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WO2004056813A1 - ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

ベンゾジアゼピン誘導体 Download PDF

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Publication number
WO2004056813A1
WO2004056813A1 PCT/JP2003/016403 JP0316403W WO2004056813A1 WO 2004056813 A1 WO2004056813 A1 WO 2004056813A1 JP 0316403 W JP0316403 W JP 0316403W WO 2004056813 A1 WO2004056813 A1 WO 2004056813A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
ring
substituent
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2003/016403
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masaru Takayanagi
Kuniya Sakurai
Shunji Takehana
Kazumi Tashiro
Hiroshi Yamamoto
Masayuki Sugiki
Hidehiro Ichinose
Kayo Ootani
Haruko Hirashima
Yuki Saitou
Junko Matsushita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Priority to AU2003292595A priority Critical patent/AU2003292595A1/en
Publication of WO2004056813A1 publication Critical patent/WO2004056813A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzodiazepine derivative which is useful as a medicament, particularly an activated blood coagulation factor X inhibitor, and which can be orally administered.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing the benzodiazepine derivative as an active ingredient, which is a therapeutic agent for a disease caused by blood coagulation, thrombus, or embolus.
  • thromboembolic diseases such as myocardial infarction, cerebral thrombosis, and peripheral arterial thrombosis tend to increase year by year.
  • Anticoagulant therapy together with fibrinolytic therapy and antiplatelet therapy, plays a part in medical treatment in the treatment and prevention of thrombosis.
  • antithrombin drugs have been developed as thrombus formation inhibitors.Thrombin not only controls the activation of fibrinogen to fipurin, which is the final stage of the coagulation reaction, but also the activation of platelets and It was also known that inhibition was at risk of causing a bleeding tendency because it was also deeply involved in aggregation. In addition, its oral bioavailability is low, and no thrombin inhibitor that can be administered orally has been reported at present.
  • activated blood coagulation factor X is located at the confluence of the extrinsic and intrinsic coagulation cascade reactions and upstream of thrombin, so inhibition of this factor is more efficient than thrombin Pfl harm. And may have the potential to specifically inhibit the coagulation system [Tidwell et al., "THROMBOSIS RESEARC H", (USA), 1998, Vol. 19 , P. 3 9—3 4 9; “Progress in Medicine” by Hashid a Mitsuru
  • activated blood coagulation factor X is considered to be useful as a therapeutic agent for diseases caused by blood coagulation, thrombus, and embolism with a low risk of bleeding.
  • a number of activated blood coagulation factor X inhibitors have been studied so far, but at present no orally available inhibitors have been reported.
  • Benzodiazepine derivatives exhibiting activated blood coagulation factor X inhibitory activity include compounds represented by the following formula (X) in W002 / 26732.
  • R1 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, and the like,
  • the substituent may be a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, a biperidyloxy group, an alkylpiberidyloxy group having 6 to 10 carbon atoms, or a 7 to 10 carbon atoms.
  • R4 and R5 are a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms And an alkoxyalkyl group having 1 to 1 carbon atoms, a methylenedioxy group and the like.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound which can be orally administered and inhibits activated blood coagulation factor X in a favorable and selective manner and which has a low bleeding risk and is useful for the treatment of diseases caused by blood coagulation, thrombus and emboli. And to provide a medicament containing them.
  • the present inventors have conducted various studies on the substituents of these benzodiazepine derivatives.As a result, by introducing a specific substituent, particularly a highly hydrophilic substituent into ring A or ring C, particularly excellent activation was achieved. A compound having a blood coagulation factor X inhibitory activity and having an excellent anticoagulant effect was found.
  • the present invention provides a benzodiazepine derivative having a characteristic of R 1 and / or R 3 in the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Further, the present invention provides a benzodiazepine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof characterized by ring C in the following general formula (2) and substituents R 3 and R 5 thereof. Certain novel benzodiazepine derivatives having a hydroxyl group at the ring or an alkyl group substituted with a hydroxyl group at the ring have particularly excellent activity in inhibiting the activity of blood coagulation factor X and oral absorption.
  • the first embodiment of the present invention relates to a benzodiazene represented by the general formula (1).
  • a pin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof (
  • Ring A represents any of an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, a heteroaryl group having 3 to 10 carbon atoms, and a cyclic alkyl group having 4 to 10 carbon atoms,
  • R 1 represents —R 7 —R 8, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms having a substituent, or an acylamino group having 1 to 6 carbon atoms having a substituent.
  • R 7 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 8 represents an acylamino group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent
  • 2 carbon atoms which may have a substituent
  • Diacylamino group of up to 10 (two acyl groups may be bonded to each other to form a ring), alkylpiperazinyl group of 5 to 10 carbon atoms, sulfonic acid group, hydrazine carbonyl group, carbon number of A mono-, di- or trialkylhydrazine carboxy group of 2 to 10, an alkylsulfonylamino group of 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, a carbon atom of 1 to 1 which may have a substituent 0 represents any of the acyloxy groups,
  • R 1 or R 8 has a substituent
  • substituents include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogeno group, a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, and trifluryl.
  • iminoalkylpyrrolidyloxy group methylenedioxy group, cyano group, iminoalkyl group having 2 to 7 carbon atoms, acyl group having 1 to 8 carbon atoms, phosphono group, dialkoxyphosphoryl group having 2 to 9 carbon atoms
  • Ring B and ring C may be the same or different, and each has 6 to 10 carbon atoms.
  • R 2 represents any one of a hydrogen atom, a halogeno group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a cyano group, and a nitro group.
  • R 3 is an alkoxy group having 1 to 11 carbon atoms, a hydroxyiminoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyloxy alkyl group having 2 to 15 carbon atoms, and a diacyl group having 3 to 11 carbon atoms.
  • An aminoalkyl group two acyl groups may be bonded to each other to form a ring
  • R 3 when R 3 has a substituent, the substituent includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogeno group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and a carbon atom having 1 carbon atom.
  • an alkylpiperazinyl group having 5 to 10 carbon atoms an alkyl homopiperazinyl group having 6 to 11 carbon atoms, a tetrahydroviranyl group, a tetrahydrothioviranyl group, a C1 to C6 Imidazolinyl group which may be substituted with an alkyl group, tetrahydropyrimidyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, thiazole group having a dihydric opening, dihydrooxazolyl group, 2-oxopyrrolidinyl group , Represents any of the isotizazolidinyl groups which may be oxidized,
  • R 4, R 5, and R 6 may be the same or different from each other, and include a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogeno group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and a carbon number.
  • a second aspect of the present invention is a compound represented by the following general formula (1):
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogeno group, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a nitro group, a formyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a carbamoyl group, a thiocarbamoyl group, C2 to C7 mono- or dialkyl rubamoyl group, methylenedioxy group, cyano group, C2 to C7 iminoalkyl group, C1 to C8 acyl group, piperidyloxy group, C6 to C10 Minoalkylpiperidyloxy group, alkylpiperidyloxy group having 5 to 10 carbon atoms, alkoxycarbonylbiperidyloxy group having 8 to 14 carbon atoms, pyrrolidyloxy group, iminoalkylpyrroli group having 5 to 9 carbon atoms Ziloxy group, alkylpyrrolidyloxy group
  • Alkyl group amidino group which may have a substituent, guanidino group which may have a substituent, piperidylalkyl group having 6 to 9 carbon atoms, iminoaluminylbiperidylalkyl group having 8 to 12 carbon atoms
  • the substituent is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogeno group, a hydroxyl group, a carbon atom having 1 to 10 carbon atoms.
  • Hydroxyalkyl group alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, alkoxyalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, nitro group, formyl group, trifluoromethoxy group, trifluoromethyl group, carbamoyl group, thiolmoyl group Carbamoyl group, mono- or dialkyl carbamoyl group having 2 to 7 carbon atoms, amino group, mono- or dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, aminoamino group having 1 to 9 carbon atoms, mono- or mono-alkyl having 2 to 9 carbon atoms Is a dialkylaminoalkyl group, an amidino group, a mono- or dialkylamidino group having 2 to 7 carbon atoms, a trialkylamidino group having 4 to 7 carbon atoms, a tetraalkylamidino group having 5 to 8 carbon atoms, a guanidino group, or a carbon atom having 3
  • dialkylguanidino groups 4 to 9 carbon atoms trialkylguanidino group, methylenedioxy group, cyano group, 2 to 7 carbon atoms iminoalkyl group, 1 to 8 carbon atoms, acyl group, piperidyloxy group, carbon atoms 6 to 10 alkylpiperidyloxy groups, 6 to 10 carbon atoms of iminoalkylbiperi Ziloxy group, alkoxycarbylbiperidyloxy group having 8 to 14 carbon atoms, lipidyloxy group, alkylpyrrolidyloxy group having 5 to 9 carbon atoms, iminoalkylpyrrolidyloxy group having 5 to 9 carbon atoms Group, alkoxycarbonyl having 7 to 13 carbon atoms, lipidyloxy group, lysine group, alkylpyrrolidine group having 5 to 9 carbon atoms, iminoalkylpyrrolidine group having 5 to 9 carbon atoms, piperidine group, carbon
  • a benzodiazepine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • a third aspect of the present invention is a compound represented by the following general formula (1):
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogeno group, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a nitro group, a formyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a trifluoromethyl sulfonyloxy group, Methylenedioxy group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono- or di-alkyl carbamoyl group having 2 to 7 carbon atoms, cyano group, mono- or dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, carboxy group, 2 to 7 carbon atoms
  • C1 -C6 alkyl substituted with a mono group
  • R 1 has a substituent
  • the substituent is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogeno group, a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group.
  • C1 to C6 mono- or dialkyl C1 to C6 mono- or dialkylamino group amidino group, C2 to C2 mono- or dialkylamino group
  • a benzodiazepine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • a fourth aspect of the present invention provides a benzodiazepine derivative represented by the general formula (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring A represents an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, a heteroaryl group having 3 to 10 carbon atoms, or a cyclic alkyl group having 4 to 10 carbon atoms,
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogeno group, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a nitro group, a formyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a trifluoromethyl sulfonyloxy group, Methylenedioxy group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono- or dialkyl carbamoyl group having 2 to 7 carbon atoms, cyano group, mono- or dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, carboxy group, 2 to 7 carbon atoms An alkoxycarbonyl group having 3 to 7 carbon atoms, a hydroxycarbonyl alkenyl group having 3 to 7 carbon atoms, an alkoxycarbonylalkenyl group having 4 to 8 carbon atoms, a phosphono group, a dialkoxyphosphoryl group having 2 to 9 carbon atoms, and a
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which may be substituted, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which may be substituted and having 5 to 10 carbon atoms, May be an aryl group having 6 to 10 carbon atoms substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a carbon number substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • R 1 has a substituent
  • the substituent is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogeno group, a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a trifluoromethyl group, Rubamoyl group, C2 to C7 mono- or dialkyl group Lubamoyl group, amino group, C1 to C7 aminoamino group, C1 to C6 mono or dialkylamino group, amidino group, C2 to C7 Mono- or dialkylamidino group, trialkylamidino group having 4 to 7 carbon atoms, tetraalkylamidino group having 5 to 8 carbon atoms, guanidino group, dialkylguanidino group having 3 to 8 carbon atoms, and trialkylamidino group having 4 to 9 carbon atoms
  • iminoalkylpyrrolidyloxy group methylenedioxy group, cyano group, iminoalkyl group having 2 to 7 carbon atoms, acyl group having 1 to 8 carbon atoms, phosphono group, dialkoxyphosphoryl group having 2 to 9 carbon atoms
  • Ring B represents an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, a heteroaryl group having 3 to 10 carbon atoms,
  • R 2 represents any one of a hydrogen atom, a halogeno group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a cyano group, and a nitro group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogeno group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms,
  • Ring C is a pyrrolidine, piberidine, homopiberidine, Radinium ring or homopiperazine
  • R 3 and R 5 may be the same or different, and may have a substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms Group, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent, a heteroaryl group having 1 to 4 heteroatoms which may have a substituent, A non-aromatic heterocyclic group having 1 to 2 heteroatoms.
  • 13 and 115 may be bonded to each other to form a ring, wherein the ring may contain an unsaturated hydrogen bond, and the —CH 2 — group in the ring One may be replaced by 0, NH, or S,
  • R 3 or R 5 has a substituent
  • the substituent is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl ring group having 3 to 10 carbon atoms, halogeno Group, oxo group, carbon number :!
  • R 4 and R 6 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogeno group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and a carbon atom having 1 to 1 carbon atoms.
  • a fifth aspect of the present invention provides a novel benzodiazepine derivative represented by the following general formula (3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring A represents any of a benzene ring, a pyridine ring and a thiophene ring,
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogeno group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, Good C2-C7 alkoxycarbonyl group, C3-C8 alkoxycarbonylalkyl group, C1-C6 alkylthio group, C1-C6 alkylsulfonyl A mono- or di-alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms substituted by an amino group which may have a substituent;
  • R 1 has a substituent
  • the substituent is an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, a mono- or di-alkyl rubamoyl group having 2 to 7 carbon atoms, a mono- or dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, A non-aromatic hetero group having 1-2 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1-6 carbon atoms, and a hetero atom which may be substituted with an alkyl group having 1-6 carbon atoms.
  • Ring B represents any one of a benzene ring, a thiophene ring, a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, and a biridazine ring;
  • R 2 represents a halogeno group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a cyano group, or a nitro group,
  • R 4 represents any one of a hydrogen atom, a halogeno group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms;
  • Ring C represents any one of a benzene ring, a pyridine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a homopiberidine ring, a piperazine ring, a homopiperazine, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, and a cycloheptane ring;
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, a halogeno group, a cycloalkyl ring group having 3 to 10 carbon atoms which may have a substituent, 2 to 7 carbon atoms Mono or dialkylcarnomoyl group, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent, a heteroaryl group having 1 to 4 hetero atoms which may have a substituent, A hydroxyl group having a substituent, an amino group which may have a substituent, a non-aromatic heterocyclic group having 1 to 2 carbon atoms which may have a substituent, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms Substituted with a non-aromatic heterocyclic group having 1 to 2 heteroatoms which may be substituted Represents any of the carbonyl groups,
  • R 3 has a substituent
  • the substituent may be an alkyl group having 16 carbon atoms, a cycloalkyl ring group having 3 to 10 carbon atoms, a halogeno group, an oxo group, or an alkoxy group having 1 to 0 carbon atoms.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogeno group, an alkyl group having 16 carbon atoms, an alkoxy group having 110 carbon atoms, a cyano group, or a nitro group,
  • n an integer from 0 to 2
  • P represents a hydroxyl group that has been prodrugged.
  • a sixth aspect of the present invention provides a novel benzodiazepine derivative represented by the following general formula (5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n an integer of 0 to 2
  • R 4 represents either a chloro group or a promo group
  • R 10 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl ring group having 3 to 6 carbon atoms, or a pyridyl group,
  • Y represents either a carbon atom or a nitrogen atom.
  • the present invention also relates to an activated blood coagulation factor X inhibitor and a pharmaceutical composition containing the above-mentioned benzodiazepine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and particularly to the treatment of diseases caused by blood coagulation, thrombus or embolus. And a pharmaceutical composition for use.
  • FIG. 1 shows the time course of drug concentration in plasma after oral administration of rats with respect to the compounds of Examples 1, 2 and Reference Example 1.
  • the “aryl group” is preferably a mono- to di-aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms. More preferably, it is a phenyl or naphthyl group.
  • the phenyl group may be condensed with a 5- to 8-membered cycloalkyl ring to form, for example, an indanyl or tetrahydronaphthyl group.
  • Heteroaryl group refers to a 5- to 8-membered monocyclic to heterocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen as ring atoms. Is shown. Note that the sulfur atom or the nitrogen atom may be oxidized to form an oxide.
  • 5-membered ring group "furyl, phenyl, pyrrolyl, isoxazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl",-
  • a 5- to 6-membered monocyclic to bicyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 2 heteroatoms is more preferred, and a pyridyl and phenyl group are particularly preferred.
  • cycloalkyl (ring) group is preferably a monocyclic to bicyclic non-aromatic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms. More preferably, it is a cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group.
  • Non-aromatic heterocyclic group means a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom as a ring atom:! And represents a 4- to 8-membered monocyclic to tricyclic non-aromatic heterocyclic group containing up to 2 members.
  • any carbon atom which is a ring atom may be substituted with an oxo group. Further, it may be condensed with a benzene ring.
  • non-aromatic hetero group in the present specification also includes a structure represented by the following formula (6).
  • bonding position to another group is not particularly limited.
  • non-aromatic heterocyclic group described in this specification
  • the “non-aromatic heterocyclic group” in the “substituted carbonyl group” and the like have the same meaning as the above “non-aromatic heterocyclic group”.
  • Non-containing non-aromatic heterocyclic group refers to a 4- to 8-membered mono- to bicyclic ring having at least one nitrogen atom as a ring atom and optionally having one oxygen atom or sulfur atom. And a non-aromatic heterocyclic group represented by the formula: In addition, any carbon atom which is a ring atom may be substituted with an oxo group.
  • 6-membered group “piperidinyl, biperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl” 6- to 5-membered ring group: “indolinyl, isoindolinyl”
  • examples of the “nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group” in the present specification also include a structure represented by the following formula (8).
  • the bonding position to another group is not particularly limited.
  • Heteroatom means nitrogen, sulfur, oxygen
  • halogeno group include a fluoro group, a chloro group, a promo group, and a halide group. Of these, a fluoro group, a chloro group and a bromo group are preferred. Fluoro and black groups are particularly preferred.
  • halogeno in “halogenoalkyl group”, “halogenoalkoxy group” and the like described in the present specification has the same meaning as the above-mentioned halogeno.
  • Alkyl group refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which may be linear or branched. Of these, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferred. Specifically, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, 360- and 7-ert monobutyl group, n-pentyl group, i-pentyl group, tert-pentyl Group, neopentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, n-hexyl group and 2-hexyl group. Of these, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an i-propyl group are preferred.
  • alkylsulfonyl group “alkylthio group”, and “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms described in the present specification which may be substituted with 1 to 6 carbon atoms”
  • a non-aromatic heterocyclic group having 2 carbon atoms and a carbonyl group substituted with a non-aromatic heterocyclic group having 1 to 2 heteroatoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms ⁇ , ⁇ Alkylpiperazinyl group '', ⁇ alkylsulfonylamino group '', ⁇ mono-, di- or trialkylhydrazinecarbonyl group '', ⁇ hydroxyiminoalkyl group '', ⁇ acyloxyalkyl group '', ⁇ di.a ' “Alkyl” in “siloxyalkyl group” and the like is also the same as the above-mentioned alkyl.
  • Alkenyl group refers to an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and having a straight or branched chain. Specific examples include a vinyl group, a propenyl group, and a 2-methyl-1-propenyl group.
  • alkoxycarbonyl described in this specification “Alkenyl” in “alkenyl group”, “mono- or di-alkyl rubamoylalkenyl group” and the like is also the same as the above-mentioned alkenyl.
  • alkylene group refers to an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methylene group, an ethylene group, a propylene group, and a butylene group. Among them, a methylene group, an ethylene group and a propylene group are preferred, and a methylene group and an ethylene group are particularly preferred.
  • Alkoxy group refers to an alkoxyl group having 1 to 0 carbon atoms and having a linear or branched chain, an alkoxyl group having 4 to 5 carbon atoms and a cycloalkyl group, or may be condensed It shows an alkoxyl group having a cyclic carbon chain.
  • examples include a 3-phenylpropyloxy group, a 4-phenylbutoxy group, a cyclopropyloxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group.
  • a methoxy group, an ethoxy group and a cyclohexyloxy group are preferred.
  • alkoxy in “alkoxyalkyl group”, “alkoxyalkoxy group” and the like described in the present specification has the same meaning as the above-mentioned alkoxy.
  • alkoxycarbonyl group examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, an i-butoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and the like. . Of these, a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group are preferred.
  • alkoxycarbonyl alkyl group “alkoxycarbonylalkenyl group” and the like “alkoxy” “Carbonyl” has the same meaning as the above-mentioned alkoxycarbonyl.
  • acyl group examples include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a benzoyl group and a bivaloyl group.
  • acyloxyalkyl group “acylamino group”, “dicylamino group”, “acyloxy group”, “factory siloxyalkyl group”, “ “Acil” in “diasiloxyalkyl group” and the like are also the same as defined above.
  • the “mono- or di-alkyl rubamoyl group” includes a methylcarbamoyl group
  • Monoalkyl rubamoyl groups such as ethylcarbamoyl group, n-propyl rubamoyl group and i-propyl rubamoyl group, and dialkyl groups such as dimethylcarbamoyl group, acetyl carbamoyl group and di (n-propyl) rubamoyl group. And a carbamoyl group.
  • the chain length of the two alkyl groups of the dialkyl rubamoyl group may be the same or different.
  • the two alkyl groups of the dialkyl rubamoyl group may combine to form a ring, or may form a ring including an unsaturated hydrocarbon group.
  • one of the —CH 2 — groups may be substituted with 0, NH or S.
  • a 1-pyrrolidinecarbonyl group a 2,5-dihydro-11H-pyrroyl-1-ylcarbonyl group, a 1-piperidinecarbonyl group, a 1-piperazinecarbonyl group, a (morpholine-4-yl) carbonyl group And (thiomorpholine-4-yl) carbonyl group.
  • dimethylcarbamoyl group, 1-pyrrolidinecarbonyl group, (morpholin-1-yl) carbonyl group, 2,5-dihydro-1H-pyrroyl-1-ylcarbonyl group and (thiomorpholine-4-yl) A carbonyl group is preferred.
  • the “mono- or dialkylamino group” includes a monoalkylamino group such as a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group and an i-propylamino group, and a dimethylamino group, a getylamino group and a di (n-propyl) amino group. And the like.
  • the chain lengths of the two alkyl groups of the dialkylamino group may be the same or different.
  • two alkyl groups of the dialkylamino group may be bonded to each other to form a ring, or may include an unsaturated hydrocarbon group to form a ring.
  • one of the —CH 2 — groups may be substituted with ⁇ , NH or S.
  • Specific examples include a pyrrolidinyl group, a pyrrolyl group, a pyridinyl group, a morpholinyl group and a thiomorpholinyl group. Of these, a pyrrolidinyl group and a morpholinyl group are preferred.
  • “Mono- or dialkylaminoalkyl” includes methylaminomethyl, methylaminoethyl, methylaminopropyl, ethylamino, n-propylaminomethyl and i-propylaminomethyl.
  • dialkylaminoalkyl groups such as aminomethyl group.
  • the chain lengths of the three alkyl groups of the dialkylaminoalkyl group may be the same or different.
  • two alkyl groups of a dialkylaminoalkyl group may be bonded to form a ring.
  • one of the —CH 2 — groups may be substituted with 0, NH or S.
  • a (pyrrolidine-11-yl) methyl group a (pyrrolidine-11-yl) ethyl group, a (pyrrolidine-11-yl) propyl group, a (piperidine-11-inole group) methyl group, a (morpholine- 4-yl) methyl group and (thiomorpholine-11-yl) methyl group.
  • the “prodruged hydroxyl group” is a group that forms a reversible prodrug derivative that is reconstituted at an appropriate site in a living body into a parent compound (original hydroxy compound).
  • Hashida Mitsuru Hashida Mitsuru
  • Nakao Hideo Nakao Hideo
  • Development of Pharmaceuticals Hirokawa Shoten
  • the “prodrugized hydroxyl group” is preferably a group represented by the general formula (4).
  • T represents a single bond, — ⁇ 112-0_ or (112-19) —, where R9 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyalkyl having 2 to 10 carbon atoms.
  • R9 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyalkyl having 2 to 10 carbon atoms.
  • Group, C1-C6 halogenoalkyl group, C2-C9 mono- or dialkylaminoalkyl group, Cyano group, Forminole group, C2-C7 alkoxyl group L-Polyl group, C3-C3 9 alkoxycarbonylalkyl groups, 4 to 8 carbon atoms Represents an alkoxycarbonylalkenyl group, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms or a heteroaryl group having 1 to 4 hetero atoms,
  • U is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and an alkoxyalkyl having 2 to 10 carbon atoms.
  • the substituent may be an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a norlogeno group, an oxo group, or a carbon number:! Alkoxy group having 10 to 10 carbon atoms, alkoxyalkyl group having 2 to 10 carbon atoms, nitro group, trifluoromethyl group, trifluoromethyl group, mono- or dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, methylenedioxy group, cyano group, carbon 1 to 8 carbon atoms, 6 to 10 carbon atoms, 1 to 4 heteroaryl groups, 1 to 8 carbon atoms, alkylsulfonyl group, 2 to 8 carbon atoms, mono- or dialkylaminosulfonyl Represents any of the groups.
  • Ring A is preferably a benzene ring, a pyridine ring, or a thiophene ring. Inside Also, a benzene ring is preferable.
  • R 7 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 8 represents an acylamino group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent
  • 2 carbon atoms which may have a substituent
  • a diacylamino group of up to 10 two acyl groups may be bonded to each other to form a ring
  • an alkylsulfonylamino group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent and a substituent. It is preferable to represent any of the alkoxy groups having 1 to 10 carbon atoms which may be possessed.
  • R 1 has a hydrogen atom, a halogeno group, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, and a substituent.
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be used is preferable.
  • R 1 has a substituent
  • substituents include a hydroxyl group, a mono- or di-alkyl rubamoyl group having 2 to 7 carbon atoms, an amino group, a mono- or di-alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, and a carboxyl group.
  • Preferred are an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, an acyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a diacylamino group having 2 to 10 carbon atoms.
  • the diacylamino groups are bonded to each other to form a ring.
  • R 1 is a hydrogen atom, a fluoro group, a chloro group, a bromo group, a hydroxy group, a hydroxymethyl group, a methoxy group, a methylsulfonylalkyl group, a methylsulfonylmethyl group, a succinimidylalkyl group, a succinimidylmethyl And the ethoxycarbonylamino group is preferred.
  • Ring B is preferably a benzene ring, a thiophene ring, a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, or a pyridazine. Among them, benzene ring and thiophene ring are more preferable. New
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a halogeno group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cyano group, or a nitro group.
  • a chloro group, a bromo group, a methyl group and a methoxy group are preferred.
  • Ring C is preferably a benzene ring, a pyridine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a homopyridine ring, a piperazine ring, a homopirazine ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, or a cycloheptane ring.
  • benzene and peridine are preferred.
  • R 3 includes a halogeno group, a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, a mono- or di-alkyl rubamoyl group having 2 to 7 carbon atoms, a mono- or dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, and a substituent.
  • a heteroaryl group having 1 to 10 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 11 carbon atoms which may be possessed are preferable.
  • R 3 has a substituent
  • substituents include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogeno group, a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, a trifluoromethoxy group, and a trifluoromethyl group.
  • Methyl group, mono- or dialkyl alkyl group having 2 to 7 carbon atoms, mono- or dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, aryl group having 1 to 10 carbon atoms, 1 to 10 carbon atoms Preference is given to a teraryl group, an alkoxy group having 1 to 11 carbon atoms, and a diacylamino group having 2 to 10 carbon atoms.
  • a fluoro group, a cyclo group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent, an alkoxyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent, and 1 to 1 carbon atoms A 1-oxyl group and a di-amino group having 2 to 10 carbon atoms are preferred. At this time, it is more preferable that the diamino groups are bonded to each other to form a ring.
  • Ring D as R 3 may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Preferred are an imidazolinyl ring, a tetrahydropyrimidinyl ring optionally substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a dihydrothiazolyl ring, a dihydrooxazolyl ring, and a 2-oxopyrrolidinyl ring.
