WO2004069847A1

WO2004069847A1 - Nukleosidanaloga mit apoptose-induzierenden eigenschaften zur therapie durch hoch-proliferierende zellen verursachter erkrankungen

Info

Publication number: WO2004069847A1
Application number: PCT/EP2004/001212
Authority: WO
Inventors: Aram Prokop; Thomas Wieder; Hans Günther SCHMALZ; Juraj Velcicki
Original assignee: Universitaet zu Koeln; Universitatsklinikum Charite Berlin
Current assignee: Charite Universitaetsmedizin Berlin; Universitaet zu Koeln
Priority date: 2003-02-10
Filing date: 2004-02-10
Publication date: 2004-08-19
Anticipated expiration: 2005-08-10
Also published as: EP1592697A1

Abstract

Die Erfindung betrifft Arzneimittel und Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch stark proliferierende Zellen wie Tumorzellen, insbesondere Blasten von Kindern mit akuter Leukämie, verursacht werden. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung entsprechender Arzneimittel und Verbindungen.

Description

Nuk.eosidanaloqa mit Apoptose-induzierenden Eigenschaften zur Therapie durch hoch-proliferierende Zellen verursachter Erkrankungen

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch hoch-proliferierende Zellen verursacht werden, sowie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und Arzneimittel.

Die Entstehung maligner, semimaligner Tumore und anderer gutartiger hyperproliferativer Erkrankungen, wie z. B. der Schuppenflechte oder des Keloids, ist auf eine gestörte Balance zwischen der Gewebeneubildung und dem regulierten Absterben von Zellen aus dem Gewebeverbund zurückzuführen. In der klinischen Praxis wird durch den Einsatz zytotoxischer Behandlungsmethoden, wie der Chemotherapie, der Strahlentherapie und der Hyperthermie, versucht, diese gestörte Balance wieder ins Gleichgewicht zu bringen und die überschüssigen Tumorzellen gleichzeitig abzutöten. Es ist allgemein anerkannt, dass die meisten derzeit in der klinischen Praxis eingesetzten Chemotherapeutika ihre Wirkung durch Einleitung der Apoptose (programmierter Zelltod) entfalten (Hannun, 1997). Allerdings entwickelt ein Teil der an malignen Tumoren erkrankten Patienten frühzeitig eine Chemotherapie- und Strahlenresistenz oder ist primär therapierefraktär (Hickman, 1996). Weiterhin ist bekannt, dass Primärtumor und Metastasen auf zytotoxische Therapien oft ganz different ansprechen. Aufgrund neuerer Untersuchungen ist wahrscheinlich, dass die Ursache für Resistenzen in unterschiedlichen Störungen der Apoptosesignalkaskade liegt (Raisova et al., 2000).

Besonders die Therapie eines Rezidivs der kindlichen akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL), der häufigsten malignen Erkrankung im Kindesalter, ist noch immer nicht befriedigend gelöst. So versterben z. B. trotz aggressiver Therapie ca. 70% der erkrankten Kinder im Rezidiv der ALL. Ähnliches trifft auch auf andere teilweise schwer therapierbare

BESTÄT1GÜWOSI 0PIE Tumorerkrankungen, wie das Schilddrüsenkarzinom, das sehr häufige Mammakarzinom, das schwer zugängliche Medulloblastom oder auf Gliome zu. Eine gutartige Hauterkrankung, die auch mit solchen Therapien behandelt wird, ist die Psoriasis (Schuppenflechte). Sie stellt eine der häufigsten Erkrankungen der Haut dar, an der zwei bis vier Prozent der Menschen leiden. Auch die Therapie dieser Erkrankung ist noch stark verbesserungsbedürftig.

In der WO 2080923 AI werden Nukleosidanaloga beschrieben, die die Apoptose auslösen und zytostatisch wirken. Diesen Verbindungen ist eine Ringstruktur gemeinsam, die ein Dien-System enthält, an das vorzugsweise ein Eisentricarbonyl koordinativ gebunden ist. Wegen der Dienstruktur sind die bekannten Substanzen aufwändig zu synthetisieren. Die Substanzen neigen aufgrund der Reaktivität des Diens zu unerwünschten Nebenreaktionen und sind daher relativ instabil. Dies ist nachteilig sowohl für die Lagerung und Zubereitung in Verbindung mit anderen Arzneimittelkomponenten, als auch für die Spezifität nach Verabreichung.

Zahlreiche weitere Nukleosidanaloga mit biologischer Aktivität werden in der WO 02/100354 und der EP0468352 A2 offenbart.

In Velcicky et al., 2002, wird eine allgemeine Synthesestrategie für Nucleosidanaloga unter Verwendung gezielter Schutzgruppen offenbart. Nach Angabe der Autoren soll es die Synthese ermöglichen, eine große Vielzahl von Nucleosidanaloga herzustellen, die potentiell biologische Aktivität aufweisen könnten. In diesem Zusammenhang wird auf die biologische Aktivität der bekannten carbozyklischen Nucleosidanaloga Carbovir und Abacavir verwiesen. Durch die beschriebenen Synthesen sind nur Racemate, nicht jedoch die Enantiomeren, erhältlich.

In Tetrahedron Letters, Vol. 34, No. 18, pp. 2993-2994, 1993, wird über Modifikationen in der Kohlenhydratkette von Pyrimidinnukleosiden berichtet. Die dort offenbarten Verbindungen sollen Anti-HIV-Aktivitätan in vitro aufweisen. In Tetrahedron Vol. 51, No. 7, pp. 2029-2038, 1995, wird berichtet, dass 2', 3'-Dideoxy-cyclo-2'-pentenyl-3'-C-hydroximethylcarbozyklische

Nukleosidanaloga ein antivirales Potential besitzen.

In Tetrahedron Vol. 49, No. 44, pp. 10061-10068, 1993, wird eine neue Synthese von 2', 3'-Dideoxy-2', 3',-didehydro-3'-C-substituierten Thymidinen offenbart. Solche Verbindungen haben inhibitive Wirkung auf HlV-reverse Transkriptase.

EP-A-0 358 154 offenbart Cyclobutanderivate und ein Verfahren zu deren Herstellung.

FR-A-2 662 165 offenbart verzweigte Nukleosidderivate, ein Verfahren zu ihrer Hersteilung und ihre Verwendung in einem Arzneimittel.

Es besteht ein starkes Bedürfnis, Substanzen und Arzneimittel zu entwickeln, mit denen die Heilungserfolge und die Überlebenschancen von Patienten verbessert werden, die an den oben aufgeführten Erkrankungen leiden. Insbesondere bei Tumorerkrankungen und Leukämien ist es von Bedeutung, neue Arzneimittel bereitzustellen, die hochselektiv gegen unnatürlich proliferierende Zellen wirken und dabei gesunde Zellen möglichst wenig angreifen. Darüber hinaus ist es von besonderer Wichtigkeit, Therapiestoffe gegen solche Tumoren bereitzustellen, die sich gegenüber bereits bekannten Substanzen als resistent erweisen. Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, entsprechende Substanzen bereitzustellen. Eine weitere Aufgabe ist es, Substanzen mit alternativen und neuen Wirkungsmechanismen bereitzustellen, um die Behandlungsmöglichkeiten auszuweiten und zu ergänzen. Der Erfindung liegt außerdem die Aufgabe zugrunde, entsprechende Substanzen bereitzustellen, die möglichst einfach herstellbar sind und relativ stabil sind.

Überraschenderweise wird die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe gelöst durch Verbindungen gemäß den Patentansprüchen 1 bis 5 und Arzneimittel gemäß den Patentansprüchen 6 bis 9, einem Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 10 und Syntheseverfahren nach Anspruch 11 und 12.

Nicht Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen, die in Velcicky et al. (2002) offenbart werden. Gegenstand der Erfindung sind jedoch, soweit beansprucht, entsprechende Arzneimittel. Die Autoren haben bei ihren rein synthetischen Arbeiten nicht erkannt, dass einige der offenbarten Produkte und Zwischenprodukte selbst in besonderem Maße zur Behandlung von Tumoren geeignet sind.

Gegenstand der Erfindung sind die verschiedenen Stereoisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen, die einzelnen Enantiomere und die entsprechenden Racemate. Mit cis-Konfiguration ist bei den erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, dass die Reste Y und Z auf der gleichen Seite des zentralen Fünfrings stehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können werden verwendet werden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung maligner Erkrankungen des Knochenmarks oder anderer blutbildender Organe, solider Tumoren, epithelialer Tumoren, gutartiger oder semimaligner schnell proliferierender Tumore oder Hauterkrankungen, insbesondere Psoriasis vulgaris, Keloide und Basaliome, Lymphome, insbesonder Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome, entzündlicher, chronisch entzündlicher, bakterieller und autoimmuner Erkrankungen, sowie zur antibakteriellen, antimykotischen, anti-Protozoen, anti-Plasmodien, anti-helminthischen, antiviralen oder immunsuppressiven Therapie.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel und Verbindungen eignen sich unerwarteterweise zur Therapie von pathologisch schnell proliferierendem Gewebe, besonders von Knochenmark, aber auch von soliden Tumoren, wie epithelialen Tumoren oder insbesondere Hirntumoren. Weiterhin erstreckt sich die Anwendbarkeit der beschriebenen Substanzen auch auf die Behandlung gutartiger, hyperproliferativer Erkrankungen der Haut, wie z. B. die Psoriasis oder das Keloid. Die Arzneimittel und Substanzen der Erfindung zeichnen sich dadurch aus, dass sie in besonderem Maße geeignet sind, selektiv das Wachstum von hochproliferierenden Zellen zu inhibieren. Dadurch leiten sie die Apoptose von hochproliferierenden Zellen ein und bewirken so deren Zerstörung, wobei gesunde Zellen sehr wenig beeinträchtigt werden. Die durchgeführten Experiment zeigen, dass erfindungsgemäße Substanzen die Apoptose ungewöhnlich schnell auslösen. Die durchgeführten Experimente deuten darauf hin, dass die Apoptose über einen neuartigen Mechanismus eingleitet werden könnte.

Die Substanzen sind vozugsweise im besonderen Maße membrangängig, was zu einer hohen intrazellulären Wirkstoffkonzentration führt. Die hohe Wirksamkeit wird daher wahrscheinlich durch die ausgeprägte Lipophilie der Substanzen erzielt. Die Substanzen unterscheiden sich grundlegend von bereits bekannten zur Therapie verwendeten Nukleosidanaloga, wie Cytarabin, Cladribine und Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat. Sie sind in der Lage, vorhandene Zytostatikaresistenzen zu brechen.

Die Arzneimittel und Verbindungen der Erfindung sind insbesondere geeignet zur Behandlung von Tumorerkrankungen und Leukämie. Sie leiten den apoptotischen Zelltod nicht nur in aus Tumorzellen entstandenen permanenten Zellinien (BJAB-Zellen), sondern auch in primären Zellen von Patienten mit einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) ein. Dadurch können die erfindungsgemäßen Substanzen gegen Tumorerkrankungen des Knochenmarks, aber auch gegen Tumore einer anderen Provenienz, wie z. B. epitheliale Tumore, Sarkome oder maligne Erkrankungen der Haut usw. eingesetzt werden.

In besonderen Ausführungsformen ist mit den entwickelten Substanzen aufgrund ihrer Lipophilie eine ungehinderte Überschreitung der Blut- Hirnschranke möglich, daher können diese zur Behandlung von malignen Hirntumore, wie z. B. das Medulloblastom oder Gliome, eingesetzt werden. Insgesamt können die erfindungsgemäßen Substanzen zur Behandlung maligner Erkrankungen des Knochenmarks oder anderer blutbildender Organe, solider Tumoren, epithelialer Tumoren, gutartiger oder semimaligner schnell proliferierender Hauterkrankungen, insbesondere Psoriasis vulgaris, Keloide und Basaliome, sowie entzündlicher und chronisch entzündlicher Erkrankungen verwendet werden. Sie sind auch geeignet zur antiviralen, antibakteriellen, antimykotischen, anti-Protozoen, anti-helminthischen oder immun- suppressiven Therapie.

Die Verbindungen und Arzneimittel der Erfindung haben gegenüber den bekannten Substanzen aus der WO02/080923 den Vorteil, dass sie einfacher zu synthetisieren, zu handhaben und zu lagern sind, und bei der Zubereitung zum Arzneimittel und auch im Körper nur wenig zu unerwünschten Nebenreaktionen neigen.

In der Fig. 1 ist gezeigt, dass die neuartigen Nukleoside bei einer Konzentration im Zellkulturmedium von 30 μmol/l in BJAB-Zellen eine Zytotoxizität bis zu 85 % zeigen. Hierbei wird der Zelltod über die Freisetzung der Lactatdehydrogenase (LDH) nach 48 h gemessen, welche nur nach Schädigung der Zellmembran das Zytoplasma der Zelle verlassen kann. Dabei wurden Doppelwerte gemessen, wobei der angegebene Mittelwert sich nach zweimaliger unabhängiger Wiederholung des Experiments bestätigte (Abweichungen < 3%). Gezeigt sind die Ergebnisse für die Substanzen (-)- 159a bis d und (-)-113b.

In der Fig. 2 wird ersichtlich, dass es sich bei dem durch die neuartigen Nukleosidanaloga ausgelösten Zelltod nicht um undifferenzierte Nekrose sondern um Apoptose handelt. .Die Messung der Apoptose basiert auf einer Methode, die die für die Apoptose typische Fragmentierung der DNA auf Einzelzellniveau nachweist, die diese Zelltodform von der Nekrose unterscheidet. Dazu wurden BJAB-Zellen 72 h mit einer Konzentration von 20 μmol/l unterschiedlicher Nukleosidanaloga behandelt. Kontrollen enthielten entsprechende Mengen des Lösungsvermittlers Ethanol. Nach der Behandlung wurde die Fragmentierung der DNA durch Färbung mit Propidiumiodid und anschließender Quantifizierung mittels Durchfluss-Zytometrie, wie von Eßmann et al. (2000) beschrieben, gemessen. Die Werte sind gegeben als % apoptotische Zellen der Gesamtpopulation. Es wurden Doppelwerte gemessen, wobei der angegebene Mittelwert sich nach zweimaliger unabhängiger Wiederholung des Experiments bestätigte (Abweichungen < 3%).

