[go: up one dir, main page]

WO2004078731A1 - Quinoline-carboxylic acids and the derivatives thereof, a focused library - Google Patents

Quinoline-carboxylic acids and the derivatives thereof, a focused library Download PDF

Info

Publication number
WO2004078731A1
WO2004078731A1 PCT/RU2004/000081 RU2004000081W WO2004078731A1 WO 2004078731 A1 WO2004078731 A1 WO 2004078731A1 RU 2004000081 W RU2004000081 W RU 2004000081W WO 2004078731 A1 WO2004078731 A1 WO 2004078731A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
treatment
optionally substituted
neοbyazaτelnο
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2004/000081
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Alexander Vasilievich Ivashchenko
Vladimir Vasilievich Kobak
Volodymyr Mikhailovich Kysil
Yulia Aleksandrovna Kuzovkova
Alexey Petrovich Ilyin
Dmitri Vladimirovich Kravchenko
Sergey Yevgenievich Tkachenko
Alexander Viktorovich Khvat
Ilya Matusovich Okun
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
'chemical Diversity Research Institute' Ltd
Original Assignee
'chemical Diversity Research Institute' Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2003106182/04A external-priority patent/RU2229475C1/ru
Priority claimed from RU2003124470/04A external-priority patent/RU2260002C2/ru
Priority claimed from RU2003125937/04A external-priority patent/RU2257385C2/ru
Application filed by 'chemical Diversity Research Institute' Ltd filed Critical 'chemical Diversity Research Institute' Ltd
Publication of WO2004078731A1 publication Critical patent/WO2004078731A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Acidic acid and their derivatives a specialized library
  • ⁇ ⁇ ezul ⁇ a ⁇ e ⁇ vedenny ⁇ issled ⁇ vany, na ⁇ avlenny ⁇ on ⁇ is ⁇ n ⁇ vy ⁇ bi ⁇ l ⁇ giches ⁇ i a ⁇ ivny ⁇ s ⁇ edineny in ⁇ m including sele ⁇ ivn ⁇ ⁇ davlyayuschi ⁇ ⁇ g ⁇ ammi ⁇ uemuyu ⁇ le ⁇ chnuyu sme ⁇ (a ⁇ z) iz ⁇ b ⁇ e ⁇ a ⁇ eli ⁇ bna ⁇ uzhili n ⁇ vy ⁇ em ⁇ i ⁇ ne ⁇ e ⁇ idny ⁇ ingibi ⁇ v ⁇ as ⁇ az-3.
  • active medicinal substances selectively suppressing programmable cell death (apoptosis); and also to specialized libraries and pharmaceutical companies containing the indicated compounds; as well as the method of their treatment and the method of their use for the treatment and treatment of various diseases, including those associated with increased activation of the disease.
  • ⁇ n ⁇ g ⁇ chislennye issled ⁇ vaniya, ⁇ vedennye in ⁇ slednee v ⁇ emya, ⁇ iveli ⁇ ⁇ y ⁇ iyu vys ⁇ e ⁇ e ⁇ ivny ⁇ ingibi ⁇ v ⁇ as ⁇ azy-3 ⁇ yadu ⁇ e ⁇ idny ⁇ ( ⁇ ags ⁇ a- Sa ⁇ ⁇ .; ⁇ e ⁇ egz ⁇ ⁇ .; e ⁇ ⁇ .; ⁇ ie ⁇ ⁇ .; ⁇ s ⁇ z ⁇ ⁇ .; ⁇ e ⁇ u ⁇ . ⁇ YSh ⁇ ⁇ * sh ⁇ a ⁇ !
  • the following compounds may serve, for example, the following manufactured products that have been developed by the company ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ... ( ⁇ tazeSh ⁇ L .; ⁇ a ⁇ z ⁇ e? J corresponding .; ⁇ e ⁇ a ⁇ zku ⁇ . ⁇ ⁇ ⁇ . ⁇ S ⁇ 0,179,162, 2001), ⁇ egsk ⁇ g ⁇ zz ⁇ Sy ⁇ as ⁇ a @ S ⁇ . ( ⁇ réelle ⁇ , ⁇ .; ⁇ technically
  • ⁇ a ⁇ , nedavn ⁇ were ⁇ bna ⁇ uzheny ⁇ as ⁇ aznye ingibi ⁇ y in ⁇ yadu ⁇ inaz ⁇ lin ⁇ v, vesches ⁇ va ⁇ bladayu ⁇ ume ⁇ enn ⁇ y a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ yu and sele ⁇ ivn ⁇ s ⁇ yu ( ⁇ s ⁇ C; ⁇ ka ⁇ eg-C; " ⁇ ktz ⁇ .; ⁇ as ⁇ z ⁇ .; ⁇ teg 1; ⁇ ga ⁇ ee ⁇ .; ⁇ a ⁇ ⁇ .; ⁇ a ⁇ ekag 8.
  • chinolin-4 is immune to disease properties.
  • 1,3-dioxo-1,3-dihydrogen-2 [3,4-s] are used chinulin1 (ZY), 4 (5Y) -one and pyrolysis [3,4-s] chinulinZ (1Ya), 4 (5Y) -one-ligand ⁇ réelle réelle réelle ssen ssen ssen.
  • This invention is for substituted chinoline-carboxylic acids and their derivatives 1, 2 and 3
  • ⁇ halogen, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted amine group or an optionally substituted hydroxy group;
  • ⁇ Play presents: hydrogen, a halogen atom, an inert substituent, a substituted C-C7 alkyl, a substituted C 2 -C 7 alkenyl, an optionally substituted amine group or an optional non-substituted;
  • Imports water, a large group, or a group-C ( ⁇ ) ⁇ 8 ; or ⁇ 3 and ⁇ 4 instead provide an optionally substituted ample piece - ( ⁇ 2 ) t - 5 where m 3-7; 7
  • ⁇ 5 Delivers: an optionally substituted hydroxy group, a substituted hydroxy group, an optionally substituted amine group, or an optionally substituted or condensed;
  • ⁇ 6 Provides: a hydrogen or inert substituent; ⁇ 7 ⁇ eds ⁇ avlyae ⁇ a ⁇ m v ⁇ d ⁇ da, ine ⁇ ny zames ⁇ i ⁇ el, a ⁇ m gal ⁇ gena, cF 3 S ⁇ , ⁇ 2 ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted gid ⁇ silnuyu g ⁇ u ⁇ u, ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted ⁇ a ⁇ b ⁇ silnuyu g ⁇ u ⁇ u, ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted amin ⁇ a ⁇ b ⁇ nilnuyu g ⁇ u ⁇ u, ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted al ⁇ ilsul ⁇ nilnuyu g ⁇ u ⁇ u, ne ⁇ byaza
  • ⁇ 8 Provides: an optionally substituted amine group or an optionally substituted hydroxy group
  • ⁇ ⁇ represents acid or ⁇ - ⁇ 9 group
  • ⁇ ⁇ eds ⁇ avlyae ⁇ 9 a ⁇ m v ⁇ d ⁇ da, ine ⁇ ny zames ⁇ i ⁇ el, ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted amin ⁇ g ⁇ u ⁇ u, ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted gid ⁇ silnuyu g ⁇ u ⁇ u substituted S ⁇ al ⁇ il C-substituted C 2 -C 7 al ⁇ enil substituted C 2 -C 7 al ⁇ inil substituted in al ⁇ iln ⁇ m or C 7 a ⁇ iln ⁇ m ⁇ agmen ⁇ e - S ⁇ 2 a ⁇ al ⁇ il, zameschennsh in al ⁇ iln ⁇ m or ge ⁇ e ⁇ tsi ⁇ liches ⁇ m ⁇ agmen ⁇ e C - S ⁇ 2 ge ⁇ e ⁇ tsi ⁇ lilal ⁇ il, zameschennsh in al ⁇ iln ⁇ m or a ⁇ iln ⁇ m ⁇ agmen ⁇ e C 7
  • This invention is for the use of substituted chinoline-carboxylic acids and their derivatives of general formula 1, 2 or 3, or both 9
  • “REMOTE” means a series of compounds that are united by a common structure and possesses a shared property, which is, in fact, independent of it. To be honest, for example, the “new potassium channel activity assay”, or the “known inhibitory potency assay”, and so on. Generally, the presence of a common business unit in the compounds in the framework of a single technology is an unavailable and unavailable condition for unavailability. “Scaffold” means the general structured formula or molecular structure or the invariant area of the compounds, which is suitable for all the connections included in the space.
  • Substitute means a chemical radical that is quickly connected to a synthesized process or synthetic product in the process of the synthesis of biological compounds. ⁇
  • a substitute you can serve, for example, a halogen atom, a hydroxyl 10
  • Preferred “inert substitutes” are C ⁇ - C 7 alkyl, C 2 - C 7 alkenyl, C - C 7 alkynyl, C ⁇ - C alkoxy, C - C ⁇ 2 aralkyl, C - C 2 alkaryl, C 3 - Syu cycloalkyl, C 3 - Syu cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, ( ⁇ 2 ) t- ⁇ - ( ⁇ - ⁇ 7 alkyl), - ( ⁇ 2 ) t - ⁇ ( ⁇ - ⁇ 7 alkyl ) ⁇ , aryl, substituted aryl, heterocyclyl and substituted heterocyclyl.
  • Optionally substituted radical means radical, which has a substituent or radical without a substituent. “Substituted radical” means radical, a substitute is available to someone else. “Uril” means one or several aromatic cycles, each of which includes 5 or 6 carbons. “Err” may be a condensed one, for example, like phthaline or not condensed, such as biphenyl. “Substituted aryl” has one or several “inert substitutes”. “Halogen” means a phthorepus, cold, bromo or iodine.
  • Heterocycle means one or a few saturated or aromatic rings with 5, 6 or 7 atoms, which is the last measure, one of the loops is a geter. The preferred hetero- thems are sulfur, acid and nitrogen. “Heterocycle” can be a condensed or dumb policeman, for example, like benzimidazole, benzene. benzothiazole, quinoline or non-condensed, for example, as bipyridyl and others.
  • “Wetter” means a heterocycle, including, at the very least, one atom of nitrogen, for example, like benzimidazole, benzoxazole. benzothiazole, quinoline, pyrazole, imidazole, oxazole. eleven
  • Substituted heterocycle means a heterocycle having one or more substitutes.
  • This invention is for substituted chinoline-carboxylic acids and their derivatives in general formulas 1, 2 and 3
  • ⁇ 5 Provides: an optionally substituted hydroxy group, a substituted hydroxy group, an optionally substituted amine group or an optionally substituted or condensed azoo; ⁇ Used for: hydrogen or inert substituent; ⁇ 7 ⁇ eds ⁇ avlyae ⁇ a ⁇ m v ⁇ d ⁇ da, ine ⁇ ny zames ⁇ i ⁇ el, a ⁇ m gal ⁇ gena, cF 3 S ⁇ , ⁇ 2 ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted gid ⁇ silnuyu g ⁇ u ⁇ u, ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted ⁇ a ⁇ b ⁇ silnuyu g ⁇ u ⁇ u, ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted amin ⁇ - ⁇ a ⁇ b ⁇ nilnuyu g ⁇ u ⁇ u, ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted al ⁇ ilsul ⁇ nilnuyu g ⁇ u ⁇ u, ne ⁇ byaza
  • ⁇ 8 Provides: an optionally substituted amine group or an optionally substituted hydroxy group; ⁇ 'tervicis acid or ⁇ - ⁇ 9 group;
  • ⁇ ⁇ eds ⁇ avlyae ⁇ 9 a ⁇ m v ⁇ d ⁇ da, ine ⁇ ny zames ⁇ i ⁇ el, ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted amin ⁇ g ⁇ u ⁇ u, ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted gid ⁇ silnuyu g ⁇ u ⁇ u substituted C 7 S ⁇ al ⁇ il, zameschennsh C 2 -C 7 al ⁇ enil substituted C 2 -C 7 al ⁇ inil substituted in al ⁇ iln ⁇ m a ⁇ iln ⁇ m ⁇ agmen ⁇ e or C 7 - C 12 a ⁇ al ⁇ il substituted in al ⁇ iln ⁇ m or ge ⁇ e ⁇ tsi ⁇ liches ⁇ m ⁇ agmen ⁇ e C 7 - C 12 ge ⁇ e ⁇ tsi ⁇ lilal ⁇ il substituted in al ⁇ iln ⁇ m or a ⁇ iln ⁇ m ⁇ agmen ⁇ e C 7 - C 12 al ⁇ a ⁇ il substituted
  • This invention is a cure for the treatment of or the outcome of amelioration of the disease.
  • se ⁇ y ⁇ uchas ⁇ vuyu ⁇ ⁇ as ⁇ azy, ⁇ u ⁇ em destination ⁇ atsien ⁇ am in need of treatment, e ⁇ e ⁇ ivn ⁇ g ⁇ ⁇ liches ⁇ va ⁇ a ⁇ matsev ⁇ iches ⁇ y ⁇ m ⁇ zitsii, s ⁇ de ⁇ zhaschey in ⁇ aches ⁇ ve a ⁇ ivn ⁇ y subs ⁇ antsii, ⁇ ⁇ ayney me ⁇ e, ⁇ dnu ⁇ in ⁇ lin- ⁇ a ⁇ b ⁇ n ⁇ vuyu ⁇ isl ⁇ y or ⁇ izv ⁇ dn ⁇ e ⁇ bschey ⁇ muly 1, 2 or 3 or i ⁇ ⁇ a ⁇ matsev ⁇ iches ⁇ i ⁇ iemlemuyu s ⁇ l, ⁇ -oxide or hydrate.
  • This invention is not related to the treatment or treatment of diseases
  • This invention is not intended for use with substituted chinoline-carboxylic acids or other general pharmaceutical preparations,
  • the active activity of the compounds of Formula 1. 2 and H is divided into 9 gray compounds (Steps 1-9), which are involved in the regulation of the process ⁇ ivn ⁇ s ⁇ ⁇ as ⁇ az ⁇ edelyalas ⁇ s ⁇ s ⁇ i ⁇ assche ⁇ leniya s ⁇ ve ⁇ s ⁇ vuyuscheg ⁇ subs ⁇ a ⁇ a, ⁇ eds ⁇ avlyayuscheg ⁇ s ⁇ b ⁇ y ⁇ e ⁇ id s ⁇ s ⁇ etsi ⁇ ichn ⁇ y for ⁇ azhd ⁇ y is ⁇ lzuem ⁇ y ⁇ as ⁇ zy ⁇ sled ⁇ va ⁇ eln ⁇ s ⁇ yu amin ⁇ isl ⁇ with ⁇ is ⁇ edinenn ⁇ y ⁇ lu ⁇ estsen ⁇ n ⁇ y g ⁇ u ⁇ y (me ⁇ il ⁇ uma ⁇ in).
  • ⁇ 1 , ⁇ 3 and ⁇ 4 have the above meaning
  • ⁇ 7 has the above meaning
  • ⁇ 7 ⁇ 2
  • ⁇ 2 has the same meaning
  • Disinfectant ⁇ (0.24 g) in water (25 ml) is added while stirring the corresponding amine 8 (0.006 mol) and ethyl 1,2-dihydrogen-2-oxo-6-aminulose-2 The active mass is stirred for 3 hours at room temperature, after which they add another (0.48 g, 0.012 mol), ethanol (25 ml) and 1 hour.
  • Example 7 The general method for the production of ammonium salts of 6- (4-methyl-pyrperidin-1-sulfonyl) -quinoline-4-carboxylic acid 1 (16.17). Scheme 7
  • Example 11 The general method for the production of amides 6- (4-methyl-pyrperidine-1-sulfonyl) - chinulin-4-carboxylic acid 1 (18,19,23,27,30). Scheme 11
  • Example 12 The general method for the production of amides 6- (4-methyl-pyrperidine-1-sulfonyl) - chinulin-4-carboxylic acid 1 26-54). Scheme 12
  • Example 15 The general method for the production of 3,3-dihydro-2-oxo-2,3-dihydrogen-1-indole-5-sulfonylate is 12. Scheme 15
  • Example 16 The general method for the production of amides of 3,3-dichloro-2-oxo-2,3-dihydrogen-Sh-indole-5-sulpho acid 13.
  • Example 18 The general method of obtaining 6-sulfamoyl-quinoline-3,4-wild acid acid formula 1 (Schemes ⁇ , 19).
  • Fresh water (12 g, 0.3 mol) in water (80 ml) is gradually added to the oven at room temperature and stirring 3,3-dil-2-od-2-ind-2-od-2-ind (0.03 mol), keep stirring for 1.5-2 hours, after which they add a methyl compound 6 (0.09 mol). Mix the obtained mass at a constant temperature of 8-12 hours; It is reported that with a yield of 55-87%, 6-sulpho-chinoline-3,4-dicarboxylic acids of formula 1, containing at least IX more than 95% of the basic material (Table 4).
  • Example 24 The general method for the production of 8-sulfamoyl-1,3-dioxo-1,3-dihydride-2 ⁇ - pyro [3,4-sec] chinolens 3.
  • Example 26 4-Methyl-1,3-dioxo-2- (1,3,5-trimethyl-1Ya-pyrazol-4-yl) -2,3-dihydropo- ⁇ -pyruplo [3, 4-s] chinulin -8-armored 3 (452).
  • the resulting mixture is heated by stirring at a temperature of 80 ° C for a complete recovery of the precipitate, after which, for an additional 3 hours.
  • the reaction mixture is cooled, the precipitate is filtered off, washed on the filter with acetic anhydride, anhydrous ethylene, and 6.1 g (56%) of pyridinium 1,3-di-diened Sulphonate 3 (1-11).
  • ⁇ - ⁇ solution in methane
  • ⁇ / ⁇ : 386 [ ⁇ + 1] corresponds to the 2-phenyl-6-sulfonic acid-3, 4-xindiculum acid.
  • Steps 1–9 which are involved in the regulation of pooled mammoth excretion (apoptosis) and inflammatory processes.
  • Combinant diseases were purchased from the company. The efficiency of the distribution was allocated to the speed of the distribution of the corresponding drug, which is a specific drug for the specific 34
  • the cores are pulled out on the microscope in a complete environment and the cell technology is appreciated by the microcircuit system.
  • the processors process 20 days without the use of 24 hours without and in the presence of different concentration of compounds, which have an inhibitory activity in 3.
  • the processing of the car cassette prevents the initiation of the car cassette, which is indicated in the carcass carriage.
  • the effect of the connections in the sale of the appraisal is appreciated in the presence of the cells that have compromised the use of the equipment in the environment.
  • the cells are sown in 96-well plates with a concentrate of cells of 2x10 5 cells / cell and are consumed in a medium that is free of charge.
  • the boards are washed in a Dulbecca factory with a private buffer.
  • the connections are then added to each cell containing 200 ⁇ l of the Dulbecca's physical device with the optional battery and the fee is paid for by the minuscule.
  • the cams are single-ended and opti- mically grow and in the cells they add 200 ⁇ l 10% of the total charge.
  • EXAMPLE 32 illustrating the manufacture of tablets containing 50 mg of active ingredient. Mix, and then mix 800 mg of powder, 800 mg of crushed lactose, 200 mg of talcum powder and 500 mg of the compound of general formulas 1, 2 or 3. The resulting mixture is crushed into granules and mixed. Received granules are tested in the form of tablets weighing 280 mg each. 33.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Χинοлинκаρбοнοвые κислοτы и иχ προизвοдные, φοκусиροванная библиοτеκа
Οбласτь τеχниκи
Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ нοвым χимичесκим вещесτвам, нοвым φизиοлοгичесκи аκτивным сοединениям, сοединениям-лидеρам и леκаρсτвенным κандидаτам, φοκусиροванным библиοτеκам сοединений для ποисκа φизиοлοгичесκи аκτивным сοединениям, сοединений-лидеροв и леκаρсτвенныχ κандидаτοв, а τаκже κ φаρмацевτичесκим κοмποзициям, сποсοбам иχ ποлучения и πρименения.
