WO2004080970A1 - Neue aromatische bicyclen, deren herstellung und deren verwendung insbesondereals als inhibitoren von faktor xa - Google Patents
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- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Definitions
- the present invention relates to new aromatic bicycles of the general formula
- the compounds of the above general formula I, in which Ar is substituted by a cyano group, are valuable intermediates for the preparation of the other compounds of the general formula I, and the compounds of the above general formula I, which contain no cyano group, and their tautomers
- Their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids or bases, have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect and a factor Xa-inhibiting effect.
- the present application thus relates to the new compounds of the general formula I above, their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds, their preparation and use.
- X is a nitrogen atom or a methine group
- Y is a methine group or a nitrogen atom which is optionally substituted by a d 3 -alkyl or amino group
- Z is a nitrogen atom or a methine group
- R 1 is an amino, C 5 alkylamino, C 3 - 7 cycloalkylamino or phenyl C 1-3 alkylamino group, each on the amine nitrogen atom by a phenylcarbonyl or phenylsulfonyl group or by one in the alkyl part, optionally by a Carboxy group, an in vivo convertible group into a carboxy group, an amino, C ⁇ -3-alkyl amino or di- (C ⁇ -3- alkyl) -amino group substituted C ⁇ - 3 alkyl or C ⁇ -3-alkyl -carbonyl group can be substituted,
- a di (C ⁇ -5 -alkyl) amino or N- (C3-7-cycloalkyl) -C ⁇ -5 -alkylamino group the C ⁇ -5-alkyl part with the exception of the 1-position each by a hydroxy, -C ⁇ - 3 -alkoxy-, amino-, C ⁇ - 3 -alkylamino- or di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino group can be substituted,
- a 4- to 7-membered cycloalkyleneimmo group a methylene group which is not directly adjacent to the imino group, by a hydroxy, d- 3 -alkoxy-, amino-, C ⁇ - 3 -alkylamino- or di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino group can be substituted,
- a methylene group not adjacent to the imino group can be substituted by a hydroxy, benzyloxy, amino, C 3 -3 alkylamino or di (C 3 -3 alkyl) amino group and / or a methylene group in the 3-position of a 5-, 6- or 7-membered cycloalkylene imino group can be replaced by a sulfur atom or by a sulfinyl or sulfonyl group or
- a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimmo group can be replaced by an oxygen or sulfur atom or by an -NH-, -N (C 2 -3 -alkanoyl) -, sulfinyl or sulfonyl group and / or
- a -CH 2 -CH 2 - group in a 5- to 7-membered cycloalkyleneimmo group can be replaced by a -NH-CO- group
- C 3 alkyl amino C 3 alkyl, C 3 alkylamino C 3 alkyl, di (C 3 alkyl) amino C 3 alkyl -, Aminocarbonyl-, d- 3 -alkylamino-carbonyl-, N- (C 3- 7-cycloalkyl) -C ⁇ -5-alkylaminocarbonyl-, N- (phenyl-C ⁇ _.3-alkyl) -C ⁇ -5 - alkylaminocarbonyl- or di- (C ⁇ -3 -alkyl) -aminocarbonyl group substituted 2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbbnyl or 1, 2,5,6-tetrahydropyridin1-yl-carbonyl group,
- aminosulfonyl or aminocarbonyl group which is optionally substituted by one or two d- 3 -alkyl, phenyl-C 1-3 alkyl or C 3-7 cycloalkyl groups, where the substituents can be identical or different,
- the methylene group in the 3- or 4-position in a C 5-7 cycloalkylcarbonyl group can be replaced by an -NH group in which
- the hydrogen atom of the -NH group can be replaced by a C 3 alkyl, C 3 alkyl carbonyl, phenylcarbonyl or phenylsulfonyl group,
- the phenyl substituents can be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, d- 3 -alkyl or C ⁇ - 3 -alkoxy group,
- R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom
- R 3 is a hydrogen atom
- a linear or branched d- ⁇ -alkyl group which may be replaced by a hydroxy, C ⁇ -3- alkyloxy, carboxy, C ⁇ - 3 alkoxy-carbonyl, amino, d-3-alkylamino, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino-, d- 3 -alkyl-carbonylamino-, -C ⁇ - 5 -alkoxy-carbonylamino- or phenyl-d- 3 -alkoxy-carbbnylamino group is substituted,
- a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group or by a 4- to 7-membered cycloalkyl group in which one or two methylene groups separated at least by a methylene group are each replaced by an oxygen or sulfur atom or by an -NH or -N (d -3 -alkyl) group and in which, if the cycloalkyl group contains an -NH- or an -N (C ⁇ - 3 -AlkyI) - group, a methylene group adjacent to the nitrogen atom and, if the cycloalkyl group contains a total of two -NH- or -N (C ⁇ -3 -alkyl) - Contains groups, a methylene group adjacent to two nitrogen atoms can be replaced by a carbonyl group, are substituted, or
- a phenyl or heteroaryl group each through a hydroxy, C -4 alkyloxy, benzyloxy, hydroxycarbonyl-d- 3- alkoxy, ds-alkyloxy-carbonyl-Ci-s-alkyloxy, aminocarbonyl-d-3 -alkyloxy-, d-3-alkylaminocarbonyl-C ⁇ - 3 -alkyloxy-, di- (C- ⁇ -3-alkyl) - amihocarbonyl-C ⁇ .
- 3 -alkyloxy, carboxy, d- 3 -alkyloxy-carbonyl group may be substituted, and
- Ar is a phenyl group substituted by the radicals R 4 , R 5 and R 6 , where
- R 4 is a cyano group
- R 7 is a hydrogen atom or ad -3 alkyl group and R 8 denotes ad -3 -alkyl group
- R 5 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a trifluoromethyl, d -3 - alkyl, hydroxy, hydroxy-C ⁇ -3 alkyl, d -3 alkoxy, benzyloxy, C1.3 alkoxy-d. 3 - alkyl, amino, C ⁇ -3 alkyl amino or di (C ⁇ -3 alkyl) amino group and
- R 6 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a d 3 -alkyl group
- heteroaryl group means a monocyclic group optionally substituted in the carbon skeleton by a C 3 alkyl, carboxy d 3 alkoxy carbonyl or C 3 alkoxy carbonylamino group 5- or 6-membered heteroaryl group is to be understood, wherein
- the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and
- the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a C 3 -C 3 -alkyl or phenyl- 3 -3-alkyl group, an oxygen or sulfur atom or
- a -C 3 alkyl amino -C. 3 -alkyl-, C ⁇ - 3 -alkylamino- d- 3 -alkyl-, di- (C ⁇ .3-alkyl) -amino-C ⁇ -3 -alkyl- or phenyl-C ⁇ -3 -alkyl group substituted imino group or an oxygen- or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
- a phenyl ring may also be fused to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms
- alkyl and alkoxy groups contained in the definitions and which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched
- a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a hydroxmethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a d- ⁇ -alkanol, a phenyl-d- 3- alkanol, a C 3 -9- Cycloalkanol, where a C ⁇ -s-cycloalkanol can additionally be substituted by one or two C ⁇ - 3 alkyl groups, a C 5-8 cycloalkanol in which a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by an imino group which is optionally substituted by a C 3 alkyl, phenyl C 3 alkyl, phenyl d 3 alkoxycarbonyl or C 2-6 alkanoyl group and the cycloalkanol part is additionally replaced by one or two C 3 alkyl groups may be substituted, a C 4 -7-cycloalkenol, a
- R a is a C ⁇ -8 alkyl, C alkyl 5- cycloalkyl, phenyl or phenyl-C ⁇ -3,
- R b is a hydrogen atom, a C 3 alkyl, C 7 cycloalkyl or phenyl group and
- R c represents a hydrogen atom or a C 3 alkyl group.
- Those compounds of the general formula (I) which contain a group which can be split off in vivo and those in which X, Y and Z and R 1 to R 3 are defined as mentioned at the beginning and Ar is defined with the proviso that Ar is on the nitrogen atom by one or two hydroxy, d- C3 alkyl, C ⁇ - 8 alkyl-carbonyl, C ⁇ -8 -alkoxy-carbonyl or benzoyl, or substituted amidino group by a group of formula II or a C Contains 3 -alkyl- amino-d- 3 -alkyl or di- (C ⁇ -3 -alkyl) amino-C ⁇ -3 -alkyl group, are prodrugs for those compounds of general formula (I) in which Ar is an amidino or contains aminoalkyl group.
- Preferred compounds of the general formula I are those in which
- X is a nitrogen atom or a methine group
- Y is a methine group which is optionally substituted by a d- 3 -alkyl group
- Z is a nitrogen atom or a methine group
- R 1 is an amino, ds-alkylamino or C 3 - 7 cycloalkylamino group, each on the amine nitrogen atom by a group in the alkyl part, optionally by a carboxy group, an in vivo convertible group to a carboxy group, an amino, d- 3- alkyl - amino- or di- (-C 3 alkyl) amino group substituted d-3 alkyl or C 3 -3 alkyl carbonyl group can be substituted,
- a methylene group not adjacent to the imino group can be substituted by a hydroxy, benzyloxy, amino, C 3 -3 alkylamino or di (C 3 -3 alkyl) amino group and / or
- a methylene group in the 3-position of a 5-, 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by a sulfur atom or by sulfinyl or sulfonyl group or
- a -CH2-CH2- group in a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by a -NH-CO- group, 'an optionally by ad -3 -alkyl-, amino-C ⁇ - 3 -alkyl-, C 1-3 -Alkylamino- -C ⁇ -3 -alkyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-C ⁇ -3 -alkyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ -3 -alkylamino- carbonyl-, N- (C 3 7- cycloalkyl) -C-5-alkylaminocarbonyl-, N- (phenyl-C ⁇ -3-alkyl) -C ⁇ -5-alkylaminocarbonyl or di- (d. 3 -alkyl) -aminocarbonyl group substituted 2,5-dihydropyrrole- 1-yl-carbonyl or 1,
- R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom
- R 3 is a hydrogen atom
- Ci-e-alkyl group which may be replaced by a
- a phenyl or heteroaryl group each optionally by a hydroxy, d- 4 -alkyloxy, benzyloxy, hydroxycarbonyl-C ⁇ .3-alkoxy-, C1-3- alkyloxy-carbonyl-C ⁇ - alkyloxy, aminocarbonyl C ⁇ . 3 alkyloxy, C ⁇ -3 alkyl aminocarbonyl-C ⁇ - 3 alkyloxy, di- (3 C ⁇ - alkyl) aminocarbonyl-C ⁇ - 3 alkyloxy,
- Carboxy, d- 3 alkyloxy-carbonyl group are substituted, is substituted, and
- Ar is a phenyl group substituted by the radicals R 4 , R 5 and R 6 , where
- R 4 is a cyano group
- R 7 is a hydrogen atom or a C ⁇ .3 alkyl group
- R 8 is a C -3 alkyl group
- R ° is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a trifluoromethyl, C1. 3 - alkyl, hydroxy, benzyloxy, amino or C 1-3 alkylamino group and
- R 6 represents a hydrogen, chlorine or bromine atom or a C 3 alkyl group
- heteroaryl group means a mono- optionally substituted in the carbon skeleton by a C 3 -C 3 -alkyl, carboxy, C 3 -3 -alkoxy-carbonyl or C 3 -alkoxy-carbonylamino group cyclic 5- or 6-membered heteroaryl group is to be understood, where
- the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and
- the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a C -3 alkyl or phenyl C 3 -3 alkyl group, an oxygen or
- a -C 3 alkyl amino -C. 3 -alkyl-, C- ⁇ -3-alkylamino- C ⁇ - 3 -alkyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-C ⁇ -3 -alkyl- or phenyl-C ⁇ -3 -alkyl group substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally one
- a phenyl ring can be fused to the monocyclic heteroaryl groups mentioned above via two adjacent carbon atoms
- alkyl and alkoxy groups contained in the definitions and which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched
- X is a nitrogen atom or a methine group
- Y is a methine group
- Z represents a nitrogen atom or a methine group
- R 1 is an amino, d -5 alkylamino or C 3-7 cycloalkylamino group, each of which on the amine nitrogen atom by a group in the alkyl part, optionally by a carboxy group, an in vivo convertible group to a carboxy group, an amino, Ci-s -Alkylamino- or di- (C ⁇ -3-alkyl) -amino group substituted C ⁇ - 3 -AIkyI or d -3 -alkyl- carbonyl group can be substituted, a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group, wherein
- 3 -alkyl-, aminocarbonyl-, C 1-3 -alkylamino-carbonyl- or di- (C ⁇ . 3 -alkyl) -aminocarbonyl distr can be substituted or
- a methylene group not adjacent to the imino group can be substituted by a hydroxy, benzyloxy, amino, d- 3- alkylamino or di- (-C-- 3- alkyl) -amino group and / or
- a methylene group in the 3-position of a 5-, 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by a sulfur atom or by sulfinyl or sulfonyl group or
- a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by an oxygen or sulfur atom or by an -NH-, -N (C 2-3 -alkanoyl) -, sulfinyl or sulfonyl group and / or
- a -CH 2 -CH 2 - group in a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by a -NH-CO group
- C 3 alkyl amino C 3 alkyl, C 3 alkylamino C 3 alkyl, di (C 3 alkyl) amino C 3 alkyl -, aminocarbonyl, C ⁇ -3 alkylamino carbonyl, N- (C 3 - 7 cycloalkyl) -5 -C ⁇ alkylaminocarbonyl, N- (phenyl-3 C ⁇ - alkyl) -C ⁇ . 5 - alkylaminocarbonyl or di (C ⁇ -3 alkyl) aminocarbonyl group substituted 2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl or 1, 2,5,6-tetrahydropyridin1-yl-carbonyl group,
- R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom
- R 3 is a hydrogen atom
- a linear or branched C 6 alkyl group which is optionally substituted by a hydroxy, C 3 alkyloxy, carboxy or C 3 alkoxy carbonyl group, or
- Ar is a phenyl group substituted by the radicals R 4 and R 5 , where
- R 4 is a cyano group
- amidino group which is optionally substituted by one or two hydroxyl, C 8 -8- alkyl-carbonyl, Ci- ⁇ -alkoxy-carbonyl or benzoyl groups,
- R 7 is a hydrogen atom or a C ⁇ -3 alkyl group and R 8 is a C -3 alkyl group
- R 5 represents a hydrogen atom or a hydroxy group
- alkyl and alkoxy groups contained in the definitions and which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched
- X, Y, Z, R 2 , R 3 and Ar are as defined above and
- R 1 is a C 3- 7 cycloalkylamino group which is substituted on the amine nitrogen atom by a C 3 -C 3 -alkyl carbonyl group,
- the compounds of the general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
- R 1 , R 2 , X, Y and Z are defined as mentioned above and L represents a leaving group such as a halogen atom, a sulfonyloxy or aryloxy group, for example a chlorine, bromine or iodine atom, a trifluoromethylsulfonyloxy, phenyloxy or p- Nitrophenyloxy group,
- the coupling reaction is advantageously carried out in a solvent such as toluene, dioxane, dimethoxyethane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or tetrahydrofuran, preferably in the presence of a base such as sodium te / t-butylate, bis (trimethylsilyl) lithium amide, potassium carbonate, cesium carbonate, ethyldiisopropylamine (Hünig base ) or triethylamine at a temperature between 0 ° C and 200 ° C, preferably between 0 ° C and 150 ° C, optionally using a suitable catalyst, for example bis (tri-o-tolylphosphine) palladium (II) chloride , Tris (dibenzylidene
- the coupling reaction can also be carried out without the addition of solvent in bulk by melting the compounds of the general formulas III and IV at temperatures between room temperature and 250 ° C., optionally in the presence of one of the bases mentioned above and / or optionally using one of the catalysts mentioned above, be performed.
