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WO2004067495A1 - Composes d'alanine, leur procede de preparation et leur utilisation - Google Patents

Composes d'alanine, leur procede de preparation et leur utilisation Download PDF

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WO2004067495A1
WO2004067495A1 PCT/CN2003/000096 CN0300096W WO2004067495A1 WO 2004067495 A1 WO2004067495 A1 WO 2004067495A1 CN 0300096 W CN0300096 W CN 0300096W WO 2004067495 A1 WO2004067495 A1 WO 2004067495A1
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WO
WIPO (PCT)
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amino
trans
isopropylcyclohexaneformyl
propionic acid
phenyl
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/CN2003/000096
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yushe Yang
Lei Tang
Ruyun Ji
Kaixian Chen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
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Priority to JP2004567216A priority patent/JP2006513250A/ja
Priority to EP03815509A priority patent/EP1591440A4/en
Priority to PCT/CN2003/000096 priority patent/WO2004067495A1/zh
Priority to AU2003303815A priority patent/AU2003303815A1/en
Publication of WO2004067495A1 publication Critical patent/WO2004067495A1/zh
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the invention relates to the fields of medicinal chemistry and endocrine therapy, in particular to the synthesis of alanine compounds and their use in the preparation of anti- ⁇ diabetes drugs. Background of the invention.
  • Type II diabetes is a metabolic disorder. Patients present with elevated blood glucose levels (fasting blood glucose levels greater than 130 mg / dL) and diabetes. Sustained hyperglycemia can lead to many complications, such as retinal, renal, and neurological diseases, especially cardiovascular complications are the leading cause of death and disability in patients with diabetes [Shinkai, H. Exp. Opin. Then Patents. 2000, 10 : 596]. Therefore, controlling the patient's blood glucose level is extremely important to delay or block the occurrence of complications. At present, sulfonylurea drugs and biguanide drugs are mainly used to control patients' blood glucose. Because insulin resistance is the main cause of the development of type II diabetes, insulin sensitizers are an important area of research for anti-type II diabetes drugs.
  • the first thiazolidinedione insulin sensitizer troglitazone was launched in 1997.
  • thiazolidinediones have shown different degrees of liver toxicity after marketing [Henry, RR Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1997, 26, 553], of which troglitazone is more toxic due to liver toxicity And was withdrawn from the market.
  • An object of the present invention is to provide a novel alanine compound having a insulin-sensitizing activity and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing such compounds and salts thereof.
  • Yet another object of the present invention is to provide the use of such compounds and their salts in the preparation of anti-type II diabetes drugs.
  • the present invention provides alanine compounds and salts thereof having the structure of the following formula (I):
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C 6 alkyl group which may be substituted.
  • the present invention also provides two methods for preparing an alanine compound and a salt thereof having the structure of the formula (I).
  • the first preparation method includes the following steps:
  • R 2 is H
  • R 2 is H
  • the second preparation method includes the following steps:
  • R 2 is H
  • the present invention further provides the use of an alanine compound represented by formula (I) and a salt thereof in the preparation of an anti-type 2 diabetes drug.
  • an alanine compound represented by formula (I) and a salt thereof in the preparation of an anti-type 2 diabetes drug.
  • 0 6 alkyl means a saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted straight chain, branched fluorinated hydrocarbon chain containing 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include methyl, ethyl, propyl, and isopropyl Base, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylpropyl, hexyl, isohexyl , 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1 3,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-tri Methylprop
  • fluorenyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl are preferred, and methyl, ethyl, and propyl are more preferred. Methyl and ethyl are the best.
  • Aryl means an aromatic hydrocarbon group, preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, specifically phenyl, tolyl, xylyl, biphenyl, naphthyl, indenyl, anthracenyl, phenanthryl , More preferably phenyl or naphthyl, and most preferably phenyl.
  • Aromatic heterocyclyl means a five- or six-membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, or sulfur atoms, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, Pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, and the like. Of these groups, thienyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl and thiazolyl are preferred, and thienyl, oxazolyl and isoxazolyl are more preferred.
  • Substitutable fluorenyl "substitutable aryl”, and “substitutable aromatic heterocyclic group” respectively indicate that the above-mentioned “alkyl”, “aryl”, and “aromatic heterocyclic group” are optional Ground is selected from the group consisting of atom, alkyl, alkoxy, acyloxy, -OH, -N3 ⁇ 4, N0 2, - HAc group substituents.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, and -amber.
  • Acid addition salts of organic acids such as acids, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, methanesulfonic acid, and ethanesulfonic acid
  • acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid
  • bases such as salts of inorganic bases such as sodium, potassium, calcium, aluminum, ammonium, methylamine, ethylamine, ethanolamine, etc., or with lysine, arginine, ornithine And other basic amino acids.
  • alanine compounds represented by formula (I) and salts thereof according to the present invention are prepared according to the following scheme.
  • Compound A is condensed with L-tyrosine methyl ester or D-tyrosine methyl ester in an inert solvent such as chloroform, dichloromethane, diethyl ether, and tetrahydrofuran at -10-50 ° C for 0.1-72 hours to obtain 2_ [N -(Trans-4-isopropylcyclohexaneformyl) amino] -3- (4-hydroxyphenyl) methyl propionate (compound B).
  • the optimal reaction conditions were 24 hours at room temperature in chloroform.
  • Compound B is subjected to Mitsunobu reaction with the corresponding heterocycloalkyl alcohol or aromatic alcohol, and then hydrolyzed with an inorganic base to obtain compounds 1-8.
  • the solvents used in Mitsunobu reaction are anhydrous tetrahydrofuran, anhydrous ether, chloroform, and dichloromethane. Inert solvent, reaction temperature is 0-100 ° C, reaction time is 0.1-3 days.
  • Suitable inorganic bases for the hydrolysis reaction are sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, etc., and the hydrolysis temperature is -10-100 ° C.
  • the solvent is tetrahydrofuran-methanol composed of mixed solvents in different proportions.
  • Suitable inorganic bases for the hydrolysis reaction are sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, etc., and the hydrolysis temperature is -10-100 ° C.
  • the solvent is tetrahydrofuran-methanol composed of mixed solvents in different proportions. Or other inert solvents such as chloroform, dichloromethane, benzene and suitable alcohols such as ethanol, propanol, isopropanol, etc., are mixed solvents in different proportions.
