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WO2004075895A1 - 眼圧低下剤 - Google Patents

眼圧低下剤 Download PDF

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WO2004075895A1
WO2004075895A1 PCT/JP2004/002235 JP2004002235W WO2004075895A1 WO 2004075895 A1 WO2004075895 A1 WO 2004075895A1 JP 2004002235 W JP2004002235 W JP 2004002235W WO 2004075895 A1 WO2004075895 A1 WO 2004075895A1
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WO
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group
formula
hydrogen atom
ethylene
solid line
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2004/002235
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroaki Matsushima
Kumiko Fujinaga
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to EP04714491A priority Critical patent/EP1602373A1/en
Priority to US10/546,992 priority patent/US20060160818A1/en
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Definitions

  • the present invention relates to an intraocular pressure-lowering agent useful as, for example, a prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension.
  • the present invention provides an intraocular pressure lowering agent, more specifically, a glaucoma therapeutic agent, a glaucoma preventive agent, a therapeutic agent for ocular hypertension, and a preventive agent for ocular hypertension.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (1):
  • A represents a methylene group, an ethylene group or an oxygen atom
  • n represents an integer of 3 or 4
  • R represents a phenyl group, a 2-pyridyl group or a 2-pyrimidinole group which may have a substituent.
  • the solid line with the dotted line of the bicyclic ring system represents a single bond or a double bond.
  • a 1 represents a carboxyl group or a sulfonyl group
  • a 2 has the formula:
  • E 1 represents a methylene group, an ethylene group or an oxygen atom, and a solid line with a dotted line has the same meaning as described above.
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group.
  • a 1 is a sulfonyl group
  • a 2 represents a 1,2_phenylene group
  • a 3 represents a force representing an ethylene group which may be substituted with a hydroxyl group
  • m represents an integer of 0, 1 or 2.
  • R 30 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a hydroxyl group
  • a 4 is the formula:
  • R 10 and R 2Q both represent a hydrogen atom, or one of them is a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkanoyloxy group, or R 1Q and R 2fl together represent an oxo group, E 3 represents a methylene group, an ethylene group or an oxygen atom, and a solid line with a dotted line represents the same meaning as described above);
  • E 4 represents a methylene group or an ethylene group
  • R 11 and R 12 both represent a hydrogen atom, or one of them is a hydrogen atom, and the other is a hydroxyl group, a lower alkyl group, or a lower alkanol group.
  • a force which is a xy group or R 11 and R 12 together represent an oxo group, and the solid line with a dotted line represents the same meaning as above), or a formula:
  • R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 and R 18 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 11 R 12 and a dotted line the solid line with are as defined above. represents a group represented by), a 5 represents a lower alkylene group, lower alkenylene group or a lower alkylene group in which a hydroxyl group is substituted.
  • the present invention relates to an agent for preventing or treating glaucoma or ocular hypertension.
  • Examples of the substituent of the phenyl group for R in the above formula (1) include a nitrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • lower means an atomic group having no more than 8 carbon atoms, particularly an atomic group having no more than 6 carbon atoms, and these may be linear or branched.
  • the lower alkyl group include an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyr.
  • the lower alkenyl group include anorecanyloxy groups having 2 to 7 carbon atoms, such as acetoxy and propanoyloxy.
  • the lower alkylene group include alkylene groups having 1 to 7 carbon atoms, such as trimethylene and tetramethylene.
  • Examples of the lower alkenylene group include an alkenylene group having 2 to 7 carbon atoms, such as propenylene and 2-butenelen.
  • Examples of the lower alkoxy group include alkoxy groups having 1 to 7 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy.
  • Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, and bromine.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the formulas (1), (2) and (3) include, for example, inorganic salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid.
  • Salts with acids, and organic acids such as citric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid Salts.
  • tandospirone quenate is used as the compound of the formula (1)
  • verospirone hydrochloride hydrate is used as the compound of the formula (2)
  • the compound of the formula (3) )) Is N- [4- [4- (6-Fluoro-1,2-benzisoxoxazinole-1-inole) piperidin-1-inole] ptinole] bicyclo [2.2.1] heptane _2,3-Giexo mono-l-poxyimide hydrochloride.
