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WO2004083184A1 - 受容体拮抗剤 - Google Patents

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WO2004083184A1
WO2004083184A1 PCT/JP2004/003496 JP2004003496W WO2004083184A1 WO 2004083184 A1 WO2004083184 A1 WO 2004083184A1 JP 2004003496 W JP2004003496 W JP 2004003496W WO 2004083184 A1 WO2004083184 A1 WO 2004083184A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
optionally substituted
compound
hydrocarbon group
formula
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2004/003496
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Fumio Itoh
Shuji Hinuma
Naoyuki Kanzaki
Yoshihiro Banno
Hiromi Yoshida
Hirokazu Matsumoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd, Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority to US10/549,889 priority Critical patent/US20070117840A1/en
Priority to EP04721010A priority patent/EP1604983A4/en
Publication of WO2004083184A1 publication Critical patent/WO2004083184A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the present invention relates to an R FRP receptor function modulator having an isoquinolinone skeleton useful as a medicament such as an analgesic.
  • RFRP-1 Secreted peptides called RFRP-1, RFRP-2 and RFRP-3 and a G protein-coupled receptor protein T7 ⁇ 022 (hereinafter abbreviated as RFRP receptor) to which the secreted peptide binds are known ( WOO 0/2944 1).
  • RFRP-1, RFRP-2 and RFRP-3 have a prolactin secretion regulating action (WO 01/66134).
  • Isoquinoline compounds are known to have PDE V inhibitory action, ACAT inhibitory action, tachykinin antagonistic action (eg, analgesic action), anticonvulsant action, dipeptidyl peptidase (DPP) IV inhibitory action, etc.
  • tachykinin antagonistic action eg, analgesic action
  • DPP dipeptidyl peptidase
  • An object of the present invention is to provide a synthetic compound having an excellent antagonism to an RFRP receptor. Disclosure of the invention The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-described problems, and as a result, have found that a compound having an isoquinolinone skeleton or a salt thereof has unexpectedly excellent RFRP receptor Based on these findings, it has been found that it has body antagonism and has excellent properties as a pharmaceutical such as stability, and is a safe and useful drug as an analgesic. Thus, the present invention has been completed.
  • R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted
  • R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 2 represents a group represented by the formula —CO YR 5
  • Y is a bond, an optionally substituted alkylene group, ⁇ , S or NR 6
  • R 6 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 5 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 3 is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, Conversion which may be hydroxy group, an optionally substituted amino group, or the formula one S (O) nR 7 (R 7 is optionally substituted hydrocarbon group
  • ring B represents an optionally substituted benzene ring, and other symbols have the same meanings as described in the above (1).
  • the agent according to the above (1) comprising the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof;
  • ring B is an optionally substituted benzene ring
  • Z is a bond, an optionally substituted alkylene group, 0, S or NR 1Q
  • R 1Q is a hydrogen atom
  • R 8 and R 9 each represent an optionally substituted branched hydrocarbon group, and the other symbols represent the above (1)
  • the meaning is as described.
  • ring B represents an optionally substituted benzene ring
  • R 11 represents an optionally substituted hydroxy group.
  • the agent according to the above (1) comprising a compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof: (6)
  • the agent according to the above (1) which is an analgesic, an analgesic agent for promoting an analgesic effect of another analgesic, or an agent for avoiding tolerance by another analgesic.
  • Hyperprolactinemia pituitary gland tumor, mesencephalic tumor, menstrual abnormalities, stress, autoimmune diseases, prolactinoma, infertility, impotence, amenorrhea, milk leakage, acromegaly, Chiari-Flomer (Chiari- Frommel) Syndrome, Argonz-del Castilo Syndrome, Forbes-Albright
  • the agent according to (1) which is a glucagon secretion inhibitor, a hypoglycemic agent or a urine production inhibitor;
  • the agent according to the above (1) which is an agent for preventing and treating arteriosclerosis, thrombotic disease, dyspepsia or memory learning disorder.
  • ring B represents an optionally substituted benzene ring
  • X represents a bond
  • ⁇ NR 4
  • R 4 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • Z is a bond, an optionally substituted alkylene group, ⁇ , S or NR 1Q (R 1Q is a hydrogen atom, an optionally substituted carbon Represents a hydrogen group or an optionally substituted heterocyclic group)
  • R 12 and R 13 each represent an optionally substituted C 3 or more hydrocarbon group.
  • R 3 is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted amino group or a group represented by the formula —S ( ⁇ ) nR 7 (R 7 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and n represents an integer of 0 to 2).
  • ring B represents an optionally substituted benzene ring
  • R 11 represents an optionally substituted hydroxy group.
  • R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 2 represents a group represented by the formula -COYR 5 (Y Represents a bond, an optionally substituted alkylene group, ⁇ , S or NR 6 (R 6 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group)
  • R 5 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 3 is optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, location Which may be hydroxy group, an optionally substituted amino group, or the formula one S ( ⁇
  • R 7 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and n represents an integer of 0 to 2).
  • R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 2 represents a group represented by the formula -COYR 5 (Y Represents a bond, an optionally substituted alkylene group, 0, S or NR 6 (R 6 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group)
  • R 5 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 3 represents a hydrocarbon group which may be substituted, a heterocyclic group which may be substituted, An optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted amino group or a group of the formula —S (
  • (26) ring A may be substituted with a substituent selected from substituent group A (i) an aromatic hydrocarbon ring having 6 to 14 carbon atoms or (ii) a nitrogen atom, a sulfur atom and One or two selected from oxygen atoms, including one to four heteroatoms; 5 is a 14-membered aromatic heterocycle;
  • Substituent group B [nitro group, hydroxy group, oxo group, cyano group, carpamoyl group, mono or di-( ⁇ _ 6 alkyl-carbamoyl group (the alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, alkoxy group may be substituted), mode no or di c 2 - 6 Arukeniru force Rubamoiru group (the Aruke alkenyl group is a halogen atom, hydroxy group, may be substituted with an alkoxy group), a mono - or Or mono- or di-benzyl mono-rubamoyl, mono- or di-benzyl mono-rubamoyl, — 6-alkoxy mono-rubamoyl, ( ⁇ _ 6- alkyl sulfo mono-rubamoyl, alkoxy mono-rubamoyl, Amino-carbamoyl group, mono- or di- 6-alkylamino-functional rub
  • thio group pyridinium Jiruchio group, phenylene thioether primary alkyl group, pyridylthio one (6 alkyl group, optionally halogenated ( ⁇ -6 alkylsulfinyl group, Fuenirusu Rufiniru group, Hue Nils sulfide two Lou C _ 6 alkyl
  • heteroatom selected from optionally substituted benzoyl group, oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom, etc.
  • Membered heterocyclic group (the heterocyclic group may be substituted with ( ⁇ -6 alkyl)), at least one heteroatom selected from oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom, etc.
  • the heterocyclic group may be substituted by C DOO 6 alkyl Le group), hydroxy I amino group, ⁇ Bok 6 Arukokishiimino group, Ariru group, halogenated Linear or branched Ci_ 4 alkylenedioxy group, peridoido group and alkyl-perido group which may be substituted, linear or branched.
  • Substituent A 5- to 16-membered aromatic containing at least one heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen which may be substituted with a substituent selected from group B.
  • R A CO-, R A OCO-, R A S0 2 -, R A SO- or R A OPO OR B) -
  • R A is substituted for (aa) a hydrogen atom (bb) above also good charcoal hydrocarbon group or substituted for (cc) above indicates also heterocyclic group
  • R B represents a (aa) a hydrogen atom or (bb) the above optionally substituted hydrocarbon group) (Hereinafter referred to as an acyl group)
  • R c is (aa) a hydrogen atom, (bb) an optionally substituted hydrocarbon group, or (cc) an optionally substituted heterocyclic group, ) (Hereinafter, a carboxyl group which may be esterified), (d)
  • a hydroxy group which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of (hereinafter, an optionally substituted hydroxy group),
  • a thiol group which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of (hereinafter, optionally substituted thiol group),
  • amino group which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of (hereinafter, an amino group which may be substituted),
  • X is (i) a bond
  • n is an integer of 0 to 2), the agent according to the above (1),
  • ring B is a benzene ring which may be substituted with a substituent selected from group A,
  • R 12 and R 13 may also be substituted with a substituent each selected from the substituent group B, (i) linear or branched C 3 _ i 5 Arukiru group or (ii) C 3 _ 1Q A cycloalkyl group,
  • n an integer of 0 to 2
  • Figure 1 shows the results of examining changes in blood glucose levels when RFRP-1 was intravenously administered to unanesthetized rats.
  • (- ⁇ _) indicates the blood of the group administered with physiological saline
  • (1-1) indicates the blood of the group administered with RFRP-11 nmo1 / kg
  • (- ⁇ -1) indicates the blood of the group administered RFRP-1 10 nmo1 / kg.
  • FIG. 2 shows the results of examining the change in blood glucagon concentration when intravenously administering RFP-1 to conscious rats.
  • (1 ⁇ 1) is the saline administration group
  • (- ⁇ 1) is the RFRP— 11 nmo1 / kg administration group
  • (1) is the RFRP—
  • FIG. 3 shows the results of examining the change in blood insulin concentration when intravenously administering RFP-1 to conscious rats.
  • ((1 ⁇ —) is a group administered with physiological saline
  • (1A—) is a group administered with RFRP-11 1 nmo1 / kg
  • Figure 4 shows the rate of freezing in the clue test when RFRP-1 ( ⁇ ) and saline ( ⁇ ) were administered intraventricularly.
  • the vertical axis shows the freezing () on the 1st and 2nd days after administration as the mean soil standard error.
  • ring A represents an optionally substituted aromatic ring.
  • an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic heterocyclic ring is used.
  • an aromatic hydrocarbon ring having 6 or 14 carbon atoms such as a benzene ring and a naphthylene ring is used, and among them, a benzene ring is preferably used.
  • aromatic heterocyclic ring examples include, for example, a 5- to 14-membered (single-ring, 2-ring) compound containing one or two or one to four heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom.
  • Cyclic or tricyclic preferably a 5- to 10-membered, more preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocycle.
  • the above “5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocycle” includes, for example, thiophene, franc, oxazole, benzo [b] thiophene, benzo [b] furan, benzimidazo 1-yl, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazo 1-, purine, 4H-quinolizine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, kylbazol; 8-carboline, phenanthridine, acridine phenazine, thiazol, iso
  • aromatic heterocycles having no basicity are preferred.
  • One or more (preferably one or two) aromatic heterocycles such as thiophene, furan, indole, carbazole, thiazol, isothiazole, or isoxazole, or one or more of these rings (preferably a single ring)
  • a ring formed by condensing with a non-basic aromatic ring eg, a benzene ring or the like
  • thiophene is particularly preferably used.
  • Ring B represents an optionally substituted benzene ring.
  • substituents which ring A or ring B may have include, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a cyano group, Optionally substituted hydrocarbon group, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted hydroxy group, optionally substituted thiol group, substituted sulfinyl group, substituted sulfonyl group, substituted And an optionally substituted carboxyl group or an alkylenedioxy group (hereinafter referred to as a substituent group A).
  • a substituent group A an optionally substituted carboxyl group or an alkylenedioxy group
  • hydrocarbon group of the “optionally substituted hydrocarbon group” as a substituent that the ring A or the ring B may have include, for example, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, a cycloalkenyl group And alkynyl groups, aralkyl groups, aryl groups and the like.
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, tridecyl, tetradecyl , such as "straight-chain or branched alkyl group" such as a pen evening decyl, good Mashiku is used is C i 8 alkyl groups, more preferably used is ( ⁇ _ 6 alkyl groups, more preferably ( ⁇ _ 4 alkyl group is used.
  • cycloalkyl group for example, cyclopropyl, cyclobutyl, consequent opening pentyl, cyclohexyl, cycloheptyl cyclohexane, Shikurookuchiru, "c 3 _ 1 0 cycloalkyl group” such as Adama pentyl and the like are used, more preferably Is c 3
  • _ 8 cycloalkyl group is used, more preferably need use the C 5 _ 7 cycloalkyl group.
  • alkenyl group for example pinyl, Ariru, isoproterenol base sulfonyl, 3 Buarticulu, 3 Okuparu, 9 Oku evening and "C 2 _ 1 8 alkenyl group” such as decenyl are used, more preferably C 2 _ 6 alkenyl group is used, or more favorable Mashiku is C 2 4 alkenyl group is used.
  • cycloalkenyl group for example Shikuropuro base sulfonyl, Shikurobute alkenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl cyclohexane, etc.
  • C 3 1 0 cycloalkenyl group such as Shikurooku thenyl are used, more preferably.
  • C 3 8 cycloalkenyl group are used, more preferably C 5 _ 7 cycloalkenyl Le group is used.
  • alkynyl group for example, Echiniru, 1-propynyl, prop Rugiru, 1 one heptynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, and "C 2 one 8 alkynyl group” such as three to pentynyl used is more preferably used are C 2 _ 6 alkynyl group, more preferably Ru used are C 2 _ 4 alkynyl group.
  • Ararukiru group such as c 7 one 1 6 Ararukiru group is used, specifically, for example, benzyl, phenethyl, 3 _ phenylpropyl, 4-Fuenirubu phenylene Lou C i-6 alkyl, such as chill And a naphthyl mono ( ⁇ _ 6 alkyl group such as (1-naphthyl) methyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl and the like.
  • aryl group examples include aromatic monocyclic, bicyclic or tricyclic C 6 ⁇ 4 aryl groups such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, phenanthryl and anthryl, and biphenyl group, tolyl group is used, preferably, phenyl, and C 6 _ i Q Ariru group .. more preferably the naphthyl phenyl are used.
  • substituents which the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” as the substituent which the ring A or the ring B may have include, for example, (i ) A nitro group, (ii) a hydroxy group, an oxo group, (iii) a cyano group, (iv) a carbamoyl group, (V) a mono- or di- 6- alkyl-carbamoyl group (for example, N-methylcarbamoyl, N- E Ji carbamoyl, N, N- dimethyl-carbamoyl, N, etc.
  • N- GETS Ji carbamoyl the alkyl group is a halogen atom, hydroxy group, (which may be substituted with such ⁇ _ 6 alkoxy group), mono - also Is a di-C 2 _ 6 alkenyl group (eg, N-aryl group); the alkenyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, or the like; H Cycloalkenyl - Power Rubamoiru group, mono one or Jibenjiru Ichiriki Rubamoiru groups, C E _ 6 alkoxy Ichiriki Lupo two Rukaru Bamoiru group, ( ⁇ _ 6 alkyl sulfonyl Lou force Rubamoiru groups, C ⁇ - 6 alkoxy - force Rubamoiru group, Amino-functional rubamoyl group, mono- or di- ( 6- alkylamino-functional rubamoyl group, mono- or di-phenylamino-functional
  • halogenated alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, Butyl, etc.
  • optionally halogenated C 2 _ 6 alkenyl groups eg, vinyl, aryl, 2-butenyl, 3-butenyl, etc.
  • optionally halogenated-6 alkylthio groups eg, , Methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, etc.
  • alkyl group is a halogen atom, hydroxy group, ( ⁇ - 6 alkoxy group such as (Optionally substituted)), (xW C —ioacyl-amino group (eg, alkanoylamino (eg, formylamino, acetylamino, trifluoroacetylamino, propionylamino, pivaloylamino, etc.)), benzoylamino, —6-alkyl Sulfonylamino (eg, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, etc.), C 6 ⁇ 0 arylsulfonylamino (eg, benzene
  • Benzyloxycarbonylamino optionally halogenated alkoxyl-aminopropyl, mono- or di-C 6 alkyl-alkyl rubamoylamino, (xxi) mono- or di-6-alkylamino group (eg .. Mechiruamino - E Chiruamino, Jimechiruamino, Jechiruamino like;. the alkyl group is a halogen atom, hydroxy group, may be substituted by such ( ⁇ _ 6 alkoxy group), mono
  • di— — 6 alkanoylamino groups for example, formylamino, acetylamino, etc .; the alkanoyl groups may be substituted with a halogenogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, etc.), phenylamino, benzylamino, C 6 alkyl (C 7 _ 16 aralkyl) amino group (eg — 6 alkyl (benzyl) amino), 6 alkanol ( ⁇ 7 _ 16 aralkyl) amino group (eg, C i- 6 ) Amino), (xxi i) 4- to 6-membered cyclic amino group (for example, 1-azetidinyl, 1-1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-piperazinyl, etc.), 4- to 6-membered cyclic amino-functional ruponyl group ( For example, 1-azetidinyl
  • heterocyclic monocarbonyl groups for example, 2- or 3-Chenylcarbonyl, 2- or 3-furylcarbonyl, 3-, 4-mono or 5-pyrazolylcarbonyl, 2-, 4—ma 5- Thiazolyl carbonyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl carbonyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl carbonyl, 1, 2, 3- or 1, 2, 4-triazolyl carbonyl, 1 H— or 2 H—tetrazolylcarbonyl, 2, 3- or 4-pyridylcarbonyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl carbonyl, 3- or 4-pyridazinyl carbonyl, quinolyl carbonyl
  • the heterocyclic group may be substituted with an alkyl group, etc.), (xxv ii) a hydroxyimino group, an alkoxyximino group, an aryl group (for example, 1 or 2 —Naphthyl, etc.),
  • Alkyl-perido group eg, methyl perido, ethyl perido, etc.
  • substituent B group Alkyl-perido group
  • the “hydrocarbon group” may have 1 to 5 of these substituents at substitutable positions, and when it has 2 or more, the substituents may be the same or different.
  • heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent which the ring A or the ring B may have include, for example, an atom (ring atom) constituting a ring system, Oxygen atom At least one (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) heteroatom 1 to 3 (preferably 1 to 2) selected from a sulfur atom, a nitrogen atom and the like 5 to 5 And a 16-membered aromatic heterocyclic group, a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group), and the like.
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 3,4-oxadiazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups such as pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and triazinyl; and, for example, benzofuranyl, isobenzofurael, benzo [b] chenyl, inn Drill, isoindo
  • non-aromatic heterocyclic group examples include oxilanyl, azetidinyl, oxetanyl, cesinyl, pyrrolidinyl (preferably, 1-pyrrolidinyl), tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidinyl (preferably, 1-piberidinyl) Or 4-piberidinyl), tetrahydroviranyl, morpholiel, thiomolforinyl, piperazinyl, 1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl, etc., with 3 to 8 members (preferably 5 to 6 members) saturated or unsaturated
  • non-aromatic monocyclic heterocyclic groups aliphatic monocyclic heterocyclic groups
  • saturated preferably saturated
  • 2,3-dihydroindolyl 1,3-dihydroisoindolyl, etc.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” is preferably a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group.
  • substituents which the “heterocyclic group” may have include a “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” as a substituent that the ring A may have.
  • the same number of similar groups as the substituents (substituent group B) which may be possessed are used.
  • Optionally substituted amino group as a substituent which ring A or ring B may have-"optionally substituted hydroxy group” and "optionally substituted thiol group” Is a substituent such as an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally esterified carboxyl group, an optionally substituted rubamoyl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • an "amino group”, a "hydroxy group”, and a "thiol group” which may have the following.
  • Examples of the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” include the following: As the preferred substituent, the same groups as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “complex ring group” in the “optionally substituted heterocyclic group” are used. . Further, the substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” are each a “substituted group that the ring A may have. And the same number of the same substituents as the substituents (substituent group B) in the "optionally substituted hydrocarbon group” and the "optionally substituted heterocyclic group”.
  • acyl group and the “optionally esterified alkoxyl group” are each an “acyl group” as a substituent which ring A described below may have. And the same groups as the “optionally esterified hydroxyl group” and the like.
  • the ⁇ optionally substituted amino group '', ⁇ optionally substituted hydroxy group '' and ⁇ optionally substituted as good thiol group " (i) a halogen atom (e.g. fluorine, chlorine, bromine, iodine), an optionally halogenated ( ⁇ - 6 alkoxy (e.g. methoxy, E Bok alkoxy, triflate Ruo b methoxy, 2,2,2-trifluoro mouth ethoxy, trichloromethoxy, 2,2,21-trichloro mouth ethoxy, etc., optionally substituted phenyl (preferably optionally halogenated alkyl group. which may be C i _ 6 alkoxy group, etc.
  • a halogen atom e.g. fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • ⁇ - 6 alkoxy e.g. methoxy, E Bok alkoxy, triflate Ruo b methoxy, 2,2,
  • phenyl optionally substituted with a substituent selected from a carboxyl group and a halogen atom
  • 5 to 1 0-membered Hajime Tamaki , 2- or 3-phenyl, 2- or 3-furyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 4 —Or 5—oxazolyl, 1,2,3—or 1,2,4-triazolyl, 1 H— or 2 H—tetrazolyl, 2-, 3 _ or 4 monopyridyl, 2—, 4— or 5 —Pyrimidyl, 3_ or 4—pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, etc.
  • a lower alkyl which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a heterocyclic group which may be substituted with an alkyl group or the like (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert) - butyl, C WINCH 6 alkyl or the like hexyl, etc. pentyl,), (ii) Ashiru (e.g.
  • - 6 Arukanoiru eg, formyl, Asechiru, propionyl, pivaloyl, etc.
  • Benzoiru alkylsulfenyl Honiru (for example, methanesulfonyl and the like) , benzenesulfonyl), an optionally halogenated ( ⁇ _ 6 alkoxycarbonyl (e.g., methoxycarbonyl, E Bokuki Shikaruponiru, triflumizole Ruo b methoxycarbonyl, 2, 2, 2-Torifuruoro ethoxy Cal Poni Le, trichloromethoxy Cal Poni Le , 2, 2, 2—Triclo Ethoxycarbonyl, etc.), optionally substituted with phenyl ( ⁇ _ 6 alkoxycarbonyl (eg, benzyloxycarbonyl), optionally substituted carpamoyl group (eg, carbamoyl, N-methyl) Carbamoyl,
  • a heterocyclic group such as the same group as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent which ring A may have
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkoxy eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-ato Furuoroetokishi, trichloromethoxy, 2,
  • An aryl group which may be substituted by a substituent such as a methyl group eg, an aryl group in the “optionally substituted hydrocarbon group” as a substituent which ring A may have
  • Preferred examples thereof include an “amino group”, a “hydroxy group”, and a “thiol group” which may have a substituent such as a similar group.
  • N, N-disubstituted amino may be combined with a nitrogen atom to form a “cyclic amino group”.
  • cyclic amino group examples include 1-azetidinyl, 1 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino (sulfur atom may be oxidized), 1-piperazinyl and lower alkyl in 4-position (e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, into hexyl etc.
  • Ararukiru e.g., benzyl, C 7 _ 1 0 Ararukiru such as phenethyl
  • Ariru e.g., phenyl, 1 one naphthyl, C 6, such as 2 _ naphthyl - 1 0 Aryl, etc.
  • acyl eg, formyl, acetyl, benzoyl, methylsulfonyl, benzenesulfonyl, ethoxycarponyl, benzyloxyca
  • 1 Piperajiniru like have a like Poniru etc.
  • a cyclic amino group of 5-6 membered is used.
  • the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” includes the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” as a substituent that ring A may have The same groups as described above are used.
  • the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” the “heterocyclic group which may be substituted” in the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent which ring A may have The same group as the “ring group” may be used.
  • the substituents which may be substituted on the hydroxy group and the amino group which are the substituents of the “substituted sulfinyl group” and the “substituted sulfonyl group” are the substituents that the ring A may have, respectively.
  • substituents of the “substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” which are the substituents of the “substituted sulfinyl group” and the “substituted sulfonyl group”, ring A is present.
  • substituent group B substituent group in the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” as the optional substituent Number used.
  • the "Ashiru group" as the ring A or ring B is the substituent which may have, for example, R A carboxylic acid such as COOH, for example sulfonic acids such as RAS_ ⁇ 3 H, eg if R A S_ ⁇ 2 H Or a phosphoric acid such as R A ⁇ P ⁇ (OR OH, where R A is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R B represents a hydrogen atom or an optionally substituted carbon hydrocarbon group
  • Ashiru group is used obtained by removing ⁇ _H group etc., more specifically R a C_ ⁇ , R a ⁇ _C ⁇ , R A S 0 2, R A S_ ⁇ , R A OP_ ⁇ (OR B) (in the formula Is the same as defined above).
  • substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” each of the “substituted or substituted heterocyclic group” The same groups and the like as the substituents (substituent group B) in the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” are used.
  • the R A CO such as formyl, Asechiru, propionyl, Puchiriru, I Sobuchiriru, valeryl, isovaleryl, Pibaroiru, to Kisanoiru, Shikurobu Tan carbonyl, cyclopentane carbonyl, hexane carbonyl cyclohexane, click port Bok sulfonyl Benzoiru, Nikochinoiru, Isonikochinoiru RACO such as acetyl propionyl and butyryl valeryl, in which RA is a lower (CH) alkyl group; and more preferably RACO and the like.
  • the R A OC_ ⁇ such as methoxy Cal Poni Le, ethoxycarbonyl, Propo alkoxycarbonyl tert - such butoxide deer Lupo sulfonyl.
  • tert - R A such as butoxycarbonyl is lower bets 6) alkyl group R A ⁇ CO And the like are more preferable.
  • the R A S_ ⁇ 2 R A for example, eight halogenated which may be an alkyl group (e.g., methyl, triflusulfuron Ruo b such as methyl), or halogen atom.
  • halogenated which may be an alkyl group (e.g., methyl, triflusulfuron Ruo b such as methyl), or halogen atom.
  • Bok 6 alkyl and - 6 which may be phenyl group substituted with a substituent selected from alkoxy (e.g., phenyl, p- tolyl, etc.) and the like are preferable.
  • Examples of the “optionally substituted carbamoyl group” as a substituent which ring A or ring B may have include unsubstituted carbamoyl, N-monosubstituted carbamoyl and N, N-diamine. Replacement strength Lubamoyl.
  • the “optionally substituted rubamoyl group” may have the following substituents: Groups similar to the substituents of the "amino group” of the “optionally substituted amino group”("optionally substituted hydrocarbon group", “acyl group”, “carboxyl group which may be esterified””," it is optionally substituted force Rubamoiru group "(preferably, a force Rubamoiru, N- methylcarbamoyl, N, N- dimethylcarbamoyl, lower, such as phenylene carbamoyl (C i - e) alkyl group, C 6 - A carpamoyl group which may be substituted with 1 to 2 substituents such as a 14 aryl group (eg, a phenyl group), and an "optionally substituted heterocyclic group”.
  • examples of the cyclic aminocarbonyl include 1-azetidinyl Carbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl thiomorpholinocarbonyl (sulfur atom may be oxidized), 1-piperazinylcarbonyl and lower alkyl at 4-position (eg, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, ter t-butyl, 6 alkyl or the like hexyl, etc.
  • Ararukiru e.g., benzyl, C 7 _ 1 such phenethyl () Ararukiru etc.
  • Ariru e.g., phenyl, 1 C, such as 1-naphthyl and 2-naphthyl, aryl, etc.
  • acyl group eg, formyl, acetyl, benzoyl, methyl
  • Aminokaruponiru from 3 8-membered, such as piperazinyl Luca Lupo sulfonyl (preferably 5-6 membered) is used.
  • Examples of the “optionally esterified carboxyl group” as a substituent which ring A or ring B may have include a group represented by the formula —COORC (R c is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted or And the like, which represents an optionally substituted heterocyclic group), among which free carboxyl, lower alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, heterocyclicoxycarbonyl, and heterocyclic Ring methyloxycarbonyl and the like are preferably used. It is.
  • ring A has As the optionally substituted substituent, the same groups as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” can be mentioned. Used. Further, the substituent which the “hydrocarbon group” and the “heterocyclic group” may be substituted each may be a “optionally substituted hydrocarbon” as a substituent that the ring A may have. The same groups as the substituents (substituent group B) which may be possessed by the “hydrocarbon group” in “group” and the “heterocyclic group” in “optionally substituted heterocyclic group” Number used.
  • lower alkoxyl propyl examples include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxyl propyl, isopropoxyl propyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxyl Karuponiru, isopentyl Ruo propoxycarbonyl two;! /, etc.
  • alkoxycarbonyl such as neopentyl Ruo carboxymethyl Cal Poni Le is like et be, among others methoxy Cal Poni Le, ethoxy Cal Poni le, etc. C i _ 3 alkoxycarbonyl Cal Poni Le etc. propoxy Cal Poni le are preferred.
  • the “lower alkoxycarbonyl” may have a substituent in the “lower alkyl” part of the “lower alkoxy”, and the substituent may be “substituted” as a substituent that ring A may have.
  • the same number as the group (substituent group B) exemplified as the substituent which the "hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” may have is used.
  • the "Ariruokishi force Ruponiru" for example, phenoxy force Ruponiru, 1 - naphthoquinone deer Lupo sulfonyl, such as 2-naphthoquinone deer Lupo alkenyl C 7 - 1 2 Ariruoki Shikaruponiru like.
  • the " ⁇ Lal Kill O alkoxycarbonyl" for example, base Nji Ruo propoxycarbonyl two Le, Hue phenethyl Ruo carboxymethyl cull Poni C 7 ⁇ 5 Ararukiruokishi force Ruponiru such as Le (preferably, C 6 - 1 0 ⁇ Li Ichiru - alkoxy —Carbonyl, etc.) are preferred.
  • the heterocyclic ring in the “heterocyclic oxycarbonyl” and the “heterocyclic methyloxycarbonyl” includes the “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent that the ring A may have.
  • the same ones as in the "heterocycle” are used, and for example, pyridyl, quinolyl, indolyl, beridinyl, tetrahydroviranyl and the like are preferably used.
  • Each of the “aryloxyl-onyl”, “aralkyloxyl-onyl” and “heterocyclic oxyl-onyl” may have a substituent, and the substituent may be a substituent which ring A may have.
  • the substituent may be a substituent which ring A may have.
  • the same groups and the like as the groups (substituent group B) listed as the substituents that the “hydrocarbon group” may have are used.
  • Examples of the “ ⁇ 3 alkylenedioxy group” as a substituent which ring A or ring B may have include methylenedioxy, ethylenedioxy and the like.
  • the substituent which ring A or ring B may have may be a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) or a halogen atom (eg, fluorine, etc.) which may be substituted with C! 6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl. Propyl, isopropyl, butyl, etc.), alkoxy groups, optionally substituted C 6 _
  • aryl group preferably, phenyl which may be substituted with a substituent selected from an alkyl group which may be halogenated, a propyloxyl group and a halogen atom
  • aralkyloxy group preferably, benzyloxy which may be substituted with a substituent selected from an octa-genated C i _ 6 alkyl group, carbonyl group and octa-gen atom
  • Alkylenedioxy groups eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc. are preferably used.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • halogen atoms eg, fluorine, etc.
  • Alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.
  • alkoxy Group is optionally substituted C 7 _ 1 6
  • Ararukiruo alkoxy group preferably, an optionally halogenated ( ⁇ -6 alkyl group, substituted with a substituent selected from Karupoki sill groups and halogen atoms Benzyloxy, etc.
  • (trialkylenedioxy groups eg, methylenedioxy, And the like.
  • substituents may be substituted at substitutable positions on ring A or ring B, and when there are two or more, the substituents may be the same or different. Among them, it is preferable that the 1-isoquinolinone skeleton has a substituent at the 6-position or (and) the 7-position.
  • R 1 2 is hydrogen atom, optionally substituted with a halogen atom a halogen atom not good ( ⁇ -6 alkyl group, a C 6 ⁇ 4 Ariru group or C 7 6 Ararukiruokishi group
  • R 1 3 represents a halogen atom , which may be substituted with a halogen atom ( ⁇ -6 alkyl group or the C 7 _ E 6 Ararukiruokishi group
  • the R 1 4 and R 1 5 is C _ 6 alkoxy groups was mesenchymal port Gen atoms respectively
  • R 16 and R 17 each represent a C i _ 6 alkoxy group.
  • a benzene ring represented by the following formula is preferably used.
  • R 12 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group optionally substituted by a halogen atom, a C 6 14 aryl group or a C 7 16 aralkyloxy group
  • R 1 3 represents a halogen atom
  • R 1 4 and R 1 5 were respectively or a halogen atom or an alkoxy group.
  • the benzene ring represented by is preferably used.
  • the R 1 2 a hydrogen atom, a halogen atom, optionally substituted by halogen atom ( ⁇ _ 6 alkyl or C 6 Ararukiruokishi group.
  • X is a bond
  • 0, NR 4 R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group) or an optionally substituted alkylene Represents a group. .
  • alkylene group of the “optionally substituted alkylene group” for X for example, an alkylene group such as methylene, ethylene, and propylene is used, and among them, methylene is preferable.
  • the substituent of the “alkylene group” includes the “substituent” (substituent group B) of the “optionally substituted hydrocarbon group” as the substituent that the ring A may have. Similar ones are used.
  • X is preferably an optionally substituted alkylene group, particularly preferably an alkylene group such as methylene, ethylene and propylene, and particularly preferably methylene.
  • R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' for R 1 those similar to the aforementioned ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' as the substituent which the ring A optionally has may be mentioned.
  • the “hydrocarbon group” and the “heterocyclic group” may each have 1 to 5 (preferably 0.1 to 3) substituents at substitutable positions, and may have 2 or more substituents. When it has, the substituents may be the same or different.
  • R 1 represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted C 1.
  • Examples of the “optionally substituted alkyl group” include, for example, those substituted with a halogen atom (eg, fluorine, etc.), alkoxy monopropyl, (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, etc.) ( ⁇ -6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.) may be used, among which isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl - branched C 3 _ 6 alkyl groups such as butyl are preferred.
  • a halogen atom eg, fluorine, etc.
  • alkoxy monopropyl eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbony
  • the "which may C 4 ⁇ Li Ichiru group optionally substituted" for example, one 3 Al Kirenjiokishi (eg, Mechirenjiokishi) with optionally substituted c 6 _ 14 even if ⁇ Li - Le group (e.g., phenyl) Are used.
  • R 2 is a group represented by the formula COYR 5 (Y is a bond, an optionally substituted alkylene group, ⁇ , S or NR 6 (R 6 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or R 5 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group), and R 5 represents an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • alkylene group of the “optionally substituted alkylene group” represented by Y examples include, for example, methylene, ethylene, propylene and the like. An alkylene group or the like is used, and among them, methylene is preferable.
  • the substituent of the “alkylene group” includes the “substituent” (substituent group B) of the “optionally substituted hydrocarbon group” as the substituent which the ring A may have. Similar ones are used. .
  • R 2 a group represented by the formula: COYR 5 is preferable.
  • O is particularly preferable.
  • R 6 for example, a hydrogen atom Ya methyl, C _ 6 alkyl groups such as Echiru preferred.
  • R 5 is an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted Cg-!
  • a cycloalkyl group (preferably, C 3 _ 8 cycloalkyl group), arbitrarily, etc. is preferred substituted C 7 _ i 6 optionally Ararukiru group optionally substituted heterocyclic group.
  • Cycloalkyl group, C 7 _ 16 Ararukiru group, the heterocyclic group substituents which may be possessed by the ring A is a substituent which may have "optionally substituted hydrocarbon group"
  • the same substituents (substituent group B) as the “hydrocarbon group” may have.
  • a halogen atom e.g., such as off Tsu-containing
  • amino group mono - or di - C i_ 6 alkylamino group (e.g., dimethylcarbamoyl Ruamino)
  • alkyl (C 7 - 16 Ararukiru) amino group e.g., methyl (base Njiru) amino
  • 4 to 6-membered cyclic amino group e.g., 1 Azechijiniru, 1 one-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-piperazine alkenyl, especially 1-pyrrolidinyl
  • a substituent which optionally may CI_ 6 alkyl group (e.g.
  • cycloalkyl group as, for example, halogen of which may be C bets 6 alkyl group optionally substituted Shikuropuropi Le, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexylene hexyl, Adamanchiru such virtuous preferred, among others 0 3 - 8 preferably such cycloalkyl group, especially c 5 _ 7 Shikuroa alkyl group.
  • the "which may C 7 6 Ararukiru group optionally substituted" for example, alkyl which may be substituted with a halogen atom (e.g., methyl, Echiru, propyl, etc.) which may be optionally c 7 substituted like _ 16 Aralkyl groups (eg, benzyl) are preferred.
  • a halogen atom e.g., methyl, Echiru, propyl, etc.
  • c 7 substituted like _ 16 Aralkyl groups eg, benzyl
  • R 5 in particular, branched isomers such as isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.
  • C 3 C 3 such as _ 6 alkyl group Ya Adamanchiru - 1Q cycloalkyl group is preferable, and Riwake Isopuchiru, sec- butyl .. tert -. Branched C 3 _ 6 alkyl groups such as butyl are preferred.
  • R 3 is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted complex ring group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted amino group, or a group represented by the formula 1 S ( O) n represents a group represented by n R 7 (R 7 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and n represents an integer of 0 to 2).
  • Optionally substituted hydrocarbon group represented by R 3, "but it may also be substituted heterocyclic group", “optionally substituted hydroxy group” and "Yoi substituted Amino Examples of the “group” include “optionally substituted hydrocarbon group”, “optionally substituted heterocyclic group”, and “optionally substituted hydroxy” as a substituent which ring A may have. The same groups as those described for “group” and “optionally substituted amino group” are used.
  • n represents an integer of 0 to 2, with 0 being preferred.
  • R 3 represents an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted A mino group or an optionally substituted hydrocarbon group is preferred, and among them, an optionally substituted hydroxy group is preferred.
  • a hydroxy group which may be substituted with a hydride group is preferred.
  • a halogen atom eg, fluorine, etc.
  • an alkoxy-carbonyl eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, etc.
  • monono or dialkylamino eg, dimethylamino
  • 4- to 6-membered cyclic amino groups eg, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-piperazinyl, etc., especially 1-pyrrolidinyl
  • oxygen atom sulfur atom, nitrogen atom, etc.
  • a 5- to 16-membered aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom eg, indolyl
  • 6-alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl Le etc.
  • C 6 alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl Le isopropyl, butyl, Isobuchiru, sec- butyl tert- heptyl, etc.
  • a C 3 _ 8 may be substituted with etc.
  • cycloalkyl group eg, cyclopropyl, sik Robuchiru, cyclohexyl cyclopentyl, cyclohexylene
  • C 6 - 14 Ariru group e.g., phenyl
  • C 7 _ 1 3 Ararukiru group (e.g., benzyl)
  • RA AA may be halogenated ( ⁇ represents an alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl, etc.)) which may hydroxy group are preferably used, inter alia (i) a halogen atom (e.g., fluorine, etc.), 6 alkoxy Ichiriki Ruponiru (e.g., methoxycarbonyl two Le, ethoxycarbonyl, propoxy force Ruponiru, isoproterenol Ci-e alkyl group (eg, methyl, ethyl, eth
  • R 3 is particularly preferably a hydroxy group.
  • Z is a bond, optionally substituted alkylene group, 0, S or NR 1 0
  • R 1Q is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic R 8 and R 9 each represent a branched hydrocarbon group which may be substituted, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Z represents a bond, an optionally substituted alkylene group, ⁇ , S or NR 1 D (R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group) .
  • alkylene group of the "optionally substituted alkylene group” represented by Z for example, methylene, ethylene, etc.
  • ⁇ _ 6 alkylene group such as propylene is used, inter alia methylene are preferred.
  • substituent of the “alkylene group” examples include the “substituent” of the “optionally substituted hydrocarbon group” as the substituent which the ring A may have (substituent group B
  • Z is preferably 0 or NR 1 G.
  • the R 1 Q for example, a hydrogen atom Ya methyl, preferably the C i _ 6 alkyl groups such as Echiru. Wards, in particular a hydrogen atom is preferable among others, 0 or NH is preferred as Z, particularly ⁇ is preferred.
  • Examples of the “branched hydrocarbon group” of the “optionally substituted branched hydrocarbon group” for R 8 or R 9 include, for example, isopropyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl , branched C 3 _ 6 alkyl groups such as neopentyl, etc. Adaman ethyl group are used.
  • R 8 and R 9 need not be limited to “optionally substituted branched hydrocarbon groups” as long as they are bulky groups.
  • substituent of the “branched hydrocarbon group” examples include the “substituent” (substituent group B) of the “optionally substituted hydrocarbon group” as the substituent which ring A may have The same ones are used, and among them, halogen atoms (eg, fluorine, etc.) are preferable.
  • ⁇ optionally substituted hydroxy group '' for R 11 the same as the ⁇ optionally substituted hydroxy group '' for R 3 can be used, and among these, may be substituted Hydroxy groups which may be substituted by hydrocarbon groups are preferred.
  • a halogen atom eg, fluorine, etc.
  • an alkoxyl ruponyl eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, etc.
  • mono- or di-alkylamino eg, dimethylamino
  • a 4- to 6-membered cyclic amino group for example, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-1piperazinyl, etc., especially 1-pyrrolidinyl
  • an oxygen atom e.g, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like.
  • a 5- to 16-membered aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom eg, indolyl
  • 6- alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl
  • C 3 _ 8 optionally cycloalkyl group or the like (e.g., cyclo propyl, Shikuropuchiru, cyclohexyl cyclopentyl, cyclohexylene), (iii) C 6 _ 14 ⁇ Li Ichiru group (e.g., phenyl), (iv) C 7 _ 16 Ararukiru group (e.g., benzyl Le), (V) R AA S0 2 - (R AA alkyl group (e.g.
  • halogenated methyl, triflusulfuron Ruo b such as methyl are shown) represented by selected Bareru substituted hydroxy group which may be substituted with a group or the like group Among them, (i) a halogen atom (eg, fluorine, etc.), an alkoxyl-propionyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxyl-proponyl, iso- Propoxycarbonyl, etc.) which may be substituted, etc. ( ⁇ _ 6 alkyl group (e.g.
  • R 11 is particularly preferably a hydroxy group.
  • R 12 and R 13 each represent a C 3 or more hydrocarbon group which may be substituted, and other symbols have the same meanings as described above.
  • R 12 and R 13 represented by "optionally substituted C 3 or more carbon hydride group"
  • C 3 or more hydrocarbon group examples include propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl
  • a linear or branched C 5 alkyl group such as tridecyl, tetradecyl, pennyl decyl, etc. (: 3 _, cycloalkyl group etc. is used.
  • c 3 _ 8 alkyl group is preferred, more c 3 - 6 alkyl group is preferable.
  • R 12 is a linear or branched C 3 —i 5 alkyl group or C 3 —i.
  • Preferred is a cycloalkyl group, wherein R 13 is a linear or branched C 5 alkyl group.
  • the “C 3 or more hydrocarbon group” is preferably a C 3 or more branched hydrocarbon group, for example, a branched C 3 _ such as isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, neopentyl and the like.
  • a 6- alkyl group, an adamantyl group and the like are used, and tert-butyl is particularly preferable.
  • the “substituent” of the “optionally substituted hydrocarbon group” as the substituent that ring A may have (Substituent group B)
  • a halogen atom eg, fluorine, etc.
  • R 1 2 or R 1 3 isopropyl, isobutyl, sec- heptyl, C 3 branched unsubstituted, such as tert one butyl - 6 alkyl group.
  • X is preferably a methylene group.
  • Z is preferably an oxygen atom.
  • R 1 2 isopropyl, tert - butyl or Adamanchiru are preferable, ter t - butyl is particularly preferred.
  • tert-butyl is particularly preferred.
  • R 3 is preferably the above-mentioned optionally substituted hydroxy group.
  • a halogen atom e.g., fluorine, etc.
  • C ⁇ - 6 alkoxy Ichiriki Lupo two Le e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl Cal Poni Le, propoxycarbonyl, etc.
  • isopropoxyphenyl Cal Poniru may be substituted by such ( ⁇ _ 6 alkyl group (e.g., methyl, E Ji Le, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl etc.
  • ⁇ _ 6 alkyl group e.g., methyl, E Ji Le, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl etc.
  • an alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchiru, sec- butyl, tert- butyl, etc.
  • C 3 _ s cycloalkyl group such as (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, shea Kuropenchiru, cyclohexyl),
  • C 7 _ 16 Ararukiru group e.g., benzyl
  • R AA S0 2 - R AA may be halogenated — A hydroxy group which may be substituted with a substituent selected from groups represented by 6 alkyl groups (eg, methyl, trifluoromethyl, etc.)
  • especially hydroxy groups are preferred.
  • the compound (III ') has the formula
  • the prodrug of the compound represented by the above formula (I) or a salt thereof (hereinafter may be referred to as compound (I)) can be obtained by reacting the compound (I) with an enzyme or gastric acid under physiological conditions in a living body.
  • the prodrug of compound (I) may be a compound in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, or phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) may be eicosanoylated, aralanylated, pentylamino.
  • prodrugs of compound (I) are described in Physiological Conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Volume 7, Molecular Design, pp. 163-198. May be changed to compound (I).
  • Examples of the salt of the compound (I) include a metal salt, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a salt with a basic or acidic amino acid.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • salts with organic bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, Salts with N, ⁇ '-dibenzylethylenediamine and the like can be mentioned.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid tartaric acid, maleic acid citrate, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and salts with ⁇ -toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine, and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, and the like. No.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, a sodium salt, a potassium salt, etc.) or a 7-earth alkaline metal salt (eg, a calcium salt, a magnesium salt, a barium salt, etc.) , Ammonium salts, etc.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, a sodium salt, a potassium salt, etc.) or a 7-earth alkaline metal salt (eg, a calcium salt, a magnesium salt, a barium salt, etc.)
  • Ammonium salts etc.
  • the compound has a basic functional group
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • organic acids such as oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and
  • the compound (I) or a salt thereof is described, for example, in JP-A-10-298164, JP-A-2000-72675, JP-A-2000-72751, EP-481383, EP-566069, EP-585913, EP-634402, EP-65222 It can be produced according to the method described in WO02 / 62764 or a method analogous thereto. :
  • the compound (I) or a salt thereof can be produced, for example, by the methods A to F shown below.
  • Each compound described in the following reaction formula may form a salt as long as it does not inhibit the reaction.
  • R 3 of the compound (I) is a hydrocarbon group which may be substituted, an aromatic heterocyclic group which may be substituted, a hydroxy group, a thiol group or an amino group, a compound represented by the formula (I Xa) (I Xb) or (XX)
  • R 3 a is a optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted aromatic heterocyclic group -
  • T is O .. S or NH
  • W is imidazolyl
  • lower alk Kirukokishi A lower alkylthio group and the other symbols have the same meanings as described above.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, and the like, for example, dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, ethylene Ethers such as glycol-dimethyl ether, for example, esters such as ethyl formate, ethyl acetate, and n-butyl acetate;
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichlene, 1,2-dichloroethane, etc., hydrocarbons such as n-hexane, benzene, toluene, etc., for example, formamide, ⁇ Amides such as
  • Inorganic bases such as 1 to 6 metal alkoxides such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc., for example, triethylamine, tri (n-propyl) amine, tri (n —Butyl) amine, diisopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, acollidine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, ⁇ -methylpiperidine, ⁇ -methylpyrrolidine, ⁇ -methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0]
  • Organic amines such as
  • the base is used in an amount of about 0.01 to about 100 mol, preferably about 0.1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (IXa), (IXb) or (XX).
  • Reaction temperatures are from about 180 ° C to about 200 ° C, preferably from about 120 ° C to about 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the compound (IXa), (IXb) or (XX), the type of the base catalyst, the type of the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 72 hours, preferably about 15 minutes to About 24 hours.
  • R 3 a represents a optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted aromatic heterocyclic group, other Has the same meaning as described above.
  • R 3 of the compound (I) may be optionally substituted with a hydrocarbon group or a substituted hydrocarbon group.
  • Compound (Ic) or a salt thereof which is a good aromatic heterocyclic group can be produced.
  • This reaction is performed without a solvent or in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, etc.
