らず、患部への貼付が困難であったため、操作性が良好とは言え なかった。
結果を表 1に示す。
[表 1]
癒着防止材の内容 癒着状態
実施例 1 PLA/ポリアクリルアミド共重合体から 癒着は生じていない
なるハニカム構造体フイルム
実施例 2 PLGA/ポリアクリルアミ ；ド共重合体から 癒着は生じていない
なるハニカム構造体フイノレム
比較例 1 PLAキャス トフイルム 腹膜、 肝臓、 胃に渡って 癒着を生じていた。
比較例 2 PLGAキャストフイノレム 腹膜、 肝臓、 胃に渡って 癒着を生じていた。 [実施例 4]
ポリ乳酸 (分子量 1 00000)のクロ口ホルム溶液 (5gZL)に雰面活性剤としてホスフ ァチジルエタノールァミン一ジォレオイルを 1 0:1の割合で混合し、ガラス基板上にキ ャストし室温、湿度 70%の条件下に静置し、溶媒を徐々に飛ばすことでハニカム構 造を有するフィルムを調製した。こうして得られた構造体中の/、二カム構造を構成す る個々の孔の空隙内径の大きさは約 5 で、膜厚は 1 3 μ mであり、非貫通フィル ムであった。フィルムは白濁していた。ポリ乳酸フィルムは一般のキャスト法で作成 すると無色透明であるが、本発明のようにハニカム構造を有すると光の散乱により、 フイルムは白濁する。 SEM写真を図 2に示す。
[実施例 5]
ポリ乳酸 (分子量 1 00000)のクロ口ホルム溶液 (5gZL)に界面活性剤としてホスフ ァチジルエタノールアミンージォレオイルを 200:1の割合で混合し、ガラス基板上に キャストし室温、湿度 70%の条件下に静置し、溶媒を徐々に飛ばすことでハニカム 構造を有するフィルムを調製した。こうして得られた構造体中のハニカム構造を構成 する個々の孔の空隙内径の大きさは約 5 i mで、膜厚は であり、非貫通フィ ルムであった。フィルムは白濁していた。このことから実施例 4と同様にハニカム構 造が生じていることが判る。 SEM写真を図 3に示す。
[実施例 6]
ポリ乳酸 (分子量 1 00000)のクロ口ホルム溶液 (5gZL)に界面活性剤としてホスフ ァチジルエタノールアミンージォレオイルを 800:1の割合で混合し、ガラス基板上に キャストし室温、湿度 70%の条件下に静置し、溶媒を徐々に飛ばすことでハニカム 構造を有するフィルムを調製した。こうして得られた構造体中のハニカム構造を構成 する個々の孔の空隙内径の大きさは約 5 mで、膜厚は 1 3 jU mであり、非貫通フィ ルムであった。フィルムは白濁していた。このことから実施例 4と同様にハニカム構 造が生じていることが判る。光学顕微鏡写真を図 4に示す。
[実施例 7] ポリ乳酸—ポリグリコール酸共重合体 (分子量 1 01 000)のクロ口ホルム溶液 (5g /L)に界面活性剤としてホスファチジルエタノールァミン一ジォレオイルを 1 0:1の割 合で混合し、ガラス基板上にキャストし室温、湿度 70%の条件下に静置し、溶媒を 徐々に飛ばすことでハニカム構造を有するフィルムを調製した。こうして得られた構 造体中のハニカム構造を構成する個々の孔の空隙内径の大きさは約 3 1 mで、膜 厚は 1 0 mであり、非貫通フィルムであった。フィルムは白濁していた。ポリ乳酸フィ ルムは一般のキャスト法で作成すると無色透明であるが、本発明のようにハニカム 構造を有すると光の散乱により、フィルムは白濁する。光学顕微鏡写真を図 5に示 す。
[実施例 8]
ポリ乳酸—ポリダリコール酸共重合体 (分子量 1 01 000)のクロ口ホルム溶液 (5g ZL)に界面活性剤としてホスファチジルエタノールアミンージォレオイルを 200:1の 割合で混合し、ガラス基板上にキャス卜し室温、湿度 70%の条件下に静置し、溶媒 を徐々に飛ばすことでハニカム構造を有するフィルムを調製した。こうして得られた 構造体中のハニカム構造を構成する個々の孔の空隙内径の大きさは約 5 mで、 膜厚は 1 0〃 mであり、非貫通フイルムであった。フィルムは白濁していた。このこと から実施例 7と同様にハニカム構造が生じていることが判る。光学顕微鏡写真を図 6 に示す。
[比較例 3]
ポリ乳酸 (分子量 1 00000)のクロ口ホルム溶液 (5gズ L)を実施例 4と同様の方法 でハニカム構造を有するフィルムの作製を試みた。しかし、ハニカム構造は形成され ず、不均一なフィルムが作製された。
[比較例 4]
ホスファチジルエタノールアミンージォレオイルのクロ口ホルム溶液 (5gZL)を実施 例 1と同様の方法でハニカム構造体の作製を試みた。しかし、フィルムは作製できず、 自己支持性も有していなかった。 本願発明の生体の癒着防止効果を確認するために、ラッ卜の腹腔内癒着モデルを 用いて II驗を行った。
腹腔内癒着モデルは、ラットをペントバルビタールナトリウム（30mg/kgネンブタ ール注射液、大日本製薬 (株)）の腹腔内投与麻酔下で背位に固定し、腹部を剃毛し た後、消毒用エタノールで消毒し、さらにイソジン消毒液で手術領域を消毒した後、 腹部正中線に沿って 3〜4 cm切開して盲腸を露出させた。露出させた盲腸の一定 の面積（1〜2 cm2)について、滅菌ガーゼを用いて点状出血が生じるまで擦過した。 盲腸を腹腔内に戻した後、癒着防止材を貼付し、切開部の筋層は連続縫合し、皮膚 は 4〜5針縫合した。創傷部をイソジン消毒液で消毒した後、ケージに戻した。
術後 Ί日にラットをベントバルビタールナトリウム麻酔下で開腹し、腹腔内癒着の 程度を肉眼的に観察し、以下に示す基準に従ってスコア化した。
[グレード分類]
グレード 0(スコア 0)：癒着が認められない状態。