  • the compounds of (1), (2) and (3) can be prepared according to the methods described in, for example, JP-A-58-126665, JP-A-62-123179 and JP-A-1-199967. Can be manufactured.
  • Glaucoma broadly refers to a disease in which intraocular tissue, particularly optic nerve function is impaired due to an increase in intraocular pressure, resulting in visual impairment, regardless of the etiology.
  • the ocular hypertension according to the present invention is a disease in which the ocular pressure exceeds a normal value but visual function is not impaired, and is likely to develop into glaucoma after a long time.
  • administration of intraocular pressure-lowering drugs etc. is carried out at an early stage to prevent glaucoma.
  • the compound of the present invention When administered orally or parenterally, the compound of the present invention has an effect of lowering intraocular pressure, and is therefore effective for treatment and prevention of glaucoma and ocular hypertension.
  • the agent of the present invention can be administered orally or parenterally. That is, it can be orally administered in the form of commonly used dosage forms, such as tablets, capsules, granules, powders, etc., or injected in the form of liquids such as solutions, emulsions, and suspensions. It can be administered as an agent or eye drops. Further, the ointment can be administered as an ophthalmic ointment, or as a transdermal agent in the form of a cream, solution, patch, or the like, or can be administered rectally in the form of a suppository.
  • dosage forms should be prepared by incorporating, according to the general method, bile, excipients, binders, stabilizers, buffers, solubilizing agents, isotonic agents, and the like, which are acceptable for the active ingredient.
  • the dosage and frequency of administration vary depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc.For example, oral administration of tandospirone citrate is usually 10 to 10 times a day for adults.
  • Omg preferably 20 to 6 Omg, can be administered once or in several divided doses.
  • a solution containing 0.01% to 1% in physiological saline or a physiologically acceptable buffer is used.
  • a solution containing 0.01% to 1% in physiological saline or a physiologically acceptable buffer is used.
  • usually 0.5 to 50 Omg, preferably 1 to 10 Omg per day can be administered to an adult in one or several divided doses.
  • Example 1 Intraocular pressure lowering effect by intracameral administration
  • Test liquids 1 to 3 were prepared as described below, and the intraocular pressure-lowering effect on intraocular pressure in normal rabbits by administration into the anterior chamber was confirmed by the following test method.
  • Tandospirone taenoate or perspirone hydrochloride was dissolved in physiological saline to prepare the following test solutions.
  • Test solution 1 0.1% tandospirone citrate solution
  • Test liquid 2 0.1% verospirone hydrochloride hydrate solution
  • Test solution 3 0.03% perspirone hydrochloride hydrate solution
  • the intraocular pressure was measured using a pneumatic applanation type electronic tonometer (manufactured by Nippon Alcon) while the corneal surface was anesthetized with 0.4% oxybuprocaine hydrochloride ophthalmic solution.
  • the * mark in the table indicates that the p-value in the associated t-test is 0.05 or less, and the ** mark indicates that the p-value is 0.01 or less.
  • Example 2 Intraocular pressure lowering effect by ophthalmic administration Test solution 4 and test solution 5 were prepared as described below, and the intraocular pressure lowering effect on the intraocular pressure of normal rabbits by eye administration was confirmed. The method for measuring intraocular pressure was in accordance with the method described in Example 1.
  • Test solution 4 was prepared by dissolving perspirone hydrochloride in solution 1 (a saline solution containing 0.5% polysonolate 80), and test solution 5 was prepared by dissolving perspirone in hydrochloride 2 (0.5% polysorbate 80, 0). It was dissolved in a physiological saline solution containing 0.5% glycerin, 2% citric acid and 7% polyethylene glycol (pH 4.1), and adjusted to each concentration.