  • Asetoni tolyl, propionic other such nitriles such as dimethyl sulfoxide, sulfolane, to hexa methyl phosphoramide, water and the like are used alone or as a mixed solvent.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • a base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogencarbonate, such as triethylamine, tri (n-propyl) amine, and tri (n -Butyl) Amines such as amine, thiidine, arcolidine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, and N-methylmorpholine are used.
  • compound (XI) is used in an amount of about 1 to about 20 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (X).
  • the reaction temperature is from about 120 ° C to about 150 ° C, preferably from about 10 ° C to about 8.0 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of the compound (X) or (XI), the type of the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 72 hours, preferably about 15 minutes to about 2 hours.
  • the dehydration step of this reaction may be completed only by the reaction between compound (X) and compound (XI) depending on the conditions, but is usually dehydrated using an acid.
  • acids include organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid; mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, and perchloric acid; Lewis acids such as zinc chloride, boron trifluoride etherate, and titanium tetrachloride are used.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent used in the reaction between compound (X) and compound (XI) is used.
  • the reaction temperature is from about -200C to about 200C, preferably from about 0C to about 120C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions, but is usually about 1 minute to about 72 hours, preferably about 15 minutes to about 15 hours.
  • R 2 ′ represents a carboxyl group which may be esterified, and other symbols have the same meanings as described above.
  • L 4 represents a leaving group (having the same meaning as L), and X 1 represents a bond or an alkylene group.
  • This method is carried out by subjecting compound (XIII) or a salt thereof to an alkylation reaction using compound (XIII) or a salt thereof.
  • This reaction is generally performed in a solvent in the presence of a base.
  • a base examples include metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride, and carbon such as lithium ethoxide, lithium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, and the like.
  • Inorganic bases such as metal alkoxides of the formulas 1 to 6, such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc., such as triadlamine, tri (n-propyl) Amine, tri (n-butyl) amine, disopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, arcolidine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methyl Morpholine, 1,5-diazabi B [4.3.0] non one 5-E down, 1, 4-Jiazapishikuro [2.2.
  • metal alkoxides of the formulas 1 to 6 such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc.
  • triadlamine tri (n-propyl) Amine
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include, for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol.
  • Alcohols such as ethanol, tert-butyl alcohol, tert-butyl methyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, etc.
  • Esters such as ethyl acetate and n-butyl acetate, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tricrene, 1,2-dichloroethane and the like, for example, n-hexane, benzene, toluene, etc.
  • Hydrocarbons for example, amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, and ⁇ , ⁇ -dimethylacetoamide; nitriles such as acetate nitrile and propionitrile; dimethyl sulfoxide, sulfolane, Hexamethylphosphoramide, water There used alone or as a mixed solvent.
  • the reaction temperature is about -50 to about 150 ° C, preferably about 120 to about 10 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (XII) or (XIII), the type of solvent and base, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.
  • T 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • [L is a leaving group (eg, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.) or a compound of the formula R L — SO — ⁇ (where R L is a lower alkyl optionally substituted with a halogen atom) Indicates group or the like group represented by the illustrated) such as a phenyl group which may be substituted) or a hydroxy group, R 4 is is "optionally substituted hydroxy group or substituted represented by R 3 And a group corresponding to the substituent of the hydroxy group or the thiol group in the "thiol group”.
  • Compound (I) can be produced by reacting the compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • the compound (Ie) can be alkylated by a Mitsunobu reaction in a solvent that does not affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene
  • carboxylic acid amides such as N, N-dimethylformamide, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylacetamide and __methylpyrrolidone
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone
  • other commonly used aprotic solvents such as acetonitrile, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane.
  • tetrahydrofuran is preferred.
  • azodicarboxylic acids such as getyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate and bisdimethylamide 7zodicarboxylate
  • phosphines such as triphenylphosphine, tributylphosphine, and trimethylphosphine are used as reagents. Combinations are preferably used.
  • phosphoranes such as cyanomethylene tributylphosphorane can be used alone.
  • L is a leaving group
  • a halogen atom represented by RL
  • RL for example, methyl, engineered, propyl, isopropyl, butyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-ethyl Alkyl groups such as propyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl, among which methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and the like.
  • Alkyl groups such as isobutyl are preferred.
  • Examples of the lower alkyl group substituted with a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) represented by RL include, for example, trichloromethyl, trifluoromethyl and the like.
  • Examples of the substituent in the “optionally substituted phenyl group” for R L include a lower alkyl group (eg, methyl,: ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.) and a lower alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy) Examples thereof include ( ⁇ -6 alkoxy groups) such as isopropoxy and butoxy, octogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine), nitro groups and cyano groups.
  • a lower alkyl group eg, methyl,: ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.
  • a lower alkoxy group eg, methoxy, ethoxy, propoxy
  • Examples thereof include ( ⁇ -6 alkoxy groups) such as isopropoxy and butoxy, octogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine and iod
  • This reaction is an alkylation reaction and can be generally performed in a solvent that does not affect the reaction in the presence of a base.
  • an alkali metal hydride such as potassium hydride and sodium hydride, for example, a carbon atom having 1 carbon atom such as lithium ethoxy ⁇ lithium-tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium-tert-butoxide, etc.
  • metal alkoxides such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and other inorganic bases, such as triethylamine, tri (n-pro + pyr) amine, Tri (n-butyl) amine, diisopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, arcolidine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methyl Morpholine, 1, 5-diaza Organic amines such as cyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8 diazabicyclo [5.4.0] -7-pentane And 2-tert-butylimino-2-ethylamino-1,3-dimethyl-perhydro-1,3,2-diazaphosphorin and its resin
  • an iodide such as potassium iodide or sodium iodide may be added as a reaction accelerator.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and tert-butanol, for example, dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, tert-butyl methyl ether, and diisopropyl ether.
  • Ethers such as ethylene glycol and dimethyl ether; esters such as ethyl formate, ethyl acetate and n-butyl acetate; halogens such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichlene and 1,2-dichloroethane Hydrocarbons, for example, n-hexane, benzene, toluene, etc., for example, formamide, N, N-dimethylformamide, ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ -dimethylacetoamide, etc., for example, acetonitrile, propionitrile Etc. nitrile Besides etc., dimethyl sulfoxide, sulfolane, to Kisame chill phosphoramide, water and the like are used alone or as a mixed solvent.
  • This reaction is carried out using about 1 to 3 mol of the alkylating agent (III) and about 1 to 3 mol of the base per 1 mol of the compound (Ie), usually at 0 ° C to about the boiling point of the solvent for 5 to 40 hours. Preferably, it is carried out at room temperature to about 10 for about 10 to 20 hours.
  • R 3 of the compound (I) is a substituted amino group (including a cyclic amino group)
  • L 1 represents a leaving group
  • R 5 and R 5 ′ each represent a group corresponding to the substituent of the amino group in the “optionally substituted amino group”.
  • L 2 -R 6 -L 3 (VI) [Wherein L 2 and L 3 each represent a leaving group, and R 6 represents a divalent group capable of forming a cyclic amino group represented by R 3 .
  • the compound (I) can be produced by reacting the compound with the alkylating agent or the acylating agent represented by the formula (1) or a salt thereof.
  • This reaction is an acylation reaction or an alkylation reaction, and can be generally performed in a solvent that does not affect the reaction in the presence of a base.
  • a base an alkali metal hydride such as potassium hydride and sodium hydride, for example, a carbon atom having 1 carbon atom such as lithium ethoxide, lithium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc.
  • lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and other inorganic bases such as trieduramine, tri (11-propyl) amine-, tri ( ⁇ -Butyl) amine diisopropylethylamine cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, arcolidine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazavisi Black [4.3.0]
  • Organic amines such as 1,5-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazapicyclo [5.4.0] -17-ndecene, 2-tert-butylimino-2-getylamino-1 1,3-Dimethyl-perhydro-1,3,2-diazaphosphorin and its resin are used.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, and the like, for example, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl ether, tert-butyl methyl ether.
  • Ethers such as ethyl, diisopropyl ether and ethylene glycol dimethyl ether; for example, esters such as ethyl formate, ethyl acetate and n-butyl acetate; for example, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichlene, 1,2- Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, for example, n-hexane, benzene, toluene Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, -dimethylacetoamide; nitriles such as acetonitrile, propionitol and the like; dimethylsulfoxide, sulfolane And hexamethylphosphoramide, water and the like are used alone or as a mixed solvent.
  • esters such as ethyl formate, ethyl acetate and n-butyl acetate
  • compound (I) When compound (I) is obtained by reacting compound (V) with compound (lb 1 ), the reaction is carried out in one or two steps. When the reaction is carried out in two steps, compound (V) used in the first and second steps is used. (V ′), the base and the solvent may be the same or different.
  • This reaction uses about 1 to 3 moles of compound (V) or compound (V ') and about 1 to 3 moles of base per mole of compound (lb 1 ) or compound (Ig), usually at 0 ° C.
  • the heating is preferably performed at about the boiling point of the solvent for about 5 to 40 hours, preferably at room temperature to about 100 ° C. for about 10 to 20 hours.
  • the reaction may proceed with substitution of L 2 and L 3 in one step or in two steps. , When proceeding in two stages.
  • the base and the solvent used may be the same or different.
  • This reaction uses about 1 to 3 mol of compound (VI) and about 2 to 4 mol of base per 1 mol of compound (lb 1 ), usually at 0 to about the boiling point of the solvent for 5 to 40 hours, preferably at room temperature. It is good to carry out for about 10 to 20 hours at about 100.
  • the reaction in the second step uses about 2 to 4 mol of the base per 1 mol of the compound (Ig '), and is usually 0 to about the boiling point of the solvent for 5 to 40 hours, preferably. It is preferable to carry out at room temperature to about 100 ° C for about 10 to 20 hours.
  • a compound in which R 3 is optionally substituted pyrrolyl in compound (I) can be prepared by a method known per se (for example, SYNTHETIC COMMUNICATION, 1991, 21 (15-16),
  • the compound (lb 1 ) can be produced by reacting a compound (lb 1 ) with a 2,5-dimethoxytetrahydrofuran derivative in the presence of an acid or a base in accordance with the method shown on pages 1567-1576) or a method analogous thereto.
  • the compound (I) in which R 3 is triazolyl which may be substituted may be added to the compound (lb 1 ) by 1,2-bis [(dimethylamido) according to a method known per se. No.) Hydrazines such as methylene] hydrazine (Journal of American Chemical Society, 1995, 117 (22), p. 5951-5957, etc.) and [1, 3, 4] oxaziazole derivative (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1989) , 26 (1), p. 225-230).
  • Hydrazines such as methylene] hydrazine (Journal of American Chemical Society, 1995, 117 (22), p. 5951-5957, etc.) and [1, 3, 4] oxaziazole derivative (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1989) , 26 (1), p. 225-230).
  • R 3 of the compound (I) is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted amino group, the compound represented by the formula (VI I)
  • OTf represents a trifluoromethanesulfonyloxy group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • OTf represents a trifluoromethanesulfonyloxy group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • Q represents an atomic group capable of performing a cross-coupling reaction (for example, an atomic group bonded with boron, tin, magnesium, zinc, or the like), and R 3e represents an optionally substituted heterocyclic group or It represents a hydrocarbon group which may be substituted. Or a salt thereof, or a compound of the formula (VIIVII)
  • R 5 and R 5 ′ represent a group corresponding to a substituent which the amino group in the “optionally substituted amino group” may have, and R 5 and R 5 ′ represent It may form a cyclic amino group together with the nitrogen atom.
  • Compound (I) can be produced by reacting with an amino compound (VII) or a salt thereof represented by the following formula:
  • a compound (VII) or a salt thereof and a compound (VIII) or a salt thereof, or an amino compound (VII ⁇ ) or a salt thereof are cross-coupled in the presence of a metal catalyst (for example, Suzuki coupling reaction, Heckck reaction). Reaction, Stilie coupling reaction, amination reaction of Buchba 1d, etc.)
  • a metal catalyst for example, Suzuki coupling reaction, Heckck reaction. Reaction, Stilie coupling reaction, amination reaction of Buchba 1d, etc.
  • This reaction is usually carried out in the presence of a base.
  • a base examples include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, and alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and 7K potassium oxide.
  • Alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, for example, sodium hydrogen carbonate
  • hydrogen carbonate such as hydrogen carbonate
  • Inorganic bases such as metals, for example, C 1 -C 6 metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, N— Methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1 , 5-Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, '1,4-Diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] -17-dendene
  • organic lithiums such as methyllithium, n-butyllithium, sec-butyllithium and tert-butyllithium, and lithium
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, toluene, tert-butanol, etc., for example, dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, toluene, tert-butanol, etc.
  • dioxane tetrahydrofuran
  • getyl ether tert-butyl methyl ether
  • diisopropyl ether such as ethylene glycol, dimethyl ether, etc.
  • —Teles for example, esters such as ethyl formate, ethyl acetate, and n-butyl acetate; for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichlorene, and 1,2-dichloroethane; for example, Hydrocarbons such as n-hexane, benzene and toluene, for example, amides such as formamide, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetoamide, and nitriles such as acetonitrile and propionitolitol Dimethylsulfoxide, sulfolane, hexamethylphosphoramide, water and the like are used alone or as a mixed solvent.
  • esters such as ethyl formate, ethyl acetate, and n-butyl acetate
  • the cross-coupling reaction can be accelerated by using a metal catalyst.
  • a metal catalyst a metal complex with various ligands
  • a palladium compound eg, palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine benzylideneaceton) diparadime-2,2′-bis (diphenylphosphine) _1, ⁇ -binaphthyl, complex of palladium (II) acetate and 1,1'-bis (diphenylphosphino) phenacetal, etc.), nickel compound [eg, tetrakis (triphenylphosphine) nickel, bis (triethyl) chloride Phosphine) nickel, bis (triphenylphosphine) nickel chloride, etc., rhodium compounds [eg, tri (triphenylphosphine) rhodium
  • the compound (VIII) or the compound (VIII ') is used in an amount of about 0.8 to 10 moles, preferably about 0.9 to 2 moles, and about 1 mole of the compound (VII) per mole of the compound (VII). From about 20 moles, preferably from about 1 to about 5 moles.
  • Reaction temperatures are from about 110 ° C to about 250 ° C, preferably from about 0 ° C to about 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of the compound (VII), compound (VIII) or compound (VII ⁇ ), metal catalyst, base or solvent, reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 200 hours, preferably about 5 minutes to about 100 hours. It is.
  • R 3 of compound (I) has the formula —S OR 7 or —SO.
  • Formula (I i) which is a group represented by R 7
  • R 7 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group
  • n represents 1 or 2
  • the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound (I j) represented by the formula is oxidized.
  • a method known per se or a method analogous thereto can be used.
  • a method using an oxidizing agent is used.
  • Preferred examples of the oxidizing agent to be used include, for example, peroxides such as peracetic acid, 3-chloroperbenzoic acid, sodium periodate and oxone.
  • peroxides such as peracetic acid, 3-chloroperbenzoic acid, sodium periodate and oxone.
  • sodium metaperiodate is mainly used in the case of a sulfoxidation reaction, and the amount used can be 1 equivalent or more.
  • the reaction is generally advantageously carried out in a solvent.
  • Solvents used are usually water, acetic acid, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, etc., ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, etc., acetonitrile, amides of N, N-dimethylformamide, for example.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and benzene, mixed solvents thereof, and other solvents that do not adversely affect the reaction are used.
  • the reaction is usually carried out at a temperature in the range of ⁇ 20 ° C. to 120 ° C. (preferably 0 ° C. to 5 Ot).
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 0.5 hour to 24 hours.
  • R 7 represents an optionally substituted lower (C 6 ) alkyl group (eg, methyl, ethyl, propylbutyl, tert-butyl group, etc.), and other symbols have the same meanings as above.
  • the compound (Im) represented by the formula is hydrolyzed. This hydrolysis reaction can be carried out by a method known per se or a method analogous thereto.For example, a method using an acid, a method using a base, a method using reduction, a method using ultraviolet light, a method using tetrabutylammonium fluoride, A method using palladium acetate or the like is used.
  • the acid method is mainly used in the case of t-butyl ester, and preferred examples of the acid used include organic acids such as formic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, and -toluenesulfonic acid; Inorganic acids such as hydrofluoric acid, sulfuric acid and the like can be mentioned.
  • the method using a base is generally used in the case of a lower alkyl ester.
  • Preferred examples of the base used include, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, alkali metal hydroxide such as hydroxide hydroxide, and magnesium hydroxide.
  • Alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, calcium hydroxide and the like; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as magnesium carbonate and calcium carbonate; hydrogen hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate Alkali metal, alkali metal acetate such as sodium acetate and potassium acetate, alkaline earth metal phosphate such as calcium phosphate and magnesium phosphate, disodium hydrogen phosphate, hydrogen phosphate such as double hydrogen phosphate Metallic And inorganic bases such as aqueous ammonia.
  • the reduction method is applied to, for example, deprotection of a benzyloxyl group protected by benzyloxymethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl and the like.
  • Preferred examples of the reduction method used include reduction with zinc Z-acetic acid, catalytic reduction and the like.
  • the method using ultraviolet light is used, for example, for the deprotection of a hepoxyl group protected with 0-nitrobenzyl.
  • the method using tetrabutylammonium fluoride is used as a method for removing a protecting group from silyl ether type esters such as 2-trimethylsilylethyl and silyl esters to obtain a hepoxyl group.
  • the method using palladium acetate is used, for example, as a method for removing a protecting group from an aryl ester to obtain a carboxyl group.
  • the reaction is generally advantageously carried out in a solvent.
  • the solvent used is usually water, for example, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, for example, ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and dioxane, for example, amides of ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, and, for example, dimethyl sulfoxide.
  • Aprotic polar solvents such as sulfoxides of the above, mixed solvents thereof, and other solvents that do not adversely affect the reaction.
  • Liquid acids or bases can also be used as solvents.
  • the reaction is usually carried out in a temperature range of from 120 ° C to 120 ° C (preferably from 0 ° C to 100 ° C).
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 0.5 hours to 24 hours.
  • various derivatives can be produced by modifying the carbonyl compound of the compound (I k) by a method known per se or a method analogous thereto. Can be.
  • R 8 represents a hydrocarbon which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound represented by Product (In) can be manufactured.
  • This esterification reaction can be carried out by a method known per se or a method analogous thereto.
  • a compound (I k) is converted to R 8 — L 5 [wherein L 5 is a leaving group (having the same meaning as L above).
  • the other symbols are as defined above.
  • a condensing agent for example, a carbodiimide
  • phosphoric acid derivatives eg, ethyl cyanophosphate, diphenyl azide phosphinate, BOP-C1, etc.
  • R 9 and R 1Q are each a hydrogen atom or a group corresponding to a substituent which may be possessed by the rubamoyl group in the “optionally substituted rubamoyl group” for R 2 Is shown.
  • the compound (Ip) represented by the formula: can be produced.
  • This amidation reaction can be carried out by a method known per se or a method analogous thereto.
  • a compound (I k) and an amine are condensed with a condensing agent [for example, carbodiimides (DCC, WSC, DIC, etc.), a phosphoric acid derivative (eg, Or reactive derivatives of compound (Ik) (eg, acid halides, acid anhydrides, active esters, esters, imidazolide acid, acid azide, etc.) )
  • a condensing agent for example, carbodiimides (DCC, WSC, DIC, etc.)
  • a phosphoric acid derivative eg, Or reactive derivatives of compound (Ik) (eg, acid halides, acid anhydrides, active esters, esters, imidazolide acid, acid azide, etc.)
  • an amine for example, carbodiimides (DCC, WSC, DIC, etc.
  • a phosphoric acid derivative e
  • a functional group convertible to the substituent for example, propyloxyl group, amino group, hydroxy group, carbonyl group, thiol group, ester group, When it has a sulfo group or a halogen atom, various compounds can be produced by converting the functional group by a method known per se or a method analogous thereto.
  • a hepoxyl group in the case of a hepoxyl group, it can be converted by a reaction such as esterification, reduction, amidation, or conversion to an amino group which may be protected as shown in the above method G.
  • an amino group it can be converted by, for example, amidation, sulfonylation, nitrosation, alkylation, arylation, imidation, or the like.
  • a hydroxy group it can be converted by a reaction such as esterification, sulfamoylation, sulfonylation, alkylation, arylation, oxidation, and halogenation.
  • a carbonyl group it can be converted by a reaction such as reduction, oxidation, iminization (including oximation, hydrazonation), (thio) ketalization, alkylidation, and thiocarbonylation.
  • a thiol group It can be converted by reactions such as alkylation and oxidation.
  • an ester group it can be converted by a reaction such as reduction or hydrolysis.
  • a sulfo group it can be converted by a reaction such as sulfonamidation or reduction.
  • a halogen atom it can be converted by various nucleophilic substitution reactions and various coupling reactions.
  • the starting compounds (IXa), (IXb), (XX), (VII), (X) and (XII) used in the above-mentioned production methods A to F can be prepared, for example, by methods known per se as shown below. Alternatively, it can be manufactured by a method analogous thereto.
  • This reaction is an amidation reaction, and the reactive derivative of compound (XXI I), reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like are performed according to the method described in the above-mentioned method H-3.
  • This reaction is an amidation reaction, and the reactive derivative of compound (XXII), reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like are performed according to the method described in the above-mentioned method H-3.
  • the compound (IXb 2 ) wherein T is an oxygen atom in the compound (IXb) used in the above-mentioned method I can also be produced according to the following method J.
  • This reaction is carried out according to a conventional method, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • solvents that do not affect the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and getyl ether. And ethyl acetate. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (XV) to be used is about 1 to about 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to compound (XVII).
  • the reaction temperature is usually in a temperature range of ⁇ 30 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 10.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 0.5 to 20 hours.
  • the compound (XVIII) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. .
  • This reaction is an amidation reaction, and the reactive derivative of compound (XIX), reaction conditions, reaction solvent, reaction time, and the like are performed according to the method described in the above-mentioned method H-3.
  • Method L is an amidation reaction, and the reactive derivative of compound (XIX), reaction conditions, reaction solvent, reaction time, and the like are performed according to the method described in the above-mentioned method H-3.
  • R 2 ′ represents a propyloxyl group which may be esterified, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Z represents a leaving group (having the same meaning as L in the above.)
  • R 12 represents a lower group (. )
  • the carboxylic acid can be esterified as desired to produce a 3-position ester.
  • R 2 ′ represents a carboxyl group which may be esterified, and other symbols have the same meanings as described above.
  • R 2 ′ represents a propyloxyl group which may be esterified, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Bases used in this reaction include, for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and water oxidizing room; Magnesium hydroxide.
  • Alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; inorganic bases such as alkali metal hydrogencarbonate such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate;
  • metal alkoxides having 1 to 6 carbon atoms such as sodium methoxide, sodium methoxide, sodium tert-butoxide, etc., for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 5—Jazabishi B [4.3.0]
  • Organic bases such as non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] 1-7-decene, methyllithium,
  • Organic lithiums such as n-butyllithium, sec-butyllithium and tert-butyllithium, and lithium amide
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, and the like, for example, dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, ethylene Glycol-dimethyl ether Monoters, for example, esters such as ethyl formate, ethyl acetate, and n-butyl acetate; for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichlorene, and 1,2-dichloroethane; for example, Hydrocarbons such as n-hexane, benzene, toluene, etc., for example, formamide, ⁇ , ⁇
  • the starting compounds (XIV), (XV), (XVI I), (XIX) and (XXI I) used in the above-mentioned production methods (1) to (6) are either commercially available or purchased by a method known per se or a method analogous thereto. Can be manufactured by
  • a compound When a compound is obtained in a free state by each reaction of the present invention, it may be converted to a salt according to a conventional method, and when obtained as a salt, converted to a free form or another salt according to a conventional method. You can also.
  • a peptide is added to these groups.
  • the protecting group of Amino groups such as formyl, which may have a substituent, C - [delta] alkyl Cal Poni Le (e.g., Asechiru, such as E chill carbonyl), phenylene Rukaruponiru, C i _ 6 alkyl one Okishi carbonyl (e.g., methoxycarbonyl, cycloalkenyl, ethoxy Cal Poni Le, tert- butoxide deer Lupo sulfonyl (B 0 c)), ⁇ Li Ruo carboxymethyl Cal Poni Le (Al oe), phenylalanine O carboxymethyl Cal Poni Le, Furuoreniru methyl O alkoxycarbonyl (Fmoc), C 7 - 10 Ararukiru Ichiriki Ruponiru (for example, benzyl Cal Poni le), (for example, benzyl O carboxymethyl Cal Poni Le (Z)) C 0 Ararukiru
  • substituents phenyl group, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C t - 6 alkyl - Karuponiru (eg For example, methyl carbonyl, ethyl carbonyl, butyl carbonyl, etc.), nitro group, etc. are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C t - 6 alkyl - Karuponiru eg For example, methyl carbonyl, ethyl carbonyl, butyl carbonyl, etc.
  • nitro group etc.
  • the protecting group of the force Rupokishiru group may have a substituent group, _ 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, n- propyl, i one propyl, n- Bed chill, ter t-butyl, etc.) , Aryl, benzyl, phenyl, trityl or trialkylsilyl and the like are used.
  • _ 6 alkyl e.g., methyl, Echiru, n- propyl, i one propyl, n- Bed chill, ter t-butyl, etc.
  • Aryl, benzyl, phenyl, trityl or trialkylsilyl and the like are used.
  • substituents include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl, alkyl-propionyl (for example, acetyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), and a nitro group.
  • halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkyl-propionyl for example, acetyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.
  • nitro group a halogen atom
  • the number of groups is about one to three.
  • Examples of the protecting group for the hydroxy group include, for example,
  • alkyl e.g., methyl, Echiru, n- propyl, i one propyl, n- Petit Le, ter t-butyl, etc.
  • C 7 - 1 0 Ararukiru e.g., benzyl etc.
  • formyl ⁇ alkyl Ichiriki Ruponiru (e.g., Asechiru, Echirukaruponiru etc.) 3 ⁇ 4 Benzoiru, C 7 - 1 Q Ararukiru -..
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method analogous thereto is used. Examples thereof include an acid, a base, a reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, and tetrahydrofuran.
  • a method of treating with butylammonium fluoride, palladium acetate or the like is used.
  • the compound (I) thus obtained can be obtained from the reaction mixture by a means known per se, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography, preparative high performance liquid chromatography. Isolation and purification can be performed by using means such as chromatography (HPLC) and medium pressure preparative liquid chromatography (medium pressure preparative LC).
  • the salt of compound (I) can be prepared by a method known per se, for example, by adding an inorganic acid or an organic acid when compound (I) is a basic compound, or by adding compound (I) to an acidic compound. In the case of, it can be produced by adding an organic base or an inorganic base.
  • compound (I) may have optical isomers, both of these individual optical isomers and mixtures thereof are, of course, included in the scope of the present invention. It can be optically divided according to a known means or can be manufactured individually. .
  • Compound (I) may be a hydrate, and both a hydrate and a non-hydrate are included in the scope of the present invention.
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 ⁇ 4, 14 C, 35 S, I, etc.).
  • An RFRP receptor function modulator containing compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof (hereinafter, abbreviated as compound (I) of the present invention) has low toxicity and few side effects, and is therefore safe. Useful as pharmaceuticals.
  • the RFRP receptor is a receptor to which a peptide having an RF amide structure (for example, RFRP-1, RFRP-2, RFRP_3, etc. described in WOO 0/29441) can bind, and for example, WO 00 / No. 29441, G protein-coupled receptor protein OT7T022 (for example, a human having an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1.
  • RFRP receptor an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2
  • Rat RFRP receptor Rat RFRP receptor
  • Functional modulation refers to both an action that inhibits the function of the RFRP receptor (eg, an antagonistic action of RFRP receptor, an action of antagonizing the RFRP receptor) and an action that promotes the action (eg, an agonistic action of the RFRP receptor, an action of the RFRP receptor agonist).
  • the action of inhibiting the function of the RFRP receptor in particular, the action of antagonizing the RFRP receptor is more preferable.
  • the function of regulating the function of RFRP receptor, agonist action of RFRP receptor, antagonist action of RFRP receptor, etc. are described in WOO 0/29441, including screening methods for compounds that alter the binding between RFRP and OT7T022. Can be measured.
  • the RFRP receptor function modulator of the present invention has excellent RFRP receptor function for mammals (for example, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, rabbits, higgins, monkeys, humans, etc.). It has a regulatory effect, especially an RFRP receptor antagonistic activity (RFRP receptor agonistic effect), and is excellent in (oral) absorbability, (metabolism) stability, etc. It is useful as a preventive and therapeutic agent for diseases involving RF RP.
  • the RFRP receptor function modulator of the present invention includes an analgesic, another analgesic (eg, morphine, codin, dihydrocodine, ethyl morphine, oxycodone, morphine-based anesthetic analgesic such as mouth or a salt thereof).
  • analgesic effect enhancers e.g, morphine anesthetic analgesics such as morphine, codin, dihydrocodine, ethyl morphine, oxycodone, heroin or its salts
  • a resistance avoidance agent eg, morphine anesthetic analgesics such as morphine, codin, dihydrocodine, ethyl morphine, oxycodone, heroin or its salts
  • the RFRP receptor function modulator of the present invention is also useful as a prolactin secretion regulator, preferably a prolactin secretion inhibitor.
  • a prolactin secretion regulator preferably a prolactin secretion inhibitor.
  • hyperprolactinemia pituitary gland tumor, mesencephalic tumor, menstrual abnormal stress autoimmune disease Prolactinoma, infertility, impotence, amenorrhea, milky sickness, acromegaly, Chiari-Fromel el syndrome, Argonz-del Castilo syndrome, Forbes ⁇
  • Albelite Forms-Albright
  • breast cancer lymphoma breast cancer lymphoma
  • Sheehan syndrome and spermatogenesis.
  • the RFRP receptor function modulator of the present invention may be, for example, a muscular disease, adrenal dysfunction, convulsions, aggressive behavior, gait abnormality, increased body temperature, decreased white blood cell count, decreased platelet count, increased spontaneous movement or decreased muscle strength. It is useful as an agent for prevention, treatment, and improvement. Further, the RFRP receptor function regulator of the present invention is useful as a male hormone secretion regulator, preferably a male hormone secretion inhibitor (male hormone secretion inhibitor).
  • the RFRP receptor function modulator of the present invention includes, for example, male gonad dysfunction, male infertility associated with impaired spermatogenic function, aplastic anemia, myelofibrosis, renal anemia, terminal female genital cancer It is useful as a pain relieving agent, a preventive and therapeutic agent for breast cancer (eg, inoperable breast cancer), mastopathy, breast tumor, gynecomastia.
  • the RFRP receptor function modulator of the present invention is useful, for example, as a ⁇ glucagon secretion inhibitor, a hypoglycemic agent, a urine production inhibitor, a memory learning decrease inhibitor (memory decrease inhibitor), for example, diabetes, Impaired glucose tolerance, ketolysis, acidosis, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, frequent urination, nocturia, hyperlipidemia, sexual dysfunction, skin disease, arthropathy, osteopenia, artery It is useful as a prophylactic and therapeutic agent for sclerosis, thrombotic diseases, dyspepsia, memory and learning disorders.
  • a memory learning decrease inhibitor memory decrease inhibitor
  • the RFRP receptor function modulator of the present invention is useful, for example, as a bladder contraction inhibitor, for example, for urinary incontinence, lower urinary tract disease, urgency due to overactive bladder, frequent urination, and overactive bladder. It is useful as a preventive and therapeutic agent for hypotonic bladder, etc.
  • the R FRP receptor function modulator of the present invention is useful as an analgesic or a preventive / therapeutic agent for memory learning disorders.
  • the compound (I) of the present invention When the compound (I) of the present invention is applied to each of the above diseases, it can be used in combination with a drug or a therapeutic method usually used for those diseases.
  • the compound (I) of the present invention when applied to each of the above-mentioned diseases, it can be used in combination with a biological agent (eg, an antibody, a vaccine agent, etc.). It is also possible to apply as.
  • a biological agent eg, an antibody, a vaccine agent, etc.
  • the compound (I) of the present invention can be administered orally or parenterally as it is or by mixing a pharmacologically acceptable carrier.
  • the oral dosage form of the RFRP receptor function modulator of the present invention includes, for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (soft capsules, microcapsules). Capsules), syrups, emulsions, suspensions, and the like.
  • dosage forms for parenteral administration include injections, infusions, drops, suppositories, and the like.
  • a suitable base material e.g., butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, polyglycerol fatty acid ester It is also effective to form a sustained-release preparation in combination with E.g.
  • the content of the compound (I) of the present invention in the preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, it is generally about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.01% by weight, based on the whole preparation. It is about 2 to 85% by weight, more preferably about 5 to 70% by weight.
  • a method for producing the compound (I) of the present invention into the above-mentioned dosage form a known production method generally used in the art can be applied.
  • an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a sweetener which is usually used in the field of formulation when producing the dosage form.
  • a surfactant, a suspending agent, an emulsifier and the like can be appropriately contained in an appropriate amount.
  • the compound (I) of the present invention when the compound (I) of the present invention is prepared into a tablet, the compound (I) can be prepared by adding an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant and the like, and is prepared into pills and granules In such a case, it can be produced by adding an excipient, a binder, a disintegrant and the like.
  • excipients and the like are used in powders and capsules, sweeteners and the like are used in syrups, and suspending agents are used in emulsions and suspensions. It can be produced by incorporating a surfactant, an emulsifier and the like.
  • excipients examples include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, coconut powder, mannitol, sodium hydrogen carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
  • binders examples include 5 to 10% starch paste solution 10 to 20% by weight gum arabic solution or gelatin solution, 1 to 5% by weight tragacanth solution, lipoxymethylcellulose solution, sodium alginate solution, glycerin, etc. No.
  • disintegrants examples include starch, calcium carbonate and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, purified talc and the like.
  • sweetener examples include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, simple syrup and the like.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, polyoxyl stearate 40, and the like.
  • suspending agents examples include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, bentonite and the like.
  • emulsifiers examples include gum arabic, tragacanth, gelatin, polysorbate 80 and the like.
  • coloring agents, preservatives, fragrances, flavoring agents, stabilizers, thickeners and the like usually used in the field of purification may be used. An appropriate amount can be added.
  • the RFP receptor function modulator of the present invention can be used stably, with low toxicity and safely.
  • the daily dose varies depending on the condition and weight of the patient, the type of compound, the route of administration, etc.For example, in the case of oral administration to a patient for analgesic purposes, the daily dose for an adult (body weight of about 6 Okg) Represents about 1 to 100 Omg, preferably about 3 to 30 Omg, more preferably about 10 to 20 Omg as an active ingredient (compound (I) of the present invention). Can be administered.
  • the compound (I) of the present invention When the compound (I) of the present invention is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (eg, an injection).
  • a liquid eg, an injection
  • the single dose varies depending on the administration subject, target organ, symptoms, administration method, etc., but for example, in the form of an injection, usually about 0.0 lmg to about 10 mg / kg body weight, preferably about 0.1 mg / kg. It is convenient to administer from 0.01 to about 5 Omg, more preferably from about 0.01 to about 2 Omg, by intravenous injection.
  • Injections include intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, infusions, and the like, and sustained-release preparations include transdermal iontophoresis.
  • Such injections are prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound (I) of the present invention in a sterile aqueous or oily liquid.
  • Aqueous solutions for injection include physiological saline, isotonic solutions containing glucose and other adjuvants (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.).
  • glucose and other adjuvants eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.
  • alcohols eg, ethanol
  • polyalcohols eg, propylene glycol, polyethylene glycol
  • nonionic surfactants eg, polysorbate 80, HCO-50
  • oily liquid examples include sesame oil and soybean oil, and may be used in combination with solubilizers such as benzyl benzoate and benzyl alcohol.
  • buffers eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer
  • a soothing agent eg, benzalkonidum chloride, proforce hydrochloride, etc.
  • a stabilizer eg, human serum albumin, polyethylene glycol, etc.
  • a preservative eg, benzyl alcohol, phenol, etc.
  • the prepared injection liquid is usually filled into an ampoule.
  • Examples of the drug that can be used in combination with the compound (I) of the present invention include, for example, other drugs for treating diabetes, drugs for treating diabetic complications, drugs for treating hyperlipidemia, and antihypertensive drugs.
  • insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from the stomach of the lungs of the uterus; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; Minsulin zinc; insulin fragments or derivatives (eg, INS-1 etc.), oral insulin preparations, etc.
  • insulin sensitizers eg, peodarisuzone or its salt (preferably hydrochloride), torodariyu) Zone, rosiglitazone or its salt (preferably maleate), Reglixane (JTT—501), Netoglitazone (Netoglitazone) (MCC-555), YM—440, G 1—2 6 2 5 7 0, KRP—2 97, FK—6 1,4, CS—0 1,1, ( ⁇ E) - ⁇ -[[[4-[(5-Methyl-2—fuel- 4-oxazolyl) methoxy] phenyl] methoxy] imino] benzene Compounds described in W
  • Dargongon antagonists etc.
  • SGLT sodium-glucose coiransporter
  • 11] 3-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor eg, BVT-3498, etc.
  • adiponectin or its agonist eg, IKK Inhibitors (eg, AS-2868, etc.)
  • levbutin resistance ameliorating agents eg, somatosintin receptor agonists (compounds listed in WOO / 25228, WOO 3/42204 IB, 098 / 4492K W098 / 45285, W099 / 22735 And the like, and a darcokinase activator (eg, Ro-28-1675).
  • diabetic complication treatments include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epallestud, zenarestat, zopolrestat, fidalestud (SNK-860), minaresdu (ARI-509), CT-112, etc.), neurotrophic factor and its enhancer (eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production and secretagogues described in W001 / 14372 (eg, 4- (4- Oral phenyl) -2- (2-methyl-trimidazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazol etc.), protein kinase C (PKC) inhibitors (eg, LY-3 3 3 5 3 1), AGE inhibitor (eg, ALT-945, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT-766), EXO-226, ALT-711 , Pyridoline (pyridoramine), pyridox
  • Therapeutic agents for hyperlipidemia include statin compounds, which are cholesterol synthesis inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, oral basintin, atorpastatin, flupastatin, cerivastatin, or salts thereof (eg, , Sodium salt, etc.), squalene synthase inhibitors (eg, compounds described in TO97 / 10224, for example, N-
  • Antihypertensives include angiotensin converting enzyme inhibitors (e.g., captopril, X nalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (e.g., oral sultan, candesartan cilexetil, eprosartan, valsartan, telmisartan, ilbesartan, evening meal) Sosartan, 1- (2,5-dihydro-5-oxo
  • angiotensin converting enzyme inhibitors e.g., captopril, X nalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonists e.g., oral sultan, candesartan cilexetil, eprosartan, valsartan, telmisartan, ilbesartan, evening meal
  • Sosartan 1- (2,5-dihydro-5-oxo
  • anti-obesity agents include central anti-obesity agents (eg, dexfenfluamine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampuepramine, dexamphenamine, mazindol, phenylpropanolamine, clovenzolex; MCH receptor antagonists (eg, SB-568849; SNAP-7941; WO01 / 82925 and Neuropeptide Y antagonist (eg, CP-422935); Cannapinoid receptor antagonist (eg, SR-141716, SR-147778, etc.); Ghrelin antagonist; 11 hydroxystero Ide dehydrogenase inhibitors (eg, BVT-3498 etc.), lipase inhibitors (eg, Orlistat, ATL-962, etc.), ⁇ 3 agonists (eg, CL-316 2 4) 3, SR—5 8 6 1 1—A, UL—TG 1 307, AJ-966 7, AZ 4 0 140,
  • Diuretics include, for example, xanthine derivatives (eg, sodium theopromine salicylate, calcium theopromine salicylate, etc.), thiazide-based preparations (eg, ethiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrozide) Clothiazide, penflutizide, polythiazide, methiclothiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetone zorazamide, etc.) ..
  • xanthine derivatives eg, sodium theopromine salicylate, calcium theopromine salicylate, etc.
  • thiazide-based preparations eg, ethiazide, cyclopentiazi
  • Chlorbenzenesulfonamide preparations eg, , Chloridylidone, mefurside, indapamide, etc.
  • azosemide isosorbide
  • ethacrynic acid e.g., pyrethrinide
  • bumetanide e.g., furosemide
  • chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin, etc.) And plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, quinol, etc.), cisplatin, carboplatin, etopoxide and the like.
  • a 5-fluorouracil derivative such as fluron or neoflururon is preferred.
  • immunotherapeutic agents include microbial or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), cytokines obtained by genetic engineering techniques (Eg, interferon, interleukin (IL), etc.), and colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.). Interleukins such as L—, 1, IL—2, and IL—12 are preferred.
  • anti-inflammatory drug examples include non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin, acetoaminophen, indomethacin and the like.
  • Antithrombotic agents include, for example, heparin (eg, heparin sodium, heparin force lucidum, dalteparin sodium, etc.), perfurin (eg, perfurin potassium, etc.), antithrombin drugs (eg, argatroban ( aragatroban), thrombolytics (eg, perokinase (urokinase), thisokinase (tisokinase), aliretefurase (al teplase), nateplase uiateplase), monteplase unonteplase), nomitepraze pamiteplase, etc.
  • antireticulants eg, ticlopidine hydrochloride, cilostazol, icosapentate ethyl, beraprost sodium, sairogrelate hydrochloride, etc.
  • Examples of therapeutic agents for osteoporosis include alfacalcidol (alfacalcidol), calcitriol (calcitriol), elcatonin (ekatonin), salmon caliletonin (calcitonin salmon), estriol (estriol), ipriflavone (i rif lavoiie) and pamidronate.
  • alfacalcidol alfacalcidol
  • calcitriol calcitriol
  • elcatonin ekatonin
  • salmon caliletonin calcitonin salmon
  • estriol estriol
  • ipriflavone i rif lavoiie
  • pamidronate Sodium pamidronate disodium, alendronate sodium hydrate, incadronate disodium and the like.
  • vitamin drug examples include vitamin Bl and vitamin B12.
  • anti-dementia agents examples include tacrine, donepezil, rivastigniine, galant amine and the like.
  • Examples of remedies for pollakiuria and urinary incontinence include flapoxate hydrochloride (avoxate hydrochloride), oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride, and the like.
  • Examples of the therapeutic agent for dysuria include acetylcholinesterase inhibitors (eg, distignum).
  • a cyclooxygenase inhibitor eg, indomethacin, etc.
  • a progesterone derivative eg, megesterol acetate
  • carbohydrate steroids eg, dexamethasone, etc.
  • metoclobramide drugs tetrahydrocannabinol drugs
  • fat metabolism improvers eg, eicosapentaenoic acid, etc.
  • glycation inhibitors eg, ALT-711 etc.
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128, VX853, prosaptide, etc.
  • antidepressants eg, desibramin, amitributyrin ..
  • antiepileptic medicine eg, lamotrigine, Torirebutaru (Triieptal), Kepler (Keppra) 3 ⁇ 4 zone, Neguran (Zonegran), Furegiyano ⁇ phosphorus (Pregabalin), / ⁇ one Koseraido (Harkoseride), carbamazepine), antiarrhythmic drugs (eg, Mekishirechi down) , Acetylcholine receptor ligand (eg, ABT-594), endothelin receptor antagonist (eg, ABT-627), monoamine uptake inhibitor (eg, tramadol), narcotic analgesic (eg, morphine), GABA receptor agonist Drugs (eg, gearbapentin, gearbapentin MR agent), a2 receptor agonists (eg, clonidine), local analgesics (eg, capsaicin), anxiolytics (eg, benzothiazepi) ), Phospho
  • the dose of the compound (I) of the present invention or the concomitant drug can be reduced as compared with a case where the compound (I) is administered alone,
  • a drug to be used in combination with the compound (I) of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.)
  • Treatment period can be set longer
  • the use of the compound (I) of the present invention in combination with a concomitant drug is referred to as “the concomitant drug of the present invention”.
  • the administration time of the compound (I) of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound (I) of the present invention and the concomitant drug are simultaneously administered to a subject to be administered. It may be administered at a time interval.
  • the dose of the concomitant drug may be in accordance with the clinically used dose, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited.
  • administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously preparing the compound (I) of the present invention and a concomitant drug, (2) combination use of the compound (I) of the present invention Simultaneous administration of the two preparations obtained by separately preparing the drug and the same preparation route, (3) the two preparations obtained by separately preparing the compound (I) of the present invention and the concomitant drug.
  • Products such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules, (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc. It can be administered safely (eg, topically, rectally, intravenously, etc.). For injections, intravenous, intramuscular, subcutaneous or intra-organ It can be administered or directly to the lesion.
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention include the same as the above-mentioned pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the medicament of the present invention. Things are raised. Further, if necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like which may be used in the production of the above-mentioned medicament of the present invention may be used in appropriate amounts. it can.
  • the compounding ratio of the compound (I) of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound (I) of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0. It is about 1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 90% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation. % More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight based on the whole preparation. % By weight. .
  • the same content may be used when the compound (1) of the present invention and the concomitant drug are separately formulated.
  • preparations can be produced by a method known per se that is generally used in the preparation process.
  • the compound (I) of the present invention or the concomitant drug may be a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder Co., USA), HC060 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, Sodium alginate, hydroxypropyl methylcellulose, dextrin, etc., stabilizers (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), surfactants (eg, polysorbate.80, macrogol, etc.), and solubble solvents (eg, Glycerin, ethanol, etc.), buffers (eg, phosphoric acid and its alkali metal salts, citric acid and its alkali metal salts, etc.), Isotonic agents (eg, sodium chloride, potassium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), pH regulators (eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preserv a
  • the compound (I) of the present invention or the concomitant drug includes, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), a disintegrant (eg, starch, calcium carbonate, etc.), Binders (e.g., starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or lubricants (e.g., talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 600, etc.) Compressed and then, if necessary .. Masking of taste.
  • coating can be carried out by a method known per se to give a preparation for oral administration.
  • Coating agents used for coating include, for example, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose-, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, tween 80, pull nick F6 8.
  • Preparations for oral administration may be either immediate-release preparations or sustained-release preparations.
  • the compound (I) of the present invention or the concomitant drug is mixed with an oleaginous base, aqueous base or aqueous gel base in accordance with a method known per se to give an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid Suppositories.
  • the oily base include glycerides of higher fatty acids (eg, cocoa butter, witepsols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany), etc.), intermediate fatty acids [eg, miglyols (da Inamai Nobel, Germany) or vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.).
  • the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol.
  • the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, acrylic acid polymers, and the like.
  • sustained-release preparation examples include sustained-release microcapsules.
  • the sustained-release microcapsules are produced according to a method known per se, for example, the method shown in the following [2]. :
  • the compound (I) of the present invention is preferably formed into a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granules, tablets, capsules) or a preparation for rectal administration such as a suppository.
  • a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granules, tablets, capsules) or a preparation for rectal administration such as a suppository.
  • preparations for oral administration are preferred.
  • the concomitant drug can be in the above-mentioned dosage form depending on the type of the drug.
  • An injection prepared by dissolving the compound (I) of the present invention or a concomitant drug in water is preferable.
  • the injection may contain benzoate or Z and salicylate.
  • the injection can be obtained by dissolving the compound (I) of the present invention or the concomitant drug and, if desired, both benzoate and / or salicylate in water.
  • salts of benzoic acid and salicylic acid include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, medalmine salts, and organic acid salts such as trometamol. .
  • the concentration of the compound (I) of the present invention or a concomitant drug in an injection is 0.5 to 5 Ow / v%, preferably about 3 to 2 OwZv%.
  • the concentration of benzoate and / or salicylate is 0.5 to 5 OwZv%, preferably about 3 to 2 Ow / v%.
  • the injections generally contain additives used in injections, such as stabilizers (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), surfactants (eg, polysorbate 80, macrogol, etc.) , Solvents (eg, glycerin, ethanol, etc.), Buffers (eg, phosphoric acid and its metal salts, citric acid and its metal salts, etc.), Isotonizing agents (eg, sodium chloride, chloride Potassium, etc.), dispersants (eg, hydroxypropyl methylcellulose, dextrin), pH regulators (eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preservatives (eg, ethyl parabenzoate, benzoic acid, etc.), Solubilizers (eg, concentrated glycerin, medalmin, etc.), Solubilizers (eg, propylene glycol, sucrose, etc.), Soothing agents (eg, glucose, benzylene glyco
  • Injections may be prepared by adding a pH regulator to 112 to 12, preferably 112.5 to 8.