- R 1 and R 2 are defined as mentioned at the outset, Y represents a methine group, X and Z each represent a nitrogen atom and L represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom,
- R 1 has one of the meanings mentioned for R 1 or represents an optionally protected carboxy group which can subsequently be converted into the radicals defined initially for R 1 , R 2 is defined as mentioned at the beginning and.
- X 1 represents a hydroxy or C 4 alkoxy group or a halogen atom
- R 1 and R 2 are defined as mentioned above, with a halogenating agent, for example with thionyl chloride, thionyl bromide or oxalyl chloride.
- a halogenating agent for example with thionyl chloride, thionyl bromide or oxalyl chloride.
- the cyclization is carried out, for example, in a high-boiling solvent such as chlorobenzene, xylene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane or without further solvent in the presence of excess formamide at temperatures between 100 and 200 ° C., preferably between 130 and 170 ° C.
- a high-boiling solvent such as chlorobenzene, xylene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane or without further solvent in the presence of excess formamide at temperatures between 100 and 200 ° C., preferably between 130 and 170 ° C.
- the subsequent reaction with a halogenating agent for example with thionyl chloride, thionyl bromide or oxalyl chloride, is advantageously carried out either without a solvent in the presence of dimethylformamide as a catalyst or by adding a solvent such as dimethylformamide, pyridine, 4- ( ⁇ /, ⁇ / -dimethylamino ) -pyridine, benzene, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane or chloroform at temperatures between 20 and 120 ° C.
- a solvent such as dimethylformamide, pyridine, 4- ( ⁇ /, ⁇ / -dimethylamino ) -pyridine, benzene, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane or chloroform at temperatures between 20 and 120 ° C.
- R 1 and R 2 are defined as mentioned at the outset, X and Y each represent a methine group, Z a nitrogen atom and
- L represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom,
- R 1 is defined as mentioned at the beginning or represents a bromine atom
- R 2 is defined as mentioned at the beginning and
- X 2 represents a hydroxy, d- ⁇ -alkoxycarbonyloxy or C 4 alkoxy group or a halogen atom, with sodium azide, subsequent cyclization of the resulting compound to a.
- R 1 is defined as mentioned at the beginning or represents a bromine atom and R 2 is defined as mentioned at the beginning,
- a halogenating agent for example with thionyl chloride, thionyl bromide or oxalyl chloride.
- R 1 is a bromine atom, it can then be converted into the corresponding carboxylic acid by treatment with n-butyllithium and trapping the intermediate product with carbon dioxide.
- reaction with sodium azide is carried out, for example, in acetone in the presence of triethylamine and ethyl chloroformate at temperatures between 0 ° C. and room temperature.
- the rearrangement cyclization sequence is carried out, for example, in a high-boiling solvent such as diphenyl ether, chlorobenzene, xylene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane or without further solvent in the presence of tributylamine at temperatures between 100 and 250 ° C., preferably between 200 and 250 ° C, performed.
- a high-boiling solvent such as diphenyl ether, chlorobenzene, xylene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane or without further solvent in the presence of tributylamine at temperatures between 100 and 250 ° C., preferably between 200 and 250 ° C, performed.
- R 1 and R 2 are defined as mentioned at the outset, X is a nitrogen atom Y and Z are each a methine group,
- L represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom,
- scheme 3 can be produced, for example, according to the following scheme 3: scheme 3:
- any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
- the protective radical for a hydroxyl group is the methoxy, benzyloxy, trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, te / t-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group,
- a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, te / t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the Amino group also includes the phthalyl group.
- the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
- an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
- an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
- an alkali base such as lithium hydroxide
- a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl residue is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably of 1 to 5 bar.
- a catalyst such as palladium / carbon
- a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
- an acid such as hydrochloric acid
- a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
- an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
- a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
- a methoxy group is advantageously eliminated in the presence of boron tribromide in a solvent such as methylene chloride at temperatures between -35 and -25 ° C.
- a 2,4-dimethoxybenzyl residue is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
- a fe / t-butyl or ferf.-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether. .
- a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or ⁇ -butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
- An Al lyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (l) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
- a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of
- the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) Separate compounds of the general formula I with at least two asymmetric carbon atoms into their diastereomers on the basis of their physicochemical differences using methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, if they are obtained in racemic form, they can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
- the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
- a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
- Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
- the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
- suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
- the new compounds of formula I thus obtained can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
- Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
- the compounds of the general formula I and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect, which is preferably based on a thrombin or factor Xa influencing effect, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting effect, on an effect which prolongs the aPTT time and on an inhibitory effect on related serine proteases such as, for. B. urokinase, factor VIIa, factor IX, factor XI and factor XII.
- Enzyme kinetic measurement with a chromogenic substrate The amount of p-nitroaniline (pNA) released from the colorless chromogenic substrate by human factor Xa is determined photometrically at 405 nm. It is proportional to the activity of the enzyme used. The inhibition of enzyme activity (relative to the solvent control) by the test substance is determined at different concentrations of test substance and from this the IC 5 o calculated as the concentration which inhibits the factor Xa used by 50%.
- pNA p-nitroaniline
- Substrate S 2765 (Chromogenix), final concentration: 0.3 mM / l (1 KM) per reaction mixture
- Test substance final concentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 ⁇ mol / l
- the compounds prepared according to the invention are generally well tolerated.
- the new compounds and their physiologically tolerable salts are suitable for prevention and
- venous and arterial thrombotic diseases such as the prevention and treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases, as well as prevention and treatment pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis and treatment of coronary thrombosis. prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
- the compounds according to the invention are used for ahtithrombotic support in thrombolytic treatment, such as, for example, with alteplase, reteplase, tenecteplase, staphylokinase or streptokinase
- C Prevention of long-term restenosis according to PT (C) A, for the prophylaxis and treatment of ischemic events in patients with all forms of coronary heart disease, for the prevention of metastasis and the growth of tumors and of inflammatory processes, for example in the treatment of pulmonary Fibrous, suitable for the prophylaxis and treatment of rheumatoid arthritis, for the prevention or prevention of fibrin-dependent tissue adhesions and / or scar tissue formation as well as for promoting wound healing processes.
- C PT
- the new compounds and their physiologically tolerable salts can be used therapeutically in combination with acetylsalicylic acid, with platelet aggregation inhibitors such as fibrinogen receptor antagonists (eg abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban), with physiological activators and inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogs, for example C, TFPI, antithrombin), with inhibitors of ADP-induced aggregation (e.g. clopidogrel, ticiopidine), with P 2 T receptor antagonists (e.g. Cangrelor) or with combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors (e.g. Terbogrel).
- fibrinogen receptor antagonists eg abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban
- physiological activators and inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogs for example C,
- the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.01 to 3 mg / kg, preferably 0.03 to 1.0 mg / kg for intravenous administration, and 0.03 to 30 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg, each 1 to for oral administration 4 times a day.
- the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate 3, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water / ethanol, water / - glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as
- HPLC-MS data was generated on the following system: Waters ZMD, Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996 diode array detector
- the mobile phase used was: A: water with 0.1% trifluoroacetic acid; B: acetonitrile with 0.1% trifluoroacetic acid
- the following gradient was used: time in min% A% B flow rate in ml / min
- Ethanol 4: 1 is eluted.
- Example 2h Prepared analogously to Example 2h from 4-benzyloxy-3 - ⁇ [7-methoxy-6- (pyrrolidin-1-yI-carbonyl) -isoquinolin-1-yl] amino-methyl ⁇ -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol and subsequent reaction analogous to Example 2i with palladium on activated carbon and hydrogen in methanol.
- Ethyl 4-yl] amino ⁇ -propionate are suspended in 2 ml of water and stirred with 0.65 ml of 1N sodium hydroxide solution for 4.5 h. The mixture is then adjusted to pH 3 with 1 N HCl, the solvent is distilled off, methanol is added and the mixture is filtered. Diethyl ether is added to the filtrate, the precipitate which has separated out is filtered off with suction and dried in a drying gun.
- 0.300 g (0.628 mmol) of 4-benzyloxy-3 - ⁇ [6-methyl-7- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -quinazolin-4-yl] aminomethyl ⁇ -benzonitrile are dissolved in 15 ml of methanol and successively 0.125 g (1.52 mmol) sodium acetate in 0.25 ml water and 0.106 g (1.52 mmol) hydroxylamine hydrochloride in 0.25 ml water and heated to boiling. After 2 hours, 0.2 g of sodium acetate and 0.18 g of hydroxylamine hydrochloride are again added and the mixture is heated to boiling for a further 3 hours.
- N- (n-hexyloxycarbonyl) benzamidine Prepared analogously to Example 24 from 4-benzyloxy-3 - ⁇ [6-chloro-7- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -quinazolin-4-yl] aminomethyl ⁇ benzamidine , 0- (n-Hexyl) -0 '- (p-nitrophenyl) carbonate and triethylamine in dichloromethane. Yield: 67%
- Example 8h Prepared analogously to Example 8h from 4-chloro-7- (3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl-carbonyl) -quinazoline, 3-aminomethyl-benzamidine and N, N-diisopropylethylamine in dimethylformamide at room temperature. Subsequently, to remove Boc, after removing the solvent in vacuo, the residue is treated with a mixture of dichloromethane / trifluoroacetic acid / distilled water 30: 63: 7 for 2 days. Volatile components are then removed in vacuo. HPLC-MS results: retention time: 2.31 min
- Example 8h Prepared analogously to Example 8h from 4-chloro-7- (2-tert-butoxycarbonylaminomethyl-piperidin-1-yl-carbonyl) -quinazoline, 3-aminomethyl-benzamidine and diisopropylethyl-amine in dimethylformamide at room temperature and subsequent Boc elimination with trifluoroacetic acid analogous to example 39.
- Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
- Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
- the ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
- (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
- This powder mixture is filled into size 3 hard gelatine capsules on a capsule filling machine.
- This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.
- Suppositories with 100 mg of active ingredient 1 suppository contains:
- Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg
- the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate.
- the milled active substance is homogeneously dispersed in the melt at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft neue aromatische Bicyclen der allgemeinen Formel (I), in der Ar, X, Y, und Z sowie R1 bis R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, sowie deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.