Die Substanzen wirken jedoch nicht nur auf permanente Zellinien, sondern auch auf Lymphoblasten, die direkt von Kindern mit einer ALL gewonnen wurden, proapoptotisch (Fig. 3). Im Unterschied zum bereits bekannten und sehr verbreitet eingesetzten Chemotherapeutika, wie Epirubicin oder Cytosinarabinosid, leiten die getesteten neuartigen Nukleosidanaloga auch in therapieresistenten Patientenzellen in vitro die Apoptose ein (Daten nicht gezeigt). In der Fig. 3 wird die Apoptose-Induktion über die resultierende DNA-Fragmentierung an primären Lymphoblasten - von Kindern mit einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) gezeigt. Nach Isolation der primären Lymphoblasten und Verdünnung mit Zellkulturmedium wurden sie für 36 h mit jeweils 20 μM des Nukleosidanalogons behandelt. Kontrollen enthielten entsprechende Mengen des Lösungsvermittlers Ethanol. Nach der Behandlung wurde die Fragmentierung der DNA durch Färbung mit Propidiumiodid und anschließender Quantifizierung mittels Durchfluss- Zytometrie, wie von Eßmann et al. (2000) beschrieben, gemessen. Die Werte sind angegeben als % apoptotische Zellen der Gesamtpopulation. Es wurden Doppelwerte gemessen, wobei der angegebene Mittelwert sich nach zweimaliger unabhängiger Wiederholung des Experiments bestätigte (Abweichungen < 3%).

In der Abfolge der Apoptose kommt es zur Aktivierung einer Familie von Cysteinproteasen, den sogenannten Caspasen, die die Zelle während des ablaufenden Todesprogramms von innen heraus auflösen (Cohen, 1997). Um die Spezifität der erfindungsgemäßen Substanzen näher zu untersuchen, wurde mittels Western Blot-Technik die Prozessierung und Aktivierung der Caspase-3, Caspase-8 und Caspase-9 nachgewiesen (Fig. 4). Dazu wurden BJAB-Zellen 36 h mit einer Konzentration von 20 μmol/l der Nukleosidanaloga behandelt. Kontrollen enthielten entsprechende Mengen des Lösungsvermittlers Ethanol (EtOH). Nach der Behandlung wurde die Prozessierung der Procaspase-3, Pro-C-8 und Pro-C-9 mittels spezifischer Immundetektion im Western Blot, wie von Eßmann et al. (2000) beschrieben, bestimmt. Die Positionen der Procaspasen und der prozessierten Untereinheiten im SDS-Polyacrylamidgel sind durch Querstriche am linken Rand von Fig. 4 gekennzeichnet. Die Zugabe von 20 μmol/l der Substanzen zum Medium von BJAB-Zellen löst in diesen Zellen eine Prozessierung der Procaspasen-3, -8 und -9 aus. Zu sehen ist der spezifische, immunchemische Nachweis der aktiven Untereinheiten der Caspasen-3, -8 und -9 in behandelten Zellen im Unterschied zu den entsprechenden Kontrollzellen. Das Ergebnis macht deutlich, dass die erfindungsgemäßen Substanzen spezifisch eine apoptotische Kaskade induzieren. Das Nukleosidanalogon (-)-159b induziert die Caspasen-Prozessierung (Fig. 4) so schnell, dass bereits zum Messzeitpunkt nach 36 h kaum mehr die Procaspasen-3, -8 und -9 vorhanden sind.

In Fig. 5 enthält man bereits einen ersten Hinweis auf die von den neuartigen Nukleosidanaloga aktivierte Apoptosesignal-Kaskade. In der Fig. 5 wird gezeigt, dass die mit den neuartigen Nukleosidanaloga über 48 h inkubierten BJAB-Zellen in den mitchondrialen Apoptoseweg getrieben werden. Dies wurde mittels Färbung der Zellen mit dem Mitochondrien-spez^'ifischen Farbstoff JC-1, wie von Wieder et al. (2001) beschrieben, nachgewiesen. Die Inkubation der Zellen mit den neuen Nukleosidanaloga führte hierbei zu einer signifikanten Erhöhung des Anteils von Zellen mit einem erniedrigten mitochondrialen, Membranpotential (ΔΨ_m) von 5 % in der Kontrolle bis auf 80 %, was auf eine starke Aktivierung der Mitochondrien während des apoptotischen Prozesses hinweist (Fig. 5).

Die Verbindung racx4 (Fig. 6) zeigt eine Apoptose von etwa 42% bei einer Konzentration von 100 μg/ml.

Die Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Substanzen für die Therapie verschiedener bösartiger Erkrankungen des blutbildenden Systems wurde an Zellen von Patienten mit unterschiedlichen Erkrankungen erfolgreich in vitro getestet. Damit werden mit den Substanzen der allgemeinen Strukturformel 2 als wirksame Mittel gegen bestimmte Tumorzellen, besonders die der kindlichen ALL, aber auch gegen andere maligne Erkrankungen unterschiedlicher Herkunft, bereitgestellt.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können topisch oder intravenös appliziert werden. Bei intravenöser Applikation werden die Substanzen im Konzentrationsbereich zwischen 0,1 bis 100 μg/ml, bezogen auf das Blutvolumen des Patienten, verabreicht. Die Substanzen werden in einer Konzentration von 0,1 bis .5 Gew.-%, bezogen auf das fertige Präparat, in die erkrankte Haut eingerieben.

Svnthesevorsch riften

NB = Nukleobase 1.) H₃0⁺

R = ThxMe₂Si, f-BuPh₂Si

2.) R-Cl

Allgemeine one-pot-Reaktϊon für Hydrolyse und Silylierung

(-)-lOO (+)-95 und (+)-155

(+)-95 R = ThxMe₂Si (+)-155 R = f-BuPh₂Si (+)-95 R = ThxMe₂Si a (R ' = H, X=OH) a (R ' =Br, X=OH) e (X=OCONPh₂, Y=NHAc) b (R ' = F, X=OH) b (R ' =F, X=OH) c (R ' =Me, X=OH) c (R ' =H, X=NHBz) (+)-155 R = fr-BuPh₂Si d (R ' =H, X=NHBz) d (X=OCONPh₂, Y=NHAc)

Die Herstellung der racemischen Vorstufen vom Typ rac-100 erfolgt nach bekannten Methoden (siehe WO 02/080923 und Velcicky et al., 2002). Zur Herstellung der optisch aktiven Verbindungen wird, wie dies in der WO 02/080923 erläutert, entweder der chirogene Schritt der Synthese (Pauson- Khand-Reaktion) enantioselektiv durchgeführt, oder auf einer Folgestufe eine Racematspaltung vorgenommen. Allgemein können die folgenden Reaktionen können von einzelnen Enantiomeren oder vom Racemat durchgeführt werden. Eine Lösung von lOOa-e (lmmol) und PPTS (76 mg, 300 μmol, 30 mol%) in absolutem Aceton (10 ml) wurde unter Rückfluss über 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und das Gefäß dreimal mit Argon gespült. Anschließend wurden 3 ml absolutes Pyridin hinzugefügt und nach Rühren über 5 min. bei RT ThxMe₂SiCI (310 μl, 1.5 mmol, 1.5 equiv.) oder t-BuPh₂SiCl (79 μl, 300 μmol, 1.5 äquiv. für 200 μmol of 100) hinzugegeben. Nach Rühren bei RT über 16 h wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lsg.(20 ml) gequencht. Nach Rühren über 30 min. bei RT wurde die wässrige Phase mit EtOAc (4 x 20 ml) extrahiert und die gesammelten organischen Phasen mit 10 %iger wässriger HCL-Lsg. (3 x 20 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lsg. (20 ml) und NaCI-Lsg. (40 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und durch Destillation von dem Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt.

Darstellung von (+)-(3/?, 5S)-5-[Dimethyi-(l,l,2Hrrimethyl-propyl)- silanyloxy]-3-(2 ' ,4 ' -dioxo-3 ' ,4 ' -dϊhydro-2 f-pyrimidin-l ' -yl)- cyclopent-1-encarbaldehyd (95a)

Die Verbindung (+)-95a erhielt man gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als klare Flüssigkeit (309 mg, 82% Ausbeute).

rn.p. = 115-116°C (EtOAc/CyHex).

TLC: R_f = 0.24 in EtOAc/CyHex = 4+1.

[ä]_D ²⁰ = +59.3 (c 0.62, CHCI₃), [ä]₅₄6²⁰ = +72.2, [ä]₄o₅ ²⁰ = +169.6, [ä]₃6₅ ²⁰

= +223.6. H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ = 9.85 (s, IH, HC=O); 8.78 (bs, IH, NH); 7.47 (d, = 8.0, IH, H-6 '); 5.56 (dd, = J₂= 2.2, IH, H-2); 5.90 (dddd, = 9.5, j₂ = 7.1, J₃ = J₄ = 2.2, IH, H-3); 5.71 (dd, = 8.0, J₂ = 2.4, IH, H-5 '); 4.27 (dd, = 10.0, J₂ = 3.0, IH, SiOCHa); 3.58 (dd, = 10.0, J₂ = 2.5, IH, SiOCHb); 3.18 (m, IH, H-5); 2.79 (ddd, = 14.2, J₂= J₃ = 9.5, IH, H-4a); 1.82 (ddd, =, 14.2, J₂ = J3 = 7.5, IH, H-4b); 1.56 (septet, J = 6.8, IH, Me₂CH); 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 6H, (CH₃)₂CH); 0.788 + 0.786 (2s, 6H, C(CH₃)₂); 0.042 + 0.036 (2s, 6H, SiCH₃).

¹³C NMR (63 MHz, CDCI₃): δ = 188.9 (CH=O), 163.2 (C4'), 150.8 (C2'), 150.3 (Cl), 147.8 (C2), 141.4 (C6'), 103.2 (C5'), 62.2 (CH₂OSi), 58.9 (C3), 44.3 (C5), 34.0 Me₂CH), 33.3 (C4), 25.4 (Me₂CSi), 20.3 und 20.2 ((CH₃)₂CH), 18.5 und 18.4 ((CH₃)₂CSi), -3.5 und -3.6 ((CH₃)₂Si).

IR (ATR, cm^"1): = 3038 (w, N-H), 2955 (m, C-H), 2865 (w, C-H), 1697 (s, C=O), 1680 (s, C=O), 1649 (s, C=C), 1473 (w), 1445 (w), 1425 (w), 1383 (m), 1276 (m), 1248 (m, C-O), 1186 (m), 1111 (m), 1063 (w), 1019 (w), 998 (w), 979 (w), 849 (m), 828 (m), 804 (m), 779 (m), 761 (m). MS (EI, 70 eV) : m/z (%): 295 (7), 294 (17), 293 (100) [M-85]⁺, 275 (27), 250 (18), 201 (55), 181 (62), 169 (26), 151 (8), 137 (5), 99 (7), 91 (5), 89 (7), 85 (6), 77 (6), 75 (23), 73 (18), 69. (6), 59 (8), 57 (5). HRMS (EI) C₁₃H₁₇N₂O₄Si [M-85]⁺: calcd. 293.096, found : 293.096.

Darstellung von (-)-(3S, 5Ä)-5-[Dimethyl-(l,l,2-trimethyl-propyl)- silanyloxy]-3-(2 ' ,4 '-dioxo-3 ' ,4 '-dihydro-2f/-pyrimidin-l '-yl)~ cyclopent-l-encarbaldehyd (95a)

Die Verbindung (-)-95a wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als klare Flüssigkeit erhalten (264 mg, 70% Ausbeute).

[ä]_D ²⁰ = -55.5 (c 0.45, CHCI₃), [ä3₅₄₆ ²⁰ = -67.7, [ä]₄₀₅ ²⁰ = -159.0, [ä]₃6₅ ²⁰ = -209.3.

Darstellung von (+)-(3/?, 5S)-3-(5 '-Fluor-2 ',4 '-dioxo-3 ,4 '-dϊhydro- 2 -pyrimidin-l '-yl)-5-[dimethyl-(l_Λl,2-trimethyl-propyI)-silanyloxy]- cyclopent-1-encarbaldehyd (95b)

Die Verbindung (+)-95b wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als klare Flüssigkeit erhalten (173 mg, 74% Ausbeute).

m.p. = 148-149°C (EtOAc/Hex).

TLC: R_f = 0.50 in EtOAc/CyHex = 4+1.

[ä]_D ²⁰ = +53.6 (c 0.50, CHCI₃), [ä]₅₄₆ ²⁰ = +65.2, [ä]₄o₅ ²⁰ = +148.5, [ä]₃₆₅ ²⁰

= +186.9.

^XW MMR (250 MHz, CDCI₃) : δ = 9.86 (s, IH, HC=0); 9.06 (bs, IH, NH); 7.55

(d, 3 = 5.6, IH, H-6 ' ); 6.56 (dd, = J₂= 2.1, IH, H-2); 5.90 (m, IH, H-3);

4.29 (dd, = 10.1, J₂ = 2.9, IH, SiOCHa); 3.58 dd, = 10.1, J₂ = 2.2, IH,

SiOC/Vb); 3.18 (m, IH, H-5); 2.79 (ddd, = 14.2, J₂ = J₃ = 9.4, IH, H-4a);

1.82 (ddd, = 14.3, J₂ = J₃ = 6.7, IH, H-4b); 1.57 (septet, J = 6.8, IH, Me₂CH); 0.82 (d, J = 7.4, 6H, (CH₃)₂CH); 0.798 + 0.794 (2s, 6H, C(CH₃)₂); 0.06 (s, 6H, SiCH₃).

¹³C NMR (63 MHz, CDCI₃): δ = 188.7 (CH=O), 156.6 (d, J_C,_F = 27, C4 ^' ), 150.6 (C2 ' ), 149.3 (Cl), 147.0 (C2), 145.0 (d, J_C,_F = 269, C5 ' ), 125.2 (d, J_C,_F = 32, C6 '), 62.3 (CH₂OSi), 59.4 (C3), 44.3 (C5), 34.0 (Me₂CH), 32.9 (C4), 25.5 (Me₂CSi), 20.4 und 20.2 ((CH₃)₂CH), 18.44 und 18.37 ((CH₃)₂CSi), -3.4 und -3.6 (CH₃Si).

IR (ATR, cm^"1) : = 3160 (w, N-H), 3049 (m, N-H), 2955 (m, C-H), 2866 (m, C- H), 2830 (w), 1720 (s, C=O), 1711 (s, C=O), 1685 (s, C=O), 1657 (s, C=C), 1468 (m), 1390 (m), 1384 (m), 1379 (m), 1348 (w), 1273 (m), 1267 (m), 1248 (s, C-O), 1203 (w), 1183 (m), 1155 (m), 1110 (s), 1058 (m), 1015 (m), 995 (w), 983 (m), 889 (m), 872 (m), 830 (s), 780 (s), 743 (m), 725 (w), 704 (m), 668 (w).

MS (EI, 70 eV) : m/z (%): 863 (2), 825 (6), 755 (2), 555 (5), 529 (8), 445 (13), 413 (100), 409 (56), 397 [M+H]⁺ (49), 387 (4), 267 (6), 251 (25), 237 (14), 181 (2), 121 (5), 107 (8).

Darstellung von (-)-(3S, 5/?)~3-(5 '-Fluor- 2 ' ,4 '-dioxo-3 ' ,4 ^'-dihydro- 2r/-pyrimidin-l ' -yl)-5-[dimethyl-(l l_Λ2-trimethyl-propyl)-siIanyIoxy]- cyclopent-1-encarbaldehyd (95b)

Die Verbindung (-)-95b wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als klare Flüssigkeit erhalten (171 mg, 73% Ausbeute)

[ä]_D ²⁰ = -53.3 (c 0.52, CHCI₃), [ä3₅ 6²⁰ = -65.2, [a]₄₀₅ ²⁰ = -148.4, [ä]₃₆₅ ²⁰ = -187.4.

Darstellung von (+)-(3Λ, 5S)-5-[Dimethyl-(l l,2-trimethyI-propyI)- silanyloxy]-3-(5 '-methyl-2 '_/4 '-dϊoxo-3 ' 4 -dihydro-2H-pyrimidin-

1 ' -yI)-cyclopent-l-encarbaldehyd (95c) Die Verbindung (+)-95c wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als klare Flüssigkeit erhalten (252 mg, 64% Ausbeute).

m.p. = 58-61°C (EtOAc/CyHex).

TLC: R_f = 0.26 in EtOAc/CyHex = 4+1.

[ä]_D ²⁰ = +28.8 (c 0.53, CHCI₃), [ä]₅₄₆ ²⁰ = +35.4, [ä]₄₀5²⁰ = +104.1, [ä]₃₆₅ ²⁰

= +173.7. NMR (250 MHz, CDCI₃) : δ = 10.06 (bs, IH, NW); 9.81 (s, IH, HC=O); 6.99

(q, J = 1.2, IH, H-6 ^' ) ; 6.58 (m, IH, H-2); 5.83 (dddd, = J₂ = 8.6, J₃ = J₄ =

2.4, IH, H-3); 4.18 (dd, = 10.0, J₂ = 3.4, IH, SiOCb/a); 3.53 (dd, =

10.0, J₂ = 2.4, IH, SiOCHb); 3.10 (m, IH, H-5); 2.65 (ddd, = 13.4, J₂ = J₃

= 8.8, IH, H-4a); 1.85 (d, J = 1.2, 3H, CH₃); 1.80 (ddd, = 13.4, J₂ = J₃ =

8.4, IH, H-4b); 1.51 (septet, J = 7.1, IH, Me₂CH); 0.83 (d, J = 7.1, 6H,

(CH₃)₂CH); 0.793 + 0.790 (2s, 6H, C(CH₃)₂); 0.058 + 0.057 (2s, 6H, S\CH₃).

¹³C NMR (63 MHz, CDCI₃): δ = 188.9 (CH=O), 164.1 (C4 ' ), 151.1 (C2 ' ),

149.8 (Cl), 148.4 (C2), 136.2 (C6 '), 111.8 (C5 ' ), 61.4 (CH₂OSi), 59.0 (C3),

44.2 (C5), 34.0 (Me₂CH), 33.4 (C4), 25.1 (Me₂CSi), 20.2 und 20.2 ((CH₃)₂CH),

18.4 und 18.4 ((CH₃)₂CSi), 12.3 (CH₃), -3.5 und -3.7 (SiCH₃).

IR (ATR, cm^"1): = 3177 (w, N-H), 3050 (w, N-H), 2954 (m, C-H), 2864 (m, C-

H), 1683 (s, C=O), 1464 (m), 1376 (m), 1279 (m), 1249 (m, C-O), 1153 (w),

1113 (m), 1057 (w), 1017 (w), 982 (w), 874 (m), 830 (m), 778(m), 722 (w).

MS (EI, 70 eV): m/z (%): 393 (4) [M+l]⁺, 365 (13), 341 (5), 307 (100), 289

(27), 264 (10), 215 (52), 183 (31), 181 (73), 167 (12), 151 (7), 137 (5), 113

(4), 89 (7), 75 (15), 59 (4).

HRM (ESI) C₂₀H₃₃N₂O₄Si [M + l]⁺: calcd 393.2209, found 393.2209.

Darstellung von (-)-(3S, 5R)-5-[Dimethyl-(l,l,2-trϊmethyl-propyl)- silanyloxy]-3-(5 '-methyl-2 4 '-dioxo-3 ' ,4 '-dihydro-2J -pyrimidin-

1 '-yl)-cyclopent-l~encarbaldehyd (95c) Die Verbindung (-)-95c wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als klare Flüssigkeit erhalten (235 mg, 60% Ausbeute).

[ä]_D ²⁰ = -23.6 (c 0.54, CHCI₃), [ä]₅₄6²⁰ = -29.4, [ä]₄₀₅ ²⁰ = -88.2, [ä]₃₆₅ ²⁰ = -146.9.

Darstellung von (+)-(3K, 5S)-/V-(l-{4-[Dimethyl-(l,l,2-trimethyl- propyl)-silanyIoxy]-3-formyl-cyclopent-2-enyl>-2 '-oxo-1 ' ,1 ' - dϊhydro-pyrimidin-4 '-yl)-benzamid (95d)

Die Verbindung (+)-95d wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als hellgelbe Flüssigkeit erhalten (324 mg, 67% Ausbeute).

m.p. = 78-81°C (EtOAc/CyHex).

TLC: R_f = 0.28 in EtOAc/CyHex = 4+1.

[ä]_D ²⁰ = +59.5 (c 0.59, CHCI₃), [ä]₅₄₆ ²⁰ = +70.5, [ä]₄₀₅ ²⁰ = +97.5.

^XH NMR (250 MHz, CDCI₃): δ = 9.88 (s, IH, HC=O); 8.23 (bs, IH, NH); 7.89

(d, J = 6.3, 3H, H-6 ^' + 2H-Ph); 7.63-7.46 (m, 4H, H-5 ' + 3H-Ph); 6.63 (t, J =

2.1, IH, H-2); 6.10 (m, IH, H-3); 4.26 (dd, = 10.0, J_z = 3.2, IH, SiOCHa);

3.59 (dd, = 10.0, J₂ = 2.3, IH, SiOCHb); 3.22 (m, IH, H-5); 2.90 (ddd, =

14.0, J₂ = J₃ = 9.3, IH, H-4a); 1.84 (ddd, J_α = 14.0, J₂ = J₃ = 6.7, IH, H-4b);

1.57 (septet, J = 6.8, IH, Me₂CH); 0.82 (d, J - 6.9, 6H, (CH₃)₂CH); 0.80 (s,

6H, C(CH₃)₂); 0.05 (s, 6H, SiCH₃).

¹³C NMR (63 MHz, CDCI₃) : δ = 188.9 (CH=O), 161.9 (C=O (Bz)), 150.4

(C2 ^' ); 147.9 (C6 ') 146.1 (C2), 133.3 und 129.0 und 127.6 (alle von Ph),

62.3 (CH₂OSi), 60.6 (C3), 44.5 (C5), 34.3 (C4), 33.0 (Me₂CH), 25.4 (Me₂CSi),

20.4 und 20.2 ((CH₃)₂CH), 18.5 und 18.4 ((CH₃)₂CSi), -3.47 und -3.49 (Si(CH₃)₂).

IR (ATR, cm^"1): = 3230 (w, N-H), 3142 (w, N-H), 3061 (w, N-H), 2954 (m, C-H), 2864 (m, C-H), 1684 (s, C=O), 1661 (s, C=N), 1622 (s, C=C), 1554 (m), 1484 (s), 1376 (m), 1309 (m), 1249 (s, C-O), 1181 (m), 1107 (m), 1070 (w), 1001 (w), 978 (w), 844 (m), 830 (m), 802 (m), 780 (m), 705 (m); MS (ESI, 70 eV): m/z (%) : 1241 (21), 1209 (34), 1177 [2M + Na]⁺ (11), 632 (49), 610 [M+Na]⁺ (100), 600 (27), 578 [M+H]⁺ (27), 484 (2), 417 (2), 238 (6), 216 (57), 121 (2), 105 (4).

Darstellung von (-)-(3S, 5Λ)-/V-(l-{4-[Dimethyl-(l,l,2-trimethyl- propyl)-sϊlanyloxy]-3-formyl-cyclopent-2-enyl}-2 '-oxo-1 ' ,1 '- dihydro-pyrimidin-4 '-yl)-benzamid (95d)

Die Verbindung (-)-95d wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als gelbe Flüssigkeit erhalten (316 mg, 66% Ausbeute).

[ä]_D ²⁰ = -47.1 (c θ.32, CHCI₃), [ä]₅₄6²⁰ = -56.3, [ä]₄₀₅ ²⁰ = -64.4.

Darstellung von (+)-(3/?, 5S)-DiphenyI-carbaminsäure 2 '-acetyl- amino-9 '-(4-[dimethyl-(l,l,2-trimethyl-propyl)-silanyloxy]-3-formyl- cycIopent-2-enyI}-9Af-purin~6 '-yl ester (95e)

Die Verbindung (+)-95e wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als hellgelbe Flüssigkeit erhalten (895 mg, 68% Ausbeute).

m.p. = 79-84°C (EtOAc/CyHex).

TLC: R_f = 0.33 in EtOAc/CyHex = 4+1.

[ä]_D ²⁰ = +5.7 (c 0.37, CHCI₃), [ä]₅46²⁰ = +5.7, [ä]₄₀₅ ²⁰ = -28.5, [ä]_36S ²⁰ = -

110.1.

^XH NMR (250 MHz, CDCI₃): δ = 9.88 (s, IH, HC=O); 8.06 (s, IH, H-8 ^'); 7.99 (s, IH, N/V); 7.40-6.72 (m, 10H, 2 x Ph); 6.72 (s, IH, H-2); 5.82 (m, IH, H- 3); 4.17 (dd, = 8.5, J₂ = 3.5, IH, SiOCHa); 3.69 (dd, = 8.3, J₂ = 2.3, IH, SiOCHb); 3.27 (m, IH, H-5); 2.89 (ddd, = 11.5, J₂ = J3 = 7.5, IH, H-4a); 2.52 (s, 3H, CH₃CO); 2.12 (ddd, = 11.5, J₂ = J₃ = 6.0, IH, H-4b); 1.56 (septet, J = 6.8, IH, Me₂CH); 0.81 (d, J = 6.9, 6H, (CH₃)₂CH); 0.79 (s, 6H, C(CH₃)₂); 0.05 (s, 6H, SiCH₃).

¹³C NMR (63 MHz, CDCI₃) : δ = 189.1 (CH=O), 170.6 (CH₃C=O), 154.7 (C4 ' ), 156.3 und 152.1 und 150.4 (C4 ' + C6 ' + Ph₂NC=O), 149.7 (Cl), 146.8 (C2), 142.1 (C8 ' ), 141.7 und 129.1 und 127.0 (br) (alle von Ph), 120.6 (C5 ' ), 62.2 (CH₂OSi), 57.9 (C3), 44.7 (C5), 35.0 (C4), 34.0 (MezCH), 25.3 (Me₂CSi), 25.0 (CH₃C=O), 20.35 und 20.29 ((CH₃)₂CH), 18.45 und 18.43 ((CH₃)₂CSi), -3.55 (Si(CH₃)₂).

IR (ATR, cm^"1) : = 3272 (w, N-H), 3060 (w, N-H), 2954 (m, C-H), 2864 (w, C- H), 1740 (s, C=O); 1685 (s, C=O), 1617 (s, C=C), 1586 (s), 1490 (s), 1444 (m), 1374 (s), 1334 (s), 1280 (s, C-O), 1214 (s), 1186 (s), 1167 (s), 1109 (m), 1059 (s), 1032 (m), 1002 (s), 931 (w), 907 (m), 873 (m), 830 (s), 779 (m), 757 (m), 739 (m), 699 (s), 643 (m).

Darstellung von (-)-(3S, 5R)-DϊphenyI-carbaminsäure 2 '-acetyl- amino-9 '-{4-[dϊmethyl-(l,l 2-trimethyl-propyl)-silanyloxy]-3-formyl- cyclopent-2-enyl}-9A -purin- 6 '-yl ester (95e)

Die Verbindung (-)-95e wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als hellgelbe Flüssigkeit erhalten (877 mg, 67% Ausbeute).

[ä]_D ²⁰ = -7.0 (c 0.60, CHCI3). [ä]₅₄₆ ²⁰ = -7.4, [a]₄₀₅ ²⁰ = +27.5, [ä]₃₆₅ ²⁰ = + 112.6.

Darstellung von (+)-(3R, 5S)-3-(5 ^' -Fluor-2 ' 4 ' -dιoxo-3 ',4 ' -dihydro-

2- -pyrimidϊn-l '-vl)-5-(£^_ert--3utyl-diphenyI-siIanyI-oxvmethyl)- cvclopent-l-encarbaldeh d (155a)

Die Verbindung (+)-155a wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als klare Flüssigkeit erhalten (29 mg, 59% Ausbeute).

TLC: R_f = 0.49 in EtOAc/CyHex = 4+1.

[ä]_D ²⁰ = +63.0 (c 0.56, CHCI3); [ä]₅₄₆ ²⁰ = +76.5, [ä]₄₀₅ ²⁰ = +178.6, [ä]₃₆₅ ²⁰

= +250.4. ^X NMR (250 MHz, CDCI₃) : δ - 9.88 (s, IH, HC=O); 9.67 (bs, IH, NH); 7.56 (d, J = 5.9, 4H, Ph); 7.45-7.31 (m, 6H, Ph) ; 7.29 (d, J = 5.5, IH, H-6 ' ); 6.61 (dd, = J₂ = 2.1, IH, H-2); 5.86 (dd, = J₂ = 7.7, IH, H-3); 4.23 (dd, = 10.3, J₂ = 4.1, IH, SiOCHa); 3.74 (dd, = 10.3, J₂ = 2.7, IH, SiOCHb); 3.19 (m, IH, H-5); 2.76 (ddd, = 13.9, J₂ = J₃ = 9.0, IH, H-4a); 1.85 (ddd, = 13.9, J₂ = J₃ = 7.7, l^'H, H-4b); 1.02 (s, 9H, SiCH₃).

¹³C NMR (63 MHz, CDCI₃) : δ = 188.6 (CH=O), 156.8. (d, J_C,_F = 27, C4 '), 150.6 (C2 ' ), 149.5 (Cl), 146.8 (C2), 140.9 (d, J_C/F = 241, C5 ' ), 135.6 und 135.4 und 133.1 und 132.8 und 129.9 und 127.78 und 127,76 (all of Ph), 124.8 (d, J_C,_F = 33, C6 ' ), 62.9 (CH₂OSi), 59.8 (C3), 44.3 (C5), 33.3 (C4), 26.9 ((CH₃)₃CSi), 19.3 (Me₂CSi).

IR (ATR, cm^"1) : = 3181 + 3166 (w, N-H), 3065 (m, N-H), 2952 + 2927 (m, C-H), 2883 (w, CH), 2853 (m, CH), 1714 (s, C=O), 1683 (s, C=O), 1587 (w), 1468 (m), 1425 (m), 1382 (m), 1341 (m), 1273 (m), 1243 (s, C-O), 1186 (m), 1153 (m), 1107 (s), 1057 (m), 1015 (w), 995 (w), 984 (w), 935 (w), 888 (m), 851 (w), 821 (m), 786 (m), 742 (m), 702 (s).

MS (EI, 70 eV) : m/z (%) : 1055 (2), 1039 (3), 1023 [2M + K]⁺ (2), 1007 [2M + Na]⁺ (1), 547 (100), 515 [M+Na]⁺ (14), 493 [M + H]⁺ (2), 429 (21), 415 (11), 285 (5), 251 (6), 219 (2), 167 (4), 121 (5).

Darstellung von (+)-(3K, 5S)-3-(5 '-Brom-2 ',4 '-dioxo-3 ',4'-dihydro-

2H-pyrimϊdin-l '-yl)-5-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxymethyl)- cyclopent-1-encarbaldehyd (155b)

Die Verbindung (+)-155b wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als klare Flüssigkeit erhalten (55 mg, 50% Ausbeute), (76% Ausbeute als racemisches Gemisch).

m.p. = 121-123°C (EtOAc/CyHex).

TLC: R_f = 0.53 in EtOAc/CyHex = 4+1.

[ä]_D ²⁰ = +101.4 (c 0.31, CHCI₃), [ä]₅₄₆ ²⁰ = +122.4, [ä] ₀₅ ²⁰ = +311.5,

[ä]₃₆₅ ²⁰ = +472.4, [ä]₃₃₄ ²⁰ = +518.2. ^XH NMR (250 MHz, CDCI₃): δ = 9.90 (s, IH, HC=O); 8.50 (bs, IH, NH); 7.59 - 7.32 (m, 10H, Ph), 7.46 (s, IH, H-6 ^' ); 6.62 (dd, J₁ = J₂ = 2.1, IH, H-2); 5.81 (dddd, = J₂ = 2.5, J₃ = = 8.4, IH, H-3); 4.20 (dd, = 10.3, J₂ = 4.4, IH, SiOCHa); 3.74 (dd, J₁ = 10.3, J₂ = 2.6, IH, SiOCHb); 3.18 (m, IH, H-5); 2.74 (ddd, = 13.4, J₂ = J₃ = 8.7, IH, H-4a); 1.85 (ddd, J₁ = 13.6, J₂ = J₃ =8.2, IH, H-4b); 1.03 (s, 9H, S CH₃).

¹³C NMR (63 MHz, CDCI₃) : δ = 188.8 (CH=O), 159.3 (C4 ^' ), 150.40 und 150.35 (Cl und C2 ' ), 147.1 (C2), 139.9 (C6 ^' ), 135.5 und 135.3 und 133.0 und 132.8 und 129.8 und 129.4 und 127.7 und 127.6 (alle von Ph), 97.8 (C5 ' ), 62.5 (CH₂OSi), 60.1 (C3), 44.3 (C5), 34.0 (C4), 26.9 ((CH₃)₃CSi), 19.3 (Me₂CSi).

IR (ATR, cm^"1) : = 3177 und 3067 und 3048 (w, N-H), 2953 und 2928 (m, C- H), 2888 (m, CH), 2854 (w, CH), 1704 (s, C=O), 1683 (s, C=O), 1619 (m, C=C), 1588 (w), 1470 (m), 1443 (m), 1426 (m), 1389 (w), 1362 (m), 1337 (w), 1276 (m), 1261 (m), 1242 (m, C-O), 1209 (w), 1189 (w), 1151 (w), 1110 (s),^' 1060 (m), 1037 (m), 1018 (w), 997 (m), 983 (m), 940 (w), 909 (w), 841 (m), 821 (m), 741 (m), 701 (m).

Darstellung von (+)-(3 ?, 5S)-.V~[l-[4-( -rer£-butyl-diphenyl- silanyloxymethyl)-3-formyl-cyclopent-2-enyl]-2 ^' -oxo-l ^',2 ^'-dihydro- pyrimidin-4 ' -yl>-benzamid (155c)

Die Verbindung (+)-155c wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als blassgelbe Flüssigkeit erhalten (52 mg, 57% Ausbeute).

m.p. = 104-108°C (EtOAc/CyHex).

TLC: R_f = 0.25 in EtOAc/CyHex = 4+1.

[ä]_D ²⁰ = +45.1 (c θ.32, CHCI₃), [ä]₅₄₆ ²⁰ = +52.6, [ä3₄₀₅ ²⁰ = +42.2.

^X NMR (250 MHz, CDCI₃) : δ = 9.89 (s, IH, HC=O); 7.88 (d, J = 7.2, 2H, H-

6 ^' + lH-Ph); 7.63 (d, J = 7.4, IH, H-5 ^' ); 7.60-7.33 (m, 14H, Ph); 6.66 (s,

IH, H-2); 6.07 (m, IH, H-3); 4.28 (dd, = 10.3, J₂ = 3.9, IH, SiOCHa);

3.74 (dd, = 10.1, J₂ = 2.7, 1Η, SiOCHb); 3.24 (m, 1Η, Η-5) ; 2.92 (ddd, = 14.2, J₂ = J₃ = 9.3, IH, H-4a); 1.90 (ddd, = 14.2, J₂ = J₃ = 7.1, IH, H-4b);

1.04 (s, 9H, SiCH₃).

¹³C NMR (63 MHz, CDCI₃) : δ = 188.8 (CH=O), 161.9 (NHC=O), 150.4 (C2 ');

147.7 (C6 ' ) 145.7 (C2), 135.6 und 135.4 und 135.2 und 133.3 und 133.2 und

132.8 und 130.3 und 130.0 und 129.1 und 128.0 und 127.8 und 127.6 (alle von Ph), 97.8 (C5 ' ), 63.2 (CH₂OSi), 60.8 (C3), 44.5 (C5), 34.4 (C4), 27.0 (SiC(CH₃)₃), 19.4 (SiC(CH₃) ).

Darstellung von (+)-(3/?, 5S)-Diphenyl-carbamϊnsäure 2 '- acetylamino-9 '-[4-(terf-butyl-diphenyl-silanyloxymethyl)-3-forrηyl- cyclopent-2-enyl]-9H-purin-6 '-yI ester (155d)

Die Verbindung (+)-155d wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als klare Flüssigkeit erhalten (112 mg, 37% Ausbeute).

TLC: R_f = 0.41 in EtOAc/CyHex = 4+1.

[ä]_D ²⁰ = +12.1 (c θ.75, CHCI₃), [ä]₅₄₆ ²⁰ = +13.7. H NMR (250 MHz, CDCI₃) : δ = 9.84 (s, IH, HC=O); 8.46 (s, IH, NH); 7.92

(s, 1Η, 8 ^' Η); 7.99 (s, 1Η, NH); 7.56-7.18 (m, 20Η, 4 x Ph); 6.76 (s, IH, H-

2); 5.74 (m, IH, H-3); 4.05 (dd, = 10.3, J₂ = 6.0, IH, SiOCHa); 3.85 (dd, = 10.1, = 3.2, 1Η, SiOCHb); 3.25 (m, 1Η, Η-5); 2.85 (ddd, = 13.7, J₂

= J₃ = 8.5, IH, H-4a); 2.43 (s, 3H, CH₃CO); 2.06 (ddd, = 13.2, J₂ = J₃ =

5.8, 1Η, Η-4b); 1.00 (s, 9H, SiCH₃).

¹³C NMR (63 MΗz, CDCI₃): δ = 188.9 (CΗ=O), 170.5 (CH₃C=O), 156.2 (C4'),

154.6 und 152.1 und 150.3 (C2' + C6' + Ph₂NC=O), 149.4 (Cl), 146.7 (C2),

141.75 (C8'), 141.64 und 135.5 und 135.3 und 133.1 und 132.9 und 129.75 und 129.772 und 129.1 und 127.65 und 127.60 und 126.9 (br) (alle von

4xPh), 120.6 (C5'), 63.2 (CH₂OSi), 58.2 (C3), 44.7 (C5), 35.3 (C4), 26.9

(SiC(CH₃)₃), 25.0 (CH₃C=O), 19.2 (SiC(CH₃)₃).

IR (ATR, cm^"1): v = 3217 (w, N-H), 3064 (w, N-H), 2929 (w, C-H), 2854 (w,

C-H), 1741 (s, NC=O); 1684 (s, CH=O), 1617 (s, C=C), 1586 (m), 1490 (m),

1450 (w), 1425 (w), 1372 (m), 1333 (m), 1281 (s), 1213 (s), 1185 (s), 1167 (s), 1108 (m), 1059 (m), 1001 (m), 931 (w), 907 (w), 822 (w), 785 (w), 741

(m), 700 (s), 664 (w).

MS (ESI, 70 eV) : m/z (%) = 807 (11), 806 (29), 805 (51), 775 (10), 774

(27), 773 ([M+Na]⁺, 47), 679 (3), 594 (3), 562 (5), 519 (5), 443 (2), 413

(5), 412 (23), 411 (100), 369 (2), 196 (17), 168 (11).

HRMS (ESI) C₄₃H₄₂N₆NaO₅Si [M+Na]⁺ : calcd 773.288, found 773.288.

Allgemeine Vorschrift zur Reduktion der Aldehyde (95) und (155)

(+)-95 (R = ThxMe₂Si) (-)-113 (R = ThxMe₂Si)

(+)-155 (R = .-BuPh₂Si) (-)-159 (R = .-BuPh₂Si)

Zu NaBH₄ (76 mg, 2 mmol, 10 äquiv.) wurde eine Mischung von MeOH (6 ml) und CH₂CI₂ (12 m!) gegeben und über 3 min. bei RT gerührt, bevor die Mischung auf -78 °C abgekühlt wurde (Trockeneis-Aceton-Bad). Eine Lsg. von (+)-95 oder (+)-155 (200 μmol) in CH₂CI₂ (2 ml) wurde tropfenweise zugeführt. Nachdem die Reaktionsmischung 1 h bei -78 °C gerührt worden war, wurden 5 ml Aceton zugegeben und die Mischung langsam auf RT erwärmt, wobei noch 30 min lang bei RT gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine mit Kieselgel beladene Säule gegeben und mit EtOAc extrahiert. Anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei als Rückstand in hohem Reinheitsgrad gemäß ^XH NMR und TLC der Allylalkohol 113 oder (-)-159 entstand. Darstellung von (-)-(l 'Λ, 4 'S)-l-{4 '-[Dimethyl-(l,l_/2-trimethyl- propyl)-silanyloxymethyl]-3 ' -hydroxymethyl- cycIopent-2 '-enyl}-lH-pyrimidin-2,4-dion (113a)

Die Verbindung (-)-113a wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als klare Flüssigkeit erhalten (59 mg, 78% Ausbeute).

m.p. = 60-62°C (EtOAc/CyHex).

TLC: R_f = 0.17 in EtOAc/CyHex = 4+1.

[ä]_D ²⁰ = -84.6 (c 0.33, CHCI₃), [ä]₅₄₆ ²⁰ = -101.3.

*H NM (250 MHz, CDCI₃): δ = 9.00 (bs, IH, NH); 7.34 (d, J = 8.0, 1Η, Η-6);

5.67 (dd, = 8.0, J₂ = 2.2, H-5); 5.62 (ddd, = 8.5, J₂ = J₃ = 1.9, IH, H-l ' );

5.52 (s, IH, H-2 ^'); 4.26 (s, 2H, CH₂OH); 3.79 (dd, J_x = 10.5, J₂ = 3.6, IH,

SiOCHa); 3.52 (dd, = 10.5, J₂ = 6.1, .1Η, SiOCHb); 2.86 (m, 1Η, Η-4 ');

2.71 (ddd, = 13.5, J₂ = J₃ = 8.5, IH, H-5 ^'a); 1.59 (septet, J = 6.8, 2H, OH

+ Me₂CH); 1.39 (ddd, = 13.5, J₂ = J₃ = 6.9, 1Η, Η-5 'b); 0.85 (d, J = 6.8,

6H, (CH₃)₂CH); 0.83 (s, 6H, C(CH₃)₂); 0.10 + 0.09 (2 x s,^' 6Η, CH₃Si).

¹³C NMR (63 MΗz, CDCI₃): δ = 163.3 (C4), 152.7 (C3^'), 151.0 (C2), 141.2

(C6), 124.7 (C2'), 102.4 (C5), 64.1 (CΗ₂OSi), 60.5 (CH₂OH), 59.6 (Cl'),

46.9 (C4^'), 34.1 (C5'), 34.0 (Me₂CH), 25.3 (Me₂CSi), 20.3 und 20.2

((CH₃)₂CH), 18.5 und 18.4 ((CH₃)₂CSi), -3.49 und -3.51 (CH₃Si).

IR (ATR, cm^"1): v = 3406 (w, O-H), 3178 (w, N-H), 3043 (m, N-H), 2951 (m,

C-H), 2862 (m, CH), 1753 (w), 1693 (s, C=O), 1697 (s, C=O), 1666 (s, C=N),

1651 (m, C=C), 1461 (s), 1416 (m), 1377 (m), 1275 (m), 1248 (s, C-O),

1174 (m), 1112 (m), 1060 (m), 1039 (m), 994 (m), 934 (w), 871 (m), 828

(s), 804 (m), 775 (s), 719 (m), 694 (m), 666 (m).

MS (EI, 70 eV): m/z (%): 333 (6), 295 [M-85]⁺ (10), 278 (14), 277 (38), 247

(3), 199 (7), 183 (18), 169 (8), 129 (4), 117 (8), 105 (23), 91 (100), 77

(10), 75 (14).

HRMS (ESI) [M + Na]⁺ Cι₉H₃₂N₂NaO₄Si: calcd 403.203, found: 403.204. Darstellung von (+)-(l 'S, 4 '/?)-l-{4 ^Dimethyl-(l,l,2-trimethyl- propyl)-silanyloxymethyI]-3 '-hydroxymethyl-cyclopent-2 '-enyl}-lf/- pyrimidin-2,4-dion (113a)

Die Verbindung (+)-113a wurde gemäß der allgemeinen Versuchs Vorschrift als klare Flüssigkeit erhalten (72 mg, 95% Ausbeute).

[ä]_D ²⁰ = +61 (c 0.26, CHCI₃), [ä]₅₄₆ ²⁰ = +76, [ä]₄₀₅ ²⁰ = +199, [ä]₃₆₅ ²⁰ = +309, [ä]₃₃₄ ²⁰ = +509.

Darstellung von (-)-(l 'Ä, 4 'S)-5-Fluor-l-{4 '-[dimethyI-(l,l,2- trimethyl-propyl)-silanyloxymethyl]-3 '-hydroxymethyl-cyclopent-2 '- enyI>-l//-pyπmidin-2,4-dion (113b)

Die Verbindung (-)-113b wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als farbloses Öl erhalten (48 mg, 99% Ausbeute).

m.p. = 165-167°C (EtOAc/Hex).

TLC: R_f = 0.40 in EtOAc/CyHex = 4+1.

[ä]_D ²⁰ = -77.0 (c 0.46, CHCI₃), [ä]₅₄₆ ²⁰ = -95.3, [ä]₄₀₅ ²⁰ = -252.8, [ä]₃₆₅ ²⁰ =

-404.4, [ä]₃₃₄ ²⁰ = - 702.2.

^XH NMR (250 MHz, CDCI₃): δ = 9.92 (bs, IH, NH); 7.42 (d, J_Η;F = 5.9, IH, H- 6); 5.62 (m, IH, H-l '); 5.53 (s, IH, H-2 '); 4.31 (d, J = 14.6, IH, CHaOH); 4.23 (d, J = 15.0, IH, CHbOH); 3.80 (dd, = 10.4, J₂ = 3.4, IH, SiOCHa); 3.53 (dd, = 10.4, J₂ = 5.2, 1Η, SiOCHb); 2.86 (m, 1Η, Η-4 '); 2.70 (ddd, = 13.6, J₂ = J₃ = 8.6, 1Η, Η-5 'a); 1.58 (septet, J = 6.8, IH, Me₂CH); 1.43 (ddd, = 13.7, J₂ = J₃ = 6.6, 1Η, Η-5 'b); 0.84 (d, J = 7.0, 6Η, (CH₃)₂CH); 0.82 (s, 6H, C(CH₃)₂); 0.10 + 0.08 (2 x s, 6Η, CH₃Si).

¹³C MMR (63 MΗz, CDCI₃): δ = 157.1 (d, J_C;F = 26, C4), 153.2 (C3 ^' ), 149.8 (C2), 140.6 (d, J_C,_F = 236, C6), 125.3 (d, J_C,_F = 32, C5), 124.2 (C2 ' ), 63.7 (CΗ₂OSi), 60.4 (CH₂OH), 60.1 (Cl '), 46.8 (C4 ^'), 34.0 (Me₂CH), 33.7 (C5 ^'), 25.3 (Me₂CSi), 20.3 und 20.1 ((CH₃)₂CH), 18.41 und 18.36 ((CH₃)₂CSi), -3.5 und -3.6 (CH₃Si). IR (ATR, cm^"1): v - 3416 (w, O-H), 3178 (w, N-H), 3056 (w, N-H), 2954 (m,

C-H), 2864 (m, CH), 1692 (s, C=O), 1659 (s, C=C), 1465 (m), 1389 (m),

1344 (w), 1273 (m), 1239 (s, C-O), 1151 (w), 1109 (m), 1088 (m), 1062

(m), 1036 (m), 994 (m), 938 (w), 885 (m), 830 (s), 779 (m), 707 (w).

MS (ESI, 70 eV) : m/z (%) : 835 [2M+K]⁺ (4), 819 [2M + Na]⁺ (4), 463 (25),

421 [M + Na]⁺ (100), 399 [M + H]⁺ (2), 286 (4), 269 (10).

HRMS (ESI) C₁₉H₃ιFN₂NaO₄Si [M + Na]⁺: calcd. 421.194, found : 421.194.

Darstellung von (+)-(! 'S, 4 'R)-5-Fluor-l~(4 '-[dimethyl-(l,l,2- trimethyl-propyl)-silanyloxymethyl]-3 '-hydroxymethyl-cyclopent-

2 "-enyl>-lH-pyrimidin-2>4-dion (113b)

Die Verbindung (+)-113b wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als gelbe Flüssigkeit erhalten (85 mg, 93% Ausbeute).

[ä]_D ²⁰ = +71.1 (c 0.68, CHCI₃), [ä]₅₄₆ ²⁰ = +88.3, [ä]₄₀₅ ²⁰ = +234.6, [ä]₃₃₄ ²⁰ = +649.1.

Darstellung von (-)-(l 'R, 4 'S)-l-{4 '-[Dimethyl-(l,l,2-trimethyl- propyl)-silanyloxymethyl]-3 ' -hydroxymethyl-cyclopent-2 '-enyl}—

5-methyl-li4^r-pyrimidin-2,4-dion (113c)

Die Verbindung (-)-113c wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als klare Flüssigkeit erhalten (69 mg, 88% Ausbeute).

m.p. = 108-109°C (EtOAc/CyHex).

TLC: R_f = 0.21 in EtOAc/CyHex = 4+1.

[ä]_D ²⁰ = -67.9 (c 0.50, CHCI3), [ä]₅₄₆ ²⁰ = -83.6, [ä3₄o₅ ²⁰ = -223.8, [ä3₃₆₅ ²⁰ =

-357.8, [aJ33 = -622.7. ^lH NMR (250 MHz, CDCI₃) : δ = 8.62 (bs, IH, NH); 7.05 (d, J = 1.2, 1Η, Η-6);

5.59 (dddd, = 7.8, J₂ = 7.6, J₃ = J₄ = 2.1, IH, H-l ' ); 5.53 (s, IH, H-2 ' );

4.27 (d, J = 5.8, 2H, CH₂OH); 3.77 (dd, 3₁ = 10.3, J₂ = 3.7, IH, SiOCHa); 3.52

(dd, = 10.3, J₂ = 6.3, 1Η, SiOCHb); 2.87 (m, 1Η, Η-4 ' ); 2.65 (ddd, = 13.3, J₂ = J₃ = 8.4, IH, H-5 'a); 1.88 (d, J = 1.2, 3H, CH₃); 1.67 (bs, 1Η, OΗ);

1.60 (septet, J = 6.9, 1Η, Me₂CH); 1.35 (ddd, = 13.6, J₂ = J₃ = 7.7, 1Η, Η-

5 'b); 0.86 (d, J = 6,9, 6Η, (CH₃)₂CH); 0.83 (s, 6H, C(CH₃)₂); 0.11 +

0.10 (2 x s, 6Η, CH₃Si).

¹³C NMR (63 MHz, CDCI₃): δ = 163.8 (C4), 152.3 (C3 '), 150.1 (C2), 136.6

(C6), 125.2 (C2 '), 110.1 (C5), 64.1 (CH₂OSi), 60.6 (CH₂OH), 59.4 (Cl '),

46.7 (C4 ' ), 34.2 (C5 '), 34.1 (Me₂CH), 25.2 (MezCSi), 20.2 ((CH₃)₂CH), 18.5

((CH₃)₂CSi), 12.4 (CH₃), -3.5 und -3.6 (CH₃Si).

IR (ATR, cm^"1): v = 3404 (w, O-H), 3173 (w, N- H), 3042 (w, N-H), 2953 (m,

C-H), 2863 (m, CH), 1681 (s, C=O), 1465 (m), 1387 (m), 1378 (m), 1359

(w), 1276 (m), 1249 (s), 1222 (m, C-O), 1149 (w), 1111 (m), 1088 (m),

1060 (m), 1044 (m), 1009 (m), 993 (m), 937 (w), 908 (w), 874 (m), 829 (s),

777 (m), 763 (m).

MS (EI, 70 eV): m/z (%): 380 (6), 310 (4), 293 (7), 290 (12), 276 (10), 217

(11), 216 (87), 186 (9), 183 (34), 178 (18), 168 (21), 112 (25), 105 (100),

91 (28), 89 (15), 77 (29), 75 (50), 73 (30).

HRMS (ESI) [M+Na]⁺ C₂₀H₃₄N₂NaO₄Si: calcd. 417.2186, found: 417.219.

Darstellung von (+)-(l 'S, 4 'R)-l-{4 '-[Dimethyl-(l,l,2-trimethyl- propyl)-silanyloxymethyl3-3 ' -hydroxymethyl-cyclopent-2 ' -enyI}-5- methyl-lH-pyrimidin-2,4-dion (113c)

Die Verbindung (+)-113c wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als klare Flüssigkeit erhalten (79 mg, 99% Ausbeute).

[ä3_D ²⁰ = +70 (c 0.16, CHCI₃), [ä ₅₄6²⁰ = +87, [ä3₄₀₅ ²⁰ = +223, [a ₃₆5 ⁰ =

Darstellung von (+)-(l 'S, 4 'Λ)-/V-(l-{4 '-[Dϊmethyl-(l,l,2-trimethyI- propyI)-silanyloxymethyl3-3-hydroxymethyI-cyclopent-

2 '-enyI}-2-oxo-l,2-dihydro-pyrimidin-4-yl)-benzamid (113d-l)

Die Verbindung (+)-113d-l wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als gelbes Öl erhalten (97 mg, 99% Ausbeute).

TLC: R_f = 0.55 in EtOAc/MeOH = 4+1.

[ä3_D ²⁰ = +65 (c θ.12, CHCI₃).

^X NMR (250 MHz, CDCI₃): δ = 7.89 (d, J = 6.3, IH, H-6); 7.79 (d, J = 6.0,

IH, H-5); 7.62-7.34 (m, 5H, Ph); 5.77 (m, IH, H-l '); 5.60 (s, IH, H-2 ');

4.30 (s, 2H, CH₂OH); 3.78 (dd, = 8.8, J₂ = 2.8, IH, SiOCHa); 3.51 (dd, =

8.8, J₂ = 5.0, 1Η, SiOCHb); 2.90 (m, 1Η, Η-4 ^'); 2.86 (ddd, = 10.5, J₂ = J₃ =

7.0, 1Η, Η-5 'a); 1.60 (septet, J = 6.8, IH, Me₂CH); 1.40 (ddd, = 9.3, J₂ = J₃

= 5.3, 1Η, Η-5 'b); 0.86 (d, J = 5.8, 6H, (CH₃)₂CH); 0.84 (s, 6H, C(CH₃)₂);

0.11 + 0.09 (2 x s, 6Η, CH₃Si);

¹³C NMR (63 MΗz, CDCI₃): δ = 161.9 (C4), 153.4 (C3 '), 145.7 (C6), 133.1 und 129.0 und 128.5 und 127.6 (all of Ph), 124.7 (C2 '), 85.1 (C5), 64.4

(CΗ₂OSi), 61.4 (CH₂OH), 60.6 (Cl '), 47.2 (C4 ' ), 35.1 (C5 '), 34.0 (Me₂CH),

25.3 (Me₂CSi), 20.29 und 20.19 ((CH₃)₂CH), 18.48 und 18.44 ((CH₃)₂CSi), -

3.5 (CH₃Si);

IR (ATR, cm^"1): = 3295 (bw, O-H), 3062 (w, N-H), 2954 (m, C-H), 2863 (m,

C-H), 1693 (m, C=O), 1649 (s, C=N), 1643 (s, C=C), 1620 (s, C=C), 1556

(m), 1485 (s), 1380 (s), 1300 (m), 1249 (s, C-O), 1190 (m), 1176 (m), 1109

(m), 1092 (m), 1028 (m), 1002 (m), 930 (w), 873 (w), 830 (m), 802 (m),

778 (m), 704 (m), 665 (m);

M (EI, 70 eV) : m/z (%) : 407 (6), 333 (3), 310 (10), 309 (57), 307 (18), 289

(5), 261 (13), 217 (7), 215 (9), 201 (10), 184 (13), 183 (100), 181 (16), 174

(10), 153 (4), 127 (28), 105 (36), 91 (91), 89 (25), 75 (61), 73 (33);

HRMS (EI) [M+Na]⁺ C₂₆H₃₇N₃NaO₄Si : calcd 506.245, found : 506.245.

Darstellung von (-)-(l 'Λ, 4 'S)-/V-(l-{4 '-[Dimethyl-(l,l,2-trimethyl- propyl)-silanyloxymethyl3-3-hydroxymethyl-cyclopent-2 '-enyl>-2- oxo-l,2-dihydro-pyrimϊdϊn-4-yl)-benzamid (113d-l)

Die Verbindung (-)-113d-l wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als Gemisch des geschützten und freien Alkohols erhalten, welches direkt in die folgende Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppe eingesetzt wurde.

Darstellung von (+)-(l 'R, 4 'S)-4-Amino-l-{4 '-[dimethyl-(l,l,2- tπmethyl-propyl)-silanyIoxymethyl3-3 ' -hydroxymethyl-cyclopent-2 ' - enyl>-lH-pyrimidin-2-on (113d)

Eine 2 M Lsg. von Ammoniak in MeOH (2 ml, 4 mmol, 40 equiv.) wurde zu einer Lsg. von (+)-113d-l (48 mg, 100 μmol) bei RT unter Argon-Atmosphäre gegeben und das Reaktionsgemisch über 16 h gerührt. Das Lösungsmittel und der Ammoniak wurde abgedampft und der Rückstand über Flash- Chromatographie (EtOAc/CyHex = 4+1? EtOAc/MeOH = 4+1) gereinigt. Die Verbindung (+)-113d wurde als gelbes Öl erhalten (36 mg, 95% Ausbeute).

TLC: R_f = 0.27 in EtOAc/MeOH = 4+1.

[ä3_D ²⁰ = +91.6 (c θ.31, MeOH), [ä3₅₄₆ ²⁰ = +112.1, [ä3₄₀₅ ²⁰ = +298.6,

[ä3₃₆₅ ²⁰ = +479.8.

^XH NMR (250 MHz, ⁴-MeOH): δ = 7.49 (d, J = 6.0, IH, H-6); 5.79 (d, J =

6.0, IH, H-5); 5.50 (bs, 2H, NH₂); 4.25 (d, 3 = 13.0, -lΗ,^' CHaOH); 4.10 (d, 3

= 13.0, IH, CHbOH); 3.71 (dd, = 8.8, 3₂ = 3.5, IH, SiOCHa); 3.51 (m, 1Η,

SiOCHb); 3.29 (s, 1Η, Η-2 '); 3.23 (m, IH, H-l ' ); 2.81 (m, IH, H-4 '); 2.64

(ddd, = 11.5, 3₂ = 3₃ = 7.3, IH, H-5 'a); 1.54 (septet, J = 5.5, IH, Me₂CH);

1.46 (ddd, = 11.5, J₂ = J₃ = 5.5, 1Η, Η-5 ^' b); 0.80 (d, J = 5.5, 6H,

(CH₃)₂CH); 0.78 (s, 6H, C(CH₃)₂); 0.03 + 0.01 (2 x s, 6Η, CH₃Si).

¹³C MMR (63 MΗz, d⁴-MeOΗ): δ = 167.3 (C4), 158.9 (C2), 154.1 (C3'), 143.8

(C6), 124.9 (C2'), 96.0 (C5), 64.4 (CH₂OSi), 62.2 (Cl'), 60.9 (CH₂OH), 48.0

(C4'), 35.9 (C5'), 35.4 (Me₂CH), 26.3 (Me₂CSi), 21.0 und 20.8 ((CH₃)₂CH),

19.05 und 18.98 ((CH₃)₂CSi), -3.3 (CH₃Si).

IR (ATR, cm^"1): = 3330 (bm, O-H), 3199 (m, N-H), 2954 (m, C-H), 2863 (m,

C-H), 1714 (w, C=O), 1640 (s, C=N), 1613 (s, C=C), 1578 (m, C=C), 1524 (m), 1487 (m), 1397 (m), 1357 (w), 1281 (m), 1250 (m, C-O), 1217 (w),

1185 (m), 1112 (m), 1085 (m), 1060 (m), 996 (m), 965 (w), 931 (w), 873

(w), 830 (m), 778 (m), 709 (m).

MS (ESI, 70 eV) : m/z (%) : 797 (3), 784 (4), 783 (14), 782 (18), 781 (36),

761 (3), 760 (7), 759 (10), 667 (2), 529 (3), 450 (3), 434 (6), 424 (5), 418

(4), 404 (7), 403 (27), 402 [M + Na]⁺ (100), 374 (2), 342 (2), 325 (2), 291

(2), 277 (2), 166 (4), 134 (39), 127 (7), 112 (43).

HRMS (ESI) C₁₉H₃₃N₃O₃NaSi [M+Na]⁺: calcd 402.219, found 402.218.

Darstellung von (-)-(l 'S, 4 'R)~4-Amino-l-{4 '-[dimethyl-(l,l,2- trimethyl-propyl)-silanyloxymethyl3-3 ' -hydroxymethyl-cyclopent-2 ' - enyl>-lJ¥-pyrimϊdin-2~one (113d)

Die Verbindung (-)-113d wurde gemäß der Versuchsvorschrift als , klare Flüssigkeit erhalten (59 mg, 85% Ausbeute), wobei sofort, wie oben beschrieben, das Rohprodukt der Reduktionsreaktion eingesetzt wurde. m.p. = 189-193°C (dec, EtOAc/Hex).

[ä3_D ²⁰ = -97.9 (c 0.33, MeOH), [ä3₅46 ⁰ = -120.6, [ä3₄o₅ ²⁰ = -325.6, [ä3₃₆₅ ²⁰

= -524.1, [ä3₃₃₄ ²⁰ = -912.5.

Darstellung von (-)-(i ' R, 4 'S)-2-Amino-9-{4 ' -[dimethyl-(l,l,2- trimethyl-propyl)-silanyloxymethyl3-3 ' -hydröxymethyl-cyclopent-2 ' - enyl>-l,9-dihydro-purin-6-on (113e)

(+)-95e (-)-113e Die Reduktionsreaktion erfolgte gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift, nur dass das Lösungsmittel nicht abgedampft . wurde sondern das Reaktionsgemisch sofort mit 2 M Ammoniak in MeOH (5 ml) über 16 h bei RT gerührt wurde. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (EtOAc/MeOH = 4+1) gereinigt, wobei 30 mg der Verbindung (-)-113e als klare Flüssigkeit verblieben (71% Ausbeute).

m.p. = 230°C (dec, EtOAc/CyHex).

TLC: R_f = 0.58 in EtOAc/MeOH = 4+1.

[ä3o²⁰ = -55.4 (c 0.31, MeOH), [a3₅₄₆ ²⁰ = -66.7, [ä3₄₀₅ ²⁰ = -148.2, [ä3₃₆₅ ²⁰

= -205.2. ^l NMR (250 MHz, d⁴-MeOH) : δ = 7.66 (s, IH, H-8); 5.80 (s, IH, H-2 ');

5.42 (m, IH, H-l '); 4.37 (d, 3 = 15.0, IH, CHaOH); 4.21 (d, 3 = 15.0, IH,

CHbOH); 3.77 (dd, 3_X = 10.3, J₂ = 4.9, IH, SiOCHa); 3.66 (dd, = 10.2, 3 =

4.4, 1Η, SiOCHb); 2.95 (m, 1Η, Η-4 '); 2.76 (ddd, J_t = 13.7, 3₂ = 3₃ = 8.5, 1Η,

Η-5 'a); 1.83 (ddd, = 13.6, 3₂ = 3₂ = 5.9, IH, H-5 ' b); 1.60 (septet, J = 6.9,

IH, Me₂CH); 0.87 (d, J = 6.9, 6Η, (CH₃)₂CH); 0.84 (s, 6H, C(CH₃)₂); 0.08 und

0.07 (2 x s, 6Η, CH₃Si).

¹³C NMR (63 MΗz, ⁴-MeOΗ): δ = 159.4 (C6), 155.2 (C2), 153.8 (C4), 152.7

(C3 ' ), 137.3 (C8), 128.8 (C5), 124.4 (C2 ^'), 64.8 (CH₂OSi), 60.9 (CH₂OH),

59.3 (Cl ^'), 48.6 (C4 ^'), 36.7 (C5 '), 35.5 (Me₂CH), 26.3 (Me₂CSi), 20.93 und

20.84 ((CH₃)₂CH), 19.00 und 18.96 ((CH₃)₂CSi), -3.4 ((CH₃)₂Si).

ΪR (ATR, cm^"1): v = 3364 (m, O-H), 3191 (m, N-H), 2954 (m, C-H), 2865

(m, C-H), 1686 (s, C=O). 1638 (s, C=N), 1608 (m, C=C), 1566 (m), 1534

(w), 1469 (w), 1407 (w), 1375 (m), 1314 (m), 1251 (m, C-O), 1223 (w),

1171 (m), 1083 (m), 830 (m), 777 (m), 696 (m).

MS (ESI, 70 eV): m/z (%): 883 (4), 864 (5), 863 (14), 862 (31), 861

[2M+Na]⁺ (55), 484 (3), 474 (6), 464 (4), 445 (2), 444 (9), 443 (29), 442

[M+Na]⁺ (100), 174 (8). HRMS (ESI) C₂oH₃₃N₅NaO₃Si [M+Na]⁺: calcd 442.225, found 442.225.

Darstellung von (+)-(l^'S, 4^'Λ)-2-Amino-9-{4^'-[dimethyl-(l,l,2- trimethyl-propyl)-silanyloxymethyl]-3^'-hydroxymethyl-cyclopent-2'- enyl}-l,9-dihydro-purin-6-on (113e)

Die Verbindung 113e wurde gemäß. der allgemeinen Versuchsvorschrift als klare Flüssigkeit erhalten (32 mg, 76 % Ausbeute).

[ä3_D ²° = +68.1 (c 0.42, MeOH).

Darstellung von (-)-(l^'/?, 4^'S)-5-Fluor-l-[4^'-(£er£-butyl-diphenyl- silanyloxymethyl)-3 ^'-hydroxymethyl-cyclopent-2 ^'-enyl3-lH- pyrimidϊn-2,4-dion (159a)

Die Verbindung (-)-159a wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als farbloses Öl erhalten (25 mg, 99% Ausbeute).

TLC: R_f = 0.43 in EtOAc/CyHex = 4+1.

[ä3_D ²⁰ = -42.1 (c 0.44, CHCI₃), [a s46²⁰ = -51.5, [ä3₄₀₅ ²⁰ = -142.1, [ä3₃6₅ ²° =

-234.6.

^lH NMR (250 MHz, CDCI₃): δ = 9.20 (bs, IH, NH); 7.64-7.58 (m, 4Η, Ph); 7.46-7.35 (m, 6H, Ph); 7.31 (d, J_H,_F = 5.9, IH, H-6); 5.56 (m, 2H, H-l ^' + H- 2 '); 4.35 (d, J = 14.7, IH, CHaOH); 4.25 (d, J = 14.8, IH, CHbOH); 3.73 (dd, = 10.5, J₂ = 4.4, IH, SiOCHa); 3.64 (dd, 3_t = 10.5, J₂ = 5.9, 1Η, SiOCHb); 2.88 (m, 1Η, Η-4^'); 2.63 (ddd, = 14.0, 3₂ = 3₃= 8.7, 1Η, Η-5^'a); 1.37 (ddd, = 14.0, = 3₃= 7.3, IH, H-5^'b); 1.06 (s, 9H, (CH₃)CSi). ¹³C MMR (63 MΗz, CDCI₃): δ= 153.6 (C3^'), 149.5 (C2), 135.54 und 135.48 und 132.6 und 130.11 und 130.08 und 128.0 (alle von Ph), 125.0 (d, J_C/F = 33, C6), 123.9 (C2^'), 65.1 (CΗ₂OSi), 60.7 (CH₂OH), 60.3 (Cl^'), 46.8 (C4'), 34.0 (C5^'), 26.9 (SiC(CH₃)₃), 19.2 (SiC(CH₃)₃).

IR (ATR, cm^"1): = 3399 (w, O-H), 3176 (w, N-H), 3065 (m, N-H), 2927 (m, C- H), 2890 (w, C-H), 2854 (m, C-H), 1696 (s, C=O), 1659 (s, C=N), 1469 (m), 1425 (m), 1388 (m), 1344 (w), 1273 (m), 1239 (s), 1187 (w), 1152 (w),

1109 (s), 1061 (m), 995 (w), 936 (w), 888 (w), 821 (m), 784 (m), 741 (m),

702 (s).

MS (EI, 70 eV): m/z (%): 439 (2), 438 (5), 437 [M-57(Bu)]⁺ (14), 359 (8),

329 (3), 311 (10), 307 (17), 277 (3), 251 (11), 230 (7), 229 (41), 201 (6),

200 (18), 199 (100), 197 (9), 183 (6), 181 (9), 169 (6), 167 (6), 139 (11),

135 (12), 105 (8), 91 (27), 77 (8).

HRMS (EI) C₂₃H₂₂FN₂O₄Si [M-57(Bu)]⁺: calcd 437.133, found: 437.133.

Darstellung von (+)-(! '/?, 4 ^'S)-5-Brom-l-[4 '-(ferf-butyl-diphenyI- sHanylo^methyI)-3 '-hydroxymethy!-cy opent-2 '-enyl]-l /- pyrϊmidϊn-2,4-dion (159b)

Die Verbindung (-)-159b wurde gemäß der. allgemeinen Versuchsvorschrift als farbloses Öl erhalten (56 mg, 99% Ausbeute).

TLC: R_f = 0.39 in EtOAc/CyHex = 4+1.

[ä3_D ²⁰ = +18.5 (c 0.52, CHCI₃), [ä3₅₄₆ ²⁰ = +21.7, [ä]₃₃₄ ²⁰ = -37.5.

^XH NMR (250 MHz, CDCI₃) : δ = 9.74 (s, IH, NH); 7.64 - .7.58 (m, 4Η, Ph); 7.52 (s, IH, H-6); 7.43-7.34 (m, 6H, Ph); 5.58 (d, 3 - 1.7, IH, H-2 ^'); 5.55 (dd, = J₂ = 8.2, IH, H-l ^' ); 4.37 (d, 3 = 14.6, IH, Cr/aOH); 4.27 (d, 3 = 14.7, IH, CHbOH); 3.71 (dd, =. 10.5, 3₂ = 4.6, IH, SiOCHa); 3.63 (dd, J₁ = 10.5, 3₂ = 6.0, 1Η, SiOCHb); 2.87 (m, 2Η, H-4 ' + OH); 2.61 (ddd, = 13.7, 3₂ = 3₃ = 8.2, IH, H-5 'a); 1.33 (ddd, = 13.6, J₂ = J₃ = 7.4, IH, H-5 ^' b); 1.06 (s, 9H, (CH₃)₃CSi).

¹³C NMR (63 MΗz, CDCI3): δ = 159.2 (C4), 153.6 (C3')_; 150.4 (C2), 140.3 (C6), 135.50 und 135.48 und 132.61 und 132.58 und 130.07 und 130.03 und 127.9 (all of Ph), 123.7 (C2'), 96.7 (C5), 65.0 (CΗ₂OSi), 61.0 (CH₂OH), 60.6 (Cl'), 46.8 (C4'), 34.5 (C5'), 26.9 ((CH₃)₃CSi), 19.2 ((CH₃)₃CSi). IR (ATR, cm^*1): v = 3425 (w, O-H), 3173 (w, N-H), 3065 (m, N-H), 3044 (w), 2927 (m, C-H), 2854 (m, C-H), 1691 (s, C=O), 1683 (s, C=O), 1615 (m, C=C), 1587 (w), 1469 (w), 1444 (m), 1426 (m), 1388 (w), 1375 (w), 1360 (w), 1331 (w), 1274 (m), 1238 (m), 1186 (w), 1150 (w), 1110 (s), 1086 (m),

1064 (m), 1036 (m), 1005 (w), 996 (w), 937 (w), 919 (w), 839 (w), 822 (m),

786 (w), 741 (m), 702 (s), 650 (w), 627 (w), 616 (m).

MS (ESI, 70 eV): m/z (%): 1225 (2), 1035 (5), 957 (8), 663 (2), 599 (3), 597

(4), 586 (2), 585 (9), 584 (29), 583 (100), 582 (30), 581 (92), 580 (14), 579

(46), 578 (12), 577 [M+Na]⁺ (42), 533 (4), 517 (4), 511 (6), 504 (3), 503

(9), 502 (23), 501 (67), 463 (2), 421 (7), 389 (2), 388 (5), 387 (15), 365

(2), 287 (3), 233 (2), 169 (2), 147 (6).

HRMS (ESI) C₂₇H₃ιBrN₂NaO₄Si [M+Na]⁺: calcd 577.113, found: 577.114.

Darstellung von (-)-(l 'R, 4 S)-l¥--[l-[4 '-(rert-butyl-diphenyl- siIanyloxymethyl)-3 '-hydroxymethyl-cyclopent-2 '-enyI]-2-oxo-l,2- dϊhydro-pyrimidin-4-yl}-benzamid (159c-l)

Die Verbindung (-)-159c-l wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift als hellgelbe Flüssigkeit erhalten (23 mg, 79% Ausbeute).

m.p. = 190-193°C (EtOAc/CyHex).

TLC: R_f = 0.54 in EtOAc/MeOH = 4+1.

[ä]_D ²⁰ = -25.4 (c 1.05, CHCI₃), [ä]₅₄₆ ²⁰ = -33.2, [ä]₄₀₅ ²⁰ = -153.2.

*H NMR (250 MHz, CDCI₃) : δ = 7.90 (d, 3 = 7.5, 2H, H-6_.+ H-Ph); 7.73 (d, 3

= 7.4, IH, H-5); 7.59-7.34 (m, 14H, Ph); 5.71 (m, IH, H-l ' ); 5.63 (s, IH, H-

2 '); 4.39 (d, 3 = 15.5, IH, CH₂OH); 4.29 (d, 3 = 15.5, IH, CH₂OH); 3.73 (dd, = 10.6, J₂ = 4.0, IH, SiOCH₂); 3.58 (dd, = 10.6, 3₂ = 6.3, IH, SiOCH₂);

2.92 (m, 1Η, Η-4 ^'); 2.78 (ddd, 3₁ = 13.6, 3₂ = 3₃ = 8.1, 1Η, Η-5 'a); 1.34 (m,

IH, H-5 ^' b); 1.05 (s, 9H, Si(CH₃)₃).

¹³C NMR (63 MΗz, CDCI₃) : δ = 161.8 (C4), 158.9 (PhC=O), 153.4 (C3 ^'),

145.5 (C6), 135.52 und 135.46 und 133.1 und 132.7 und 132.6 und 130.09 und 130.05 und 129.0 und 127.9 und 127.6 (alle von Ph), 124.4 (C2 '), 65.4

(CΗ₂OSi), 61.5 (Cl ' ), 60.8 (CH₂OH), 47.0 (C4 '), 35.0 (C5 ^'), 26.9

(SiC(CH₃)₃), 19.2 (SiC(CH₃)₃). IR (ATR, cm^"1): v = 3309 (bw, O-H), 3067 (w, N-H), 2955 (m, C-H), 2928 (m, C-H), 2855 (m, C-H), 1696 (m, C=O), 1643 (s, C=N), 1620 (s, C=C), 1556 (m), 1485 (s), 1445 (m), 1426 (m), 1382 (s), 1306 (s), 1253 (s), 1189 (w), 1110 (s), 1027 (w), 1003 (m), 933 (w), 893 (w), 822 (m), 788 (m), 741 (m), 701 (s), 677 (m), 613 (m).

Darstellung von (-)-(l 'Ä, 4 'S)- 4-Amino-l-[4 '-(£ert-butyl-dϊphenyl- silanyloxymethyl)-3 '-hydroxymethyl-cyclopent-2 '-enyI]-lH- pyrimidin-2-on (159c)

Die Verbindung (-)-159c wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift für die Schutzgruppenabspaltung als klare Flüssigkeit erhalten (16 mg, 96% Ausbeute).

m.p. = 198-201°C (dec, EtOAc/CyHex).

TLC: R_f = 0.33 in EtOAc/MeOH = 4+1.

[ä]_D ²⁰ = -54.5 (c 0.31, MeOH), [ä]₅₄₆ ²⁰ = -67.6, [ä]₄₀₅ ²⁰ = -187.3, [ä]₃₆₅ ²⁰

= -310.1.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃) : δ - 7.60-7.56 (m, 4H, Ph-H); 7.42-7.33 (m, 7H,

H-6 + Ph-H); 5.61-5.48 (m,^" 3H, H-l ' + H-2 ' + H-5); 4.34 (d, J = 14.6, IH,

CHaOH); 4.24 (d, J = 14.6, IH, CHbOH); 3.74-3.52 (m, 4H, SiOCH₂ + NH₂);

2.84 (m, 1Η, Η-4 '); 2.64 (m, 1Η, Η-5 'a); 1.28 (m, IH, H-5 'b); 1.03 (s, 9H,

Si(CH₃)₃).

¹³C HMR (63 MΗz, CDC1₃) : δ = 153.4 (C3 ' ), 142.8 (C6), 135.53 und 135.48 und 132.9 und 132.6 und 130.06 und 129.94 und 127.89 und 127.83 (all of

Ph), 125.1 (C2 ' ), 94.6 (C5), 65.5 (CΗ₂OSi), 61.7 (Cl '), 60.8 (CH₂OH), 46.9

(C4 ^'), 34.8 (C5 ^'), 26.9 (SiC(CH₃)₃). 19.2 (SiC(CH₃)₃).

ΪR (ATR, cm^"1): v = 3338 (bs, O-H + N-H), 2953 (m, C-H), 2928 (m, C-H),

2854 (w/ C-H), 1714 (w, C=O), 1640 (s, C=N), 1527 (m), 1486 (s), 1425

(m), 1398 (m), 1358 (m), 1280 (m), 1218 (w), 1184 (w), 1110 (m), 1083

(m), 1061 (m), 1005 (m), 996 (m), 821 (m), 778 (s), 738 (s). MS (ESI, 70 eV) : m/z (%): 1166 (3), 973 [2M+Na]⁺ (14), 951 [2M + H]⁺ (3), 606 (6), 546 (2), 530 (4), 520 (4), 514 [M + K]⁺ (3), 500 (10), 499 (31), 498 [M+Na]⁺ (100), 485 (8), 387 (8), 134 (25), 112 (27). HRMS (ESI) [M+Na]⁺ C₂₇H₃₃N₃NaO_.3Si: calcd 498.219, found : 498.219.

Darstellung von (-)-(l ' R, 4 'S)- 2-amino-9-[4 '-(£er£-butyl-diphenyl- silanyloxymethyl)-3 '-hydroxymethyl-cyclopent-2 ' -enyl]-l,9-dihydro- purin-6-one (159d)

Die Verbindung (-)-159d wurde gemäß der allgemeinen Versuchsvorschrift für die one pot-Reaktion mit ThxMe₂Si-Guanin als klare Flüssigkeit erhalten (26 mg, 99% Ausbeute).

m.p. > 260°C (dec, EtOAc/CyHex).

TLC: R_f = 0.50 in EtOAc/MeOH = 4+1.

[ä]_D ²⁰ = -34.8 (c θ.72, MeOH), [ä]₅₄₆ ²⁰ = -40.6.

^XH NMR (250 MHz, d⁴-MeOH) : δ = 7.60-7.32 (m, 11H, Ph+H-8); 5.84 (s, IH,

H-2 ' ); 5.39 (m, IH, H-l ^' ); 4.37 (d, J = 15.6, IH, CHaOH); 4.19 (d, J = 15.7,

IH, CHbOH); 3.79 (dd, = 10.3, 3₂ = 4.9, IH, SiOCHa); 3.69 (dd, 3_X = 10.3,

J₂ = 5.7, 1Η, SiOCHb); 2.99 (m, 1Η, Η-4 '); 2.72 (ddd, = 13.7, J₂ = J₃ = 8.5,

1Η, Η-5 ' a); 1.81 (ddd, = 13.3, J₂ = J₂ = 6.2, IH, H-5 ' b); 1.02 (s, 9H,

Si(CH₃)₃).

¹³C NMR (63 MΗz, d⁴-MeOΗ) : = 155.2 und 153.7 und 152.7 (C2+C4+C6),

152.0 (C3 ' ), 137.1 (C8), 136.68 und 136.64 und 134.50 und 134.42 und

131.00 und 130.96 (all of Ph), 124.4 (C2 ' ), 117. 9 (C5), 66.2 (CH₂OSi), 61.0

(CH₂OH), 59.9 (Cl ^'), 48.5 (C4 '), 36.7 (C5 ^' ), 27.4 (SiC(CH₃)₃), 20.1

(SiC(CH₃)₃).

IR (ATR, cm^"1): v = 3350 (m, O-H), 3317 und 3191 (m, N-H), 2934 (m, C-H),

2891 (w, C-H), 2855 (m, C-H), 1683 (s, C=O), 1603 (m, C=C), 1531 (m),

1473 (w), 1370 (m), 1223 (w), 1172 (w), 1108 (m), 1072 (m), 822 (m), 780

(m), 739 (m), 701 (s), 631 (m).^'

MS (ESI, 70 eV): m/z (%): 747 (12), 725 (7), 389 (10), 339 (100), 279 (4),

247 (7). (3/?S,5SK)-3-(5^'-Brom-2',4'-dioxo-3^',4^'-dihydro-2H-pyrimidin-l yl)-5-hydroxymethyl-cyclopent-l-encarbaldehyd (rac-x2).

Eine Lösung von rec-xl (650 mg, 1.83 mmol) und PPTS (138 mg, 0.55 m ol) in nassem Aceton (30 ml) wurde für 3 h zum Rückfiuss erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, das Reaktionsgemisch in CH₂CI₂ aufgenommen und Silica (3 g) zugegeben. Das Lösungsmittel wurde wiederum im Vakuum entfernt und der Rückstand direkt einer Flashchromatographie

(EtOAc) unterworfen. Es wurde rac-x2 als weißer Feststoff erhalten (510 mg,

88%).

DC: R_f= 0.42 in EtOAc;

^XH-NMR (DMSO): δ = 9.83 (s, IH, HC=O), 8.07 (s, IH, H_Nb), 6,91 (m, IH, H-

2), 5.62 (m, IH, H-3), 4.85 (dd, IH, HOCH_a), 3.78 (dd, IH, HOCÜ), 3.05 (m,

IH, H-5), 2.65 (m, IH, H-4_a), 1.73 (m, IH, H-4_b)

(3^S,5S^)-3-(5^"-S3rom-2%4^'-diθ2co-3^',4 -dihydro-2H-pyrimidin-l^'- ^' yl)-5-( e an lo v~^mε*"yl) -cyclopent-1-encarbaldehyd (rac-x3).

rac-x2 (510 mg, 1.62 mmol) wurde in trockenem DMF (10 ml) unter Argon vorgelegt und bei RT mit NaH versetzt (71 mg, 1.78 mmol; 60 % Suspension in Hexan). Nachdem 1 h bei RT gerührt wurde, wurde das Reaktionsgemisch mit Geranylbromid (1.06 g, 4.86 mmol) versetzt und weitere 16 h bei RT gerührt. Es wurde H₂O zugegeben (40 ml) und mit EtOAc extrahiert (5 x 50 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit NaCI (5 x 50 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand einer Flashchromatographie unterworfen. rac-x3 (433 mg, 59%) wurde als dunkel-gelbes Öl erhalten. DC: R_f= 0.14 in CyHex/EtOAc =2 + 1;

^XH- MR (250 MHz, CDCI₃,) : δ = 9.88 (s, IH, HC=O), 7.83 (s, IH, H_Nb), 6,69 (m, IH, H-2), 5.88 (m, IH, H-3), 5.20 (t, IH, H_Ger), 5.02 (t, IH, H_Ger), 4.56 (d, IH, H_Ger), 4.08 (dd, IH, _GerOCH_a), 3.64 (dd, IH, _GerOCH_b), 3.20 (m, IH, H-5), 2.85 (m, IH, H-4_a), 2.15-1.90 (m, 5H, H_Ger and H-4_b), 1.80-1.55 (m, 9H, H_Ger)

(l ^' ?S,4 'S/?)-5-Brom-l-[4 '-(geranyloxy-methyl)-3 '-hydroxynnethyl- cyclopent-2 '-enyl]-lH-pyrimidin-2,4-dion (rac-x4) (AL-451)

NaBH₄ (226 mg, 5.97mmol) wurde in einem MeOH/CH₂CI₂-Gemisch (12 ml + 24 ml) gelöst und auf -78°C gekühlt. rac-x3 (270 mg, 0.60 mmol) wurde in CH₂CI₂ (12 ml) gelöst und zugegeben. Nachdem 1 h bei RT gerührt wurde, wurde das Reaktionsgemisch mit Aceton (10 ml) versetzt und auf RT erwärmt und es wurde erneut 1 h gerührt. Die Lösung wurde über eine Fritte mit Silica abfiltriert, mit CH₂CI₂ (50 ml) nachgespült und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Flashchromatographie (EtOAc) konnte rac-x4, als gelblicher Feststoff isoliert werden (217 mg, 80%).

DC: R_f= 0.40 in EtOAc;

^-NMR (250 MHz, CDCI₃,); δ = 7.77 (s, IH, H_N ), 5.65 (m, IH, H-l'), 5.60 (m, IH, H-2'), 5.20 (t, IH, H_Ger), 5.02 (t, IH, H_Ger), 4.56 (d, IH, H_Ger), 4.35 (d, IH, HOCH,), 4.30 (d, IH, HOCH_b), 3.90 (dd, IH, _GerOCH_a), 3.57 (dd, IH, _Ge_rOCH_b), 2.90 (m, IH, H-5), 2.77 (m, IH, H-4_a), 2.10-1.91 (m, 5H, H_Ger and H-4_b), 1.85-1.55 (m, 9H, H_Ger); ¹³C-NMR (63 MHz, CDCl3) : δ = 159.0 (C4), 152.1 (C3'), 150.8 (C2), 141.1 (C_Ger), 139.3 (C6), 131.6 (C_Ger), 126.3 (C_Ger), 123.9 (C2'), H7.4 (C_Ger), 96.1 (C5), 63.6 (_GerOCH₂), 61.0 (CH₂OH), 60.5 (Cl'), 47.2 (C4'), 41.0 (C_Ger), 39.6 (C_Ger), 34.5 (C5'), 26.4 (C_Ger), 25.6 (C_Ger). 17.7 (C_Ger), 16.5 (C_Ger); FT-IR (ATR) : 3423 (s), 2912 (m), 1700 (s), 1645(s), 1443(s), 1382 (w), 1328 (w), 1234 (m), 1030 (m), 759 (m); MS (ESI) : 475 (100) [M + Na]⁺, 455 (73), 327 (17), 195 (2); HRMS (ESI) C₂₁H₂₉BrN₂O₄Na : ber. 475.1208, gef. 475.121.

Literatur:

Y. A. Hannun (1997), Apoptosis and the dilemma of cancer therapy, Biood 89, 1845-1853. j^*. A. Hickman (1996), Apoptosis and chemotherapy resistance, Eur. 3. Cancer 32A, 921-926.

M. Raisova, M. Bektas, T. Wieder, P. T. Daniel, 3. Ebene, C. E. Orfanos, C. C. Geilen (2000), Resistance to CD95/Fas-induced and ceramide-mediated apoptosis of human melanoma cells is caused by a defective mitochondrial cytochrome c release, FEBS Lett. 473, 27-32.

G. M. Cohen (1997), Caspases: the executioners of apoptosis, Biochem. J. 326, 1-16.

F. Eßmann, T. Wieder, A. Otto, E.-C. Müller, B. Dörken, P. T. Daniel (2000), The GDP dissociation inhibitor, D4-GDI (Rho-GDI 2), but not the homologous Rho-GDI 1, is cleaved by caspase-3 during drug-induced apoptosis, Biochem. J. 346, 777-783.

E. Heßler, H.-G. Schmalz, G. Dürner (1994), Chiral Butadiene-Fe(CO)₃ Complexes for Organic Synthesis. Reactions of (η⁴-2-Alkoxy-4-vinyl-2,5- dihydrofuran)-Fe(CO)₃ Derivatives, Tetrahedron Lett. 35, 4547-4550.

N. Rehnberg, G. Magnusson (1990), Chiral Aldehydes by Ring Contraction of Pento- und Hexapyranoside Epoxides, J. Org. Chem. 55, 5467 - 5476.

3. Velcicky, 3. Lex, H.-G. Schmalz (2002), An efficient approach to new carbocyclic nucleoside analogues, Org. Letters 4, 565 - 568.

T. Wieder, C. Perlitz, M. Wieprecht, R. T. C. Huang, C. C. Geilen, C. E. Orfanos (1995), Two new sphingomyelin analogues inhibit phosphatidylcholine biosynthesis by decreasing membranebound CTP: phosphocholine cytidylyltransferase levels in HaCaT cells, Biochem. J. 311, 873-879. T. Wieder, F. Eßmann, A. Prokop, K. Schmelz, K. Schulze-Osthoff, R. Beyaert, B. Dörken, P. T. Daniel (2001), Activation of caspase-8 in drug-induced apoptosis of B-lymphoid cells is independent of CD95/Fas receptor-ligand interaction and occurs downstream of caspase-3, Blood 97, 1378-1387.

A. Prokop, T. Wieder, P. T. Daniel, H.-G. Schmalz (2002), Substances for use in therapy of diseases that are caused by highly proliferative cells, PCT WO 02/080923 AI (17.10.2002)

Claims

Patentansprüche:

1. Verbindung der Strukturformel 1:

mit

X = O, S, CH₂, NR, keine Bindung

Y = Nucleobasen, bevorzugt Purine oder Pyrimidine sowie deren Derivate, besonders bevorzugt Adenin, Cytosin, Guanin, Uracil, Thymin, 5-Bromuracil; halogenierte Nucleobasen, Heterozyklen, Aminoalkyl, Aminoaryl oder sonstige zur Ausbildung von H-Brücken befähigte Reste,

Z = Alkyl (auch verzweigt und/oder partiell ungesättigt) Alkenyl-, Isoprenyl-, Geranyl-, Farnesyl-, GeranylGeranyl, sowie mindestens partiell hydrierte Derivate derselben, Fluoralkyl, Aryl, Fluoraryl, POORHDR², -(CH₂)_nOR ^' , mit R ^' = H, SiR , SiR^R³, Alkyl (auch verzweigt und/oder partiell ungesättigt); Fluoralkyl, Aryl, Fluoraryl, Acyl; ausgeprägt lipophile Reste, insbesondere Geranyl, Farnesyl, Fettsäureacyl oder isoprenoide Seitenketten, wobei R¹, R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt werden aus Alkyl (auch verzweigt und/oder partiell ungesättigt); Fluoralkyl, Aryl, Fluoraryl, Acyl, ausgeprägt lipophile Reste, insbesondere Geranyl, Farnesyl, Fettsäureacyl oder isoprenoide Seitenketten,

R = CH₂OH, CH₂SH, COOR ^' (mit R ^' = H, Alkyl, Aryl), CONR₂ ^' (mit R ^' = H, Alkyl, Aryl), CH₂NR'R" (mit R ^' , R" = H, Alkyl, Aryl, Acyl), CH=O, CH = NOR' (mit R ' = H, Alkyl, Aryl), R ≠ Z ist und, wenn R = CH₂OH ist und Z = t-Budiphenylsilyl dann Y ≠ Uracil ist, mit den Maßgaben, dass wenn die Verbindung in der cis-Konfiguration und als ' Racemat vorliegt, und X = CH₂ ist; und wenn R = CHO und Z = Thexyl(CH₃)₂SiO ist, dann Y nicht ausgewählt ist wie oben angegeben, sondern ausgewählt ist aus der Gruppe Purine und Pyrimidine sowie deren Derivate, halogenierte Nucleobasen, Aminoalkyl, Aminoaryl, ausgenommen Adenin, Bromurac.il, Uracil, Thymin oder N-Benzylcytosin; und wenn Y = Adenin, R = CH₂OH, Z = -(CH₂)_nOR\ und R ^'ein Rest ist, der ein Si enthält, dann R¹, R² und R³ nicht bestimmt sind wie oben angegeben, sondern unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Is.opropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Thexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl, octadecyl, Icosyl, alle auch verzweigt und/oder partiell ungesättigt; Fluoralkyl, Aryl, Fluoraryl, Acyl, sowie ausgeprägt lipophile Reste, insbesondere Geranyl, Farnesyl, Fettsäureacyl oder isoprenoide Seitenketten; und wenn R = CH₂OH und Z = Thexyl(CH₃)₂SiO ist, dann Y nicht ausgewählt ist wie oben angegeben, sondern ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Purine und Pyrimidine sowie deren Derivate, halogenierte Nucleobasen, Aminoalkyl, Aminoaryl, ausgenommen Adenin und Bromuracil.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass wenn die Verbindung in der cis-Konfiguration und als Racemat vorliegt, und X = CH₂ ist; und wenn R - CHO und Z = Thexyl(CH₃)₂SiO ist, dann Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Derivaten des Adenin, Derivaten des Uracil, Derivaten des Thymin, Cytosin oder Derivaten des Cytosin, Guanin oder Derivaten des Guanin, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Triazol und deren Derivate sowie deren partiell oder vollständig hydrierte Analoga); und wenn R = CH₂OH und Z = Thexyl(CH₃)₂SiO ist, dann Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Derivaten des Adenin, Cytosin oder Derivaten des Cytosin, Guanin oder Derivaten des Guanin, Uracil oder Derivaten des Uracil, Thymin oder Derivaten des Thymin oder N- Benzylcytosin, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Triazol und deren Derivate sowie deren partiell oder vollständig hydrierte Analoga.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 der Strukturformel 2:

cis-konfigurierte Verbindungen ,des Typs xy oder ent-xy, mit

R = H, SiR , SiR¹R²R³, Alkyl (auch verzweigt und/oder partiell ungesättigt), Fluoralkyl, Aryl, Fluoraryl, Acyl, ausgeprägt lipophile Reste, insbesondere Geranyl, Farnesyl, Fettsäureacyl oder isoprenoide Seitenketten, wobei R¹, R² und R³ ausgewählt sind aus Alkyl (auch verzweigt und/oder partiell ungesättigt); Fluoralkyl, Aryl, Fluoraryl, Acyl, ausgeprägt lipophile Reste, insbesondere Geranyl, Farnesyl, Fettsäureacyl oder isoprenoide Seitenketten.

4. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 der Strukturformel 2:

cis-konfigurierte Verbindungen des Typs xy oder oder ent-xy

Y = Adenin, Guanin, Cytosin, Uracil, Thymin, 5-Bromuracil, 5-Fluoruracil,.

R = Thexyl(CH₃)₂Si, ter£-Bu(Ph)₂Si,

5. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit einer der Strukturformeln:

(+)-95b

(+)-95e

(+)-155a (+)-155b

(+)-155c (+)-155d

(-)-113a (-)-113b

(-)-113c (-)-113d-l

(-)-113d (-)-H3e

(-)-159a C-)-159b

(-)-!59e-l (-)-159c - 51 -

rac x4

6. Arzneimittelmittel der Strukturformel 1:

1 mit

X = O, S, CH₂, NR, keine Bindung

Y = Adenin, Cytosin, Guanin, Uracil, Thymin, 5-Bromuräcil, Purine oder Pyrimidine sowie deren Derivate, Nucleobasen, halogenierte Nucleobasen, Heterozyklen, Aminoalkyl, Aminoaryl oder sonstige zur Ausbildung von H- Brücken befähigte Reste,

Z = Alkyl (auch verzweigt und/oder partiell ungesättigt) Alkenyl-, Isoprenyl-, Geranyl-, Farnesyl-, GeranylGeranyl, sowie mindestens partiell hydrierte Derivate derselben, Fluoralkyl, Aryl, Fluoraryl, POOR^OR², -(CH₂)_nOR ' , mit R ' =. H, SiR . SiR¹R²R³, Alkyl (auch verzweigt und/oder partiell ungesättigt); Fluoralkyl, Aryl, Fluoraryl, Acyl; ausgeprägt lipophile Reste, insbesondere Geranyl, Farnesyl, Fettsäureacyl oder isoprenoide Seitenketten, wobei R¹, R² und R³ ausgewählt sind aus Alkyl (auch verzweigt und/oder partiell ungesättigt); Fluoralkyl, Aryl, Fluoraryl, Acyl, ausgeprägt lipophile Reste, insbesondere Geranyl, Farnesyl, Fettsäureacyl oder isoprenoide

Seitenketten,

R = CH₂OH, CH₂SH, COOR ' (mit R ' = H, Alkyl, Aryl), CONR₂ ^' (mit R ^' = H, Alkyl, Aryl), CH₂NR'R" (mit R ', R" = H, Alkyl, Aryl, Acyl), CH=O, CH = NOR' (mit R ^' = H, Alkyl, Aryl).

7. Arzneimittel nach Anspruch 6 der Strukturformel 2:

cis-konfigurierte Verbindungen des Typs xy oder ent-x , mit

R = H, SiR , SiR¹R²R³, Alkyl (auch verzweigt und/oder partiell ungesättigt), Fluoralkyl, Aryl, Fluoraryl, Acyl, ausgeprägt lipophile Reste, insbesondere Geranyl, Farnesyl, Fettsäureacyl oder isoprenoide Seiten ketten^ wobei R¹, R² und R³ ausgewählt sind aus Alkyl (auch verzweigt und/oder partiell ungesättigt); Fluoralkyl, Aryl, Fluoraryl, Acyl, ausgeprägt lipophile Reste, insbesondere Geranyl, Farnesyl, Fettsäureacyl oder isoprenoide Seiten ketten.

8. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 6 oder 7 der Strukturformel 3:

2 eni-2 cis-konfigurierte Verbindungen des Typs xy oder oder ent-xy Y = Adenin, Guanin, Cytosin, Uracil, Thymin, 5-Bromuracil, 5-Fluoruracil, R = Thexyl(CH₃)₂Si, tett-Bu(Ph)₂Si,

9. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 6 bis 8 mit einer der Strukturformeln:

+)- ( + )-95b

(+)-95e

(+)-155a (+)-155b

(+)-155c ( + )-155d

(-)-113a (-)-H3b

(-)-113d (-)-113e

(-)-159a (-)-159b

(-)-159c-l (-)-159c

H 0

OH rac x4

10. Verwendung einer Verbindung der Strukturformel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung maligner Erkrankungen des Knochenmarks oder anderer blutbildender Organe, solider Tumoren, epithelialer Tumoren, gutartiger oder semimaligner schnell proliferierender Tumore oder Hauterkrankungen, insbesondere Psoriasis vulgaris, Keloide und Basaliome, Lymphome, insbesonder Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome, entzündlicher, chronisch entzündlicher, bakterieller und autoimmuner Erkrankungen, zur antibakteriellen, antimykotischen, anti-Protozoen, anti- Plasmodien, anti-helminthischen, antiviralen oder immunsuppressiven Therapie und/oder zur Auslösung der Apoptose, wobei in der Strukturformel 1 die Substituenten die folgende Bedeutung haben:

1

X = O, S, CH₂, NR, keine Bindung

Y = Adenin, Cytosin, Guanin, Uracil, Thymin, 5-Bromuracil, Purine oder Pyrimidine sowie deren Derivate, Nucleobasen, halogenierte Nucleobasen, Heterozyklen, Aminoalkyl, Aminoaryl oder sonstige zur Ausbildung von H- Brücken befähigte Reste,

Z = Alkyl (auch verzweigt und/oder partiell ungesättigt) Aikenyl-, Isoprenyl-, Geranyl-, Farnesyl-, GeranylGeranyl, sowie mindestens partiell hydrierte Derivate derselben, Fluoralkyl, Aryl, Fluoraryl, POORkDR², -(CH₂)_nOR ', mit R ' = H, SiR^, SiR¹R²R³, Alkyl (auch verzweigt und/oder partiell ungesättigt); Fluoralkyl, Aryl, Fluoraryl, Acyl; ausgeprägt lipophile Reste, insbesondere Geranyl, Farnesyl, Fettsäureacyl oder isoprenoide Seitenketten, wobei R¹, R² und R³ ausgewählt sind aus Alkyl (auch verzweigt und/oder partiell ungesättigt); Fluoralkyl, Aryl, Fluoraryl, Acyl, ausgeprägt lipophile Reste, insbesondere Geranyl, Farnesyl, Fettsäureacyl . oder isoprenoide Seiten ketten,

R = CH₂OH, CH₂SH, COOR^' (mit R ' = H, Alkyl, Aryl), CONR₂ ^' (mit R' = H, Alkyl, Aryl), CH₂NR'R" (mit R ', R" = H, Alkyl, Aryl, Acyl), CH=O, CH=NOR'. (mit R ' = H, Alkyl, Aryl).

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder Arzneimitteln nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Strukturformel 100 eine Acetalspaltung durchgeführt wird, und das erhaltene Aldehyd durch eine Reduktion in den Alkohol überführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Acetalspaltung mit Pyridin-p-Toluensulfonat (PPTS) und/oder die Reduktion mit Natriumborhydrid durchgeführt wird.