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WO2004082683A1 - 慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤 - Google Patents

慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤

Info

Publication number
WO2004082683A1
WO2004082683A1 PCT/JP2004/003554 JP2004003554W WO2004082683A1 WO 2004082683 A1 WO2004082683 A1 WO 2004082683A1 JP 2004003554 W JP2004003554 W JP 2004003554W WO 2004082683 A1 WO2004082683 A1 WO 2004082683A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
chronic skin
therapeutic
pyridyl
methoxyspiro
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2004/003554
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Daisuke Harada
Shigehiro Masaki
Haruhiko Manabe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to US10/548,639 priority patent/US20060173028A1/en
Priority to CA002519026A priority patent/CA2519026A1/en
Priority to AU2004222432A priority patent/AU2004222432A1/en
Priority to MXPA05009921A priority patent/MXPA05009921A/es
Priority to EP04721318A priority patent/EP1621196A4/en
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority to JP2005503713A priority patent/JPWO2004082683A1/ja
Priority to HR20050905A priority patent/HRP20050905A2/hr
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to chronic dermatitis (eg, contact dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, monetary eczema, Vidal lichen, autosensitizing dermatitis, stasis Dermatitis, sebum deficiency eczema, psoriasis, etc.) and Z or prophylactic agents.
  • chronic dermatitis eg, contact dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, monetary eczema, Vidal lichen, autosensitizing dermatitis, stasis Dermatitis, sebum deficiency eczema, psoriasis, etc.
  • Z or prophylactic agents eg, contact dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, monetary eczema, Vidal lichen, autosensitizing dermatiti
  • Phosphodiesterase is adenosine 3, 5 3 one cyclic mono Ho Sufeto (c AMP) or guanosine 3 ', 5' - decomposing cyclic monophosphate Hue one preparative (cGMP), regulate the intracellular concentration are doing.
  • One of the PDE's isozymes, PDE-IV is expressed on inflammatory cells such as monocytes, macrophages, B cells, T cells, and eosinophils, such as keratinocytes [Pretty Dish Journal, , Pharmaceuticals (Br. J. Pharmacol), 1997, Vol. 121, p. 221; Journal of Investigational Dermatology (J. Invest. Dermat o 1.) 1985, Vol. 84, p. 477; J. Pharmacol. Exp. The r. ⁇ , 1994, Vol. 271, p. 1167; Journal of Investigative Dermatology (J. Invest. Dermatol.), 1998, Book 110,
  • the PDE-IV inhibitor SB 207499 has been reported to inhibit delayed skin allergic reactions [Eur. J. Pharmac. o l.),
  • An object of the present invention is to provide 7- [2- (3,5-dichloro-4-pyridyl) -11-oxoethyl] -14-methoxyspiro [1,3-benzodioxo-1-lu 2,1,1-six-mouth pen.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient eg, contact dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, monetary eczema, Vidal moss
  • a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient eg, contact dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, monetary eczema, Vidal moss
  • psoriasis e.g, contact dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, monetary eczema, Vidal moss
  • the present invention relates to the following (1) to (6).
  • compound (I) the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I).
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, and phosphate, acetate, maleate, fumarate, and citrate.
  • Salts include organic acid salts
  • pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt, zinc
  • Pharmacologically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium
  • pharmacologically acceptable organic amine addition salts include morpholine and Addition salts such as viridine are exemplified, and pharmaceutically acceptable amino acid addition salts include glycine, phenylalanine, lysine, aspartic acid, and glutamic acid.
  • Compound (I) can be produced by the method described in WO 96/36624.
  • Compound (I) may have stereoisomers such as tautomers, but the therapeutic and / or prophylactic agent for chronic skin diseases of the present invention includes all possible isomers and Mixtures thereof can be used.
  • compound (I) when it is desired to obtain a salt of compound (I), when compound (I) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and when compound (I) is obtained in a free form, compound (I) may be appropriately purified. What is necessary is just to dissolve or suspend in a solvent, add an acid or a base, and isolate and purify.
  • Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also present in the chronic skin diseases of the present invention. It can be used for therapeutic and / or prophylactic agents.
  • Test Example 1 Inhibitory effect on mouse oxazolone-induced auricular edema response
  • mice Male, Nippon Chillers' Riva
  • the test was started at 7 weeks of age using animals that had gained weight and had no apparent abnormalities after acclimation.
  • the animals are housed in a breeding room at room temperature 19-25 ° C, humidity 30-70%, and illuminated for 12 hours a day (7 am-7 pm).