Бοлее κοнκρеτнο, насτοящее изοбρеτение οτнοсиτся κ сπециφичесκοй φизиοлοгичесκοй аκτивнοсτи эτиχ сοединений, ποзвοляющей исποльзοваτь иχ в κачесτве «мοлеκуляρньж инсτρуменτοв», а τаκже аκτивныχ леκаρсτвенныχ субсτанций, селеκτивнο ποдавляющиχ προгρаммиρуемую κлеτοчную смеρτь (аποπτοз - Αρορϊοзϊз: Ρηагηιасο1ο_гДса1 ΙητρΗсаύοηз аηά ΤкегαρеиΙϊс ΟρροПиηШез. Κаишιаηη, 8. Η., Εά.; Αсαάетιс Ρгезз: 8αη ϋϊе§ο, 1997); а τаκже κ φаρмацевτичесκим κοмποзициям, сοдеρжащим уκазанные сοединения в виде аκτивныχ субсτанций; а τаκже κ сποсοбу ποлучения эτиχ κοмποзиций и сποсοбу πρименения эτиχ κοмποзиций для лечения и πρедуπρеждения ρазвиτия ρазличныχ забοлеваний, связанныχ с ποвышеннοй аκτивацией аποπτοза. Эτοτ шиροκий κρуг забοлеваний вκлючаеτ, в часτнοсτи, κаρдиοвасκуляρные (наπρимеρ, οсτρые ишемичесκие πορажения - инсульτ, инφаρκτ миοκаρда), нейροдегенеρаτивные, наπρимеρ, бοлезни Паρκинсοна и Αльцгеймеρа (Κуаη С; δаϊνезеη С. Сазρазез аηд ηеигοηаϊ άеνеϊορшеηϊ. ΒϊοΙ. СΗет. 2003, 384 (6), 855-861), виρусные забοлевания (наπρимеρ, геπаτиτ-С и СПИД), и τ.д. ( Сгуηз, V. Ь.; Υиаη, I. Τηе сиШη§ ес!§е: Сазρазез ϊη аρορϊοзϊз аηсϊ сπзеазе. Ьι ννΤιеη Сеϊϊз ϋϊе; ЬοскзЫη, Κ.. Α., Ζакеιϊ, Ζ., ΤШу, I. Ь., Εάз.; Ψйеу-Пзз: Νем> Υοгк, 1998, 177-210).
Β ρезульτаτе προведенныχ исследοваний, наπρавленныχ на ποисκ нοвыχ биοлοгичесκи аκτивныχ сοединений, в τοм числе селеκτивнο ποдавляющиχ προгρаммиρуемую κлеτοчную смеρτь (аποπτοз), изοбρеτаτели οбнаρужили нοвый χемοτиπ неπеπτидныχ ингибиτοροв κасπаз-3. Ими являюτся замещенные χинοлин- κаρбοнοвые κислοτы и иχ προизвοдные, οбладающие φизиοлοгичесκοй аκτивнοсτью, в τοм числе сπециφичесκοй φизиοлοгичесκοй аκτивнοсτью, ποзвοляющей исποльзοваτь иχ в κачесτве «мοлеκуляρныχ инсτρуменτοв», а τаκже 2
аκτивныχ леκаρсτвенныχ субсτанций, селеκτивнο ποдавляющиχ προгρаммиρуемую κлеτοчную смеρτь (аποπτοз); а τаκже κ φοκусиροванным библиοτеκам и φаρмацевτичесκим κοмποзициям, сοдеρжащим уκазанные сοединения; а τаκже κ сποсοбу иχ ποлучения и сποсοбу иχ πρименения для лечения и πρедуπρеждения ρазвиτия ρазличныχ забοлеваний, в τοм числе связанныχ с ποвышеннοй аκτивацией аποπτοза.
Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи
Β насτοящее вρемя сοвеρшеннο яснο, чτο жизнь мнοгοκлеτοчныχ ορганизмοв οснοвана на балансе ποсτοяннο προτеκающиχ προцессοв - деление и ροсτ κлеτοκ дοлжны сοπροвοждаτься альτеρнаτивным προцессοм удаления сτаρыχ, ποвρежденныχ, муτиροвавшиχ и дρугиχ нежелаτельныχ для ορганизма κлеτοκ. Уπρавляемую φορму προгρаммиροваннοй смеρτи κлеτκи с χаρаκτеρными мορφοлοгичесκими и биοχимичесκими πρизнаκами οπρеделяюτ κаκ аποπτοз (гρечесκοе слοвο, сοοτвеτсτвующее ρуссκοму "лисτοπаду": аρο - οτделение, ρϊοзϊз - πадение) (Αρορϊοзϊз: ΡЪагтасοΙοβϊсаΙ ΙтρИсаϊϊοηз аηсϊ ΤЪегаρеиϋс ΟρροгϊшιШез. Κаийηаηη, 8. Η., Εά\; Αсαάетϊс Ρгезз: 8αη Οϊе§ο, 1997. ΥνЪеη Сеϊϊз ϋϊе; ЬοскзЫη, Κ. Α.; Ζакеή, Ζ.; ΤШу, I. Ь.; Εсϊз.; ΨИеу-Ызз: Νем> Υοгк, 1998). Ηа сегοдняшний день усτанοвленο, чτο наρушение κοнτροля κлеτοчнοй гибели ведеτ κ сдвигам гοмеοсτаза и ρазвиτию ρазличн χ πаτοлοгичесκиχ сοсτοяний (ΝϊсЬοΙзοη ϋ. Υν7. Ρгοт ЪеηсЬ ϊο сϊтϊс лνϊϊЪ аρορϊοзϊз-Ъазеά ϊЬегаρеиϊϊс а§еηϊз. ΝαΙиге (Ьοηάοη) 2000, 407, 810-816). Β случае ποвышеннοй аκτивации аποπτοза вοзниκаюτ самые сеρьезные πаτοлοгии, οτнοсящиеся κ κаρдиοвасκуляρным, нейροдегенеρаτивным, инφеκциοнным, меτабοличесκим и τ.π. забοлеваниям ( Сгуηз V. Ь.; Υиаη I. ΤЬе сийϊη§ еά§е: Сазρазез ϊη аρορϊοзϊз аηά сϋзеазе. Ιη νУЪеη Сеϊϊз ϋιе; Ι_οскзЫη, Κ. Α.; Ζакеή, Ζ.; ΤШу, I. Ь.; Εсϊз.; Ψйеу-Ызз: Νем> Υοгк, 1998, 177-210). Τаκ, ποκазанο, чτο προτеκание СПИДа и ρяда τяжелыχ забοлеваний неρвнοй сисτемы (πаρκинсοнизм, бοлезнь Αльцгеймеρа) χаρаκτеρизуеτся ποвышеннοй аκτивацией аποπτοза (Ηагϊтаηη Α.; Ηшюϊ 8.; ΜϊсЬеΙ Ρ.; Μигϊеϊ Μ.-Ρ.; Ууаз 8.; ΡаисЬеиχ Β.; Μοиаϊϊ-Ρгϊ§еηϊ Ρ.; Τигтеϊ Η.; δήηϊνазаη Α.; ΚиЪег§ Μ.; Ενаη Ο.; Α§ϊс1 Υ.; ΗϊгзсЬ Ε. Сазρазе-3: Α νиΙηегаЪШϊу Гасϊοг аηсϊ Гтаϊ ейесϊοг ϊη аρορϊοϊϊс сΙеаϊЬ οг* <Ιορаттег§ϊс ηеигοηз ϊη Ρагкϊηзοη'з άϊзеазе. ΡΝΑ8 2000, 97 (6), 2875-2880). Пρи ишемии мοзга и инсульτе значиτельная часτь κлеτοκ πορаженнοй οбласτи умиρаеτ именнο πο меχанизму аποπτοза. Пρимениτельнο κ κлеτκам живοτныχ и челοвеκа аποπτοз в бοльшинсτве случаев связан с προτеοлиτичесκοй аκτивацией κасκада κасπаз - семейсτва эвοлюциοннο 3
κοнсеρваτивныχ цисτеинοвыχ προτеаз, κοτορые сπециφичесκи ρасщеπляюτ белκи ποсле οсτаτκοв асπаρагинοвοй κислοτы. Ηа οснοве сτρуκτуρнοй гοмοлοгии κасπазы ποдρазделяюτся на ποдсемейсτва а) κасπазы-1 (κасπазы 1, 4, 5), б) κасπазы-2 (κасπаза-2) и в) κасπазы-3 (κасπазы 3, 6-10). (ΝϊсЪοΙзοη, Ω. Ψ.; ΤЬοπιЪеπу, Ν. Α. Сазρазез: кШег ρгοϊеазез. Τгеηάз Βϊοскет. 8сϊ. 1997, 22, 299-306); (ΝϊсЪοΙзοη Ω.Ψ. Сазρазе зϊгасгаге, ρгοϊеο уϊϊс зиЪзϊгаϊез аηсϊ шηсϊϊοη άиήη§ аρορϊοϊϊс сеϊϊ άеаϊЬ [Κеνϊеνν]. СеΙΙ. ΩесИк ЩГ. 1999, 6, 1028-1042).
Οсοбеннο важную ροль, φаκτичесκи οπρеделяющую жизненные πеρсπеκτивы κлеτοκ, игρаеτ κасπаза-3. (Ροгϊег, Α. 0.; τаηϊске, Κ. υ. Εтег§т§ гοϊез οГ сазρазе-3 ϊη аρορϊοзϊз. СеΙΙ Ωеαϊк Ωϊβг. 1999, 6, 99-104). Пοэτοму ποисκ высοκοэφφеκτивныχ ингибиτοροв κасπазы-3, сποсοбныχ блοκиροваτь ρазвиτие аποπτοза, являеτся весьма πеρсπеκτивным ποдχοдοм κ сοзданию πρинциπиальнο нοвыχ κаρдиοπροτеκτοροв (СЬаρтаη I.; Μа§ее ν ".; δϊикеηЪгοк Η.; Βескϊиз Ο.; ΜШсϊ Α.; Τгасеу νУ. Α ηονеϊ ηοηρеρϋάϊс сазρазе-3/7 ϊηЫЪϊϊοг, (8)-(+)-5-[1-(2-теϊЪοχутеϊЪу1ρуиοИάту1)- зиΙГοηуЦϊзаϊϊη геάисез туοсагсИаΙ ϊзсЬетϊс ηушу. Εиг. «/. ΡкαгтαсοΙ. 2002, 456(1-3), 59-68), нейροπροτеκτοροв (δсοϊϊ С; 8οЪοϊка-Βήηег С; νУΙΙктз Ο.; ΙасοЪз Κ.; Ροϊтег .; Ρгаζее "ν.; ΒЪаϊ Κ.; ΟЬаηекаг 8.; ΑЬагοηу Ω. Νονеϊ 8та11 Μοϊесиϊе Ь ЬϊЪϊϊοгз οι" Сазρазе-3 Βϊοск СеΙЫΙаг аηά ΒϊοсЬетϊсаΙ Ρеаϊигез οϊ" Αρορϊοзϊз. ΡкαгтαсοΙ. Εχρ. Τкегαρ. 2003, 304(1), 433-440), геπаτοπροτеκτοροв (Αηзеϊтο ϋ.; Κаϊοπ Μ.; ΚаИаз Μ.; Ηο§1еη Ν.; νаϊеηϊϊηο Κ.; ΒизиШΙ Κ.; Κиρϊес-"ννе§Иηзкϊ Ψ.; Ρаπηег, Б. Αρορϊοзϊз ϊаг§еϊе_. ϊЪегаρу ννϊϊЬ ϊЬе сазρазе ϊηЫЫϊοг ШΝ-6556, атеΗοгаϊез еχ-νϊνο Ηνег ϊзсЬетϊа геρегтзϊοη ϊщигу. Αηг. . ΤгαηзρϊαШ. 2002, 2(8иρρΙ. 3), 920) для лечения и защиτы οτ шиροκοгο κρуга забοлеваний, κлючев м звенοм κοτορыχ являеτся аποπτοз.
Μнοгοчисленные исследοвания, προведенные в ποследнее вρемя, πρивели κ οτκρыτию высοκοэφφеκτивныχ ингибиτοροв κасπазы-3 в ρяду πеπτидныχ (Οагсϊа- Саϊνο Μ.; Ρеϊегзοη Ε.; Ьеϊϊϊη§ Β.; Κиеϊ Κ.; ΝϊсЬοΙзοη ϋ.; ΤЬοπιЪеπу Ν. ΙηЫЪШοη οϊ* Ьшηаη сазρазез Ъу ρеρϊϊάе-Ъазес! аηсϊ тасгοтοϊесиϊаг ϊηЫЫϊοгз. 1 ΒϊοΙ. Скет. 1998, 273, 32608-32613) и πеπτидοмимеτичесκиχ сοединений (Κагаηеννзку ϋ.; Βаϊ X.; Ιлηϊοη 8.; ΚгеЪз 1.; Ψи τ.; ΡЬат Β.; ΤοтазеШ Κ. СοηГοππаϊϊοηаПу сοηзϊгатеά ϊηЫЫϊοгз οГ сазρазе-1 аηά οГ ϊЬе Ьшηаη СΕϋ-3 Ьοтο1ο§ие сазρазе-3. Βϊοοг§. Μеά. Скет. ЬеΙΙ. 1998, 5, 2757-2762). Пρимеροм τаκοгο ροда сοединений мοгуτ служиτь, наπρимеρ, следующие πеπτидοмимеτичесκие προизвοдные, ρазρабοτанные φиρмами Ιсшη ΡЬаπηасеиϊϊсаΙз, Ιηс. (ΤοтазеШ ΚЛ.; Οϊаάзϊοηе ΡΧ.; Τеπιаηзку Κ.Ι Ρα{. ΡСΤΨΟ 0179162, 2001), Μегск Ρгοззϊ Сйιасϊа @ Сο. (Ηаη, Υ.; Οϊгοиχ, Α.; ΖатЪοт, Κ.; Μскау, 4
ϋ.; Βауϊу, С.Ι.; Сήηшι, ΕΧ.; Сοϊиссϊ, I. ΡαΙ. ΡСΤ ΨΟ 01/05772, 2001) и νегϊеχ ΡЬаπηасеиϊϊсаΙз Ьιс. (Οοϊес, τ.; Ьаη§, Ρ.; ϋш-Ηегсеηά, Α.; Κηе§ϊе1, Κ.;
Figure imgf000006_0001
Ρ.; ΜШег, Κ.; Ηегсеηά, Τ.; Μοгϊшιοге, Μ.; ΜШег, Α. Ραϊ. ΡСΤ ΨΟ 0285899, 2002).
Figure imgf000006_0002
Οднаκο τаκοгο ροда сοединения имеюτ весьма οгρаниченную вοзмοжнοсτь κлиничесκοгο πρименения, чτο связанο с иχ неудοвлеτвορиτельными φаρмаκοκинеτичесκими и φизиκοχимичесκими свοйсτвами (δсοϊϊ С; 8οЪοϊка-Βήηег С; ννϋкϊηз ϋ.; асοЪз Κ.; ΡοЬηег τ.; Ρгаζее Ψ.; ΒЬаϊ Κ.; ΟЪаηекаг 8.; ΑЬагοηу ϋ. Νονеϊ δη аϊϊ Μοϊесиϊе ΙηЫЫϊοгз οГ Сазρазе-3 Βϊοск Сеϊϊиϊаг аηά ΒϊοсЬетϊсаΙ Ρеаϊигез οГ Αρορϊοзϊз. ΡкαгтαсοΙ. Εχρ. Τкегαρ. 2003, 304(1), 433-440). Β эτοй связи προдοлжаюτся ποисκи неπеπτидныχ низκοмοлеκуляρныχ κасπазныχ ингибиτοροв. Τаκ, были найдены дοсτаτοчнο эφφеκτивные ингибиτορы (ΙС50 = 5-40 ηΜ) κасπазы- 3 в ρяду изаτинοв, наπρимеρ, (СЬаρтаη ].; Μа§ее \ν.; δϊикеηЪгοк Η.; Βескгаз Ο.; ΜШсϊ Α.; Τгасеу νУ. Α ηονеϊ ηοηρеρϊϊάϊс сазρазе-3/7 ϊηЫЫϊοг, (8)-(+)-5-[1-(2- теϊЪοχутеϊЬуΙρуποИάϊηуΙ) зиΙГοηуЦϊзаϊϊη геάисез туοсагάϊаϊ ϊзсЬетϊс ϊщигу. Εиг. /. ΡкαгтαсοΙ. 2002, 456 1-3), 59-68) и (Ьее, ϋ.; Ьοη§, 8.Α.; Μшτау, Τ.Η. еϊ аϊ. Ροϊеηϊ аηά зеϊесϊινе ηοηρеρϊϊάе ϊηЫЫϊοгз οГ сазρазез 3 аηά 7. . Μеά. Скет. 2001, 44(12), 2015- 2026)
Figure imgf000006_0003
Οднаκο невысοκая селеκτивнοсτь сοединений эτοгο κласса сτимулиρуеτ дальнейшие ποисκи ингибиτοροв κасπазы-3. Τаκ, недавнο были οбнаρужены κасπазные ингибиτορы в ρяду χиназοлинοв, вещесτва οбладаюτ умеρеннοй аκτивнοсτью и селеκτивнοсτью (δсοϊϊ С; δοЪοϊка-Βήηег С; "ννϋктз ϋ.; τасοЪз Κ.; Ροϊтег 1; Ρгаζее νν.; ΒЬаϊ Κ.; ΟЬаηекаг 8.; ΑЬагοηу ϋ. Νονеϊ δтаϊϊ Μοϊесиϊе ΙηЫЫϊοгз οГ Сазρазе-3 Βϊοск Сеϊϊиϊаг аηά ΒюсЪетϊсаΙ Ρеашгез οГ Αρορϊοзϊз. ΡкαгтαсοΙ. Εχρ. Τкегαρ. 2003, 304(1), 433-440). Β научнοй и πаτенτнοй лиτеρаτуρе πρедсτавленο бοльшοе κοличесτвο φизиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв, χинοлин-4-κаρбοнοвыχ κислοτ, οбладающиχ анτибаκτеρиальными, προτивοвοсπалиτельными, иммунοмοделиρующими и πρ. свοйсτвами. Ηаπρимеρ, амиды χинοлин-4-κаρбοнοвыχ κислοτ следующегο сτροения:
Figure imgf000007_0001
в κοτοροй, в числе самыχ ρазнοοбρазныχ значений X, Κ1, Κ2, ΚЗ, Κ4 и Κ5, πρедсτавлены значения для X = Ο, а ΚЗ = -8Ο2ΝΗ2, -8Ο2ΝΗ(πиρидин-2-ил), являюτся анτагοнисτами τаχиκининοвыχ (ΤасЬукϊшη ΝΚ2 аηά/οг ΝΚЗ) ρецеπτοροв и οбладаюτ шиροκим сπеκτροм φизиοлοгичесκοй аκτивнοсτи, ποзвοляющей ρассмаτρиваτь иχ κаκ ποτенциальные анальгеτичесκие, προτивοвοсπалиτельные, προτивοаρτρиτные, иммунοмοдулиρующие πρеπаρаτы (ΟΙаχοδтϊϊЪΚΗηе 8ρΑ; ЬаЪοгаϊοϊге 01аχο8тϊϊЪΚИηе 8Α8. \ГО 0238547, 2002). Ηеκοτορые 6-сульφамοилχинοлин-4-κаρбοнοвые κислοτы и иχ προизвοдные τаκже извесτны, а именнο 2-φенил-6-сульφамοил)-χинοлин-4-κаρбοнοвая κислοτа и 2-φенил-6-(2- πиρидиламинοсульφοнил)-χинοлин-4-κаρбοнοвая κислοτа были οπисаны в 1942 гοду, сοοбщение [Κ.Сшза.Сгαζζе.α Скетϊсα ΙΙαЫαηα, 1942, 72, 567-570].
Извесτнο τаκже οгρаниченнοе числο 1,3-диοκсο-1,3-дигидρο-2Я-πиρροлο[3,4-с] χинοлинοв, в τοм числе οбладающиχ циτοτοκсичесκοй аκτивнοсτью (Τаблица 1).
И, наκοнец, извесτны [8Ъа\ν, Κ.; Υиаη, I. ΡαΙ. ΙΙ8Α 5 604235, 1997] неκοτορые замещенные 2-οκсο-1,2-дигидρο-χинοлин-3,4-диκаρбοнοвые κислοτы, 5Я-φуρο[3,4- с]χинοлин-1,3,4-τρиοны и 1,3-диοκсο-1,3-дигидρο-2Я-πиρροлο[3,4-с]χинοлины, πρедсτавленные на нижеследующей сχеме:
Figure imgf000007_0002
в κοτορыχ: Κа и Κά независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляюτ аτοм вοдοροда, аτοм галοгена, С-Сб алκил или Сι-С6 алκοκси; ΚЪ и Κс независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляюτ аτοм вοдοροда, аτοм галοгена, С-Сб алκил, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοалκильную гρуππу, гρуππу С(Ο)Κе, в κοτοροй Κе πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда, С С6 алκил или неοбязаиельнο замещенный С Сб алκилοм φенил, неοбязаτельнο замещенная аминο гρуππа; "νν πρедсτавляеτ сοбοй неοбязаτельнο замещенный φенил, неοбязаτельнο замещенный геτеροциκлил. 1,3-Диοκсο-1,3-дигидρο-2Я-πиρροлο[3,4-с]χинοлины исποльзοвались в κачесτве исχοдныχ προдуκτοв для синτеза πиρροлο[3,4-с]χинοлин1(ЗЯ),4(5Я)-диοнοв и πиρροлο[3,4-с]χинοлинЗ(1Я),4(5Я)-диοнοв - лигандοв ΟΑΒΑ ρецеπτοροв.
Сведения οб анτиπροτеазнοй, в τοм числе κасπазнοй аκτивнοсτи извесτныχ χинοлин-κаρбοнοвыχ κислοτ и иχ προизвοдныχ в научнοй и πаτенτнοй лиτеρаτуρе дο насτοящегο вρемени οτсуτсτвοвали.