Description
NEUE AROMATISCHE BICYCLEN, DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG INSBESONDERE ALS INHIBITOREN VON FAKTOR XA
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue aromatische Bicyclen der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Ar durch eine Cyano- gruppe substituiert ist, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, die keine Cyanogruppe enthalten, sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeuten
X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe,
Y eine gegebenenfalls durch eine d-3~Alkyl- oder Aminogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe,
R1 eine Amino-, Cι-5-Alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino- oder Phenyl-C1-3-alkyl- aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carb- oxygruppe, eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, Cι-3-Alkyl amino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyl-carbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Di-(Cι-5-alkyl)amino- oder N-(C3-7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminogruppe, wobei der Cι-5-Alkylteil mit Ausnahme der 1 -Position jeweils durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkyl-amino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimmogruppe, wobei eine Methylengruppe, die der Iminogruppe nicht direkt benachbart ist, durch eine Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkyl-amino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonyl- gruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, C-ι-3-Alkyl- amino-Cι-3-alkyl-, Di-CC^s-alky -amino-d-s-alkyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkyl- amino-carbonyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-Cι-3- alkyl)-Cι-5-alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppe durch ein Schwefelatom oder durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl- gruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylenimmogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-, -N(C2-3-Alkanoyl)-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder
eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylenimmogruppe durch eine -NH-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylamino- carbonyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-Cι_.3-alkyl)-Cι-5- alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 2,5- Dihydropyrrol-1-yl-carbbnyl- oder 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridin1-yl-carbonylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei d-3-Alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder C3-7- Cycloalkylgruppen substituierte Aminosulfonyl- oder Aminocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine geradkettige oder verzweigte d-5-Alkylcarbonylgruppe,
eine C3-7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, wobei
die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung in einer C5-7-Cycloalkyl-carbonyl- gruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der
das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl- carbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-aIkyl)-arηino-, Hydroxy-, Phenyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe, wobei
die Phenylsubstituenten durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, d-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiert sein können,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Cι.3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom,
eine lineare oder verzweigte d-β-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, d-3-Alkyl-carbonyl amino-, Cι-5-Alkoxy-carbonylamino- oder Phenyl-d-3-alkoxy-carbbnylaminogruppe substituiert ist,
eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils
durch eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls jeweils durch eine Hydroxy-, d-4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkoxy-, C1-3- Alkyloxy-carbonyl-d-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-d-3-alkyloxy-, C -3-Alkyl- aminocarbonyl-d-3-alkyloxy-, Di-(d-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι.3-alkyloxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert sind,
durch eine 1-H-Pyridonyl- oder 1-(Cι-3-Alkyl)-pyridonylgruppe,
durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe oder
durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe, in der eine oder zwei mindestens durch eine Methylengruppe voneinander getrennte Methylengruppen jeweils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH- oder -N(d-3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sind und in der, falls die Cycloalkylgruppe eine -NH- oder eine -N(Cι-3-AlkyI)- Gruppe enthält, eine dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe und, falls die Cycloalkylgruppe insgesamt zwei -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)- Gruppen enthält, eine beiden Stickstoffatomen benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, substituiert sind, oder
eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die jeweils durch eine Hydroxy-, Cι-4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-d-3-alkoxy-, d-s-Alkyloxy-carbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Aminocarbonyl-d-3-alkyloxy-, d-3-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Di-(C-ι-3-alkyl)- amihocarbonyl-Cι.3-alkyloxy-, Carboxy-, d-3-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert sein können, und
Ar eine durch die Reste R4, R5 und R6 substituierte Phenylgruppe, wobei
R4 eine Cyanogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxy-, d-3-Alkyl-, Cι-8-Alkyl- carbonyl-, d-8-Alkoxy-carbonyl- oder Benzoylgruppen substituierte Amidino- gruppe,
eine Amino-Cι-3-alkyl-, d.3-Alkylamino-Cι.3-alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)amino-
, d-3-alkylgruppe oder
eine Gruppe der Formel
in der R7 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe und
R8 eine d-3-Alkylgruppe bedeuten,
R5 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, d-3- Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, d-3-Alkoxy-, Benzyloxy-, C1.3-Alkoxy-d.3- alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkyl amino- oder Di-(Cι-3-alkyl)aminogruppe und
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine d-3-Alkylgruppe darstellt,
oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch die Gruppen R4 und R5 substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe, wobei R4 und R5 wie oben erwähnt definiert sind,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Carboxy- d-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte mono- cyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- d-3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroaryl- gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein d-β-Alkanol, ein Phenyl-d-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein Cδ-s-Cycloalkanol zusätzlich durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylen- gruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, Phenyl-d-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein ds-s-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3.8-Cycloalkyl-Cι-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1 ,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
Ra-CO-0-(RbCRc)-OH,
in dem
Ra eine Cι-8-Alkyl-, C5- -Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe,
Rb ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, Cs-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rc ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine in vivo abspaltbare Gruppe enthalten, sowie diejenigen, in denen X, Y und Z sowie R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und Ar mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert ist, dass Ar eine am Stickstoffatom durch eine oder zwei Hydroxy-, d-3-Alkyl-, Cι-8-Alkyl-carbonyl-, Cι-8-Alkoxy-carbonyl- oder Benzoylgruppen oder durch eine Gruppe der Formel II substituierte Amidinogruppe oder eine d-3-Alkyl- amino-d-3-alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3-alkylgruppe enthält, stellen Prodrugs für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar, in denen Ar eine Amidino- oder Aminoalkylgruppe enthält.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe,
Y eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Methingruppe,
Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe,
R1 eine Amino-, d-s-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, d-3-Älkyl- amino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituierte d-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyl- carbonylgruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonyl- gruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl- amino-Cι-3-alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkyl- amino-carbonyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminocarbonyl- oder Di-(d-3- alkyl)-aminocarbonyIgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-aIkyl)-aminogruppe substituiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom oder durch Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-,
-N(C2-3-Alkanoyl)-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder
eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO- Gruppe ersetzt sein kann, ' eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino- - Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino- carbonyl-, N-(C3.7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-Cι-5- alkylaminocarbonyl- oder Di-(d.3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 2,5- Dihydropyrrol-1-yl-carbonyl- oder 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridin1-yl-carbonylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl- oder C3-7- Cycloalkylgruppen substituierte Aminosulfonyl- oder Aminocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine geradkettige oder verzweigte d-5-Alkylcarbonylgruppe oder
eine C3.7-Cycloalkyl-carbonylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom,
eine lineare oder verzweigte Ci-e-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine
Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Carboxy-, d-3-Alkoxy-carbonyl-, Amino-, d.3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, d-3-Alkyl-carbonylamino-, Cι-5-Alkoxy-carbonylamino- oder Phenyl-Cι-3-alkoxy-carbonylaminogruppe substituiert ist, oder
eine Methylgruppe, die
durch eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls jeweils durch eine Hydroxy-, d-4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-Cι.3-alkoxy-, C1-3- Alkyloxy-carbonyl-Cι- -alkyloxy-, Aminocarbonyl-Cι.3-alkyloxy-, Cι-3-Alkyl- aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-,
Carboxy-, d-3-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert sind, substituiert ist, und
Ar eine durch die Reste R4, R5 und R6 substituierte Phenylgruppe, wobei
R4 eine Cyanogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxy-, d-3-Alkyl-, Cι-8-Alkyl- carbonyl-, C1.8-Alkoxy-carbonyl- oder Benzoylgruppen substituierte Amidino- gruppe,
eine Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- oder Di-(d-3-alkyl)amino- d-3-alkylgruppe oder
eine Gruppe der Formel
in der R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe und
R8 eine Cι-3-Alkylgruppe bedeuten,
R° ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, C1.3- Alkyl-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe und
R6 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,
oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch die Gruppen R4 und R5 substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe, wobei R4 und R5 wie oben erwähnt definiert sind, bedeuten,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cι.3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte mono- cyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι.3-alkyl-, C-ι-3-Alkylamino- Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substi- tuierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein
Stickstoff atom oder
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroaryl- gruppen über zwei benachbarte Kohl enstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe,
Y eine Methingruppe und
Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe bedeuten,
R1 eine Amino-, d-5-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, Ci-s-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Cι-3-AIkyI oder d-3-Alkyl- carbonylgruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyi- amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl- amino-carbonyl- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Amino-, d-3-Alkyl amino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom oder durch Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-, -N(C2-3-Alkanoyl)-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder
eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino- carbonyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-Cι.5- alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 2,5- Dihydropyrrol-1-yl-carbonyl- oder 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridin1-yl-carbonylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen substituierte Aminocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine geradkettige oder verzweigte d-s-Alkylcarbonylgruppe oder
eine C3-7-Cycloalkyl-carbonylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine d-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
eine Cι-3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe, . - •
R3 ein Wasserstoffatom,
eine lineare oder verzweigte Cι-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert ist, oder
eine Methylgruppe, die durch eine Phenylgruppe substituiert ist, und
Ar eine durch die Reste R4 und R5 substituierte Phenylgruppe, wobei
R4 eine Cyanogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxy-, Cι-8-Alkyl-carbonyl-, Ci-β- Alkoxy-carbonyl- oder Benzoylgruppen substituierte Amidinogruppe,
eine Amino-Cι-3-alkylgruppe oder
eine Gruppe der Formel
in der R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe und
R8 eine Cι-3-Alkylgruppe bedeuten,
und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt,
oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch die Gruppe R4 substituierte Thienylengruppe, wobei R4 wie oben erwähnt definiert ist, bedeuten,
wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen ,
X, Y, Z, R2, R3 und Ar wie oben erwähnt definiert sind und
R1 eine C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die am Aminstickstoffatom durch eine Cι-3-Alkyl-carbonylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls in Position 3 durch eine Dimethylaminogruppe substituierte Azetidin-1 -ylcarbonylgruppe,
eine gegebenenfalls in Position 2 durch eine Aminomethyl- oder in Position 3 durch eine Amino-, Aminomethyl-. Hydroxy- oder Benzyloxygruppe substituierte Pyrrolidin-1-yl-carbonyl- oder Piperidinl -ylcarbonylgruppe,
eine 2,5-Dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl- oder Thiazolidin-3-yl-carbonylgruppe oder
eine Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder N-Cyclohexyl-N-(Cι-3-alkyl)-amino- carbonylgruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Insbesondere bevorzugt sind die Verbindungen mit der in Formel (la) gezeigten absoluten Konfiguration:
in denen X, Y, Z, R1, R2, R3 und Ar wie oben erwähnt definiert sind,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I erwähnt:
(1 ) 3-{[7-(2,5-Dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]aminomethyl}-4-hydroxy- benzamidin - . .- ■ _
(3) 4-Hydroxy-3-{[7-methoxy-6-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-isochinolin-1 -yljamino- methyl}-benzamidin
(4) 4-Hydroxy-3-{2-phenyl-1-[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-ylamino]-ethyl}- benzamidin
(5) 4-Hydroxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]aminomethyl}- benzamidin
(6) 3-(3-Amidino-phenyl)-3-{[6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4- yl]amino}-propionsäureethylester
(7) 3-{[6-(N-Acetyl-N-cyclopentylamino)-7-methyl-isochinolin-1-yl]aminomethyl}-4- hydroxy-benzamidin
(8) N-Acetoxymethoxycarbonyl-4-hydroxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin-4-yl]aminomethyl}-benzamidin
(9) 4-Hydroxy-3-{[6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]aminomethyl}- benzamidin
sowie deren Tautomere und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
(a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Ar, X, Y, Z und R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1, R2, X, Y und Z wie eingangs erwähnt definiert sind und L eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Sulfonyloxy- oder Aryloxygruppe darstellt, z.B. ein Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Trifluormethylsulfonyloxy-, Phenyloxy- oder p-Nitrophenyl- oxygruppe,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R3
in der Ar und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und
und, sofern Ar durch eine Cyanogruppe substituiert ist, gegebenenfalls an- schließende Überführung der so erhaltenen Cyanoverbindung in eine der eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Amidino- oder Aminoalkylverbindungen.
Die Kupplungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Toluol, Dioxan, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natrium-te/t-butylat, Bis-(trimethylsilyl)- lithiumamid, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Ethyldiisopropylamin (Hünig-Base) oder Triethylamin bei einer Temperatur zwischen 0°C und 200°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 150°C, gegebenenfalls unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium-(ll)-chlorid, Tris- (dibenzylidenaceton)-dipalladium(0)/Tris-o-tolylphosphin, Tris-(dibenzylidenaceton)- dipalladium(0)/Tris-(2-furyl)phosphan, Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0)/2,2'- Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1 '-binaphthyl, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), 1 ,1 '-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen-palladium-dichlorid oder Palladium-ll-acetat/ 1 ,3-Bis-(triphenylphosphino)-propan, durchgeführt.
Die Kupplungsreaktion kann aber auch ohne Zusatz von Lösungsmittel in Substanz durch Schmelzen der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 250°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer der voranstehend genannten Basen und/oder gegebenenfalls unter Verwendung eines der voranstehend genannten Katalysatoren, durchgeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren. Desweiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
Die Herstellung einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel (III), in der
R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, Y eine Methingruppe, X und Z jeweils ein Stickstoffatom und L eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellen,
kann beispielsweise nach folgendem Verfahren durchgeführt werden:
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 eine der für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen hat oder eine gegebenenfalls geschützte Carboxygruppe darstellt, die anschließend in die eingangs für R1 definierten Reste überführt werden kann, R2 wie eingangs erwähnt definiert ist und .
X1 eine Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt,
mit Formamid und anschließende Umsetzung der daraus resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie oben erwähnt definiert sind, mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise mit Thionylchlorid, Thionylbromid oder Oxalylchlorid.
Die Cyclisierung wird beispielsweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Chlorbenzol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan oder auch ohne weiteres Lösungsmittel in Gegenwart von überschüssigem Formamid bei Temperaturen zwischen 100 und 200°C, vorzugsweise zwischen 130 und 170°C, durchge- führt.
Die anschließende Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise mit Thionylchlorid, Thionylbromid oder Oxalylchlorid, wird zweckmäßigerweise entweder ohne Lösungsmittel in Substanz in Gegenwart von Dimethylformamid als Katalysator oder durch Zugabe eines Lösungsmittels wie Dimethylformamid, Pyridin, 4-(Λ/,Λ/-Di- methylamino)-pyridin, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, 1 ,2-Dichlorethan oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C durchgeführt.
Die Herstellung einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel (III), in der
R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, X und Y jeweils eine Methingruppe, Z ein Stickstoffatom und
L eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellen,
kann beispielsweise nach folgendem Verfahren durchgeführt werden:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 wie eingangs erwähnt definiert ist oder ein Bromatom darstellt, R2 wie eingangs erwähnt definiert ist und
X2 eine Hydroxy-, d-β-Alkoxycarbonyloxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit Natriumazid,
anschließende Cyclisierung der daraus resultierenden Verbindung zu einer. Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist oder ein Bromatom darstellt und R2 wie eingangs erwähnt definiert ist,
und anschließende Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise mit Thionylchlorid, Thionylbromid oder Oxalylchlorid.
Sofern R1 " ein Bromatom darstellt kann es anschließend durch Behandlung mit n- Butyllithium und Abfangen des Zwischenprodukts mit Kohlendioxid in die entspre- chende Carbpnsäure überführt werden.
Die Umsetzung mit Natriumazid wird beispielsweise in Aceton in Gegenwart von Triethylamin und Chlorameisensäureethylester bei Temperaturen zwischen 0 °C und Raumtemperatur durchgeführt.
Die Umlagerung-Cyclisierungssequenz wird beispielsweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Diphenylether, Chlorbenzol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethyl- sulfoxid, Sulfolan oder auch ohne weiteres Lösungsmittel in Gegenwart von Tributyl- amin bei Temperaturen zwischen 100 und 250°C, vorzugsweise zwischen 200 und 250°C, durchgeführt.
Die anschließende Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel kann beispielsweise wie oben beschrieben durchgeführt werden.
Die wie oben definierte Gruppe R1 kann aber auch erst nach der. Cyclisierung zum Isochinolin durch Substitution eines Halogenatoms und weiteren - wie oben beschriebenen Modifikationen - eingeführt werden (s. Schema 1):
Schema 1 : ■
a) s. Synthese von VII (für X = Azid); b) s. Synthese von VIII; c) Umsetzung zum 1- Halogenisochinolin wie oben beschrieben; d) nBuLi, -70°C, THF, C02; e) R2NH, N- Methylmorpholin, TBTU, DMF, oder durch andere Amidkupplungsverfahren;
Die Synthese von Stickstoff-verknüpften Resten R1 kann beispielsweise auch durch Palladium-katalysierte Buchwald-Kupplungen (J.P. Wolfe et. al. Acc. Chem. Res. 1998, 31 , 805 und J.F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046) nach folgendem Schema hergestellt werden (Schema 2):
Schema 2:
f) (Ph3P) Pd, Cs2C03, CH3CN; c) SOCI2 oder SOBr2 oder CI(CO).(CO)CI
Die Herstellung einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel (III), in der
R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, X ein Stickstoffatom Y und Z jeweils eine Methingruppe,
L eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellen,
kann beispielsweise nach folgendem Schema 3 hergestellt werden: Schema 3:
a) konz. H2S04, 550 Watt Mikrowelle; b) HNR2, N-Methylmorpholin, Propanphosphonsäureanhydrid
Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, Seite 257ff., Pergamon 1995 beschrieben.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Imino- gruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten- werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, te/t-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-
Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluor- acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, te/t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Weitere Schutzgruppen und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Synthesis", Wiley, 1991 beschrieben.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/W asser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegen- wart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von lodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonyl restes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoff- druck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxida- tionsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugs- weise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bor- tribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -25°C.