  • Test solution 4 0.3% verospirone hydrochloride hydrate solution
  • Test solution 5 1.0. /. Perosperon hydrochloride hydrate solution
  • Test solution 4 or test solution 5 was applied to one eye of a colored rabbit, control solution was applied to the other eye, and lysis solution 1 was applied to test liquid 4 administration group, and lysis solution 2 was applied to test liquid 5 administration group. ⁇ 1 was instilled. The intraocular pressure immediately before and after instillation was measured over time, and the intraocular pressure difference (mean soil S.E.) between the test solution-administered eye and the control eye at each measurement time and the corresponding t-test results were determined. Table 2 shows the obtained results.
  • the * mark in the table indicates that the p-value in the associated t-test is 0.05 or less, and the ** mark indicates 0.01 or less. 0 means each.
  • Example 3 [4— [4 -— (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-13-yl) piperidine-11-yl] butyl] bicyclo [2.2.1] Intraocular pressure-lowering effect of intrahepatic administration of heptane-1,3-diexo-carboximide hydrochloride (hereinafter referred to as Compound A)
  • Test solution 6 was prepared as described below, and the intraocular administration of normal rabbits was confirmed to lower intraocular pressure.
  • Compound A was dissolved in physiological saline to prepare the following test solutions.
  • Test solution 6 0.03% compound A solution
  • Example 1 the intraocular pressure immediately before and after the injection of the test solution and physiological saline into the anterior chamber was measured over time, and the eyes of the test solution-administered eye and the control eye at each measurement time were measured.
  • Test solution 7 was prepared as described below, and the effect of lowering intraocular pressure on normal rabbits by ophthalmic administration was confirmed.
  • the method for measuring intraocular pressure was in accordance with the method described in Example 1.
  • Compound A was dissolved in solution 3 (0.5% polysorbate 80-containing physiological saline) to prepare the following test solutions.
  • Test solution 7 0.1% Compound A solution