  • An injection can be obtained by dissolving the compound (I) of the present invention or the concomitant drug and, if desired, both a benzoate and / or a salicylate, and if necessary, the above-mentioned additives in water. These dissolutions may be performed in any order, and can be appropriately performed in the same manner as in the conventional method for producing an injection.
  • the aqueous solution for injection is preferably heated, and can be used as an injection by performing, for example, filtration sterilization or high-pressure heat sterilization in the same manner as an ordinary injection.
  • the aqueous solution for injection is preferably subjected to high-pressure heat sterilization for 5 to 30 minutes under the conditions of 100 to 121, for example.
  • a formulation having antibacterial properties of the solution may be used so that it can be used as a multiple-dose formulation.
  • a sustained-release preparation in which a core containing the compound (I) of the present invention or the concomitant drug is optionally coated with a coating agent such as a water-insoluble substance or a swellable polymer is preferable.
  • a once-daily sustained release preparation for oral administration is preferred.
  • Water-insoluble substances used in the coating agent include, for example, cellulose ethers such as ethyl cellulose and petroleum cellulose, cellulose acetate, and cellulose.
  • Cellulose esters such as sppropionate, polyvinyl esters such as polyvinyl acetate and polyvinyl butyrate, acrylic acid / methacrylic acid copolymer, methyl methacrylate copolymer, ethoxyxyl methacrylate cinnamoethyl methacrylate aminoalkyl methacrylate copolymer Coalescence, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, methacrylic acid alkylamide copolymer, poly (methyl methacrylate), polymethacrylate, polymethacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic anhydride), glycidyl Methacrylate copolymers, especially Eudragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL
  • a polymer having an acidic dissociating group and exhibiting pH-dependent swelling is preferable.
  • the swelling polymer is less swelling in an acidic region such as the stomach and swells in a neutral region such as the small intestine and the large intestine.
  • Polymers having an acidic dissociating group that increases are preferred.
  • Examples of the polymer having such an acidic dissociating group and exhibiting pH-dependent swelling include, for example, Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, and 1342, and polycarbopil (Polycarbopil). ), Calcium polycarbophil (carcium polycarbophil) (both are manufactured by BF Goodrich Co., Ltd.), and Hibis Co., Ltd. 103, 104, 105, 304 (all manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Coalescence.
  • the coating agent used in the sustained-release preparation may further contain a hydrophilic substance.
  • the hydrophilic substance include polysaccharides which may have a sulfate group, such as pullulan, dextrin, and alginic acid metal salts, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and carboxymethylcellulose.
  • examples include polysaccharides having a hydroxyalkyl group or a carboxyalkyl group such as thorium, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, and polyethylene glycol.
  • the content of the water-insoluble substance in the coating agent of the sustained-release preparation is about 30 to about 90% (w / w), preferably about 35 to about 80% (/ w), and more preferably about 40%.
  • the swellable polymer content is about 3 to about 30% (w / w), preferably about 3 to about 15% (w / w).
  • the coating agent may further comprise a hydrophilic substance, in which case the content of the hydrophilic substance in the coating agent is not more than about 50% (w / w), preferably about 5 to about 40% (w / w). w), more preferably about 5 to about 35% (w / w).
  • the above% (w / w) indicates the weight% based on the coating composition obtained by removing the solvent (eg, water, lower alcohol such as methanol, ethanol and the like) from the coating composition liquid.
  • the sustained-release preparation is prepared by preparing a nucleus containing a drug as shown below, and then dissolving the obtained nucleus by heating or dissolving or dissolving a water-insoluble substance swellable polymer or the like in a solvent. It is manufactured by coating with the solvent (eg, water, lower alcohol such as methanol, ethanol and the like) from the coating composition liquid.
  • the sustained-release preparation is prepared by preparing a nucleus containing a drug as shown below, and then dissolving the obtained nucleus by heating or dissolving or dissolving a water-insoluble substance swellable polymer or the like in a solvent. It is manufactured by coating with
  • the form of the nucleus containing the drug to be coated with the coating agent (hereinafter sometimes simply referred to as the nucleus) is not particularly limited, but is preferably formed into particles such as granules or fine granules.
  • the average particle size is preferably about 150 to 2,000 m, more preferably about 50,000 to about 1,400 tm.
  • the nucleus can be prepared by a usual production method.
  • a drug is mixed with a suitable excipient, binder, disintegrant, lubricant, stabilizer and the like, and the mixture is prepared by wet extrusion granulation, fluidized bed granulation, or the like.
  • the drug content of the core is from about 0.5 to about 95% (w / w), preferably from about 5.0 to about 80% (w / w), more preferably from about 30 to about 70% (w / w). w / w).
  • sugars such as sucrose, lactose, mannitol, and darcos
  • starch crystalline cellulose, calcium phosphate, corn starch and the like are used. Among them, crystalline cellulose and corn starch are preferred.
  • binder examples include polypinyl alcohol, hydroxypropyl cell , Polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, pull nick F68, gum arabic, gelatin, starch and the like are used.
  • Disintegrators include, for example, calcium propyloxymethylcellulose (ECG505), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol), cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) Are used. Among them, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and low-substituted hydroxypropylcellulose are preferred.
  • talc, magnesium stearate and inorganic salts thereof are used as a lubricant and an anti-agglomeration agent, and polyethylene glycol is used as a lubricant.
  • Acids such as tartaric acid, citric acid, co-octanoic acid, fumaric acid and maleic acid are used as stabilizers.
  • the nucleus may be prepared by spraying a binder dissolved in a suitable solvent such as water or a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) onto the inert carrier particles serving as the center of the nucleus in addition to the above-mentioned production method.
  • a suitable solvent such as water or a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.)
  • it can be prepared by a tumbling granulation method, a pan coating method, a fluidized bed coating method, or a melt granulation method in which a mixture of this and an excipient, a lubricant, etc. is added in small amounts. it can.
  • the inert carrier particles for example, those made of sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, and waxes can be used, and the average particle size is about 100 m to about 1,500 im. Those are preferred.
  • the surface of the nucleus may be coated with a protective agent.
  • a protective agent for example, the above-mentioned hydrophilic substances, water-insoluble substances and the like are used.
  • a polysaccharide having a polyethylene glycol-hydroxyalkyl group or a carboxyalkyl group is preferably used, and hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose are more preferably used.
  • the protective agent may contain, as a stabilizer, an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid, and a lubricant such as talc.
  • its coating amount is about 1 to about 15% (w / w), preferably about 1 to about 10% (w / w), more preferably about 2 to about 8% based on the core. % (w / w).
  • the protective agent can be coated by a usual coating method. Specifically, the protective agent is applied to the core by, for example, a fluidized bed coating method or a pan coating method. —Can be coated by coating.
  • the nucleus obtained in I is coated with a coating agent solution obtained by heating or dissolving the water-insoluble substance, the pH-dependent swellable polymer, and the hydrophilic substance or dissolving or dispersing in a solvent to release the nucleus slowly.
  • An active preparation is produced.
  • Examples of the method of coating the nucleus with a coating agent solution include a spray coating method.
  • composition ratio of the water-insoluble substance, the swellable polymer or the hydrophilic substance in the coating solution is appropriately selected so that the content of each component in the coating becomes the above-mentioned content.
  • the coating amount of the coating agent is about 1 to about the core (not including the protective agent).
  • the solvent for the coating agent solution water or an organic solvent can be used alone or in a mixture of both.
  • the mixing ratio of water and the organic solvent (water Z organic solvent: weight ratio) when using the mixed solution can be changed in the range of 1 to 100%, preferably 1 to about 30%.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves a water-insoluble substance. Examples thereof include lower alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, and isopropyl alcohol; lower alcohols such as n-butyl alcohol; lower alkanones such as acetone; and acetonitrile. , Form, and methylene chloride are used. Of these, lower alcohols are preferred, and ethyl alcohol and isopropyl alcohol are particularly preferred.
  • Water and a mixture of water and an organic solvent are preferably used as a solvent for the coating agent.
  • an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, or maleic acid may be added to the coating agent solution for stabilizing the coating agent solution.
  • the operation for coating by spray coating can be carried out by a usual coating method.
  • the coating agent solution is spray-coated on the nucleus by, for example, a fluidized bed coating method or a pan coating method. Can be implemented.
  • talc titanium oxide, magnesium stearate, calcium stearate, or light caffeic anhydride as a lubricant.
  • Serine fatty acid ester, hydrogenated castor oil, triethyl citrate, cetyl alcohol, 'stearyl alcohol, etc. may be added as a plasticizer.
  • an antistatic agent such as talc may be mixed as necessary.
  • the immediate release preparation may be liquid (solution, suspension, emulsion, etc.) or solid (particles, pills, tablets, etc.).
  • Parenteral preparations such as oral preparations and injections are used as immediate release preparations, but oral preparations are preferred.
  • Immediate release preparations may usually contain carriers, additives and excipients (hereinafter may be abbreviated as excipients) commonly used in the pharmaceutical field, in addition to the drug as the active ingredient. .
  • excipients are not particularly limited as long as it is an excipient commonly used as a pharmaceutical excipient.
  • excipients for oral solid preparations include lactose, starch, cornstarch, crystalline cellulose (Abicel PH101, etc., manufactured by Asahi Kasei Corporation), powdered sugar-. Daraniyu sugar, mannitol ..
  • Light anhydrous examples thereof include gay acid, magnesium carbonate, calcium carbonate, L-cysteine, and the like, and preferably include corns and mannitol. These excipients can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the excipient is, for example, about 4.5 to about 99.4 w / w%, preferably about 20 to about 98.5 w / w%, more preferably, based on the total amount of the immediate release preparation. Is from about 30 to about 97 w / w%.
  • the content of the drug in the immediate-release preparation can be appropriately selected from the range of about 0.5 to about 95%, preferably about 1 to about 60%, based on the total amount of the immediate-release preparation.
  • the immediate release preparation is an oral solid preparation, it usually contains a disintegrant in addition to the above components.
  • Such disintegrants include, for example, Ripoxymethylcellulose calcium (ECG-505, manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.), croscarmellose sodium (e.g., Axizol, manufactured by Asahi Kasei Corporation), crospovidone (e.g., BASF Co., Ltd., Koridon CL), low-substituted hydroxypropylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboxymethyl starch (Matsuya Chemical Co., Ltd.), carboxymethyl starch sodium (Kimura Sangyo, Expprotab), part Pregelatinized starch (PCS, manufactured by Asahi Kasei Corporation) is used.
  • Ripoxymethylcellulose calcium ECG-505, manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.
  • croscarmellose sodium e.g., Axizol, manufactured by Asahi Kasei Corporation
  • crospovidone e.g., BASF Co., Ltd., Koridon CL
  • granules are formed by contacting with water to absorb or swell, or to form a channel between the active ingredient constituting the core and the excipient.
  • collapse Can be used.
  • These disintegrants can be used alone or in combination of two or more.
  • the compounding amount of the disintegrant is appropriately selected depending on the kind and the compounding amount of the drug to be used, the design of the release preparation, and the like. %, Preferably from about 0.5 to about 15 w / w%.
  • the oral solid preparation may further contain, in addition to the above-mentioned composition, an additive commonly used in the solid preparation, if desired.
  • additives include, for example, binders (eg, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylidone, pullulan, dextrin, etc.)
  • Agents eg, polyethylene daricol, magnesium stearate, talc, light caustic anhydride (eg, aerosil (Nippon Aerosil)), surfactants (eg, anionic surfactants such as sodium alkyl sulfate, polyoxy)
  • Nonionic surfactants such as ethylene fatty acid esters and polyoxetylene sorbin fatty acid esters, boroxixylene castor oil derivatives, etc.
  • Coloring agents eg, yellow pigment, caramel, red bengal, acid
  • Titanium ribof
  • hydroxypropylcellulose polyethylene glycol and polyvinylpyrrolidone are preferably used.
  • An immediate-release preparation can be prepared by mixing the above-mentioned components, kneading and molding as necessary, based on ordinary preparation manufacturing techniques.
  • the mixing is performed by a generally used method such as mixing and kneading.
  • a quick-release preparation is formed into particles
  • the same method as that for preparing the core of the above-mentioned sustained-release preparation can be used.
  • fluidized-bed granulator FD-5S manufactured by Bowrec
  • FD-5S manufactured by Bowrec
  • the immediate-release preparation and the sustained-release preparation thus obtained can be formulated as they are, or as appropriate, separately and in combination with excipients, etc., by a conventional method, and then combined simultaneously or at an arbitrary administration interval.
  • the preparation may be administered as a preparation, or both may be used as they are, or may be prepared together with the preparation II or the like into a single oral administration preparation (eg, granules, fine granules, tablets, capsules, etc.). Both preparations may be made into granules or fine granules and filled into the same capsule or the like to prepare a preparation for oral administration.
  • the sublingual tablet, the puccal preparation, and the quick disintegrating agent in the oral cavity may be a solid preparation such as a tablet, or an oral mucosa patch (film).
  • a preparation containing the compound (I) of the present invention or a concomitant drug and an excipient is preferable.
  • auxiliary agents such as a lubricant, a tonicity agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, and a stabilizer may be contained. Further, it may contain 3-cyclodextrin or
  • 3-cyclodextrin derivative eg, hydroxypropyl-1-cyclodextrin, etc.
  • Examples of the above-mentioned excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, and talc colloidal silica. Particularly, magnesium stearate and colloidal silica are preferable.
  • Examples of the tonicity agent include sodium chloride, glucose, fructoyl, mannitol, solpitol, lactose, saccharose, glycerin, urea and the like, with mannitol being particularly preferred.
  • hydrophilic carrier examples include swellable hydrophilic carriers such as crystalline cellulose, ethyl cellulose, crosslinkable polyvinylpyrrolidone, light anhydrous silicic acid, silicic acid, dicalcium phosphate, and calcium carbonate.
  • swellable hydrophilic carriers such as crystalline cellulose, ethyl cellulose, crosslinkable polyvinylpyrrolidone, light anhydrous silicic acid, silicic acid, dicalcium phosphate, and calcium carbonate.
  • crystalline cellulose eg, microcrystalline And cellulose are preferred.
  • Water-dispersible polymers include gums (eg, tragacanth gum, acacia gum, guar gum), alginate (eg, sodium alginate), cellulose derivatives (eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose) ), Gelatin, water-soluble starch, polya Crylic acid (eg, carpomer), polymer acrylic acid, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polybierpyrrolidone, polycarbophil, ascorbic acid palmitate, etc., hydroxypropyl methylcellulose, polyacrylic acid, alginate, gelatin Preferred are carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and polyethylene glycol.
  • gums eg, tragacanth gum, acacia gum, guar gum
  • alginate eg, sodium alginate
  • cellulose derivatives eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxy
  • hydroxypropyl methylcellulose is preferable.
  • the stabilizer include cysteine, thiosorbitol, tartaric acid, cunic acid, sodium carbonate, ascorbic acid, daricin, sodium sulfite, and the like.
  • diascorbic acid citrate is preferable.
  • the sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent can be produced by mixing the compound (I) of the present invention or the concomitant drug with an excipient by a method known per se.
  • the above-mentioned auxiliary agents such as a lubricant, an isotonic agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, a stabilizer, a colorant, a sweetener, and a preservative may be mixed.
  • the above components are mixed at the same time or with a time lag, and then press-molded to obtain a sublingual tablet, a puccal tablet or a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity.
  • the tablet may be produced by humidifying and wetting with a solvent such as water or alcohol as needed before and after the tableting process, followed by molding and drying.
  • the compound (I) of the present invention or the concomitant drug and the above-mentioned water-dispersible polymer preferably, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose
  • excipient When molded into a mucosa-adhered tablet (film), the compound (I) of the present invention or the concomitant drug and the above-mentioned water-dispersible polymer (preferably, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), excipient are dissolved in a solvent such as water, and the resulting solution is cast to form a film.
  • additives such as plasticizers, stabilizers, antioxidants, preservatives, coloring agents, buffers, and sweeteners may be added.
  • Glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol may be included to give the film an appropriate degree of elasticity, and bioadhesive polymers (eg, polycarbophil) may be used to enhance the adhesion of the film to the mucosal lining of the oral cavity. Lipopol).
  • bioadhesive polymers eg, polycarbophil
  • For casting pour the solution onto the non-adhesive surface, spread it to a uniform thickness (preferably about 100 to 100 microns) with an application tool such as a doctor blade, and then dry the solution to form a film. This is achieved by forming The film thus formed is dried at room temperature or under heating. It may be dried and cut to a desired surface area.
  • a preferred oral rapid disintegrating agent comprises a network of the compound (I) of the present invention or the concomitant drug and a water-soluble or water-diffusible carrier inactive with the compound (I) of the present invention or the concomitant drug.
  • Solid state rapid diffusion dosage forms are included.
  • the network can be obtained by sublimating the solvent from the solid composition comprising the compound (I) of the present invention or a solution in which the concomitant drug is dissolved in an appropriate solvent.
  • composition of the intraoral quick disintegrant contains a matrix forming agent and a secondary component in addition to the compound (I) of the present invention or the concomitant drug.
  • the matrix-forming agent examples include gelatins, dextrins, and animal or vegetable proteins such as soybean, wheat, and psylium seed proteins; gums such as gum arabic, guar gum, agar, and xanthan; Polysaccharides; alginic acids; carboxymethylcellulose; lagenans; dextrans; pectins; synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; and substances derived from gelatin-gum arabic complex.
  • gelatins, dextrins, and animal or vegetable proteins such as soybean, wheat, and psylium seed proteins
  • gums such as gum arabic, guar gum, agar, and xanthan
  • Polysaccharides alginic acids
  • carboxymethylcellulose lagenans
  • dextrans dextrans
  • pectins synthetic polymers
  • synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone
  • substances derived from gelatin-gum arabic complex examples include gelatins, dextrins,
  • sugars such as mannitol, dextrose, lactose, galactose and trehalose; cyclic sugars such as cyclodextrin; inorganic salts such as sodium phosphate-sodium chloride and aluminum silicate; dalicine, L-alanine, L-asparagine It includes amino acids having 2 to 12 carbon atoms, such as acids, L-glutamic acid, L-hydroxyproline, L-isoleucine, L-mouth isine, and L-phenylalanine.
  • One or more of the matrix-forming agents can be introduced into a solution or suspension before solidification.
  • a matrix forming agent may be present in addition to the surfactant, or may be present without the surfactant.
  • the matrix-forming agent can help maintain the diffusion state of the compound (I) of the present invention or the concomitant drug in the solution or suspension. .
  • the composition may contain secondary components such as preservatives, antioxidants, surfactants, thickeners, coloring agents, pH adjusters, flavors, sweeteners or taste masking agents.
  • secondary components such as preservatives, antioxidants, surfactants, thickeners, coloring agents, pH adjusters, flavors, sweeteners or taste masking agents.
  • Suitable colorants include red, black and yellow iron oxides and FD & C dyes such as FD & C Bull-1 and FD & C Red 40 from Elis and Everard.
  • Suitable flavors include mint, raspberry, licorice, orange, lemon, grapefruit, caramel, vanilla, cherry and grape flavors and combinations thereof.
  • H regulators include citric, tartaric, phosphoric, hydrochloric and maleic acids.
  • Suitable sweeteners include aspartame, acesulfame K and thaumatin.
  • Suitable taste masking agents include sodium bicarbonate, ion exchange resins, cyclodextrin inclusion compounds, adsorbate materials, and microencapsulated apomorphine.
  • the formulations usually contain about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 0.1 to about 30% by weight, of the compound (I) of the present invention or the concomitant drug, preferably for about 1 minute to about 60 minutes. Of the compound (I) of the present invention or 90% or more of the concomitant drug (in water) for about 1 minute to about 15 minutes, more preferably for about 2 minutes to about 5 minutes. Possible formulation (above-mentioned, sublingual buccal, etc.) or intra-oral speed that disintegrates within 1 to 60 seconds, preferably within 1 to 30 seconds, more preferably within 1 to 10 seconds after being placed in the oral cavity Disintegrants are preferred.
  • the content of the above-mentioned excipient in the whole preparation is about 10 to about 99% by weight, preferably about 30 to about 90% by weight.
  • 8-cyclodextrin or / 3-cyclodextrin derivative in the whole preparation is 0 to about 30% by weight.
  • the content of the lubricant relative to the whole preparation is about 0.01 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight.
  • the content of the tonicity agent in the whole preparation is about 0.1 to about 90% by weight, preferably about 10 to about 70% by weight.
  • the content of the hydrophilic carrier in the whole preparation is about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 10 to about 30% by weight.
  • the content of the water-dispersible polymer in the whole preparation is about 0.1 to about 30% by weight, preferably about 10 to about 25% by weight.
  • the content of the stabilizer in the whole preparation is about 0.1 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight.
  • the above preparations may further contain additives such as coloring agents, sweetening agents, preservatives and the like, if necessary.
  • the dosage of the concomitant drug of the present invention varies depending on the type, age, body weight, symptom, dosage form, administration method, administration period and the like of compound (I) of the present invention.
  • diabetic patients adults, 60 kg
  • about 0.01 to about 1000 mgZkg preferably about 0.01 to about 100 mgZkg, more preferably about 0.1 to about 0.1 mgZkg per day, as the compound (I) of the present invention and the concomitant drug, respectively.
  • a smaller dose than the above-mentioned dose may be sufficient, or it may be necessary to administer beyond the range.
  • the concomitant drug can be used in any amount as long as side effects are not a problem.
  • the daily dosage of the concomitant drug varies depending on the severity of symptoms, age, sex, weight, sensitivity difference, time and interval of administration, characteristics of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc.
  • the amount of the drug is usually about 0.001 to 200 mg / kg, preferably about 0.01 to 50 mg / kg, more preferably about 0.1 to about LO mg / kg of the mammal by oral administration. Yes, this is usually administered in 1 to 4 divided doses per day. ⁇
  • the compound (I) of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, but after the concomitant drug is administered first, the compound (I) of the present invention is administered.
  • the compound (I) of the present invention may be administered first, and then the concomitant drug may be administered.
  • the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, dosage form, and administration method.
  • the concomitant drug is administered first, within 1 minute to 3 days after administration of the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound (I) of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the compound (I) of the present invention is administered first, after administration of the compound (I) of the present invention, within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably 15 minutes to 1 hour Within which the concomitant drug is administered.
  • a concomitant drug formed into an oral administration preparation is orally administered, and after about 15 minutes, the compound (I) of the present invention, which is formed into an oral administration preparation, from about 0.005 to 1001118 /] ⁇ as daily dose Administer orally.
  • the TLC plate used was Merck's 60F254 or Fuji Silica Chemical's NH, and the developing solvent used was the solvent used as the elution solvent in column chromatography.
  • a UV detector was adopted as the product.
  • Kieselgel 60 (70 to 230 mesh) or Kieselgel 60 (230 to 400 mesh) also manufactured by Merck was used as the silica gel for the column.
  • the NMR spectrum is measured with a Varian Gemini 200, Varian Mercury 300 or Brooker DPX-300 spectrometer using tetramethylsilane as an internal or external reference. Chemical shifts are indicated by ⁇ values, and coupling constants are indicated by Hz.
  • the IR spectrum was measured with a Shimadzu FTIR-8200 spectrometer.
  • HPLC was measured under the following conditions to determine purity and the like.
  • Solvent solution A; water containing 0.1% trifluoroacetic acid
  • Injection volume 10 u 1
  • flow rate 0.5 ml / min
  • detection method UV 20 nm
  • MS mass spectra
  • Measuring equipment Micromass Platform II, Waters ZQ, Zeo Isuzu ZMD, or JEOL Ltd. IMS-AX505W
  • Solvent A solution; water containing 0.1% trifluoroacetic acid
  • Detection method In a mixed solvent of UV 254 nm, the values in parentheses indicate the volume mixing ratio of each solvent. % In the solution represents the number of g in 10 Oml of the solution.
  • bases, amino acids, and the like are indicated by abbreviations based on the respective abbreviations of the IUPAC-I UB Commission on Biochemical Nomenclature, or commonly used abbreviations in the relevant field.
  • amino acids can have optical isomers, the L-form is indicated unless otherwise specified.
  • sequence numbers in the sequence listing in the present specification indicate the following sequences.
  • FIG. 2 shows the amino acid sequence of human RFRP receptor (OT7T022).
  • FIG. 2 shows the amino acid sequence of a rat type RFRP receptor (OT7T022).
  • the residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (200 mL), and potassium carbonate (13.82 g, 100 mmol) and thioiodyl (9.6 ml, 120 mol) were added, followed by stirring at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in ethanol (200 mL), and a 20% sodium ethoxide-ethanol solution (68.10 g, 200 ol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • reaction solution was poured into 1N hydrochloric acid (150 ml) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and the component eluted earlier was concentrated to give the title compound (12.07 g, 31.6%) as colorless crystals.
  • the extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (100 mL), potassium carbonate (6.91 g, 50 mmol) and iodide thiol (4.8 ml, 60 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. .
  • the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain crystals of 6-formyl-1,3_benzodioxol-5-carboxylic acid ethyl ester (2.12 g, 12%).
  • An oil was obtained.
  • 6- (Ethoxycarbonyl) -1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid (2.11 g, 8.9 ol) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), and oxalyl chloride (1.1 ml, 12 ol) and N, N-dimethylformamide (2 drops) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • a light yellow crystal was obtained from 4,5-dicophtallic anhydride (680 mg) and 2-[(1-adamantylmethyl) amino] acetic acid tert-butyl ester (880 mg) in the same manner as in Example 3. The title compound (390 mg) was obtained.
  • the extract was washed successively with a 1N aqueous hydrochloric acid solution and an aqueous brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (90 mg) as colorless crystals.
  • ⁇ over ⁇ R (CDC1 3) ⁇ : 0.93 (9 ⁇ , s), 1.51 (9H, s), 3.78 (3 ⁇ , s), 4.20 (2 ⁇ , bs), 6.43 (1 ⁇ , bs), 7.77 (1H, s ), 8.40 (1H, s).
  • Example 16 6,7-Dichloro-4-methoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (170 mg) obtained in (1), hydroxybenzotriazole (76 mg), triethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (107 mg), and triethylamine (95 mg) in a DMF (5.0 ml) solution were added to N-benzyl-N-methyl-1,2 -Ethenediamine (92 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 16 6,7-Dic-mouth-4-methoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (220 mg) obtained in (1) and N-dimethyl- In the same manner as in Example 19, the title compound (26 mg) as pale yellow crystals was obtained from 1,3-propanediamine (75 mg).
  • Example 16 6,7-Dicopen-4-methoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (220 mg) obtained in (1) and tri (3-aminopropyl) In the same manner as in Example 19, the title compound • (40 mg) as pale yellow crystals was obtained from pyrrolidine (94 mg).
  • the RFRP receptor function regulator containing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof as an active ingredient in the present invention can be produced, for example, by the following formulation.
  • Test Example 1 Evaluation of binding inhibitory activity of test compounds using CHO cells expressing human OT7T022
  • reaction buffer 50 mM Tris-HC1, 5 mM EDTA, 0.1% BSA, 0.5 mM PMS F, 20, g / m.1 1 eupeptin, 0.l ug, / 1 epstatin in a 96-well microphone plate.
  • a 4 ⁇ g / m 1 E- 64, 10 mM MgC 1 2, pH7. 1 diluted with 5) II g membrane fraction, compound and 125 100 labeled the Y- RFRP- 3 at I p M And reacted at room temperature for 1.5 hours.
  • unlabeled Y-RFRP-3 was further added to 100 pM.
  • the membrane fraction was transferred to Unifil Yuichi GF / C (PerkinElmer) by filtering the reaction mixture using a cell harvester (PerkinElmer), and the cooled 5 OmM Tris buffer ( Washed 5 times with ⁇ 7.5). After drying the filter, Microscint 0 (Packard) was added to the filter and the radioactivity was measured with a top count (Packard).
  • Table 1 shows the binding inhibitory activity (IC5 () value) of the test compound for human type 7-022.
  • Test compound ic 5. value
  • Test Example 2 Antagonist activity test of compounds in a CAMP production suppression test system using CHO cells expressing human OT7T022
  • the antagonist activity of the sample compound was measured by an intracellular cAMP production inhibition test system of CH ⁇ cells expressing human OT7T022.
  • c In the AMP production inhibition test, Hanks' bal an cedsaltso 1 utione (Gibco) was used as an atsey buffer, 2 OmM HEPES pH 7.4, 0.1% ⁇ serum albumin, 0.2 mM 3-is obu tyl — 1— me t hy lx an thi ne (Sigma) was used. .
  • Sample compounds are Atsusi buffer one, the final concentration 10- 5 M, 10- 6 M, 10- 7 M, 10- 8 M, 10 " were prepared 10 Micromax become like Agonisuto:.
  • Human RFRP- 3- 8 (Val-Pro-Asn-Leu-Pro-Gin-Arg-Phe-ami de) is 40 ⁇ M (final concentration 20 nM) and forskolin 4 / M (final concentration 2M).
  • CHO cells expressing human OT7 T022 were subcultured on a 96-well plate at 4 ⁇ 10 4 cells / we11, and incubated with 37.C, 5% CO 2 , and 95% air for 1 day. The plate that had been cultured for one day was washed twice with Atsushi buffer (150 1) and then incubated at 37 ° C, 100% air for 30 minutes for 30 minutes, and twice with Assay buffer (150 ⁇ 1).
  • Table 2 shows the angiogonist activities of the test compounds.
  • Example 1 ⁇ 5 M
  • Example 3 ⁇ 5 ⁇
  • Test Example 3 Evaluation of binding inhibitory activity of test compound using CHO cells expressing rat type ⁇ 7 ⁇ 022
  • Sample compounds, 10- 2 M or 10-3 the M stock solution, final concentration 10 one 5 M, 10_ 6 M, 10 One 7 M, 10- 8 M, 10- 9 M, 10- 10 M, diluted with Atsusi for bar Ffa so as to be 10-1.
  • the hRFRP-3 one 8 at a final concentration of 10- 5 M were prepared for non-specific binding.
  • Using a 96-well plate made of polypropylene add the prepared sample solution, non-specific binding solution, and atsei buffer for all binding for 50 1 minute, add the labeled liquid diluent 251 and stir.
  • Rat type OT7T022-expressing CHO cell membrane fraction solution 251 was dispensed, stirred, and incubated at room temperature for 1.5 hours.
  • Test compound IC 5. value
  • Test Example 4 RFRP raises blood glucose

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Description

明 細 書 受容体拮抗剤 技術分野
本発明は、 鎮痛剤などの医薬として有用なイソキノリノン骨格を有する R F R P受容体機能調節剤に関する。 背景技術
RFRP— 1、 RFRP- 2および R F R P— 3と呼ばれる分泌べプチドぉ よび該分泌ペプチドが結合する G蛋白質共役型レセプター蛋白質〇T 7Τ02 2 (以下、 RFRP受容体と略記する） が知られている （WOO 0/2944 1) 。
RFRP— 1、 RFRP- 2および R FRP- 3がプロラクチン分泌調節作 用を有することが知られている (WO 01/66134) 。
RFRP— 1がモルヒネの鎮痛作用を抑制することが知られている （Journal of Biological Chemistry, vol.276, No.40, p36961-36969, 2001) 。
イソキノリン化合物が PDE V阻害作用、 ACAT阻害作用、 タキキニン拮 抗作用 （例、 鎮痛作用） 、 抗痙攣作用、 ジぺプチジルぺプチダーゼ （DPP) IV阻害作用などを有することが知られているが (特開平 10— 298164、 特開 2000— 72675、特開 2000— 72751、 EP— 481383、 EP— 566069、 EP - 585913、 EP— 634402、 EP— 65 2218、 WO 02/62764、 Ar c h. Ph a rm. ， 324, 809 -814 (1991) ) 、 RFRP受容体に結合することは知られ; いなかつ た。
本発明は、 R F R P受容体に対して優れた拮抗作用を有する合成化合物を提 供することを目的とする。 発明の開示 本発明者らは、 上記の課題を解決するために、 鋭意研究を重ねた結果、 イソ キノリノン骨格を有する化合物またはその塩がその特異的な化学構造に基づい て、 予想外にも優れた RFRP受容体拮抗作用を有しており、 更に安定性等の 医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、 鎮痛剤等として安全 でかつ有用な医薬となることを見出し、 これらの知見に基づいて本発明を完成 した。
すなわち、 本発明は、
(1) 式
Figure imgf000004_0001
〔式中、 環 Aは置換されていてもよい芳香環を、 Xは結合手、 0、 NR4 (R4 は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示す） または置換されていてもよいアルキレン基を、 R1は置換されて いてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、 R2は式— CO YR5 (Yは結合手、 置換されていてもよいアルキレン基、 〇、 Sまたは NR6 (R6は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を示す） を、 R5は置換されていてもよい炭化水素基または置換され ていてもよい複素環基を示す） で表される基、 置換されていてもよい炭化水素 基または置換されていてもよい複素環基を、 R 3は置換されていてもよい炭化水 素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 置換されていてもよいアミノ基または式一 S (O) nR7 (R7は置換されてい てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、 nは 0〜2の整 数を示す） で表される基を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩またはそ のプロドラッグを含有することを特徴とする R F R P受容体機能調節剤、 (2) R3が置換されていてもよいヒドロキシ基である上記 （1) 記載の剤、
Figure imgf000005_0001
〔式中、 環 Bは置換されていてもよいベンゼン環を、 他の記号は.上記 （1) 記 載と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッ グを含有する上記 （1) 記載の剤、
(4) 式
Figure imgf000005_0002
〔式中、 環 Bは置換されていてもよいベンゼン環を、 Zは結合手 置換されて いてもよいアルキレン基、 0、 Sまたは NR1Q (R1Qは水素原子、 置換されて いてもよい炭ィ匕水素基または置換されていてもよい複素環基を示す） を、 R8お よび R 9はそれぞれ置換されていてもよい分岐状の炭化水素基を、他の記号は上 記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩またはその プロドラッグを含有する上記 (1) 記載の剤、
(5) 式
Figure imgf000005_0003
〔式中、 環 Bは置換されていてもよいベンゼン環を、 R11は置換されていても いヒドロキシ基を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩またはそのプロ ドラッグを含有する上記 （1) 記載の剤、 (6) 鎮痛剤、 他の鎮痛薬の鎮痛作用促進剤または他の鎮痛薬による耐性回避 剤である上記 （1) 記載の剤、
(7) プロラクチン分泌調節剤である上記 （1) 記載の剤、
(8) 高プロラクチン血症、 下垂体腺腫瘍、 間脳腫瘍、 月経異常、 ストレス、 自己免疫疾患、 プロラクチノーマ、 不妊症、 インポテンス、 無月経症、 乳汁漏 症、 末端肥大症、 キアリ 'フロンメル （Chiari- Frommel) 症候群、 アルゴンッ- デル'カスティ口 （Argonz- del Castilo) 症候群、 フォーべス ·アルブライト
(Forbes-Albright) 症候群、 乳癌リンパ腫、 シーハン症候群または精子形成異 常の予防 ·治療剤である上記 （1) 記載の剤、
(9) 塍グルカゴン分泌抑制剤、 血糖低下剤または尿生成抑制剤である上記 （ 1) 記載の剤、
(10)糖尿病、 耐糖能障害、 ケトーシス、 アシドーシス、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 頻尿、 夜尿症、 高脂血症、 性機能障害、 皮膚 疾患 関節症、 骨減少症、 動脈硬化 血栓性疾患、 消化不良または記憶学習障 害の予防 ·治療剤である上記 （ 1 ) 記載の剤
(11) 膀胱収縮抑制剤である上記 （1) 記載の剤、
(12) 尿失禁、 下部尿路疾患、 過活動膀胱による切迫尿意、 または過活動膀 胱を伴った低緊張性膀胱の予防。治療剤である上記 （1) 記載の剤
(13) 式
(111，）
Figure imgf000006_0001
〔式中、 環 Bは置換されていてもよいベンゼン環を、 Xは結合手、 〇、 NR4 ( R4は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示す） または置換されていてもよいアルキレン基を、 Zは結合手、 置換されていてもよいアルキレン基、 〇、 Sまたは NR1Q (R1Qは水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す )を、 R12および R13はそれぞれ置換されていてもよい C3以上の炭化水素基を 、 R3は置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置 換されていてもよいヒドロキシ基、 置換されていてもよいアミノ基または式— S (〇） nR7 (R7は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていて もよい複素環基を、 nは 0〜2の整数を示す） で表される基を示す。 〕 で表さ れる化合物またはその塩 （ただし、 6_フルォロ- 4-ヒドロキシ- 2-ネオペンチル -卜ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル、 4- ブトキシ- 6-フルォロ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3-イソキノリ ンカルボン酸 tert-ブチルエステル、 7-ベンジルォキシ -4-ヒドロキシ- 2-イソ ブチル -1-ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエス テルおよび 6-ベンジルォキシ- 4-ヒドロキシ- 2-イソブチル -1-ォキソ -1, 2-ジヒ ドロ -3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステルを除く ) 、
(14) Xがメチレン基である上記 （13) 記載の化合物、
(15) Zが 0である上記 （13) 記載の化合物、
(16) R 12が tert-プチル基である上記 (13) 記載の化合物、
(17) R13が tert-ブチル基である上記 （13) 記載の化合物、
(18) R3が置換されていてもよいヒドロキシ基である上記 （13) 記載の化 合物、
(1 9) 式
Figure imgf000007_0001
〔式中、 環 Bは置換されていてもよいベンゼン環を、 R 11は置換されていても よいヒドロキシ基を示す。 〕 で表される上記 （13) 記載の化合物、
(20) ( i ) 7 -プロモ- 4-ヒドロキシ- 2-ネオペンチル-卜ォキソ -1， 2 -ジヒド 口イソキノリン- 3-カルボン酸ェチルエステル、 （ii) 8-ヒドロキシ- 6 -ネオべ ンチル -5-ォキソ -5， 6-ジヒドロ [1, 3]ジォキソ口 [4, 5-g]イソキノリン- 7-カル ボン酸ェチルエステル、 （iii) N-{2- [ベンジル（メチル）ァミノ]ェチル } - 6, 7 - ジクロロ- 4-メトキシ- 2-ネオペンチル -1-ォキソ -1,2-ジヒドロ 3-イソキノリン カルポキサミド、 （iv) 6， 7-ジクロロ- 4-ヒドロキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ - 1,2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸メチルエステルもしくは （V) 6,7- ジクロロ- 4-メトキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3_イソキノリ ンカルボン酸メチルエステル、 またはその塩、
(21) 上記 （13) または上記 （20) 記載の化合物のプロドラッグ、
(22) 上記 （13) または上記 （20) 記載の化合物またはそのプロドラッ グを含有してなる医薬、 ：
(23) RFRP関連病態または RFRPが関与する疾患の予防 ·治療剤であ る上記 （22) 記載の医薬、
(24) 哺乳動物に対して、 式
Figure imgf000008_0001
〔式中、 環 Aは置換されていてもよい芳香環を、 Xは結合手、 0、 NR4 (R 4は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示す） または置換されていてもよいアルキレン基を、 R1は置換さ れていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、 R2は式 -COYR5 (Yは結合手、 置換されていてもよいアルキレン基、 〇、 Sまた は NR6 (R6は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換され ていてもよい複素環基を示す） を、 R 5は置換されていてもよい炭化水素基ま たは置換されていてもよい複素環基を示す） で表される基、 置換されていて もよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、 R 3は置換されて いてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていても よいヒドロキシ基、 置換されていてもよいアミノ基または式一 S (〇） nR7
'(R 7は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素 環基を、 nは 0〜2の整数を示す） で表される基を示す。 〕 で表される化合 物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴と する R F R P受容体の機能調節方法、
(25) RFRP受容体機能調節剤を製造するための式
Figure imgf000009_0001
〔式中、 環 Aは置換されていてもよい芳香環を、 Xは結合手、 0、 NR4 (R 4は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示す） または置換されていてもよいアルキレン基を、 R1は置換さ れていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、 R2は式 -COYR5 (Yは結合手、 置換されていてもよいアルキレン基、 0、 Sまた は NR6 (R6は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換され ていてもよい複素環基を示す） を、 R 5は置換されていてもよい炭化水素基ま たは置換されていてもよい複素環基を示す） で表される基、 置換されていて もよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、 R 3は置換されて いてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていても よいヒドロキシ基、 置換されていてもよいアミノ基または式— S (O) nR7 (R 7は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素 環基を、 nは 0〜2の整数を示す） で表される基を示す。 〕 で表される化合 物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用などに関するものである。 さらに、 本発明は、
(26) 環 Aが置換基 A群から選ばれる置換基で置換されていてもよい （ i ) 炭素数 6ないし 14の芳香族炭化水素環または（ii)炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1または 2種、 1ないし 4個のへテロ原子 を含む 5な.いし 14員の芳香族複素環で、
' 置換基 A群が、
( i ) ハロゲン原子、 (ii) ニトロ基、
(iii) シァノ基、
(iv) 置換基 B群 〔ニトロ基、 ヒドロキシ基、 ォキソ基、 シァノ基、 カルパモ ィル基、 モノーまたはジ—（^_6アルキル—力ルバモイル基（該アルキル基はハ ロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基で置換されていてもよい） 、 モ ノーまたはジー c2—6アルケニルー力ルバモイル基（該ァルケ二ル基はハロゲン 原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基で置換されていてもよい） 、 モノ—ま たはジーフエ二ルー力ルバモイル基、 モノーまたはジ一べンジル一力ルバモイ ル基、 — 6アルコキシ一力ルポニル—力ルバモイル基、 (^_6アルキルスルホ 二ルー力ルバモイル基、 アルコキシ一力ルバモイル基、 アミノーカルバモ ィル基、 モノーまたはジー — 6アルキルアミノー力ルバモイル基、 モノーまた はジーフエニルアミノー力ルバモイル基、 カルボキシル基、 — 6アルコキシ— カルボ二ル基、 スルホ基 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシ基、 ヒドロキシ基で置換されていてもよい c i— 6アルコキシ基., カル ボキシル基で置換されていてもよい アルコキシ基、 アルコキシ一力 ルポニル基で置換されていてもよい C アルコキシ基、 C 6アルコキシ一 C -6アルコキシ基、 1_6ァルコキシー( 1_6ァルコキシ—（ 1—6ァルコキシ基、 フエノキシ基、 フエノキシ _ C i _ 6アルキル基、 フエノキシ— Ci— 6アルコキシ 基、 c i— 6アルキル力ルポ二ルーォキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 モノーまた はジー C卜 6アルキル一力ルバモイルォキシ基、ハロゲン化されていてもよいフ ェニル基、ハロゲン化されていてもよいフエニル— Ci-eアルキル基、ハロゲン 化されていてもよいフエ二ルー C 2— 6アルケニル基、ハロゲン化されていてもよ いフエノキシ基、 ピリジルォキシ基、
Figure imgf000010_0001
ンクロアルキル基、 C3_1()シクロ アルキル一（^_6アルコキシ基、 C 3 _ i 0シクロアルキル— C ,一 6アルキル基、ハ ロゲン化されていてもよい アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C 2 —6アルケニル基、ハロゲン化されていてもよい アルキルチオ基、 ヒドロキ シ基で置換されていてもよい (^_6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていて あよい C 6アルキルチオ基、 メルカプト基、 チォキソ基、 ベンジルォキシ基 （ ハロゲン原子、力ルポキシル基および Ci_6アルコキシ一力ルポニル基から選ば れる置換基で置換されていてもよい） またはべンジルチオ基 （ハロゲン原子、 カルボキシル基および アルコキシ一力ルポニル基から選ばれる置換基で 置換されていてもよい） 、 ハロゲン化されていてもよいフエ二ルチオ基、 ピリ ジルチオ基、 フエ二ルチオ一 アルキル基、 ピリジルチオ一 (： 6アルキル 基、 ハロゲン化されていてもよい（^ -6アルキルスルフィニル基、 フエニルス ルフィニル基、 フエニルスルフィ二ルー C _6アルキル基、 ハロゲン化されて いてもよい アルキルスルホニル基、 フエニルスルホニル基、 フエニルスル ホニルー c卜 6アルキル基、 アミノ基、 アミノスルホニル基、 モノーまたはジ— c 1→アルキルァミノスルホニル基 (該アルキル基はハロゲン原子、 ヒドロキシ 基、 アルコキシ基で置換されていてもよい) 、 〇卜 1 0ァシル一アミノ基
(該 。ァシルはハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルポキシル基で置換され ていてもよい） 、 ベンゾィルァミノ、 C , _ 6アルキルスルホニルァミノ、
。ァリールスルホニルァミノ、 ベンジルォキシカルボニルァミノ、 ハロゲン化さ れていてもよい C i _ 6アルコキシカルボニルァミノ -. 力ルバモイルァミノ基、 モ ノ一またはジー C 6アルキル力ルバモイルァミノ基、 モノ一またはジ一 アルキルアミノ基（該アルキル基はハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 Cト 6アルコ キシ基で置換されていてもよい）、 モノ—またはジ— — 6アルカノィルァミノ 基（該アルカノィル基はハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 〇 6アルコキシ基で置 換されていてもよい） 、 フエニルァミノ、 ベンジルァミノ、 アルキル ( C 7_ 1 6ァラルキル） アミ 基、 C i— 6アルカノィル ( C 7 _ 1 6ァラルキル) ァミノ 基、 4ないし 6員環状アミノ基、 4ないし 6員環状ァミノ—カルポニル基、 4 ないし 6員環状アミノー力ルポ二ルーォキシ基、 4ないし 6員環状アミノ—力 ルポ二ル―ァミノ基、 4ないし 6員環状ァミノースルホニル基、 4ないし 6員 環状アミノー アルキル基、 ァシル基 (ハロゲン原子、 力ルポキシル 基および — 6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる置換基で置換されてい てもよい） 、 ベンゾィル基 (ハロゲン原子、 カルボキシル基および — 6アルコ キシ一力ルポニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい） 、 ハロゲン 原子で置換されていてもよいベンゾィル基、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原 子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種を少なくとも 1個含む 5ないし 1 0 員複素環基（該複素環基は (^— 6アルキル基で置換されていてもよい） 、 酸素原 子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種を少なく とも 1個含む 5ないし 10員複素環—力ルポニル基（該複素環基は Cト6アルキ ル基で置換されていてもよい） 、 ヒドロキシィミノ基、 〇卜6アルコキシィミノ 基、 ァリール基、ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状の Ci_4アル キレンジォキシ基、 ゥレイド基および アルキルーゥレイド基〕から選ばれ る置換基で置換されていてもよい、 直鎖状または分枝状の 一 15アルキル基、 c3_10シクロアルキル基、 c2_18アルケ ル基、 c3_10シクロアルケニル基、 c2— 8アルキニル基、 c7_16ァラルキル基、 c6_14ァリール基、 ビフエ二ル基 またはトリル基 （以下、 置換されていてもよい炭化水素基） 、
(V) 置換基 B群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、 酸素原子、 硫 黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種を少なくとも 1個 含む 5ないし 16員の芳香族複素環基、 または飽和あるいは不飽和の非芳香族 複素環基 （以下、 置換されていてもよい複素環基） ,
(vi)
(a) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、
(b) RACO—、 RAOCO—、 RAS02—、 RAS O—または RAOPO ( ORB) - (RAは （a a) 水素原子 （bb) 上記の置換されていてもよい炭 化水素基または （c c) 上記の置換されていてもよい複素環基を示し、 RBは （ a a) 水素原子または （bb) 上記の置換されていてもよい炭化水素基を示す ) で表される基 (以下、 ァシル基) 、
(c) 式一 C〇ORc (Rcは （a a) 水素原子、 （bb) 上記の置換されて いてもよい炭化水素基または （c c) 上記の置換されていてもよい複素環基を 示す） で表される基 （以下、 エステル化されていてもよいカルボキシル基） 、 (d)
(a a) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、
(bb) 上記のァシル基、
(c c) 上記のエステル化されていてもよいカルボキシル基、
(dd) アルキル基および C6— 14ァリール基から選ばれる置換基 1 〜 2個で置換されていてもよい力ルバモイル基、
(e e) 上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい力ルバモイル基 （以 下、 置換されていてもよい力ルバモイル基） 、 および
(e) 上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基 （以下、 置換されていてもよいヒドロキシ基） 、
(vii)
(a) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、
(b) 上記のァシル基、
(c) 上記のエステル化されていてもよい力ルポキシル基、
(d) 上記の置換されていてもよい力ルバモイル基、 および
(e) 上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいチオール基 （以下、 置 換されていてもよいチオール基） 、
(viii)
(a) 上記の置換されていてもよいヒドロキシ基、
(b) 上記の置換されていてもよいアミノ基、
(c) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、 および
(d) 上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されたスルフィニル基 (以下、 置換スル フィエル基） 、
(ix)
(a) 上記の置換されていてもよいヒドロキシ基、
(b) 上記の置換されていてもよいアミノ基、
(C) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、 および
(d) 上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されたスルホニル基 （以下、 置換スルホ ニル基） 、 (x)
(a) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、
(b) 上記のァシル基、
(c) 上記のエステル化されていてもよい力ルポキシル基、
(d) 上記の置換されていてもよい力ルバモイル基、 および
(e) 上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基 （以下、 置換 されていてもよいアミノ基） 、
(xi) 上記のァシル基、
(xii) 上記の置換されていてもよい力ルバモイル基、
(xiii) 上記のエステル化されていてもよいカルボキシル基、 および
(xiv) アルキレンジォキシ基からなる群で、
Xが ( i ) 結合手、
(ii) 0¾
(iii) NR4
(R4は
(a) 水素原子、
(b) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、 または
(c) 上記の置換されていてもよい複素環基を示す） 、 または
(iv)置換基 Bから選ばれる置換基で置換されていてもよい Cェ _ 6アルキレン基 で、
が
( i) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、 または
(ii) 上記の置換されていてもよい複素環基で、
R2が
( i) 式—COYR5
は
. (a) 結合手、
(b)置換基 Bから選ばれる置換基で置換されていてもよい アルキレン (c) 〇、
(d) S、 または
(e) NR6 (R6は
(a a) 水素原子、
(bb) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、 または .