  • oxazolone manufactured by Sigma-Aldrich Co.
  • acetone manufactured by Kanto Kagaku
  • Compound (I) was dissolved in the antigen solution to a concentration of 5% by weight / volume to prepare an antigen solution in which compound (I) was dissolved.
  • 100 ⁇ L of the antigen solution was applied to the shaved abdomen of BALB / c mice for sensitization. Shaving of the abdomen was performed the day before sensitization.
  • an antigen solution or an antigen solution in which compound (I) was dissolved was applied to the front and back of the auricle by 10 ⁇ L each, for a total of 2 ⁇ L, to initiate the reaction.
  • the application site was always air-dried with a dryer.
  • the group in which the reaction was induced by the antigen solution was referred to as a solvent-administered group, and the group in which the reaction was induced by an antigen solution in which compound (I) was dissolved was referred to as a compound (I) -administered group.
  • the group to which no application was performed was the non-administration group.
  • the thickness of the pinna was measured using a dial thickness gauge (manufactured by Ozaki Seisakusho) immediately before and 24 hours after the reaction was induced by application, and the difference was defined as pinna edema.
  • the suppression rate (%) of pinna edema was calculated as follows.
  • Table 1 shows the results.
  • Test Example 2 Inhibitory effect on increase in pinna thickness in a mouse oxazolone repeated application dermatitis model
  • mice Male, Nippon Chillers' Riva
  • mice Male, Nippon Chillers' Riva
  • the test was started at 7 weeks of age using animals that had gained weight and had no apparent abnormalities. Animals are housed in a breeding room with room temperature of 19 to 25 ° C, humidity of 30 to 70% and illuminated for 12 hours a day (7 am to 7 pm). Were fed freely.
  • the experiment was performed with a slight modification of Kitagaki et al.'S method [J. Invest. Dermat. 1. 1955, Vol. 105, p. 749].
  • oxazolone (Sigma-Aldrich) was dissolved in acetone (Kanto Chemical) to prepare a 0.5% w / v oxazolone-acetone solution.
  • Compound (I) was dissolved in the antigen solution to a concentration of 5% by weight / volume to prepare an antigen solution in which compound (I) was dissolved.
  • 10 L of the antigen solution was applied to the auricle of BALB / c mouse to sensitize, and from day 7, 10 L antigen solution or compound (I) was dissolved in the same site. The reaction was induced by repeatedly applying the thawed antigen solution at 2 or 3 day intervals until day 28 after antigen sensitization.
  • the application site was always air-dried with a dryer.
  • the group in which the reaction was induced by repeated application of the antigen solution was referred to as a solvent-administered group, and the group in which the reaction was induced by repeated application of the antigen solution in which compound (I) was dissolved was referred to as a group to which the compound (I) was administered.
  • the group to which acetone was repeatedly applied was set as a non-administration group.
  • the thickness of the pinna on day 28 showing chronic skin irritations was measured.
  • the thickness of the pinna was measured using a dial thickness gauge (manufactured by Ozaki Seisakusho).
  • the suppression rate (%) of the increase in pinna thickness was calculated as follows.
  • Inhibition rate (%): X 100 Value of vehicle administration group-Value of non-administration group
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical preparations are those used for animals and humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention can contain Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment as an active ingredient. .
  • these pharmaceutical preparations are prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers and by any method well-known in the technical field of pharmaceuticals.
  • the most effective route for treatment may be oral or parenteral, for example, transdermal or intravenous.
  • Dosage forms include tablets, injections, external preparations and the like.
  • Suitable for oral administration for example, tablets are excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropyl cell mouth, fatty acid esters, etc.
  • excipients such as lactose and mannitol
  • disintegrants such as starch
  • lubricants such as magnesium stearate
  • binders such as hydroxypropyl cell mouth
  • fatty acid esters etc.
  • Surfactants plasticizers such as glycerin
  • preservatives such as benzoic acid and p-hydroxybenzoic acid esters.
  • Suitable for parenteral administration eg, for injection, are sterile aqueous solutions containing the active compound, which is preferably isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection can be prepared using a carrier composed of a salt solution, a glucose solution, or a mixture of saline and a pudose solution.
  • injections are selected from diluents, flavors, and excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, preservatives, etc. exemplified for oral preparations.
  • One or more auxiliary components may be added.