  • an imidazolinyl ring optionally substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a tetrahydropyrimidinyl ring optionally substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms are preferable.
  • An imidoylalkyl group, a succinimidoylmethyl group, an acetoxyl group, and an acetoxylmethyl group are preferred.
  • ⁇ D represents an imidazolidinyl group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a tetrahydropyrimidinyl group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or dihydrothiazol.
  • Groups, dihydrooxazolyl groups and 2-oxopyrrolidinyl groups are preferred.
  • R 4, R 5 R 6 include a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogeno group, a hydroxyl group, and a carbon number; Preferred are an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, a methylenedioxy group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, and a heteroaryl group having 1 to 0 carbon atoms.
  • X is preferably an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms. Among them, a methylene group and an ethylene group are preferred.
  • Ring A is preferably a benzene ring, a pyridine ring or a thiophene ring. Among them, a benzene ring is preferable.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogeno group, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, an alcohol having 2 to 7 carbon atoms.
  • a xycarbonyl group and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent are preferable.
  • R 1 has a substituent
  • substituents include a hydroxyl group, a carbamoyl group, a mono- or di-alkyl group having 2 to 7 carbon atoms, an amino group, an amino group having 1 to 7 carbon atoms, and a carbon atom.
  • An aminosulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a diacylamino group having 2 to 10 carbon atoms are preferred. At this time, it is more preferable that the diacylamino groups are bonded to each other to form ⁇ .
  • R 1 is a hydrogen atom, a fluoro group, a chloro group, a bromo group, a hydroxy group, a hydroxymethyl group, a methoxy group, a methylsulfonylalkyl group, a methylsulfonylmethyl group, a succinimidylalkyl group, a succinimidylmethyl And ethoxycarbonylamino groups are preferred.
  • Ring B is preferably a benzene ring, a thiophene ring, a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, or a pyridazine ring. Of these, benzene and thiophene rings are more preferred.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a halogeno group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cyano group, or a nitro group.
  • a chloro group, a bromo group, a methyl group and a methoxy group are preferred.
  • a pyrrolidinium ring, a piberidinium ring, a homopiberidinium ring, a piperazinium ring, and a homopiperazinium ring are all preferable.
  • a piperidinium ring is more preferred.
  • R 3 and R 5 an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent and a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms which may have a substituent are preferable. In this case, it is more preferable that R 3 and R 5 are bonded to each other to form a ring.
  • R 3 or R 5 has a substituent
  • the substituent is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 4 and R 6 a hydrogen atom, a halogeno group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, a methylenedioxy group, and a heteroaryl group having 1 to 10 carbon atoms are preferable.
  • X is preferably an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms. Among them, a methylene group and an ethylene group are preferred.
  • Ring A is preferably a benzene ring, a pyridine ring or a thiophene ring. Among them, a benzene ring is more preferable.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogeno group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, This may be an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, a mono or dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms substituted by an amino group which may have a substituent. Good.
  • R 1 has a substituent
  • substituents include an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, a mono- or di-alkyl rubamoyl group having 2 to 7 carbon atoms, and a mono- or di-alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. May be substituted with an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and may be substituted with a non-aromatic heterocyclic group having 1 to 2 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a carbonyl group substituted with a non-aromatic heterocyclic group having 1 to 2 heteroatoms, an acyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms are preferred.
  • an ethoxycarbonyl group, a dimethylamino group, a 1-pyrrolidylcarbonyl group, a 1-morpholinecarbonyl group, an acetyl group, and a methanesulfonyl group are more preferred.
  • Ring B is preferably a benzene ring, a thiophene ring, a pyridine group, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, or a pyridazine ring. Among them, a benzene ring and a thiophene ring are more preferable.
  • a halogeno group an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a C 1 to 1 carbon atom; an alkoxy group having L 0, a cyano group, and a nitro group are preferable.
  • a chloro group, a bromo group, a methyl group and a methoxy group are more preferred.
  • Ring C is preferably a benzene ring, a pyridine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a homopiperidine ring, a piperazine ring, a homopiperazine ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, or a cycloheptane ring.
  • a piperidine ring, a homopiridin ring, a piperazine, and a homopirazine ring are more preferable.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, a halogeno group, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms which may have a substituent, 2 to 7 carbon atoms A mono- or di-alkyl rubamoyl group, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent, a heteroaryl having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent Group, hydroxyl group having a substituent, amino group which may have a substituent, non-aromatic heterocyclic group having 1 to 2 heteroatoms which may have a substituent, 1 to 6 carbon atoms
  • Number of heteroatoms optionally substituted with an alkyl group of: Preferred are carbonyl groups substituted with 2 to 2 non-aromatic heterocyclic groups. Among them, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a cyclo
  • R 3 when R 3 has a substituent, the substituent includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 3 carbon atoms, a halogeno group, an oxo group, and a carbon number; Alkoxy group, trifluoromethoxy group, trifluoromethyl group, mono- or dialkyl group having 2 to 7 carbon atoms, rubamoyl group having 1 to 6 carbon atoms, mono- or dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms
  • Preferred is a heteroaryl group having 1 to 4 heteroatoms.
  • R 4; R 5 include a hydrogen atom, a halogeno group, and the number of carbon atoms; Preferred are alkyl groups having 6 to 6, and alkoxy groups having 1 to 10 carbon atoms. Among them, a hydrogen atom is more preferable.
  • X is preferably an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms. Among them, an ethylene group is more preferred.
  • n is preferably an integer of 0 or 1.
  • P is preferably a group represented by the general formula (4).
  • T is preferably a single bond or one CH 2-0 —.
  • U is methyl, ethyl, ⁇ -propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, i-pentyl, tert-pentyl Group, neopentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, n-hexyl group, 2-hexyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, methoxy group, ethoxy group, isopropyloxy group, t-butyloxy group , Cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, 1-propenyl group, 2-methyl-11-propenyl group, methoxymethyl group, 2-methoxy-2-propyl group, methylamino group, dibutylamino group, pyrrolidyl group, morpholyl Group, thiomorpholyl group, dimethylamin
  • i-propyl, tert-butyl, neopentyl, 3-pentyl, ethoxy, t-butyloxy, 2-methyl-1-propenyl, phenyl and pyridyl are more preferred.
  • Ring A represents any of a benzene ring, a pyridine ring and a thiophene ring,
  • Diacylamino group (two may be bonded to each other to form a ring), an optionally substituted alkylsulfonylamino group having 1 to 6 carbon atoms, substituent Represents any one of an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms which may have
  • R 1 or R 8 has a substituent
  • the substituent includes a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, a carbamoyl group, a mono- or mono-alkyl group having 2 to 7 carbon atoms.
  • Dialkyl rubamoyl group amino group, aminoalkyl group having 1 to 7 carbon atoms, mono- or dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, arylsulfonyl group having 6 to 10 carbon atoms, 4 to 10 carbon atoms Heteroarylsulfonyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, acyl group having 1 to 8 carbon atoms, phosphono group, aminosulfonyl group, dialkylaminosulfonyl group having 2 to 8 carbon atoms, carbon An alkylaminosulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acylamino group having 1 to 6 carbon atoms, a diacylamino group having 2 to 10 carbon atoms (the two Ring B represents any may form a ring) represents a benzene ring, Chiofen
  • Ring C represents any one of a benzene ring, a pyridine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a homopiperidine ring, a piperazine ring, a homobiradizine, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, and a cycloheptane ring,
  • R3 is an alkoxy group having 1 to 11 carbon atoms, an acyloxyalkyl group having 2 to 15 carbon atoms, a diacylaminoalkyl group having 3 to 11 carbon atoms (the two acyl groups are bonded to each other) May form a ring), represents any of ring D,
  • ring D is an imidazolinyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a tetrahydropyrimidinyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Ring A represents any of a benzene ring, a pyridine ring and a thiophene ring,
  • R1 represents _R7-R8, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms having a substituent, or an acylamino group having 1 to 6 carbon atoms having a substituent, wherein R 7 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; R 8 represents an acylamino group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent; and 2 to 8 carbon atoms which may have a substituent.
  • a diacylamino group of 10 (two aryl groups may be bonded to each other to form a ring), an alkylsulfonylamino group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, and a substituent Represents any one of an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms,
  • R 1 or R 8 has a substituent
  • substituents include a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, a carbamoyl group, a mono- or mono-alkyl group having 2 to 7 carbon atoms.
  • Dialkyl rubamoyl group amino group, aminoalkyl group having 1 to 7 carbon atoms, mono- or dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, arylsulfonyl group having 6 to 10 carbon atoms, 4 to 10 carbon atoms Heteroarylsulfonyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, acyl group having 1 to 8 carbon atoms, phosphono group, aminosulfonyl group, dialkylaminosulfonyl group having 2 to 8 carbon atoms, carbon An alkylaminosulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acylamino group having 1 to 6 carbon atoms, a diacylamino group having 2 to 10 carbon atoms (the two acyl groups are bonded to each other)
  • Ring B represents any may form a ring)
  • R 2 represents any one of a hydrogen atom, a halogeno group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a cyano group, and a nitro group; Derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof are preferred.
  • Ring A represents any of a benzene ring, a pyridine ring and a thiophene ring,
  • R 1 represents one of R 7 —R 8, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms having a substituent, and an acylamino group having 1 to 6 carbon atoms having a substituent.
  • R 7 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 8 represents an acylamino group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent
  • 2 carbon atoms which may have a substituent a substituent.
  • a diacylamino group of 1 to 10 (two acyl groups may be bonded to each other to form a ring); an alkylsulfonylamino group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent; Represents any one of an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms,
  • R 1 or R 8 has a substituent
  • substituents include a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, a carbamoyl group, a mono- or dialkyl carbamoyl group having 2 to 7 carbon atoms.
  • Ring C represents any one of a benzene ring, a pyridine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a homopiperidine ring, a piperazine ring, a homopiperazine ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, and a cycloheptane ring;
  • R 2 represents any of a chloro group, a bromo group, a methyl group, and a methoxy group
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which may have a substituent, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, which may have a substituent, or a substituent. Represents any of heteroaryl groups having 1 to 10 carbon atoms,
  • R 3 has a substituent
  • substituents include a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, an acyl group having 1 to 8 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R4, R5, R6 are a hydrogen atom, a halogeno group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, a carboxyl group, an alkoxy having 2 to 7 carbon atoms
  • the benzodiazepine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above [3], which represents any of carbonyl groups, is preferable.
  • Ring A represents any one of a benzene ring, a pyridine ring, and a thiophene ring
  • Ring B represents any one of a benzene ring, a thiophene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring, and a pyridazine ring;
  • Ring C is benzene, pyridine, pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, piperazine, homopiperazine, cyclopentane, cyclohexane ⁇ ⁇ ⁇ or cycloheptan ⁇ ,
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogeno group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a carbon atom having 1 to 1 carbon atoms; an alkoxy group having L 0, a cyano group, or a nitro group;
  • R 3 is an alkoxy group having 1 to 11 carbon atoms, an acyloxy group having 2 to 15 carbon atoms, a diacylaminoalkyl group having 3 to 11 carbon atoms (the two acyl groups are bonded to each other) May form a ring), represents any of ring D,
  • ⁇ D represents an imidazolinyl group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a tetrahydropyrimidinyl group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • ⁇ A represents any of benzene, pyridine ring, and thiophene
  • R 1 represents any one of a hydrogen atom, a halogeno group, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • substituents include a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, a carbamoyl group, a mono- or dialkyl rubamoyl group having 2 to 7 carbon atoms, and an amino group.
  • Ring B represents a benzene ring, a thiophene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring, or a pyridazine ring;
  • ⁇ C represents any one of a benzene ring, a pyridine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a homopiperidine ring, a piperazine ring, a homopiperazine ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane, and a cycloheptane ring;
  • R 2 represents any one of a hydrogen atom, a halogeno group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a cyano group, and a nitro group
  • R3 is an alkoxy group having 1 to 11 carbon atoms, an acyloxyalkyl group having 2 to 15 carbon atoms, a diacylaminoalkyl group having 3 to 11 carbon atoms (the two acyl groups are bonded to each other) May form ⁇ ), represents one of the rings D,
  • ring D is an imidazolinyl group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a tetrahydropyrimidinyl group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • A represents any one of a benzene ring, a pyridine ring, and a thiophene ring
  • ring B represents any one of a benzene ring, a thiophene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring, and a pyridazine ring;
  • R 3 and R 5 may be the same or different, and may have a substituent.
  • R 3 and R 5 may combine with each other to form a ring, wherein the ring may contain an unsaturated hydrocarbon bond
  • examples of the substituent include an alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms.
  • the benzodiazepine derivative according to the above [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • Ring A represents any one of a benzene ring, a pyridine ⁇ , and a thiophene ring,
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogeno group, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, an alkoxyl group having 2 to 7 carbon atoms, a substituent group, Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be present,
  • R 1 has a substituent
  • substituents include a hydroxyl group, a carbamoyl group, a mono- or dialkyl carbamoyl group having 2 to 7 carbon atoms, an amino group, and a 1 to 7 carbon atom.
  • C1-C6 mono- or dialkylamino group carboxyl group, C2-C7 alkoxycarbonyl group, C1-C8 acyl group, phosphono group, aminosulfonyl group, C2-C8 Dialkylaminosulfonyl group, alkylaminosulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, diacylamino group having 2 to 10 carbon atoms (two acyl groups are bonded to each other to form a ring May be formed), represents an alkylsulfonylamino group having 1 to 6 carbon atoms, and an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms,
  • Ring B represents any of benzene, thiophen ⁇ , pyridine, pyrimidine and pyridazine rings
  • R 3 and R 5 may be the same or different, and may have a substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an optionally substituted cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms. Represents one of the groups
  • 1 ⁇ 3 and 115 may be bonded to each other to form a ring, wherein the ring may contain an unsaturated hydrocarbon bond,
  • R 3 or R 5 has a substituent
  • substituents include an alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, and an alkoxy group having 2 to 7 carbon atoms.
  • Ring A is a benzene ring
  • R 1 is a hydrogen atom, a fluoro group, a chloro group, a promo group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, and 3 to 3 carbon atoms 8, alkoxycarbonylethyl group, methylthio group, methylsulfonyl group, morpholinemethyl group, pyrrolidinemethyl group, piperidinemethyl group, alkylpyrazinemethyl group having 1 to 6 carbon atoms, morpholineprovyl group, pyrrolidinepropyl group, Peridine propyl group, alkyl piperazine propyl group having 1 to 6 carbon atoms, morpholine carbonyl ethyl group, pyrrolidine carbonyl ethyl group, piperidine carbonyl ethyl group, alkyl piperazine carbonyl ethyl group having 1 to 6 carbon atom
  • R 2 is any of a chloro group, a promo group, a methyl group, and a methoxy group
  • R 4 and R 5 are both hydrogen atoms
  • T is a single bond, C H 2—0—,
  • U is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, i-pentyl, tert-pentyl, neopentyl , 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 2-hexyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, t-butyloxy, cyclopentyloxy , Cyclohexyloxy, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, methoxymethyl, 2-methoxy-12-propyl, getylamino, dibutylamino, pyrrolidyl, morpholyl, thiomorpholyl Group, dimethylaminoamino group, 2-dimethylamino-2-propyl group, ace
  • Ring A is a benzene ring
  • R 1 is a hydrogen atom, a fluoro group, a chloro group, a promo group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, or a carbon atom having 3 to 3 carbon atoms.
  • Ring B is any one of a benzene ring, a thiophene ring, a pyridine ⁇ , a pyrazine ring, a pyrimidine ring, and a pyridazine ⁇ ,
  • R 2 is any of a chloro group, a bromo group, a methyl group, and a methoxy group
  • ring C is a benzene group, a pyridine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a homopiberidine ring, a piperazine group, or a homopyridine group.
  • R 3 represents a carbon atom which may have a substituent: an alkyl group having 6 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms which may have a substituent, and a monoalkyl group having 2 to 7 carbon atoms.
  • a dialkyl molybmoyl group an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent, a heteroaryl group having 1 to 4 hetero atoms which may have a substituent, A hydroxyl group having an amino group which may have a substituent; a non-aromatic heterocyclic group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent; and carbon number optionally having a substituent. Any one of 1 to 8 carbonyl groups substituted with a non-aromatic heterocyclic group,
  • R 3 has a substituent
  • the substituent is a methyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a fluoro group, a cyclo group, a bromo group, a methoxy group, a trifluoromethyl group, or a trifluoromethyl group.
  • R 4 and R 5 are both hydrogen atoms
  • X is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • T is a single bond, —C H 2— 0—,
  • U is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, i-pentyl, tert-pentyl, neopentyl , 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 2_hexyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, t-butyloxy, cyclopentyloxy , Cyclohexyloxy group, 1-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, methoxymethyl group, 2-methoxy-12-propyl group, getylamino group, dibutylamino group, pyrrolidyl group, morpholyl group, thiomorpholyl group, Dimethylaminomethyl group, 2-dimethylamino-2
  • n an integer from 0 to 2
  • the benzodiazepine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above [13] is preferable.
  • the prodrugized hydroxyl group is an aromatic group selected from the group consisting of a benzene ring, a pyrididine ring and a thiophene ring. It is preferred that the ring is present in the aromatic ring A, wherein the ring; B is the above-mentioned specific aromatic ring, particularly a heteroaryl ring, and ⁇ C is a non-aromatic ring.
  • ring B is a thiophene ring and ring C is a non-aromatic hetero ring, for example, a piperidine ring.
  • the compounds described in Examples 1 to 10 below are particularly preferred.
  • the benzodiazepine compound represented by the general formula (5) is preferable as the active substance which is a conjugate of the above-mentioned prodrug conjugate.
  • n an integer of 0 to 2
  • R 4 represents a chloro group or a bromo group
  • R 10 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl ring group having 3 to 6 carbon atoms, or a pyridyl group;
  • Y represents either a carbon atom or a nitrogen atom.
  • the active substance compound represented by the general formula (5) shows almost no thrombin inhibitory activity, and thus is preferable because of a low risk of bleeding.
  • the compound (1) of the present invention can be obtained according to a typical synthesis method described in WO 02/26732 already disclosed.
  • the compound (2) of the present invention can be produced as follows.
  • a compound (9) obtained according to a typical synthesis method disclosed in WO 02/26732 is used as a starting material, and a solvent such as dichloromethane, for example, triacetoxyborohydride is used as a reducing agent.
  • a solvent such as dichloromethane, for example, triacetoxyborohydride
  • acetonitrile or dimethylformamide as a solvent, and react with an alkyl halide such as methyl iodide in the presence of a base such as potassium carbonate.
  • a base such as potassium carbonate.
  • R 5 R 3 in the formula (2)
  • acetate nitrile dimethylformamide is used as a solvent in the presence of a base such as carbonated lime, for example, an alkyl halide such as ethylpromide.
  • a base such as carbonated lime
  • an alkyl halide such as ethylpromide.
  • the compound (3) of the present invention can be produced as follows.
  • n 0 and T is a single bond
  • T a single bond
  • a base such as potassium carbonate.
  • carbonyl halides (11) such as acetyl chloride, pivaloyl chloride, etc.
  • Hal represents a hydrogen atom or a logen atom.
  • the salt of the benzodiazepine derivative represented by any of the general formulas (1), (2), (3) and (5) may be any pharmaceutically acceptable salt.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, lactic acid, salicylic acid, mandelic acid, citric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid
  • Examples thereof include acid addition salts with organic acids such as tannic acid, malic acid, tosylic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid.
  • a salt with an alkali metal such as ammonium salt, sodium or potassium, or an alkaline earth such as calcium or magnesium
  • the compound represented by any one of the general formulas (1), (2), (3) and (5) of the present invention includes solvates thereof such as hydrates and alcohol adducts. I have.
  • the compound of the present invention may have tautomers and geometric isomers, and the present invention also includes a separated form of these isomers and a mixture thereof.
  • the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom, and may have an optical isomer based on the asymmetric carbon atom.
  • the present invention relates to a compound obtained by separating these optical isomers or a mixture thereof. Also included.
  • the compounds of the present invention also include pharmaceutically acceptable prodrugs.
  • a pharmaceutically acceptable prodrug has a group that can be converted into a carboxyl group, an amino group, an amidino group, a guanidino group, a hydroxyl group, or the like in a living body.
  • the groups that constitute these prodrugs include, for example, Mitsuru Hashida
  • Non-Patent Document 2 “Hashida Mitsuru”, “Progress in Medicine”, 1985, Vol. 5, No. 7, p.2157-2161 (Non-Patent Document 2) and Hideo Nakao (Nakao Hideo), Pharmaceutical Development (Hirokawa Shoten) ", 1990, Vol. 7, p.163-198 (Non-Patent Document 3).
  • the compound represented by any of formulas (1), (2), (3) and (5) or a salt thereof is administered as it is or as various pharmaceutical compositions.
  • Pharmaceutical compositions containing a compound represented by any of the general formulas (1), (2), (3) and (5) or a salt thereof as an active ingredient include a pharmaceutical carrier usually used in the art, It is adjusted using excipients in the usual manner.
  • the dosage form of such a pharmaceutical composition may be, for example, tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragees and the like. Can be manufactured.
  • tablets may contain the active ingredient benzodiazepine derivative of the present invention in the form of a known auxiliary substance, for example, an excipient such as lactose, calcium carbonate or calcium phosphate, a binder such as acacia, corn starch or gelatin, alginic acid, corn starch or acetonitrile. It is obtained by mixing with a bulking agent such as gelatinized starch, a sweetening agent such as sucrose, lactose or saccharin, a flavoring agent such as peppermint or cherry, and a lubricant such as magnesium stearate, talc or carboxymethylcellulose. .
  • a known auxiliary substance for example, an excipient such as lactose, calcium carbonate or calcium phosphate, a binder such as acacia, corn starch or gelatin, alginic acid, corn starch or acetonitrile. It is obtained by mixing with a bulking agent such as gelatinized starch, a sweetening
  • the administration route is oral.
  • the dose may vary depending on the patient's age, body weight, condition, and administration method, but the daily dose to an adult is usually 0.01 in the case of oral administration.
  • the obtained residue is dissolved in ethanol 1.21, glycine ethyl ester hydrochloride 219.5 g (1.57mo1) and sodium hydrogen carbonate 132.1g (1.57mo1) are added, and the mixture is heated at 60 ° C. Stirred. The insolubles were filtered and the solvent was distilled off. After extraction with ethyl acetate and washing with water, the organic phase was extracted with 3 M hydrochloric acid. The aqueous phase was made alkaline with a 6 M aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off.
  • the obtained residue was dissolved in a mixed solvent of 100 ml of ethanol and 200 ml of tetrahydrofuran, and 16.8 g (40 Ommo 1) of lithium hydroxide monohydrate was dissolved in 20 Oml of water, followed by stirring at room temperature. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and azeotropic distillation with toluene was performed to remove water.
  • Step 3 4 [(5- (2-Chlorophenyl)) carbonyl] 1-6-Methoxy-1, 3,4,5-tetrahydro-1H-1.4H-benzodiazepin-12-one Success
  • the ethyl acetate phase is converted to 1M hydrochloric acid, 1M aqueous sodium hydroxide solution, After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting crystals were washed with ethyl acetate. The crystals were combined with the previous crystals and dried under reduced pressure to obtain the title compound.
  • Step 5 4 [(5-Clo (2-Chenyl)) carbonyl] — 6-Methoxy-11- (2-piperidine-14-ylethyl) -1,3,4,5-tetrahydro-2H— Synthesis of 1,4-Penzodiazepin-2-one hydrochloride
  • Step 6 4 [(5-Chloro (2-Chenyl)) carbonyl] -1- [2- (1-Isopropylpiperidin-1-yl) ethyl] -6-methoxy-1,3,4 Synthesis of 5 —Tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-1-one
  • Step 7 4 [(5-Clo- (2-Chenyl)) carbonyl] —6-Hydroxy-1- [2- (1-Isopropylpyridine-1-41) ethyl] —1,3,4, Synthesis of 5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-12-one
  • Examples 1 to Table 1 shows the structure and physicochemical data of the compound of L0. 9
  • ⁇ indicates the bonding position to the oxygen atom.
  • Example 11 4- (2- ⁇ 4-[(5-Clo-Chen-1-yl) carbonyl] -1 6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4 -Benzo'dazepine 1-yl ⁇ ethyl) Synthesis of 1, 1-Jetyl biperidinium trifluoracetate
  • the solvent was distilled off, and the obtained crude product was subjected to reverse-phase high-performance liquid chromatography using octadecyl-dodecyl-bonded silica gel as a filler, containing 0.1% of trifluoroacetic acid (v / V), and eluted with a mixed solution of water and acetonitrile, and the desired fraction was lyophilized to give the title compound.
  • Example 14 8 (2— ⁇ 4- [5-Clo-open-1-yl] carbonyl ⁇ -6-methoxy-12-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1H—1, 4-Benzodazepine 1-yl) ethyl) 15-Azoniaspiro [4,5] decane trifluoroacetate synthesis
  • Example 14 The same operation as in Example 14 was performed using 1,5-dibromopentane to obtain the title compound.
  • Example 14 The same operation as in Example 14 was performed using (Z) -1,4-dichloro-1,2-butene to obtain the title compound.
  • Step 1 t-Butyl 4- (2- ⁇ 4-[(5-chloro-en-1-yl) carbonyl] -1-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 4-Penzodiazepine-1-yl ⁇ ethyl) Synthesis of piperidine-11-carboxylate T-butyl 4 [(5- (2-cyclopentenyl)) carbonyl] —6-methoxy-1- 1,3,4,5-tetrahydro-2H—1,4-monobenzodiazepine obtained in Step 3 of Reference Example 1
  • the same operation as in Step 4 of Reference Example 1 was carried out using 12-one as a starting material and using t-butyl 4-chloroethylpyrazine-11-carboxylate to obtain the title compound.
  • Step 2 4 [(5-Chloro-2-yl) carbonyl] —6-methoxy-1- (2-pyrazine-1-ylethyl) -1,3,4,5-tetrahydro-1H — Synthesis of 1,4-benzo and diazevin-1-one
  • Example 18 4-[(5-Clo-guchi-1-2-yl) carbonyl] -1-6-methoxy 1- [4- (2-Methyl-5,6-dihydropyrimidine-1 (4H) -yl) benzyl] —1,3,4,5-tetrahydro-2H—1,4-1-benzodiazepine—2— Synthesis of on-trifluoroacetate
  • Step 2 (4-Aminobenzyl) 1-41 [(5-chloroacetone 12-yl) carbonyl] 1-6-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H—1,4-benzodiazepine 1— Synthesis of on-trifluoroacetate
  • Step 2 4 [(5—Chloro-1-yl) carbonyl] —6-Fluoro
  • Example 18 The same operation as in Example 18 was carried out except for using 4-[(5-cyclopent-2-yl) carbonyl] -6-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-1 2H-1,4-benzodiazepine. 4-([5-Crosin-Chain-1-yl) carboni] —6-Fluoro-1,3,4,5-tetrahydro-1H—1,4-Penzodiazepine-1— Use to afford the title compound. Yield 15.9mg (0.0255mmo 1) Yield 2.6% (4 steps) MS (ESI, m / z) 511 (MH +)
  • Step 6 8- (Aminomethyl) -14-[(5-chloro-en-1-yl) carbonyl] 1-1- [2- (1-Isopropylpyridin-1-4-yl) ethyl] 1, Synthesis of 3,4,5-tetrahydro- 1H- 1,4-benzodiazepin-12-one ditrifluoroacetate
  • Step 7 N- ( ⁇ 4- [(5-Clo-Chen-2-yl) carbonyl] — 1- 1 [2- (1-Isopropylpyridin-1- 4-ethyl) ethyl] —2-oxo-1 2 , 3,, 5-Tetrahydro-1H-1,4, -benzodiazepine-8-yl ⁇ methyl) methanesulfonamide trifluoroacetate
  • Process 1 2 Synthesis of 4-Methyl-1-6-tolutoluene Dissolve 5. g (29 mmo 1) of 2-chlorotoluene 6-nitrotoluene in 50 g of sulfuric acid, add 10.4 g (4 lmmo 1) of iodine, 1.25 g (5.8 mmo 1) of potassium periodate A solution of 50 g of sulfuric acid was slowly added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was poured into 500 g of crushed ice and stirred, and the supernatant was removed.