(c c) 上記の置換されていてもよい複素環基を示す） で、
R5が
(a) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、 または
(b) 上記の置換されていてもよい複素環基を示す） で表される基、
(ii) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、 または
(iii) 上記の置換されていてもよい複素環基で、
R3が
( i ) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、
(ii) 上記の置換されていてもよい複素環基
(iii) 上記の置換されていてもよいヒドロキシ基、
(iv) 上記の置換されていてもよいアミノ基、 または
(V) 式一 S (O) nR7
(R7は
(a) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、 または
(b) 上記の置換されていてもよい複素環基で、
nは 0〜2の整数示す) で表される基である上記 (1) 記載の剤、
(27) 環 Bが置換基 A群から選ばれる置換基で置換されていてもよいべンゼ ン環で、
Xが
( i ) 結合手、
(ii) 0、
.(iii) NR4
(R4は (a) 水素原子、
(b) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、 または
(c) 上記の置換されていてもよい複素環基を示す） 、 または
(iv)置換基 Bから選ばれる置換基で置換されていてもよい d_6アルキレン基 で、
Zが
( i ) 結合手、
(ii)置換基 Bから選ばれる置換基で置換されていてもよい d— 6アルキレン基 (iii) 〇、
(iv) S、 または
(v) NR10
(R10は
(a) 水素原子、
(b) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、 または
(C) 上記の置換されていてもよい複素環基を示す） で、
R 12および R 13がそれぞれ置換基 Bから選ばれる置換基で置換されていてもよ い、 ( i) 直鎖状または分枝状の C 3 _ i 5ァルキル基または (ii) C3_1Qシクロ アルキル基で、
R3が
( i ) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、
(ii) 上記の置換されていてもよい複素環基、
(iii) 上記の置換されていてもよいヒドロキシ基、
(iv) 上記の置換されていてもよいアミノ基、 または
(V) 式— S (O) nR7
(R7は
(a) 上記の置換されていてもよい炭化水素基、 または
(b) 上記の置換されていてもよい複素環基を、
nは 0〜2の整数を示す） で表される基である上記 （13) 記載の化合物 またはその塩などに関するものである。 図面の簡単な説明
図 1は RFRP— 1を無麻酔下のラットに静脈投与した際の血中グルコース濃 度の変動を調べた結果を示す。 図中、 （―〇_) は生理食塩水投与群、 （一▲ 一） は RFRP— 1 1 nmo 1 /kg投与群および （ー酾一） は RFRP— 1 10 nmo 1 /k g投与群の血中グルコース濃度を表す。 値は平均値土標 準偏差（me an土 SE) (n = 4) を示す。 *は生理食塩水投与群に比べて、 P値が 0. 05以下であることを示す。
図 2は R F R P— 1を無麻酔下のラットに静脈投与した際の血中グルカゴン濃 度の変動を調べた結果を示す。 図中、 （一〇一） は生理食塩水投与群、 （―▲ 一） は RFRP— 1 1 nmo 1 /kg投与群および （一画—） は RFRP—
1 10 nmo 1 Zk g投与群の血中グルカゴン濃度を表す。 値は平均値土標 準偏差 （me an土 SE) (n = 4) を示す。 * *は生理食塩水投与群に比べ て、 P値が 0. 01以下であることを示す。
図 3は R F R P— 1を無麻酔下のラットに静脈投与した際の血中ィンスリン濃 度の変動を調べた結果を示す。 図中、 （ （一〇—） は生理食塩水投与群、 （一 A— ) は RFRP— 1 1 nmo 1 /k g投与群おょぴ （一圜—） は RFRP 一 1 10 nmo 1 Zk g投与群の血中インスリン濃度を表す。 値は平均値土 標準偏差 (me an土 SE) (n = 4) を示す。
図 4は RFRP— 1 (♦) および生理食塩水 (〇) を脳室内に投与した.時の音 手がかり試験におけるフリージングの割合を示す。 縦軸は投与後 1日目および 2日目のそれぞれのフリージング （ ） を平均値土標準誤差で示したものであ る。 発明を実施するための最良の形態
前記式中、 環 Aは置換されていてもよい芳香環を示す。
- 環 Aで示される芳香環としては、 芳香族炭化水素環または芳香族複素環が用 いられる。 芳香族炭化水素環としては、 ベンゼン環、 ナフ夕レン環などの炭素数 6ない し 1 4の芳香族炭化水素環が用いられ、 なかでもベンゼン環が好ましく用いら れる。
芳香族複素環としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸 素原子から選ばれる 1または 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員 （単環、 2環または 3環式） 、 好ましくは 5ないし 1 0員、 より好まし くは 5または 6員の芳香族複素環が用いられる。 上記 「5ないし 1 4員 （好ま しくは 5ないし 1 0員） の芳香族複素環」： としては、 例えば、 チォフェン、 フ ラン、 ォキサゾール、 ベンゾ [ b ] チォフェン、 ベンゾ [ b ] フラン、 ベンズ イミダゾ一ル、 ベンズォキサゾール、 ベンゾチアゾール、 ベンズイソチアゾー ル、 ナフト [ 2 , 3 - b ] チォフェン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 インドール、 イソインドール、 1 H—インダゾ一ル、 プリン、 4 H—キノリジン、 イソキノリン、 キノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 力ルバ ゾール ；8—カルボリン、 フエナントリジン、 ァクリジン フエナジン、 チア ゾ一ル、 イソチアゾール、 フエノチアジン、 イソォキサゾール、 フラザン、 フ エノキサジンなどの芳香族複素環、 またはこれらの環 （好ましくは単環） が 1 ないし複数個 （好ましくは 1または 2個） の芳香環 （例、 ベンゼン環等） と縮 合して形成された環等が用いられる。 なかでも、 塩基性を持たない芳香族複素 環が好ましく、 例えば、 チォフェン、 ベンゾ [ b ] チォフェン、 ベンゾ [ b ] フラン、 ベンズォキサゾール、 ベンゾチアゾール、 ベンズイソチアゾール、 ナ フト [ 2 , 3— b ] チォフェン、 フラン、 インドール、 カルバゾ一ル、 チアゾ —ル、 イソチアゾール、 ィソォキサゾールなどの芳香族複素環、 またはこれら の環 （好ましくは単環） が 1ないし複数個 （好ましくは 1または 2個） の塩基 性を持たない芳香環 （例、 ベンゼン環等） と縮合して形成された環などが用い られ、 特にチォフェンが好ましく用いられる。
環 Bは置換されていてもよいベンゼン環を示す。
環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 (例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ基、 シァノ基、 置換さ れていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていて もよぃヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、 置換スルホニル基、 置換されていてもよいアミノ基、 ァシル基、 置換されてい てもよい力ルバモイル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基または アルキレンジォキシ基 （以下、 置換基 A群） などが挙げられる。
環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい 炭化水素基」 の 「炭化水素基」 としては、 例えばアルキル基、 シクロアルキル 基、 アルケニル基、 シクロアルケニル基、.アルキニル基、 ァラルキル基、 ァリ —ル基などが挙げられる。
該 「アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 プチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 卜リデシル、 テトラデシ ル、 ペン夕デシルなどの 「直鎖状または分枝状の アルキル基」 など、 好 ましくは C i 8アルキル基が用いられ、 より好ましくは (^ _6アルキル基が用い られ、 さらに好ましくは (^_4アルキル基が用いられる。
該 「シクロアルキル基」 としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シク口ペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 ァダマ ンチルなどの「c 3_ 1 0シクロアルキル基」などが用いられ、 より好ましくは c 3
_ 8シクロアルキル基が用いられ、さらに好ましくは C 5 _ 7シクロアルキル基が用 いられる。
該 「アルケニル基」 としては、 例えばピニル、 ァリル、 イソプロべニル、 3 ーブテニル、 3—ォクテニル、 9ーォク夕デセニルなどの 「C 2 _ 1 8アルケニル 基」 などが用いられ、 より好ましくは C 2 _ 6アルケニル基が用いられ、 さらに好 ましくは C 2 4アルケニル基が用いられる。
該 「シクロアルケニル基」 としては、 例えばシクロプロべニル、 シクロブテ ニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル、 シクロへプテニル、 シクロォク テニルなどの 「C 3 1 0シクロアルケニル基」 などが用いられ、 より好ましくは .C 3 8シクロアルケニル基が用いられ、 さらに好ましくは C 5 _ 7シクロアルケニ ル基が用いられる。 該 「アルキニル基」 としては、 例えば、 ェチニル、 1—プロピニル、 プロパ ルギル、 1 一プチニル、 2—ブチニル、 1—ペンチニル、 2—ペンチニル、 3 一ペンチニルなどの 「C 2一 8アルキニル基」 などが用いられ、 より好ましくは C 2 _ 6アルキニル基が用いられ、 さらに好ましくは C 2 _ 4アルキニル基が用いられ る。
該 「ァラルキル基」 としては、 c 7一 1 6ァラルキル基などが用いられ、 具体的 には、 例えばベンジル、 フエネチル、 3 _フエニルプロピル、 4—フエニルブ チルなどのフエ二ルー C i— 6アルキル基および、 例えば ( 1—ナフチル) メチル 、 2 - ( 1 一ナフチル) ェチル、 2― ( 2—ナフチル） ェチルなどのナフチル 一（^ _6アルキル基などが用いられる。
該「ァリール基」 としては、 例えばフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 フエナントリル、 アントリル (anthryl)などの芳香族単環式、 2環式または 3環 式の C 6 ^ 4ァリール基、ビフエ二ル基、 トリル基などが用いられ、好ましくは、 フエニル、 ナフチルなどの C 6 _ i Qァリール基.. より好ましくはフエニルが用い られる。
環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい 炭化水素基」 における 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基としては、 例 えば, (i)ニトロ基、 (i i)ヒドロキシ基、 ォキソ基、 (i i i)シァノ基, (iv)カル バモイル基、 （V)モノ—またはジ— 6アルキル—力ルバモイル基 （例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N, N—ジメチルカルバ モイル、 N, N—ジェチルカルバモイルなど；該アルキル基はハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 （^ _6アルコキシ基などで置換されていてもよい） 、 モノ—また はジー C 2_ 6アルケニルー力ルバモイル基 (例えば、 N—ァリル力ルバモイルな ど；該ァルケ二ル基はハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基などで 置換されていてもよい） 、 モノ—またはジ—フエニル—力ルバモイル基、 モノ 一またはジーベンジル一力ルバモイル基、 Cェ _ 6アルコキシ一力ルポ二ルーカル バモイル基、 (^ _6アルキルスルホ二ルー力ルバモイル基、 C^— 6アルコキシ— 力ルバモイル基、 アミノー力ルバモイル基、 モノ—またはジ—。卜6アルキルァ ミノ—力ルバモイル基、 モノ—またはジ—フエニルアミノー力ルバモイル基、 (vi)力ルポキシル基、 （vi D C t^アルコキシ一カルボニル基 （例えば、 メトキ シカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシ カルポニルなど） 、 （vi i i)スルホ基、 （ix)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素など） 、 （X)ハロゲン化されていてもよい（^ アルコキシ基 (例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシなど） 、 ヒドロ キシ基で置換されていてもよい アルコキシ基、力ルポキシル基で置換され ていてもよい（^— 6アルコキシ基、 アルコキシ一力ルポニル基で置換され ていてもよい — 6アルコキシ基、 C — 6アルコキシ一 C — 6アルコキシ基、 （ 丄 — 6アルコキシ— d— 6アルコキシ一 — 6アルコキシ基、 （Χ θフエノキシ基、 フ エノキシ—（^ _ 6アルキル基、 フエノキシ— C^— 6アルコキシ基、 (：ト 6アルキ ルカルポニル一ォキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 モノーまたはジ一 — 6アル キル一力ルバモイルォキシ基、 (xi i)ハロゲン化されていてもよいフエニル基、 ハロゲン化されていてもよいフエニル一 C i _ 6アルキル基、八ロゲン化されてい てもよいフエ二ルー c 2—6アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいフエノキ シ基 （例えば、 o _ , m—または p—クロロフエノキシ、 o—， m—または p 一ブロモフエノキシなど) 、 ピリジルォキシ基、 C g- i。シクロアルキル基、 C g
_ 1 0シクロアルキル一 Cト 6アルコキシ基、 C 3— 0シクロアルキル一 Cト 6アル キル基.. (x i i i)ハロゲン化されていてもよい アルキル基 (例えば、 メチル 、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチルなど） 、 ハロゲン化されていても よい C 2 _ 6アルケニル基 （例えば、 ビニル、 ァリル、 2—ブテニル、 3—ブテ二 ルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい — 6アルキルチオ基 (例えば、 メ-チル チォ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n—プチルチオな ど） 、 ヒドロキシ基で置換されていてもよい アルキル基、 ヒドロキシ基で 置換されていてもよい — 6アルキルチオ基、（xiv)メルカプト基、チォキソ基、 (XV)ハロゲン原子、力ルポキシル基および (：卜 6アルコキシ—カルボニル基から 選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンジルォキシ基またはベン ジルチオ基、 （xvi)ハロゲン化されていてもよいフエ二ルチオ基、 ピリジルチオ 基、フエ二ルチオ一 (： 6アルキル基、ピリジルチオ一 — 6アルキル基、 (xvi i) ハロゲン化されていてもよい アルキルスルフィニル基 （例えば、 メチルス ルフィエル、 ェチルスルフィニルなど） 、 フエニルスルフィニル基、 フエニル スルフィニル— アルキル基、 （xvi i i) ハロゲン化されていてもよい アルキルスルホニル基（例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニルなど） 、 フエ ルスルホニル基、 フエニルスルホニルー アルキル基、 （xix)ァミノ 基、 アミノスルホニル基、 モノーまたはジ— アルキルアミノスルホニル基
(例えば、 メチルアミノスルホニル、 ェチルアミノスルホニル、 ·Ν， Ν—ジメ チルアミノスルホニル、 Ν, Ν—ジェチルアミノスルホニルなど；該アルキル 基はハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 （^— 6アルコキシ基などで置換されていても よい) 、 (xW C — i oァシル—ァミノ基 (例えば、 アルカノィルァミノ ( 例、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノ、 トリフルォロアセチルァミノ、 プロピ ォニルァミノ、 ピバロィルァミノ等) 、 ベンゾィルァミノ、 — 6アルキルスル ホニルァミノ (例、 メタンスルホニルァミノ、 卜リフルォロメタンスルホニル アミノ等) 、 C 6 ^ 0ァリ一ルスルホニルァミノ (例、 ベンゼンスルホニルアミ ノ、 トルエンスルホニルァミノ等） ； 卜 1 0ァシルはハロゲン原子、 ヒドロキ シ基、 カルボキシル基などで置換されていてもよい） 、 ベンジルォキシカルポ ニルァミノ、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシ力ルポニルァミノ、 力ルバモイルァミノ基、モノ一またはジー C 6アルキル力ルバモイルァミノ基 、 (xxi)モノ—またはジー — 6アルキルアミノ基 (例えば.. メチルァミノ-. ェ チルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノなど；該アルキル基はハロゲン 原子、 ヒドロキシ基、 （^ _ 6アルコキシ基などで置換されていてもよい） 、 モノ
—またはジ— — 6アルカノィルァミノ基 (例えば、 ホルミルァミノ、 ァセチル ァミノなど；該ァルカノィル基はハ口ゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキ シ基などで置換されていてもよい) 、 フエニルァミノ、 ベンジルァミノ、 Cト 6アルキル (C 7 _ 1 6ァラルキル) アミノ基 (例、 — 6アルキル (ベンジル) ァ ミノ） 、 6アルカノィル （〇7_ 1 6ァラルキル） アミノ基 （例、 C i— 6アル力 ノィル （ベンジル） ァミノ） 、 （xxi i) 4ないし 6員環状アミノ基 (例えば、 1 一ァゼチジニル、 1一ピロリジニル、 ピぺリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリ ノ、 1ーピペラジニルなど） 、 4ないし 6員環状アミノー力ルポニル基 （例え ば、 1一ァゼチジニルカルボニル、 1一ピロリジニルカルポニル、 ピペリジノ カルボニル、 モルホリノカルボニル、 チオモルホリノカルボニル、 1ーピペラ ジニルカルポニルなど） 、 4ないし 6員環状アミノー力ルポ二ルーォキシ基 （ '例えば、 1—ピロリジニルカルポニルォキシ、 ピペリジノカルポニルォキシ、 モルホリノ力ルポニルォキシ、 チオモルホリノ力ルポニルォキシ、 1ーピペラ ジニルカルポニルォキシなど） 、 4ないし 6員環状アミノーカルボ二ルーアミ ノ基 （例えば、 1—ピロリジニルカルポニルァミノ、 ピペリジノカルポニルァ ミノ、 モルホリノ力ルポニルァミノ、 チオモルホリノ力ルポニルァミノ、 1 _ ピペラジニルカルポニルァミノなど） 、 4.ないし 6員環状アミノースルホニル 基 （例えば、 1一ピロリジニルスルホニル、 ピベリジノスルホニル、 モルホリ ノスルホニル、 チオモルホリノスルホニル、 1—ピペラジニルスルホニルなど ) 、 4ないし 6員環状アミノ— C i— 6アルキル基、 (xxi i i)ハロゲン原子、 カル ポキシル基および Cェ— 6アルコキシ—力ルポ二ル基から選ばれる置換基でそれ ぞれ置換されていてもよい C i _ 6ァシル基 (例えば、 ホルミル、 ァセチルなどの ハロゲン化されていてもよい C 2 _ 6アルカノィルなど） またはベンゾィル基、 (XX iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾィル基 （XXV)酸素原子、 硫 黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1 ないし 2種) を少なくとも 1個 (好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5ないし 1 0員複素環基 （例えば、 2—または 3 _チェ二 ル、 2—または 3 _フリル、 3一， 4一または 5—ピラゾリル、 2―， 4—ま たは 5—チアゾリル、 3―， 4一または 5—イソチアゾリル、 2—， 4—また は 5 _ォキサゾリル、 1， 2 , 3—または 1， 2 , 4—トリァゾリル、 1 H - または 2 H—テトラゾリル、 2一， 3―または 4 _ピリジル、 2 -, 4—また は 5—ピリミジル、 3—または 4一ピリダジニル、 キノリル、 イソキノリル、 インドリルなど；該複素環基は — 6アルキル基などで置換されていてもよい） 、 （xxvi)酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ない し 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4 個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5ないし 1 0員複素環一力ルポニル 基 （例えば、 2—または 3—チェ二ルカルポニル、 2—または 3—フリルカル ポニル、 3—， 4一または 5—ピラゾリルカルポニル、 2—， 4—または 5— チアゾリルカルポニル、 3—， 4一または 5—イソチアゾリルカルポニル、 2 ―， 4—または 5—ォキサゾリルカルポニル、 1， 2 , 3—または 1 , 2， 4 —トリアゾリルカルポニル、 1 H—または 2 H—テ卜ラゾリルカルボニル、 2 一， 3—または 4—ピリジルカルボニル、 2—， 4一または 5—ピリミジル力 ルポニル、 3—または 4一ピリダジニルカルポニル、 キノリル力ルポニル、 ィ ソキノリル力ルポニル、インドリルカルボニルなど；該複素環基は アルキ ル基などで置換されていてもよい） 、 （xxv i i )ヒドロキシィミノ基、 アル コキシィミノ基、ァリール基（例えば、 1 または 2—ナフチルなど）、 (xxv i i 0 ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状の C i— 4アルキレンジォキシ 基 （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 プロピレンジォキシ、 テ トラフルォロエチレンジォキシなど) 、 (XX i x) ウレイド基および（XXX) d _
6アルキル—ゥレイド基 (例えば、 メチルゥレイド、 ェチルゥレイドなど） （以 上、 置換基 B群） などが用いられる。 該「炭化水素基」 は、 置換可能な位置に、 これらの置換基を 1ないし 5個有していてもよく、 2以上を有する場合., 置換 基は同一でも異なっていてもよい。
環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい 複素環基」 の 「複素環基」 としては、 例えば、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ない し 3種 (好ましくは 1ないし 2種) を少なくとも 1個 (好ましくは 1ないし 4 個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5ないし 1 6員の芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等が挙げられる。 該 「芳香族複素環基」 としては、 例えばフリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキ サゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1 , 2， 3—ォキサジァゾリル、 1， 2 , 4—ォキサジァゾリル、 1， 3 , 4—ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1 , 2 , 3ーチアジアゾリル、 1 , 2 , 4 ーチアジアゾリル、 1 , 3 , 4—チアジアゾリル、 1， 2 , 3—トリァゾリル、 1， 2 , 4—トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル , ピラジニル、 トリアジニル等の 5または 6員の芳香族単環式複素環基、 およ び例えばベンゾフラニル、 イソべンゾフラエル、 ベンゾ 〔b〕 チェニル、 イン ドリル、 イソインドリル、 1 H—インダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾ ォキサゾリル、 1， 2—べンゾイソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾピ ラニル、 1， 2—ベンゾイソチアゾリル、 1 H—ベンゾ卜リアゾリル、 キノリル 、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジニ ル、 ナフチリジニル、 プリニル、 ブテリジニル、 カルバゾリル、 ひ一カルポリ ニル、 ]3—力ルポリニル、 ァ一力ルポリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジニ ル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエナトリジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ口 〔1 , 2— b〕 ピリダジニル、 ピラゾ口 〔1， 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1 , 2— a〕 ピリ ジル、 イミダゾ〔 1， 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ〔 1， 2— b〕 ピリダジニル、 イミダゾ 〔 1， 2— a〕 ピリミジニル、 1 , 2， 4一トリァゾロ 〔4 , 3— a〕 ピ リジル、 1， 2 , 4—トリァゾロ 〔4 , 3— b〕 ピリダジニル、 ベンゾ 〔1 , 2， 5 〕 チアジアゾリル、 ベンゾ 〔1， 2 , 5〕 ォキサジァゾリル等の 8〜1 6員 （好 ましくは、 8〜1 2員） の芳香族縮合複素環基 （好ましくは、 前記した 5また は 6員の芳香族単環式複素環基 1〜 2個 （好ましくは、 1個） がベンゼン環 1 〜2個 （好ましくは、 1個） と縮合した複素環または前記した 5または 6員の 芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環 2〜 3個 （好ましくは、 2 個） が縮合した複素環、 より好ましくは前記した 5または 6員の芳香族単環式 複素環基がベンゼン環と縮合した複素環） 等が挙げられる。
該 「非芳香族複素環基」 としては、 例えばォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォ キセタニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル （好ましくは、 1一ピロリジニル） 、 テ トラヒドロフリル、 チオラニル、 ピペリジニル （好ましくは、 1—ピベリジ二 ルまたは 4ーピベリジニル） 、 テトラヒドロビラニル、 モルホリエル、 チォモ ルホリニル、 ピペラジニル、 1ーァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォクト—3—ィ ル等の 3〜8員 （好ましくは 5〜6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽 和） の非芳香族単環式複素環基 （脂肪族単環式複素環基） 、 2 , 3—ジヒドロイ ンドリル、 1， 3—ジヒドロイソインドリル等のように前記した非芳香族単環 式複素環基 1〜2個 （好ましくは 1個） がベンゼン環 1〜2個 （好ましくは 1 個） と縮合した複素環基、 前記した非芳香族単環式複素環基 1〜 2個 （好まし くは 1個） が前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基の複素環 1〜 2個 (好ましくは 1個） と縮合した複素環基、 あるいは 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロ キノリル、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香 族単環式複素環基または芳香族縮合複素環基の一部または全部の二重結合が飽 和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
該 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 としては、 5ま たは 6員の芳香族単環式複素環基などが好ましい。
該 「複素環基」 が有していてもよい置換基としては、 環 Aが有していてもよ い置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基 」 が有していてもよい置換基 （置換基 B群） と同様の数の同様な基などが用い られる。
環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい アミノ基」 - 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 および 「置換されていて もよぃチオール基」 としては、 それぞれ、 置換されていてもよい炭化水素基、 ァシル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基 置換されていてもよ い力ルバモイル基または置換されていてもよい複素環基などの置換基を有して いてもよい 「ァミノ基」 、 「ヒドロキシ基」 および 「チオール基」 などが挙げ . られる。
該 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 および 「置 換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 としては、 それぞれ、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 に おける 「炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複 素環基」 と同様の基などが用いられる。 また、 該 「置換されていてもよい炭化 水素基」および該「置換されていてもよい複素環基」 における置換基としては、 それぞれ、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭 化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 における置換基 （置換基 B群） と同様の数の同様な基などが用いられる。
.該 「ァシル基」 および 「エステル化されていてもよい力ルポキシル基」 とし ては、 それぞれ、 後述の環 Aが有していてもよい置換基としての 「ァシル基」 および 「エステル化されていてもよい力ルポキシル基」 と同様の基などが用い られる。
該 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 としてば、 後述の環 Aが有して いてもよい置換基としての 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 と同様の 基などが用いられる。
具体的には、 環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としての 「置換され ていてもよいアミノ基」 、 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 および 「置 換されていてもよいチオール基」 としては、 （i ) ハロゲン原子 （例えばフッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ハロゲン化されていてもよい（^― 6アルコキシ （ 例えばメトキシ、 ェ卜キシ、 トリフルォロメトキシ、 2 , 2 , 2 _トリフルォ 口エトキシ、 トリクロロメトキシ、 2 , 2 , 2一トリクロ口エトキシ等) 、 置 換されていてもよいフエニル (好ましくは、 ハロゲン化されていてもよい アルキル基. ハロゲン化されていてもよい C i _6アルコキシ基、 カルボキシル基 およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフエニルなど ) および 5ないし 1 0員複素環基 （例、 2—または 3 _チェニル、 2—または 3—フリル、 3—， 4—または 5—ピラゾリル、 2一， 4—または 5—チアゾ リル、 3一, 4—または 5—イソチアゾリル、 2 - , 4—または 5—ォキサゾ リル、 1， 2 , 3—または 1 , 2 , 4一卜リアゾリル、 1 H—または 2 H—テ トラゾリル、 2 - , 3 _または 4一ピリジル、 2―， 4—または 5—ピリミジ ル、 3 _または 4—ピリダジニル、 キノリル、 イソキノリル、 インドリルなど
；該複素環基は アルキル基などで置換されていてもよい) から選ばれた置 換基で置換されていてもよい低級アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の C卜 6アルキル等) 、 ( i i ) ァシル (例えば — 6アルカノィル (例、 ホルミル 、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル等） 、 ベンゾィル、 アルキルスル ホニル (例、 メタンスルホニル等） 、 ベンゼンスルホニル等) 、 ハロゲン化さ れていてもよい（^ _6アルコキシカルボニル（例、 メトキシカルボニル、 ェ卜キ シカルポニル、 トリフルォロメトキシカルボニル、 2 , 2 , 2—トリフルォロ エトキシカルポニル、 トリクロロメトキシカルポニル、 2 , 2 , 2—トリクロ 口エトキシカルポニル等）、 フエニルで置換されていてもよい（^ _ 6アルコキシ カルボニル （例、 ベンジルォキシカルボ二ル等） 、 置換されていてもよいカル パモイル基 （例えば、 力ルバモイル、 N—メチルカルバモイル、 Ν, Ν—ジメチ ルカルバモイル、 フエ二ルカルバモイル等の低級 （C i— 6) アルキル基、 4ァリール基 （例、 フエニル基） などの置換基 1〜2個で置換されていてもよい 力ルバモイル基など） 、 （i i i) 複素環基 （環 Aが有していてもよい置換基とし ての 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 と同様の基など ) 、 (iv) ハロゲン原子 （例えばフッ素、：塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ハロゲン 化されていてもよい アルコキシ (例えばメトキシ、 エトキシ、 トリフルォ ロメトキシ、 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ、 トリクロロメトキシ、 2 ,
2 , 2—トリクロ口エトキシ等) 、 ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル (例えばメチル、 ェチル、 トリフルォロメチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェ チル、 トリクロロメチル、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチル等） 等の置換基で置 換されていてもよいァリール基 （環 Aが有していてもよい置換基としての 「置 換されていてもよい炭化水素基」 における 「ァリール基」 と同様の基など） 等 の置換基を有していてもよい 「ァミノ基」 、 「ヒドロキシ基」 および 「チォ一 ル基」 などが好ましい例として挙げられる。 また、 N，N _ジ置換ァミノにおけ る 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて「環状アミノ基」を形成してもよく、 該 「環状アミノ基」 としては、 例えば 1ーァゼチジニル、 1 一ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ (硫黄原子は酸化されていてもよい ) 、 1―ピペラジニルおよび 4位に低級アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の — 6 アルキル等) 、 ァラルキル (例、 ベンジル、 フエネチル等の C 7_ 1 0ァラルキル 等） 、 ァリール (例、 フエニル、 1 一ナフチル、 2 _ナフチル等の C 6— 1 0ァリ ール等） 、 ァシル （例、 ホルミル、 ァセチル、 ベンゾィル、 メチルスルホニル、 ベンゼンスルホニル、 エトキシカルポニル、 ベンジルォキシカルポニル等) 等 を有していてもよい 1ーピペラジニル等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜 6員） の 環状アミノ基などが用いられる。
環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としての 「置換スルフィエル基」 および 「置換スルホニル基」 は、 それぞれ 「置換されていてもよいヒドロキシ 基」 、 「置換されていてもよいアミノ基」 、 「置換されていてもよい炭化水素 基」 または 「置換されていてもよい複素環基」 などの置換基で置換されたスル フィニル基またはスルホ二ル基を表す。 該 「置換されていてもよい炭化水素基 」 における 「炭化水素基」 としては、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 と同様な基など が用いられる。 該 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 と しては、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい複素 環基」 における 「複素環基」 と同様な基などが用いられる。 また 「置換スルフ ィニル基」 および 「置換スルホニル基」 の置換基であるヒドロキシ基およびァ ミノ基に置換していてもよい置換基としては、 それぞれ、 環 Aが有していても よい置換基としての 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 における 「ヒドロ キシ基」 および 「置換されていてもよいアミノ基」 における 「ァミノ基」 が有 していてもよい置換基と同様の基などが用いられ、 好ましくは、 例えば、 C , _ 6アルキル基 C 3 _ 8シクロアルキル基、 C 2 4アルケニル基 C 6 1 0ァリール 基、 ァシル基、 アミノ基、 複素環基 （環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 と同様の基など） な どが挙げられる。 また 「置換スルフィニル基」 および 「置換スルホニル基」 の 置換基である 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていても よい複素環基」 における置換基としては、 環 Aが有していてもよい置換基とし ての 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素 環基」 における置換基 （置換基 B群） と同様の基などが同様の数用いられる。 環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としての 「ァシル基」 としては、 例えば RA C O O Hなどのカルボン酸、例えば R A S〇 3 Hなどのスルホン酸、例 えば RA S〇2 Hなどのスルフィン酸、 または、 例えば RA〇P〇 （O R OH などのリン酸 （RAは水素原子、 置換きれていてもよい炭ィ匕水素基または置換さ れていてもよい複素環基を示し、 R Bは水素原子または置換されていてもよい炭 化水素基を示す） などから〇H基を除いて得られるァシル基が用いられ、 具体 的には RA C〇、 RA〇C〇、 RA S 02、 RA S〇、 R AO P〇 (O R B) (式中 の記号は前記と同意義を示す） などが用いられる。
RA (および R B) で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における
「炭化水素基」 ならびに 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環 基」 としては、 'それぞれ、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換され' ていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 および 「置換されていても よい複素環基」 における 「複素環基」 と同様の基などが用いられる。 また、 該 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基 」 における置換基としては、 それぞれ、 環 Aが有していてもよい置換基として の 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環 基」 における置換基 （置換基 B群） と同様の基などが同様の数用いられる。
RA C Oとしては、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ィ ソブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ピバロィル、 へキサノィル、 シクロブ タンカルボニル、 シクロペンタンカルボニル、 シクロへキサンカルボニル、 ク 口卜二ル ベンゾィル、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 トリフルォロアセ チルなどが挙げられ、 なかでも. ァセチル プロピオニル、 ブチリル バレリ ルなどの R Aが低級 ( C H) アルキル基である R A C Oなどがより好ましい。
RAO C〇としては、 例えばメトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロ ポキシカルボニル t e r t —ブトキシカルポニルなどが挙げられ、 なかでも、 t e r t —ブトキシカルボニルなどの RAが低級 ト 6) アルキル基である RA 〇 C Oなどがより好ましい。
RA S〇2の RAとしては、 例えば八ロゲン化されていてもよい アルキル 基 (例えば、 メチル、 トリフルォロメチルなど） 、 またはハロゲン原子、 。卜 6アルキルおよび — 6アルコキシから選ばれた置換基で置換されていてもよい フエニル基 (例えば、 フエニル、 p—トリルなど) などが好ましい。
環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい 力ルバモイル基」 としては、 無置換の力ルバモイルのほか、 N—モノ置換カル バモイルおよび N， N—ジ置換力ルバモイルが挙げられる。
- 該 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 における 「力ルバモイル基」 が 有していてもよい置換基としては、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「 置換されていてもよいアミノ基」 の 「ァミノ基」 の置換基と同様の基 （ 「置換 されていてもよい炭化水素基」 、 「ァシル基」 、 「エステル化されていてもよ いカルボキシル基」、 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 （好ましくは、 力ルバモイル、 N—メチルカルバモイル、 N，N—ジメチルカルバモイル、 フエ 二ルカルバモイル等の低級 （C i - e) アルキル基、 C 6— 1 4ァリール基 （例、 フ ェニル基） などの置換基 1〜 2個で置換されていてもよいカルパモイル基など ) 、 「置換されていてもよい複素環基」 など） などが挙げられるが、 前記 「置 換されていてもよいアミノ基」 を有する .「力ルバモイル基」 （すなわち、 「置 換されていてもよい力ルバゾィル基」 ） 、 前記 「置換されていてもよいヒドロ キシ基」 を有する 「力ルバモイル基」 (すなわち、 「置換されていてもよい N ーヒドロキシカルバモイル基」 ） などであってもよい。 また、 N，N—ジ置換力 ルバモイルにおける 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノを形成 してもよく、 この様な場合の環状アミノカルポニルとしては、 例えば 1—ァゼ チジニルカルボニル、 1 一ピロリジニルカルポニル、 ピペリジノカルボニル、 モルホリノカルボニル チオモルホリノカルボニル （硫黄原子は酸化されてい てもよい） 、 1 —ピペラジニルカルポニルおよび 4位に低級アルキル （例、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の 6アルキル等） 、 ァラルキル （例、 ベンジル、 フエネチル等の C 7 _ 1 ()ァラルキル等) 、 ァリール (例、 フエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチ ル等の C 。ァリール等）、 ァシル基 (例、 ホルミル、 ァセチル、 ベンゾィル、 メトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルポニル、 メチルスルホニル等) 等を 有していてもよい 1 —ピペラジニルカルポニル等の 3〜 8員 (好ましくは 5〜 6員) の環状アミノカルポニルなどが用いられる。
環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としての 「エステル化されていて もよいカルボキシル基」 としては、 式— C O O R C (R cは水素原子または置換 されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す） で 表される基などが挙げられるが、 なかでも、 遊離のカルポキシル、 低級アルコ キシカルボニル、 ァリールォキシ力ルポニル、 ァラルキルォキシ力ルポニル、 複素環ォキシカルボニル、 複素環メチルォキシカルボニル等が好ましく用いら れる。
R cで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 ならびに 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 としては、 それぞれ、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭 化水素基」 における 「炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 と同様の基などが用いられる。 また、 該「炭化水素基」 、 「複素環基」 が置換していてもよい置換基としては、 それぞれ、 環 Aが有して いてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭 化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 が 有していてもよい置換基（置換基 B群）と同様の基などが同様の数用いられる。
「低級アルコキシ力ルポニル」 としては、 例えばメトキシカルボニル、 エト キシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキシ力ルポニル、 ブトキ シカルポニル、 イソブトキシカルボニル、 sec—プトキシカルボニル、 t er t—ブ トキシカルボニル、 ペンチルォキシカルポニル、 イソペンチルォキシカルボ二 ；!/,ネオペンチルォキシカルポニル等の アルコキシカルボニル等が挙げら れ、 中でもメトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルポニル 等の C i _ 3アルコキシカルポニル等が好ましい。
該 「低級アルコキシカルボニル」 は 「低級アルコキシ」 の 「低級アルキル」 部分に置換基を有していてもよく、 その置換基としては、 環 Aが有していても よい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素 基」 が有していてもよい置換基として挙げた基 （置換基 B群） と同様の基など が同様な数用いられる。
「ァリールォキシ力ルポニル」 としては、 例えばフエノキシ力ルポニル、 1 —ナフトキシカルポニル、 2—ナフトキシカルポニル等の C 7— 1 2ァリールォキ シカルポニル等が好ましい。
「ァラルキルォキシカルボニル」 としては、 例えばべンジルォキシカルボ二 ル、 フエネチルォキシカルポニル等の C 7 ^ 5ァラルキルォキシ力ルポニル等 ( 好ましくは、 C 6— 1 0ァリ一ル— アルコキシ—カルボニルなど）が好ましい 「複素環ォキシ力ルポニル」 および 「複素環メチルォキシカルボニル」 にお ける複素環としては、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されてい てもよい複素環基」 における 「複素環」 と同様のものなどが用いられ、例えば、 ピリジル、 キノリル、 インドリル、 どベリジニル、 テトラヒドロビラニル等が 好ましく用いられる。
該 「ァリールォキシ力ルポニル」 、 「ァラルキルォキシ力ルポニル」 および 「複素環ォキシ力ルポニル」 はそれぞれ置換基を有していてもよく、 それらの 置換基としては、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていても よい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基として挙 げた基 （置換基 B群） と同様の基などが同様な数用いられる。
環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としての「 ^ 3アルキレンジォキ シ基」 としては、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなどが用いられる。 環 Aまたは環 Bが有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素など） で 置換されていてもよい C！ 6アルキル基 (例えば、 メチル、 ェチル. プロピル、 イソプロピル、 ブチルなど） 、 アルコキシ基、 置換されていてもよい C 6_
1 4ァリール基 (好ましくは、 ハロゲン化されていてもよい アルキル基、 力 ルポキシル基およびハ口ゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよい フエニルなど） 、 置換されていてもよい c 7 _ 1 6ァラルキルォキシ基 （好ましく は、 八口ゲン化されていてもよい C i _6アルキル基、 力ルポキシル基および八口 ゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいべンジルォキシなど) 、 アルキレンジォキシ基 (例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシな ど） などが好ましく用いられ、 なかでもハロゲン原子 (例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素など） で置換されていて もよい アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチルなど） 、 アルコキシ基、 置換されていてもよい C 7_ 1 6ァラルキルォ キシ基 （好ましくは、 ハロゲン化されていてもよい（^ -6アルキル基、 カルポキ シル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいべンジ ルォキシなど） 、 （ 卜 アルキレンジォキシ基 （例えば、 メチレンジォキシ、 ェ チレンジォキシなど） などが好ましい。
これらの置換基は環 Aまたは環 B上の置換可能な位置に 1ないし 3個置換さ れていてもよく、 2個以上を有する場合、 置換基は同一でも異なっていてもよ い。 なかでも、 1—イソキノリノン骨格において、 6位または （および） 7位 に置換基を有する場合が好ましい。
前記式中、 環 Aまたは環 Bとしては、 式
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
(式中. R 1 2は水素原子、 ハロゲン原子 ハロゲン原子で置換されていてもよ い (^ -6アルキル基、 C 6 ^ 4ァリール基または C 7 6ァラルキルォキシ基を、 R 1 3はハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい (^—6アルキル基ま たは C 7 _ェ 6ァラルキルォキシ基を、 R 1 4および R 1 5はそれぞれハ口ゲン原子ま たは C _6アルコキシ基を、 R 1 6および R 1 7はそれぞれ C i _6アルコキシ基を示 す。 ） で表されるベンゼン環が好ましく用いられ、 なかでも、 式
Figure imgf000034_0003
Figure imgf000034_0004
(式中、 R 1 2は水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよ い アルキル基、 C 6 1 4ァリール基または C 7 1 6ァラルキルォキシ基を、 R 1 3はハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基ま たは C 7_ 1 6ァラルキルォキシ基を、 R 1 4および R 1 5はそれぞれハロゲン原子ま たは アルコキシ基を示す。 ） で表されるベンゼン環が好ましく用いられる 。 R 1 2としては、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されていても よい (^ _6アルキル基または C 6ァラルキルォキシ基が好ましい。
前記式中、 Xは結合手、 0、 N R 4 (R 4は水素原子または置換されていても よい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す） または置換され ていてもよいアルキレン基を示す。 .
R 4で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および「置換されていて もよい複素環基」 としては、 前記した環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基 」 と同様のものが用いられる。
Xで示される 「置換されていてもよいアルキレン基」 の 「アルキレン基」 と しては、 例えば、 メチレン、 エチレン、 プロピレンなどの アルキレン基な どが用いられ、 なかでもメチレンが好ましい。
該 「アルキレン基」 の置換基としては、 前記した環 Aが有していてもよい置 換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 （置換基 B群 ) と同様のものが用いられる。
Xとしては、 置換されていてもよいアルキレン基が好ましく、 なかでもメチ レン、 エチレン、 プロピレンなどの アルキレン基などが好ましく、 特にメ チレンが好ましい。
前記式中、 R 1は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を示す。
R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記した環 A が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同 様のも.のが用いられる。
R 1で示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 前記した環 Aが 有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 と同様の ものが用いられる。 該 「炭化水素基」 および該 「複素環基」 は、 それぞれ置換可能な位置に、 置 換基を 1ないし 5個 （好ましくは.1ないし 3個） 有していてもよく、 2個以上 を有する場合、 置換基は同一でも異なっていてもよい。
R1としては、 置換されていてもよい アルキル基、 置換されていてもよ い C 。シクロアルキル基、 置換されていてもよい C 6— 14ァリ一ル基などが好 ましい。
「置換されていてもよい アルキル基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子 (例、 フッ素など） 、 アルコキシ一力ルポニル （例、 メトキシカルボニル 、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニルな ど） などで置換されていてもよい（^-6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチルなど) が用いられ、 なかでもイソプロピル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル などの分岐状の C3_6アルキル基が好ましい。
「置換されていてもよい C3_10シクロアルキル基」 としては、 例えば、, ハロ ゲン化されていてもよい C i— 6アルキル基で置換されていてもよいシクロプロ ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 ァダマンチルなどの c3— 1Qシクロアルキル基などが好ましい。
「置換されていてもよい C 4ァリ一ル基」 としては、 例えば、 一 3アル キレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ) で置換されていてもよい c6_14ァリ —ル基 (例、 フエニル） などが用いられる。
前記式中、 R2は式一 COYR5 (Yは結合手、 置換されていてもよいアルキ レン基、 〇、 Sまたは NR6 (R6は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素 基または置換されていてもよい複素環基を示す） を、 R 5は置換されていてもよ い炭ィ匕水素基または置換されていてもよい複素環基を示す） で表される基、 置 換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
R2、 R5または R6で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては 、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換基されていてもよい炭化水素 基」 と同様のものが用いられる。
R2、 R5または R6で示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換基されていてもよい複素環基」 と同様のものが用いられる。
Yで示される 「置換されていてもよいアルキレン基」 の 「アルキレン基」 と しては、 例えば、 メチレン、 エチレン、 プロピレンなどの
Figure imgf000037_0001
アルキレン基な どが用いられ、 なかでもメチレンが好ましい。
該 「アルキレン基」 の置換基としては、 前記した環 Aが有しでいてもよい置 換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 （置換基 B群 ) と同様のものが用いられる。 .
R2としては、 式一 COYR5で表される基が好ましい。
Yとしては、 Oまたは NR6が好ましく、 特に Oが好ましい。
R6としては、 例えば、 水素原子ゃメチル、 ェチルなどの C _ 6アルキル基が 好ましい。
R5としては、 置換されていてもよい アルキル基、 置換されていてもよ い Cg-!。シクロアルキル基 （好ましくは、 C3_8シクロアルキル基） 、 置換され ていてもよい C 7 _ i 6ァラルキル基 置換されていてもよい複素環基などが好ま しい。 これら 6アルキル基、 C3_,。シクロアルキル基、 C7_16ァラルキル基 、 複素環基が有していてもよい置換基としては、 環 Aが有していてもよい置換 基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 が有 していてもよい置換基 （置換基 B群） と同様のものが用いられる。
「置換されていてもよい (^_6アルキル基」 としては、 ハロゲン原子 （例、 フ ッ素など） 、 アミノ基、 モノ—またはジ— C i_6アルキルアミノ基 (例、 ジメチ ルァミノ） 、 アルキル (C7— 16ァラルキル） アミノ基 (例、 メチル （ベ ンジル） ァミノ） 、 4ないし 6員環状アミノ基 (例えば、 1ーァゼチジニル、 1一ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 1—ピペラジ ニルなど、 特に 1—ピロリジニル） などから選ばれる置換基で置換されていて もよい Ci_6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチルなど） が好ましく、 なかでも無置 換の アルキル基が好ましく、 特にイソプチル、 sec—プチル、 tert—プチ ルなどの分岐状の C 3 _ 6アルキル基が好ましい。 「置換されていてもよい C 3— ,„シクロアルキル基」 としては、 例えば、 ハロゲ ン化されていてもよい Cト6アルキル基で置換されていてもよいシクロプロピ ル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 ァダマンチルなどが好 ましく、 なかでも 03— 8シクロアルキル基などが好ましく、 特に c 5_7シクロア ルキル基が好ましい。
「置換されていてもよい C 7 6ァラルキル基」 としては、 例えば、 ハロゲン 原子で置換されていてもよい アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピルな ど） などで置換されていてもよい c 7_1 6ァラルキル基 （例、 ベンジル） が好ま しい。
「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、 1—ァザビシクロ [ 2 .