Die Abspaltung eines 2,4-Di methoxybenzyl restes erfolgt vorzugsweise in Trifluor- essigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines fe/t-Butyl- oder ferf.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether. ,
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder π-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/W asser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines AI lyloxycarbonyl restes erfolgt durch Behandlung mit einer , katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)- rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die,
falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-σ-Tolyiweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträg- liehen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf,
insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor Vlla, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.
Die als Beispiele aufgeführten Verbindungen wurden auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:
Methodik:
Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge an p-Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz- Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC5o berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.
Material: Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 plus 1 mg/ml Human Albumin Fraction V, Proteasefrei
Faktor Xa (Calbiochem), Spez. Aktivität: 217 lU/mg, Endkonzentration: 7 lU/ml pro Reaktionsansatz
Substrat S 2765 (Chromogenix), Endkonzentration: 0.3 mM/l (1 KM) pro Reaktionsansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 μMol/l
Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl TRIS/HSA-Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 65.8 U/L werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert.
Nach Zugabe von 25 μl S 2765-Gebrauchslösung (2.82 mMol/L) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 600 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung: 1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 21 Messpunkte.
2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).
4. Ermittlung der IC5o durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.
Alle getesteten Verbindungen zeigten IC5o-Werte, die kleiner als 100 μmol/L sind.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Vorbeugung und
Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose,. der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur ahtithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur
Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen
Fibröse, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen- Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticiopidin), mit P2T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat3 Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/- Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie
Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Die HPLC-MS-Daten wurden auf dem folgenden System erzeugt: Waters ZMD, Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996 Diodenarraydetektor
Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0,1% Trifluoressigsäure; B: Acetonitril mit 0,1% Trifluoressigsäure Der folgende Gradient wurde verwendet: Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0,0 95 5 1 ,00
0,1 95 5 1 ,00 5 5,,11 2 2 9 988 1 ,00
6,5 2 98 1 ,00
7,0 95 5 1 ,00
Als stationäre Phase diente eine Säule Waters X-Terra™ MS Cι83,5μm, 4,6mm x 50mm (Säulentemperatur: konstant bei 25°C) Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-500 nm
Beispiel 1
3-(f7-(2.5-Dihvdropyrrol-1-yl-carbonvh-chinazolin-4-vnaminomethyl)-4-hvdroxy- benzamidin-hvdrochlorid
50 mg (97 //Mol) 4-Benzyloxy-3-{[7-(2,5-dihydro-pyrrol-1-ylcarbonyl)-chinazolin-4- yl]aminomethyl}-benzamidin-hydrochlorid [hergestellt durch Kupplung von 4-Chlor- 7(2,5-dihydropyrrolidin-1-yl-carbonyl)chinazolin (Synthese analog 8c) und 3-Amino- methyl-4-benyloxy-benzonitril (= Bsp. 2d) analog Beispiel 8h und anschließende Pinnerreaktion analog Beispiel 2h] werden in 5 ml Trifluoressigsäure und 0.6 ml Thioanisol gelöst und vier Tage bei 50°C gerührt. Man destilliert das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in Methanol. Bei Zugabe von etherischer Salzsäure
scheidet sich ein brauner Feststoff ab, der zweimalig in Methanol gelöst und mit
Diethylether ausgefällt wird.
Ausbeute: 33.5 mg (81 % der Theorie)
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Acetonitril / Chloroform / Wasser / Ameisensäure
75:20:10:15)
C2ιH20N6O2 x HCI (388.43/424.89)
Massenspektrum: (M+H)+ = 389
Beispiel 2
4-Hvdroxy-3-(r7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinolin-4-vπaminomethyl)-benzamidin
a^. 2-Benzyloxy-5-brom-benzaldehvd 10.2 g (50 mmol) 5-Brom-2-hydroxy-benzaldehyd werden in 230 ml N,N-DimethyI- formamid gelöst und nach Zugabe von 6.9 g (50 mmol) Kaliumcarbonat 15 Minuten gerührt. Anschließend werden 5.9 ml (50 mmol) Benzylbromid zugetropft und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 12.7 g (87 % der Theorie)
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Petrolether / Essigester = 4:1)
C14HιιBr02 (291.14)
Massenspektrum: (M+H)+ = 291/93 (Bromisotope)
b^ 4-Benzyloxy-3-formyl-benzonitril
5.0 g (17.1 mmol) 2-BenzyIoxy-5-brom-benzaldehyd werden in 115 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 3.0 g (34.3 mmol) Kupfer-(l)-cyanid und 491 mg (0.42 mmol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium-(O) 24 Stunden bei 145°C gerührt. Nach Stehen über Nacht wird das Solvens abdestilliert, der Rückstand in Essigester
suspendiert und abgesaugt. Das Filtrat wird mit 10%iger Ammoniaklösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether / Essigester (4:1 und 7:3) eluiert wird. Ausbeute: 2.4 g (59 % der Theorie)
Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel; Petrolether / Essigester = 19:1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 238
c. 4-Benzyloxy-3-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-benzonitril
15.0 g (63.2 mmol) 4-Benzyloxy-3-formyl-benzonitril werden in 300 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 21.6 g (117 mmol) tert.-Butylcarbamat, 29.7 ml (116 mmol) Triethylsilan und 9.4 ml (114 mmol) Trifluoressigsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Diethylether versetzt und mit Natrium- hydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 40.00 g (quantitativ)
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Petrolether / Essigester = 4:1 + 0.5 % Ammoniaklösung)
Massenspektrum: (M+H)+ = 339
d. 3-Aminomethyl-4-benzyloxy-benzonitril
5.3 g (15.6 mmol) 4-Benzyloxy-3-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-benzonitril werden in 50 ml 1 ,4-Dioxan gelöst und nach Zugabe von 35 ml konz. Salzsäure über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf Eiswasser gegossen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester / 1% Ammoniak eluiert wird. Ausbeute: 2.0 g (54 % der Theorie) Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Petrolether / Essigester = 1 :1 + 1 % Ammoniaklösung) C15H14N20 (238.29) Massenspektrum: (M+H)+ = 239
e. 4-Chlor-chinolin-7-carbonsäure
10.0 g (43.2 mmol) 4-Chlor-7-trifluormethyI-chinolin werden in 200 ml konz. Schwefelsäure 2 Stunden bei 550 Watt in der Mikrowelle bestrahlt. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Natronlauge auf pH 3 - 4 gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 8.9 g (99 % der Theorie)
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Toluol / Ethanol = 4:1)
CιoH6CIN02 (207.62)
Massenspektrum: (M+H)+ = 208/10 (Chlorisotope)
f. 4-Chlor-7-(pyrrolidin-1-ylcarbonvD-chinolin
5.2 g (25 mmol) 4-Chlor-chinolin-7-carbonsäure und 2.1 ml (25 mmol) Pyrrolidin werden in 125 ml Essigester suspendiert, 14.0 ml (128 mmol) N-Methylmorpholin wird zugesetzt und anschließend wird mit 29.2 ml (50.8 mmol) Propanphosphon- säureanhydrid tropfenweise versetzt. Nach 40 Stunden wird mit 20 ml Natrium- hydrogencarbonat-lösung gewaschen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei man mit Toluol / Ethanol 95:5 eluiert. Ausbeute: 4.7 g (72 % der Theorie) RrWert: 0.18 (Kieselgel; Toluol / Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 261/63 (Chlorisotope)
g_. 4-Benzyloxy-3-([7-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-chinolin-4-vπaminomethyll-benzonitril
395 mg (1.51 mmol) 4-Chlor-7-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-chinolin und 360 mg (1.51 mmol) 3-Aminomethyl-4-benzyloxy-benzonitril Werden 16 Stunden auf 100 °C erhitzt.
Der Rückstand wird abgekühlt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Toluol /
Ethanol 4:1 eluiert wird.
Ausbeute: 600 mg (86 % der Theorie)
Massenspektrum: (M+H)+ = 463
JL, 4-Benzyloxy-3-(r7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin-4-vnaminomethyl)-benz- amidin-hvdrochlorid
200 mg (0.43 mmol) 4-Benzyloxy-3-{[7-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-chinolin-4-yl]amino- methyl}-benzonitril werden in 5.5 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in 10 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 418 mg (4.36 mmol) Ammonium- carbonat versetzt. Nach 16 Stunden wird abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Gradient: Dichlormethan / Ethanol / konzentrierte Ammoniaklösung 7:3:0.05 -> Methanol / konzentrierte Ammoniaklösung 10 : 1). Ausbeute: 102 mg (46 % der Theorie) C29H29N5O2 x HCI (479.58/516.05) Massenspektrum: (M+H)+ = 480
j. 4-Hvdroxyτ3-([7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinolin-4-yllaminomethyl)-benzamidin- hvdrochlorid 100 mg (0.194 mmol) 4-Benzyloxy-3-{[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin-4-yl]amino- methylj-benzamidin-hydrochlorid werden in 25 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 70 mg Palladium auf Aktivkohle bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlormethan / Methanol / konzentrierte Ammoniaklösung 50:50:0.04). Ausbeute: 53 mg (64 % der Theorie).
RrWert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan / Methanol = 1 :1 + 0.1 % Ammoniaklösung) C22H24N5O2 x HCI (389.47/427.92) Massenspektrum: (M+H)+ = 390 (M-H)" = 388
Beispiel 3
3-(r7-(Pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinolin-4-vnaminomethyl)-benzamidin
(M-H)" = 372
Beispiel 4
3-(2-Phenyl-1-r7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinolin-4-ylamino1-ethyl)-benzamidin
εu 3-Phenylmethylcarbonyl-benzonitril
10.0 g (60.4 mmol) 3-Cyanobenzoylchlorid, 7.7 ml (64.7 mmol) Benzylbromid und 2.0 g (2.85 mmol) Bis-(triphenylphosphin)-palladium-(ll)-chlorid werden in 300 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und unter Eiskühlung mit 7.5 g (114.7 mmol) Zink portionsweise versetzt. Anschließend wird 30 Minuten unter Eiskühlung und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Zink wird abgesaugt und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Toluol / Äcetoh 100:1 eluiert wird. Ausbeute: 6.8 g (41 % der Theorie) Rf-Wert: 0.91 (Kieselgel; Dichlormethan / Methanol = 99:1)
Massenspektrum: (M-H)" = 220
tx 3-(1-Amino-2-phenyl-ethyl)-benzonitril
6.8 g (24.6 mmol) 3-Phenylmethylcarbonyl-benzonitril werden in 160 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 19.3 g (245.9 mmol) Ammoniumacetat, 1.6 g (24.6 mmol) Natrium-cyanborhydrid und 15.8 g Molekularsieb 4 Ä 15 Minuten bei Raumtemperatur 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan / Methanol 95:5 eluiert wird. Ausbeute: 2.2 g (40 % der Theorie) RrWert: 0.10 (Kieselgel; Toluol / Aceton = 19:1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 223
c. 3-(2-Phenyl-1 -r7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinolin-4-vnamino-ethyl)-benzonitril Hergestellt analog Beispiel 2g aus 4-Chlor-7-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-chinolin und 3- (1-Amino-2-phenyl-ethyl)-benzonitril bei 100°C.
Ausbeute: 85 % der Theorie
RrWert: 0.43 (Kieselgel; Toluol / Ethanol = 4:1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 447 . • d. 3-f2-Phenyl-1-f7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinolin-4-vnamino-ethylVbenzamidin Hergestellt analog Beispiel 2h aus 3-{2-Phenyl-1-[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin- 4-yl]amino-ethyl}-benzonitril und ethanolischer Salzsäure / Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 58 % der Theorie
RrWert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan / Methanol = 1 :1 + 0.1 % Ammoniaklösung) C29H29N50 (463.58) Massenspektrum: (M+H)+ = 464
Beispiel 5
3-(2-Methoxycarbonyl-1-r7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinolin-4-ylamino1-ethyl)- benzamidin-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2h aus 3-{2-Methoxycarbonyl-1-[7-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-chinolin-4-ylamino]-ethyl}-benzonitril und Salzsäure / Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 2.5 % der Theorie
RrWert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan / Methanol = 1 :1 + 0.1 % Ammoniaklösung) C25H27N503 x HCI (445.52/481.98) Massenspektrum: (M+H)+ = 446
(M-H)" = 444
Beispiel 6
3-(2-Hvdroxycarbonyl-1-r7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl')-chinolin-4-ylamino1-ethyl}- benzamidin-hvdrochlorid
35 mg (0.066 mmol) 3-{2-Methoxycarbonyl-1-[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin-4- ylamino]-ethyl}-benzamidin-hydrochlörid werden in 5 ml 6 molarer Salzsäure 16 Stun- den bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens abdestilliert, mit
Toluol versetzt und eingedampft.