  • the best hydrolysis conditions are tetrahydrofuran-methanol (3: 1) as the solvent, and hydrolyzed with lithium hydroxide at room temperature for 24 hours.
  • Insulin sensitizers can promote the differentiation of preadipocytes into adipocytes. Using the differentiation of the cells as an indicator, insulin sensitizers can be specifically screened. Reference method [Kletzein BR Mol. Pharm. 1991, 41, 393], using the 3T3-L1 preadipocyte model, and using intracellular triglyceride production as an indicator of cell differentiation, the compound of formula (I) of the present invention Evaluation of insulin sensitizing activity. 3T3-L1 cells were cultured in DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium) containing 10% NBS (new born bovine serum) and passaged every 3 days. The cells were transferred to a 24-well culture plate.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
  • NBS new born bovine serum
  • the positive control group was rosiglitazone, and the solvent control group was culture medium containing 0.1% DMSO.
  • the triglyceride increase was measured for each compound at three different concentrations (0.01, 0.1, ⁇ ⁇ mol / L).
  • Table 2 shows the insulin-sensitizing activity of the alanine compounds of the present invention. As can be seen from Table 2, Compounds 1 and 2 have strong insulin-sensitizing activity.
  • the alanine compounds of the present invention can be used for controlling blood glucose levels and inhibiting the formation of complications in patients with type 2 diabetes.
  • the alanine compounds of the present invention do not have a thiazolidinedione group and have similar insulin sensitizing activity as the thiazolidinedione compounds, so these compounds may become new-type drugs for treating diabetes and its complications.
  • Table 2 3T3-L1 intracellular triglyceride increase percentage drug concentration a (mol / L)
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared into various preparations, which include the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a safe and effective amount range and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • safe, effective amount is meant that the amount of the compound is sufficient to significantly improve the condition without causing serious side effects.
  • the safe and effective amount of the compound is determined according to the specific conditions of the subject, such as age, illness, and course of treatment.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to: one or more compatible solid or liquid fillers or gel substances, which are suitable for human use and must have sufficient purity and low enough toxicity. "Compatibility” herein means that each component in the composition can mutually reconcile with the compound of the present invention and each other without significantly reducing the medicinal effect of the compound.
  • pharmaceutically acceptable carriers are cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethyl cellulose, sodium ethyl cellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, and solid lubricants (such as stearic acid).
  • Magnesium stearate calcium sulfate, vegetable oils (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyols (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifiers (such as Tween®), moisturizers Wetting agents (such as sodium lauryl sulfate), colorants, flavoring agents, stabilizers, antioxidants, preservatives, pyrogen-free water, etc.
  • vegetable oils such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.
  • polyols such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.
  • emulsifiers such as Tween®
  • moisturizers Wetting agents such as sodium lauryl sulfate