  • Example 2 the eye pressure of the test solution and the dissolution solution 3 immediately before and after the instillation were measured over time, and the intraocular pressure difference between the test solution-administered eye and the control eye at each measurement time ( mean soil SE) and paired t-test results. Table 4 shows the obtained results.
  • Tandospirone citrate, verospirone hydrochloride hydrate and Compound A reduce intraocular pressure Since it has an effect, it is extremely useful as a diuretic lowering agent, more specifically as a therapeutic or preventive agent for glaucoma and ocular hypertension.
  • Polyethylene glycolonole 4000 5.0 g
  • an intraocular pressure lowering agent can be provided.
  • the present invention provides a therapeutic agent for glaucoma, a preventive agent for glaucoma, a therapeutic agent for ocular hypertension, and a preventive agent for ocular hypertension.

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Description

眼圧低下剤
技術分野
本発明は、 例えば緑内障又は高眼圧症の予防剤もしくは治療剤として有用な眼圧 低下剤に関する。 背景技術
Figure imgf000003_0001
(式中の R、 Aおよび nは後掲と同じ。）
で表されるィミド化合物が抗不安作用を有することが特開昭 58— 126865号 公報に記載されており、 上記式で表される化合物の一つであるクェン酸タンドスピ 口ン：
Figure imgf000003_0002
は、 我が国において神経症、 心身症の治療剤として上市されている c
また、 式：
0
A2 N-CH2-A3-CH2-N N- (0)r
、八，
(式中の A1 A A3および mは後掲と同じ。）
で表される化合物が抗精神病薬として有用であることが特開昭 62- 123179 号公報に記載されており、 上記式で表される化合物の一つである塩酸べロスピロン 水和物：
Figure imgf000004_0001
は、 我が国こおいて精神分裂病治療剤として上市されている。
さらにまた、 式：
Figure imgf000004_0002
(式中の A4、 A5および R3eは後掲と同じ。）
で表される化合物が抗精神病薬として有用であることが特開平 1—199967号 公報に記載されており、 上記で表される化合物の一つである N— [4— [4- (6 —フルオロー 1， 2一べンズィソォキサゾールー 3—ィル) ピぺリジン一 1一ィル] ブチノレ] ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2， 3—ジ—ェキソ一カルボキシィミ ド塩酸塩：
Figure imgf000004_0003
が具体的に開示されている。
ある種の 5— HT 1Aリガンドカ^艮圧降下作用を有し、緑内障等の眼疾患の治療剤 となり得ることが特開平 9— 316002号公報に記載されている。 また、 ある種 の 5— HT1Aァゴニストゃ 5— HT2アンタゴニストが眼圧降下作用を示すことが 報告されている （Eye 14, 454-463, 2000)。 発明の開示 本発明は眼圧低下剤、 さらに具体的には緑内障治療剤、 緑内障予防剤、 高眼圧症 治療剤、 および高眼圧症予防剤を提供するものである。
本発明は、 有効成分として式 （1 ) ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 Aはメチレン基、 エチレン基又は酸素原子を、 nは 3又は 4の整数を、 R は置換基を有していてもよいフエニル基、 2—ピリジル基又は 2—ピリミジニノレ基 を表し、ビシク口環系の点線を伴う実線は単結合又は二重結合であることを表す。）、 式 ( 2 ) ：
Figure imgf000005_0002