  • the solid residue was dissolved in ethyl acetate, washed sequentially with a 1M sodium hydroxide solution, a sodium thiosulfate solution, and a saturated saline solution, and dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered off, and the solvent was distilled off. The obtained crude product was purified by silica gel gel chromatography to obtain the title compound.
  • Methyl 1 ⁇ 2 -— [1- (t-butoxycarbonyl) piperidine-1-yl] ethyl ⁇ — 6—chloro mouth—41 — ((5-cyclo mouth chain—1-2—yl) carbonyl ] —2-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-18-carboxylate as a starting material, the same operation as in step 4 of Example 21 Gave the title compound.
  • Step 8 t-butyl 4- (2- ⁇ 8- (promomethyl) -1-6-chloro-[[5-chloro-en-1-yl) carbonyl] —2-oxo-2,3,4,5 -Synthesis of tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-1-yl) ethyl) piberidine-1-carboxylate
  • Step 1 4-[(5-chloro-1--2-yl) carbonyl] -8- (Hydroxymethyl) 1-1- [2- (1-Isopropylpiperidine-14-ethyl) ethyl]
  • Step 2 ⁇ 4-[(5-Crosin-1-2-yl) carbonyl] — 1- [2— (1-Isopropylpyridin-1-4-yl) ethyl] —2-Oxo-1,2,3 Synthesis of 4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-18-yl ⁇ methylacetate trifluoroacetate
  • Step 2 Synthesis of t-butyl 4-[(methoxymethoxy) methyl] —4— ⁇ 2-[(methylsulfonyl) oxy] ethyl ⁇ piperidine—1-carboxylate
  • the t-butyl obtained in Step 1 Dissolve 0.22 g (0.83 mmol) of butyl 4-aryl-4- (hydroxymethyl) piperidine-1-carboxylate in 2 ml of methylene chloride, 0.30 ml of diisopropylethylamine and methoxymethyl chloride 0.1 ml was added, and the mixture was stirred with heating for 3 hours.
  • Step 4 4-[(5-chloro-2--2-enyl) carbonyl] -6-fluoro-11- ⁇ 2- [4- (hydroxymethyl) -11-pyridine-14-ylpiperidine-14-yl] ethyl ⁇ ⁇ Synthesis of 1,3,4,5-tetrahydro-1-H-2,4-benzodiazepin-2-one trifluoroacetate
  • the compound obtained in the step 3 was dissolved in 5 ml of a dioxane solution containing 4N-hydrogen chloride and stirred at room temperature for 2 hours, and then the solvent was distilled off. Then, 6 ml of ethanol, 0.38 ml (2.7 mmol) of triethylamine and 8 lmg (0.54 mmol) of 4-monopyridine pyridine hydrochloride were added thereto. The mixture was heated and stirred at C for 7 hours. After evaporating the solvent, the obtained crude product was purified by the same procedure as in Example 11 to obtain the title compound.
  • Example 26 1-[(4- ⁇ 2- [4 -— [(5-methyl-2--2-enyl) carbonyl] -18- (hydroxymethyl) -12-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydrid Rho 1H—1,4-Penzodiazepine—11-yl] ethyl ⁇ —Synthesis of 1—pyridine—14-ylpiperidine—4-yl) methyl] pyrrolidine—1,5-dione trifluoroacetate
  • Example 21 4- (t-butoxycarbonyl) -2-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-18-carboxylic acid obtained in Step 1 10.7 g (35 mmo l), and ⁇ the Toryechiruamin 5. 8 ml (42mmo 1) in tetrahydrofuran 350 ml, click every mouth formic Echiru 3. 7 ml 39 mmo 1) is stirred for 30 minutes was added at 0 a C. About 10 g of ice is added, followed by 2.7 g (7 lmmo 1) of sodium borohydride, and the mixture is stirred for 1 hour.
  • the solvent was distilled off, and the residue was diluted with ethyl acetate and worked up according to a conventional method to obtain 9.lg of a crude product.
  • the obtained crude product 9.lg, triethylamine 7.Oml (5 Ommol mmol) was dissolved in 40 Oml of tetrahydrofuran, 3.2 ml of acetyl chloride (45 mmo 1) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the solvent is distilled off.
  • the residue was diluted with ethyl acetate and worked up according to a conventional method to obtain 10.1 g of a crude product.
  • Step 2 t-Butyl 4- (2- ⁇ 8-[(acetyloxy) methyl] -1-4-((5-chloro-1--2-enyl) carbonyl]]-2-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro 1 H—1,4-Penzodiazepine-1—yl ⁇ ethyl) 1-4 — [(Methoxymethoxy) methyl] piperidine-1-carboxylate
  • ⁇ 4 [(5—chloro) obtained in Step 1 Mouth—2—Chenyl) carbonyl] —2—yearly oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1H—1,4-benzodiazepine-18-yl ⁇ methyl acetate
  • Example 25 obtained in Step 2 t-Butyl 4-[(methoxymethoxy) methyl] -4- ⁇ 2-[(methylsulfonyl) oxy] ethyl ⁇ piperidine-11-carboxylate This afforde
  • Step 31 1-[(4-I ⁇ 2- [4 -— [(5-Chloro-2-Chenyl) carbonyl] -8- (hydroxymethyl) -1-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1H—1, 4-benzodiazepine-1-yl] ethyl ⁇ — 1-pyridine-1-4-rubiperidine-1 4-yl) methyl] pyrrolidine-1, 5-diethylenetritrifluoro Synthesis of acetate
  • the residue was extracted with ethyl acetate, post-treated according to a conventional method, and purified by silica gel column chromatography (40 to 50% ethyl acetate Z hexane) to obtain 0.89 g of a compound. . Subsequently, the resultant was dissolved in 8 ml of a dioxane solution containing hydrogen chloride and stirred for 30 minutes, and the solvent was distilled off to obtain a crude product.
  • the obtained crude product was dissolved in 5 ml of methylene chloride salt, 0.22 ml (1.59 mmo 1) of triethylamine and 0.266 g (1.22 mmo 1) of t-butyl carbonate were added, and the mixture was added overnight. Stirred. After extraction using ethyl acetate, a post-treatment was carried out according to a conventional method to obtain a crude product.
  • the obtained crude product was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, and 0.30 g (l.15 mmol) of triphenylphosphine and 0.113 g (l.15 mmo1) of succinimide were added.
  • Example 27 1- ⁇ [4— (2— ⁇ 4 — [(5-chloro-1-en-2-carbonyl) carbonyl] —6-hydroxy-2-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1H -1, 4-diazepine-1 -yl] "ethyl)-1-isopropylpiridin-4-yl] methyl ⁇ pyrrolidine-1,5-dione Trifluoroacetate Synthesis process 1 t-butyl 4-( 2— ⁇ 4— [(5-chloro-en-2-yl) carbonyl) —6-methoxy-12-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1H— 1,4-dazepine-1— Synthesis of 4-([methoxymethoxy) methyl] piperidine-11-carboxylate
  • Step 2 4 [(5-Crosin-1-yl) carbonyl] 1-1— ⁇ 2-—4-Hydroxymethyl) biperidine—41-yl] ethyl ⁇ 1-6-Methoxy-1, Synthesis of 3,4,5-tetrahydro-1H-2,4-benzodiazepin-12-one
  • the t-butyl 4- (2— ⁇ 4-[(5—black-mouth chain—2-—) obtained in Step 1 Le) carbonyl] — 6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4,5-tetrahide 1H—1,4-dazepine-11-yl ⁇ ethyl) 1-4-1 [(methoxymethoxy) methyl] bi
  • the same operation as in step 5 of Reference Example 1 was performed using lysine-11-carboxylate as a starting material to obtain the title compound.
  • Step 4 t-butyl 4— (2— ⁇ 4— [(5—black mouth chain—2-yl) [Bonyl] -1-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-1-ethyl ⁇ ethyl 4-1-1 [(2,5-dioxopyridine-1-1-) 1) Synthesis of methyl] piperidine-11-carboxylate t-butyl 4- (2- ⁇ 4-[(5-chloro-en-2-yl) carbonyl] -1-6-methoxy obtained in step 3 1,2-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-1-ethyl ⁇ ethyl (hydroxymethyl) piperidine-11-carboxylate 0.64 g (1.
  • Step 5 1— ⁇ [4— (2- ⁇ 4- [(5-Clo-Chen-2-yl) carbonyl] —6-Methoxy-1-2-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1 1 H—1,4-Benzodazepine-1-yl ⁇ ethyl) Pyridine-1-4-yl] methyl ⁇ bi-Lynth-1 Synthesis of 2,5-dione
  • Step 6 1- ⁇ [4- (2- ⁇ 4- [(5-chloro-en-1-yl) carbonyl]] — 6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1H — 1, 4, —Benzodazepine—1-yl ⁇ ethyl) Synthesis of 1-1,1-isopropylpyridin-1-4-yl] methyl ⁇ pyrrolidine-1,2,5-dione
  • Step 7 1— ⁇ [4- (2— ⁇ 4- [(5-Clo-Chen-1-yl) carbonyl] — 6-Hydroxy-2-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,4-Diazepine-1-yl ⁇ ethyl) 1-Isopropylpiperidine-1-4-yl] methyl ⁇ pyrrolidine-1 2,5-dione
  • Step 2 1 ( ⁇ 4-[(5-Clo-Chen-1-yl) carbonyl] —2-—Kiso-1 2,3,4,5-Tetrahydro-1H—1,4—Penzodiazepine-1— ⁇ Synthesis of methylpyrrolidine-1, 5-dione
  • Example 29 1 [(4 — [(5-Clo-Chen-1-yl) carbonyl] —1 -— ⁇ 2- [4- (hydroxymethyl) -1-1-pyridine-14-piperidine-1-4— Yl] ethyl ⁇ —2-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-18-yl) methyl] pyrrolidine-1,2,5-dione Trifluoroacetate
  • Step 2 1— ( ⁇ 4- [(5-Clo-Chen-2-yl) carbonyl] — 1 ⁇ ⁇ 2- [4- (Hydroxymethyl) pyridin-1-4-yl] ethyl ⁇ 1 2— Synthesis of oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4—besizodiazepine-8-yl ⁇ methyl ⁇ pyrrolidine-1,2,5-dione
  • Step 3 [(4-I [(5-Clo-Cou—2—yl) carbonyl] 1 1— ⁇
  • Example 30 4- ⁇ 2— [7-acetyl-4 — [(5-chlorothiophene-2-yl) carbonyl] -18-hydroxymethyl-12-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1 1H—1,4-benzodiazepine-1-yl] ethyl ⁇ — 1-pyridine-14-yl-piperidine-1-4-ylacetate trifluoroacetate Synthesis Step 14 4-hydroxy-14- (2-methanesulfonyloxy-1) Synthesis of 1-carboxyalkyl tert-butyl ester
  • Step 2 4 [(5-Chlorothiophene-2-yl) carbonyl] —8-Hydroxymethyl-1- 1- [2- (Hydroxy-1- 1-pyridine-14-ylbiperidine-14-yl) ethyl] — Synthesis of 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-1-one
  • the solvent was removed under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to reversed-phase high-performance liquid chromatography using octa-dodecyl group chemically bonded silica gel as a filler, containing 0.1% of trifluoroacetic acid (v / v).
  • the target compound was obtained by eluting with a mixed solution of water and acetonitrile and freeze-drying the desired fraction.
  • Step 3 4— ⁇ 2— [7-Acetyl_4 — [(5-Chlorothiophen-1-yl) carbonyl] —8-Hydroxymethyl-2-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydrid 1 1H— 1, 4 Benzodiazepine 1 1 1 ⁇ f] ethyl ⁇ — Synthesis of 1—pyridine 1 4—ylupiperidine—4—yl acetate
  • Example 31 4- ⁇ 2-4-[(5-chlorothiophene-2-yl) carbonyl] -8-hydroxymethyl-12-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4 —Benzodazepine— 1-yl ⁇ ethyl ⁇ 1—11—pyridine—4—Irupibe Synthesis of lysine-4-yl acetate trifluoroacetate
  • the obtained residue was dissolved in 1 Oml of methanol, 8 mg (0.51 ol) of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the methanol was removed under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to reversed-phase high-performance liquid chromatography using a dodecyl group chemically bonded type silica gel as a packing material, containing 0.1% trifluoroacetic acid (v / v) and eluted with a mixed solution of water and acetate nitrile, and the desired fraction was lyophilized to give the title compound.
  • the compounds of the present invention are useful as active ingredients in pharmaceutical preparations.
  • it since it has an activated blood coagulation factor X inhibitory effect, it is a disease caused by blood coagulation, thrombus, or embolism involving activated blood coagulation factor X, and a disease in cerebrovascular disease (for example, Blood vessels in transient cerebral blood attack, cerebral thrombosis, cerebral infarction, cerebral embolism, stroke, subarachnoid hemorrhage Diseases in ischemic heart disease (eg, acute myocardial infarction, chronic myocardial infarction, unstable angina), diseases in pulmonary vascular disorders (eg, pulmonary infarction, pulmonary embolism, etc.), deep vein thrombosis Disease, generalized intravascular coagulation syndrome, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery, after percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) after coronary artery infusion and coronary thrombolysis (PTCR) It is useful as
  • SD (IGS) rats were fasted the day before and used for experiments.
  • the compound of Reference Example 1 and its prodrug compound, the compounds of Examples 1 and 2 were orally administered by gavage to SD (IGS) rats at 30 mg / kg.
  • 630 ul of blood was collected under ether anesthesia and mixed with 70 ul of 3.8% trisodium citrate.
  • the obtained blood was centrifuged at 4 ° C for 15 minutes at 3000 rpm to obtain plasma.
  • the obtained plasma was subjected to protein removal treatment, and then quantified as the compound concentration of Reference Example 1 using HPLC.
  • Figure 1 shows the changes in plasma concentration after oral administration.
  • the maximum plasma concentration was 0.24 g / m1 and the bioavailability was 13%.
  • the plasma concentration of the compound of Example 2 was increased, with maximum plasma concentrations of 0.81 ⁇ g / ml and 0.64 bar / 1111, respectively, with a bioavailability of 35% and 27 %.
  • Example 1 and Example 2 exhibited high oral absorbability and were rapidly converted to the active compound in the body.
  • Test example 2
  • Anticoagulant activity was determined using a prothrombin time (PT) assay.
  • PT measurement was performed as shown below. That is, a test tube containing the plasma 5 obtained in Test Example 1 was set on a Sysmex CA-3000 fully automatic blood coagulation analyzer (Toa Medical Electronics Co., Ltd.), and incubated at 37 ° C for 3 minutes. Medical Electronics Co., Ltd., and 100 ⁇ l of ⁇ Egret brain tissue and thromboplastin, 13.2 mM calcium chloride) were added. PT was measured automatically by the same device. The PT time of plasma obtained by blood collection before administration of the evaluation compound was used as a control, and the PT elongation rate with respect to the control was determined, and used as an index of anticoagulant activity.
  • PT prothrombin time
  • the compound of Reference Example 1 increased the prothrombin time by 112% compared to the control at the maximum plasma concentration, whereas the compounds of Examples 1 and 2 increased the prothrombin time by 129% and 123% of the control, respectively.
  • prothrombin time is correlated with anticoagulant, antithrombotic, and antiembolic effects, according to Hara et al., Thrombosis and Haemostasis, (Germany) ), 1995, Vol. 74, No. 2, p. 635-639 (see Non-Patent Document 4).
  • the prothrombin time of the compound described in the document was 18.6 seconds, and the prothrombin time of the vehicle was 17.8 seconds. Shows that prothrombin time is extended by 110%.
  • this compound significantly reduced the thrombus weight after oral administration of 7.8 mg to rats.
  • Example 1 and Example 2 significantly prolonged prothrombin time, which is an indicator of anticoagulant activity, and exhibited high anticoagulant activity. It can exert thrombotic and anti-embolic effects sufficiently.
  • N-benzoyl-L-iso-mouth isyl-L-glucamyl-glycyl-L-arginyl-P-nitroanilide hydrochloride (manufactured by Peptide Research Laboratories, Inc.) was added to a buffer solution of pH 8.4 with Tris-HCl buffer. Solution 5 adjusted to 8 mM was added, the absorbance was measured, and the initial reaction rate was determined. A control obtained by adding 10/1 of Tris-monohydrochloride buffer prepared at pH 8.4 instead of the solution of the evaluation mixture was used as a control.
  • the absorbance was measured using a MICROPLATE READER Model 3550-UV (BIO RAD) at a wavelength of 405 nm at intervals of 15 seconds for 16 minutes. Calculate the negative logarithmic value of the concentration of the test compound when inhibiting the activity (initial rate) of activated blood coagulation factor X without addition of the test compound by 50% (abbreviated as p IC 50). It was used as an index of factor X inhibitory activity.
  • Reference Example 1 The pIC50 value of the compound of Reference Example 1, which is the active form of the prodrug of the present invention, was 7.7, indicating a very high activated blood coagulation factor X inhibitory activity. Therefore, Reference Example 1 is useful as an active substance.
  • the negative logarithmic value of the concentration of the test compound when inhibiting the thrombin activity (initial velocity) by 50% when no test compound was added (abbreviated as PIC50) was used as an index of the thrombin inhibitory activity.
  • the pIC50 value of the compound of Reference Example 1, which is the active substance for the prodrug of the present invention, was 4.6, and it was confirmed that the compound exhibited almost no thrombin inhibitory activity. Therefore, the compound of Reference Example 1 is useful as an active substance of a compound having a low risk of bleeding.
  • Plasma Blood was collected from healthy individuals, and 1/10 volume of a 3.8% aqueous solution of trisodium citrate was added, and plasma was separated by centrifugation. DMS0 solution 5 ⁇ 1 containing the test compound was added to plasma 451, and incubated at room temperature for 2 minutes. After placing the test tube containing the plasma solution in a Sysmex CA-3000 fully automatic blood coagulation analyzer (Toa Medical Electronics Co., Ltd.), incubate at 37 ° C for 3 minutes, and transfer 100-1 thromboplastin C plus (Dade Behring). In addition, prothrombin time (PT) was measured by the same instrument.
  • PT prothrombin time
  • Table 2-1, Table 2-2 and Table 2-3 show the activated blood coagulation factor X inhibitory activity and the anticoagulant activity of the compounds of Examples 11 to 31 (the structure in the table is trifluoroacetic acid). Salt was omitted).
  • the benzodiazepine derivative of the present invention exhibits high permeability, is rapidly converted in the body, and has a specific high inhibitory activity on activated blood coagulation factor X. And high anticoagulant activity based on this was confirmed. Therefore, it is clear that the benzodiazepine derivative of the present invention is useful as a therapeutic agent for blood coagulation, thrombus, and embolism-related diseases associated with activated blood coagulation factor X.