  • 0.21 g (0.42 mmol) of the product from the previous step was colorless mucus in 4.8 mL of dichloromethane, 4.8 mL of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Part of the solvent was distilled off under reduced pressure at room temperature, and the residue was adjusted to neutrality with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. It was extracted with 2 ⁇ 10 mL of dichloromethane, combined, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered with suction. The solvent was evaporated from the filtrate, and the residue was refluxed in 2 mL of 2-fluoropyridine for 24 hours.
  • the chloroform layer was washed with 5 mL of water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered with suction. 0.80 g (4.1 mmol) of L-tyrosine methyl ester was added to the filtrate, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • the reaction solution was washed with IN hydrochloric acid, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered with suction.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in methanol and left at -20 ° C to precipitate a white solid.
  • the mother liquor was concentrated and a solid was precipitated. 53g ⁇
  • the title compound was obtained twice as a white solid 0.53g. Yield: 37.8%.

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Description

丙氨酸类化合物、 其制备方法和用途
技术领域 .
本发明涉及药物化学和内分泌治疗学领域，具体涉及丙氨酸类化合物的合成及其在制 备抗 π型糖尿病药物中的用途。 发明背景 .
II型糖尿病是一种代谢紊乱性疾病， 病人主要表现为血糖浓度升高（空腹血糖浓度大 于 130 mg/dL) 及糖尿。 持续的高血糖会导致许多并发症的产生， 如视网膜、 肾脏、 神经 系统病变， 尤其心血管并发症是糖尿病患者致死致残的主要原因 [Shinkai, H. Exp. Opin. Then Patents. 2000, 10:596]。 所以控制病人的血糖水平对于延缓或阻断并发症的产生极为 重要。 目前临床上主要用磺酰脲类促进胰岛素分泌的药物和双胍类药物等控制病人血糖。 由于胰岛素抵抗是 II型糖尿病发病的主要原因， 所以胰岛素增敏剂是抗 II型糖尿病药物 研究的一个重要方向。 1997年上市了第一个噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂曲格列酮， 该药 物及后来上市的同类药物匹格列酮和罗格列酮， 在临床上都能很好地控制病人血糖， 但噻 唑烷二酮类药物在上市后均表现出了不同程度的肝脏毒性 [Henry, R. R. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1997, 26, 553] , 其中曲格列酮因肝毒性较大而被撤出市场。 由于该类化合 物的毒性被怀疑与其结构中的噻唑垸二酮环有关，所以非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂的合 成和开发逐渐成为了抗 Π型糖尿病药物研究的一个主要方向。
以上文献均全文引入本说明书作为参考。
本发明的一个目的是提供具有胰岛素增敏活性的新型丙氨酸类化合物及其药学上可 接受的盐。
本发明的另一个目的是提供该类化合物及其盐的制备方法。
本发明的再一个目的是提供该类化合物及其盐在制备抗 Π型糖尿病药物上的应用。 发明概述
本发明提供具有如下式（ I ) 结构的丙氨酸类化合物及其盐：
Figure imgf000004_0001
( I ) 式 （ I ) 中， 丙氨酸 α位碳原子的构型为 R或 S型；
表示氢原子、 可被取代的 烷棊或可被取代的芳香环基或芳香杂环基， 例如
Figure imgf000004_0002
R 2表示氢原子或可被取代的 C 6烷基。
本发明还提供具有上述式 （ I ) 结构的丙氨酸类化合物及其盐的两种制备方法。 第一种制备方法包括以下步骤：
(1)反式- 4-异丙基环己烷甲酸 N-羟基丁二酰亚胺酯（化合物 A)与 L-酪氨酸甲酯 或 D-酪氨酸甲酯在惰性溶剂中进行缩合反应得到 2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3- (4-羟基苯基） 丙酸甲酯 （化合物 B);
(2)化合物 B与相应的杂环烷基醇或芳香醇进行 Mitsunobu反应，再用无机碱水解得 式 （ I )化合物， 其中 1^为
Figure imgf000004_0003
R2为 H; 或
化合物 B与相应的烷基卤化物在碱性条件下进行醚化反应， 得到式（ I )化合物， 其 中 为
或〇Η3
Figure imgf000004_0004
R2为 H; 或
2 化合物 B水解， 得到式 （ I )化合物， 其中！^、 R 2均为 H原子；
(3 )根据需要， 制备成相应的药学上可接受的盐。
第二种制备方法包括以下步骤：
( 1 )化合物 B与氨基受保护的 2-甲基氨基乙醇缩合后去保护， 再与过量 2-氟吡啶回 流缩合， 然后用碱水解得到式 （ I ) 化合物， 其中 1^为
Figure imgf000005_0001
R 2为 H;
(2)根据需要， 制备成相应的药学上可接受的盐。
本发明进一步提供式 （ I )所示丙氨酸类化合物及其盐在制备抗 II型糖尿病药物上 的应用。 发明详述
除非特别注明， 本文所用的术语具有如下定义-
" 0 6烷基"表示含 1一 6个碳原子的饱和或不饱和、 取代或非取代的直链、 支链 垸烃链， 具体地可列举如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 叔戊基、 1-甲基丁基、 2-甲基丙基、 己基、 异己基、 1-甲基戊基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 2-甲基丁基、 1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 1,3-二甲基丁 基、 2,3-二甲基丁基、 3,3-二甲基丁基、 1-乙基丁基、 2-乙基丁基、 1,1,2-三甲基丙基、 1,2,2- 三甲基丙基、 1-乙基 -1-甲基丙基、 1-乙基 -2-甲基丙基等。 这些基团中， 以甲基、 乙基、 丙 基、异丙基、丁基等碳原子数为 1-4个的垸基为佳， 以甲基、 乙基和丙基为更佳， 以甲基、 乙基为最佳。
"芳基 "表示芳香族烃基， 以 6-14个碳原子的芳基为佳， 具体地为苯基、 甲苯基、 二甲苯基、 联苯基、 萘基、 茚基、 蒽基、 菲基， 更佳的为苯基或萘基， 最佳的为苯基。
"芳香杂环基 "表示含有 1-4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六元 杂芳基， 呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 咪唑基、 噻唑基、 吡唑基、 异噻唑基、 异噁唑基、 吡 啶基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 三唑基、 四唑基等。 这些基团中， 以噻吩基、 呋喃基、 噁唑基、 异噁唑基和噻唑基为佳， 更佳的为噻吩基、 噁唑基和异噁唑基。
"可被取代的垸基"、 "可被取代的芳基"和 "可被取代的芳香杂环基"分别表示上 述 "烷基"、 "芳基"和 "芳香杂环基"可任选地被选自 原子、 烷基、 烷氧基、 酰氧基、 -OH、 -N¾、 N02、 - HAc的基团取代。