[式中、 A1はカルボ-ル基又はスルホ二ル基を表し、 A1がカルボニル基の場合に は A2は式：
Figure imgf000005_0003
(式中、 E1 はメチレン基、 エチレン基又は酸素原子を表し、 点線を伴う実線は前 記と同じ意味を表す。）、 式：
Figure imgf000005_0004
(式中、 E2 はメチレン基又はエチレン基を表し、 点線を伴う実線は前記と同じ意 味を表す。） 又は式：
Figure imgf000006_0001
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5および R6は各々独立して水素原子又はメチル基 を表す。） で表される基を表し、 A1がスルホニル基である場合には A2は 1, 2_ フエ二レン基を表し、 A3 は水酸基で置換されていてもよいエチレン基を表す力、 エテュレン基又はェチニレン基を表す。 mは 0、 1又は 2の整数を表す。 ] 又は式 (3) ：
Figure imgf000006_0002
[式中、 R30 は水素原子、 ハロゲン原子、低級アルキル基、 低級アルコキシ基又は 水酸基を表し、 A4は式：
Figure imgf000006_0003
(式中、 R10および R2Qは共に水素原子を表すか、又はレ、ずれか一方が水素原子で あり、 他方は水酸基、 低級アルキル基又は低級アルカノィルォキシ基である力、 又 は R1Qおよび R2flが一緒になつてォキソ基を表し、 E3はメチレン基、エチレン基 又は酸素原子を表し、 点線を伴う実線は前記と同じ意味を表す。）、 式：
Figure imgf000006_0004
(式中、 E4はメチレン基又はエチレン基を表し、 R11および R12は共に水素原子 を表わすか、 又はいずれか一方が水素原子であり、 他方は水酸基、 低級アルキル基 または低級アルカノィルォキシ基である力 または R11および R12が一緒になって ォキソ基を表し、 点線を伴う実線は前記と同じ意味を表す。）、 又は式：
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1 3、 R1 4、 R1 5、 R1 6、 R1 7および R1 8は各々独立して水素原子又は低 級アルキル基を表し、 R1 1 R1 2および点線を伴う実線は前記と同じ意味を表す。） で表される基を表し、 A5 は低級アルキレン基、 低級アルケニレン基又は水酸基が 置換した低級アルキレン基を表す。 ]
で表される化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分する眼圧低下剤、 さらに 具体的には緑内障又は高眼圧症の予防もしくは治療剤に関する。
上記式 ( 1 ) の Rにおけるフエニル基の置換基としては、 例えばノヽロゲン原子、 炭素原子数 1〜 4のアルキル基おょぴ炭素原子数 1〜 4アルコキシ基などを挙げる ことができる。
式（3 ) において、 「低級」 とは炭素原子数 8を越えない原子団、特に炭素原子数 6を越えない原子団を意味し、これらは直鎖状あるいは分岐鎖状のいずれでもよい。 低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチ ルなどの炭素原子数 1〜 7のアルキル基が挙げられる。 低級アル力ノィルォキシ基 としては、 例えばァセトキシ、 プロパノィルォキシなどの炭素原子数 2〜 7のァノレ カノィルォキシ基が挙げられる。低級アルキレン基としては、例えばトリメチレン、 テトラメチレンなどの炭素原子数 1〜 7のアルキレン基が挙げられる。 低級アルケ 二レン基としては、 例えばプロぺニレン、 2—ブテエレンなどの炭素原子数 2〜 7 のァルケ二レン基が挙げられる。 低級アルコキシ基としては、 例えばメトキシ、 ェ トキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシなどの炭素原子数 1〜 7のアルコキシ基が挙 げられる。 ハロゲン原子としては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素などが挙げられる。 式 （1 )、式 （2 ) および式 ( 3 ) の化合物の薬学上許容される塩としては、 例え ば、 塩酸、 臭化水素酸、 沃化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸との塩、 及ぴ クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 蟻酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 シュ ゥ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸等の有機酸と の塩が挙げられる。