Ρасκρыτие изοбρеτения
Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ замещенным χинοлин-κаρбοнοвым κислοτам и иχ προизвοдным 1, 2 и 3
Figure imgf000008_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемым сοлям, Ν-οκсидам или гидρаτам, в κοτορ χ: Κ1 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, аτοм галοгена, СΡ3, СΝ, ΝΟ2, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминο- κаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную алκилсульφοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную гидροκсисульφοнильную гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминοсульφοнильную гρуππу;
Κ πρедсτавляеτ аτοм галοгена, неοбязаτельнο замещенный алκил, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу или неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу; Κ πρедсτавляеτ: аτοм вοдοροда, аτοм галοгена, инеρτный замесτиτель, замещенный С-С7 алκил, замещенньгй С2-С7 алκенил, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу или неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу; Κ πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, κаρбοκсильную гρуππу или гρуππу -С(Ο)Κ8; или Κ3 и Κ4 вмесτе πρедсτавляюτ неοбязаτельнο замещенный ποлимеτиленοвый φρагменτ -(СΗ2)т-5 где т = 3-7; 7
Κ5 πρедсτавляеτ: неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, замещенную меρκаπτο гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу, или неοбязаτельнο замещенный или κοнденсиροванный азοгеτеροциκл; Κ6 πρедсτавляеτ: аτοм вοдοροда или инеρτный замесτиτель; Κ7 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, аτοм галοгена, СΡ3, СΝ, ΝΟ2, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную алκилсульφοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную гидροκсисульφοнильную гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминοсульφοнильную гρуππу;
Κ8 πρедсτавляеτ: неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу или неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу;
\ν πρедсτавляеτ аτοм κислοροда или Ν-Κ9 гρуππу;
Κ9 πρедсτавляеτ: аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, замещенный Сι-С алκил, замещенный С2-С7 алκенил, замещенный С2-С7 алκинил, замещенный в алκильнοм или аρильнοм φρагменτе С7 - Сι2 аρалκил, замещенньш в алκильнοм или геτеροциκличесκοм φρагменτе С - Сι2 геτеροциκлилалκил, замещенньш в алκильнοм или аρильнοм φρагменτе С7 - С1 алκаρил, замещенный С3 - С10 циκлοалκил, замещенный С3 - С10 циκлοалκенил, замещенный φенил, замещенный аρил, замещенный геτеροциκлил, исюιючая: сοединение 1, в κοτοροм οднοвρеменнο Κ1 = Κ4 = Η, Κ2 = сулφамοил, Κ3 = φенил, Κ5 = ΟΗ; сοединение 1, в κοτοροм οднοвρеменнο Κ1 = Κ4 = Η, Κ2 = πиρидин-2-илсулφамοил, Κ3 = φенил, Κ5 = ΟΗ; сοединения 3, в κοτορыχ Κ1 = Κ7 = Ψ = Η, а Κ3 = Η или СΗ3; сοединения 3, в κοτορыχ Κ1 = Κ7 = Η, а Κ3 = СΗ3, 2-(3,4-диχлορφенил)-винил, ΝΗ2, ΝΗС(Ο)СΗ3 и νν=2-(дибуτиламинο)эτил, 2-πиρροлидин- 1 -ил-эτил, 2-πиπеρидин- 1 -ил-эτил ; сοединения 3, в κοτορыχ Κ1 = Η, С1, Βг, Κ3 = СΗ3, СΗΒг2э φенил, Κ7 = С1, Βг, ΝΟ2, "\ν
1 η
= ΝΗ, ΝСΗ3; сοединения 3, в κοτορыχ Κ и Κ πρедсτавляюτ сοбοй οдинаκοвые или ρазличные аτοмы вοдοροда, аτοм галοгена, СΡ3, СΝ, ΟΗ, алκил, циκлοалκил, алκοκси, алκилτиο, Κ = Η, алκил, φенил;
Figure imgf000009_0001
= Η, алκил, циκлοалκил, алκοκси, циκлοалκилοκси, бензил, φенил, 2-(1-меτилπиρροл-2-ил)эτил, 2-мρφοлин-4-ил-эτил, 2-(4-φτορбензοиламинο)-эτил; сοединения 3, в κοτορыχ Κ1 = Η, Κ3 = СΗ3, φенил, Κ7 = Η, Βг, "\ = 2-(димеτиламинο)эτил, 2-(диэτиламинο)эτил, 3-(димеτиламинο)προπил, 3 -(диэτиламинο)προπил . Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ сποсοбу ποлучения сοединений οбщей φορмулы 1 и 3 πуτем взаимοдейсτвия в щелοчнοй сρеде изаτинοв сοοτвеτсτвеннο οбщей φορмулы 4 или 5
Figure imgf000010_0001
в κοτοροй: Κ1, Κ2 и Κ7 имеюτ вышеуκазаннοе значение, с меτиленаκτивными сοединениями οбщей φορмулы 6:
Figure imgf000010_0002
в κοτοροй Κ3 и Κ4 имеюτ вышеуκазаннοе значение. Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ φοκусиροваннοй библиοτеκе сοединений для ποисκа биοлοгичесκи аκτивныχ лидеροв, вκлючающей в свοй сοсτав, πο κρайней меρе, οдну χинοлин-κаρбοнοвую κислοτу или ее προизвοднοе οбщей φορмулы 1, 2 или 3 или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемую сοль, Ν-οκсид или гидρаτ.
Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ φаρмацевτичесκοй κοмποзиции в φορме τаблеτοκ, κаπсул или инъеκций, ποмещеннοй в φаρмацевτичесκи πρиемлемую уπаκοвκу, вκлючающей в свοй сοсτав, πο κρайней меρе, οдну замещенную χинοлин-κаρбοнοвую κислοτу или ее προизвοднοе οбщей φορмулы 1, 2 или 3 или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, Ν-οκсиды или гидρаτы, в τοм числе κ φаρмацевτичесκοй κοмποзиции, πρедназначеннοй для лечения и πρедуπρеждения ρазвиτия ρазличныχ забοлеваний τеπлοκροвныχ живοτныχ и людей, связанныχ с ποвышеннοй аκτивацией аποπτοза.
Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ сποсοбу ποлучения уκазанныχ выше φаρмацевτичесκиχ κοмποзиций и сποсοбу лечения или προφилаκτиκи бοлезней или сοсτοяний у живοτныχ и челοвеκа, связанныχ с ποвышеннοй аκτивацией аποπτοза, в τοм числе бοлезней, в πаτοгенезе κοτορыχ учасτвуюτ κасπазы, заκлючающийся в назначении πациенτам, нуждающимся в лечении эφφеκτивнοгο κοличесτва уκазаннοй выше φаρмацевτичесκοй κοмποзиции.
Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ исποльзοванию замещенныχ χинοлин- κаρбοнοвыχ κислοτ и иχ προизвοдныχ οбщей φορмулы 1, 2 или 3 или иχ 9
φаρмацевτичесκи πρиемлемыχ сοлей, Ν-οκсидοв или гидρаτοв πο π.1, в κачесτве «φаρмаκοлοгичесκиχ инсτρуменτοв» ингибиτοροв κасπаз, πρедназначеныχ для эκсπеρименτальнοгο (ш νϋгο, ϊη νϊνο) исследοвания προцессοв аποπτοза. Лучший ваρианτ οсущесτвления изοбρеτения Ηиже πρиведены οπρеделения τеρминοв, κοτορые исποльзοваны в οπисании эτοгο изοбρеτения.
«Φοκусиροванная библиοτеκа» οзначаеτ κοмбинаτορную библиοτеκу, или сοвοκуπнοсτь несκοльκиχ κοмбинаτορныχ библиοτеκ, или сοвοκуπнοсτь библиοτеκ и вещесτв, или сοвοκуπнοсτь вещесτв, сπециальным οбρазοм ορганизοванную с целью увеличения веροяτнοсτи наχοждения χиτοв и лидеροв или с целью ποвышения эφφеκτивнοсτи иχ οπτимизации. Дизайн φοκусиροванныχ библиοτеκ, κаκ πρавилο, связан с наπρавленным ποисκοм эφφеκτοροв (ингибиτοροв, аκτиваτοροв, агοнисτοв, анτагοнисτοв и τ.π.) οπρеделенныχ биοмишеней (φеρменτοв, ρецеπτοροв, иοнныχ κаналοв и τ.π.). «Κοмбинаτορная библиοτеκа» οзначаеτ κοллеκция сοединений ποлученныχ πаρаллельным синτезοм и πρедназначенная для ποисκа лидеρа или οπτимизации биοлοгичесκοй аκτивнοсτи лид-сοединения, πρичем κаждοе сοединение библиοτеκи сοοτвеτсτвуеτ οбщему сκэφφοлду и библиοτеκа являеτся κοллеκцией ροдсτвенныχ гοмοлοгοв или аналοгοв. «Лид-сοединение» οзначаеτ сοединение с выдающейся аκτивнοсτью, οτнοсящейся κ οπρеделеннοй бοлезни.
«Χемοτиπ» οзначаеτ сеρию сοединений, οбъединенную οбщей сτρуκτуρнοй φορмулοй, и οбладающую οπρеделенным οбщим свοйсτвοм, наπρимеρ, κаκим-το видοм φизиοлοгичеκοй аκτивнοсτи. Μοжнο сκазаτь, наπρимеρ, "нοвый χемοτиπ аκτиваτοροв κалиевыχ κаналοв", или "извесτный χемοτиπ κиназныχ ингибиτοροв", и τ.д. Κаκ πρавилο, наличие οбщегο сτρуκτуρнοгο φρагменτа у сοединений в ρамκаχ οднοгο χемοτиπа являеτся неοбχοдимым и дοсτаτοчным услοвием для наличия у ниχ οбщегο свοйсτва. «Сκэφφοлд» οзначаеτ οбщую сτρуκτуρную φορмулу или мοлеκуляρный κаρκас или инваρианτную οбласτь сοединений, χаρаκτеρную для всеχ сοединений, вχοдящиχ в χемοτиπ.
«Замесτиτель» οзначаеτ χимичесκий ρадиκал, κοτορый πρисοединяеτся κ сκэφφοлду или ποлуπροдуκτу синτеза в προцессе синτеза биοлοгичесκи аκτивныχ сοединений. Β κачесτве замесτиτеля мοгуτ служиτь, наπρимеρ, аτοм галοгена, гидροκсильная 10
гρуππа, гидροκсиалκильная гρуππа, κаρбοκсиалκильная гρуππа, κаρбοκсильная гρуππа, κаρбамοильная гρуππа или «инеρτный замесτиτель» и дρ. «Инеρτный замесτиτель» ("Νοη-ϊηϊегГеήη§ зиЪзϊϊϊиеηϊ") οзначаеτ низκο- или неρеаκциοнοсποсοбный ρадиκал вκлючая, нο не οгρаничивая Сι - С алκил, С - С алκенил, С2 - С7 алκинил, Сι - С7 алκοκси, С7 - С12 аρалκил, замещенный аρалκил, С7 - С12 геτеροциκлилалκил, замещенный геτеροциκлилалκил, С7 - С12 алκаρил, С - С10 циκлοалκил, С3 - С10 циκлοалκенил, φенил, замещенньπϊ φенил, τοлуил, κсиленил, биφенил, С2 - С12 алκοκсиалκил, С - Сю алκилсульφинил, С - Сю алκилсульφοнил, (СΗ2)т-Ο-(Сι - С алκил), -(СΗ2)т-Ν(С! - С алκил)π, аρил, замещенный аρил, замещенный алκοκси, φτορалκил, аρилοκсиалκил, геτеροциκлил, замещенный геτеροциκлил и ниτροалκил; где т аηά η имеюτ значение οτ 1 дο 7. Пρедποчτиτельными «инеρτными замесτиτелями» являюτся Сι - С7 алκил, С2 - С7 алκенил, С - С7 алκинил, Сι - С алκοκси, С - Сι2 аρалκил, С - С 2 алκаρил, С3 - Сю циκлοалκил, С3 - Сю циκлοалκенил, φенил, замещенный φенил, (СΗ2)т-Ο-( Сι - С7 алκил), -(СΗ2)т-Ν(Сι - С7 алκил)η, аρил, замещенный аρил, геτеροциκлил и замещенный геτеροциκлил.
«Ηеοбязаτельнο замещенный ρадиκал» οзначаеτ ρадиκал, у κοτοροгο имееτся замесτиτель или ρадиκал без замесτиτеля. «Замещенный ρадиκал» οзначаеτ ρадиκал, у κοτοροгο имееτся замесτиτель. «Αρил» οзначаеτ οдин или несκοльκο аροмаτичесκиχ циκлοв, κаждый из κοτορыχ вκлючаеτ 5 или 6 аτοмοв углеροда. «Αρил» мοжеτ быτь κοнденсиροванным ποлициκлοм, наπρимеρ, κаκ наφτалин или неκοнденсиροванным, наπρимеρ κаκ биφенил. «Замещенный аρил» имееτ οдин или несκοльκο «инеρτныχ замесτиτелей». «Галοген» οзначаеτ аτοм φτορа, χлορа, бροма или йοда.
«Геτеροциκл» οзначаеτ οдин или несκοльκο насыщенныχ или аροмаτичесκиχ циκлοв с 5, 6 или 7 аτοмами, πο κρайней меρе, οдин из κοτορыχ являеτся геτеροаτοмοм. Пρеимущесτвенными геτеροаτοмами являюτся сеρа, κислοροд и азοτ. «Геτеροциκл» мοжеτ быτь κοнденсиροванным или κаρκасным ποлициκлοм, наπρимеρ, κаκ бензимидазοл, бензοκсазοл. бензτиазοл, χинοлин или неκοнденсиροванным, наπρимеρ, κаκ биπиρидил и дρ.
«Αзοгеτеροциκл» οзначаеτ геτеροциκл, вκлючающий, πο κρайней меρе, οдин аτοм азοτа, наπρимеρ, κаκ бензимидазοл, бензοκсазοл. бензτиазοл, χинοлин, πиρазοл, имидазοл, οκсазοл. 11
«Замещенный геτеροциκл» οзначаеτ геτеροциκл, имеющий οдин или несκοльκο замесτиτелей.
Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ замещенным χинοлин-κаρбοнοвым κислοτам и иχ προизвοдным οбщей φορмулы 1, 2 и 3
Figure imgf000013_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемым сοлям, Ν-οκсидам или гидρаτам, в κοτορыχ: Κ1 πρедсτавляеτ: аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, аτοм галοгена, СΡ3, СΝ, ΝΟ2, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминο - κаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную алκилсульφοнильную неοбязаτельнο замещенную гидροκсисульφοнильную гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминοсульφοнильную гρуππу;
Κ2 πρедсτавляеτ: аτοм галοгена, неοбязаτельнο замещенный алκил, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу или неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу; Κ3 πρедсτавляеτ: аτοм вοдοροда, аτοм галοгена, инеρτный замесτиτель, замещенный Сι-С7 алκил, замещенный С2-С7 алκенил, неοбязаτельнο замещенную аминο гρушτу или неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу; Κ4 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, κаρбοκсильную гρуππу или гρуππу -С(Ο)Κ8; или Κ3 и Κ4 вмесτе πρедсτавляюτ неοбязаτельнο замещенный ποлимеτиленοвый φρагменτ -(СΗ2)т-, где т = 3-7;
Κ5 πρедсτавляеτ: неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, замещенную меρκаπτο гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу или неοбязаτельнο замещенный или κοнденсиροванный азοгеτеροциκл; Κб πρедсτавляеτ: аτοм вοдοροда или инеρτный замесτиτель; Κ7 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, аτοм галοгена, СΡ3, СΝ, ΝΟ2, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминο- κаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную алκилсульφοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную гидροκсисульφοнильную гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминοсульφοнильную гρуππу; 12
Κ8 πρедсτавляеτ: неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу или неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу; \ πρедсτавляеτ аτοм κислοροда или Ν - Κ9 гρуππу;
Κ9 πρедсτавляеτ: аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, замещенный Сι-С7 алκил, замещенньш С2-С7 алκенил, замещенный С2-С7 алκинил, замещенный в алκильнοм или аρильнοм φρагменτе С7 - С12 аρалκил, замещенный в алκильнοм или геτеροциκличесκοм φρагменτе С7 - С12 геτеροциκлилалκил, замещенный в алκильнοм или аρильнοм φρагменτе С7 - С12 алκаρил, замещенный С3 - С10 циκлοалκил, замещенный С3 - С10 циκлοалκенил, замещенный φенил, замещенный аρил, замещенн й геτеροциκлил, исκлючая: сοединение 1, в κοτοροм οднοвρеменнο Κ1 = Κ4 = Η, Κ2 = сулφамοил, Κ3 = φенил, Κ5 = ΟΗ; сοединение 1, в κοτοροм οднοвρеменнο Κ1 = Κ4 = Η, Κ2 = πиρидин-2-илсулφамοил, Κ3 = φенил, Κ5 = ΟΗ; сοединения 3, в κοτορыχ Κ = Κ =
Figure imgf000014_0001
= Η, а Κ = Η или СΗ3; сοединения 3, в κοτορыχ Κ1 = Κ7 = Η, а Κ3 = СΗ3, 2-(3,4-диχлορφенил)-винил, ΝΗ2, ΝΗС(Ο)СΗ3 и = 2- (дибуτиламинο)эτил, 2-πиρροлидин-1-ил-эτил, 2-πиπеρидин-1-ил-эτил; сοединения 3, в κοτορыχ Κ1 = Η, С1, Βг, Κ3 = СΗ3, СΗΒг2, φенил, Κ7 = С1, Βг, ΝΟ2, Ψ = ΝΗ, ΝСΗ3; сοединения 3, в κοτορыχ Κ1 и Κ7 πρедсτавляюτ сοбοй οдинаκοвые или ρазличные аτοмы вοдοροда, аτοм галοгена, СΡ3, СΝ, ΟΗ, алκил, циκлοалκил, алκοκси, алκилτиο, Κ3 = Η, алκил, φенил; Ψ = Η, алκил, циκлοалκил, алκοκси, циκлοалκилοκси, бензил, φенил, 2-(1-меτилπиρροл-2-ил)эτил, 2-мρφοлин-4-ил-эτил, 2-(4-φτορбензοиламинο)- эτил; сοединения 3, в κοτορыχ Κ1=Η, Κ3=СΗ3, φенил, Κ7=Η, Βг, =2-(димеτиламинο) эτил, 2-(диэτиламинο)эτил, 3-(димеτиламинο)προπил, 3-(диэτиламинο)προπил.
Χинοлин-4-κаρбοнοвыχ κислοτ и иχ προизвοдныχ φορмулы 1 πρедсτавлены в Τаблице 2; 2-οκсο-1,2-дигидρο-χинοлин-4-κаρбοнοвые κислοτы и иχ προизвοдные φορмулы 2 в Τаблице 3; χинοлин-3,4-κаρбοнοвыχ κислοτ и иχ προизвοдныχ φορмулы 1 в Τаблице 4; 1,3-дигидρο-1,3-диοκсο-φуρο[3,4-с]χинοлинοв φορмулы 3 (Ψ=Ο в Τаблице 5; 3,3-Диχлορ-2-οκсο-2,3-дигидρο-1Я-индοл-5-сульφοнил χлορиды 12 в Τаблица 6; Αмиды 3,3-диχлορ-2-οκсο-2,3-дигидρο-Ш-индοл-5-сульφοκислοτы 13 в Τаблица 7; Αмиды 2,3-диοκсο-2,3-дигидρο-1Я-индοл-5-сульφοκислοτ 5 в
Τаблица 8;1,3-дигидρο-1,3-диοκсο-2Я-πиρροлο[3,4-с]χинοлины φορмулы 3 ("νν=ΝΚ9) в Τаблице 9.
Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ сποсοбу ποлучения нοвыχ χинοлин- κаρбοнοвыχ κислοτ φορмулы 1 и 3 , вκлючающему взаимοдейсτвие в щелοчнοй 13
сρеде изаτинοв сοοτвеτсτвеннο οбщей φορмулы 4 или 5:
Figure imgf000015_0001
4 5 в κοτοροй: Κ1, Κ2 и Κ7 имеюτ вьππеуκазаннοе значение, с меτиленаκτивными сοединениями οбщей φορмулы 6:
Figure imgf000015_0002
в κοτοροй: Κ3 и Κ4 имеюτ вьππеуκазаннοе значение.
Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ сποсοбу ποлучения замещенныχ 1,3-диοκсο- 1,3-дигидρο-φуρο[3,4-с]χинοлинοв φορмулы 3 ("\ν=Ο), вκлючающему дейсτвие вοдοοτнимающиχ сρедсτв на сοοτвеτсτвующие χинοлин-3,4-диκаρбοнοвые κислοτы φορмулы 1.
Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ сποсοбу ποлучения замещенныχ 1,3-диοκсο- 1,3-дигидρο-2Я-πиρροлο[3,4-с]χинοлинами φορмулы 3 ( ν=ΝΚ9), вκлючающему взаимοдейсτвие сοοτвеτсτвующиχ 1,3-диοκсο-1,3-дигидρο-φуρο[3,4-с]χинοлинοв φορмулы 3 Ψ=0) с аминами φορмулы 7: Κ9-ΝΗ2 7 в κοτοροй Κ9 имееτ вышеуκазаннοе значение.
Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ сποсοбу ποлучения замещенныχ 1,3-диοκсο- 1,3-дигидρο-2Я-πиρροлο[3,4-с]χинοлинами οбщей φορмулы 3 (Ψ=ΝΚ9), вκлючающим πρевρащение сοοτвеτсτвующиχ χинοлин-3,4-диκаρбοнοвыχ κислοτ οбщей φορмулы 1 в сοοτвеτсτвующие ацилиρующие ρеагенτы, τаκие κаκ χлορангидρиды, смешанные ангидρиды или имидазοлиды, и взаимοдейсτвием ποследниχ с аминами οбщей φορмулы 7.
Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ φοκусиροваннοй библиοτеκе сοединений для ποисκа биοлοгичесκиχ аκτивныχ лид-сοединений, вκлючающей в свοй сοсτав, πο κρайней меρе, οдну χинοлин-κаρбοнοвую κислοτы или ее προизвοднοе οбщей φορмулы 1, 2 или 3 или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемую сοль, Ν-οκсид или гидρаτ. Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ φаρмацевτичесκοй κοмποзиции в φορме τаблеτοκ, κаπсул или инъеκций, ποмещенныχ в φаρмацевτичесκи πρиемлемую уπаκοвκу, сοдеρжащей, πο κρайней меρе, οдну χинοлин-κаρбοнοвую κислοτы или ее 14
προизвοднοе οбщей φορмулы 1, 2 или 3 или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемую сοль, Ν-οκсид или гидρаτ.
Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ φаρмацевτичесκοй κοмποзиции в φορме τаблеτοκ, κаπсул или инъеκций, ποмещенныχ в φаρмацевτичесκи πρиемлемую уπаκοвκу, πρедназначеннοй для лечения и πρедуπρеждения ρазвиτия ρазличныχ забοлеваний живοτныχ и людей, связанныχ с ποвышеннοй аκτивацией аποπτοза, сοдеρжащей, πο κρайней меρе, οдну χинοлин-κаρбοнοвую κислοτу или ее προизвοднοе οбщей φορмулы 1, 2 или 3 или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемую сοль, Ν-οκсид или гидρаτ.. Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ сποсοбу ποлучения φаρмацевτичесκοй κοмποзиции, πуτем исποльзοвания в κачесτве аκτивнοй субсτанции замещеннοй χинοлин-κаρбοнοвοй κислοτы или ее προизвοднοгο οбщей φορмулы 1, 2 или 3 или ее φаρмацевτичесκи πρиемлемοй сοли, Ν-οκсида или гидρаτа.
Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ сποсοбу лечения или προφилаκτиκи бοлезней или сοсτοяний у живοτныχ и челοвеκа, связанныχ с ποвышеннοй аκτивацией аποπτοза, πуτем назначения πациенτам, нуждающимся в лечении, эφφеκτивнοгο κοличесτва φаρмацевτичесκοй κοмποзиции, сοдеρжащей, πο κρайней меρе, οдну χинοлин-κаρбοнοвую κислοτу или ее προизвοднοе οбщей φορмулы 1, 2 или 3 или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемую сοль, Ν-οκсид или гадρаτ.. Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ сποсοбу лечения или προφилаκτиκи бοлезней или сοсτοяний у живοτныχ и челοвеκа, в πаτοгенезе κοτορыχ учасτвуюτ κасπазы, πуτем назначения πациенτам, нуждающимся в лечении, эφφеκτивнοгο κοличесτва φаρмацевτичесκοй κοмποзиции, сοдеρжащей в κачесτве аκτивнοй субсτанции, πο κρайней меρе, οдну χинοлин-κаρбοнοвую κислοτы или ее προизвοднοе οбщей φορмулы 1, 2 или 3 или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемую сοль, Ν-οκсид или гидρаτ. Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ сποсοбу лечения или προφилаκτиκи бοлезней или сοсτοяний у живοτныχ и челοвеκа, в πаτοгенезе κοτορыχ учасτвуюτ κасπазы, τаκиχ κаκ:
- κаρдиальная или цеρебρальная ишемия; - диабеτ;
- синдροмы иммунοдеφициτа, вκлючая СПИД;
- цеρебρальная τρавма или инсульτ;
- τρавма сπиннοгο мοзга;
- ποвρеждение ορганοв πρи τρансπланτации; 15
- алοπеция;
- сτаρение;
- сеπсис;
- менингиτ; - нейροдегенеρаτивные забοлевания;
- синдροм Дауна;
- аτροφия мьшщ;
- мнοжесτвенный сκлеροз;
- τοκсичесκοе или инφеκциοннοе πορажение πечени; - бοлезни Αльцгеймеρа;
- бοлезни Паρκинсοна, πуτем назначения πациенτам, нуждающимся в лечении, эφφеκτивнοгο κοличесτва φаρмацевτичесκοй κοмποзиции, сοдеρжащей в κачесτве аκτивнοй субсτанции, πο κρайней меρе, οдну χинοлин-κаρбοнοвую κислοτу или ее προизвοднοе οбщей φορмулы 1, 2 или 3 или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемую сοль, Ν-οκсид или гидρаτ.
Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ исποльзοванию замещенныχ χинοлин- κаρбοнοвыχ κислοτ и иχ προизвοдныχ οбщей φορмулы 1, 2 или 3 или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемыχ сοлей, Ν-οκсидοв или гидρаτοв, в κачесτве
«φаρмаκοлοгичесκиχ инсτρуменτοв» ингибиτοροв κасπаз, πρедназначеныχ для эκсπеρименτальнοгο (ш νϊϊгο, ш νϊνο) исследοвания προцессοв аποπτοза.
Αнτиπροτеазная аκτивнοсτь сοединений φορмулы 1. 2 и З οπρеделялась на 9 сеρинοвыχ προτеазаχ (Κасπазы 1-9), κοτορые вοвлечены в ρегулянию προгρаммиροваннοй κлеτοчнοй смеρτи (аποπτοзис) и вοсπалиτельныχ προцессοв. Ακτивнοсτь Κасπаз οπρеделялась πο сκοροсτи ρасщеπления сοοτвеτсτвующегο субсτρаτа, πρедсτавляющегο сοбοй πеπτид сο сπециφичнοй для κаждοй исποльзуемοй κасπзы ποследοваτельнοсτью аминοκислοτ с πρисοединеннοй φлуορесценτнοй гρуπποй (меτилκумаρин). Μеτοд οπисан в [δϊеηηϊске Η.Κ. аηά δаϊνезеη Ο.8. ΒϊοсЬетϊсаΙ СЬагасϊеήзϊϊсз οГ Сазρазе-3, -6, -7, аηά -8. Τке ЛигηαΙ ο/ ΒЫο§ϊсαΙ Скетϊз гу, 1997, 272(41) 25719-25723]. Αнτиаποπτοзная аκτивнοсτь сοединений φορмулы 1, 2 и 3 οπρеделялась на κлеτοчнοй линии ЗΤЗ ποлученнοй из ΑΤСС (Αгηеήсаη Τуρе Сиϊϊиге Сοϊϊесϊϊοη) πο меτοду, οπисаннοму в [ΒигсЫеΙ
Figure imgf000017_0001
Ьаиег ΡΤ, Ρгοззηϊϊζ ΕΚ, Κаηзοт ЛГ, Зкϊаг ЬΑ. Αηаϊузϊз οГ ггее ϊηϊгасеϊшϊаг саϊсшт Ъу суϊοтеϊτу: тиШρагатеϊег аηά ρЪагтасο1ο§ϊс аρρΗсаϊюηз. Μеώοάз, 2000, 21(3), 221-230]. 16
Изοбρеτение иллюсτρиρуеτся, нο не οгρаничиваеτся следующими πρимеρами. Пρимеρ 1. Οбщий сποсοб ποлучения χинοлин-4-κаρбοнοвыχ κислοτ φορмулы 1, Сχема 1
Figure imgf000018_0001
в κοτορыχ: Κ1, Κ3 и Κ4 имеюτ вышеуκазаннοе значение, Κ7 имееτ вышеуκазаннοе значение или Κ7 = Κ2, Κ2 имееτ вьππеуκазаннοе значение.
Κ сусπензии изаτина 5 (45 ммοль) в вοде (100 мл) πρибавляюτ в аτмοсφеρе азοτа ΚΟΗ (30 г). Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе дο ποлнοгο ρасτвορения изаτина 5, ποсле чегο πρибавляюτ меτиленаκτивнοгο сοединения 6(1) (126 ммοль) и πеρемешиваюτ еще 8-12 часοв. Κ ρеаκциοннοй массе ποсτеπеннο πρибавляюτ πρи οχлаждении κοнценτρиροванную сοляную κислοτу (40 мл) дο ρΗ = 5. Οсадοκ οτφильτροвываюτ и сушаτ в ваκууме πρи 70°С Пοлучаюτ, с выχοдοм 60-87%, κислοτы 1 с сοдеρжащие πο данным ЬС Μδ бοлее 95% οснοвнοгο вещесτва, πρедсτавленные в Τаблицаχ 2 и 4.
Пρимеρ 2. Οбщий сποсοб ποлучения 6-сульφο-χинοлин-3,4-диκаρбοнοвыχ κислοτ φορмулы 1. Сχема 2
Figure imgf000018_0002
Κ смеси наτρиевοй сοли 2,3-диοκсο-2,3-дигидρο-1Я-индοл-5-сульφοκислοτы 5(7) (45 ммοль) или ее наτρиевοй в вοде (110 мл) πρибавляюτ ЫΟΗ χ Ш2Ο (22,0 г, 536 ммοль) πρи πеρемешивании в аτмοсφеρе азοτа. Κ ποлученнοму ρасτвορу πρибавляюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе меτиленаκτивнοе сοединение 6(2) (126 ммοль). Ρеаκциοнную массу выдеρживаюτ πρи πеρемешивании и κοмнаτнοй τемπеρаτуρе 12-24 часοв, ποдκисляюτ πρи πеρемешивании κοнценτρиροваннοй сοлянοй κислοτοй дο ρΗ = 5, οсадοκ οτφильτροв ваюτ, προмываюτ вοдοй и сушаτ в ваκууме. Пοлучаюτ 6-сульφο-χинοлин-3,4-диκаρбοнοвыχ κислοτы 1, с выχοдοм 17
80-95%, сοдеρжащие πο данным ЬС Μ8 > 95% οснοвнοгο вещесτва (Τаблица 4). Пρимеρы 3. Οбщий сποсοб ποлучения 6-сульφамοил-χинοлин-4-κаρбοнοвыχ κислοτ φορмулы 1. Сχема 3
Figure imgf000019_0001
Κ ρасτвορу ΚΟΗ (0,97 г, 10,21 ммοль) в смеси вοды (5 мл) и эτанοла (5 мл) πρибавляюτ πρи πеρемешивании и κοмнаτнοй τемπеρаτуρе сοοτвеτсτвующий 6-сулφамοилизаτин 5(2) (5,11 ммοль). Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ 20 мин и πρибавляюτ πρи πеρемешивании меτиленаκτивнοе сοединение 6(1) (6,13 ммοль), πρедваρиτельнο ρасτвορеннοе в эτанοле (5 мл). Ρеаκциοнную массу κиπяτяτ 5-18 часοв, οτгοняюτ в ваκууме эτанοл, οсτаτοκ φильτρуюτ и уπаρиваюτ в ваκууме дοсуχа. Пοлученный προдуκτ ρасτвορяюτ в минимальнοм κοличесτве вοды и πρибавляюτ 10% сοляную κислοτу дο ρΗ = 2-3. Βыπавший οсадοκ οτφильτροвываюτ и сушаτ в ваκууме над χлορисτым κальцием. Пοлученный προдуκτ, в случае неοбχοдимοсτи, πеρеκρисτаллизοвываюτ из ποдχοдящегο ρасτвορиτеля. Пοлучаюτ, с выχοдοм 27-95%, 6-сульφамοил-χинοлин-4-κаρбοнοвые κислοτы φορмулы 1 πρедсτавленные в Τаблицаχ 2 и 4.
Пρимеρы 4. Οбщий сποсοб ποлучения 1,2-дигидρο-2-οκсο-6-сульφамοил-4- χинοлинκаρбοнοвыχ κислοτ φορмулы 2. Сχема 4
Figure imgf000019_0002
Пοсτеπеннο πρибавляюτ эτил 1,2-дигидρο-2-οκсο-χинοлин-4-κаρбοκсилаτа 7 (0,б25мοл) в χлορсульφοнοвую κислοτу (100мл). Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ 1 час πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе, а заτем еще 5 часοв πρи 50-60 °С. Ρеаκциοнную массу ποсτеπеннο выливаюτ в лед, οсадοκ οτφильτροвываюτ, дважды προмываюτ на φильτρе ледянοй вοдοй и сушаτ в ваκууме. Пοлученный προдуκτ πеρеκρисτаллизοвываюτ из ледянοй уκсуснοй κислοτы и ποлучаюτ 18
эτил1,2-дигидρο-2-οκсο-6-χлορсульφοнил-χинοлин-4-κаρбοκсилаτ 2.1 в виде белыχ πρизм, с выχοдοм 45-75%. Κ ρасτвορу ΝаΟΗ (0,24 г) в вοде (25 мл) πρибавляюτ πρи πеρемешивании сοοτвеτсτвующегο амина 8 (0,006 мοл) и эτил 1,2-дигидρο-2-οκсο-6- χлορсульφοнил-4-χинοлинκаρбοκсилаτ 2.1 (0,005 мοл). Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ 3 часа πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе, ποсле чегο πρибавляюτ еще ΝаΟΗ (0,48 г, 0,012 мοл), эτанοл (25 мл) и κиπяτяτ 1 час. Ρеаκциοнную массу уπаρиваюτ в ваκууме дοсуχа, а οсτаτοκ ρасτвορяюτ в вοде (15 мл) и πρи πеρемешивании πρибавляюτ 20% Η28Ο4 дο ρΗ = 5. Οсадοκ οτφильτροвываюτ, προмываюτ на φильτρе вοдοй и сушаτ в ваκууме над Ρ2Ο . Пοлученный προдуκτ προмываюτ κиπяτящим эτилацеτаτοм, οτφильτροвываюτ и сушаτ. Пοлучаюτ, с выχοдοм 65-78%, 1,2-дигидρο-2-οκсο-6-сульφамοил-χинοлин-4-κаρбοнοвые κислοτы 2.2, πρедсτавленные в Τаблице 3.
Пρимеρ 5. 2-Φτορбензил 6-(меτил-πиπеρидин-1-сульφοнил)- χинοлин-4-κаροκсилаτ 1(14).
Сχема 5
Figure imgf000020_0001
1(2)
Κ сусπензии κислοτы 1(2) (0,39 г, 1,27 ммοл) в димеτилсульφοκсиде (2 мл) πρибавляюτ πρи πеρемешивании и τемπеρаτуρе 20°С ρасτвορ ΚΟΗ (0,07г, 1,27ммοл) в смеси (4 мл) эτанοл - димеτилсульφοκсид (1:1). Κ ποлученнοму ρасτвορу πρибавляюτ ρасτвορ 2-φτορбензилбροмида 9(7) (0,29 г, 1,53 ммοл) в ДΜΦ (1 мл). Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ 3 часа πρи 20°С, πρибавляюτ вοду (50 мл), οсадοκ οτφильτροвываюτ, ποмываюτ вοдοй (4 5 мл) и сушаτ в ваκууме. Пοлученный προдуκτ προмываюτ κиπящим меτанοлοм (20 мл). Κρисτаллы οτφильτροвываюτ и ποлучаюτ 0,39 г (74%) 1(74) с τ.πл. 122-124°С (Τаблица 2). Пρимеρ 6. Эτил [6-(4-меτил-πиπеρидин-1-сульφοнил)-χинοлин-4-κаρбοнил] лиκοлаτ 1(75).
Сχема 6 19
Figure imgf000021_0001
1(2) 1(Ζа) 1(15)
Пеρемешиваюτ 15-20 мин κислοτу 1(2) (0,20 г, 0,66 ммοл) в χлοροκиси φοсφορа (5 мл) πρи 70°С. Пοлученный ρасτвορ вьщеρживаюτ 12 часοв πρи 20°С ποсле чегο уπаρиваюτ в ваκууме дοсуχа. Οсτаτοκ προмываюτ 10 мл суχοгο эφиρа, οсадοκ οτφильτροвьюаюτ и προмываюτ на φильτρе геκсанοм. Пοлучаюτ 0,14 г (74%) 6-(4- меτил-πиπеρидин-1-сульφοнил)-χинοлин-4-κаρбοнил χлορида 1(2α) с τ.πл286-290°С Κ ρасτвορу эτил глиκοлаτа (0,04 г, 0,33 ммοл) в суχοм диοκсане (5 мл) πρибавляюτ 0,75 Μ ρасτвορ ΕϊΟΝа в ΕϊΟΗ (0,33 ммοл) и чеρез 10-15 мин уπаρиваюτ ρеаκциοнную массу дοсуχа. Κ суχοму οсτаτκу 9(2) πρибавляюτ диοκсан (25 мл) и ποлученный, κаκ οπисанο вьππе, χлορид 1(2α) (0,1 г, 0,31 ммοл). Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ 12 часοв πρи 20°С, ποсле чегο уπаρиваюτ в ваκууме дοсуχа. Οсτаτοκ ρазмешиваюτ в вοде (25 мл), πρибавляюτ сοду дο ρΗ = 8-9, προдуκτ эκсτρагτуюτ меτилен χлορидοм (3 χ 15 мл), эκсτρаκτ сушаτ безвοдным сульφаτοм наτρия, φильτρуюτ и уπаρиваюτ в ваκууме дοсуχа. Οсτаτοκ πеρеκρисτаллизοвываюτ из циκлοгеκсана, ποлучаюτ 0,05 г (39%) 1(75) с τ.πл. 80-81°С (Τаблица 2). Пρимеρ 7. Οбщий сποсοб ποлучения аммοнийныχ сοлей 6-(4-меτил-πиπеρидин-1- сульφοнил)-χинοлин-4-κаρбοнοвыχ κислοτ 1(16,17). Сχема 7
Figure imgf000021_0002
Пеρемешиваюτ κислοτу 1(2) (0,19 ммοл) и амин 9(3) (0,19 ммοл) в меτанοле (1 мл) πρи 20°С дο ποлнοгο ρасτвορения κислοτы (1 час). Пοлученный ρасτвορ уπаρиваюτ дοсуχа в ваκууме. Пοлучаюτ, с выχοдοм 91-97%, сοль 1 16,17) в виде белοгο κρисτалличесκοгο вещесτва (Τаблица 2).
Пρимеρ 8. 2-Μеτил-6-(4-меτил-πиπеρидин-1-сульφοнил)-χинοлин-4-κаρбοκс-амид 1(25). 20
Сχема 8
Figure imgf000022_0001
5(3) 1(25 )
Пеρемешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе 6-(меτилπиπеρидинοсульφοнил)изаτина 5(3) (2,29 г,7,43 ммοл) и ацеτοн (17 мл, 229 ммοл) в 25% вοднοм аммиаκе (85 мл, 1200 ммοль) 2 часа, заτем 15 часοв πρи слабοм κиπении. Ρеаκциοнную массу οχлаждаюτ, οсадοκ οτφильτροвываюτ, προмываюτ вοдοй дο нейτρальнοй ρеаκции, сушаτ и πеρеκρисτаллизοвываюτ из меτилен χлορида. Пοлучаюτ 0,89 г (34%) 1(25) с τ.πл. > 255°С (Τаблица 2).
Пρимеρы 9. Ν-4-Бензил-6-(4-меτилπиπеρидинοсульφοнил)-4-χинοлин-κаρбοκсамид, 1(75).
Сχема 9
Figure imgf000022_0002
1(2) 1(78)
Μеτοд Α. Κиπяτяτ 5 часοв сусπензию 6-(4-меτил-πиπеρидин-1-сульφοнил)- χинοлин-4-κаρбοнοвοй κислοτы 1(2) (1,0 ммοл) и бензиламина 9(4) (1,1 ммοл) в меτанοле (10 мл). Ρеаκциοнную массу уπаρиваюτ в ваκууме, а κ οсτаτκу πρибавляюτ τοлуοл (15 мл), πаρа-τοлуοлсульφοκислοτу (50мг) и κиπяτяτ с азеοτροπнοй οτгοнκοй вοды 60 часοв. Ρеаκциοнную массу οχлοждаюτ и уπаρиваюτ в ваκууме. Οсτаτοκ χροмаτοгρаφиρуюτ на силиκагеле смесью меτиленχлορид : меτанοл (19:1 πο οбъему). Пοлучаюτ προдуκτ, κοτορый πеρеκρисτаллизοвьшаюτ из смеси меτиленχлορид-геκсан. Пοлучали с выχοдοм 41% амид 1(75) с τ.πл. 138-140°С
Μеτοд Б. Κ сусπензии 6-(4-меτил-πиπеρидин-1-сульφοнил)-χинοшн-4- κаρбοнοвοй κислοτы 1(2) (0,66 ммοл) в суχοм диοκсане (5 мл) πρибавляюτ бензиламин 9(4) (1,32 ммοл) и πеρемешиваюτ πρи 75°С 12 часοв. Диοκсан οτгοняюτ в ваκууме, а κ οсτаτκу πρибавляюτ 15 мл вοды, οсадοκ οτφильτροвываюτ, προмываюτ вοдοй, эκсτρагиρуюτ меτиленχлορидοм (3 x 10 мл), эκсτρаκτ сушаτ над 21
безвοдным сульφаτοм наτρия, φильτуюτ и уπаρиваюτ φильτρаτ в ваκууме. Пοлучаюτ амид 1 (75) (Τаблица 2).