2 . 2 ] ォクトー 3—ィルなどが好ましい。
R 5としては、 特にイソプチル、 sec—プチル、 ter t -ブチルなどの分岐状の
C 3 _ 6アルキル基ゃァダマンチルなどの C 3— 1Qシクロアルキル基が好ましく、 と りわけイソプチル., sec—ブチル.. tert -ブチルなどの分岐状の C 3 _ 6アルキル 基が好ましい。
前記式中、 R 3は置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複 素環基、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 置換されていてもよいアミノ基 または式一 S (O) n R 7 (R 7は置換されていてもよい炭化水素基または置換 されていてもよい複素環基を、 nは 0〜2の整数を示す)で表される基を示す。
R 3で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 、 「置換されていてもよ い複素環基」 、 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 および 「置換されてい てもよぃァミノ基」 としては、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換 されていてもよい炭化水素基」 、 「置換されていてもよい複素環基」 、 「置換 されていてもよいヒドロキシ基」 および 「置換されていてもよいアミノ基」 と 同様のものが用いられる。
R 7で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および「置換されていて もよい複素環基」 としては、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換さ れていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 と同様 のものが用いられる。 nは 0〜2の整数を示すが、 なかでも 0が好ましい。
R 3としては、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 置換されていてもよいァ ミノ基または置換されていてもよい炭化水素基などが好ましく、 なかでも置換 されていてもよいヒドロキシ基が好ましい。
「置換されていてもよいヒドロキシ基」 としては、 置換されていてもよい炭 i
化水素基で置換されていてもよいヒドロキシ基が好ましい。 具体的には、 （i ) ハロゲン原子 （例、 フッ素など） 、 アルコキシ—カルポニル （例、 メト キシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキ シカルポニルなど） 、 モノーまたはジー アルキルアミノ （例、 ジメチルァ ミノ） 、 4ないし 6員環状アミノ基 （例えば、 1—ァゼチジニル、 1一ピロリ ジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 1—ピペラジニルなど、 特に 1一ピロリジニル） 、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれた ヘテロ原子 1ないし 3種を少なくとも 1個含む 5ないし 1 6員の芳香族複素環 基 （例えば、 インドリル） などで置換されていてもよい — 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ィソブチル、 sec—プチル 、 tert—ブチルなど) 、 (ii) C 6アルキル基 (例、 メチル、 ェチル、 プロピ ル イソプロピル、 ブチル、 ィソブチル、 sec—ブチル tert—プチルなど） な どで置換されていてもよい C3_8シクロアルキル基（例、 シクロプロピル、 シク ロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル） 、 (iii) C6— 14ァリール基 (例 、 フエニル) 、 (iv) C7_1 (3ァラルキル基 (例、 ベンジル） 、 (v) RAASO 2— (RAAはハロゲン化されていてもよい (^ アルキル基 (例、 メチル、 トリ フルォロメチルなど) を示す) で表される基などから選ばれる置換基で置換さ れていてもよいヒドロキシ基が好ましく用いられ、 なかでも （i) ハロゲン原 子 (例、 フッ素など) 、 6アルコキシ一力ルポニル （例、 メトキシカルボ二 ル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキシカルボニル など） などで置換されていてもよい Ci-eアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—プチル、 tert—ブチルなど ) 、 (ii) アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチルなど） などで置換されていて あよい C3— 8シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロべ ンチル、 シクロへキシル） 、 （iii) C7_l fiァラルキル基 （例、 ベンジル） 、 （ iv) RAAS〇2— (RAAはハロゲン化されていてもよい C^ 6アルキル基 （例、 メチル、 トリフルォロメチルなど） を示す） で表される基などから選ばれる置 換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が好ましく用いられる。 「置換され ていてもよいアミノ基」 としては、 ァミノ基が好ましい。 「置換されていても よい炭化水素基」 としては、 フエニルなどの C6 14ァリール基が好ましい。
R3としては、 特にヒドロキシ基が好ましい。
上記式 （I) で表される化合物としては、 例えば、
(1) 式
Figure imgf000040_0001
〔式中 各記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物
(2) 式
Figure imgf000040_0002
〔式中、 Zは結合手、 置換されていてもよいアルキレン基、 0、 Sまたは NR1 0 (R1Qは水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていても よい複素環基を示す） を、 R8および R9はそれぞれ置換されていてもよい分岐 状の炭化水素基を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物、
(3) 式
(IV)
Figure imgf000040_0003
〔式中、 R 1 1は置換されていてもよいヒドロキシ基を、 環 Bは前記と同意義を 示す。 〕 で表される化合物などが好ましく用いられる。
Zは結合手、 置換されていてもよいアルキレン基、 〇、 Sまたは N R 1 D ( R 1 。は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を 示す） を示す。
Zで示される 「置換されていてもよいアルキレン基」 のアルキレン基として は、 例えば、 メチレン、 エチレン、 プロピレンなどの（^ _6アルキレン基などが 用いられ、 なかでもメチレンが好ましい。：
該 「アルキレン基」 の置換基としては、 前記した環 Aが有していてもよい置 換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 （置換基 B群
) と同様のものが用いられる。
R 1 Qで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されてい てもよい複素環基」 としては、 環 Aが有していてもよい置換基としての 「置換 されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 と同 様のものが用いられる。
Zとしては、 0または N R 1 Gが好ましい。 R 1 Qとしては、 例えば、 水素原子 ゃメチル、 ェチルなどの C i _ 6アルキル基が好まし.く、特に水素原子が好ましい なかでも、 Zとしては 0または N Hが好ましく、 特に〇が好ましい。
R 8または R 9で示される 「置換されていてもよい分岐状の炭化水素基」 の Γ 分岐状の炭化水素基」 としては、 例えば、 イソプロピル、 イソプチル、 sec—ブ チル、 t er t—プチル、 ネオペンチルなどの分岐状の C 3 _ 6アルキル基、 ァダマン チル基などが用いられる。
なお、 R 8および R 9としては、 嵩高い基であれば、 「置換されていてもよい 分岐状の炭化水素基」 に限定する必要はない。
「分岐状の炭化水素基」 の置換基としては、 環 Aが有していてもよい置換基 としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 （置換基 B群） と 同様のものが用いられるが、 なかでもハロゲン原子 （例、 フッ素など） などが 好ましい。 R8または R9としては、 イソプロピル、 イソプチル、 sec—プチル、 tert—ブ チルなどの無置換の分岐状の C 3 _ 6アルキル基が好ましい。
R11で示される 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 としては、 R3で示さ れる 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 と同様のものが用いられ、 なかで も置換されていてもよい炭化水素基で置換されていてもよいヒドロキシ基が好 ましい。
具体的には、 U) ハロゲン原子 （例、 フッ素など） 、 アルコキシ一力 ルポニル （例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボ ニル、 イソプロポキシカルポニルなど) 、 モノーまたはジ— アルキルアミ ノ (例、 ジメチルァミノ） 、 4ないし 6員環状アミノ基 (例えば、 1一ァゼチ ジニル、 1—ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 1一 ピペラジニルなど、 特に 1一ピロリジニル） 、 酸素原子、 硫黄原子および窒素 原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種を少なくとも 1個含む 5ないし 1 6員の芳香族複素環基 （例えば、 インドリル） などで置換されていてもよい — 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル イソ プチル、 sec—ブチル、 tert—ブチルなど） 、 （ii) アルキル基 （例、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—プチルなど） などで置換されていてもよい C3_8シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル） 、 （iii) C6_14ァリ一ル基 （例、 フエニル） 、 （iv) C7_16ァラルキル基 （例、 ベンジ ル） 、 （V) RAAS02- (RAAはハロゲン化されていてもよい アルキル 基 （例、 メチル、 トリフルォロメチルなど） を示す） で表される基などから選 ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が好ましく用いられ、 なか でも （i) ハロゲン原子 （例、 フッ素など） 、 アルコキシ一力ルポニル （ 例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソ プロポキシカルボニルなど）などで置換されていてもよい（^_6アルキル基（例
、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec—ブチ ル、 tert—ブチルなど） 、 （ii) アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチルなど） などで置換されていてもよい C3— 8シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シ クロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル） 、 （iii) C7— 16ァラルキル基 (例、 ベンジル） 、 （iv) RAAS〇2— （RAAはハロゲン化されていてもよい C i_6アルキル基 （例、 メチル、 トリフルォロメチルなど） を示す） で表される基 などから選ばれ 換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が好ましく用い られる。
R11としては、 特にヒドロキシ基が好ましい。
上記式 （I) で表される化合物としては、 具体的には、 後述する参考例 1〜
22または実施例 1〜28で製造される化合物などが好ましい。
上記式 (I) で表される化合物のうち、 式
Figure imgf000043_0001
〔式中、 R 12および R 13はそれぞれ置換されていてもよい C 3以上の炭化水素基 を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (ただし、 6-フルォ ロ- 4-ヒドロキシ -2-ネオペンチル - 1-ォキソ - 1 , 2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカ ルボン酸 tert-プチルエステル、 4-プトキシ- 6-フルォロ- 2-ネオペンチル- 1-ォ キソ- 1,2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル、 7-ベン ジルォキシ- 4-ヒドロキシ -2-イソブチル -1-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-イソキノ リンカルポン酸 tert-プチルエステルおよび 6-ベンジルォキシ- 4-ヒドロキシ - 2-イソブチル -1-ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 tert -プチ ルエステルを除く） は新規な化合物である。
R12および R13で示される「置換されていてもよい C3以上の炭ィ匕水素基」の
「C3以上の炭化水素基」 としては、 例えばプロピル、 イソプロピル、 シクロプ 口ピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 ネオペ ンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 トリ デシル、 テトラデシル、 ペン夕デシルなどの直鎖状または分枝状の C 5アル キル基ゃァダマンチルなどの (：3_,。シクロアルキル基などが用いられ、なかでも c 3 _ 8アルキル基が好ましく、 さらには c 3—6アルキル基が好ましい。 組み合わ せとしては、 R 1 2が直鎖状または分枝状の C 3— i 5アルキル基または C 3_ i。シク 口アルキル基で、 R 1 3で直鎖状または分枝状の C 5アルキル基の場合が好ま しい。
また、 「C 3以上の炭化水素基」 としては、 C 3以上の分岐状の炭化水素基が 好ましく、 例えば、 イソプロピル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ネオペンチルなどの分岐状の C 3 _ 6アルキル基、ァダマンチル基などが用いられ 、 特に tert—ブチルが好ましい。
「C 3以上の炭化水素基」 の置換基としては、 環 Aが有していてもよい置換基 としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 （置換基 B群） と 同様のものが用いられるが、 なかでもハロゲン原子 (例、 フッ素など） などが 好ましい。
R 1 2または R 1 3としては、 イソプロピル、 イソブチル、 sec—プチル、 tert 一ブチルなどの無置換の分岐状の C 3— 6アルキル基が好ましい。
Xとしてはメチレン基が好ましい。
Zとしては酸素原子が好ましい。 '
R 1 2としては、 イソプロピル、 t e r t -ブチルまたはァダマンチルが好ましく、 特に ter t -ブチルが特に好ましい。
R 1 3としては、 ter t-プチルが特に好ましい。
R 3としては、 前述した置換されていてもよいヒドロキシ基が好ましい。 具体 的には、 ( i ) ハロゲン原子 (例、 フッ素など) 、 C^— 6アルコキシ一力ルポ二 ル （例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルポニルなど） 、 モノ—またはジー アルキルアミノ (例 、 ジメチルァミノ） 、 4ないし 6員環状アミノ基 （例えば、 1—ァゼチジニル、 1 一ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 1ーピペラジ ニルなど、 特に 1 一ピロリジニル） 、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等か ら選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種を少なくとも 1個含む 5ないし 1 6員の芳 香族複素環基（例えば、 インドリル） などで置換されていてもよい (^ _ 6アルキ ル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec—プチル、 tert—ブチルなど） 、 （ii) (^— 6アルキル基 （例、 メチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブ チルなど） などで置換されていてもよい C3_8シクロアルキル基（例、 シクロブ 口ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル） 、 （iii) C6_14 ァリール基 （例、 フエニル） 、 （iv) じ7_16ァラルキル基 （例、 ベンジル），、 (v) RAAS〇2— (RAAはハロゲン化されていてもよい — 6アルキル基 （例 、 メチル、 トリフルォロメチルなど） を示す） で表される基などから選ばれる 置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が好ましく、 なかでも （i) ハロ ゲン原子 （例、 フッ素など） 、 ^— 6アルコキシ一力ルポニル （例、 メトキシカ ルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキシカル ポニルなど) などで置換されていてもよい（^_6アルキル基 （例、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチ ルなど） .， （ii) アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 プチル、 イソプチル、 sec—ブチル、 tert—ブチルなど） などで置換され ていてもよい C3_sシクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シ クロペンチル、 シクロへキシル） 、 （iii) C7_16ァラルキル基 （例、 ベンジル ) 、 (iv) RAAS02— (RAAはハロゲン化されていてもよい — 6アルキル基 (例、 メチル、 トリフルォロメチルなど） を示す） で表される基などから選ば れる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が好ましく、 特にヒドロキシ 基が好ましい。
なかでも、 化合物 （III' ) としては、 式
Figure imgf000045_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物が好ましく用いら れる。
さらに、 上記式 （I) で表される化合物のうち、 （i) 7-ブロモ -4-ヒドロキ シ -2-ネオべンチル -1 -ォキソ- 1 , 2-ジヒドロイソキノリン」 3-力ルポン酸ェチル エステルまたはその塩、 （ii) 8-ヒドロキシ- 6-ネオペンチル- 5-ォキソ -5， 6 -ジ ヒドロ [1,3]ジォキソロ [4， 5- g]イソキノリン- 7-カルボン酸ェチルエステルま たはその塩、 （iii) N_{2- [ベンジル（メチル）ァミノ]ェチル }- 6,7-ジクロロ- 4 - メトキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1, 2-ジヒドロ 3-イソキノリンカルポキサ ミドまたはその塩 （特に、 塩酸塩） 、 (iv) 6， 7-ジクロロ- 4-ヒドロキシ- 2 -ネ ォペンチル- 1-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸メチルエステ ルまたはその塩、 または （V) 6， 7-ジクロロ- 4-メトキシ- 2-ネオペンチル -1-ォ キソ -1， 2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸メチルエステルまたはその塩も 新規な化合物である。
上記式 （I) で表される化合物またはその塩 〔以下、 化合物 （I) と称する ことがある〕 のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に よる反応により化合物（I) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解 などを起こして化合物 (I) に変化する化合物をいう。 化合物 (I) のプロド ラッグとしては、 化合物 （I) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化 された化合物 (例えば、 化合物 (I) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニ ル化. ペンチルァミノカルボニル化., (5—メチル— 2—ォキソ一 1， 3—ジ ォキソラン一 4—ィル) メトキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピ 口リジルメチル化、 ピバロィルォキシメチル化、 t e r t一ブチル化された化 合物など) 、 化合物 (I) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう 酸化された化合物 (例えば、 化合物 (I) の水酸基がァセチル化、 パルミトイ ル化、 プロパノィル化、 ピバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル 化、 ジメチルァミノメチルカルポニル化された化合物など) 、 あるいは、 化合 物 （I) の力ルポキシル基がエステル化、 アミド化された化合物 (例えば、 化 合物 （I) の力ルポキシル基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カル ポキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピバロイルォキ シメチ、 ルエステル化、 エトキシカルポニルォキシェチルエステル化、 フタリ ジルエステル化、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソラン— 4—ィ ル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルポニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など） 等が挙げられる。 これらの化合物は自体公 知の方法によって化合物 （I ) から製造することができる。
また、 化合物 （I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開 発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条 件で化合物 （I ) に変化するものであってもよい。
化合物 （I ) の塩としては、 例えば金属塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との 塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げ られる。 金属塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩等のァ ルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリゥム塩等のアル力リ土類 金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 2 , 6 - ルチジン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 シクロへキシルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N, Ν'—ジベンジルェチレ ンジァミン等との塩が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例としては 例えば 塩酸、 臭ィ匕水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等との塩が挙げられ 。 有機酸との塩 の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フタル酸、 フマ ル酸、 シユウ酸 酒石酸、 マレイン酸 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタ ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ρ―トルエンスルホン酸等との塩が挙げ られる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジ ン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官能 基を有する場合にはアルカリ金属塩 (例、 ナトリウム塩、 カリウム塩等) 、 7 ルカリ土類金属塩 （例、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等） 等の 無機塩、 アンモニゥム塩等、 また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等無機酸との塩、 または酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 メタンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。 化合物 （I) の光学的に活性な形態が必要とされる場合、 例えば、 光学的に 活性な出発物質を使用して、 あるいは自体公知の方法を使用する該化合物のラ セミ形態の分割によって得ることができる。
化合物 （ I ) またはその塩は、 例えば、 特開平 10— 298164、 特開 2 000— 72675、 特開 2000— 72751、 EP— 481383、 EP — 566069、 EP - 585913、 EP - 634402、 E P - 6522 18、 WO02/62764などに記載の方法あるいはそれに準じる方法に従 つて製造することができる。 ：
具体的には、 化合物 （I) またはその塩は、 例えば、 以下に示す方 A〜F法 で製造することができる。 以下の反応式に記載された各化合物は、 反応を阻害 しないのであれば、 塩を形成していてもよく、 かかる塩としては、 化合物 (I
) の塩と同様なものが挙げられる。
方法 A
Figure imgf000049_0001
「=0，S，NH
(lb)
(IXb)
Figure imgf000049_0002
方法 B
Figure imgf000049_0003
方法 C
Figure imgf000050_0001
方法 D
Figure imgf000050_0002
(le) (If) R3b = 0R4, SR4 方法 E
Figure imgf000050_0003
方法 F
Figure imgf000050_0004
方法 A 化合物 （I) の R 3が置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよ い芳香族複素環基、 ヒドロキシ基、 チオール基またはアミノ基である場合、 式 (I Xa) (I Xb) または （XX)
Figure imgf000051_0001
〔式中、 R 3 aは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 芳香族複素環基を-, Tは O.. Sまたは NHを、 Wはイミダゾリル基、 低級アル キルコキシ基または低級アルキルチオ基を示し、 その他の記号は前記と同意義 を示す。 〕 で表される化合物 ( I Xa) 、 ( I Xb) または (XX) 、 あるい はそれらの塩を分子内環化させることによって化合物 (I) の R 3が置換されて いてもよい炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基である化合 物 （I a) またはその塩、 化合物 (I) の R3がヒドロキシ基、 チオール基また はァミノ基である化合物 (l b) またはその塩、 あるいは化合物 (I) の R3が アミノ基である化合物 (l b1) またはその塩をそれぞれ製造することができる 本環化反応は化合物 (I Xa) あるいは (I Xb) に塩基を作用させること により行われる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 このような溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノール、 ブ夕ノール、 tert—ブタノール等のアルコール類、 例えばジ ォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 tert—ブチルメチルェ一 テル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレングリコ一ル―ジメチルエーテル等の エーテル類、例えばギ酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチル等のエステル類、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクレン、 1， 2—ジク ロロェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類、 例えば n—へキサン、 ベンゼン、 トル ェン等の炭化水素類、 例えばホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν ，Ν—ジメチルァセトアミド等のアミド類、 例えばァセトニトリル、 プロピオ二 トリル等の二トリル類等のほか、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサ メチルホスホルアミド、 水等が単独または混合溶媒として用いられる。
本反応では塩基として、 例えば水素化カリウム、 水素化ナトリウム等の水素 化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、 リチウム一 tert—ブトキシド、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム一 tert—ブトキシド 等の炭素数 1ないし 6の金属アルコキシド類、 例えば水酸化リチウム、 水酸化 カリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナト リウム等の無機塩基、例えばトリェチルァミン、 トリ （n—プロピル） ァミン、 トリ (n—ブチル) ァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 シクロへキシルジ メチルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 アーコリジン、 Ν,Ν—ジメチルァニリン , Ν—メチルピペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン、 1, 5—ジァザビシクロ [4.3.0] ノン一 5—ェン、 1, 4ージァザビシクロ [2 .2.2] オクタン、 1， 8—ジァザビシクロ [5.4.0] 一 7—ゥンデセン等の 有機アミン類 メチルリチウム η—プチ口リチウム、 see—プチ口リチウム、 tert—プチ口リチウムなどの有機リチウム類、 リチウムジィソプロピルァミド 等のリチウムアミド類等が用いられる。
本反応では、 化合物 (I Xa) 、 ( I Xb) あるいは （XX) 1モルに対し て塩基を約 0. 01ないし約 100モル、 好ましくは約 0. 1ないし約 3モル 用いる。
反応温度は約一 80°Cないし約 200°C、 好ましくは約一 20°Cないし約 1 00でである。
反応時間は化合物 （I Xa) 、 (I Xb) あるいは （XX) 、 塩基触媒の種 類、 溶媒の種類、 反応温度等により異なるが、 通常約 1分ないし約 72時間、 好ましくは約 15分ないし約 24時間である。
方法 B 化合物 （I ) の R 3が置換されていてもよい炭化水素基または置換されていて もよい芳香族複素環基である場合、 式 （X)
Figure imgf000053_0001
〔式中、 R 2 'はエステル化されていてもよい力ルポキシル基を、 R 3 aは置換さ れていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （X) またはその塩 と式 （X I )
H 2 N— X— R 1 (X I )
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表されるァミノ化合物 (X I ) また はその塩とを反応させた後、 脱水させることによって、 化合物 ( I ) の R 3が置 換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基で ある化合物 ( I c ) またはその塩を製造することができる。
本反応は無溶媒または溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択さ れる。 このような溶媒としては 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノー ル、 イソプロパノール、 ブタノ一ル、 ter t―ブ夕ノ一ル等のアルコール類.. 例 えばジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 tert—ブチルメチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレングリコ一ルージメチルエーテ ル等のエーテル類、 例えばギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等のエス テル類、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクロロェチ レン、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 例えば n—へキサン 、 ベンゼン、 トルエン等の炭化水素類、 例えばホルムアミド、 N，N—ジメチル ホルムアミド、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミド等のアミド類、 例えばアセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン等のケトン類、 例えばァセトニ トリル、 プロピオ二トリル等の二トリル類等のほか、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサメチルホスホルアミド、 水等が単独または混合溶媒として 用いられる。 本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、 そのような塩基としては、 例え ば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、 例えば トリェチルァミン、 トリ （n—プロピル） ァミン、 トリ （n—プチル） ァミン、 チジン、 アーコリジン、 N，N—ジメチルァ二リン、 N—メチルピペリジン、 N 一メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等のアミン類が用いられる。
本反応では、 化合物 (X) 1モルに対して化合物 (X I ) を約 1ないし約 2 0モル、 好ましくは約 1ないし約 5モル用いる。
反応温度は約一 2 0 °Cないし約 1 5 0 °C、 好ましくは約 1 0 ないし約 8. 0 °Cである。
反応時間は化合物 （X) または ( X I ) の種類、 溶媒の種類、 反応温度等に より異なるが、 通常約 1分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 1 5分ないし約 2
4時間である。
また、 本反応の脱水工程は 条件によっては化合物 (X) と化合物 (X I ) の反応のみで完了することもあるが 通常は酸を用いて脱水させる。 かかる酸 としては、 例えば酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエン スルホン酸などの有機酸類、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 臭化水素酸、 過塩素酸などの鉱酸類 例えば塩化アルミニウム 塩化亜鉛、 三フッ化ホウ秦 ェ―テラート、 四塩化チタンなどのルイス酸類などが用いられる。
脱水工程に用いられる溶媒は反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、 このよ うな溶媒は、 化合物 （X) と化合物 （X I ) の反応で用いる溶媒が用いられる。 反応温度は約 - 2 0 °Cないし約 2 0 0 °C、 好ましくは約 0 ないし約 1 2 0 °Cである。
反応時間は反応条件により異なるが、 通常約 1分ないし約 7 2時間、 好まし くは約 1 5分ないし約 1 5時間である。
方法 C
化合物 （I ) の Xが結合手またはアルキレン基である場合、 式 （X I I )
Figure imgf000055_0001
〔式中、 R2'はエステル化されていてもよいカルボキシル基を、 他の記号は前 記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （XI I) と式 （XI I I)
L4一 X1— R1 (X I I I)
〔式中、 L4は脱離基 （前記 Lと同意義を示す） を、 X1は結合手またはアルキ レン基を示す。 〕 で表される化合物 (X I I I) を反応させることにより、 化 合物 （I) の Xが結合手またはアルキレン基である化合物 （I d) を製造する ことができる。
本法は化合物 (X I I) またはその塩を、 化合物 (X I I I) またはその塩 を用いてアルキル化反応することにより行われる。
本反応は一般に溶媒中、 塩基の存在下に行われる。 本反応に用いる塩基とし ては、 例えば水素化カリウム、 水素化ナトリゥム等の水素化アル力リ金属類、 例えばリチウムエトキシド、 リチウム tert—ブトキシド、 ナトリウムメトキシ ド ナトリウムエトキシド カリウム tert—ブトキシド等の炭素数 1ないし 6 の金属アルコキシド類、 例えば水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナ卜 リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム 等の無機塩基、 例えばトリエヂルァミン、 トリ (n—プロピル) ァミン、 トリ (n—プチル) ァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 シクロへキシルジメチ ルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 アーコリジン、 N，N—ジメチルァニリン、 N ーメチルピペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン、 1, 5- ジァザビシクロ [4.3.0] ノン一 5—ェン、 1， 4—ジァザピシクロ [2.2.
2] オクタン、 1， 8—ジァザビシクロ [5.4.0] —7—ゥンデセン等の有機 アミン類、 2- tert -プチルイミノ- 2-ジェチルァミノ _1， 3-ジメチル-ペルヒドロ
- 1， 3, 2 -ジァザホスホリンならびにその樹脂等が挙げられる。
また、 かかる溶媒としては反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 このよ うな溶媒としては例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパ ノール、 ブ夕ノール、 tert—ブ夕ノール等のアルコール類、例えばジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 tert—ブチルメチルエーテル、 ジィ ソプロピルェ一テル、 エチレンダリコール—ジメチルエーテル等のエーテル類、 例えばギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等のエステル類、 例えばジク ロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクレン、 1， 2—ジクロロェタン 等のハロゲン化炭化水素類、 例えば n—へキサン、 ベンゼン、 トルエン等の炭 化水素類、 例えばホルムアミド、 N，N—ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν—ジメ チルァセトアミド等のアミド類、 例えばァセ卜二トリル、 プロピオ二トリル等 の二トリル類等のほか、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサメチルホ スホルアミド、 水等が単独または混合溶媒として用いられる。
本反応では、 化合物 （X I I) 1モルに対して化合物 （X I I I) 約 1ない し約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 2モルを用いる。
反応温度は約— 50 ないし約 150 °C、 好ましくは約一 20 ないし約 1 0 o°cである。
反応時間は化合物 （X I I) または （X I I I) の種類 溶媒及び塩基の種 類、 反応温度等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましく は約 15分間ないし約 48時間である。
方法 D
化合物 （I) の R3が置換されたヒドロキシ基または置換されたチォ一ル基で ある場合、 式 （I e)
Figure imgf000056_0001
〔式中、 T1は酸素原子または硫黄原子を表し、 その他の記号は前記と同意義を 示す。 〕 で表される化合物 （I e) またはその塩と式 （I I I)
L-R4 (I I I)
〔Lは脱離基 （例、 ハロゲン原子 （例、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） または式 R L— SO —〇一 （式中、 RLはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキ ル基または置換されていてもよいフエニル基などを示す） で表される基など） またはヒドロキシ基を示し、 R 4は前記 R 3で示される 「置換されていてもよい ヒドロキシ基または置換されたチオール基」 におけるヒドロキシ基またはチォ ール基が有する置換基に相当する基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩 とを反応させることによって化合物 （I ) を製造することができる。
方法 D— 1
Lがヒドロキシ基の場合、 化合物 （I e ) は、 反応に影響を及ぼさない溶媒 中、 光延反応によってアルキル化することができる。
本反応では溶媒として、 トルエン、 ベンゼン等の芳香族炭化水素類、 N，N—ジ メチルホルムアミド、 Ν, Ν—ジメチルァセ卜アミド、 Ν _メチルピロリドン等の カルボン酸アミド類、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケ卜ン等のケトン類、 その他ァセトニ トリル、 エチレングリコールジメチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキ サン等の通常用いられる非プロトン性溶媒を用いることが出来る。 なかでも、 テトラヒドロフランが、好ましい。
光延反応においては試薬として、 ァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジ力ルポ ン酸ジイソプロピル、 7ゾジカルボン酸ビスジメチルァミド等のァゾジ力ルポ ン酸類と、 トリフエニルホスフィン、 トリブチルホスフィン，， トリメチルホス フィン等のホスフィン類の組合せが好んで用いられる。 また、 シァノメチレン トリブチルホスホラン等のホスホラン類を単独で用いることもできる。
本反応は、 化合物 ( I e ) 1モルに対してアルコール類 1〜 3モル程度およ び光延反応試薬 1〜 3モル程度を用い、 テトラヒドロフラン中、 通常 0 °C〜溶 媒の沸点程度で 5〜 4 0時間、 好ましくは 0 〜室温程度で 1〜 2 0時間程度 行うのがよい。
方法 D— 2
Lが脱離基の場合、 前記式中、 RLで示される 「ハロゲン原子で置換されてい てもよい低級アルキル基」 における低級アルキル基としては、 例えばメチル、 工チル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert— ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 tert—ペンチル、 1ーェチ ルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1 , 1ージメチルブチル、 2， 2—ジメ チルブチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 2—ェチルブチル等の アルキル基 が挙げられ、 中でもメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソ ブチル等の アルキル基が好ましい。 RLで示されるハロゲン原子 （例えば フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で置換された低級アルキル基としては、 例え ばトリクロロメチル、 トリフルォロメチル等が挙げられる。
RLで示される 「置換されていてもよいフエニル基」 における置換基としては 、 例えば低級アルキル基 （例えばメチル、：ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル等） 、 低級アルコキシ基 (例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ィ ソプロボキシ、 ブトキシ等の（^— 6アルコキシ基） 、 八ロゲン原子 （例えばフッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ニトロ基、 シァノ基等が用いられる。
本反応はアルキル化反応であり、 一般に反応に影響を及ぼさない溶媒中で塩 基存在下で行うことが出来る。
本反応では塩基として、 例えば水素化カリウム、 水素化ナトリウム等の水素 化アルカリ金属類 例えばリチウムエトキシ^ リチウム— ter t—ブトキシド、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム一 tert—ブトキシド 等の炭素数 1ないし 6の金属アルコキシド類、 例えば水酸化リチウム、 水酸化 カリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、 例えばトリェチルァミン、 トリ （n—プロ + ピル） ァミン、 トリ ( n—プチル) ァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 シ クロへキシルジメチルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 アーコリジン、 N，N—ジ メチルァニリン、 N—メチルピペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチル モルホリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4. 3 . 0 ] ノン一 5—ェン、 1 , 4—ジ ァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン、 1， 8ージァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] - 7 —ゥンデセン等の有機アミン類、 2- tert -プチルイミノ- 2 -ジェチルアミノ- 1, 3- ジメチル-ペルヒドロ- 1, 3, 2-ジァザホスホリンならびにその樹脂等が用いられ る。
. また本反応においては、 反応促進剤としてヨウ化カリウムやヨウ化ナトリウ ム等のョゥ化物を添加することもできる。 本反応で用いる溶媒としては反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 この ような溶媒としては例えばメタノ一ル、 エタノール、 プロパノール、 イソプロ パノール、 ブ夕ノール、 tert—ブタノール等のアルコール類、 例えばジォキサ ン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 tert—ブチルメチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 エチレングリコール一ジメチルエーテル等のエーテ ル類、 例えばギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等のエステル類、 例え ばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクレン、 1, 2—ジクロロ ェタン等のハロゲン化炭化水素類、 例えば n—へキサン、 ベンゼン、 トルエン 等の炭化水素類、 例えばホルムアミド、 N，N—ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν —ジメチルァセトアミド等のアミド類、 例えばァセトニトリル、 プロピオ二ト リル等の二トリル類等のほか、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサメ チルホスホルアミド、 水等が単独または混合溶媒として用いられる。
本反応は、 化合物 (I e) 1モルに対して、 アルキル化剤 (I I I) 1〜3 モル程度、 塩基 1〜 3モル程度を用い 通常 0 °C〜溶媒の沸点程度で 5〜 40 時間、 好ましくは室温〜 10 程度で 10〜20時間程度行うのがよい。 方法 E
化合物 (I) の R3が置換されたァミノ基である場合 (環状アミノ基を含む) 、 式 （I b1)
Figure imgf000059_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (l b1) またはその 塩と式 （V) (および （V' ) )
— R5 (V) (い一 R5， (V ) )
〔式中、 L1は脱離基を示し、 R5および R5' はそれぞれ前記 「置換されていて もよぃァミノ基」 におけるァミノ基が有する置換基に相当する基を示す。 〕 、 もしくは式 (V I)
L2-R6-L3 (V I) 〔式中、 L 2及び L 3はそれぞれ脱離基を示し、 R6は R3で示される環状アミノ 基を形成しうる 2価の基を示す。 〕 で表されるアルキル化剤もしくはァシル化 剤またはその塩とを反応させることによって化合物 （I) を製造することがで さる。
L\ L 2及び L 3で示される脱離基としては、それぞれ前記 Lで示される脱離 基と同様の基などが用いられる。
本反応はァシル化反応もしくはアルキル化反応であり、 一般に反応に影響を 及ぼさない溶媒中で塩基存在下で行うことが出来る。 本反応では塩基として、 例えば水素化カリウム、 水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、 例えば リチウムエトキシド、 リチウム tert—ブトキシド、 ナトリウムメトキシド、 ナ トリウムエトキシド、 カリウム tert—ブトキシド等の炭素数 1ないし 6の金属 アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム 炭酸水素ナトリウム等の無機 塩基 例えばトリエヂルァミン、 トリ (11一プロピル) ァミン-, トリ (π -プ チル）ァミン ジイソプロピルェチルアミン シクロへキシルジメチルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 アーコリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N—メチルピ ペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン、 1, 5—ジァザビシ クロ [4.3.0] ノン _5_ェン、 1, 4—ジァザビシクロ [2.2.2] ォクタ ン、 1, 8—ジァザピシクロ [5.4.0] 一 7—ゥンデセン等の有機アミン類、 2- tert -ブチルイミノ- 2-ジェチルァミノ- 1， 3 -ジメチル-ペルヒドロ- 1， 3, 2 -ジ ァザホスホリンならびにその樹脂等が用いられる。
本反応で用いる溶媒としては、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 こ のような溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソ プロパノール、 ブタノール、 t er t—ブ夕ノ一ル等のアルコール類、 例えばジォ キサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 tert—プチルメチルエーテ ル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレングリコ一ルージメチルエーテル等のェ 一テル類、 例えばギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等のエステル類、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクレン、 1, 2—ジク ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、 例えば n—へキサン、 ベンゼン、 トル ェン等の炭化水素類、 例えばホルムアミド、 N，N—ジメチルホルムアミド、 N ,Ν—ジメチルァセトアミド等のアミド類、 例えばァセトニトリル、 プロピオ二 トリル等の二トリル類等のほか、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサ メチルホスホルアミド、 水等が単独または混合溶媒として用いられる。
化合物 （l b1) に化合物 （V) を反応させて化合物 （I) を得る場合、 反応 は一段階もしくは二段階行い、 二段階行う場合、 一段階目と二段階目で用いる 化合物 （V) および （V' ) 、 塩基及び溶媒はそれぞれ同一でも異なってもよ い。
本反応は化合物 (l b1) もしくは化合物 (I g) 1モルに対して、 化合物 ( V) もしくは化合物 （V' ) 1〜3モル程度、 塩基 1〜3モル程度を用い、 通 常 0 °C〜溶媒の沸点程度で 5〜 40時間、 好ましくは室温〜 100 °C程度で 1 0〜 20時間程度行 のがよい。
また、 化合物 (l b1) に化合物 (V I) を反応させて化合物 (I) を得る場 合 反応は、 L 2及び L 3の置換を一段階で進行させても二段階で進行させても 良く、 二段階で進行させる場合.。 用いる塩基及ぴ溶媒はそれぞれ同一でも異な つてもよい。
本反応は化合物 (l b1) 1モルに対して、 化合物 (V I) 1〜 3モル程度、 塩基 2〜 4モル程度を用い、 通常 0 〜溶媒の沸点程度で 5〜 40時間、 好ま しくは室温〜 100 程度で 10〜 20時間程度行うのがよい。 また、 二段階 で進行させる場合、 二段階目の反応は化合物 (I g' ) 1モルに対して、 塩基 2〜 4モル程度を用い、 通常 0 〜溶媒の沸点程度で 5〜40時間、 好ましく は室温〜 100 °C程度で 10〜 20時間程度行うのがよい。
また、 方法 Eに類する方法として、 化合物 (I) で R 3が置換されていてもよ いピロリルである化合物は、自体公知の方法 (例えば、 SYNTHETIC COMMUNICATION, 1991年， 21(15-16)， p.1567-1576 に示される方法） またはそれに準じた方法に 従い、 化合物 （l b1) に酸もしくは塩基存在下 2， 5-ジメトキシテトラヒド ロフラン誘導体を作用させそ製造することが出来る。
. また、 化合物 （I) で R3が置換されていてもよいトリァゾリルである化合物 は、 自体公知の方法に従い、 化合物 （l b1) に 1， 2—ビス [ (ジメチルアミ ノ) メチレン]ヒドラジンなどのヒドラジン類 (Journal of American Chemical Society, 1995年， 117(22), p.5951- 5957 など) や [1, 3， 4]ォキサジァゾール誘 導体（Journal of Heterocyclic Chemistry, 1989年， 26(1)， p. 225-230 など） を作用させて製造することが出来る。
方法 F
化合物 （I) の R3が置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよ い複素環基または置換されていてもよいアミノ基である場合、 式 （VI I)
Figure imgf000062_0001
〔式中、 OT fはトリフルォロメタンスルホニルォキシ基を、 他の記号は前記 と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （V I I) またはその塩と式 （V I I I
) .