  • the dosage form suitable for the external preparation is not particularly limited, and the active ingredient is dissolved or mixed and dispersed in a base, and is formed into a cream, paste, jelly, gel, emulsion, liquid, or the like.
  • a base in which the active ingredient and transdermal absorption enhancer are dissolved or mixed and dispersed, for example, supports such as polyethylene, polyester, and polyethylene terephthalate Products spread on the top (pumps, tapes, etc.).
  • any pharmacologically acceptable base may be used, and conventionally known bases such as ointments, liniments, lotions and the like can be used.
  • sodium alginate Gelatin corn starch, tragacanth gum, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, xanthan gum, dextrin, carboxymethyl starch, polyvinyl alcohol, sodium polyacrylate, methoxyethylene-maleic anhydride copolymer, polyvinyl ether, polyvinyl alcohol Polymers such as lydone; oils such as beeswax, olive oil, cocoa oil, sesame oil, soybean oil, bakaki oil, laccase oil, beef oil, pork oil, lanolin; Hydroponic gel ointment (eg, Plastibase, manufactured by Taisho Pharmaceutical Co.); higher fatty acids such as stearic acid; higher alcohols such as cetyl alcohol and stearyl alcohol Polyethylene glycol; water and the like.
  • oils such as beeswax, olive oil, cocoa oil, sesame oil, soybean oil, bakaki oil, laccase oil, beef oil, pork oil, lanolin
  • the percutaneous absorption enhancer may be any pharmacologically acceptable agent, for example, alcohols such as methanol, ethanol, diethylene glycol, and propylene glycol; polar solvents such as dimethyl sulfoxide and dodecyl pyrrolidone.
  • Urea alcohols
  • esters such as ethyl laurate, isopropyl myristate, and cetyl octanoate
  • Azone olive oil
  • inorganic fillers such as kaolin, bentonite, zinc oxide, and titanium oxide; viscosity modifiers; antioxidants; pH regulators; humectants such as glycerin and propylene glycol; It may be added.
  • inorganic fillers such as kaolin, bentonite, zinc oxide, and titanium oxide
  • viscosity modifiers such as antioxidants; pH regulators
  • humectants such as glycerin and propylene glycol
  • auxiliary components can be added.
  • the dose and frequency of administration of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof will vary depending on the form of administration, the age and weight of the patient, the nature or severity of the condition to be treated, etc.
  • 0.01 mg to 1 g, preferably 0.05 to 5 O mg per adult is administered once to several times a day.
  • 0.001 to L 0 mg, preferably 0.01 to 1 O mg per adult is administered once or several times a day.
  • external preparations ointments, creams, etc.
  • these dosages and number of administrations vary depending on the various conditions described above.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method. 40 g of compound (I), 286.8 g of lactose and 60 g of potato starch are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose is added thereto. This mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this, 1.2 g of magnesium stearate was added and mixed, and the mixture was tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) equipped with an 8 mm diameter punch. Omg).
  • RT-15 type manufactured by Kikusui Co., Ltd.
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound (I) lg is dissolved in purified soybean oil, and 12 g of purified egg yolk lecithin and 25 g of glycerin for injection are added. This mixture is kneaded and emulsified to 100 Oml with distilled water for injection by a conventional method. The resulting dispersion was aseptically filtered using a 0.2-m disposable membrane filter, and then aseptically filled into glass vials in 2 ml increments for injection (per vial). Containing 2 mg of active ingredient).
  • An external preparation (ointment) having the following composition is prepared by a conventional method. While heating and stirring 65 g of white petrolatum, 25 g of propylene glycol was added thereto, and a mixture of 5 g of compound (I) and 5 g of cesyl octanoate was added thereto, and the mixture was heated with continuous stirring. And disperse. Then, slowly cool to a temperature of about 25 ° C and place in an appropriate container to obtain an external preparation (ointment).
  • the present invention 7- [2- (3, 5-dichloro-4-pyridyl) 1 Okisoe chill] one 4-methoxy-over-spiro [1, 3 Benzojiokiso Ichiru one 2 1 5 - cyclopentane] or a pharmaceutically
  • the present invention provides a therapeutic and / or prophylactic agent for treating chronic skin diseases, which comprises a salt acceptable as an active ingredient.