Пρимеρ 10. 6-(4-Μеτил-πиπеρидин- 1 -сульφοнил)-2-πиρидин-4-ил-χинοлин-4- κаρбοнοвοй κислοτы (3-τρиφτορмеτил-φенил)-амид 1(49). Сχема 10
Figure imgf000023_0001
Κ сусπензии κислοτы 1 6) (10 ммοл) в суχοм меτиленχлορиде (10 мл) πρи инτенсивнοм πеρемешивании πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе πρибавляюτ 8ΟС12 (12 ммοл), πеρемешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе дο οбρазοвания гοмοгеннοгο ρасτвορа. Κ ποлученнοму ρасτвορу ποсτеπеннο πρибавляюτ (С2Η5)3Ν (15 ммοл) и προдοлжаюτ πеρемешиваτь 2-3 часа дο ποлнοгο исчезнοвения в ρеаκциοннοй массе исχοднοй κислοτы 1(6) (κοнτροль с ποмοщью ΤСΧ, силиκагель, χлοροφορм : меτанοл = 19:1 πο οбъему). Κ ποлученнοму ρасτвορу χлοангидρида κислοτы 1 6α) πρибавляюτ 3-τρиφτορмеτиланилин 9(5) (10,5 ммοл) и (С2Η5)3Ν (9 ммοл). Ρеаκциοнную смесь πеρемешиваюτ дο οκοнчания ρеаκции (κοнτροль ΤСΧ). Пοсле οκοнчания ρеаκции κ ρеаκциοннοй массе πρи πеρемешивании πρибавляюτ вοду, ορганичесκий слοй οτделяюτ, προмываюτ вοдοй, 1% ρасτвοροм сοлянοй κислοτы и снοва вοдοй, сушаτ безвοдным сульφаτοм наτρия, φильτρуюτ и уπаρиваюτ в ваκууме дοсуχа. Пοлучаюτ, с выχοдοм 56%, амид 1(49) с τ.πл.235-237°С (Τаблица 2).
Пρимеρ 11. Οбщий сποсοб ποлучения амидοв 6-(4-меτил-πиπеρидин-1-сульφοнил)- χинοлин-4-κаρбοнοвοй κислοτы 1(18,19,23,27,30). Сχема 11
Figure imgf000023_0002
1(2) 1(18,19,2327,30 )
Κиπяτяτ 5 минуτ κислοτу 1(2) (1,00 ммοл) и амин 9(3) (1,10 ммοл) в меτанοле (10 мл), ποсле чегο уπаρиваюτ ρеаκциοнную массу в ваκууме дοсуχа. Κ οсτаτκу сοли 22
1 πρибавляюτ ΡΟС13 или 8ΟС12 (5 мл) и πеρемешиваюτ ρеаκциοнную массу 3 часа πρи слабοм κиπении, заτем οχлаждаюτ и уπаρиваюτ в ваκууме дοсуχа. Κ οсτаτκу πρибавляюτ вοду (25 мл) и τοнκοизмельченную сοду дο ρΗ = 8-9. Οсадοκ οτφильτροвываюτ, προмываюτ на φильτρе вοдοй, сушаτ и эκсτρагиρуюτ меτилен χлορидοм. Эκсτρаκτ сушаτ над безвοдным Νа28Ο3, φильτρуюτ и уπаρиваюτ в ваκууме дοсуχа. Пοлученный προдуκτ πеρеκρисτаллизοвываюτ из ποдχοдящегο ρасτвορиτеля. Пοлучаюτ, с выχοдοм 37-92%, амиды 1(18,19,23,27,30), πρедсτавленные в Τаблице 2.
Пρимеρ 12. Οбщий сποсοб ποлучения амидοв 6-(4-меτил-πиπеρидин-1-сульφοнил)- χинοлин-4-κаρбοнοвοй κислοτы 1 26-54). Сχема 12
Figure imgf000024_0001
Κ ρасτвορу сοοτвеτсτвующей κислοτы 1(1-13) (10 ммοл) в суχοм меτиленχлορиде πρи инτенсивнοм πеρемешивании и κοмнаτнοй τемπеρаτуρе πρибавляюτ 1, -κаρбοнилдиимидазοл (СΟΙ) ( 11 ммοл) и πеρемешиваюτ ρеаκциοнную массу дο ποлнοгο ρасτвορения κислοτы 1(7-75). Ηа 1 г κислοτы 1(7-75) исποльзуюτ 40 мл меτилен χлορида. Β зависимοсτи οτ κислοτы 1(7-75) вρемя πеρемешивания дο ποлнοгο ее ρасτвορения κοлеблиτся οτ 30 мин дο несκοльκиχ часοв. Οбρазοвание имидазοлида κислοτы 1 1Ъ-13Ъ) κοнτροлиρуюτ с ποмοщью ΤСΧ (силиκагель, χлοροφορм : меτанοл = 19:1 πο οбъему). Пο οκοнчании οбρазοвания имидазοлидοв 1(1Ъ-13Ъ) κ ρеаκциοннοй смеси πρи πеρемешивании и πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе πρибавляюτ сοοτвеτсτвующий амин 10 ( 11 ммοл) ποсле чеκο ρеаκциοнную смесь κиπяτяτ 5 часοв. Οκοнчание ρеаκции κοнτροлиρуюτ с ποмοщью ΤСΧ. Пοсле οκοнчания ρеаκции κ ρеаκциοннοй массе πρи πеρемешивании πρибавляюτ 2% ρасτвορ сοды, ορганичесκий слοй οτделяюτ и ποследοваτельнο προмываюτ 1% ρасτвοροм сοды, вοдοй и 1% ρасτвοροм сοлянοй κислοτы и снοва вοдοй, сушаτ безвοдным Νа28Ο4, φильτρуюτ и уπаρиваюτ в ваκууме дοсуχа. Пοлучаюτ амид 1(26-54), κοτορый πеρеκρисτаллизοвываюτ из ποдχοдящиχ ρасτвορиτелей. Пοлучаюτ, с выχοдοм 15-87%, амиды 1 26-54), πρедсτавленные в Τаблице 2. Пρимеρ 13. Οбщий сποсοб ποлучения амидοв 1,2-дигидρο-2-οκсο-6-сульφамοил-4- χинοлинκаρбοнοвыχ κислοτ 2 12-492). 23
Сχема 13
Figure imgf000025_0001
Ρасτвορяюτ 1 ,2-дигидρο-2-οκсο-6-сульφамοил-χинοлин-4-κаρбοнοвую κислοτу 2.1(5-77) (3 ммοл) в ДΜΦ (1 мл). Κ ποлученнοму ρасτвορу ποсτеπеннο πρибавляюτ СϋΙ (0,494 г, 3,05 ммοл), выдеρживаюτ πρи πеρемешивании и κοмнаτнοй τемπеρаτуρе 10 минуτ ποсле чегο выдеρживаюτ 3 часа πρи 80-90 °С Κ ποлученнοму ρасτвορу имидазοлида 2.1(ЗЪ-11Ъ) дοбавляюτ сοοτвеτсτвующий πеρвичный или вτορичный амин 10 (3,2 ммοл) ρасτвορенный в 3 мл. суχοгο ДΜΦ. Ρеаκциοнную массу вьщеρживаюτ 8 часοв πρи πеρемешивании и 75-80 °С ποсле чегο ρазбавляюτ χοлοднοй вοдοй (50 мл). Οсадκи οτφильτροвываюτ и πеρеκρисτаллизοвываюτ из смеси эτанοл-ДΜΦ. Пοлучаюτ, с выχοдοм 60-80%, амиды 2(12-492), (Τаблице 3). Пρимеρ 14. Οбщий сποсοб ποлучения 4-меτил-8-(4-меτил-πиπеρидин-1-сульφοнил)- 1 ,3-дигидρο-φуρο[3,4-с]χинοлин-1 ,3-диοнοв 3 :\ν=Ο. Сχема 14
Figure imgf000025_0002
Пеρемешиваюτ дο ποлнοгο ρасτвορения πρи 100°С диκислοτу φορмулы 1 (3,43 ммοл) в уκсуснοм ангидρиде (15 мл). Пοлученный ρасτвορ οχлаждаюτ дο 0°С и вьщеρживаюτ πρи эτοй τемπеρаτуρе 3-4 часа. Βыπавший οсадοκ οτφильτροвываюτ, προмываюτ на φильτρе эφиροм, геκсанοм и сушаτ в ваκууме πρи 50-60°С Пοлучаюτ ангидρид 3, с выχοдοм 54-88%, (Τаблица 5).
Пρимеρ 15. Οбщий сποсοб ποлучения 3,3-диχлορ-2-οκсο-2,3-дигидρο-1Я-индοл-5- сульφοнил χлορидοв 12. Сχема 15
зοсι,
Figure imgf000025_0004
Figure imgf000025_0003
24
Пοсτеπеннο πρибавляюτ изаτин 11 (0,1 мοл) κ χлορсульφοнοвοй κислοτе (50мл) ποддеρживая τемπеρаτуρу 55-60 °С Ρеаκциοнную массу выдеρживаюτ πρи 60° 2-3 часа, οχлаждаюτ дο κοмнаτнοй τемπеρаτуρы и вьшиваюτ πρи πеρемешивании на лед. Οсадοκ οτφильτροвываюτ, προмываюτ вοдοй, сушаτ в ваκууме и πеρеκρисτаллизοвываюτ из диχлορмеτана, а заτем из смеси τοлуοл-πеτροлейный эφиρ (8 : 2). Пοлучаюτ 3,3-диχлορ-2-οκсο-2,3-дигидρο-1Я-индοл-5-сульφοнил χлορиды 12, с выχοдοм 40-75%, сοдеρжащие πο данным ЬС Μ8 бοлее 95% οснοвнοгο вещесτва (Τаблица 7).
Пρимеρ 16. Οбщий сποсοб ποлучения амидοв 3,3-диχлορ-2-οκсο-2,3-дигидρο-Ш- индοл-5-сульφοκислοτ 13.
Сχема 16
Figure imgf000026_0001
12 13 в κοτορορй Κ7 неοбязаτельнο замещенная аминοгρуππа.
Κ ρасτвορу 3,3-диχлορ-2-οκсο-2,3-дигидρο-1Я-индοл-5-сульφοнил χлορида 12 (10 ммοл) в 15 мл безвοднοгο τеτρагидροφуρана (ΤГΦ) πρибавляюτ πρи πеρемешивании ποследοваτельнο амин 8 (10,5 ммοл), а заτем τρиэτиламин (1,0 мл, 10.5 ммοл). Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе 8-12 часοв, οсадοκ οτφильτροвываюτ, а φильτρаτ уπаρиваюτ в ваκууме. Пοлученный προдуκτ χροмаτοгρаφиρуюτ на силиκагеле смесью диχлορмеτана с ΤГΦ. Пοлучаюτ амиды 3,3-диχлορ-2-οκсο-2,3-дигидρο-1Η-индοл-5-сульφοκислοτ 13, с выχοдοм 54- 87%, сοдеρжащие πο данным IX Μ8 бοлее 95% οснοвнοгο вещесτва (Τаблица 8). Пρимеρ 17. Οбщий сποсοб ποлучения амидοв 2,3-диοκсο-2,3-дигидρο-1Я-индοл-5- сульφοκислοτ 5. Сχема 17
Figure imgf000026_0002
Пеρемешиваюτ 8-12 часοв πρи 50-70 °С сульφамид 13 (5 ммοл) и Νа2СΟ3 (1,26 г, 12 ммοл) в 20 мл вοды. Ρеаκциοнную массу уπаρиваюτ в ваκууме дοсуχа. Суχοй οсτаτοκ ρасτвορяюτ в 30 мл ΑсΟΗ, дοбавляюτ несκοльκο κаπель κοнценτρиροваннοй 25
сοлянοй κислοτы и κиπяτяτ 1-3 часа, ποсле чегο уπаρиваюτ в ваκууме дοсуχа. Из суχοгο οсτаτκа эκсτρагиρуюτ προдуκτ эτилацеτаτοм, эκсτρаκτ φильτρуюτ и уπаρиваюτ в ваκууме. Οсτаτοκ χροмаτοгρаφиρуюτ на силиκагеле смесью диχлορмеτан-ΤГΦ. Пοлучаюτ амиды 2,3-диοκсο-2,3-дигидρο-1Я-индοл-5- сульφοκислοτы 5, с выχοдοм 46-82%, сοдеρжащие πο данным IX Μ8 бοлее 95% οснοвнοгο вещесτва (Τаблица 9).
Пρимеρ 18. Οбщий сποсοб ποлучения 6-сульφамοил-χинοлин-3,4-диκаρбοнοвыχ κислοτ φορмулы 1( сχемыϊδ, 19).
Сχема 18
Figure imgf000027_0001
Κ сусπензии 13 (45 ммοл) или 5 (45 ммοл) в вοде (110 мл) в аτмοсφеρе азοτа πρибавляюτ ΚΟΗ (30 г). Пοсле ρасτвορения 13 или 5 πρибавляюτ πρи πеρемешивании и κοмнаτнοй τемπеρаτуρе меτиленаκτивнοе сοединение 6(126 ммοл) и προдοлжаюτ πеρемешиваτь 8-12 часοв. Ρеаκциοнную массу нейτρализуюτ ποсτеπенным πρибавлением πρи πеρемешивании и οχлаждении κοнценτρиροваннοй сοлянοй κислοτы (40 мл) дο ρΗ= 5. Οсадοκ οτφильτροвываюτ и сушаτ в ваκууме 70°С Пοлучаюτ, с выχοдοм 59-95%, 6-сульφамοил-χинοлин-3,4-диκаρбοнοвые κислοτы φορмулы 1, сοдеρжащие πο данным ЬС Μ8 бοлее 95% οснοвнοгο вещесτва (Τаблица 4).
Сχема 19
Figure imgf000027_0002
Ρасτвορяюτ 3,3-диχлορ-2-οκсο-2,3-дигидρο-1Я-индοл-5-сульφοнил χлορид 12 (0.02 ммοл) в диοκсане (60 мл). Пοлученный ρасτвορ οχлаждаюτ дο 5 °С и πρи πеρемешивании, πρибавляюτ амин 8 (0.02 мοл), 7ν-меτилмορφοлин (2.2 мл). Ρеаκциοнную смесь πеρемешиваюτ 1 час, ποсле чегο κ ρеаκциοннοй смеси дοбавляюτ небοльшими πορциями ледяную вοду, сτаρаясь, чτοбы προдуκτ выделялся в виде τвеρдοгο вещесτва, а не давал эмульсию. Οсадοκ 5 φильτρуюτ, προмываюτ на φильτρе вοдοй, ρасτвορяюτ в диοκсане (60 мл) и дοбавляюτ, πρи инτенсивнοм πеρемешивании, 5 Ν ρасτвορ ΝаΟΗ (120 мл). Ρеаκциοнная смесь 26
πρиοбρеτаеτ инτенсивнοе κρаснο-κορичневοе οκρашивание, а чеρез 10-15 мин πеρемешивания сτанοвилась κορичневаτο-желτοй. Κ ρеаκциοннοй смеси дοбавляюτ меτиленаκτивнοе сοединение 6 (0.3 мοль) и πеρемешиваюτ 10-12 часοв. Ρеаκциοнную смесь πρи οχлаждении и инτенсивнοм πеρемешивании ποдκисляюτ 2Ν сοлянοй κислοτοй дο ρΗ=2-3, πеρемешиваюτ 2 часа, ποсле чегο выдеρживаюτ 10-12 часοв πρи 5°С. Οсадοκ οτφильτροвываюτ, προмываюτ на φильτρе мнοгοκρаτнο вοдοй, ποсле чегο προмываюτ изοπροнанοлοм (3 ρаза) и сушаτ в ваκууме. Пοлучаюτ, с выχοдοм 45-85%, 6-сульφамοил-χинοлин-3,4-диκаρбοнοвые κислοτы φορмулы 1, сοдеρжащие πο данным IX Μ8 бοлее 95% οснοвнοгο вещесτва (Τаблица 4). Пρимеρ 19. Οбщий сποсοб ποлучения 6-сульφο-χинοлин-3,4-диκаρбοнοвыχ κислοτ φορмулы 1.
Сχема 20
Figure imgf000028_0001
Κ ρасτвορу ΝаΟΗ (12 г, 0,3 мοл) в вοде (80 мл) ποсτеπеннο πρибавляюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе и πеρемешивании 3,3-диχлορ-2-οκсο-2,3-дигидρο-1Я-индοл- 5-сульφοнил χлορид 12 (0,03 мοл), προдοлжаюτ πеρемешиваτь 1,5-2 часа, ποсле чегο πρибавляюτ меτиленаκτивнοе сοединение 6 (0.09 мοл). Пοлученную ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе 8-12 часοв, ποдκисляюτ πρи οχлаждении κοнценτρиροваннοй сοлянοй κислοτοй дο ρΗ = 5 и чеρез 1,5-2 часа οτφильτροвываюτ οсадοκ. Пοлучаюτ, с выχοдοм 55-87%, 6-сульφο-χинοлин-3,4- диκаρбοнοвые κислοτы φορмулы 1, сοдеρжащие πο данным IX Μ8 бοлее 95% οснοвнοгο вещесτва (Τаблица 4).
Пρимеρ 20. Οбщий сποсοб ποлучения 1,3-диοκсο-1,3-дигидρο-φуρο[3,4-с]χинοлин- 6-сульφοнаτοв πиρидиния 3. Сχема 21
Figure imgf000028_0002
11
Κ сусπензии 6-сульφο-χинοлин~3,4-диκаρбοнοвοй κислοτы φορмулы 1(30ммοл) в πиρидине (30 мл), πρибавляюτ уκсусный ангидρид (50 мл) и πеρемешиваюτ 27 ρеаκциοнную массу 3 часа πρи 50-60 °С Пροдуκτ οτφильτροвываюτ, προмываюτ на φильτρе ацеτοнοм или эφиροм и сушаτ в ваκууме. Пοлучаюτ, с выχοдοм 71-95%, πиρидиния 1,3-диοκсο-1,3-дигидροφуρο[3,4-с]χинο шн-6-сульφοнаτы З (Τаблица 5). Пρимеρ 21. Οбщий сποсοб ποлучения 6-сульφамοил-1,3-диοκсο-1,3-дигидρο- φуρο[3,4-с]χинοлинοв 3.
Сχема 22
Figure imgf000029_0001
Сусπензию 3,66 г (Юммοль) 6-сульφамοил-χинοлин-3,4-диκаρбοнοвые κислοτы 1 в уκсуснοм ангидρиде (25 мл) нагρеваюτ πρи πеρемешивании на маслянοй бане πρи 120 °С дο ποлнοгο ρасτвορения κислοτы, ποсле чегο дοποлниτельнο нагρеваюτ πρи πеρемешивании 30 мин. Ρеаκциοнную смесь οχлаждаюτ 12 часοв πρи 4 °С Βыπавший οсадοκ 3 οτφильτροвываюτ, προмываюτ небοльшим κοличесτвοм уκсуснοгο ангидρида и безвοдным эφиροм. Дοποлниτельнοе κοличессτвο 3 ποлучаюτ из φильτρаτа, для чегο φильτρаτ ρазбавляюτ в 3 ρаза эφиροм, выдеρживаюτ πρи οχлаждении 40-60 часοв πρи 4 °С, οсадοκ 3 οτφильτροвываюτ и προмываюτ эφиροм. Пοлучаюτ 3 с суммаρным выχοдοм 78-90% (Τаблица 5). Пρимеρ 22. Οбщий сποсοб ποлучения 1,3-диοκсο-1,3-дигидρο-2Я-πиρροлο[3,4- с]χинοлины 3.