本努明の薬剤の有効成分として用いられる具体的化合物として、 式 （1) の化合 物としてはクェン酸タンドスピロンを、 式 （2) の化合物としては塩酸べロスピロ ン水和物を、 式 （3) の化合物としては N— [4— [4- (6—フルオロー 1, 2 —ベンズイソォキサゾーノレ一 3—ィノレ） ピぺリジン一 1ーィノレ] プチノレ] ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン _2， 3—ジーェキソ一力ルポキシイミド塩酸塩を挙げる ことができる。 これらの化合物は作用の持続性の面で好ましい。
(1)、 (2) および （3) の化合物は、 それぞれ、 例えば特開昭 58— 1268 65号公報、 特開昭 62—123179号公報および特開平 1— 199967号公 報に記載の方法に従って製造することができる。
本発明に係る緑内障とは、 病因にかかわらず、 眼内圧の亢進によって眼内組織、 特に視神経機能が障害され、 視覚障害をきたした疾患を広く意味する。 なお、 緑内 障には、 高眼圧緑内障と、 正常眼圧を示しながら緑内障性の乳頭異常や視野異常が 認められる正常眼圧緑内障があるが、 いずれの場合も眼圧を下げる等の治療が行わ れている。
また、 本発明に係る高眼圧症とは、 正常値を超える高眼圧であるが視機能に障害 が認められない疾患であり、 長期経過の後、 緑内障へと発展する可能性が高い。 高 眼圧症では、 緑内障の予防につながるため、 早期に眼圧降下剤の投与等が行われて いる。
本発明に係るィ匕合物は、 経口的または非経口的に投与した場合、 眼内圧の低下効 果を有するため、 緑内障や高眼圧症の治療や予防に有効である。
本発明の薬剤は経口的または非経口的に投与することができる。 すなわち、 通常 用いられる投与形態、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤などの形で経口的に 投与することができ、 あるいは溶液、 乳剤、 懸濁液などの液剤の形にしたものを注 射剤や点眼剤として投与することができる。 さらに、 軟膏剤にしたものを眼軟膏剤 として、 さらには、 クリーム剤、 液剤、 貼付剤などの形で経皮剤として、 また、 坐 剤の形で直腸投与することもできる。 これらの剤型は、 一般的方法に従って、 有効 成分に許容される胆体、 賦型剤、 結合剤、 安定剤、 緩衝剤、 溶解補助剤、 等張剤な どを配合することによって製造することができる。 投与量、 投与回数は症状、 年令、 体重、 投与形態などによって異なるが、 例えば クェン酸タンドスピロンを経口投与する場合、 通常は成人に対し一日当たり 10〜
10 Omg、好ましくは 20〜6 Omgを一回または数回に分けて投与することができ る。
また、 本発明の薬剤を点眼投与または眼内投与する場合には、 生理食塩水または 生理学的に許容されうる緩衝液に、 0. 01〜1%となるように含有させたものを 用いる。 たとえば、 点眼剤の場合には、 通常、 成人に対し一日あたり 0. 5〜50 Omg、好ましくは、 1〜10 Omgを一回または数回に分けて投与することができる。 実施例
' 以下に実施例を挙げ、 本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はもとよりこれ らに限定されるものではない。 実施例 1 前房内投与による眼圧下降作用
下記に従い、 被験液 1〜被験液 3を調製し、 以下の試験方法により、 前房内投与 による正常家兎眼圧に対する眼圧下降作用を確認した。
[被験液の調製]
タエン酸タンドスピロン又は塩酸ぺロスピロンを生理食塩水に溶解し、 下記の被 験液を調製した。
被験液 1 ： 0. 1%クェン酸タンドスピロン溶液
被験液 2 ： 0. 1%塩酸べロスピロン水和物溶液
被験液 3 : 0. 03 %塩酸ぺロスピロン水和物溶液
[試験方法]
有色家兎 （雄性） 5羽を使用した。 眼圧は、 角膜表面を 0. 4%塩酸ォキシブプ ロカイン点眼剤で麻酔下、 空圧圧平式電子眼圧計 （日本アルコン株式会社製） を用 いて測定した。
有色家兎を円筒型固定器に固定し、 0. 4%塩酸ォキシブプロ力イン点眼剤で角 膜表面麻酔後、片眼に、被験液の 10 1を注射針 (30G) を用いて経角膜的に前 房内に注入した。他眼はコントロール眼とし、同様の方法で生理食塩水を注入した。 被験液および生理食塩水の注入直前および注入後の眼圧を上記と同様に測定し、 各 測定時間における被験液投与眼とコントロール目艮の眼圧差 （mean土 S.E.) および対 応のある t検定の結果を求めた。 得られた結果を表 1に示す。
表 1 表 1 前房内投与による眼圧下降効果
Figure imgf000010_0001
表中の *印は対応のある t検定における p値が 0. 05以下、 **印は 0. 01以下で あることをそれぞれ意味する。
この結果から、 被験液投与眼では、 いずれも前房内投与投与 1時間後から有意な 眼圧下降が認められた。 被験液 1では、 その効果は 30時間以上持続し、 最大眼圧 下降は投与 8時間後の 6. 3mmHgであった。被験液 2では、最大約 5. OramHgで 4 時間持続する目艮圧下降作用が認められた。 被験液 3では、最大約 7. IramHgで 4時 間持続する眼圧下降作用を示した。 実施例 2 点眼投与による眼圧下降作用 下記に従い、 被験液 4及び被験液 5を調製し、 点眼投与による正常家兎眼圧に対 する眼圧下降作用を確認した。眼圧の測定方法は、実施例 1に記載の方法に従った。