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Description

ベンゾジァゼピン誘導体 発明の背景
本発明は、 医薬、 特に活性化血液凝固第 X因子阻害剤として有用で経口投与可 能な新規べンゾジァゼピン誘導体に関する。 又、 血液凝固、 血栓、 塞栓に起因す る疾病の治療剤である該ペンゾジァゼピン誘導体を有効成分として含有する医薬 組成物に関する。
生活習慣の欧米化、 人口の高齢ィ匕などに伴い、 心筋梗塞、 脳血栓症、 末梢動脈 血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加する傾向にあり、 その治療の社 会的重要性はますます高まっている。 抗血液凝固療法は、 線溶療法及び抗血小板 療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている。 従来、 血栓形成抑制剤として抗トロンビン剤の開発が行われてきたが、 トロン ビンは凝固反応の最終段階であるフイブリノ一ゲンのフィプリンへの活性化を司 るばかりでなく、 血小板の活性化及び凝集にも深く関与していることから、 その 阻害は出血傾向をきたす危険のあることが知られていた。 また、 経口投与での生 物学的利用率 （bioavailability) が低く、 現在のところ経口投与可能なトロン ビン阻害剤は上巿されていない。
一方、 活性化血液凝固第 X因子は外因系及び内因系凝固カスケ一ド反応の合流 点に位置し、 トロンビンよりも上流に位置するため、 本因子の阻害はトロンビン Pfl害よりも効率的に、 かつ、 特異的に凝固系を阻害できる可能性がある [ティド ゥエルら （Tidwell et al) 著、 「トロンボシスリサーチ （THROMBOSIS RESEARC H) 」、 (米国） 、 1 9 8 0年、 第 1 9卷、 p . 3 3 9— 3 4 9 ；橋田充 （Hashid a Mitsuru) 著、 「プログレス イン メディスン (Progress in Medicine) 」
1 、 1985年、 第 5卷、 第 7号、 p.2157— 2161 ;中尾英雄 (Nakao Hid eo)著、 「医薬品の開発 （廣川書店） 」、 1990年、 第 7卷、 p.163— 1 98；原ら （Hara et al.)著、 「トロンボシス アンド へモス夕シス （Throm bos is and Haemostasis)」、 （ドイツ） 、 1995年、 第 74卷、 第 2号、 p. 635- 639]。 このため、 活性化血液凝固第 X因子は、 出血リスクの少ない 、 血液凝固、 血栓、 塞栓に起因する疾病の治療剤として有用であると考えられる 。 これまでに数多くの活性化血液凝固第 X因子阻害剤について研究がなされてい るが、 現在のところ、 経口投与可能な阻害剤は上巿されていない。
活性化血液凝固第 X因子阻害活性を示すベンゾジァゼピン誘導体としては、 W 002/26732号公報に、 下記式 （X) で示される化合物、
Figure imgf000004_0001
(X)
(式中、 R1は、 水素原子、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜10のアルコキシル基 、 置換基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルキル基等であり、
R 1が置換基を有する場合の置換基は、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜 10のァ ルコキシル基、 ビペリジルォキシ基、 炭素数 6〜10のアルキルピベリジルォキ シ基、 炭素数 7〜 10のィミノアルキルピぺリジルォキシ基、 ピロリジルォキシ 基、 炭素数 6〜10のアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 7〜 10のイミノア ルキルピロリジルォキシ基、 メチレンジォキシ基等であり、
R4, R 5は、 水素原子、 ヒド口キシル基、 炭素数 1〜 10のアルコキシル基 、 炭素数 1〜1 oのアルコキシアルキル基、 メチレンジォキシ基等であり、 その 他の式中の記号は当該公報参照。 ）
が本出願人により報告されている。 発明の開示
本発明の目的は、 経口投与可能で活性化血液凝固第 X因子を良好かつ選択的に 阻害する、 出血リスクの少ない血液凝固、 血栓、 塞栓に起因する疾病の治療に有 用な新規化合物を提供すること、 及び、 これらを含有する医薬を提供することで ある。
本発明者らは、 これらべンゾジァゼピン誘導体の置換基を種々検討した結果、 特定の置換基、 特に、 親水性の高い置換基を、 環 A若しくは環 Cに導入すること により、 特に優れた活性化血液凝固第 X因子阻害活性を有し、 優れた抗血液凝固 作用を有する化合物を見出した。
すなわち、 本発明は、 下記一般式 （1 ) における R 1及び/若しくは R 3に特 徴を有するペンゾジァゼピン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を提供する。 また、 本発明は、 下記一般式 （2 ) における環 C、 及びその置換基 R 3、 R 5 に特徴を有するベンゾジァゼピン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を提供す さらに、 本発明者らは、 Α環にヒド口キシル基もしくはヒド口キシル基で置換 されたアルキル基を有する、 ある特定の新規ペンゾジァゼピン誘導体が、 特に優 れた活性ィ匕血液凝固第 X因子阻害作用及び経口吸収性を有することを見出し、 そ のヒドロキシル基のプロドラッグ体を合成した結果、 下記一般式 （3 ) で示され る一連の化合物が、 更に優れた経口吸収性を示し、 経口投与においても、 優れた 抗血液凝固活性を示すことを見出して、 本発明を完成させるに至った。
[1] すなわち、 本発明の第 1の態様は、 一般式 （1 ) で表されるペンゾジァゼ ピン誘導体又はその製薬的に許容しうる塩を提供する (
Figure imgf000006_0001
[一般式 （ 1 ) 中、
環 Aは、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 炭素数 3〜 1 0のへテロァリール基、 炭素数 4 ~ 1 0の環状アルキル基のいずれかを表し、
R 1は、 — R 7— R 8、 置換基を有している炭素数 1〜1 0のアルコキシル基 、 置換基を有している炭素数 1〜6のァシルァミノ基のいずれかを表し、 ここで、 R 7は、 炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、 R 8は、 置換基を有して もよい炭素数 1〜1 0のァシルァミノ基、 置換基を有してもよい炭素数 2〜1 0 のジァシルァミノ基 （二つのァシル基が互いに結合して環を形成していても良い ) 、 炭素数 5〜 1 0のアルキルピペラジニル基、 スルホン酸基、 ヒドラジンカル ボニル基、 炭素数 2〜1 0のモノ、 ジ若しくはトリアルキルヒドラジンカルボ二 ル基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルキルスルホニルァミノ基、 置換 基を有してもよい炭素数 1〜 1 0のァシルォキシ基のいずれかを表し、
ここで、 R 1若しくは R 8が置換基を有している場合の置換基としては、 炭素 数 1〜6のアルキル基、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコ キシル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメトキシ基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1〜 7のァミノアルキル基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 アミ ジノ基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、 炭素数 4〜7のト リアルキルアミジノ基、 炭素数 5〜8のテトラアルキルアミジノ基、 グァニジノ 基、 炭素数 3〜 8のジアルキルグァニジノ基、 炭素数 4〜9のトリアルキルグァ ニジノ基、 炭素数 6〜1 0のァリール基、 炭素数 1〜1 0のへテロアリール基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 5 〜 1 0のへテロァリ一ル基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換された炭素数 6〜 1 0のァリール基、 炭素数 1 ~ 6のアル キル基で置換された炭素数 5 ~ 1 0のへテロアリ一ル基、 炭素数 6〜 1 0のァリ 一ルスルホニル基、 炭素数 4〜1 0のへテロアリールスルホニル基、 カルボキシ ル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 ピロリジン基、 ピぺリジン基、 ピぺラジン基、 ピぺラジンカルボニル基、 炭素数 6〜 1 0のアルキルピぺラジン カルボニル基、 炭素数？〜 1 0のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、 ピぺ リジルォキシ基、 炭素数 6〜1 0のアルキルビペリジルォキシ基、 炭素数 7〜1 0のィミノアルキルピぺリジルォキシ基、 ピ口リジルォキシ基、 炭素数 6〜 1 0 のアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数？〜 1 0のィミノアルキルピロリジルォ キシ基、 メチレンジォキシ基、 シァノ基、 炭素数 2〜 7のィミノアルキル基、 炭 素数 1〜8のァシル基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜9のジアルコキシホスホリル基 、 炭素数 1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、 アミノスルホニル基 、 炭素数 2〜 8のジアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 1〜6のアルキルアミ ノスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、 炭素数 1〜 6のァシル アミノ基、 炭素数 2〜： 1 0のジァシルァミノ基 （二つのァシル基が互いに結合し て環を形成していても良い） 、 炭素数 5〜1 0のアルキルピペラジニル基、 スル ホン酸基、 ヒドラジンカルボニル基、 置換基を有していても良いヒドラジンカル ボニル基を表し、
環 B、 環 Cは、 各々同じでも異なっていてもよく、 炭素数 6〜1 0のァリール 基、 炭素数 3〜； L 0のへテロァリール基、 炭素数 2〜 8の含窒素非芳香族へテロ 環基、 炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基のいずれかを表し、
R 2は、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基、 トリフルォロメ チル基、 炭素数 1 ~ 1 0のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基のいずれかを表し
R 3は、 炭素数 1〜1 1のァシルォキシ基、 炭素数 1〜6のヒドロキシィミノ アルキル基、 炭素数 2〜1 5のァシルォキシアルキル基、 炭素数 3〜1 1のジァ シルァミノアルキル基 （二つのァシル基が互いに結合して環を形成していても良 い） 、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基、 璟 D のいずれかを表し、
ここで、 R 3が置換基を有している場合の置換基としては、 炭素数 1〜6のァ ルキル基、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のヒドロキシアルキル 基、 炭素数 1〜 1 0のアルコキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシアルキル基 、 ニトロ基、 ホルミル基、 トリフルォロメトキシ基、 トリフルォロメチル基、 力 ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキル力 ルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1〜 6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭 素数 1〜9のァミノアルキル基、 炭素数 2〜 9のモノもしくはジアルキルァミノ アルキル基、 アミジノ基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、 炭素数 4〜 7のトリアルキルァミジノ基、 炭素数 5〜 8のテトラアルキルァミジ ノ基、 グァニジノ基、 炭素数 3〜8のジアルキルグァニジノ基、 炭素数 4〜9の トリアルキルグァニジノ基、 メチレンジォキシ基、 シァノ基、 炭素数 2〜7のィ ミノアルキル基、 炭素数 1〜8のァシル基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 6〜1 0のアルキルピぺリジルォキシ基、 炭素数 6〜 1 0のィミノアルキルピぺリジル ォキシ基、 炭素数 8〜1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキシ基、 ピロリ ジルォキシ基、 炭素数 5〜 9のアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 5〜 9のィ ミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 7〜1 3のアルコキシカルボ二ルビ口 リジルォキシ基、 ピ口リジン基、 炭素数 5〜 9のアルキルピ口リジン基、 炭素数 5〜 9のィミノアルキルピロリジン基、 ピペリジシ基、 炭素数 6〜 1 0のアルキ ルビぺリジン基、 炭素数 6〜 1 0のィミノアルキルピぺリジン基、 ピペラジン基 、 炭素数 5〜1 3のアルキルピぺラジン基、 炭素数 6〜 9のィミノアルキルピぺ ラジン基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 炭素数 1〜 1 0のへテロアリ—ル基、 炭素数 6〜1 0のァリールスルホニル基、 炭素数 4〜1 0のへテロァリールスル ホニル基、 炭素数 7〜1 0のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、 炭素数 6 〜1 0のアルキルピぺラジンカルボニソレ基、 ピぺラジンスルホニル基、 炭素数 5 ~ 9のアルキルピぺラジンスルホニル基、 炭素数 6〜 9のイミノアルキルビペラ ジンスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、 アミノスルホニル基 、 炭素数 2〜 8のモノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 2〜1 1 のァシルォキシ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基 （二つのァシル基が互い に結合して環を形成していても良い） のいずれかを表し、
ここで、 環 Dとしては、 炭素数 5〜1 0のアルキルピペラジニル基、 炭素数 6 〜1 1のアルキルホモピペラジニル基、 テトラヒドロビラニル基、 テトラヒドロ チオビラニル基、 炭素数 1〜6のアルキル基で置換していても良いィミダゾリ二 ル基、 炭素数 1〜6のアルキル基で置換していてもよいテトラヒドロピリミジェ ル基、 ジヒド口チアゾール基、 ジヒドロォキサゾ一ル基、 2—ォキソピロリジニ ル基、 酸化されていても良いィソチアゾリジニル基のいずれかを表し、
R 4、 R 5、 R 6は、 各々同じでも異なってもよく、 水素原子、 炭素数 1〜6 のアルキル基、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜 1 0のヒドロキシアル キル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシアルキ ル基、 ニトロ基、 トリフルォロメトキシ基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基、 〜 6のモノもしくはジアルキルァミノ基、 炭素数 1〜 9のァミノアルキ ル基、 炭素数 2〜 9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、 メチレンジォ キシ基、 シァノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシ力 ルポ二ル基、 炭素数 3〜 9のアルコキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜9の ヒドロキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜 7のヒドロキシカルボニルァルケ ニル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 ホスホノ基、 炭素 数 2〜9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1〜4のモノアルコキシヒドロキ シホスホリル基、 炭素数 1〜9ホスホリルアルキル基、 炭素数 3〜 9のジアルコ キシホスホリルアルキル基、 炭素数 2〜9のモノアルコキシヒドロキシホスホリ ルアルキル基、 2—カルボキシ一 2—ォキソェチル基、 炭素数 1〜1 0のへテロ ァリ一ル基のいずれかを表し、
Xは、 炭素数 1〜6のアルキレン基 （鎖中に、 — NH―、 — C(=0)—、 -NHC(=0) 一、 — C(=0)NH—、 — NH(C=0)NH—を含んでいても良い） を示す。 ]
[ 3 ] 本発明の第 2の態様は、 上記一般式 （1 ) において、
R 3が、 水素原子、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキ シル基、 ニトロ基、 ホルミル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメトキシ 基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアル キル力ルバモイル基、 メチレンジォキシ基、 シァノ基、 炭素数 2〜7のイミノア ルキル基、 炭素数 1〜 8のァシル基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 6〜 1 0のィ ミノアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 5〜1 0のアルキルピペリジルォキシ 基、 炭素数 8〜 1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキシ基、 ピロリジルォ キシ基、 炭素数 5〜 9のィミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 5〜 1 0の アルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 7〜1 3のアルコキシカルボニルピロリジ ルォキシ基、 炭素数 6〜1 0のァリールスルホニル基、 炭素数 4〜1 0のへテロ ァリールスルホニル基、 炭素数 7〜1 0のィミノアルキルピぺラジンカルボニル 基、 ピぺラジンスルホニル基、 炭素数 6〜9のィミノアルキルピぺラジンスルホ ニル基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換基を有してもよ ぃァミノ基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜9のァミノアルキル基、 置換基を 有してもよいピロリジン基、 置換基を有してもよいピペリジル基、 置換基を有し てもよぃピペラジン基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜1 0のァリール基、 置 換基を有してもよい炭素数 1〜1 0のへテロァリール基、 置換基を有してもよい 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換された炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基、 置換基を 有してもよい炭素数 1〜 6のアルキル基で置換された炭素数 5〜 1 0のへテ口ァ リール基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜1 0のァリール基で置換された炭素 数 1〜6のアルキル基、 置換基を有してもよい炭素数 5〜 1 0のへテロァリール 基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有してもよいアミジノ基、 置換基を有してもよいグァニジノ基、 炭素数 6〜 9のピペリジルアルキル基、 炭 素数 8〜1 2のィミノアルミルビペリジルアルキル基のいずれかを表し、 ここで、 R 3が置換基を有している場合の置換基は、 水素原子、 炭素数 1〜6 のアルキル基、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜 1 0のヒドロキシアル キル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシアルキ ル基、 ニトロ基、 ホルミル基、 トリフルォロメトキシ基、 トリフルォロメチル基 、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキ ルカルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基 、 炭素数 1〜9のァミノアルキル基、 炭素数 2〜9のモノもしくはジアルキルァ ミノアルキル基、 アミジノ基、 炭素数 2 ~ 7のモノもしくはジアルキルアミジノ 基、 炭素数 4〜 7のトリアルキルアミジノ基、 炭素数 5〜 8のテトラアルキルァ ミジノ基、 グァニジノ基、 炭素数 3〜 8のジアルキルグァニジノ基、 炭素数 4〜 9のトリアルキルグァニジノ基、 メチレンジォキシ基、 シァノ基、 炭素数 2〜7 のィミノアルキル基、 炭素数 1 ~ 8のァシル基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 6 〜1 0のアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 6〜1 0のイミノアルキルビペリ ジルォキシ基、 炭素数 8〜1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキシ基、 ピ 口リジルォキシ基、 炭素数 5〜 9のアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 5〜 9 のィミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 7〜1 3のアルコキシカルボニル ピ口リジルォキシ基、 ピ口リジン基、 炭素数 5〜 9のアルキルピロリジン基、 炭 素数 5〜 9のィミノアルキルピロリジン基、 ピぺリジン基、 炭素数 6〜 1 0のァ ルキルピぺリジン基、 炭素数 6〜 1 0のィミノアルキルピぺリジン基、 ピペラジ ン基、 炭素数 5〜1 3のアルキルピぺラジン基、 炭素数 6〜 9のィミノアルキル ピペラジン基、 炭素数 6〜 1 0のァリ—ル基、 炭素数 1 ~ 1 0のへテロアリ—ル 基、 炭素数 6〜 1 0のァリ—ルスルホニル基、 炭素数 4〜 1 0のへテロアリール スルホニル基、 炭素数 7〜 1 0のィミノアルキルピぺラジンカルボニル基、 炭素 数 6〜1 0のアルキルピぺラジンカルボニル基、 ビぺラジンスルホニル基、 炭素 数 5〜 9のアルキルピぺラジンスルホニル基、 炭素数 6〜 9のィミノアルキルピ ペラジンスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、 アミノスルホニ ル基、 炭素数 2〜 8のモノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 2〜 1 1のァシルォキシ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基 （二つのァシル基が 互いに結合して環を形成していても良い） のいずれかを表し、 他の置換基は第 1 の態様と同様である、
ベンゾジァゼピン誘導体又はその製薬的に許容しうる塩を提供する。
[ 6 ] 本発明の第 3の態様は、 上記一般式 （ 1 ) において、
R 1が、 水素原子、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキ シル基、 ニトロ基、 ホルミル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメトキシ 基、 トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基、 メチレンジォキシ基、 力ルバモイ ル基、 チォカルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキル力ルバモイ ル基、 シァノ基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 カルボキシ ル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 3〜7のヒドロキシカル ボニルアルケニル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 ホス ホノ基、 炭素数 2〜9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1〜4のモノアルコ キシヒドロキシホスホリル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、 アミノス ルホニル基、 炭素数 2〜 8のモノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、 置換 基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜 1 0のァリール基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜1 0のへテロァリール基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜 1 0のァリ一ルスルホニル基、 置換基を有して もよい炭素数 4〜1 0のへテロァリールスルホニル基、 置換基を有してもよい炭 素数 1〜 8のァシル基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基で置 換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有してもよい炭素数 5〜1 0のへ テロァリール基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有してもよい 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換された炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基、 置換基を 有してもよい炭素数 1〜 6のアルキル基で置換された炭素数 5〜 1 0のへテ口ァ リール基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜7 のァミノアルキル基、 置換基を有してもよいピロリジン基、 置換基を有してもよ いピロリジルォキシ基、 置換基を有してもよいピぺリジン基、 置換基を有しても よいピペリジルォキシ基、 置換基を有してもよいピぺラジン基、 置換基を有して もよいピペラジンカルボニル基、 置換基を有してもよいアミジノ基又は置換基を 有してもよいグァニジノ基のいずれかを表し、
ここで、 R 1が置換基を有する場合の置換基は、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 トリフルォロ メチル基、 トリフルォロメトキシ基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもし くはジアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1〜 7のァミノアルキル基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 アミジノ基、 炭素数 2〜7の モノもしくはジアルキルアミジノ基、 炭素数 4〜7のトリアルキルアミジノ基、 炭素数 5〜 8のテトラアルキルアミジノ基、 グァニジノ基、 炭素数 3〜 8のジァ ルキルグァニジノ基、 炭素数 4〜9のトリアルキルグァニジノ基、 炭素数 6〜1 0のァリール基、 炭素数 1〜： L 0のへテロァリール基、 炭素数 6〜： 1 0のァリ一 ル基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 5〜 1 0のへテロアリ一ル 基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換さ れた炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換された炭素 数 5〜1 0のへテロアリール基、 炭素数 6〜1 0のァリールスルホニル基、 炭素 数 4〜1 0のへテロアリールスルホニル基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜7のァ ルコキシカルボニル基、 ピロリジン基、 ピぺリジン基、 ピぺラジン基、 ピペラジ ンカルボニル基、 炭素数 6〜1 0のアルキルピぺラジンカルボニル基、 炭素数 7 〜1 0のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、 ビペリジルォキシ基、 炭素数 6〜1 0のアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 7 ~ 1 0のィミノアルキルピぺ リジルォキシ基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6〜 1 0のアルキルピロリジルォ キシ基、 炭素数 7〜1 0のイミノアルキルピロリジルォキシ基、 メチレンジォキ シ基、 シァノ基、 炭素数 2〜 7のィミノアルキル基、 炭素数;！〜 8のァシル基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1〜4のモノア ルコキシヒドロキシホスホリル基、 アミノスルホニル基、 炭素数 2〜 8のジアル キルアミノスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、 炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基 （二つのァシル基が互いに結合して環を形成していても良 い） 、 炭素数 5〜 1 0のアルキルピペラジニル基、 スルホン酸基、 ヒドラジン力 ルポ二ル基、 置換基を有していても良いヒドラジンカルボニル基、 炭素数 1〜6 のアルキルスルホニルァミノ基、 炭素数 1〜 6のァシルォキシ基のいずれかを表 し、 他の置換基は第 1の態様と同様である、
ベンゾジァゼピン誘導体又はその製薬的に許容しうる塩を提供する。 [ 9 ] 本発明の第 4の態様は、 一般式 （2 ) で表されるベンゾジァゼピン誘導 体又はその製薬的に許容しうる塩を提供する。
Figure imgf000015_0001
(2)
[一般式 （2 ) 中、
環 Aは、 炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基、 炭素数 3〜 1 0のへテロアリ一ル基、 炭素数 4〜1 0の環状アルキル基のいずれかを表し、
R 1は、 水素原子、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜 1 0のアルコキ シル基、 ニトロ基、 ホルミル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメトキシ 基、 トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基、 メチレンジォキシ基、 力ルバモイ ル基、 チォカルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキル力ルバモイ ル基、 シァノ基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 カルボキシ ル基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボ二ル基、 炭素数 3〜7のヒドロキシカル ボニルアルケニル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 ホス ホノ基、 炭素数 2〜9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1〜4のモノアルコ キシヒドロキシホスホリル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、 アミノス ルホニル基、 炭素数 2〜 8のモノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、 置換 基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜 1 0のァリール基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜1 0のへテロァリール基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜1 0のァリールスルホニル基、 置換基を有して もよい炭素数 4〜1 0のへテロァリ一ルスルホニル基、 置換基を有してもよい炭 素数 1〜8のァシル基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜1 0のァリール基で置 換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有してもよい炭素数 5 ~ 1 0のへ テロァリール基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有してもよい 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換された炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基、 置換基を 有してもよい炭素数 1〜 6のアルキル基で置換された炭素数 5〜 1 0のへテ口ァ リール基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜7 のァミノアルキル基、 置換基を有してもよいピロリジン基、 置換基を有してもよ いピロリジルォキシ基、 置換基を有してもよいピぺリジン基、 置換基を有しても よいピペリジルォキシ基、 置換基を有してもよいピぺラジン基、 置換基を有して もよぃピペラジンカルボニル基、 置換基を有してもよいアミジノ基、 置換基を有 してもよいグァニジノ基のいずれかを表し、
ここで、 R 1が置換基を有する場合の置換基は、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 トリフルォロ メチル基、 トリフルォロメ トキシ基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもし くはジアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1〜 7のァミノアルキル基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 アミジノ基、 炭素数 2〜7の モノもしくはジアルキルアミジノ基、 炭素数 4 ~ 7のトリアルキルアミジノ基、 炭素数 5〜8のテトラアルキルアミジノ基、 グァニジノ基、 炭素数 3〜8のジァ ルキルグァニジノ基、 炭素数 4〜9のトリアルキルグァニジノ基、 炭素数 6〜1 0のァリール基、 炭素数 1〜1 0のへテロアリール基、 炭素数 6〜 1 0のァリ一 ル基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 5〜 1 0のへテロアリ一ル 基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換さ れた炭素数 6〜 1 0のァリール基、 .炭素数 1〜 6のアルキル基で置換された炭素 数 5〜 1 0のへテロァリ一ル基、 炭素数 6〜 1 0のァリ—ルスルホニノレ基、 炭素 数 4〜1 0のへテロアリールスルホニル基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜7のァ ルコキシカルボニル基、 ピロリジン基、 ピぺリジン基、 ピぺラジン基、 ピペラジ ンカルボニル基、 炭素数 6〜1 0のアルキルピぺラジンカルボニル基、 炭素数 7 〜 1 0のィミノアルキルピぺラジンカルボニル基、 ビペリジルォキシ基、 炭素数 6〜1 0のアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 7〜.1 0のィミノアルキルピぺ リジルォキシ基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6〜 1 0のアルキルピロリジルォ キシ基、 炭素数？〜 1 0のイミノアルキルピロリジルォキシ基、 メチレンジォキ シ基、 シァノ基、 炭素数 2〜 7のィミノアルキル基、 炭素数 1〜8のァシル基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜 9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1〜 4のモノア ルコキシヒドロキシホスホリル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、 アミ ノスルホニル基、 炭素数 2〜 8のジアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 1〜6 のアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基 （二つのァシル基が互いに結合して環を形成していても良 い） 、 炭素数 5〜1 0のアルキルピペラジニル基、 スルホン酸基、 ヒドラジン力 ルポ二ル基、 置換基を有していても良いヒドラジンカルボニル基、 炭素数 1〜6 のアルキルスルホニルァミノ基、 炭素数 1〜 6のァシルォキシ基のいずれかを表 し、