"药学上可接受的盐"具体地可列举与盐酸、 氢溴酸、 氢氟酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸 等无机酸的盐， 与甲酸、 乙酸、 丙酸、 草酸、 丙二酸、-琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苦味酸、 甲磺酸、 乙磺酸等有机酸和天冬氨酸、 谷氨酸等酸性 氨基酸的酸加成盐， 或与碱形成的盐， 如钠、 钾、 钙、 铝等无机碱的盐， 铵盐， 甲胺盐， 乙胺盐， 乙醇胺盐等， 或与赖氨酸、 精氨酸、 鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐。
本发明的式（ I )所示丙氨酸类化合物及其盐按如下流程进行制备。
流程 I
Figure imgf000006_0001
乙酯； 或 RX, K2C03， DMF; d. IN氢氧化锂， 四氢呋喃 /甲醇 (3:1)。 流程 I的实施方式列举如下：
1. 反式 -4-异丙基环己烷甲酸 （Shinkai H.J.Med.Chem.1989,32,1436-1441 ) 与 N-羟基 丁二酰亚胺（HOSu)及二环己基碳化二亚胺以（DCC)脱水得到反式 -4-异丙基环己垸甲 酸 N-羟基丁二酰亚胺酯（化合物 A)。 化合物 A与 L-酪氨酸甲酯或 D-酪氨酸甲酯在惰性 溶剂如氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃中，于 -10— 50°C缩合反应 0.1-72小时得到 2_ [N - (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基）氨基] -3- (4-羟基苯基） 丙酸甲酯 （化合物 B)。 最佳 反应条件为在氯仿中于室温下反应 24小时。
化合物 B和相应的杂环烷基醇或芳香醇进行 Mitsunobu反应， 再用无机碱水解得化 合物 1-8。 Mitsunobu反应釆用的溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、氯仿、二氯甲垸等无水 惰性溶剂， 反应温度 0 - 100°C， 反应时间为 0.1— 3天。 水解反应适合的无机碱为氢氧化 钠、 氢氧化锂、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸锂等， 水解温度 -10— 100°C， 溶剂为四 氢呋喃 -甲醇按不同比例组成混合溶剂， 或其他惰性溶剂如氯仿、 二氯甲烷、 苯和适合的 醇如乙醇、 丙醇、 异丙醇等按不同比例组成混合溶剂。 最佳水解条件为以四氢呋喃 -甲醇
(3： 1 ) 为溶剂， 在室温以氢氧化锂水解 24小时。
2. 用相应的垸基卤化物在碱性条件下和化合物 B进行醚化反应， 得到化合物 9-16。 醚化反应合适的无机碱为氢氧化钠、 氢氧化锂、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸锂等， 醚化温度 -10— 180°C， 合适的溶剂为二甲基甲酰胺、 DMSO、 水等， 反应时间为 1一72小 时。 '
3. 由化合物 B直接水解得到化合物 17-18。
4. 根据需要， 制备成相应的药学上可接受的盐。 流程 Π
Figure imgf000007_0001
例示： a. 三苯基膦，偶氮二羧酸二乙酯, 2-(N-苄氧羰基- N-甲氨基)乙醇， 四氢呋喃； b.三氟醋酸, 二氯甲垸； c. 2-氟吡啶， 回流； d. 1Ν氢氧化锂， 四氢呋喃 /甲醇 (3:1)。 流程 Π的实施方式列举如下：
1. 用与流程 I相同的方法制得化合物3。
2. 将化合物 B与叔丁氧羰基（Boc)保护的 2-甲氨基乙醇缩合得（2S) -2- [Ν- (反式 - 4-异丙基环己烷甲酰基）氨基 ]-3_[4- (Ν -甲基 叔丁氧羰基氨基乙氧基）苯基]丙酸甲 酯 （化合物 C)， 縮合反应采用的溶剂为无水四氢呋喃、 无水乙醚、 氯仿、 二氯甲烷等无 水惰性溶剂， 反应温度 0 - 10CTC， 反应时间为 0.1—3天。 化合物 G用三氟醋酸在 -10 - 50 °C下反应 1-72小时脱去保护基得（2S)-2- [N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基）氨基] -3- [4- (N -甲基氨基乙氧基） 苯基]丙酸甲酯 （化合物 D)， 化合物 D再与过量 2-氟吡啶回流缩 合得化合物 19-20的前体酯， 然后用碱水解得化合物 19-20。 水解反应适合的无机碱为氢 氧化钠、 氢氧化锂、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸锂等， 水解温度 -10— 100 °C， 溶剂 为四氢呋喃 -甲醇按不同比例组成混合溶剂， 或其他惰性溶剂如氯仿、 二氯甲烷、 苯和适 合的醇如乙醇、 丙醇、 异丙醇等按不同比例组成混合溶剂。 最佳水解条件为以四氢呋喃- 甲醇 （3 : 1 ) 为溶剂， 在室温以氢氧化锂水解 24小时。
3. 根据需要， 制备成相应的药学上可接受的盐。 本发明的式 （ I ) 所示丙氨酸类化合物中， 具有代表性的化合物如下：
(1) (2S ) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3-[4-[2- ( 5-甲基 -2-苯基 -4- 噁唑） 乙氧]苯基]丙酸；
(2) (2S ) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基）氨基] -3-[4-[2-[N-甲基 -N-(2-苯并噁睡) 氨基]乙氧]苯基]丙酸 （3);
(3) (2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3-[4-[2- ( 5-甲基 -2-苯基 -4-噁 唑） 乙氧]苯基]丙酸（2);
(4) ( 2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3-[4-[2-[N-甲基 -N-(2-苯并噁 唑)氨基]乙氧]苯基]丙酸；
(5) (2S ) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3-[4-[2- ( 1-吲哚） 乙氧]苯基] 丙酸；
(6) (2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3-[4-[2- ( 1-吲哚） 乙氧]苯基] 丙酸；
(7) (2S ) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己垸甲酰基）氨基] -3-[4- (4-三氟甲基苯甲氧）苯 基]丙酸；
(8) (2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己垸甲酰基）氨基] -3-[4- (4-三氟甲基苯甲氧）苯 基]丙酸；
(9) (2S ) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3-[4-苯甲氧基苯基]丙酸；
(10) (2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3-[4-苯甲氧基苯基]丙酸； (11) (2S ) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3- (4-丁氧苯基） 丙酸； (12) (2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3- (4-丁氧苯基） 丙酸；
(13) (2S) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己垸甲酰基） 氨基] -3- (4-乙氧苯基） 丙酸；
(14) (2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己垸甲酰基） 氨基] -3- (4-乙氧苯基） 丙酸；
(15) (2S ) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3- (4-甲氧苯基） 丙酸；
(16) (2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己垸甲酰基） 氨基] -3- (4-乙氧苯基） 丙酸；
(17) (2S)-2-[N- (反式 -4-异丙基环己垸甲酰基） 氨基] -3- (4-羟基苯基） 丙酸；
(18) (2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3- (4-羟基苯基） 丙酸；
(19) (2S ) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3-[4-[2-[N-甲基 -N-(2-吡啶) 氨基]乙氧]苯基]丙酸；
(20) (2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3-[4-[2-[N-甲基 -N-(2-吡啶) 氨基]乙氧]苯基]丙酸；
(21) (2S) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3- (4-羟基苯基） 丙酸甲酯）； 或
(22) (2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3- (4-羟基苯基） 丙酸甲酯）。
以上化合物的结构式见表 1。
表 1
Figure imgf000010_0001
a ： α -位碳原子构型 生物活性测定：
胰岛素增敏剂可促使前脂肪细胞向脂肪细胞分化， 以细胞的分化情况为指标， 可特异 性地筛选出胰岛素增敏剂。 参考文献方法 [Kletzein BR Mol. Pharm. 1991, 41, 393], 用 3T3-L1 前脂肪细胞模型， 以细胞内甘油三脂生成量作为反应细胞分化的指标， 对本发明 的式 （ I )化合物进行胰岛素增敏活性评价。 3T3-L1细胞培养于含 10%NBS (新生牛血清）的 DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium)培养液中，每 3天传代一次。将细胞转移到 24孔培养板中，长满后用 0.5mmol/L IBMX(异丁基甲基黄嘌啉， isobutylmethylxanthine)和 1 μ mol/L DEX(地塞米松， dexamethasone)及 Ι.θ μ πιοΐ/L胰岛素处理 48小时， 同时加入不同剂量的受试药物， 继续 培养至实验结束。 收集细胞， 用比色法测定细胞中的甘油三脂和蛋白质含量， 计算出给药 后细胞内甘油三脂的增加量。
阳性对照组为罗格列酮， 溶剂对照组为含 0.1%DMSO的培养液。 测定各化合物在三 个不同浓度（0.01， 0.1， ΐ μ mol/L)下的甘油三脂的增加量。
本发明的丙氨酸类化合物所具有的胰岛素增敏活性见表 2。 由表 2可知， 化合物 1、 2具有较强的胰岛素增敏活性。本发明的丙氨酸类化合物可用于控制 II型糖尿病病人的血 糖水平及抑制并发症的形成。
本发明的丙氨酸类化合物无噻唑垸二酮基团，而具有和噻唑烷二酮类化合物相似的胰 岛素增敏活性， 所以这些化合物有可能成为新型的治疗糖尿病及其并发症的药物。 表 2 3T3-L1细胞内甘油三脂增加百分比 药物浓度 a ( mol/L)
化合物 0. 01 0. 1 1
1 ?.1 . 1 8 47. Π9
2 10. 73 16. 54 30. 68
3 -0. 37 6. 70 19. 97
4 - 4. 77 5. 05 10. 97
5 -1. 54 - 4. 64 -6. 92
6 ND ND ND
7 11. 75 5. 80 4. 68
8 ND ND ND
9 6. 00 3. 35 -0. 69
10 ND ND ND
1 1 0. 00 0. 36 2. 23
12 ND ND ND
13 1. 89 1. 83 -4. 74
14 ND ND ND
15 -n. 9,1 5. s. n4 0096
1 R ΝΠ ΝΠ ΝΠ
17 0. 22 10. 84 0. 85
18 ND ND ND
19 -1. 46 -2. 24 -1, 62 ^& M 9.7 9.0+9. 35 34. 93+2. 1 4 39. 21 +2. 27
a取三孔细胞的平均值； ¾对照组样本数 n=22; 表中数值为甘油三脂
平均增加量 ±标准偏差； ND表示未测定活性。 本发明的化合物或其药学上可接受的盐可制成各种制剂， 其中包含安全、有效量范围 内的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药学上可以接受的载体。
"安全、 有效量 "指的是： 化合物的量足以明显改善病情， 而不至于产生严重的副作 用。 化合物的安全、 有效量根据治疗对象的年龄、 病情、 疗程等具体情况来确定。
"药学上可以接受的载体"指的是： 一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质， 它们适合于人使用， 而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。 "相容性"在此指的是组合 物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互惨和， 而不明显降低化合物的药效。药 学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物 （如羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素钠、 纤维素乙酸酯等）， 明胶，滑石， 固体润滑剂（如硬脂酸、硬脂酸镁），硫酸钙，植物油（如 豆油、 芝麻油、 花生油、 橄榄油等）， 多元醇（如丙二醇、 甘油、 甘露醇、 山梨醇等）， 乳 化剂 （如吐温 ®)、 润湿剂 （如十二烷基硫酸钠）， 着色剂， 调味剂， 稳定剂， 抗氧化剂， 防腐剂， 无热原水等。 优选实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述， 但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。 所有实施例中， 熔点用 MEL- TEMP熔点仪测定， 温度计未校正； -NMR用 Varian Mercury 400核磁共振仪记录， 化学位移以 δ (ppm)表示； 分离用硅胶未说明的均为 200-300目。 实施例 1 : (2S) -2- LN- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基）氨基] - 3- [4- [2- ( 5-甲基- 2- 苯基- 4-噁唑） 乙氧]苯基]丙酸 （1)
( 1 )缩合： 2- ( 5-甲基- 2-苯基 -4-噁唑） 乙醇 0. 313g (1. 54画 ol)和 (S) - B (2S) - 2- [N- (反式 - 4-异丙基环己烷甲酰基)氨基 ]_3-(4-羟基苯基）丙酸甲酯 0. 535g (1. 54mmol) 在 30mL无水四氢呋喃中， 加入三苯基膦 0. 605g (2. 31mmol)， 于 0°C缓慢滴加偶氮二羧酸 二乙酯 370 μ L (2. 31mmol)。室温搅拌 24小时。减压蒸除溶剂，残留物于乙醚中析出固体， 抽滤得白色固体。 将该固体以甲醇重结晶， 得（2S) -2- [N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰 基）氨基] -3- [4- [2- (5-甲基- 2-苯基- 4-噁唑） 乙氧]苯基]丙酸甲酯 0. 4½， 收率 53. 8%。
(2)水解： 将步骤（ 1 ) 的产物 0. 26g (0. 5mmol)溶解在 lmL四氢呋喃-甲醇 （3: 1 ) 的混合溶剂中， 加入 1N氢氧化锂水溶液 lmL， 室温搅拌 24小时。 加 1N盐酸调 pH 5， 再 加水 5 mL， 搅拌均匀后抽滤。 滤饼以甲醇重结晶得标题化合物 0. 2 g， 收率 77. 2%。 nr. p. 151-153°C (分解）。 [ α ] D 25 81. 1 (c， 0. 545, CHC13)。
1H NMR (DMSO-d6): δ = 0.80(d, J=7.6Hz, 6H,异丙基 -CH3), 0.85-1.0(m, 3H,异丙基 -CH,环己基 -CH2-)， 1.10-1.40(m, 3H，环己基 -CH2-， -CH-), 1.50-1.72(m, 4H,环己基 -C¾-)， 2.00(m, IH,环己基 -CH-), 2.35(s, 3H，噁唑基 -CH3), 2.75(dd, J=14Hz, 9.9Hz, IH, Ph-CH-), 2.90(t, J=6.6Hz, 2H,噁唑基 -C¾-)， 2.96(dd, J=14Hz, 4.7Hz, IH, Ph-CH-), 4.17(t, J=6.6Hz, 2H: -CH20- ), 4.21 (m, 1H， -CHCOO-), 6.81(d, J=8.8Hz, 2H, Ph-H), 7.13(d, J=8.8Hz, 2H, Ph-H), 7.50(m, 3H， Ph-H), 7.92(m, 3H, Ph-H, -NH), 12.6(s, IH, -COOH); 13C NMR (CDC13): δ = 10.0, 19.9, 25.8， 28.8, 29.2， 29.5, 32.6, 36.1, 43.0, 45.9, 53.0, 66.2, 114.3, 126.2, 127.0, 128.0， 128.5, 130.3, 130.4, 132.1， 145.9, 157.8, 160.0, 175.8, 176.3。