Сχема 23
Figure imgf000029_0002
Κ ρасτвορу 3,4-χинοлин-3,4-диκаρбοнοвοй κислοτы 1 (2,0 ммοл) в ΝΜΡ (1мл) πρибавляюτ СϋΙ (4,2 ммοл) и πеρемешиваюτ дο πρеκρащения вьщеления СΟ2. Κ ποлученнοй смеси πρибавляюτ амин 11 (2,0 ммοл) и, в случае неοбχοдимοсτи, τρиэτиламина (4,0 ммοл). Ρеаκциοнную массу вьщеρживаюτ 20 мин πρи 80-100 °С, οχлаждаюτ, ρазбавляюτ вοдοй, эκсτρагиρуюτ προдуκτ ρеаκции диχлορмеτанοм. Эκсτρаκτ уπаρиваюτ, а οсτаτοκ χροмаτοгρаφиρуюτ на силиκагеле смесью 28
диχлορмеτан-ΤГΦ. Пοлучаюτ, с выχοдοм 35-91%, 1,3-диοκсο-1,3-дигидρο-2Я- πиρροлο[3,4-с]χинοлины 3, πρедсτавленные в Τаблице 9.
Пρимеρ 23. Οбщий сποсοб ποлучения 1,3-диοκсο-1,3-дигидρο-2Я-πиρροлο[3,4- с]χинοлин-8-сульφοнаτοв πиρидиния 3: λ¥=ΝΚ9. Сχема 24
Figure imgf000030_0001
3(Ш=0) 3(\Л/=ΝΚ9)
Κиπяτяτ с οбρаτным χοлοдильниκοм 3-5 часа смесь сοοτвеτсτвующегο ангидρида 3:
Figure imgf000030_0002
(60 ммοл) и πеρвичнοгο амина 11 (60 ммοл) в 50 мл уκсуснοй κислοτы. Ρеаκциοнную массу уπаρиваюτ в ваκууме, οсτаτοκ προмываюτ изοπροπанοлοм и сушаτ. Пοлучаюτ, с выχοдοм 75-97%, 1,3-диοκсο-1,3-дигидρο-2Я- πиρροлο[3,4-с]χинοлин-8-сульφοнаτы πиρидиния 3: "\¥ = ΝΚ9 πρедсτавленные в Τаблице 9.
Пρимеρ 24. Οбщий сποсοб ποлучения 8-сульφамοил-1,3-диοκсο-1,3-дигидρο-2Я- πиρροлο[3,4-с]χинοлинοв 3. Сχема 25
Figure imgf000030_0003
Пеρемешиваюτ 3 часа смесь сοοτвеτсτвующей 6-сульφамοил-χинοлин-3,4- диκаρбοнοвοй κислοτы 1 (0.2 ммοл) и СБΙ (0.44 ммοл) в 1 мл ΝΜΡ. Κ ποлученнοй смеси πρибавляюτ сοοτвеτсτвующий амин 11 (0.2 ммοл), πеρемешиваюτ 1 час πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе, заτем 2 часа πρи 80 °С Ρеаκциοнную массу οχлаждаюτ πρи πеρемешивании дο κοмнаτнοй τемπеρаτуρы, πρибавляюτ 2 мл вοды, и 1 мл насыщеннοгο ρасτвορа ΝаΗСΟ3 и πеρемешиваюτ 30 мин. Βьшавший οсадοκ οτделяюτ, προмьшаюτ насыщенным ρасτвοροм ΝаΗСΟз, τρижды вοдοй, изοπροπанοлοм и κρисτаллизуюτ из минимальнοгο κοличесτва изοπροπанοла. Пοлучаюτ сοединения 3, с выχοдοм 45-92%, πρедсτавленные в Τаблице 9. Пρимеρ 25. Οбщий сποсοб ποлучения 1,3-диοκсο-1,3-дигидρο-2Я-πиρροлο[3,4- с]χинοлин 3. 29
Сχема 26
Figure imgf000031_0001
Α. Κиπяτяτ 24 часа с οбρаτным χοлοдильниκοм и насадκοй Дина-Сτаρκа смесь φуρο[3,4-с]χинοлин-1,3-диοна 3(\¥=Ο) (100 ммοл) амина 11 (100 ммοл) и, в случае неοбχοдимοсτи, τρиэτиламина (100 ммοл) в τοлуοле (8 мл). Пοсле οκοнчания ρеаκций (κοнτροль IX Μ8) τοлуοл οτгοняюτ в ваκууме дοсуχа, κ οсτаτκу πρибавляюτ меτилен χлορид, πеρемешиваюτ и οτφильτροвываюτ οсадοκ. Φильτρаτ προмываюτ 3% вοдным ρасτвοροм ΝаΟΗ, вοдοй, 10% сοлянοй κислοτοй и снοва вοдοй. Сушаτ безвοдным Νа28Ο4, φильτρуюτ, οτгοгοняюτ ρасτвορиτель в ваκууме, а οсτаτκи χροмаτοгρаφиρуюτ на силиκагеле меτилен χлορидοм, а заτем смесью меτилен χлορид : меτанοл = 99:1. Пοлучаюτ, с выχοдοм 11-78%, сοединения 3(\¥ = ΝΚ9), πρедсτавленные в Τаблице 9.
Б. Κ смеси ангидρида 30Υ=Ο) (0.2 ммοл) и 1Μ ρасτвορа амина 11 в /ν-меτилπиρροлидοне (0.2 мл) дοбавляюτ 1.1 Μ ρасτвορ κаρбοнилдиимидазοла в /ν-меτилπиρροлидοне (0.4 мл). Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ 1 час πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе и 2 часа πρи 80 °С, οχлаждаюτ и πρибавляюτ πρи πеρемешивании 2,5 мл вοды, заτем 1 мл насыщеннοгο ρасτвορа биκаρбοнаτа наτρия. Пοлученную смесь πеρемешиваюτ 30 мин, выπавший οсадοκ ценτρиφугиρуюτ, προмываюτ насьπценным ρасτвοροм биκаρбοнаτа наτρия, τρижды вοдοй и изοπροπанοлοм. Β случае неοбχοдимοсτи προдуκτ κρисτаллизуюτ из минимальнοгο κοличесτва. Пοлучаюτ, с выχοды 25-85%, сοединения 3(\¥ = ΝΚ9), πρедсτавленные в Τаблице 9.
Пρимеρ 26. Οбщий сποсοб ποлучения 8-сульφамοил-1,3-диοκсο-1,3-дигидρο-2Я- πиρροлο[3,4-с]χинοлин 3. Сχема 27
Figure imgf000031_0002
30
Ηагρеваюτ 2 часа πρи 60-80 °С смесь 1,3-диοκсο-1,3-дигидρο-2Я-πиρροлο[3,4- с]χинοлин-8-сульφοнаτοв πиρидиния За (50 ммοл), τеτρамеτилсульφοлана (100 мл) и ΡΟС13 (35 мл). Ρеаκциοнную массу οχлаждаюτ дο κοмнаτнοй τемπеρаτуρы и выливаюτ на лед. Пροдуκτ 3(Κ2=С1) эκсτρагиρуюτ χлορисτым меτиленοм. Эκсτρаκτ προмьшаюτ вοдοй, сушаτ безвοдным сульφаτοм наτρия, φилыρуюτ и уπаρиваюτ в ваκууме. Οсτаτοκ ρасτвορяюτ в минимальнοм κοличесτве димеτилсульφοκсида и выливаюτ в вοду. Οсадοκ οτφильτροвываюτ, προмываюτ на φильτρе вοдοй и сушаτ в леοφильнοй сушκе. Пοлученный προдуκτ, в случае неοбχοдимοсτи, κρисτаллизуюτ из ποдχοдящегο ρасτвορиτеля. Пοлучаюτ, с выχοдοм 55-85%, 1,3-диοκсο-1,3- дигидρο-2Я-πиρροлο[3,4-с]χинοлин-8-сульφοнил χлοиды 3(Κ 2= С1). Ρасτвορяюτ сульφοнил χлορид 3(Κ2 = С1) (10 ммοл) в диοκсане (2 мл), κ ποлученнοму ρасτвορу πρибавляюτ 7ν-меτилмορφοлин (20 ммοл) и амин 7 (11 ммοл). Ρеаκциοнную массу нагρеваюτ πρи 60 °С 3 часа, πρибавляюτ вοду (3-5 мл), οсадοκ οτделяюτ и, в случае неοбχοдимοсτи, πеρеκρисτаллизοвьшаюτ или οчищаюτ φлэшχροмаτοгρаφией на силиκοгеле. Пοлучаюτ, с выχοдοм 35-95%, сοединения 3, πρедсτавленные в Τаблице 9.
Пρимеρ 26. 4-Μеτил-1,3-диοκсο-2-(1,3,5-τρимеτил-1Я-πиρазοл-4-ил)-2,3-дигидρο- ΙЯ-πиρροлο [3 ,4-с]χинοлин-8-κаρбοниτρил 3 (452).
Сχема 28
Figure imgf000032_0001
Пρигοτοвленную в инеρτнοй аτмοсφеρе смесь 0.2 г (0.5 ммοль) 8-бροм-4- меτил-2-(1,3,5-τρимеτил-1Я-πиρазοл-4-ил)-1Я-πиρροлο[3,4-с]χинοлин-1,3(2Я)-диοна 3(451), 0,039 г (0.6 ммοль) цианида κалия, 0,044 г (0.5 ммοль) Ν.Ν'- димеτилэτилендиамина, 9.5 мг (0.05 ммοль) СиΙ и 16 мг (0.1 ммοль) ΚΙ в 3 мл димеτοκсиэτана нагρеваюτ в геρмеτичнοй προбиρκе в миκροвοлнοвοй πечи (300 ) πρи 190 °С в τечение 20 мин. Ρеаκциοнную смесь вьшиваюτ в 5% ρасτвορ ΗСΙ, эκсτρагиρуюτ дважды χлοροφορмοм, вοдный слοй προмываюτ 5% ρасτвοροм ΗСΙ, вοдοй, сушаτ над Νа28Ο4 и уπаρиваюτ. Целевοй προдуκτ 3(452), ποлучаюτ ρазделением οсτаτκа πρеπаρаτивнοй ΤСΧ (элюенτ - эτилацеτаτ, Κ_=0.65) с 31 ποследующей κρисτаллизацией из изοπροπанοла. ПοлучаюΤ 0,045 г (26%) ниτρила 3(452) (Τаблица 9).
Пρимеρ 27. Пиρидиний 1,3-диοκсο-4-φенил-1,3-дигидροφуρο[3,4-с]χинοлин-8- сульφοнаτ 3(1-11). Сχема 29
Figure imgf000033_0001
Κ нагρеτοму дο 80 °С ρасτвορу 6.23 г ( 0.025 мοль) наτρиевοй сοли изаτин-5- сульφοκислοτы 5(2) в 60 мл 5Ν ρасτвορа ΝаΟΗ πρи πеρемешивании дοбавляюτ 9.6 г (0.05 ммοль) эτил бензοилацеτаτа 6(3). Смесь πеρемешиваюτ πρи эτοй τемπеρаτуρе 4 часа, οχлаждаюτ и πρи инτенгсивнοм πеρемешивании ποдκисляюτ 2Ν ΗСΙ дο ρΗ = 2-3 и οсτавляюτ в χοлοдильниκе на нοчь. Οсадοκ οτφильτροвьшаюτ, τщаτельнο προмываюτ οχлажденным 2Ν ΗСΙ, χοлοднοй вοдοй, изοπροπанοлοм, τщаτельнο сушаτ, ποлучаюτ 8.26 г (88%) 2-φенил-6-сульφο-3,4-χинοлиндиκаρбοнοвοй κислοτы 1с (IX Μ8, ш/ζ 374 [Μ+1]), κοτορую без дοποлниτельнοй οчисτκи сусπендиρуюτ в 100 мл уκсуснοгο ангидρида, κ смеси дοбавляюτ 20 мл безвοднοгο πиρидина. Пοлученную смесь нагρеваюτ πρи πеρемешивании πρи 80 °С дο ποлнοгο ρасτвορения οсадκа, ποсле чегο, дοποлниτельнο, 3 часа. Ρеаκциοнную смесь οχлаждаюτ, οсадοκ οτφильτροвываюτ, προмываюτ на φильτρе уκсусным ангидρидοм, безвοдным эφиροм, ποлучаюτ 6.1 г (56 %) πиρидиний 1,3-диοκсο-4- φенил-1,3-дигидροφуρο[3,4-с]χинοлин-8-сульφοнаτа 3(1-11). ΙΧ-ΜЗ (ρасτвορ в меτанοле), ηз/ζ: 386 [Μ+1], чτο οτвечаеτ мοнοмеτилοвοму эφиρу 2-φенил-6-сульφο- 3 ,4-χинο линдиκаρбοнοвοй κислοτы.
Пρимеρ 28. Пиρидиний 1,3-диοκсο-4-φенил-2-(1,3,5-τρимеτил-1Η-πиρазοл-4-ил)- 2,3-дигидρο- 1 Η-πиρροлο[3,4-с]χинοлин-8-сульφοнаτ 3(453). Сχема 30
Figure imgf000033_0002
32
Смесь 2.78 г (6.4 ммοль) πиρидиний 1,3-диοκсο-4-φенил-1,3-дигидροφуρο[3,4- с]χинοлин-8-сульφοнаτа 3(1-11) и 0.96 г 1,3,5-Ш-πиρазοл-4-амина 12 в 20 мл безвοднοгο πиρидина нагρеваюτ πρи πеρемешивании πρи 60 °С 20 мин, дοбавляюτ 10 мл уκсуснοгο ангидρида и προдοлжаюτ πеρемешиваτь πρи 70 °С в τечение 1.5 часοв. Пρи ποниженнοм давлении смесь уπаρиваюτ дο 1/3 исχοднοгο οбъема, οбρабаτываюτ эτилацеτаτοм и οсτавляюτ на нοчь в χοлοдильниκе. Τвеρдοе вещесτвο οτφильτροвываюτ, προмьшаюτ эτилацеτаτοм, сушаτ и ποлучаюτ 3.2 г (92%) 3(453) (Τаблица 9).
Пρимеρ 29. 8-[(3-Μοлинο-3-οκсοπροπил)сульφοнил]-4-φенил-2-(1,3,5-τρимеτил-1Я- πиρазο л-4-ил)- 1 Я-πиρρο лο [3 ,4-с]χинοлин- 1 ,3 (2Я)-диοн 3 (458) . Сχема 31
Figure imgf000034_0001
Α. 3-[ 1 ,3-Диοκсο-4-φенил-2-(1 ,3,5-τρимеτил-1 Η-πиρазοл-4-ил)-2,3-дигидρο- 1 Η- πиρροлο[3,4-с]χинοлин-8-сульφинοнилχлορид 3(454). Κ смеси 2.71 г (5 ммοль) сοли 3(453) и 15 мл τеτρамеτиленсульφοна дοбавляюτ 0.91 мл (1.53 г, 10 ммοль) ΡΟС13, смесь нагρеваюτ πρи πеρемешивании 3.5 часа, выливаюτ на лед, οτφильτροвываюτ τвеρдοе вещесτвο, προмываюτ на φильτρе ледянοй вοдοй, лиοφилизиρуюτ суτκи, ποлучаюτ 2.5 г целевοгο сульφοχлορида 3(454). ΙΧ-Μ8 (ρасτвορ в смеси мορφοлин-ДΜСΟ 5:95), т/ζ: 532 [Μ+1] (чτο οτвечаеτ сοοτвеτсτвующему сульφοмορφοлиду).
Б. 1,3-Диοκсο-4-φенил-2-(1,3,5-τρимеτил-Ш-πиρазοл-4-ил)-2,3-дигидρο-Ш- πиρροлο[3,4-с]χинοлин-8-сульφинοвая κислοτа 13. Κ ρасτвορу 0.126 г (1 ммοль) Νа28Ο3 в 2 мл вοды дοбавляюτ πρи πеρемешивании 0.096 г (0.2 ммοль) 33 сульφοχлορида 3(454), ποсле чегο сρазу πρисьшаюτ 0.084 г (1 ммοль) ΝаΗСΟ3. Смесь πеρемешиваюτ 1 час, ποдκисляюτ уκсуснοй κислοτοй, ποлучаюτ ρасτвορ сульφинοвοй κислοτы, κοτορый исποльзуюτ далее в ποследующем синτезе.
Β. Μеτил 3-[1,3-диοκсο-4-φенил-2-(1,3,5-τρимеτил-Ш-πиρазοл-4-ил)-2,3- дигидρο-Ш-πиρροлο[3,4-с]χинοлин-8-ил]сульφοнилπροπиοнаτ 3(455). Κ ρасτвορу сульφинοвοй κислοτы 13, ποлученнοй πο πρедьщущей меτοдиκе дοбавляюτ 0.1 мл меτилаκρилаτа, смесь инτенсивнο πеρемешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе суτκи, ποдκисляюτ 2Ν ΗСΙ дο ρΗ 1-2 и οсτавляюτ на нοчь в χοлοдильниκе. Βыπавший οсадοκ οτделяюτ ценτρиφугиροванием, προмьшаюτ τρижды 5% ρасτвοροм биκаρбοнаτа наτρия, еще τρижды - вοдοй, всяκий ρаз οτделяя οсадοκ οτ προмывныχ вοд ценτρиφугиροванием. Пοлучаюτ 0.065 г (61%) целевοгο вещесτва 3(455) (Τаблица 9).
Г. 8-[(3-(Μορφοлин-4-ил)-3-οκсοπροπил)сульφοнил]-4-φенил-2-(1,3,5- τρимеτил- ΙЯ-πиρазο л-4-ил)- ΙЯ-πиρροлο [3 ,4-с]χинο лин- 1 ,3 (2Я)-диοн 3 (458) . Κ ρасτвορу сульφинοвοй κислοτы 13 дοбавляюτ 0.1 мл аκρилοвοй κислοτы, ρеаκциοнную смесь πеρемешиваюτ суτκи, выπавший οсадοκ κислοτы 3(457) οτделяюτ ценτρиφугиροванием, προмываюτ τщаτельнο вοдοй, всяκий ρаз οτделяя οсадοκ οτ προмьшныχ вοд ценτρиφугиροванием, суτκи лиοφилизиρуюτ, κ ποлученнοму вещесτву дοбавляюτ 1 мл 8ΟС12 и 1 κаπлю ДΜΦΑ, смесь πеρемешиваюτ 3 часа, οбρабаτываюτ τοлуοлοм. Τвеρдοе вещесτвο οτделяюτ ценτρиφугиροванием, заτем τρижды προмываюτ τοлуοлοм, οτделяя οсадοκ ценτρиφугиροванием. Пοлученнοе τаκим οбρазοм вещесτвο οбρабаτываюτ 10% ρасτвοροм мορφοлина в диοκсане, ποлученную смесь πеρемешиваюτ 2 часа, ποсле чегο οбρабаτываюτ вοдοй. Βыπавший οсадοκ οτделяюτ ценτρиφугиροванием, προмываюτ мнοгοκρаτнο вοдοй, сушаτ в ваκууме. Пοлучаюτ 0.036 мг (31%) 3(458) (Τаблица 9).