環 Bは、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 炭素数 3〜 1 0のへテロアリ一ル基、 のいずれかを表し、
R 2は、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基、 トリフルォロメ チル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基のいずれかを表し
R 4は、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜1 0 のアルコキシ基のいずれかを表し、
環 Cは、 ピロリジニゥム環、 ピベリジニゥム環、 ホモピベリジニゥム環、 ピぺ ラジニゥム環、 ホモピペラジニゥム璟のいずれかを表し、
R 3、 R 5は、 同じでも異なっていてもよく、 置換基を有してもよい炭素数 1 〜 6のアルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル 基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜1 0のァリール基、 置換基を有してもよい へテ口原子数 1 ~ 4のへテロアリ一ル基、 置換基を有していてもよいへテロ原子 数 1〜 2の非芳香族へテ口環基の ヽずれかを表し、
また、 1 3と11 5は、 互いに結合して環を形成してもよく、 ここで、 環中に不 飽和炭ィ匕水素結合を含んでも良く、 また、 環中の— C H 2—基のひとつが、 0、 N H、 又は Sで置換されても良く、
ここで、 R 3若しくは R 5が置換基を有する場合の置換基は、 炭素数 1〜6の アルキル基、 炭素数 1〜 6のアルケニル基、 炭素数 3〜1 0のシクロアルキル環 基、 ハロゲノ基、 ォキソ基、 炭素数：！〜 1 0のアルコキシ基、 トリフルォロメト キシ基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキル力ルバ モイル基、 炭素数 1〜 6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 2〜 9のモ ノもしくはジアルキルアミノアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換され ていてもよいへテロ原子数 1〜 2の非芳香族へテロ環基、 炭素数 6〜1 0のァリ ール基、 ヘテロ原子数 1 ~ 4のへテロアリール基、 炭素数 2〜 7のアルコキシ力 ルボニル基、 カルボキシル基のいずれかを表し、
R 4、 R 6は、 各々同じでも異なってもよく、 水素原子、 炭素数 1〜6のアル キル基、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1 ~ 1 0のヒドロキシアルキル基 、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシアルキル基、 ニトロ基、 トリフルォロメトキシ基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基、 炭素数 1〜 6のモノもしくはジアルキルァミノ基、 炭素数 1〜 9のァミノアルキル基、 炭素数 2 ~ 9のモノもしくはジアルキルァミノアルキル基、 メチレンジォキシ基 、 シァノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボ二 ル基、 炭素数 3〜 9のアルコキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜9のヒドロ キシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜7のヒドロキシカルボニルァルケニル基 、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜 9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1〜 4のモノアルコキシヒドロキシホス ホリル基、 炭素数 1〜9ホスホリルアルキル基、 炭素数 3〜9のジアルコキシホ スホリルアルキル基、 炭素数 2〜9のモノアルコキシヒドロキシホスホリルアル キル基、 2—カルボキシ— 2—ォキソェチル基、 炭素数 1〜1 0のへテロァリ一 ル基のいずれかを表し、
Xは、 炭素数 1〜 6のアルキレン基 （鎖中に、 -皿-、 -C(=0)-、 - NHC(=0)-、 -C (=0)皿-、 - NHC(=0)NH -、 及び二重結合を含んでいてもよい） を表す。 ]
[ 1 2 ] 本発明の第 5の態様は、 下記一般式 （3 ) で示される新規なベンゾジ ァゼピン誘導体又はその製薬的に許容される塩を提供する。
Figure imgf000019_0001
(式中、
環 Aはベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環のいずれかを表し、
R 1は水素原子、 ハロゲノ基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルキル基 、 置換基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 置換基を有してもよい炭 素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 3〜 8のアルコキシカルボニルァ ルキル基、 炭素数 1〜6のアルキルチオ基、 炭素数 1 ~ 6のアルキルスルホニル 基、 炭素数 1〜 6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 置換基を有していてもよ いアミノ基で置換された炭素数 1〜 7のアルキル基のいずれかを表し、
R 1が置換基を有する場合の置換基は、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル 基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 炭素数 1〜 6のモ ノもしくはジアルキルァミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されていても よいへテロ原子数 1〜 2の非芳香族へテロ璟基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置 換されていても良いヘテロ原子数 1〜 2の非芳香族へテロ環基で置換されたカル ボニル基、 炭素数 1〜 6のァシル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基のい ずれかを表し、
環 Bはベンゼン環、 チォフェン環、 ピリジン環、 ピラジン環、 ピリミジン環、 ビ リダジン環のいずれかを表し、
R 2は、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基、 トリフルォロメチル基、 炭 素数 1〜 1 0のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基のいずれかを表し、
R 4は水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜 1 0のァ ルコキシ基のいずれかを表し、
環 Cはベンゼン環、 ピリジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ホモピベリジ ン環、 ピぺラジン環、 ホモピぺラジン璟、 シクロペンタン環、 シクロへキサン環 、 シクロヘプタン環のいずれかを表し、
R 3は、 置換基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルキル基、 ハロゲノ基、 置換 基を有していてもよい炭素数 3〜1 0のシクロアルキル環基、 炭素数 2〜 7のモ ノもしくはジアルキルカルノ モイル基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜1 0の ァリール基、 置換基を有してもよいへテロ原子数 1〜4のへテロアリール基、 置 換基を有するヒドロキシル基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有して いてもよいへテ口原子数 1〜 2の非芳香族へテロ環基、 炭素数 1〜 6のアルキル 基で置換されていてもよいへテロ原子数 1〜 2の非芳香族へテロ環基で置換され たカルボニル基のいずれかを表し、
R 3が置換基を有する場合の置換基は、 炭素数 1 6のアルキル基、 炭素数 3 〜： 1 0のシクロアルキル環基、 ハロゲノ基、 ォキソ基、 炭素数 1〜： L 0のアルコ キシ基、 トリフルォロメトキシ基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 2 7のモノ もしくはジアルキル力ルバモイル基、 炭素数 1 6のモノもしくはジアルキルァ ミノ基、 炭素数 2 9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、 炭素数 1 6のアルキル基で置換されていてもよいへテ口原子数 1 2の非芳香族へテロ璟 基、 炭素数 6 1 0のァリ一ル基、 ヘテロ原子数 1 4のへテロアリール基のい ずれかを表し、
R 5は水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1 6のアルキル基、 炭素数 1 1 0の アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基のいずれかを表し、
は、 炭素数 1 6のアルキレン基 （鎖中に、 -丽-、 - C(=0)- -NHC(=0)- -C (=0)NH - -NHC(=0) NH -、 及び二重結合を含んでいてもよい） を表し、
nは 0から 2の整数を表し、
Pはプロドラヅグ化されたヒドロキシル基を表す。 ）
[ 1 7 ] 本発明の第 6の態様は、 下記一般式 （5 ) で示される新規なベンゾジ ァゼピン誘導体又はその製薬的に許容される塩を提供する。
R1
Figure imgf000021_0001
[一般式 ( 5 ) 中、 1は、 0又は 1を表し、
mは、 0〜2の整数を表し、
R 4は、 クロ口基、 プロモ基のいずれかを表し、
R 1 0は、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル環基、 ピリジル基のいずれかを表し、
Yは、 炭素原子、 窒素原子のいずれかを表す。 ]
本発明は、 又、 上記べンゾジァゼピン誘導体又はその製薬的に許容しうる塩を 含有する活性化血液凝固第 X因子阻害剤及び医薬組成物、 特に血液凝固、 血栓又 は塞栓に起因する疾病の治療用医薬組成物を提供する。 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 1、 2及び参考例 1の化合物に関する、 ラヅト経口投与後の血 漿中薬物濃度推移を表す。 発明を実施するための最良の形態
本明細書における各官能基の定義について、 具体的に説明する。
「ァリ一ル.基」 は、 好ましくは炭素数 6〜 1 0の単璟〜 2璟式芳香族炭化水素 基である。 更に好ましくはフエニル又はナフチル基である。 なお、 フエニル基に 5〜 8員のシクロアルキル環が縮環し、 例えばインダニル又はテトラヒドロナフ チル基を形成してもよい。
「ヘテロァリール基」 とは、 環原子として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子 から選択されるへテロ原子を 1〜 4個含有する 5〜 8員の単環〜 3璟式の芳香族 ヘテロ璟基を示す。 なお、 硫黄原子又は窒素原子が酸化されォキシドを形成して もよい。
好ましくは、 6員環基： 「ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジル （ =ピリミジニル） 、 ピラジ ニル」ヽ
5員環基： 「フリル、 チェニル、 ピロリル、 イソォキサゾリル、 ォキサゾリル、 イソチアゾリル、 チァゾリル、 ピラゾリル、 ィミダゾリル、 トリアゾィル、 テト ラゾリル」、 -
6 - 5員環基： 「ベンゾフラニル、 ペンゾチェニル、 インドリル、 イソインドリ ル、 ベンズォキサゾリル （=ベンゾォキサゾリル） 、 ベンゾチアゾリル、 ベンズ ィミダゾリル （ =ベンゾイミダゾリル） 」
6— 6員環基： 「キノリル （=キノリニル） 、 イソキノリル」
等が挙げられる。 このうち、 ヘテロ原子を 1〜2個含有する 5〜 6員の単環〜 2 環式の芳香族へテロ環基がより好ましく、 ピリジル及びチェニル基が特に好まし い。
「シクロアルキル (環） 基」 は、 好ましくは炭素数 3〜1 0個の単環〜 2環式 非芳香族炭化水素基である。 更に好ましくはシクロペンチル、 シクロへキシル又 はシクロへプチル基である。
「非芳香族へテロ環基」 とは、 環原子として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原 子から選択されるへテロ原子をへテロ原子数：！〜 2個含有する 4〜 8員の単環〜 3環式の非芳香族へテロ環基を示す。 なお、 環原子である任意の炭素原子がォキ ソ基で置換されていてもよい。 また、 ベンゼン環と縮璟していてもよい。
好ましくは、
5員璟基： 「ピロリジニル、 ピラゾリジニル、 ィミダゾリジニル、 ピ口リニル、 ビラゾリニル、 イミダゾリニル、 テトラヒドロフラニル、 テトラヒドロチォフエ ニル、 チアゾリジニル」
6員環基： 「ピペリジニル （-ピペリジル） 、 ビペラジニル、 テトラヒドロビラ ニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ジォキソラニル」 7員環基： 「ホモピペリジニル （=ホモピペリジル） 、 ホモピペラジニル」 6— 5員環基： 「インドリニル、 イソインドリニル」 等が挙げられる。
また、 本明細書における 「非芳香族へテロ璟基」 としては、 下式 （6 ) で示さ れる構造も挙げられる。 なお、 他の基との結合位置は特に限定されない。
Figure imgf000024_0001
(6) 特に好ましくは、 下式 （7 ) で示される構造が挙げられる <
Figure imgf000024_0002
(7) なお、 他に特に記載がない限り、 本明細書に記載した 「非芳香族へテロ環基で 置換されたカルボニル基」等における 「非芳香族へテロ環基」 も上述の 「非芳香 族へテロ環基」 と同義である。
「含窒素非芳香族へテロ環基」 とは、 環原子として少なくとも 1つの窒素原子 を有し、 更に酸素原子又は硫黄原子を 1つ有してもよい 4〜8員の単璟〜 2環式 の非芳香族へテロ環基を示す。 なお、 環原子である任意の炭素原子がォキソ基で 置換されていてもよい。
好ましくは、
5員環基： 「ピロリジニル、 ピラゾリジニル、 ィミダゾリジニル、 ピ口リニル、 ピラゾリニル、 ィミダゾリニル、 チアゾリジニル」
6員璟基： 「ピペリジニル、 ビペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル」 6— 5員環基： 「インドリニル、 イソインドリニル」
が挙げられる。
また、 本明細書における 「含窒素非芳香族へテロ環基」 としては、 下式 （8 ) で示される構造も挙げられる。 なお、 他の基との結合位置は特に限定されない。
Figure imgf000025_0001
(8)
「ヘテロ原子」 とは、 窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子をいう, 「ハロゲノ基」 としては、 フルォロ基、 クロ口基、 プロモ基、 ョ一ド基が挙げ られる。 このうち、 フルォロ基、 クロ口基及びブロモ基が好ましい。 フルォロ基 、 クロ口基が特に好ましい。
なお、 他に特に記載がない限り、 本明細書に記載した 「ハロゲノアルキル基」 、 「ハロゲノアルコキシ基」等における 「ハロゲノ」 も上述のハロゲノと同義で ある。
「アルキル基」 とは、 炭素数 1〜6のアルキル基をいい、 直鎖でも分岐鎖でも よい。 このうち、 炭素数 1〜 3のアルキル基が好ましい。 具体的には、 メチル基 、 ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 3 6 0—及び七 e r t 一ブチル基、 n—ペンチル基、 i—ペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 ネオペンチル基、 2—ペンチル基、 3—ペンチル基、 n—へキシル基及び 2—へ キシル基等があげられる。 このうち、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基及び i—プロピル基が好ましい。
なお、 他に特に記載がない限り、 本明細書に記載した 「アルキルスルホニル基 」 、 「アルキルチオ基」、 「炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されていてもよい へテ口原子数 1〜 2の非芳香族へテロ環基」 、 「炭素数 1〜 6のアルキル基で置 換されていてもよいへテロ原子数 1〜 2の非芳香族へテロ環基で置換されたカル ボニル基」、 「アルキルピペラジニル基」、 「アルキルスルホニルァミノ基」 、 「モノ、 ジ若しくはトリアルキルヒドラジンカルボニル基」 、 「ヒドロキシイミ ノアルキル基」 、 「ァシルォキシアルキル基」、 「ジ.ァシルォキシアルキル基」 等における 「アルキル」 も上述のアルキルと同義である。
「アルケニル基」 とは、 炭素数 2〜 6の直鎖又は分岐鎖を有するアルケニル基 をいう。 具体的には、 ビニル基、 プロぺニル基、 2-メチル -1-プロぺニル基等が あげられる
なお、 他に特に記載がない限り、 本明細書に記載した 「アルコキシカルボニル アルケニル基」 、 「モノもしくはジアルキル力ルバモイルアルケニル基」等にお ける 「ァルケニル」 も上述のアルケニルと同義である。
「アルキレン基」 としては、 炭素数 1〜6のアルキレン基をいい、 メチレン基 、 エチレン基、 プロピレン基、 ブチレン基などが挙げられる。 中でも、 メチレン 基、 エチレン基、 プロピレン基が好ましく、 メチレン基、 エチレン基が特に好ま しい。
「アルコキシ基」 とは、 炭素数 1〜： L 0の直鎖又は分岐鎖を有するアルコキシ ル基、 炭素数 4〜： L 0のシクロアルキル基を有するアルコキシル基、 又は縮環し ていてもよい環状炭素鎖を有するアルコキシル基を示す。 具体的には、 メトキシ 基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i - ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基、 ベンジルォキシ基、 2—フエニルエトキシ基、 3—フエニルプロピルォキシ基、 4—フエニルブトキ シ基、 シクロプロピルォキシ基、 シクロブトキシ基、 シクロペンチルォキシ基及 びシクロへキシルォキシ基等があげられる。 このうち、 メトキシ基、 エトキシ基 及びシクロへキシルォキシ基が好ましい。
なお、 他に特に記載がない限り、 本明細書に記載した 「アルコキシアルキル基 」、 「アルコキシアルコキシ基」 等における 「アルコキシ」 も上述のアルコキシ と同義である。
「アルコキシカルボニル基」 としては、 メトキシカルボニル基、 エトキシカル ボニル基、 n—プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 n—プ トキシカルボニル基、 i—ブトキシカルボニル基及び t e r t—ブトキシカルボ ニル基等があげられる。 このうち、 メトキシカルボニル基及びエトキシカルボ二 ル基が好ましい。
なお、 他に特に記載がない限り、 本明細書に記載した 「アルコキシカルボニル アルキル基」 、 「アルコキシカルボニルアルケニル基」 等における 「アルコキシ カルボニル」 も上述のアルコキシカルボニルと同義である。
「ァシル基」 としては、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチ リル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ベンゾィル基及びビバロイル基等があげ られる。
なお、 他に特に記載がない限り、 本明細書に記載した 「ァシルォキシアルキル 基」 、 「ァシルァミノ基」 、 「ジァシルァミノ基」 、 「ァシルォキシ基」 、 厂ァ シルォキシアルキル基」 、 「ジァシルォキシアルキル基」 等における 「ァシル」 も上述のァシルと同義である。
「モノもしくはジアルキル力ルバモイル基」 としては、 メチルカルバモイル基
、 ェチルカルバモイル基、 n—プロピル力ルバモイル基及び i一プロピル力ルバ モイル基等のモノアルキル力ルバモイル基、 及びジメチルカルバモイル基、 ジェ チルカルバモイル基及びジ （n—プロピル） 力ルバモイル基等のジアルキルカル バモイル基があげられる。 ここで、 ジアルキル力ルバモイル基の二つのアルキル 基の鎖長は同じでも異なっていても良い。
また、 ジアルキル力ルバモイル基の二つのアルキル基は結合して環を形成して もよく、 不飽和炭ィ匕水素基を含んで環を形成してもよい。 また、 このとき- CH2 - 基の一つが 0、 N H又は Sで置換されていてもよい。
具体的には、 1 —ピロリジンカルボニル基、 2 , 5—ジヒドロ一 1 H—ピロ一 ルー 1ーィルカルボニル基、 1—ピぺリジンカルボニル基、 1ーピペラジンカル ボニル基、 （モルホリン— 4—ィル） カルボニル基及び （チオモルホリン— 4— ィル） カルボニル基等があげられる。 このうち、 ジメチルカルバモイル基、 1 - ピロリジンカルボニル基、 （モルホリン一 4—ィル） カルボニル基、 2， 5—ジ ヒドロ一 1 H—ピロ一ルー 1ーィルカルボニル基及び （チオモルホリン— 4—ィ ル） カルボニル基が好ましい。
なお、 他に特に記載がない限り、 本明細書に記載した 「モノもしくはジアルキ ルカルバモイルアルキル基」、 「ジアルキル力ルバモイルアルケニル基」等にお ける 「モノもしくはジアルキル力ルバモイル」 も上述のモノもしくはジアルキル 力ルバモイルと同義である。
「モノもしくはジアルキルアミノ基」 としては、 メチルァミノ基、 ェチルアミ ノ基、 n—プロピルアミノ基及び i—プロピルァミノ基等のモノアルキルァミノ 基、 及びジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基及びジ （n—プロピル） アミノ基 等のジアルキルァミノ基があげられる。 ここで、 ジアルキルアミノ基の二つのァ ルキル基の鎖長は同じでも異なっていても良い。
また、 ジアルキルアミノ基の二つのアルキル基は結合して環を形成してもよく 、 不飽和炭化水素基を含んで環を形成してもよい。 またこのとき- CH2-基の一つ が〇、 NH又は Sで置換されていてもよい。 具体的には、 ピロリジニル基、 ピロ リル基、 ピぺリジニル基、 モルホリニル基及びチオモルホリニル基等があげられ る。 このうち、 ピロリジニル基及びモルホリニル基が好ましい。
なお、 他に特に記載がない限り、 本明細書に記載した 「モノもしくはジアルキ ルアミノスルホニル基」、 「モノもしくはジアルキルアミノアルコキシ基」 等に おける 「モノもしくはジアルキルアミノ」 も上述のモノもしくはジアルキルアミ ノと同義である。
「モノもしくはジアルキルアミノアルキル基」 としては、 メチルァミノメチル 基、 メチルアミノエチル基、 メチルァミノプロピル基、 ェチルァミノメチル基、 n -プロピルァミノメチル基及び i―プロピルァミノメチル基等のモノアルキル アミノアルキル基、 及びジメチルァミノメチル基、 ジメチルアミノエチル基、 ジ メチルァミノプロピル基、 ジェチルァミノメチル基、 ジ （n—プロピル） ァミノ メチル基及びジ （i—プロピル） アミノメチル基等のジアルキルアミノアルキル 基があげられる。 ここで、 ジアルキルアミノアルキル基の三つのアルキル基の鎖 長は同一でも異なっていても良い。 また、 ジアルキルァミノアルキル基の二つのアルキル基が結合して環を形成し てもよい。 またこのとき- CH2-基の一つが 0、 NH又は Sで置換されていてもよ い。 具体的には、 （ピロリジン— 1一ィル） メチル基、 （ピロリジン一 1ーィル ) ェチル基、 （ピロリジン一 1—ィル） プロピル基、 （ピペリジン一 1—イノレ基 ) メチル基、 （モルホリン— 4—ィル） メチル基及び （チオモルホリン一 1ーィ ル） メチル基等があげられる。
「プロドラヅグイ匕されたヒドロキシル基」 とは、 生体内の適当な部位で親ィ匕合 物 （元のヒドロキシ化合物） に復元される可逆的なプロドラッグ誘導体を形成し た基であり、 例えば、 橋田充 （Hashida Mitsuru) 著、 「プログレス イン メ ディスン （Progress in Medicine)」 、 1985年、 第 5卷ヽ 第 7号、 p.21 57-2161 (非特許文献 2) や中尾英雄 (Nakao Hideo) 著、 「医薬品の開 発 （廣川書店） 」 、 1990年、 第 7卷、 p.163- 198 (非特許文献 3) に記載される基が挙げられる。
「プロドラッグ化されたヒドロキシル基」 としては、 好ましくは一般式 （4) で示される基である。
[13] —般式 （4) 中、
Figure imgf000030_0001
. (4)
Tは、 単結合、 ー〇112—0_又は( 112— 1 9—のぃずれかを表し、 ここで、 R9は、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜10のアルコキシアル キル基、 炭素数 1〜6のハロゲノアルキル基、 炭素数 2〜9のモノもしくはジァ ルキルアミノアルキル基、 シァノ基、 ホルミノレ基、 炭素数 2〜 7のアルコキシ力 ルポ二ル基、 炭素数 3〜 9のアルコキシカルボニルアルキル基、 炭素数 4〜8の アルコキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 6〜1 0のァリール基又はへテロ原 子数 1〜 4のへテロアリ一ル基のいずれかを表し、
Uは、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 炭素数 3 〜8のシクロアルキル基、 炭素数 2〜 6のアルケニル基、 炭素数 2〜1 0のアル コキシアルキル基、 炭素数 1〜 6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 置換基を 有していても良いへテ口原子数 1〜 2の含窒素非芳香族へテロ璟基、 炭素数 2〜 9のモノもしくはジアルキルァミノアルキル基、 炭素数 3〜 9のァシルォキシァ ルキル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 3〜9のアルコキシ カルボニルアルキル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 炭 素数 2〜 9のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 炭素数 3〜 9のモノもし くはジアルキル力ルバモイルアルキル基、 炭素数 4〜 8のモノもしくはジアルキ ルカルバモイルアルケニル基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜1 0のァリール 基、 置換基を有してもよいへテ口原子数 1〜 4のへテロアリ一ル基のいずれかを 表し、
ここで、 Uが置換基を有する場合の置換基は、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 ノヽ ロゲノ基、 ォキソ基、 炭素数:！〜 1 0のアルコキシ基、 炭素数 2〜1 0のアルコ キシアルキル基、 ニトロ基、 トリフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 メチレンジォキシ基、 シァノ 基、 炭素数 1〜 8のァシル基、 炭素数 6〜1 0のァリール基、 ヘテロ原子数 1〜 4のへテロァリール基、 炭素数 1〜 8のアルキルスルホニル基、 炭素数 2〜8の モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基のいずれかを表す。
本明細書における一般式 （1 ) 〜 （4 ) における各記号の好ましい例について 順に説明する。
<一般式 （1 ) における各記号の好ましい例 >
環 Aとしては、 ベンゼン環、 ピリジン璟、 チォフェン環が好ましい。 中で も、 ベンゼン環が好ましい。
R 7としては、 炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、 R 8としては、 置換基を有 してもよい炭素数 1〜1 0のァシルァミノ基、 置換基を有してもよい炭素数 2〜 1 0のジァシルァミノ基 （二つのァシル基が互いに結合して環を形成していても 良い） 、 置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキルスルホニルァミノ基、 置 換基を有してもよい炭素数 1〜 1 0のァシルォキシ基のいずれかを表すのが好ま しい。
R 1としては、 水素原子、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 置換基を有していて も良い炭素数 1〜 6のアルコキシル基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコ キシカルポニル基、 置換基を有していても良い炭素数 1〜 6のアルキル基が好ま しい。 中でも、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜3のアルキル基、 炭素数 1〜 3のアルコキシル基、 炭素数 2〜 6のアルコキシカルボニル基、 置換基を有して いても良い炭素数 2〜 6のアルコキシカルボニルァミノ基が好ましい。
ここで、 R 1が置換基を有する場合の置換基としては、 ヒドロキシル基、 炭素 数 2〜7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1〜6の モノもしくはジアルキルアミノ基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシ カルボニル基、 炭素数 1 ~ 8のァシル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基 、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基が好ましい。 この際、 ジァシルァミノ基は 互いに結合して環を形成しているものがより好ましい。
さらに、 R 1としては、 水素原子、 フルォロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 ヒドロ キシル基、 ヒドロキシメチル基、 メトキシ基、 メチルスルホニルアルキル基、 メ チルスルホニルメチル基、 スクシンイミドイルアルキル基、 スクシンイミ ドイル メチル基、 ェトキシカルボニルァミノ基が好ましい。
環 Bとしては、 ベンゼン環、 チォフェン環、 ピリジン環、 ピラジン環、 ピリミ ジン環、 ピリダジン璟が好ましい。 中でもベンゼン環、 チォフェン環がより好ま しい。
R 2としては、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 トリフル ォロメチル基、 炭素数 1〜 1 0のアルコキシル基、 シァノ基、 ニトロ基が好まし い。 中でも、 クロ口基、 ブロモ基、 メチル基、 メトキシ基が好ましい。
環 Cとしては、 ベンゼン璟、 ピリジン環、 ピロリジン璟、 ピぺリジン環、 ホモ ビぺリジン環、 ピぺラジン環、 ホモピぺラジン環、 シクロペンタン環、 シクロへ キサン環、 シクロヘプタン環が好ましい。 中でもベンゼン璟、 ピぺリジン璟が好 ましい。
R 3としては、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜 1 0のアルコキシル 基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 炭素数 1〜 6のモ ノもしくはジアルキルアミノ基、 置換基を有していても良い炭素数 1〜 6のアル キル基、 置換基を有していても良いアミノ基、 置換基を有していても良い炭素数 6〜 1◦のァリール基、 置換基を有していても良い炭素数 1〜 1 0のへテロァリ —ル基、 炭素数 1〜1 1のァシルォキシ基が好ましい。
ここで、 R 3が置換基を有する場合の置換基としては、 炭素数 1〜 6のアルキ ル基、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 トリフ ルォロメトキシ基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアル キル力ルバモイル基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 1〜 1 0のァリ一ル基、 炭素数 1〜 1 0のへテロァリ一ル基、 炭素数 1〜 1 1の ァシルォキシ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基が好ましい。 中でもフルォ 口基、 クロ口基、 置換基を有していても良い炭素数 1〜3のアルキル基、 置換基 を有していても良い炭素数 1〜3のアルコキシル基、 炭素数 1〜1 1のァシルォ キシ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基が好ましい。 この際、 ジァシルアミ ノ基は互いに結合して環を形成しているものがより好ましい。
R 3としての環 Dとしては、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換していても良い イミダゾリニル環、 炭素数 1〜6のアルキル基で置換していても良いテトラヒド 口ピリミジニル環、 ジヒドロチアゾ一ル環、 ジヒドロォキサゾ一ル璟、 2—ォキ ソピロリジニル環が好ましい。 中でも炭素数 1〜 6のアルキル基で置換していて も良いイミダゾリニル環、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換していても良いテト ラヒドロピリミジニル環が好ましい。
さらに、 R 3としては、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 シクロプロピ ル基、 シクロプチル基、 4—ピリジル基、 ヒドロキシル基、 ヒドロキシメチル基 、 メトキシ基、 メチルスルホニルアルキル基、 メチルスルホニルメチル基、 スク シンイミドイルアルキル基、 スクシンイミドイルメチル基、 ァセトキシル基、 ァ セトキシルメチル基が好ましい。
璟 Dとしては、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換していても良いィミダゾリ二 ル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換していてもよいテトラヒドロピリミジニ ル基、 ジヒドロチアゾ一ル基、 ジヒドロォキサゾ一ル基、 2—ォキソピロリジニ ル基が好ましい。
R 4、 R 5 R 6としては、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 ハロゲノ 基、 ヒドロキシル基、 炭素数；！〜 1 0のアルコキシル基、 メチレンジォキシ基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜： L 0のへ テロアリール基が好ましい。
Xとしては、 炭素数 1〜 3のアルキレン基が好ましい。 中でもメチレン基、 ェ チレン基が好ましい。
<一般式 （2 ) における各記号の好ましい例 >
環 Aとしては、 ベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環が好ましい。 中でも、 ベンゼン環が好ましい。
R 1としては、 水素原子、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 置換基を有していて も良い炭素数 1〜 6のアルコキシル基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコ キシカルボニル基、 置換基を有していても良い炭素数 1〜 6のアルキル基が好ま しい。 中でも、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜3のアルキル基、 炭素数 1〜 3のアルコキシル基、 炭素数 2〜 6のアルコキシカルボニル基、 置換基を有して いても良い炭素数 2〜 6のアルコキシカルボニルァミノ基が好ましい。