[被験液の調製方法]
被験液 4は塩酸ぺロスピロンを溶解液 1 ( 0 . 5 %ポリソノレべ一ト 8 0含有生理 食塩水） に、 被験液 5は塩酸ぺロスピロンを溶解液 2 ( 0 . 5 %ポリソルベート 8 0、 0 . 5 %グリセリン、 2 %クェン酸及ぴ 7 %ポリエチレングリコール 4 0 0 0 を含有した生理食塩水、 p H4 . 1 ) に溶解し、 それぞれの濃度に調製した。
被験液 4 ： 0 . 3 %塩酸べロスピロン水和物溶液
被験液 5 ： 1 . 0。/。塩酸ぺロスペロン水和物溶液
[試験方法]
有色家兎の片眼に被験液 4又は被験液 5を、 他眼にはコントロールとして、 被験 液 4投与群には溶解液 1を、 又、 被験液 5投与群には溶解液 2をそれぞれ 50 μ 1づ つ点眼した。 点眼直前および点眼後の眼圧を経時的に測定し、 各測定時間における 被験液投与眼とコントロール眼の眼圧差 （mean土 S. E. ) および対応のある t検定の 結果を求めた。 得られた結果を表 2に示す。
表 2 点眼投与による眼圧下降効果
Figure imgf000011_0001
表中の *印は対応のある t検定における p値が 0. 05以下、 **印は 0. 01以下である 0 ことをそれぞれ意味する。
この結果から、 被験液投与眼では、 いずれも前房内投与投与 1時間後から有意な 眼圧下降が認められた。 実施例 3 N— [4— [4— (6—フルオロー 1, 2—べンズイソォキサゾール一 3—ィル） ピぺリジン一 1一ィル] プチル] ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン一 2, 3—ジ一ェキソ一カルボキシイミド塩酸塩 （以下、 化合物 Aという） の前房内投与 による眼圧下降作用
下記に従い、 被験液 6を調製し、 前房内投与による正常家兎眼圧下降作用を確認 した。
[被験液の調製]
化合物 Aを生理食塩水に溶解し、 下記の被験液を調製した。
被験液 6 ： 0. 03%化合物 A溶液
[試験方法]
実施例 1の試験方法に従って、 被験液および生理食塩水の前房内への注入直前お よび注入後の眼圧を経時的に測定し、 各測定時間における被験液投与眼とコントロ ール眼の眼圧差 （mean土 S.E.) および対応のある t検定の結果を求めた。 得られ た結果を表 3に示す。
表 3 前房内投与による眼圧下降効果
Figure imgf000012_0001
表中の *印は対応のある t検定における！)値が 0.05以下であることを意味する。 この結果力 ら、 被験液 6投与眼では、 前房内投与投与 2時間後に有意な最大眼圧 下降作用を示した。 実施例 4 化合物 Aの点眼投与による眼圧下降作用
下記に従い、 被験液 7を調製し、 点眼投与による正常家兎眼圧下降作用を確認し た。 眼圧の測定方法は、 実施例 1に記載の方法に従った。
[被験液の調製]
化合物 Aを溶角?液 3 ( 0 . 5 %ポリソルベート 8 0含有生理食塩水） に溶解し、 下記の被験液を調製した。
被験液 7 ： 0 . 1 %化合物 A溶液
[試験方法]
実施例 2の試験方法に従って、 被験液および溶解液 3の点眼直前および点眼後の 目艮圧を経時的に測定し、 各測定時間における被験液投与眼とコント口ール眼の眼圧 差 （mean土 S. E. ) および対応のある t検定の結果を求めた。 得られた結果を表 4に 示す。
表 4 点眼投与による眼圧下降効果
Figure imgf000013_0001
表中の *印は対応のある t検定における！)値が 0 . 0 5以下、 **印は 0 . 0 1以下 であることをそれぞれ意味する。
この結果から、被験液 7投与眼では、最大約 4 . 1 mmHgで 2時間持続する眼圧下 降作用が認められた。
クェン酸タンドスピロン、 塩酸べロスピロン水和物および化合物 Aは、 眼圧下降 作用を有するため、 目艮圧低下剤として、 さらに具体的には緑内障や高眼圧症の治療 剤または予防剤として極めて有用である。
製剤例 1 点眼剤
処方 1 100ml中
塩酸ぺロスピロン水和物 1. 0g
ポリソノレべ一ト 80 0. 5 g
ポリエチレングリコーノレ 4000 5. 0 g
クェン酸 2. 0 g
塩化ナトリウム 0. 4 g
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
全量 100 ml
滅菌精製水 80mlに、上記処方 1に従い、塩酸ぺロスピロン水和物、ポリソルベー ト 80、ポリエチレングリコール 4000、クェン酸、塩化ナトリゥムを加えて溶解した 後、 水酸化ナトリゥムを用いて PHを 4. 1に調節する。 滅菌精製水を加えて全量を 100mlとし、 点眼剤を製する。 製剤例 2 点眼剤