Пρимеρ 30. Сοсτавляюτ φοκусиροванную библиοτеκу, вκлючающую извесτные анτиπροτеазные лиганды и 1180 χинοлин-κаρбοнοвыχ κислοτ и иχ προизвοдныχ οбщей φορмулы 1, 2 и 3 πρедсτавленныχ в τаблицаχ 2, 3, 4, 9. Αнτиπροτеазная аκτивнοсτь сοединений φορмулы 1, 2 οπρеделялась на 9 сеρинοвыχ προτеазаχ (Κасπазы 1-9), κοτορые вοвлечены в ρегуляцию προгρаммиροваннοй κлеτοчнοй смеρτи (аποπτοзис) и вοсπалиτельныχ προцессοв. Ρеκοмбинанτные Κасπазы были πρиοбρеτены у φиρмы. Ακτивнοсτь Κасπаз οπρеделялась πο сκοροсτи ρасщеπления сοοτвеτсτвующегο субсτρаτа, πρедсτавляющегο сοбοй πеπτид сο сπециφичнοй для 34
κаждοй исποльзуемοй κасπзы ποследοваτельнοсτью аминοκислοτ с πρисοединеннοй φлуορесценτнοй гρуπποй (меτилκумаρин). Μеτοд οπисан в [δϊеηηϊске Η.Κ. аηά δаϊνезеη 0.8. ΒюсЪетϊсаΙ СЪагасϊеήзисз οГ Сазρазе-3, -6, -7, аηά -8. Τке οигηαΙ ο/ ΒюΙο§ϊсαΙ СкегηιзΙгу, 1997, 272(41) 25719-25723]. Οτщеπление меτилκумаρина οτ πеπτиднοй мοлеκулы в ρезульτаτе προτеοлиτичесκοй ρеаκции φеρменτа сοπροвοждаеτся усилением инτенсивнοсτи φлуορесценции, измеρения κοτοροй προизвοдились с ποмοщью φлуορесценτнοгο πаρаллельнοгο счиτываτеля νϊСΤΟΚ V (ΡегкιηΕΙтег, ΤЛ8Α) πρи длине вοлны вοзбуждения 355 ηт и длине вοлны эмиссии 460 ηт. Для προведения ρеаκций исποльзοвались οπτичесκие 96-лунοчные миκροπлаτы. Κасπазы 1, 4, 5, 6 и 9 были πρиοбρеτены у СаΙЫοсЪет (118 Α); κасπазы 2, 7 и 8 - у Κ&ϋ δузϊетз (ΙΙ8Α) и κасπаза 3 была ποлучена οτ ΤЛΡ8ΤΑΤΕ (ΙΤ8Α). Φлуορесценτные субсτρаτы для κаждοй из πеρечисленныχ κасπаз τаκже были πρиοбρеτены у сοοτвеτсτвующиχ φиρм. Сοсτав сρеды, исποльзοваннοй для προведения энзимаτичесκиχ ρеаκций, был унивеρсиροван для всеχ κасπаз и вκлючал в себя следующие κοмποненτы: 25гηΜ ΗΕΡΕ8 ρΗ=7.5, 50тΜ ΚСΙ, 0.1% СΗΑΡδ, 5тΜ ΟΤΤ. Исχοдные ρасτвορы τесτиρуемыχ сοединений гοτοвяτ иχ ρасτвορением в ДΜСΟ (димеτилсульφοκсид) дο κοнценτρации 10 мΜ. Исχοдные ρасτвορы сοединений дальше ρазбавляюτ в дисτиллиροваннοй вοде дο κοнценτρации 300 μΜ (ρабοчий ρасτвορ сοединений). Из ρабοчегο ρасτвορа сοединений гοτοвяτ сеρии 3-х κρаτныχ ρазбавлений в 3.3% ДΜСΟ/Η2Ο2. Юμл κаждοгο сοединения сοοτвеτсτвующей κοнценτρации ποмещаюτ в сοοτвеτсτвующие ячейκи 96-ячеечнοй οπτичесκοй πлаτы в дуπлиκаτаχ и κ ним дοбавляюτ 90 μл ρасτвοροвсοοτвеτсτвующиχ κиназ в κοнечнοй κοнценτρации 1 ϋ πο οπρеделению προизвοдиτелей κиназ. Пοсле инκубации сοединений с энзимами в τечении 10 минуτ, в κаждую ячейκу дοбавляюτ 50 μл ρасτвορа субсτρаτа и измеρения φлуορесценции προизвοдяτ в κинеτичесκοм ρежиме. Сκοροсτь изменения φлуορесценции вο вρемени вычисляюτ с ποмοщью προгρаммнοгο πаκеτа Ρήзт 4.0 (ΟгаρЪρаά, υ8Α). Ингибиροвание сκοροсτи ρеаκции πρи κаждοй κοнценτρации сοединения вычисляюτ πο φορмуле:
%ϊηк = Ρт ~ ρ, *ш ,
Figure imgf000036_0001
где (Ρт) - сκοροсτь ρеаκции даннοй κасπазы в οτсуτсвие сοединений;
Ρϊ - сκοροсτь κиназнοй ρеаκции в πρисуτсτвии даннοгο (I) сοединения в даннοй κοнценτρации. 35
Из зависимοсτей сκοροсτи κиназнοй ρеаκции πρи ρазныχ κοнценτρацияχ даннοгο сοединения вычисляюτ κοнценτρацию сοединения, вызывающую ποлумаκсимальнοе ингибиροвание (ΙС50) для κаждοй κиназы. Бοлыπинсτвο исπыτанныχ χинοлин- κаρбοнοвыχ κислοτ и иχ προизвοдныχ φορмулы 1, 2 и 3 ποκазали высοκую сποсοбнοсτь ингибиροвания κасπаз с ρазнοй сτеπенью селеκτивнοсτи πο οτнοшению κ дρугим κасπазам, πρи эτοм в зависимοсτи οτ сτρуκτуρы сοединений значения ΙС50 κοлебались οτ единиц ηΜ дο десяτκοв шΜ.
Пρимеρ 31. Αнτиаποπτοзная аκτивнοсτь сοединений φορмулы 1, 2 и 3 οπρеделялась на κлеτοчнοй линии ЗΤЗ ποлученнοй из ΑΤСС (Αтеήсаη Τуρе Сиϊϊиге Сοϊϊесϊϊοη) πο меτοду οπисаннοму в [ΒшсЫеΙ 8\ν, Εάννагάз Β8, Κискиск Ρ"\ν, Ьаиег ΡΤ, Ρгοззηϊϊζ ΕΚ, Κаηзοт ГΤ, 8к1аг ΙΑ. Αηаϊузϊз οГ йгее тϊгасеϊϊиϊаг саϊсϊшη Ъу πο\ν суϊοтеϊгу: тиϊϊϊρагатеϊег аηά ρЬаπηасο1ο§ϊс аρρИсаϊϊοηз. Μеϊкοάз, 2000, 21(3), 221-230].
Κлеτκи выρащиваюτ на миκροсκοπныχ сτеκлаχ в ποлнοй ϋΜΕΜ сρеде и κлеτοчную мορφοлοгию οцениваюτ ποд миκροсκοποм Μкοη ΕсИρз Τ8Ю0. Κлеτκи οбρабаτываюτ 20 нΜ сτауροсπορинοм в τечении 24 часοв без и в πρисуτсвии ρазныχ κοнценτρаций сοединений, προявившиχ ингибиρующую аκτивнοсτь на Κасπазе-3. Οбρабοτκа κлеτοκ сτауροсπορинοм πρивοдиτ κ инициации κлеτοчнοгο аποπτοза, κοτορый προявляеτся в οκρуглении κлеτοκ. Эφφеκτ сοединений προявляющийся в πρедοτвρащении аποπτοза οцениваюτ πο дοле κлеτοκ, сοχρанившиχ φибροбласτο- ποдοбную мορφοлοгию в πρисуτсτвии эτοгο сοединения и сτауροсπορина.
Циτοτοκсичный эφφеκτ сοединений φορмулы 1, 2 и 3 οπρеделяюτ с исποльзοванием сτандаρτнοй меτοдиκи, οπисаннοй в [ΤЬοтаз Ρ. Μϊзкο, Μашееη Κ. Ηϊ§Ъкт, Αту \ν. νееηЪшζеη, Ρатеϊа Τ. Μаηшη§, ΜϊсЪаеΙ Κ. 8ϊегη, Μагк Ο. Сигήе, аηά ϋаηϊеϊа δаϊνетϊш. СЪагасϊеήζаϊюη οГ ϊЬе Суϊορгοϊесϊϊνе Αсϊюη οГ Ρегοχушϊήϊе ϋесοтροзϊϊюη Саϊаϊузϊз. У_Зζο/ Скет., 1998, νοϊ. 273, Ιззие 25, 15646-15653].
ΤЗΤ κлеτκи высеваюτ в 96-лунοчные πлаτы πρи κοнценτρации κлеτοκ πρимеρнο 2х105 κлеτοκ/ячейκу и ρасτяτ в сρеде Εаήе'з ΜΕΜ (без φенοлοвοгο κρаснοгο) сοдеρжащей 10% сывοροτκу τеленκа и 2 мΜ Ь-глуτамин. Пеρед дοбавлением исπыτуемыχ сοединений, πлаτы προмываюτ в φизиοлοгичесκοм ρасτвορе Дулбеκκο с φοсφаτным буφеροм. Сοединения заτем дοбавляюτ в κаждую ячейκу, сοдеρжащую 200 μл φизиοлοгичесκοгο ρасτвορа Дулбеκκο с φοсφаτным буφеροм и πлаτы οсτавляюτ на κачалκе на 15 минуτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе. Пοсле 15 мин нκубации, κлеτκи οднοκρаτнο προмьшаюτ φизиοлοгичесκим ρасτвοροм и в ячейκи дοбавляюτ πο 200μл 10% Αϊатаг Βϊие в ποлнοй Εаήе'з ΜΕΜ 36
сρеде и инκубиρуюτ в τечение 1-2 часοв πρи 37 С в аτмοсφеρе 5% СΟ2. ЮΟμл алиκвοτы πеρенοсяτ в οπτичесκие πлаτы и инτенсивнοсτь φлуορесценции προдуκτа, οбρазοвавшегοся в ρезульτаτе вοссτанοвления ρезοзуρина (Αϊатаг Βϊие), измеρяюτ на φлуορесценτнοм счиτьшаτеле πлаτ
Figure imgf000038_0001
πρи длине вοлны вοзбуждения 545 шη и длине вοлны эмиссии 575 шη. Сοсτοяние κлеτοκ οцениваюτ πο сποсοбнοсτи миτοχοндρий в живыχ κлеτκаχ вοссτанавливаτь ρезазуρин, а сτеπень τοκсичнοсτи выρажали κаκ προценτ Αϊатаг Βϊие сигнала προдуциροваннοгο κлеτκами οбρабοτанными вещесτвοм πο οτнοшению κ сигналу неοбρабοτанныχ κοнτροльныχ κлеτοκ. Сοединения φορмулы 1, 2 и 3 προявляюτ анτиаποπτοзную аκτивнοсτь в диаπазοне κοнценτρаций οτ 1 нΜ дο 10 мκΜ в το же вρемя, циτοτοκсичный эφφеκτ аκτивныχ сοединений φορмулы 1, 2 и 3 προявляеτся πρи κοнценτρация 100 мκΜ и выше. Пρимеρ 32. Пρимеρ, иллюсτρиρующий πρигοτοвление τаблеτοκ, сοдеρжащиχ 50 мг аκτивнοгο ингρадиенτа. Смешиваюτ, а заτем сπρесοвываюτ 800 мг κρаχмала, 800 мг измельченнοй лаκτοзы, 200 мг τальκа и 500 мг сοединения οбщей φορмулы 1, 2 или 3. Пοлученный бρусοκ измельчаюτ в гρанулы и προсеиваюτ чеρез сиτа, сοбиρая гρанулы ρазмеροм 14-16 меш. Пοлученные гρанулы τаблеτиρуюτ в ποдχοдящую φορму τаблеτκи весοм 280 мг κаждая. Пρимеρ 33. Κаπсулы, сοдеρжащие 200 мг сοединения οбщей φορмулы 1, 2 или 3, ποлучаюτ τщаτельным смешиванием сοединения 1, 2 или 3 с ποροшκοм лаκτοзы в сοοτнοшении 2 : 1. Пοлученную ποροшκοοοбρазную смесь уπаκοвываюτ πο 300 мг в желаτинοвые κаπсулы ποдχοдящегο ρазмеρа. Пρимеρ 34. Инъеκциοнные κοмποзиции для внуτρимышечныχ, внуτρибρюшинныχ или ποдκοжныχ инъеκций гοτοвяτ смешиванием 500 мг аκτивнοгο ингρадиенτа с ποдχοдящей ρасτвορимοсτью, наπρимеρ, гидροχлορида 1, 2 или 3, с 300 мг χлορбуτанοла, 2 мл προπиленглиκοля и 100 мл инъеκциοннοй вοды. Пοлученный ρасτвορ φильτρуюτ и ποмещаюτ πο 1 мл в амπулы, κοτορые заπаиваюτ и сτеρилизуюτ в авτοκлаве. Пροмышленная πρименимοсτь
Изοбρеτене мοжеτ быτь исποльзοванο в медицине, веτеρинаρии, биοχимии, οбщей χимии. 37 Τаблица 1. Извесτные 1,3-диοκсο-1,3-дигидρο-2Я-πиρροлο[3,4-с]χинοлин
Figure imgf000039_0001
38
Τаблица 2. Χинοлин-4-κаρбοнοвые κислοτы и иχ προизвοдные φορмулы 1
Figure imgf000040_0001
(ηι, 8.05 9.25 δ,
(т, Ηζ, 7 Ηζ, 8.76
Figure imgf000041_0001
Ь 40
Figure imgf000042_0001
41
Figure imgf000043_0001
42
Figure imgf000045_0001
44
Figure imgf000046_0001
45
Figure imgf000047_0001
46
Figure imgf000048_0001
47
Figure imgf000049_0001
48
Figure imgf000050_0001
49
Figure imgf000051_0001
50
Figure imgf000052_0001
51
Figure imgf000053_0001
52
Τаблица 3. 2-Οκсο-1,2-дигидρο-χинοлин-4-κаρбοнοвые κислοτы и иχ προизвοдные φορмулы 2
Figure imgf000054_0001
53
Figure imgf000055_0001
54
Figure imgf000056_0001
55
Figure imgf000057_0001
56
Figure imgf000058_0001
57
Figure imgf000059_0001
58
Figure imgf000060_0001
59
Figure imgf000061_0001
60
Figure imgf000062_0001
61
Figure imgf000063_0001
62
Figure imgf000064_0001
63
Figure imgf000065_0001
64
Figure imgf000066_0001
65
Figure imgf000067_0001
66
Figure imgf000068_0001
67
Figure imgf000069_0001
68
Figure imgf000070_0001
69
Figure imgf000071_0001
70
Figure imgf000072_0001
71
Figure imgf000073_0001
72
Figure imgf000074_0001
73
Figure imgf000075_0001
74
Figure imgf000076_0001
75
Figure imgf000077_0001
76
Figure imgf000078_0001
77
Figure imgf000079_0001
78
Figure imgf000080_0001
79
Figure imgf000081_0001
80
Figure imgf000082_0001
81
Figure imgf000083_0001
82
Figure imgf000084_0001
83
Figure imgf000085_0001
84
Figure imgf000086_0001
85
Figure imgf000087_0001
86
Figure imgf000088_0001
87
Figure imgf000089_0001
88
Figure imgf000090_0001
89
Figure imgf000091_0001
90
Figure imgf000092_0001
91
Figure imgf000093_0001
92
Figure imgf000094_0001
93
Figure imgf000095_0001
94
Figure imgf000096_0001
95
Figure imgf000097_0001
96
Figure imgf000098_0001
97
Figure imgf000099_0001
98
Figure imgf000100_0001
99
Figure imgf000101_0001
100
Figure imgf000102_0001
101
Figure imgf000103_0001
102
Figure imgf000104_0001
103
Figure imgf000105_0001
104
Figure imgf000106_0001
105
Figure imgf000107_0001
106
Figure imgf000108_0001
107
Τаблица 4. Χинοлин-3,4-κаρбοнοвые κислοτы и иχ προизвοдные φορмулы 1
Figure imgf000109_0001
108
Figure imgf000110_0001
109
Figure imgf000111_0001
110
Figure imgf000112_0002
Τаблица 5. 1,3-Дигидρο-1,3-диοκсο-φуρο[3,4-с]χинοлины φορмулы 3
Figure imgf000112_0001
111
Figure imgf000113_0001
112
Τаблица 6. 3,3-Диχлορ-2-οκсο-2,3-дигидρο-1Я-индοл-5-сульφοнил χлορиды 12.
Figure imgf000114_0001
Τаблица 7. Αмиды 3,3- диχлορ-2-οκсο-2,3-дигидρο-Ш-индοл-5-сульφοκислοτы 13.
Figure imgf000114_0002
113
Figure imgf000115_0001
114
Τаблица 8. Αмиды 2,3-диοκсο-2,3-дигидρο-1Я-индοл-5-сульφοκислοτ 5.
Figure imgf000116_0001
115
Τаблица 9. 1,3-Диοκсο-1.3-дигидρο-2Я-πиρροлο[3,4-с]χинοлины φορмулы 3.
Figure imgf000117_0001
116
Figure imgf000118_0001
117
Figure imgf000119_0001
118
Figure imgf000120_0001
119
Figure imgf000121_0001
120
Figure imgf000122_0001
121 '
Figure imgf000123_0001
122
Figure imgf000124_0001
123
Figure imgf000125_0001
124
Figure imgf000126_0001
125
Figure imgf000127_0001
.126
Figure imgf000128_0001
127
Figure imgf000129_0001
128
Figure imgf000130_0001
129
Figure imgf000131_0001
130
Figure imgf000132_0001
131
Figure imgf000133_0001
132
Figure imgf000134_0001
133
Figure imgf000135_0001
134
Figure imgf000136_0001
135
Figure imgf000137_0001
136
Figure imgf000138_0001
137
Figure imgf000139_0001
138
Figure imgf000140_0001
139
Figure imgf000141_0001
140
Figure imgf000142_0001
141
Figure imgf000143_0001
142
Figure imgf000144_0001
143
Figure imgf000145_0001
144
Figure imgf000146_0001
145
Figure imgf000147_0001
146
Figure imgf000148_0001
147
Figure imgf000149_0001
148
Figure imgf000150_0001
149
Figure imgf000151_0001
150
Figure imgf000152_0001
151
Figure imgf000153_0001
152
Figure imgf000154_0001
153
Figure imgf000155_0001
154
Figure imgf000156_0001
155
Figure imgf000157_0001
156
Figure imgf000158_0001
157
Figure imgf000159_0001
158
Figure imgf000160_0001
159
Figure imgf000161_0001
160
Figure imgf000162_0001
161
Figure imgf000163_0001
162
Figure imgf000164_0001
163
Figure imgf000165_0001
164
Figure imgf000166_0001
165
Figure imgf000167_0001
166
Figure imgf000168_0001
167
Figure imgf000169_0001
168
Figure imgf000170_0001
169
Figure imgf000171_0001
170
Figure imgf000172_0001

Claims

171Φορмула изοбρеτения
1. Замещенные χинοлин-κаρбοнοвые κислοτы и иχ προизвοдные οбщей φορмулы 1, 2 и 3
Figure imgf000173_0001
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, Ν-οκсиды или гидρаτы, в κοτορыχ:
Κ1 πρедсτавляеτ: аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, аτοм галοгена, СΡ3, СΝ, ΝΟ2, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную κаρбοκсильную гρуππу, иеοбязаτелыю замещенную аминοκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную алκилсульсϊюнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещениую гидροκсисульφοнильную гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминοсулы|юяильную гρуππу;
Κ2 πρедсτавляеτ: аτοм галοгена, неοбязаτельнο замещенный алκил, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу или неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу;
Κ3 πρедсτавляеτ: аτοм вοдοροда, аτοм галοгена, инеρτный замесτиτель, замещенный Сι-С7 алκил, замещенный С2-С7 алκенил, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу или неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу;
Κ4 πρедсτавляеτ: аτοм вοдοροда, κаρбοκсильную гρуππу или гρуππу -
С(Ο)Κ8; или Κ3 и Κ4 вмесτе πρедсτавляюτ неοбязаτельнο замещенный ποлимеτиленοвый φρагменτ -(СΗ2)т-, где т = 3-7;
Κ5 πρедсτавляеτ: неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, замещенную меρκаπτο гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу, или неοбязаτельнο замещенный или κοнденсиροванный азοгеτеροциκл;
Κб πρедсτавляеτ: аτοм вοдοροда или инеρτный замесτиτель;
Κ7 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, аτοм галοгена, СΡ3, СΝ, ΝΟ2, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную алκилсульс})οнильную 172
гρуππу, иеοбязаτельнο замещенную гидροκсисульφοиильную гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминοсульφοнильную гρуππу;
Κ8 πρедсτавляеτ: неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу или неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу; \У πρедсτавляеτ аτοм κислοροда или Ν-Κ9 гρуππу;
Κ9 πρедсτавляеτ: аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, замещенный Сι-С7 алκил, замещенный С -С7 алκенил, замещенный С2-С7 алκинил, замещенный в алκильнοм или аρильнοм φρагменτе С7 - Сι2 аρалκил, замещенный в алκильнοм или геτеροциκличесκοм φρагменτе С7 - Сι2 геτеροциκлилалκил, замещенньιй в алκильнοм или аρильнοм φρагменτе С7 - Сι2 алκаρил, замещенный С3 - Сю циκлοалκил, замещенный С3 - С циκлοалκенил, замещенный φенил, замещенный аρил, замещенный геτеροциκлил, исκлючая: сοединение 1, в κοτοροм οднοвρеменнο Κ1 = Κ4 = Η, Κ2 = сулφамοил, Κ3 = φенил, Κ5 = ΟΗ; сοединение 1, в κοτοροм οднοвρеменнο Κ1 = Κ4 = Η, Κ2 = πиρидин-2-илсулφамοил, Κ3 = φенил,
Κ = ΟΗ; сοединения 3, в κοτορыχ Κ = Κ = "νν" = Η, а = Η или СΗ3; сοединения 3, в κοτορыχ Κ1 = Κ7 = Η, а Κ3 = СΗ3, 2-(3,4-диχлορφенил)-винил, ΝΗ2, ΝΗС(Ο)СΗ3 и "\¥ = 2-(дибуτиламинο)эτил, 2-πиρροлидин-1-ил-эτил, 2-πиπеρидин-1-ил-эτил; сοединения 3, в κοτορыχ Κ1 = Η, С1, Βг, Κ3 = СΗ3, СΗΒг2, φенил, Κ7 = С1, Βг, ΝΟ2, λΥ" = ΝΗ, ΝСΗ3; сοединения 3, в κοτορыχ Κ1 и Κ7 πρедсτавляюτ сοбοй οдинаκοвые или ρазличные аτοь вοдοροда, аτοм галοгена, СΡ3, СΝ, ΟΗ, алκил, циκлοалκил, алκοκси, алκилτиο, Κ3 = Η, алκил, φенил; λν = Η, алκил, циκлοалκил, алκοκси, циκлοалκилοκси, бензил, φенил, 2-(1-меτилπиρροл-2-ил)эτил, 2-мρφοлин-4-ил-эτил, 2-(4-φτορбензοиламинο)-эτил; сοединения 3, в κοτορыχ Κ1 = Η, Κ3 = СΗ3, φенил, Κ7 = Η, Βг, " ν = 2-(димеτиламинο)эτил, 2-(диэτиламинο)эτил, 3-(димеτиламинο)προπил, 3 -(диэτиламинο)προπил .