Ausbeute: 32 mg (96 % der Theorie)
RrWert: 0.2 (Kieselgel; DichIormethan/Methanol/Ammoniak = 8:2:0.01)
C24H25N5O3 X 2 HCI (431.49/504.42) Massenspektrum: (M+H)+ = 432
(M-H)- = 430
Beispiel 7
4-Hvdroxy-3-(r7-methoxy-6-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-isochinoiin-1-yllaminomethyll- benzamidin-hvdrochlorid
a. (E)-3-(3-Brom-4-methoxy-phenv0-acrylsäure 25.0 g (0.116 Mol) 3-Bromanisaldehyd werden unter leichtem Erwärmen in 120 ml Pyridin gelöst; anschließend werden 15.6 g (0.150 Mol) Malonsäure und 5.75 ml (0.058 Mol) Piperidin zugesetzt. Danach wird 2 Stunden bei 100°C (Gasentwicklung) und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand mit 500 ml Eiswasser versetzt und mit Eisessig auf pH 4 - 5 gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 29.7 g (99 % der Theorie) CιoH9Br03 (257.09) Massenspektrum: (M-H)+ = 255/57 (Bromisotope)
bi (E)-3-(3-Brom-4-methoxy-phenvD-acrylsäureazid
14.9 g (58 mmol) (E)-3-(3-Brom-4-methoxy-phenyl)-acrylsäure werden in 285 ml Aceton suspendiert, mit 8.1 ml (58 mmol) Triethylamin versetzt, bei - 2 - + 2°C werden 8.4 ml (77 mmol) Chlorameisensäureethylester zugetropft und 90 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend wird eine Lösung aus 5.6 g (87 mmol) Natriumazid in 15 ml Wasser zugetropft und 1 Stunde ohne Kühlung nachgerührt. Das Reaktionsprodukt wird in 800 ml Wasser eingerührt und abgesaugt. Ausbeute: 15.6 g (86 % der Theorie) CιoH8BrN302 (282.09) Massenspektrum: (M)+ = 281/83 (Bromisotope)
6-Brom-7-methoxy-2-isochinolin-1-on
Zu einer Lösung von 13.1 ml (55 mmol) Tributylamin in 250 ml Diphenylether werden bei 235°C eine Suspension von 15.5 g (55 mmol) (E)-3-(3-Brom-4-methoxy-phenyl)- acrylsäureazid in 50 ml Diphenylether zugegeben und anschließend noch 2.5 Stun- den bei 235°C gehalten. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in 800 mi n- Hexan eingerührt und der Niederschlag abgesaugt. Der Rückstand wird in 400 ml Ethanol aufgekocht, abgekühlt, abgesaugt und mit Ethanol / Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 7.5 g (54 % der Theorie) Cι0H8BrNO2 (254.08)
Massenspektrum: (M+H)+ = 254/56 (Bromisotope)
. 6-Brom-1-chlor-7-methoxy-isochinolin
4.6 g (18 mmol) 6-Brom-7-methoxy-2-isochinolin-1-on werden in 20 ml Phosphor- oxychlorid 1.5 Stunden bei 110°C gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand mit Eis / Dichlormethan versetzt und mit 10 %iger Natronlauge auf pH 8 gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird. Ausbeute: 2.6 g (53 % der Theorie) Cι0H7BrCINO (272.53)
Massenspektrum: (M+H)+ = 272/74/76 (Brom-Chlor-isotope)
e± 1-Chlor-7-methoxy-isochinolin-6-carbonsäure
Eine Lösung aus 2.3 g (8.4 mmol) 6-Brom-1-chlor-7-methoxy-isochinolin in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei - 70°C unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 5.8 ml (9.3 mmol) n-Butyllithium (1.6 molar in Tetrahydrofuran) versetzt. Anschließend wird 40 Minuten lang getrocknetes Kohlendioxid bei - 65 - - 68°C eingeleitet. Danach läßt man die Reaktion auf Raumtemperatur kommen und versetzt mit Eiswasser. Nun wird mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die wässri- ge Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan / (Methanol / Eisessig 19:1) 0 - 5 % eluiert wird. Ausbeute: 950 mg (47 % der Theorie)
t 1 -Chlor-7-methoxy-6-(pyrrolidin-1 -yl-carbonvO-isochinolin
Eine Lösung von 0.94 g (4.0 mmol) 1 -Chlor-7-methoxy-isochinolin-6-carbonsäure in
5 ml N,N-Dimethylformamid mit 0.67 ml (6.0 mmol) N-Methylmorpholin und 0.42 ml (6.0 mmol) Pyrrolidin wird unter Stickstoff-Atmosphäre und Rühren bei Raumtemperatur mit 1 ,3 g (4,0 mmol) 0-(Benzotriazol-1-yI)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetra- fluorborat versetzt. Nach 2.5 Stunden wird die Mischung in Eiswasser gegossen, der entstehende Niederschlag abfiltriert und mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Ausbeute: 1 ,15 g (35 % der Theorie). C15H1.5CIN2O2 (290.75)
Massenspektrum: (M+H)+ = 291/93 (Chlorisotope)
g^ 7-Methoxy-1 -phenoxy-6-(pyrrolidin-1 -yl-carbonvIVisochinolin
Ein Gemisch aus 0.34 g (1.17 mmol) 1-Chlor-7-methoxy-6-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- isochinolin, 2.2 g (23.4 mmol) Phenol und 0.14 g (2.5 mmol) pulverisiertem Kaliumhydroxid werden unter Stickstoffatmosphäre 22 Stunden bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Eiswasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 molarer Natronlauge gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrührt und abgesaugt. Ausbeute: 0.2 g (49 % der Theorie)
Massenspektrum: (M+H)+ = 349
h. 4-Benzyloxy-3-(r7-methoxy-6-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-isochinolin-1-vnamino- methvD-benzonitril
170 mg (0.49 mmol) 7-Methoxy-1-phenoxy-6-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-isochinolin und 607 mg (2.5 mmol) 3-Aminomethyl-4-benzyloxy-benzonitril werden 8 Stunden auf 168°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan / Methanol / Ammoniak 19:1 :0.1 - 4:1 :0.1 eluiert wird.
Ausbeute: 120 mg (50 % der Theorie) C3oH28N403 (492.58) Massenspektrum: (M+H)+ = 493
i. 4-Hvdroxy-3-(r7-methoxy-6-(pyrrolidin-1 -yl-carbonvπ-isochinolin-1-yllamino- methvD-benzamidin-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2h aus 4-Benzyloxy-3-{[7-methoxy-6-(pyrrolidin-1-yI- carbonyl)-isochinolin-1-yl]amino-methyl}-benzonitril und Salzsäure / Ammonium- carbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung analog Beispiel 2i mit Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 52 % der Theorie
RrWert: 0.63 (Kieselgel; Dichlormethan / Methanol = 3:1 + 1 % Essigsäure)
C23H25N503 x HCI (419.48/455.94) Massenspektrum: (M+H)+ = 420
(M+Cl) ' = 454/56 (Chlorisortope)
Beispiel 8
4-Hvdroxy-3-(2-phenyl-1-r7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-ylamino1-ethyl}- benzamidin-hvdrochlorid
a. 4-Oxo-3 ,4-di hvd ro-chi nazol in-7-carbonsäu re 25.0 g (0.13 Mol) Aminoterephthalsäure werden in 55 ml (1.3 Mol) Formamid eingetragen und danach 4.5 Stunden bei 155 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in Eiswasser eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Trockenschrank bei 70°C getrocknet. Ausbeute: 22.6 g (86 % der Theorie) C9H6N203 (190.16)
Massenspektrum: (M+H)+ = 191
(M-H)' = 189
b. 4-Chlor-chinazolin-7-carbonsäurechlorid
1.10 g (5.8 mmol) 4-Oxo-3,4-dihydro-chinazolin-7-carbonsäure werden in 15 ml Thionylchlorid und 1 ml Dimethylformamid 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird vom Unlöslichen abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 1.3 g (quantitativ)
Massenspektrum: (M)+ = 226/28 (Chlorisotope)
c. 4-Chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin
0.37 ml (4.4 mmol) Pyrrolidin werden in 10 ml Dichlormethan gelöst, bei - 50°C tropfenweise mit einer Suspension aus 1.0 g (4.4 mmol) 4-Chlor-chinazolin-7- carbonsäurechlorid in 35 ml Dichlormethan versetzt und 5 Minuten gerührt. Anschließend werden bei - 65°C 0.53 ml (5.2 mmol) 10 molare Natronlauge zugetropft und danach noch 2 Stunden ohne Kühlung gerührt. Das Solvens wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/ Essigester = 1 :1 eluiert wird.
RrWert: 0.35 (Kieselgel; Essigester + 1 % Ammoniak) Ausbeute: 0.44 g (38 % der Theorie)
d. 2-(2-Benzyloxy-5-cvano-phenvD-3-phenyl-propionsäuremethylester 4.6 g (16.3 mmol) 4-Benzyloxy-3-methoxycarbonylmethyl-benzonitril werden in 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 1.9 g (17 mmol) Kalium-tert.butylat versetzt und anschließend werden 2.0 ml (16.8 mmol) Benzylbromid zugetropft. Nach 2 Stunden wird mit Eiswasser verrührt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diiso- propylether verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 3.7 g (61 % der Theorie) Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
e. 2-(2-Benzyloxy-5-cvano-phenvπ-3-phenyl-propionsäure 3.7 g (9.9 mmol) 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-3-phenyl-propionsäuremethylester werden in 40 ml Methanol suspendiert und nach Zugabe von 20 ml 1 molarer Natronlauge 1.5 Stunden bei 60°C gerührt. Danach wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eisessig auf pH 6 gebracht und das ausgefallene Produkt abgesaugt.
Ausbeute: 3.3 g (93 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 169- 171 °C
RrWert: 0.2 (Reversed Phase RP8; 5%ige Natriumchloridlösung/Methanol = 1 :3)
f. 1-(2-Benzyloxy-5-cvano-phenvD-N-tert.-butoxycarbonyl-2-phenyl-ethylamin Eine Suspension von 3.5 g (9.7 mmol) 2-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-3-phenyl- propionsäure in 35 ml tert. Butanol wird bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre mit 1.4 ml (9.8 mmol) Triethylamin und 2.2 ml (9.8 mmol) Phosphorsäuredi- phenylesterazid versetzt und 2.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt, portionsweise mit 0.88 g (7.8 mmol) Kalium-tert.butylat versetzt und eine Stunde nachgerührt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan / Methanol + 1% Ammoniak (0 -^ 5%) eluiert wird. Ausbeute: 2.2 g (52 % der Theorie) Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan)
g. 1-(2-Benzyloxy-5-cvano-phenylV2-phenyl-ethylamin
Hergestellt analog Beispiel 2d aus 1-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N-tert.-butoxy- carbonyl-2-phenyl-ethylamin und Salzsäure in Dioxan. Ausbeute: 77 % der Theorie
RrWert: 0.5 (Kieselgel; Petrolether/Essigester/Ammoniak = 1 :1 :0.1)
h. 4-Benzyloxy-3-f2-phenyl-1-r7-(pyrrolidin-1-yl-carbonylVchinazolin-4-ylamino1- ethvD-benzonitril Eine Lösung von 439 mg (1.3 mmol) 1-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-2-phenyl-ethyl- amin in 5 ml Acetonitril wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 350 mg (1.3 mmol) 4-Chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin in 5 ml Acetonitril versetzt und nach Zugabe von 0.35 ml (2 mmol) N,N-Diisopröpyl-ethylamin 8 Stunden bei 75°C gerührt. Das Solvens wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/ Essigester + 1 % Ammoniak (1 :1 und 0:1) eluiert wird.
Ausbeute: 0.46 g (62 % der Theorie) RrWert: 0.25 (Kieselgel; Essigester + 1 % Ammoniak)
i. 4-Hvdroxy-3-(2-phenyl-1-r7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-ylaminol-ethyl)- benzamidin-hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2h aus 4-Benzyloxy-3-{2-phenyl-1-[7-(pyrrolidin-1-yl-car- bonyl)-chinazolin-4-ylamino]-ethyl}-benzonitril und Salzsäure / Ammonium-carbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung analog Beispiel 2i mit Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 78 % der Theorie (über 2 Stufen)
RrWert: 0.65 (Reversed Phase RP8; 5%ige Natriumchloridlösung/Methanol = 1 :3) CssHseNeOg x HCI (480.56/517.03) Massenspektrum: (M+H)+ = 481
Beispiel 9
4-Hvdroxy-3-([6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl')-chinazolin-4-vnaminomethyll- benzamidin-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2i aus 4-Benzyloxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-chinazolin-4-yl]aminomethyl}-benzamidin-hydrochlorid, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 87 % der Theorie
RrWert: 0.45 (Reversed Phase RP8; 5%ige Natriumchloridlösung/Methanol = 1 :2)
C22H24N602 x HCI (404.47/440.93)
Massenspektrüm: (M+H)+ = 405 - - . (M-H)" = 403
Beispiel 10
4-Hvdroxy-3-(r7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinazolin-4-yl1aminomethyl)-benzamidin- hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2i aus 4-Benzyloxy-3-{[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-china- zoIin-4-yl]aminomethyl}-benzamidin-hydrochlorid, Palladium auf Aktivkohle und Was- serstoff in Methanol.
Ausbeute: 83 % der Theorie
RrWert: 0.73 (Reversed Phase RP8; 5%ige Natriumchloridlösung/Methanol = 1 :3)
C2iH22N6θ2 x HCI (390.44/426.90)
Massenspektrum: (M+H)+ = 391 (M-H)" = 389
Beispiel 11
3-(3-Amidino-phenvπ-3-(r6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonv -chinazolin-4-vnamino)- propionsäureethylester-acetat
a. 6-Chlor-chinazolin-4-on-7-carbonsäure-hvdrochlorid
In 40 ml (1.0 mol) Formamid werden 16.0 g (74.2 mmol) 2-Amino-5-chlor-terephthal- säure eingetragen und die Mischung für 6 Stunden unter Rühren auf 155°C erhitzt. Anschließend wird die Mischung im Vakuum konzentriert und bei 40°C mit 100 ml Isopropanol versetzt. Nach 30 Minuten wird der ausgefallene Kristallbrei abfiltriert, mit einer Mischung Ethylacetat/Diethylether 1 :1 gewaschen und getrocknet. 3.25 g der angefallenen 11.85 g des Feststoffs werden daraufhin in 250 ml destilliertem Wasser gelöst und anschließend mit 25 ml 2n Salzsäurelösung versetzt. Die
Mischung wird mit weiteren 200 ml destilliertem Wasser verdünnt und 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Danach wird der Niederschlag abfiltriert, mit wenig destilliertem Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 3.78 g (48%)
RrWert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Eisessig = 4:1 :0.1) C9H5CIN203 x HCI (224.60/261.07)
Massenspektrum: (M+H)+ = 225/227 (Chlorisotope)
b. 4.6-Dichlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvh-chinazolin
Hergestellt mittels einer Synthesesequenz analog den Beispielen 8b aus 6-ChIor- chinazolin-4-on, Thionylchlorid und N,N-Dimethylformamid und 8c aus 4,6-Dichlor- chinazolin-7-carbonsäurechlorid, Pyrrolidin und 10n Natronlauge in Dichlormethan.
Ausbeute: 37% über 2 Stufen
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan)
Cι3HnCI2N30 (296.16) Massenspektrum: (M+H)+ = 296/298/300 (Chlorisotope)
c. 3-([6-Chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-vnaminol-3-(3-cvano-phenvh- propionsäureethylester
592 mg (2.00 mmol) 4,6-Dichlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin werden zu- sammen mit 459 mg (2.00 mmol) 3-Amino-3-(3-cyano-phenyl)-propionsäure-ethyl- ester in 3 ml N,N-Dimethylformamid unter Stickstoff-Atmosphäre gelöst und 0.61 ml (2.20 mmol) Triethylamin zugefügt. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird in Eiswasser eingegossen, der kristalline Niederschlag abfiltriert, mit wenig destilliertem Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet. Der Feststoff wird mit Petrolether/Diethylether 1 :1 behandelt und getrocknet. Ausbeute: 430 mg (45% der Theorie) RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 9:1)
Massenspektrum: (M-H)+ = 476/478 (Chlorisotope)
d. 3-(3-Amidino-phenvπ-3-(r6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-vn- aminol-propionsäureethylester-acetat
Hergestellt analog Beispiel 2h aus 3-{[6-Chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin- 4-yl]amino}-3-(3-cyano-phenyl)-propionsäureethylester und Salzsäure / Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 25 % der Theorie Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Eisessig = 4:1 :0.1) C25H27CIN603 x C2H402 (494.98/555.03) Massenspektrum: (M+H)+ = 495/97 (Chlorisotope)
(M-H)" = 493/95 (Chlorisotope)
Beispiel 12
3-(3-Amidino-phenvπ-3-(r6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinazolin-4-yllaminol- propionsäure-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 6 aus 3-(3-Amidino-phenyl)-3-[6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-chinazolin-4-yl]amino-propionsäureethylester-acetat und 6 molarer Salzsäure.