Q - R3c (V I I I )
〔式中、 Qはクロスカップリング反応可能な原子団基 (例えば、 ホウ素、 スズ、 マグネシウム、 亜鉛等で結合する原子団基、 等） を表し R3eは置換されてい てもよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基を示す。 〕 で表され る化合物 (VI I I) またはその塩、 もしくは式 （V I I Γ )
NHR5R5， (V I I I ' )
〔式中、 R5及び R5' は、 前記 「置換されていてもよいアミノ基」 におけるァ ミノ基が有していてもよい置換基に相当する基を示し、 R5及び R5'は窒素原子 と一緒になつて環状アミノ基を形成していてもよい。 〕 で表されるァミノ化合 物 （V I I Γ ) またはその塩とを反応させて、 化合物 （I) を製造すること ができる。
本法は化合物 （V I I) またはその塩と化合物 （V I I I) またはその塩、 もしくはァミノ化合物 （V I I Γ ) またはその塩とを金属触媒存在下にクロ スカップリング反応 （例えば、 鈴木カップリング反応、 He c k反応、 S t i l i eカップリング反応、 Bu c hb a 1 dのァミノ化反応等） させることに より、 化合物 （I ) を製造する。 ，
本反応は通常塩基存在下に行い、 塩基としては、 例えば水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 などの水素化アルカリ金属類、 例えば水酸化リチウム、 水酸 化ナトリウム、 7K酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類、 水酸化マグネシ ゥム、 水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、 例えば炭酸水素ナトリウム、 炭酸水 素力リゥムなどの炭酸水素アル力リ金属などの無機塩基類、 例えばナトリゥム メトキシド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウム tert-ブトキシド等の炭素数 1 ないし 6の金属アルコキシド類、例えばトリメチルアミン、 トリェチルアミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4. 3 . 0 ] ノン一 5—ェン、 '1， 4—ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] 才クタン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥンデセンなどの有機塩基類、 メチルリチウム、 n—プチロリチウ ム、 sec—プチ口リチウム、 tert—プチ口リチウムなどの有機リチウム類 リチ ゥムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 このような溶媒としては例えばメ夕ノール、 エタノール、 プロパノール、 イソ プロパノール、 プ夕ノール、 tert—プタノール等のアルコール類、 例えばジォ キサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 tert—ブチルメチルエーテ ル、 ジイソプロピルェ一テル、 エチレングリコール一ジメチルェ一テル等のェ
—テル類、 例えばギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n _プチル等のエステル類、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクレン、 1， 2—ジク ロロエタン等のハ口ゲン化炭化水素類、 例えば n—へキサン、 ベンゼン、 トル ェン等の炭化水素類、 例えばホルムアミド、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν ，Ν—ジメチルァセトアミド等のアミド類、 例えばァセトニトリル、 プロピオ二 卜リル等の二トリル類等のほか、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサ メチルホスホルアミド、 水等が単独または混合溶媒として用いられる。
.本クロスカップリング反応は、 一般に金属触媒を用いて反応を促進させるこ とができる。 本反応では金属触媒として、 さまざまな配位子を有する金属複合 体が用いられ、 例えばパラジウム化合物 〔例、 パラジウムアセテート、 テトラ キス（トリフエニルホスフィン)パラジウム、 塩化ビス（トリフエニルホスフィン ンジリデンァセトン）ジパラジゥム - 2， 2' -ビス（ジフエニルホスフイノ） _1 , Γ - ビナフチル、 酢酸パラジウム（I I) と 1,1'-ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ 口センの複合体など〕 、 ニッケル化合物 〔例、 テトラキス（トリフエニルホスフ イン）ニッケル、 塩化ビス（トリェチルホスフィン）ニッケル、 塩化ビス（トリフ ェニルホスフィン）ニッケルなど〕 、 ロジウム化合物 〔例、 塩化トリ（トリフエ ニルホスフィン）ロジウムなど〕 、 コバルト化合物、 白金化合物などが用いられ るが、 なかでも、 パラジゥムや二ッケル化合物が好ましい。 これらの触媒の使 用量は化合物（V I I) 1モルに対して約 1〜0. 000001モル、 好ましく は約 0. 1〜0. 0001モルである。
本反応では-. 化合物 (V I I) 1モルに対して化合物 (V I I I) または化 合物 （V I I I ' ) 約 0. 8〜10モル、 好ましくは約 0. 9〜2モル およ ぴ、 塩基約 1〜約 20モル.， 好ましくは約 1〜約 5モルが用いられる。
反応温度は約一 10°C〜約 250°C、 好ましくは約 0°C〜約 150°Cである。 反応時間は化合物 (V I I) , 化合物 (V I I I) もしくは化合物 (V I I Γ ) 、 金属触媒 塩基または溶媒の種類 反応温度等により異なるが 通常 約 1分間〜約 200時間、 好ましくは約 5分間〜約 100時間である。
方法 G
化合物 (I) の R3が式— S OR7または— SO。R7で表される基である式 (I i
Figure imgf000064_0001
〔式中、 R 7は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を、 nは 1ないし 2を示し、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で 表される化合物 （I i) は、 前記した方法 Eによって、 もしくは、 前記した方法 Dによって得られる式 （I j )
Figure imgf000065_0001
〔式中の他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I j ) を酸化す ることによって得られる。 本酸化反応は、 .自体公知の方法またはそれに準ずる 方法を用いることができ、 例えば酸化剤を用いる方法等が用いられる。 使用さ れる酸化剤の好ましい例としては、 例えば過酢酸、 3—クロ口過安息香酸、 メ 夕過ヨウ素酸ナトリウム、 ォキソン等の過酸化物等が挙げられる。 通常、 スル ホキシド化する場合には 1当量の酸化剤を用い、 スルホン化する場合には 2な いし 5当量の酸化剤を用いることが好ましい。 ただし、 メタ過ヨウ素酸ナトリ ゥムは 主にスルホキシド化反応の場合に用いられ、 使用量も 1当量以上用い ることができる。 '
反応は、 一般に溶媒中で行うのが有利である。 使用される溶媒は、 通常水、 酢酸、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類、 例え ばテトラヒドロフラン、 ジメトキシェ夕ン、 ジォキサン等のエーテル類、 ァセ トニトリル、 例えば N，N—ジメチルホルムアミドのアミド類、 例えばジクロロ メタン、 クロ口ホルム、 クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、 およびこ れらの混合溶媒、 その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒等が用いられる。 反応 は通常— 2 0 °Cないし 1 2 0 °C (好ましくは 0 °Cないし 5 O t) の温度範囲で 行われる。 反応時間は、 通常 1 0分間ないし 4 8時間、 好ましくは 0 . 5時間な いし 2 4時間である。
方法 H
化合物 （I ) の R 2が力ルポキシル基である式 （I k)
Figure imgf000066_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I k).は、 前記した 方法 A〜Eによって得られる式 （I m)
Figure imgf000066_0002
〔式中、 R 7は置換されていてもよい低級 ( Cト 6)アルキル基 (例えばメチル、 ェチル、 プロピル プチル、 ter t -プチル基等） を示し、 その他の記号は前記と 同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I m) を加水分解することによって得られ る。 本加水分解反応は、 自体公知の方法またはそれに準ずる方法を用いること ができ、 例えば酸による方法、 塩基による方法、 還元による方法、 紫外光によ る方法、 テトラプチルアンモニゥムフルオリドによる方法、 酢酸パラジウムに よる方法等が用いられる。 酸による方法は主に t -プチルエステルの場合に用 いられ、使用される酸の好ましい例としては、例えばギ酸、 トリフルォロ酢酸、 ベンゼンスルホン酸、 -トルエンスルホン酸等の有機酸；例えば塩酸、 臭化水 素酸、 硫酸等の無機酸等が挙げられる。 塩基による方法は、 通常低級アルキル エステルの場合に用いられ、 使用される塩基の好ましい例としては、 例えば水 酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等の水酸化アル力リ金属、 水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属、 炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、 炭酸マグネシウム、 炭酸カル シゥム等の炭酸アルカリ土類金属、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等 の炭酸水素アルカリ金属、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム等の酢酸アルカリ金 属、 リン酸カルシウム、 リン酸マグネシウム等のリン酸アルカリ土類金属、 リ ン酸水素ニナトリウム、 リン酸水素二力リゥム等のリン酸水素アル力リ金属な らびにアンモニア水等の無機塩基等が挙げられる。 還元による方法は、 例えば ベンジルォキシメチル、 ベンジル、 p -ニトロベンジル、 ベンズヒドリル等で保 護された力ルポキシル基等の脱保護に適用される。 使用される還元法の好まし い例としては、 亜鉛 Z酢酸による還元、 接触還元等が挙げられる。 紫外光によ る方法は、 例えば 0-ニトロベンジルで保護された力ルポキシル基の脱保護に用 いられる。 テトラプチルアンモニゥムフルオリドによる方法は、 例えば 2-トリ メチルシリルェチル等のシリルエーテル型エステルならびにシリルエステル類 から保護基を除去し、 力ルポキシル基を得る方法として用いられる。 酢酸パラ ジゥムによる方法は、 例えばァリルエステルから保護基を除去してカルポキシ ル基を得る方法として用いられる。
反応は、 一般に溶媒中で行うのが有利である。 使用される溶媒は、 通常水、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類、 例えばテト ラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジォキサン等のエーテル類、 例えば Ν, Ν ージメチルホルムアミドのアミド類.， 例えばジメチルスルホキシド等のスルホ キシド類等の非プロトン性の極性溶媒、 およびこれらの混合溶媒、 その他反応 に悪影響を及ぼさない溶媒等が用いられる。 液状の酸または塩基は溶媒として も使用できる。 反応は通常一 2 0 °Cないし 1 2 0 （好ましくは 0 °Cないし 1 0 0 °C) の温度範囲で行われる。 反応時間は、 通常 1 0分間ないし 4 8時間 好ましくは 0 . 5時間ないし 2 4時間である。
また、 このようにして得た化合物 （I k ) を用い、 化合物 （I k ) の力ルポ キシル基を自体公知の方法またはそれに準ずる方法を用いて修飾することで様 々な誘導体を製造することができる。
例えば、 1 ) 化合物 （I k ) をエステル化することにより、 式 （I n )
Figure imgf000067_0001
〔式中、 R 8は置換基を有していてもよい炭化水素または置換基を有していても よい複素環基を示し、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合 物 （I n) を製造することができる。
本エステル化反応は、 自体公知の方法またはそれに準ずる方法を用いること ができ、 例えば、 化合物 （I k) を R8— L5 〔式中、 L5は脱離基 （前記 Lと同 意義を示す） を示し、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合 物と塩基存在下に反応させる方法、 化合物 （I k) を R8—〇Hで表されるアル コール類と酸触媒存在下に反応させる方法、 縮合剤 〔例えばカルポジイミド類 (DCC、 WSC、 DIC等） 、 りん酸誘導体 （例えばシァノりん酸ジェチル、 アジ化り ん酸ジフエニル、 BOP- C1等） 等〕 を用いて縮合する方法、 あるいはトリフエ二 ルホスフィンとァゾジカルポン酸ジェチル等の試薬を用いる光延反応、 さらに は化合物 （I k) の反応性誘導体 （例えば、 酸ハライド、 活性エステル、 酸ァ ジド等） を塩基存在下に R8— OHで表されるアルコール類と反応させる方法等 を用いることができる。
2)
化合物 （I k) をアミド化することにより、 式 （I p)
Figure imgf000068_0001
〔式中、 R 9および R1Qはそれぞれ水素原子、 または前記 R 2で示される 「置換 されていてもよい力ルバモイル基」 における力ルバモイル基が有していてもよ い置換基に相当する基を示す。 〕 で表される化合物 (I p) を製造することが できる。
本アミド化反応は、 自体公知の方法またはそれに準ずる方法を用いることが でき、 例えば、 化合物 （I k) とァミンに縮合剤 〔例えばカルポジイミド類 （ DCC、 WSC、 DIC等）、 りん酸誘導体（例えばシァノりん酸ジェチル、 DPPA、 B0P-C1 等） 等〕 を作用させる方法、 あるいは化合物 （I k) の反応性誘導体 （例えば、 酸ハライド、 酸無水物、 活性エステル、 エステル、 酸イミダゾリド、 酸アジド 等） をァミンと反応させる方法等を用いることができる。
方法 I 化合物 （I) の R R2、 R 3および環 Aが有する置換基において、 その置換 基に変換可能な官能基 （例えば、 力ルポキシル基、 アミノ基、 ヒドロキシ基、 カルボニル基、 チオール基、 エステル基、 スルホ基、 ハロゲン原子など） を有 する場合、 自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって官能基を変換する ことにより種々の化合物を製造することができる。
例えば力ルポキシル基の場合、 前記の方法 Gで示したようなエステル化、 還 元、 アミド化、 保護されていてもよいアミノ基への変換等の反応により変換可 能である。 ァミノ基の場合、 例えばアミド化、 スルホニル化、 ニトロソ化、 ァ ルキル化、 ァリール化、 イミド化等の反応により変換可能である。 ヒドロキシ 基の場合、 エステル化、 力ルバモイル化、 スルホニル化、 アルキル化、 ァリー ル化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。カルボニル基の場合、 還元、 酸化、 イミノ化 （ォキシム化、 ヒドラゾン化を含む) 、 （チォ） ケタ一 ル化、 アルキリデン化、 チォカルボニル化等の反応により変換可能である。 チ オール基の場合. アルキル化、 酸化等の反応により変換可能である。 エステル 基の場合 還元、 加水分解等の反応により変換可能である。 スルホ基の場合、 スルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。ハロゲン原子の場合、 各種求核置換反応、 各種カツプリング反応等により変換可能である。
上述の製造方法 Aないし Fにおいて用いられた原料化合物 （IXa) 、 (I Xb) 、 (XX) , (V I I) , (X) および (X I I) は、 例えば以下に示 すように自体公知の方法またはそれに準ずる方法によつて製造することができ る。
Figure imgf000069_0001
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （IXa) またはそ の塩は、 式 （XX I I)
Figure imgf000070_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （XX I I) または その塩あるいはその反応性誘導体 （例えば、 酸ハライド、 酸無水物、 活性エス テル、 エステル、 酸イミダゾリド、 酸アジド等） を式 （XV)
X— R
HN (XV)
■R
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (XV) またはその 塩と反応させることにより製造することができる。
本反応はアミド化反応であり、 化合物 （XXI I) の反応性誘導体、 反応条 件、 反応溶媒 反応時間等は 前記の方法 H— 3で説明した方法に準じて行わ れる。
Figure imgf000070_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表されるアミド化合物 （I Xb) ま たはその塩は、 例えば次に示す方法により製造できる。 式 （X IV)
Figure imgf000070_0003
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （XI V) または その塩あるいはその反応性誘導体 （例えば、 酸ハライド、 酸無水物、 活性エス テル、 エステル、 酸イミダゾリド、 酸アジド等） を式 （XV)
,1
X— R
HN (XV)
■R
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （XV) またはその 塩とと反応させることにより製造することができる。
本反応はアミド化反応であり、 化合物 （XX I I) の反応性誘導体、 反応条 件、 反応溶媒、 反応時間等は、 前記の方法 H— 3で説明した方法に準じて行わ れる。
前記 I法において用いられる化合物 （ I Xb) で Tが酸素原子である化合物 (I Xb2) は、 下記 J法にしたがって製造することもできる。
方法 J
式 (XV I I )
Figure imgf000071_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す] で表される化合物 （XV I I) またはそ の塩と、 式 (XV)
J
X— R
HN (XV)
■R
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （XV) またはそ の塩と反応させることにより、 式 （XV I I I)
Figure imgf000071_0002
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 (XV I I I) ま たはその塩を製造することができる。
本反応は、 常法に従い、 反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。 反応に影響をおよぼさない溶媒としては、 例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロ メタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水 素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなどのエーテル類、 酢酸ェチルなどが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いて もよい。
化合物 （XV) の使用量は、 化合物 （XV I I) に対し、 約 1〜約 10モル 当量、 好ましくは 1〜3モル当量である。
反応温度は、 通常、 — 30°C〜150°Cの温度範囲で行われ、 好ましくは 0 °C〜10 である。 反応時間は、 通常、 10分間から 48時間であり、 好ま しくは 0. 5〜20時間である。
このようにして得られる化合物 （XV I I I) は、 公知の分離精製手段、 例 えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーな どにより単離精製することができる。
このようにして得られる化合物 （XV I I I) は、 上記反応 H— 1に示す方 法に従い化合物 (I Xb2) へと導かれる。
方法 K
式 （XX)
Figure imgf000072_0001
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （XX) またはその 塩は、 例えば次に示す方法により製造できる。 式 （X IX)
Figure imgf000072_0002
で表わされる化合物 （X I X) またはその塩あるいはその反応性誘導体 （例え ば、 酸ハライド、 酸無水物、 活性エステル、 エステル、 酸イミダゾリド、 酸ァ ジド等） を式 （XV)
X— R
HN (XV)
R
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （XV) またはそ の塩と反応させることにより製造することができる。
本反応はアミド化反応であり、化合物（X I X) の反応性誘導体、 反応条件、 反応溶媒、反応時間等は、前記の方法 H— 3で説明した方法に準じて行われる。 方法 L
式 (X' )
Figure imgf000073_0001
〔式中、 R2'はエステル化されていてもよい力ルポキシル基を、 他の記号は前 記と同意義を示す。 〕 で表されるイソクマリン化合物 （X) またはその塩は、 例えば、 次に示す方法、 即ち.. 式 (XX I I)
Figure imgf000073_0002
(式中の記号は前記と同意義を示す。 ） で表わされる化合物 （XX I I) また はその塩と式 (XX I I I)
Figure imgf000073_0003
〔式中、 Zは脱離基 （前期 Lと同意義を示す。 ） を示し、 R12は低級 （ . ) アルキル基 （例えばメチル、 エヂル、 プロピル、 プチル、 tert-ブチル基等） を示す。 〕 で表される化合物 （XX I I I) またはその塩とを塩基存在下に反 応させ、 つづいて酸性条件下にて脱水ならびに脱炭酸させてイソクマリン化合 物 （X) の 3位がカルボキシル基の化合物を製造することができる。 また、 所 望によりそのカルボン酸をエステル化することにより 3位エステル体を製造す ることができる。
方法 M
式 （X I I)
Figure imgf000074_0001
〔式中.. R2'はエステル化されていてもよいカルボキシル基を、 他の記号は前 記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （X I I) またはその塩は 式 （X' )
Figure imgf000074_0002
〔式中、 R2'はエステル化されていてもよい力ルポキシル基を、 他の記号は前 記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (X' ) またはその塩とアンモニアを 反応させた後、 酸性条件下で脱水させることにより製造することができる。 方法〇
式 （V I I)
(VII)
Figure imgf000074_0003
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （V I I) またはそ の塩は、 式 （ I I )
Figure imgf000075_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I I) またはその 塩を塩基存在下にトリフラート化試薬 （例えば、 トリフルォロメタンスルホン 酸無水物、 ビス （トリフルォロメタンスルホニル） ァニリン等） と反応させる ことにより製造することができる。
本反応で用いる塩基としては、 例えば水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 などの水素化アル力リ金属類、 例えば水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水 酸化力リゥムなどの水酸化アル力リ金属類、 水酸化マグネシウム. 水酸化カル シゥムなどの水酸化アルカリ土類金属類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなど の炭酸アルカリ金属類、 例えば炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなどの 炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基類、 例えばナトリウムメトキシド、 ナト リゥムェトキシド ナトリゥム tert-プトキシド等の炭素数 1ないし 6の金属ァ ルコキシド類、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピル ェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモル ホリン、 1， 5—ジァザビシクロ [4.3.0] ノン一5—ェン、 1, 4—ジァザ ビシクロ [2.2.2] オクタン、 1, 8—ジァザビシクロ [5.4.0] 一 7—ゥ ンデセンなどの有機塩基類、 メチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 sec—プチ ルリチウム、 tert—ブチルリチウムなどの有機リチウム類、 リチウムジイソプ 口ピルアミド等のリチウムアミド類が好んで用いられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 このような溶媒としては例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソ プロパノール、 ブタノール、 tert—ブ夕ノール等のアルコール類、 例えばジォ キサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 tert—ブチルメチルエーテ ル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレングリコールージメチルエーテル等のェ 一テル類、 例えばギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等のエステル類、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクレン、 1, 2—ジク ロロェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類、 例えば n—へキサン、 ベンゼン、 卜ル ェン等の炭化水素類、 例えばホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν ,Ν—ジメチルァセトアミド等のアミド類、 例えばァセトニトリル、 プロピオ二 トリル等の二トリル.類等のほか、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサ メチルホスホルアミド、 水等が単独または混合溶媒として用いられる。
上述の製造方法 Αないし Οにおいて用 られた原料化合物 （XIV) 、 (X V) 、 (XVI I) 、 （XIX) および （XXI I) は市販品を購入するか、 自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって製造することができる。
前記本発明の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、 常法 に従って塩に変換してもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って 遊離体またはその他の塩に変換することもできる。
また、 前記した化合物 （I) の製造法の各反応および原料化合物合成の各反 応において、 原料化合物が置換基としてアミノ基， 力ルポキシル基， ヒドロキ シ基を有する場合、 これらの基にぺプチド化学などで一般的に用いられるよう な保護基が導入されたものであってもよく、 反応後に必要に応じて保護基を除 去することにより目的化合物を得ることができる D
ァミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、置換基を有していてもよい、 C — δアルキルカルポニル (例えば、 ァセチル、 ェチルカルボニルなど) 、 フエ 二ルカルポニル、 C i _ 6アルキル一ォキシカルボニル (例えば、 メトキシカルボ ニル、 エトキシカルポニル、 tert-ブトキシカルポニル (B 0 c) など） 、 ァリ ルォキシカルポニル （Al oe) 、 フエニルォキシカルポニル、 フルォレニル メチルォキシカルボニル （Fmoc) 、 C7— 10ァラルキル一力ルポニル (例え ば、 ベンジルカルポニルなど) 、 C 0ァラルキル一ォキシカルボニル (例え ば、 ベンジルォキシカルポニル (Z) など) 、 c7_10ァラルキル (例えば、 ベ ンジルなど) 、 トリチル、 フタロイルまたは N, N—ジメチルアミノメチレン よどが用いられる。 これらの置換基としては、 フエニル基、 ハロゲン原子 （例 えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 Ct— 6アルキル—カルポニル （例え ば、 メチルカルポニル、 ェチルカルポニル、 プチルカルポニルなど） 、 ニトロ 基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
力ルポキシル基の保護基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい、 _ 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n—ブ チル、 ter t—ブチルなど) 、 ァリル、 ベンジル、 フエニル、 トリチルまたはト リアルキルシリルなどが用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 (例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ホルミル、 アルキル-力 ルポニル （例えば、 ァセチル、 ェチルカルポニル、 プチルカルポニルなど） 、 二ト口基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい、
6アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n—プチ ル、 ter t—ブチルなど） 、 C 7— 1 0ァラルキル (例えば、 ベンジルなど) 、 ホル ミル、 (^ アルキル一力ルポニル (例えば、 ァセチル、 ェチルカルポニルなど ) ¾ ベンゾィル、 C 7— 1 Qァラルキル—カルボニル （例えば、 ベンジルカルボ二 ルなど） テトラヒドロビラ二ル., フラニルまたはシリルなどが用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素など） 、 （ ^ 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピルなど） 、 フ ェニル、 C 7— 1 0ァラルキル （例えば、 ペンジルなど） アルコキシ （例 えば、 メトキシ、 ェ卜キシ、 n—プロポキシなど) 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個程度である。
また、 保護基の除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じた方法が 用いられるが、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラ ジン、 N一メチルジチォカルバミン酸ナトリウム、 テ卜ラブチルアンモニゥム フルオリド、 酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
このようにして得られる化合物 （I ) は、 反応混合物から自体公知の手段、 例えば抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 蒸留、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 分取用高速液体クロマトグラフィー （H P L C ) 、 中圧分取液体クロマトグラフィー （中圧分取 L C ) 等の手段を用いることによ つて、 単離、 精製することができる。 化合物 （I) の塩は、 それ自体公知の手段に従い、 例えば化合物 （I) が塩 基性化合物である場合には無機酸または有機酸を加えることによって、 あるい は化合物 （I) が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加える ことによって製造することができる。
化合物 （I) に光学異性体が存在し得る場合、 これら個々の光学異性体及び それら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、 所望によ りこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、 個別に製造す ることもできる。 .
また、 化合物 (I) は水和物であってもよく、 水和物及び非水和物のいずれ も本発明の範囲に包含されるものである。 また、 化合物 (I) は同位元素 (例、 ¾, 14C, 35S, Iなど) などで標識されていてもよい。
化合物 (I) もしくはその塩またはそのプロドラッグ (以下、 本発明の化合 物 （I) と略記する） を含有する RFRP受容体機能調節剤は、 毒性が低く、 かつ、 副作用も少ないため、 安全な医薬品として有用である。
RFRP受容体は RFアミド構造を有するペプチド (例えば.. WOO 0/ 29441号に記載の RFRP— 1、 RFRP— 2、 RFRP_3などのRF RP) が結合し得る受容体であり、 例えば、 WO 00/29441号に記載さ れている G蛋白質共役型レセプ夕一蛋白質 OT7T 022 (例えば、 配列番号 ： 1で表されるアミノ酸配列を有するヒト. RFRP受容体、 配列番号： 2で表 されるァミノ酸配列を有するラッ卜 R F R P受容体) などが挙げられる。
機能調節とは、 R F R P受容体の機能を阻害する作用 (例えば、 RFRP受 容体拮抗作用、 RFRP受容体アンタゴニスト作用) と促進する作用 (例えば、 RFRP受容体作動作用、 RFRP受容体ァゴニスト作用） の両方を指すが、 本発明では R F R P受容体の機能を阻害する作用、 なかでも R F RP受容体ァ ンタゴ二スト作用がより好ましい。
RFRP受容体の機能調節作用、 RFRP受容体ァゴニスト作用、 RFRP 受容体アン夕ゴニスト作用などは、 WOO 0/29441号に記載されているRFRPと OT7T022との結合性を変化させる化合物のスクリーニング方 法などを用いて測定することができる。 本発明の RFRP受容体機能調節剤は、 哺乳動物（例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒト等） に対して、 優れた RFRP受容体の機能調節作用、 特に RFRP受容体拮抗作用 （RFR P受容体アン夕ゴニス卜作用） を示し、 （経口） 吸収性、 （代謝） 安定性等に も優れるため、 RFアミド構造を有するペプチド RFRP関連病態または RF RPが関与する疾患の予防 ·治療剤として有用である。
また、 本発明の RFRP受容体機能調節剤は、 鎮痛剤、 他の鎮痛薬 （例、 モ ルヒネ、 コディン、 ジヒドロコディン、 ェチルモルヒネ、 ォキシコドン、 へ口 インまたはその塩などのモルヒネ系の麻酔性鎮痛薬） の鎮痛作用促進剤、 他の 鎮痛薬 (例、 モルヒネ、 コディン、 ジヒドロコディン、 ェチルモルヒネ、 ォキ シコドン、 ヘロインまたはその塩などのモルヒネ系の麻酔性鎮痛薬） による耐 性回避剤などとして有用である。
さらに、 本発明の RFRP受容体機能調節剤は、 プロラクチン分泌調節剤、 好ましくはプロラクチン分泌抑制剤としても有用であり、 例えば、 高プロラク チン血症 下垂体腺腫瘍、 間脳腫瘍 月経異常 ストレス 自己免疫疾患 プ ロラクチノーマ、 不妊症、 インポテンス、 無月経症、 乳汁漏症、 末端肥大症、 「 キアリ ·フロンメル （Chiari- Fro讓 el) 症候群、 アルゴンッ-デル ·カスティ口 (Argonz-del Castilo) 症候群、 フォーべス ·アルプライト (Forbes-Albright ) 症候群、 乳癌リンパ腫、 シーハン症候群、 精子形成異常などの予防 ·治療剤 として有用である。
さらに、 本発明の R F R P受容体機能調節剤は、 例えば、 筋疾患、 副腎機能 障害、 痙攣、 攻撃性行動、 歩行異常、 体温上昇、 白血球数減少、 血小板数減少、 自発行動量の増加または筋力低下などの予防 ·治療 ·改善剤として有用である。 さらに、 本発明の RFRP受容体機能調節剤は、 男性ホルモン分泌調節剤、 好ましくは男性ホルモン分泌阻害剤 （男性ホルモン分泌抑制剤） として有用で ある。 具体的には、 本発明の RFRP受容体機能調節剤は、 例えば、 男性性腺 機能不全、 造精機能障害に伴う男子不妊症、 再生不良性貧血、 骨髄線維症、 腎 性貧血、 末期女性性器癌の疼痛緩和、 乳癌 （例、 手術不能乳癌） 、 乳腺症、 乳 腺腫瘍、 女性化乳房などの予防 ·治療剤として有用である。 さらに、 本発明の R F R P受容体機能調節剤は、 例えば、 塍グルカゴン分泌 抑制剤、 血糖低下剤、 尿生成抑制剤、 記憶学習低下抑制剤 （記憶低下抑制剤） として有用であり、 例えば、 糖尿病、 耐糖能障害、 ケト一シス、 アシドーシス、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 頻尿、 夜尿症、 高脂血症、 性機能障害、 皮膚疾患、 関節症、 骨減少症、 動脈硬化、 血栓性疾患、 消化不良、 記憶学習障害などの予防 ·治療剤として有用である。
さらに、 本発明の R F R P受容体機能調節剤は、 例えば、 膀胱収縮抑制剤と して有用であり、例えば、 尿失禁、下部尿路疾患、過活動膀胱による切迫尿意、 頻尿、過活動膀胱を伴った低緊張性膀胱などの予防 ·治療剤として有用である。 特に、 本発明の R F R P受容体機能調節剤は、 鎮痛剤、 記憶学習障害の予防 •治療剤として有用である。
本発明の化合物 （I ) を上記各疾患に適用する際には、 それら疾患に通常用 いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。
さらに、 本発明の化合物 （I ) を上記各疾患に適用する際に、 生物製剤 (例： 抗体、 ワクチン製剤など）と併用することも可能であり また 遺伝子治療法な どと組み合わせて、 併用療法として適用することも可能である。
本発明の化合物 ( I ) はそのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合 し、 経口的または非経口的に投与することができる。
本発明の R F R P受容体機能調節剤は、 経口投与する場合の剤形としては、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコ一ティング錠を含む) 、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤 (ソフトカプセル剤、 マイクロカプセル剤を含む) 、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤等が挙げられ、 また、 非経口投与する場合の剤形としては、 例え ば注射剤、 注入剤、 点滴剤、 坐剤等が挙げられる。 また、 適当な基剤 (例、 酪 酸の重合体、 グリコ一ル酸の重合体、 酪酸-グリコール酸の共重合体、 酪酸の重 合体とグリコール酸の重合体との混合物、 ポリグリセロール脂肪酸エステル等 ) と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明製剤中の本発明の化合物 （I ) の含有量は、 製剤の形態に応じて相違 するが、 通常、 製剤全体に対して約 0 . 0 1なぃし1 0 0重量％、 好ましくは 約 2ないし 8 5重量％、 さらに好ましくは約 5ないし 7 0重量％である。 本発明の化合物 （I ) を上記の剤形に製造する方法としては、 当該分野で一 般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。 また、 上記の 剤形に製造する場合には、 必要に応じて、 その剤形に製する際に製剤分野にお いて通常用いられる賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 甘味剤、 界面活性剤、 懸濁化剤、 乳化剤等を適宜、 適量含有させて製造することができる。
例えば、 本発明の化合物 （I ) を錠剤に製する場合には、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤等を含有させて製造することができ、 丸剤及び顆粒剤に製する 場合には、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤等を含有させて製造することができる。 ま た、 散剤及びカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、 シロップ剤に製する場 合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する塲合には懸濁化剤、界面活性剤、 乳化剤等を含有させて製造することができる。
賦形剤の例としては、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 でんぷん、 蔗糖、 微結晶セル ロース、 カンゾゥ末、 マンニトール、 炭酸水素ナトリウム、 リン酸カルシウム. 硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、 5ないし 1 0重量 デンプンのり液 1 0ないし 2 0 重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、 1ないし 5重量％トラガント液、 力 ルポキシメチルセルロース液、 アルギン酸ナトリウム液、 グリセリン等が挙げ られる。
崩壊剤の例としては、 でんぷん、 炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、 ステアリ ン酸カルシウム、 精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、 ブドウ糖、 果糖、 転化糖、 ソルビトール、 キシリト一 ル、 グリセリン、 単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ポリソルベート 8 0、 ソルビタンモノ脂肪酸エステル、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0等が挙げられ る。
懸濁化剤の例としては、 アラビアゴム、 アルギン酸ナトリウム、 カルポキシ メチルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ベントナイト等が挙げられ る。 乳化剤の例としては、.アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 ポリソルべ一 ト 80等が挙げられる。
更に、本発明の化合物（I) を上記の剤形に製造する場合には、 所望により、 精製分野において通常用いられる着色剤、 保存剤、 芳香剤、 矯味剤、 安定剤、 粘稠剤等を適量、 適量添加することができる。
本発明の R F R P受容体機能調節剤は、 安定かつ低毒性で安全に使用するこ とができる。 その 1日の投与量は患者の状態や体重、 化合物の種類、 投与経路 等によって異なるが、 例えば、 鎮痛目的で患者に経口投与する場合には、 成人 (体重約 6 Okg) 1日当りの投与量は有効成分 （本発明の化合物 （I) ) とし て約 1ないし 100 Omg、 好ましくは約 3ないし 30 Omg、 さらに好ましくは 約 10ないし 20 Omgであり、 これらを 1回または 2ないし 3回に分けて投与 することができる。
本発明の化合物 （I) を非経口的に投与する場合は、 通常、 液剤 （例えば注 射剤） の形で投与する。 その 1回投与量は投与対象、 対象臓器、 症状、 投与方 法などによっても異なるが 例えば注射剤の形にして、 通常体重 l kgあたり 約 0. 0 lmg〜約 10 Omg、 好ましくは約 0. 01〜約 5 Omg、 より好 ましくは約 0. 01〜約 2 Omgを静脈注射により投与するのが好都合である。 注射剤としては、 静脈注射剤のほか、 皮下注射剤 皮内注射剤、 筋肉注射剤、 点滴注射剤などが含まれ、 また持続性製剤としては、 イオントフォレシス経皮 剤などが含まれる。 かかる注射剤は自体公知の方法、 すなわち、 本発明の化合 物 （I) を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、 懸濁または乳化することによ つて調製される。 注射用の水性液としては生理食塩水、 ブドウ糖やその他の補 助薬を含む等張液 (例えば、 D—ソルピトール、 D—マンニトール、 塩化ナト リウムなど） などがあげられ、 適当な溶解補助剤、 例えばアルコール （例えば エタノール） 、 ポリアルコール （例えばプロピレングリコール、 ポリエチレン グリコール） 、 非イオン性界面活性剤 （例えばポリソルベート 80、 HCO— 50) などと併用してもよい。 油性液としては、 ゴマ油、 大豆油などがあげら れ、 溶解補助剤として安息香酸ベンジル、 ベンジルアルコールなどと併用して もよい。 また、 緩衝剤 （例えば、 リン酸緩衝液、 酢酸ナトリウム緩衝液） 、 無 痛化剤 （例えば、 塩化ベンザルコニゥム、 塩酸プロ力インなど） 、 安定剤 （例 えば、 ヒト血清アルブミン、 ポリエチレングリコールなど） 、 保存剤 （例えば、 ベンジルアルコール、 フエノールなど） などと配合してもよい。 調製された注 射液は、 通常、 アンプルに充填される。
本発明の化合物 （I ) と併用し得る薬物 （以下、 併用薬物と略記する場合が ある） としては、 例えば、 他の糖尿病治療剤、 糖尿病性合併症治療剤、 高脂血 症治療剤、 降圧剤、 抗肥満剤、 利尿剤、 化学療法剤、 免疫療法剤、 免疫調節薬、 抗炎症薬、 枋血栓剤、 骨粗鬆症治療剤、 抗菌薬、 抗真菌薬、 抗原虫薬、 抗生物 質、 鎮咳 ·去たん薬、 鎮静薬、 麻酔薬、 抗潰瘍薬、 精神安定薬、 抗精神病薬、 抗腫瘍薬、 筋弛緩薬、 抗てんかん薬、 抗うつ薬、 抗アレルギ一薬、 強心薬、 抗 不整脈薬、 血管拡張薬、 血管収縮薬、 麻薬拮抗薬、 ビタミン薬、 ビタミン誘導 体、 抗喘息薬、 抗痴呆薬、 頻尿 ·尿失禁治療薬、 排尿困難治療剤、 ァトピー性 皮膚炎治療薬、 アレルギー性鼻炎治療薬、 昇圧薬、 エンドトキシン拮抗薬ある いは抗体、 シグナル伝達阻害薬、 炎症性メディエー夕一作用抑制薬、 炎症性メ ディエーター作用抑制抗体 抗炎症性メデイエ一夕一作用抑制薬 抗炎症性メ デイエ—ター作用抑制抗体などが挙げられる。 具体的には、 以下のものが挙げ られる。
他の糖尿病治療剤としては、 インスリン製剤 （例、 ゥシ、 プ夕の膝臓から抽 出された動物インスリン製剤；大腸菌、 イーストを用い、 遺伝子工学的に合成 したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロ夕ミンィンスリン亜鉛；ィン スリンのフラグメントまたは誘導体 (例、 I N S - 1等) 、 経口インスリン製 剤など） 、 インスリン感受性増強剤 （例、 ピオダリ夕ゾンまたはその塩 （好ま しくは塩酸塩） 、 トロダリ夕ゾン、 ロシグリタゾンまたはその塩 （好ましくは マレイン酸塩) 、 レグリキサン (Regl ixane) ( J T T— 5 0 1 )、 ネトグリタゾン (Netogl i tazone) (M C C - 5 5 5 ) , YM— 4 4 0、 G 1—2 6 2 5 7 0、 K R P— 2 9 7、 F K— 6 1 4、 C S— 0 1 1、 （ァ E) -ァ- [ [ [4- [(5-メチル -2—フエ エル- 4-ォキサゾリル）メトキシ]フヱニル]メトキシ]イミノ]ベンゼンブタン酸 等、 W099Z58510に記載の化合物 （例えば (E) -4- [4- (5-メチル -2-フエ二ル- 4 - ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ ] -4_フエニル酪酸） 、 W001/38325 に記載の化合物、 テサグリタザール （Tesaglitazar) (AZ-242) 、 ラガダリ夕 ザール（Ragagl itazar) (匪 - 622)、 BMS- 298585、 0N0- 5816、 BM - 13- 1258、 LM- 4156、 MBX-102, LY- 519818、 MX- 6054、 LY - 510929、 バラグリタゾン
(Balaglitazone) (丽- 2344)、 T - 131またはその塩、 THR-0921) 、 —ダルコシダ ーゼ阻害剤 （例、 ポグリポース、 ァカルポース、 ミグリ！ ^一ル、 エミグリテ一 ト等）、 ビグアナィド剤（例、 フェンホルミン、 メトホルミン、ブホルミン等）、 インスリン分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤 （例、 トルプ夕ミド、 ダリペンク ラミド、 ダリクラジド、 クロルプロパミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミド、 グリメピリド等） 、 レパグリニド、 セナグリニド、 ミチグ リニドまたはそのカルシウム塩水和物、 ナテグリニド等] 、 GLP— 1受容体 ァゴニスト [例、 GLP-K GLP- 1MR剤、丽 -2211、 AC-2993 (exendin-4) , BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-l(7,37)NH2, CJC-1131等] 、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻 害剤 （例、 NVP—DPP— 278、 PT— 100、 P 32/98¾ P93/0K NVP-DPP-728, LAF237, TS-021等）、 ；33ァゴニスト （例 C L _ 316243、 SR- 5861 1 -A, UL-TG- 307, A J - 9677, AZ 4014 0等) 、 アミリンァゴニスト （例、 プラムリンチド等) 、 ホスホチロシンホス ファターゼ阻害剤 (例、 バナジン酸等） 、 糖新生阻害剤 (例、 グリコーゲンホ スホリラーゼ阻害剤、 グルコース— 6—ホスファ夕一ゼ阻害剤-. ダル力ゴン拮 抗剤等） 、 SGLT (sodium-glucose coiransporter) 阻害剤 （例、 T— 10 95等） 、 11 ]3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナ一ゼ阻害薬（例、 BVT- 3498 等） 、 アジポネクチンまたはその作動薬、 IKK阻害薬 (例、 AS- 2868等） 、 レブ チン抵抗性改善薬、 ソマトス夕チン受容体作動薬 (WOOl/25228, WOO 3/42204 IB 載の化合物、 098/4492K W098/45285, W099/22735記載の化合物等) 、 ダルコ キナーゼ活性化薬 （例、 Ro - 28 - 1675) 等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、 アルド一ス還元酵素阻害剤 （例、 トルレス タツト、 ェパルレス夕ット、 ゼナレスタツト、 ゾポルレスタツト、 フィダレス タツト （SNK— 860) 、 ミナルレス夕ット （AR I— 509) 、 CT- 1 12等） 、 神経栄養因子およびその増加薬 （例、 NGF、 NT— 3、 BDNF、 W001/14372に記載のニューロトロフィン産生 ·分泌促進剤 （例えば 4- (4-クロ 口フエニル) -2- (2-メチル -卜ィミダゾリル) -5- [3- (2-メチルフエノキシ）プロ ピル]ォキサゾ一ルなど） 等） 、 プロテインキナーゼ C ( P K C) 阻害薬 （例、 L Y— 3 3 3 5 3 1等） 、 A G E阻害剤 （例、 A L T— 9 4 5、 ピマゲジン、 ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥムブロミド （A L T— 7 6 6 ) 、 E X O— 2 2 6、 ALT- 711、 ピリドリン （Pyr i dor in) 、 ピリドキサミン等） 、 活性酸素消去薬 （例、 チォクト酸等） 、 脳血管拡張剤 （例、 チォプリド等） 、 ソマトス夕チン受容体作動薬 （BIM23190) 、 アポトーシスシグナルレギユレ一 ティングキナーゼ- 1 (ASK-1) 阻害薬等が挙げられる。
高脂血治療剤としては、 コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物 (例、 プラバス夕チン、 シンバス夕チン、 口バス夕チン、 ァトルパスタチン、 フルパスタチン、セリバス夕チンまたはそれらの塩（例、ナトリゥム塩等）等）、 スクアレン合成酵素阻害剤 （例、 TO97/10224に記載の化合物、 例えば N—
[ [ (3R, 5S) -卜（3-ァセ卜キシ -2， 2 -ジメチルプロピル) - 7 -ク口ロ- 5- (2， 3 -ジメ トキシフェニル) -2-ォキソ -1 , 2, 3, 5 -テトラヒドロ- 4, 1 -べンゾォキサゼピン -3-ィル] ァセチル] ピぺリジン- 4-酢酸など） 、 フイブラート系化合物 （例 ベザフィブラ一卜、 クロフイブラート、 シムフイブラート、 クリノフィブラ一 ト等） 、 抗酸化剤 （例、 リポ酸、 プロブコール） 等が挙げられる。
降圧剤としては、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 (例-, カプトプリル、 X ナラプリル、 デラプリル等） 、 アンジォテンシン I I拮抗剤 (例、 口サルタン、 カンデサルタン シレキセチル、 ェプロサルタン、 バルサルタン、 テルミサル タン、 ィルベサルタン、 夕ソサルタン、 1- (2, 5-ジヒドロ- 5 -ォキソ
-4H-1, 2, 4-ォキサジァゾ一ル- 3-ィル)ビフエニル- 4 -ィル]メチル ] -2-エトキシ - 1H-ベンズイミダゾール- 7-カルボン酸等) 、 カルシウム拮抗剤 (例、 マニジピ ン、 二フエジピン、 アムロジピン、 エホニジピン、 二カルジピン等） 、 クロ二 ジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、 例えば中枢性抗肥満薬 （例、 デキスフェンフルァミン、 フェンフルラミン、 フェンテルミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デキ サンフエ夕ミン、 マジンドール、 フエニルプロパノールァミン、 クロべンゾレ ックス； MCH受容体拮抗薬 （例、 SB- 568849； SNAP - 7941； WO01/82925および TO01/87834に含まれる化合物等） ；ニューロペプチド Y拮抗薬 （例、 CP- 422935 等） ；カンナピノイド受容体拮抗薬 （例、 SR - 141716、 SR- 147778等） ；グレリ ン拮抗薬； 11 ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、 BVT- 3498 等） 等） 、 塍リパーゼ阻害薬 （例、 オルリス夕ット、 AT L— 9 6 2等） 、 β 3ァゴニスト （例、 C L— 3 1 6 2 4 3、 S R— 5 8 6 1 1— A、 U L—T G 一 3 0 7、 A J - 9 6 7 7 , A Z 4 0 1 4 0等） 、 ぺプチド性食欲抑制薬（例、 レブチン、 C N T F (毛様体神経栄養因子） 等） 、 コレシストキニンァゴニス ト （例、 リンチトリブト、 F P L— 1 5 8. 4 9等） 、 摂食抑制薬 （例、 P- 57等） 等が挙げられる。
利尿剤としては、 例えばキサンチン誘導体 (例、 サリチル酸ナトリウムテオ プロミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン等） 、 チアジド系製剤 (例、 ェ チアジド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒドロクロロチアジ ド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンジルヒドロクロ口チアジド、ペンフルチジド、 ポリチアジド、 メチクロチアジド等) 、 抗アルドステロン製剤 (例、 スピロノ ラクトン、 トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、ァセ夕ゾラミド等） .. クロルベンゼンスルホンアミド系製剤 (例、 クロル夕リドン、 メフルシド、 ィ ンダパミド等） 、 ァゾセミド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレ夕ニド、 ブ メタニド、 フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、 例えばアルキル化剤 (例、 サイクロフォスフアミド、 ィフォスフアミド等) 、 代謝拮抗剤 (例、 メソトレキセート、 5—フルォロウ ラシル等) 、 抗癌性抗生物質 (例、 マイトマイシン、 アドリアマイシン等) 、 植物由来抗癌剤 (例、 ビンクリスチン、 ビンデシン、 夕キソ一ル等） 、 シスプ ラチン、 カルポプラチン、 エトポキシドなどが挙げられる。 なかでも 5—フル ォロウラシル誘導体であるフルッロンあるいはネオフルッロンなどが好ましい。 免疫療法剤としては、 例えば微生物または細菌成分 （例、 ムラミルジぺプチ ド誘導体、 ピシバニール等） 、 免疫増強活性のある多糖類 （例、 レンチナン、 シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、 インターフェロン、 インターロイキン （I L) 等） 、 コロニー刺激因子 （例、 顆粒球コロニー刺激因子、 エリスロポエチン等） などが挙げられ、 なかでも I L— ,1、 I L— 2、 I L— 12などのインターロイキン類が好ましい。
抗炎症薬としては、 例えばアスピリン、 ァセトァミノフェン、 インドメタシ ンなどの非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
抗血栓剤としては、 例えばへパリン （例、 へパリンナトリウム、 へパリン力 ルシゥム、 ダルテパリンナトリウム（dalteparin sodium)など） 、 ヮルフアリン (例、 ヮルフアリンカリウムなど） 、 抗トロンビン薬 (例、 アルガトロバン (aragatroban)など） 、 血栓溶解薬 （例、 ゥロキナーゼ (urokinase)、 チソキナ ーセ (tisokinase)、 ァリレテフラ一セ (al teplase)、 ナテプラーゼ uiateplase)、 モンテプラーゼ unonteplase)、 ノ ミテプラ一ゼ pamiteplaseリなど) 、 血小板凝 集抑制薬 （例、 塩酸チクロピジン（ticlopidine hydrochloride), シロスタゾ一 ル（cilostazol)、 ィコサペント酸ェチル、 ベラプロストナトリウム（beraprost sodium), 塩酸サルポダレラート（sairogrelate hydrochloride)など） などが挙 げら iる。
骨粗鬆症治療剤としては、 例えばアルファカルシドール （alfacalcidol) 、 カルシトリオール (calcitriol) 、 エルカトニン （ekatonin) 、 サゲカリレシ卜 ニン (calcitonin salmon) 、 エストリオ一ル (estriol) 、 ィプリフラボン (i rif lavoiie) 、 パミドロン酸ニナトリウム pamidronate disodium) 、 ァレ ンドロン酸ナトリウム水和物 (alendronate sodium hydrate) , インカドロン 酸ニナトリウム (incadronate disodium) 等が挙げられる。
ビタミン薬としては、 例えばビタミン Bl、 ビタミン B12等が挙げられる。 抗痴呆剤としては、 例えばタクリン (tacrine) 、 ドネぺジル (donepezil) 、 リバスチグミン (rivastigniine) 、 ガラン夕ミン (gal ant amine) 等が挙げられ る。
頻尿 ·尿失禁治療薬としては、 例えば塩酸フラポキサ一ト （ avoxate hydrochloride) 、 塩酸ォキシブチニン (oxybutynin hydrochloride) 、 塩酸プ ロピベリン (propiverine hydrochloride) 等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、 アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 （例、 ジスチ .グミン） 等が挙げられる。
さらに、 動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、 すなわ. ち、 シクロォキシゲナーゼ阻害剤 （例、 インドメ夕シン等） 〔キャンサー . リ サーチ（Cancer Research) 、 第 49巻、 5935〜 5939頁、 1989年〕 、 プロゲステロン誘導体（例、 メゲステロールアセテート） 〔ジャーナル 'ォブ- クリニカル'オンコロジ一 （Journal of Clinical Oncology) 、 第 12卷、 2 13〜225頁、 1994年〕 、 糖質ステロイド （例、 デキサメサゾン等） 、 メトクロブラミド系薬剤、 テトラヒドロカンナビノール系薬剤 （文献はいずれ も上記と同様） 、 脂肪代謝改善剤 （例、 エイコサペンタエン酸等） 〔プリティ シュ ·ジャーナル ·ォブ ·キャンサー （British Journal of Cancer) 、 第 68 巻、 314〜318頁、 1993年〕 、 成長ホルモン、 I GF— 1、 あるいは 悪液質を誘導する因子である TNF—ひ、 L I F、 I L— 6、 オンコス夕チン Mに対する抗体なども本発明の化合物 (I) と併用することができる。
さらに、 糖化阻害剤 (例、 ALT - 711等)、 神経再生促進薬 (例、 Y- 128、 VX853, prosaptide等）、 抗うつ薬 (例、 デシブラミン、 アミ卜リブチリン.. イミプラミ ン）、 抗てんかん薬 (例、 ラモトリジン, トリレブタル (Triieptal) 、 ケプラ (Keppra) ¾ ゾ，ネグラン (Zonegran) 、 フレギヤノ^リン (Pregabalin) 、 /ヽ一 コセライド （Harkoseride) 、 カルバマゼピン） 、 抗不整脈薬 （例、 メキシレチ ン） 、 ァセチルコリン受容体リガンド（例、 ABT-594), エンドセリン受容体拮抗 薬 （例、 ABT-627) 、 モノアミン取り込み阻害薬 (例、 トラマドル）、 麻薬性鎮痛 薬（例、 モルヒネ）、 GABA受容体作動薬 (例、 ギヤバペンチン、 ギヤバペンチン MR剤） 、 a2受容体作動薬 （例、 クロ二ジン） 、 局所鎮痛薬 （例、 カプサイシ ン） 、 抗不安薬 (例、 ベンゾチアゼピン) 、 ホスホジエステラーゼ阻害薬 (例、 シルデナフィル) 、 ドーパミン受容体作動薬 (例、 アポモルフイン) なども本 発明の化合物 (I) と併用することができる。
本発明の化合物 （I) と併用薬物とを組み合わせることにより、
(1) 本発明の化合物 （I) または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、 その投与量を軽減することができる、
(2) 患者の症状 （軽症、 重症など） に応じて、 本発明の化合物 （I) と併用 する薬物を選択することができる、
(3) 本発明の化合物 （I) と作用機序が異なる併用薬物を選択することによ り、 治療期間を長く設定することができる、
(4) 本発明の化合物 （I) と作用機序が異なる併用薬物を選択することによ り、 治療効果の持続を図ることができる、
(5) 本発明の化合物 （I) と併用薬物とを併用することにより、 相乗効果が 得られる、 などの優れた効果を得ることができる。
以下、 本発明の化合物 （I) と併用薬物を併用して使用することを 「本発明 の併用剤」 と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、 本発明の化合物 （I) と併用薬物の投与 時期は限定されず、 本発明の化合物 （I) と併用薬物とを、 投与対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与してもよい。 併用薬物の投与量 は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対象、 投与ルート、 疾 患、 組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明の化合物
(I) と併用薬物とが組み合わされていればよい。 このような投与形態として は、 例えば、 (1) 本発明の化合物 （I) と併用薬物とを同時に製剤化して得 られる単一の製剤の投与、 （2) 本発明の化合物 （I) と併用薬物とを別々に 製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 （3) 本発明の 化合物 (I) と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与 経路での時間差をおいての投与、 （4) 本発明の化合物 （I) と併用薬物とを 別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 （5) 本発明の化合物 (I) と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の 異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発明の化合物 （I) ； 併用薬物の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） などが挙げられる。 本発明の併用剤は、 毒性が低く、 例えば、 本発明の化合物 （I) または （お よび） 上記併用薬物を自体公知の方法に従って、 薬理学的に許容される担体と 穉合して医薬組成物、例えば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 （ソフトカプセルを含む） 、 液剤、 注射剤、.坐剤、 徐放剤等とした後に、 経口的又は非経口的 （例、 局所、 直腸、 静脈投与等） に 安全に投与することができる。 注射剤は、 静脈内、 筋肉内、 皮下または臓器内 投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体として は、 前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担 体と同様のものがあげられる。 また、 更に必要に応じ、 前記した本発明の医薬 の製造に用いられてもよい防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤 剤等の添加物を適宜、 適量用いることもできる。
本発明の併用剤における本発明の化合物 （I ) と併用薬物との配合比は、 投 与対象、 投与ルート、 疾患等により適宜選択することができる。
例えば、 本発明の併用剤における本発明の化合物 （I ) の含有量は、 製剤の 形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量％、 好ましくは約 0 . 1ないし 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0 重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、 製剤の形態によって相違する が、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1なぃし9 0重量％、 好ましくは約 0 . 1 ないし 5 0重量％ さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量％程度である。 本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、 製剤の形態によって相 違するが、 通常製剤全体に対して約 1ないし 9 9 . 9 9重量％、 好ましくは約 1 0ないし 9 0重量％程度である。.