元素分析， C31H38N205 (518):
计算值 C， 71.81; H， 7.34; N, 5.41 ;
实测值 C， 71.49; H, 7.24; N, 5.36。
IR (KBr): 3282.3, 2933.2, 1710.6， 1631.5， 1554.4, 1513.9， 1251.6, 684.6 cm"1; EI-MS(m/z): 518(1, M+), 186(100); HRMS: 518.2772 (C31H38N205)。 实施例 2: (2R) - 2- [N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基）氨基] -3- [4-[2- ( 5-甲基- 2- 苯基- 4-噁唑） 乙氧]苯基]丙酸 （2)
以（2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基）氨基] -3- (4-羟基苯基）丙酸甲酯）（（/?) -B)为原料，用与实施例 1相同的制备方法制得标题化合物。 m.p. 151-153 °C (分解）。 [ a ]D 25 -82.5 (c， 0.217， CHC13); 1H NMR与实施例 1标题化合物相同。
元素分析， C31H38N205 (518):
计算值 C, 71.81; H, 7.34; N, 5.41 ;
实测值 C, 71.40; H, 8.16; N, 5.33。
IR( Br): 3282.3, 2933.2, 2854.2, 1712.5， 1633.4, 1554.4, 1513.9, 1249.7,1176.4, 715.5, 686.5 cm" 实施例 3: ( 2S )- 2- [N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基)氨基] -3- [4 - [2- [N-甲基 -N- (2- 苯并噁唑)氨基]乙氧]苯基]丙酸 （3)
化合物 D 0.11g (0.21mmol)于 2ml 四氢呋喃中， 加入三乙胺 240 μ 1 (0.51mmol), 2- 氯苯并噁唑 40mg(0.26mmol)。 室温搅拌 24小时。 减压蒸除四氢呋喃， 残留物与乙酸乙酯 4ml混合， 混悬液再与饱和碳酸氢钠水溶液 4ml搅拌均匀。 静置分取乙酸乙酯层， 无水硫 酸钠干燥。 残留物于石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1的混合溶剂中析出白色固体。 该固体用氢氧 化锂水解得目标物 0.042 g，收率 39.6%。 m.p. 179-180°C (分解）。 [ ]D 25 81.1 (c, 0. 535， CHC13)；
1H MR(DMSO): δ =0.81(ά, J=6.9Hz, 6Η), 0.80-1.0(m, 3H), 1.15-1.40(m, 3H), 1.60(m, 4H), 1.95(m, 1H), 2.78(dd, J=13.5Hz, 7.3Hz, 1H), 2.96(dd, J=13.5Hz, 4.8Hz, 1H), 3.20(s, 3H), 3.82(t, J=5.5Hz, 2H), 4.10(m, 1H), 4.20(t, J=5.5Hz, 2H), 6.78(d, J=8.4Hz, 2H), 6.95(t, J=7.7Hz, 1H), 7.00(d, J=8.4Hz, 2H), 7.10(t, J=7.0Hz, 1H), 7.28(d, J=8.3Hz, 1H), 7.35(d, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=7.3Hz, 1H)。
元素分析， C29¾7N305 (507):
计算值 C, 68.64; H, 7.30; N, 8.28；
实测值 C, 68.45; H, 7.49; N, 8.21。
IR(KBr): 3322.8, 2935.2, 2865.7, 1731.8, 1648.9, 1589.1, 1513.9, 1465.7, 1247.7, 1250.3, 925.7, 740.5 cm"1; EI-MS(m/z): 507(12， M+), 148(100)。 实施例 4: ( 2R)-2- [N_ (反式 _4 -异丙基环己烷甲酰基)氨基] - 3- [4- [2- [N-甲基- N- (2- 苯并噁唑)氨基]乙氧]苯基]丙酸 （4)
以 （R) -B为原料， 用与实施例 3相同的制备方法制得标题化合物。 m.p. 179-180°C。
1H NMR与化合物 3相同。
元素分析， C29H37N305 (507):
计算值 C, 68.64; H, 7.30; N, 8.28；
实测值 C, 68.64; H, 7.22; N, 8.08。
EI-MS(m/z): 507(6, M+), 148(100)。 ει
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960000/C00ZN3/X3d 1018.2, 827.3 cm"1; EI-MS(m/z): 491(3, M+), 159(100)。 实施例 8 : ( 2R) -2- [N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基）氨基] -3- [4- ( 4-三氟甲基苯 甲氧） 苯基]丙酸 （8)
以 （R) - B为原料， 用与实施例 7相同的制备方法制得标题化合物。 m.p. 171-172 °C。
1H NMR 与化合物 7 相同； EI-MS(m/z): 491(10, M+)， 159(100); HRMS: 491.2260 (C27H32F3N04) o 实施例 9: ( 2S ) -2- [N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3- [4-苯甲氧基苯基] 丙酸 （9)
溴苄 0.137ml(1.14mmol)与（2Λ - 2- [N- (反式 -4-异丙基环己垸甲酰基）氨基] -3- ( 4- 羟基苯基） 丙酸甲酯 （化合物 - B) 0.13g(0.38mmol)于 lmL N, Ν'-二甲基甲酰胺中， 加入磨细的碳酸钾 0.16g(1.14mmol)。 70°C搅拌 12小时。 冷至 0°C， 加水 5mL， 乙酸乙酯 2 X 5mL萃取， 合并后水洗， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 残留物于 5mL乙醚中析出 固体。该固体用氢氧化锂水解得目标物 0.10 g，收率 62.5%。 m.p. 140-142°C (分解）。 [ ]D 25 70.9 (c， 0. 83 ， CHC13)。
1H MR(CDC13): 5 =0.81(d, J=6.9Hz, 6H), 1.0(m, 3H), 1.40(m, 3H), 1.70-1.90(m, 4H), 2.05(m, IH), 3.04(dd, J=5.5Hz， 13.9Hz, IH), 3.19(dd, J=5.5Hz, 13.9Hz, IH), 4.81(m, IH), 5.01(s, 2H), 6.12(d, J=7.3Hz, IH), 6.91(d, J=8.4Hz, 2H), 7.08(d, J=8.4Hz, 2H), 7.39(m, 5H)。
元素分析， C26H33N04' l/2¾0 (432):
计算值 C, 72.22; H, 7.87; N, 3.24；
实测值 C， 72.34; H, 7.71; N, 3.47。
IR(KBr): 3328.6, 2929.4, 2852.2, 1731.8, 1648.9, 1529.3, 1513.9, 1452.2, 1243.9, 1178.3, 1027.9, 732.8, 694.3 cm 1; EI-MS(m/z): 423(4, M+), 254(24), 91(100)。 实施例 10: ( 2R) - 2- [N- (反式 -4-异丙基环己垸甲酰基）氨基] -3- [4-苯甲氧基苯基] 丙酸 (10)
以（ ?) -B为原料，用与实施例 9相同的合成方法制得标题化合物。 m.p. 140-142 (分 解）。 1H NMR与化合物 9相同。
元素分析， C26¾3N04，1/2H20 (432): ςι
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960000/C00ZN3/X3d 61^90請 Z OAV 实施例 18: ( 2R) - 2- [N- (反式 -4-异丙基环己垸甲酰基）氨基] -3- (4-羟基苯基）丙 酸 （18)
以 （Λ -Β为原料， 氢氧化锂水解得目标物。 m.p. 156-157°C。 1H MR与 17相同。 元素分析， C19H27N04'2/3H20(345):
计算值 C, 66.09; H, 8.21; N, 4.06；
实测值 C, 65.57; H, 8.71; N, 4.03。
IR(KBr): 3309.3, 2939.0, 2861.9, 1745.3, 1726.0, 1619.9, 1517.7, 1548.6, 1444.4, 1230.4, 825.4, 680.8, 538.1 cm"1; EI-MS(m/z): 333(10, M+), 170(100), 107(54)。 实施例 19 : ( 2S ) -2- [N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3- [4- [2_ [N-甲基
-N- (2-吡啶)氨基]乙氧]苯基]丙酸 （19)
2- (N-叔丁氧羰基-甲氨基） 乙醇 0.19g (l.lmmol)与 （S) -B 0.347g (lmmol)于 15mL 无水四氢呋喃中， 加入三苯基膦 0.38g (1.5mmol), 0Ό缓慢滴加偶氮二羧酸二乙酯 240 μ L(1.5mmol)。 室温搅拌 24小时。 减压蒸除溶剂， 残留物以石油醚： 乙酸乙酯 =2: 1为洗脱 剂， 硅胶 H柱层析分得一无色粘液 0.21g， 收率 41.6%。
上一步产物无色粘液 0.21g (0.42mmol)于 4.8mL二氯甲烷中， 加入三氟醋酸 4.8mL， 室温搅拌 1小时。 室温减压蒸除部分溶剂， 残液用饱和碳酸氢钠水溶液调至中性。二氯甲 烷 2 X 10mL萃取，合并后水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤。滤液蒸除溶剂，残留物于 2mL 2- 氟吡啶中回流 24小时。 减压蒸除多余的 2-氟吡啶， 残留物以少量丙酮溶解后以丙酮： 石 油醚 =1 : 2为洗脱剂， 硅胶 H柱层析分得一白色固体， 0.081g。 用与实施例 1相同的水解 方法得 0.06g标题化合物， 收率 76·8%。 m.p. 158-160°C。 [ a ]D 25 30.0 (c， 0. 26, CHC13)。
1H丽 R (CDC13): δ = 0.80 (d, J=7.6Hz, 6H), 0.80-1.00(m, 3H), 1.13-1.40(m, 3H)， 1.62-1.82(m, 4H), 1.96(m, IH), 3.03(d, J=4.4Hz, 2H), 3.10(s, 3H), 3.88(t, J=6.5Hz), 3.98(t, JM6.6HZ), 4.62(m, IH), 5.40(s, IH), 6.21(d, J=6.9Hz， 1H)， 6.55(m, IH), 6.75(d, J=8.5Hz, 2H), 6.98(d, J=8.5Hz, 2H), 7.48(m, IH), 8.03(m, 1H)。
元素分析， C27¾7N3CV1/2H20(476):
计算值 C, 68.07; H， 7.98; N, 8.82；
实测值 C, 67.86; H, 7.75; N, 8.79。
IR (KBr): 3299.7, 2931.3, 1720.2, 1637.3, 1608.4, 1511.9, 1425.2, 1247.7, 1213, 1000.9, 763.7 cm-1; EI-MS(m/z): 467(2, M+), 121(98), 135(100)。 实施例 20: (2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3- [4- [2- [N-甲基 (2-吡啶)氨基]乙氧]苯基]丙酸 （20)
以 （ ?) -B为原料， 用与实施例 19相同的合成方法制得标题化合物。 m.p. 154-155°C。
[ a ]D 25 -30.5 (c， 0. 19 ， CHC13)； 1H NMR与化合物 19相同； IR (KBr): 3315.1, 2921.7, 2854.2, 1594.9, 1502.3, 1421.3, 1247.7, 765.6 cm"1 实施例 21 : (2S) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基）氨基] -3- (4-轻基苯基）丙 酸甲酯 ( ( 5) - B)
反式- 4-异丙基环己烷甲酸 0.7g (4.1mmol)及 HOSu 0.53g (4.6mmol)于 14mL氯仿中， 分次加入 DCC 0.95g (4.6mmol)。 加毕室温搅拌 3小时。 滤除产生的固体。 滤液中加入冰 醋酸 0.4mL， 室温搅拌。 2小时后反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液 lOmL, 搅匀， 分去 水相。 氯仿层以 5mL水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 抽滤。 向滤液中加入 L-酪 氨酸甲酯 0.80g (4.1mmol), 室温搅拌 24小时。 反应液用 IN盐酸洗， 水洗， 无水硫酸镁 干燥， 抽滤。 减压蒸除溶剂， 残留物用甲醇溶解， -20°C放置， 析出白色固体。 母液浓缩 再析出固体。 两次共得白色固体标题化合物 0. 53g。 收率 37.8%。
1H NMR (CDC13): δ =0.82(d, J=6.9Hz, 6H), 0.89-1.12(m, 3H), 1.30-1.43(m, 3H)， 1.70-1.90(m, 4H), 2.05(m, 1H), 2.96(dd, J=6.5Hz, 14.2Hz, 1H), 3.09(dd, J=5.5Hz, 14.7Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 4.85(m, 1H), 6.00(d, J=8.1Hz, 1H), 6.70(d, J=8.4Hz, 2H), 6.90(d, J=8.2Hz, 2H)。 实施例 22: (2R) -2-[N- (反式 _4-异丙基环己烷甲酰基）氨基 ]-3_ (4-轻基苯基）丙 酸甲酯 （（ ?) -B)
以 D-酪氨酸甲酯为原料， 操作同上， 得到 （ ?) -B。

Claims

权 利 要 求
1. 具有如下式 （ I ) 结构的丙氨酸类化合物或其盐:
Figure imgf000022_0001
式 （ I ) 中， 丙氨酸 α位碳原子的构型为 R或 S型；
表示氢原子、 可被取代的 —垸基或选自如下基团的芳香环基或芳香杂环基 :
Figure imgf000022_0002
R 2表示氢原子或可被取代的 C 6烷基。
2. 如权利要求 1所述的丙氨酸类化合物或其盐， 选自：
(1) (2S) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] _3-[4-[2- (5-甲基 -2-苯基 -4-噁 唑） 乙氧]苯基]丙酸；
(2) (2S) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基）氨基] -3-[4-[2-[N-甲基 -N-(2-苯并噁唑) 氨基]乙氧]苯基]丙酸；
(3) (2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己垸甲酰基） 氨基] _3-[4-[2- (5-甲基 -2-苯基 -4-噁 唑） 乙氧]苯基]丙酸；
(4) (2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3-[4-[2-[N-甲基 -N-(2-苯并噁 唑)氨基]乙氧]苯基]丙酸；
(5) (2S) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3-[4-[2- ( 1-吲哚） 乙氧]苯基] 丙酸；
(6) (2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己垸甲酰基） 氨基] -3-[4-[2- ( 1-吲哚） 乙氧]苯基] 丙酸；
(7) (2S) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己垸甲酰基） 氨基] -3-[4- (4-三氟甲基苯甲氧） 苯 基]丙酸；
(8) (2 ) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基）氨基] -3-[4- (4-三氟甲基苯甲氧）苯 基]丙酸；