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Abstract

７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１'−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤を提供する。

Description

明 細 書
慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤
技術分野
本発明は、 慢性皮磨疾患 （例えば、 接触性皮^炎、 アトピー性皮膚炎、 脂漏性皮 膚炎、 貨幣状湿疹、 ビダール （Vidal) 苔癬、 自家感作性皮膚炎、 うっ滞性皮 膚炎、 皮脂欠乏性湿疹、 乾癬など） の治療および Zまたは予防剤に関する。
背景技術
ホスホジエステラーゼ （PDE)は、 アデノシン 3， , 53 一サイクリックモノホ スフェート ( c AMP)またはグアノシン 3' ，5' —サイクリックモノホスフエ一 ト （cGMP) を分解し、 その細胞内濃度を調節している。 PDEのァイソザィム のひとつである PDE— IVは、 単球、 マクロファ一ジ、 ' B細胞、 T細胞、 好酸球 のような炎症性細胞ゃケラチノサイトに発現しており [プリティヅシュ ·ジャーナ ル ·オフ、、 · ファーマコロジ一 （Br. J. Pharmaco l)、 1997年、 第 121卷、 p. 221.；ジャーナル ·ォブ ·ィンべスティゲイティブ'ダーマト ロジ一 （J. Invest. Dermat o 1. ) , 1985年、 第 84卷、 p. 477 ;ジャーナル ·ォプ ·ファーマコロジカル ·ェクスペリメンタル ·セラ ピ一（J. Pharmaco l. Exp. The r . ~)、 1994年、第 271卷、 p. 1167 ;ジャーナル ·ォブ ·ィンべスティゲイティブ ·ダーマトロジー (J. Invest. Dermat o l. ) 、 1998年、 簿 110卷、
p. 287]、 cAMPまたは cGMPの濃度を調節し、 炎症性細胞の炎症部位へ の浸潤や活性化、 ケラチノサイトの活性化の調節など、 炎症反応の制御に重要な役 割を果たしている [モレキユラ一'ファ一マコロジ一（Mo 1. Pharmaco l. )、 1995年、 第 47卷、 p. 1164；クリニカル 'ェクスペリメンタル ·アレル ギ一（Cl in. Exp. Al lergy)、 1995年、第 25巻、 p. 616]。 一方、 慢性皮膚疾患は、 皮膚病変部への炎症性細胞の浸潤や、 皮膚病変部での炎 症細胞の活性化、 ケラチノ'サイトの活性化などにより惹起される、 または悪化する と考えられている [ジャーナル ·ォブ ·アレルギー 'アンド 'クリニカル ·ィムノ ロジ一 （J. Al lergy Cl in. I mmun o 1. ) , 2001年、 l 第 107卷、 p. 871] 。 したがって、 PDE— IV阻害剤は慢性皮膚疾患の治 療ぉよび Zまたは予防剤として期待されている。
例えば、 動物モデルにおいて、 P D E— I V阻害剤である S B 207499は皮 膚遅延型アレルギー反応を抑制することが報告されている [ョ一口ビアン ·ジャー ナル ·ォブ ·ファーマコロジー (Eur. J. Pharmac o l. ) 、
2002年、 第 446卷、 ρ.195]。 また、 SB207499は慢性皮膚炎モデ ルにおいて治療効果を示すことが報告されている [ジャーナル ·ォプ ·ファ一マコ ロジカル .ェクスペリメンタル ·セラピー ( J . Pharmac o l. Exp. T h e r . )、 1998年、 第 287卷、 p.705]。
従来、 7— [2 - (3, 5—ジクロ口— 4一ピリジル） _1ーォキソェチル] 一 4ーメトキシースピロ [ 1， 3—ベンゾジォキソ一ル一 2， 1， ーシクロペンタン] またはその薬理学的に 容される塩を P D E— I V阻害剤として用いることが知ら れている （WO 96/36624号） 。 ' 発明の開示
本発明の目的は、 7— [2— (3, 5—ジクロロ— 4一ピリジル） 一 1—ォキソ ェチル] 一 4—メトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 2 , 1， ーシク 口ペン夕ン] またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性皮 膚疾患 （例えば、 接触性皮膚炎、 アトピー性皮膚炎、 脂漏性皮膚炎、 貨幣状湿疹、 ビダール （Vidal) 苔癬、 自家感作性皮膚炎、 うっ滞性皮膚炎、 皮脂欠乏性湿 疹、 乾癬など） の治療および/または予防剤を提供することにある。
本発明は以下の （1)〜（6) に関する。
(1) 式 （I)
Figure imgf000003_0001
で表される 7— [2— (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル) - 1ーォキソェチ ル] —4ーメトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 2 , 1' —シクロべ ンタン] またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性皮膚疾 患の治療および/または予防剤。
(2) 外用剤である （ 1 ) 記載の慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤。