また、 本発明の化合物 ( 1 ) および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場 合も同様の含有量でよい。
これらの製剤は、 製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法に より製造することができる。
例えば、本発明の化合物（ I )または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween) 8 0 (アトラスパウダー社製、 米国) 、 HC0 60 (日光ケミカルズ製) 、 ポリエ チレングリコール、 カルポキシメチルセルロース、 アルギン酸ナトリウム、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 デキストリンなど） 、 安定化剤 （例、 ァ スコルビン酸、 ピロ亜硫酸ナトリウム等） 、 界面活性剤 （例、 ポリソルベート .8 0、 マクロゴール等） 、 可溶剤 （例、 グリセリン、 エタノール等） 、 緩衝剤 (例、 リン酸及びそのアルカリ金属塩、 クェン酸及びそのアルカリ金属塩等）、 等張化剤 （例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、 マンニトール、 ソルビトール、 ブドウ糖等） 、 p H調節剤 （例、 塩酸、 水酸化ナトリウム等） 、 保存剤 （例、 パラォキシ安息香酸ェチル、 安息香酸、 メチルパラベン、 プロピルパラベン、 ベンジルアルコール等） 、 溶解剤 （例、 濃グリセリン、 メダルミン等） 、 溶解 補助剤 （例、 プロピレングリコール、 白糖等） 、 無痛化剤 （例、 ブドウ糖、 ベ ンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、 あるいはオリ一ブ油、 ゴマ油、 綿実油、 コーン油などの植物油、 プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶 解、 懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、 注射剤とすることができる。 また、 自体公知の方法に従い、 本発明の化合物 （I ) または併用薬物に、 例 えば、 賦形剤 （例、 乳糖、 白糖、 デンプンなど） 、 崩壊剤 （例、 デンプン、 炭 酸カルシウムなど) 、 結合剤 (例、 デンプン、 アラビアゴム、 カルポキシメチ ルセルロース、 ポリビニールピロリドン、 ヒドロキシプロピルセルロースなど) 又は滑沢剤 (例、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコー ル 6 0 0 0など) などを添加して圧縮成形し 次いで必要により.. 味のマス キング 腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコ一ティングす ることにより経口投与製剤とすることができる。 コーティングに用いられるコ 一ティング剤としては、 例えば、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ェチ ルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース-,ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリォキシェチレングリコ一ル、 ツイ一ン 8 0、 プル口ニック F 6 8、 セ ルロ一スァセテ一卜フタレー卜、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフタレ —卜、 ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、 オイドラギッ卜 (ローム社製、 ドイツ， メタアクリル酸 ·ァクリル酸共重合) および色素 (例、 ベンガラ， 二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、 徐放性製剤のいずれであつてもよい。
さらに、 自体公知の方法に従い、 本発明の化合物 （I ) または併用薬物を、 油性基剤、 水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、 油性又は水性 の固状、 半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。 上記油性基剤として は、 例えば、 高級脂肪酸のグリセリド 〔例、 カカオ脂、 ウイテプゾル類 （ダイ ナマイトノーベル社製， ドイツ） など〕 、 中級脂肪酸 〔例、 ミグリオ一ル類 （ダ イナマイ卜ノーベル社製， ドイツ） など〕 、 あるいは植物油 （例、 ゴマ油、 大 豆油、 綿実油など） などが挙げられる。 また、 水性基剤としては、 例えばポリ エチレングリコール類、 プロピレングリコールなどが挙げられる。 水性ゲル基 剤としては、 例えば天然ガム類、 セルロース誘導体、 ビニール重合体、 ァクリ ル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、 徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。 該 徐放性マイクロカプセル剤は、 自体公知の方法、 例えば、 下記 〔2〕 に示す方 法にしたがって製造される。 ：
本発明の化合物 （I ) は、 固形製剤 （例、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤） などの経口投与用製剤に成型するか、 坐剤などの直腸投与用製剤に成型するの が好ましい。 特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、 薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
以下に、 〔1〕 本発明の化合物 （I ) または併用薬物の注射剤およびその調 製 〔2〕 本発明の化合物 （I ) または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤 およびその調製 〔3〕 本発明の化合物 （I ) または併用薬物の舌下錠、 バッ カル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔1〕 注射剤およびその調製
本発明の化合物（ I )または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。 該注射剤には安息香酸塩又は Zおよびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、 本発明の化合物 （I ) または併用薬物と所望により安息香酸塩 又は/およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、 サリチル酸の塩としては、 例えばナトリウム， カリウムなど のアルカリ金属塩、 カルシウム， マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、 ァ ンモニゥム塩、 メダルミン塩、 その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙 げられる。
注射剤中の本発明の化合物 （I ) または併用薬物の濃度は 0 . 5〜5 O w/ v %、 好ましくは 3〜2 O wZ v %程度である。 また安息香酸塩又は/および サリチル酸塩の濃度は 0 . 5〜5 O wZ v %、 好ましくは 3〜 2 O w/ v %程度 である。 また、本注射剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（例、 ァスコルビン酸、 ピロ亜硫酸ナトリウム等） 、 界面活性剤 （例、 ポリソルべ一 ト 8 0、 マクロゴール等） 、 可溶剤 （例、 グリセリン、 エタノール等） 、 緩衝 剤（例、リン酸及びそのアル力リ金属塩、クェン酸及びそのアル力リ金属塩等）、 等張化剤 （例、 塩化ナトリウム、 塩化カリウム等） 、 分散剤 （例、 ヒドロキシ プロピルメチルセル口一ス、 デキストリン） 、 p H調節剤 （例、 塩酸、 水酸化 ナトリウム等） 、 保存剤 （例、 パラォキシ安息香酸ェチル、 安息香酸等） 、 溶 解剤 （例、 濃グリセリン、 メダルミン等）.、 溶解補助剤 （例、 プロピレンダリ コール、 白糖等） 、 無痛化剤 （例、 ブドウ糖、 ベンジルアルコール等） などを 適宜配合することができる。 これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる 割合で配合される。
注射剤は、 p H調節剤の添加により、 11 2〜1 2好ましくは 11 2 . 5〜8 .
0に調整するのがよい。
注射剤は本発明の化合物 （I ) または併用薬物と所望により安息香酸塩又は /およびサリチル酸塩の双方を また必要により上記添加剤を水に溶解するこ とにより得られる。 これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、 従来の注 射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、 また通常の注射剤と同様にたとえば濾過 滅菌， 高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。 注射用水溶液は、 例えば 1 0 0〜 1 2 1 の条件で 5〜 3 0分高圧加熱滅菌 するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、 溶液の抗菌性を付与した 製剤としてもよい。
〔2〕 徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
本発明の化合物 （I ) または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性 物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。 例 えば、 1日 1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
.被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、 例えばェチルセルロース、 プチ ルセルロースなどのセルロースエーテル類、 セルロースアセテート、 セルロー スプロピオネートなどのセルロースエステル類、 ポリビニルアセテート、 ポリ ビニルプチレートなどのポリビニルエステル類、 ァクリル酸/メタクリル酸共 重合体、 メチルメタクリレート共重合体、 エトキシェチルメタクリレート シ ンナモェチルメタクリレート ァミノアルキルメタクリレート共重合体、 ポリ アクリル酸、 ポリメタクリル酸、 メタクリル酸アルキルアミド共重合体、 ポリ (メタクリル酸メチル） 、 ポリメタクリレート、 ポリメタクリルアミド、 アミ ノアルキルメタクリレート共重合体、 ポリ （メタクリル酸アンヒドリド） 、 グ リシジルメタクリレ一ト共重合体、 とりわけオイドラギット RS— 100， R L- 100, RS— 30D， RL- 3 OD, RL-PO, RS— PO (ァクリ ル酸ェチル ·メタアクリル酸メチル ·メタアクリル酸塩化トリメチル ·アンモ 二ゥムェチル共重合体） 、 オイドラギ.ット NE— 30D (メタアクリル酸メチ ル ·アクリル酸ェチル共重合体) などのオイドラギット類 (ローム ·ファーマ 社） などのアクリル酸系ポリマー、 硬化ヒマシ油 (例、 ラブリーワックス （フ 口イン卜産業) など） などの硬化油、 カルナバワックス-. 脂肪酸グリセリンェ ステル パラフィンなどのワックス類 ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙 げられる。
膨潤性ポリマーとしては、 酸性の解離基を有し、 pH依存性の膨潤を示すポ リマ一が好ましく、 胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、 小腸や大腸など の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマ一が好ましい。 このような酸性の解離基を有し， PH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、 例えば力一ポマー (Carbomer) 934 P、 940、 941、 974P、 980、 1342等、 ポリ力一ポフィル (polycarbop il) 、 カルシウムポリ力ポーフィ ル (carcium polycarbophil) (前記はいずれも B Fグッドリツチ社製) 、 ハイ ビスヮコー 103、 104、 105、 304 (いずれも和光純薬 （株） 製） な どの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。 該親水性物質としては、 例えばプルラン、 デキストリン、 アルギン酸アル力 リ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、 ヒドロキシプロピルセル口 —ス、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロースナ トリウムなどのヒドロキシアルキル基又はカルポキシアルキル基を有する多糖 類、 メチルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 ポリビニルアルコール、 ポリ エチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約 3 0ないし約 9 0 % (w/w) 、 好ましくは約 3 5ないし約 8 0 % ( /w) 、 さらに好ましくは約 4 0 ないし 7 5 % (w/w) 、 膨潤性ポリマーの含有率は約 3ないし約 3 0 % (w/w)、 好ましくは約 3ないし約 1 5 % (w/w)である。 被膜剤は親水性物質をさらに含ん でいてもよく、 その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約 5 0 % (w/w)以 下、好ましくは約 5〜約 4 0 % (w/w)、 さらに好ましくは約 5〜約 3 5 % (w/w) である。 ここで上記％ (w/w) は被膜剤液から溶媒 （例、 水、 メタノール、 エタ ノール等の低級アルコール等) を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。 徐放性製剤は、 以下に例示するように薬物を含む核を調製し、 次いで得られ た核を、 水不溶性物質ゃ膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又 は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
I . 薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核 （以下、 単に核と称することがある） の形 態は特に制限されないが、 好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成さ れる。
核が顆粒又は細粒の場合、 その平均粒子径は、 好ましくは約 1 5 0ないし 2 , 0 0 0 m、 さらに好ましくは約 5 0 0ないし約 1 , 4 0 0 t mである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。 例えば、 薬物に適当な 陚形剤、 結合剤、 崩壊剤、滑沢剤、 安定化剤等を混合し、 湿式押し出し造粒法、 流動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、 約 0 . 5ないし約 9 5 % (w/w) 、 好ましくは約 5 . 0ないし 約 8 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 3 0ないし約 7 0 % (w/w) である。 核に含まれる賦形剤としては、 例えば白糖、 乳糖、 マンニトール、 ダルコ一 スなどの糖類、 澱粉、 結晶セルロース、 リン酸カルシウム、 コーンスターチな どが用いられる。 中でも、 結晶セルロース、 コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、 例えばポリピニルアルコール、 ヒドロキシプロピルセル口 ース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、 プル口ニック F 6 8、 アラビアゴム、 ゼラチン、 澱粉などが用いられる。 崩壊剤としては、 例えば力 ルポキシメチルセルロースカルシウム（ECG505)、 クロスカルメロースナトリウ ム（Ac-Di- Sol)、 架橋型ポリビニルピロリドン （クロスポビドン） 、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース （L- HPC) などが用いられる。 中でも、 ヒドロキシ プロピルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 低置換度ヒドロキシプロピルセ ルロースが好ましい。 滑沢剤、 凝集防止剤としては例えばタルク、 ステアリン 酸マグネシウムおよびその無機塩、 また潤滑剤としてポリエチレングリコール などが用いられる。安定化剤としては酒石酸、 クェン酸、 コ八ク酸、 フマル酸、 マレイン酸などの酸が用いられる。
核は上記製造法以外にも、 例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、 低 級アルコール （例、 メタノール、 エタノールなど） 等の適当な溶媒に溶解した 結合剤をスプレーしながら、 薬物あるいはこれと賦形剤、 滑沢剤などとの混合 物を少量づっ添加して行なう転動造粒法、 パンコーティング法、 流動層コ一テ ィング法や溶融造粒法によっても調製することができる。 不活性担体粒子とし ては、 例えば白糖、 乳糖、 澱粉、 結晶セルロース、 ワックス類で製造されたも のが使用でき、 その平均粒子径は約 1 0 0 mないし約 1 , 5 0 0 i mであるも のが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、 防護剤で核の表面を被覆し てもよい。 防護剤としては、 例えば前記親水性物質や、 水不溶性物質等が用い られる。 防護剤は、 好ましくはポリエチレングリコールゃヒドロキシアルキル 基又はカルポキシアルキル基を有する多糖類、 より好ましくはヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。 該防護 剤には安定化剤として酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸等 の酸や、 タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。 防護剤を用いる場合、 その 被覆量は核に対して約 1ないし約 1 5 % (w/w)、好ましくは約 1ないし約 1 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 2ないし約 8 % (w/w) である。
.防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、 具体的には、 防 護剤を例えば流動層コーティング法、 パンコーティング法等により核にスプレ —コ一ティングすることで被覆することができる。
I I. 核の被膜剤による被覆
前記 Iで得られた核を、前記水不溶性物質及び p H依存性の膨潤性ポリマー、 および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液によ り被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、 例えば噴霧コーティングする方法など が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、 膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、 被 膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、 核 （防護剤の被覆量を含まない） に対して約 1ないし約
9 0 % (w/w) 、 好ましくは約 5ないし約 5 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 5ないし 3 5 % (w/w) である。
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用い ることができる。 混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比 （水 Z有機溶媒： 重量比） は 1ないし 1 0 0 %の範囲で変化させることができ、 好ましくは 1 ないし約 3 0 %である。 該有機溶媒としては、 水不溶性物質を溶解するもので あれば特に限定されないが、 例えばメチルアルコール、 エチルアルコール、 ィ ソプロピルアルコール., n -プチルアルコール等の低級アルコール、 アセトンな どの低級アルカノン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 メチレンクロライドな どが用いられる。 このうち低級アルコールが好ましく、 エチルアルコール、 ィ ソプロピルアルコールが特に好ましい。 水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤 の溶媒として好ましく用いられる。 この時、 必要であれば被膜剤液中に被膜剤 液安定化のために酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸などの 酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコ一ティング法により 実施することができ、 具体的には、 被膜剤液を例えば流動層コーティング法、 パンコ一ティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施するこ とができる。 この時必要であれば、 タルク、 酸化チタン、 ステアリン酸マグネ シゥム、 ステアリン酸カルシウム、 軽質無水ケィ酸などを滑沢剤として、 ダリ セリン月 肪酸エステル、 硬化ヒマシ油、 クェン酸卜リエチル、 セチルアルコー ル、 'ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、 必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよ い。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状（粒子状、 丸剤、 錠剤など） であってもよい。 速放性製剤としては、 経口投与剤、 注射剤 など非経口投与剤が用いられるが、 経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、 通常、 活性成分である薬物に加えて、 製剤分野で慣用される 担体、 添加剤や賦形剤 （以下、 賦形剤と略称することがある） を含んでいても よい。 用いられる賦形剤は、 製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に 限定されない。 例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、 乳糖、 デンプン、 コ ーンスターチ、 結晶セルロース （旭化成 （株） 製、 アビセル P H 1 0 1など） 、 粉糖-. ダラ二ユウ糖、 マンニトール.. 軽質無水ゲイ酸、 炭酸マグネシウム、 炭 酸カルシウム、 L一システィンなどが挙げられ、 好ましくはコーンス夕一チぉ よびマンニトールなどが挙げられる。 これらの賦形剤は一種又は二種以上を組 み合わせて使用できる。 賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、 例えば約 4. 5〜約 9 9 . 4 w/w%、 好ましくは約 2 0〜約 9 8 . 5 w/w% , さらに 好ましくは約 3 0〜約 9 7 w/w%である。
速放性製剤における薬物の含量は、 速放性製剤全量に対して、 約 0 . 5〜約 9 5 %、 好ましくは約 1〜約 6 0 %の範囲から適宜選択することができる。 速放性製剤が経口固型製剤の場合、 通常上記成分に加えて、 崩壊剤を含有す る。 このような崩壊剤としては、 例えば力ルポキシメチルセルロースカルシゥ ム (五徳薬品製、 E C G - 5 0 5 )、 クロスカルメロースナトリウム (例えば、 旭化成 (株) 製、 ァクジゾル)、 クロスポビドン (例えば、 B A S F社製、 コリ ドン C L)、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （信越化学 （株） ）、 カル ポキシメチルスターチ （松谷化学 （株） 、 カルボキシメチルスターチナトリゥ ム （木村産業製、 エキスプロタブ)、 部分 α化デンプン （旭化成 （株） 製、 P C S ) などが用いられ、 例えば水と接触して吸水、 膨潤、 あるいは核を構成して いる有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるも のを用いることができる。 これらの崩壊剤は、 一種又は二種以上を組み合わせ て使用できる。 崩壊剤の配合量は、 用いる薬物の種類や配合量、 放出性の製剤 設計などにより適宜選択されるが、 速放性製剤全量に対して、 例えば約 0 . 0 5〜約 3 0 w/w%、 好ましくは約 0 . 5〜約 1 5 w/w%である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、 経口固型製剤の塲合には上記の組成 に加えて、 所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよ い。 このような添加剤としては、 例えば結合剤 （例えば、 ショ糖、 ゼラチン、 アラビアゴム末、 メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロース、 ポリビニルピ 口リドン、 プルラン、 デキストリンなど）、 滑沢剤 (例えば、 ポリエチレンダリ コール、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 軽質無水ケィ酸 (例えば、 ァェ ロジル （日本ァエロジル） ）、 界面活性剤 （例えば、 アルキル硫酸ナトリウムな どのァニオン系界面活性剤、 ポリォキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリォ キシェチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル、 ボリォキシェチレンヒマシ油誘導体 等の非イオン系界面活性剤など） 着色剤 （例えば、 夕一ル系色素、 カラメル、 ベンガラ、 酸化チタン、 リボフラピン類)、 必要ならば、 矯味剤 （例えば、 甘味 剤、香料など)、 吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。 また、 安定化剤として酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸などの有機酸を加えて もよい。
上記結合剤としては、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリエチレングリコ —ルおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、 通常の製剤の製造技術に基づき、 前記各成分を混合し、 必要 により、 さらに練合し、 成型することにより調製することができる。 上記混合 は、 一般に用いられる方法、 例えば、 混合、 練合などにより行われる。 具体的 には、 例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、 前記徐放性製剤の核の調製 法と同様の手法により、 バーチカルグラ二ユレ一夕一、 万能練合機 （畑鉄工所 製)、 流動層造粒機 F D— 5 S (バウレック社製） 等を用いて混合しその後、 湿 式押し出し造粒法、 流動層造粒法などにより造粒することにより調製すること ができる。 このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、 そのままあるいは適 宜、 製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、 同時あるいは任意の投与 間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、 また両者をそのままあ るいは適宜、 製剤陚形剤等と共に一つの経口投与製剤 （例、 顆粒剤、 細粒剤、 錠剤、 カプセル等）に製剤化してもよい。 両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、 同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
〔3〕 舌下錠、 バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、 パッカル製剤、 口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよ いし、 口腔粘膜貼付錠 （フィルム） であってもよい。
舌下錠、 バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、 本発明の化合物 （I ) また は併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。 また、 滑沢剤、 等張化剤、 親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。 また、 吸収を容易にし、 生体内利用率を高めるために 3—シクロデキストリン 又は |3—シクロデキストリン誘導体 （例、 ヒドロキシプロピル一 —シクロデ キストリンなど） などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 結晶セル ロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 滑沢剤としてはステアリン酸マグ ネシゥム、ステアリン酸カルシウム タルク コロイドシリカなどが挙げられ、 特に、 ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。 等張化剤とし ては塩化ナトリウム、 グルコース、 フルク 1 ^一ス、 マンニ 1 ^一ル、 ソルピトー ル、 ラクト一ス、 サッカロース、 グリセリン、 尿素などが挙げられ、 特にマン 二トールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、ェチルセルロース、 架橋性ポリビニルピロリドン、 軽質無水珪酸、 珪酸、 リン酸二カルシウム、 炭 酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、 特に結晶セルロース （例、 微結晶セルロースなど） が好ましい。 水分散性ポリマーとしてはガム （例、 卜 ラガカントガム、 アカシアガム、 グァーガム） 、 アルギン酸塩 （例、 アルギン 酸ナトリウム） 、 セルロース誘導体 （例、 メチルセルロース、 カルポキシメチ ルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース） 、 ゼラチン、 水溶性デンプン、 ポリア クリル酸 （例、 カーポマー） 、 ポリメ夕クリル酸、 ポリビニルアルコール、 ポ リエチレングリコール、 ポリビエルピロリドン、 ポリカーボフィル、 ァスコル ビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリアクリル酸、 アルギン酸塩、 ゼラチン、 カルポキシメチルセルロース、 ポ リビニルピロリドン、 ポリエチレングリコールなどが好ましい。 特にヒドロキ シプロピルメチルセルロースが好ましい。 安定化剤としては、 システィン、 チ ォソルビトール、 酒石酸、 クェン酸、 炭酸ナトリウム、 ァスコルビン酸、 ダリ シン、 亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、.特に、 クェン酸ゃァスコルビン酸が 好ましい。
舌下錠、 バッカル又は口腔内速崩壊剤は、 本発明の化合物 （I ) または併用 薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することがで きる。 さらに、 所望により上記した滑沢剤、 等張化剤、 親水性担体、 水分散性 ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、 防腐剤などの補助剤を混合してもよい。 上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、 加圧打錠成形すること により舌下錠 パッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。 適度な硬度を得る ため、 打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を 用いて加湿 '湿潤させ、 成形後、 乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠 （フィルム） に成型する場合は 本発明の化合物 （I ) または併 用薬物および上記した水分散性ポリマー (好ましくは、 ヒドロキシプロピルセ ルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一ス） 、 賦形剤などを水などの溶 媒に溶解させ、 得られる溶液を流延させて（cas t)フィルムとする。 さらに、 可 塑剤、 安定剤、 酸化防止剤、 保存剤、 着色剤、 緩衝剤、 甘味剤などの添加物を 加えてもよい。 フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコ—ルゃ プロピレングリコ一ルなどのグリコール類を含有させたり、 口腔の粘膜ライ二 ングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマ一 （例、 ポリカルポフ ィル、 力ルポポール） を含有させてもよい。 流延は、 非接着性表面に溶液を注 ぎ、 ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ （好ましくは 1 0〜1 0 0 0ミクロン程度） にそれを広げ、 次いで溶液を乾燥してフィルムを形成するこ とにより達成される。 このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾 燥させ、 所望の表面積に切断すればよい。
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物（I ) または併用薬物と、 本発明の化合物 （I ) または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散 性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。 該網 状体は、 本発明の化合物 （I ) または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液と から構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られ る。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、 本発明の化合物 （I ) または併用薬物に 加えて、 マ卜リックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、 デキストリン類ならびに大豆、 小麦ならびにォォバコ（psyl l ium)種子蛋白などの動物性蛋白類若しくは植物性 タンパク類；アラビアゴム、 グァーガム、 寒天ならびにキサンタンなどのゴム 質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；力ラゲナン • 類；デキストラン類；ぺクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー 類；ゼラチン一アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれ る。 さらに、 マンニトール、 デキストロース、 ラク卜一ス、 ガラクトースなら びにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類； リン酸ナ トリウム- 塩化ナトリウムならびにケィ酸アルミニウムなどの無機塩類；ダリ シン、 Lーァラニン、 Lーァスパラギン酸、 L一グルタミン酸、 Lーヒドロシ キプロリン、 L—イソロイシン、 L一口イシンならびに L一フエ二ルァラニン などの炭素原子数が 2から 1 2までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、 その 1種若しくはそれ以上を、 固形化の前に、 溶液 又は懸濁液中に導入することができる。 かかるマトリックス形成剤は、 界面活 性剤に加えて存在していてもよく、 また界面活性剤が排除されて存在していて もよい。 マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、 本 発明の化合物 （I ) または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持 する助けをすることができる。 .
. 保存剤、 酸化防止剤、 界面活性剤、 増粘剤、 着色剤、 p H調整剤、 香味料、 甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよ い。 適当な着色剤としては、 赤色、 黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス . アンド ·エベラールド社の FD&Cブル一 2号ならびに FD&Cレツド 40号 などの FD&C染料が挙げられる。 適当な香味料には、 ミント、 ラスべリー、 甘草、 オレンジ、 レモン、 グレープフルーツ、 カラメル、 バニラ、 チェリーな らびにグレープフレ一バーおよびこれらを組合せたものが含まれる。 適当な p
H調整剤には、 クェン酸、 酒石酸、 リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。 適当な甘味料としてはアスパルテーム、 アセスルフエーム Kならびにタウマチ ンなどが含まれる。 適当な食味マスキング剤としては、 重炭酸ナトリウム、 ィ オン交換樹脂、 シクロデキストリン包接化合物、 吸着質物質ならびにマイクロ カプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約 0. 1〜約 50重量％、 好ましくは約 0. 1〜約 30重量％ の本発明の化合物 (I) または併用薬物を含み、 約 1分〜約 60分の間、 好ま しくは約 1分〜約 1 5分の間-, より好ましくは約 2分〜約 5分の間に (水に) 本発明の化合物 （I) または併用薬物の 90%以上を溶解させることが可能な 製剤 （上記、 舌下錠 バッカルなど） や、 口腔内に入れられて 1ないし 60秒 以内に、 好ましくは 1ないし 30秒以内に、 さらに好ましくは 1ないし 10秒 以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、 約 10〜約 99重量％ 好ましく は約 30〜約 90重量％である。 |8—シクロデキストリン又は /3—シクロデキ ストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は 0〜約 30重量％である。 滑沢剤 の製剤全体に対する含有量は、 約 0. 01〜約10重量％、 好ましくは約 1〜 約 5重量％である。 等張化剤の製剤全体に対する含有量は、 約 0. 1〜約 90 重量％、 好ましくは、 約 10〜約 70重量％である。 親水性担体の製剤全体に 対する含有量は約 0. 1〜約 50重量％、 好ましくは約 10〜約 30重量％で ある。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約 0. 1〜約 30重量％、 好ましくは約 10〜約 25重量％である。 安定化剤の製剤全体に対する含有量 は約 0. 1〜約 10重量％、 好ましくは約 1〜約 5重量％である。 上記製剤は さらに、 着色剤、 甘味剤、 防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよ い。 本発明の併用剤の投与量は、 本発明の化合物 （I) の種類、 年齢、 体重、 症 状、 剤形、 投与方法、 投与期間などにより異なるが、 例えば、 糖尿病患者 （成 人、 体重約 60 kg) —人あたり、 通常、 本発明の化合物 （I) および併用薬 物として、 それぞれ 1日約 0.01〜約 1000 mgZkg、好ましくは約 0. 01 〜約 100 mgZkg、 より好ましくは約 0. 1〜約 10 OmgZk g、 とりわけ 約 0. 1〜約 5 OmgZk gを、 なかでも約 1. 5〜約 30 mgZkgを 1日 1回 力、ら数回に分けて静脈投与される。 もちろん、 前記したように投与量は種々の 条件で変動するので、 前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、 また範囲 を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、 副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも 可能である。 併用薬物としての一日投与量は、 症状の程度、 投与対象の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与の時期、 間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有 効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、 たとえば経口投与で哺乳動物 1 kg体重あたり約 0.001〜200 Omg, 好 ましくは約 0.01〜50 Omg、 さらに好ましくは、 約 0.1〜： L O Omg程 度であり、 これを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。 ·
本発明の併用剤を投与するに際しては、 本発明の化合物 （I) と併用薬物と を同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物（ I ) を投与してもよいし、 本発明の化合物 (I) を先に投与し、 その後で併用薬物 を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、 剤形、 投与方法により異なるが、 例えば、 併用薬物を先に投与する場合、 併用 薬物を投与した後 1分〜 3日以内、 好ましくは 10分〜 1日以内、 より好まし くは 15分〜 1時間以内に本発明の化合物（ I )を投与する方法が挙げられる。 本発明の化合物 (I) を先に投与する場合、 本発明の化合物 (I) を投与した 後、 1分〜 1日以内、 好ましくは 10分〜 6時間以内、 より好ましくは 15分 から 1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、 例えば、 経口投与製剤に製形された併用薬物約 0.001〜20 OmgZkgを経口投与し、 約 15分後に経口投与製剤に製形 された本発明の化合物 （I) 約 0.005〜1001118/]^ を1日量として 経口投与する。 実施例
本発明はさらに下記の参考例、 実施例、 製剤例及び試験例で詳しく説明され るが、 これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、 また 本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は T L C (Thin L ayer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー） による観察下に行なわれた。
T L C観察においては、 T L Cプレートとしてメルク （Merck) 社製の 6 0 F 2 5 4または富士シリシァ化学社製の NHを、 展開溶媒としてはカラムクロマ トグラフィ一で溶出溶媒として用いられた溶媒を、 検出法として UV検出器を 採用した。 カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル 6 0 ( 7 0 ないし 2 3 0メッシュ） またはキーゼルゲル 6 0 ( 2 3 0ないし 4 0 0メッシ ュ） を用いた。 NM Rスぺクトルは内部又は外部基準としてテトラメチルシラ ンを用いてバリアン Gemini 2 0 0型、 バリアン Mercury 3 0 0型またはブル ッカ D P X— 3 0 0型スぺクトロメ一ターで測定し、 化学シフトを δ値で、 力 ップリング定数を Hzで示した。 I Rスぺクトルは島津 F T I R— 8 2 0 0型ス ぺクトロメータ一で測定した。
参考例、 実施例において、 HPLCは以下の条件により測定し、 純度等を決定し た。
測定機器：島津製作所 LC - Ι ΟΑνρシステム (特記なき場合) またはアジレント 1100システム
カラム： CAPSEL PAK C18UG120 S-3 m, 2. 0 X 50腿
溶媒： A液； 0. 1 % トリフルォロ酢酸 含有水、
B液； 0. 1 % トリフルォロ酢酸 含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル： （A法） ： 0. 00分 （A液/ B液 =90/10) ， 2. 00分 （A液/ B 液 =5/95) ， 2. 75分 （A液/ B液 =5/95) , 2. 76分 (A液/ B液 =90/10) , 3. 45分 ( A液/ B液 =90/10) 、 または ( B法) ： 0. 00分 (A液/ B液 =90/10) ， 4. 00分 （A液 /B液 =5/95) ， 5. 50分 (A液/ B液 =5/95) ， 5. 51分 （A液/ B液 =90/10) , 8. 00分 (A液/ B液 =90/10)
注入量： 10 u 1 , 流速： 0.5 ml/min, 検出法： UV 20nm
参考例、 実施例において、 マススペクトル （MS) は以下の条件により測定し た。
測定機器：マイクロマス社 プラットフォーム II、 ウォーターズ社 ZQ、 ゥォ 一夕ーズ社 ZMD、 または日本電子株式会社 IMS- AX505W
イオン化法：大気圧化学ィオン化法（Atmospheric Pressure Chemical Ionization ： APCI) 、 電子衝撃イオン化法 （Electron Spray Ionization ： ESI) 、 または高速原子衝突イオン化法 （Fast Atom Bombardment ： FAB)
参考例、 実施例における化合物の精製はカラムクロマトグラフィーの他、 以 下に記した分取 HP LC機器あるいは中圧分取 LC機器を用いた。
1) 分取 H PLC機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム： YMC Combiprep 0DS-A S-5 ,"m， 50 X 20 mm
溶媒： A液； 0.1% トリフルォロ酢酸 含有水
B液； 0.1% トリフルォロ酢酸 含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル: 0.00分 (A液/ B液 =90/10) ， 1.20分 （A液/ B液 =90/10
) , 4.75分 (A液/ B液 =0/100) ， 7.30分 (A液/ B液 =0/100) ， 7.40分 (A液/ B液
= 90/10) , 7.50分 (A液雄 =90/10)
流速： 5 ml/min、 検出法： UV 220nm
2) 中圧分取 LC機器：モリテックス社ハイスループッ卜精製システム（pur if 8) カラム：山善株式会社 HI -FLASH™ COLUMN (シリカゲル： 40 ΙΠ、 60人）、 26 χ 100 mmまたは 20 x 65 mm
流速： 20 ml/分
検出法： UV 254nm 混合溶媒において （ ） 内に示した数値は各溶媒の容量混 合比である。 また溶液における％は溶液 10 Oml中の g数を表わす。
また参考例、 実施例中の記号は次のような意味である。
シングレツ卜 (singlet)
ダブレツト （doublet)
トリプレツト (triplet) q ：クヮルテツ卜 （quartet)
dd ：ダブルダブレツト (double doublet)
m ：マルチプレツト (multiplet)
br ：ブロード （broad)
brs ：ブロード シンクレット （broad singlet)
J ：カップリング定数 (coupling constant)
CDC13 ：重クロ口ホルム
DMSO - d6 重ジメチルスルホキシド
n niviiv . -°Π 、ノ拔 JT 丑口良
ws c ：水溶性カルポジイミド
THF ：テトラヒドロフラン
DMF ：ジメチルホルムアミド
DMSO ：ジメチルスルホキシド
本明細書において、 塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、 IUPAC — I UB Commission on Biochemical Nomenclature lよる田各号ある ま当該 分野における慣用略号に基づくものであり、 その例を下記する。 またアミノ酸 に関し光学異性体があり得る場合は、 特に明示しなければ L体を示すものとす る。
DNA デォキシリボ核酸
cDNA 相補的デォキシリポ核酸
A アデニン
T チミン
G グァニン
C
G 1 y
A 1 a ァラニン
Va 1 バリン '
. Leu ロイシン
I 1 e S e r セリン
Th r スレオニン
Cy s
Me t メチォニン
G 1 u グルタミン酸
As p ァスパラギン酸
L y s リジン
A r g アルギニン ；
H i s ヒスチジン
P e フエ二ルァラニン
Ty r チロシン
T r p トリプトファン
P r o プロリン
A s n ァスパラギン
G 1 n グル夕ミン
本明細書の配列表の配列番号は、 以下の配列を示す。
〔配列番号： 1〕
ヒト型 RFRP受容体 （OT7T022) のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号： 3
ラット型 RFRP受容体 (OT7T022) のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号： 3〕
ヒト RFRPのアミノ酸配列を示す。 実施例
参考例 1
6-フルォロ- 4-ヒドロキシ -2-ネオペンチル -卜ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-イソキ ノリンカルボン酸ェチルエステルおよび 7-フルォ口- 4-ヒドロキシ- 2-ネオペン チル- 1-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸ェチルエステル
WO 02Z62764の実施例 1 ( 1 ) 記載の方法により表題化合物を得た 参考例 2
4-ブトキシ -6-フルォロ- 2 -ネオペンチル- 1-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-イソキノ リンカルボン酸ェチルエステル
WO 02/62764の実施例 1 (2) 記載の方法により表題化合物を得た 参考例 3
4_ブトキシ- 7 -フルォ口- 2-ネオペンチル- 1 ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3 -イソキノ リンカルボン酸ェチルエステル
WO 02/62764の実施例 2 (1) 記載の方法により表題化合物を得た 参考例 4
6, 7-ジク口口- 4-ヒドロキシ -2-ネオペンチル- 1-ォキソ - 2-ジヒド口- 3-ィソ キノリンカルボン酸ェチルエステル
WO 02/62764の実施例 27 (1) 記載の方法により表題化合物を得 た。
参考例 5
6， 7-ジクロロ- 2- (3-ェトキシ- 3-ォキソプ口ピル) -4-ヒドロキシ -1 -ォキソ - 1,2 -ジヒドロ- 3-イソキノリンカ 'ルボン酸 tert-ブチルエステル
WO 02/62764の実施例 35 (1) 記載の方法により表題化合物を得 た。
参考例 6
4 -ヒドロキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボ ン酸ェチルエステル
WO 02Z62764の実施例 46 ( 1 ) 記載の方法により表題化合物を得 た。
参考例 7
4 -ヒドロキシ- 7-メチル -2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-イソキノ リンカルボン酸ェチルエステル WO 02Z62764の実施例 50 ( 1 ) 記載の方法により表題化合物を得 た。
参考例 8
4-ヒドロキシ- 6 -メチル -2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1， 2 -ジヒドロ- 3-イソキノ リンカルボン酸ェチルエステル
WO 02/62764の実施例 51 (1) 記載の方法により表題化合物を得 た。
参考例 9
4 -ヒドロキシ -2-ネオペンチル- 1-ォキソ- 7-トリフルォ口メチル- 1, 2-ジヒドロ -3-ィソキノリンカルボン酸ェチルエステル
WO 02/62764の実施例 52 ( 1 ) 記載の方法により表題化合物を得 た。
参考例 10
4-ヒドロキシ -2-ネオペンチル- 1-ォキソ -6-卜リフルォロメチル- 1,2-ジヒドロ -3-ィソキノリンカルボン酸ェチルエステル
WO 02/62764の実施例 53 (1) 記載の方法により表題化合物を得 た。
参考例 11
4 -ヒドロキシ -2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1,2-ジヒドロべンゾ [g]イソキノリ ン- 3-カルボン酸 ェチルエステル
WO 02/62764の実施例 56 (1) 記載の方法により表題化合物を得 た。
参考例 12
4 -ブトキシ- 6-フルォロ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-イソキノ リンカルボン酸 tert-ブチルエステル
WO 02/62764の実施例 57 (2) 記載の方法により表題化合物を得 た。
参考例 13
6_ベンジルォキシ- 4-ヒドロキシ- 2-ネオペンチル-卜ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3 - ィソキノリンカルボン酸ェチルエステル
WO 0 2/6 27 64の実施例 58 (1) 記載の方法により表題化合物を得 た。
参考例 14
7-ベンジルォキシ- 4-ヒドロキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3- イソキノリンカルボン酸ェチルエステル
WO 02/627 64の実施例 63 ( 1 ) 記載の方法により表題化合物を得 た。 ：
参考例 1 5
5, 6-ジメトキシ -4-ヒドロキシ -2-ネオペンチル -1-ォキソ - 1， 2-ジヒドロ- 3 -ィ ソキノリンカルポン酸ェチルエステル
WO 02/6 27 64の実施例 6 9 (2) 記載の方法により表題化合物を得 た。
参考例 1 6 . 6: 7 -ジメ卜キシ -4-ヒドロキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1, 2 -ジヒドロ- 3 -ィ ソキノリンカルボン酸ェチルエステル
WO 02/62 7 64の実施例 7 0 (2) 記載の方法により表題化合物を得 た。
参考例 1 7
4-ヒドロキシ- 6-ネオペンチル- 7-ォキソ - 6， 7-ジヒドロチェノ [2, 3- c]ピリジン -5 -力ルボン酸ェチルエステル
WO 02/627 64の実施例 7 1 (2) 記載の方法により表題化合物を得 た。
参考例 1 8 ■
4-ヒドロキシ- 6-ネオペンチル- 7 -ォキソ -6， 7-ジヒドロチェノ [3,2- c]ピリジン - 5 -力ルポン酸ェチルエステル
WO 02ノ 62 7 64の実施例 72 ( 2 ) 記載の方法により表題化合物を得 た。
参考例 1 9 6 -ブロモ -4-ヒドロキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3-イソキノ リンカルボン酸ェチルエステル
WO 02ノ62764の実施例 83 ( 1 ) 記載の方法により表題化合物を得 た。
参考例 20
7 -フルォロ- 4-ヒドロキシ- 2-イソブチル -1-ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3-イソキノ リンカルポン酸ェチルエステルおよび 6-フルォロ- 4-ヒドロキシ -2-イソブチル - 1 -ォキソ - 1， 2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸ェチルエステル
WO 02/62764の実施例 150 (1) 記載の方法により表題化合物を 得た。
参考例 2 1
2 -シクロプロピルメチル -7-フルォ口- 4 -ヒドロキシ- 1-ォキソ -1， 2-ジヒドロ
- 3 -ィソキノリンカルボン酸ェチルエステルおよび 2-シクロプロピルメチル -6 - フルォロ -4-ヒドロキシ- 1-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸ェ チルエステル
WO 02/62764の実施例 149 (1) 記載の方法により表題化合物を 得た。
参考例 22
7 -ベンジルォキシ- 4-ヒドロキシ- 2-イソプチル- 1-ォキソ -1, 2 -ジヒドロ- 3 -ィ ソキノリンカルボン酸 tert-プチルエステルおよび 6-ベンジルォキシ- 4-ヒド 口キシ- 2-イソプチル- 1-ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル
WO 02/62764の実施例 1 6 1 (1) 記載の方法により表題化合物を 得た。
実施例 1
7 -フルォロ- 4-ヒドロキシ -2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-イソキ ノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル
. 4一フルオロフタル酸無水物（6.59 g)のメタノール （100 mL) 懸濁溶液に 28 %ナトリウムメチラート溶液（15 ml) を添加し、 室温で 1時間撹拌した。 反応 液を 1規定塩酸 (150 mL) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を' . 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をァセトニ トリル （200 mL) に溶解し、 2- (ネオペンチルァミノ）酢酸 tert-ブチルエステル (11.66 g) と卜ェチル- 3-（3-ジメチルァ ノプロピル)カルポジイミド 塩酸塩 (14.3 g) と卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （7.87 g) を添加し、 室温で 15 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液をブライン で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をテトラ ヒドロフラン（200 ml) に溶解して 0°Cでカリウム tert-ブトキシド （6.48 g) を 添加した。 その混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1規定塩酸 (150 ml) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製して、 先に溶出する成分を濃縮し、 無色結晶の表題化合物 (2.0 g)を 得た。
-NMR(CDCl3) δ ： 0.86 (9Η, s), 1.65 (9H, s), 4.55 (2H, br)， 7.45 (1H, m), 8.04-20 (2H, m), 10.88 (1H， s).
実施例 2
6 -フルォロ- 4 -ヒドロキシ -2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-イソキ ノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例 1のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製において、 後に溶 出する成分を濃縮して、 無色結晶の表題化合物 （3.85 g)を得た。
Ή—丽 R(CDC13) δ ： 0.86 (9Η, s), 1.65 (9H, s), 4.57 (2H， br), 7.34 (1H, dt, J=8.8, 2.5 Hz), 7.74 (1H, dd， J=9.2， 2.5 Hz), 8.46 (1H, dd, J=8.8, 5.5 Hz), 10.67 (1H, s).
実施例 3
6， 7-ジクロロ- 4-ヒドロキシ- 2-ネオペンチル- 1,-ォキソ - 1， 2-ジヒドロ- 3 -イソ キノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル
4, 5 -ジクロロフタル酸無水物 （5.0 g) 、 2- (ネオペンチルァミノ）酢酸 tert - ブチルエステル （4.64 g) およびトリェチルァミン （4.66 g) のテトラヒドロ フラン （100 ml) 溶液を室温で 15時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を 1 0 %クェン酸水溶液およびブラインで洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をアセトン （50 ml) および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （5 ml) に溶解し、 炭酸カリウム （3.18 g) と ヨウ化メチル （6.4 g) を添加した。 その混合物を室温で 1 5時間撹拌した。 反 応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン（100 ml) に溶解して 0°Cでカリウム tert-ブトキシド （2.58 g) を添加した。 その混 合物を室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 0 %クェン酸水溶液 (150 ml) に注ぎ 、 析出した結晶をろ取し、 水およびメタノールで洗浄して表題化合物 （6.4 g) を得た。
'H-NMR(CDC13) 6 ： 0.85 (9H, s)， 1.65 (9H, s)， 4.45 (2H, br), 8.20 (1H, s)， 8.51 (lH, s), 10.71 (lH, s).
実施例 4
4-ブトキシ- 6, 7-ジク口口- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1, 2-ジヒド口- 3-ィソキ ノリンカルボン酸 tert-プチルエステル
6, 7 -ジクロ口- 4-ヒドロキシ -2-ネオペンチル -1-ォキソ -1， 2 -ジヒドロ- 3-ィ ソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル （399 mg) と 1 -ブタノール （180 mg) とトリフエニルホスフィン （390 mg) のテトラヒドロフラン （20 ml) 溶液 にァゾジ力ルポン酸ジェチル （260 mg)を添加し、 その混合物を室温で 1 5時間 撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製して無色結晶の表題化合物 （310 mg)を得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 0.95 (9H， s)， 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55 (2H, m), 1.62 (9H, s)， 1.81 (2H, m), 3.95 (2H, t， J=6.7 Hz), 4.00 (2H, br), 7.80 (1H, s), 8.49 (1H， s).
実施例 5
6,7-ジクロロ- 4-メトキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-イソキ ノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル
. 6， 7 -ジクロ口- 4-ヒドロキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3 -ィ ソ^ノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル （399 mg) と炭酸カリウム （138 mg)の DMF (20 ml) 溶液にヨウ化メチル （420 mg)を添加し、 その混合物を室 温で 1 5時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 エーテルで抽出した。 抽出液を 1規 定水酸化ナトリウム水溶液、 水およびブラインで順次洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製して無色結晶の表題化合物 （300 mg)を得た。
Ή一 NMR(CDC13) δ ： 0.96 (9H， s)， 1.64 (9H, s), 3.87 (3H, s)， 4.03 (2H, br)，
7.84 (1H， s), 8.50 (1H, s).
実施例 6 .
4-ベンジルォキシ- 6,7-ジクロロ- 2_ネオペンチル- 1-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3 - イソキノリンカルポン酸 tert-ブチルエステル
6, 7-ジクロロ- 4 -ヒドロキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1, 2 -ジヒドロ- 3 -ィ ソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル (300 mg) とべンジルアルコール
(97 mg) とトリフエニルホスフィン (157 mg) のテトラヒドロフラン (4 ml) 溶 液にァゾジ力ルポン酸ジェチル （157 mg)を添加し、 その混合物を室温で 15時 間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一で精製して無色結晶の表題化合物 （90 mg)を得た。
Ή -丽 R(CDC13) δ ： 0.98 (9Η, s)， 1.56 (9H, s), 4.04 (2H, br), 5.04 (2H, 2H),
7.32-7.49 (m, 5H), 7.75 (1H, s), 8.50 (1H, s).
実施例 Ί
6, 7-ジク口口 -2_ネオペンチル- 1-ォキソ -4-トリフルォロメ夕ンスルホニルォ キシ- 1， 2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル
6, 7-ジクロロ- 4 -ヒドロキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3 -ィ ソキノリンカルボン酸 tert -プチルエステル (2.5 g) とピリジン (2.5 g) の 塩ィ匕メチレン溶液 （90ml) に、 一 78°C撹拌下、 トリフルォロメタンスルホン 酸無水物 （1.9g) を加え、 5分間撹拌した。 0°Cにてさらに 1時間撹拌した後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を 1規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水およびブラインで順次洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をへキサン/酢 酸ェチルより再結晶することにより、 白色結晶の標題化合物 （2.5 g) を得た。 'H-NMR(CDC13) δ ： 0.92 (9H, s), 1.64 (9H, s), 4.17 (2H, br), 7.85 (1H， s)， 8.50 (1H， s).
実施例 8
6， 7-ジクロ口- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -4-フエニル- 1， 2-ジヒド口- 3-ィソキ ノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル
ジムロート付のナスフラスコに入つた 6, 7 -ジク口口- 2-ネオペンチル -1-ォキ ソ- 4-トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ - 1 , 2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカ ルボン酸 tert-ブチルエステル （430 mg) 、 フエ二ルポロン酸 (118 mg) 、 テト ラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム (94 mg) 、 ジメトキシェタン ( 12 ml) 、 および 2規定炭酸ナトリウム水容液 (3 ml) の混合物を真空ラインで 脱気し、 アルゴンにより置換し、 100°Cで 15時間撹拌した。 反応液を冷却 後、 セライトにてろ過し、 ろ液を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水とブライ ンで洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一で精製して無色結晶の表題化合物 (100 Dig)を 得た。
Ή一 NMR(CDC13) δ : 0.99 (9Η, s), 1.15 (9H, s) ， 4.11 (2H, br), 7.13 (1H， s)， 7.25-7.35 (2H， m)， 7.42-7.49 (3H, m), 8.55 (1H， s).
実施例 9
6, 7 -ジクロ口- 4- (2-ェ卜キシ- 2-ォキソエトキシ） -2-ネオペンチル -1-ォキソ -1,2 -ジヒドロイソキノリン- 3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
6, 7 -ジクロ口- 4 -ヒドロキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1， 2-ジヒドロイソキノ リン- 3-カルボン酸 tert-ブチルエステル（4.00 g, 10.0 mmol) 、 炭酸カリウム (2.07 g， 15.0誦 ol)、 ブロモ酢酸ェチル (1.7 ml, 15.0匪 ol)および N, N-ジメ チルホルムアミド (30 mL) の混合物を、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフ ィ一で精製して、 無色油状物の表題化合物 (4.51 g， 収率 95%)を得た。
H-NMR (CDC13) δ ： 0.95 (9Η, s)， 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65 (9H, s)， 4.03 (2H, br), 4.34 (2H, q， J = 7.1 Hz), 4.59 (2H, s), 8.02 (1H, s)， 8.49 (1H, s),
実施例 10
7 -ブロモ -4-ヒドロキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1， 2 -ジヒドロイソキノリン -3-カルボン酸ェチルエステル
4 -プロモフタル酸無水物 （22.70 g， 100匪 ol) のテトラヒドロフラン（200 mL) 溶液に 2- (ネオペンチルァミノ）酢酸ェチルエステル （20.79 g， 1·20匪 ol) を添 加し、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 1規定塩酸で酸性とし、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残留物を N，N-ジメチルホルムアミド （200 mL)に 溶解し、 炭酸カリウム （13.82 g， 100 mmol) およびヨウ化工チル（9.6 ml， 120 腿 ol)を添加し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液をブラインで洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃 縮した。 残留物をエタノール (200 mL) に溶解して 20 %ナトリウムエトキシ ド-エタノール溶液 （68.10 g， 200匪 ol) を添加した。 その混合物を室温で 1 時間撹拌した。 反応液を 1規定塩酸 (150ml)に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液をプラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して、 先に溶出する成分 を濃縮し、 無色結晶の表題化合物 （12.07 g, 31.6%) を得た。
融点 103.5- 104°C
元素分析値 C17H2。N04Brとして
理論値： C, 53.42; H, 5.27; N, 3.66.