ここで、 R 1が置換基を有する場合の置換基としては、 ヒドロキシル基、 カル バモイル基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 アミノ基 、 炭素数 1〜7のァミノアルキル基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルァ ミノ基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜 8のァシル基、 ホスホノ基、 アミノスルホニル基、 炭素数 2〜 8のジアルキルァ ミノスルホニル基、 炭素数 1〜6のあるきるアミノスルホニル基、 炭素数 1〜6 のアルキルスルホニル基、 炭素数 2〜 1 0のジァシルァミノ基が好ましい。 この 際、 ジァシルァミノ基は互いに結合して璟を形成しているものがより好ましい。 さらに、 R 1としては、 水素原子、 フルォロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 ヒドロ キシル基、 ヒドロキシメチル基、 メトキシ基、 メチルスルホニルアルキル基、 メ チルスルホニルメチル基、 スクシンイミドイルアルキル基、 スクシンィミ ドイル メチル基、 エトキシカルボニルァミノ基が好ましい。
環 Bとしては、 ベンゼン環、 チォフエン環、 ピリジン環、 ピラジン環、 ピリミ ジン環、 ピリダジン環が好ましい。 中でもベンゼン璟、 チォフェン環がより好ま しい。
R 2としては、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基、 トリフル ォロメチル基、 炭素数 1〜： 1 0のアルコキシル基、 シァノ基、 ニトロ基が好まし い。 中でも、 クロ口基、 ブロモ基、 メチル基、 メトキシ基が好ましい。
環 Cとしては、 ピロリジニゥム環、 ピベリジニゥム環、 ホモピベリジ二ゥム環 、 ピペラジニゥム環、 ホモピペラジニゥム環はいずれも好ましい。 中でもピペリ ジニゥム環がより好ましい。 R 3、 R 5としては、 置換基を有していても良い炭素数 1〜6のアルキル基、 置換基を有していても良い炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基が好ましい。 この 際、 R 3と R 5が互いに結合して環を形成しているものがより好ましい。
R 3若しくは R 5が置換基を有する場合の置換基としては、 炭素数 1〜 6のァ ルキル基、 炭素数 1〜6のアルケニル基が好ましい。
さらに、 R 3、 R 5としては、 メチル基、 ェチル基、 3—メチル一 2—プテニ ル基、 R 3と R 5が結合して一（CH2)4—、 一 CH2—CH=CH— CH2—を形成している ものが好ましい。
R 4、 R 6としては、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭 素数 1〜1 0のアルコキシル基、 メチレンジォキシ基、 炭素数 1〜1 0のへテロ ァリール基が好ましい。
Xとしては、 炭素数 1〜 3のアルキレン基が好ましい。 中でもメチレン基、 ェ チレン基が好ましい。
<一般式 （3 ) における各記号の好ましい例 >
環 Aとしては、 ベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環が好ましい。 中でも、 ベンゼン環がより好ましい。
R 1としては、 水素原子、 ハロゲノ基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜 6の アルキル基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 置換基を有し てもよい炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜 6のモノもしくは ジアルキルアミノ基又は置換基を有していてもよいアミノ基で置換された炭素数 1〜 7のアルキル基がこのましい。 中でも、 水素原子、 フルォロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 炭素数 1〜3のアルキル基、 炭素数 1〜3のアルコキシ基、 炭素数 2 〜 6のアルコキシカルボニル基、 炭素数 3〜 8'のアルコキシカルボニルェチル基 、 メチルチオ基、 メチルスルホニル基、 モルホリンメチル基、 ピロリジンメチル 基、 ピぺリジンメチル基、 炭素数 1〜 6のアルキルピぺラジンメチル基、 モルホ リンプロピル基、 ピロリジンプロピル基、 ピぺリジンプロピル基、 炭素数 1〜6 のアルキルピぺラジンプロピル基、 モルホリンカルボニルェチル基、 ピロリジン カルボニルェチル基、 ピぺリジンカルボニルェチル基、 炭素数 1〜 6のアルキル ピぺラジンカルボニルェチル基、 ァセトアミ ドメチル基、 ァセトアミ ドプロピル 基、 メタンスルホニルァミノメチル基、 メタンスルホニルァミノプロピル基がよ り好ましい。
ここで、 R 1が置換基を有する場合の置換基としては、 炭素数 2 ~ 7のアルコ キシカルボニル基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 炭 素数 1〜 6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置 換されていてもよいへテロ原子数 1〜 2の非芳香族へテロ環基、 炭素数 1〜 6の アルキル基で置換されていても良いヘテロ原子数 1〜 2の非芳香族へテロ環基で 置換されたカルボニル基、 炭素数 1〜 6のァシル基、 炭素数 1〜 6のアルキルス ルホニル基が好ましい。 中でも、 エトキシカルボニル基、 ジメチルァミノ基、 1 一ピロリジルカルボニル基、 1—モルホリンカルボニル基、 ァセチル基、 メタン スルホニル基がより好ましい。
環 Bとしては、 ペンゼン環、 チォフエン環、 ピリジン璟、 ピラジン環、 ピリミ ジン環、 ピリダジン環が好ましい。 中でも、 ベンゼン環、 チォフェン環がより好 ましい。
R 2としては、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基、 トリフルォロメチル 基、 炭素数 1〜； L 0のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基が好ましい。 中でも、 クロ口基、 ブロモ基、 メチル基、 メトキシ基がより好ましい。
環 Cとしては、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ホモ ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 ホモピぺラジン環、 シクロペンタン環、 シクロへ キサン環、 シクロヘプタン環が好ましい。 中でも、 ピぺリジン環、 ホモピぺリジ ン環、 ピぺラジン璟、 ホモピぺラジン環がより好ましい。 R 3としては、 置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲノ基 、 置換基を有していてもよい炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基、 炭素数 2〜7 のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜1 0のァリ一ル基、 置換基を有してもよいへテ口原子数 1〜 4のへテロアリ一ル基 、 置換基を有するヒドロキシル基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有 していてもよいへテロ原子数 1〜 2の非芳香族へテロ環基、 炭素数 1〜 6のアル キル基で置換されていてもよいへテロ原子数：！〜 2の非芳香族へテロ環基で置換 されたカルボニル基が好ましい。 中でも、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基 、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 4—ピリジル基がより好ましい。
ここで、 R 3が置換基を有する場合の置換基としては、 炭素数 1〜 6のアルキ ル基、 炭素数 3〜： L 0のシクロアルキル基、 ハロゲノ基、 ォキソ基、 炭素数；！〜 1 0のアルコキシ基、 トリフルォロメトキシ基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 炭素数 1〜 6のモノもしくは ジアルキルアミノ基、 炭素数 2〜 9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基 、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されていてもよいへテ口原子数 1〜 2の非芳 香族へテロ環基、 炭素数 6〜； L 0のァリール基、 ヘテロ原子数 1 ~ 4のへテロア リール基が好ましい。 中でも、 フルォロ基、 クロ口基、 メ トキシ基、 ジメチルァ ミノメチル基がより好ましい。
R 4、 ； R 5としては、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数；！〜 6のアルキル基、 炭 素数 1〜1 0のアルコキシ基が好ましい。 中でも、 水素原子がより好ましい。
Xとしては、 炭素数 1〜3のアルキレン基が好ましい。 中でも、 エチレン基が より好ましい。
nとしては、 0、 1の整数が好ましい。
Pとしては、 一般式 （4 ) で示される基が好ましい。
<一般式 （4 ) における各記号の好ましい例 > Tとしては、 単結合、 一C H 2— 0—が好ましい。
Uとしては、 メチル基、 ェチル基、 η—プロピル基、 i—プロピル基、 n—プ チル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—プチル基、 n—ペンチル基、 i一ペンチ ル基、 t e r t—ペンチル基、 ネオペンチル基、 2—ペンチル基、 3—ペンチル 基、 n—へキシル基、 2—へキシル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ基、 t—プチルォキシ基、 シクロ ペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 1—プロぺニル基、 2—メチルー 1一プロぺニル基、 メトキシメチル基、 2—メトキシー 2—プロピル基、 ジェチ ルァミノ基、 ジブチルァミノ基、 ピロリジル基、 モルホリル基、 チオモルホリル 基、 ジメチルァミノメチル基、 2—ジメチルアミノー 2—プロピル基、 ァセトキ シメチル基、 2—ァセトキシー 2—プロピル基、 メトキシカルボニル基、 メトキ シカルボニルメチル基、 メトキシカルボニルェチル基、 メトキシカルボ二ルェテ ニル基、 ジメチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイルメチル基、 ジメチルカ ルバモイルェテニル基、 フエニル基、 ピリジル基、 フリル基、 チェニル基が好ま しい。 中でも、 i一プロピル基、 t e r t—ブチル基、 ネオペンチル基、 3—ぺ ンチル基、 エトキシ基、 t—ブチルォキシ基、 2—メチル— 1一プロぺニル基、 フェニル基、 ピリジル基がより好ましい。
[2] 一般式 （ 1 ) 中、
環 Aは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環のいずれかを表し、
は、 一 R 7— R 8、 置換基を有している炭素数 1〜 1 0のアルコキシル基 、 置換基を有している炭素数 1〜 6のァシルァミノ基のいずれかを表し、 ここで、 は、 炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、 R 8は、 置換基を有して もよい炭素数 1〜 1 0のァシルァミノ基、 置換基を有してもよい炭素数 2〜 1 0 のジァシルアミノ基 （二つのァシル基が互いに結合して環を形成していても良い ) 、 置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキルスルホニルァミノ基、 置換基 を有してもよい炭素数 1〜 1 0のァシルォキシ基のいずれかを表し、
ここで、 R 1若しくは R 8が置換基を有している場合の置換基としては、 ヒド 口キシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜 7 のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1〜7のアミノア ルキル基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 6〜 1 0の ァリ—ルスルホニル基、 炭素数 4〜1 0のへテロァリ—ルスルホニル基、 カルボ キシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜8のァシル基、 ホスホノ基、 アミノスルホニル基、 炭素数 2〜 8のジアルキルアミノスルホニル 基、 炭素数 1〜 6のアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 1〜6のアルキルスル ホニル基、 炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基 (二つのァシル基が互いに結合して環を形成していても良い） のいずれかを表し 環 Bは、 ベンゼン環、 チォフェン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン 環のいずれかを表し、
環 Cは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ホモピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ホモビぺラジン璟、 シクロペンタン環、 シクロへキサン 璟、 シクロヘプタン環のいずれかを表し、
は、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 トリフルォロメ チル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基のいずれかを表し
R 3は、 炭素数 1〜1 1のァシルォキシ基、 炭素数 2〜1 5のァシルォキシァ ルキル基、 炭素数 3〜1 1のジァシルァミノアルキル基 （二つのァシル基が互い に結合して環を形成していても良い） 、 環 Dのいずれかを表し、
ここで、 環 Dは、 炭素数 1〜6のアルキル基で置換していても良いイミダゾリニ ル基、 炭素数 1 ~ 6のアルキル基で置換していてもよいテトラヒドロピリミジニ ル基、 ジヒドロチアゾール基、 ジヒドロォキサゾ'一ル基、 2—ォキソピロリジニ ル基のいずれかを表す、 上記 [1]記載のベンゾジァゼピン誘導体又はその製薬的 に許容しうる塩が好ましい。
[4] 一般式 （ 1 ) 中、
環 Aは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環のいずれかを表し、
R 1は、 _R 7— R 8、 置換基を有している炭素数 1〜1 0のアルコキシル基 、 置換基を有している炭素数 1〜 6のァシルァミノ基のいずれかを表わし、 ここで、 R 7は、 炭素数 1〜6のアルキル基を表し、 R 8は、 置換基を有して もよい炭素数 1〜1 0のァシルァミノ基、 置換基を有してもよい炭素数 2〜1 0 のジァシルァミノ基 （二つのァシル基が互いに結合して環を形成していても良い ) 、 置換基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルキルスルホニルァミノ基、 置換基 を有してもよい炭素数 1〜 1 0のァシルォキシ基のいずれかを表し、
ここで、 R 1若しくは R 8が置換基を有している場合の置換基としては、 ヒド 口キシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜7 のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1〜 7のアミノア ルキル基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 6〜 1 0の ァリ—ルスルホニル基、 炭素数 4〜1 0のへテロァリ—ルスルホニル基、 カルボ キシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜 8のァシル基、 ホスホノ基、 アミノスルホニル基、 炭素数 2〜 8のジアルキルアミノスルホニル 基、 炭素数 1 ~ 6のアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスル ホニル基、 炭素数 1〜6のァシルァミノ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基 (二つのァシル基が互いに結合して環を形成していても良い） のいずれかを表し 環 Bは、 ベンゼン環、 チォフエン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン 環のいずれかを表し、 環 cは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ホモピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ホモピぺラジン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン 環、 シクロヘプタン環のいずれかを表し、
R 2は、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基、 トリフルォロメ チル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基のいずれかを表す 上記 [3]記載のベンゾジァゼビン誘導体又はその製薬的に許容しうる塩が好まし い。
[5] 一般式 （ 1 ) 中、
環 Aは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環のいずれかを表し、
R 1は、 一 R 7— R 8、 置換基を有している炭素数 1〜1 0のアルコキシル基 、 置換基を有している炭素数 1〜 6のァシルアミノ基のいずれかを表し、 ここで、 R 7は、 炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、 R 8は、 置換基を有して もよい炭素数 1〜1 0のァシルァミノ基、 置換基を有してもよい炭素数 2〜1 0 のジァシルァミノ基 （二つのァシル基が互いに結合して環を形成していても良い ) 、 置換基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルキルスルホニルァミノ基、 置換基 を有してもよい炭素数 1〜 1 0のァシルォキシ基のいずれかを表し、
R 1若しくは R 8が置換基を有している場合の置換基としては、 ヒドロキシル 基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノも しくはジアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1〜 7のァミノアルキル基 、 炭素数 1 ~ 6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール スルホニル基、 炭素数 4〜1 0のへテロアリールスルホニル基、 カルボキシル基 、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜8のァシル基、 ホスホノ 基、 アミノスルホニル基、 炭素数 2〜 8のジアルキルアミノスルホニル基、 炭素 数 1〜 6のアルキルァミノスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基 、 炭素数 1 ~ 6のァシルァミノ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基 （二つの ァシル基が互いに結合して環を形成していても良い） のいずれかを表し、 璟 Bは、 ペンゼン環、 チォフェン環、 ピリジン環、 ピリミジン璟、 ピリダジン 環のいずれかを表し、
環 Cは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ホモピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ホモピぺラジン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン 環、 シクロヘプタン環のいずれかを表し、
R 2は、 クロ口基、 ブロモ基、 メチル基、 メトキシ基のいずれかを表し、
R 3は、 置換基を有していても良い炭素数 1〜6のアルキル基、 置換基を有し ていても良い炭素数 6〜1 0のァリール基、 置換基を有していても良い炭素数 1 〜1 0のへテロァリール基のいずれかを表し、
ここで、 R 3が置換基を有している場合の置換基としては、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 炭素数 1〜 8のァシル基、 炭素数 1〜6のァ ルキルスルホニル基、 炭素数 2〜1 1のァシルォキシ基、 炭素数 2〜1 0のジァ シルァミノ基 （二つのァシル基が互いに結合して環を形成しても良い） のいずれ かを表し、
R 4、 R 5、 R 6は、 水素原子、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のヒドロキシアルキル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 カルボキシル基 、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基のいずれかを表す、 上記 [3]記載のベ ンゾジァゼピン誘導体又はその製薬的に許容しうる塩が好ましい。
[7] 一般式 （ 1 ) 中、
環 Aは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環のいずれかを表し、 環 Bは、 ベンゼン璟、 チォフェン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン 環のいずれかを表し、
環 Cは、 ベンゼン璟、 ピリジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ホモピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ホモピぺラジン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン 璟、 シクロヘプ夕ン璟のいずれかを表し、
R 2は、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基、 トリフルォロメ チル基、 炭素数 1〜； L 0のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基のいずれかを表し
R 3は、 炭素数 1〜1 1のァシルォキシ基、 炭素数 2〜1 5のァシルォキシァ ルキル基、 炭素数 3〜 1 1のジァシルァミノアルキル基 （二つのァシル基が互い に結合して環を形成していても良い） 、 環 Dのいずれかを表し、
ここで、 璟 Dは、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換していても良いイミダゾリ ニル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換していてもよいテトラヒドロピリミジ ニル基、 ジヒド口チアゾ一ル基、 ジヒド口ォキサゾ一ル基、 2—ォキソピロリジ ニル基のいずれかを表す、 上記 [6]記載のベンゾジァゼビン誘導体又はその製薬 的に許容しうる塩が好ましい。
[8] 一般式 （ 1 ) 中、
璟 Aは、 ベンゼン璟、 ピリジン環、 チオフヱン璟のいずれかを表し、
R 1は、 水素原子、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキ シル基、 置換基を有していても良い炭素数 1〜 6のアルキル基のいずれかを表し ここで、 R 1が置換基を有している場合の置換基としては、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜 7のモノもしく はジアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1〜 7のァミノアルキル基、 炭 素数 1〜 6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 6〜1 0のァリールスル ホニル基、 炭素数 4 ~ 1 0のへテロアリールスルホニル基、 カルボキシル基、 炭 素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜8のァシル基、 ホスホノ基、 アミノスルホニル基、 炭素数 2〜 8のジアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 1 〜 6のアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、 炭 素数 1〜6のァシルァミノ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基 （二つのァシ ル基が互いに結合して璟を形成していても良い） 、 炭素数 1〜 6のアルキルスル ホニルァミノ基、 炭素数 1〜 6のァシルォキシ基のいずれかを表し、
環 Bは、 ベンゼン環、 チォフエン璟、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン 環のいずれかを表し、
璟 Cは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ホモピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ホモピぺラジン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン 璟、 シクロヘプタン環のいずれかを表し、
R 2は、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基、 トリフルォロメ チル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基のいずれかを表し
R 3は、 炭素数 1〜1 1のァシルォキシ基、 炭素数 2〜1 5のァシルォキシァ ルキル基、 炭素数 3〜1 1のジァシルァミノアルキル基 （二つのァシル基が互い に結合して璟を形成していても良い） 、 環 Dのいずれかを表し、
ここで、 環 Dは、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換していても良いイミダゾリ ニル基、 炭素数 1〜6のアルキル基で置換していてもよいテトラヒドロピリミジ ニル基、 ジヒド口チアゾ一ル基、 ジヒド口ォキサゾ一ル基、 2—ォキソピ口リジ ニル基のいずれかを表す、 上記 [6]記載のベンゾジァゼピン誘導体又はその製薬 的に許容しうる塩が好ましい。
[10] 一般式 （2 ) 中、
璟 Aは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環のいずれかを表し、 環 Bは、 ベンゼン環、 チォフエン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン 環のいずれかを表し、
R 3、 R 5は、 同じでも異なっていてもよく、 置換基を有してもよい炭素数 1 〜 6のアルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル 基のいずれかを表し、
また、 ： R 3と R 5は、 互いに結合して環を形成してもよく、 ここで、 環中に不 飽和炭化水素結合を含んでも良く、
ここで、 3R 3若しくは R 5が置換基を有する場合の置換基としては、 炭素数 1 〜6のアルケニル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 炭素数 2〜7のアルコ キシカルポニル基の 、ずれかを表す、 上記 [9]記載のベンゾジァゼピン誘導体又 はその製薬的に許容しうる塩が好ましい。
[11] 一般式 （2 ) 中、
環 Aは、 ベンゼン環、 ピリジン璟、 チォフェン環のいずれかを表し、
R 1は、 水素原子、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 置換基を有していても良い 炭素数 1〜6のアルコキシル基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシ力 ルポ二ル基、 置換基を有していても良い炭素数 1〜 6のアルキル基のいずれかを 表し、
ここで、 R 1が置換基を有している場合の置換基としては、 ヒドロキシル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 アミ ノ基、 炭素数 1〜 7のァミノアルキル基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキ ルァミノ基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜 8のァシル基、 ホスホノ基、 アミノスルホニル基、 炭素数 2〜 8のジアルキ ルアミノスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 1 ~ 6のアルキルスルホニル基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基 （二つのァシ ル基が互いに結合して環を形成しても良い） 、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホ二 ルァミノ基、 炭素数 1〜6のァシルォキシ基を表し、
環 Bは、 ベンゼン璟、 チォフェン璟、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン 環のいずれかを表し、 R 3、 R 5は、 同じでも異なっていてもよく、 置換基を有してもよい炭素数 1 〜 6のアルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 3〜1 0のシクロアルキル 基のいずれかを表し、
また、 1^ 3と11 5は、 互いに結合して環を形成してもよく、 ここで、 環中に不 飽和炭化水素結合を含んでも良く、
ここで、 R 3若しくは R 5が置換基を有している場合の置換基としては、 炭素 数 1〜6のアルケニル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 炭素数 2〜7のァ ルコキシカルボニル基のいずれかを表す、 上記 [9]記載のベンゾジァゼピン誘導 体又はその製薬的に許容しうる塩が好ましい。
[14] 一般式 （3 ) 中、
環 Aがベンゼン環であり、
R 1が、 水素原子、 フルォロ基、 クロ口基、 プロモ基、 炭素数 1〜3のアルキ ル基、 炭素数 1〜 3のアルコキシ基、 炭素数 2〜6のアルコキシカルボニル基、 炭素数 3 ~ 8のアルコキシカルボニルェチル基、 メチルチオ基、 メチルスルホニ ル基、 モルホリンメチル基、 ピロリジンメチル基、 ピぺリジンメチル基、 炭素数 1〜 6のアルキルピぺラジンメチル基、 モルホリンプロビル基、 ピロリジンプロ ピル基、 ピぺリジンプロピル基、 炭素数 1〜 6のアルキルピペラジンプロピル基 、 モルホリンカルボニルェチル基、 ピロリジンカルボニルェチル基、 ピぺリジン カルボニルェチル基、 炭素数 1〜 6のアルキルピぺラジンカルボニルェチル基、 ァセトアミ ドメチル基、 ァセトアミドプロピル基、 メ夕ンスルホニルァミノメチ ル基、 メタンスルホニルァミノプロピル基のいずれかであり、
R 2がクロ口基、 プロモ基、 メチル基、 メトキシ基のいずれかであり、
R 4及び R 5が共に水素原子であり、
Xが炭素数 1〜 3のアルキレン基である上記 [ 12]記載のベンゾジァゼピン誘導 体またはその製薬的に許容しうる塩が好ましい。 [15] 一般式 （4 ) 中、
Tが単結合、 C H 2— 0—のいずれかであり、
Uがメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—プチル基、 s e c—プチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基、 i—ペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 ネオペンチル基、 2—ペンチル基、 3—ペンチル基、 n - へキシル基、 2—へキシル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 メトキシ 基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ基、 t—プチルォキシ基、 シクロペンチル ォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 1一プロぺニル基、 2—メチルー 1—プロ ぺニル基、 メトキシメチル基、 2—メ トキシ一 2—プロピル基、 ジェチルァミノ 基、 ジブチルァミノ基、 ピロリジル基、 モルホリル基、 チオモルホリル基、 ジメ チルァミノメチル基、 2—ジメチルァミノ一 2—プロピル基、 ァセトキシメチル 基、 2—ァセトキシ— 2—プロビル基、 メトキシカルボニル基、 メトキシカルボ ニルメチル基、 メトキシカルボニルェチル基、 メトキシカルボニルェテニル基、 ジメチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイルメチル基、 ジメチルカルバモイ ルェテニル基、 フエニル基、 ピリジル基、 フリル基、 チェニル基のいずれかであ る上記 [13]記載のベンゾジァゼビン誘導体またはその製薬的に許容しうる塩が好 ましい。
[16] —般式 （3 ) 中、
環 Aがベンゼン環であり、
R 1が、 水素原子、 フルォロ基、 クロ口基、 プロモ基、 炭素数 1〜3のアルキ ル基、 炭素数 1〜3のアルコキシ基、 炭素数 2〜 6のアルコキシカルボニル基、 炭素数 3〜 8のアルコキシカルボニルェチル基、 メチルチオ基、 メチルスルホニ ル基、 モルホリンメチル基、 ピロリジンメチル基、 ピぺリジンメチル基、 炭素数 ；！〜 6のアルキルピぺラジンメチル基、 モルホリンプロピル基、 ピロリジンプロ ピル基、 ビペリジンプロピル基、 炭素数 1〜 6のアルキルピぺラジンプロビル基 、 モルホリンカルボニルェチル基、 ピロリジンカルボニルェチル.基、 ピぺリジン カルボニルェチル基、 炭素数 1〜 6のアルキルピぺラジンカルボニルェチル基、 ァセトアミ ドメチル基、 ァセトアミドプロピル基、 メタンスルホニルアミノメチ ル基、 メ夕ンスルホニルァミノプロピル基のいずれかであり、
環 Bがベンゼン環、 チォフェン環、 ピリジン璟、 ピラジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン璟のいずれかであり、
R 2がクロ口基、 ブロモ基、 メチル基、 メ トキシ基のいずれかであり、 環 Cがベンゼン璟、 ピリジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ホモピベリジ ン環、 ピぺラジン璟、 ホモピぺラジン璟、 シクロペン夕ン璟、 シクロへキサン環 、 シクロヘプタン環のいずれかであり、
R 3が、 置換基を有してもよい炭素数：!〜 6のアルキル基、 置換基を有してい てもよい炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル璟基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジ アルキル力ルバモイル基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜1 0のァリ一ル基、 置換基を有してもよいへテロ原子数 1〜 4のへテロアリール基、 置換基を有する ヒドロキシル基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有していてもよい炭 素数 1〜 8の非芳香族へテロ環基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 8の非 芳香族へテロ環基で置換されたカルボニル基のいずれかであり、
R 3が置換基を有する場合の置換基が、 メチル基、 イソプロピル基、 シクロプ 口ピル基、 シクロブチル基、 フルォロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 メトキシ基、 ト リフルォロメトキシ基、 トリフルォロメチル基、 ジメチルカルバモイル基、 メチ ルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 メチルァミノメチル基、 ジメチルァミノメチル 基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されていてもよいへテロ原子数 1〜 2の非 芳香族へテロ環基、 フエニル基、 ピリジル基、 ピロリル基、 ォキサゾリル基、 ィ ミダゾリル基のいずれかであり、
R 4及び R 5が共に水素原子であり、 Xが炭素数 1〜 3のアルキレン基であり、
Tが単結合、 —C H 2— 0—のいずれかであり、
Uがメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i一プロピル基、 n—ブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t一ブチル基、 n—ペンチル基、 i一ペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 ネオペンチル基、 2—ペンチル基、 3—ペンチル基、 n - へキシル基、 2 _へキシル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 メトキシ 基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ基、 t—ブチルォキシ基、 シクロペンチル ォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 1一プロぺニル基、 2ーメチルー 1—プロ ぺニル基、 メトキシメチル基、 2—メトキシ一 2—プロピル基、 ジェチルァミノ 基、 ジブチルァミノ基、 ピロリジル基、 モルホリル基、 チオモルホリル基、 ジメ チルァミノメチル基、 2—ジメチルァミノ一 2—プロピル基、 ァセトキシメチル 基、 2—ァセトキシ— 2—プロピル基、 メトキシカルボニル基、 メトキシカルボ ニルメチル基、 メトキシカルボニルェチル基、 メトキシカルボニルェテニル基、 ジメチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイルメチル基、 ジメチルカルバモイ ルェテニル基、 フエニル基、 ピリジル基、 フリル基、 チェニル基のいずれかであ り、