グレード 1 (スコア 1)：細くて容易に分離できる程度の癒着。
グレード 2 (スコア 2)：狭い範囲ではあるが、軽度の牽引に耐えられ得る程度の 弱い癒着。
グレード 3 (スコア 3) :かなりしつかりとした癒着あるいは少なくとも 2箇所に癒着 が認められる状態。
グレード 4(スコア 4) : 3箇所以上に癒着が認められる状態。
実施例と比較例を以下に示す。
[実施例 9]
実施例 5で得られたフィルムを用いて生体の癒着防止効果を確認した。
[比較例 5]
上記、腹腔内癒着モデルと同様な手順で癒着防止材を用いずに縫合した。
[比較例 6]
セプラフイルム（ヒアルロン酸ナトリウムとカルボキシメチルセルロース、厚さ約 55μ m、科研製薬 (株)）を用いて腹腔内癒着モデルを実施した。
各動物の腹腔内癒着の程度をグレード分類に従ってスコア化し、結果はその平均 値土標準誤差（mean±S£.)で表記したものを表 2に示す。
比較例 5 (フィルムなし）の平均癒着スコアは、 3.0±0.3であった。これに対し、実施 例 7の平均癒着スコアは 1.6±0.5となり、比較例 5と比較して癒着スコアの減少が観 察された。同様に比較例 6 (セプラフイルム）の癒着スコア（1 ·8±0·7)と比較しても癒 着スコアの減少が観察された。
本願発明の癒着防止材は、癒着防止材を用いない場合に比べ明らかな効果があ る。また現在実用化されている比較例 6のフイルムに比べても癒着防止に効果があ る上に、比較例 6のフィルムのような接着性は示さないので取り扱いが容易である。
腹腔内癒着モデル評価結果
Animal
Drug Score
No.
301 0
、
302 2
施 、二カムフィルム θ 1
PLA:PE = 200:1 304 3
例 305 2
Mean 1.6
9
土 S.E. 0.5
101 4
比 102 2
較対照群 103 3
(フィルムなし） 104 3
例 105 3
Mean 3.0
5
士 S.E. 0.3
201 1
比 202 4
較陽性対照群 203 1
(セプラフイルム） 204 3
例 205 0
6 Mean 1.8
土 S.E. 0.7
産業上の利用可能性
本願発明のハニカム構造を有する生分解性フィルムは、癒着防止材として生体へ の適用が可能である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 .ハニカム構造を有する生分解性フィルムからなる癒着防止材。
2.ハニカム構造の平均空隙内径が 20 m以下であることを特徵とする請求項 1に 記載の癒着防止材。
3.フィルムの片面にのみ /、二カム構造を有することを特徴とする請求項 1または 2 に記載の癒着防止材。
4.生分解性ポリマーと界面活性剤からなるフィルムであって、該界面活性剤がリン 脂質であることを特徴としたハニカム構造を有する生分解性フィルム。
5.該生分解性ポリマーが生分解性脂肪族ポリエステルおよびノまたは生分解性脂 肪族ポリカーボネートである請求項 4に記載のハニカム構造を有する生分解性フィ ルム。
6.該生分解性脂肪族ポリエステルがポリ乳酸、ポリ乳酸—ポリグリコール酸共重合 体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ力プロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリブチレンァ ジぺ一卜などの生分解性脂肪族ポリエステルからなる群から選択される少なくとも一 つのポリマーである請求項 5に記載のハニカム構造を有する生分解性フィルム。
7.該生分解性脂肪族ポリカーボネートがポリプチレンカーボネート、ポリエチレン力 ーポネートからなる群から選択される少なくとも一つのポリマーである請求項 5記載 のハニカム構造を有する生分解性フィルム。
8.該生分解性ポリマーがポリ乳酸またはポリ乳酸ーポリグリコール酸共重合体で あることを特徴とする請求項 4から 6のいずれか 1項に記載のハニカム構造を有する 生分解性フィルム。
9.該リン脂質がホスファチジルエタノールァミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジ ルセリン、ホスファチジルグリセロールおよびそれらの誘導体からなる群から選択さ れてなる請求項 4または 5に記載のハニカム構造を有する生分解性フィルム。
1 0.該リン脂質が L— a—ホスファチジルエタノールァミンであることを特徴とする請 求項 4から 9のいずれか 1項に記載のハニカム構造を有する生分解性フィルム。
1 1 .該リン脂質が L一 —ホスファチジルエタノールァミンジォレオイルであること を特徴とする請求項 1 0に記載のハニカム構造を有する生分解性フィルム。
1 2.該生分解性ポリマーと該リン脂質の組成比が 1： 1から 1 000 : 1であることを特 徵とする請求項 4項に記載のハニカム構造を有する生分解性フイルム。
1 3.請求項 4または 5項に記載の生分解性フィルムからなる癒着防止材。
4.生分解性ポリマーの有機溶媒溶液を、相対湿度 50〜95%の大気下で基板上 にキャストし、該有機溶媒を徐々に蒸散させると同時に該キャスト液表面で結露させ、 該結露により生じた微小水滴を蒸発させることで得られるハニカム構造を有する生 分解性ポリマーフィルムを用いたことを特徴とする請求項 1または 13項に記載の癒 着防止材の製造方法。
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