(3) 式 （I)
Figure imgf000004_0001
で表される 7— [2 - (3， 5—ジクロ口一 4—ピリジル) 一 1ーォキソェチ ル] —4—メトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソールー 2， 1， ーシクロべ ンタン] またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする 慢性皮膚疾患の治療および/または予防方法。
(4) 外用剤として投与することを特徴とする （3) 記載の慢性皮膚疾患の治療 および Zまたは予防方法。
( 5 ) 慢性皮膚疾患の治療および Zまたは予防剤の製造のための式 （ I )
Figure imgf000004_0002
で表される 7— [2 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル) 一 1一ォキソェチ ル] —4—メトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 2， 1， ーシクロぺ ンタン] またはその薬理学的に許容される塩の使用。 (6) 慢性皮膚疾患の治療および Zまたは予防剤が外用剤である （5)記載の 7 - [2 - (3， 5—ジクロロ一 4一ピリジル） 一 1一才キソェチル] —4—メト キシースピロ [1, 3一ベンゾジォキソ一ルー 2 , 1， 一シクロペンタン] または その薬理学的に許容される塩の使用。
以下、 式 （I) で表される化合物を化合物 (I) という。
化合物 (I) の薬理学的に許容される塩は、 薬理学的に許容される酸付加塩、 金 属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミノ酸付加塩などを包含する。
.化合物 (I) の薬理学的に許容される酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸 塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩な どの有機酸塩があげられ、 薬理学的に許容される金属塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩などのアルカリ 土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩などがあげられ、 薬理学的に許容されるアン モニゥム塩としては、 アンモニゥム、 テトラメチルアンモニゥムなどの塩があげら れ、 薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、 モルホリン、 ビぺリジンな どの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるァミノ酸付加塩としては、グリシン、 フエ二ルァラニン、 リジン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの付加塩があげら 次に、 化合物 (I) の製造方法について説明する。
化合物 (I) は、 WO 96/36624号に記載の方法により製造することがで きる。
化合物 (I) には、 互変異性体などの立体異性体が存在し得るが、 本発明の慢性 皮膚疾患の治療および/または予防剤には、 これらを含め、 全ての可能な異性体お よびそれらの混合物を使用することができる。
化合物 (I) の塩を取得したいとき、 化合物 （I) が塩の形で得られるときはそ のまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られるときは、 化合物 (I) を適当な 溶媒に溶解または懸濁し、 酸または塩基を加えて単離、 精製すればよい。
また、 化合物 (I)およびその薬理学的に許容される塩は、 水または各種溶媒と の付加物の形で存在することもあるが、 これらの付加物も本発明の慢性皮膚疾患の 治療および/または予防剤に使用することができる。
次に、 化合物 (I) の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例 1 マウスォキサゾロン誘発耳介浮腫反応に対する抑制作用
6週齢の BALBZcマウス （雄性、 日本チヤ一ルス ' リバ一社） を実験に用い た。 少なくとも 1週間の検疫 '馴化の後、 体重増加が順調、 かつ外見上に異常が認 められない個体を用い、 7週齢で試験を開始した。 動物は室温 19〜25°C、 湿度 30〜70%、一日 12時間照明（午前 7時〜午後 7時）の飼育室にて、 プラスチヅ クゲージに 6匹ずつ収容し、 市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。 抗原溶液として、 ォキサゾロン （シグマ ·アルドリツチ社製） をァセトン （関東 化学社製）に溶解し、 0.5重量/容量％ォキサゾロン—アセトン溶液を調製した。 化合物 (I) を 5重量/容量％となるように抗原溶液に溶解し、 化合物 (I) が溶 解した抗原溶液を調製した。 抗原溶液 100〃Lを BALB/cマウスの剃毛した 腹部に塗布し感作した。 腹部の剃毛は感作前日に行った。 感作後 5日目に抗原溶液 または化合物 (I) が溶解した抗原溶液を耳介の表裏にそれぞれ 10〃Lずつ、 計 2 Ο iL塗布し反応を惹起した。塗布後、常に塗布部位をドライヤーで風乾させた。 なお、 抗原溶液により反応を惹起した群を溶媒投与群、 化合物 (I) が溶解した抗 原溶液により反応を惹起した群を化合物 (I)投与群とした。 また、 塗布を行わな かった群を非投与群とした。塗布により反応を惹起する直前と惹起後 24時間後に、 ダイアルシックネスゲージ （尾崎製作所社製） を用いて耳介の厚さを測定し、 その 差を耳介浮腫とした。 耳介浮腫の抑制率 （％) は下記にしたがって計算した。