(9) (2S) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己垸甲酰基） 氨基] -3-[4-苯甲氧基苯基]丙酸；
(10) (2 ) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3-[4-苯甲氧基苯基]丙酸；
(11) (2S) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3- (4-丁氧苯基） 丙酸；
(12) (2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3- (4-丁氧苯基） 丙酸；
(13) (2S) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3- (4-乙氧苯基） 丙酸；
(14) (2 ) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3- (4-乙氧苯基） 丙酸；
(15) (2S) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己垸甲酰基） 氨基] -3- (4-甲氧苯基） 丙酸；
(16) (2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3- (4-乙氧苯基） 丙酸；
(17) (2S)-2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3- (4-羟基苯基） 丙酸；
(18) (2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3- (4-羟基苯基） 丙酸；
(19) (2S) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基 氨基] -3-[4-[2-[N-甲基 -N-(2-吡啶) 氨基]乙氧]苯基]丙酸；
(20) (2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3-[4-[2-[N-甲基 -N-(2-吡啶) 氨基]乙氧]苯基]丙酸；
(21) (2S) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3- (4-羟基苯基） 丙酸甲酯）； 或
(22) (2R) -2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3- (4-羟基苯基） 丙酸甲酯）。 3. 权利要求 1所述丙氨酸类化合物或其盐的制备方法， 其特征在于包括如下步骤：
( 1 )反式- 4-异丙基环己垸甲酸 N-羟基丁二酰亚胺酯与 L -酪氨酸甲酯或 D -酪氣酸甲 酯在惰性溶剂中进行缩合反应得到 2-[N- (反式 -4-异丙基环己烷甲酰基） 氨基] -3- (4 - 羟基苯基） 丙酸甲酯；
(2) 2- [N- (反式 -4-异丙基环己垸甲酰基） 氨基] -3- (4-羟基苯基） 丙酸甲酯与相 应的杂环烷基醇或芳香醇进行 Mitsunobu反应， 再用无机碱水解得式 （ I ) 化合物， 其中
Figure imgf000023_0001
R 2为 H; 或
2-[N- (反式 -4-异丙基环己垸甲酰基）氨基] -3- (4-羟基苯基） 丙酸甲酯与相应的垸 基卤化物在碱性条件下进行醚化反应， 得到式 （ I ) 化合物， 其中 1^为
Figure imgf000024_0001
R 2为 H; 或
2- [N- (反式- 4-异丙基环己垸甲酰基）氨基] -3- (4 -羟基苯基）丙酸甲酯水解， 得到 式 （ I )化合物， 其中 R 2均为 H原子；
(3 )根据需要， 制备成相应的药学上可接受的盐。
4. 如权利要求 3所述的制备方法， 其中所述惰性溶剂选自氯仿、 二氯甲烷、 乙醚、 四氢呋喃。
5. 如权利要求 3所述的制备方法， 其中所述水解反应采用的无机碱选自氢氧化钠、 氢氧化锂、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾和碳酸锂； 采用的溶剂选自四氢呋喃 -甲醇混合溶 剂， 或混合醇溶剂， 或氯仿、 二氯甲垸或苯。
6. 如权利要求 3所述的制备方法， 其中所述醚化反应合适的无机碱选自氢氧化钠、 氢氧化锂、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾和碳酸锂； 醚化温度 -10— 180Ό ; 合适的溶剂选自 二甲基甲酰胺、 DMSO和水； 反应时间为 1一 72小时。
7. 权利要求 1所述丙氨酸类化合物或其盐的制备方法， 其特征在于包括如下步骤- ( 1 ) 2-[N- (反式 -4-异丙基环己垸甲酰基） 氨基] -3- (4 -羟基苯基） 丙酸甲酯与氨 基受保护的 2-甲基氨基乙醇缩合后去保护，再与过量 2-氟吡啶回流缩合，然后用碱水解得 到式（ I )化合物， 其中 1^为
Figure imgf000024_0002
R 2为 H;
(2)根据需要， 制备成相应的药学上可接受的盐。
8. 如权利要求 7所述的制备方法， 其中所述水解反应釆用的无机碱选自氢氧化钠、 氢氧化锂、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾和碳酸锂； 采用的溶剂选自四氢呋喃 -甲醇混合溶 剂， 或混合醇溶剂， 或氯仿、 二氯甲烷或苯。
9. 式 （ I ) 所示丙氨酸类化合物或其盐在制备抗 Π型糖尿病药物上的应用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005116018A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd TYROSINE DERIVATIVES SUBSTITUTED BYALKANOYLAS hPPARα & hPPARϜ ANGONISTS
WO2005115998A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd TYROSINE DERIVATIVES SUBSTITUTED BY ALKANOYLAS hPPARα & hPPARϜ ANGONISTS

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150045435A1 (en) * 2013-08-06 2015-02-12 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating diabetes
JP7622338B2 (ja) * 2019-04-11 2025-01-28 インケ、ソシエダ、アノニマ ２－（３，５－ジクロロフェニル）－６－ベンズオキサゾールカルボン酸１－デオキシ－１－メチルアミノ－ｄ－グルシトールの製造方法
CN110015978B (zh) * 2019-04-29 2021-03-19 康化（上海）新药研发有限公司 O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1265674A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 能抑制由vla－4介导的白细胞粘连的4－氨基苯基丙氨酸化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6354321A (ja) * 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc 血糖降下剤
EP1243577A4 (en) * 1999-12-28 2005-06-08 Ajinomoto Kk NEW PHENYLALANINE DERIVATIVES

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1265674A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 能抑制由vla－4介导的白细胞粘连的4－氨基苯基丙氨酸化合物

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2005116018A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd TYROSINE DERIVATIVES SUBSTITUTED BYALKANOYLAS hPPARα & hPPARϜ ANGONISTS
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