実測値： C, 53.66; H, 5.27; N, 3.66.
Ή一 NMR(CDC13) δ ： 0.84 (9Η, s), 1.47 (3H， t, J=7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, br), 7.85 (1H, dd, 】=2.0， 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.60 (1H, d, J=2.0 Hz)， 10.80 (1H, s).
実施例 11
8 -ヒドロキシ- 6-ネオペンチル- 5-ォキソ -5, 6-ジヒドロ [1， 3]ジォキソロ
[4，5-g]イソキノリン -7-カルボン酸ェチルエステル
(1) 6 -ブロモ -1,3-ベンゾジォキソール- 5-カルバルデヒド （22.90 g， 100 腿 ol) とオルトギ酸トリメチル （109 ml， 1000匪 ol) およびパラトルエンスル ホン酸一水和物 （0.95 g, 5匪 ol)のメタノール （30 mL)溶液を 1時間加熱還流 した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残留物と Ν,Ν,Ν' ,Ν' -テトラメチルエチレンジァミン（14.5 ml， 96 mmol)をテトラヒドロフラン (200 mL)に溶解し、 一 78 Cで n-ブチルリチウムのへキサン溶液（60 ml, 96 腿 ol)を 1時間かけて適下した。 適下終了後、 二酸化炭素雰囲気下、 — 78°Cで 1時間攪拌した。得られた混合物を 1規定塩酸にあけ、室温で 1時間攪拌した。 反応液を水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物を Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミド （100 mL)に溶解し、 炭酸カリウム （6.91 g， 50 mmol) およびヨウ化工チ ル（4.8 ml， 60 mmol)を添加し、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗、净後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 して 6-ホルミル- 1，3_ベンゾジォキソール -5-カルボン酸ェチルエステル (2.12 g, 12%) の結晶を得た。
一 NMR(CDC13) 6 ： 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.41 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.12 (2H, s)， 7.39 (1H, s), 7.43 (1H, s)， 10.55 (1H, s).
(2) 6-ホルミル- 1,3-ベンゾジォキソール- 5-カルボン酸ェチルエステル （2.22 g, 10腿 ol) とリン酸ニ水素ナトリウム (1.44 g， 12 mmol) と 2-メチル -2 -ブ テン （4.7 ml, 44 mmol) の tert-ブ夕ノール （20 mL) とテトラヒドロフラン （20 mL) と水 （10 mL) 溶液を室温で 10分間撹拌した。 得られた混合物に、 亜塩素 酸ナトリウム (3.07 g, 34 mmol) を添加し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下濃縮して、 6- (エトキシカルポ二ル)- 1,3-ベンゾジォ キソール -5-カルボン酸（2.11 g, 88%) の油状物を得た。 6- (エトキシカルポ二 ル)- 1， 3-ベンゾジォキソール- 5-カルボン酸 （2.11 g, 8.9匪 ol) をテトラヒ .ドロフラン （20 mL)溶解し、 ォキサリルクロリド （1.1 ml, 12腿 ol) と N，N -ジ メチルホルムアミド （2 drops)を添加し、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧 下濃縮して、 残留物をテトラヒドロフラン （20 mL)溶解した。 得られた溶液を 2- (ネオペンチルァミノ）酢酸ェチルエステル （2.60 g， 15 腿 ol)の N，N-ジメチ ルァセ夕ミド （20 mL) 溶液にゆっくりと適下し、 適下終了後、 室温で 1時間撹 拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール （50 mL) に溶解して 20 %ナトリウムエトキシド -エタノール溶液 （6.81 g， 20 醒 ol) を添加した。 その混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1規定塩酸 (20 ml) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。.抽出液をブラインで洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一で精製して、 無色油状物の表題化合物 （3.11 g, 89»を得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 0.84 (9Η, s)， 1.46 (3H, t, 1=1.2 Hz), 4.46 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.52 (2H, br), 6.14 (2H, s), 7.48 (1H, s)， 7.81 (1H, s)， 10.92 (1H， s).
実施例 12
2-α-ァダマンチルメチル） -6, 7-ジクロロ- 4-ヒドロキシ- 1-ォキソ -1, 2 -ジヒド 口- 3-イソキノリンカルボン酸 tert-プチルエステル
4, 5-ジク口ロフタル酸無水物 (680 mg)と 2-[(1-ァダマンチルメチル）ァミノ] 酢酸 tert -プチルエステル （880 mg) から 実施例 3と同様にして、 淡黄色結晶 の表題化合物 (390 mg) を得た。
'Η -醒 R(CDC13) δ ： 1.25-1.70 (21H, ηι), 1.86-1.92 (3H, m), 4.08 (1H， br), 4.74
(1H, 8.21 (1H, s), 8.51 (1H， s), 10.66 (1H, s).
実施例 1 3
6， 7 -ジクロロ- 2-ネオペンチル-卜ォキソ - 4-[2- (卜ピロリジニル）ェトキ シ ]-1, 2-ジヒドロ- 3 -イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル シユウ酸 '塩
実施例 3で得た 6， 7-ジクロロ- 4-ヒドロキシ- 2 -ネオペンチル -1-ォキソ -1,2 - ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル （200 mg) と 1- (2 - クロロェチル）ピロリジン 塩酸塩 （102 mg) の DMF (6.0 ml) 溶液に炭酸力 リウム （346 mg) を添加し、 その混合物を 70°Cで 1 5時間撹拌した。 反応液を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水およびブラインで順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製して、 6， 7-ジクロロ- 2 -ネオペンチル- 1 -ォキソ -4- [2- (卜ピロリジニル）エトキシ ]_1， 2 -ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 tert -プチルエステルを油状物として得た。 この油状物の酢酸ェチル溶液 （5.0 il) に、 シユウ酸 （25 mg) の 2-プロパノール （3.0 ml) 溶液を加え、 その混合 物を室温で 5分間撹拌した。 析出した結晶をろ取し、 酢酸ェチルおよび 2-プロ パノールで洗浄して、 白色結晶の表題化合物 （120 mg) を得た。
フリ一体： NMR(CDC13) δ ： 0.95 (9Η, s), 1.62 (9H, s)， 1.82-1.95 (2H, m), 2.58-2.70 (2H, m), 2.89 (2H， t, J=5.4 Hz), 4.01 (2H, br)， 4.07 (2H, t, J=5.4 Hz), 8.20 (1H, s)， 8.48 (1H, s).
実施例 14
6， 7-ジクロ口- 4- [3- (ジメチルァミノ）プロポキシ ]-2-ネオペンチル- 1 -ォキソ -1,2-ジヒドロ -3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル シユウ酸塩 実施例 3で得た 6,7-ジクロロ -4-ヒドロキシ- 2-ネオペンチル -1-ォキソ -1,2- ジヒドロ- 3_イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル (200 mg) と 3 -ジメ チルァミノプロピルクロリド 塩酸塩（95 mg) から、 実施例 13と同様にして、 白色結晶の表題化合物 （70 mg) を得た。
フリ一体： Ή-醒 R(CDC13) δ ： 0.95 (9Η, s), 1.63 (9H, s)， 1.92-2.02 (2H, m)， 2.31 (6H， s)， 2.52-2.58 (2H, m), 3.95-4.08 (4H, m), 8.15 (1H， s)， 8.48 (1H, s).
実施例 15
2- α -ァダマンチルメチル） -6， 7-ジク口口- 4 -メ卜キシ- 1-ォキソ -1， 2-ジヒドロ -3 -イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例 12で得た 2- (卜ァダマンチルメチル） -6， 7-ジクロロ- 4-ヒドロキシ -卜ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル (300 mg) から、 実施例 5と同様にして、 無色結晶の表題化合物 （90 mg) を得た。 !H-NMR(CDC13) δ ： 1.50-1.80 (21H, m), 1.89-2.00 (3H, m), 3.78-4.00 (5H, m), 7.84 (1H, s), 8.50 (1H， s) . 実施例 16
N- (tert-ブチル）-6, 7-ジクロロ- 4-メトキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1, 2-ジ ヒドロ- 3-イソキノリンカルポキサミド
(1) 実施例 5で得た 6， 7-ジクロロ- 4-メトキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 ter卜プチルエステル （360 mg) と トリフルォロ酢酸 （6.0 ml) の混合物を室温で 15時間攪拌した。 反応液を減 圧下濃縮後、 残留物をジェチルエーテルより再結晶することにより、 白色結晶 の 6,7-ジクロロ- 4 -メトキシ- 2-ネオペン:チル-卜ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3-イソ キノリンカルボン酸 （40 mg) を得た。
'H-NMR(DMS0-d6) δ ： 0.89 (9Η, s), 3.83 (3H, s), 4.01 (2H, br), 8.01 (1H, s), 8.37 (1H, s).
(2) 6,7-ジクロロ- 4 -メトキシ- 2-ネオペンチル- 1 -ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3 -ィ ソキノリンカルボン酸 (190 mg) と DMF (20 nig) の THF (4.0 ml) 溶液に、 0°Cでォキサリルクロリド （43 mg) を添加し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液 を減圧下濃縮後、 残留物を塩化メチレン （3.0ml) に溶解し、 その溶液に tert- プチルァミン (39 mg) とピリジン (126 mg) を添加した。 その混合物を室温で 15時間攪拌後、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1 規定 塩酸水溶液、水おょぴプラインで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して、 無色結晶の表題化合物 （90 mg) を得た。
Ήー丽 R(CDC13) δ ： 0.93 (9Η, s), 1.51 (9H, s) , 3.78 (3Η， s), 4.20 (2Η, bs), 6.43 (1Η, bs), 7.77 (1H, s)， 8.40 (1H, s).
実施例 17 '
4-ヒドロキシ -2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボ ン酸 tert-ブチルエステル
フタル酸無水物 （740 mg) と 2- (ネオペンチルァミノ）酢酸 tert-ブチルエス テル （1.00 g) から、 実施例 3と同様にして、 無色結晶の表題化合物 （90 mg) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 0.87 (9Η, s), 1.65 (9H, s) ， 4.48 (2H, br), 7.59-7.75 (2H, m), 8.13 (1H, d， J=8.0 Hz), 8.45 (1H, d， J=7.8 Hz).
実施例 18
6， 7 -ジクロ口- 4- [2 -（ジメチルァミノ）エトキシ] -2 -ネオペンチル- 1 -ォキソ -1,2 -ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル シユウ酸塩 実施例 3で得た 6, 7 -ジクロロ- 4-ヒドロキシ- 2 -ネオペンチル- 1-ォキソ -1， 2- ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル （200 nig) と 2-ジメ チルアミノエチルクロリド 塩酸塩 （86 mg) から、 実施例 13と同様にして、 白色結晶の表題化合物 （96 mg) を合成した。
フリ一体： lH- NMR(CDC13) 6 ： 0.95 (9H, s)， 1.62 (9H, s)， 2.38 (6H， s)， 2.70-2.74 (2H, m), 4.01 (2H, br), 4.02-4.07 (2H， m), 8.19 (1H, s)， 8.48 (1H, s).
実施例 19
N- {2- [ベンジル（メチル）ァミノ]ェチル } -6, 7 -ジクロ口- 4-メトキシ -2-ネオペ ンチル -1-ォキソ -1， 2-ジヒドロ 3_イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩
実施例 1 6 (1)で得た 6,7-ジクロロ- 4-メトキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 （170 mg) 、 ヒドロキシベンゾト リアゾール （76 mg)、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩（107mg)、 およびトリェチルァミン （95 mg) の DMF (5.0ml) 溶液に、 N -べンジル- N-メチル -1,2-エタンジァミン （92 mg) を添加し、 室温で 15時間 攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水とプライ ンで順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色油状物の N- {2- [ベンジル (メチル）ァミノ]ェチル }-6， 7-ジクロロ _4 -メトキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1，2-ジヒドロ 3 -イソキノリンカルボキサミドを得た。この油状物の塩化メチレ ン溶液 （3.0 ml) に、 1規定エーテル性塩酸 (0.5 ml) を加え、 室温で 5分間 撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残さを酢酸ェチルとへキサンを用 いて結晶化させて、 淡黄色結晶の表題化合物 （23 mg)を得た。
¾-NMR(DMS0-d6) δ ： 0.86 (9H， s)， 2.78 (3H, d， J=4.4 Hz), 3.12-3.30 (2H, m), 3.52-3.83 (5H， m), 3.92 (2H, s), 4.30-4.52 (2H， m), 7.43-7.60 (5H, m), 8.01 (1H， s)， 8.37 (1H, s)， 9.20 (1H, brs), 10.00 (1H, brs).
実施例 20
N - {3- [ベンジル（メチル）ァミノ]プロピル }- 6， 7-ジクロ口- 4 -メトキシ- 2 -ネオ ペンチル -1-ォキソ -1， 2-ジヒドロ 3-イソキノリンカルポキサミド 塩酸塩 実施例 16 (1)で得た 6， 7 -ジク口ロ- 4 -メトキシ -2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3 -イソキノリンカルボン酸 （170 mg) と N-ベンジル メチル -1,3 -プロパンジァミン （100 mg) から、 実施例 19と同様にして、 淡黄色結晶 の表題化合物 （36 mg) を得た。
Ή- NMR(DMS0— d6) <5 ： 0.87 (9H, s), 1.90 - 2.08 (2H, m), 2.69 (3H, d, J=4.6Hz), 2.93-3.35 (4H, m), 3.69 (3H, s)， 3.94 (2H, s)， 4.20-4.46 (2H, m), 7.43-7.60 (5H, m), 7.99 (1H, s), 8.37 (1H， s), 9.02 (1H, bs), 10.00 (1H, brs). 実施例 21
6， 7-ジクロロ- N-[3- (ジメチルァミノ）プロピル] - 4 -メトキシ- 2-ネオペンチル -1 -ォキソ -1,2-ジヒドロ 3 -イソキノリンカルポキサミド 塩酸塩
実施例 16 (1)で得た 6, 7 -ジク口口- 4-メトキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3 -イソキノリンカルボン酸 (220 mg) と , N-ジメチル- 1， 3-プロ パンジァミン (75 mg) から、 実施例 1 9と同様にして、 淡黄色結晶の表題化合 物 (26 mg) を得た。
Ή-醒 R(DMS0— d6) 6 ： 0.88 (9H, s), 1.86-2.00 (2H, m), 2.78 (8H, s)， 3.07-3.17 (2H, m), 3.22-3.45 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.96 (2H, br), 8.01 (1H, s)， 8.38 (1H, s), 9.04 (1H, brs), 9.96 (1H， brs).
実施例 22
6, 7 -ジク口ロ- 4-メトキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ _N- [3-(1 -ピロリジニル） プロピル]- 1，2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルポキサミド 塩酸塩
実施例 16 (1)で得た 6， 7-ジク口口- 4-メトキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 （220 mg) と 卜 (3-ァミノプロピル） ピロリジン （94 mg) から、 実施例 19と同様にして、 淡黄色結晶の表題化合物 • (40 mg) を得た。
'H-NMR(DMS0-d6) δ 0.89 (9Η, s), 1.85-2.08 (6H, m)， 2.93-3.07 (2H, m), 3.14-3.26 (2H, m), 3.30-3.42 (2H, m)， 3.50-3.62 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.96 (2H， br), 8.01 (1H, s), 8.38 (1H， s)， 9.04 (1H, brs), 10.03 (1H, brs). 実施例 23
4 -アミノ- 2 -ネオペンチル- 1-ォキソ -1， 2-ジヒド口- 3-ィソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル
2 -シァノ安息香酸 (l.OOg) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール （LlOg) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (1.60 g) 、 お よびトリェチルァミン （1.00 g) の DMF. (10 ml) /ァセトニトリル （20 ml) 溶液に、 2- (ネオペンチルァミノ）酢酸 tert-ブチルエステル（1.40 g)を添加し、 室温で 20時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を水とブラインで順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮し た。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフィ一で精製して無色油状物を得 た。 この油状物の THF (20ml)溶液に、 0 °Cでカリウム tert-ブトキシド (115 nig) を添加し、 その混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応液を 10%クェン酸 水溶液 （150 ml) に注ぎ 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水とブラインで順 次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカ ゲルクロマトグラフィーで精製した後、 酢酸ェチルとへキサンを用いて結晶化 して、 淡黄色結晶の表題化合物 （50 mg) を得た。
'H-NMR(CDC13) 6 : 0.86 (9H， s) , 1.61 (9Η, s)， 4.40 (2H, br), 5.07 (2H, brs), 7.59-7.90 (3H, m), 8.52 (1H, d， J=7.9 Hz).
実施例 24
6， 7 -ジク口口- 4 -（1H -ィンドール- 2-ィルメ卜キシ） -2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1, 2-ジヒドロ- 3-ィソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例 3で得た 6， 7 -ジクロロ- 4-ヒドロキシ- 2 -ネオペンチル- 1 -ォキソ -1， 2 - ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル （375 mg) とィンド ール- 2-カルビノール （152 mg) から、 実施例 4と同様にして、 淡黄色結晶の表 題化合物 (75 mg) を得た。
'H-NM (CDC13) δ : 0.98 (9H， s), 1.62 (9H， s)， 4.06 (2H, br), 5.22 (2H, brs), 6.57 (1H， s), 7.10-7.25 (2H, m), 7.39 (1H， d， J=8.1 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.85 (1H, s)， 8.50 (1H, s), 8.82 (1H, brs).
実施例 25
N -（卜ァザビシクロ [2.2.2]ォクト- 3-ィル） - 6, 7 -ジク口口- 4 -メトキシ -2-ネオ ペンチル- 1-ォキソ -1,2 -ジヒドロ- 3-イソキノリンカルポキサミド 塩酸塩 実施例 16 (1)で得た 6， 7-ジクロロ- 4-メトキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1,2 -ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 （210 mg) と 3-ァミノキヌクリジン 2塩酸塩 （141 mg) から、 実施例 19と同様にして、 淡黄色結晶の表題化合物 (35 mg) を得た。 .
'H-N RCDMSO-d^ δ ： 0.89 (9Η, s), 1.70-2.20 (4H, m), 2.90-3.02 (2H, m), 3.12-3.30 (3H, m), 3.66-3.78 (4H, i), 3.82-4.12 (2H, m), 4.38 (2H, br), 8.04 (1H, s), 8.39 (1H, s), 9.32 (1H, d, J=6.9 Hz), 9.61 (1H, brs). 実施例 26
6， 7 -ジクロロ- 4 -ヒドロキシ- 2-ネオペンチル-卜ォキソ -1, 2-ジヒド口- 3-ィソ キノリンカルボン酸メチルエステル
455-ジクロロフタル酸無水物 （27.1 g) , 2- (ネオペンチルァミノ）酢酸メチ ルエステル (23.6 g) およびトリェチルァミン (25.3 g) のテトラヒドロフラ ン （120 ml)溶液を室温で 3日間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 1規定塩酸 水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、 減圧下濃 縮し、 残留物を酢酸ェチルとへキサンを用いて結晶化して、 橙色結晶を得た。 この結晶の DMF (100 ml) 溶液に、 炭酸カリウム （15.8 g) とヨウ化メチル (10.8 g) を添加し、 その混合物を室温で 1 5時間撹拌した。 反応液を水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水とブラインで順次洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物を酢酸ェチルとへキサンを用い て結晶化して、 淡橙色結晶を得た。 この結晶の THF (200 ml) 溶液に、 28% ナトリウムメトキシド /メタノール溶液 （10.0 g) を o°cで添加し、 その混合物 を室温で 30分間撹拌した。 反応液を 1 規定塩酸水溶液に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を水とブラインで順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物を酢酸ェチルとへキサンを用いて結晶化し て、 白色結晶の表題化合物 （5.47 g) を得た。 'H-NMRCCDClg) δ ： 0.83 (9H, s), 4.02 (3H, s)， 4.70 (2H, br), 8.23 (1H, s), 8.53 (1H, s)， 10.65 (1H, s).
実施例 2 7
6,7-ジクロロ- 4- (1H-インドール- 3-ィルメトキシ）- 2-ネオペンチル -卜ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例 3で得た 6， 7 -ジクロロ- 4 -ヒドロキシ- 2 -ネオペンチル-卜ォキソ -1， - ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル （350 mg) とインド ール -3-カルビノール （154 mg) から、 実施例 4と同様にして、 黄色結晶の表題 化合物 （60 mg) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.07 (9Η, s)， 1.49 (9H, s), 3.15 (1H， d, J=14.0 Hz), 3.56 (1H, d， J=15.5 Hz), 3.82-3.92 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.97-7.13 (3H, m), 7.35 (1H, d， J-7.2 Hz), 7.62 (1H， s), 7.87 (1H, brs), 8.01 (1H, s) .
実施例 2 8
6, 7-ジクロロ- 4-メトキシ- 2 -ネオペンチル-卜ォキソ -1， 2-ジヒド口- 3 -ィソキ ノリンカルボン酸メチルエステル
実施例 2 6で得た 6， 7-ジクロロ- 4-ヒドロキシ -2-ネオペンチル- 1-ォキソ - 1,2-ジヒドロ- 3 -イソキノリンカルボン酸メチルエステル （2.00 g) とヨウ化 メチル（1.59g) から、 実施例 5と同様にして、 無色結晶の表題化合物 （250 mg) を得た。
'H-N R(CDC13) <5 ： 0.92 (9H, s), 3.87 (3H, s)， 3.98 (3H, s), 4.06 (2H, br), 7.86 (1H, s)， 8.52 (1H, s) .
製剤例 1
本発明における式 （I) で表される化合物またはその塩を有効成分として含 有する RFRP受容体機能調節剤は、 例えば次のような処方によって製造する ことができる。
1. カプセル剤
.(1) 実施例 1で得られた化合物 40mg
(2) ラク 1 ス Ί Omg (3) 微結晶セルロース 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセル 12 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の ΓΖ2を混和した後、 顆粒化する。 れに残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2. 錠剤
(1) 実施例 1で得られた化合物 4 Omg
(2) ラクトース •58mg
(3) コーンスターチ 18mg
(4) 微結晶セルロース 3. 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5 mg
1錠 12 Omg
(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) の 2 '3および (5) の 2を混和した後、 顆粒化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型す 製剤例 2
日局注射用蒸留水 5 Omlに実施例 1で得られた化合物 5 Omgを溶解した 後、 日局注射用蒸留水を加えて 10 Omlとする。 この溶液を滅菌条件下でろ 過し、次にこの溶液 1 m 1ずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、 凍結乾燥して密閉する。
試験例 1 ヒト型 OT 7T 022発現 CHO細胞を用いた試験化合物の結合阻 害活性評価
(1) ヒト型 RFRP— 3のョ一ド標識体 (Y-RFRP- 3) の作成 ヒト型 OT7T022発現 CHO細胞に対して内因性ヒト型 RFRP— 3 ( hRFRP-3-28) と同等の結合阻害活性を有する h R F R P— 3— 8 ( 配列： Va l— P r o— As n— Leu— P r o— G i n— Ar g— Phe— ami de) の N末端に T y r残基を付加したペプチド （Y— RFRP— 3) - (配列： Ty r— Va l—： P r o— A s n— Leu— P r o— G i n— Ar g — Phe— ami d e) (0. 1 mM) 20 1と蒸留水 10 ^ 1を混合、 そ こにラクトペルォキシダーゼ液 （シグマ、 l O gZmLに 0. 1M HEP ES-NaOH, pH7. 0を用いて調製） 20 1、 I do i ne— 125 (アマシャム、 IMS— 30、 74MB q) 10 0. 005% 過酸化 水素（和光純薬） 20^ 1を順次混合、 室温で 10分静置した後、 0. 1% Τ FA—水 600 1を添加して逆相 HP LCにて分離、 ラベル化されたもの のピークを分取して、 等量の結合実験用バッファー （50mM Tr i sHC 1 (pH7. 5) ， 0. 1 % B S A, 5mM EDTA, 0. 5mM PM S F, 20 g/mL 1 e u p e p t i; n, 0. 1 \i g/mL p e p s t a t i n A， 4 /mL E- 64) を添加し、 直ちに氷上に保管した。 一 部を 1 100希釈してァーカウンタ一で放射活性を測定し、 残りの標品は分 注して一 30°Cにて保存した。
(2) 結合阻害活性評価
96ウェルマイク口プレートに反応バッファー ( 50 mM Tr i s—HC 1 , 5mM EDTA, 0. 1 % B S A, 0. 5mM PMS F, 20 , g / m.1 1 e u p e p t i n, 0. l ug, / 1 e p s t a t i n A, 4^ g/m 1 E- 64, 10 mM MgC 12, pH7. 5) で希釈した 1 II g膜画分、化合物および125 Iにてラベル化した Y— R F R P— 3を 100 p Mになるように添加し 室温で 1. 5時間反応させた。 非特異的な結合の測定 には、 さらに非標識の Y— RFRP—3を 100 pMになるように添加した。 次に、 セルハーべスター （パーキンエルマ一） を使用して反応液を濾過するこ とで膜画分をュニフィル夕一 GF/C (パーキンエルマ一) に移し、 冷却した 5 OmM Tr i sバッファ一 (ρΗ7. 5) で 5回洗浄した。 フィルタ一を 乾燥後、 マイクロシンチ 0 (パッカード) をフィル夕一に加え、 トップカウン ト （パッカード） で放射活性を計測した。
ヒト型〇Τ 7Τ022に対する試験化合物の結合阻害活性 （ I C5()値） を 〔 表 1〕 に示す。
〔表 1〕
試験化合物 i c5。値
参考例 12 <1 実施例 1 <1 Μ
実施例 3 <1 liM
実施例 1 0 <1 fiM
これより、 本発明の化合物 （I) は優れた RFRP受容体拮抗作用を有する ことがわかる。
試験例 2 ヒト型 OT7T0 2 2発現 CHO細胞を用いた CAM P産生抑制試 験系での化合物のアンタゴニス卜活性試験
試料化合物のアンタゴニスト活性を、 ヒト型 OT 7T022を発現させた C H〇細胞の細胞内 c AMP産生抑制試験系で測定した。 c AMP産生抑制試験 では、 アツセィバッファ一として H a n k s ' b a l an c e d s a l t s o 1 u t i on (ギブコ） に 2 OmM HEPES pH 7. 4、 0. 1 % ゥシ血清アルブミン、 0. 2mM 3 - i s obu t y l— 1— me t hy l x an t h i ne (シグマ) 添加したものを用いた。 試料化合物は. アツセィ バッファ一で、 終濃度 10-5M、 10— 6M、 10— 7M、 10— 8M、 10"10Μ となる様調製した。 ァゴニスト：ヒト型 RFRP— 3— 8 (Va l— P r o— As n— Leu— P r o— G i n— Ar g— Phe— ami d e) は、 40η M (終濃度 20 nM) に、 フオルスコリンを 4 / M (終濃度 2 M) 添加した アツセィバッファーで希釈した。 ヒト型 OT 7 T022発現 CHO細胞を 96 穴プレートに 4X 104個/ we 1 1で継代し、 37。C、 5 %C02、 95 % a i rで一日培養した。 一日培養したプレートは、 アツセィバッファー (150 1) で 2回洗浄後 30分、 37°C、 100 % a i rで 30分培養した。 ァッ セィバッファ一 (150 ^ 1) で 2回洗浄後、 試料化合物溶液 50^ 1、 次い でァゴニスト +フオルスコリン溶液 50 a 1を添加して、 よく攪拌した後 30 分、 37°C、 100%a i rで 30分培養した。 細胞内 c AMP量は、 c AM P-S c r e en™ S y s t em (AB I ) を用い、 本キットのプロトコル に従い測定した。
試験化合物のアン夕ゴニスト活性を 〔表 2〕 に示す。
-〔表 2〕
実施例 1 <5 M 実施例 3 <5 Μ
これより、 本発明の化合物 （I) は優れた RFRP受容体拮抗作用を有する ことがわかる。
試験例 3 ラッ卜型 ΟΤ7Τ 022発現 CHO細胞を用いた試験化合物の結合 阻害活性評価
(1) ラット型 ΟΤ 7 T O 22発現 CHO細胞膜画分の調製
ラット型 OT7T 022発現 CH〇細胞を培養したフラスコを 5mM ED TAZPBSで洗浄、 5mM E D T A/P B Sで細胞を剥がし、 遠心して細 胞を回収、 25mLの 膜画分調製用バッファ一 （5 OmM Tr i s—HC 1， pH7. 5、 5mM EDTA、 0. 5mM PMSF (和光純薬社製） 、 2 0 μ. g/mL 1 e u p e p t i n (ぺプチド研究所製) 、 0. 1 g/m L p e p s t a t i nA (ペプチド研究所製） 、 4 gZmL E- 64 ( ペプチド研究所製） ） に懸濁、 ポリトロンを用い氷上でホモジナイズした （1 2, 000 r pm、 15秒 3回） 。 これを、 高速冷却遠心機にて 4°C、 1， 000 g¾ 10分遠心し 上清を回収した。 沈殿に 25 mLの膜画分調製用バ ッファーを加え、 同様の操作で上清を回収した。 これら上清をまとめ、 セルス トレーナーにかけた後、 超遠心機用チューブに分注し、 4 、 100, 000 g、 1時間遠心した。 ペレットを少量の膜画分調製用バッファーに懸濁し、 テ フロン (登録商標) ホモジナイザーを用いて懸濁した後、 一部を用いて蛋白量 を測定し、 残りを分注して一 80 にて保存した。
(2) ラット型 OT7T022発現 C H O細胞膜画分に対する試料化合物の結 アツセィ用バッファー （5 OmM Tr i s—HC l, pH7. 5、 5mM EDTA、 0. 5mM PMSF, 2 0 g/mL 1 e u p e p t i n, 0. 1 g/mL p e p s t a t i nA、 4 g/mL E— 64、 0. 1 % ゥシ血清アルブミン、 l OmM MgC 12) を用いて、 ラット型〇T7T 022発現 CHO細胞の膜画分は終濃度 0. 75^g/we 1 1、 Y-RFR P— 3ョード標識体は終濃度 100 pMとなるよう希釈した。 試料化合物は、 10— 2M又は 10— 3Mのストック溶液を、 終濃度が 10一5 M、 10_6M、 10 一7 M、 10— 8M、 10— 9M、 10-10M、 10— 1 となるようアツセィ用バ ッファーで希釈した。 非特異的結合用として終濃度 10— 5Mの hRFRP—3 一 8を調製した。 ポリプロピレン製 96穴プレートを用いて、 調製した試料溶 液、 非特異的結合用液、 全結合用としてアツセィパファーを 50 1分注し、 ョ一ド標識体希釈液 25 1を添加して攪拌後、 ラット型 OT7T022発現 CHO細胞膜画分溶液 25 1を分注して攪拌、 室温 1時間半インキュベート した。 これを、 96穴プレート用セルハーべスター （パッカード） を用いて、 洗浄用バッファ一 （5 OmM T r i s -HC 1 , H7. 5) で予め湿らせ たュニフィルタ一 （パーキンエルマ一） に移し、 6回洗浄用緩衝液で洗浄した 後、 充分に乾燥させた。 マイクロシンチ 0 (パッカード） を 50 i 1分注して トップカウント (パッカード)で放射活性を測定し、 3連でデ一夕を解析した。 ラット型 OT 7T022に対する試験化合物の結合阻害活性 （ I C 50値） を 〔 ^ 3 j に不 ^。
〔表 3〕
試験化合物 I C5。値
実施例 1 <1 ιιΜ
実施例 3 く 1 M
これより、 本発明の化合物 （I) はラット型 RFRP受容体に対しても優れ た結合作用を有することがわかる。
試験例 4 RFRPの血糖上昇作用
RFRPとして、 配列番号： 3で表わされるアミノ酸配列の第 56番目 （Ser ) 〜第 92番目 (Phe) のアミノ酸配列からなるヒト RFRP— 1 (37ァミノ 酸） を用いた。 以下、 このペプチドを RFRP— 1と略記する。
RFRP-1の末梢投与による血糖値に及ぼす影響を検討するため、 自由行 動下採血用の手術を行った。 成熟 Wi s t a r系雄性ラット （手術時体重 31 0〜350 g) をベントパルピタール 5 OmgZk gの腹腔内投与にて麻酔し た。 解剖用パッドの上に背位に固定し、 左側の類静脈を露出させた。 ポリェチ レンチューブ SP 35 (内径 5mm、 外径 9mm、 夏目製作所） を約 30 c mの長さに切り、 200単位 Zm 1のへパリン含有生理食塩水で満たし た後、 頸静脈に約 4. 5 cm揷入し固定した。 チューブのもう一端は背側の皮 下を通して頸部 （背側） より露出させた。
術後一晩待ってから、 RFRP— 1投与前に用量 lm 1のッベルクリン用注 射筒と 25ゲージ注射針 （いずれもテルモ社） を用いて 300 ^ 1の血液を採 取した。 血液凝固を防止するため、 注射筒には予め 3mgZm 1 EDTAを 含む 300 K I U/m 1 a p r o t i n i n溶液を 3 n 1入れておいた。 大 塚生理食塩水または RFRP— 1 ( (株） ペプチド研究所） （17， 80， 170 nmo 1) ) の 1 mL生理食塩水溶解液をチューブより 1 mLZK gで 静脈投与した。 静脈投与の開始時点から 0、 5、 15、 30、 60分後に類静 脈より 300 1ずつ採血した。 採血した血液は微量高速冷却遠心機 （MR - 150、 トミー精ェ） を用いて遠心 （13， 000 r pm、 5分間） し、 上 清 （血漿） を回収した。 血中ダルコ一ス濃度は、 フジドライケム 3500 (F U J I F I LM社） を用いて測定した。 図 1に示すごとく R F R P— 1 10 nmo 1 /kg投与群は生理食塩水投与群に比し、 静脈投与 5分および 15分 後に有意な（pく 0. 05s n = 4)血中グルコース濃度の上昇作用を示した。 試験例 5 RFRPの塍グルカゴン分泌促進作用
R F R P— 1の血中グルコース濃度上昇作用についてそのメカニズムを検討 するため 血中グルコース濃度に変動を与えるホルモンとして知られている血 中グルカゴンおよびインスリン濃度に対する RFRP— 1の影響について検討 した。 成熟 W i s t a r系雄性ラット (手術時体重 310〜350 g) に対し 自由行動下採血用の手術を行った。 術後一晩待ってから、 RFRP— 1投与前 に用量 lmlのッベルクリン用注射筒と 25ゲージ注射針 (いずれもテルモ社 ) を用いて 300 1の血液を採取した。 血液凝固を防止するため、 注射筒に は予め 3mgZml EDTAを含む 30 OK I U/m 1 ap r o t i n i n溶液を 3 ti 1入れておいた。 大塚生理食塩水または R FRP- 1の生理食塩 水溶解液（80 nmo 1/mL)をチューブより 1 mLZK gで静脈投与した。 静脈投与の開始時点から 1、 3、 5、 15分後に類静脈より 300 1ずつ採 血した。 採血した血液は微量高速冷却遠心機 （MR— 150、 トミー精ェ） を 用いて遠心 （13， 000 r pm、 5分間） し、 上清 （血漿） を回収した。 血 中グルカゴン濃度はグルカゴンキット 「第一」 （第一ラジオアイソトープ研究 所） 、 血中インスリン濃度はラットインスリン [1251] 、 アツセィシステム （ Ame r s h am B i o s c i enc e s) を用いて測定した。 図 2に示す ごとく RFRP— 1投与群は生理食塩水投与群に比し、 投与 2分後で有意 （p <0. 01) な血中グルカゴン濃度の上昇が認められ、 投与 5分後においても 有意 （P<0. 01) な上昇は持続した。 一方、 血中インスリン濃度は RFR P— 1投与による変動は認められなかった （図 3) 。 これらの結果および RF RP— 1投与群では、 血中グルカゴン濃度の上昇の後に血中グルコース濃度の 上昇が見られることから、 RFRP— 1静脈投与による血中グルコース濃度の 上昇作用は、 RFRP— 1によるグルカゴン分泌刺激によって引き起こされる ものと考えられた。
試験例 6 RFRPの記憶消去促進作用
RFRP神経が扁桃体に投射していることから RFRPの扁桃体依存性 の記憶 ·学習能力への関与を検討するため RFRP- 1の脳室内投与によ る音手が、力 り言式験 (c u e d f e a r c ond i t i on i ng.) での 影響を検討した。 成熟 W i s t a r系雄性ラット （手術時体重 280 32 0 g) をペントバルピタール 5 OmgZk gの腹腔内投与にて麻酔し、 ラッ 卜脳定位固定装置に固定した。切歯用バーはイン夕一オーラルラインから 3. 3 mm低くした。頭蓋骨を露出し、脳室内にガイドカニューレ AG— 12 (内 径 0. 4ι 外径 0. 5 mm、 エイコム） を埋め込むために歯科用ドリル を用いて骨に穴を開けた。 また、 その周囲 4箇所にアンカ一ビスを埋めた。 ステンレス製ガイドカニューレ、 AG- 12を、 その先端が側脳室の上部に 位置するように挿入した。 定位座標は、 P ax i n o sと Wa t s on (1 986) のアトラスに従い、 ブレダマより、 AP — 0. 8mm L 1. 5mm H 4. 5mmとした。 ガイド力ニューレは瞬間接着剤と歯科用セ メントおよびアンカービスで頭蓋骨に固定した。 ガイドカニューレにはステ ンレス製ダミ一力ニューレ、 AD— 12 (外径 0. 35mm、 エイコム社） を挿入し、 キヤブナイト （エイコム社） で固定した。 術後、 ラットは個別の ケージで飼育した。 回復期間を術後 1週間とし、 その間十分ハンドリングを 行った。
音手がかり試験は、 まずトレーニングセッションとしてラットをショックチヤ ンバーに入れ 2分間馴化した後、 30秒間の音刺激を与えた直後に電気刺激 2. 5mAを 2秒間与え 28秒間の休息を与えるサイクルを 5回繰り返した （計 5 分間）。 試験後、 2分間チャンバ一内に放置した後、 元のケージに戻した。 次に テストセッションとして上記トレーニングの 24時間後 （1日目） および 48 時間後 （2日目） に、 ラットをトレーニング時と同じチャンバ一に入れて 30 秒間の音刺激を 5回トレーニング時と同じタイミングで与え、 チヤンバーに入 れてから 5分間の行動を観察した。 行動解析は、 解析ソフト F r e e z e F r ame (A c t i m e t r i c社） を用いて行った。 音刺激により変化率 15 以下の行動が観察された場合をフリージングと定義した。 RFRP- 1 (3 n mo 1) および生理食塩水 (大塚製薬) を卜レーニング前後およびテスト前に 脳室内へ投与した。 実験匹数は、 各群とも 12匹づつで行った。 本試験の条件 として、 実験室に試験動物を連れてくる際の道順を毎回変更し、 実験動物は実 験を行う部屋と別の部屋に待機させた。 図 4に示すごとく R F R P— 1投与群 は生理食塩水投与群に比し、 フリージングの割合が 2日目において顕著に低下 した （生理食塩水投与群； 46. 5%、 1¾?投与群； 35. 5%)o これら の結果から、 R F R Ρ— 1は記憶消去促進作用を示すことが分かった。 産業上の利用可能性
本発明の化合物 (I) もしくはその塩またはそのプロドラッグは、 優れた RFRP受容体機能調節作用を有し、 優れた経口吸収性を示すことから、 安 全かつ有効な医薬として、 鎮痛剤、 モルヒネ等の鎮痛作用促進剤、 モルヒネ 等による耐性回避剤、 プロラクチン分泌調節剤、 脬グルカゴン分泌抑制剤、 血糖低下剤、 尿生成抑制剤、 膀胱収縮抑制剤などとして用いられる。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000135_0001
〔式中、 環 Aは置換されていてもよい芳香環を、 Xは結合手、 0、 NR4 (R4 は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示す） または置換されていてもよいアルキレン基を、 R1は置換されて いてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、 R 2は式一 CO YR5 (Yは結合手、 置換されていてもよいアルキレン基、 〇、 Sまたは NR6 (R 6は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を示す） を、 R5は置換されていてもよい炭化水素基または置換され ていてもよい複素環基を示す） で表される基、 置換されていてもよい炭化水素 基または置換されていてもよい複素環基を、 R3は置換されていてもよい炭化水 素基 置換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 置換されていてもよいアミノ基または式一 S (0) nR7 (R7は置換されてい てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、 nは 0〜2の整 数を示す) で表される基を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩またはそ のプロドラッグを含有することを特徴とする R F RP受容体機能調節剤。
2. R3が置換されていてもよいヒドロキシ基である請求項 1記載の剤。
3. 式
Figure imgf000135_0002
〔式中、 環 Bは置換されていてもよいベンゼン環を、 他の記号は請求項 1記載 と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ を含有する請求項 1記載の剤。
4. 式
Figure imgf000136_0001
〔式中、 環 Bは置換されていてもよいベンゼン環を、 Zは結合手、 置換されて いてもよいアルキレン基、 0、 Sまたは N R 1 Q (R 1 Qは水素原子、 置換されて いてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す） を、 R 8お よび R 9はそれぞれ置換されていてもよい分岐状の炭化水素基を、 他の記号は請 求項 1記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩またはそのプ ロドラッグを含有する請求項 1記載の剤。
5 . 式
Figure imgf000136_0002
〔式中、 環 Bは置換されていてもよいベンゼン環を、 R 1 1は置換されていても よいヒドロキシ基を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩またはそのプロ ドラッグを含有する請求項 1記載の剤。
6 . 鎮痛剤、 他の鎮痛薬の鎮痛作用促進剤または他の鎮痛薬による耐性回避剤 である請求項 1記載の剤。
7 . プロラクチン分泌調節剤である請求項 1記載の剤。
8 . 高プロラクチン血症、 下垂体腺腫瘍、 間脳腫瘍、 月経異常、 ストレス、 自 己免疫疾患、 プロラクチノーマ、 不妊症、 インポテンス、 無月経症、 乳汁漏症、 末端肥大症、 キアリ 'フロンメル （Chiari- Fro匪 el) 症候群、 アルゴンッ-デル 'カスティ口 （Argonz- del Castilo) 症候群、 フォーべス .アルブライト （ Forbes-Albright) 症候群、 乳癌リンパ齓 シーハン症候群または精子形成異常 の予防 ·治療剤である請求項 1記載の剤。
9. 塍グルカゴン分泌抑制剤、 .血糖低下剤または尿生成抑制剤である請求項 1 記載の剤。
10. 糖尿病、 耐糖能障害、 ケトーシス、 アシドーシス、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 頻尿、 夜尿症、 高脂血症、 性機能障害、 皮膚 疾患、 関節症、 骨減少症、 動脈硬化、 血栓性疾患、 消化不良または記憶学習障 害の予防 ·治療剤である請求項 1記載の剤。
0 11. 膀胱収縮抑制剤である請求項 1記載の剤。
12. 尿失禁、 下部尿路疾患、 過活動膀胱による切迫尿意、 または過活動膀胱 を伴った低緊張性膀胱の予防 ·治療剤である請求項 1記載の剤。
13. 式
Figure imgf000137_0001
5 〔式中、 環 Βは置換されていてもよいベンゼン環を、 Xは結合手、 〇、 NR4 ( R4は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示す） または置換されていてもよいアルキレン基を、 Ζは結合手、 置換されていてもよいアルキレン基、 〇、 Sまたは NR1Q (R1Qは水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すΠ )を、 R12および R13はそれぞれ置換されていてもよい C3以上の炭化水素基を 、 R3は置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置 換されていてもよいヒドロキシ基、 置換されていてもよいアミノ基または式— S (〇） nR7 (R7は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていて .もよい複素環基を、 nは 0〜2の整数を示す） で表される基を示す。 〕 で表さ5 れる化合物またはその塩 （ただし、 6-フルォロ- 4-ヒドロキシ- 2-ネオペンチル -卜ォキソ- 1， 2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 tert -プチルエステル、 4 - ブトキシ- 6-フルォ口- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-イソキノリ ンカルボン酸 tert-ブチルエステル、 7-ベンジルォキシ- 4 -ヒドロキシ- 2-イソ ブチル -1-ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエス テルおよび 6-ベンジルォキシ- 4-ヒドロキシ -2-イソブチル -1-ォキソ -1, 2 -ジヒ ドロ- 3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステルを除く） 。
14. Xがメチレン基である請求項 13記載の化合物。
15. Zが酸素原子である請求項 13記載の化合物。
16. R 12が tert-ブチル基である請求項 13記載の化合物。
17. R 13が tert-ブチル基である請求項 13記載の化合物。
18. R3が置換されていてもよいヒドロキシ基である請求項 13記載の化合物
9. 式
Figure imgf000138_0001
〔式中、 環 Bは置換されていてもよいベンゼン環を、 R11は置換されていても よいヒドロキシ基を示す。 〕 で表される請求項 13記載の化合物。
20. ( i ) 7 -ブロモ -4-ヒドロキシ- 2-ネオペンチル-卜ォキソ -1， 2-ジヒドロ イソキノリン- 3-カルボン酸ェチルエステル、 (ii) 8-ヒドロキシ- 6-ネオペン チル- 5-ォキソ - 5， 6 -ジヒドロ [1, 3]ジォキソ口 [4， 5-g]イソキノリン- 7-カルボ ン酸ェチルエステル、 （iii) N - {2- [ベンジル（メチル）ァミノ]ェチル卜 6， 7 -ジ クロ口- 4」メトキシ- 2-ネオペンチル -1-ォキソ -1,2-ジヒドロ 3-イソキノリンカ ルポキサミド、 （iv) 6， 7-ジクロロ -4-ヒドロキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-イソキノリンカルボン酸メチルエステルもしくは （V) 6,7- ジクロロ- 4-メトキシ- 2-ネオペンチル- 1-ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3-イソキノリ ンカルボン酸メチルエステル、 またはその塩。
21. 請求項 13または請求項 20記載の化合物のプロドラッグ。
22. 請求項 13または請求項 20記載の化合物またはそのプロドラッグを含 有してなる医薬。
23. RFRP関連病態または RFRPが関与する疾患の予防 ·治療剤である. 請求項 22記載の医薬。
> 24. 哺乳動物に対して、 式
Figure imgf000139_0001
〔式中、 環 Αは置換されていてもよい芳香環を、 Xは結合手、 〇、 NR4 (R 4は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示す) または置換されていてもよいアルキレン基を、 R1は置換さ れていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、 R 2は式 -COYR5 (Yは結合手、 置換されていてもよいアルキレン基 , 0, Sまた は NR6 (R6は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換され ていてもよい複素環基を示す) を、 R 5は置換されていてもよい炭化水素基ま たは置換されていてもよい複素環基を示す） で表される基、 置換されていて もよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、 R3は置換されて いてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていても よいヒドロキシ基、 置換されていてもよいアミノ基または式一 S (〇) nR7
(R 7は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素 環基を、 nは 0〜2の整数を示す） で表される基を示す。 〕 で表される化合 物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴と する R F R P受容体の機能調節方法。
25. RF R P受容体機能調節剤を製造するための式
Figure imgf000140_0001
〔式中、 環 Aは置換されていてもよい芳香環を、 Xは結合手、 〇、 NR4 (R 4は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示す） または置換されていてもよいアルキレン基を、 R1は置換さ れていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、 R2は式 -COYR5 (Yは結合手、 置換されていてもよいアルキレン基、 〇、 Sまた は NR6 (R6は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換され ていてもよい複素環基を示す） を、 R5は置換されていてもよい炭化水素基ま たは置換されていてもよい複素環基を示す） で表される基、 置換されていて もよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、 R 3は置換されて いてもよい炭化水素基 置換されていてもよい複素環基 置換されていても よいヒドロキシ基、 置換されていてもよいアミノ基または式一 S (〇） nR7
(R 7は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素 環基を、 nは 0〜2の整数を示す) で表される基を示す。 〕 で表される化合 物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
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