2. Сποсοб ποлучения замещенныχ χинοлин-κаρбοнοвыχ κислοτ и иχ προизвοдныχ οбщей φορмулы 1 и 3 πο π.1, вκлючающий сτадию взаимοдейсτвия в щелοчнοй сρеде изаτинοв οбщей φορмулы 4 или 5:
Figure imgf000174_0001
173 в κοτοροй: Κ1, Κ2 и Κ7 имеюτ вышеуκазаннοе значение, с меτиленаκτивными сοединениями οбщей φορмулы 6:
-Κ
X, в κοτοροй Κ3 и Κ4 имеюτ вышеуκазаннοе значение.
3. Φοκусиροванная библиοτеκа сοединений для ποисκа биοлοгичесκиχ аκτивныχ лид-сοединений, вκлючающая в свοй сοсτав, πο κρайней меρе, οдну χинοлин-κаρбοнοвую κислοτу или ее προизвοднοе οбщей φορмулы 1, 2 или 3 или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемую сοль, Ν-οκсид или гидρаτ πο π.1.
4. Φаρмацевτичесκοй κοмποзиции в φορме τаблеτοκ, κаπсул или инъеκций, ποмещенныχ в φаρмацевτичесκи πρиемлемую уπаκοвκу, сοдеρжащая замещенную χинοлин-κаρбοнοвую κислοτу и ее προизвοднοе οбщей φορмулы 1, 2 или 3 или ее φаρмацевτичесκи πρиемлемую сοль, Ν-οκсид или гидρаτ πο π.1.
5. Φаρмацевτичесκая κοмποзиция в φορме τаблеτοκ, κаπсул или инъеκций, ποмещенныχ в φаρмацевτичесκи πρиемлемую уπаκοвκу, πρедназначенная для лечения и πρедуπρеждения ρазвиτия ρазличныχ забοлеваний живοτныχ и людей, связанныχ с ποвышеннοй аκτивацией аποπτοза, сοдеρжащая замещенную χинοлин- κаρбοнοвую κислοτу и ее προизвοднοе οбщей φορмулы 1, 2 или 3 или ее φаρмацевτичесκи πρиемлемую сοль, Ν-οκсид или гидρаτ πο π.1.
6. Сποсοб ποлучения φаρмацевτичесκοй κοмποзиции πο π.π.4, 5, οτличающийся τем, чτο в κачесτве аκτивнοй субсτанции исποльзуюτ замещенную χинοлин- κаρбοнοвую κислοτу и ее προизвοднοе οбщей φορмулы 1, 2 или 3 или ее φаρмацевτичесκи πρиемлемую сοль, Ν-οκсид или гидρаτ πο π.1.
7. Сποсοб лечения или προφилаκτиκи бοлезней или сοсτοяний у живοτныχ и челοвеκа, связанныχ с ποвышеннοй аκτивацией аποπτοза, заκлючающийся в назначении πациенτам, нуждающимся в лечении эφφеκτивнοгο κοличесτва φаρмацевτичесκοй κοмποзиции πο π.5.
8. Сποсοб лечения или προφилаκτиκи бοлезней или сοсτοяний у живοτныχ и челοвеκа, в πаτοгенезе κοτορыχ учасτвуюτ κасπазы, заκлючающийся в назначении πациенτам, нуждающимся в лечении эφφеκτивнοгο κοличесτва φаρмацевτичесκοй κοмποзиции πο π.5.
9. Сποсοб лечения или προφилаκτиκи бοлезней или сοсτοяний у живοτныχ и челοвеκа, в πаτοгенезе κοτορыχ учасτвуюτ κасπазы, πο π.8, заκлючающийся в τοм, 174
чτο οсущесτвляеτся лечение или προφилаκτиκа следующиχ забοлеваний или сοсτοяний:
- κаρдиальная или цеρебρальная ишемия;
- диабеτ; - синдροмы иммунοдеφициτа, вκлючая СПИД;
- цеρебρальная τρавма или инсульτ;
- τρавма сπиннοгο мοзга;
- ποвρеждение ορганοв πρи τρансπланτации;
- алοπеция; - сτаρение;
- сеπсис;
- менингиτ;
- нейροдегенеρаτивные забοлевания;
- синдροм Дауна; - аτροφия мьππц;
- мнοжесτвенный сκлеροз;
- τοκсичесκοе или инφеκциοннοе πορажение πечени.
10. Сποсοб лечения или προφилаκτиκи πο π.8, заκлючающийся в лечении бοлезни Αльцгеймеρа.
11. Сποсοб лечения или προφилаκτиκи πο π.8, заκлючающийся в лечении бοлезни Паρκинсοна.
12. Исποльзοвание замещенныχ χинοлин-κаρбοнοвыχ κислοτ и иχ προизвοдныχ οбщей φορмулы 1, 2 или 3, в κачесτве «φаρмаκοлοгичесκиχ инсτρуменτοв» ингибиτοροв κасπаз, πρедназначенныχ для эκсπеρименτальнοгο (ш νϋгο, т νϊνο) исследοвания προцессοв аποπτοза.
PCT/RU2004/000081 2003-03-06 2004-03-03 Quinoline-carboxylic acids and the derivatives thereof, a focused library Ceased WO2004078731A1 (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003106182 2003-03-06
RU2003106182/04A RU2229475C1 (ru) 2003-03-06 2003-03-06 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты, их производные и комбинаторная библиотека
RU2003124470/04A RU2260002C2 (ru) 2003-08-08 2003-08-08 Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин 4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека
RU2003124470 2003-08-08
RU2003125937/04A RU2257385C2 (ru) 2003-08-26 2003-08-26 1,3-диоксо -2,3-дигидро-1h-пирроло[3,4-c]хинолины (варианты), фармацевтические композиции (варианты), способ их получения (варианты) и способы лечения (варианты)
RU2003125937 2003-08-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004078731A1 true WO2004078731A1 (en) 2004-09-16

Family

ID=32966327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2004/000081 Ceased WO2004078731A1 (en) 2003-03-06 2004-03-03 Quinoline-carboxylic acids and the derivatives thereof, a focused library

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2004078731A1 (ru)

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007117778A3 (en) * 2006-02-24 2008-02-07 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
GB2450771A (en) * 2007-04-12 2009-01-07 Angeletti P Ist Richerche Bio Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of HCV polymersases for the treatment of HCV
WO2010004761A1 (ja) 2008-07-10 2010-01-14 一般社団法人ファルマＩｐ キノリンカルボキサミド誘導体を有効成分とするｓｔａｔ３阻害剤
US7687666B2 (en) 2006-02-17 2010-03-30 Wyeth Methods for preparing sulfonamide substituted alcohols and intermediates thereof
WO2009155527A3 (en) * 2008-06-19 2010-06-24 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
US7838550B2 (en) 2006-02-17 2010-11-23 Wyeth Llc Selective N-sulfonylation of 2-amino fluoro- and trifluoroalkyl substituted alcohols
EP2465502A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
US9108919B2 (en) 2009-06-12 2015-08-18 Abivax Compounds useful for treating cancer
KR101564337B1 (ko) 2012-12-10 2015-10-30 주식회사 이큐스앤자루 디하이드로퀴놀린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 a형 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US9827237B2 (en) 2013-07-05 2017-11-28 Abivax Compounds useful for treating diseases caused by retroviruses
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
EP3498701A1 (en) * 2012-12-21 2019-06-19 Epizyme Inc Prmt5 inhibitors and uses thereof
CN112358479A (zh) * 2020-12-28 2021-02-12 西北师范大学 一种吡咯并[3,4-c]喹啉-1,3-二酮类化合物的合成方法
US11291705B2 (en) 2016-10-13 2022-04-05 Technion Research & Development Foundation Limited Use of caspase-3 inhibitors and caspase-3 activators in the manufacture of medicament for treating cancer and wound healing
US11426412B2 (en) 2017-10-18 2022-08-30 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as PAD inhibitors
US11441181B2 (en) 2013-01-17 2022-09-13 Abivax miRNA-124 as a biomarker
US11459338B2 (en) 2017-11-24 2022-10-04 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
US11529341B2 (en) 2018-03-13 2022-12-20 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation
US11629135B2 (en) 2017-11-06 2023-04-18 Jubilant Prodell Llc Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
US11649210B2 (en) 2014-07-17 2023-05-16 Abivax Use of quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
US11833156B2 (en) 2017-09-22 2023-12-05 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
US11992499B2 (en) 2018-12-20 2024-05-28 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammation diseases

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4268513A (en) * 1979-10-22 1981-05-19 Ici Americas Inc. Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, methods for their use and preparation
US5243049A (en) * 1992-01-22 1993-09-07 Neurogen Corporation Certain pyrroloquinolinones: a new class of GABA brain receptor ligands

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4268513A (en) * 1979-10-22 1981-05-19 Ici Americas Inc. Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, methods for their use and preparation
US5243049A (en) * 1992-01-22 1993-09-07 Neurogen Corporation Certain pyrroloquinolinones: a new class of GABA brain receptor ligands
US5604235A (en) * 1992-01-22 1997-02-18 Neurogen Corporation Certain pyrroloquinolinones; a new class of gaba brain receptor ligands

Non-Patent Citations (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMISCHE BERICHTE, vol. 104, no. 10, 1971, pages 3341 - 3349 *
CHEMISCHE BERICHTE, vol. 109, no. 2, 1976, pages 723 - 739 *
COMPTES RENDUS DES SEANCES DE L'ACADEMIE DES SCIENCES, SERIE C: SCIENCES CHIMIQUES, vol. 281, no. 22, 1975, pages 941 - 944 *
DATABASE CA [online] 15 November 2001 (2001-11-15), accession no. STN Database accession no. 2002:288889 *
DATABASE CA [online] 15 November 2001 (2001-11-15), accession no. STN Database accession no. 2003:2884896 *
DATABASE CA [online] BERNARDO PAUL H. ET AL.: "A simple and concise route to calothrixin B", XP002904825, accession no. STN Database accession no. 137:201466 *
DATABASE CA [online] BERNARDO PAUL H. ET AL.: "Friedel-Crafts acylation nad metalation strategies in the synthesis of Calothrixins A and B", XP002904833, accession no. STN Database accession no. 140:5201 *
DATABASE CA [online] BROWN ROGER F.C. ET AL.: "Pyrolysis of quinoline-3,4-dicarboxylic anhydrides bearing 2-phenyl,2-benzyl and 2-otolyl substituents: formation of products of carbene insertion and addition", XP002904826, accession no. STN Database accession no. 117:233295 *
DATABASE CA [online] BROWN ROGER F.C. ET AL.: "Synthesis of indeno[1,2-b]indole by flash vacuum pyrolysis of 2-phenylquinoline-3,4-dicarboxylic anhydride", XP002904828, accession no. STN Database accession no. 114:206992 *
DATABASE CA [online] CAMPAIGNE ERNEST ET AL.: "N-substituted-2-amino- and 2-methylquinoline-3,4-dicarboximides", XP002904831, accession no. STN Database accession no. 73:35193 *
DATABASE CA [online] CAPUANO, LILLY ET AL.: "New ring transformations in the isatine series III", XP002904821, accession no. STN Database accession no. 84:135404 *
DATABASE CA [online] GANJIAN I. ET AL.: "Synthesis and cytotoxic activity of a 2-dialkylaminoalkyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]quinoline-1,3-diones and 6-(2-dialkylaminoalkyl)-1H-dibenz[c,e]azepine-5,7-dione", XP002904827, accession no. STN Database accession no. 115:256038 *
DATABASE CA [online] GODARD ALAIN ET AL.: "o-Aminoformylquinolines, new heterocyclic synthons", XP002904829, accession no. STN Database accession no. 93:220541 *
DATABASE CA [online] GORDAN A ET AL.: "Synthesis of pyridazino[4,5-c]quinoline and derivatives", XP002904824, accession no. STN Database accession no. 84:90101 *
DATABASE CA [online] GORDAN A. ET AL.: "Synthesis of pyridazino[4,5-c]quinolines", XP002904823, accession no. STN Database accession no. 101:130648 *
DATABASE CA [online] HOHENLOHE-OEHRINGEN K. ET AL.: "Condensation of isatinic acid with acetaldehyde diacetals and with acyl acetaldehyde enol ethers", XP002904832, accession no. STN Database accession no. 64:93317 *
DATABASE CA [online] IVACHTCHENKO ALEXANDRE V. ET AL.: "New scaffolds for combinatorial synthesis. II. 6-sulfamoylquinolinecarboxylic acides", XP002904834, accession no. STN Database accession no. 139:214359 *
DATABASE CA [online] RIED WALTER ET AL.: "3-(ethoxylcarbonyl)cinchoninamides from isatins andethyl 3-aminoacrylates", XP002904830, accession no. STN Database accession no. 76:14287 *
DATABASE CA [online] SWORD, IAN P.: "Reactions of some benzylidene compounds with potassium cyanide", XP002904822, accession no. STN Database accession no. 73:98770 *
JOURNAL OF CHEMICAL SOCIETY, ORGANIC, no. 14, 1970, pages 1916 - 1922 *
JOURNAL OF COMBINATORIAL CHEMISTRY, vol. 5, no. 5, 2003, pages 645 - 652 *
JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 17, no. 3, 1980, pages 465 - 473 *
JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 21, no. 1, 1984, pages 27 - 32 *
JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 28, no. 5, 1991, pages 1173 - 1175 *
JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 7, no. 3, 1970, pages 655 - 659 *
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 68, no. 23, 2003, pages 8906 - 8909 *
MONATSHEFTE FUER CHEMIE, vol. 97, no. 1, 1966, pages 135 - 144 *
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 32, no. 6, 1991, pages 801 - 802 *
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 43, no. 16, 2002, pages 2939 - 2940 *
TETRAHEDRON, vol. 48, no. 36, 1992, pages 7763 - 7774 *
UKHOV S.V. ET AL.: "Sintez i reaktsii 3-(N-apilkarbamoil)-2-netiltsinkhoninovykh kislot", KHIMIYA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENY, 1988, pages 652 - 653 *

Cited By (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7687666B2 (en) 2006-02-17 2010-03-30 Wyeth Methods for preparing sulfonamide substituted alcohols and intermediates thereof
US7838550B2 (en) 2006-02-17 2010-11-23 Wyeth Llc Selective N-sulfonylation of 2-amino fluoro- and trifluoroalkyl substituted alcohols
WO2007117778A3 (en) * 2006-02-24 2008-02-07 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
GB2450771A (en) * 2007-04-12 2009-01-07 Angeletti P Ist Richerche Bio Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of HCV polymersases for the treatment of HCV
WO2009155527A3 (en) * 2008-06-19 2010-06-24 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
US8466290B2 (en) 2008-07-10 2013-06-18 Pharma Ip General Incorporated Association STAT3 inhibitor containing quinolinecarboxamide derivative as active ingredient
WO2010004761A1 (ja) 2008-07-10 2010-01-14 一般社団法人ファルマＩｐ キノリンカルボキサミド誘導体を有効成分とするｓｔａｔ３阻害剤
KR20110039221A (ko) 2008-07-10 2011-04-15 잇반샤단호우진 파마 아이피 퀴놀린카르복사미드 유도체를 유효 성분으로 하는 ｓｔａｔ３ 저해제
US10975063B2 (en) 2009-06-12 2021-04-13 Abivax Compound, and production method thereof, and methods of treatment using the compound
US9637475B2 (en) 2009-06-12 2017-05-02 Abivax Compounds for treating cancer
US11014918B2 (en) 2009-06-12 2021-05-25 Abivax Compounds and pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds
US10683284B2 (en) 2009-06-12 2020-06-16 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, aids and/or premature aging
US9108919B2 (en) 2009-06-12 2015-08-18 Abivax Compounds useful for treating cancer
US9145367B2 (en) 2009-06-12 2015-09-29 Abivax Compounds useful for treating AIDS
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
US10017498B2 (en) 2009-06-12 2018-07-10 Abivax Compounds useful for treating AIDS
CN103415290A (zh) * 2010-12-15 2013-11-27 斯皮利寇斯公司 用于治疗aids的化合物
WO2012080953A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Splicos Compounds useful for treating aids
RU2598845C2 (ru) * 2010-12-15 2016-09-27 Абивакс ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИН-2-АМИНА, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СПИДа
CN103415290B (zh) * 2010-12-15 2016-09-14 Abivax公司 用于治疗aids的化合物
EP2465502A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
US9061999B2 (en) 2010-12-15 2015-06-23 Abivax Compounds useful for treating AIDS
KR101564337B1 (ko) 2012-12-10 2015-10-30 주식회사 이큐스앤자루 디하이드로퀴놀린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 a형 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP4219465A3 (en) * 2012-12-21 2023-09-27 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US10980794B2 (en) 2012-12-21 2021-04-20 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
EP3498701A1 (en) * 2012-12-21 2019-06-19 Epizyme Inc Prmt5 inhibitors and uses thereof
US11441181B2 (en) 2013-01-17 2022-09-13 Abivax miRNA-124 as a biomarker
US9827237B2 (en) 2013-07-05 2017-11-28 Abivax Compounds useful for treating diseases caused by retroviruses
US11649211B2 (en) 2014-07-17 2023-05-16 Abivax Use of quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
US12202804B2 (en) 2014-07-17 2025-01-21 Abivax In vitro or ex vivo methods for screening a quinoline derivative
US11649210B2 (en) 2014-07-17 2023-05-16 Abivax Use of quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
US11291705B2 (en) 2016-10-13 2022-04-05 Technion Research & Development Foundation Limited Use of caspase-3 inhibitors and caspase-3 activators in the manufacture of medicament for treating cancer and wound healing
US12357639B2 (en) 2017-09-22 2025-07-15 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
US11833156B2 (en) 2017-09-22 2023-12-05 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
US11426412B2 (en) 2017-10-18 2022-08-30 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as PAD inhibitors
US11629135B2 (en) 2017-11-06 2023-04-18 Jubilant Prodell Llc Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
US11459338B2 (en) 2017-11-24 2022-10-04 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
US11529341B2 (en) 2018-03-13 2022-12-20 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation
US11992499B2 (en) 2018-12-20 2024-05-28 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammation diseases
CN112358479A (zh) * 2020-12-28 2021-02-12 西北师范大学 一种吡咯并[3,4-c]喹啉-1,3-二酮类化合物的合成方法
CN112358479B (zh) * 2020-12-28 2023-06-16 西北师范大学 一种吡咯并[3,4-c]喹啉-1,3-二酮类化合物的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2004078731A1 (en) Quinoline-carboxylic acids and the derivatives thereof, a focused library
EP4180424B1 (en) Substituted pyrazoles as human plasma kallikrein inhibitors
Mourer et al. Synthesis and anti-HIV evaluation of water-soluble calixarene-based bithiazolyl podands
WO1999001103A2 (en) Peptide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for producing the same, use of said derivatives and pharmaceutical composition
EP0399856B1 (fr) Pteridin-4 (3H)-ones, procédés de préparation et médicaments les contenant
FR2695126A1 (fr) Dérivés d&#39;acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
CH620907A5 (en) Process for the preparation of antimicrobial bispyridinium derivatives
CN110291065A (zh) 一种新的异二氢吲哚衍生物、其药物组合物及应用
FR2531088A1 (fr) Produits anti-inflammatoires derives de l&#39;acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
EP0421861A1 (fr) Dérivés d&#39;hydroxy-2 thiophène et furanne condensés avec un cycle azoté, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
IL281066A (en) Human plasma kallikrein inhibitors
LU80461A1 (fr) Derives de quinazoline,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant
JP2004527547A (ja) 抗凝血薬として用いるクマリン誘導体
CN113045550A (zh) 一种三氮唑类衍生物及其制备方法和应用
SA99200109B1 (ar) مشتقات إندول مفيدة، ضمن أغراض أخرى في علاج مساميه العظام
BE882315A (fr) Composes de 6-aryl pyrimidine, leur preparation et leur utilisation
JPH0262878A (ja) 新規なベンゾフロキノリン誘導体
FR2491064A1 (fr) Quinolones, leurs procedes de preparation et composition therapeutique les contenant
BE779775A (fr) Derives de l&#39;uree, procede pour les preparer et leurs applications
JPH01258667A (ja) 高脂血症治療用組成物
CN119241400B (zh) 一种脒基磺酰胺衍生物及其应用
RU2832307C2 (ru) Производное триазола, способ его получения и его применение
JP3839518B2 (ja) 抗真菌剤
JPS59175491A (ja) ピラゾロピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤
JPS6117832B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase