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WO2004067542A1 - オリゴ糖誘導体 - Google Patents

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Publication number
WO2004067542A1
WO2004067542A1 PCT/JP2004/000879 JP2004000879W WO2004067542A1 WO 2004067542 A1 WO2004067542 A1 WO 2004067542A1 JP 2004000879 W JP2004000879 W JP 2004000879W WO 2004067542 A1 WO2004067542 A1 WO 2004067542A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
oml
added
compound
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/000879
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takeshi Honda
Akira Okuno
Masanori Izumi
Xiaoliu Li
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to DE602004028799T priority patent/DE602004028799D1/de
Priority to NZ541455A priority patent/NZ541455A/en
Priority to EP04706367A priority patent/EP1589023B1/en
Priority to KR1020057013809A priority patent/KR101050981B1/ko
Priority to CA002514931A priority patent/CA2514931A1/en
Priority to BR0406990-0A priority patent/BRPI0406990A/pt
Priority to AU2004207726A priority patent/AU2004207726B2/en
Priority to MXPA05008190A priority patent/MXPA05008190A/es
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Priority to AT04706367T priority patent/ATE478884T1/de
Priority to HK05111140.1A priority patent/HK1077070B/en
Publication of WO2004067542A1 publication Critical patent/WO2004067542A1/ja
Priority to IL169577A priority patent/IL169577A/en
Priority to US11/193,655 priority patent/US7361744B2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to NO20053997A priority patent/NO20053997L/no
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel oligosaccharide derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • the present invention also relates to an oligosaccharide derivative having excellent ⁇ -amylase inhibitory activity, hypoglycemic activity, lipid-lowering activity, etc., a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • a hyperglycemia a hyperglycemia, a glucose-tolerant whole, a sugar containing an oligosaccharide derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable ester thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a therapeutic and / or prophylactic agent for cataract, diabetic nephropathy and the like (preferably a therapeutic and / or prophylactic agent for hyperglycemia and diabetes).
  • the present invention provides a prophylactic or therapeutic agent for the above-mentioned diseases containing the above-mentioned compound as an active ingredient, a composition for preventing or treating the above-mentioned disease containing the above-mentioned compound as an active ingredient, and a method for preventing or treating the above-mentioned diseases.
  • a method for preventing or treating the above-mentioned diseases which comprises administering a pharmacologically effective amount of the above-mentioned compound to a warm-blooded animal (preferably a human being).
  • Basin Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.
  • digestive enzyme inhibitors for example, pogliporose, and Darco Bay Hieru Pharmaceutical Co., Ltd. containing acarbose
  • Etc. are used in actual clinical practice.
  • both compounds have the drawback of having side effects such as abdominal distension, flatulence, increased flatulence, loose stool, diarrhea, and abdominal pain because they inhibit darcosidase. It was also reported that liver dysfunction may occur.
  • Some of the compounds disclosed herein have a 4 ⁇ structure (sugar derivative) in common with the oligosaccharide derivative of the present invention and exhibit a h-amylase inhibitory action. (See, for example, WO 00/50434 and WO 01/94367.) However, these compounds require that a deoxynojirimycin skeleton is essential, or that the hexahydrid-3,5, It differs from the compounds of the present invention in that a 6-trihide mouth-1H-azepine skeleton is essential.
  • ⁇ -amylase inhibitors are not easily degraded in the gastrointestinal tract (especially in the small intestine) and need to be used stably.
  • the reported amylase inhibitors are not sufficiently stable in the small intestine, and thus may not be able to achieve stable and sufficient efficacy.
  • instability in the gastrointestinal tract especially in the small intestine may cause some effect on liver function due to absorption of its degradation products.
  • the present inventors have conducted intensive studies for the purpose of developing a therapeutic and / or prophylactic drug for hyperglycemia, diabetes and the like having excellent amylase inhibitory activity and having high stability, and Oligosaccharide derivatives have excellent amylase-inhibiting, hypoglycemic and lipid-lowering effects, hyperglycemia, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes, obesity, hyperlipidemia, fatty liver, liver hypertrophy,
  • the present invention has been found to improve diabetic complications, neuropathy, arteriosclerosis, cataract, diabetic nephropathy, etc. and has high stability, and completed the present invention.
  • the present invention relates to hyperglycemia, hyperglycemia, impaired glucose tolerance (IGT), diabetes, obesity, hyperlipidemia, fatty liver, liver hypertrophy, diabetic complications (for example, Oligosaccharide derivatives and their pharmacologically acceptable salts and pharmacologically useful as therapeutic or prophylactic agents for retinopathy, nephropathy, neuropathy, etc.), neuropathy, arteriosclerosis, cataract, diabetic nephropathy, etc. Provide acceptable esters.
  • the present invention has the following general formula (I)
  • A is the following general formula (Al), (A 2) or (A3)
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a C 1-6 alkyl group, a hydroxymethyl group, a C 1-6 alkoxymethyl group or a C 1-6 haloalkyl group
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different, and each represents a C 16 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 16 hydroxyalkyl group, a C 16 o-alkyl group, an amino group (the amino group is One or two C 1-6 alkyl groups or C 1-6 hydroxyalkyl groups may be substituted), a hydroxyl group, a hydrogen atom or a halogen atom, and R 7 represents a C 1-6 alkyl group; It represents a 16 alkoxy group, a C 1-6 hydroxyalkyl group, a C 16 haloalkyl group, a hydroxyl group or a hydrogen atom, and n represents an integer of 1 or 2. Or a pharmacologically acceptable salt
  • the “C 1-3 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, for example, a methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl group. Can be mentioned.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are preferably a methyl group.
  • the “C 1-6 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, the “C 1-3 alkyl group” Or n-butyl, isoptyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethyl pill, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl , 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethyl A butyl or 2-ethylbutyl group can be mentioned.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and is preferably R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 8 , R 9 and R 11 . Is a fluorine atom.
  • C 1-3 haloalkyl group” or “C 1-6 haloalkyl group” means that the “halogen atom” is the above “C 1-3 alkyl group” or “C 1-6 alkyl group”, respectively. It is a substituted group.
  • C 1-3 haloalkyl group examples include, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloromethyl Ethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 3-chloropropyl, 2,2-dibromoethyl, and RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 10 are preferably a fluoromethyl group.
  • C 1-6 haloalkyl group examples include, for example, the groups mentioned as examples of the above “C 13 haloalkyl group”, or 4-butyl, 4-fluorobutyl, 4-chlorobutyl, and 5-pentopentyl , 5-fluoropentyl, 5-monopentyl, 6-hexylhexyl, 6-fluorohexyl, 6-hexylhexyl, and R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 10 are preferably a C 1-3 haloalkyl group; More preferably, it is a fluoromethyl group.
  • C 1-3 hydroxyalkyl group” or “C 1-6 hydroxyalkyl group” means that the above “C 1-3 alkyl group” or “C 1-6 alkyl group” is substituted with a hydroxyl group, respectively.
  • C 1 one 3 hydroxyalkyl group for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl E chill can Rukoto include hydroxypropyl group, R 3, R 4, R 5, preferably in R 6 and R 1Q is It is a hydroxymethyl group.
  • C 1-6 hydroxyalkyl group for example, the groups given as examples of "C 1-3 hydroxyalkyl group” or there may be mentioned hydroxybutyl, hydro Kishipenchiru, a cyclohexyl group hydroxy, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 1 Q , R 11 and the substituent of the amino group of R 1 are preferably a C 1-3 hydroxyalkyl group, more preferably It is a hydroxymethyl group.
  • the “C 1-3 alkoxy group” or “C 16 alkoxy group” means that the above “C 13 alkyl group” or “C 16 alkyl group” is bonded to an oxygen atom, respectively. Group.
  • Examples of the “C 1-3 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, n-propoxy and isopropoxy groups.
  • the “C 1-6 alkoxy group” for example, the groups mentioned as examples of the aforementioned “C 1-3 alkoxy group” or n_butoxy, isobutoxy, s-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, Isopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1, 1 -Dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, and 2,3-dimethylbutoxy groups.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are preferably It is a C 1-3 alkoxy group, more preferably a methoxy group.
  • C 13 alkoxymethyl group” or “C 1-6 alkoxymethyl group” means that the above “C 13 alkoxy group” or “C 16 alkoxy group” is a methyl group, respectively.
  • a linked group examples of the “C 1-3 alkoxymethyl group” include methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, and isopropoxymethyl groups.
  • R 1 and R 2 are preferably methoxymethyl Group.
  • C 1-6 alkoxymethyl group for example, the groups mentioned as examples of the above “C 13 alkoxymethyl group” or n-butoxymethyl, isobutoxymethyl, s-butoxymethyl, tert-butoxymethyl, n-pentoxymethyl, isopentoxymethyl, 2-methylbutoxymethyl, neopentoxymethyl, n-hexyloxymethyl, 4-methylpentoxymethyl, 3-methylpentoxymethyl, 2-methylpentoxymethyl 1,3-dimethylbutoxymethyl, 2,2-dimethylbutoxymethyl, 1,1-dimethylbutoxymethyl, 1,2-dimethylbutoxymethyl, 1,3-dimethylbutoxymethyl, 2,3-dimethylbutoxymethyl it can include, in R 1 and R 2 is preferably a "C 1-3 alkoxy methyl group", more preferably the It is a methoxymethyl group.
  • the oligosaccharide derivative having the general formulas (1), (Ia) and (Ib) of the present invention can be converted into an acid addition salt when it has a basic group according to a conventional method.
  • Such salts include, for example, salts of hydrohalic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid; ⁇ salts, perchlorates, sulfates, phosphoric acids
  • Inorganic acid salts such as salts; salts of lower alkane sulfonic acids such as sulfonic acid, trifluoromethane sulfonic acid and ethane sulfonic acid; salts of aryl sulfonic acids such as benzene sulfonic acid and ⁇ -toluene sulfonic acid; Salts of amino acids such as glutamic acid and aspartic acid; carboxylic acids such as acetic acid, fumaric acid, tartaric acid, oxa
  • the oligosaccharide derivative having the general formulas (1), (Ia) and (Ib) since it can be converted into a metal salt according to a conventional method.
  • such salts include alkali metal salts such as lithium, sodium, and potassium; alkaline earth metal salts such as calcium, barium, and magnesium; and aluminum salts.
  • alkali metal salts such as lithium, sodium, and potassium
  • alkaline earth metal salts such as calcium, barium, and magnesium
  • aluminum salts Preferably, it is an alkali metal salt.
  • the oligosaccharide derivatives having the general formulas (1), (Ia) and (Ib) of the present invention are usually It can be converted into a pharmacologically acceptable ester according to the law.
  • esters are not particularly limited as long as they are medically used and pharmacologically acceptable as compared with the oligosaccharide derivatives having the general formulas (I), (Ia) and (Ib). There is no.
  • the ester of the oligosaccharide derivative having the general formulas (1), (Ia) and (Ib) of the present invention is, for example, a C 1-6 alkyl group (the alkyl group is substituted by a trialkylsilyl group).
  • C7-1.6 aralkyl group C1-6 alkanoloxy-substituted C15 alkenyl group, C1-6 alkyloxy group C1-5 alkyl group substituted by rupponyloxy group, C5-7 C1-5 alkyl group substituted by cycloalkyloxycarbonyl, C6-10 C1-5 alkyl group substituted by aryloxycarbonyl, C1-6 as substituent at the 5-position
  • An alkyl-containing 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl group can be mentioned.
  • the C 1-6 alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably methyl, ethyl, propyl, or iso-alkyl.
  • the C15 alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, preferably a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl group, Most preferably, it is a methyl group or an ethyl group.
  • the C5-7 cycloalkyl group is a 5- to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon group, and examples thereof include cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl groups, and preferably a cyclohexyl group.
  • the C 6-10 aryl group is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, for example, phenyl, indenyl and naphthyl groups, and is preferably a phenyl group.
  • the C 7-16 aralkyl group is a group in which the above “C 6-10 aryl group” is bonded to the above-mentioned “C 16 alkyl group”, for example, benzyl, hynaphthylmethyl, ⁇ -naphthylmethyl , Indenylmethyl, phenanthrenylmethyl, anthracenylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 1 1-phenethyl, 2-phenyl, 1-naphthylethyl, 2-naphthylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1 naphthylpropyl, 2-naphthylpropyl, 3-naphthylpropyl, 1 1-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 4-phenylphenyl, 1-naphthylbutyl, 2-
  • the “alkyl group” is preferably an “aralkyl group” having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a benzyl group.
  • suitable ester residues include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, benzyl, acetomethyl, 1- (acetooxy) ethyl, propionyloxymethyl, and 11- (propionyloxy).
  • oligosaccharide derivatives having the general formulas (1), (Ia) and (Ib) have various isomers.
  • an optical isomer may be present in the A portion and the sugar binding portion.
  • stereoisomers based on these asymmetric carbon atoms, and equivalent and unequal mixtures of these isomers are all represented by a single formula. Have been. Accordingly, the present invention includes all such isomers and mixtures of these isomers in various ratios.
  • the present invention provides an oligosaccharide derivative having the general formula (1), (Ia) or (Ib)
  • (A1) is preferably represented by the following general formula (Al a) or (Al b)
  • (A2) is preferably represented by the following general formula (A2a) or (A2b)
  • (A3) is preferably represented by the following general formula (A3a)
  • R 1 is preferably a CI 16 alkyl group or a hydroxymethyl group, more preferably a methyl group or a hydroxymethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • R 2 is preferably a C 16 alkyl group or a hydroxymethyl group, more preferably a methyl group or a hydroxymethyl group, and particularly preferably a hydroxymethyl group.
  • R 3 is preferably a C 16 hydroxyalkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom or a hydrogen atom in the general formulas (A 1)> (Al e) and (A la), and more preferably C 1 — A 3-hydroxyalkyl group or a hydrogen atom, particularly preferably a hydrogen atom.
  • a 3-hydroxyalkyl group or a hydrogen atom particularly preferably a hydrogen atom.
  • a C16 hydroxyalkyl group, a hydroxyl group, a hydrogen atom or a halogen atom preferably a C16 hydroxyalkyl group, a hydroxyl group, a hydrogen atom or a halogen atom, and more preferably It is a C 1-3 hydroxyalkyl group or a hydrogen atom, particularly preferably a hydroxymethyl group.
  • it is preferably a C 16 hydroxyalkyl group, an amino group, a hydroxyl group, a hydrogen atom or a halogen atom, and more preferably a hydroxymethyl group, a hydroxyl group or an amino group. And particularly preferably a hydroxyl group.
  • R 4 is preferably a C 16 hydroxyalkyl group, a hydrogen atom, a hydroxyl group or a halogen atom in the general formulas (Al), (Al e) and (A la), and more preferably a hydroxyl atom.
  • Group or a halogen atom particularly preferably a hydroxyl group or a fluorine atom, and most preferably a hydroxyl group.
  • it is preferably a C 16 hydroxyalkyl group, a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group, and more preferably a hydroxyl group. .
  • a C 1-6 hydroxyalkyl group an amino group, a hydroxyl group, a halogen atom or a hydrogen atom, more preferably a hydroxyl group, a halogen atom or a hydrogen atom, Preferably, it is a hydroxyl group.
  • R 5 is preferably a hydroxyl group, a halogen atom, a C 1-6 hydroxyalkyl group, a C 1-6 haloalkyl group or a hydrogen atom in the general formulas (A l), (A le) and (A la). More preferably, it is a C1-6 hydroxyalkyl group, particularly preferably a C1-3 hydroxyalkyl group, and most preferably a hydroxymethyl group.
  • formulas (A3) and (A3a) preferably a C 1-6 hydroxyalkyl group, hydroxyl A hydrogen atom, a halogen atom or an amino group (the amino group may be substituted by one or two C.sub.1-6 alkyl groups or C.sub.1-6 hydroxyalkyl groups, more preferably an amino group; (The amino group may be substituted one or two times with a C 1-6 alkyl group or a C 16 hydroxyalkyl group), and particularly preferably an amino group.
  • R 6 is preferably a C 1-6 hydroxyalkyl group, an amino group, a hydroxyl group, a hydrogen atom or a halogen atom in the general formulas (A3) and (A3a), and more preferably a C 16 hydroxyalkyl And particularly preferably a C13 hydroxyalkyl group, most preferably a hydroxymethyl group.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom, a C 16 hydroxyalkyl group or a C 1-6 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 8 and R 9 are preferably a C 13 hydroxyalkyl group, a halogen atom, a hydrogen atom or a hydroxyl group, and more preferably a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • R 1Q is preferably a C 1-6 hydroxyalkyl group, more preferably a C 1-3 hydroxyalkyl group, and particularly preferably a hydroxymethyl group.
  • R 11 is preferably a hydroxyl group.
  • n is preferably 1.
  • the general formula (I) preferably has the following general formula (IA) or (IB)
  • A is preferably the following general formula (A1) or (A2)
  • oligosaccharide derivative having the general formulas (1), (Ia) and (Ib) or the pharmacologically acceptable salt or ester thereof of the present invention include the following compounds. it can. However, the present invention is not limited to the following exemplified compounds.
  • n P r is n- propyl group in Table 1 to Table 5, the P r "is i one propyl group," n Bu “means n- butyl group, Paibetaiotaiota” is t- butyl and the “iB u” is i one butyl group, “n Pn” is n- pentyl group, "n the He x” denotes a carboxymethyl Le group to n-.
  • the above table ⁇ is preferably 1-1, 1-115, 1-119, 1-155, 1-280, 1-354, 1-547, 1-556, 1-557, 3-1, 5-1, 5-3, 5-9, 5-22 or 5-28, and more preferably, (2R, 3R, 4R) -4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidine-3 -Yl 4-0- (6-deoxy-a-D-darcoviranosyl) -hi-D-darcopyranoside, (2R, 3R, 4R) -4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidine-3-yl 4- 0- (6-Doxy- ⁇ -D-Darcopyranosyl)--D-Darcopyranoside, (2R, 3R, 4R) -4 -Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidine-3-yl 4- 0-iS- D-Darcopyranosyl-H-D-glucopyranoside, (2R, 3R, 4R) -4-Hydroxy-2-
  • the compound having the following general formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following method using a known compound as a starting material.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , RR 7 , R 8 , R 9 , R 1G or R 11 is a hydroxyl group or a hydroxyl group
  • R 1G or R 11 is a hydroxyl group or a hydroxyl group
  • E ⁇ 25, Yal ⁇ Y a 5 and Y cl ⁇ Yc3 are the same or different, a hydrogen atom or a hydroxyl group (said hydroxyl group may be protected by a protective group)
  • Y bl to Y b5 are the same or different and represent a halogen atom, a hydrogen atom or a hydroxyl group (the hydroxyl group may be protected by a protecting group)
  • P 1 is R 6 or C 1-6 alkoxy.
  • a protecting group for an amino group such as a carbonyl group (preferably a t-butoxycarbonyl group) or a C 7-16 aralkyloxycarbonyl group (preferably a benzyloxy carbonyl group); P 2 and P 3 are the same or different, and each of R 7 , C 1-6 alkoxyl radical (preferably t-butoxycarbonyl), C 7-16 arylalkyloxyl radical (preferably benzyloxycarbonyl)
  • R 7 C 1-6 alkoxyl radical (preferably t-butoxycarbonyl), C 7-16 arylalkyloxyl radical (preferably benzyloxycarbonyl)
  • L 1 L 2, L 3 and L 4 hydroxyl groups which may be either, or a hydrogen atom the hydroxy group is protected by a protective group is replacement by a leaving group
  • the protective group used for protecting the hydroxyl group is not particularly limited as long as it is generally used for protecting the hydroxyl group.
  • aliphatic acyls such as phenyl; aryl carbonyls such as benzoyl, 1-naphthoyl, jS-naphthoyl, 2-bromobenzoyl Lower alkylated arylcarbonyl groups, such as halogenoaryl carbonyl groups such as 2,4-cyclohexyl benzoyl, 2,4,61-trimethylbenzoyl, and 4-toluoyl, and lower alkoxylation groups such as 4-anisyl Nylated aryl carbonyl group such as arylcarbonyl group, 2-carboxybenzoyl, 3-caprolponyl group, 4-nitrobenzoyl, 2-nitrobenzoyl group, and 2- (methoxycarbonyl) benzoyl group Lower alkoxy carbonyl arylcarbonyl groups, arylphenylcarbonyl groups such as 4-phenylbenzoyl "Aromatic acyl group” such as tetrahydro
  • Methyl-di-tert-butylsilyl triisopropylsilyl
  • tri-lower alkylsilyl groups substituted with one or two aryl groups such as diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylisopropylsilyl, and phenyldiisopropylsilyl.
  • “Silyl group” such as methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, lower alkoxymethyl group such as t-butoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl
  • An “alkoxymethyl group” such as a lower alkoxylated lower alkoxymethyl group, a halogeno-lower alkoxymethyl group such as 2,2,2-trichloroethoxymethyl, bis (2-chloroethoxy) methyl; 1-ethoxyhexyl; 1— (isopropoxy) ethyl
  • “Substituted ethyl groups” such as alkenyl groups, such as alkenyl groups, and halogenated acetyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl; benzyl, 1-naphthylmethyl, ⁇ -naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl,
  • Alkyl groups such as lower alkyl groups; lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and isobutoxycarbonyl; 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl; 2-trimethylsilylethoxy "Alkoxycarbonyl group” such as octogen or tri-lower alkylsilyl group-substituted alkoxyl group such as carbonyl group; "alkenyloxycarbonyl group” such as pinyloxyl group and aryloxycarbonyl group; benzylo group One or two lower alkoxys, such as xycarponyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, D Ariru ring B groups may be substituted "Ararukiru Oxycarbonyl group ".
  • the reagent used for protecting the diol is not particularly limited as long as it is usually used for protecting the diol, but is preferably an aldehyde derivative such as benzaldehyde or an acetone such as acetone. Dimethoxy compounds such as ketone derivatives, 2,2-dimethoxypropane and dimethoxybenzyl can be mentioned.
  • the step of producing the compound (I) of the present invention comprises the following three steps.
  • Step A is a process for producing an intermediate (iii) which is the left part of the compound (I). .
  • Step B is a step for producing an intermediate (V ii) which is the right part of the compound (I).
  • Method a, method b and method c can be selected according to the desired compound (I) .
  • Step C is a step of condensing the intermediate (iii) obtained in Step A with the intermediate (Xii) obtained in Step B to produce the compound (I) of the present invention. It is.
  • the starting compound (i) can be produced by protecting and deprotecting a hydroxyl group of a known compound by a known method. In addition, protection and deprotection of a hydroxyl group can be performed as required during this step.
  • the deprotection method can be carried out as follows.
  • a silyl group When a silyl group is used as a hydroxyl-protecting group, it is usually treated with a compound that generates fluorine anion such as tetrabutylammonium fluoride, hydrofluoric acid, hydropyridine monopyridine, or potassium fluoride. Or acetic acid, methanesulfonic acid, paratoluene It can be removed by treatment with an organic acid such as enesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or an inorganic acid such as hydrochloric acid.
  • a compound that generates fluorine anion such as tetrabutylammonium fluoride, hydrofluoric acid, hydropyridine monopyridine, or potassium fluoride.
  • acetic acid, methanesulfonic acid, paratoluene It can be removed by treatment with an organic acid such as enesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluo
  • reaction when removing with a fluorine anion, the reaction may be accelerated by adding an organic acid such as formic acid, acetic acid or propionic acid.
  • organic acid such as formic acid, acetic acid or propionic acid.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • the solvent is dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol diethylene glycol.
  • Ethers such as methyl ether; nitriles such as acetonitrile and isoptyronitrile; water; organic acids such as acetic acid; and mixed solvents thereof.
  • reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is usually carried out at 0 ° C to 10 ° C (preferably 10 ° C to 3Ot) for 1 to 24 hours.
  • the protecting group for the hydroxyl group is an aralkyl group or an aralkyloxycarbonyl group
  • it is usually removed by contact with a reducing agent in a solvent (preferably catalytic reduction at room temperature under a catalyst).
  • a reducing agent preferably catalytic reduction at room temperature under a catalyst.
  • a method or a method of removing using an oxidizing agent is preferred.
  • the solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not take part in the reaction, but alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane , Aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, formamide, dimethylformamide, dimethyl Preferred are acetoamide, N-methyl 2-pyrrolidone, amides such as hexamethyl phosphorotriamide, fatty acids such as formic acid and acetic acid, water, or a mixed solvent thereof. Alcohols, fatty acids, mixed solutions of alcohols and ethers A mixed solvent of alcohol and water, or a mixed solvent of fatty acids and water.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a catalytic reduction reaction, but is preferably palladium carbon, palladium black, Raney nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium aluminum monoxide, Triphenylphosphine monochloride Palladium and barium palladium monosulfate are used.
  • the pressure is not particularly limited, but it is usually 1 to 10 atm.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the type of starting material, solvent and catalyst, etc., but are usually 0 ° C to 100 ° C (preferably 20 ° C to 70 ° C), 5 minutes. To 48 hours (preferably 1 hour to 24 hours).
  • the solvent used in the removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in the present reaction, but is preferably a water-containing organic solvent.
  • ketones such as acetone, methylene chloride, chloroform, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, nitriles such as acetonitrile, getyl ether, tetrahydrofuran
  • ethers such as dioxane, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphorotriamide, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide.
  • the oxidizing agent to be used is not particularly limited as long as it is a compound used for oxidation, but is preferably potassium persulfate, sodium persulfate, ammonium cerium nitrate (CAN), 2, 3, or 5,6-Dicyano_ ⁇ ⁇ -benzoquinone (DDQ) is used.
  • reaction temperature and the reaction time vary depending on the type of the starting material, the solvent and the catalyst, etc., but are usually from 0 to 150 ° C. for from 10 minutes to 24 hours.
  • an alkali metal such as lithium metal or sodium metal is allowed to act at a temperature of 178 to -20 ° C. Can be removed.
  • alkylsilyl halide such as aluminum chloride-sodium or sodium trimethylsilyl in a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • nitriles such as acetonitrile, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, and chloroform or the like are used. Is used.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, etc., but are usually 0 to 50 For 5 to 3 minutes.
  • reaction substrate has a sulfur atom
  • sodium chloride is preferably used.
  • the protecting group for the hydroxyl group is an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group or an alkoxycarbonyl group, it is removed by treating with a base in a solvent.
  • the base used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, but is preferably a metal alkoxide such as sodium methoxide; sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate And alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and barium hydroxide, or ammonias such as ammonia water and concentrated ammonia-methanol.
  • a metal alkoxide such as sodium methoxide
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and barium hydroxide
  • ammonias such as ammonia water and concentrated ammonia-methanol.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent and base used, and are not particularly limited.However, in order to suppress a side reaction, the reaction is usually performed at 0 to 150 ° C for 1 to 10 hours. Will be implemented.
  • the protecting group for the hydroxyl group is an alkoxymethyl group, tetrahydropyrael group, tetrahydridothiopyranyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydrothiofuranyl group or substituted ethyl group, it is usually treated with an acid in a solvent. To be removed.
  • the acid used is not particularly limited as long as it is generally used as a Bronsted acid or Lewis acid, and is preferably hydrogen chloride; an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or nitric acid; or acetic acid.
  • Brönsted acids such as organic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and P-toluenesulfonic acid: Lewis acids such as boron trifluoride, but strongly acidic cation exchange resins such as Dowex 50W Can also be used.
  • Solvents used should not hinder the reaction and dissolve the starting materials to some extent It is not particularly limited as long as it is present, but is preferably aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; methylene Halogenated hydrocarbons such as chloride, black form, carbon tetrachloride, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, dichlorobenzene; esters such as ethyl ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; getyl ether, Ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-prop
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the type and concentration of the acid used, etc., but are usually from 110 to 100 ° C (preferably from 15 to 50 ° C). ) For 5 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 10 hours).
  • the removal reaction is usually carried out in the same manner as in the removal reaction when the protecting group for the hydroxyl group is the above-mentioned aliphatic acyl group, aromatic acyl group or alkoxycarbonyl group. It is achieved by treating with a base.
  • a base In the case of aryloxycarbonyl, palladium and triphenylphosphine or bis (methyldiphenylphosphine) (1,5-cyclooctadiene) iridium (I) .hexafluorophosphate are particularly used. This method is simple and can be carried out with few side reactions.
  • the hydroxyl-protecting group is a formyl group, it is removed by treating with a base in a solvent.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound.
  • an alkali metal hydrogencarbonate such as potassium hydrogencarbonate is used.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction. Water; alcohols such as methanol, ethanol and n-propanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; Or a mixed solvent of water and the above organic solvent is suitable.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent and base used, and are not particularly limited.However, in order to suppress a side reaction, the reaction is usually performed at 0 to 150 ° C for 1 to 10 hours. Will be implemented.
  • the hydroxyl-protecting group is a halogen-substituted acetamido group such as a trifluoroacetamido group, it is removed by treating with a base in a solvent.
  • the base used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, but a basic resin such as Dowex 1X4 (OH-) is preferably used.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction.
  • a palladium catalyst such as palladium chloride or an iridium catalyst is suitable.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual catalytic reaction, and is preferably an alcoholic solvent such as methanol, an ethereal solvent such as tetrahydrofuran, or water, and more preferably. Is methanol and tetrahydrofuran.
  • a compound (ii) is produced.
  • a nucleophilic substitution reaction is performed with a reagent corresponding to the introduced R 1 and R 2 groups. This is achieved by performing
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material.
  • ethers include getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ethyl ethyl formate and ethyl acetate
  • esters and mixed solvents thereof more preferably halogenated hydrocarbons or ethers, and particularly preferably dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • the halogenating agent to be used is not particularly limited as long as it is usually used for a reaction in which a hydroxyl group is a halogen atom.
  • halogenating agent examples include dialkylaminosulfur trioctalides such as getylaminosulfatrifluoride (DAST), thionyl chloride, and the like.
  • Thionyl halides such as thionyl bromide and thionyl iodide
  • sulfuryl halides such as sulfuryl chloride, sulfuryl bromide, sulfuryl iodide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus triiodide
  • Phosphorus pentahalides such as phosphorus trihalides, phosphorus pentachloride, pentabromide phosphorus, phosphorus pentaiodide or oxyhalogenated phosphorus such as phosphorus oxychloride, oxyphosphorus bromide, oxyphosphorus iodide Can be mentioned.
  • the reaction temperature is from o ° C to under heating (the boiling point of the solvent used), and preferably from room temperature to under heating (boiling point of the solvent used).
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • the sulfonylating agent to be used is not particularly limited as long as it is generally used in a reaction for sulfonylating a hydroxyl group, and examples thereof include ethanesulfonyl chloride.
  • Anhydrides can be mentioned.
  • methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl or trifluoromethanesulfonic anhydride is used.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, and chlorodichlorobenzene
  • ethyl formate such as tyl, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and dimethylene glycol dimethyl ether.
  • Preferred are halogenated hydrocarbons, esters and ethers, and more preferred is tetrahydrofuran.
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but is preferably triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine or dicyclohexane.
  • the reaction temperature is from o ° c to under heating (the boiling point of the solvent used), and preferably from o ° c to room temperature.
  • the reaction time is from 10 minutes to 24 hours, preferably from 10 minutes to 1 hour.
  • Reagents which are used as reagents corresponding to R 1 and R 2 groups commercially available reducing agents, halogen agents and the like.
  • Examples of the reducing agent used include alkali metal borohydrides such as sodium borohydride and lithium borohydride, aluminum hydride compounds such as lithium aluminum hydride and lithium triethoxide aluminum, and tellurina hydride.
  • alkali metal borohydrides such as sodium borohydride and lithium borohydride
  • aluminum hydride compounds such as lithium aluminum hydride and lithium triethoxide aluminum
  • tellurina hydride such as thorium is preferred.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material.
  • Alcohols such as methanol and ethanol; ethers; ethers such as tetrahydrofuran; Solvents are preferred
  • the halogenating agent used is not particularly limited as long as it is generally used for a halogenation reaction.
  • dialkylaminosulfur trioctylides such as getyl aminosulfur trifluoride (DAST), thionyl chlorides such as thionyl chloride, thionyl bromide, thionyl iodide, sulfuryl chloride, Sulfuryl halides such as sulfurylpromide and sulfuryl iodide; phosphorus trichloride, phosphorus tribromide; phosphorus trihalides such as phosphorus triiodide; phosphorus pentachloride; phosphorus pentabromide; Phosphorus pentahalides such as phosphorus iodide or phosphorus oxyhalides such as phosphorous oxychloride, phosphorous oxybromide, and phosphorous oxyiodide can be mentioned, and getyl aminosulf
  • DAST dialky
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • examples include ethers such as ether and tetrahydrofuran, and preferably tetrahydrofuran. .
  • the reaction temperature is from o ° C to under heating (the boiling point of the solvent used), and preferably from room temperature to under heating (boiling point of the solvent used).
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • This step is a step for producing an intermediate (ii), and is achieved by introducing a leaving group at the 1-position of the compound (ii) according to the method of the A1 step.
  • the starting compound (iV) can also be produced according to the method of tetrahedron (Tetrahedron) 26, 1985, p1469. Further, the starting compound (V) can be produced by protecting and deprotecting a hydroxyl group of a known compound by a known method. Further, similarly to the method A, the protection and deprotection of the hydroxyl group can be performed during this step, if necessary. Further, when the substituent has a halogen atom, a halogen atom can be introduced according to the halogenation reaction in step A1.
  • the bicyclic compound (V) is produced, and the azide of the compound (iv) is produced. This is achieved by heating the group after reduction.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material.
  • examples include water-soluble ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, water, and a mixed solvent thereof.
  • the reducing agent for the azide group which is preferably a mixed solvent of water and tetrahydrofuran, includes phosphines and aqueous ammonia. Trimethylho
  • triarylphosphine such as triphenylphosphine and aqueous ammonia
  • triarylphosphine such as triphenylphosphine and aqueous ammonia
  • a catalyst can be used as the reducing agent.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a catalytic reduction reaction.
  • palladium carbon, palladium black, palladium hydroxide carbon, Raney nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium monoxide examples thereof include aluminum, triphenylphosphine rhodium monochloride, and palladium sulfate potassium, and are preferably palladium carbon or palladium hydroxide carbon.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but is preferably alcohols such as methanol and ethanol, tetrahydrofuran, and dioxane. And ethers such as acetic acid, and esters such as ethyl acetate, and more preferably methanol.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 50, preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • This step is a step of producing a compound (Vii) in which an amino group is protected, and is achieved by protecting the amino group of the compound (V) with an appropriate protecting group.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but is preferably tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or dimethylene.
  • Ethers such as ethylene glycol, alcohols such as methanol and ethanol, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • the reagent used is not particularly limited as long as it is generally used for a reaction for introducing a protecting group into a free amino group, but is preferably di-t-butyl-dicarbonate, benzyloxycarbonyl, chloride or the like. P-ditrobenzyloxycarbonyl and the like, and more preferably di-tert-butyl-di-carbonate.
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but is preferably an alkali metal carbonate, an alkali metal hydrogencarbonate, or an organic salt group. Preferably, they are alkali metal bicarbonates.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
  • This step is a step of producing a pyrrolidine compound (V iia), in which one ring of the bicyclic compound (vi) is opened in the presence of a reducing agent to protect a hydroxyl group if necessary, and This is achieved by deprotecting the hydroxyl group at the site where glycosylation occurs with body (iii).
  • the reducing agent used is not particularly limited as long as it is generally used for the reduction reaction.
  • alkali metal borohydrides such as sodium borohydride and lithium borohydride, lithium aluminum hydride, and hydrogen
  • aluminum hydride compound such as lithium triethoxide aluminum
  • a hydride reagent such as sodium tellurium hydride, and preferably sodium borohydride.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • examples thereof include alcohols such as methanol and ethanol, and ethers such as dioxane, ether and tetrahydrofuran. , Water or the above-mentioned mixed solvent, preferably, methanol or tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably from 50 to the boiling point of the solvent used. Is a point.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material.Alcohols such as methanol and ethanol; ethers; ethers such as tetrahydrofuran; Solvents are preferred.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably from 50 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • the starting compound (Viii) can also be produced according to the method of carbohydrate research (Carbohydradratecerase), 169 volumes, 1989, p23. Further, the starting compound (Viii) can be produced by protecting and deprotecting a hydroxyl group of a known compound by a known method. In addition, as in Method A, protection and deprotection of a hydroxyl group can be carried out during this step, if necessary. Further, when the substituent has a halogen atom, a halogen atom can be introduced according to the halogenation reaction in step A1. ,
  • This step is a step of producing the compound (ix), and is achieved by introducing a leaving group at the 6-position of the starting compound (Viii) under the same conditions as in the first step. Further, if necessary, the leaving group can be further converted to another leaving group.
  • This step is a step for producing a compound (X) having an olefin terminus, and is achieved by heating the compound (ix) in a solvent in the presence of a catalyst.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material, but is preferably alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, water, or a mixed solvent thereof. And a mixed solvent of water and isopropanol.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used for a reaction for reducing a double bond.Hydrogenation such as zinc, palladium carbon, platinum, Raney nickel, sodium borohydride, lithium borohydride, etc. Examples include alkali metal borohydride, lithium aluminum hydride, aluminum hydride compounds such as lithium triethoxide aluminum, and hydride reagents such as sodium tellurium hydride, and zinc is preferred.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably from 50 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • This step is a step for producing a compound (X i) having a hydroxylamino group, and is achieved by treating the compound (X) with hydroxylamine hydrochloride.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but is preferably a mixture of alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol and organic bases such as pyridine. Examples of the solvent include a mixed solvent of ethanol and pyridine.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably from 0 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • This step is a step of producing the bicyclic compound (Xii), and is achieved by heating the compound (Xi) in a solvent to cyclize it.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene are preferable, and toluene is more preferable.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably from 50 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • Step Bb 5 This step I is a process for producing the intermediate compound (Viib), deprotecting the hydroxyl group at the site of glycosylation with the intermediate (iii), and converting the secondary amine of the compound (Xi) This is achieved by protecting under the same conditions as in Step A1. (Be method)
  • the starting compound (Xiii) can be produced according to the method of Chemical Pharmaceutical Bultan (Chemical PharmaCeuticacal BuIletin) Vol. 39, 1991, p2807. Further, the starting compound (Viiii) can be produced by protecting and deprotecting the hydroxyl group of a known compound by a known method. Further, as in Method A, protection and deprotection of the acid group 7 can be performed as necessary during this step. Further, when the substituent has a halogen atom, a halogen atom can be introduced according to the halogenation reaction in step A1.
  • This step is a step of producing the intermediate compound (Viic), and is accomplished by deprotecting the hydroxyl-protecting group of the raw material compound (Xiii).
  • This step is a step of producing the target compound (I), in which a glycosylation reaction is performed between the intermediate compounds (i V) and (V ii), and the deprotection of a hydroxyl group and an amino group is performed according to a usual method, if necessary. This is achieved by:
  • the leaving group at the anomeric position of compound (i V) is preferably fluorine, bromine, chlorine, trichloride imidate group, diphenyl phosphate group, getyl phosphite group, thiomethyl group, phenylthio group and the like. It is.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert.
  • examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as ether and tetrahydrofuran, and benzene.
  • Aromatic hydrocarbons such as, toluene and xylene are preferred, more preferably halogenated hydrocarbons or ethers, particularly preferably methylene chloride or ether.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is a catalyst usually used for a glycosyl reaction, but trimethylsilyl trifluoromethane sulfonic acid, trifluoromethane sulfonic acid, boron trifluoride ether complex, toluene sulfonic acid, silva Trifluorenesulfonic acid, tetrabutylammonium iodide and the like are preferred.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably room temperature.
  • reaction time is from 10 minutes to 24 hours, preferably from 1 hour to 5 hours.
  • (I) can also be produced by subjecting the intermediate compounds (iii) and (V iic) to glycosylation, followed by deprotection of the hydroxyl group, and further under basic conditions. .
  • compound (I) can be produced by using a trisaccharide derivative as a starting compound in the same manner as in Method A and Method C.
  • the target compound (I) has a basic group according to a conventional method, it can be converted to an acid addition salt, and is preferably a hydrochloride.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate are added, and the mixture is washed with water or the like, and contains the target compound. It is obtained by separating the organic layer, drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be obtained by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of an organic compound, for example, an adsorption column chromatography method, a partition column chromatography method. Elution with a suitable eluent using a method using synthetic adsorbents such as the above, a method using ion-exchange chromatography, or a combination of normal-phase and reverse-phase column chromatography with silica gel or alkylated silica gel as appropriate. Can be separated and purified.
  • the oligosaccharide derivatives having the general formulas (1), (Ia) and (Ib) of the present invention, their pharmaceutically acceptable salts and their esters are administered in various forms.
  • the dosage form There is no particular limitation, and it is determined according to various formulation forms, patient age, gender and other conditions, degree of disease, and the like. For example, tablets, pills, powders, granules, syrups, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are orally administered. In the case of suppositories, they are administered rectally. Preferably it is oral administration.
  • compositions are prepared according to a conventional method by adding excipients, binders, disintegrators, lubricants, dissolving agents, flavoring agents, coating agents, and other known auxiliaries that can be used in the field of known pharmaceutical preparations. Can be used to formulate.
  • those conventionally known in the art can be widely used as carriers, such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, and caic acid.
  • carriers such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, and caic acid.
  • Excipients water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, binders such as carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, dried starch, alginic acid Sodium, powdered agar, powdered laminaran, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, monosalicylate stearate, starch, lactose, etc., sucrose, stearin, cocoa butter,
  • tablets are tablets coated with a usual coating as necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or
  • a usual coating such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or
  • those conventionally known in the art can be widely used as carriers, such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, Excipients such as talc, gum arabic powder, tragacanth powder, binders such as gelatin, ethanol, etc. Agents and the like.
  • suppositories For shaping in the form of suppositories, those conventionally known in the art can be widely used as carriers, for example, polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols and higher alcohols. Examples thereof include coal esters, gelatin, and semi-synthetic glycerides. If necessary, a coloring agent, a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetening agent and the like or other pharmaceuticals may be added.
  • the amount of the active ingredient compound contained in the above-mentioned pharmaceutical preparation is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range, but is usually 1 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight in the whole composition. Is appropriate.
  • the dose, the symptoms, age, body weight, administration method and the dosage form and the like usually a day for an adult, O.OOlmg lower limit (preferably 0.01.In g, more preferably 0. lmg), and an upper limit of 2,000 mg (preferably 200 mg, more preferably 100 mg) can be administered once or several times.
  • O.OOlmg lower limit preferably 0.01.In g, more preferably 0. lmg
  • an upper limit of 2,000 mg preferably 200 mg, more preferably 100 mg
  • reaction solution was added to saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (1 L), extracted with methylene chloride (50 OmL), and the organic layer was washed with saturated saline (30 OmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and then dried under reduced pressure.
  • the lower solvent was distilled off.
  • the residue was purified by silica gel flash column chromatography (ethyl acetate: hexane, 2: 3, V / V) to give the title compound (30. Og, yield 31%) as a pale-yellow amorphous .
  • the extract was washed with water (10 OmL) and saturated saline (10 OmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel flash column chromatography (hexane: ethyl acetate, 9: 1, V / V) to obtain the title compound (18.5 g, yield 94%) as a pale yellow solid. .
  • Methyl N-benzyloxycarbonyl 2,5 _dideoxy 2,5-imino ⁇ -D-rixofuranoside (Te trahedron, 1 986, vol. 42, p. 56 8 5-5 6 92) (13.9 g , 49.8 mmol) was dissolved in methylene chloride (20 mL), and pyridine (20 mL, 249.0 mmol) and benzoyl chloride (11.6 mL, 99.6 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 2 The compound (15.8 g, 41.3 mmol) synthesized in Example 1 (lg) was dissolved in trifluoroacetic acid: water (4: 1, 16 OmL) and stirred at room temperature for 15 minutes. . After adding water (20 OmL) to the reaction mixture at 0 ° C and extracting with methylene chloride (30 OmL), the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (200 mL) and saturated saline (20 OmL). After washing and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 1 The compound synthesized in Example 1 (lh) (4.26 g, 11.5 mmol) was dissolved in dichloromethane: cyclohexane (1: 2, 18 OmL), and benzyltrichloroacetamide was added. (10.6 mL, 57.5 mmol) and trifluoromethanesulfonate (0.15 mL, 1.7 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. At 0 ° C, add saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (1 OmL) to the reaction mixture, dilute with ethyl acetate (200 mL), wash with water (30 OmL) and saturated saline (30 OmL), and add sulfuric anhydride.
  • Example 1 The compound synthesized in Example 1 (If) (13.5 g, 15.57 mmo 1) was dissolved in methylene chloride (25 OmL), and trichloroacetonitrile (10 mL, 134.311111101) and 1,8- Diazabicyclo [5.4.0] — 7_ndecene (2 drops) was added and stirred at room temperature for 40 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified using silica gel flash column chromatography (hexane: ethyl acetate, 5: 1, 1% triethylamine, V / V), and imidate (13.0 g, 82%) was used. Was obtained as a yellow oil.
  • Example 1 The compound synthesized in Example 1 (1i) (5.48 g, 12.2 ramo 1) was dissolved in getyl ether (40 OmL), and imidate (13.0 g, 13.0 mmo 1) was added. In addition, a dimethyl ether solution (2 mL) of trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (222 L, 1.22 mmol 1) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. After adding triethylamine (1 mL) to the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 2 The compound synthesized in Example 2 (2b) (63.0 g, 68.4 mmo 1) was dissolved in ethyl ether (80 OmL) and methylene chloride (40 OmL), and lithium aluminum hydride (1 0.4 g, 0.27mo1) and aluminum chloride (III) (36.4g, 0.27mo1) were added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After diluting the reaction solution with dimethyl ether (50 OmL), a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.1 OmL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • Example 1 The compound synthesized in Example 1 (1i) (9.5 g, 21.2 mmol 1) was dissolved in geethyl ether (48 OmL), and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (0.38 mL, 2 12 mm o 1) was dissolved in getyl ether (2 OmL) and added. A solution of imidate in getyl ether (10 OmL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Triethylamine (0.35 mL, 2.54 mmol) was added to the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was diluted with ethyl acetate (20 OmL), and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (200 mL) and saturated saline (20 mL). OmL). After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel flash column chromatography (hexane: ethyl ether, 3: 1, V / V) to give the title compound. (13.3 g, 47%) and its three isomers (4.5 g, 16%) were obtained as a colorless oil.
  • the aqueous ammonia containing the target compound was concentrated under reduced pressure, and purified using silica gel flash column chromatography (ethyl acetate: methanol: water, 5: 2: 1 to 1: 1: 1, VZV) to give the title compound. (1.6 g, 35%) obtained as a colorless solid.
  • Example 3 The compound synthesized in Example 3 (3a) (4.85 g, 4.79 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (4 OmL), and potassium t-butoxide (2.15 g, 19.2 mmo 1) was added, and the mixture was stirred at 110 ° C for 1 hour. After adding water (3 OmL) to the reaction solution, extracting with ethyl acetate (15 OmL), washing the organic layer with saturated saline (2 OmL), drying over anhydrous sodium sulfate, and evaporating the solvent under reduced pressure did.
  • the compound (61 lmg, 0.55 mmol) synthesized in Example 3 (3c) was dissolved in methanol (8 mL) and ethyl acetate (2 mL), and hydrochloric acid-methanol solution (2 mL) and 20% palladium hydroxide were dissolved. Carbon (40 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours. After filtration through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, methanol (2 mL) and 28% aqueous ammonia (300 L) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Triethylamine (5.0 / L, 0.036 mmo 1) was added to the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was diluted with ethyl acetate (2 OmL), and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (2 OmL) was added. Washed with brine (2 OmL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue containing the [3] mixture was purified by silica gel flash column chromatography (hexane: ethyl acetate, 6: 1, VZV). Then, the title compound (126. Omg, 13%) was isolated as a colorless oil. ⁇ NMR (400 MHz, CDC1 3 ): 53.00-5.20 (39H, m), 7.00-7.60 (45H, m);
  • Example 4 The compound synthesized in (4c) (126.Omg, 0.096 mmo1) was dissolved in methanol (1 OmL) containing 1% aqueous hydrochloric acid, and 20% palladium hydroxide-carbon (10 Omg) was added. In addition, the mixture was stirred for 2 hours under a hydrogen atmosphere. After removing the catalyst by Celite filtration, 28% aqueous ammonia (0.5 mL) was added and the mixture was stirred for 10 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the aqueous solution (10 OmL) was added to an ion exchange resin (Dow e X 5 Ow).
  • Triethylamine (7.0 L, 0.050 mmol) was added to the mixture, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL). The mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (20 mL) and saturated saline (2 mL). OmL) The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue containing the 0 mixture was purified by silica gel flash column chromatography (hexane: ethyl acetate, 6: 1, V / V). The ⁇ -isomer (122.6 mg, 11%) was isolated as a colorless oil.
  • the compound (122.6 mg, 0.1101111101) synthesized in Example 5 was dissolved in methanol (1 OmL) containing a 1% aqueous hydrochloric acid solution, and 20% palladium hydroxide-carbon (10 Omg) was added. The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. After removing the catalyst by Celite filtration, 28% aqueous ammonia (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the aqueous solution (10 OmL) was used as an ion exchange resin (Dowe x 5 OwX 8) After applying to the column, it was flushed with 1% aqueous ammonia (10 OmL).
  • the aqueous ammonia containing the target compound was concentrated under reduced pressure, purified using silica gel flash column chromatography (ethyl acetate: methanol: water, 5: 2: 1 to 1: 1: 1, VZV) to give the title compound. (25.9 mg, 56%) as a colorless solid.
  • 2-Doxy-1-D-glucose (10.1 g, 61.5 mmol) was dissolved in methanol (10 OmL), a solution of hydrochloric acid in methanol (5 OmL) was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling to room temperature, triethylamine was added until the reaction solution became basic, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (10 OmL), and benzaldehyde dimethyl acetal (12.9 mL, 86.lmmo 1) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (585 mg, 3.08 mmo 1) were added. The mixture was stirred at 20 mmHg, 50 ° C for 3 hours.
  • Example 6 The compound synthesized in Example 6 (6b) (12.2 g, 45.3 mmo 1) was dissolved in pyridine (10 OmL), and the mixture was dissolved in Shiojirai p-toluenesulfonyl (13 g, 68. Ommo 1 ) And 4-dimethylaminopyridine (553 mg, 4.53 mmo 1) Stirred at room temperature for 12 hours.
  • the reaction mixture was poured into a 10% aqueous hydrochloric acid solution (8 OmL) and ethyl acetate (20 OmL) under ice cooling, and the organic layer was poured into a 10% aqueous hydrochloric acid solution (8 OmL) and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (8 OmL ) And saturated saline (5 OmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified using silica gel flash chromatography (hexane: ethyl acetate, 5: 1 to 3: 1, v / v) to give the title compound (16.9 g, yield 88%). Obtained as pale yellow amorphous.
  • Example 6 The compound synthesized in Example 6 (2.53 g, 4.8 lmmo 1) was dissolved in toluene (3 OmL), and sodium iodide (3.6 g, 24. Ommol) and 18 —Crown-6-ether (254 mg, 0.96 mmo 1) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, water (3 OmL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 OmL). The organic layer was washed with saturated saline (3 OmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure. Was distilled off.
  • the compound (2.1 lg, 4.38 mmo1) synthesized in Example 6 (6e) was dissolved in isopropanol (5 OmL) and water (2 mL), and zinc powder (2 g) was added and the mixture was heated under reflux for 25 minutes. After cooling to room temperature, the mixture was filtered through Celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (5 OmL), hydroxylamine hydrochloride (913 mg, 13. lmmo 1) and pyridine (1.06 mL, 13. lmmo 1) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 50 minutes.
  • Example 6 The compound synthesized in Example 6 (6i) (516 mg, 0.42 mmo 1) was dissolved in methanol (6 mL) and toluene (6 mL), and sodium methoxide (221 L, 1.15 mmo 1) was added. The mixture was stirred at 50 ° C for 40 minutes. After cooling to room temperature, Dowe X50WX8 was added until the reaction solution became neutral, and the mixture was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified using silica gel flash column chromatography (hexane: ethyl ether, 1.5: 1 to 1: 1, VZV) to give the title compound (173 mg, yield 47%) as a colorless amorphous .
  • the compound (363 mg, 0.32 mmol) synthesized in Example 6 (6j) was dissolved in methanol (SmL), 1N aqueous potassium hydroxide solution (4 mL) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 8 hours. . After cooling to room temperature, a saturated aqueous solution of ammonium chloride (15 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 OmL). The organic layer was washed with saturated saline (1 OmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Azide epoxide (Tetrahedron, 26, 1985, 1469) (2.03 g, 6.97 mmo1) was dissolved in ethanol (4 OmL), and Lindlar monocatalyst (0. 4 g) and stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. After removing the catalyst by celite filtration, the mixture was dissolved in ethanol (4 OmL) and heated under reflux for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel flash column chromatography (methylene chloride: ethanol, 20: 1 to 10: 1, VZV) to obtain the title compound (1.2 lg, yield) (65%) as a brown solid.
  • Example 7 The compound synthesized in (7a) (93 Omg, 3.51 mmol) was dissolved in methanol (2 OmL), 20% palladium hydroxide-carbon (280 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 6 hours. did. After removing the catalyst by celite filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate: saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2: 1, 2 OmL), benzyl chloroformate formate (0.75 mL, 5.27 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours. Water (2 OmL) was added at 0 ° C, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 2 The compound synthesized in 2 ⁇ (426 mg, 0.49 mmol) was rapidly dissolved in methylene chloride (8 mL), and trichloroacetonitrile (0.25 mL, 2.45 mmol), 1,8- Diazabicyclo [5.4.0] 1-71-dedecene (7 L, 0.05 mmo 1) was added, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure, and silica gel flash column chromatography (hexane: acetic acid) Purification with ethyl acetate, 5: 1, 1% triethylamine, VZV) gave imidate (398 mg, 80%) as a colorless oil
  • the compound synthesized in Example 7 (7e) (248 mg, 0.4 4mmo 1) was rapidly dissolved in getyl ether (8mL), and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (7L, 44 ⁇ mo1) was added under a nitrogen atmosphere.
  • Example 7 (218 mg, 0.15 mmol) of the compound synthesized in It was dissolved in a methanol solution (5 mL), 20% palladium hydroxide-carbon (11 Omg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. After removing the catalyst by celite filtration, 28% aqueous ammonia (0.8 mL) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was passed through an ion exchange resin column with water (3 OmL), and then 1% aqueous ammonia (30 mL) was passed.
  • Triethylamine (8.OL, 0.057 mmol) was added to the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was diluted with ethyl acetate (2 OmL), and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (2 OmL;) and saturated saline were added. (2 OmL).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue containing the mixture of a and i3 was subjected to silica gel flash column chromatography (hexane: getyl ether, 3: 1, V / V). The title compound (150.lmg, 13%) was isolated as a colorless amorphous substance.
  • Example 8 The compound synthesized in (8c) (150.lmg, 0.111 ⁇ 11110 1) was dissolved in methanol (1 OmL) containing 1% aqueous hydrochloric acid, and 20% palladium hydroxide-carbon (10 Omg ) was added and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. After removing the catalyst by Celite filtration, 28% aqueous ammonia (0.5 mL) was added and the mixture was stirred for 10 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the aqueous solution (10 OmL) was applied to an ion-exchange resin (Dow X 5 O w X 8) column, followed by flowing with 1% aqueous ammonia (10 OmL).
  • Example 1 The compound synthesized in Example 1 (lh) (3.37 g, 9.07 mmol) was dissolved in methylene chloride: cyclohexane (1: 2, 18 OmL), and benzyltrichloroacetimidate (2. OmL, 10.88 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid (2.57 ml, 15.3 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 9 The compound synthesized in Example 9 (9b) (980 mg, 2.12 mmol) was dissolved in 1,2-dimethoxyethane (2 OmL), and the solution was dissolved at 120 ° C. in getylaminosulfur trifluorofluoride. Lido (0.84 mL, 6.36 mmo 1) was added. The temperature was gradually raised, and the mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. At 0 ° C., a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added until foaming ceased, followed by extraction with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline (2 OmL). After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel flash column chromatography (hexane: ethyl acetate, 4: 1, Y / Y) to give a pale yellow oil (545 mg).
  • the obtained pale yellow oil (545 mg) was dissolved in methanol (10 mL), potassium carbonate (50 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, water (2 OmL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline (2 OmL).
  • Example 9 The compound synthesized in Example 9 (9c) (263 mg, 0.73 mmo 1) was dissolved in getyl ether (12 mL), and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (13 / L, 73 ⁇ , ⁇ 1) was dissolved in a nitrogen atmosphere. Was added. A solution of imidate in getyl ether (8 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Triethylamine (20 L, 146 umo 1) was added to the reaction mixture, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate (2 OmL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (2 OmL), and saturated saline (2 OmL). Was washed.
  • Example 10 The compound (344 mg 0.92 mmo 1) synthesized in Example 10 (10a) was dissolved in methylene chloride: cyclohexane (1:21 OmL), and benzyltrichloroacetimidate (0. 0.68 mL 3.68 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid (16 / xL 0.18 mmol 1) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (1 mL) at 0 ° C, diluted with ethyl acetate (2 OmL), washed with water (20 mL) and saturated saline (2 OmL), and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (1 mL) at 0 ° C
  • ethyl acetate (2 OmL) washed with water (20 mL) and saturated saline (2 OmL), and then dried over anhydrous sodium sul
  • Example 1 The compound synthesized in Example 1 (1 mg) (513 mg, 0.59 mmo 1) was dissolved in methylene chloride (10 mL), and trichloroacetonitrile (0.3 mL, 2.95 mmo 1), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — 7_indene (9 L, 0.06 mmo 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure,
  • Example 11 A compound (233 mg, 0.52 mmo 1) synthesized in 11 (11a) was dissolved in getyl ether (1 OmL), and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (91, 59 mo) was dissolved in a nitrogen atmosphere. 1) was added. A solution of imidate in getyl ether (5 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Triethylamine (16 L, 118 mo 1) was added to the reaction mixture, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 11 The compound synthesized in 1 (lib) (58 mg, 44.7 ⁇ mo 1) was dissolved in a 1% methanol solution of hydrochloric acid (5 mL), and 20% palladium hydroxide-carbon (3 Omg) was added thereto. The mixture was stirred for 1.5 hours under an atmosphere. After removing the catalyst by celite filtration, 28% aqueous ammonia (0.2 mL) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was passed through an ion exchange resin (Dowe X5 OwX 8) column with water (3 OmL), and then 1% aqueous ammonia (3 OmL) was flown.
  • ion exchange resin Dowe X5 OwX 8
  • the aqueous ammonia containing the target compound is concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel flash column chromatography (ethyl acetate: methanol: water, 5: 2: 1 to L: 1: 1, VZV) to give the title compound. (13 mg, 68%) as a colorless solid.
  • Example 2 The compound synthesized in Example 2 (2f) (607 mg, 0.7 Ommo 1) was dissolved in methylene chloride (1 OmL), and trichloroacetonitrile (500 L, 4.98 mmo 1) and 1,8- Diazabicyclo [5.4.0] -17-ndecene (2 drops) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel flash column chromatography (hexane: ethyl acetate, 5: 1, 1% triethylamine, VZV) to give imidate (630 mg, 89%) as a yellow oil. As obtained.
  • this pale yellow oil (61 Omg, 0.465 mmo 1) was dissolved in methanol (1 OmL), aqueous potassium carbonate (1 M, 1 mL, lmmo 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel flash column chromatography (hexane: ethyl ether, 2: 1, V / V) to give the title compound (28 Omg, yield 50%) Was obtained as a colorless solid.
  • Example 12 (12a) The compound (9 Omg, 74, 6 ⁇ mo 1) synthesized in Example 12 (12a) was dissolved in methanol (10 mL), hydrochloric acid (140 L) and 20% palladium hydroxide monocarbon (90 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature in a hydrogen atmosphere Byon for 2 hours.
  • the iS compound (60 mg, 46.3.1) synthesized in Example 1 (1 j) was dissolved in methanol (4 mL), hydrochloric acid (56 zL) and 20% palladium hydroxide-carbon (6 Omg ) And stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere. After filtration through celite, '18% aqueous ammonia (3 drops) was added, the solvent was distilled off under reduced pressure, and purification was performed using an ion exchange resin (Dow ex 50wX 8) 'column (water to 5% aqueous ammonia). Further purification using silica gel flash column chromatography (ethyl acetate: methanol: water, 3: 2: 1, V / V) gave the title compound (10 mg, 49%) as a colorless solid. .
  • Example 14 The compound synthesized in Example 14 (14a) (196 g, 31 Omrao 1) was dissolved in toluene (2 L), and sodium iodide (235 g, 1.57 mol 1), 6-Ether (16.6 g, 62.8 mmo 1) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and the residue was washed with toluene.
  • the filtrate and washings were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (1 L) and saturated saline (1 L), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound (181 g, yield 99%) as a colorless solid.
  • Example 14 The compound (181 g, 307 mmo 1) synthesized in Example 14 (14 b) was dissolved in isopropanol (1.5 L) and distilled water (50 mL), and zinc dust (180 g) washed with diluted hydrochloric acid was added. The mixture was stirred at 10 Ot for 1 hour. The reaction solution was filtered through celite, the residue was washed with ethanol, and the filtrate and the washing were distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (50 OmL), and hydroxylamine hydrochloride (42.7 g, 615 mmol) and pyridine (49.7 mL, 615 mmol) were added, followed by stirring at 80 ° C for 40 minutes.
  • ⁇ NR 400 MHz, CDC1 3 ): ⁇ 2.83-2.91 (1 ⁇ , m), 3.45-3.60 (1H, m), 3.89-3.95 (2H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 4.55 (1H , m), 4.75-4.87 (4H, m), 5.01 (1H, dd, J-7.8, 6.8 Hz), 5.09-5.13 (1H, m), 7.22-7.40 (10H, m), 7.43-7.47 (2H , M), 7.57-7.61 (1H, m), 7.97-8.00 (2H, m);
  • Example 14d The compound synthesized in Example 14 (14d) (59.7 g, 134 mmol) was dissolved in methanol (1 L), and sodium methoxide (1 OmL, 49 mmol 1) was added. Stir for 5 minutes. Saturated aqueous ammonium chloride (50 OmL) was added to the reaction solution at 0 ° C, and the mixture was extracted with ethyl acetate (1.5 L), and the organic layer was washed with saturated saline (5 OmL). To this organic layer were added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (500 mL) and benzyloxycycloformate (22.9 mL, 160 mmol) at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour.
  • saturated aqueous sodium hydrogen carbonate 500 mL
  • benzyloxycycloformate 22.9 mL, 160 mmol
  • Example 14 The compound (53 mg, 40.4 mol) synthesized in Example 14 (14 f) was dissolved in methanol (1 OmL), and hydrochloric acid (1 O / L) and 20% palladium hydroxide were dissolved. carbon
  • Example 15 The compound (115 mg, 86.8 / mo 1) synthesized in Example 15 (15a) was dissolved in methanol (2 OmL) and ethyl acetate (ImL), and hydrochloric acid (10 xL) and 20% palladium hydroxide monocarbon (115 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere. After filtration through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified with an ion exchange resin (Dowe X5 OwX 8) column (water to 5% aqueous ammonia). Further purification was performed using silica gel flash column chromatography (ethyl acetate: methanol: water, 1: 1: 1, V / V) to obtain the title compound (30 mg, 73%) as a colorless amorphous. .
  • Example 14 d The compound (3.07 g, 6.89 mmo1) synthesized in Example 14 (14 d) was dissolved in methanol (10 mL) and tetrahydrofuran (10 mL), and 1,3-dihydroxyacetone (1.86 g, 20.7mmo 1) and acetic acid (1mL) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C for 30 minutes. Sodium cyanoborohydride (1.30g, 20.67mmo 1) was added, and the mixture was added at 70 ° C for 10 hours. Stirred.
  • Example 16b The compound synthesized in Example 16 (16b) (230 mg, 0.501 mmo 1) was dissolved in getyl ether (10 mL), imidate (550 mg, 0.55 lmmo 1) was added, and trifluoromethanesulfonic acid was added. Trimethylsilyl (45 L, 0.25 Ommo 1) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. After adding triethylamine (4 drops) to the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography (hexane: ethyl acetate, 3: 1, V / V) to give the title compound (140 mg, 20%) as a pale-yellow oil.
  • Example 16 The compound (146 mg, 113 mo 1) synthesized in Example 16 (16 c) was dissolved in acetic acid (1 OmL) and distilled water (2.5 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel flash column chromatography (hexane: ethyl acetate, 1: 1) to obtain diol (128 mg, 101 mo 1) as colorless crystals. 93.3 Mo1) was dissolved in methanol (2 OmL) and ethyl acetate (1 mL), and hydrochloric acid (30 L) and 20% palladium hydroxide-carbon (118 mg) were added. Stir for 4 hours did.
  • Example 17b Methyl 4,6-O-benzylidene-2-dexoxy-2-fluoro_D
  • the compound synthesized in Example 17 (17a) (3.5 g, 17.9 mmol) was prepared by dimethylation. Dissolved in chloroform (7 OmL), benzaldehyde dimethyl acetal (3.75 mL, 2.5 Ommol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (17 Omg, 0.892 mmo1) was added and the mixture was stirred under reduced pressure at 50 for 2 hours. Triethylamine (2 mL) was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography (hexane: ethyl acetate, 3: 1, Y / V) to give (3.36 g, yield 66%) as a colorless solid.
  • Example 17 (17 b) The compound synthesized in Example 17 (17 b) (3.36 g, 11.8 mmol) was dissolved in dimethylformamide (5 OmL), and sodium hydride (74 lmg, 17 .7mmo 1) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was ice-cooled, benzyl bromide (1.68 mL, 14. lmmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. At 0, saturated aqueous ammonium chloride (5 OmL) was added to the reaction solution, and ethyl acetate (100 The organic layer was washed with saturated saline (10 OmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • dimethylformamide 5 OmL
  • sodium hydride 74 lmg, 17 .7mmo 1
  • benzyl bromide (1.68 mL, 14. lmmol
  • Acetic acid (16 mL) and distilled water (4 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours.
  • the solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and azeotroped with toluene.
  • the residue was dissolved in pyridine (1 OmL), and p-toluenesulfonic acid chloride (1.75 g, 9.20 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (10 lmg, 0.83 mmol) were added under ice cooling.
  • the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • the reaction mixture was cooled on ice, diluted hydrochloric acid (2 N, 8 OmL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 OmL).
  • Example 17 (17c) The compound synthesized in Example 17 (17c) (3.83 g, 7.003 mmo 1) was dissolved in toluene (12 OmL), and sodium iodide (5.27 g, 39. 2mmo l), 18—crown one 6—ether (37 Omg, 1.4 Ommo 1) was added, and the mixture was stirred at 10.0 ° C for 2 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and the residue was washed with toluene.
  • the filtrate and washings were washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (100 mL) and saturated saline (10 OmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel flash column chromatography (hexane: ethyl acetate, 5: 1, V / V) to give the title compound (3.38 g, yield 96%) as a colorless solid.
  • Example 17 A compound (3.37 g, 6.74 mmol) synthesized in 17 (17 d) was dissolved in isopropanol (40 mL) and distilled water (1.3 mL), and zinc powder washed with dilute hydrochloric acid ( 4 g) was added thereto, followed by stirring at 100 ° C. for 1 hour. The reaction solution was filtered through celite, the residue was washed with ethanol, and the filtrate and the washing were distilled off under reduced pressure. Dissolve the residue in ethanol (8 OmL), add hydroxylamine hydrochloride (1.18 g, 1.7 lmmol) and pyridin (1.38 mL, 1.7 lmmol) and add 60 ° C.
  • the compound (95 Omg, 2.66 mmol) synthesized in Example 17 (17 f) was dissolved in methanol (1 OmL), and sodium methoxide (270 / iL, 1.3 Ommol) was added. For 15 minutes. Add saturated aqueous ammonium chloride (5 OmL) to the reaction mixture with Ot, extract with ethyl acetate (5 OmL), wash the organic layer with saturated saline (5 OmL), dry over anhydrous sodium sulfate, and reduce pressure. The solvent was distilled off.
  • Example 17 The compound (85 mg, 68.8 mol) synthesized in 17 (17 h) was dissolved in methanol (2 OmL) and ethyl acetate (ImL), and hydrochloric acid (30 xL) and 2 0% palladium hydroxide monocarbon (85 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 4 hours. After filtration through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified with an ion exchange resin (Dowe X5 OwX 8) column (water to 5% aqueous ammonia). Further, the residue was purified using silica gel flash column chromatography (ethyl acetate: methanol: water, 1: 1: 1, VXV) to obtain the title compound (28 mg, 86%) as a colorless amorphous.
  • Example 18 The compound (0.73 g, 1.6 lmmo 1) synthesized in 18 (18a) was dissolved in methanol (3 OmL) and water (5 mL), and potassium hydrogen carbonate (1.00 g, 10. Ommo 1) was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Ethyl acetate (5 OmL) was added, and the organic layer was washed with saturated saline (2 OmL). After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography (hexane: ethyl acetate, 6: 1, V / V) to give the title compound (205 mg, yield 41%) as a colorless amorphous. .
  • Example 18 The compound (205 mg, 0.48 mmo 1) synthesized in Example 18 (18 b) and imidate (0.75 g, 0.74 mmo 1) were dissolved in getyl ether (3 OmL). Under a nitrogen atmosphere, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (8.7 iiL, 0.074 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Triethyla in the reaction solution After addition of min (0.1 mL), the solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was diluted with ethyl acetate (3 OmL) and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (20 mL) and saturated saline (2 OmL).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel flash column chromatography (hexane: getyl ether, 3: 1, V / V).
  • the target compound (185 mg, 31%) and its i3 isomer (250 mg, 41%) were obtained as colorless amorphous.
  • Example 18 The compound (47 mg, 0.085 mmo 1) synthesized in Example 18 (18 d) was dissolved in water (1 OmL), and ion-exchange resin Dowe 1 ⁇ 4 ( ⁇ H—) (3.0 g) was added. And stirred for 1.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure except for the ion exchange resin. The residue was purified by silica gel flash column chromatography (form: methanol: water, 6: 4: 1, V / V) to give the title compound (8. Omg, yield 21.4%) as a colorless product Obtained as amorphous.
  • Triethylamine (5 ⁇ zL) was added to the reaction mixture, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL). The mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (2 OmL) and saturated saline (1 OmL). And washed. After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue containing the iS mixture is purified by silica gel flash column chromatography (hexane: ethyl acetate, 5: 1, V / V). And the title compound
  • the compound (4.0 g, 10.46 mmo1) synthesized in Example 2 (2a) was dissolved in pyridin (30 mL), and benzoyl chloride (12.1 mL, 104.24 mmo 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours.
  • the reaction solution was poured into a 10% aqueous hydrochloric acid solution (20 mL) and methyl chloride (2 OmL), and the organic layer was poured into a 10% aqueous hydrochloric acid solution (2 OmL), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 OmL), and a saturated saline solution. (2 OmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Triethylamine 35 iL was added to the reaction mixture, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was diluted with ethyl acetate (1 OmL) and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10 mL) and saturated saline (10 mL). . After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography (hexane: ethyl acetate, 4: 1 to 3: 1, v / v) to give the title compound (295.8 mg, 72.9%) as a colorless amorphous As isolated.
  • Example 19 Compound (100.7 mg, 0.084 mmol 1) synthesized in 19 (19, f) was dissolved in methanol (1 OmL), and 36% hydrochloric acid (280 L) and palladium hydroxide (10 Omg) were dissolved. Was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere. After filtration through celite, 18% aqueous ammonia (1 mL) was added, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified with an ion exchange resin (Dowe X 50wX 8) column (water to 1% aqueous ammonia).
  • Dowe X 50wX 8 an ion exchange resin
  • the product was purified using silica gel flash column chromatography (ethyl acetate: methanol: water, 5: 2: 1 to 1: 1: 1, VZV) to give the title compound (10. Omg, 19.2%) Was obtained as a colorless solid.
  • Triethylamine (10 L) was added to the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was diluted with ethyl acetate (2 OmL) and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (20 mL) and saturated saline (1 OmL). The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. 'Purification using column chromatography (hexane: ethyl acetate, 6: 1-4: 1, V / V), of which the title compound ⁇ -isomer (0.98 g, 50%) was obtained as a colorless oil. Isolated.
  • Example 20 The compound (0.98 g, 1.06 mmo 1) synthesized in Example 20 (20 a) was dissolved in methanol (2 OmL), and potassium carbonate (147 mg, 1.06 mmo 1) was added. The mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate (1 OmL) and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10 mL) and saturated saline (1 OmL). After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the compound (390.8 mg, 0.2 Ommo 1) synthesized in Example 20 (20 c) was dissolved in methanol (8 mL), and potassium carbonate (27.6 mg, 0.2 Ommo 1) was added. Stirred for hours. The mixture was diluted with ethyl acetate (1 OmL), and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10 mL) and saturated saline (1 OmL). The mixture was neutralized with methanol-hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified using silica gel flash column chromatography (methylene chloride: methanol, 30: 1 to 20: 1 to 10: 1, V / V) to give the title compound (146.5 mg, 61%) as a colorless solid As obtained.
  • human amylase ( ⁇ ) derived from human tentacles “Karibzyme ⁇ ⁇ ” (manufactured by Kokusai Reagent Co., Ltd.) was used. Purified water was added to commercially available ⁇ , and dissolved at a concentration of 200 IU / 1 to obtain an ⁇ -amylase solution. The activity of ⁇ -amylase was measured using a commercially available reagent for measuring human amylase “Neo'amylase Test Daiichi” (Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.).
  • test compound was prepared in distilled water to a final concentration of 0.1 to 30 g / ml.
  • Table 6 shows that the compound of the present invention has an excellent inhibitory effect on para-amylase.
  • test group consisted of 5 mice, which had been fasted in advance for 20 hours, mixed well with the test compound and commercially available corn starch with 0.5% carboxymethylcellulose to form a suspension. 0.3 mg (test compound amount) II g (corn starch amount) ) Administered by gavage to give 1 kg (body weight).
  • the control group was the same as above except that the test compound was not mixed.
  • blood glucose level Before and at 0.5, 1, 2, and 3 hours after administration, blood is collected from the tail vein of the mouse to measure the blood glucose level.Based on the AUC of the elevated blood glucose (area under the curve of the transition of the elevated glucose level, mg / dlXhr) The inhibition rate (%) was calculated from the following equation.
  • the blood glucose level was measured using a simple blood glucose meter (Dalco Roda-I GXT, manufactured by A & T Corporation).
  • hereditary obese diabetic mouse C57BL / KSJ-db / db mouse, male, 16 weeks old when used, sold by CLEA Japan, Inc.
  • test compound Using a mouse that has developed diabetes, mix the test compound with purified feed (carbohydrate content: 65.95% w / w, manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd.) to a concentration of 0.005% (w / w). Each mouse was allowed to freely ingest 5 mice per group for 1 week. The control group was the same as above except that the test compound was not mixed.
  • purified feed carbohydrate content: 65.95% w / w, manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd.
  • Blood glucose levels were measured before administration and one week after administration. Blood was collected from the tail vein of the mouse, and the blood glucose level was measured using a simple blood glucose meter (Dalco Roda-1 GXT, manufactured by A & T Co., Ltd.), and the blood glucose lowering rate (%) was calculated from the following equation.
  • Hypoglycemic rate (%) [1-(Compound administration group blood glucose level Z control blood glucose level)] X 100
  • Table 8 shows that the compound of the present invention has an excellent hypoglycemic effect. Therefore, the compounds of the present invention are considered to be useful as therapeutic agents for diabetes.
  • the powder of each component shown above is mixed well, moistened with pure water, granulated with a basket granulator, and dried to obtain granules.
  • novel oligosaccharide derivative, the pharmacologically acceptable salt thereof and the pharmacologically acceptable ester thereof, which are the compounds of the present invention have excellent -amylase inhibitory action, blood glucose lowering action, lipid lowering action, etc.

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Description

明 細 書 オリゴ糖誘導体 (技術分野）
本発明は、新規なオリゴ糖誘導体及びその薬理上許容される塩並びにその薬理上 許容されるエステルに関する。
また、 本発明は優れた α -アミラーゼ阻害作用、 血糖低下作用、 脂質低下作用等 を有するオリゴ糖誘導体及びその薬理上許容される塩並びにその薬理上許容され るエステルに関する。 '..：' 更に、本発明はオリゴ糖誘導体及びその薬理上許容される塩並びにその薬理上許 容されるエステルを有効成分として含有する過血糖症、 高血糖症、耐糖能木全、糖 尿病、 肥満症、 高脂血症、 脂肪肝、 肝肥大、 糖尿病合併症、 神経障害、 動脈硬化症
、 白内障、 糖尿病性腎症などの治療薬及び Ζ又は予防薬 （好適には過血糖症、 糖尿 病の治療薬及び Ζ又は予防薬である。） に関する。
' 更に、本発明は上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防薬若しくは 治療薬、上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防若しくは治療のため の組成物、上記疾病の予防若しくは治療のための医薬を製造するための上記化合物 の使用、 又は上記化合物の薬理的な有効量を温血動物 （好適には人間である。） に 投与する上記疾病の予防若しくは治療方法に関する。
(背景技術）
従来、 過血糖症の有力な治療薬として、 消化酵素阻害剤、 例えばポグリポースを 含有させた 「ベイスン」 （武田薬品工業 (株)）、 ァカルボースを含有させた 「ダルコ バイ」 ひ ィエル薬品（株)）などが実際の臨床で用いられている。 しかし、 両化合物 とも ダルコシダ一ゼを阻害することから、 腹部膨満、 鼓腸、 放屁増加、 軟便、 下 痢、 腹痛などの副作用があるという欠点を有している。更に、 肝機能障害を生じる 場合があることも報告された。 一方、 栄養の吸収を抑制する効果は、 ダルコシダ一ゼではなく、 0；アミラーゼ を阻害しても得られることが知られてきており、 ダルコシダ一ゼ阻害剤特有の上 記副作用を生じることなく血糖値を低下する化合物が知られてきている。 しかし、 それら化合物の アミラ一ゼ阻害活性は弱いものであり、十分なひアミラーゼ阻害 活性を有する化合物は知られていない。
本発明のオリゴ糖誘導体と共通する部 4^構造 （糖誘導体） を有し、 ひ-アミラー ゼ阻害作用を示す化合物で開示されているものがある。 （例えば、 国際公開第 00/50434号公報及び国際公開第 01/94367号公報参照）しかし、これらの化合物は、 デォキシノジリマイシン骨格が必須であるか、 又はへキサヒド口- 3， 5, 6-トリヒド 口チシ- 1H-ァゼピン骨格が必須である点において、 本発明の化合物と異なる。
(発明の開示）
αアミラーゼ阻害剤は、 消化管内 （特に小腸内） で分解されにくく、 安定して作 用することが必要である。 し力、し、既に報告された アミラーゼ阻害剤は小腸内で 十分安定とは言えないため、安定して十分な薬効を発現できない可能性がある。 ま た、 消化管内 （特に小腸内） において不安定であることは、 その分解産物が吸収さ れることにより、 肝機能に何らかの影響を与えることが懸念される。
そこで、 本発明者らは、 優れた《アミラーゼ阻害活性を持ち、 高い安定性を有す る過血糖症、糖尿病等の治療薬及び/又は予防薬の開発を目的として鋭意研究を行 い、新規オリゴ糖誘導体が優れたひアミラーゼ阻害作用、 血糖低下作用、 脂質低下 作用を有し、 過血糖症、 高血糖症、 耐糖能不全、 糖尿病、 肥満症、 高脂血症、 脂肪 肝、 肝肥大、 糖尿病合併症、 神経障害、 動脈硬化症、 白内障、 糖尿病性腎症等を改 善し、 かつ高い安定性を有することを見出し本発明を完成した。
即ち、 本発明は、 過血糖症、 高血糖症、 耐糖能不全 （impai red glucose to l era nce： IGT)、 糖尿病、 肥満症、 高脂血症、 脂肪肝、 肝肥大、 糖尿病合併症 （例えば 網膜症、 腎症、 神経障害等)、 神経障害、 動脈硬化症、 白内障、 糖尿病性腎症等の 治療薬または予防薬として有用な、オリゴ糖誘導体及びその薬理上許容される塩並 びにその薬理上許容されるエステルを提供する。 本発明は、 下記一般式 (I)
Figure imgf000005_0001
[式中、 Aは下記一般式 （Al)、 （A 2) 又は （A3)
Figure imgf000005_0002
を示し、 R1及び R 2はそれぞれ同一若しくは異なって、 C 1—6アルキル基、 ヒ ドロキシメチル基、 C 1 _ 6アルコキシメチル基又は C 1 _ 6ハロアルキル基を示 し、 R3、 R4、 R5及び R6はそれぞれ同一若しくは異なって、 C 1一 6アルキル 基、 C 1— 6アルコキシ基、 C 1一 6ヒドロキシアルキル基、 C 1一 6八ロアルキ ル基、 アミノ基（該ァミノ基は C 1一 6アルキル基又は C 1—6ヒドロキシアルキ ル基で 1又は 2個置換きれていてもよい）、 水酸基、 水素原子又はハロゲン原子を 示し、 R7は C 1— 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基、 C 1— 6ヒドロキシァ ルキル基、 C 1一 6ハロアルキル基、 水酸基又は水素原子を示し、 nは 1又は 2の 整数を示す。] で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル に関する。
本発明において、 「C 1—3アルキル基」 とは、 炭素原子を 1個乃至 3個有する 直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル 若しくはイソプロピル基を挙げることができる。 R1, R2、 R3、 R4、 R5及び R 6においては、 好適にはメチル基である。 本発明において、 「C 1—6アルキル基」 とは、 炭素原子を 1個乃至 6.個有する 直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、 例えば、 前記 「C 1 - 3アルキル基」 の 例として挙げた基又は、 n—プチル、 イソプチル、 s—プチル、 t e r t—ブチル 、 n—ペンチル、 イソペンチル、 2—メチルプチル、 ネオペンチル、 1ーェチルプ 口ピル、 n—へキシル、 イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3ーメチルペンチル 、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3， 3—ジメチルブチル、 2, 2 - ジメチルブチル、 1， 1ージメチルブチル、 1, 2—ジメチルブチル、 1, 3—ジ メチルプチル、 2， 3—ジメチルブチル若しくは 2—ェチルブチル基を挙げること ができる。 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7及び R1のァミノ基の置換基に おいては、好適には炭素数 1乃至 3個のアルキル基であり、最も好適にはメチル基 である。
本発明において、 「ハロゲン原子」 とは、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子又は沃 素原子であり、 R3、 R4、 R5、 R6、 R8、 R9及び R11において、 好適には、 弗素原子である。
本発明において、 「C 1— 3ハロアルキル基」 又は 「C 1— 6ハロアルキル基」 とは、 それぞれ前記 「C 1一 3アルキル基」 又は 「C 1— 6アルキル基」 に前記 「 ハロゲン原子」 が置換した基である。 「C 1—3ハロアルキル基」 としては、 例え ば、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジフルォロメチル、 ジクロロメ チル、 ジブロモメチル、 フルォロメチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、 2, 2, 2—トリクロロェチル、 2—ブロモェチル、 2一クロロェチル、 2― フルォロェチル、 2—ョードエチル、 3—クロ口プロピル、 2, 2一ジブロモ ェチル基を挙げることができ、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6及び R10におい ては、 好適にはフルォロメチル基である。 「C 1一 6ハロアルキル基」 としては、 例えば、 前記 「C 1一 3ハロアルキル基」 の例として挙げた基又は、 4一ョ一ド ブチル、 4一フルォロブチル、 4一クロロブチル、 5—ョ一ドペンチル、 5— フルォロペンチル、 5一クロ口ペンチル、 6—ョードへキシル、 6 _フルォロ へキシル、 6—クロ口へキシル基を挙げることができ、 R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7及び R10においては、 好適には C 1— 3ハロアルキル基であり、 更に好適にはフルォロメチル基である。
本発明において、 「C 1一 3ヒドロキシアルキル基」 又は 「C 1—6ヒドロキシ アルキル基」 とは、 それぞれ前記 「C 1— 3アルキル基」 又は 「C 1一 6アルキル 基」 に水酸基が置換した基である。 「C 1一 3ヒドロキシアルキル基」 としては、 例えば、 ヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチル、 ヒドロキシプロピル基を挙げ ることができ、 R3、 R4、 R5、 R 6及び R1Qにおいては好適にはヒドロキシメチ ル基である。 「C 1—6ヒドロキシアルキル基」 としては、 例えば、 前記 「C 1— 3ヒドロキシアルキル基」 の例として挙げた基又は、 ヒドロキシブチル、 ヒドロ キシペンチル、 ヒドロキシへキシル基を挙げることができ、 R3、 R4、 R5、 R 6、 R7、 R1 Q、 R11及び R1のァミノ基の置換基においては好適には C 1 _ 3ヒ ドロキシアルキル基であり、 更に好適には、 ヒドロキシメチル基である。 · 本発明において、 「C 1 _ 3アルコキシ基」 又は 「C 1一 6アルコキシ基」 とは 、 それぞれ前記 「C 1一 3アルキル基」 又は 「C 1一 6アルキル基」 が酸素原子に 結合した基である。 「C 1—3アルコキシ基」 としては、 例えば、 メトキシ、 エト キシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ基を挙げることができる。 「C 1— 6アル コキシ基」 としては、 例えば、 前記 「C 1—3アルコキシ基」 の例として挙げた基 又は、 n_ブトキシ、 イソブトキシ、 s—ブトキシ、 t e r t一ブトキシ、 n—ぺ ントキシ、 イソペントキシ、 2—メチルブトキシ、 ネオペントキシ、 n—へキシル ォキシ、 4ーメチルペントキシ、 3—メチルペントキシ、 2—メチルペントキシ、 3, 3—ジメチルブトキシ、 2, 2—ジメチルブトキシ、 1, 1ージメチルブトキ シ、 1, 2ージメチルブトキシ、 1， 3ージメチルブトキシ、 2， 3—ジメチルブ トキシ基を挙げることができ、 R3、 R4、 R5、 R6及び R7においては、 好適に は C 1—3アルコキシ基であり、 更に好適には、 メトキシ基である。
本発明において、 「C 1一 3アルコキシメチル基」 又は 「C 1—6アルコキシメ チル基」 とは、 それぞれ前記 「C 1一 3アルコキシ基」 又は 「C 1一 6アルコキシ 基」 がメチル基に結合した基である。 「C 1一 3アルコキシメチル基」 としては、 例えば、 メトキシメチル、 エトキシメチル、 n—プロボキシメチル、 イソプロポキ シメチル基を挙げることができ、 R1及び R2においては好適にはメトキシメチル 基である。 「C 1—6アルコキシメチル基」 としては、 例えば、 前記 「C 1 一 3ァ ルコキシメチル基」 の例として挙げた基又は、 n—ブトキシメチル、 イソブトキシ メチル、 s—ブトキシメチル、 t e r t—ブトキシメチル、 n—ペントキシメチル 、 イソペントキシメチル、 2—メチルブトキシメチル、 ネオペントキシメチル、 n 一へキシルォキシメチル、 4ーメチルペントキシメチル、 3—メチルペントキシメ チル、 2—メチルペントキシメチル、 3 , 3—ジメチルブトキシメチル、 2 , 2— ジメチルブトキシメチル、 1 , 1—ジメチルブトキシメチル、 1 , 2—ジメチルブ トキシメチル、 1 , 3—ジメチルブトキシメチル、 2 , 3—ジメチルブトキシメチ ル基を挙げることができ、 R 1及び R 2においては好適には 「C 1—3アルコキシ メチル基」 であり、 更に好適には、 メトキシメチル基である。 本発明の前記一般式 （1 )、 （I a ) 及び（I b ) を有するオリゴ糖誘導体は、 常 法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にすることができる。そのような塩と しては、 例えばフッ化水素酸、 塩酸、 臭化水素酸、 沃化水素酸のようなハロゲン化 水素酸の塩； δ肖酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩のような無機酸塩；メ夕ンスル ホン酸、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカン スルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸、 Ρ—トルエンスルホン酸のようなァリール スルホン酸の塩；グルタミン酸、 ァスパラギン酸のようなアミノ酸の塩；酢酸、 フ マール酸、 酒石酸、 蓚酸、 マレイン酸、 リンゴ酸、 コハク酸、 安息香酸、 マンデル 酸、 ァスコルビン酸、 乳酸、 ダルコン酸、 クェン酸のようなカルボン酸の塩を挙げ ることができる。好適にはハロゲン化水素酸の塩であり、最も好適には塩酸塩であ る。
更に、 前記一般式 （1 )、 （I a ) 及び （I b ) を有するオリゴ糖誘導体は、 水酸 基を有するため、常法に従って金属塩にすることができる。そのような塩としては、 例えばリチウム、 ナトリウム、 カリウムのようなアルカリ金属塩；カルシウム、 バ リウム、マグネシウムのようなアル力リ土類金属塩；アルミニウム塩をあげること ができる。 好適にはアルカリ金属塩である。
本発明の前記一般式 （1 )、 （I a ) 及び（I b ) を有するオリゴ糖誘導体は、 常 法に従って薬理上許容されるエステルにすることができる。そのようなエステルと しては、前記一般式（ I )、 （ I a )及び（ I b )を有するオリゴ糖誘導体と比べて、 医学的に使用され、 薬理上受け入れられるものであれば特に限定はない。
本発明の前記一般式 （1 )、 （I a ) 及び（I b ) を有するオリゴ糖誘導体のエス テルは、 例えば C 1— 6アルキル基 (当該アルキル基は、 トリアルキルシリル基に より置換されていてもよい）、 C 7— 1. 6ァラルキル基、 C 1— 6アルカノィルォ キシが置換した C 1一 5アル'キル基、 C 1 - 6アルキルォキシ力ルポニルォキシが 置換した C 1— 5アルキル基、 C 5 - 7シクロアルキルォキシ力ルポ二ルォキシが 置換した C 1— 5アルキル基、 C 6— 1 0ァリールォキシ力ルポニルォキシが置換 した C 1— 5アルキル基、 5位に置換分として C 1— 6アルキルを有する 2—ォキ ソー 1 , 3 _ジォキソレン一 4—ィル基を挙げることができる。
ここで、 C 1 - 6アルキル基は、好適には炭素数 1乃至 4個を有する直鎖状若し くは分枝鎖状のアルキル基であり、 更に好適にはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 ブチル又はイソブチル基であり、最適にはメチル基又はェチル基である
C 1一 5アルキル基とは、炭素数 1乃至 5個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状の アルキル基であり、 好適にはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル又 はイソブチル基であり、 最適にはメチル基又はェチル基である。
C 5— 7シクロアルキル基とは、 5乃至 7員飽和環状炭化水素基であり、例えば シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル基を挙げることができ、 好適に はシク口へキシル基である。
C 6 - 1 0ァリール基とは、 炭素数 6乃至 1 0個の芳香族炭化水素基であ り、 例えば、 フエニル、 インデニル、 ナフチル基を挙げることができ、 好 適にはフエニル基である。
C 7— 1 6ァラルキル基とは、 上記 「C 6— 1 0ァリール基」 が前記 「C 1 一 6アルキル基」 に結合した基であり、 例えば、 ベンジル、 ひ—ナフチル メチル、 β 一ナフチルメチル、 ィンデニルメチル、 フエナンスレニルメチ ル、 アントラセニルメチル、 ジフエニルメチル、 トリフエニルメチル、 1 一フエネチル、 2—フエネチル、 1 一ナフチルェチル、 2—ナフチルェチ ル、 1 一フエニルプロピル、 2—フエニルプロピル、 3—フエニルプロピ ル、 1 一ナフチルプロピル、 2—ナフチルプロピル、 3—ナフチルプロピ ル、 1 一フエニルブチル、 2 _フエニルブチル、 3 —フエニルブチル、 4 一フエニルブチル、 1 一ナフチルブチル、 2 —ナフチルブチル、 3 —ナフ チルブチル、 4一ナフチルブチル、 1 一フエ二ルペンチル、 2—フエニル ペンチル、 3—フエ二ルペンチル、 4—フエ二ルペンチル、 5—フエニル ペンチル、 1 一ナフチルペンチル、 2 —ナフチルペンチル、 3—ナフチル ペンチル、 4一ナフチルペンチル、 5 —ナフチルペンチル、 1 一フエニル へキシル、 2—フエ二ルへキシル、 3—フエ二ルへキシル、 4 _フエニル へキシル、 5—フエ二ルへキシル、 6—フエ二ルへキシル、 1 一ナフチル へキシル、 2一ナフチルへキシル、 3 一ナフチルへキシル、 4—ナフチル へキシル、 5—ナフチルへキシル、 6 一ナフチルへキシル基を挙げること ができる。 R 1及び R 2においては、 好適には、 「アルキル基」 の炭素数が 1乃至 4個の 「ァラルキル基」 であり、 更に好適にはべンジル基である。 好適なエステル残基の具体例としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 プチル、 イソブチル、 t一プチル、 ベンジル、 ァセトキシメチル、 1 - (ァセトキシ） ェチル、 プロピオニルォキシメチル、 1一 (プロピオニルォキシ） ェチル、 プチリルォキシメチル、 1一 （プチリルォキシ） ェチル、 イソプチリルォ キシメチル、 1一 （イソプチリルォキシ） ェチル、 バレリルォキシメチル、 1一 （ バレリルォキシ） ェチル、 イソバレリルォキシメチル、 1 - (イソバレリルォキシ ) ェチル、 ピパロィルォキシメチル、 1一 （ピバロィルォキシ） ェチル、 メトキシ 力ルポニルォキシメチル、 1一 （メトキシカルボニルォキシ） ェチル、 エトキシカ ルポニルォキシメチル、 1一 （エトキシカルポニルォキシ） ェチル、 プロポキシ力 ルポニルォキシメチル、 1一 （プロポキシ力ルポニルォキシ） ェチル、 イソプロボ キシカルポニルォキシメチル、 1 - (ィソプロポキシ力ルポニルォキシ) ェチル、 ブトキシカルポニルォキシメチル、 1一 （ブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 ィ ソブトキシカルボニルォキシメチル、 1一 （イソブトキシカルポニルォキシ） ェチ ル、 t一ブトキシカルポニルォキシメチル、 1一 （ t一ブトキシカルポニルォキシ ) ェチル、 シクロペンタン力ルポニルォキシメチル、 1一 （シクロペンタン力ルポ ニルォキシ） ェチル、 シクロへキサン力ルポニルォキシメチル、 1一 （シクロへキ サン力ルポニルォキシ) ェチル、 シク口ペンチルォキシカルポニルォキシメチル、
1一 (シクロペンチルォキシカルポニルォキシ) ェチル、 シクロへキシルォキシ力 ルポニルォキシメチル、 1一 （シクロへキシルォキシ力ルポニルォキシ） ェチル、 ベンゾィルォキシメチル、 1 - (ベンゾィルォキシ) ェチル、 フエノキシ力ルポ二 ルォキシメチル、 1― (フエノキシ力ルポニルォキシ) ェチル、 (5—メチルー 2 一ォキソ一 1, 3 _ジォキソレン— 4一ィル） メチル又は 2—トリメチルシリルェ チル基である。 なお、 前記一般式 （1)、 （I a) 及び（I b) を有するオリゴ糖誘導体は、 種々 の異性体を有する。 例えば一般式 （1)、 （I a) 及び（I b) を有するオリゴ糖誘 導体において、 A部分及び糖の結合部分に光学異性体が存在し得る。前記一般式 ( 1)、 (I a) 及び（I b) においては、 これら不斉炭素原子に基づく立体異性体及 びこれら異性体の等量及び非等量混合物がすべて単一の式で示されている。従って 、本発明は、 これらの異性体及びこれら異性体の種々の割合での混合 をすベて含 むものである。
更に本発明は、 前記一般式 （1)、 （I a) 及び（I b) を有するオリゴ糖誘導体
、 その塩又はエステルが溶媒和物 （例えば水和物） を形成する場合には、 これらも すべて含むものである。 更に本発明において、 生体内において代謝されて前記一般式（1)、 （l a) 及び (I b) を有するオリゴ糖誘導体、 その塩又はエステルに変換される化合物 （例え ばアミド誘導体のような、 いわゆるプロドラッグ） もすベて含むものである。 本発明において、 （A1) は好適には、 下記一般式 （Al a) 又は （Al b)
Figure imgf000012_0001
(A1a) (A1b)
であり、 更に好適には、 下記一般式 (Al e)
Figure imgf000012_0002
である。
(A2) は好適には、 下記一般式 (A2 a) 又は （A2 b)
Figure imgf000012_0003
(A2a) (A2b) であり、 更に好適には、 下記一般式 （A2 c)
Figure imgf000012_0004
である。
(A3) は好適には、 下記一般式 （A3 a)
Figure imgf000012_0005
である。 R1は、 好適には C I一 6アルキル基又はヒドロキシメチル基であり、 さらに好 適にはメチル碁又はヒドロキシメチル基であり、 特に好適にはメチル基である。
R2は、 好適には C 1一 6アルキル基又はヒドロキシメチル基であり、 さらに好 適にはメチル基又はヒドロキシメチル基であり、特に好適にはヒドロキシメチル基 である。
R3は、 一般式 (A 1)> (Al e) 及び （A l a) において好適には C 1一 6ヒ ドロキシアルキル基、 水酸基、ハロゲン原子又は水素原子であり、 更に好適には C 1— 3ヒドロキシアルキル基又は水素原子であり、 特に好適には水素原子である。 一般式 （A2)、 （A2 a)、 （A 2 b) 及び（A 2 c) において好適には C 1一 6ヒ ドロキシアルキル基、 水酸基、 水素原子又はハロゲン原子であり、 更に好適には C 1— 3ヒドロキシアルキル基又は水素原子であり、特に好適にはヒドロキシメチル 基である。 一般式 （A3) 及び（A3 a) において好適には C 1一 6ヒドロキシァ ルキル基、 アミノ基、 水酸基、 水素原子又はハロゲン原子であり、 更に好適にはヒ ドロキシメチル基、 水酸基又はアミ y基であり、 特に好適には水酸基である。
R4は、 一般式 （A l)、 (Al e) 及び （A l a) において好適には C 1一 6ヒ ドロキシアルキル基、 水素原子、 水酸基又はハロゲン原子であり、 更に好適には水 酸基又はハロゲン原子であり、特に好適には水酸基又はフッ素原子であり、最も好 適には水酸基である。 一般式 （A2)、 （A2 a)、 （A2 b) 及び （A2 c) におい て好適には C 1一 6ヒドロキシアルキル基、水素原子、ハロゲン原子又は水酸基で あり、 更に好適には水酸基である。 一般式 （A3) 及び （A3 a) において好適に は C 1— 6ヒドロキシアルキル基、 アミノ基、 水酸基、 ハロゲン原子又は水素原子 であり、 更に好適には水酸基、 ハロゲン原子又は水素原子であり、特に好適には水 酸基である。
R5は、 一般式 （A l)、 (A l e) 及び （A l a) において好適には水酸基、 ハ ロゲン原子、 C 1 _ 6ヒドロキシアルキル基、 C 1 _ 6ハロアルキル基又は水素原 子であり、更に好適には C 1一 6ヒドロキシアルキル基であり、特に好適には C 1 一 3ヒドロキシアルキル基であり、最も好適にはヒドロキシメチル基である。一般 式 （A3) 及び（A3 a) において好適には C 1— 6ヒドロキシアルキル基、 水酸 基、 水素原子、ハロゲン原子又はアミノ基（該ァミノ基は C 1一 6アルキル基又は C 1—6ヒドロキシアルキル基で 1又は 2個置換されていてもょレ であり、更に 好適にはァミノ基（該ァミノ基は C 1 -6アルキル基又は C 1一 6ヒドロキシアル キル基で 1又は 2個置換されていてもよい）であり、特に好適にはァミノ基である。
R6は、 一般式 (A3) 及び （A3 a) において好適には C 1— 6ヒドロキシァ ルキル基、 アミノ基、 水酸基、 水素原子又はハロゲン原子であり、 更に好適には C 1一 6ヒドロキシアルキル基であり、特に好適には C 1一 3ヒドロキシアルキル基 であり、 最も好適にはヒドロキシメチル基である。
R7は好適には水素原子、 C 1一 6ヒドロキシアルキル基又は C 1-6アルキル 基であり、更に好適には水素原子又はメチル基であり、特に好適には水素原子であ る。
R8及び R9は、 好適には C 1一 3ヒドロキシアルキル基、 ハロゲン原子、 水素 原子又は水酸基であり、 更に好適には水素原子又は水酸基である。
R1Qは、 好適には C 1— 6ヒドロキシアルキル基であり、 更に好適には C 1— 3ヒドロキシアルキル基であり、 特に好適にはヒドロキシメチル基である。
R 11は好適には水酸基である。 、
nは好適には 1である。
一般式 (I) は、 好適には、 下記一般式 (I A) 又は （I B)
Figure imgf000014_0001
(IA) (IB) である。 Aは好適には下記一般式 （A1) 又は （A2)
Figure imgf000015_0001
であり、 更に好適には、 （A1) である。 本発明の、 前記一般式 （1)、 （I a) 及び（I b) を有するオリゴ糖誘導体又は その薬理上許容される塩若しくはエステルの具体例としては、次に例示する化合物 を挙げることができる。但し、本発明は下記の例示化合物に限定されるものではな い。
なお、 以下の表 1〜表 5において 「nP r」 は n—プロピル基を、 P r」 は i 一プロピル基を、 「nBu」 は n—ブチル基を、 ΠΒιι」 は t—ブチル基を、 「iB u」 は i一ブチル基を、 「nPn」 は n—ペンチル基を、 「nHe x」 は n—へキシ ル基をそれぞれ示す。
Figure imgf000016_0001
(表 1 )
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
-243 CH2OH CH3 CH3 CH2OH OH H 1- 244 CH2OH CH2F CH3 CH2OH OH H 1- 245 CH2OH CH2OCH3 CH3 CH2OH OH H 1- 246 CH2OH CH2OH H CH2F OH H 1-247 CH2OH CH3 H CH2F OH H 1- 248 CH2OH CH2F H CH2F OH H 1- 249 CH2OH CH2OH H CH2OH F H 1-250 CH2OH CH3 H CH2OH F H 1- 251 CH2OH CH2F H CH2OH F H 1- 252 CH2OH CH2OCH3 H CH2OH F H 1-253 CH2OH CH2OCH3 H CH2F OH H 1- 254 CH2OH CH2OH H CH2F F H 1- 255 CH2OH CH3 H CH2F F H 1- 256 CH2OH CH2F H CH2F F H 1-257 CH2OH CH2OCH3 H CH2F F H 1-258 CH2OH CH2OH CH3 CH2OH OH OH 1-259 CH2OH CH2OH H CH2OH OH OH 1- 260 CH2OH CH3 H CH20H OH OH 1- 261 CH2OH CH2F H CH2OH OH OH 1- 262 CH2OH CH2OCH3 H CH2OH OH OH 1- 263 CH2OH CH3 CH3 CH2OH OH OH 1-264 CH2OH CH2F CH3 CH2OH OH OH 1- 265 CH2OH CH2OCH3 CH3 CH2OH OH OH 1-266 CH2OH CH2OH H CH2F OH OH 1-267 CH2OH CH3 H CH2F OH OH 1-268 CH2OH CH2F H CH2F OH OH 1- 269 CH2OH CH2OCH3 H CH2F OH OH 1- 270 CH2OH CH2OH H CH2OH F OH 1- 271 CH2OH CH3 H CH2OH F OH 1- 272 CH2OH CH2F H CH2OH F OH 1-273 CH2OH CH2OCH3 H CH2OH F OH 1-274 CH2OH CH2OH H CH2F F OH 1- 275 CH2OH CH3 H CH2F F OH 1- 276 CH2OH CH2F H CH2F F OH 1- 277 CH2OH CH2OCH3 H CH2F F OH 1-278 CH2F CH2OH H CH2OH OH H 1-279 CH2F CH3 H CH2OH OH H 1- 280 CH2F CH2F H CH2OH OH H 1- 281 CH2F CH2OCH3 H CH2OH OH H 1- 282 CH2F CH2CH3 H CH2OH OH H 1-283 CH2F CH2OCH2CH3 H CH2OH OH H 1-284 CH2F CH2OiPr H CH2OH OH H 1-285 CH2F CH2O Bu H CH2OH OH H 1-286 CH2F CH2OH H CH3 OH H 1- 287 CH2F CH2OH H CH2CH3 OH, H 1- 288 CH2F CH2OH H CH2Br OH H 1- 289 CH2F CH2OH H CH2C1 OH H 1- 290 CH2F CH2OH H CH2I OH H 1-291 CH2F CH2OH H OH OH H 1-292 CH2F CH2OH H H OH H 1-293 CH2F CH2OH H F OH H 1-294 CH2F CH2OH H CH2OH CH3 H 1- 295 CH2F CH2OH H CH2OH CH2CH3 H 1
Figure imgf000022_0001
6L 000/t00Zd£/∑ d ひ 90請 OAV
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
S3
6L8000/ 00ZdT/13d 90 OAV
Figure imgf000026_0001
173
6L8000/ 00ZdT/13d ひ 90請 OAV
Figure imgf000027_0001
(表 2)
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
OAV/z卜 90o卜
Figure imgf000029_0001
-137 CH3 CH2OCH3 H CH2F OH OH 1-138 CH3 CH2OH H CH2OH F OH 1-139 CH3 CH3 H CH2OH F OH 1-140 CH3 CH2F H CH2OH F OH 1-141 CH2OCH3 H CH2OH F OH 1-142 CH2OH H CH2F F OH 1-143 CH3 CH, H CH2F F OH 1-144 CH^ CH2F H CH2F F 1 OH 1-145 CH3 CH OCHU H CH2F F OH 1-146 CH3 CH2OCH3 H CH2OH OH OH 1-147 CH2CH3 CH2OH H CH2OH OH H 1-148 nPr CH2OH H CH2OH OH H 1-149 ipr CH2OH H CH2OH OH H 1 - 150 nBu CH2OH H CH2OH OH H 1-151 CH2OH H CH2OH OH H 1-152 tBu CH2OH H CH2OH OH H 1-153 nPn CH2OH H CH2OH OH H 1-154 nHex CH2OH H CH2OH OH H 1-155 CH2OH CH2OH H CH2OH OH H 1-156 CH2OH CH3 H CH2OH OH H 1-157 CH2OH CH2F H CH2OH OH H 1-158 CH2OH CH2OCH3 H CH2OH OH H 1-159 CH2OH CH3 H CH2OH OH H 1-160 CH2OH CH2F H CH2OH OH H 1-161 CH2OH CH2OCH3 H CH2OH OH H 1-162 CH2OH H H3 H CH2OH OH H 1-163 CH2OH nPr H CH2OH OH H 1-164 CH2OH ipr H CH2OH OH H 1-165 CH2OH nBu H CH2OH OH H 1-166 CH2OH H CH2OH OH H 1-167 CH2OH H CH2OH OH H 1-168 CH2OH nPn H CH2OH OH H 1-169 CH2OH nHex H CH2OH - OH H 1-170 CH2OH CH2OCH2CH3 H CH2OH OH H 1-171 CH2OH CH2OiPr H CH2OH OH H 1-172 CH2OH CH2OtBu H CH2OH OH H 1-173 CH2OH (CH2)2F H CH2OH OH H 1-174 CH2OH CH2Br H CH2OH OH H 1-175 CH2OH CH2C1 H CH2OH OH H 1-176 CH2OH CH2I H CH2OH OH H 1-177 CH2OH CH2OH CH2CH3 CH2OH OH H 1-178 CH2OH CH2OH nPr CH2OH OH H 1-179 CH2OH CH2OH CH2OH OH H 1-180 CH2OH CH2OH nBu CH2OH OH H 1-181 CH2OH CH2OH tBu CH2OH OH H 1-182 CH2OH CH2OH u CH2OH OH H 1-183 CH2OH CH2OH ' nPn CH2OH OH H 1-184 CH2OH CH2OH nHex CH2OH OH H 1-185 CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH OH H 1 - 186 CH2OH CH2OH (CH2)2OH CH2OH OH H 1-187 CH2OH CH2OH (CH2)3OH CH2OH OH H 1-188 CH2OH CH2OH (CH2)4OH CH2OH OH H 1-189 CH2OH CH2OH (CH2)5OH CH2OH OH H 1
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Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
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Figure imgf000035_0001
-455 CH2OnPn CH2OH H CH2OH OH H 1-456 CH2OnHex CH2OH H CH2OH OH H 1-457 CH2C1 CH2OH H CH2OH OH H 1-458 CH2C1 CH3 H CH2OH OH H 1-459 CH2C1 CH2F H CH2OH OH H 1-460 CH2C1 CH2OCH3 H CH2OH OH H 1-461 CH2C1 CH2OH CH3 CH2OH OH H 1-462 CH2C1 CH3 CH3 CH2OH OH H 1-463 CH2C1 CH2F CH3 CH2OH OH H 1-464 CH2C1 CH2OCH3 CH3 CH2OH OH H 1-465 CH2C1 CH2OH H CH2F OH H 1-466 CH2C1 CH3 H CH2F OH H 1-467 CH2C1 CH2F H CH2F OH H 1-468 CH2C1 CH2OCH3 H CH2F OH H 1-469 CH2C1 CH2OH H CH2OH F H 1-470 CH2C1 CH3 H CH2OH F H 1-471 CH2C1 CH2F H CH2OH . F H 1-472 CH2C1 CH2OCH3 H CH2OH F H 1-473 CH2C1 CH2OH H CH2F F H 1-474 CH2C1 CH3 H CH2F F H 1-475 CH2C1 CH2F H CH2F F H 1-476 CH2C1 CH2OCH3 H CH2F F H 1-477 CH2C1 CH2OH H CH2OH OH OH 1-478 CH2C1 CH3 H CH2OH OH OH 1-479 CH2C1 CH2F H CH2OH OH OH 1-480 CH2C1 CH2OCH3 H CH2OH OH OH 1-481 CH2C1 CH2OH H CH2F OH OH 1-482 CH2C1 CH3 H CH2F OH OH 1-483 CH2C1 CH2F H CH2F OH OH 1-484 CH2C1 CH2OCH3 H CH2F OH OH 1-485 CH2C1 CH2OH H CH2OH F OH 1-486 CH2C1 CH3 H CH2OH F OH 1-487 CH2C1 CH2F H CH2OH F OH 1-488 CH2C1 CH2OCH3 H CH2OH F OH 1-489 CH2C1 CH2OH H CH2F F OH 1-490 CH2C1 CH3 H CH2F F OH 1-491 CH2C1 CH2F H CH2F F OH 1-492 CH2C1 CH2OCH3 H CH2F F OH 1-493 CH2C1 CH2OH CH3 CH2OH OH OH 1-494 CH2C1 CH3 CH3 CH2OH OH OH 1-495 CH2C1 CH2F CH3 CH2OH OH OH 1-496 CH2C1 CH2OCH3 CH3 CH2OH OH OH 1-497 CH2Br CH2OH H CH2OH OH H 1-498 CH2Br CH3 H CH2OH OH H 1.-499 CH2Br CH2F H CH2OH OH H 1-500 CH2Br CH2OCH3 H CH2OH OH H 1-501 CH2Br CH2OH CH3 CH2OH OH H 1-502 CH2Br CH3 CH3 CH2OH OH H 1-503 CH2Br CH2F CH3 CH2OH OH H 1-504 CH2Br CH2OCH3 CH3 CH2OH OH H 1-505 CH2Br CH2OH H CH2F OH H 1-506 CH2Br CH3 H CH2F OH H 1-507 CH2Br CH2F H CH2F OH H 1
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98 ひ 90請 OAV
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d ひ S 90/t00Z OJSX
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I ひ 90/ΐ7θΟΖ OJSX
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-125 CH2Br CH3 CH2OH OH 1-126 CH2Br CH2F CH2OH OH 1-127 CH2Br CH2OCH3 CH2OH OH 1-128 CH2Br CH2OH CH2F OH 1-129 CH2Br CH3 CH2F OH 1-130 CH2Br CH2F CH2F OH 1-131 CH2Br CH2OCH3 CH2F OH 1-132 CH2Br CH2OH CH2OH F 1-133 CH2Br CH3 CH2OH F 1-134 CH2Br CH2F CH2OH F 1-135 CH2Br CH2OCH3 CH2OH F 1-136 CH2Br CH2OH CH2F F 1-137 CH2Br CH3 CH2F F 1-138 CH2Br CH2F CH2F F 1-139 CH2Br CH2OCH3 CH2F F 1-140 CH2I CH2OH CH2OH OH 1-141 CH2I CH3 CH2OH OH 1-142 CH2I CH2F CH2OH OH 1-143 CH3 CH2OH CH2OH OH 2-144 CH3 CH3 CH2OH OH 2-145 CH3 CH2F CH2OH OH 2-146 CH3 CH2OCH3 CH2OH OH 2-147 CH2OH CH2OH CH2OH OH 2-148 CH2OH CH3 CH2OH OH 2-149 CH2OH CH2F CH2OH OH 2-150 CH2OH CH2OCH3 CH2OH OH 2
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上記表 Φ、好適なものとしては、 1-1、 1-115, 1-119, 1-155、 1-280, 1-354, 1-547, 1-556, 1-557, 3-1、 5-1、 5-3、 5-9、 5- 22又は 5- 28が挙げられ、 更に好適なもの としては、 （2R，3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3-ィル 4-0- (6-デォキシ- a -D -ダルコビラノシル）- ひ - D -ダルコピラノシド、 (2R，3R，4R)- 4 -ヒドロキシ- 2 -ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3-ィル 4-0- (6-デォ キシ- β -D -ダルコピラノシル) - - D -ダルコピラノシド、（2R， 3R, 4R) -4 -ヒドロキシ - 2 -ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3 -ィル 4- 0- iS- D-ダルコピラノシル -ひ - D-グ ルコピラノシド、 （2R，3R,4R)- 4-ヒドロキシ -2-ヒドロキシメチル-ピロリジン - 3- ィル 4-0 -（6-フルォロ- 6-デォキシ -j8 -D -ダルコピラノシル) _D_ダルコピラノシ ド、 （1R，2S,3R,4R,5R)- 1-ァミノ- 2,3-ジヒドロキシ- 5-ヒドロキシメチル-シクロ ペンタ- 4-ィル 4-0 -（6-デォキシ-ひ - D -ダルコピラノシリレ） - - D-ダルコピラノシ ド、 4-ィル 4-0- (6-デォキシ- /3-D -ダルコピラノシル) -α-D -ダルコピラノシド、 (2R，3R,4R)- 4-ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル-ピロリジン- 3 -ィル 4-0- (6 -メト キシ- 6-デォキシ -]3 -D -ダルコピラノシル) -D-ダルコピラノシド、 （2R， 3R, 4R)-4- ヒドロキシ- 2-ヒドロキシメチル- 3， 4-ジヒドロ- 2H-ピロ一ル- 3-ィル 4-0- (6-デ ォキシ -ひ- D-ダルコピラノシル) -a- D-ダルコピラノシド又はその薬理上許容され る塩若しくはエステルが挙げられる。 '
本発明の、 下記一般式 ( I) を有する化合物は、 例えば、 以下の方法により公知 化合物を出発原料として用いて、 製造することができる。
Figure imgf000049_0001
上記式中及び以下の記載において、 A、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7 R8、 R9、 R1Q、 R11及び nは、 前述したものと同意義を示す。 ただし、 R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R R7、 R8、 R9、 R 1 G又は R 11が水酸基又は水酸基 を有する基を示す場合、 該水酸基は保護されていてもよい。
A
H
Figure imgf000050_0001
Β法
Β a法
Figure imgf000050_0002
Bb法
Figure imgf000050_0003
(x)
(ix)
-Υ b'3
Y' b1_
b2
Υ'
Figure imgf000050_0004
(Xi) (xii)
(viib) c
法
B c法
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Figure imgf000051_0002
(iv) 上記工程中及び以下の記載において、 ェ〜 25、 Yal〜Y a 5及び Ycl〜Yc3 は同一若しくは異なって、水素原子又は水酸基（該水酸基は保護基により保護され ていてもよい） を示し、 Ybl〜Yb5は同一若しくは異なって、 ハロゲン原子、 水 素原子又は水酸基 （該水酸基は保護基により保護されていてもよい） を示し、 P1 は R6又は C 1— 6アルコキシ力ルポニル碁 (好適には、 t -ブトキシカルボ二 ル基）、 C 7— 16ァラルキルォキシ力ルポニル基 （好適には、 ベンジルォキシ カルポニル基） のようなァミノ基の保護基を示し、 P 2及び P 3は同一又は異なつ て、 R7、 C 1 _6アルコキシ力ルポニル基 （好適には、 t一ブトキシカルポ二 ル基）、 C 7— 16ァラルキルォキシ力ルポニル基 （好適には、 ベンジルォキシ カルボ二ル基） のようなァミノ基の保護基を示し、 L1 L2、 L3及び L4は水酸 基（該水酸基は保護基により保護されているか若しくは水素原子が脱離基により置 換されていてもよい） 又は脱離基を示す。
水酸基の保護に用いる保護基とは、一般に水酸基の保護に用いるものであれば 特に限定はないが、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソ プチリル、 ペンタノィル、 ピバロィル、 バレリル、 イソバレリル、 ォクタノィル、 3—メチルノナノィル、 8—メチルノナノィル、 3—ェ チルォクタノィル、 3， 7—ジメチルォクタノィル、 ゥンデカノィル、 ドデカノィ ル、 トリデカノィル、 テトラデカノィル、 ペン夕デカノィル、 へキサデカノィル、 チルテトラデカノィル、 ヘプ夕デカノィル、 1 5—メチルへキサデ力ノィル、 ォク タデカノィル、 1一メチルヘプタデカノィル、 ノナデカノィル、 アイコサノィル及 びへナイコサノィルのようなアルキルカルポニル基、スクシノィル、 グルタロイル 、 アジボイルのような力ルポキシ化アルキルカルボニル基、 クロロアセチル、 ジク ロロァセチル、 トリクロロアセチル、 トリフルォロアセチルのようなハロゲノ低級 アルキルカルポニル基、メトキシァセチルのような低級アルコキシ低級アルキル力 ルポニル基、 （E ) —2—メチルー 2—ブテノィルのような不飽和アルキル力ルポ ニル基等の 「脂肪族ァシル基」 ；ベンゾィル、 ひ一ナフトイル、 jS—ナフトイルの ようなァリ—ルカルポ二ル基、 2—ブロモベンゾィル、 4—クロ口ベンゾィルのよ うなハロゲノアリ一ルカルポニル基、 2 , 4 , 6一トリメチルベンゾィル、 4—ト ルオイルのような低級アルキル化ァリ一ルカルポニル基、 4—ァニソィルのような 低級アルコキシ化ァリールカルボニル基、 2—カルポキシベンゾィル、 3—力ルポ ニル基、 4 _ニトロべ'ンゾィル、 2—二トロベンゾィルのようなニトロ化ァリール カルポニル基、 2— （メトキシカルポニル） ベンゾィルのような低級アルコキシ 力ルポ二ル化ァリ一ルカルポニル基、 4—フエニルベンゾィルのようなァリール化 ァリ—ルカルポニル基等の 「芳香族ァシル基」；テトラヒドロピラン— 2—ィル、 3—ブロモテトラヒドロピラン一 2 _ィル、 4—メトキシテトラヒドロピラン一 4 一ィル、 テトラヒドロチォピラン一 2—ィル、 4ーメトキシテトラヒドロチォピラ ンー 4ーィルのような 「テトラヒドロピラエル又はテトラヒドロチォピラニル基」 ；テトラヒドロフラン一 2—ィル、 テトラヒドロチオフラン一 2—ィルのような「 テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」； トリメチルシリル、 ト リエチルシリル、 イソプロピルジメチルシリル、 t一プチルジメチルシリル、 メチ
、 メチルジー tーブチルシリル、 トリイソプロピルシリル のようなトリ低級アルキルシリル基、 ジフエニルメチルシリル、 ジフエ二ルプチル シリル、 ジフエニルイソプロピルシリル、 フエニルジイソプロピルシリルのような 1 乃至 2 個のァリ—ル基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル 基」；メトキシメチル、 1 , 1—ジメチルー 1ーメトキシメチル、 エトキシメチル 、 プロポキシメチル、 イソプロポキシメチル、 ブトキシメチル、 tーブトキシメチ ルのような低級アルコキシメチル基、 2—メトキシェトキシメチルのような低級ァ ルコキシ化低級アルコキシメチル基、 2 , 2， 2一トリクロ口エトキシメチル、 ビ ス （2—クロ口エトキシ） メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の 「 アルコキシメチル基」 ； 1一エトキシェチル、 1— ( イソプロボキシ） ェチル のような低級アルコキシ化工チル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルのようなハロ ゲン化工チル基等の 「置換ェチル基」；ベンジル、 一ナフチルメチル、 β—ナフ チルメチル、 ジフエニルメチル、 トリフエニルメチル、 ひ一ナフチルジフエニルメ チル、 9—アンスリルメチルのような 1 乃至 3 個のァリール基で置換された低 級アルキル基、 4一メチルベンジル、 2 , 4 , 6—卜リメチルベンジル、 3 , 4 , 5一トリメチルベンジル、 4—メトキシベンジル、 4—メトキシフエニルジフエ二 ルメチル、 2一二トロベンジル、 4一二トロベンジル、 4一クロ口ベンジル、 4— ブロモベンジル、 4一シァノベンジル、 メチル、 ピぺロニルのような低級アルキル 、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 シァノ基でァリール環が置換された 1 乃至 3 個 のァリール基で置換された低級アルキル基等の 「ァラルキル基」；メトキシカルポ ニル、 エトキシカルボニル、 t—ブトキシカルポニル、 イソブトキシカルポニルの ような低級アルコキシカルポニル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルポニル 、 2—トリメチルシリルエトキシカルポニルのような八ロゲン又はトリ低級アルキ ルシリル基で置換された低級アルコキシ力ルポニル基等の「アルコキシカルボニル 基」；ピニルォキシ力ルポニル、 ァリルォキシカルポニルのような 「ァルケニルォ キシカルポニル基」 ；ベンジルォキシカルポニル、 4ーメトキシベンジルォキシカ ルポニル、 3 , 4—ジメトキシベンジルォキシカルポニル、 2—二トロベンジルォ キシカルポニル、 4一二トロべンジルォキシカルポニルのような、 1 乃至 2 個 の低級アルコキシ又はニトロ基でァリール環が置換されていてもよい「ァラルキル ォキシカルボ二ル基」 を挙げることができる。 また、 ジオールの保護化に使用され る試薬としては、通常、 ジオールの保護化に使用されるものであれば特に限定はな いが、好適には、 ベンズアルデヒドのようなアルデヒド誘導体、 アセトンのような ケトン誘導体、 2, 2—ジメトキシプロパン、 ジメトキシベンジルのようなジメト キシ化合物を挙げることができる。 本発明の化合物 （I) を製造する工程は、 以下の 3工程からなる。
すなわち、
(1) A工程は、 化合物 （I) の左側部分である中間体 （i i i) を製造するェ 程である。.
(2) B工程は、 化合物 （I) の右側部分である中間体 （V i i) を製造するェ 程であり、 所望する化合物 （I) に応じて a法、 b法、 c法を選択できる。
(3) C工程は、 A工程で得られた中間体、 （i i i) と、 B工程で得られた中 間体 （X i i ) とを縮合し、 本発明の化合物 （I) を製造する工程である。
以下、 各工程につき、 説明する。
(A法）
原料化合物 （i ) は公知化合物の水酸基を公知の方法により、 保護、 脱保護する ことにより製造できる。 また、 本工程中必要に応じて、 水酸基の保護、 脱保護を行 うこともできる。
水酸基の保護、 脱保護は周知の方法によって行われ、 例えば、 グリーン ·ワッツ 著、 「プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス第 3版 （P r o t e c t i v e g r oup s i n o r g an i c s y n t h e s i s ；)」 （米国、 Wi l ey— I n t e r s c i enc e社） に準じて行うこともで きる。 '
また、 例えば、 脱保護の方法は以下の様に実施することもできる。
水酸基の保護基として、 シリル基を使用した場合には、 通常、 弗化テトラブチル アンモニゥム、 弗化水素酸、 弗化水素酸一ピリジン、弗化カリウムのような弗素ァ 二オンを生成する化合物で処理するか、 又は、 酢酸、 メタンスルホン酸、 パラトル エンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸のような有機 酸又は塩酸のような無機酸で処理することにより除去できる。
尚、 弗素ァニオンにより除去する場合に、 蟻酸、 酢酸、 プロピオン酸のような有 機酸を加えることによって、 反応が促進することがある。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はないが、 好適には、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル 、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジ メチルエーテルのようなエーテル類；ァセトニトリル、イソプチロニトリルのよう な二トリル類；水；酢酸のような有機酸及びこれらの混合溶媒を挙げることができ る。
反応温度及び反応時間は、 特に限定はないが、 通常、 0 °C乃至 1 0 o °c (好適に は、 1 0 °C乃至 3 O t ) で、 1乃至 2 4時間実施される。
水酸基の保護基が、ァラルキル基又はァラルキルォキシカルポニル基である場合 には、 通常、 溶媒中、 還元剤と接触させることにより （好適には、 触媒下に常温に て接触還元） 除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。
接触還元による除去において使用される溶媒としては、本反応に関与しないもの であれば特に限定はないが、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールのような アルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエー テル類、 トルエン、 ベンゼン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 へキサン、 シ クロへキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸ェチル、酢酸プロピルのようなエス テル類、 ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 N—メチ ルー 2—ピロリドン、 へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、 蟻酸、 酢酸のような脂肪酸類、 水、 又はこれらの混合溶媒が好適であり、 更に好適には、 アルコール類、 脂肪酸類、 アルコール類とエーテル類との混合溶媒、 アルコール類 と水との混合溶媒、 又は、 脂肪酸類と水との混合溶媒である。
使用される触媒としては、 通常、 接触還元反応に使用されるものであれば、 特に 限定はないが、 好適には、 パラジウム炭素、 パラジウム黒、 ラネーニッケル、 酸化 白金、 白金黒、 ロジウム一酸化アルミニウム、 トリフエニルホスフィン一塩化ロジ ゥム、 パラジウム一硫酸バリウムが用いられる。
圧力は、 特に限定はないが、 通常 1乃至 1 0気圧で行なわれる。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び触媒の種類等により異なるが、 通 常、 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 2 0 °C乃至 7 0 °C)、 5分乃至 4 8時間 （好適 には、 1時間乃至 2 4時間） である。
酸化による除去において使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであ れば特に限定はないが、 好適には、 含水有機溶媒である。
このような有機溶媒として好適には、 アセトンのようなケトン類、 メチレンクロ リド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリル のような二トリル類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのよう なエーテル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミド、 へキサメチルホス ホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシ ド類を挙げることができる。
使用される酸化剤としては、酸化に使用される化合物であれば特に限定はないが 、 好適には、 過硫酸カリウム、 過硫酸ナトリウム、 アンモニゥムセリウムナイトレ ィ卜 ( C A N) , 2 , 3—ジクロ口一 5， 6—ジシァノ _ ρ·—ベンゾキノン (D D Q) が用いられる。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び触媒の種類等により異なるが、 通 常、 0乃至 1 5 0 °Cで、 1 0分乃至 2 4時間実施される。
又、液体ァンモニァ中若しくはメタノール、 エタノ―ルのようなアルコール中に おいて、 一 7 8乃至— 2 0 °Cで、 金属リチウム、 金属ナトリウムのようなアルカリ 金属類を作用させることによつても除去できる。
更に、 溶媒中、塩ィ匕アルミニウム—沃ィ匕ナトリウム、 又はトリメチルシリルィォ ダイドのようなアルキルシリルハラィド類を用いても除去することができる。 使用される溶媒としては、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 好適には、 ァセトニトリルのような二トリル類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム のようなハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒が使用される。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒等により異なるが、通常は 0乃至 5 0 で、 5分乃至 3 間実施される。
尚、 反応基質が硫黄原子を有する場合は、 好適には、 塩化アルミニウム一 ィ匕ナ トリウムが用いられる。
水酸基の保護基が、脂肪族ァシル基、芳香族ァシル基又はアルコキシカルポニル 基である場合には、 溶媒中、 塩基で処理することにより除去される。
使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に 限定はないが、好適にはナトリゥムメトキシドのような金属アルコキシド類；炭酸 ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウムのようなアルカリ金 属水酸化物又はァンモニァ水、濃ァンモニァ一メタノールのようなァンモニァ類が 用いられる。
使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限 定はなく、 水；メタノール、 エタノール、 n—プロパノールのようなアルコール類 、テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類等の有機溶媒又は水と上記 有機溶媒との混合溶媒が好適である。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、溶媒及び使用される塩基等により異なり特 に限定はないが、 副反応を抑制するために、 通常は 0乃至 1 5 0 °Cで、 1 乃至 1 0時間実施される。
水酸基の保護基が、 アルコキシメチル基、 テ卜ラヒドロピラエル基、 テトラヒド 口チォピラニル基、テトラヒドロフラニル基、 テトラヒドロチオフラニル基又は置 換されたェチル基である場合には、 通常、 溶媒中、 酸で処理することにより除去さ れる。
使用される酸としては、通常、 ブレンステッド酸又はルイス酸として使用される ものであれば特に限定はなく、 好適には、 塩化水素；塩酸、 硫酸、 硝酸のような無 機酸；又は酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸 のような有機酸等のブレンステツド酸：三弗化ホウ素のようなルイス酸であるが、 ダウエックス 5 0 Wのような強酸性の陽イオン交換樹脂も使用することができる。 使用される溶媒としては、反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油ェ一 テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭 化水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ 口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸 ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキ シェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノー ル、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブタノール、 イソブ タノ—ル、 t e r t—ブタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール 、 グリセリン、 ォク夕ノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブ、 のような アルコール類；アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン、 イソホ ロン、 シクロへキサノンのようなケトン類；水、 又は、 これらの混合溶媒が好適で あり、 更に好適には、 ハロゲン化炭化水素類、 エステル類又はエーテル類である。 反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び使用される酸の種類 ·濃度等によ り異なるが、 通常は一 1 0乃至 1 0 0 °C (好適には、 一 5乃至 5 0 °C) で、 5分乃 至 4 8時間 （好適には、 3 0分乃至 1 0時間） である。
水酸基の保護基が、 アルケニルォキシカルポニル基である場合は、 通常、 水酸基 の保護基が前記の脂肪族ァシル基、芳香族ァシル基又はアルコキシカルポニル基で ある場合の除去反応の条件と同様にして、 塩基と処理することにより達成される。 尚、 ァリルォキシカルボニルの場合は、 特にパラジウム、 及びトリフエニルホス フィン、 又はビス （メチルジフエニルホスフィン） （1 , 5—シクロォクタジェン ) イリジウム （I ) ·へキサフルォロホスフェートを使用して除去する方法が簡便 で、 副反応が少なく実施することができる。
水酸基の保護基が、 ホルミル基である場合には、溶媒中、塩基で処理することに より除去される。
使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に 限定はないが、好適には炭酸水素力リウムのようなアル力リ金属炭酸水素塩が用い られる。 使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限 定はなく、 水；メタノール、 エタノール、 n—プロパノールのようなアルコール類 、テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類等の有機溶媒又は水と上記 有機溶媒との混合溶媒が好適である。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、溶媒及び使用される塩基等により異なり特 に限定はないが、 副反応を抑制するために、 通常は 0乃至 1 5 0 °Cで、 1 乃至 1 0時間実施される。
水酸基の保護基が、 トリフルォロアセタミド基のようなハロゲン置換されたァセ タミド基である場合には、 溶媒中、 塩基で処理することにより除去される。
使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に 限定はないが、 好適にはダウエックス 1 X 4 (OH -) のような塩基性樹脂が用い られる。
使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限 定はなく、 水；メタノール、 エタノール、 n—プロパノールのようなアルコール類 が好適であり、 さらに好適には水である。
ァノマー位のァリル基の脱保護はパラジウムクロリドのようなパラジウム触媒 又は、 イリジウム触媒が好適である。
使用される溶媒としては、通常の触媒反応に使用されるものであれば特に限定は なく、 メタノールなどのアルコール系溶媒、 テ卜ラヒドロフランなどのエーテル系 溶媒、 あるいは水が好適であり、 さらに好適には、 メタノール、 テトラヒドロフラ ンである。
(第 A 1工程）
本工程は、 化合物 （i i ) を製造する工程であり、 所望する部位の水酸基に必要 に応じて脱離基を導入した後、 導入する R 1及び R 2基に相当する試薬と求核置換 反応を行うことにより達成される。
脱離基がハロゲン原子の場合、使用される溶媒は反応を阻害せず、 出発物質を溶 解するものであれば特に限定はないが、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなェ一テル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム 、 1， 2—ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリル、 プロ ピオ二トリルのような二トリル類、 ギ酸ェチル、 酢酸ェチルのようなエステル類、 又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適にはハロゲン化炭化水素類又はエー テル類であり、 特に好適にはジクロロメタン又はテ卜ラヒドロフランである。 使用するハロゲン化剤は、通常、水酸基をハロゲン原子とする反応に用いるもの であれば特に限定はないが、 ジェチルアミノサルファトリフルオライド （D A S T ) のようなジアルキルアミノサルファトリ八ライド類、 チォニルクロリド、 チォニ ルブロミド、チォニルアイオダィドのようなチォニルハライド類、 スルフリルクロ リド、スルフリルブロミド、スルフリルアイオダィドのようなスルフリルハライド 類、 三塩化燐、 三臭化燐、 三沃化燐のような三ハロゲン化燐類、 五塩化燐、 五臭ィ匕 燐、 五沃化燐のような五ハロゲン化燐類又はォキシ塩化燐、 ォキシ臭化燐、 ォキシ 沃化燐のようなォキシハロゲン化燐類を挙げることができる。
反応温度は、 o °c乃至加温下 （使用する溶媒の沸点） であり、 好適には室温乃至 加温下 （使用する溶媒の沸点） である。
反応時間は、 1 0分乃至 2 4時間であり、 好適には 1時間乃至 5時間である。 脱離基がスルホニル基の場合、 使用されるスルホ二ル化剤は、 通常、 水酸基をス ルホニル化する反応に用いるものであれば、 特に限定はないが、 例えば、塩化エタ ンスルホニルのようなハロゲン化アル力ンスルホニル、塩化 p一トルエンスルホニ ルのようなハロゲン化ァリ一ルスルホニル、 メタンスルホン酸無水物、ベンゼンス ルホン酸無水物、 卜リフルォロメタンスルホン酸無水物のようなスルホン酸無水物 類を挙げることができる。好適には、塩化メタンスルホニル、塩ィ匕 p—トルエンス ルホニル又はトリフルォロメタンスルホン酸無水物である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化 水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェ チル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルェ 一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシ エタン、ジェチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類を挙げること ができる。 好適には、 ハロゲン化炭化水素類、 エステル類、 エーテル類であり、 さ らに好適にはテトラヒドロフランである。
使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に 限定はないが、 好適にはトリエチルァミン、 トリプロピルアミン、 トリブチルアミ ン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N—メチルピペリジ ン、 ピリジン、 4一ピロリジノピリジン、 ピコリン、 4一 （N, N—ジメチルアミ ノ） ピリジン、 2， 6—ジ ( tーブチル) 一 4一メチルピリジン、 キノリン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4 • 3 . 0 ] ノナー 5—ェン （D B N)、 1 , 4—ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォ ク夕ン （D A B C〇）、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデカー 7—ェ ン（D B U) のような有機塩基類であり、 さらに好適には卜リエチルァミン又はピ リジンである。
反応温度は、 o °c乃至加温下 （使用溶媒の沸点） であり、 好適には o °c乃至室温 である。
反応時間は、 1 0分乃至 2 4時間であり、 好適には 1 0分乃至 1時間である。 R 1及び R 2基に相当する試薬として使用される試薬は、 市販の還元剤、 ハロゲ ン化剤などである。
使用される還元剤としては、水素'化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムの ような水素化ホウ素アルカリ金属、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウム トリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物、水素化テルルナ トリウムのようなヒドリド試薬が好適である。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、 出発物質を溶解するものであれば特に限定 はないが、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類、 エーテル、 テトラヒド 口フランのようなエーテル類又は上記の混合溶媒が好適である
使用されるハロゲン化剤としては、通常ハロゲン化反応に用いるものであれば特 に限定はないが、 好適にはジェチルアミノサルファトリフルオライド （D A S T) のようなジアルキルアミノサルファトリ八ライド類、チォニルクロリド、チォニル ブロミド、チォニルアイオダィドのようなチォニルハライド類、スルフリルクロリ ド、 スルフリルプロミド、スルフリルアイオダィドのようなスルフリルハラィド類 、 三塩化燐、 三臭化燐、 三沃化燐のような三ハロゲン化燐類、 五塩化燐、 五臭化燐 、五沃化燐のような五ハロゲン化燐類又はォキシ塩化燐、 ォキシ臭化燐、 ォキシ沃 化燐のようなォキシハロゲン化燐類を挙げることができ、さらに好適にはジェチル アミノサルファトリフルオラィドである。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はないが、 例えば、 エーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテ ル類が挙げられ、 好適にはテトラヒドロフランである。
反応温度は、 o °c乃至加温下 （使用する溶媒の沸点） であり、 好適には室温乃至 加温下 （使用する溶媒の沸点） である。
反応時間は、 1 0分乃至 2 4時間であり、 好適には 1時間乃至 5時間である。
(第 A 2工程）
本工程は、 中間体 （i i i ) を製造する工程であり、 化合物 （i i ) の 1位に脱 離基を A 1工程の方法に準じて導入することにより達成される。
(B工程)
(B a法）
原料化合物 （ i V ) はテトラへドロン （T e t r a h e d r o n ) 2 6巻、 1 9 8 5年、 p 1 4 6 9の方法に準じて製造することもできる。 さらに原料化合物（V ) は公知化合物の水酸基を公知の方法により、 保護、 脱保護することにより製造で きる。 また、 A法と同様に、 本工程中必要に応じて、 水酸基の保護、 脱保護を行う こともできる。 さらに、置換基にハロゲン原子を有する場合は A 1工程のハロゲン 化反応に準じて、 ハロゲン原子を導入することもできる。
(第 B a l工程） '
本工程は、 2環性化合物 （V ) を製造する工程であり、 化合物 （i v ) のアジド 基を還元後、 加熱することにより達成される。
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は ないが、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのような水溶性エーテル類、 水、 又はそ れらの混合溶媒が挙げられ、好適には水及びテトラヒドロフランの混合溶媒である アジド基の還元剤は、ホスフィン類とアンモニア水が挙げられる。 トリメチルホ
、又はトリフエニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンとアンモニア水が 挙げられるが、好適にはトリフエニルホスフィンのようなトリァリールホスフィン とアンモニア水である。
また、 還元剤として、 触媒を使用することもできる。 使用される触媒は、 通常、 接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、例えばパラジウム炭 素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム炭素、 ラネーニッケル、 酸化白金、 白金黒、 ロジウム一酸化アルミニウム、 トリフエニルホスフィン一塩化ロジウム、パラジゥ ムー硫酸バリゥムなどが挙げることができ、好適にはパラジウム炭素又は水酸化パ ラジウム炭素である。
触媒を還元剤とする場合、 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質を溶解 するものであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノールのようなァ ルコール類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 酢酸のような 脂肪酸、酢酸ェチルのようなエステル類を挙げることができ、 さらに好適にはメタ ノールである。
反応温度は、 0 °C乃至 5 0 であり、 好適には 0 °C乃至室温である。
反応時間は、 1 0分乃至 2 4時間であり、 好適には 1時間乃至 5時間である。
(第 B a 2工程）
本工程は、 ァミノ基が保護された化合物 （V i i ) を製造する工程であり、 化合 物 （V ) のアミノ基を適当な保護基で保護することにより達成される。
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は ないが、 好適にはテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチレ ングリコールのようなエーテル類、 メタノール、エタノールのようなアルコール類 、 アセトン、 メチルェチルケトン、 のようなケトン類 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよ うなスルホキシド類などが挙げられる。
使用される試薬としては、通常、 フリーのァミノ基に保護基を導入する反応に用 いるものであれば特に限定はないが、好適にはジー t—ブチルージーカーボネート 、塩化 ンジルォキシカルポニル、塩化 P—二トロべンジルォキシカルポニルなど が挙げられ、 さらに好適にはジー t —ブチル—ジ—カーボネートである。
使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に 限定はないが好適にはアル力リ金属炭酸塩類、 アル力リ金属炭酸水素塩類、有機塩 基類であり、 さらに好適には、 アルカリ金属炭酸水素塩類である。
反応温度は、 0 °C乃至 5 0 °Cであり、 好適には 0 °C乃至室温である。
反応時間は、 1 0分乃至 2 4時間であり、 好適には 1時間乃至 1 0時間である。 (第 B a 3工程）
本工程は、 ピロリジン化合物 （V i i a ) を製造する工程であり、 2環性化合物 ( v i ) の 1つの環を還元剤存在下、 開環し、 必要に応じて水酸基を保護し、 かつ 、 中間体（i i i ) とグリコシル化をする部位の水酸基の脱保護を行うことにより 達成される。
使用される還元剤は、 通常、 還元反応に用いるものであれば特に限定はないが、 例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素ァ ルカリ金属、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリエトキシドアルミ ニゥムのような水素化アルミニウム化合物、水素化テルルナトリウムのようなヒド リド試薬が挙げられ、 好適には、 水素化ホウ素ナトリウムである。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はないが、 例えば、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類 、 ジォキサン、 エーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類、 水又は上記の 混合溶媒が挙げられ、 好適には、 メタノール又はテトラヒドロフランである。 反応温度は、 0 °C乃至使用溶媒の沸点であり、好適には 5 0で乃至使用溶媒の沸 点である。
反応時間は、 1 0分乃至 24時間であり、 好適には 1時間乃至 5時間である。 使用される溶媒は、反応を阻害せず、 出発物質を溶解するものであれば特に限定 はないが、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類、 エーテル、 テトラヒド 口フランのようなエーテル類又は上記の混合溶媒が好適である
反応温度は、 0°C乃至使用溶镍の沸点であり、好適には 5 0°C乃至使用溶媒の沸 点である。
反応時間は、 1 0分乃至 24時間であり、 好適には 1時間乃至 5時間である。 (B b法）
原料化合物（V i i i ) はカーボハイドレート リサーチ（C a r b o hy d r a t e r e s e a r c h) 1 6 9卷、 1 9 8 7年、 p 2 3の方法に準じて製造す ることもできる。 さらに原料化合物（V i i i ) は公知化合物の水酸基を公知の方 法により、 保護、 脱保護することにより製造できる。 また、 A法と同様に、 本工程 ' 中必要に応じて、 水酸基の保護、 脱保護を行うこともできる。 さらに、 置換基にハ ロゲン原子を有する場合は A 1工程のハロゲン化反応に準じて、ハロゲン原子を導 入することもできる。 ，
(第 Bb 1工程）
本工程は、 化合物 （i X) を製造する工程であり、 原料化合物 （V i i i ) の 6 位に脱離基を第 A 1工程と同様な条件で導入することにより達成される。 また、必 要に応じて、 脱離基をさらに別の脱離基に変換することもできる。
(第 Bb 2工程）
本工程は、 ォレフィン末端を有する化合物 （X) を製造する工程であり、 化合物 ( i x) を触媒存在下、 溶媒中加熱することにより達成される。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、 出発物質を溶解するものであれば特に限定 はないが、好適にはメタノール、 エタノール、 イソプロパノールのようなアルコ一 ル類、 水、 又はそれらの混合溶媒が挙げられ、 好適には水及びイソプロパノールの 混合溶媒である。 使用される触媒は、通常 2重結合を還元する反応に用いるものであれば特に限定 は無いが、 亜鉛、 パラジウム炭素、 白金、 ラネーニッケル、 水素化ホウ素ナトリウ ム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属、水素化アルミニゥ ムリチウム、水素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミ二 ゥム化合物、水素化テルルナトリウムのようなヒドリド試薬が挙げられ、好適には 亜鉛である。
反応温度は、 0 °C乃至使用溶媒の沸点であり、好適には 5 0 °C乃至使用溶媒の沸 点である。
反応時間は、 1 0分乃至 2 4時間であり、 好適には 1時間乃至 5時間である。 (第 B b 3工程）
本工程は、 ヒドロキシルアミノ基を有する化合物（X i ) を製造する工程であり 、 化合物 （X ) をヒドロキシルァミン塩酸塩と処理することにより達成される。 使用される溶媒は、反応を阻害せず、 出発物質を溶解するものであれば特に限定 はないが、 好適にはメタノール、 エタノール、 イソプロパノールのようなアルコー ル類及びピリジンのような有機塩基の混合溶媒が挙げられ、好適にはエタノール及 びピリジンの混合溶媒である。
反応温度は、 0 °C乃至使用溶媒の沸点であり、 好適には 0 °C乃至 6 0 °Cである。 反応時間は、 1 0分乃至 2 4時間であり、 好適には 1時間乃至 5時間である。
(第 B b 4工程）
本工程は、 2環性化合物 （X i i ) を製造する工程であり、 化合物 （X i ) を溶 媒中加熱し、 環化することにより達成される。
使用される溶媒としては、 不活性であれば特に限定はないが、 例えば、 ベンゼン 、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類が好適であり、 更に好適にはトル ェンである。
反応温度は、 0 °C乃至使用溶媒の沸点であり、好適には 5 0 °C乃至使用溶媒の沸 点である。
反応時間は、 1 0分乃至 2 4時間であり、 好適には 1時間乃至 5時間である。
(第 B b 5工程） 本 I程は、 中間体化合物 （V i i b) を製造する工程であり、 中間体 （i i i ) とグリコシル化をする部位の水酸基の脱保護を行い、 かつ、 化合物 （X i ) の 2級 アミンを第 A 1工程と同様な条件で保護することにより達成される。 (B e法）
原料化合物 (X i i i ) はケミカル ファーマシューティカル ブレタン (Ch em i c a l Ph a rma c e u t i c a l Bu i l e t i n) 3 9巻、 1 9 9 1年、 p 2 80 7の方法に準じて製造すること できる。 さらに原料化合物（V i i i ) は公知化合物の水酸基を公知の方法により、 保護、 脱保護することにより 製造できる。 また、 A法と同様に、 本工程中必要に応じて、 7酸基の保護、 脱保護 を行うこともできる。 さらに、置換基にハロゲン原子を有する場合は A 1工程のハ ロゲン化反応に準じて、 ハロゲン原子を導入することもできる。
(第 B c 1工程）
本工程は、 中間体化合物 （V i i c) を製造する工程であり、 原料化合物 （X i i i ) の水酸基の保護基を脱保護することにより達成される。
(C法）
(第 C 1工程）
本工程は、 目的化合物 （I ) を製造する工程であり、 中間体化合物 （i V) と （ V i i )でグリコシル化反応を行い、必要に応じて水酸基及びアミノ基の脱保護を 定法に従って行うことにより達成される。
化合物 （i V) のァノマ一位の脱離基としては、 フッ素、 臭素、 塩素、 トリクロ 口イミダート基、 ジフエニルホスフアート基、 ジェチルホスファイト基、 チオメチ ル基、 フエ二ルチオ基等が好適である。
使用される溶媒としては、 不活性であれば特に限定はないが、 例えば、 メチレン クロリド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 ェ一テル、 テトラヒドロ フランのようなェ一テル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類が好適であり、更に好適にはハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、特 に好適にはメチレンクロリド又はエーテルである。 使用される触媒としては、グリコシル反応に通常用いる触媒であれば特に限定は 無いが、 トリメチルシリルトリフルォロメタンスルホン酸、 トリフルォロメタンス ルホン酸、 ボロントリフルオリドエ一テルコンプレックス、 トルエンスルホン酸、 シルバ一トリフルォロメ夕ンスルホン酸、ョゥ化テトラプチルァンモニゥム等が好 適である。
反応温度は、 0 °C乃至使用溶媒の沸点であり、 好適には室温である。
反応時間は、 · 1 0分乃至 2 4時間であり、 好適には 1時間乃至 5時間である。 また、 （I ) は中間体化合物 （ i i i ) と （V i i c ) でグリコシル化反応の後 に、水酸基の脱保護を行い、 さらに塩基性条件下にすることによつても製造するこ とができる。
また、 n = 2の場合、 3糖誘導体を原料化合物とし、 A法、 C法と同様の方法で 化合物 （I ) を製造することができる。 また、 目的化合物 （I ) は、 常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にす ることができ、 好適には塩酸塩である。
上記各工程の反応終了後、 目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取され る。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過により 除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水等で洗浄後、 目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去 することによって得られる。
得られた目的物は必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又は、 通常、 有機化 合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法 、分配カラムクロマトグラフィー法等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換ク 口マトグラフィーを使用する方法、又は、 シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲ ルによる順相 ·逆相カラムク口マトグラフィ一法を適宜組み合わせ、適切な溶離剤 で溶出することによって分離、 精製することができる。
本発明の前記一般式 （1 )、 （I a ) 及び （I b ) を有するオリゴ糖誘導体、 その 薬理上許容される塩及びそのエステルは、種々の形態で投与される。その投与形態 としては特に限定はなく、 各種製剤形態、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の 程度等に応じて決定される。 例えば錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 シロップ剤、 液剤 、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。 坐剤の場合 には直腸内投与される。 好適には経口投与である。
これらの各種製剤は、 常法に従って主薬に賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 潤沢剤、 溶 解剤、矯味矯臭、 コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既 知の補助剤を用いて製剤化することができる。
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く 使用でき、 例えば乳糖、 白糖、 塩化ナトリウム、 ぶどう糖、 尿素、 澱粉、 炭酸カル シゥム、 カオリン、 結晶セルロース、 ケィ酸等の賦形剤、 水、 ェタノ一ル、 プロパ ノール、 単シロップ、 ぶどう糖液、 澱粉液、 ゼラチン溶液、 カルポキシメチルセル ロース、 セラック、 メチルセルロース、 リン酸カリウム、 ポリビニルピロリドン等 の結合剤、 乾燥澱粉、 アルギン酸ナトリウム、 カンテン末、 ラミナラン末、 炭酸水 素ナトリウム、炭酸カルシウム、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類 、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ステアリン酸モノダリセリド、 澱粉、 乳糖等の崩壊剤 、 白糖、 ステアリン、 カカオバター、 水素添加油等の崩壊抑制剤、 第 4級アンモニ ゥム塩基、 ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、 グリセリン、澱粉等の保湿剤 、 澱粉、 乳糖、 カオリン、 ベントナイト、 コロイド状ケィ酸等の吸着剤、 精製タル ク、 ステアリン酸塩、 硼酸末、 ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる 更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチン被包錠 、 腸溶被錠、 フィルムコーティング錠あるいは二重錠、 多層錠とすることができる 丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く 使用でき、 例えばぶどう糖、 乳糖、 澱粉、 カカオ脂、 硬化植物油、 カオリン、 タル ク等の賦形剤、 アラビアゴム末、 トラガント末、 ゼラチン、 エタノール等の結合剤 、 ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く 使用でき、 例えばポリエチレングリコ一ル、 カカオ脂、 高級アルコール、 高級アル コールのエステル類、 ゼラチン、 半合成グリセライド等を挙げることができる。 更に必要に応じて着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤等や他の医薬品を含有 せしめてもよい。
上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜 選択されるが、通常全組成物中 1〜70重量％、好ましくは 1〜30重量％含まれる量 とするのが適当である。
その投与量は、 症状、 年令、 体重、 投与方法および剤型等によって異なるが、 通 常は成人に対して 1日、 下限として O.OOlmg (好ましくは 0.01.ing、 更に好ましくは 0. lmg) であり、 上限として 2,000mg (好ましくは 200mg、 更に好ましくは lOOmg) を 1回ないし数回投与することができる。 ，
(発明を実施するための最良の形態）
次に実施例、参考例、試験例および製剤例をあげて本発明を更に詳細に説明する が、 本発明はこれらに限定されるものではない。
<実施例 1 >
(2R, 3R, 4R) _ 4—ヒドロキシ— 2— (ヒドロキシメチル） ピロリジン一 3—ィル 4一〇一 (6—デォキシ— α—D—ダルコピラノシル) — 一 D—ダル コピラノシド （例示化合物番号 1-1)
Figure imgf000070_0001
(l a) ァリル 4一 O— (2， 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチル _«— D—グ ルコピラノシル） 一 2, 3， 6—トリ— O—ァセチルー D—ダルコピラノシド D—マルトースー水和物 （36. 0 g、 10 Ommo 1 ) を、 ピリジン （200m L) に溶解し、 無水酢酸 (10 OmL) 及び 4—ジメチルァミノピリジン （0. 6 g、 4. 9 Omo 1) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応液を氷冷し、 氷 （3 0 g) を加え、 3 0分攪拌した後、 酢酸ェチル （5 0 OmL) で抽出し、 有機層を 希塩酸 （1 N、 2 0 OmL), 飽和炭酸水素ナトリウム水 （1 00mL)、 飽和食塩 水 （1 0 OmL) で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し た。 残渣をメチレンクロリド （70 OmL) に溶解し、 ァリルアルコール （34m L、 5 0 0mo l)、 トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル （1 8. 1 mL、 1 0 Ommo 1 ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナ トリウム水 (1 L) に加え、 メチレンクロリド （5 0 OmL) で抽出後、 有機層を 飽和食塩水 (3 0 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を 留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： へキサン、 2 ： 3、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （30. O g、 収率 3 1 %) を淡黄色アモルファスとして得た。
'HNMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.99 (3H， s), 2.00 (3H, s)， 2,01 (6H, s), 2.03 (3H, s)， 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 3.65-3.69 (1H, m), 3.93-4.14 (4H, m), 4.20-4.26 (2H, m), 4.30 (1H, dd, J=13.2, 5.1 Hz), 4.47 (1H, dd, J-12.4, 2.9 Hz), 4.57 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.83-4.87 (2H, m), 5.04 (1H， t, J=9.5 Hz), 5.18-5.28 (3H, m)， 5.35 (1H， t, J-9.5 Hz), 5.41 (1H， d, J=3.7 Hz), 5.79-5.88 (1H, m)； MS (FAB) m/z: 677 (M+H)+, 699 ( +Na)+.
(l b) ァリル 4一〇一 (4, 6— O—ベンジリデン— α— D—ダルコピラノシ ル） 一D—ダルコピラノシド
実施例 1 (1 a) で合成した化合物 （1 7. O g、 2 5. lmmo l ) を、 メタノ ール （2 5 OmL) に溶解し、 氷冷下、 ナトリウムメトキシド （2mL、 9. 8m o 1 ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。反応液が中性になるまで D owe X 5 0 wX 8を加え、 濾過した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を N， N—ジメチルホル ムアミド （2 0 OmL) に溶解し、 ベンズアルデヒドジメチルァセタール (4. 6 5mL、 3 1. 0 mm o 1 ) 及び p—トルエンスルホン酸一水和物 （ 2 2 6 m g、 1. 1 9mmo l ) を加え、 20mmHg、 5 0 °Cで 5時間撹拌した。 反応液にト リエチルァミン （lmL) を加えた後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン：メタノール、 5 ： 5： 1、 V/V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （10. 0g、 収率 85%) を淡黄色アモルファスとして得た。
Ή NMR (400 MHz, CD30D)： δ 3.16 (1H, t, J-9.5 Hz), 3.28-3.32 (1H, m), 3.35 (1H, t, J=9.5 Hz), 3.42 (1H, t, J=9.5 Hz), 3.47 (1H, dd, J=9.5, 3.6 Hz), 3.54 (1H, t, J-9.5 Hz), 3.61-3.66 (2H, m), 3.71 (1H, t, J=9.5 Hz), 3.74-3.81 (2H, . m), 4.02-4.07 (1H, m) , 4.12 (1H, dd, J=10.3， 5.1 Hz), 4.22-4.29 (2H, m), 5.06 (1H, d, J=10.2 Hz), 5.10 (1H, d， J=4.4 Hz), 5.23 (1H, d， J=17.5 Hz), 5.81-5.91 (1H， i), 7.22-7.24 (3H, m), 7.38-7.40 (2H， m)；
MS (FAB) m/z: 471 (M+H)+, 493 (M+Na)+.
(l c) ァリル 4—〇— （4, 6—〇一べンジリデンー 2， 3—ジ—0—ベンジ ルー — D—ダルコピラノシル） _2， 3, 6—トリ _〇一べンジル—D—ダルコ 実施例 1 (1 b) で合成した化合物 （10. 0 g、 2 1. 3mmo 1 ) を、 N, N ージメチルホルムアミド（30 OmL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（9. 28 g、 213mmo 1) を加えた。 氷冷下で 30分間撹拌後、 臭化べンジル （2 5mL、 213mmo 1 ) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 反応液に水 （100 mL) を加え、 酢酸ェチル （50 OmL) で抽出した。 抽出液を水 （10 OmL) 及び飽和食塩水 (10 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶 媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル、 9 : 1、 V/V) を用いて精製し、標記目的化合物（18. 5 g、 収率 94%) を淡黄色固体として得た。
¾匪 R (400 MHz, CDC13)： δ 3.49-3.68 (4Η, m), 3.76-3.90 (3H, m), 3.93-4.03 (2H, m), 4.09-4.19 (3H, m), 4.42-4.78 (10H, m), 4.84-5.07 (3H, m), 5.23 (1H, t, J=9.8Hz)， 5.35 (1H, dd, J=17.5, 8.8 Hz), 5.54 (1H, d, J=3.9 Hz)， 5.74 (1H, dd, J=24.5, 3.9 Hz), 5.92-6.02 (1H， m), 7.17-7.51 (5H, 1)；
MS (FAB) m/z: 922 (M+H)+, 944 (M+Na)+.
(I d) ァリル 2， 3， 6—トリー〇—ベンジルー 4一 O— (2, 3， 4一トリ —O—べンジルーひ一D—ダルコピラノシル） 一D—ダルコピラノシド 実施例 1 (l c) で合成した化合物 （3 0. 0 g、 3 2. 5 mm o 1 ) を、 ジェチ ルエーテル （3 0 OmL) 及びメチレンクロリド （1 5 OmL) に溶解し、 水素化 リチウムアルミニウム（1. 8 5 g、 48. 8mmo 1 )及び塩化アルミニウム（I I I) (6. 9 3 g、 52. 0 mm o 1 ) を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を ジェチルエーテル（5 0 OmL) で薄めた後、 反応液に 1規定水酸化ナトリウム水 溶液 （5.' 6mL) を加えて、 1時間撹拌した。 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を 1 0 %塩酸水溶液 (1 0 OmL), 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1 5 OmL) 及 び飽和食塩水 (1 0 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒 を留去じた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル、 4 : 1〜 3 : 1〜 2 : 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 (2 1. l g、 収率 7 1 %) を淡黄色固体として得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.40-3.71 (6H， m), 3.74-3.85 (2H, m), 3.90 (2H, m), 3.99-4.07 (1H, m), 4.10-4.20 (3H, m), 4.42-4.70 (7H, m), 4.76-5.08 (6H， m), 5.23 (1H, t, J=10.7Hz), 5.35 (1H, dd, J=18.6, 8.8 Hz), 5.64 (1H， dd, J-13.7, 3.9 Hz)， 5.93-6.02 (1H, m), 7.18-7.34 (30H, m)；
MS (FAB) m/z: 946 (M+Na)+， 924 (M+H)+.
(1 e) ァリル 2, 3, 6—トリ—〇一ベンジル _4一 O— (2, 3， 4—トリ 一〇—ベンジル一 6—デォキシ一《_ D—ダルコピラノシル）一 D—ダルコピラノ シド
実施例 1 (I d) で合成した化合物 （1 5. 2 g、 1 6. 5mmo l ) を、 ピリジ ン （3 0 OmL) に溶解し、 塩化 p—トルエンスルホニル （1 2. 5 g、 6 6. 0 mmo 1 ) 及び 4ージメチルァミノピリジン （2. 0 1 g、 1 6. 4mmo l ) を 加え、 室温で 1 3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、 残渣を 1 0 %塩酸水溶 液 （5 OmL) 及び酢酸ェチル （2 0 OmL) に注ぎ、 有機層を 1 0 %塩酸水溶液 (5 OmL), 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （ 2 0 m L ) 及び飽和食塩水 ( 2 0 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 5 ： 1〜 3 : 1、 V/V) を用いて精製し、 トシラート （1 3. 5 g、 収率 7 6 %) を黄色 油状物として得た。 このトシラート （1 3. 5 g、 1 2. 5mo 1 ) をジェチルェ 一テル （30 OmL) に溶解し、 水素化リチウムアルミニウム （9 5 Omg、 2 5 mo 1 )を反応液に加え、 1時間加熱還流した。 I NNaOH水溶液（1. OmL), 水 （1. OmL) を加えて、 3 0分撹拌した。 セライト濾過した後、 減圧下溶媒を 留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル、 6 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （1 0. 2 g、 収率 9 0%) を無色固体として得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.08 (3Η, d， J-5.8 Hz), 3.01 (1H, t, J=9.5 Hz), 3.35 (1H, dd, J=9.5, 3.7 Hz), 3.44-3.50 (2H, m), 3.66-3.72 (5H, m), 3.78 (1H, t, J=9.5 Hz), 3.93 (1H, t, J=9.5 Hz), 4.07 (1H, dd, J=12.8, 5.9 Hz), 4.35 (1H, dd, J=13.1, 5.1 Hz), 4.39-4.57 (7H, m), 4.69 (2H, d, J=11.7 Hz), 4.77-4.88 (3H, m), 5.13 (1H, d, J-10.0 Hz), 5.26 (1H, d, J=16.9 Hz), 5.47 (1H, d， J=3.7 Hz), 5.84-5.92 (1H， m), 7.09-7.26 (30H, m)；
MS (FAB) m/z: 907 (M+H)+.
(1 f ) 4一 O— (6—デォキシー 2, 3, 4—トリー O—ベンジルー α— D—グ ルコピラノシル） 一 2， 3， 6一トリ—〇一べンジル一D—ダルコピラノシド 実施例 1 (1 e) で合成した化合物 （1 0. 2 g、 1 1. 2mmo 1 ) をメタノ一 ル （4 OmL) 及びテトラヒドロフラン （1 0 OmL) に溶解し、 塩化パラジウム ( I I ) (40 0mg、 2. 24mmo 1 ) を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反 応液をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 5 ： 1〜4： 1、 V/V) を 用いて精製し、 標記目的化合物 （8. 1 7 g、 収率 84%) を淡黄色アモルファス として得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： 6 1.14 (3H, d, J=6.6 Hz), 3.09 (1H, t, J=9.5 Hz), 3.41-3.47 (2H, m), 3.62-3.81 (4H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 4.01-4.14 (1H, m), 4.49-4.68 (6H， m), 4.74-4.78 (2H, m), 4.84-4.96 (4H, m), 5.22 (1H， d， J=3.6 Hz), 5.51 (1H, d， J=3.7 Hz), 7.19-7.34 (30H, m)；
MS (FAB) ra/z: 889 (M+Na)+. (l g) メチル 3— O—べンゾィルー N—べンジロキシカルポ二ルー 2， 5—ジ デォキシー 2， 5—イミノー 一 D—リクソフラノシド
メチル N—べンジロキシカルポ二ルー 2, 5 _ジデォキシー 2, 5—イミノー α 一 D—リクソフラノシド（Te t r a h e d r o n, 1 98 6, v o l . 42, p. 56 8 5 - 5 6 92) (1 3. 9 g、 49. 8mmo 1 ) を、 メチレンクロリド （2 0 OmL) に溶解し、 ピリジン （2 0mL、 249. 0mmo l)、 塩化べンゾィ ル （1 1. 6mL、 9 9. 6 mm o 1 ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 0°Cにて 反応液に 1規定塩酸（20 OmL) を加え、 メチレンクロリド （1 0 OmL) で抽 出後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 （2 00mL)、 飽和食塩水 （2 0 0m L) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ 力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1〜3 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （1 5. 82 g、 収率 8 3 %) を無 色固体として得た。 '
'H MR (400 MHz, CDC13)： δ 3.42-3.46 (4Η, 3s), 3.60 (1H, dd, J=32.2, 10.8 Hz), 4.54 (1H, d， J=34.2 Hz), 4.64 (1H, br, d， J=7.9 Hz), 4.85 (1H, d, J=36.2 Hz), 5.13-5.22 (2H, m), 5.47 (1H, s), 7.29-7.35 (5H, m), 7.41-7.45 (2H, m), 7.59 (1H， t, J=7.8 Hz), 7.95 (2H, t, J=7.8 Hz)；
MS (FAB) m/z: 406 (M+Na)+, 384 (M+H)+.
(1 h) ベンジル (2 R, 3 R, 4R) 一 3—ベンゾィルォキシ _ 4ーヒドロキ シー 2 - (ヒドロキシメチル) ピロリジン一 1一力ルポキシレート
実施例 1 (l g) で合成した化合物 （1 5. 8 g、 4 1. 3mmo l ) を、 トリフ ルォロ酢酸：水 （4 : 1、 1 6 OmL) に溶解し、 室温で 1 5分撹拌した。 0°Cに て反応液に水 （2 0 OmL) を加え、 メチレンクロリド （3 0 OmL) で抽出後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 （20 0mL)、 飽和食塩水 (2 0 OmL) で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノール (1 5 OmL) に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （0. 7 8 g、 20. 7mmo 1 ) を水 （1 5mL) に溶解させたものを加え、 0°Cで 2 0分撹拌した。 0°Cにて 反応液に飽和塩化アンモニゥム水 （2 OmL) を加えた後、 減圧下エタノールを留 去した。 水 （10 OmL) を加え、 酢酸ェチル （10 OmL) で抽出後、 有機層を 飽和食塩水 (10 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を 留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢 酸ェチル、 1 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （14. 2 g、 収率 89 %) を無色油状物として得た。
'H MR (400 MHz, CDC13)： δ 3.68 (1Η, d, J-11.7 Hz), 3.86 (1H, dd, J=11.7, 4.4 Hz), 3.93-4.04 (2H， m), 4.25-4.32 (2H, m), 5.09-5.32 (3H， m), 7.32-7.46 (7H, m)， 7.59 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.99 (2H， d, J=8.8 Hz)；
MS (FAB) m/z: 372 (M+H)+.
(1 i) ベンジル （2R, 3 R, 4R) 一 4一ベンジルォキシー 2—ベンジルォ キシメチルー 3—ヒドロキシピロリジン— 1一力ルポキシレート
実施例 1 (l h) で合成した化合物 （4. 26 g、 1 1. 5mmo l) を、 ジクロ ロメタン：シクロへキサン （1 : 2、 18 OmL) に溶解し、 ベンジルトリクロ口 ァセトイミデダート （10. 6mL、 57. 5mmo l)、 トリフルォロメタンス ルホン酸 （0. 1 5mL、 1. 7 mm o 1 ) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 0°C にて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 （1 OmL) を加え、 酢酸ェチル （200 mL) で希釈後、 水 （30 OmL), 飽和食塩水 (30 OmL) で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲルフラッシュカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 10 ： 1〜5 ： 1、 V/V) を用 いて精製し、 淡黄色油状物 7. 85 g得た。 得られた淡黄色油状物 7. 85 gをメ タノ一ル （10 OmL) に溶解し、 1M炭酸カリウム水溶液 （4mL) を加え、 室 温で 5時間攪拌した。 減圧下メタノールを留去した後、 水 （10 OmL) を加え、 酢酸ェチル（10 OmL)で抽出、有機層を飽和食塩水（10 OmL)で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシ ユカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 2 ： 1、 V/V) を用いて 精製し、 標記目的化合物 （4. 06 g、 収率 64%) を無色固体として得た。 ， Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.35 (1Η, dd, J-ll.7, 3.7 Hz), 3.51-3.72 (1H, m), 3.66-3.89 (4H, m), 4.37-4.52 (5H, ra), 4.98-5.07 (2H, m), 7.09-7.26 (15H, m)； MS (FAB) m/z: 448 (M+H)+.
(1 j ) ベンジル （2R， 3 R, 4R) —4—ベンジルォキシー 2—ベンジルォキ シメチルー 3_ {[2, 3, 6—トリ— O—べンジルー 4一 O— （2， 3, 4—ト リ一 O—ベンジルー 6—デォキシー《—D—ダルコピラノシル）一 Q!—D—ダルコ ピラノシル] ォキシ } ピロリジン一 1一力ルポキシレート
ベンジル （2R, 3R, 4 R) — 4 _ベンジルォキシー 2—べンジルォキシメチル —3— {[2, 3， 6_トリー O—ベンジルー 4一〇一 （2， 3, 4—トリ—0— ベンジル— 6—デォキシー a—D—ダルコピラノシル）一 β一 D—ダルコピラノシ ル] ォキシ } ピロリジン一 1—カルポキシレート
実施例 1 (I f) で合成した化合物 （13. 5 g、 1 5. 57mmo 1) を、 メチ レンクロリド （25 OmL) に溶解し、 トリクロロアセトニトリル （10mL、 1 34. 311111101) 及び1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7 _ゥンデセン (2滴） を加え、 室温で 40分間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1、 1%トリ ェチルァミン、 V/V) を用いて精製し、 イミダート （13. 0 g、 82%) を黄 色油状物として得た。 実施例 1 (1 i) で合成した化合物 （5. 48 g、 12. 2 ramo 1)をジェチルェ一テル（40 OmL)に溶解し、イミダート（13. 0 g、 13. 0 mm o 1 ) を加え、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸トリメチルシリル（2 22 L、 1. 22mmo 1) のジェチルエーテル溶液 （2mL) を滴下し、 室温 で 45分間攪拌した。 反応液にトリェチルァミン （lmL) を加えた後、 減圧下溶 媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：ジェチルェ一テル、 4： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 α異性 体 （1 1. 6 g、 56%) を淡黄色油状物として、 またその ]3異性体 （3. 7 g、 18%) を淡黄色油状物として得た。
ひ体： 'HNMR (400 MHz, CDC13)： <5 1.20 (3H, d, J=5.9 Hz), 3.10-3.22 (2H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 3.42 (1H, t， J=8.8 Hz), 3.50-3.70 (5H, m), 3.76-3.87 (5H, in), 4.01-4.10 (1H， m), 4.26-4.51 (9H, m)， 4.61 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.69-4.88 (8H， in), 4.96-5.16 (3H, m), 7.19-7.34 (43H, m), 7.43 (2H, d, J=7.3 Hz); MS (FAB) m/z: 1318 (M+Na)+. '
i6体1 H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.17 (3H, d, J-6.5 Hz), 3.10 (IH, t, J=9.1 Hz), 3.41-3.48 (3H, m), 3.54-3.63 (3H, m), 3.69-3.78 (4H, m), 3.81-3.92 (2H, m)， 4.02 (1H， s, J=8.79 Hz), 4.25 (IH, d, J=4.39 Hz), 4.40-4.63 (13H,m), 4.73-4.79 (3H,m)， 4.86-4.95 (4H, m) , 5.09-5.19 (lH,m)， 5.53 (IH, d, J=3.67Hz), 7.18-7.30 (45H,m);
MS (FAB) m/z: 1296 (M+H)+.
(I k) (2 R, 3 R, 4R) 一 4ーヒドロキシ _ 2— (ヒドロキシメチル） ピロ リジン一 3—ィル 4一〇— (6—デォキシ一 α—D—ダルコピラノシル) 一 一 D—ダルコビラノシド
実施例 1 (1 j ) で合成した化合物 （5. 6 0 g、 4. 3 2mmo 1 ) をメタノ一 ル （3 5 OmL) に溶解し、 塩酸 （4. 8mL) 及び 20%水酸化パラジウム一炭 素 （2. 8 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌した。 セライト濾過した 後、 1 8 %アンモニア水 （6mL) を加え、 減圧下溶媒を留去し、 イオン交換樹脂 (D owe X 5 OwX 8)カラム（水〜 5 %アンモニア水）で精製した。さらに、 シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：メタノール：水、 2 : 2 : 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （1. 20 g、 6 3 %) を 無色個体として得た。
[a]D20 +145.7 (c 0.36, H20)；
'Η NMR (400 MHz, D20)： δ 1.28 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.93 (1H， dd, J=12.4, 3.0 Hz), 3.12-3.20 (3H， m)， 3.57—3.65 (4H, m), 3.71-3.87 (6H, m), 3.92-3.98 (2H, m), 4.32-4.34 (IH, m), 5.13 (IH, d, J=3.6 Hz), 5.34 (IH, d, J=3.0 Hz)； 13CNMR (125.70 MHz, D20)： 516.72, 51.62， 60.64,61.62, 64.84, 68.79, 70.94, 71.07, 72.13, 72.83, 73.48, 74.96, 75.64, 77.13, 84.01, 97.44, 99,88; MS (FAB) m/z: 442 (M+H)+, 464 (M+Na)+. <実施例 2 >
(2 R, 3 R, 4R) —4—ヒドロキシ一 2— (ヒドロキシメチル） ピ Dリジン— 3—ィル 4— 0— （6—デォキシー /3—D—ダルコピラノシル） _ 一 D—ダル
(例示化合物番号 1 - 1)
Figure imgf000079_0001
(2 a) ァリル 4— O— iS—D—ダルコピラノシルー D—ダルコピラノシド α— D—セロビオース ォク夕アセテート（48. 59 g、 7 1. 6mmo l)を、 メチレンクロリド（60 OmL)に溶解し、氷冷下、ァリルアルコール（29ml、 0. 43 mo 1 ) とトリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル （16mL、 86. 0 mm o 1 ) を加え、室温で 1 · 5時間撹拌した。反応液に水（20 OmL) を加え、 メチレンクロリド （20 OmL) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 (10 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。残渣を メタノール （30 OmL) に溶解し、 氷冷下、 ナトリウムメトキシド （28mL、
0. 14mo 1) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液が中性になるまで Dow e x 5 OwX 8を加え、濾過した後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール：水、 8 : 2 : ：
1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （24. 8 g、 収率 91%) を淡黄 色アモルファスとして得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.20-3.40 (9Η, m), 3.40-3.65 (4H, m), 4.00-4.40 (3H, m), 5.18 (1H, d， J= 11.7 Hz), 5.35 (1H, d, J=17.6 Hz), 5.95 (1H, ddd, J=17.6, 11.7, 5.9 Hz)；
MS (FAB) m/z: 383 (M+H)+.
(2 b) ァリル 2, 3, 6—トリー O—ベンジルー 4一 O— （2， 3—ジ _〇一 ベンジル— 4, 6—〇—ベンジリデン— /3— D—ダルコピラノシル） 一 D—ダルコ 実施例 2 (2 a) で合成した化合物 （24. 8 g、 64. 9 mm o 1 ) を、 N, N ージメチルホルムアミド (3 0 OmL) に溶解し、 ベンズアルデヒドジメチルァセ タール （1 3mL、 84. 4mmo 1 ) 及び p—トルエンスルホン酸一水和物 （6 1 7mg、 3. 24mmo 1) を加え、 20mmHg、 5 0 で 5時間撹拌した。 反応液にトリェチルァミン （9 0 O ^L) を加えた後、 減圧下溶媒を留去した。 残 渣に水 （1 0 OmL) を加え、 酢酸ェチル （2 0 OmLX 5) で抽出した。 抽出液 を飽和食塩水 (1 0 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒 を留去した。 残渣を、 N, N—ジメチルホルムアミド （40 OmL) に溶解し、 氷 冷下、 水素化ナトリウム （20 g、 0. 45 mm o 1 ) を加え、 同温で 1 0分間撹 拌後、 臭化べンジル （54mL、 0. 45mmo 1 ) を加え、 室温で 2. 5時間撹 拌した。反応液に水（1 0 OmL)を加え、酢酸ェチル（5 0 OmL)で抽出した。 抽出液を水 （1 0 OmL) 及び飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル、 1 0 ·· 1〜7 ·· 1、 V/V) を用いて精製 し、 標記目的化合物 （46. 6 g、 収率 7 8%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： 6 3.10-5.00 (26H, m), 5.18 (1H, d, J=11.7 Hz), 5.35 (1H， d, J=17.6 Hz), 5.60 (1H, s)， 5.95 (1H, ddd, J=17.6, 11.7, 5.9 Hz), 7.20-7.60 (30H, m) ;
MS (FAB) ra/z: 922 (M+H)+.
(2 c) ァリル 2， 3， 6—トリ— O—ベンジル— 4一 O— (2， 3, 4_トリ — O—ベンジルー β -D-ダルコピラノシル） 一 D—ダルコピラノシド
実施例 2 (2 b) で合成した化合物 （6 3. 0 g、 6 8. 4mmo 1 ) を、 ジェチ ルエーテル （8 0 OmL) 及びメチレンクロリド （40 OmL) に溶解し、 水素化 リチウムアルミニウム （1 0. 4 g、 0. 27mo 1 ) 及び塩化アルミニウム （ I I I ) (3 6. 4 g、 0. 2 7mo 1 ) を加え、 1時間加熱還流した。 反応液をジ ェチルエーテル（5 0 OmL) で薄めた後、 反応液に 1規定水酸化ナトリウム水溶 液 （2 1. OmL) を加えて、 1時間撹拌した。 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を 1 0%塩酸水溶液 （500mL)、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （500rtiL) 及 び飽和食塩水 (30 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 |£下溶媒 を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル、 4 : 1〜3 : 1〜2 : 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物
(37. 8 g、 収率 60%) を淡黄色固体として得た。
'H MR (400 MHz, CDC13)： δ 3.10-5.00 (29Η, m), 5.18 (1H, d， J = 10.8 Hz), 5.35 (1H, d, J=22.5 Hz), 5.95 (1H， ddd, J=22.5, 10.8, 5.9 Hz), 7.20-7.60 (30H, m)； MS (FAB) m/z: 924 (M+H)+.
(2 d) ァリル 2, 3， 6—トリ—〇一べンジルー 4一〇一 (2, 3, 4—トリ 一 0—べンジルー 6—トルエンスルホニルー j3— D—ダルコピラノシル）一 D—グ 実施例 2 (2 c) で合成した化合物 （37. 8 g、 41. Ommo l) を、 ピリジ ン （30 OmL) に溶解し、 塩ィ匕 p—トルエンスルホニル （1 5. 6 g、 82. 0 mmo 1) 及び 4—ジメチルァミノピリジン （1. 0 g、 0. 82mmo l) を加 え、 室温で 13時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、 残渣を 10%塩酸水溶液 (5 OmL)及び酢酸ェチル（20 OmL)に注ぎ、有機層を 10%塩酸水溶液（5 OmL), 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2 OmL) 及び飽和食塩水 (2 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5： 1〜3： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （32. 6 g、 収率 74%) を黄色油状 物として得た。
'H R (400 MHz, CDC13)： δ 2.35 (3Η, s), 3.10-5.00 (28H, m)， 5.18 (1H, d, J=10.8 Hz), 5.35 (1H, d， J=22.5 Hz), 5.95 (1H， ddd, J=22.5, 10.8, 5.9 Hz), 7.10-7.65 (34H, m)；
MS (FAB) m/z: 1078 (M+H)+.
(2 e) ァリル 2， 3, 6—トリ— O—ベンジル— 4一 O— (2, 3, 4—トリ 一 O—ベンジルー 6ーデォキシー i3— D—ダルコピラノシル)一 D—ダルコピラノ シド 実施例 2 (2 d) で合成した化合物 （3 2. 6 g、 3 0. 3mo 1 ) をジェチルェ —テル（6 0 OmL)に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（1. 7 2 g、 45. 4mo 1)を加え、 1時間加熱還流した。反応液をジェチル i一テル（2 0 OmL) で薄めた後、 I NNaOH水溶液 （2. OmL), 水 （2. OmL) を加えて、 3 0分撹拌した。セライト濾過した後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフ ラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 7 ： 1〜6 ： 1、 V /V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （1 5. O g、 収率 5 5 %) を無色固体と して得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： 6 1. 0 (3H, d, J=6.0 Hz), 3.10-5.00 (26H, m), 5.20 (1H, d, J=10.8 Hz), 5.35 (1H, d， J=22.5 Hz), 5.95 (1H, ddd, J=22.5, 10.8, 5.9
Hz), 7.10-7.65 (3 OH, m)；
MS (FAB) m/z: 908 (M+H)+.
(2 f) 2， 3， 6—トリ一〇一べンジルー 4一〇一 (2, 3， 4—トリー O—ベ ンジル一 6—デォキシ一 i3 _ D—ダルコピラノシル） 一 D—ダルコピラノシド 実施例 2 (2 e) で合成した化合物 （1 5. 0 g、 1 6. 5mmo 1 ) をメタノー ル （1 5 OmL) 及びテトラヒドロフラン （.3 OmL) に溶解し、 塩化パラジウム ( I I) (5 8 6mg、 3. 3 1 mm o 1 ) を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反 応液をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1〜4 : 1〜3 : 1、 V /V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （1 2. 0 g、 収率 84%) を淡黄色ァモ ルファスとして得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.19-1.22 (3Η, m), 2.96-3.66 (8H, m), 3.77-4.02 (3H, m), 4.34-4.37 (2H, m), 4.54-4.89 (10H, m), 5.00-5.19 (2H, m), 7.23-7.45 (30H, m)；
MS (FAB) m/z: 868 (M+H)+.
(2 g) ベンジル （2 R, 3 R， 4 R) — 4一ベンジルォキシ— 2—ベンジルォキ シメチルー 3— {[2, 3, 6—トリ— O—べンジルー 4— O— （2, 3, 4—ト リー O—ベンジル— 6—デォキシー j8— D—ダルコピラノシル）一 a— D—ダルコ ピラノシル] ォキシ } ピロリジン一 1一力ルポキシレート
実施例 2 (2 f) で合成した化合物 （18. 8 g、 21. 8mmo l) を、 メチ レンクロリド（40 OmL)に溶解し、 トリクロロアセトニトリル（10. 9mL、 1 09mmo 1 )、 1, 8ージァザビシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセン （◦. 33mL、 2. 18mmo 1) を加え、 室温で 1 5分撹拌した。 減圧下溶媒を留去 した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1、 1 %トリェチルァミン、 VZV) を用いて精製し、 無色油状のイミダート (19. 8 g、 90%) を得た。 実施例 1 (1 i) で合成した化合物 （9. 5 g、 21. 2mmo 1) をジェチルェ一テル （48 OmL) に溶解し、 窒素雰囲気下ト リフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（0. 38mL、 2. 12 mm o 1 ) をジェチルェ一テル（2 OmL) に溶かして加えた。 イミダートのジェチルエーテ ル （10 OmL) 溶液を反応液に加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液にトリェチ ルァミン （0. 35mL、 2. 54mmo 1) を加え、 減圧下溶媒を留去したのち 酢酸ェチル （20 OmL) で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 （200mL)、 飽和食塩水 (20 OmL) にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へ キサン：ジェチルェ一テル、 3 : 1、 V/V) を用いて精製し、標記目的化合物（1 3. 3 g、 47%) とその 3異性体（4. 5 g、 16%) を無色油状物として得た。 'HNMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.20 (3Η, d, J=5.9Hz), 3.10-3.22 (2H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 3.42 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.50-3.70 (5H, m), 3.76-3.87 (5H, m), 4.01-4.10 (1H, m), 4.26-4.51 (9H, m), 4.61 (1H， d， J-11.0 Hz), 4.69-4.88 (8H, m), 4.96-5.16 (3H, m), 7.19-7.34 (43H, m), 7.43 (2H, d， J=7.3 Hz)； MS (FAB) ra/z: 1318 (M+Na)+.
(2 h) (2 R, 3 R, 4R) —4ーヒドロキシ— 2— (ヒドロキシメチル） ピロ リジン一 3—ィル 4_〇一 （6—デォキシー/3— D—ダルコピラノシル） 一 CH _ D—ダルコビラノシド
実施例 2 (2 g) で合成した化合物 （13. 3 g、 10. 3mmo l) を 1%塩酸 メタノール溶液 （25 OmL) に溶解し、 20%水酸化パラジウム一炭素 （4 g) を加え、 水素雰囲気下 2時間攪拌した。セライトろ過にて触媒を除いた後、 2 8 % アンモニア水 （5mL) を加えて 1 0分攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水 （2 0 OmL) にてイオン交換樹脂（Dowe X 5 0 wX 8 ) カラムに通した後、 1 % アンモニア水（20 OmL) を流した。 目的化合物を含むアンモニア水を減圧下濃 縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール： 水、 5 ： 2 ： 1〜1 ： 1 ： 1、 VZV) を用いて精製し、 標記目的化合物を （1. 6 g、 3 5%) 無色固体として得た。
[a] D20 +88.8 (c 0.52, H20)；
Ή NMR (500 MHz, D20)： δ 1.22 (3H, d, J-6.8 Hz), 2.88 (1H, m), 3.07-3.16 (3H, m), 3.21 (1H, dd, J-7.8, 7.8 Hz), 3.36 (1H, dd, J=9.8, 9.8 Hz), 3.42 (1H， m), 3.49-3.55 (2H, m), 3.61-3.72 (5H, m), 3.75-3.83 (2H, m), 3.89 (1H, m), 4.24(1H, m), 4.38 (1H, d, J=7.9 Hz), 5.02 (1H, d, J-3.9 Hz)；
13H NMR (D20)： δ 16.9, 51.7, 60.0, 61.8, 64.7, 71.0, 71.1, 71.6, 72.2, 73.6, 75.0, 75.5, 75.9, 79.2, 84.3, 97.4， 102.7;
MS (FAB) m/z: 442 (M+H)+.
<実施例 3>
(2 R, 3 R, 4R) —4—ヒドロキシー 2— (ヒドロキシメチル） ピロリジン一 3—ィル 4-0- /3 -D-ダルコピラノシル一 α— D—ダルコピラノシド (例示 化合物番号 1-155)
Figure imgf000084_0001
(3 a) ァリル 2， 3, 6—トリー O—べンジルー 4一〇— （2, 3, 4, 6— テトラー 0—ベンジル一 ;3— D—ダルコピラノシル） 一 D—ダルコピラノシド α— D—セロビオース ォクタアセテート （4. 1 5 g、 6. 1 2 mm o 1 ) を、 メチレンクロリド （5 OmL) に溶解し、 氷冷下、 ァリルアルコール （2. 0 9m L、 3 0.' 6mmo l)、 トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル （ 1. 1 lmL、 6. 1 2 mm 0 1 ) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液に水 （2 0 mL) を加え、 メチレンクロリド （5 OmL) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 （2 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を メタノール（4 OmL)に溶解し、氷冷下、ナトリウムメトキシド（2. 3 6mL、 1 2. 2mmo 1 ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液が中性になるまで D o we x 50wX 8を加え、 濾過した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を、 N， N ージメチルホルムアミド （6 OmL) に溶解し、 氷冷下、 水素化ナトリウム （2. 6 7 g、 6 1. 2mmo 1 ) を加え、 同温で 1 0分間撹拌後、 臭化べンジル （8. 0 lmL, 67. 3mmo 1 ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水 （40 mL) を加え、 酢酸ェチル （2 0 OmL) で抽出後、 有機層を水 （4 OmL) 及び 飽和食塩水 (2 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル、 2 0 : 1〜 1 0 : 1〜 8 : 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 (4. 8 5 g、 収率 7 8 %) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.29-3.71 (10Η, m), 3.80-4.15 (3H, m), 4.36-4.61 (8H, m), 4.67-4.89 (8H, m), 5.04-5.11 (1H, m)， 5.17-5.22 (1H, m), 5.29-5.34 (1H, m), 5.91-5.98 (1H, m), 7.07-7.41 (35H, m)；
MS (FAB) m/z: 1014 (M+H)+.
(3 b) 2, 3, 6 -トリ— O—べンジルー 4— O— (2, 3， 4, 6—テトラ一 〇一ベンジル一 /3— D—ダルコピラノシル） 一D—ダルコビラノシド
実施例 3 (3 a) で合成した化合物 （4. 8 5 g、 4. 7 9mmo l ) を、 ジメチ ルスルホキシド （4 OmL) に溶角军し、 カリウム t—ブトキシド （2. 1 5 g、 1 9. 2mmo 1 ) を加え、 1 1 0°Cで 1時間撹拌した。 反応液に水 （3 OmL) を 加え、 酢酸ェチル （1 5 OmL) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 (2 OmL) で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を、 1, 4ージ ォキサン （3 6mL) に溶解し、 1 6 %硫酸水溶液 （3mL) を加え、 1 0 0°Cで 1時間撹拌した。 反応液に水 （3 OmL) を加え、 酢酸ェチル （1 5 OmL) で抽 出後、 有機層を飽和食塩水 (2 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル、 4： 1〜3 ： 1、 VZV) を用いて精製し、 標記目的化 合物 （3. 1 5 §、 収率68%) を茶色油状物として得た。
LH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.96-3.95 (9H， m), 4.30-4.38 (3Η, m), 4.45-4.81 (7H, ι), 4.98-5.10 (1H， m)， 7.09-7.32 (35H, m)；
MS (FAB) m/z: 974 (M+H)+.
(3 c) (2R, 3 R, 4 ) 一 4 _ベンジルォキシ— N—べンジルォキシカルボ 二ルー 2—ベンジルォキシメチル—ピロリジン一 3—ィル 2， 3, 6—トリー O 一べンジルー 4一〇一 (2， 3， 4， 6—テトラ—〇—ベンジルー) 3— D—ダルコ ピラノシル） 一 α—D—ダルコピラノシド . 実施例 3 (3 b) で,合成した化合物 （537mg、 0. 55mmo 1) を、 メチレ ンクロリド （1 5mL) に溶解し、 トリクロロアセトニトリル （277 zL、 2. 76mmo l) 及び 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセン （2 滴） を加え、 室温で 40分撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1、 1%トリェチレ ァミン、 V/V) を用いて精製し、 イミダート （6 1 lmg、 99%) を黄色油状 物として得た。 実施例 1 (1 i) で合成した化合物 （223mg、 0. 5 Ommo 1) をジェチルエーテル（1 OmL) に溶解し、 トリフルォロ タンスルホン酸ト リメチルシリル （9 L、 0. 05mmo 1 ) を加え、 イミダ一ト （61 1mg、 0. 55mmo 1) のジェチルェ一テル （4mL) 溶液を滴下し、 室温で 45分間 攪拌した。反応液にトリェチルァミン（4滴）を加えた後、減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲルフラッシュカラムクロマ卜グラフィー (へキサン：ジェチルエー テル、 2 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （395mg、 57%) を淡黄色油状物として得た。
'Η NMR (400 MHz, CDC13)： 6 3.24-3.86 (17H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 4.25-4.54 (11H， m), 4.66-4.87 (8H, m), 4.95-5.12 (3H， m), 7.12-7.39 (5 OH, m)； MS (FAB) m/z: 1402 (M+H)+. (3 d) (2 R, 3R, 4R) — 4ーヒドロキシ一 2—ヒドロキシメチルーピロリ ジン— 3—ィル 4—0— 3— D—ダルコピラノシル一 a— D—ダルコピラノシ F
実施例 3 (3 c) で合成した化合物 （61 lmg、 0. 55mmo l) をメタノー ル（8mL)及び酢酸ェチル（2mL) に溶解し、塩酸—メタノール溶液（2mL) 及び 20 %水酸化パラジウム—炭素（40 Omg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌した。セライト濾過した後、減圧下溶媒を留去し、 メタノール（2mL) 及び 2 8 %アンモニア水 （300 L) を加え、 室温で 10分間撹拌した。 減圧下 溶媒を留去した後、 イオン交換樹脂 （Dowe x 50wX 8) カラム （水〜 1. 4%アンモニア水） で精製した。 さらに、 シリカゲルフラッシュカラムクロマドグ ラフィー （酢酸ェチル：メタノール：水、 1 : 1 : 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （54mg、 42%) を無色アモルファスとして得た。
[ ] D20 +91.9 (c 0.38, D20)；
Ή NMR (400 MHz, D20)： δ 2.90 (1H, dd, J=12.5, 2.2 Hz), 3.11 (1H, dd, J=12.5, 5.1 Hz), 3.16-3.22 (2H, m), 3.28-3.43 (3H, m), 3.49-3.82 (10H, m), 3.88-3.91 (1H， m), 4.23-4.27 (1H, in), 4.40 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.01 (1H, d, J=4.4 Hz)； MS (FAB) m/z: 458 (M+H)+.
<実施例 4>
(2 R, 3R, 4R) —4—ヒドロキシ— 2—ヒドロキシメチルーピ口リジン一 3 —ィル 4一 O— (6—フルオロー 6—デォキシ— ;3—D—ダルコピラノシル) 一 D—ダルコピラノシド （例示化合物番号卜 278)
Figure imgf000087_0001
(4 a) ァリル 2, 3, 6—トリー 0—ベンジル— 4— O— （2， 3, 4—トリ —0—ベンジルー 6 _フルオロー 6—デォキシ一 )S— D—ダルコピラノシル）一《 一 D_ダルコピラノシド
実施例 2 (2 c) で合成した化合物 （6. 43 g、 6. 97mmo l) を、 1, 2 —ジメトキシェタン （1 30mL) に溶解し、 ジェチルアミノサルファートリフル オリド （2mL、 20. 50 mm 0 1 ) を加え、 60 °Cで 1時間撹拌した。 氷冷下 反応液にメタノール（1 OmL)を加え 30分間撹拌した。酢酸ェチル（5 OmL) を加え、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（'5 OmL) 及び飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 6 : 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （5. 06 g、 収率 78%) を黄色固体 として得た。 '
¾ NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.00-5.20 (28Η, m), 5.25 (1H, d， J=8.0 Hz), 5.40 (1H， d, J=16.0 Hz), 6.00 (1H， m), 7.20-7.60 (30H, m) ;
MS (FAB) m/z: 926 (M+H)+.
(4 b) ァリル 2， 3， 6_トリ—〇—ベンジルー 4一〇一 （2， 3, 4—トリ 一 0—ベンジルー 6—フルオロー 6—デォキシ—j8—D—ダルコピラノシル）一 D 実施例 4 (4 a) で合成した化合物 （5. 06 g、 5. 47mmo l) をメタノ一 ル（75mL)及びテトラヒドロフラン（1 5mL)に溶解し、塩化パラジウム（ I I) (1 90mg、 1. 09mmo 1 ) を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応液 をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 4 : 1〜3 : 1〜2 : 1、 /Y) を用いて精製し、 標記目的化合物 （3. 07 g、 収率 63%) を淡黄色ァモルファ スとして得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.10-5.20 (27Η, m)， 7.20-7.60 (30H， m)； MS (FAB) m/z: 886 (M+H)+.
(4 c) (2 R, 3 R, 4R) — 4—ベンジルォキシー N—ベンジルォキシカルポ ニル— 2— （ベンジルォキシメチル） ピロリジン一 3—ィル 2, 3， 6—トリー 〇一べンジルー 4ー0— （2， 3， 4一トリ一 O—ベンジルー 6—フルオロー 6— デォキシー j3— D—ダルコピラノシル） 一 α— D—ダルコピラノシド
実施例 4 (4 b) で合成した化合物 （646. 0mg、 0. 73mmo 1) を、 メチレンクロリド （12mL) に溶解し、 トリクロロアセトニ卜リル （0. 38m L、 3. 66mmo l)、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ一 7—セ ン （1滴） を加え、 室温で 30分撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 4 : 1、 1%トリ ェチルァミン、 V/V)を用いて精製し、黄色油状のイミダート（740. 2mg、 98. 5%) を得た。 実施例 1 (l i) で合成した化合物 （326. 7mg、 0. 73mmo 1 ) をジェチルエーテル （13mL) に溶解し、 窒素雰囲気下トリフル ォロメタンスルホン酸トリメチルシリル （6. 6 L, 0. 037mmo l) をジ ェチルエーテル (2mL) に溶かして加えた。 イミダート (740. 2mg) のジ ェチルエーテル （5mL) 溶液を反応液に加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に トリェチルァミン （5. 0 /L、 0. 036 mm o 1 ) を加え、 減圧下溶媒を留去 したのち酢酸ェチル（2 OmL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（2 OmL), 飽和食塩水 (2 OmL) にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下溶媒を留去し、 ひ、 ]3混合物を含む残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ 卜グラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 6 : 1、 VZV) を用いて精製し、 そのう ち標記目的化合物ひ体 （126. Omg、 13%) を無色油状物として単離した。 Ή NMR (400 MHz, CDC13)： 53.00-5.20 (39H, m), 7.00-7.60 (45H, m)；
MS (FAB) m/z: 1315 (M+H)+.
(4 d) (2 R, 3 R, 4R) 一 4—ヒドロキシー 2—ヒドロキシメチル一ピロリ ジン— 3—ィル 4一〇一（6—フルオロー 6—デォキシ一) 3— D—ダルコピラノ シル） 一 α— D—ダルコピラノシド
実施例 4 (4 c)で合成した化合物（126. Omg、 0. 096mmo 1 ) を 1 % 塩酸水溶液を含むメタノール（1 OmL) に溶解し、 20%水酸化パラジウム一炭 素 （10 Omg) を加え、 水素雰囲気下 2時間攪拌した。 セライトろ過にて触媒を 除いた後、 28%アンモニア水 （0. 5mL) を加えて 10分間攪拌した。 減圧下 溶媒を留去し、 その水溶液（10 OmL) をイオン交換樹脂（Dow e X 5 Ow X 8) カラムに供した後、 1 %アンモニア水 （1 0 OmL) で流した。 目的化合物 を含むアンモニア水を減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル：メタノール：水、 5 : 2 : 1〜 1 : 1 : 1、 V/V) を用いて 精製し、標記目的化合物を（2 3. lmg、 5 2 %)無色アモルファスとして得た。
[ D20 +49.6 (c 0.30, H20)；
'HNMR (400 MHz, D20)： δ 3.00-3.07 (1H, m), 3.20-3.27 (2H, m), 3.30-3.80 (21H, in), 3.95 (1H, s), 4.29 (1H, brs), 4.43 (1H, d， J=8.0 Hz), 4.50-4.80 (2H, m), 5.00 (1H， d, J=4.0 Hz)；
MS (FAB) m/z: 460 (M+H)+.
<実施例 5 >
(2 , 3 R, 4R) _ 4—ヒドロキシ一 2—ヒドロキシメチルーピ口リジン一 3 ーィル 4—0— （6—フルオロー 6—デォキシ—i3 _D—ダルコピラノシル） 一 6 _フルオロー 6—デォキシーひ一 D_ダルコピラノシド （例示化合物番号 1-280)
Figure imgf000090_0001
(5 a)ァリル 6— 0— t一プチルジメチルシリル— 2， 3—ジ—O—べンジル — 4— O— （6—〇— t一プチルジメチルシリル— 2， 3， 4一トリ—〇一べンジ ルー) 3— D—ダルコピラノシル） 一 D—ダルコピラノシド
実施例 2 (2 a) で合成した化合物 （7. 7 6 g、 2 0. 3 0 mm o 1 ) を、 N, N—ジメチルホルムアミド （1 6 OmL) に溶解し、 t一プチルジメチルシリルク ロリド （7. 6 5mL、 5 0. 7 5 mmo 1 ) 及びイミダゾ一ル （4. 1 5 g、 6 0. 9 0 mmo 1 ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に水 （5 OmL) を加 え、 酢酸ェチル （1 0 OmL) で抽出後、 飽和食塩水 (5 OmL) で洗、净し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を、 N, N—ジメチルホル ムアミド （12 OmL) に溶解し、 氷冷下、 水素化ナトリウム （4. O g、 9 1. 67mmo 1) を加え、 同温で 10分間撹拌後、 臭化べンジル （1 lmL、 92. 48mmo 1) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （15 OmL) で抽出後、 有機層を水 （5 OmL) 及び飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 12 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （8. 67 g、 収率 89%) を無色 油状物質として得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13)： δ 0.00-0.20 (12H, m), 0.90-1.00 (18H, m), 3.00-5.20 (26H, m), 5.20 (1H, d, J=8.0 Hz), 5.35 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.00 (1H, m), 7.20-7.60 ( 5H, m)；
MS (FAB) m/z: 1062 (M+H)+.
(5 b) ァリル 2， 3—ジ一〇一べンジルー 4— O— （2, 3， 4一トリー O— ベンジルー /3— D—ダルコピラノシル） 一 D—ダルコピラノシド
実施例 5 (5 a) で合成した化合物 （8. 67 g、 8. 17mmo l) をテトラヒ ドロフラン （15 OmL) に溶解し、 1. OMテトラプチルアンモニゥムフロリド THF溶液 （2 OmL、 2 Ommo 1) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 減圧下溶 媒を留去した後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレ ンクロリド：メタノール、 50： 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（4. 19 g、 収率 62%) を無色油状物質として得た。
¾ N R (400 MHz, CDC13)： 03.00-5.20 (28H, m), 5.20 (1H, d, J=12.0 Hz), 5.30 (1H, d, J=18.0 Hz), 5.98 (1H, m), 7.20-7.40 (25H, m)；
MS (FAB) m/z: 833 (M+H)+.
(5 c)ァリル 2， 3—ジ— O—ベンジル— 6—フルオロー 6—デォキシ— 4— O— (2, 3, 4—トリー O—ベンジル一 6—フルオロー 6—デォキシ一 )3— D— ダルコピラノシル） 一D—ダルコビラノシド
実施例 5 (5 b) で合成した化合物 （4. 19 g、 5. 03mmo l) を、 1， 2 ージメトキシェタン'（8 5mL) に溶解し、 ジェチルアミノサルファ一トリフルォ リド （2. 5mL、 2 5. 6 1 mm o 1 ) を加え、 6 0 °Cで 1時間撹拌した。 氷冷 下反応液にメタノール （1 OmL) を加え 3 0分間撹拌した。 酢酸ェチル（5 Om L) を加え、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5 OmL) 及び飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残 渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5： 1-4 : 1, V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物（2. 2 3 g、 収率 5 3 %) を黄色固体として得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13)： (53.00-5.10 (26H, m), 5.23 (1H, m), 5.33 (1H, m), 5.95 (1H， m), 7.20-7.40 (25H, m)；
MS (FAB) m/z: 837 (M+H)+.
(5 d) ァリル 2， 3—ジー O—べンジルー 6—フルオロー 6—デォキシ— 4一
〇ー （2, 3, 4一トリ—〇一べンジルー 6—フルオロー 6—デォキシ—j3—D— ダルコピラノシル） 一D—ダルコピラノシド
実施例 5 (5 c) で合成した化合物 （2. 2 3 g、 2. 6 6mmo l ) を酢酸 （2
OmL) 及び水 （lmL) に溶解し、 塩化パラジウム （I I ) (0. 47 g、 2.
6 5mmo 1 ) 及び酢酸ナトリウム （0. 8 7 g、 1 0. 6 1mmO l ) を加え、 室温で 1 4時間撹拌した。 反応液をセライト濾過した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 3 : 1、 VXV) を用いて精製し、 標記目的化合物 （0. 7 3 g、 収率 34%) を 淡黄色アモルファスとして得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： (53.00-5.10 (25H, m), 7.20-7.60 (25H， m)；
MS (FAB) m/z: 797 (M+H)+.
(5 e) (2 R, 3 R, 4R) 一 4 _ベンジルォキシー N—ベンジルォキシカルポ ニル— 2 - (ベンジルォキシメチル) ピロリジン一 3—ィル 2, 3—ジー O—べ ンジルー 6—フルオロー 6—デォキシー 4— O— （2, 3， 4—トリ— O—ベンジ ルー 6—フルオロー 6ーデォキシ—i3— D—ダルコピラノシル）一 a— D—ダルコ 実施例 5 (5 d) で合成した化合物 （730. 0mg、 0. 92mmo 1 ) を、 メ チレンクロリド （13. 5mL) に溶解し、 トリクロロアセトニトリル （0. 46 mL、 4. 60mmo l)、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] —7—ゥンデ セン （1滴） を加え、 室温 30分撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 4 : 1、 1%ト リエチルァミン、 を用いて精製し、 黄色油状のイミダート （675. 3m g、 78%) を得た。 実施例 1 (l i) で合成した化合物 （412. 3mg、 0. 92mmo 1) をジェチルエーテル（13mL) に溶解し、 窒素雰囲気下トリフル ォロメタンスルホン酸トリメチルシリル （8. 3 L, 0. 046mmo l) をジ ェチルェ一テル （2mL) に溶かして加えた。 引き続きイミダート （675. 3m g) のジェチルエーテル溶液 （5mL) を反応液に加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液にトリェチルァミン （7. 0 L、 0. 050mmo l) を加え、 減圧下溶 媒を留去したのち酢酸ェチル（ 20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリゥム水（ 2 0mL)、 飽和食塩水 (2 OmL) にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 ひ、 0混合物を含む残渣をシリカゲルフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 6 : 1、 V/V) を用いて精製 し、 そのうち標記目的化合物 α体 （122. 6mg、 11%) を無色油状物として 単離した。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： (53.00-5.20 (37H, m), 7.00-7.60 (40H, m)；
MS (FAB) ra/z: 1227 (M+H)+. ·
(5 f) (2 R, 3 R, 4R) — 4—ヒドロキシ一 2—ヒドロキシメチル一ピロリ ジン一 3—ィル 4一〇ー（6—フルオロー 6—デォキシ _ ]3— D—ダルコピラノ シル） 一 6 _フルオロー 6—デォキシーひ一 D _ダルコピラノシド
実施例 5 (5 e) で合成した化合物 （122. 6mg、 0. 101111101) を1% 塩酸水溶液を含むメタノール（1 OmL) に溶解し、 20%水酸化パラジウム—炭 素 （10 Omg) を加え、 水素雰囲気下 2時間攪拌した。 セライトろ過にて触媒を 除いた後、 28%アンモニア水 （0. 5mL) を加えて 10分攪拌した。 減圧下溶 媒を留去し、 その水溶液（10 OmL) をイオン交換樹脂（Dowe x 5 OwX 8) カラムに供した後、 1%アンモニア水 （10 OmL) で流した。 目的化合物を 含むアンモニア水を減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル：メタノール：水、 5 : 2 : 1〜； 1 : 1 : 1、 VZV) を用いて精 製し、 標記目的化合物を （25. 9mg、 56%) 無色固体として得た。
lH NMR (400 MHz, D20)： δ 3.20-3.90 (22Η, m), 4.10 (1H, s), 4.41 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.50-4.80 (4H, m)， 5.05 (1H, d, J=6.3 Hz)；
MS (FAB) m/z: 462 (M+H)+.
<実施例 6>
(I S, 3 R, 4R, 5 S) — 1—アミノー 3—ヒドロキシ一 5—ヒドロキシメチ ル―シクロペン夕— 4ーィル 4— O— (6—デォキシ— β—D—ダルコピラノシ ル） —ひ _D—ダルコビラノシド （例示化合物番号 5- 28)
Figure imgf000094_0001
(6 a) メチル 4, 6—O—ベンジリデン一 3—O—べンジルー 2—デォキシー D—ダルコピラノシド
2—デォキシ一 D—グルコース（10. 1 g、 61. 5mmo 1 )をメタノール（1 0 OmL) に溶解し、 塩酸一メタノール溶液 （5 OmL) を加え、 3時間加熱還流 した。室温に冷却後、 反応液が塩基性になるまでトリェチルァミンを加え、 減圧下 溶媒を留去した。 残渣を N, N—ジメチルホルムアミド （10 OmL) に溶解し、 ベンズアルデヒドジメチルァセタール （12. 9mL、 86. lmmo 1 ) 及び p —トルエンスルホン酸一水和物 （585mg、 3. 08mmo 1 ) を加え、 20m mHg, 50°Cで 3時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水（5 OmL)を加え、 酢酸ェチル （20 OmL) で抽出後、 有機層を水 （5 OmL) 及び飽和食塩水 (3 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を N， N—ジメチルホルムアミド （10 OmL) に溶解し、 氷冷下、 55 %水素化ナ トリウム （3. 99 g、 92. 3mmo 1) を加え、 同温で 10分間攪拌後、 臭ィ匕 ベンジル （1 1. OmL、 92. 3mmo 1 ) を加え、 室温で 1 9時間撹拌した。 反応液に水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （20 OmL) で抽出後、 有機層を水
(5 OmL)及び飽和食塩水 (3 OmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル、 20 ： 1〜10 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目 的化合物 （16. O g、 収率 73%) を黄色固体として得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.66-1.83 (IH, m), 2.24-2.34 (1H， m), 3.33 (3H, s)， 3.65-3.85 (3H, m), 3.98-4.04 (1H， m), 4.22-4.35 (IH, m), 4.66-4.84 (3H, m), 5.60-5.62 (IH, m), 7.23-7.40 (8H， m), 7. 9-7.52 (2H, m)；
MS (FAB) m/z: 357 (M+H)+.
(6 b) メチル 3—O—ベンジル _ 2—デォキシ— D—ダルコビラノシド 実施例 6 (6 a) で合成した化合物 （2. 00 g、 5. 62mmo l) を酢酸 （1 5mL) 及び水 (5mL) に溶解し、 60 で 2時間 30分攪拌した。 室温に冷却 後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル、 2 ： 1〜1 ： 2、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化 合物 （1. 33 g、 収率 88%) を淡黄色油状物として得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.49-1.64 (IH, m), 2.11 (IH, brs), 2.25-2.36 (IH, m), 2.62 (IH, brs), 3.33 (3H, s), 3.44-3.65 (2H, m), 3.76-3.87 (3H, in), 4.41-4.52 (IH, m), 4.65-4.71 (IH, m), 4.81-4.82 (IH, m), 7.26-7.37 (5H, m)； MS (FAB) m/z: 267 (M— H)+.
(6 c)メチル 3— 0_ベンジルー 2—デォキシー 6— O— p—トルエンスルホ ニル一 D—ダルコピラノシド
実施例 6 (6 b) で合成した化合物 （12. 2 g、 45. 3 mm o 1 ) をピリジン (10 OmL) に溶解し、 塩ィ匕 p—トルエンスルホニル （1 3 g、 68. Ommo 1) 及び 4—ジメチルァミノピリジン （553mg、 4. 53mmo 1 ) を加え、 室温で 1 2時間攪拌した。氷冷下、 反応液を 1 0 %塩酸水溶液（8 OmL) 及び酢 酸ェチル （2 0 OmL) に注ぎ、 有機層を 1 0 %塩酸水溶液 （8 OmL), 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （8 OmL) 及び飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 5 ： 1〜3 ： 1、 V/V) を用 いて精製し、 標記目的化合物 （1 6. 9 g、 収率 8 8 %) を淡黄色アモルファスと して得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.54-1.61 (1H， m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.41-3.48 (2H, m), 3.70-3.76 (2H, m), 4.22-4.41 (2H, in), 4.47-4.57 (1H, m), 4.63-4.68 (1H, m), 4.75-4.76 (1H, m), 7.26-7.36 (7H, m),
7.79- 7.84 (2H, m)；
MS (FAB) m/z: 421 (M - H)+.
(6 d)メチル 4一 O—べンゾィル— 3— O—べンジルー 2—デォキシ— 6—〇 —p—トルエンスルホニルー D—ダルコビラノシド
実施例 6 (6 c) で合成した化合物 （1 6. 9 g、 40. Ommo l) をメチレン クロリド（1 5 OmL)に溶解し、 トリェチルァミン（2 2mL、 0. 1 6 mo 1)、 塩化ベンゾィル（1 4mL、 0. 1 2mo 1 )及び 4—ジメチルァミノピリジン（4 8 9mg、 4. 0 Ommo 1 ) を加え、 室温で 1 8時間撹拌した。 反応液に水 （8 OmL) を加え、 塩化メチレン （1 0 OmL) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄し、'無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酉乍酸ェチル、 4： 1 〜3 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （2 0. 8 g、 収率 9 9 %) を黄色油状物として得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.71-1.78 (1H， ra), 2.26-2.31 (1H, m), 2.33 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.94-4.14 (4H, m), 4.40-4.44 (1H, m), 4.52-4.59 (1H， m),
4.80- 4.81 (1H, m), 5.03-5.08 (1H, i), 7.09-7.20 (6H， m)， 7.40-7.49 (3H, m), 7.57-7.62 (1H, m)， 7.66-7.71 (2H, m), 7.87-7.96 (2H, m)；
MS (FAB) m/z: 527 (M+H)+. (6 e)メチル 4—0—ベンゾィル _ 3—O—ベンジル— 2， 6—ジデォキシー 6—ョードー D—ダルコビラノシド
実施例 6 (6 d) で合成した化合物 （2. 53 g、 4. 8 lmmo 1) をトルエン (3 OmL) に溶解し、 ヨウ化ナトリウム （3. 6 g、 24. Ommo l) 及び 1 8—クラウン— 6—エーテル （254mg、 0. 96 mmo 1 ) を加え、 窒素雰囲 気下、 100°Cで 3時間攪拌した。室温に冷却後、反応液に水（3 OmL)を加え、 酢酸ェチル （10 OmL) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 (3 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシ ユカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 15 : 1〜 10 : 1、 VZ V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （2. 11 g、 収率 91%) を淡黄色油状物 として得た。 '
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.72-1.86 (1Η, m), 2.31-2.41 (1H, m), 3.17-3.26 (1H, m), 3.33-3.40 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.69-3.86 (1H, m), 3.99-4.31 (1H, m)， 4.44-4.48 (1H, m), 4.57-4.62 (1H, m), 4.90-4.91 (1H, m)， 5.03-5.18 (1H, m), 7.13-7.26 (5H， m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 8.02-8.04 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 483 (M+H)+.
(6 f ) 4一 O—ベンゾィル— 3— O—べンジルー 2， 5, 6—トリデォキシー D ーキシローへキサー 5—ェノース 才キシム
実施例 6 (6 e) で合成した化合物 （2. 1 l g、 4. 38 mmo 1) をイソプロ パノール （5 OmL) 及び水 (2mL) に溶解し、 5 %塩酸水溶液で洗浄した亜鉛 末 （2 g) を加え、 25分加熱還流した。 室温に冷却後、 セライト濾過し、 減圧下 溶媒を留去した。 残渣をエタノール （5 OmL) に溶解し、 ヒドロキシルァミン塩 酸塩 （913mg、 13. lmmo 1 ) 及びピリジン （1. 06mL、 13. lm mo 1) を加え、 60°Cで 50分攪拌した。 室温に冷却後、 減圧下溶媒を留去し、 水 （2 OmL) を加え、 酢酸ェチル （10 OmL) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 (2 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残 渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エヂル、 6： 1〜5 ： 1〜4： 1〜3 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （1. 1 4 g、 収率 7 7 %) を無色油状物として得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.47.-2.55 (1Η, m), 2.61-2.79 (1H, m), 3.88 (0.5H, dt, J=8.1， 5.1 Hz), 3.94 (0.5H, dt， J=8.1, 4.4 Hz), 4.65 (0.5H, d, J=11.7 Hz), 4.67 (0.5H, d, J=11.7 Hz), 4.74 (0.5H, d, J=11.7Hz), 4.75 (0.5H, d, J=11.7 Hz), 5.33-5.36 (1H, m), 5.41-5.47 (1H， m), 5.74-5.77 (1H, m), 6.01 (1H, ddd, J=16.8, 5.9, 5.1 Hz), 6.84 (0.5H, t, J=5.1 Hz), 7.26-7.33 (5H, m), 7.43-7.48 (2.5H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 8.06—8.08 (2H, m)；
MS (FAB) m/z: 340 (M+H)+.
(6 g) (3 aR, 4R, 5 R, 6 a S) 一 4一ベンゾィルォキシ— 5—べンジル ォキシ—へキサヒドローシクロペン夕 [c] イソキサゾール （3 a S， 4R, 5 R, 6 aR) _ 4一ベンゾィルォキシ一 5—ベンジルォキシ—へキサヒドローシ クロペンタ [c] イソキサゾール
実施例 6 (6 f )で合成した化合物（5. 0 g、 14. 7mmo 1 ) をトルエン（1 0 OmL)に溶解し、 40時間加熱還流した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 2 ： 1〜1 ： 1、 VZV) を用いて精製し、 標記目的化合物 （混合物） （4. 0 8 g、 収率 8 2 %) を橙色油状物として得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.92 (0.3Η, ddd, J=10.2, 5.1, 5.1 Hz), 2.00-2.13 (1.4H, m), 2.28-2.35 (0.3H, m), 2.99-3.01 (0.3H, m), 3.37 (0.7H, dd, J=8.8,
7.3 Hz), 3.43-3.49 (0.7H, m), 3.99-4.22 (4.3H, m)， 4.63 (0.3H, d, J-11.7 Hz),
4.63 (1.4H, s), 4.67 (0.3H, d， J=9.5Hz)， 5.21 (0.3H， t, J=3.7Hz), 5.28 (0.7H, d, J=3.7Hz), 7.25-7.35 (5H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.54-7.60 (1H, m)，
7.99-8.08 (2H, m)；
MS (FAB) m/z: 340 (M+H)+.
(6 h) (3 aR, 4R, 5 R, 6 a S) 一 5—ベンジルォキシー 1一ベンジルォ キシカルポ二ルー 4ーヒドロキシ—へキサヒドロ—シクロペン夕 [c]イソキサゾ ール 実施例 6' (6 g) で合成した化合物 （4. 08 g、 12. Ommo l) をメタノ一 ル （4 OmL) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （696 L、 3. 6 lmmo 1 を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液が中性になるまで D owe X 50WX8 を加え、 濾過した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチル （4 OmL) に溶 解し、 氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20mL)、 ベンジルォキシクロ 口ホルメート （2. 4mL、 16. 8 mm o 1 ) を加え、 同温で 1時間 30分攪拌 した。 有機層を飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル、 2 ： 1〜1 ： 1、 VZV)'を用いて精製し、 標記目的化 合物 （789mg、 収率 18 %) を淡黄色固体及びそのジァステレオマ一 （1. 6 2 g、 収率 36%) を淡黄色油状物として得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.57-1.63 (1Η, m)， 2.47 (1H, brs), 2.50-2.56 (1H, m), 2.73-2.77 (1H, m), 3.61-3.69 (2H, m), 3.88-3.92 (1H, m), 4.01 (1H, d， J=8.8 Hz), 4.49 (1H, d, J=11.7Hz), 4.48-4.55 (1H, m), 4.60 (1H, d, J=11.7Hz), 5.18 (2H, s)；
MS (FAB) m/z: 370 (M+H)+.
(6 i ) (3 aR, 4 R， 5 R, 6 a S) — 5—ベンジルォキシー 1一ベンジルォ キシカルボ二ルーへキサヒドロ—シクロペン夕 [c] イソキサゾ一ルー 4—ィル 2, 3, 6—トリ—〇一べンジルー 4—〇一 (2, 3, 4-トリー 0—ベンジル— 6—デォキシ一 )3— D—ダルコピラノシル） 一 D—ダルコピラノシド
実施例 2 (2 f ) で合成した化合物 （75 lmg、 0. 87mmo 1) をメチレン クロリド （15mL) に溶解し、 トリクロロアセトニトリル （435 L、 4. 3 3mmo 1)及び 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] —7—ゥンデセン （2滴） を加え、 室温で 1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 6 : 1〜5 : 1、 1%トリエ チルァミン、 VZV) を用いて精製し、 イミダート （734mg、 84%) を黄色 油状物として得た。 実施例 0 (Oh) で合成した化合物 （244mg、 0. 66m mo 1) をジェチルエーテル （12mL) に溶解し、 ト 酸トリメチルシリル （12 L、 0. 07mmo 1) を加え、 イミダート （734 mg、 0. 73 mm 0 1 ) のジェチルェ一テル （3mL) 溶液を滴下し、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液にトリェチルァミン （4滴） を加えた後、 減圧下溶媒を留去 した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：ジェチ ルエーテル、 2 ： 1〜1 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （α， β 混合物） （516mg、 収率 64%) を無色アモルファスとして得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13)： <5 1.19 (1.5H, d, J=2.9Hz), 1.20 (1.5H, d， J=2.9 Hz), 1.62-1.68 (0.5H, m), 1.79-1.84 (0.5H, m)， 2.39-2.45 (0.5H, m), 2.48-2.53 (0.5H, m), 2.73-2.77 (0.5H, in), 2.85-2.86 (0.5H, m), 3.10-3.60 (8H, m), 3.69-4.02 (6H, m), 4.10-4.14 (1H, m), 4.32-4.64 (8H, m), 4.69-4.87 (7H, m)， 5.00 (0.5H, d， J=10.7 Hz), 5.12 (0.5H, d, J-3.9 Hz), 5.18 (1H, d, J=10.7 Hz), 7.18-7.43 (50H, m)；
MS (FAB) m/z: 1217 (M)+.
(6 j ) (3 a R, 4R， 5 R, 6 a S) 一 5一ベンジルォキシ— 1—メチルォキ シカルポ二ルーへキサヒドローシクロペンタ [c]イソキサゾ一ルー 4 Γル 2, 3, 6—トリー〇—ベンジルー 4— O— (2, 3, 4—トリー 0—ベンジルー 6— デォキシ— )3— D—ダルコピラノシル） —ひ一 D—ダルコゼラノシド
実施例 6 (6 i) で合成した化合物 （516mg、 0. 42mmo 1) をメタノー ル （6mL) 及びトルエン （6mL) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （221 L、 1. 1 5mmo 1) を加え、 50°Cで 40分攪拌した。 室温に冷却後、 反応液 が中性になるまで D owe X 50WX 8を加え、濾過した後、減圧下溶媒を留去 した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：ジェチ ルエーテル、 1. 5 ： 1〜1 ： 1、 VZV) を用いて精製し、 標記目的化合物 （1 73mg、 収率 47%) を無色アモルファスとして得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.61-1.69 (IH, m), 2.48-2.55 (1H, m), 2.72-2.78 (1H, m), 3.13 (IH, dd, J=9.5, 8.8 Hz), 3.21 (IH, dd, J=9.5, 5.9 Hz), 3.31 (IH, dd， J=8.1， 7.3 Hz), 3.36-3.54 (5H, m), 3.59-3.62 (IH, m), 3.79 (3H, s), 3.74-3.94 (5H, in), 3.99 (1H， d, J=8.8 Hz), 4.32-4.38 (2H， m), 4.50-4.67 (7H, m), 4.76-5.00 (5H, m), 5.01 (1H, d, J=11.0 Hz), 5.12 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.14-7.44 (35H, m)；
MS (FAB) m/z: 1141 (M)+.
(6 k) (3 aR, 4R, 5R， 6 a S) 一 5—べンジルォキシ一へキサヒドロ— シクロペン夕 [c] イソキサゾ一ルー 4—ィル 2, 3, 6—トリ— 0—ベンジル -4-0- (2, 3, 4—トリー O—ベンジル— 6—デォキシー j3— D—ダルコピ ラノシル） 一 一 D—ダルコピラノシド
実施例 6 (6 j ) で合成した化合物 （363mg、 0. 32mmo l) をメタノー ル （SmL) に溶解し、 1規定水酸化カリウム水溶液 （4 mL) を加え、 80°Cで 8時間攪拌した。室温に冷却後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（1 5mL) を加え、 酢酸ェチル （10 OmL) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 (1 OmL) で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 1. 5 ： ：!〜 1 ： 1、 VZV) を用いて精製し、 標記目的化合物 （3 13mg、 収率 91 %) を淡黄 色アモルファスとして得た。
¾ N R (400 MHz, CDC13)： δ 1.20 (3H， d, J=5.9Hz), 1.56-1.64 (1H， m), 2.26-2.36 (1H, m), 2.76-2.86 (1H， m), 3.13 (1H, dd, J=9.5, 8.8 Hz) , 3.19-3.25 (2H, m), 3.32 (1H, dd, J=8.8, 8.1 Hz), 3.43-3.53 (3H, m), 3.67-3.69 (2H, m), 3.81-3.95 (6H, m), 4.35-4.40 (2H, m) , 4.51-4.67 (7H, m)， 4.74-4.87 (6H, m), 5.01 (1H, d, J=10.3 Hz), 7.15-7.44 (35H, m)；
MS (FAB) m/z: 1084 (M+H)+.
(6 1) (1 S, 3R， 4R， 5 S) 一 1—ァミノ一 3—ヒドロキシー 5—ヒドロ キシメチルーシクロペンター 4ーィル 4 _〇一（6—デォキシー β— D—ダルコ ピラノシル） 一ひ一 D—ダルコビラノシド
実施例 6 (6 k) で合成した化合物 （313mg、 0. 29mmo l) をメタノ一 ル （8mL) 及び酢酸ェチル （4mL) に溶解し、 塩酸 （5滴） 及び 20 %水酸化 パラジウム一炭素 （300mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 6時間攪拌した。 セライト濾過した後、 減圧下溶媒を留去し、 メタノール （3mL) 及び 28%アン モニァ水 （300 ^L) を加え、 室温で 10分間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した 後、 イオン交換榭脂カラム （Dowe x 50WX 8) (水〜 2. 8%アンモニア 水） で精製した。 さらに、 シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル：メタノール：水、 1 : 1 : 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物
(107mg、 収率 81 %) を淡黄色固体として得た。
lE NMR (500 MHz, D20)： δ 1.19 (1Η, d, J=5.9 Hz), 1.53 (1H, dt, J=13.7, 6.8 Hz), 2.18-2.23 (1H, m), 2.27-2.33 (1H, ni)， 3.07 (1H, dd， J=9.8, 8.8 Hz), 3.19 (1H, dd, J=9.8, 7.8 Hz), 3.34 (1H, dd, J-9.8, 8.8 Hz), 3.37-3.41 (1H, m), 3.47-3.51 (2H, m), 3.58 (1H, dd, J=14.7, 6.8 Hz), 3.66-3.80 (6H, m), 3.86 (1H, dd, J-6.8, 4.9 Hz), 4.11-4.14 (1H, m), 4.36 (1H, d， J=7.8 Hz), 5.06 (1H, d， J=3.9 Hz)；
13C NMR (125 MHz, D20)： δ 16.89, 38.27, 47.74, 49.85, 59.41, 60.05, 70.97, 71.19, 71.56, 72.22, 73.64, 74.96, 75.45, 75.51, 79.24, 84.26, 97.34, 102.68; MS (FAB) m/z: 456 (M+H)+.
<実施例 7>
(2 R, 3 R, 4R, 5 R) —2， 5—ジヒドロキシメチルー 4ーヒドロキシピロ リジン一 3—ィル 4—0— （6—デォキシ一 iS— D—ダルコピラノシル） 一《— D—ダルコビラノシド （例示化合物番号 1-557)
Figure imgf000102_0001
(7 a) (1 R, 3 S, 4 S, 6 R, 7 R) — 7—ベンジルォキシー 6—ヒドロキ シメチルー 3—メトキシ— 2—ォキサ— 5—ァザ—ビシクロ [2, 2, 1] ヘプ夕 ン
アジドエポキシド （Te t r ah e d r on, 26, 1985, 1469) (2. 0 3 g、 6. 97mmo 1 )をエタノール（4 OmL)に溶解し、リンドラ一触媒（0. 4 g) を加え、 水素雰囲気下 2時間攪拌した。 セライトろ過にて触媒を除いた後、 エタノール（4 OmL)に溶解し、 1時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去した後、 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロリド：エタ ノール、 20 ： 1〜10 : 1、 VZV) を用いて精製し、 標記目的化合物 （1. 2 l g、 収率 65%) を褐色固体として得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.15-2.35 (2Η, br), 3.19 (1H, dd, J=5.8, 5.9 Hz), 3.35 (3H, s), 3.41 (1H, s), 3.65 (1H, dd, J=5.8, 11.7 Hz), 3.73 (1H, dd, J=5.8, 11.7 Hz), 4.11 (1H, s), 4.18 (1H s), 4.54 (1H, d， J-11.7 Hz), 4.61 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.64 (1H, s)， 7.29-7.38 (5H, m)；
MS (FAB) m/z: 266 (M+H)+.
(7 b) (1 R, 3R， 4 S, 6 R, 7 R) 一 7—ヒドロキシ一 6—ヒドロキシメ チル— 3—メトキシ— 2—ォキサ— 5—ァザービシクロ [2, 2, 1] ヘプタン— 5一力ルボン酸べンジルエステル
実施例 7 (7 a) で合成した化合物 （93 Omg、 3. 51mmo l) をメタノー ル （2 OmL) に溶解し、 20%水酸化パラジウム一炭素 （280mg) を加え、 水素雰囲気下 6時間攪拌した。セライトろ過にて触媒を除いた後、減圧下溶媒を留 去した。 残渣を酢酸ェチル：飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2 ： 1、 2 OmL) に溶解し、ベンジルクロ口ホルメート（0. 7 5mL、 5. 27mmo l)を加え、 0°Cにて 2時間攪拌した。 0°Cにて水 （2 OmL) を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水 (2 OmL) で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル、 1 ： 1〜3： 1、 V/V) を用いて精製し、標記目的化合物（7
59mg、'収率 70%) を無色固体として得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.33 (3Η, s), 3.50-4.00 (3H, m), 4.10-4.25 (3H, in), 4.61 (1H, brs), 4.60-4.74 (2H， m), 5.10-5.25 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, ra)； MS (FAB) m/z: 310 (M+H)+.
(7 c) (1 R, 3 S, 4 S, 6R， 7 R) ― 7一ベンジルォキシ— 6— t—プチ ルジメチルシリルォキシメチルー 3—メトキシー 2—ォキサ一 5—ァザ—ビシク 口 [2, 2, 1] ヘプタン一 5—力ルボン酸べンジルエステル
実施例 7 (7 b) で合成した化合物 （1 5 2mg、 0. 49mmo 1) をピリジン (4mL) に溶解し、 t _プチルジメチルシリルクロリド （8 2mg、 0. 54m mo 1 ) を加え、 0°Cにて 3時間攙拌した。 TLCにて原料がなくなつたことを確 認後、 塩化ベンゾィル （8 6 L、 0. 74mmo 1 ) を加え、 0°Cで 1時間攪拌 した。 0 にて水 （2 0m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水 (2 OmL) で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 1 0 : 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （2 1 8mg、 収率 84%) を無色油状物として得た。 '
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： 6 -0.24—0.04 (6H, m), 0.72 (4.5H, s), 0.77 (4.5H, s)， 3.34 (1.5H, s)， 3.38 (1.5H, s), 3.67-3.80 (2H, m)， 3.91 (0.5H m) , 4.10 (0.5H, m), 4.40 (0.5H, s), 4.46 (0.5H, m), 4.66 (0.5H, s)， 4.69 (1H, m), 4.78 (0.5H, m), 5.15 (2H, m), 5.44 (1H, m), 7.39-7.36 (5H， m), 7.41 (2H, m), 7.55 (1H， m), 7.95 (2H, in)；
MS (FAB) m/z: 528 (M+H)+.
(7 d) (2 R, 3 R, 4 R, 5 R) _N_ベンジルォキシカルポ二ルー 3—ベン ゾィル _ 2， 5ージヒドロキシメチルー 4—ヒドロキシピロリジン
実施例 7 (7 c) で合成した化合物 （9 97mg、 1. 8 9mmo l ) を、 トリフ ルォロ酢酸：水 （4 : 1、 1 2mL) に溶解し、 室温で 1 5分撹拌した。 0°Cにて 反応液に水 （2 OmL) を加え、 ジクロロメタン （3 OmL) で抽出後、 有機層を 飽和炭酸水素ナトリウム水 （2 0mL)、 飽和食塩水 (2 OmL) で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をエタノール （1 5mL) に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （3 5. 7mg、 0. l Ommo l ) を水 （5 mL) に溶解させたものを加え、 0°Cで 20分撹拌した。 0 にて反応液に飽和塩 化アンモニゥム水 （2mL) を加えた後、 減圧下エタノールを留去した。 水 （1 5 mL) を加え、酢酸ェチル（1 5mL)で抽出後、有機層を飽和食塩水（1 5mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 2 : 1、 VZV) を用いて精製し、 標記目的化合物 （643mg、 収率 85%) を無色油状物として 得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.60-3.38 (9Η, m), 4.98-5.19 (4H, m), 7.20-7.30 (5H, m), 7.36. (2H, m), 7.50 (1H, m), 7.89 (2H, d, J=7.3 Hz)；
MS (FAB) m/z: 402 (M+H)+.
(7 e) (2 R, 3 R, 4R, 5 R) —N—ベンジルォキシカルポ二ルー 3—ヒド 口キシー 2， 5—ジベンジルォキシメチルー 4一べンジルォキシピロリジン 実施例 7 (7 d) で合成した化合物 （643mg、 1. 60mmo l) を、 ジクロ ロメタン：シクロへキサン （1 ： 2、 18mL.) に溶解し、 ベンジルトリクロロア セトイミダート (2. 7mL、 14. 4mmo l)、 トリフルォロメ夕ンスルホン 酸 （29 /L、 0. 32 mm o 1 ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 0°Cにて反応 液に飽和炭酸水素ナトリウム水 （5mL) を加え、 酢酸ェチル （20 OmL) で希 釈後、 水 （30mL)、 飽和食塩水 (3 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル、 20 ： ：!〜 10 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 無色油状物 1080 m g得た。得られた無色油状物 1080mgをメタノール：テ トラヒドロフラン （4 ： 1、 25mL) に溶解し、 炭酸カリウム （44mg、 0. 32mmo 1) を加え、 室温で 2. 5時間攙拌した。 減圧下メタノールを留去した 後、 水 （1 5mL) を加え、 酢酸ェチル （1 5mL) で抽出、 有機層を飽和食塩水
(1 5mL) で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 4 : 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （71 5mg、 収率 78 %) を 無色油状物として得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.40-3.49 (2Η, ra), 3.62 (1H, dd, J=4.4, 8.8 Hz), 3.79-4.12 (4H, m), 4.19 (1H, dd, J=3.7， 10.3 Hz), 4.26-4.61 (6H, m), 5.01 (1H, d, J=16.8 Hz), 5.03 (1H, d, J=16.8 Hz), 5.51 (1H， m), 7.15-7.38(20H, m)； MS (FAB) m/z ： 568 (M+H)+. (7 f ) (2 R,' 3 R, 4R, 5 R) 一 N—ベンジルォキシカルポニル— 2 , 5 - ジベンジルォキシメチルー 4一べンジルォキシピロリジン一 3—ィル 2, 3, 6 —トリ—0—ベンジル— 4—0— (2, 3， 4—トリー O—べンジルー 6—デォキ シ一 /3— D—ダルコピラノシル） 一《— D—ダルコビラノシド
実施例 2 (2 Πで合成した化合物 （426mg、 0. 49mmo l) を、 メチ レンクロリド（8mL)に溶角早し、 トリクロロアセトニトリル（0. 25mL、 2. 45 mm o 1 )、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] 一 7一ゥンデセン (7 L、 0. 05mmo 1 )を加え、室温で 15分撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル、 5： 1、 1%トリェチルァミン、 VZV) を用いて精製し、 無色油状のイミダート （398 mg、 80%) を得た。 実施例 7 (7 e) で合成した化合物 （248mg、 0. 4 4mmo 1) をジェチルエーテル（8mL) に溶角早し、 窒素雰囲気下トリフルォロ メタンスルホン酸トリメチルシリル（7 L、 44 ^mo 1) を加えた。 イミダー トのジェチルエーテル（ 5 mL)溶液を反応液に加え、室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液にトリェチルァミン （12 L、 88 mo 1) を加え、 減圧下溶媒を留去 したのち酢酸ェチル（2 OmL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（2 OmL), 飽和食塩水 (2 OmL) にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキ サン：ジェチルェ一テル、 4 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （2 18mg、 31 %) を無色油状物として得た。
Ή N R (500 MHz, CDC13)： δ 1.23 (3Η, d， J=5.9Hz), 2.92-3.19 (4H, m), 3.26-3.73 (13H, m), 3.85 (1H, dd, J=5.1, 5.1 Hz), 3.93 (1H， dd, J=5.1， 5.1 Hz), 4.31 (1H, d， J=8.0 Hz), 5.03 (1H， d， J=3.6 Hz)；
MS (FAB) m/z: 472 (MIH)+.
(7 g) (2R, 3 R, 4R， 5 R) 一 2, 5—ジヒドロキシメチルー 4ーヒドロ キシピロリジン一 3—ィル 4一 0— （6—デォキシー jS— D—ダルコピラノシ ル） — a— D—ダルコピラノシド
実施例 7 (7 ί) で合成した化合物 （218mg、 0. 1 5mmo l) を 1 %塩酸 メタノール溶液（5mL)に溶解し、 20%水酸化パラジウム一炭素（1 1 Omg) を加え、 水素雰囲気下 2時間攪拌した。セライトろ過にて触媒を除いた後、 28% アンモニア水（0. 8mL)を加えて 10分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水（3 OmL) にてイオン交換樹脂カラムに通した後、 1 %アンモニア水 （30mL) を 流した。 目的化合物を含むアンモニア水を減圧下濃縮し、 シリカゲルフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール：水、 5： 2： 1〜1 ： 1 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物を （47mg、 64%) 無色固体として 得た。
Ή NMR (400 MHz, D20)： δ 1.15 (3Η, d, J=5.9 Hz), 2.92-3.19 (4H, ), 3.26-3.73 (13H, m), 3.85 (1H, dd, J=5.1, 5.1 Hz), 3.93 (1H, dd, J=5.1, 5.1 Hz), 4.31 (1H， d, J=8.0 Hz), 5.03 (1H, d, J=3.6 Hz) ;
MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+.
ぐ実施例 8 >
(2 R, 3 R, 4R) —4—ヒドロキシー 2—ヒドロキシメチルーピ口リジン一 3 ーィル 4一 0— （6—メトキシ一 6—デォキシー β—D—ダルコピラノシル） ― D一ダルコビラノシド （例示化合物番号 1-354)
Figure imgf000107_0001
(8 a) ァリル 2, 3， 6—トリ— 0—ベンジルー 4— O— (2, 3, 4一トリ —〇一ベンジル一 6—フルオロー 6—デォキシー i3— D—ダルコピラノシル）一ひ 一 D—ダルコピラノシド
実施例 2 (2 c) で合成した化合物 （2. 19 g、 2. 37mmo 1 ) を、 N, N ージメチルホルムアミド （45mL) に溶解し、 氷冷下、 水素化ナトリウム （0. 12 g、 2. 75mmo l) を加え、 10分間撹拌後、 ヨウ化メチル（ 0. 3mL、 4. 82mmo 1)を加え、室温で 5時間撹拌した。氷冷下反応液にメタノール（ 5 mL) を加え 30分間撹拌した。 酢酸ェチル （2 OmL) を加え、 有機層を水 （2 OmL) 及び飽和食塩水 (2 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル、 6 ： 1〜5 ： 1、 VZV) を用いて精製し、 標記目的化合物
(1. 80 g、 収率 8 1%) を無色油状物として得た。
¾画 R (400 MHz, CDC13)： δ 3.21 (3Η, s), 3.30-5.00 (28H, m), 5.10 (1H, m), 5.20 (1H, m), 5.95 (1H， m), 7.20-7.40 (30H, m)；
MS (FAB) m/z: 938 (M+H)+. ,
(8 b) ァリル 2， 3, 6—トリ一〇一ベンジル一 4一〇一 （2, 3， 4—トリ 一〇—ベンジルー 6—メトキシ— 6—デォキシ一 — D—ダルコピラノシル)— D 実施例 8 (8 a) で合成した化合物 （1. 80 g、 1. 92mmo l) をメタノー ル （3 OmL) 及びテトラヒドロフラン （6mL) に溶解し、 塩化パラジウム （I I) (67. 4mg、 0. 38mmo 1 ) を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応 液をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 5 ： 1〜4 :'1〜3 ： 1、 V/ V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （1. 43 g、 収率 83%) を無色ァモルフ ァスとして得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.20 (3Η, s), 3.25-5.00 (27H, m), 5.10 (1H, m)，
7.20-7.40 (30H, m) ;
MS (FAB) m/z: 898 (M+H)+.
(8 c) (2 R, 3 R, 4R) — 4 _ベンジルォキシ— N—ベンジルォキシカルボ 二ルー 2— (ベンジルォキシメチル） ピロリジン一 3—ィル 2， 3, 6—トリー 0—ベンジル— 4—0— (2, 3， 4—トリ— O—ベンジル— 6—メトキシ一 6— デォキシー 0— D—ダルコピラノシル） 一《— D—ダルコピラノシド
実施例 8 (8 b) で合成した化合物 （762. 6mg、 0. 85 mm o 1 ) を、 メチレンクロリド （14mL) に溶解し、 トリクロロアセトニトリル（0. 43m L、 4. 29mmo l)、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ一 7ーセ ン （1滴） を加え、 室温で 30分撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 4 : 1、 1%トリ ェチルァミン、 VZV)を用いて精製し、無色油状のイミダート（567. 8mg、 64%). を得た。 実施例 1 (1 i) で合成した化合物 （380. 8mg、 0. 85 mmo 1) をジェチルェ一テル （13mL) に溶解し、 窒素雰囲気下トリフルォロ メタンスルホン酸トリメチルシリル （8. 0 /iL、 0'. 044mmo l) をジェチ ルェ一テル （2mL) に溶かして加えた。 イミダート （567. 8mg) のジェチ ルェ一テル （5mL) 溶液を反応液に加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液にトリ ェチルァミン （8. O L、 0. 057mmo l) を加え、 減圧下溶媒を留去した のち酢酸ェチル （2 OmL) で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 （2 OmL；)、 飽和食塩水 (2 OmL) にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下溶媒を留去し、 a、 i3混合物を含む残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ 卜グラフィー (へキサン：ジェチルエーテル、 3 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 そのうち標記目的化合物 体 （150. lmg、 13%) を無色アモルファスとし て単離した。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.20 (3Η, s)， 3.25-5.20 (39H, m), 7.20-7.40 (45H, m);
MS (FAB) m/z: 1327 (M+H)+.
(8 d) (2 R, 3R， 4R) 一 4—ヒドロキシ— 2—ヒドロキシメチルーピロリ ジン— 3—ィル 4— O— (6—メトキシ— 6—デォキシ— ]3—D—ダルコピラノ シル） 一 α— D—ダルコピラノシド
実施例 8 (8 c) で合成した化合物 （150. lmg、 0. 11^11110 1) を1% 塩酸水溶液を含むメタノール（1 OmL) に溶解し、 20%水酸化パラジウム一炭 素 （10 Omg) を加え、 水素雰囲気下 2時間攙拌した。 セライトろ過にて触媒を 除いた後、 28%アンモニア水 （0. 5mL) を加えて 10分間攪拌した。 減圧下 溶媒を留去し、 その水溶液（10 OmL) をイオン交換樹脂（D owe X 5 Ow X 8) カラムに供した後、 1%アンモニア水 (10 OmL) で流した。 目的化合物 を含むアンモニア水を減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィ一 （酢酸ェチル：メタノール：水、 5 : 2 : 1〜： 1 : 1 : 1、 VZV) を用いて 精製し、 標記目的化合物を （49. lmg、 95%) 無色固体として得た。
(HNMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.00-4.20 (19H, m), 3.27 (3H, s)， 4.37 (1H， d， J=8.0 Hz), 4.98' (1H, d, J=3.7 Hz);
MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+.
<実施例 9>
(2R， 3R, 4R) — 4一フルオロー 2—ヒドロキシメチルーピ口リジン一 3 _ ィル 4一 O— （6—デォキシ一ひ一 D—ダルコピラノシル） — a— D—ダルコピ
(例示化合物番号 1-115)
Figure imgf000110_0001
(9 a) (2R， 3 R, 4R) 一 3—ベンゾィルォキシ _N—べンジロォキシカル ポニル— 2—べンジルォキシメチルー 4ーヒドロキシ—ピロリジン
実施例 1 (l h) で合成した化合物 （3. 37 g、 9. 07mmo l) を、 メチレ ンクロリド：シクロへキサン （1 : 2、 18 OmL) に溶解し、 ベンジルトリクロ ロアセトイミダート （2. OmL、 10. 88mmo l)、 トリフルォロメ夕ンス ルホン酸（2. 57ml、 1 5. 3 mmo 1 ) を加え、室温で 1時間撹拌した。 0°C にて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2 OmL) を加え、 酢酸ェチル （2 0 OmL) で希釈後、 水 （30 OmL), 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （300 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 5 ： 1〜 2 : 1、 VXV) を用いて精製し、 淡黄色油状物 4. 7 1 g得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.50-4.20 (4Η, m), 4.45-4.80 (3H, m), 5.00-5.60 (5H, m), 7.32-7.46 (12H, m), 7.59 (1H， m), 7.99 (2H, m)；
MS (FAB) /z 462 (M+H)+. (9 b) (2 R, 3 R, 4 S) — 3—ベンゾィルォキシ—N—べンジロォキシカル ポニルー 2—ベンジルォキシメチ)レ—4—ヒドロキシーピロリジン
実施例 9 (9 a) で合成した化合物 （1 8 3mg、 0. 40 mm o 1 ) をメチレン クロリド （4mL) に溶解し、 ピリジン （9 6 L, 1. 2 0mmo l)、 トリフ ルォロメタンスルホン酸無水物 （0. 1 0mL、 0. 6 0mmo l ) を加え、 0°C にて 20分攪拌した。 0 にて水（1 OmL)を加え、メチレンクロリドで抽出後、 有機層を飽和食塩水 (1 OmL) で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル、 2 : 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（92mg、 収率 50 %) を淡黄色油状物として得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.25-4.20 (4Η, m), 4.25-4.75 (3H, in), 5.10-5.60 (5H, m), 7.32-7.46 (12H, m), 7.59 (1H, t， J=7.4 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.8 Hz)； MS (FAB) m/z: 462 (M+H)+.
(9 c) (2 R, 3 R, 4 R) —N—ベンジロォキシカルポ二ルー 2—ベンジルォ キシメチル— 4 _フルオローピロリジン
実施例 9 (9 b) で合成した化合物 （9 8 0mg、 2. 1 2mmo l) を 1, 2— ジメトキシェタン (2 OmL) に溶解し、 一 2 0°Cにてジェチルアミノサルファー トリフルオリド （0. 84mL、 6. 3 6mmo 1 ) を加えた。 徐々に昇温し、 6 0°Cにて 1時間攪拌した。 0°Cにて、発泡しなくなるまで飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水 （2 OmL) で洗浄 した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフ ラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 4： 1、 Y/Y) を 用いて精製し、 淡黄色油状物 （545mg) を得た。 得られた淡黄色油状物 （54 5mg) をメタノール （1 0mL) に溶解し、 炭酸カリウム （5 0mg) を加え、 室温にて 2 0分攪拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水 （2 OmL) を加え、.酢酸 ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水 (2 OmL) にて洗浄した。 減圧下溶媒を留 去し、 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル、 2 : 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（2 6 3mg、収率 34%) を無色油状物として得た。
ΐ醒 R (400 MHz, CDC13)： δ 3.10-4.20 (4Η, m)， 4.25-4.75 (3H, m), 4.80-5.20 (5H, m) , 7.30-7.45 (10H, m)；
MS (FAB) m/z: 360 (M+H)+.
(9 d) (2 R, 3R， 4R) —N—ベンジロォキシカルポ二ルー 2—ベンジルォ キシメチル— 4一フルオローピロリジン一 3—ィル 2， 3, 6—トリー O—ベン ジル _4一〇_ (2, 3， 4ートリー〇_ベンジルー 6—デォキシーひ一D—グル コピラノシル） 一 α—D—ダルコピラノシド
実施例 1 (1 f ) で合成した化合物 （657mg、 0. 76mmo 1 ) を、 メチレ ンクロリド（12mL)に溶解し、 ト ' クロロアセトニトリル（0. 38mL、 3. 8mmo l)、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] —7—ゥンデセン （1 1 M L、 76 zmo 1) を加え、 室温で 15分撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 シ リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1、 1 %トリェチルァミン、 VZV) を用いて精製し、 無色油状のイミダート （767 mg、 100%) を得た。 実施例 9 (9 c) で合成した化合物 （263mg、 0. 73mmo 1) をジェチルエーテル （12mL) に溶解し、 窒素雰囲気下トリフル ォロメタンスルホン酸トリメチルシリル （13 /L、 73 μ,πιο 1) を加えた。 ィ ミダートのジェチルエーテル（8mL) 溶液を反応液に加え、 室温で 1. 5時間攪 拌した。 反応液にトリェチルァミン （20 L、 146 umo 1) を加え、 減圧下 溶媒を留去したのち酢酸ェチル（2 OmL) で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 (2 OmL), 飽和食塩水 (2 OmL) にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ ラフィ一 (へキサン：ジェチルエーテル、 4 : 1、 V/V) を用いて精製し、 標記 目的化合物 α体 （109mg、 12%)、 β体 （52mg、 6%) を無色油状物と して得た。
lH醒 R (400 MHz, CDCI3)： δ 1.09 (3Η, d, J=4.2 Hz), 3.00-5.60 (35H, m), 7.10-7.40 (40H, m)；
MS (FAB) m/z: 1209 (M+H)+. (9 e) (2 R, 3 R, 4R) — 4—フルオロー 2—ヒドロキシメチルーピロリジ ン一 3—ィル 4— O— (6—デォキシー《—D—ダルコピラノシル） 一《— D— 実施例 9 (9 d) で合成した化合物 （109mg、 90. 2 xmo l) を 1%塩酸 メ夕ノ一ル溶液 （5mL) に溶解し、 20%水酸化パラジウム—炭素 （55mg) を加え、 水素雰囲気下 1時間攪拌した。セライトろ過にて触媒を除いた後、 28% アンモニア水（0. 2mL)を加えて 10分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水（3 OmL) にてイオン交換樹脂（Dowe X 50 wX 8 ) カラムに通した後、 1% アンモニア水 （30mL) を流した。 目的化合物を含むアンモニア水を減圧下濃縮 し、 シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール： 水、 5 ： 2 ： 1〜1 ： 1 ： 1、 VZV) を用いて精製し、 標記目的化合物を （26 mg、 65 %) 無色固体として得た。 '
'H MR (500 MHz, CDC13)： δ 1.18 (3Η, d， J=5.9Hz), 2.98-3.16 (4H, m), 3.47-3.77 (12H, m), 4.11 (1H, dd， J=4.9, 20.5 Hz), 5.02 (1H, m)， 5.23 (1H, m)；
MS (FAB) m/z: 444 (M+H)+.
<実施例 10>
(2 R, 3R, 4R) —4—ヒドロキシ一 2_フルォロメチルーピ口リジン一 3— ィル 4—0— （6—デォキシ— )3— D—ダルコピラノシル） — a—D—ダルコピ
(例示化合物番号 1-119)
Figure imgf000113_0001
(10 a) (2 R, 3 R, 4R) — 3—ベンゾィルォキシ—N—ベンジロォキシカ ルポ二ルー 2 _フルォロメチル _ 4ーヒドロキシーピロリジン
実施例 1 (1 h) で合成した化合物 （257mg、 0. 69mmo l) を 1, 2— ジメトキシェタン (5mL) に溶解し、 一 20°Cにてジェチルアミノサルファート リフルオリド （0. 1 lmL 0. 8 3mmo 1 ) を加えた。徐々に昇温し、 6 0 にて 1時間攪拌した。 0°Cにて、発泡しなくなるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加えた後、酢酸ェチル（1 5mL)で抽出し、有機層を飽和食塩水（1 5mL) で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 3 ： 1 V/ V) を用いて精製し、 無色油状物 （1 1 3mg 44%) を得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： 6 3.50-4.25 (4H, m), 4.50-5.55 (3H, m), 5.40-5.60 (2H, m), 7.20-7.50 (7H, m), 7.60 (1H, m), 8.00-8.10 (2H, m) ;
MS (FAB) /z: 374 (M+H)+.
(1 0 b) (2 R, 3 R, 4 S) — 3—ベンゾィルォキシ—N—ベンジロォキシカ ルポ二ルー 4一ベンジルォキシー 2—フルォロメチルーピロリジン
実施例 1 0 (1 0 a) で合成した化合物 （344mg 0. 9 2mmo 1 ) を、 メ チレンクロリド：シクロへキサン (1 : 2 1 OmL) に溶解し、 ベンジルトリク ロロァセトイミダート （0. 6 8mL 3. 68mmo l)、 トリフルォロメタン スルホン酸 （1 6 /xL 0. 1 8mmo 1 ) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 0°C にて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（lmL)を加え、酢酸ェチル（2 OmL) で希釈後、 水 （20mL)、 飽和食塩水 (2 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマト グラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル、 8 ： 1 5 ： 1 V/V) を用いて精製し、 無色油状物 （3 0 7mg 6 8%) を得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.50-5.25 (7H m), 5.50-5.75 (4H, m), 7.20-7.50 (12H, m), 7.60 (1H, m), 8.00-8.10 (2H, m)；
MS (FAB) ra/z: 464 (M+H)+.
(1 0 c) (2 R, 3 R, 4 S) 一 N—ベンジロォキシカルポニル一 4 _ベンジル ォキシ一 2—フルォロメチルーピ口リジン
実施例 1 0 (1 0 b) で合成した化合物 （3 0 7mg 0. 6 6mmo 1 ) をメ 夕ノール （6mL) に溶解し、 炭酸カリウム （2 7mg 0. 2 0mmo l ) を加 え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 減圧下メタノールを留去した後、 水 （1 5mL) を加え、 酢酸ェチル （1 5mL) で抽出、 有機層を飽和食塩水 (1 5mL) で洗浄 した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留¾した。残渣をシリカゲルフ ラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 3 : 1、 VZV) を 用いて精製し、 標記目的化合物 （176mg、 収率 74%) を無色油状物として得 た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.35-4.80 (7Η, m), 5.50-5.75 (4H, m) , 7.20-7.50 (10H, m)；
MS (FAB) m/z: 360 (M+H)+.
( 10 d) (2 R, 3 R, 4R) —N—ベンジロォキシカルポ二ルー 4一べンジル ォキシ一 2—フルォロメチル—ピロリジン一 3—ィル 2, 3， 6—卜リー O—べ ンジルー 4— O— （2， 3, 4—トリ— O—ベンジルー 6—デォキシー 一 D—グ ルコピラノシル） 一 a—D—ダルコピラノシド
実施例 2 (2 f ) で合成した化合物 （398mg、 0. 46mmo l) を、 メチ レンクロリド（8mL)に溶解し、 トリクロロアセトニトリル（0. 23mL、 2. 30mmo l)、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] —7—ゥンデセン （7 L、 0. 05mmo 1)を加え、室温で 1 5分撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1、 1 %トリェチルァミン、 VZV) を用いて精製し、 無色油状のイミダートを得た。 実施例 10 (10 c) で合成した化合物 （165mg、 0. 46mmo l) をジェ チルエーテル（8mL) に溶解し、 窒素雰囲気下トリフルォロメ夕ンスルホン酸ト リメチルシリル （8 L、 46 mo 1) を加えた。 イミダートのジェチルェ一テ ル （4mL) 溶液を反応液に加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応液にトリェチ ルァミン （1 3 zL、 92 ΐηο 1) を加え、 減圧下溶媒を留去したのち酢酸ェチ ル（15mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（15mL)、飽和食塩水 (1 5mL) にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去 し、 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：ジェチル エーテル、 4： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （53mg、 1 0 %) を無色油状物として得た。 'H MR (400 MHz, CDC13)： δ 1.10 (3H， d, J=4.2 Hz), 3.00-5.60 (35H, m), 7.10-7.40 (40H, m)；
MS (FAB) m/z: 1209 (M+H)+.
( 10 e ) (2 R, 3R， 4R) — 4—ヒドロキシ _ 2—フルォロメチルーピロリ ジン一 3—ィル 4.— O— (6—デォキシー /3—D—ダルコピラノシル） —a—D 実施例 10 (10 d) で合成した化合物 （53mg、 43. 9 mo 1 ) を 1 % 塩酸メタノール溶液（5mL) に溶解し、 20%水酸化パラジウム—炭素 （3 Om g) を加え、 水素雰囲気下 3時間攪拌した。 セライトろ過にて触媒を除いた後、 2 8%アンモニア水 （0. 2mL) を加えて 10分攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水 （3 OmL) にてイオン交換樹脂カラムに通した後、 1 %アンモニア水 （3 Om L) を流した。 目的化合物を含むアンモニア水を減圧下濃縮し、 シリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール：水、 5 ： 2 ： 1〜1 ： 1 : 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （1. 6mg、 8%) を無色固 体として得た。
丽 R (500 MHz, CDC13)： δ 1.18 (3Η, d, J=4.0 Hz), 2.98-4.25 (16H， m), 4.50 (2H, m), 5.83 (1H， m)；
MS (FAB) m/z: 444 (M+H)+.
ぐ実施例 1 1 >
(2 R, 3 R, 4 S) 一 4—ヒドロキシー 2—ヒドロキシメチルーピ口リジン— 3 ーィル 4—0— （6—デォキシ— α—D—ダルコピラノシル） 一ひ一 D—ダルコ
(例示化合物番号 1-1)
Figure imgf000116_0001
(1 1 a) (2R， 3 R， 4S) —N—ベンジロォキシカルポ二ルー 4—ベンジル ォキシ— 2—べンジルォキシメチルー 3—ヒドロキシ—ピロリジン 実施例 9 (9 b) で合成した化合物 （815mg、 1. 77mmo l) を、 ジクロ ロメタン：シクロへキサン （1 : 2、 45mL) に溶解し、 ベンジルトリクロロア セトイミダート （0. 66mL、 3. 54mmo l)、 トリフルォロメタンスルホ ン酸 （24 L、 0. 2 7 mm o 1 ) を加え、 室温にて 1. 5時間撹拌した。 0°C にて反応液に飽和炭酸水,素ナトリウム水溶液（5mL) を加え、 酢酸ェチル（20 OmL) で希釈後、 水 （50mL)、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 4 : 1、 V/V) を用いて精製し、 淡黄色油状物 （866mg) を得た。 得られた淡黄色油状物 （8 66mg)をメタノール（1 5mL)に溶解し、炭酸カリウム（65mg)を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 水 （2 OmL) を加え、 酢酸 ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水 (2 OmL) にて洗浄した。 減圧下溶媒を留 去し、 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル、 5 ： 1〜2 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （233mg、 収率 30%) を無色油状物として得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.35-4.25 (6Η, in), 4.25-4.70 (4H, m), 5.00-5.30 (4H, m), 7.09-7.26 (15H, m)；
MS (FAB) m/z: 448 (M+H)+.
(l i b) (2 R, 3 R, 4 S) 一 N—ベンジロォキシカルポ二ルー 2—ベンジル ォキシメチルー 4一ベンジルォキシーピロリジン— 3—ィル 2, 3， 6—トリ— O—ベンジルー 4_〇— （2， 3, 4—トリ—0—ベンジルー 6—デォキシ— cu— D一ダルコピラノシル） 一 α— D—ダルコピラノシド
実施例 1 (1 ί) で合成した化合物 （513mg、 0. 59 mm o 1 ) を、 メチレ ンクロリド （10mL) に溶解し、 トリクロロアセトニトリル （0. 3mL、 2. 95mmo 1 )、 1, 8—ジァザビシクロ [5· 4. 0] — 7 _ゥンデセン （9 L、 0. 06 mmo 1)を加え、室温で 1 5分撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、
- (へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1、 1 %トリエチルァミン、 VZV) を用いて精製し、 無色油状のイミダート （447 mg、 75%) を得た。実施例 1 1 (1 1 a)で合成した化合物（233mg、 0. 52 mm o 1 ) をジェチルエーテル （1 OmL) に溶解し、 窒素雰囲気下トリフル ォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（9 1、 59 mo 1 ) を加えた。 イミ ダートのジェチルエーテル（5 mL) 溶液を反応液に加え、 室温で 1. 5時間攪拌 した。 反応液にトリェチルァミン （16 L、 1 18 mo 1) を加え、 減圧下溶 媒を留去したのち酢酸ェチル（ 20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリゥム水（ 2 OmL), 飽和食塩水 (2 OmL) にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：ジェチルエーテル、 5 ： 1〜4 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 α体 （58mg、 8%)、 j3体 （5 1mg、 7%) を無色油状物と 'して得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.15 (3H， d, J=5.6 Hz), 3.10-5.20 (36H, m)， 1.15 (1H, d, J=6.3 Hz), 7.20-7.39 (45H, m)；
MS (FAB) m/z: 1297 (M+H)+.
(1 1 c) (2 R, 3 R, 4 S) 一 4ーヒドロキシー 2—ヒドロキシメチルーピ口 リジン一 3—ィル 4一 0— (6—デォキシー《— D—ダルコピラノシル） 一 α— D—ダルコビラノシド
実施例 1 1 (l i b) で合成した化合物 （58mg、 44. 7 ^mo 1) を 1 %塩 酸メタノール溶液（5mL) に溶解し、 20%水酸化パラジウム一炭素（3 Omg) を加え、 水素雰囲気下 1. 5時間攪拌した。 セライトろ過にて触媒を除いた後、 2 8%アンモニア水 （0. 2mL) を加えて 10分攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水（3 OmL)にてイオン交換樹脂（Dow e X 5 OwX 8)カラムに通した後、 1%アンモニア水（3 OmL) を流した。 目的化合物を含むアンモニア水を減圧下 濃縮し、 シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノー ル：水、 5： 2 ： 1〜； L ： 1 ： 1、 VZV) を用いて精製し、 標記目的化合物を （1 3mg、 68%) 無色固体として得た。
1請 R (400 MHz, D20)： δ 1.19 (3Η, d, J=4.1 Hz), 2.80-4.60 (17H, m), 5.00 (1H, d, J=3.6 Hz), 5.24 (1H, d, J=3.0 Hz)；
MS (FAB) m/z: 442 (M+H)+:
<実施例 12 >
(2 R, 3 R, 4R) — 2—ヒドロキシメチル一 3—ヒドロキシ一ピロリジン一 4 ーィル 4—0— (6—デォキシ— ]3— D—ダルコピラノシル） 一 α—D—ダルコ ピラノシド) （例示化合物番号 1-556)
Figure imgf000119_0001
(12 a) (2 R, 3R， 4R) —N—ベンジルォキシカルポニル— 2—ベンジル ォキシメチル— 3—ヒドロキシ一ピロリジン— 4ーィル 2， 3, 6—トリ—〇一 ベンジル— 4一 0— (2, 3， 4—トリ—〇一べンジルー 6—デォキシ— 3— D— ダルコピラノシル） - -Ό-ダルコピラノシド
実施例 2 (2 f ) で合成した化合物 （607mg、 0. 7 Ommo 1) を、 メチ レンクロリド（1 OmL)に溶解し、 トリクロロアセトニトリル（500 L、 4. 98 mm o 1 ) 及び 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセン （2 滴） を加え、 室温で 40分撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 5 ： 1、 1%トリェチル ァミン、 VZV) を用いて精製し、 イミダート （630mg、 89%) を黄色油状 物として得た。 実施例 9 (9 a) で合成した化合物 （323mg、 0. 70 Omm o 1 ) をジェチルエーテル （1 0mL) に溶解し、 イミデート （630mg、 0. 623mmo l) を加え、 トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル （6. 3 L、 34. 8 ΠΊΟ 1 ) を滴下し、 室温で 45分間攪拌した。 反応液にトリェ チルァミン （4滴） を加えた後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィー （へキサン：ジェチルェ一テル、 6 ： 1、 VZV) を用いて精製し、 標記目的化合物 （61 Omg、 75%) を淡黄色油状物として得 た。 引き続きこの淡黄色油状物 （6 1 Omg、 0. 465mmo 1 ) をメタノール (1 OmL) に溶解し、 炭酸カリウム水 （1M、 lmL、 lmmo 1) を加え、 室 温にて 3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィー (へキサン：ジェチルエーテル、 2 ： 1、 V/V) を用いて精 製し、 標記目的化合物 （28 Omg、 収率 50%) を無色固体として得た。
Ή N R (400 MHz, D20)： δ 1.19 (3Η, d， J=5.8 Hz), 2.83 (1H, brs), 3.12 (1H, t， J=9.3 Hz), 3.17-3.23 (1H, m) , 3.29-3.37 (2H, m)， 3.39-3.45 (2H, m), 3.51 (1H, dd, J=9.76， 2.93 Hz), 3.60 (1H， brt, J=7.8 Hz), 3.72-4.01 (7H, m), 4.27-4.56 (6H, m), 4.60-4.63 (2H, m), 4.73-4.75 (4H, brm), 4.78 (1H， d, J=10.75 Hz), 4.85 (1H, d， J=10.74 Hz), 4.87 (1H, d, J=9.77 Hz), 4.92 (1H, d， J=2.93 Hz), 5.01-5.12 (3H, ra) , 7.21-7.34 (38H, m)， 7.43 (2H, d， J=6.83 Hz)； MS (FAB) m/z: 1207 (M+H)+.
(12 b) (2 R, 3 R, 4R) 一 2—ヒドロキシメチルー 3—ヒドロキシ—ピロ リジン— 4—ィル 4—〇一 （6—デォキシー j8_D—ダルコピラノシル） 一 — D—ダルコピラノシド
実施例 12 (12 a) で合成した化合物 （9 Omg、 74, 6 ^mo 1 ) をメタノ ール （10mL) に溶解し、 塩酸 (140 L) 及び 20 %水酸化パラジウム一炭 素 （90mg) を加え、 水素雰囲気卞、 室温で 2時間攪拌した。 セライト濾過し、 アンモニア水（5%) を pHが中性になるまで加えた後、 減圧下溶媒を留去し、 ィ オン交換樹脂（Dowe x 5 OwX 8) カラム （水〜 5%アンモニア水） で精製 した。 さらに、 シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メ タノ一ル：水、 1 : 1 : 1、 VZV) を用いて精製し、標記目的化合物（26mg、 79%) を無色個体として得た。
Ή NMR (400 MHz, D20)： δ 1.32 (3Η, d, J=5.8 Hz), 3.17-3.22 (2H, in), 3.30-3.38 (2H, in), 3.44-3.55 (2H, m)， 3.60-3.64 (2H， m), 3.74-3.86 (6H, m), 3.92 (1H， brd, J=ll,72 Hz), 4.13 (1H， brs), 4.24 (1H, brs), 4.48 (1H, d, J=7.81 Hz), 5.11 (1H, d, J=2.93 Hz)；
MS (FAB) m/z: 442 (M+H)+. <実施例 1 3 >
(2 R, 3 R, 4R) —4ーヒドロキシ _ 2—ヒドロキシメチルーピ口リジンー3 ーィル 4— O— （6—デォキシー α—D—ダルコピラノシル） 一 i3_D—ダルコ
(例示化合物番号 1-1)
Figure imgf000121_0001
実施例 1 (1 j ) で合成した化合物 iS体 （6 0mg、 46. 3 ΓΠΟ 1 ) をメタノ —ル（4mL)に溶解し、塩酸（56 zL)及び 20 %水酸化パラジウム一炭素（6 Omg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌した。 セライト濾過した後、' 1 8%アンモニア水 （3滴） を加え、 減圧下溶媒を留去し、 イオン交換樹脂 （D ow e x 50wX 8)'カラム （水〜 5%アンモニア水） で精製した。 さらに、 シリカ ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール：水、 3 : 2 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （1 0mg、 49 %) を無色個体と して得た。
Ή NMR (400 MHz, D20)： δ 1.29 (3Η, d, J=5.8 Hz), 2.93 (1H, dd, J=11.7, 3.6 Hz), 3.15-3.35 (4H, m), 3.51-3.65 (5H, m)， 3.74-3.80 (5H, m), 3.93-4.00 (2H, m), 4.40 (1H, br, s)， 4.56 (1H, d, J=7.3 Hz), 5.34 (1H br， s)；
MS (FAB) ni/z： 464 (M+Na)+, 442 (M+H)+. <実施例 14>
(1 R, 2 S, 3 R, 4R, 5 R) 一 1—ァミノ— 2， 3—ジヒドロキシー 5—ヒ ドロキシメチルーシクロペン夕— 4ーィル 4—0—（6—デォキシ一 α— D—グ ルコピラノシル） 一 α— D—ダルコピラノシド （例示化合物番号 5-1 )
Figure imgf000122_0001
(14 a) メチル 4—0—ベンゾィル一2， 3—ジー 0—ベンジルー 6 _〇一p ―トルエンスルホニル一 α— D—ダルコピラノシド
メチル 2, 3—ジ— Ο—ベンジル— 6—〇— ρ—トルエンスルホニルー a— D— ダルコピラノシド （J. Or g. Ch em., 200 1, 66, 5965— 597 5) (163. 9 g、 31 Ommo ,1 ) をメチレンクロリド （1. 5L) に溶解し、
4—ジメチルァミノピリジン （43. 5 g、 352mmo l)、 トリェチルァミン (49. OmL、 352mmo 1 ) を加え、 氷冷にて塩化ベンゾィル （43. 2 m
L、 372 mm o 1) を滴下し、 0°Cで 1時間撹拌した。 反応液に希塩酸 （2N、
50 OmL) を加え、 メチレンクロリド （1L) で抽出後、 有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水 （1 L)、 飽和食塩水 (1 L) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ ― (へキサン：酢酸ェチル、 1 : 1、 V/V) を用いて精製し、標記目的化合物（1 96 g、 収率 99%) を無色固体として得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.34 (3Η, s)， 3.40 (3H, s), 3.58 (1H， dd, J=9.3， 3.4 Hz), 3.98-4.10 (4H, m), 4.57-4.65 (3H, m), 4.79 (1H, d， J=10.8 Hz), 5.06 (1H, dd, J-9.8, 9.8 Hz), 7.08-7.10 (5H, m), 7.18 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.29-7.35 (5H, m), 7.41-7.45 (2H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.67 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.89 (2H, d， J=8.8 Hz)； MS (FAB) m/z: 633 (M+H)+.
(14 b) メチル 4_〇_ベンゾィルー 2， 3—ジ— O—べンジルー 6—デォキ シ一 6—ョ一ドーひ一 D—ダルコビラノシド
実施例 14 (14 a) で合成した化合物 （196 g、 3 1 Omrao 1) をトルエン (2L)に溶解し、窒素雰囲気下、ヨウ化ナトリウム（235 g、 1. 57mo 1)、 18—クラウン一 6—エーテル（16. 6 g、 62. 8mmo 1 )を加え、 100°C にて 2時間攪拌した。反応液を室温まで冷し、ろ過し、トルエンで濾物を洗浄した。 濾液と洗液を飽和炭酸水素ナトリウム水 （1 L)、 飽和食塩水 （1 L) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 標記目的化合物 （18 1 g、 収率 99%) を無色固体として得た。
'H MR (400 MHz,'CDCl3)： δ 3.12 (1H, dd, J=11.0, 8.8 Hz), 3.29 (1H, dd, J=11.0, 2.2 Hz), 3.51 (3H, s)， 3.64 (1H, dd, J=9.6, 3.7 Hz), 3.82-3.89 (1H， m), 4.06 (1H， dd, J=9.6, 8.8 Hz), 4.60-4.68 (3H, m), 4.82 (1H， d， J=11.0 Hz), 4.82 (1H, d, J=12.8Hz), 5.06 (1H, dd, J=9.5， 9.5 Hz), 7.08-7.10 (5H, m), 7.29-7.38 (5H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.98 (2H, d, J=8.0 Hz)；
MS (FAB) m/z: 589 (M+H)+.
(14 c) 4—O—べンゾィルー 2, 3—ジ—〇一ベンジル— 5， 6—ジデォキシ —D—キシローへキサ— 5—ェノース ォキシム
実施例 14 (14 b) で合成した化合物 （181 g、 307mmo 1) をイソプロ パノール （1. 5L)、 蒸留水 （50mL) に溶解し、 希塩酸で洗った亜鉛末 （1 80 g) を加え、 10 Otにて 1時間攪拌した。 反応液をセライト濾過し、 ェタノ —ルで濾物を洗浄し、濾液と洗液を減圧留去した。残渣をエタノール（50 OmL) に溶解し、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 （42. 7 g、 61 5mmo l)、 ピリジン (49. 7mL、 6 1 5mmo l) を加え、 80 °Cで 40分攪拌した。 減圧下溶媒 を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢 酸ェチル、 5 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （1 26 g、 収率 9 2%) を無色固体として得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.83 (0.7Η, dd, J=5.8, 4.9 Hz), 3.99 (0.3H, dd, J=6.2, 3.9 Hz), 4.23 (0.7H, dd, J=7.8, 4.9 Hz), 4.42 (1H, dd， J=11.8, 3.9 Hz), 4.65 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.68-4.76 (3H, m), 4.97 (0.3H, dd, J=5.8, 3.9 Hz), 5.23 (m, dd, J=10.7, 5.9 Hz), 5.31-5.37 (1H, m), 5.78-5.94 (2H, m), 7.20-7.38 (9H, m), 7.40-7.48 (3H, m), 7.53-7.59 (1H, m), 8.00-8.07 (2H， m)；.
MS (FAB) m/z: 446 (M+H)+.
(14 d) (3 aR， 4R， 5 R， 6 S, 6 aR) 一 4一ベンゾィルォキシ一 5 , 6—ジベンジルォキシ一へキサヒドローシクロペン夕 [c] イソキサゾール 実施例 14 (14 c) で合成した化合物 （126 g、 282 mm o 1 ) をトルエン
(80 OmL) に溶解し、 120 °Cにて 8時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残 渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル、 3 : 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （59. 7 g、 収率 48%) を無色 固体として得た。
Ή N R (400 MHz, CDC13)： δ 2.83-2.91 (1Η, m), 3.45-3.60 (1H， m), 3.89-3.95 (2H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 4.55 (1H, m), 4.75-4.87 (4H, m)， 5.01 (1H， dd, J-7.8, 6.8 Hz), 5.09-5.13 (1H， m), 7.22-7.40 (10H, m), 7.43-7.47 (2H， m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.97-8.00 (2H, m)；
MS (FAB) m/z: 446 (M+H)+.
(14 e) (3 aR, 4R， 5 S, 6 S, 6 aR) 一 1—ベンジルォキシカルポ二 ルー 5, 6—ジベンジルォキシー 4ーヒドロキシ一へキサヒドロ一シクロペン夕
[C] イソキサゾ一ル
実施例 14 (14 d) で合成した化合物 （59. 7 g、 1 34mmo l) をメタノ ール（1 L)に溶解し、ナトリウムメトキシド（1 OmL、 49mmo 1)を加え、 室温にて 1 5分攪拌した。 0°Cにて反応液に飽和塩化アンモニア水 （50 OmL) を加え、 酢酸ェチル （1. 5L) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 (5 OmL) で洗 浄した。 この有機層に 0°Cにて飽和炭酸水素ナトリウム水 （500mL)、 ベンジ ルォキシクロ口ホルメート （22. 9mL、 160 mm o 1 ) を加え、 0°Cにて 1 時間攪拌した。 有機層を飽和食塩水 （50 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ ラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル、 1 ： 1、 を用いて精製し、 標記目的化 合物 （6 1. 3 g、 収率 96%) を無色固体として得た。
'H MR (400 MHz, CDC13)： δ 2.30 (1Η, brd, J=3.7 Hz, OH), 2.91 (1H, ddd, J=8.9, 8.9， 5.7 Hz, H-3a), 3.58 (1H, dd, J=9.0, 5.7 Hz, H-3), 3.73 (1H, dd, J=8.6, 8.4 Hz, H-5), 3.82 (1H， ddd, J=8.9, 8.6, 3.7 Hz, H-4), 3.84 (1H, dd, J=8. , 5.6 Hz, H-6), 3.98 (1H, d, J=9.0 Hz, H-3), 4.54 (1H, d, J=11.3 Hz), 4.54 (1H, dd, J-8.9, 5.6 Hz, H-6 a), 4.63 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.84 (1H, d, J=11.3 Hz), 4.87 (1H, d, J=11.7 Hz), 5.20 (1H, d, J=12.1 Hz), 5.27 (1H, d, J=12.1 Hz), 7.23-7.40 (15H, ra) .
MS (FAB) m/z: 476 (M+H)+.
(1 f ) (3 aR, 4R, 5 R, 6 S, 6 aR) — 1—ベンジルォキシカルポ二 ルー 5, 6—ジベンジルォキシ—へキサヒドローシクロペン夕 [c]イソキサゾ一 ルー 4ーィル 2, 3, 6—トリー O—べンジルー 4一 0— （6—デォキシ— 2, 3, 4一トリ—0—ベンジルー α— D—ダルコピラノシル) 一 α— D—ダルコピラ 実施例 1 (1 ί) で合成した化合物 （21 5mg、 0. 248mmo l) を、 メチ レンクロリド （5mL) に溶解し、 トリクロロアセトニトリル （460 L、 4. 6 1 mm o 1 ) 及び 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセン (2 滴） を加え、 室温で 40分撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1、 1%トリェチル ァミン、 VZV) を用いて精製し、 イミダート （250mg、 99%) を黄色油状 物として得た。 実施例 14 (14 e) で合成した化合物 （100mg、 0. 2 1m mo 1)をジェチルエーテル（1 OmL)に溶解し、イミダ一卜（ 250 m g、 .0. 248mmo 1 ) を加え、 トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル （3. 8 L, 0. 02 lmmo 1) を滴下し、 室温で 45分間攪拌した。 反応液にトリ ェチルァミン （4滴） を加えた後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラ ッシユカラムクロマトグラフィー（へキサン：ジェチルエーテル、 2 : 1、 V/V) を用いて精製し、標記目的化合物（55mg、 1 7%)を淡黄色油状物として得た。 Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.15 (3H, d, J=6.8 Hz), 3.01-3.12 (2H, m), 3.14 (1H， dd, J=9.8, 3.9 Hz), 3.50-3.62 (3H, m)， 3.64-3.80 (2H, m), 3.80-3.96 (5H, m), 3.99-4.10 (2H, m), 4.43 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.47 (1H, d， J=11.7 Hz), 4.50-4.62 ( , m), 4.68-4.93 (8H, m), 5.06 (1H, d, J=11.7 Hz), 5.18-5.29 (3H, m), 5.61 (1H， d, J=3.9 Hz), 7.05-7.41 (45H, m)；
MS (FAB) m/z: 1324 (M+H)+.
(14 g) (1 R, 2 S, 3 R, 4R, 5 R) — 1ーァミノ一 2, 3—ジヒドロキ シー 5—ヒドロキシメチル—シクロペンター 4ーィル 4一 O— (6—デォキシ一 ひ一 D—ダルコピラノシル) 一ひ一 D—ダルコピラノシド
実施例 14 (14 f ) で合成した化合物 （5 3mg、 40. 4 mo 1 ) をメ夕ノ —ル （1 OmL) に溶解し、 塩酸 （1 O / L) 及び 2 0 %水酸化パラジウム—炭素
(5 3mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 4時間攪拌した。セライト濾過した後、 減圧下溶媒を留去し、イオン交換樹脂（Do we X 5 0wX 8)カラム（水〜 5 % アンモニア水) で精製した。 さらに、 シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル：メタノール：水、 1 : 1 : 1、 VZV) を用いて精製し、 標記 目的化合物 （5mg、 2 6 %) を無色固体として得た。
'H MR (400 MHz, D20)： δ 1.18 (3Η, d， J=6.8 Hz), 2.00-2.08 (1H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 3.03-3.09 (1H, m)， 3.16-3.22 (1H, m), 3.45-3.57 (5H, m), 3.58-3.78 (8H, m), 3.81-3.89 (3H, m), 5.10 (1H， d， J=2.9 Hz), 5.23 (1H, d， J=2.9 Hz) ; MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+.
<実施例 1 5〉
(1 , 2 S, 3R， 4R， 5 R) 一 1 _アミノー 2, 3—ジヒドロキシ一 5—ヒ ドロキシメチルーシクロペン夕— 4—ィル 4—〇ー（6—デォキシー jS—D—グ ルコピラノシル） 一ひ一 D—ダルコピラノシド （例示化合物番号 5-1)
Figure imgf000127_0001
(1 5 a) (3 aR, 4R， 5 R, 6 S, 6 aR) _ 1—ベンジルォキシカルポ二 ルー 5， 6—ジベンジルォキシ一へキサヒドローシクロペン夕 [c]イソキサゾ一 ル—4—ィル 2, 3， 6—トリー 0_ベンジル— 4— O— (6—デォキシ— 2， 3， 4—トリー O—ベンジル— β _D—ダルコピラノシル) 一 α— D—ダルコビラ 実施例 2 (2 f ) で合成した化合物 （1. 0 g、 1. 1 5mmo 1 ) を、 メチレン クロリド （30mL) に溶解し、 トリクロロアセトニトリル （460 L、 4. 6 11111 0 1) 及び1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセン （2滴） を加え、 室温で 40分撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1、 1 %トリェチルアミ ン、 VZV) を用いて精製し、 イミダート （970mg、 84%) を黄色油状物と して得た。 実施例 14 (14 e) で合成した化合物 （508mg、 1. 06mmo 1) をジェチルェ一テル （20mL) に溶解し、 イミダート （970mg、 0. 9 7mmo 1 )を加え、トリフルォロメ夕ンスルホン酸トリメチルシリル（ 1 7 L、 0. 097mmo 1) を滴下し、 室温で 45分間攪拌した。 反応液にトリェチルァ ミン （4滴） を加えた後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー (へキサン：ジェチルエーテル、 1 : 1、 V/V) を用い て精製し、 標記目的化合物 （125mg、 9%) を淡黄色油状物として得た。' 'Η NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.22 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.81-2.87 (1H， m), 3.15 (1H, dd, J=9.8, 8.7 Hz), 3.19-3.24 (1H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 3.40-3.45 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J=8.8, 3.9 Hz), 3.55-3.59 (1H， m), 3.75 (1H， dd, J=10.7, 3.9 Hz), 3.79-3.84 (2H, m), 3.86-3.91 (1H， m), 3.93-4.01 (2H, m), 4.31 (1H, d, J=11.7 Hz)， 4.35 (1H, d, J=7.8Hz), 4.50 (1H, d, J=11.7Hz), 4.52-4.59 (2H, m), 4.60-4.64 (3H, m), 4.70-4.87 (10H, in), 4.89 (1H, d, J=12.7 Hz), 5.00 (1H, d, J-10.7 Hz), 5.07 (1H， d， J=3.9 Hz)， 5.21 (1H, d, J-11.7 Hz), 5.28 (1H, d, J= 12.7 Hz), 7.10-7.43 (45H, m)；
MS (FAB) m/z: 1324 (M+H)+.
(1 5 b) (1 R, 2 S, 3 R, 4R, 5 R) — 1ーァミノ一 2， 3—ジヒドロキ シ— 5—ヒドロキシメチルーシクロペンタ— 4—ィル 4—〇—（6—デォキシ一 /3— D—ダルコピラノシル） 一 α— D—ダルコピラノシド
実施例 1 5 (1 5 a) で合成した化合物 （1 1 5mg、 8 6. 8 /mo 1 ) をメタ ノール （2 OmL) 及び酢酸ェチル （ImL) に溶解し、 塩酸 (1 0 xL) 及び 2 0 %水酸化パラジウム一炭素 （1 1 5mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間 攪拌した。 セライト濾過した後、 減圧下溶媒を留去し、 イオン交換樹脂 （Dowe X 5 OwX 8) カラム (水〜 5 %アンモニア水） で精製した。 さらに、 シリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール：水、 1 : 1 : 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （3 0mg、 7 3 %) を無色ァモル ファスとして得た。
[a] D20 +60.9 (c 0.11, H20)；
'Η NMR (400 MHz, D20)： δ 1.21 (3H, d， J=6.8 Hz), 2.17-2.25 (1H, m), 3.05-3.10 (1H, m), 3.18-3.27 (2H, in), 3.30-3.92 (14H, in), 4.38 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.08-5.10 (1H, m)；
MS (FAB) m/z: 472 ( +H)+.
<実施例 1 6 > (1 R, 2 S， 3 R, 4R, 5 R) — 1— ( 2—ヒドロキシー 1ーヒドロキシメチ ルーェチルァミノ） 一2, 3—ジヒドロキ 一 5—ヒドロキシメチル—シクロペン ター 4ーィル 4一〇一 （6—デォキシー ]3— D—ダルコピラノシル） 一 a—D— ド （例示化合物番号 5-22)
Figure imgf000129_0001
(16 a) (3 aR, 4R, 5 R, 6 S, 6 aR) — 4一ベンゾィルォキシ一 5， 6—ジベンジルォキシ— 1一 （1， 3—ジヒドロキシプロパー 2—ィル） 一へキサ ヒドローシクロペン夕 [c] イソキサゾ一ル
実施例 14 (14 d) で合成した化合物 （3. 07 g、 6. 89mmo 1 ) をメタ ノール （10mL)、 テトラヒドロフラン （10mL) に溶解し、 1, 3—ジヒド ロキシアセトン （1. 86 g、 20. 7mmo 1 ) および酢酸 （lmL) を加え、 70°Cにて 30分攪拌した後、水素化シァノホウ素ナトリウム（1. 30 g、 20. 67mmo 1) を加え、 70°Cにて 10時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣 をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (メチレンクロリド：メタノー ル、 20： 1、 VXV)を用いて精製し、標記目的化合物（1. 20 g、収率 33%) を無色固体として得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： 6 2.35 (1H， dd, J=6.8, 4.9 Hz), 2.39 (IH, t, J=5.9 Hz), 2.77-2.82 (1H， m), 2.93-3.00 (IH, m), 3.74-3.84 (3H, m), 3.88-3.94 (IH, m), 3.96-4.08 (3H, m)， 4.21-4.26 (2H, m), 4.74-4.86 (4H, m), 5.05 (IH, d, J=7.8， 5.9 Hz), 7.26-7.38 (10H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.59-7.64 (IH, i), 7.98-8.02 (2H, m)； MS (FAB) m/z: 520 (M+H)+.
(16 b) (3 aR， 4R， 5 S， 6 S, 6 aR) — 5， 6—ジベンジルォキシ— 1一 (2, 2—ジメチルー [1, 3] ジォキサン一 5—ィル） —4—ヒドロキシ一 へキサヒドロ—シクロペン夕 [c] イソキサゾ一ル
実施例 16 (16 a) で合成した化合物 （1. 20 g、 2. 3'lmmo l) をァセ トン （3 OmL) に溶解し、 2， 2—ジメトキシプロパン （2. 27mL、 18. 5mmo l)、 p—トルエンスルホン酸一水和物 （66 Omg、 3. 47 mm o 1 ) を加え、室温にて 15分攪拌した。 0°Cにて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 （50m L) で洗浄した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をメタノールに溶解し、 ナトリウムメ トキシド（0. 4mL、 1. 96 mm o 1 ) を加え、室温にて 20分攪拌した。 0°C にて反応液に飽和塩化アンモニゥム水（5 OmL)を加え、酢酸ェチル（5 OmL) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル、 1 : 1、 VZV) を用いて精掣し、標記目的化合物（8 40mg、 収率 80%) を無色固体として得た。
'HNMR (400 MHz, CDC13)： <5 1.39 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.06 (1H, d, J=3.9 Hz)， 2.85-2.96 (2H， m), 3.49 (1H， dd, J=9.8, 6.8 Hz), 3.67-3.72 (1H, m), 3.75-3.85 (6H, m), 3.89-3.97 (2H, m)， 4.67 (1H, d， J=11.7 Hz), 4.68 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.76 (1H, d, J-11.7 Hz), 4.85 (1H， d, J=11.7 Hz), 7.26-7.38 (10H, m)； MS (FAB) m/z 456: (M+H)+.
(16 c) (3 aR, 4R, 5 S， 6 S, 6 aR) — 5， 6—ジベンジルォキシ— 1一 (2, 2—ジメチルー [1， 3] ジォキサン _ 5—ィル） —へキサヒドロ—シ クロペン夕 [c] イソキサゾ一ル— 4ーィル 2, 3, 6—トリー 0—ベンジルー 4 -0- (6—デォキシ— 2, 3, 4—トリ— O—べンジルー jS—D—ダルコピラ ノシル） 一 一 D—ダルコピラノシド
実施例 2 (2 f ) で合成した化合物 （60 Omg、 0. 692mmo 1 ) を、 メチ レンクロリド（2 OmL)に溶解し、 トリクロロアセトニ卜リル（277 L、 2. 76mmo l) 及び 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] —7—ゥンデセン （2 滴） を加え、 室温で 40分撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1、 1%トリェチル ァミン、 V/V) を用いて精製し、 イミダート （550mg、 80%) を黄色油状 物として得た。 実施例 16 (16 b) で合成した化合物 （230mg、 0. 501 mmo 1 ) をジェチルェ一テル （1 0mL) に溶解し、 イミダート （550mg、 0. 55 lmmo 1)を加え、 トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（4 5 L, 0. 25 Ommo 1) を滴下し、 室温で 45分間攪拌した。 反応液にトリ ェチルァミン （4滴） を加えた後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラ ッシユカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 3 ： 1、 V/V) を用 いて精製し、 標記目的化合物 （140mg、 20%) を淡黄色油状物として得た。 Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.22 (3Η, d， J=5.8 Hz), 1.43 (3H, s)， 1.49 (3H, s), 2.70-2.80 (2H, m)， 3.11-3.17 (1H, m), 3.19-3.27 (1H, m), 3.30-3.54 (6H, ra), 3.61-3.95 (12H, m)， 4.34 (1H, d, J=11.7Hz), 4.38 (1H, d, J=7.3 Hz), 4.52 (1H, d, J=12.5 Hz), 4.58-4.73 (5H， m), 4.73-4.90 (8H， m), 5.00 (1H, d, J=3.7 Hz), 5.03 (1H, d， 1=11.0 Hz), 7.17-7.38 (38H, i), 7.43-7.47 (2H， m).
MS (FAB) m/z: 1304 (M+H)+.
(16 d) (1 R， 2 S， 3R， 4R, 5 R) - 1 - ( 2—ヒドロキシ一 1ーヒド 口キシメチル—ェチルァミノ） 一 2， 3—ジヒドロキシ一 5—ヒドロキシメチルー シクロペン夕一 4ーィル 4一〇一 （6—デォキシ一) 3— D—ダルコピラノシル） — α— D—ダルコピラノシド
実施例 16 (16 c)で合成した化合物（146mg、 1 13 mo 1 )を酢酸（ 1 OmL) 及び蒸留水 （2. 5mL) に溶解し、 50 °Cにて 1時間攪拌した。 減圧下 溶媒を留去し、 シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル、 1 ： 1、 を用いて精製し、 ジオール （128mg、 101 mo 1 ) を無色結晶として得た。 ジオール （1 18mg、 93. 3 mo 1) をメタノ —ル（2 OmL)及び酢酸ェチル（lmL) に溶解し、塩酸（3 0 L)及び 20% 水酸化パラジウム—炭素 （1 18mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌 した。セライト濾過した後、減圧下溶媒を留去し、ィォン交換樹脂（ D o w e X 5 OwX 8) カラム （水〜 5%アンモニア水） で精製した。 さらに、 シリカゲルフラ ッシユカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール：水、 1 ： 1 ： 1、 V XV) を用いて精製し、 標記目的化合物 （43mg、 84%) を無色固体として得 た。
Ή NMR (400 MHz, D20)： δ 1.32 (3Η, d, J-6.8 Hz), 2.34-2.41 (1H， m), 2.88-2.94 (1H， m), 3.16-3.22 (1H, m), 3.29-3.38 (2H, m)， 3.42-3.50 (1H, m)， 3.49-3.97 (16H, m), 4.48 (1H, d, J-7.8 Hz), 5.18 (1H, d, J=7.8 Hz)；
13C NMR (100 MHz, D20)： <516.9, 44.0, 58.5， 58.7, 60.0, 60.1， 60.6, 61.3, 70.9, 71.3, 71.6, 72.2, 73.6, 75.0, 75.5, 79.1, 79.2, 80.5, 81.9, 97.8, 102.7; MS (FAB) in/z: 546 (M+H)+.
<実施例 17> ,
(1 R, 2 S, 3 S， 4R, 5 R) 一 1一アミノー 2—フルォロ一 3—ヒドロキシ 一 5—ヒドロキシメチル—シクロペンター 4—ィル 4一 O— (6—デォキシ— jS —D—ダルコピラノシル） 一 a—D—ダルコピラノシド （例示化合物番号 5 - 9)
Figure imgf000132_0001
(1 7 a) メチル 2—デォキシー 2—フルオロー D—ダルコビラノシド
1, 3, 4, 6—テトラー 0_ァセチルー 2—デォキシー 2—フルオロー /3—D— ダルコピラノース （C a r b ohyd r. Re s., 1 53, 1986, 168 - 1 70) (13. 4 g、 38. 3 mm o 1 ) を、 メタノール （15 OmL) に溶解 し、 Dowe x 5 OwX 8 (19 g) を加え、 80 Cで 12時間攪拌した。 反応 液をセライト濾過し、 メタノールで濾物を洗浄し、濾液と洗液をあわせて減圧留去 した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （メチレンクロリ ド：メタノール、 1 0： 1〜5： 1、 V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（3. 37 g、 収率 45 %) を無色固体として得た。
'HNMR (400 MHz, CD30D)： δ 3.32-3.36 (1H, m), 3.43 ( .5H, s)， 3.52-3.64 (2H, m), 3.54 (1.5H, s), 3.65-3.70 (1H, m), 3.80-3.92 (2.5H, m), 4.16-4.29 (0.5H, m)， 4.43 (0.5H, dd,. J-7.8, 2.9 Hz), 4.88 (0.5H, d， J=3.9 Hz).
MS (FAB) m/z: 197 (M+H)+.
(1 7 b) メチル 4, 6— O—べンジリデン— 2—デォキシ _ 2—フルォロ _D 実施例 1 7 (1 7 a) で合成した化合物 （3. 5 g、 1 7. 9mmo l ) をジメチ ルホルムアミド（7 OmL)に溶解し、ベンズアルデヒドジメチルァセタール（3. 7 5mL、 2 5. Ommo l)、 p—トルエンスルホン酸一水和物 （ 1 7 Omg、 0. 8 9 2 mm o 1 ) を加え、 減圧下 50 で 2時間撹拌した。 反応液にトリェチ ルァミン （2mL) を加え、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 3 : 1、 Y/V) を用いて精 製し、 （3. 3 6 g, 収率 6 6 %) を無色固体として得た。
'Η NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.42-3.58 (1Η, m), 3.48 (2H, s)， 3.60 (1H, s), 3.70-3.90 (1.33H, m), 3.98-4.08 (0.66H, m), 4.16-4.40 (2H, m), 4.48-4.54 (1H， m), 4.94 (0.66H, d, J=4.4 Hz), 5.02-5.06 (0.33H, m), 5.52-5.54 (1H, m), 7.36-7.41 (3H, m), 7.46-7.51 (2H, m)；
MS (FAB) m/z: 285 (M+H)+.
(1 7 c)メチル 4—0—ベンゾィルー 3—O—ベンジルー 2—デォキシ— 2― フルオロー 6—O— p—トルエンスルホニル— D—ダルコピラノシド
実施例 1 7 (1 7 b) で合成した化合物 （3. 36 g、 1 1. 8mmo l ) をジメ チルホルムアミド （5 OmL) に溶解し、 窒素雰囲気下、 水素化ナトリウム （74 lmg、 1 7. 7mmo 1 ) を加え、 室温で 3 0分攪拌した。 反応液を氷冷し、 臭 化べンジル （1. 6 8mL、 14. lmmo l ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 0 にて反応液に飽和塩化アンモニア水 （5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （1 0 0 mL) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 (10 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に酢酸 (16mL)、 蒸留水 （4mL) を加え、 60°Cにて 3時間攪拌した。 反応液を減圧下溶媒を留去し、 トルエンで共 沸した。 残渣をピリジン （1 OmL) に溶解し、 氷冷下塩化 p—トルエンスルホン 酸（1. 75 g、 9. 20mmo l)、 4ージメチルァミノピリジン (10 lmg、 0. 83mmo 1)を加え、 6時間室温にて攪拌した。反応液を氷冷し、希塩酸 (2 N、 8 OmL) を加え、 酢酸ェチル （10 OmL) で抽出後、 有機層を飽和炭酸水 '素ナトリウム水 （200mL)、 飽和食塩水 (20 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をメチレンクロリド （40mL) に溶解し、氷冷下 4ージメチルァミノピリジン（1. 28 g、 10. 5mmo l)、 塩化ベンゾィル （1. 3 OmL, 11. 2mmo l)、 トリェチルァミン （1. 4 6mL、 10. 5mmo 1 ) を加え、 0°Cで 3時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 希 塩酸 （2N、 8 OmL) を加え、 メチレンクロリド （10 OmL) で抽出後、 有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水 （20 OmL)、 飽和食塩水 (10 OmL) で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラ ッシユカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 3 : 1、 V/V) を用 いて精製し、 標記目的化合物 （4. 16 g、 収率 65%) を無色固体として得た。 Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.35 (3/2Η, s), 2.36 (3/2H, s), 3.47 (3/2H, s), 3.55 (3/2H, s), 3.79-3.88 (1H, m), 4.01-4.15 (3H, m), 4.28-4.62 (3.5H, m), 4.77 (1H, dd， J=11.7, 5.1 Hz), 4.91 (0.5H, d, J=4.4 Hz), 5.05-5.12 (1H, m), 7.06-7.10 (5H, m), 7.18-7.22 (2H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.58-7.65 (1H， m), 7.66-7.71 (2H, m), 7.89-7.93 (2H， m)；
MS (FAB) m/z: 545 (M+H)+.
( 17 d) メチル 4一 O—べンゾィルー 3— 0_ベンジルー 2， 6—ジデォキシ 一 2—フルオロー 6—ョードー D—ダルコピラノシド
実施例 17 (17 c) で合成した化合物 （3. 83 g、 7. 03mmo 1) をトル ェン （12 OmL) に溶解し、 窒素雰囲気下、 ヨウ化ナトリウム （5. 27 g、 3 9. 2mmo l)、 18—クラウン一 6—エーテル （37 Omg、 1. 4 Ommo 1) を加え、 1 0.0 °Cにて 2時間攪拌した。 反応液を室温まで冷し、 ろ過し、 トル ェンで濾物を洗浄した。 濾液と洗液を飽和炭酸水素ナトリウム水 （1 0 0mL)、 飽和食塩水 (1 0 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を 留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル、 5 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （3. 3 8 g、 収率 9 6 %) を無色固体として得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： 6 3.12-3.21 (IH, m), 3.27-3.32 (IH, m), 3.57-3.62 (IH, m), 3.58 (3/2H, s), 3.65 (3/2H, s), 3.82-3.91 (IH, ) , 4.38-4.68 (5/2H, m), 4.79 (IH, dd， 】=11.7， 6.8 Hz), 4.99 (1/2H, dd, J=3.9 Hz), 5.06-5.13 (1H， m), 7.07-7.18 (5H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.59-7.64 (IH, m), 7.95-8.00 (2H, m)；
MS (FAB) m/z: 501 (M+H)+.
(1 7 e) 4一〇一ベンゾィル— 3—O—ベンジル _ 2—フルオロー 2, 5, 6 - トリデォキシー D—キシローへキサー 5—エノース ォキシム
実施例 1 7 (1 7 d) で合成した化合物 （3. 3 7 g、 6. 74mmo l ) をイソ プロパノール （40mL)、 蒸留水 （1. 3mL) に溶解し、 希塩酸で洗った亜鉛 末 （4 g) を加え、 1 0 0°Cにて 1時間攪拌した。 反応液をセライト濾過し、 エタ ノールで濾物を洗浄し、濾液と洗液を減圧留去した。残渣をエタノール（8 OmL) に溶解し、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 （1. 1 8 g、 1 7. lmmo l)、 ピリジ ン （1. 3 8mL、 1 7. lmmo l ) を加え、 6 0 °Cで 40分攪拌した。 減圧下 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル、 5 : 1、 V/V) を用いて精製し、標記目的化合物（1. 3 1 g、 収率 54%) を無色固体として得た。
'H MR (400 MHz, CDC13)： δ 3.87-3.94 (0.7Η, m), 4.13-4.22 (0.3H, m), 4.64-4.82 (2H, m), 5.22 (0.7H, ddd, J=46.9, 6.8, 4.9 Hz), 5.34-5.55 (2H, m)， 5.75-5.88 (1.3H, m), 5.98-6.07 (IH, m), 7.24-7.62 (8H, m), 8.03-8.08 (2H, m) ;
MS (FAB) m/z: 358 ( +H)+.
(1 7 f ) (3 a R, 4R, 5 S, 6 S, 6 aR) 一 4一ベンゾィルォキシ— 5— ベンジルォキシー 6—フルオローへキサヒドローシクロペン夕 [c]イソキサゾ一 ル
実施例 17 (17 e) で合成した化合物 （1. 31 g、 3. 66mmo 1) をトル ェン （3 OmL) に溶解し、 120°Cにて 8時間攪拌した。 圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 3 : 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （965mg、 収率 74%) を 無色固体として得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.91-2.98 (1Η, m), 3.50-3.58 (1H, m), 4.00-4.10
(1H, m)， 4.21-4.28 (1H, m)， 4.54 (1H, brd, J=7.8Hz), 4.72 (1H, d, J=12.7Hz)， 4.83 (1H, d, J=12.7 Hz), 4.84 (1H, ddd, J-52.7, 7.8， 5.8 Hz), 4.98-5.02 (1H, m), 5.11-5.15 (1H, m), 7.28-7.36 (5H, m), 7.45-7.49 (2H， m), 7.59-7.63 (1H, m), 7.97-8.00 (2H, m)；
MS (FAB) i/z 358: (M+H) +.
(17 g) (3 aR， 4R， 5 S, 6 S, 6 aR) — 5—ベンジルォキシ— 1—ベ ンジルォキシ力ルポニル— 6—フルオロー 4ーヒドロキシ一へキサヒドローシク 口ペン夕 [c] イソキサゾ一ル
実施例 17 (17 f ) で合成した化合物 （95 Omg、 2. 66mmo l) をメタ ノール （1 OmL) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （270 /iL、 1. 3 Omm o 1) を加え、 室温にて 1 5分攪拌した。 Otにて反応液に飽和塩化アンモニア水 (5 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を 酢酸ェチル（10 OmL) に溶解し、 0°Cにて飽和炭酸水素ナトリウム水 （50m L)、ベンジルォキシクロ口ホルメート （570 L、 4. 0 Ommo 1 ) を加え、 0°Cにて 1時間攪拌した。 有機層を飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 1 : 1、 VZV) を用いて精製し、 標 記目的化合物 （1. 00 g、 収率 97%) を無色固体として得た。
Ή N R (400 MHz, CDCla)： δ 2.29 (1Η, brd, J=3.3 Hz, OH), 2.92-2.99 (1H, m, H-3a), 3.60 (1H, dd, J=9.0, 5.8 Hz, H-3), 3.82-3.91 (2H, m, H - 5， H-4), 3.98 (1H, d, J=8.8Hz, H-3), 4.61 (1H, d, J=12.7Hz, CH2Ph) , 4.62-4.70 (1H, m, H-6a), 4.72-4.76 (1/2H, m, H— 6), 4.84 (1H， d, J=12.7 Hz, CH2Ph) , 4.82-4.86 (1/2H, m, H-6), 5.21 (2H, s), 7.23-7.40 (10H, m)；
MS (FAB) m/z: 388(M+H)+.
(17 h) (3 aR, 4R, 5 S, 6 S， 6 aR) — 5—べンジルォキシ一 1一べ ンジルォキシカルボ二ルー 6 _フルオローへキサヒドローシクロペン夕 [c]イソ キサゾ一ルー 4—ィル 2, 3, 6—トリ—〇—ベンジル— 4一〇一 （6—デォキ シー 2, 3, 4—トリー 0_ベンジルー) 8— D—ダルコビラノシル） 一ひ一 D—グ ルコピラノシド
実施例 2 (2 f ) で合成した化合物 （840mg、 0. 969mmo 1 ) を、 メチ レンクロリド（1 OmL)に溶解し、 トリクロロアセトニトリル（4 6 0 L、 4. 6 1 mm o 1 ) 及び 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] - 7—ゥンデセン （2 滴） を加え、 室温で 40分撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1、 1 %トリェチル ァミン、 VZV) を用いて精製し、 イミダート （830mg、 85%) を黄色油状 物として得た。 実施例 17 (17 g) で合成した化合物 （300mg、 ，0. 756 mmo l) をジェチルェ一テル （1 5mL) に溶解し、 イミダート （830mg、 0. 832mmo 1 )を加え、 トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ 1 3 xL、 0. 0756mmo 1) を滴下し、 室温で 45分間攪拌した。 反応液にト リエチルァミン （4滴） を加えた後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルフ ラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：ジェチルェ一テル、 2 ： 1、 VZ V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （86mg、 9%) を淡黄色油状物として得 た。
'H MR (400 MHz, CDC13)： δ 1.20 (3Η, d, J=5.9Hz), 2.87-2.94 (1H， m), 3.10-3.16 (1H， m), 3.19-3.24 (1H, m)， 3.28-3.38 (3H, i), 3.42-3.46 (1H, m)， 3.51 (1H, dd, J=9.8, 3.9 Hz), 3.55-3.59 (1H， m)， 3.74 (1H, dd, J=10.7, 3.9 Hz), 3.79-3.84 (2H, m), 3.84-3.89 (1H, m), 3.94 (1H, d, J=9.8 Hz)， 4.00-4.06 (1H, m), 4.31 (1H, d, 1=12.7 Hz), 4.35 (1H, d， J=7.8 Hz), 4.49 (1H, d, J=12.7 Hz), 4.58-4.88 (13H, m), 5.01 (1H， d, J=10.8 Hz), 5.05 (1H， d, J=3.9 Hz), 5.18-5.26 (2H, m)， 7.15-7.43 (權, m)；
MS (FAB) m/z: 1236 (M+H)+.
(1 7 i ) (1 R, 2 S, 3 S, 4R, 5 R) 一 1—ァミノ一 2—フルォロ一 3— ヒドロキシー 5—ヒドロキシメチルーシクロペン夕一 4ーィル 4—〇一（6—デ ォキシ一 一 D—ダルコピラノシル） 一 α— D—ダルコピラノシド
実施例 1 7 (1 7 h) で合成した化合物 （8 5mg、 6 8. 8 mo l ) をメタノ ール（2 OmL)及び酢酸ェチル（ImL) に溶解し、塩酸 (3 0 xL)及び 2 0 % 水酸化パラジウム一炭素 （8 5mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌し た。セライト濾過した後、 減圧下溶媒を留去し、 イオン交換樹脂（Dowe X 5 OwX 8) カラム （水〜 5 %アンモニア水） で精製した。 さらに、 シリカゲルフラ ッシユカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル：メタノール：水、 1 ： 1 ： 1、 V XV) を用いて精製し、 標記目的化合物 （2 8mg、 8 6 %) を無色アモルファス として得た。
Ή NMR (400 MHz, D20)： δ 1.21 (3Η, d, J=5.9 Hz), 2.23-2.30 (1H, m), 3.04-3.10 (1H， m), 3.18-3.25 (2H, m), 3.28-3.61 (6H， m), 3.64-3.80 (5H, m), 3.86-3.91 (1H, m), 4.11-4.18 (1H, m)， 4.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.41-4.46 (1/2H, m), 4.52-4.57 (1/2H, m), 5.06-5.08 (1H, m)；
13CNM (100 MHz, D20)： 516.9, 44.0, 58.5, 58.7, 60.0, 60.1, 60.6, 61.3， 70.9, 71.3, 71.6, 72.2, 73.6, 75.0, 75.5, 79.1， 79.2, 80.5, 81.9, '97.8, 102.7; MS (FAB) m/z: 474 (M+H) +. <実施例 18>
(2 R, 3 R, 4R) _ 4—ヒドロキシ— 2—ヒドロキシメチルー 3， 4—ジヒド ロー 2 H—ピロ一ルー 3—ィル 4一 0— (6—デォキシ一 《— D—ダルコピラノ シル） — a— D—ダルコピラノシド （例示化合物番号 3-1)
Figure imgf000139_0001
(18 a) 1, 2— 0—ベンジル _ 4—デォキシー 3— O—ホルミル—4—トリフ ルォロアセトアミドー 一 D—ァラビノシド
2— O—ベンジル— 4ーデォキシ— 3— O—ホルミル— 4一トリフルォロアセト アミドー D—ァラビノシド （Ch e m. Ph a rm. Bu i 1., 1 991， 39, 2807-2812) (0. 80 g、 2. 20 mm o l) を、 メチレンクロリド （5 OmL) に溶解し、 ベンジルトリクロロアセトイミデダート （0. 82mL、 4. 4 Ommo 1 ), トリフルォロメ夕ンスルホン酸 （40 L、 0. 22 mm o 1 ) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 0°Cにて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（3 OmL) を加え、 酢酸ェチル （10 OmL) で希釈後、 水 （5 OmL), 飽和食塩 水 （5 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 6 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （0. 73 g、 収率 74%) を 淡黄色アモルファスとして得た。
Ή NMR (CDC13) δ 3.55 (1H, dd, J=12.5， 2.2 Hz), 3.63 (1H, dd， J=10.3， 3.7 Hz), 4.13 (1H, d， J=13.9 Hz), 4.50 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.53 (1H, d, J=12.5 Hz), 4.61 (1H， d, J=11.7 Hz), 4.62 (1H, br, s), 4.75 (1H, d, J=12.5 Hz), 4.90 (1H, d， J=2.9 Hz), 5.44 (1H, dd, J=10.3, 4.4 Hz), 6.69 (1H, d, J=7.33 Hz), 7.13-7.38 (10H, m), 8.00 (1H, s)；
MS (FAB) ni/z: 476 (MINa)+. (1 8 b) 1, 2—ジー O—ベンジル— 4ーデォキシ— 4一トリフルォロアセトァ ミ，ドー α— D—ァラビノシド
実施例 1 8 (1 8 a) で合成した化合物 （0. 7 3 g、 1. 6 lmmo 1 ) をメタ ノール （3 OmL), 水 （5mL) に溶解し、 炭酸水素カリウム （1. 0 0 g、 1 0. Ommo 1 )を加え、室温で 1 5時間攪拌した。酢酸ェチル（ 5 OmL)加え、 有機層を飽和食塩水 (2 OmL) で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル、 6 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （2 0 5 m g、 収率 4 1 %) を無色アモルファスとして得た。
lH NMR (CDC13) δ 2.84 (1H, d, J=2.2Hz), 3.44 (1H, dd, J=9.5, 2.9 Hz), 3.76 (1H, dd, J-12.5, 1.5 Hz), 3.92 (1H, dd, J=12.5, 1.5 Hz), 4.20-4.28 (2H, m), 4.47 (1H, d, J=11.7 Hz), '5.53 (2H, s)， 4.72 (1H, d, J=12.5 Hz), 4.91 (1H, d， J=3.7 Hz), 6.67 (1H, br， d， J=5.86 Hz), 7.12-7.38 (10H, m)；
MS (FAB) m/z: 426(M+H)+, 448 (M+Na)+.
(1 8 c) 1, 2—ジ— O—ベンジルー 4ーデォキシ _4一トリフルォロアセトァ ミドー 3— 0— {2， 3, 6—トリー〇一べンジルー 4一〇一 （2， 3, 4—トリ 一 0—ベンジル— 6—デォキシ _j3—D—ダルコピラノシル）一 α—D—ダルコピ ラノシル} 一ひ一 D—ァラビノシド
実施例 2 (2 f ) で合成した化合物 （0. 7 0 g、 0. 8 1 mm o 1 ) を、 メチ レンクロリド （20mL) に溶解し、 トリクロロアセトニトリル （1. 0 0mL、 1 0. 0 mm o 1 )、 1， 8ージァザビシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセンを 2滴加え、 室温で 3 0分撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲルフラッシ ユカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1、 1 %トリェチルァ ミン、 VZV) を用いて精製し、 無色油状のイミダート （0. 7 5 g、 9 2 %) を 得た。 実施例 1 8 (1 8 b) で合成した化合物 （2 0 5mg、 0. 48 mm o 1 ) 及びイミダート （0. 7 5 g、 0. 74mmo 1 ) をジェチルエーテル（3 OmL) に溶解し、 窒素雰囲気下トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル（8. 7 iiL, 0. 0 74mmo 1 ) を加え室温で 3時間攪拌した。 反応液にトリェチルァ ミン （0. lmL) を加え、 減圧下溶媒を留去したのち酢酸ェチル （3 OmL) で 希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 （20mL)、 飽和食塩水 (2 OmL) にて洗 浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリ 力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：ジェチルエーテル、 3 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （185mg、 31%) とその i3異 性体 （250mg、 41 %) を無色アモルファスとして得た。
'Η NMR (CDC13) δ： 1.17 (3Η, d, J=5.9 Hz), 3.12 (1H, t， J=9.5 Hz), 3.19-3.25 (1H, m), 3.36 (1H, t, J=9.5 Hz), 3.44-3.50 (2H, m), 3.54-3.64 (3H, m), 3.75 (1H, t, J=9.5 Hz), 3.81-3.98 (4H, m), 4.19 (1H, dd, J=8.8, 4.4 Hz), 4.35-4.39 (3H, m), 4.45 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.49-4.54 (3H, m), 4.59-4.61 (2H, m), 4.67-4.80 (6H, m), 4.84 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.90 (1H, d， J=1.0 Hz), 4.94 (1H, d， J=11.7 Hz), 5.02 (1H, d, J=11.0 Hz), 5.18 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.88 (1H, br， d, J=7.3 Hz), 7.10-7.40 (權， m) ;
MS (FAB) m/z: 1296 (M+Na)+.
(18 d) 4—デォキシー 4—トリフルォロアセトアミドー 3—0_{4— O— (6 ーデォキシー /3—D—ダルコピラノシル） _ a— D—ダルコピラノシル }— D—ァ 実施例 18 (18 c) で合成した化合物 （18 Omg、 0. 1 mmo 1 ) をメタ ノール （10mL) に溶解し、 20%水酸化パラジウム一炭素 （120mg) を加 え、 水素雰囲気下 3時間攪拌した。 セライトろ過にて触媒を除いた後、 減圧下溶媒 を留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル：メタノール、 4 ： 1, V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （69mg、 88. 5%) を無色固体として得た。
'H MR (D20) δ： 1.32 (3Η, d， J=5.9 Hz), 3.19 (1H, t, J=9.5 Hz), 3.30-3.34 (2H, m), 3.46 (1H, t, J=9.5 Hz), 3.52 (1H, br, t, J=7.4 HZ), 3.59-3.67 (3H, m) , 3.72-3.88 (3H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 4.19-4.29 (1H, m), 4.48 (1H, d, J=8.0 Hz), 4.58-4.66 (2H, m), 5.24 (1H, br, s)；
MS (FAB) m/z: 576 (M+Na)+. (1 8 e) (2 R, 3 R, 4R) —4ーヒドロキシー 2—ヒドロキシメチル— 3 , 4ージヒドロー 2 H—ピロ一ル— 3—ィル 4—〇—（6—デォキシー a— D—グ ルコピラノシル） 一 α—D—ダルコピラノシド
実施例 18 (18 d)で合成した化合物（47mg、 0. 085mmo 1 ) を水（ 1 OmL) に溶解し、 イオン交換樹脂 Dowe 1 x4 (〇H— ) (3. 0 g) を 加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 イオン交換樹脂を除き減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノー ル：水、 6 : 4 : 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （8. Omg、 収 率 21. 4%) を無色アモルファスとして得た。
¾NMR (D20) δ： 1.32 (3Η, d, J=5.9 Hz)， 3.16-3.21 (1H, m), 3.31-3.33 (1H， m), 3.45-3.52 (2H, m), 3.63-3.69 (2H, m), 3.80-3.96 (5H, m), 4.08 (1H, br, s), 4.25 (1H, d, J=4.9 Hz), 4.49 (1H， d, J=6.8 Hz), 4.94 (1H, d, J=4.9 Hz), 5.17 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.68 (1H, br, s)；
MS (FAB) m/z: 462 (M+Na)+.
<実施例 19 >
(2 R, 3 R, 4R) —4ーヒドロキシ一 2—ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3 ーィル 4一 O— {4-0- (jS—D—グリコピラノシル） 一; 8— D—ダルコピラ ノシル } 一 α— D—ダルコピラノシド （例示化合物番号卜 547)
Figure imgf000142_0001
(19 a) (2 R, 3 R, 4R) 一 4一ベンジルォキシ— N—べンジルォキシカル ポニル— 2一べンジルォキシメチルーピロリジン一 3—ィル 4— O—ァセチル -2, 3， 6—トリー O—べンジルー α— D—ダルコビラノシド
4— Ο—ァセチル— 2, 3, 6—トリ一 0—ベンジルーダルコビラノシド （Ag r i c. B i o l . Ch em, 1 9 8 6, 5 0, 2 2 6 1 - 2 2 7 2) (2. 2 1 g、 4. 49mmo 1 ) を、 メチレンクロリド （45mL) に溶解し、 トリクロロアセ トニトリル（2. 3mL、 2 2. 44mmo 1 )及び 1, 8—ジァザビジクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセン （6 5 L、 0. 44mmo 1 ) を加え、 室温で 1時間 撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル、 2 : 1、 1 %トリェチルァミン、 V/V) を用いて 精製し、 イミダート （2. 0 6 g、 7 2. 0 %) を黄色油状物として得た。 実施例 1 (1 i ) で合成した化合物 （2. 00 g、 4. 47mmo 1 ) をジェチルエーテ ル（1 0 OmL) に溶角率し、イミダート （2. 0 6 g、 3. 2 3mmo 1 ) を加え、 トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル （40 L、 0. 22 mm o 1 ) のジェチルエーテル溶液（2mL) を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液にト リエチルァミン （5 Ο zL) を加え、 減圧下溶媒を留去したのち酢酸ェチル （2 0 mL) で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 （2 OmL), 飽和食塩水 (1 OmL) にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 、 iS混合物を含む残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル、 5 : 1、 V/V) を用いて精製し、 そのうち標記目的化合物ひ体
(1. 9 3 g 46. 6%) を無色油状物として単離した。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.82 (3Η, s), 3.20-5.20 (26H, m), 7.10-7.40 (30H, m) ;
MS (FAB) m/z: 922 (M+H)+.
(1 9 b) (2 R, 3 R, 4R) 一 4一ベンジルォキシー N—ベンジルォキシカル ポニルー 2—べンジルォキシメチルーピ口リジン一 3—ィル 2， 3， 6—トリ— 0—ベンジルー α—D—ダルコビラノシド ' 実施例 1 9 (1 9 a) で合成した化合物 （1. 5 7 g、 1. 7 0mmo l ) をメタ ノール （3 OmL) に溶解し、 炭酸カリウム （2 3 5mg、 1. 7 0mmo l ) を 加え、 室温で 14時間攪拌した。 酢酸ェチル （1 OmL) で希釈し、 飽和炭酸水素 ナトリウム水 （1 OmL)、 飽和食塩水 （1 OmL) にて洗浄した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 3 : 1、 V/V) を用いて精製 し、 標記目的化合物 （1. 4 1 g、 94. 0%) を無色油状物質として得た。 Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 3.40-5.20 (26Η, m), 7.10-7.40 (30H, m)； MS (FAB) m/z: 880 (M†H)+.
(1 9 c) ァリル 2, 3， 6— O—トリーべンゾィルー 4一 O— （2, 3, 4， 6—テトラ一 O—ベンゾィル一 jS— D—ダルコピラノシル）一 D—ダルコビラノシ ド
実施例 2· (2 a) で合成した化合物 （4. 0 g、 1 0. 46 mm o 1 ) を、 ピリジ ン （3 0mL) に溶解し、 氷冷下、 塩化ベンゾィル （1 2. lmL, 1 04. 24 mmo 1 ) を加え、 室温で 1 4時間撹拌した。 反応液を 1 0 %塩酸水溶液（2 0m L) 及びメチルクロリド （2 OmL) に注ぎ、 有機層を 1 0%塩酸水溶液 （2 Om L)、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2 OmL) 及び飽和食塩水 (2 OmL) で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 5 ： 1〜5 ： 2、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （8. 1 0 g、 収率 7 0%) を無色油状 物質として得た。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 3.71-4.27 (6Η, m), 4.44-4.51 (1H， m), 4.58-4.63 (1H, m)， 4.72 (1H, d， J=6.4Hz), 4.93-5.81 (10H， m), 7.17-8.11 (35H, m)； MS (FAB) m/z: 1111 (M+H)+.
(1 9 d) 2, 3, 6—〇—トリ—ベンゾィルー 4— O— (2, 3， 4, 6—テト ラ— O—ベンゾィルー j3— D—ダルコピラノシル） 一D—ダルコピラノシド 実施例 1 9 (1 9 c) で合成した化合物 （8. 1 0 g、 7. 2 9 mmo 1 ) を、 メ タノ一ル （7 5mL) 及びテトラヒドロフラン （1 5mL) に溶解し、 塩化パラジ ゥム（I I) (2 5 8mg、 1. 45mmo l ) を加え、室温で 1 4時間撹拌した。 反応液をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシ ユカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 3 ： 1〜2 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （5. 1 0 g、 収率 6 6 %) を淡黄色固体として 得た。 Ή NMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.96-3.13 (1H, m), 3.79-3.92 (2H, m), 4.05-4.25 (2H, m)， 4.33-4.40 (1H, m), 4.47-4.50 (1H, m)， 4.60-4.63 (1H, m), 4.89-6.15 (7H, m), 7.21-8.01 (35H, m)；
MS (FAB) m/z: 1071 (M+H)+.
(19 e) (2 R, 3 R, 4R) — 4一ベンジルォキシー N—べンジルォキシカル ポニルー 2 _ベンジルォキシメチルーピ口リジン一 3—ィル 2, 3, 6—トリー 0—べンジルー 4— 0— {2, 3, 6 -トリー〇—ベンゾィル一4一〇一 (2, 3， 4, 6—テトラ一〇一ベンゾィル j3_D—ダルコピラノシル） 一 J3— D—ダルコ ビラノシル } 一ひ一 D—ダルコビラノシド '
実施例 19 (19 d) で合成した化合物 （414. 4mg、 0. 39mmo 1 ) を メチレンクロリド （8mL) に溶解し、 トリクロロアセトニトリル （200 L、 1. 99 mm o 1 ) 及び 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] _7—ゥンデセン (6 L, 0. 04mmo 1) を加え、 室温で.1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去 した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル、 2 : 1、 1 %トリエチルァミン、 VZV) を用いて精製し、 イミダート (255. lmg、 53. 8%) を無色アモルファスとして得た。 実施例 19 (19 b) で合 成した化合物（185. 3mg、 0. 2 lmmo 1 ) をジェチルェ一テル（8mL) に溶解し、 イミダート （225. lmg、 0. 2 lmmo 1) を加え、 トリフルォ ロメタンスルホン酸トリメチルシリル （38 L、 0. 21mmo l) のジェチル エーテル溶液（2mL) を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液にトリェチルァ ミン （35 iL) を加え、 減圧下溶媒を留去したのち酢酸ェチル （1 OmL) で希 釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 （10mL)、 飽和食塩水 （10mL) にて洗浄 した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ 力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 4 : 1〜3 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （295. 8mg、 72. 9%) を 無色アモルファスとして単離した。
'Η NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 3.20-5.60 (40Η, m), 7.10-7.40 (65Η, m)；
MS (FAB) m/z: 1932 (M+H)+. (1 9 f ) (2R， 3 R, 4R) 一 4一ベンジルォキシー N—べンジルォキシカル ポニルー 2—ベンジルォキシメチルーピ口リジン— 3—ィル 2， 3， 6—トリ— 0_ベンジルー 4一 O— {4-0- — D—ダルコピラノシル） —3— D—グル 、 コピラノシル } — a— D—ダルコピラノシド
実施例 19 (1 9 e) で合成した化合物 （295. 8mg、 0. 1 5mmo 1 ) を メタノール （6mL) に溶解し、 炭酸カリウム （20mg、 0. 14mmo l) を 加え、 室温で 6時間攪拌した。 酢酸ェチル （1 OmL) で希釈し、 飽和炭酸水素ナ トリウム水 （1 0mL)、 飽和食塩水 (1 OmL) にて洗浄した。 メタノール—塩 酸で中和し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマト グラフィ一 （メチレンクロリド：メタノール、 30 ： 1〜20 ： 1〜10 ： 1、 V /V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （100. 7mg、 55. 8%) を無色固 体として得た。
Ή NMR (400 MHz, CD30D)： δ 3.20-5.60 (幅, m)， 7.10-7.40 (30H, m)； MS (FAB) m/z: 1204 (M+H)+.
(19 g) (2R， 3 R, 4 R) — 4—ヒドロキシ— 2—ヒドロキシメチル一ピロ リジン一 3—ィル 4一〇— {4-0- (i3—D—グリコピラノシル) 一 /3 -D- ダルコピラノシル } 一 α— D—ダルコビラノシド
実施例 1 9 (19、 f ) で合成した化合物 （100. 7mg、 0. 084mmo 1 ) をメタノール （1 OmL) に溶解し、 36%塩酸 （280 L) 及び水酸化パラジ ゥム （10 Omg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌した。 セライト濾過 した後、 18%アンモニア水 （lmL) を加え、 減圧下溶媒を留去し、 イオン交換 樹脂 （Do we X 50wX 8) カラム （水〜 1%アンモニア水） で精製した。 さ らに、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール： 水、 5 ： 2 ： 1〜1 ： 1 ： 1、 VZV) を用いて精製し、 標記目的化合物 （10. Omg、 19. 2%) を無色個体として得た。
'Η匪 R (400 MHz, D20)： δ 3.00-3.95 (25Η, m), 4.38 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.42 (1H, d, J=8.0 Hz), 5.00 (1H, d, J=2.6 Hz)；
MS (FAB) m/z: 620 (M+H)+.■ <実施例 20 >
(2 R, 3R, 4R) _ 4—ヒドロキシ— 2—ヒドロキシメチルーピ口リジン一 3 —ィル 4一 0_ {4-0- ( 3— D—グリコピラノシル） ー/3— D—ダルコピラ ノシル } —ひ—D—ガラクトピラノシド （例示化合物番号卜 547)
Figure imgf000147_0001
(20 a) (2 R, 3 R, 4R) 一 4一ベンジルォキシー N _ベンジルォキシカル ポニル— 2—ベンジルォキシメチル—ピロリジン一 3—ィル 4一 0—ァセチル -2, 3， 6—トリ一 O—ベンジル一a—D—ガラクトピラノシド
4 _〇一ァセチルー 2， 3， 6— 0—トリ一ベンジル一 D—ガラクトピラノシド（B C S J , 1989， 62， 3549— 3566) (1. 60 g、 3. 25 mm o 1 ) を、 メチレンクロリド （3 OmL) に溶解し、 トリクロロアセトニトリル （1. 6 mL、 1 5. 961111110 1) 及び1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥ ンデセン （50 ^L、 0. 33mmo 1 ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下 溶媒を留去した後、 シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (へキサン： 酢酸ェチル、 6 : 1、 1%トリェチルァミン、 VZV) を用いて精製し、 イミダー ト （1. 37 g、 66%) を黄色油状物として得た。 実施例 1 (1 i) で合成した 化合物 （0. 96 g、 2. 0 lmmo 1) をジェチルェ一テル （5 OmL) に溶解 し、 イミダート (1. 37 g、 2. 15mmo 1 ) を加え、 トリフルォロメタンス ルホン酸トリメチルシリル (20 、 0. 1 lmmo 1 ) のジェチルエーテル溶 液 （2mL) を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液にトリェチルァミン （10 L) を加え、 減圧下溶媒を留去したのち酢酸ェチル （2 OmL) で希釈し、 飽和 炭酸水素ナトリウム水 （20mL)、 飽和食塩水 (1 OmL) にて洗浄した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 α、 0混合物を含む残渣 'ユカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 6 ： 1-4 : 1, V/V)を用いて精製し、そのうち標記目的化合物 α体（0. 9 8 g、 5 0%) を無色油状物として単離した。
Ή NMR (400 MHz, CDC13) ： 52.02 (3H, s), 5.15-3.38 (25H, m), 5.61 (1H， m), 7.16-7.35 (30H, m)；
MS (FAB) m/z:922 (M+H)+.
(2 0 b) (2 R, 3 R， 4R) 一 4一ベンジルォキシ— N—ベンジルォキシカル ポニルー 2—ベンジルォキシメチルーピ口リジン一 3—ィル 2, 3, 6—トリー O—べンジルーひ一 D—ガラクトピラノシド
実施例 20 (2 0 a) で合成した化合物 （0. 9 8 g、 1. 06 mm o 1 ) をメタ ノール （2 OmL) に溶解し、 炭酸カリウム （147mg、 1. 0 6mmo 1 ) を 加え、 室温で 1 4時間攪拌した。酢酸ェチル （1 OmL) で希釈し、 飽和炭酸水素 ナトリウム水 （1 0mL)、 飽和食塩水 (1 OmL) にて洗浄した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 4 : 1、 V/V) を用いて精製 し、 標記目的化合物 （7 72. 4mg、 8 3 %) を無色油状物質として得た。 ¾ NMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.70-2.81 (1Η, m), 3.46-5.15 (26H, m) , 7.15-7.37 (30H, m)；
MS (FAB) m/z: 880 (M+H)+.
(2 0 c) (2 R， 3 R, 4 R) - 4—ベンジルォキシー N _ベンジルォキシカル ポニルー 2—ベンジルォキシメチルーピ口リジン— 3—ィル 2， 3， 6—トリー 〇一べンジルー 4— O— { 2， 3, 6—トリー〇一ベンゾィル— 4一〇一（2, 3， 4, 6—テトラ— O—ベンゾィル— 一 D—ダルコピラノシル） 一 j3— D—ダルコ ビラノシル } 一 α— D—ガラク卜ピラノシド
実施例 20 (20 d) で合成した化合物 （5 1 6. 8mg、 0. 48mmo l ) を メチレンクロリド（1 OmL)に溶解し、 トリクロロアセトニトリル（240 L, 2. 391!1]110 1) 及び1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセン (7. 5 L, 0. 0 5mmo 1 ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を 留去した後、 シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル、 4： 1、 1%トリェチルァミン、 VZV) を用いて精製し、 イミダート （3 76. 9mg、 65%) を無色アモルファスとして得た。 実施例 20 (20 b) で 合成した化合物 （270. 0mg、 0. 3 lmmo 1) をジェチルエーテル （15 mL) に溶解し、 イミダート （376. 9mg、 0. 3 lmmo 1) を加え、 トリ フルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル，（56 L、 0. 3 lmmo 1) のジ ェチルエーテル溶液（2mL) を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液にトリェ チルァミン（5 O L) を加え、減圧下溶媒を留去したのち酢酸ェチル（2 OmL) で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 （20mL)、 飽和食塩水 (1 OmL) にて 洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。残渣を シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 4： 1 〜3 ： 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （390. 8mg、 65%) を無色アモルファスとして単離した。
Ή NMR (400 MHz, CDC13) ： 6 3.20-5.70 (40H, m), 7.10-7.40 (65H, m)； MS (FAB) m/z: ： 1932 (M+H)+.
(20 d) (2 R, 3 R, 4R) — 4—ベンジルォキシー N—べンジルォキシカル ポニルー 2—べンジルォキシメチルーピロリジン一 3—ィル 2, 3， 6—トリー O—べンジル _4— O— {4-0- ( )S—D—ダルコピラノシル） 一 ]3— D—グル コピラノシル } 一ひ一： D—ガラクトピラノシド
実施例 20 (20 c) で合成した化合物 （390. 8mg、 0. 2 Ommo 1 ) を メタノール（8mL) に溶解し、 炭酸カリウム （27. 6mg、 0. 2 Ommo 1) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 酢酸ェチル （1 OmL) で希釈し、 飽和炭酸水素 ナトリウム水 （10mL)、 飽和食塩水 (1 OmL) にて洗浄した。 メタノール一 塩酸で中和し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ トグラフィ一 （メチレンクロリド：メタノール、 30 : 1〜20 : 1〜10 : 1、 V/V) を用いて精製し、 標記目的化合物 （146. 5mg、 61%) を無色固体 として得た。
Ή醒 R (400 MHz, CD30D)： δ 1.13 3.20-4.70 (37Η, m),4.97 (1H, d, J=3.6 Hz), 5.07 (2H, s)， 7.23-7.39 (30H, m)；
MS (FAB) m/z: 1226 (M+Na)+.
(2 0 e) (2 R, 3 R, 4R) 一 4—ヒドロキシー 2—ヒドロキシメチルーピ口 リジン一 3—ィル 4—0— {4一〇一 （)3— D—グリコピラノシル） 一 β— D— ダルコピラノシル } — α— D—ガラクトピラノシド
実施例 2 0 (2 0 d) で合成した化合物 （146. 5mg、 0. 1.2mmo l ) を メタノール （1 5mL) に溶解し、 3 6 %塩酸 (42 0 L) 及び水酸化パラジゥ ム （1 5 Omg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌した。 セライト濾過し た後、 1 8 %アンモニア水 （lmL) を加え、 減圧下溶媒を留去し、 イオン交換樹 脂 （Dowe x 5 OwX 8) カラム （水〜 1 %アンモニア水） で精製した。 さら に、 シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール： 水、 5 ： 2 ： 1〜1 ： 1 ： 1、 VZV) を用いて精製し、 標記目的化合物の酢酸塩
(2 3. 6mg、 32%) を無色個体として得た。
¾ NMR (400 MHz, D20)： δ 3.17-3.87 (22Η, m), 4.01 (1H, s)， 4.11 (1H, s), 4.36 (lH,m), 4.38 (1H, d, J=8.0 Hz), 4.56 (1H, d, J=8.0 Hz), 5.04 (1H， s) ; MS (FAB) m/z: 620 ( +H) +.
<試験例 1 >
α-アミラーゼ阻害作用
(1) ヒトひ-アミラーゼ液の調製
ヒト滕臓由来ひ-アミラーゼ（ΗΡΑ) は、 「キヤリブザィム ·ΑΜΥ」 （国際試薬 (株)製） を使用した。 市販の ΗΡΑに精製水を加え、 200IU/1 の濃度に溶解して α-ァミラ一 ゼ液とした。 α -アミラーゼの活性は、 市販ひ -アミラーゼ測定試薬 「ネオ 'ァミラ ーゼテスト第一」 （第一化学薬品 (株)製）を使用して測定した。
(2) 阻害液の調製
各被験化合物を、 それぞれ最終濃度が 0.1〜30 g/ml となるように蒸留水で調製 した。
( 3 ) 阻害液のヒトひ-アミラ一ゼ阻害活性の測定 HPA液 100 β "こ、 蒸留永 3. 78〜3. 9 mし 阻害液 0〜120 1を加え全量が 4 ml になるように調整した。 37°Cで 10分インキュベートした後、 「ネオ'アミラーゼテ スト第一」 （第一化学薬品 (株)製)、 ブル一スターチ 1錠を加えてミキサーで約 10 秒攪拌後、 37°Cで 30分間加温した。 その後、 0. 5N水酸化ナトリウム水溶液 1. 0ml を加えて攪拌を行い、 反応を止め、 遠心分離（1 , 500G、 5分）を行い、 その上清につ いて 620nmにおける吸光度を測定した。 阻害液を加えなかったものを対照とした。 また、 ブランクにはひ-アミラーゼ液の代わりに蒸留水を加えた。 以下の式により 阻害率を算出し、 HPA液の活性を 50%阻害するのに必要な被験化合物の最終濃度 ( g/ml)を IC50値として表 6に示した。
阻害率 （%) =
[1 - { (対照の吸光度）-（ブランクの吸光度） }/{ (阻害剤を添加したときの吸光 度) -（ブランクの吸光度） }] X 100
(表 6 )
Figure imgf000151_0001
表 6より、 本発明の化合物は優れたひ -アミラーゼ阻害作用を有することが分かつ た。 <試験例 2>
食後過血糖抑制作用
(1) 使用動物
市販の正常マウス （ddYマウス、 雄、 使用時 8週齢、 日本 SLC (株)販売）
(2) 実験方法 '結果 '
投与群は、 あらかじめ 20時間絶食させたマウス 5匹に、 被験化合物および市販 のコーンスターチを 0.5%カルポキシメチルセルロースとよく混合し、 懸濁液にし て、 0.3 mg (被験化合物量） II g (コーンスターチ量） /1 kg (体重） となるよう に強制経口投与した。対照群は、 被験化合物を混合しない以外は、 前記と同様にし た。
投与前および投与後 0.5、 1、 2、 3時間に、 マウスの尾静脈より採血して血糖値 を測定し、 血糖上昇の AUC (血糖上昇値の推移の曲線下面積、 mg/dlXhr) より、 抑制率 (%)を下記式より算出した。血糖値は簡易血糖測定器（ダルコローダ一 GXT、 エイアンドティー (株)製造） を用いて測定した。
抑制率 （％) =
[卜 (投与群の IC /対照群の血糖上昇値の AUC)] X100
(表 7)
Figure imgf000152_0001
表 7より、 本発明の化合物は優れた血糖上昇抑制作用を有することが分かった。 従って、 本発明の化合物は食後過血糖治療薬として有用であると考えられる。 <試験例 3>
血糖降下作用
(1) 使用動物
市販の遺伝性肥満糖尿病マウス（C57BL/KSJ- db/dbマウス、雄、使用時 16週齢、 日本クレア (株)販売）
(2) 実験方法 ·結果
糖尿病を発症したマウスを使用し、 被験化合物を 0.005% (w/w) の濃度になるよ うに精製飼料 （炭水化物含量： 65.95%w/w、 オリエンタル酵母工業 (株)製） に混ぜ たものをそれぞれ、 一群 5匹のマウスに 1週間自由摂取させた。対照群は、 被験化 合物を混合しない以外は、 前記と同様にした。
投与開始前および投与開始 1週間後の血糖値を測定した。採血はマウスの尾静脈 より行い、 血糖値は簡易血糖測定器 （ダルコローダ一 GXT、 エイアンドティー (株) 製造） を用いて測定し、 下記式より、 血糖降下率 （％) を算出した。
血糖降下率 （％) = [ 1 -（化合物投与群血糖値 Z対照 血糖値)] X 100
(表 8 )
Figure imgf000153_0001
表 8より、本発明の化合物は優れた血糖降下作用を有することが分かった。従つ て、 本発明の化合物は糖尿病治療薬として有用であると考えられる。
<製剤例 >
( 1 ) カプセル剤
実施例 1の化合物 10 mg
ラクトース 1 10 mg
コーン ·スターチ 58 rag
_ステアリン酸マグネシウム 2 mg
合計 180 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、 60 メッシュの篩 （メッシュの基準 は Tyl er基準による） を通す。得られる粉末 180mgをはかり分け、 ゼラチンカプセ ル (No. 3)に充填し、 カプセル剤を調製する。
( 2 ) 錠剤
実施例 1の化合物 10 rag
ラクトース 85 mg
コーン ·スターチ 34 mg
微結晶セルロース 20 mg
ステアリン酸マグネシウム― 1 mg
合計 150 mg 上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各 1 50mg重量の錠剤に圧縮成型する c 必要ならば、 これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
( 3 ) 顆粒剤
実施例 1の化合物 10 mg
ラクト一ス 839 mg
コ一ン ·スターチ 150 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 1 mg
合計 1000 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、純水で湿らし、バスケット式顆粒化 機で顆粒化し、 乾燥して顆粒剤を得る。
(産業上の利用の可能性）
本発明の化合物である、新規オリゴ糖誘導体及びその薬理上許容される塩並びに その薬理上許容されるエステルは、優れた -アミラ一ゼ阻害作用、血糖低下作用、 脂質低下作用等を有し、 過血糖症、 高血糖症、 耐糖能不全、 糖尿病、 肥満症、 高脂 血症、 脂肪肝、 肝肥大、 糖尿病合併症、 神経障害、 動脈硬化症、 白内障、 糖尿病性 腎症などの治療薬及び Z又は予防薬（好適には過血糖症、糖尿病の治療薬及び Z又 は予防薬である。） として有用である。

Claims

請求の範囲 下記一般式 (I)
Figure imgf000155_0001
[式中、 Aは下記一般式 （Al)、 （A 2) 又は （A3)
Figure imgf000155_0002
を示し、 R1及び R2はそれぞれ同一若しくは異なって、 C 1一 6アルキル基、 ヒドロキシメチル基、 C 1— 6アルコキシメチル基又は C 1— 6ハロアルキ ル基を示し、 R3、 R4、 R5及び R6はそれぞれ同一若しくは異なって、 C 1-6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基、 C 1 _ 6ヒドロキシアルキル基、 C 1— 6ハロアルキル基、 アミノ基（該ァミノ基は C 1一 6アルキル基又は C 1一 6ヒドロキシアルキル基で 1又は 2個置換されていてもよい）、 水酸 基、 水素原子又はハロゲン原子を示し、 R7は C 1一 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基、 C 1一 6ヒドロキシアルキル基、 C 1一 6ハロアルキル基、 水酸基又は水素原子を示し、 nは 1又は 2の整数を示す。] で表わされる化 合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
2. 請求項 1において、 R1及び R2がそれぞれ同一若しくは異なって、 C 1— 3 アルキル基、 ヒドロキシメチル基、 C 1ー3アルコキシメチル基又は C 1一 3ハロアルキル基である化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはエス テル。
3. 請求項 1又は 2において、 R3、 R4、 R5及び R6がそれぞれ同一若しくは 異なって、 C 1—3アルキル基、 C 1— 3ヒドロキシアルキル基、 C 1一 3 ハロアルキル基、 アミノ基 （該ァミノ基は C 1一 6ヒドロキシアルキル基で 1又は 2個置換されていてもよい）、 水酸基、 水素原子又はハロゲン原子で ある化合物、 又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
4. 請求項 1乃至 3において、 R 7が水素原子である化合物又はその薬理上許容 される塩若しくはエステル。
5. 下記一般式 (I a)
Figure imgf000156_0001
[式中、 R1及び R2はそれぞれ同一若しくは異なって、 C 1一 6アルキル基、 ヒドロキシメチル基、 C 1一 6アルコキシメチル基又は C 1—6ハロアルキ ル基を示し、 R7は C 1 _ 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基、 C 1— 6 ヒドロキシアルキル基、 C 1一 6ハロアルキル基、 水酸基又は水素原子を示 し、 R1Qは水素原子、 水酸基、 C 1— 6ヒドロキシアルキル基又は C 1—6 ハロアルキル基を示し、 R 8及び R 9はそれぞれ同一若しくは異なって、水酸 基、 C 1一 6ヒドロキシアルキル基、 水素原子又はハロゲン原子を示し、 n は 1又は 2の整数を示す。] で表わされる化合物又はその薬理上許容される 塩若しくはエステル。
6. 請求項 5において、 R1が C 1 _ 3アルキル基、 ヒドロキシメチル基、 C 1 — 3アルコキシメチル基又は C 1一 3ハロアルキル基である化合物、又はそ の薬理上許容される塩若しくはエステル。
7. 請求項 5又は 6において、 R1がメチル基又はヒドロキシメチル基である化 合物、 又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
8. 請求項 5乃至 7において、 R2がヒドロキシメチル基又は C 1一 3ハロアル キル基である化合物、 又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
9. 請求項 5乃至 8において、 R2がヒドロキシメチル基である化合物又はその 薬理上許容される塩若しくはエステル。
10. 請求項 5乃至 9において、 R7が水素原子である化合物又はその薬理上許 容される塩若しくはエステル。
11. 請求項 5乃至 10において、 R1。が水素原子、 C 1—3ヒドロキシアルキ ル基又は C 1一 3ハロアルキル基である化合物、又はその薬理上許容される 塩若しくはエステル。
12. 請求項 5乃至 1 1において、 R1Gが C 1一 3ヒドロキシアルキル基である 化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
13. 請求項 5乃至 12において、 R8及び R9がそれぞれ同一若しくは異なって、 水酸基又は水素原子である化合物、又はその薬理上許容される塩若しくはェ ステル。
4. 下記一般式 (I b)
Figure imgf000158_0001
[式中、 R1及び R2はそれぞれ同一若しくは異なって、 C 1一 6アルキル基、 ヒドロキシメチル基、 C 1一 6アルコキシメチル基又は C 1一 6ハロアルキ ル基を示し、 R11は水酸基、 C 1—6ヒドロキシアルキル基、 水素原子又は ハロゲン原子を示し、 nは 1又は 2の整数を示す。] で表わされる化合物 又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
1 5. 請求項 14において、 R 11が水酸基である化合物又はその薬理上許容され る塩若しくはエステル。
16. 請求項 14又は 1 5において、 R1が C 1一 3アルキル基、 R2がヒドロキ シメチル基、 nが 1である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエス テル。
17. (2 R, 3 R, 4R) — 4ーヒドロキシー 2—ヒドロキシメチル—ピロリ ジン一 3—ィル 4一〇— (6—デォキシー a— D—ダルコピラノシル) 一 Q!—D—ダルコピラノシド、 （2R, 3 R, 4R) —4—ヒドロキシー 2— ヒドロキシメチル—ピロリジン一 3—ィル 4一 O— (6—デォキシー i3— D—ダルコピラノシル） 一ひ一 D—ダルコピラノシド、 （2R, 3 R, 4R) - 4ーヒドロキシ一 2—ヒドロキシメチル一ピロリジン一 3—ィル 4 - O— i3—D—ダルコピラノシル一 α— D—ダルコピラノシド、 （2 R， 3 R, 4R) — 4ーヒドロキシ一 2—ヒドロキシメチルーピ口リジン— 3—ィル 4-0- (6—フルオロー 6—デォキシー /3— D—ダルコピラノシル） 一 D 一ダルコピラノシド、 （1 R, 2 S, 3 R, 4R, 5 R) — 1一アミノー 2, 3—ジヒドロキシー 5—ヒドロキシメチルーシクロペン夕一4—ィル ' 4—0— （6—デォキシ一《— D—ダルコピラノシル） 一 a— D—ダルコピ ラノシド、 4—ィル .4— Ο— (6—デォキシ— —D—ダルコピラノシル） 一 α— D—ダルコピラノシド、 （2 R, 3 R, 4R) — 4ーヒドロキシー 2 ーヒドロキシメチル—ピロリジン— 3—ィル 4—〇一 （6—メトキシー 6 ーデォキシ— i3—D—ダルコピラノシル) 一 D—ダルコピラノシド、 (2 R, . 3 R, 4R) ー4ーヒドロキシ一 2—ヒドロキシメチルー 3, 4—ジヒドロ . — 2H—ピロ一ルー 3一^ fル 4—〇_ (6—デォキシー α— D—ダルコピ ラノシル） 一 一 D—ダルコピラノシド又はその薬理上許容される塩若しく はエステル。
1 8. 請求項 1乃至 1 7に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはェ ステルを含有する医薬。
9. 請求項 1乃至 1 7に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはェ ステルを含有する、 一アミラーゼ阻害剤。
2 0. 請求項 1乃至 1 7に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはェ ステルを含有する、 血糖低下剤。 2 1. 請求項 1乃至 1 7に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはェ ステルを含有する、 過血糖症、 高血糖症若しくは糖尿病の予防又は治療のた めの医薬組成物。 糖尿病の予防若しくは治療のための医薬を製造するための、 請求項 1乃至 1 7に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用。 請求項 1乃至 1 7に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはェ ステルの薬理的な有効量を温血動物に投与する、糖尿病の予防又は治療方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006011561A1 (ja) * 2004-07-29 2006-02-02 Sankyo Company, Limited 複素環を有するオリゴ糖誘導体
WO2007086446A1 (ja) * 2006-01-27 2007-08-02 Daiichi Sankyo Company, Limited 心不全の予防又は治療のための医薬組成物
US7943584B2 (en) 2004-07-29 2011-05-17 Sankyo Company, Limited Medicinal composition containing diabetes remedy

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0614947D0 (en) * 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000050434A1 (fr) * 1999-02-22 2000-08-31 Kikkoman Corporation Derives de malto-oligosaccharide et leurs utilisations
WO2001094367A1 (fr) * 2000-06-06 2001-12-13 Kikkoman Corporation Derives de malto-oligosaccharide et utilisation correspondante

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0257418B1 (de) * 1986-08-13 1993-05-19 Hoechst Aktiengesellschaft Oxiran-Pseudooligosaccharide, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und pharmazeutische Präparate
US5318986A (en) * 1989-10-19 1994-06-07 Mitsui Norin Co., Ltd. Method of inhibiting the activity of α-amylase
US5783568A (en) * 1994-06-10 1998-07-21 Sugen, Inc. Methods for treating cancer and other cell proliferative diseases
FR2751334B1 (fr) * 1996-07-19 1998-10-16 Sanofi Sa Polysaccharides synthetiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP4643775B2 (ja) * 1999-01-13 2011-03-02 日本食品化工株式会社 香気成分生成阻害剤
WO2000050494A1 (en) 1999-02-23 2000-08-31 Ips Corporation Low voc (volatile organic compounds), dimethyl-2-piperidone solvent-based, pvc and cpvc pipe and component adhesives and primers containing minimal or no tetrahydrofuran

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000050434A1 (fr) * 1999-02-22 2000-08-31 Kikkoman Corporation Derives de malto-oligosaccharide et leurs utilisations
WO2001094367A1 (fr) * 2000-06-06 2001-12-13 Kikkoman Corporation Derives de malto-oligosaccharide et utilisation correspondante

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
UCHIDA R. ET AL: "Synthesis of new N-containing maltooligosaccharides, alpha-amylase inhibitors, and their biological activities", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 47, no. 2, February 1999 (1999-02-01), pages 187 - 193, XP001069069 *
YAMASHITA T. ET AL: "New Polyhydroxylated Pyrrolidine, Piperidine, and Pyrrolizidine Alkaloids from Scilla sibirica", JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS, vol. 65, no. 12, December 2002 (2002-12-01), pages 1875 - 1881, XP002979720 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006011561A1 (ja) * 2004-07-29 2006-02-02 Sankyo Company, Limited 複素環を有するオリゴ糖誘導体
US7943584B2 (en) 2004-07-29 2011-05-17 Sankyo Company, Limited Medicinal composition containing diabetes remedy
WO2007086446A1 (ja) * 2006-01-27 2007-08-02 Daiichi Sankyo Company, Limited 心不全の予防又は治療のための医薬組成物
JPWO2007086446A1 (ja) * 2006-01-27 2009-06-18 第一三共株式会社 心不全の予防又は治療のための医薬組成物

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