処方 2 100ml中
クェン酸タンドスピロン 0. l g
ポリソノレべ一ト 80 0. 5 g
ホウ酸 l. O g
塩化ナトリウム 0. 4 g
水酸化ナトリウム ' 適量
滅菌精製水
全量 100 ml
滅菌精製水 80mlに、上記処方 2に従い、 タエン酸タンドスピロン、ポリソルベー ト 80、ホウ酸、塩化ナトリゥムを加えて溶解した後、水酸化ナトリゥムを用いて PH を 6. 0に調節する。 滅菌精製水を加えて全量を 100mlとし、 点眼剤を製する。 3 産業上の利用可能性
本発明によって、 眼圧低下剤を提供することができる。
さらに、 具体的には緑内障治療剤、 緑内障予防剤、 高眼圧症治療剤、 および高眼 圧症予防剤を提供するものである。

Claims

4 特許請求の範囲
1 . 式：
Figure imgf000016_0001
(式中、 Aはメチレン基、 エチレン基又は酸素原子を、 nは 3又は 4の整数を、 R は置換基を有していてもよいフエニル基、 2—ピリジル基又は 2—ピリミジニル基 を表し、 そしてビシク口環系の点線を伴う実線は単結合又は二重結合であることを 表す。）、
式：
Figure imgf000016_0002
[式中、 A1 はカルボニル基又はスルホ二ル基を表し、 A1がカルボニル基の場合に は A2は式：
Figure imgf000016_0003
(式中、 E 1はメチレン基、 エチレン基又は酸素原子を表し、 点線を伴う実線は前 己と同じ意味を表す。）、 式：
Figure imgf000016_0004
(式中、 E 2はメチレン基又はエチレン基を表し、 点線を伴う実線は前記と同じ意 味を表す。） 又は式： 5
Figure imgf000017_0001
(式中、 I 1、 R2、 R3、 R4、 R5および R6は各々独立して水素原子又はメチル基 を表す。） で表される基を表し、 A1がスルホニル基である場合には A2は 1， 2— フエ二レン基を表し、 A3 は水酸基で置換されていてもよいエチレン基を表す力 ェテニレン基又はェチニレン基を表す。 mは 0、 1又は 2の整数を表す。 ] 又は式：
Figure imgf000017_0002
(式中、 R 3 °は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基又は 水酸基を表す。 A4は式：
Figure imgf000017_0003
(式中、 R1 0および は共に水素原子を表すか、又はいずれか一方が水素原子で あり、 他方は水酸基、 低級アルキル基又は低級アルカノィルォキシ基である力、 又 は R1 0および R2 Dが一緒になってォキソ基を表し、 E3はメチレン基、エチレン基 又は酸素原子を表し、 点線を伴う実線は前記と同じ意味を表す。）、 式：
Figure imgf000017_0004
(式中、 E4はメチレン基又はエチレン基を表し、 R1 1および R1 2は共に水素原子 を表わす力、 又はいずれか一方が水素原子であり、 他方は水酸基、 低級アルキル基 または低級アルカノィルォキシ基である力、または R1 1および R1 2が一緒になつて ォキソ基を表し、 点線を伴う実線は前記と同じ意味を表す。）、 又は式：
Figure imgf000018_0001
(式中、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17および R18は各々独立して水素原子又は低 級アルキル基を表し、 R11、 R12および点! ¾を伴う実線は前記と同じ意味を表す。 ) で表される基を表し、 A5 は低級ァノレキレン基、 低級アルケニレン基又は水酸基が 置換した低級アルキレン基を表す。 ]
で表される化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とする眼圧低下剤。
2. タンドスピロン、 ぺロスピロン、 N— [4— [4— （6—フノレオロー 1， 2一べンズィソォキサゾール一 3—ィル) ピペリジン一 1ーィノレ] ブチル] ビシク 口 [2. 2. 1] ヘプタン一2, 3—ジーェキソ一カルポキシイミド又はそれらの 薬学上許容される塩を含有する請求項 1記載の眼圧低下剤。
3. クェン酸タンドスピロン、 塩酸べロスピロン又は N— [4— [4- (6 —フルオロー 1， 2—ベンズイソォキサゾーノレ一 3—ィル） ピぺリジン一 1—ィノレ] プチル] ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2， 3ージ一ェキソ一カルボキシィミ ド塩酸塩を含有する請求項 1記載の眼圧低下剤。
4. 請求項 1、 2又は 3に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有 効成分とする緑内障又は高眼圧症の予防もしくは治療剤。
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