Ausbeute: 74 % der Theorie Rf-Wert: 0.41 (Reversed Phase RP8; 5%ige Natriumchloridlösung/Methanol = 3:2) C23H23CIN603 x HCI (466.92/503.39) Massenspektrum: (M+H)+ = 467/69 (Chlorisotope)
- (M-H)"- = 465/67 (Chlαrisotope) . . .
Beispiel 13
3-(3-Amidino-phenyl')-3-([7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinazolin-4-yl1amino)-propion- säure-hvdrochlorid
130 mg (0.25 mmol) 3-(3-Amidino-phenyl)-3-{[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-
4-yl]amino}-propionsäureethylester werden in 2 ml Wasser suspendiert und mit 0.65 ml 1 N Natronlauge 4.5 h gerührt. Anschließend wird mit 1 N HCI auf pH 3 eingestellt, das Lösungsmittel wird abdestilliert, mit Methanol versetzt und filtriert. Zum Filtrat wird Diethylether gegeben, der ausgefallenen Niederschlag wird abgesaugt und in der Trockenpistole getrocknet.
Ausbeute: 77 % der Theorie Rf-Wert: 0.5 (Reversed Phase RP8; 5%ige Natriumchloridlösung/Methanol = 2:3)
C23H24N6θ3 x HCI (432.48/468.95)
Massenspektrum: (M+H)+ = 433
Beispiel 14
3-(3-Amidino-phenyl)-3-(f7-(thiazolidin-3-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl1aminoV propionsäureethylester-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2h aus 3-(3-Cyano-phenyl)-3-{[7-(thiazolidin-3-yl-car- bonyl)-chinazolin-4-yl]aminό}-propionsäureethylester und Salzsäure / Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 29 % der Theorie RrWert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C24H26N603S x HCI (478.57/551.49)
Massenspektrum: (M+H)+ = 479
(M-H)" = 477
Beispiel 15
3-(3-Amidino-phenyl)-3-( 7-(thiazolidin-3-yl-carbonvπ-chinazolin-4-vnaminol- propionsäure-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 6 aus 3-(3-Amidino-phenyl)-3-{[7-(thiazolidin-3-yl- carbonyl)-chinazoiin-4-yl]amino}-propionsäureethylester und 6 molarer Salzsäure.
Ausbeute: 66 % der Theorie
RrWert: 0.53 (Reversed Phase RP8; 5%ige Natriumchloridlösung/Methanol = 2:3)
C22H22N603S x HCI (450.52/486.98) Massenspektrum: (M+H)+ = 451
(M-H)" = 449
Beispiel 16
3-(3-Amidino-phenvh-3-(r7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinazolin-4-yllamino)-propion- säureethylester-acetat
Hergestellt analog Beispiel 2h aus 3-(3-Cyano-phenyl)-3-[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin-4-ylamino]-propionsäureethylester und Salzsäure / Ammoniumcarbonat in
Ethanol und anschließender chromatoghraphischer Aufreinigung an Kieselgel, wobei mit Methylenchlorid : (Methanol/Essigsäure 19/1) 9:1 eluiert wird. Ausbeute: 76 % der Theorie
RrWert: 0.43 (Reversed Phase RP8; 5%ige Natriumchloridlösung/Methanol = 2:3) C25H28N603 x C2H4O2 (460.53/520.59) Massenspektrum: (M+H)+ = 461
Beispiel 17 und 18
Rac-3-(r7-(3-Benzyloxy-pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinazolin-4-vnaminomethyl)-4- hvdroxy-benzamidin-acetat (17)
Rac-3-(r7-(3-Hvdroxy-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-vnaminomethyl)-4- hydroxy-benzamidin-acetat (18)
Hergestellt analog Beispiel 2i aus 3-{[7-(3-Benzyloxy- pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin-4-yl]aminomethyl}-4-benzyloxy-benzamidin-dihydrochlorid, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol und anschließender chromatographischer Reinigung an Kieselgel, wobei mit Methylenchlorid : (Methanol/Essigsäure 19/1) 9:1 > 6:1 eluiert wird. Ausbeute 17: 51 % der Theorie
RrWert 17: 0.51 (Reversed Phase RP8; 5%ige Natriumchloridlösung/Methanol = 1 :3) 17: C28H28N603 x C2H402 (496.57/557.61) Massenspektrum: (M+H)+ = 497
(M-H)" = 495
Ausbeute 18: 9 % der Theorie
RrWert 18: 0.66 (Reversed Phase RP8; 5%ige Natriumchloridlösung/Methanol = 1 :3) 18: C2ιH22N603 (406.45) Massenspektrum: (M+H)+ = 407 (M-H)" = 405
Beispiel 19
3-(f6-(N-Acetyl-N-cvclopentylamino)-7-methyl-isochinolin-1-vnaminomethyl)-4- hvdroxy-benzamidin-hvdrochlorid
a. (E)-3-(3-Acetylamino-4-methyl-phenv0-acrylsäureazid
Hergestellt analog Beispiel 7b aus (E)-3-(3-Acetyl-amino-4-methyl-phenyl)-acryl- säure, Chlorameisensäureethylester, Natriumazid und Triethylamin in Aceton / Wasser.
Ausbeute: 80 % der Theorie d2Hι2N402 (244.25)
Massenspektrum: (M+H)+ = 245 (M-H)" = 243
b. N-(7-Methyl-1 -oxo-1 ,2-dihvdro-isochinolin-6-vπ-acetamid
Hergestellt analog Beispiel 7c aus (E)-3-(3-Acetylamino-4-methyl-phenyl)-acrylsäure- azid und Tributylamin in Diphenylether. Ausbeute: 26 % der Theorie
Massenspektrum: (M+H)+ = 217
(M-H)" = 215
c. 6-Amino-7-methyl-2H-isochinolin-1-on
3.5 g (16.2 mmol) N-(7-Methyl-1-oxo-1 ,2-dihydro-isochinolin-6-yl)-acetamid werden in 20 ml Ethanol suspendiert und nach Zugabe von 4.8 ml konz. Salzsäure 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst, mit konz. Ammoniak auf pH 10 gestellt und der ausgefallene Niederschlag abge- saugt.
Ausbeute: 2.4 g (85 % der Theorie)
Massenspektrum: (M+H)+ = 175
d. 6-Cvclopentylamino-7-methyl-2H-isochinolin-1-on
2.4 ml (27.6 mmol) Cyclopentanon und 2.4 g (13.8 mmol) 6-Amino-7-methyl-2H-iso- chinolin-1-on werden in 25 ml Tetrahydrofuran suspendiert und nach Zugabe von 0.95 ml (16.6 mmol) Eisessig und 7.0 g (33.2 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Stehen über Nacht wird das Solvens abdestil- liert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phaser) werden mit Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether / Essigester (3:2 und 0:1) eluiert wird. Ausbeute: 1.2 g (36 % der Theorie) Cι5Hι8N20 (242.32)
Massenspektrum: (M+Na)+ = 265
e. N-(1-Chlor-7-methyl-isochinolin-6-vh-cvclopentylamin
Hergestellt analog Beispiel 7d aus 6-Cyclopentylamino-7-methyl-2H-isochinolin-1-on und Phosphoroxychlorid. Ausbeute: 85 % der Theorie C15Hι7CIN2 (260.77) Massenspektrum: (M+H)+ = 261/63 (Chlorisotope)
f. N-(1-Chlor-7-methyl-isochinolin-6-yl)-N-cvclopentyl-acetamid
0.95 g (3.6 mmol) N-(1-Chlor-7-methyl-isochinolin-6-yl)-cyclopentylamin werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 3.2 g (65.6 mmol) Natriumhydrid (50 %ige Lösung in Öl) 30 Minuten bei 40 °C gerührt. Anschließend werden 7 ml (98.3 mmol) Acetylchlorid zugesetzt und 2.5 Stunden bei 70°C gerührt. Danach wird das Solvens abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether / Essigester (7:3 und 3:2) eluiert wird. Ausbeute: 0.8 g (72 % der Theorie)
Massenspektrum: (M+H)+ = 303/05 (Chlorisotope)
g. N-Cvclopentyl-N-(7-methyl-1-phenoxy-isochinolin-6-vπ-acetamid Hergestellt analog Beispiel 7g aus N-(1-Chlor-7-methyl-isochinolin-6-yl)-N-cyclo- pentyl-acetamid und Kaliumhydroxid in Phenol. Ausbeute: 99 % der Theorie C23H24N202 (360.46) Massenspektrum: (M+H)+ = 361
h. 3-([6-(N-Acetyl-cvclopentylamino)-7-methyl-isochinolin-1-vnaminomethylV4- benzyloxy-benzonitril Hergestellt analog Beispiel 7h aus N-Cyclopentyl-N-(7-methyl-1-phenoxy-isochinolin- 6-yl)-acetamid und 3-Aminomethyl-4-benzyloxy-benzonitril. Ausbeute: 59 % der Theorie
Massenspektrum: (M+H)+ = 505
(M-H)" = 503
i. 3-([6-(N-Acetyl-cvclopentyl-amino)-7-methyl-isochinolin-1-vnaminomethyl)-4- hvdroxy-benzamidin-hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2h aus 4-Benzyloxy-3-{[6-(N-acetyl-cyclopentylamino)-7- methyl-isochinolin-1-yl]aminomethyl}-benzonitril und Salzsäure / Ammoniumcarbonat
in Ethanol und anschließender Umsetzung analog Beispiel 2i mit Palladium auf Aktivkohle / Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 77 % der Theorie über 2 Stufen
RrWert: 0.47 (Reversed Phase RP8; 5 %ige Natriumchloridlösung / Methanol = 1 :3) C25H29N5O2 X HCI (431.547468.00) Massenspektrum: (M+H)+ = 432
(M-H)" = 430
Beispiel 20
N-Benzoyl-4-hvdroxy-3-(r7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-vπaminomethyl)- benzamidin
853 mg (2.00 mmol) 4-Hydroxy-3-{[7-(pyrrolidin-1-yl-carbohyl)-chinazolin-4-yl]amino- methyl}-benzamidin-hydrochlorid werden in 2.5 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert, mit 0.84 ml (6.0 mmol) Triethylamin versetzt und 5 Minuten gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 486 mg (2.00 mmol) 4-Nitrophenylbenzoesäure in 7.5 ml N,N-Dimethylformamid bei 10 °C zugetropft und 30 Minuten bei Raumtempe- ratur gerührt. Danach wird auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester/Ethanol 9:1 plus 7.5 % Ammoniak (5 - 10%) eluiert wird. Ausbeute: 70 mg (7 % der Theorie) Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 + wenige Tropfen Ammoniak)
Massenspektrum: (M+H)+ = 495
(M-H)' = 493
Beispiel 21
N.NN-Dibenzoyl-4-hvdroxy-3-( 7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinazolin-4-vnamino- methyll-benzamidin-hvdrochlorid
426 mg (1.00 mmol) 4-Hydroxy-3-{[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]amino- methylj-benzamidin-hydrochlorid werden in 10 ml Wasser und 15 ml Aceton suspen- diert, mit 0.38 ml (3.3 mmol) Benzoylchlorid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 0.54 g (4.0 mmol) Kaliumcarbonat zugesetzt und 16 Stunden gerührt. Das Aceton wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrieben und abgesaugt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester / Ethanol 9:1 plus 7.5 % Ammoniak (2 - 20%) eluiert wird. Ausbeute: 90 mg (15 % der Theorie)
RrWert: 0.59 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 + wenige Tropfen Ammoniak)
Massenspektrum: (M+H)+ = 599
Beispiel 22
N-Hvdroxy-4-hvdroxy-3-(r6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinazolin-4-vnamino- methvD-benzamidin
0.300 g (0.628 mmol) 4-Benzyloxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-china- zolin-4-yl]aminomethyl}-benzonitril werden in 15 ml Methanol gelöst und sukzessiv mit 0.125 g (1.52 mmol) Natriumacetat in 0.25 ml Wasser und 0.106 g (1.52 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid in 0.25 ml Wasser versetzt und zum Sieden erhitzt. Nach 2 Stunden wird nochmals mit 0.2 g Natriumacetat und 0.18 g Hydroxylaminhydrochlorid versetzt und weitere 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand durch zweimaliges Chromatographieren an Kieselgel gereinigt (1. Säule: Methylenchlorid : (Methanol/Ammoniak 19/1) 100:0 -> 70:30; 2. Säule: Methylenchlorid/Methanol 98:2 -> 94:6). Ausbeute: 50 mg (16 % der Theorie) RrWert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C29H3oN603 (510.60) Massenspektrum: (M+H)+ = 511
(M-H) ' = 509
(M+HCOO) - = 555
b. N-Hvdroxy-4-hvdroxy-3-(f6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinazolin-4- yllaminomethvD-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 2i aus N-Hydroxy-4-benzyloxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]aminomethyl}-benzamidin, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 97 % der Theorie Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C22H24N603 (420.48) Massenspektrum: (M+H)+ = 421
(M-H)" = 419
Beispiel 23
N-Acetoxymethoxycarbonyl-4-hvdroxy-3-(r6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ- chinazolin-4-vnaminomethyll-benzamidin
a. N-Acetoxymethoxycarbonyl-4-benzyloxy-3-(f6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvh- chinazolin-4-vnaminomethyll-benzamidin 0.495 g (1.00 mmol) 4-Benzyloxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin- 4-yl]aminomethyl}-benzamidin werden in 25 ml Methylenchlorid suspendiert, mit 0.42 ml (3.0 mmol) Triethylamin und 0.306 g (1.20 mmol) 4-Acetoxymethoxycarbonyloxy- nitrobenzol versetzt und 2.5 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf ca. 3 ml konzentriert und durch Chromatographie mit Kieselgel gereinigt (Methylenchlorid/Methanol 19:1).