^ ハ 溶媒投与群の値 ― 化合物 （I)投与群の値 11 n 0 n 抑制率 (%) 二 X 0 溶媒投与群の値 一 非投与群の値
その結果を第 1表に示す。 第 1表
投与群 用量 耳介浮腫 抑制率
( g/site) (x 0.01 mm)
非投与群 一 1
溶媒投与群 ― 43**
化合物 ( I ) 投与群 100 16"" 64%
m- P<0.01 (非投与群対比、 Wilcoxon rank sum test検定）
**： P<0.01 (溶媒投与群対比、 Wikoxon rank sum test検定） 溶媒投与群では、 非投与群に比べ有意な耳介浮腫の増加が認められた
(P = 0. 0049) o 一方、 化合物 (I) 投与群では、 耳介浮腫の上昇に対し有 意な抑制作用が認められ、 その抑制率は 64% (P = 0. 0051) であった。 上記の結果は、 化合物 (I) の投与により耳介浮腫を抑制することができること を示している。 したがって、 化合物 （I) またばその薬理学的に許容される塩は、 慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤として有用であると考えられる。
試験例 2 マウスォキサゾロン反復塗布皮膚炎モデルにおける耳介の厚さ増加に対 する抑制作用
6週齢の BALBZcマウス （雄性、 日本チヤ一ルス ' リバ一社） を実験に用い た。 少なくとも 1週間の検疫 *馴化の後、 体重増加が順調、 かつ外見上に異常が認 められない個体を用い、 7週齢で試験を開始した。 動物は室温 19~25°C、 湿度 30〜70%、一日 12時間照明（午前 7時〜午後 7時）の飼育室にて、 プラスチヅ クゲージに 6匹ずつ収容し、 市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。 実験は、 北垣らの方法 [ジャーナル 'ォブ 'ィンぺスティゲイティブ ·ダーマト ロジ一 （J. Invest. Dermat o 1. ) 1955年、 第 105卷、 p. 749] を若干改変して行った。
抗原溶液として、 ォキサゾロン （シグマ ·アルドリヅチ社製） をアセトン （関東 化学社製）に溶解し、 0.5重量/容量％ォキサゾロン—アセトン溶液を調製した。 化合物 (I) を 5重量/容量％となるように抗原溶液に溶解し、 化合物 (I) が溶 解した抗原溶液を調製した。 抗原溶液を BALB/cマウスの耳介へ 10 L塗布 して感作し、 7日目から、 同一部位に 10〃L抗原溶液もしくは化合物 (I) が溶 解した抗原溶液を 2日または 3日間隔で抗原感作後 2 8日目まで反復塗布すること により反応を惹起した。 塗布後、 常に塗布部位をドライヤーで風乾させた。 なお、 抗原溶液の反復塗布により反応を惹起した群を溶媒投与群、 化合物 ( I ) が溶解し た抗原溶液の反復塗布により反応を惹起した群を化合物 ( I )投与群とした。また、 アセトンを反復塗布した群を非投与群とした。 慢性皮膚炎症状を示す 2 8日目にお ける耳介の厚さを測定した。 耳介の厚さはダイアルシックネスゲージ (尾崎製作所 社製） を用いて測定した。 耳介の厚さ増加の抑制率 （％) は下記にしたがって計算 した。
+ ，。ハ 溶媒投与群の値 一 化合物 （I ) 投与群の値
抑制率 (%) ： X 1 0 0 溶媒投与群の値 ― 非投与群の値
その結果を第 2表に示す。
第 2表
投与群 用量 耳介の厚さ 抑制率
(〃g / site 1回) ( x 0.01 mm)
非投与群 一 33
溶媒投与群 9
化合物 ( I ) 投与群 50 67 41%
m P<0.01 (非投与群対比、 Wilcoxon rank sum test検定） **: P<0.01 (溶媒投与群対比、 Wilcoxon rank sum test検定） 溶媒投与群では、 非投与群に比べ有意な耳介の厚さの増加が認め れた
( P = 0 . 0 0 7 5 ) 。 化合物 （I ) 投与群では、 耳介の厚さの増加に対し有意な 抑制作用が認められ、 その抑制率は 4 1 % ( P = 0 . 0 0 5 0 ) であった。
本試験の結果は、 化合物 ( I ) の投与により慢性的に増加する耳介の厚さを抑制 することができることを示している。 したがって、 化合物 （ェ） またはその薬理学 的に許容される塩は、 慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤として有用である と考えられる。
化合物 （I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 そのまま単独で投与するこ とも可能であるが、 通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。 また、 それ ら医薬製剤は、 動物および人に使用されるものである。 本発明に係わる医薬製剤は、 活性成分として化合物 ( I ) またはその薬理学的に 許容される塩を単独で、 あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物とし て含有することができる。 また、 それら医薬製剤は、 活性成分を薬理学的に許容さ れる一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、 製剤学の技術分野においてよく 知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、 治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、 経口 または、 例えば経皮、 静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、 錠剤、 注射剤、 外用剤などがあげられる。
経口投与に適当な、 例えば錠剤などは、 乳糖、 マンニットなどの賦形剤、 澱粉な どの崩壊剤、ステアリン酸マグネシゥムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセル口一 スなどの結合剤、 脂肪酸エステルなどの界面活性剤、 グリセリンなどの可塑剤、 安 息香酸、 p—ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤などを用いて製造するこ とができる。
非経口投与に適当な、 例えば注射剤は、 好ましくは受容者の血液と等張である活 性化合物を含む滅菌水性剤からなる。 例えば、 塩溶液、 ブドウ糖溶液または塩水と プドゥ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製することがで きる。
また、 上記注射剤においても、 希釈剤、 フレーバー類、 および経口剤で例示した 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤、 防腐剤などから遒択され る 1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
外用剤に適当な剤型としては、 特に限定されるものではなく、 基剤に活性成分を 溶解または混合分散しクリーム状、 ペースト状、 ゼリー状、 ゲル状、 乳液状、 液状 などの形状になされたもの （軟膏剤、 リニメント剤、 ローション剤など）、 基剤に 活性成分および経皮咴収促進剤を溶解または混合分散させたものを、 例えばポリエ チレン、 ポリエステル、 ポリエチレンテレフ夕レートなどの支持体上に展延したも の （パヅプ剤、 テープ剤など） などがあげられる。 上記基剤としては、 薬理学的に 許容しうるものであればいずれでもよく、 軟膏剤、 リニメント剤、 ローション剤な どの基剤として従来公知のものを用いることができ、 例えばアルギン酸ナトリウ ム；ゼラチン、 コーンスターチ、 トラガントガム、 メチルセルロース、 ヒドロキシ ェチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、デキストリン、 カルボキシメチルデンプン、 ポリビニルアルコール、 ポリアクリル酸ナトリゥム、 メトキシェチレン—無水マレィン酸共重合体、 ポリビニルエーテル、 ポリビニルピ 口リ ドンなどのポリマー； ミヅロウ、 ォリープ油、 カカオ油、 ゴマ油、 ダイズ油、 ヅバキ油、 ラッカセィ油、 牛油、 豚油、 ラノリンなどの油脂類； 白色ワセリン、 黄 色ヮセリンなどのヮセリン類；パラフィン；ハイ ドロ力一ボンゲル軟膏 （例えば、 商品名プラスチベース、 大正製薬社製) ；ステアリン酸などの高級脂肪酸；セチル アルコール、 ステアリルアルコールなどの高級アルコール；ポリエチレングリコ一 ル；水などがあげられる。 上記経皮吸収促進剤としては、 薬理学的に許容しうるも のであればいずれでもよく、 例えばメタノール、 エタノール、 ジエチレングリコー ル、 プロピレングリコールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシド、 ドデシル ピロリ ドンなどの極性溶剤；尿素；ラウリル酸ェチル、 ミリスチン酸ィソプロピル、 オクタン酸セチルなどのエステル類；エイゾン；ォリーブ油などがあげられる。 さ らに必要に応じて、 カオリン、 ベントナイ ト、 酸化亜鉛、 酸化チタンなどの無機充 填剤；粘度調節剤；老化 止剤； p H調節剤；グリセリン、 プロピレングリコ一ル などの保湿剤などを添加してもよい。 '
また、 上記外用剤においても、 希釈剤、 フレーバー類、 および経口剤で例示した 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤、 防腐剤などから選択され る 1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物 ( I ) またはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、 投 与形態、 患者の年齢、 体重、 治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異な るが、 通常経口投与の場合、 成人一人当り 0 . 0 1 m g〜 1 g、 好ましくは 0 . 0 5〜5 O m gを一日一回ないし数回投与する。 静脈内投与などの場合、 成人 一人当り 0 . 0 0 1〜： L 0 O m g、 好ましくは 0 . 0 1〜 1 O m gを一日一回ない し数回投与する。 外用剤 （軟膏、 クリームなど） の場合、 一般に裔体 l gあたり、 1〜： L 0 0 O m g、 好ましくは 3〜3 0 O m gの化合物 ( I ) またはその薬理学的 に許容される塩を含有させることができ、 一日一回ないし数回、 塗布などにより投 与する。 しかしながら、 これら投与量および投与回数に関しては、 前述の種々の条 件により変動する。
以下に、 本発明の態様を実施例で説明する。
発明を実施するための最良の形態
実施例 1 ：錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。 化合物 (I) 40 g、 乳糖 286.8 gおよび馬鈴薯澱粉 60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロー スの 10%水溶液 120gを加える。 この混合物を常法により練合し、 造粒して乾 燥させた後、 整粒し打錠用顆粒とする。 これにステアリン酸マグネシウム 1. 2 g を加えて混合し、 径 8 mmの杵をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型) で打錠を 行って、 錠剤 （1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する） を得る。
処方 化合物 (I) 20 mg
乳糖 143. 4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシゥム 0. 6 mg
200 mg
実施例 2 ：注射剤
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する。 化合物 (I) lgを精製大豆 油に溶解させ、 精製卵黄レシチン 12 gおよび注射用グリセリン 25 gを加える。 この混合物を常法により注射用蒸留水で 100 Omlとして練合 ·乳化する。 得ら れた分散液を 0. 2〃mのデイ-スポ一ザブル型メンブランフィル夕一を用いて無菌 濾過後、 ガラスバイアルに 2mlずつ無菌的に充填して、 注射剤 （1バイアルあた り活性成分 2 mgを含有する) を得る。 化合物 ( I ) 2 mg
精製大豆油 200 mg
24 mg
注射用グリセリン 50
注射用蒸留水 72 ml
2. 00 ml
実施例 3 ：外用剤 （軟膏）
常法により、 次の組成からなる外用剤 （軟膏） を調製する。 白色ワセリン 65 g を加温、 攪拌しながら、 これにプロピレングリコール 25 gを添加し、 それに化合 物 (I) 5 gとオクタン酸セシル 5 gを混合したものを添加し、 連続攪拌しながら 加温し分散させる。 次いで、 ゆつくりと約 25 °Cの温度に冷却させたのち、 適当な 容器に入れ、 外用剤 （軟膏） を得る。
化合物 （ I ) 5 g
白色ヮセリン 65 g
プロピレングリコール 25 S
オクタン藍セシル 5 且
00 g
産業上の利用可能性
本発明により、 7— [2- (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 1ーォキソェ チル] 一 4ーメトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソ一ル一 2 15 —シクロ ペンタン] またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性皮膚 疾患の治療および Zまたは予防剤が提供される。

Claims

請 求
式 (I)
Figure imgf000013_0001
(I)
で表される 7— [2 - (3， 5ージクロロー 4—ピリジル) 一 1—ォキソェチル] 一 4—メ トキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 2， 1， ーシクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性皮 )#'疾患の治療 および/または予防剤。
2. 外用剤である請求の範囲第 1項記載の慢性皮膚疾患の治療および Zまたは予防 剤。
3. 式 （I)
Figure imgf000013_0002
で表される 7— [2 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一1ーォキソェチル」 一 4—メ トキシースピロ [1， 3—ベンゾジォキソ一ルー 2 , 1 ' —シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする慢性皮膚 疾患の治療および/または予防方法。
4. 外用剤として投与することを特徴とする請求の範囲第 3項記載の慢性皮府疾患 の治療および または予防方法。
5 · 慢性皮磨'疾患の治療および/または予防剤の製造のための式 ( I )
Figure imgf000014_0001
で表される Ί— [2 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル) 一 1—ォキソェチル] 一 4ーメ トキシースピロ [1, 3一ベンゾジォキソールー 2 , 1， ーシクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩の使用。
6. 慢性皮膚疾患の治療および/または予防剤が外用剤である請求の範囲第 5項記 載の 7— [2 - (3, 5—ジクロ口一 4—ピリジル） 一 1ーォキソェチル] —4—メ トキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソールー 2， 1， ーシクロペン夕ン] または その薬理学的に許容される塩の使用。
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