Ausbeute: 300 mg (49 % der Theorie)
RrWert: 0.69 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 + einige Tropfen Ammoniak)
Massenspektrum: (M+H)+ = 611 (M+HCOO) " = 655
b. N-Acetoxymethoxycarbonyl-4-hvdroxy-3-(r6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin-4-vnaminomethyl}-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 2i aus N-Acetoxymethoxycarbonyl-4-benzyloxy-3-{[6- methyl-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]aminomethyl}-benzamidin, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 30 % der Theorie
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 + einige Tropfen Ammoniak)
Massenspektrum: (M+H)+ = 521
Beispiel 24
N-(n-Hexyloxycarbonvπ-4-hvdroxy-3-{r7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinazolin-4-yl1- aminomethyll-benzamidin
0.390 g (1.00 mmol) 4-Hydroxy-3-{[7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]amino- methyl}-benzamidin werden in 15 ml Methylenchlorid suspendiert, mit 0.289 g (1.08 mmol) 4-n-Hexyloxycarbonyloxy-nitrobenzol und 0.70 ml (5.0 mmol) Triethylamin versetzt und 2.5 h zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Maghesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Nach chromatographischer Reinigung erhält man die Titelverbindung (Kieselgel, Essigester/Methanol 100:0 -> 80:20). Ausbeute: 20 mg. (4 % der Theorie) RrWert: 0.63 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 519
Beispiel 25
3-{[7-(N-Ethyl-N-methyl-aminocarbonyl)-chinazolin-4-vπaminomethyl)-4-hvdroxy- benzamidin-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2i aus 4-Benzyloxy-3-{[7-(thiazolidin-3-yl-carbonyI)- chinazolin-4-yl]aminomethyl}-benzamidin-dihydrochlorid, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol und anschließender chromatographischer Reinigung.
Ausbeute: 17 % der Theorie
Rf-Wert: 0.50 (Reversed Phase RP8; 5%ige Natriumchloridlösung/Methanol = 4:6)
C2oH22N6θ2 x 2 HCI (378.44/451.36)
Massenspektrum: (M+H)+ = 379
Beispiel 26
4-Hvdroxy-3-(r7-(thiazolidin-3-yl-carbonvπ-chinazolin-4-yl1aminomethyl)-benzamidin- dihvdrochlorid
0.210 g (0.367 mmol) 4-Benzyloxy-3-{[7-(thiazolidin-3-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yJ]- aminomethylj-benzamidin-dihydrochlorid und 0.435 g (2.94 mmol) Pentamethylbenzol werden in 5 ml Trifluoressigsäure 18 h bei 60°C und nach erneutem Zusatz von 80 mg Pentamethylbenzol noch 3 h bei 70°C erhitzt. Anschließend wird eingeengt und über eine Kieselgelsäule gereinigt (Methylenchlorid/Methanol 90:10 -> 80:20).
Ausbeute: 91 % der Theorie RrWert: 0.55 (Reversed Phase RP8; 5%ige Natriumchloridlösung/Methanol = 4:6) C2oH2oN602S x 2 HCI (408.49/481.41 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 409
(M+H)- = 407
Beispiel 27
4-Benzyloxy-3-(r2-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinazolin-4-vnaminomethyll- benzamidin-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2h aus 4-Benzyloxy-3-{[2-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbo- nyl)-chinazolin-4-yl]aminomethyl}-benzonitril und Salzsäure / Ammonium-carbonat in
Ethanol.
Ausbeute: 25 % der Theorie
RrWert: 0.11 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
C29H3oN6θ2 x HCI (494.60/531.06)
Massenspektrum: (M+H)+ = 495
Beispiel 28
4-Hvdroxy-3-(r2-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinazolin-4-vπaminomethyll- benzamidin-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2i aus 4-Benzyloxy-3-{[2-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbo- nyl)-chinazolin-4-yl]aminomethyl}-benzamidin-hydrochlorid, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 96 % der Theorie
Rf-Wert: 0.57 (Reversed Phase RP8; 5%ige Natriumchloridlösung/Methanol = 4:6) C22H24N6θ2 x HCI (404.48/440.94) Massenspektrum: (M+H)+ = 405
(M-H)" = 403
Beispiel 29
4-Hvdroxy-3-( 6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yllaminomethyl)- benzamidin-acetat
a. 2-Amino-5-chlor-terephthalsäuredimethylester
104 g (0.50 mol) Aminoterephthalsäuredimethylester werden in 750 ml Methylen- chlorid gelöst und bei 0°C mit 77 ml (0.96 mol) Sulfurylchlorid versetzt. Anschließend wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt, mit 200 ml Diethylether versetzt, und der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. Ausbeute: 23 % der Theorie
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 6:4)
Massenspektrum: (M+H)+ = 244/246 (Chlorisotope)
b. 4- Hvd roxy-3-(r6-chl or-7-(pyrrol idi n- 1 -yl-carbonvP-chi nazol i n-4-yllami nomethyl)- benzamidin-acetat Die Titelverbindung wird aus 2-Amino-5-chlor-terephthalsäuredimethylester nach Verseifung mit Natronlauge analog Bsp. 13 und der Synthesesequenz analog Bsp.: 8a, 8b, 8c, 8h, 2h und abschließender Debenzylierung mit Palladium/Kohle in Methanol analog Bsp. 2i und chromatographischer Reinigung (Kieselgel: Methylen- chlorid/Ethanol 9:1-7:3 + 1 % Eisessig) hergestellt. Ausbeute: 13 % der Theorie (letzte Stufe)
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol 7:3 + 1% Eisessig) C21H21CIN6O2 x C2H4O2 (424.90/484.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 425/427 (Chlorisotope)
(M-H)" = 423/425 (Chlorisotope)
Beispiel 30
5-lf6-Methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-vnaminomethyll-thiophen-2- amidin-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2h aus 5-{[6-Methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazo- lin-4-yl]aminomethyl}-thiophen-2-nitril und Salzsäure / Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 56 % der Theorie
C2oH22N6OSx HCI (394.50/430.96) Massenspektrum: (M+H)+ = 395
(M+Cl) " = 429/431 (Chlorisotope)
(M-H)" = 393
Beispiel 31
4-Hvdroxy-3-f2-phenyl-1-r7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinolin-4-ylamino1-ethyl)- benzamidin-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2i aus 4-Benzyloxy-3-{2-phenyl-1-[7-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-chinolin-4-ylamino]-ethyl}-benzamidin-hydrochIorid, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 75 % der Theorie
RrWert: 0.69 (Kieselgel; Acetonitril / Chloroform / Wasser / Ameisensäure
75:20:10:15)
C29H29N5O2 X HCI (479.58/516.05)
Massenspektrum: (M+H)+ = 480
Beispiel 32
N-Benzoyl-4-hvdroxy-3-(r6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinazolin-4- yllaminomethyll-benzamidin
a. N-Benzoyl-4-benzyloxy-3-(f6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonv0-chinazolin-4- yllaminomethyll-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 20 aus 4-Benzyloxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-chinazolin-4-yl]aminomethyl}-benzamidin, 4-Nitrophenyl-benzoat und
Triethylamin in N,N-Dimethylformamid.
Ausbeute: 7.1 %
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Ethylacetat / Ethanol 9:1 + 0,5% Ammoniak-Lösung)
b. N-Benzoyl-4-hvdroxy-3-(r6-methyl-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin-4- ylaminol-methyll-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 2i aus N-Benzoyl-4-benzyloxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]aminomethyl}-benzamidin, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 34 % der Theorie
RrWert: 0.36 (Kieselgel; Ethylacetat / Ethanol 9:1 + 0.5% Ammoniak-Lösung) C29H28N603 (508.56)
Massenspektrum: (M+H)+ = 509
Beispiel 33
N-Benzoyl-3-(r6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinazolin-4-yllaminomethyl)-4- hvdroxy-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 24 aus 4-Benzyloxy-3-{[6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbo- nyl)-chinazolin-4-yl]aminomethyl}-benzamidin, 4-Nitrophenyl-benzoat und Triethylamin in Dichlormethan und anschließender Umsetzung analog Beispiel 2i mit Palladium auf Aktivkohle / Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 26 % der Theorie über 2 Stufen RrWert: 0.71 (Kieselgel; Dichlormethan / Ethanol 9:1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 529/531 (Chlorisotope)
Beispiel 34
3-fr6-Chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-vnaminomethyll-N-(n- hexyloxycarbonvD-4-hvdroxy-benzamidin
N-(n-hexyloxycarbonyl)-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 24 aus 4-Benzyloxy-3-{[6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbo- nyl)-chinazolin-4-yl]aminomethyl}-benzamidin, 0-(n-Hexyl)-0'-(p-nitrophenyl)-carbo- nat und Triethylamin in Dichlormethan. Ausbeute: 67 %
RrWert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan / Ethanol 9:1) Massenspektrum: (M+H)+ = 643/645 (Chlorisotope)
C35H39CIN604 (643,19).
b. 3-(f6-Chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-chinazolin-4-vnaminomethyl)-N-(n- hexyloxycarbonvD-4-hvdroxy-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2i aus 4-Benzyloxy-3-{[6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin-4-yl]aminomethyl}-N-(n-hexyloxycarbonyl)-benzamidin, Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 51 % der Theorie RrWert: 0.70 (Kieselgel; Ethylacetat / Ethanol 9:1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 553/555 (Chlorisotope)
Beispiel 35
2-Amidino-5-(r7-(2.5-dihvdropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-vnaminomethyll- thiophen-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2h aus 2-Cyano-5-{[7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin-4-yl]aminomethyl}-thiophen und Chlorwasserstoff / Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 38 % der Theorie
RrWert: 0.1 (Kieselgel; Ethylacetat / Ethanol 8:2) Cι9Hι8N6OS * HCI (414.92 / 378.46) Massenspektrum: (M+H)+ = 379
Beispiel 36
3-(r7-(2.5-Dihvdropyrrol-1-yl-carbonvπ-chinazolin-4-vnaminomethyl)-benzamidin- hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2h aus 3-{[7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin- 4-yl]aminomethyl}-benzonitril und Chlorwasserstoff / Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 91 % der Theorie
RrWert: 0.07 (Kieselgel; Dichlormethan / Ethanol 8:2) C2ιH20N6O * HCI (408.89 / 372.43) Massenspektrum: (M+H)+ = 373
Beispiel 37
3-f[7-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-vnaminomethyll-benzamidin-hvdrochlorid
150 mg (0.37 mmol) 3-{[7-(2,5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]amino- methyl}-benzamidin-hydrochlorid werden in 5.0 ml Methanol gelöst, mit 15 mg Platin- dioxid versetzt und für 2.5 Stunden bei 3 bar unter Wasserstoff-Atmosphäre hydriert. Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethanol
aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Ausbeute: 50 mg gelbe Kristalle (33 % der Theorie)
RrWert: 0.21 (Reversed Phase RP8; 5 %ige Natriumchloridlösung / Methanol 3:2) C2ιH22N60 * HCI (374.45 / 410.91) . Massenspektrum: (M+H)+ = 375
Beispiel 38
4-Hvdroxy-3-(2-phenyl-1-r7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinolin-4-ylamino1-ethyll- benzylamin
Hergestellt analog Beispiel 2i aus 4-Benzyloxy-3-{2-phenyl-1-[7-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-chinolin-4-ylamino]-ethyl}-benzonitril, Palladium auf Aktivkohle und
Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 91 % der Theorie
RrWert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan / Methanol 8:2 + 0,1% Ammoniak-Lösung)
Massenspektrum: (M+H)+ = 467
Beispiel 39
3-([7-(3-Amino-piperidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl1aminomethyl)-benzamidin
Massenspektrum: (M+H)+ = 404
Beispiel 40
3-(r7-(2-Aminomethyl-piperidin-1-yl-carbonvπ-chinazolin-4-vnaminomethyl)- benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7-(2-tert.-butoxycarbonylaminomethyl- piperidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, 3-Aminomethyl-benzamidin und Diisopropylethyl- amin in Dimethylformamid bei Raumtemperatur und anschließender Boc-Abspaltung mit Trifluoressigsäure analog Beispiel 39.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 2.46 min C23H27N70 (417.51)
Massenspektrum: (M+H)+ = 418
Beispiel 41
3-lf7-(Azetidin-1-yl-carbonvπ-chinazolin-4-yl1aminomethyl)-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7-(azetidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, 3-
Aminomethyl-benzamidin und Diisopropylethylamin in Dimethylformamid bei
Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 2.52 min
C2oH2oN60 (360.42)
Massenspektrum: (M+H)+ = 361
Beispiel 42
3-([7-(3-Aminomethyl-piperidin-1-yl-carbonvh-chinazolin-4-yllaminomethyll- benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7-(3-tert.-butoxycarbonylaminomethyl- piperidin-1-yl-carbqnyl)-chinazolin, 3-Aminomethyl-benzamidin und Diisopropylethylamin in Dimethylformamid bei Raumtemperatur und anschließender Boc- Abspaltung mit Trifluoressigsäure analog Beispiel 39. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 2.41 min C23H27N70 (417.51) Massenspektrum: (M+H)+ = 418
Beispiel 43
3-{l'7-(2.5-Dihvdropyrrol-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4-yllaminomethyl}-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- chinazolin, 3-Aminomethyl-benzamidin und Diisopropylethylamm in Dimethylformamid bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 2.64 min C2ιH2oN60 (372.43) Massenspektrum: (M+H)+ = 373
Beispiel 44
3-(r7-(Piperidin-1-yl-carbonvπ-chinazolin-4-vnaminomethyl)-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7-(piperidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin, 3- Aminomethyl-benzamidin und Diisopropylethylamin in Dimethylformamid bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 2.77 min
Massenspektrum: (M+H)+ = 389
Beispiel 45
3-((7-Diethylaminocarbonyl-chinazolin-4-v0aminomethyl)-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7-diethylaminocarbonyl-chinazolin, 3-
Aminomethyl-benzamidin und Diisopropylethylamin in Dimethylformamid bei
Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 2.70 min
C2ιH24N60 (376.46)
Massenspektrum: (M+H)+ = 377
Beispiel 46
3-([7-(3-Dimethylaminoazetidin-1-yl-carbonvπ-chinazolin-4-vnaminomethyl}- benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7-(3-dimethylaminoazetidin-1-yl-carbonyl)- chinazolin, 3-Aminomethyl-benzamidin und Diisopropylethylamin in Dimethylformamid bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 2.32 min C22H25N70 (403.49) Massenspektrum: (M+H)+ = 404
Beispiel 47
3-{r7-(N-Cvclohexyl-N-methyl-aminocarbonvπ-chinazolin-4-vnaminomethyl)- benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7-(N-cyclohexyl-N-methyl-aminocarbonyl)- chinazolin, 3-Aminomethyl-benzamidin und Diisopropylethylamin in Dimethylformamid bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.15 min C24H28N60 (416.53)
Massenspektrum: (M+H)+ = 417
Beispiel 48
3-([7-(N-Benzyl-N-methyl-aminocarbonvπ-chinazolin-4-yllaminomethyl}-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7-(N-benzyl-N-methyl-amihocarbonyl)- chinazolin, 3-Aminomethyl-benzamidin und Diisopropylethylamin in Dimethylform- amid bei Raumtemperatur. HPLC-MS Ergebnisse: Retentionszeit: 3.11 min
Massenspektrum: (M+H)+ = 425
Beispiel 49
3-(r7-(3-Amino-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinazolin-4-vnaminomethyl>-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 8h aus 4-Chlor-7-(3-tert.-butoxycarbonylamino-pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-chinazolin, 3-Aminomethyl-benzamidin und Diisopropylethylamin in
Dimethylformamid bei Raumtemperatur und anschließender Boc-Abspaltung mit
Trifluoressigsäure analog Beispiel 39.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 2.31 min C2ιH23N70 (389.46)
Massenspektrum: (M+H)+ = 390
Beispiel 50
3-([7-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-6-chlor-chinazolin-4-yllaminomethyll-4-hvdroxy- benzylamin
a. 3-{f7-(Pyrrolidin-1-yl-carbonvh-6-chlor-chinazolin-4-vnaminomethyl)-4-benzyloxy- benzylamin
496 mg (1.00 mmol) 3-{[7-(2,5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-6-chlor-chinazolin-4-yl]- aminomethyl}-4-benzyloxy-benzonitril werden in 75 ml methanolischer Ammoniak- Lösung mit 500 mg Raney-Nickel versetzt und bei 5 atm Druck über 7.5 Stunden mit Wasserstoff behandelt. Anschließend wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml Dichlormethan/Diethylether 1 :1 behandelt und der kristalline Feststoff abfiltriert. Ausbeute: 210 mg (42 % der Theorie)
RrWert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan / Ethanol 9:1 + 1 % Essigsäure)
C28H28CIN502 (502.02)
Massenspektrum: (M+H)+ = 502/504 (Chlorisotope)
b. 3-(f7-(Pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-6-chlor-chinazolin-4-vnaminomethyl)-4-hvdroxy- benzylamin-hydrochlorid 75 mg (0.15 mmol) 3-{[7-(Pyrrol-1-yl-carbonyI)-6-chlor-chinazolin-4-yl]aminomethyl}- 4-benzyloxy-benzylamin werden in 3 ml Trifluoressigsäure mit 180 mg Pentamethylbenzol versetzt und unter Stickstoff-Atmosphäre für 6 Stunden auf 60°C erhitzt. An- schließend wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, flüchtige Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 50 ml Eiswasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zweimal in Toluol und einmal in Diethylether aufgenommen und jeweils im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in 2 ml absolutem Ethanol gelöst und mit etherischer Salzsäure behandelt. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit 30 ml Lösungsmittelgemisch Petrolether/ Diethylether / Ethylacetat 1 :10:1 behandelt und der kristalline Feststoff abfiltriert. Ausbeute: 24 mg (36 % der Theorie) RrWert: 0.15 (Reversed Phase RP8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung / Methanol 3:2) C2ιH22CIN502 x HCI (448.36 / 411.89)
Massenspektrum: (M+H)+ = 412/414 (Chlorisotope)
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten:
Beispiel I
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75.0 mg Mannitol 50.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel II
Trockenampulle mit 35 mα Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35.0 mg Mannitol 100.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel III
Tablette mit 50 mα Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50.0 mg (2) Milchzucker 98.0 mg
(3) Maisstärke 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mα
215.0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel IV
Tablette mit 350 mα Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Milchzucker 136.0 mg
(3) Maisstärke 80.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30.0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 mα
600.0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel V
Kapseln mit 50 mα Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg
160.0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel VI
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mα
430.0 mg
Herstellung: (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel VII
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460.0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorien- formen ausgegossen.
Claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
R2 (I),
in der
X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe,
Y eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Aminogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe,
R1 eine Amino-, Cι-5-Alkylamino-, C3- -Cycloalkylamino- oder Phenyl-Cι-3-alkyl- aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyl-carbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Di-(Cι-5-alkyl)amino- oder N-(C3- -Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminogruppe, wobei der d-5-Alkylteil mit Ausnahme der 1 -Position jeweils durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkyl-amino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei eine Methylengruppe, die der Iminogruppe nicht direkt benachbart ist, durch eine Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Amino-, d-3-Alkyl-amino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonyl- gruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl- amino-Cι-3-alkyl-, DKd-s-alky -amino-Ci-s-alkyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkyl- amino-carbonyl-, N-(C3.7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-Cι-3- alkyl)-Cι-5-alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom oder durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl- gruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-, -N(C2-3-Alkanoyl)-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder
eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino- carbonyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-d-5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-Cι-5- alkyl aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 2,5- Dihydropyrrol-1-yl-carbonyl- oder 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridin1-yl-carbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder C3-7- Cycloalkylgruppen substituierte Aminosulfonyl- oder Aminocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine geradkettige oder verzweigte d-5-Alkylcarbonylgruppe,
eine C3-7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, wobei
die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung in einer C5-7-Cycloalkyl-carbonyl- gruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der
das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl- carbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe, wobei
die Phenylsubstituenten durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiert sein können,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte d-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, d-3-Alkyloxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Cι-3-Alkyl-carbonylamino-, Cι-5-Alkoxy-carbonyl amino- oder Phenyl-d-3-alkoxy-carbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils
durch eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls jeweils durch eine Hydroxy-, Cι-4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkoxy-, Cι.3- Alkyloxy-carbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Cι-3-Alkyl- aminocarbonyl-C -3-alkyloxy-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι_.3-alkyloxy-, Carboxy-, d-3-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert sind,
durch eine 1 -H-Pyridonyl- oder 1 -(Cι-3-Alkyl)-pyridonylgruppe,
durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe oder
durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe, in der eine oder zwei mindestens durch eine Methylengruppe voneinander getrennte Methylengruppen jeweils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH- oder
-N(Cι-3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sind und in der, falls die Cycloalkylgruppe eine -NH- oder eine -N(Cι-3-Alkyl)- Gruppe enthält, eine dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe und, falls die Cycloalkylgruppe insgesamt zwei -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)- Gruppen enthält, eine beiden Stickstoffatomen benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, substituiert sind, oder
eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die jeweils durch eine Hydroxy-, Cι-4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkoxy-, Cι-3-Alkyloxy-carbonyl-Cι_.3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-d-3-aIkyloxy-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Di-(Cι-3-alkyl)- aminocarbonyl-d-3-alkyloxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert sein können, und
Ar eine durch die Reste R4, R5 und R6 substituierte Phenylgruppe, wobei R4 eine Cyanogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxy-, Cι-3-Alkyl-, Cι-8-Alkyl- carbonyl-, Cι-8-Alkoxy-carbonyl- oder Benzoylgruppen substituierte Amidino- gruppe,
eine Amino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)amino- Cι-3-alkylgruppe oder
eine Gruppe der Formel
in der R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe und
R8 eine Cι-3-Alkyl gruppe bedeuten,
R5 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, d-3- Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-A!koxy-, Benzyloxy-, Cι-3-Alkoxy-Cι-3- alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)aminogruppe und
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,
oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch die Gruppen R4 und R5 substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe, wobei R4 und R5 wie oben erwähnt definiert sind, bedeuten,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-
Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-d-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substi-
, tuierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroaryl- gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring .ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe,
Y eine gegebenenfalls durch eine d-3-AlkyIgruppe substituierte Methingruppe,
Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe,
R1 eine Amino-, d-s-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, d-s-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyl- carbonylgruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonyl- gruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Ci-s-alkyl-, Cι-3-Alkyl- amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl- amino-carbonyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3- alkyl)-aminqcarbonylgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom oder durch Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-, -N(C2-3-Alkanoyl)-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino- carbonyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-Cι-5- alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 2,5- Dihydropyrrol-1-yl-carbonyl- oder 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridin1-yl-carbonylgruppe,.
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder C3-7- Cycloalkylgruppen substituierte Aminosulfonyl- oder Aminocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine geradkettige oder verzweigte Cι-5-Alkylcarbonylgruppe oder
eine C3-7-Cycloalkyl-carbonylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom,
eine lineare oder verzweigte Cι-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Cι-3-Alkyl-carbonylamino-, d.5-Alkoxy-carbonylamino- oder Phenyl-Cι-3-alkoxy-carbonylaminogruppe substituiert ist, oder
eine Methylgruppe, die durch eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls jeweils durch eine Hydroxy-, Cι-4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-d-3-alkoxy-, Cι-3- Alkyloxy-carbonyl-Cι.3~alkyloxy-, Aminocarbonyl-d-3-alkyloxy-, d-3-Alkyl- aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert sind, substituiert ist, und
Ar eine durch die Reste R4, R5 und R6 substituierte Phenylgruppe, wobei
R4 eine Cyanogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxy-, Cι-3-Alkyl-, Cι-8-Alkyl- carbonyl-, Cι-8-Alkoxy-carbonyl- oder Benzoylgruppen substituierte Amidino- gruppe,
eine Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)amino-
Cι-3-aIkylgruppe oder
eine Gruppe der Formel
in der R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe und
R8 eine Cι-3-Alkylgruppe bedeuten,
R5 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, Cι-3- Alkyl-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Amino- oder Cι-3-Alkylaminogruppe und
R6 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine d-3-Alkylgruppe darstellt, oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch die Gruppen R4 und R5 substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe, wobei R4 und R5 wie oben erwähnt definiert sind, bedeuten,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl- oder d-3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte mono- cyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- Cι-3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroaryl- gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffätom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, in der
X ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe,
Y eine Methingruppe und
Z ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe bedeuten,
R1 eine Amino-, d-5-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, d-s-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C -3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyl- carbonylgruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl- amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-aIkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl- amino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Amino-, Cι-3-Alkyl amino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substi- tuiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom oder durch Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-, -N(C2-3-Alkanoyl)-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder
eine -CH2-CH2- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino- carbonyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-Cι-5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-Cι-5- alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 2,5- Dihydropyrrol-1-yl-carbonyl- oder 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridin1-yl-carbonylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen substituierte Aminocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine geradkettige oder verzweigte Cι-5-Alkylcarbonylgruppe oder
eine C3-7-Cycloalkyl-carbonylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
eine Ci-s-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom,
eine lineare oder verzweigte Ci-β-AIkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert ist, oder eine Methylgruppe, die durch eine Phenylgruppe, substituiert ist, und
Ar eine durch die Reste R4 und R5 substituierte Phenylgruppe, wobei
R4 eine Cyanogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxy-, d-8-Alkyl-carbonyl-, C1-8- Alkoxy-carbonyl- oder Benzoylgruppen substituierte Amidinogruppe,
eine Amino-Cι-3-alkylgruppe oder
eine Gruppe der Formel
in der R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe und
R8 eine Cι-3-Alkylgruppe bedeuten,
und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt,
oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch die Gruppe R4 substituierte Thienylengruppe, wobei R4 wie oben erwähnt definiert ist, bedeuten,
wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen der aligemeinen Formel I gemäß Anspruch 3, in denen
X, Y, Z, R2, R3 und Ar wie in Anspruch 3 definiert sind und
R1 eine C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die am Aminstickstoffatom durch eine Cι-3-Alkyl-carbonylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls in Position 3 durch eine Dimethylaminogruppe substituierte Azetidin-1 -ylcarbonylgruppe,
eine gegebenenfalls in Position 2 durch eine Aminomethyl- oder in Position 3 durch eine Amino-, Aminomethyl, Hydroxy- oder Benzyloxygruppe substituierte Pyrrolidin-1 -yl-carbonyl-oder Piperidinl -ylcarbonylgruppe,
eine 2,5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonyl- oder Thiazolidin-3-yl-carbonylgruppe oder
eine Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder N-Cyclohexyl-N-(Cι-3-alkyl)-amino- carbonylgruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel
R2 (la), in denen X, Y, Z, R , R , R und Ar wie in Anspruch 3 oder 4 erwähnt definiert sind,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(1 ) 3-{[7-(2,5-Dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-chinazolin-4-yl]aminomethyl}-4-hydroxy- benzamidin
(2) 3-{2-Phenyl-1 -[7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-chinolin-4-ylamino]-ethyl}-benzamidin
(3) 4-Hydroxy-3-{[7-methoxy-6-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-isochinolin-1 -yljamino- methyl}-benzamidin
(4) 4-Hydroxy-3-{2-phenyl-1 -[7-(pyrrolidin-1 -yI-carbonyl)-chinazolin-4-ylamino]-ethyl}- benzamidin 
(5) 4-Hydroxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidin-1-yI-carbonyl)-chinazolin-4-yl]aminomethyl}- benzamidin
(6) 3-(3-Amidino-phenyl)-3-{[6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-chinazolin-4- yl]amino}-propionsäureethylester
(7) 3-{[6-(N-Acetyl-N-cyclopentylamino)-7-methyl-isochinolin-1-yl]aminomethyl}-4- hydroxy-benzamidin
(8) N-Acetoxymethoxycarbonyl-4-hydroxy-3-{[6-methyl-7-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- chinazolin-4-yl]aminorrϊethyl}-benzamidin
(9) 4-Hydroxy-3-{[6-chlor-7-(pyrrolidin-1-yl-carbonyI)-chinazolin-4-yl]aminomethyl}- benzamidin
sowie deren Tautomere und deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, in denen R4 keine Cyanogruppe darstellt.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen R4 keine Cyanogruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen R4 keine Cyanogruppe darstellt, oder eines Salzes gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einem inhibitorischen Effekt auf Faktor Xa und/oder einem inhibitorischen Effekt auf verwandte Serinproteasen.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen R4 keine Cyanogruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass
eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1, R2, X, Y und Z wie den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind und L eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Sulfonyloxy- oder Aryloxygruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Forrnel
R3
in der Ar und R3 wie den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind, umgesetzt wird
und, sofern Ar durch eine Cyanogruppe substituiert ist, gegebenenfalls anschließend die so erhaltenen Cyanoverbindung in eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten gegebenenfalls substituierten Amidino- oder Aminoalkylverbindungen übergeführt wird und gewünschtenfalls anschließend ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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