nが 0から 2の整数を表す、
上記 [ 13]記載のベンゾジァゼピン誘導体またはその製薬的に許容しうる塩が好 ましい。
[18] 上記一般式 （3 ) のべンゾジァゼピン誘導体またはその製薬的に許容し うる塩においては、 プロドラッグ化されたヒドロキシル基が、 ベンゼン環、 ピリ ジン璟及びチオフヱン環からなる群から選ばれる芳香族環である環 Aに存在し、 環; Bが上記特定の芳香族環、 特にへテロアリ一ル環であり、 璟 Cが非芳香族環で あるのが好ましい。 ここで、 特に、 環 Bがチォフェン環、 環 Cが非芳香族へテロ 環、 例えばピぺリジン環であるのが好ましい。 [19] 本発明の上記プロドラッグイ匕合物中、 下記実施例 1〜 1 0記載の化合物が 特に好ましい。
[20] 一般式 （5 ) で示されるベンゾジァゼピン化合物は、 上記プロドラヅグイ匕 合物の親ィ匕合物である活性本体として好ましい。
Figure imgf000051_0001
[一般式 （ 5 ) 中、
1は 0又は 1を表し、
mは 0〜2の整数を表し、
R 4はクロ口基、 ブロモ基を表し、
R 1 0は炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル環基、 ピ リジル基を表し、
Yは炭素原子、 窒素原子のいずれかを表す。 ]
また、 この一般式 （5 ) で示される活性本体化合物は、 トロンビン阻害活性を ほとんど示さないので、 出血リスクが低くて好ましい。
[21] 活性本体として下記参考例 1記載の本発明化合物が特に好ましい。
[22] 本発明の化合物中、 下記実施例 1 1〜 3 1記載の化合物またはその製薬的 に許容しうる塩が特に好ましい。
本発明の化合物 ( 1 ) は既に開示された WO 0 2 / 2 6 7 3 2号公報に示され る代表的な合成方法に従って得られる。 また、 本発明の化合物 ( 2 ) は以下のように製造することができる。
すなわち、 WO 0 2/2 6 7 3 2号公報に示される代表的な合成法に従って得 られる化合物 ( 9 ) を出発原料とし、 溶媒として例えばジクロロメタン中、 例え ばトリァセトキシボロヒドリドを還元剤として用い、 例えばァセトアルデヒドを 還元的ァミノ化により結合させた後、 溶媒として例えばァセトニトリルやジメチ ルホルムアミ ドを用い、 例えば炭酸カリウム等の塩基存在下、 例えばヨウ化メチ ルなどのアルキルハライ ドなどを作用させることにより、 （2 ) を得ることがで きる （図中、 Halは、 ハロゲン原子を示す） 。
また、 式 （2 ) において R 5 =R 3である場合には、 溶媒として例えばァセト 二トリルゃジメチルホルムアミ ドを用い、 例えば炭酸力リゥム等の塩基存在下、 例えばェチルプロミ ドなどのアルキルハライ ドなどを作用させることにより、 （ 2， ) を得ることもできる （図中、 Halは、 ハロゲン原子を示す） 。
Figure imgf000053_0001
(9) (9')
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0003
(9) (2'
また、 本発明の化合物 (3) は以下のように製造することができる。
例えば、 nが 0であり、 Tが単結合である場合は、 次に示した方法を用いるこ とにより製造できる。
すなわち、 既に開示された WO 02/26732号公報に示される代表的な合 成方法に従って得られるフエノール （10) を出発原料とし、 これに溶媒として 例えばァセトニトリルを用い、 例えば炭酸カリウム等の塩基存在下、 例えばァセ チルクロリド、 ピバロイルクロリ ドなどのカルボニルハライド （11) を作用さ
5 せることにより （3' ) を得ることが出来る。 図中、 Halは、 ノ、ロゲン原子を示 す。
なお、 カルボニルハライ ド （11) を変えることにより、 一般式 （3， ) にお ける Uがアルキル基以外のァリ一ル基、 アルコキシ基、 アミノ基等である化合物 を合成することもできる。
Figure imgf000054_0001
(10)
(3' ) また、 例えば、 ηが 0であり、 Τが— CH 2—0—である場合は、 次に示した 方法を用いることにより製造できる。
すなわち、 フエノ一ル （10) に溶媒として例えばアセトンを用い、 例えば炭 酸力リゥム等の塩基存在下、 例えばプチル酸ョ一ドメチルなどのカルボ二ルォキ シアルキルハライド （12) を作用させることにより （3 ") を得ることが出来 る。 図中、 Halは、 ハロゲン原子を示す。
Figure imgf000054_0002
(10)
(3") このようにして製造される一般式 （1)、 （2) 、 （3) 、 （5) のいずれか で表される化合物およびその塩は、 公知の分離精製手段、 例えば抽出、 濃縮、 減 圧濃縮、 溶媒抽出、 晶析、 再結晶、 転溶、 各種クロマトグラフィーなどにより単 離精製することができる。
一般式 （1 ) 、 （2 ) 、 （3 ) 、 （5 ) のいずれかで示されるベンゾジァゼピ ン誘導体の塩は製薬的に許容しうるものであれば良く、 式中の塩基性基に対して は、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 乳 酸、 サリチル酸、 マンデル酸、 クェン酸、 シユウ酸、 マレイン酸、 フマル酸、 酒 石酸、 タンニン酸、 リンゴ酸、 トシル酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン 酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることができる。 また、 式中にカルボキシル 基等の酸性基が存在する塌合の酸性基に対しては、 例えば、 アンモニゥム塩、 ナ トリウム、 カリウム等のアルカリ金属との塩、 カルシウム、 マグネシウム等のァ ルカリ土類金属との塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩、 トリエチルァミン、 エタノー ルァミン、 モルホリン、 ピぺリジン、 ジシクロへキシルァミン等の有機ァミンと の塩、 アルギニン、 リジン等の塩基性アミノ酸との塩基付加塩を挙げることがで きる。
又、 本発明の一般式 （ 1 )、 （2 ) 、 （3 ) 、 （5 ) のいずれかで示される化 合物にはその溶媒和物、 例えば水和物、 アルコール付加物等も含んでいる。 又、 本発明化合物は、 互変異性体、 幾何異性体が存在する場合があるが、 本発 明には、 これら異性体を分離した物やこれらの混合物をも含んでいる。
又、 本発明化合物は、 不斉炭素原子が存在する場合があり、 これに基づく光学 異性体が存在する場合があるが、 本発明には、 これら光学異性体を分離した物や これらの混合物をも含んでいる。
又、 本発明化合物は、 製薬的に許容し得るプロドラッグ体も含んでいる。 ここ で、 製薬的に許容し得るプロドラッグ体とは、 生体内で本発明のカルボキシル基 、 アミノ基、 アミジノ基、 グァニジノ基、 ヒドロキシル基等に変換可能な基を有 する化合物である。 これらプロドラッグを構成する基としては、 例えば、 橋田充
(Hashida Mitsuru)著、 「プログレス イン メディスン （Progress in Medic ine)」、 1985年、 第 5卷、 第 7号、 p.2157— 2161 (非特許文献 2 ) や中尾英雄 (Nakao Hideo)著、 「医薬品の開発 （廣川書店） 」 、 1990年 、 第 7卷、 p.163 - 198 (非特許文献 3) に記載される基が挙げられる。 一般式 （1) 、 （2) 、 （3) 、 （5)のいずれかで示される化合物またはそ の塩は、 そのままあるいは各種の医薬組成物として投与される。 一般式 （1)、 (2)、 （3)、 (5)のいずれかで示される化合物またはその塩を有効成分と して含有する医薬組成物は、 当該分野で通常用いられる薬剤用担体、 賦形剤を用 いて、 通常用いられる方法で調整される。 このような医薬組成物の剤形としては 、 例えば錠剤、 散剤、 丸剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 溶液剤、 糖衣剤等にし てよく、 普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
例えば錠剤は、 本発明の有効成分であるペンゾジァゼピン誘導体を既知の補助 物質、 例えば乳糖、 炭酸カルシウムまたは憐酸カルシウム等の賦形剤、 アラビア ゴム、 コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、 アルギン酸、 コーンスターチ または前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、 ショ糖、 乳糖またはサッカリン等の甘 味剤、 ペパーミント、 またはチェリ一等の香味剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑沢剤と混合することによって得 られ 。
一般式 （1) 、 （2) 、 （3) 、 （5)のいずれかで示されるペンゾジァゼピ ン誘導体を血液凝固、 血栓、 塞栓に起因する疾病の治療剤として使用する場合の 投与経路は、 経口、 非経口のいずれであってもよく、 投与量は患者の年齢、 体重 、 状態、 および投与法によって異なるが、 成人への一日当りの投与量としては、 通常、 経口投与の場合で 0. 01〜100 Omg、 好ましくは 0. l〜50mg であり、 非経口投与の場合で 〜： L 00mg、 好ましくは 0. 01〜： L 0m gである。
実施例
以下の実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。 これらは本発明の好まし い実施態様 ありこれら実施例に限定されるものではない。
なお、 本発明のプロドラッグ体を製造するために用いる活性本体化合物の製法 を参考例に示す。
参考例 1 4— [ (5—クロ口 （2—チェニル） ） カルボニル] 一 6—ヒドロキ シ一 1一 [2— ( 1—イソプロピルピぺリジン一 4—ィル） ェチル] — 1, 3, 4, 5—テトラヒドロー 2 H— 1 , 4—ベンゾジァゼピン一 2—オンの合成 工程 1 ェチル N— (t—ブトキシカルボニル） 一 N— (2—メトキシー 6— ニトロベンジル） グリシンの合成
2—メトキシ一 6—ニトロトルエン 51. 9 g (31 Ommo 1) 、 N—プロ モコハク酸ィミド 82. 8 g (465 mm o l) 、 触媒量の過酸化ペンゾィルを ベンゼン 11中で一晩加熱還流した。 室温に冷やし、 沈殿物をろ過した後酢酸ェ チルで抽出し、 10 %チォ硫酸ナトリウム水溶液、 1 M水酸化ナトリゥム水溶液 、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール 1. 21に溶解し、 グリシンェチルエステル塩酸塩 219. 5 g (1. 57mo 1) 、 炭酸水素ナトリウム 132. 1 g (1. 57 mo 1) を加え 60度で加熱攪拌した。 不溶物をろ過し、 溶媒を留去した。 酢酸 ェチルで抽出し、 水洗した後、 有機相から 3 M塩酸で抽出した。水相を 6M水酸 化ナトリゥム水溶液でアル力リ性にして酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄 した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。
得られた残渣をテトラヒドロフラン 1. 21に溶解し、 0度でジ一 t一ブチル ジカーボネート 100 g (0. 45mo l) 、 トリエチルァミン 65 ml (0. 47mo 1) を加え、 室温に戻して一晩攪拌した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルで 抽出した。 水、 1M塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥ厶で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル：へキサン 7 : 3)で精製し表題化合物を得た。
収量 64. 4 g ( 175mmo 1) 収率 56. 5%
MS (ESI, m/z) 369(MH+)
工程 2 t_プチル 6—メトキシ一 2—ォキソ一 1， 2, 3, 5—テトラヒド 口一 4H— 1, 4—ベンゾジァゼビン一 4—カルボキシレートの合成
ェチル N— (t—プトキシカルボニル） — N— (2—メトキシ一 6—ニトロ ベンジル） グリシン 64. 4 g ( 175 mm o 1 ) をエタノール 500mlに溶 解し、 10%パラジウム炭素 （50%wet) 6 gを加え水素気流下 1気圧室温 で 7時間攪拌した。 セライ トろ過し溶媒を留去した。
得られた残渣をェタノ一ル 100m 1、 テトラヒドロフラン 200mlの混合 溶媒に溶解し、 水酸化リチウム 1水和物 16. 8 g (40 Ommo 1) を水 20 Omlに溶解して加え室温で攪拌した。 反応終了後溶媒を留去し、 トルエンで共 沸して水を除いた。
得られた残渣をジメチルホルムアミ ド 1. 51に溶解しジメチルイミダゾリ二 ゥムクロリ ド 44. 3g (262mmol) 、 トリエチルァミン 97 ml (69 9mmo 1) を加え室温で 30分攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣に水を加え酢酸 ェチルで抽出した。 水、 1M塩酸、 1M水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた結晶を酢酸 ェチルで洗浄し表題化合物を得た。
収量 32. 9 g ( 112. 5mmo 1) 収率 64%
MS (ESI, m/z) 293(MH+)
工程 3 4 [ (5— (2—クロ口チェニル) ) カルボニル] 一 6—メトキシ一 1 , 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 2—オンの合 成
t一ブチル 6—メトキシー 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4 H— l， 4—ベンゾジァゼピン一 4一カルボキシレ一ト 17 g (58. 2mmo 1) に 4M塩酸ジォキサン溶液 20 Omlを加え室温で攪拌した。
溶媒を留去し得られた残渣をジメチルホルムアミド 600mlに溶解し、 トリ ェチルァミン 49ml (352mmo l) 、 5—クロ口一 2—チオフヱンカルボ ン酸 1 1. 4g (70. lmmo l) 、 HOBT 9. 4g (69. 6mmo 1) 、 WSC 13. 4 g (69. 9mmo 1) を加え室温で一晩攪拌した。 溶媒を留 去し、 水を加えて精製した沈殿をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄した。 減圧乾燥して 、 表題化合物を得た。
収量 15. 8 g (46. 9mmo 1) 収率 80. 6%
MS (ESI, m/z) 337(MH+)
工程 4 t一プチル 4— (2- {4-[ (5—クロ口 （2—チェニル） ） カル ボニル]一 6—メトキシ一 2—ォキソ一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 4—ペンゾジァゼピン一 1一^ 0レ} ェチル） ピペリジン一 1—カルボキシレ —トの合成
水素化ナトリウム （60% in oil) 2. 62 g (65. 6mmo 1) のオイ ルをへキサンで洗净し、 ジメチルホルムアミ ド 550mlに懸濁した。 t—プチ ル 4 [ (5— （2—クロ口チェ二ル） ） カルボニル] —6—メトキシ一 1, 3 , 4, 5—テトラヒドロー 2 H— 1, 4—ベンゾジァゼピン一 2—オン 18. 4 S (54. 6mmo 1) を 0度で加え室温に戻して 30分攪拌した。 再び 0度に 冷却し t—プチル 4— {2— [ (メトキシスルフォニル） ォキシ]ェチル } ピぺ リジン一 1—カルボキシレート 18. 5 g (60. lmmo 1) を加え 70度で 一晩攪拌した。 溶媒を留去し水を加え精製した結晶をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄 した。 さらに酢酸ェチル相を 1M塩酸、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液、 飽和囊塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後溶媒を留去して得られた結晶を酢酸 ェチルで洗浄した。 先の結晶と合わせ減圧乾燥し、 表題化合物を得た。
収量 22. 6 g (41. 3mmo 1) 収率 75. 5%
MS (ESI, m/z) 548(MH+)
工程 5 4— [(5—クロ口 （2—チェニル） ）カルボ二ル]— 6—メトキシ一 1— (2—ピぺリジン一 4—ィルェチル） 一 1, 3, 4， 5—テトラヒドロー 2H— 1, 4一ペンゾジァゼピン一 2—オン 塩酸塩の合成
t一プチル 4一 （2— {4_[ (5—クロ口 （2—チェニル） ) カルボニル] 一 6—メトキシ一 2—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 4- ベンゾジァゼピン一 1—ィル } ェチル） ピぺリジン一 1一カルボキシレート 22 . 64 g (41. 3mmo 1) に 4 M塩酸ジォキサン溶液を加え室温で攪拌した 。 反応を H PLCで追跡し反応終了後、 溶媒を留去し得られた結晶を酢酸ェチル で洗浄し表題化合物を得た。
収量 20. 4g (定量的）
MS (ESI, m/z) 448(MH+)
工程 6 4— [ (5—クロ口 （2—チェニル） ） カルボニル ]ー 1ー[2— (1— イソプロピルピぺリジン一4—ィル） ェチル ]—6—メトキシ一 1, 3, 4, 5 —テトラヒドロー 2H— 1, 4—ベンゾジァゼピン一 2—オンの合成
4— [(5—クロ口 （2—チェニル） ）カルボニル ]ー 6—メトキシー 1一 （2— ピぺリジン一 4一ィルェチル） — 1, 3， 4, 5—テトラヒドロー 2H— 1, —ペンゾジァゼビン一 2—オン 塩酸塩 8. 8 g (18. 2mmo l) をジメチ ルホルムアミド 90mlに溶解し、 炭酸カリウム 5. 0 g (36. 2mmo 1) 、 2—ョ一ドプロパン 9. lml (9 1. 2mmo 1) を加え室温で一晚攪抨し た。 溶媒を留去し酢酸ェチルで抽出した。水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後溶媒を留去して得られた結晶を酢酸ェチル：へキサン 1 ： 5 の泡合溶媒で洗浄し表題化合物を得た。
収量 6. 3 g (12. 8mmo 1) 収率 70. 3%
MS (ESI, m/z) 490(MH+)
工程 7 4— [ (5—クロ口 （2—チェニル） ） カルボニル] —6—ヒドロキシ - 1 - [2— ( 1—イソプロピルピぺリジン一 4一ィル） ェチル] —1, 3, 4 , 5—テトラヒドロー 2H— 1, 4一べンゾジァゼピン一 2—オンの合成
4— [ (5—クロ口 （2—チェニル） ） カルボ二ル]— 1一 [2— （1—イソプ 口ピルピぺリジン一 4一ィル） ェチル ]ー 6—メトキシ一 1 , 3, 4, 5—テト ラヒドロ一 2H—1， 4一ペンゾジァゼピン一 2—オン 6. 9 g (14. lmm o 1) をジクロロメタン 5 mlに溶解し 1M三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 5 0mlを加え室温で一晩攪拌した。 精製した沈殿をろ取し、 ジクロロメタンで洗 浄した。 沈殿に飽和重曹水を加えジクロロメタンで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。 これを酢酸ェチルで洗浄し、 表題ィ匕合物を得た。 尚、 表題化合物も本発明の化合物である。
収量 4. 2 g (8. 8 mm o 1 ) 収率 62. 6%
MS (ESI, m/z) 476 (MH+)
実施例 1 4一 （5—クロ口一 2—チォフェンカルボニル） 一6— (2， 2—ジ メチルプロパノィルォキシ） 一1— [2— ( 1—イソプロピル一 4—ピペリジニ ル） ェチル] 一 1, 3， 4， 5テトラヒドロペンゾ [e] [1,4] ジァゼピン一 2 一オンの合成
参考例 1で得られた 4一 （5—クロ口一 2—チォフェンカルボニル） 一6—ヒ ドロキシー 1— [2— （ 1一イソプロピル— 4ーピペリジニル） ェチル] 一 1， 3, 4, 5テトラヒドロペンゾ [e] [1,4] ジァゼピン一 2—オン 140 mg ( 0. 24mmo 1) と炭酸カリウム 131 mg (0. 95mmo 1) をァセトニ トリル 3 mLに溶解し、 2, 2—ジメチルプロピオニル クロリド 58 L (0 . 47mmo 1) を加え、 室温で 2時間攪拌した。析出物を濾取し、 表題化合物 を得た。
収量 109mg 収率 81%
MS (ESI, m/z) 560(MH+)
実施例 2〜9
実施例 1と同様の操作により、 種々のカルボニルクロリドを用い、 下記表 1に 示す実施例 2〜 9の化合物をそれぞれ得た。
実施例 10
4— ( 5—クロ口一 2—チォフェンカルボニル) - 6 - (ブタノィルォキシメ トキシ） 一 1一 [2— ( 1—イソプロピル一 4—ピベリジニル） ェチル] —1, 3, 4, 5テトラヒドロべンゾ [e] [1,4] ジァゼピン一 2—オンの合成 参考例 1で得られた 4— (5—クロ口一 2—チォフェンカルボニル） —6—ヒ ドロキシ一 1一 [2— （ 1一イソプロピル一 4—ピベリジニル） ェチル] —1, 3, 4， 5テトラヒドロべンゾ [e] [1,4] ジァゼピン一 2—オン l OOmg (0. 17mmo 1) と炭酸カリウム 23mg (0. 17mmo 1) をァセトニ トリル 2mLに溶解し、 ョ一ドメチル プチレート 21 L (0. 17mmo 1) を加え、 室温で一晩攪拌した。析出物を濾取し、 表題ィ匕合物を得た。
収量 8m 収率 8%
MS (ESI, m/z) 576(MH+)
実施例 1〜： L 0の化合物の構造及び物理化学的デ一夕を表 1に示す。 9
Figure imgf000063_0001
C0l79l0/C00Zdf/X3d £189 OOZ OAV 表 1
Figure imgf000064_0001
表中氺は、 酸素原子への結合位置を示す。 実施例 11 4一 （2— {4- [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] 一 6—メトキシー 2—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 1， 4- ベンゾ'ジァゼピン一 1—ィル } ェチル） 一 1 , 1—ジェチルビペリジニゥム ト リフルォロアセテートの合成
参考例 1の工程 5で得られた t—プチル 4一 (2- {4-[ (5—クロ口 （ 2—チェニル） ） カルボ二ル]— 6—メトキシ一 2—ォキソ一 2， 3, 4, 5— テトラヒドロー 1H— 1, 4—ベンゾジァゼピン一 1ーィル } ェチル） ピベリジ ン一 1一カルボキシレート 5 lmg (0. 1 lmmo 1) をジメチルホルムアミ ド lmLに溶解し、 ョ一ドエタン 100〃L (1. 25 mmo 1 )、 炭酸力リウ ム 150mg (1. 09mmo 1) を加え、 70°Cで一晩撹拌した。 溶媒を留去 し、 得られた粗製物をォク夕ドデシル基ィ匕学結合型シリカゲルを充填剤とする逆 相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有する （ v/ V ) 、 水とァセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾 燥することにより、 表題化合物を得た。
収量 32mg 収率 49%
MS (ESI, m/z) 504(M+)
実施例 12 4— (2- {4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル) カルボニル] —8—メトキシカルボニル一 2—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H —1, 4一べンゾジァゼピン一 1—ィル } ェチル） 一 1 , 1一ジェチルビベリジ ニゥム トリフルォロアセテートの合成
参考例 1の工程 1〜3と同様の操作を、 2—メトキシー 6—ニトロトルエンの 代わりに 4ーメチルー 3—二ト口安息香酸メチルを用いて行い、 得られるメチル
4- [ (5—クロ口チェン— 2—ィル） カルボニル] — 2—ォキソ—1一 （2 ーピペリジン一 4—ィルェチル） 一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 8—カルボキシレートを出発原料とし、 実施例 11と同 様の操作を行い、 表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 532(M+)
実施例 13 4一 （2— { 8—カルボキシー 4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィ ル） カルボニル]一 2—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H—1, 4 —ベンゾジァゼピン一 1—ィル] " ェチル） 一 1, 1一ジェチルビペリジニゥム の合成
実施例 12で得られた 4— (2— {4- [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） 力 ルポ二ル] — 8—メトキシカルボニル一 2—ォキソ一2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1H— 1， 4—ベンゾジァゼビン— 1—ィル } ェチル） 一 1 , 1—ジェチ ルビペリジニゥム トリフルォロアセテート 98mg (0. 18mmo l) をメ 夕ノール 2. 7ml、 1, 4一ジォキサン 2. 7ml、 水 lmlの混合溶媒に溶 解し、 1N水酸化リチウム水溶液 73 (0. 73mmo 1) を加え、 室温 で 3時間撹拌した。 1N塩酸 731 1を加えた後、 溶媒を留去し、 得られた粗 製物を実施例 11と同様の操作により精製することにより、 表題化合物を得た。 MS (ESI, m/z) 518(M+)
実施例 14 8— (2— {4- [5—クロ口チェン一 2—ィル] カルボ二ル} - 6—メトキシ一 2—ォキソ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 4—ベ ンゾジァゼピン一 1—ィル） ェチル） 一5—ァゾニァスピロ [4, 5]デカン トリフルォロアセテートの合成
参考例 1の工程 5で得られた t一プチル 4一 （2— {4-[ (5—クロ口 （ 2—チェニル） ） カルボ二ル]— 6—メトキシー 2—ォキソ—2， 3， 4, 5- テトラヒドロ一 1H— 1, 4一べンゾジァゼピン一 1一^ (^レ} ェチル） ピペリジ ン— 1—カルボキシレート 3 Omg (0. 06mmo 1) をァセトニトリル lm Lに溶解し、 1, 4一ジブロモブタン 11 L (0. 09mmo l) 、 炭酸カリ ゥム 30mg (0. 22mmo 1) を加え、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し 、 得られた粗製物を実施例 11と同様の操作により精製し表題化合物を得た。 収量 23mg 収率 63%
MS (ESI, m/z) 502(M+)
実施例 15 3- (2- {4- [5—クロ口チェン一 2—ィル] カルボ二ル} 一 6—メトキシ一 2—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1, 4—べ ンゾジァゼピン一 1一ィル） ェチル） 一6—ァゾニァスピロ [5， 5] ゥンデ力 ン トリフルォロアセテートの合成
実施例 14と同様の操作を 1， 5—ジブロモペンタンを用いて行い、 表題化合 物を得た。
MS (ESI, m/z) 516(M+)
実施例 16 8— (2- {4— [ (5—クロロー 2—チェニル） カルボニル] ― 6—メトキシー 2—ォキソ一2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 4一べ ンゾジァゼピン一 1 0レ} ェチル） 一 5—ァゾニァスピロ [4. 5] デカー 2 ーェン トリフルォロアセテートの合成の合成
実施例 14と同様の操作を （Z) — 1, 4—ジクロ口一 2—ブテンを用いて行 い、 表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 500(M+)
実施例 17 8— (2- {4- [ (5—クロロー 2—チェニル） カルボニル] 一 6—メトキシ一 2—ォキソ一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 1 , 4—ベ ンゾジァゼピン一 1—ィル } ェチル） 一8—ァザー 5—ァゾニァスピロ [4. 5 ] デ力一 2—ェン トリフルォロアセテートの合成
工程 1 t—ブチル 4ー （2— {4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カル ボニル] 一 6—メトキシー2—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1, 4一ペンゾジァゼピン一 1—ィル } ェチル） ピぺリジン一 1一カルボキシレ —卜の合成 参考例 1の工程 3で得られた t—プチル 4 [ (5— （2—クロ口チェニル） ) カルボニル ] —6—メトキシ一 1, 3, 4， 5—テトラヒドロー 2H— 1, 4 一べンゾジァゼピン一 2—オンを出発原料とし、 t—ブチル 4一クロ口ェチル ピぺラジン一 1—カルボキシレートを用いて参考例 1の工程 4と同様の操作を行 い、 表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 549(MH+)
工程 2 4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] —6—メトキシ一 1— (2—ピぺラジン一 1—ィルェチル） 一 1, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2 H— 1， 4—ベンゾ、ジァゼビン一 2—オンの合成
工程 1で得られた t一プチル 4— (2- {4- [ (5—クロ口チェン一 2— ィル） カルボ二ル] — 6—メトキシ一 2—ォキソ一2, 3， 4, 5—テトラヒド 口一 1H— 1, 4一べンゾジァゼピン一 1—ィル } ェチル) ピぺリジン一 1—力 ルポキシレートを出発原料とし、 参考例 1の工程 5と同様の操作を行い、 表題化 合物を得た。
MS (ESI, m/z) 449(MH+)
工程 3 8 - （2 - {4- [ (5—クロ口— 2—チェニル） カルボニル] —6— メトキシ一 2—ォキソー2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1H— 1， 4一べンゾ ジァゼピン一 1—ィル } ェチル） —8—ァザ一 5—ァゾニァスピロ [4. 5] デ 力一 2—ェンの合成
工程 2で得られた 4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] —6— メトキシー 1— (2—ビペラジン一 1—ィルェチル） 一1, 3， 4, 5—テトラ ヒドロ一 2H— 1, 4—べンゾジァゼピン一 2—オンを出発原料とし、 実施例 1 6と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 501(M+)
実施例 18 4- [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] 一 6—メトキ シ一 1— [4— (2—メチルー 5， 6—ジヒドロピリミジン一 1 (4H) —ィル ) ベンジル] — 1, 3, 4， 5—テトラヒドロー 2 H— 1， 4一ペンゾジァゼピ ン— 2—オン トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 ペンジル 4— (クロロメチル） フエ二ルカルバメートの合成
4ーァミノべンジルアルコール 1. 00 g (8. 12mmo 1) をァセトニト リル 50 m 1に溶角军し、 氷冷下カルボベンゾキシクロリ ド 1. 28ml (8. 5 3mmo 1) 、 炭酸カリウム 1. 35 g (9. 76mmo 1) を加え、 室温で 2 時間撹拌した。 次いで氷冷下メタンスルホニルクロリ ド 0. 63ml (8. 12 mmo l) 、 トリェチルァミン 2. 3ml (16. 2mmo l) を加え、 室温で 一晩撹拌したのち、 氷冷下反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて減圧 下濃縮した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル 3 ： 1) で精製し、 表題化合物を得た。
収量 1. 09 g (3. 95mmo l) 収率 49%
H-NMR (CDC13)51.46 (9H, s)， 4.55 (2H, s)， 5.20 (2H， s), 6.70 (1H, brs)， 7.31-7.39 (9H, m)
工程 2 1— (4—ァミノベンジル） 一4一 [ (5—クロ口チェン一2—ィル） カルボニル] 一 6—メトキシー 1, 3， 4, 5—テトラヒドロー 2H— 1, 4— ベンゾジァゼピン一 2—オン トリフルォロ酢酸塩の合成
水素化ナトリウム （60%in oil) 7 lmg (1. 78mmo 1) をへキサン で洗浄し、 ジメチルホルムアミ ド 10 m 1に懸濁した。 参考例 1の工程 3で得ら れた 4一 [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] — 6—メトキシー 1 , 3, 4, 5—テトラヒドロー 2 H_ 1 , 4—ベンゾジァゼピン一 2—オン 500 mg (1. 48mmo 1) を加え室温で 30分撹拌したのち、 ベンジル 4一 ( クロロメチル） フエ二ルカルバメート 612mg (2. 22mmo 1) のジメチ ルホルムアミド溶液 5mlを加え、 室温で 3. 5時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、 飽和塩ィ匕アンモニゥム溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を留去して得られたベンジル 4— ({4- [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボ二ル] — 6—メトキシー 2—ォキソ一 2， 3, 4, 5—テトラ ヒドロー 1H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 1一 0レ}メチル） フヱニルカルバ メート 1. O l gのうち 500mg (0. 85 lmmo 1) を、 ジクロロメタン 3. 2 mlに溶解し、 氷冷下臭化水素/酢酸 10. 4mlを加え、 室温で 1時間 撹拌した。 減圧下濃縮して得られた残渣を、 実施例 1 1と同様に逆相高速液体ク 口マトグラフィ一で精製し、 表題化合物を得た。
収量 324mg (0. 583mmo 1) 収率 69%
MS (ESI, m/z) 442 (MH+)
工程 3 N— [4- ( {4一 [ (5—クロ口チェン一 2—ィル) カルボニル] 一 6—メトキシ一 2—ォキソ一2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 4—ベ ンゾジァゼピン _ 1—ィル } メチル） フエニル] ェ夕ンイミ ドアミド トリフル ォロ酢酸塩の合成
1 - (4ーァミノベンジル） 一 4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボ ニル] — 6—メトキシ一 1, 3， 4, 5- (テトラヒドロー 2 H— 1, 4—ベン ゾジァゼピン一 2—オン トリフルォロ酢酸塩 16 Omg (0. 288mmo 1 ) 、 2—ナフチルメチル ェ夕ンイミ ドチォェ一ト 臭化水素塩 85. 3mg ( 0. 288mmo 1) をエタノール 3mlに溶解し、 室温で 5時間撹拌した。 次 いでトリフルォロ酢酸 3 1、' 2—ナフチルメチル ェ夕ンイミドチォエート 臭化水素塩 85. 3mg (0. 288mmo 1) を加え、 同温で一晚撹拌した。 減圧下濃縮し、 残渣を実施例 1 1と同様に逆相高速液体ク口マトグラフィ一で精 製し、 表題化合物を得た。
収量 7. 9 lmg (0. 0132mmo 1) 収率 4. 6%
MS (ESI, m/z) 483 (膽)
工程 4 4一 [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] —6—メトキシ一
1一 [4- (2—メチル一5, 6—ジヒドロピリミジン一 1 (4H) —ィル） ベ ンジル ] — 1, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 2H— 1, 4—ベンゾジァゼビン一
2—オン トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [4— ( {4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] —6—メ トキシ一 2—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 4 _ベンゾジ ァゼピン一 1—ィル } メチル) フエニル] ェ夕ンイミ ドアミド トリフルォロ酢 酸塩 97. Omg (0. 162mmo 1) をエタノール 3mlに溶解し、 3—ク ロロプロピルアミン塩酸塩 85mg (0. 648mmo 1) N トリェチルァミン 135 /1 (0. 972mmo 1) を加え 50 °Cで一晩撹拌した。 減圧下濃縮し 、 残渣を実施例 11と同様に逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、 表題ィ匕 合物を得た。
収量 36. 3mg (0. 0570mmol) 収率 35%
MS (ESI, m/z) 523 (MH+)
実施例 19 4- [ (5—クロ口チェン —2—ィル） カルボニル] —6
—ヒドロキシ一1— [4— (2—メチル一5, 6—ジヒドロピリミジン一 1 (4 H) —ィル） ベンジル] —1, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 1, 4—ベン ゾジアビゼン— 2—オン トリフルォロ酢酸塩の合成
4 - [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] —6—メトキシー 1一 [ 4- (2—メチル一5, 6—ジヒドロピリミジン一 1 (4H) —ィル） ペンジル ] — 1, 3, 4, 5—テトラヒドロー 2H— 1, 4—ベンゾジァゼピン一 2—ォ ン トリフルォロ酢酸塩 5 lmg (0. 08mmo 1) をジクロロメタン 0. 5 m 1に溶解し、 1 M三臭化ホウ素ジクロロメ夕ン溶液 1 m 1を加えて室温で一晩 撹拌した。 溶媒を留去して得られた残渣を実施例 11と同様に逆相高速液体クロ マトグラフィ一で精製し、 表題化合物を得た。
収量 20. 9mg (0. 0336mmo 1) 収率 42%
MS (ESI, m/z) 509 (藤)
実施例 20 4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] —6—フルォ 口一 1— [4— (2—メチル一5, 6—ジヒドロピリミジン一 1 (4H) —ィル ) ベンジル] — 1, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 1， 4一ベンゾジァビゼ ン一 2—オン トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 4- [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] —6—フルォロ— 1, 3， 4, 5—テトラヒドロー 2H— 1, 4—ベンゾジァゼピン一 2—オンの 合成
参考例 1の工程 1〜3と同様の操作を、 2—メトキシ一 6—二トロトルエンの 代わりに 2—フルオロー 6—ニトロトルエンを用いて表題ィ匕合物を得た。
収量 33. 9 g (0. 104mo 1) 収率 61% (8ステップ）
MS (ESI, m/z) 325 (MH+)
工程 2 4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル) カルボニル] —6—フルオロー
1- [4- (2—メチル一5， 6—ジヒドロピリミジン一 1 (4H) —ィル） ベ ンジル ] ー 1, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 1， 4一べンゾジアビゼン一
2—才ンの合成
実施例 18と同様の操作を、 4— [ (5—クロ口チェンー2—ィル） カルボ二 ル] — 6—メトキシ一 1， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 1, 4—ベンゾジ ァゼピン一 2—オンの代わりに 4一 [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボ二 ] —6—フルオロー 1， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 1， 4—ペンゾジ ァゼピン一 2—オンを用いて表題化合物を得た。 収量 15. 9mg (0. 0255mmo 1) 収率 2. 6% (4ステップ） MS (ESI, m/z) 511 (MH+)
実施例 21 N- ( {4- [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] 一 1 — [2— ( 1—イソプロピルピぺリジン— 4一ィル） ェチル] —2—ォキソ一 2 ， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1, 4—ベンゾジァゼピン一 8—ィル } メ チル） メタンスルホンアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 4一 （t—ブトキシカルボニル） —2—ォキソ一 2, 3, 4， 5—テト ラヒドロ一 1 H— 1 , 4一べンゾジァゼピン一 8—力ルボン酸の合成
参考例 1の工程 1〜 2と同様の操作を、 2—メトキシー 6—ニトロトルエンの 代わりに 4ーメチルー 3—ニト口安息香酸メチルを用いて行い表題化合物を得た 収量 10. 7 g (35. Ommo 1) 収率 8. 5% (6ステップ） ¾-NMR (DMS0-d6) (51.25-1.37 (9H, m), 4.23-4.31 (2H, m)， 4.51-4.55 (2H, m )， 7.34 (1H， brs), 7.57 (1H， d), 7.74 (1H, s)
工程 2 4一 ーブチル 8—メチル 2—ォキソ一 1, 2， 3, 5—テトラヒ ドロー 4H— 1, 4—ベンゾジァセピン一 4, 8—ジカルボキシレートの合成
4- (t—ブトキシカルボニル） 一 2—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒド ロー 1H— 1, 4—ペンゾジァゼピン _8—力ルボン酸 10. 3 g (33. 6m mo 1) をメタノール 25 Omlに溶解し、 WSC ·塩酸塩 9. 66 g (50. 4mmo 1)、 HOB t ·一水和物 7. 71 g (50. 4mmo 1) を加えて室 温で一晩撹拌した。 減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチル、 水を加えて析出した結晶 を水、 ジェチルェ一テルで洗浄して表題化合物を得た。
収量 9. 01 g (28. lmmo 1) 収率 84%
¾ -腿 (DMS0-d6)51.23-1.35 (9H， m), 3.84 (3H, s)， 4.24-4.31 (2H, m), 4. 50-4.55 (2H, m)， 7.32-7.36 (1H, m), 7.56-7.59 (1H, m)， 7.76 (1H, s) 工程 3 メチル 1— {2— [1- (t一ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4 —ィル] ェチル } -4- [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] 一 2— ォキソ一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 1, 4—ペンゾジァゼピン一 8 一カルボキシレートの合成
参考例 1の工程 3〜4と同様の操作を、 t—ブチル 6—メトキシ— 2—ォキ ソ一 1, 2， 3, 5—テトラヒドロ一 4H— 1， 4—ベンゾジァゼピン一4—力 ルポキシレートの代わりに 4一 ί—ブチル 8—メチル 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4Η— 1, 4—ベンゾジァセピン一 4, 8—ジカルボキ シレートを用いて行い表題化合物を得た。
収量 564mg (0. 979mmo 1) 収率 45% (2ステップ） MS (ESI, m/z) 576 (腿)
-NMR (CDCl3)dl.04-1.17 (2H， m), 1.44 (9H, s), 1.48-1.66 (3H, m)5 2.64 (2H, brt), 3.94-4.03 (7H, m), 4.18 (2H, s)， 4.73 (2H, s), 6.89 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.44 (1H3 brd), 7.94-7.97 (2H， m)
工程 4 t -ブチル 4- {2— [4- [ ( 5—クロ口チェン一 2—ィル) カル ボニル] —8— (ヒドロキシメチル） 一 2—ォキソ一2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1H— 1， 4_ベンゾジァゼピン一 1—ィル] ェチル } ピぺリジンー 1一 カルボキシレートの合成
メチル 1— {2— [1— (t—ブトキシカルボニル） ピペリジン— 4—ィル ] ェチル } -4- [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] —2—ォキソ —2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 1 , 4—ベンゾジァゼピン一 8—カル ボキシレート 190mg (0. 33 Ommo 1) を 1， 4—ジォキサン：メタノ —ル 1： 1の混合溶媒 3 mlに溶解し、 氷冷下: IN水酸化リチウム溶液 0. 6 6mlを加えた。 室温で 6時間撹拌したのち減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで 希釈した。 0. 1N塩酸で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下濃縮した。 得られた残渣を THF3. 5mlに溶解し、 氷冷下トリエチルァ ミン 69〃1 (0. 495mmol) 、 クロロギ酸ェチル 47 z 1 (0. 495 mmo 1) を加え同温で 30分撹拌した。 少量の氷と水素化ホウ素ナトリウム 1 8. 7mg (0. 495mmo 1) を加え、 室温で 2. 5時間撹拌した後、 減圧 下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 0. 1N塩酸、 1N水酸化ナトリウム で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル 100%) で精製し、 表題化合 物を得た。
収量 103mg: (0. 188mmo 1) 収率 57%
MS (ESI, m/z) 548 (MH+)
工程 5 t一プチル 4一 （2— {8— (プロモメチル） 一4— [ (5—クロ口 チェン一 2—ィル） カルボ二ル] — 2—ォキソ一2, 3， 4, 5—テトラヒドロ - 1 H- 1 , 4—ベンゾジァゼピン一 1 0レ} ェチル） ピぺリジン— 1一カル ボキシレートの合成
t—ブチル 4一 {2— [4- [ (5—クロ口チェン— 2—^ fル） カルボニル ] 一 8— （ヒドロキシメチル） 一2—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H- 1 , 4—ベンゾジァゼピン一 1一ィル] ェチル } ピぺリジン一 1一カルボ キシレート 346mg (0. 631mmol) 、 トリフエニルホスフィン 248 mg (0. 947mmo 1)、 四臭化炭素 524mg (1. 58 mmo 1) をジ クロロメタンに溶解し、 室温で 9時間撹拌した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 100： 0〜1 ： 1)で精製し 、 表題化合物を得た。
収量 20 Omg (0. 327mmo 1) 収率 52%
MS (ESI, m/z) 610 (腿)
¾-職 (CDCl3)dl.04-1.17 (2H， m), 1.34-1.45 (10H, m)， 1.49-1.54 (2H， m) , 1.62-1.66 (2H, m)， 2.64 (2H, brt), 3.95-4.08 (4H, m)， 4.19 (2H， brs), 4.50 (2H, s), 4.67 (2H, brs), 6.89 (1H5 d), 7.23 (1H, d)， 7.31-7.32 (3H, m)
工程 6 8- (アミノメチル） 一4— [ (5-クロ口チェン一 2—ィル） カルボ ニル] 一 1— [2— (1—イソプロピルピぺリジン一 4—ィル） ェチル] 1, 3 ， 4, 5-テトラヒドロ一 2H— 1, 4—べンゾジァセピン一 2—オン 二トリ フルォロ酢酸塩の合成
t一ブチル 4一 （2— {8- (プロモメチル） —4— [ (5—クロ口チェン 一 2—ィル） カルボニル] —2—ォキソ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H — 1, 4—ベンゾジァゼピン一 1—ィル }ェチル） ピぺリジン一 1一カルボキシ レート 30. Omg (0. 049 lmmo 1) 、 フタルイミドカリウム 45. 6 mg (0. 246mmo 1) をァセトニトリル 1 m 1に懸濁させ、 室温で 5時間 撹拌した後、 DMFO. 5mlを加えて更に 1時間撹拌した。減圧下濃縮し、 得 られた残渣を酢酸ェチルで希釈して水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水流 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮して得られた残渣を 1, 4一ジォキサン 1 mlに溶解した。 氷冷下4N塩酸/l, 4-ジォキサン lmlを加え、 室温で 4時 間撹拌した後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン lmlに溶解し、 アセトン lml、 酢酸 40〃 1、 ナトリウムトリァセトキシボロハイ ドライ ド 4 2. 4mg (0. 196mmo 1) を加え、 室温で一晩撹拌した。 減圧下濃縮し 、 酢酸ェチルで希釈して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、 得られた残渣にエタノール 0. 5 ml、 ヒドラジン一水和物 100//1を加え、 室温で 2時間撹拌した。 1N塩酸 0. 5mlを加えて減圧下濃縮し、 得られた残渣を実施例 11と同様に逆相高速 液体クロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物を得た。
収量 27. Omg (0. 0376mmo 1) 収率 77% MS (ESI, m/z) 489 ( H+)
-舰 (D S0-d6) dl.20 (6H， d), 1.34-1.43 (4H， m), 1.85 (2H， d), 2.84 (2 H， q)， 3.30-3.42 (3H， m), 3.92 (2H, brs), 4.08-4.11 (3H, m)， 4.68 (2H, b rs)， 7.21 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.52-7.55 (2H， m)， 7.63 (1H， s), 8.44 ( 3H, brs), 9.29 (1H, brs)
工程 7 N- ( {4- [ (5—クロ口チェン— 2—ィル） カルボニル] — 1一 [ 2— ( 1—イソプロピルピぺリジン一 4—ィル） ェチル] —2—ォキソ一 2， 3 , , 5—テトラヒドロー 1 H— 1 , 4—ベンゾジァゼピンー8—ィル } メチル ) メタンスルホンアミド トリフルォロ酢酸塩の合成
8— (アミノメチル） 一 4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] - 1 - [2— ( 1—イソプロピルピぺリジン— 4一ィル） ェチル] 1, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2 H— 1， 4—ベンゾジァセピン一 2—オン 二トリフルォ 口酢酸塩 22. 3mg (0. 31 lmmo 1) をジクロロメタン lmlに溶解し 、 トリェチルァミン 22〃 1 (0. 158mmo 1)、 メタンスルホニルクロリ ド 2. 7 l (0. 0378mmo 1) を加え室温で 10分撹拌した。 溶媒を留 去し、 得られた残渣を実施例 11と同様に逆相高速液体クロマトグラフィ一で精 製し、 表題化合物を得た。
収量 15. 9mg (0. 0233mmo l) 収率 5%
MS (ESI, m/z) 567 (MH+)
-腿 (DMSO-d6)(51.20 (6H， d), 1.32-1.43 (5H, m)， 1.86 (2H， d), 2.78-2. 87 (5H, m), 3.29-3.42 (3H, m), 3.91 (2H， m), 4.05 (2H， brs), 4.22 (2H, d )， 4.64 (2H3 brs), 7.20 (1H， d), 7.27 (1H, d)， 7.45-7.48 (3H， m)， 7.65 ( 1H, t)， 9.06 (1H, brs)
実施例 22 N 1 - ( {4- [ (5—クロ口チェン— 2—ィル） カルボニル] 一 1一 [2— (1—イソプロピルピぺリジン一 4—ィル） ェチル] 一 2—才キソ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1Ή— 1 , 4—ペンゾジァゼピン一 8—ィル } メチル） 2—メチルァラニンアミド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
8— （アミノメチル） 一 4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] - 1 - [2- ( 1一イソプロビルピぺリジン一 4一ィル） ェチル] 1， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2 Η— 1， 4—ベンゾジァセピン一 2—オン 二トリフルォ 口酢酸塩 23. Omg (0. 032 Ommo 1)、 Bo c— 一メチルァラニン 7. 8mg (0. 0384mmo 1)、 WSC塩酸塩 7. 4mg (0. 0384 mmo 1) をジクロロメタン 0. 5mlに溶解し、 トリェチルァミン 22 1を 加えて室温で 2時間撹拌した。 WSC塩酸塩約 1 Omgと HOB t ·—水和物約 7mgを加えて更に室温で一晩撹拌した後、 水約 60 1を加えて溶媒を留去し た。 残渣に 4 N塩酸/ 1, 4一ジォキサン 0. 5mlを加えて室温で 3時間撹拌 後、 溶媒を留去して得られた残渣を実施例 1 1と同様に逆相高速液体クロマトグ ラフィ一で精製し、 表題化合物を得た。
収量 4. 81 mg (0. 00600 mm o l) 収率 19%
MS (ESI, m/z) 574 (MH+)
¾-NMR (DMS0-d6)dl.21 (6H， d), 1.31-1.42 (5H， m)， 1.49 (6H, s), 1.86 (2 H, brd), 2.84 (2H, q), 3.30-3.51 (3H， m), 3.90 (2H, brs), 4.04 (2H， brs) ， 4.40 (2H, d), 4.65 (2H， brs), 7.15 (1H, d)， 7.21 (1H， d), 7.38 (1H， s) ， 7.44-7.55 (2H, m)， 8.17 (3H， s), 8.89 (1H, t)， 9.00 (1H， brs) 実施例 23 2— ( {6—クロ口一 4一 [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カル ボニル] —1— [2— （ 1—イソプロピルビぺリジン一 4—ィル） ェチル] —2 —ォキソ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1 , 4—ベンゾジァゼピン一 8—ィル } メチル） — 1H—イソインド一ル— 1， 3 (2H) —ジオン トリフ ルォロ酢酸塩の合成
工程 1 2—クロ口一 4一ョード一6—二トロトルエンの合成 2—クロ口一 6—二トロトルエン 5. g (29mmo 1) を硫酸 50 gに溶解し 、 ヨウ素 10. 4g (4 lmmo 1)、 過ヨウ素酸カリウム 1. 25 g (5. 8 mmo 1)、 硫酸 50 gを混合した溶液をゆっくり滴下した。 滴下終了後、 4時 間室温で撹袢した。 反応液を碎いた氷 500 gに注いで撹拌した後、 上澄みを除 去した。 残渣の固形物を酢酸ェチルに溶解し、 1M水酸化ナトリウム溶液、 チォ 硫酸ナトリウム溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシゥムを濾別し、 溶媒を留去して得られた粗製物をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 2. 75 g (9. 2mmo 1) 収率 32%
Ή-腿 (CDCl3)d2.48 (3H, s), 7.93 (1H, d, J=1.5Hz), 7.99 (1H， d, J=1.5H z)
工程 2 N- (t一ブトキシカルボニル） 一 N— (2—クロロー 4一ョ一ド—6 —ニトロベンジル） グリシン ェチルエステルの合成
参考例 1の工程 1と同様の操作を、 2—メ トキシ— 6—ニトロトルエンの代わ りに 2—クロ口一 4—ョ一ドー 6—二トロトルエンを用いて行い、 表題化合物を 得た。
収量 2. 93 g (5. 88 mmo 1) 収率 65% (3ステップ）
MS (ESI, m/z) 499 (腿)
-腿 (CDCl3)dl.27 (3H, m)， 1.39 (9H， s), 3.83 (2H， brd), 4.17 (2H,m)， 4.78 (2H, bd), 7.88 (1H, d， J=1.5Hz), 7.94 (1H， d， J=1.5Hz)
工程 3 N— t—ブトキシカルボ二ルー N— [2—クロ口一 4— (エトキシカル ボニル） 一 6—二トロベンジル] グリシン ェチルエステルの合成
N- (t一ブトキシカルボニル）一 N— (2—クロロー 4一ョード—6—ニト 口ベンジル) グリシン ェチルエステル 2. 9 g (5. 8 mmo 1) を DMF2 Omlに溶解し、 エタノール 8ml (137mmol) 、 トリェチルァミン lm 1 (7. 2mmo 1)、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） 一パラジウム （ 0) 67 Omg (0. 58mmo 1) を加え、 一酸化炭素雰囲気下 70°Cで一晩 撹拌した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルで希釈した後、 飽和塩ィ匕アンモニゥム溶液 、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ ― (へキサン：酢酸ェチル 9 ： 1〜1 ： 4) で精製し、 表題化合物を得た。 収量 2. 5g (5. 6mmo 1) 収率 97%
MS (ESI, m/z) 445 (MH+)
工程 4 4— έ一プチル 8—メチル 6—クロ口一 2—ォキソ一 1， 3, 4, 5—テトラヒドロー 4Η— 1 , 4—ベンゾジァゼピン一 4， 8—ジカルボキシレ ―トの合成
参考例 1の工程 2と同様の操作を、 ェチル N— (t—ブトキシカルボニル） — N— (2—メ トキシ一 6—ニトロベンジル） グリシンの代わりに N— t—ブト キシカルボ二ルー N— [2—クロロー 4一 （エトキシカルボニル） —6—ニトロ ベンジル] グリシン ェチルエステルを用いて得られた 4一 (t—ブトキシカル ボニル） 一6—クロロー 2—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 1 ， 4一べンゾジァゼピン一 8—力ルボン酸を出発原料に、 実施例 21の工程 2と 同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
収量 1. 10 g ( 3. 11 mm 01 ) 収率 56 %
MS (ESI, m/z) 372 (MH+NH4+)
¾-赚 (CDC13)(? 1.39-1.46 (9H, m), 3.93 (3H, s)， 4.55 (2H, brd), 4.60 (2 H， brd), 7.50 (1H， brs), 7.80 (1H, d)， 8.06 (1H, brd), 7.50 (1H, s)， 7.8 0 (1H3 d)， 8.01 (1H, brd)
工程 5 メチル 6—クロ口一 4一 [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボ二 ル] —2—ォキソ一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1, 4一ベンゾジァ ゼピン一 8—カルボキシレ一トの合成
4一 έ一ブチル 8—メチル 6—クロロー 2—ォキソ一 1, 3, 4, 5—テ トラヒドロ一 4Η— 1, 4—ベンゾジァゼピン一 4, 8—ジカルボキシレート 3 0 Omg (0. 846mmo l) を出発原料に、 参考例 1の工程 3と同様の操作 により表題化合物を得た。
収量 237mg (0. 592mmo 1) 収率 70%
MS (ESI， m/z) 400 (MH+)
工程 6 メチル 1— {2— [1- (t—ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4 —ィル] ェチル } —6—クロ口一 4一 [ (5—クロ口チェン— 2—ィル） カルボ ニル] —2—ォキソ一2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 1 , 4—ベンゾジ ァゼピン一 8—カルボキシレートの合成
メチル 6—クロロー 4— [ (5—クロ口チェン— 2—ィル） カルボニル] 一 2—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 4—ベンゾジァゼピン —8—カルボキシレート 249mg (0. 624mmo 1) を出発原料に、 参考 例 1の工程 4と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 27 lmg (0. 444mmo 1) 収率 71%
MS (ESI, m/z) 610 (MH+)
工程 7 t一プチル 4— {2- [6—クロ口一4— [ (5—クロ口チェン一 2 —ィル) カルボニル] —8— (ヒドロキシメチル) —2—ォキソ一2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 1， 4—ペンゾジァゼピン一 1一ィル] ェチル } ビぺ リジン一 1一カルボキシレートの合成
メチル 1— {2— [ 1 - (t—ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4—ィ ル] ェチル } — 6—クロ口— 4一 [ ( 5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボ二 ル] —2—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 4—ベンゾジァ ゼピン一 8—カルボキシレートを出発原料に、 実施例 21の工程 4と同様の操作 により表題化合物を得た。
収量 60. 4mg (0. 104mmo 1) 収率 2%
MS (ESI, m/z) 581 (MH+)
工程 8 t—ブチル 4— (2— {8- (プロモメチル） 一6—クロロー 4一 [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] —2—ォキソ—2， 3， 4， 5- テトラヒドロ一 1H— 1, 4_ベンゾジァゼピン一 1—ィル } ェチル） ピベリジ ン一 1—カルボキシレートの合成
t—プチル 4— {2— [6—クロ口一 4— [ (5—クロ口チェンー2—ィル
) カルボニル] —8— (ヒドロキシメチル） 一 2 _ォキソ一2， 3, 4, 5—テ トラヒドロー 1 H— 1 , .4—べンゾジァゼピン一 1—ィル] ェチル } ピぺリジン
—1一カルボキシレ一トを出発原料に、 実施例 21の工程 5と同様の操作により 表題化合物を得た。
収量 6. 22mg (0. 00963mmo 1) 収率 14%
MS (ESI, m/z) 645 (MH+)
工程 9 2- ( {6—クロ口一 4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボ二 ル] — 1一 [2— ( 1—イソプロピルピぺリジン一 4一ィル） ェチル] —2—ォ キソ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 8— ィル } メチル) 一 1 H—イソインド一ルー 1 , 3 (2H) —ジオン トリフルォ 口酢酸塩の合成
έ—ブチル 4— (2- {8- (プロモメチル） 一6—クロ口一 4— [ (5- クロ口チェン— 2—ィル) カルボニル] 一 2—ォキソ一 2, 3, 4， 5—テトラ ヒドロ一 1H— 1, 4—ベンゾジァゼピン一 1—ィル } ェチル） ピぺリジン一 1 一カルボキシレート 54. 6mg (0. 0846mmo 1) をジメチルホルムァ ミド 1. 8mlに溶解し、 フタルイミドカリウム 31. 3mg (0. 169mm o 1) を加えて室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去したのち酢酸ェチルで希釈し、 飽和塩化アンモニゥム溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液、 飽和食塩水で洗浄し た。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた粗生成物を 1, 4 —ジォキサン 0. 5mlに溶解した。 氷冷下 4N塩酸/ 1, 4-ジォキサン lml を加え、 室温で 4時間撹拌した後、 減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロメ夕 ン 0. 8mlに溶解し、 アセトン lml、 酢酸 40 /1、 ナトリウムトリァセト キシボ口ハイドライド 115mg (0. 54mmo 1) を加え、 室温でー晚撹拌 した。 溶媒を留去して得られた残渣を、 実施例 11と同様に逆相高速液体クロマ トグラフィ一で精製し、 表題化合物を得た。
収量 45. 7mg (0. 0595mmo 1) 収率 70%
MS (ESI, m/z) 653 (MH+)
実施例 24 {4- [ (5—クロ口チェン一 2—ィル) カルボニル] —1— [2 ― (1一イソプロピルピぺリジン一 4—ィル） ェチル] —2—ォキソ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 1 , 4—ベンゾジァゼピン一 8—ィル } メチル ァセテ一ト トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 4- [ (5—クロ口チェン一 2—ィル) カルボニル] —8— (ヒドロキ シメチル） 一1— [2— （ 1—イソプロビルピぺリジン一4—ィル） ェチル] 一
1， 3, 4, 5—テトラヒドロー 2H— 1， 4—ベンソジァゼピン一 2—オン トリフルォロ酢酸塩の合成
t—ブチル 4— {2— [4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル ] -8- (ヒドロキシメチル） 一 2—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一
1H—1, 4—べンゾジァゼピン一 1—ィル] ェチル } ピぺリジン一 1—カルボ キシレートを出発原料として、 参考例 1の工程 5〜 6と同様の操作により得られ た組成生物を実施例 11と同様に逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、 表 題化合物を得た。
収量 20. lmg (0. 0333mmo 1) 収率 35% MS (ESI, m/z) 490 (MH+)
工程 2 {4- [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] — 1一 [2— ( 1一イソプロピルピぺリジン一 4—ィル） ェチル ] —2—ォキソ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 8—ィル } メチル ァセ テート トリフルォロ酢酸塩の合成
4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] 一 8— (ヒドロキシメチ ル） 一1— [2— (1—イソプロピルピぺリジン一 4—ィル） ェチル] —1， 3 , 4， 5—テトラヒドロ _2H— 1, 4—ベンソジァゼピン一 2—オン トリフ ルォロ酢酸塩 1 Omg (0. 0166mmo 1) をピリジン 0. 2mlに溶解し 、 過剰量の無水酢酸と触媒量の DMA Pを加え、 50°Cで一晩撹拌した。 溶媒を 留去し、 得られた残渣を実施例 11と同様に逆相高速液体ク口マトグラフィ一で 精製し、 表題化合物を得た。
収量 7. 55 mg (0. 0117mmo 1) 収率 70%
MS (ESI, m/z) 532 (MH+)
実施例 25 [4— (2- {4- [ (5—クロ口— 2—チェニル） カルボニル] —6—フルオロー 2—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 : L H— 1 , 4— ベンゾジァゼピン一 1—ィル } ェチル） 一 1—ピリジン一 4—ィルピペリジン一 4—ィル] メチル アセテート トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 t一プチル 4—ァリル一 4— (ヒドロキシメチル） ピぺリジン一 1一 カルボキシレ一トの合成
1— t一ブチル 4—ェチル ピぺリジン— 1, 4ージカルボキシレート 1. 0 g (3. 89mmo 1) をテトラヒドロフラン 8mlに溶解し、 一 78°C に冷却し、 リチウムビス （トリメチルシリル） アミドの 1. 0Mテトラヒドロフ ラン溶液 4. 28ml (4. 28mmo 1) を滴下した。 そのまま 50分間撹拌 した後、 ァリルプロミド 0. 36ml (4. 28mmo 1) を滴下した。 室温で 終夜撹拌した後、 常法に従い後処理し、 得られた油状物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （5%酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 1— t一ブチル 4一 ェチル 4ーァリルピぺリジン一 1 , 4ージカルボキシレート 1. 13g (3. 8 lmmo 1) を得た。
得られた 1一 t—ブチル 4—ェチル 4—ァリルピペリジン— 1， 4ージカル ボキシレート 0. 3g (1. Ommo 1) をテトラヒドロフラン 3ml、 メ夕ノ ール 1. 5ml、 水 1. 5 mlに溶解させ、 水酸化ナトリウム 2. 3 gを加えた 後、 加熱還流した。 溶媒を留去し、 塩酸を用い pHを 3に調整後、 酢酸ェチルで 抽出した。 常法に従い後処理し、 粗生成物を得た。 得られた粗生成物をテトラヒ ドロフラン 5 mlに溶解し、 トリェチルァミン 0. 18ml (1. 3 lmmo 1 ) を加え、 クロ口蟻酸ェチル 0. 155ml ( 1. 2 lmmo 1) を 0°Cで滴下 した。 30分撹拌した後、 析出した塩を濾別し、 濾液に水素化ホウ素リチウムの 2Mテトラヒドロフラン溶液 0. 7mlを加え、 30分撹抨した。 常法に従い後 処理し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （30%酢酸ェチル Zへキサン） で精製することで、 表題化合物を得た。
収量 0. 22g (0. 83mmol) 収率 80%
lH-NMR(CDC13)d 1. 4-1. 5 (13H, m) 、 2. 9 (2H, d)、 3. 2-3. 5 (6H, m) 、 5. 0-5. 1 (2H, m)
工程 2 t—ブチル 4— [ (メトキシメトキシ） メチル] —4— {2— [ (メ チルスルホニル） ォキシ] ェチル } ピぺリジン— 1一カルボキシレ一トの合成 工程 1で得られた t一プチル 4ーァリル— 4— (ヒドロキシメチル） ピぺリ ジン一 1—カルボキシレート 0. 22g (0. 83mmo 1) を塩化メチレン 2 mlに溶 させ、 ジイソプロピルェチルァミン 0. 30ml、 メトキシメチルク ロリ ド 0. 10 mlを加え、 3時間加熱撹拌を行った。 溶媒を留去した後、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （10〜15%酢酸ェチルズへキサン） で精製 、 得られた化合物を塩化メチレン 5ml、 メタノール lmlに溶解させ、 一 78 °Cに冷却した後、 オゾンを 50分間パブリングし、 続いて過剰量の水素化ホウ素 ナトリウムを加え、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を留去後、 酢酸ェチルを用いて 抽出し、 常法に従い後処理した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （60〜 80%酢酸ェチル /へキサン） で精製した。 得られた化合物を塩化メチレン 2m 1に溶解し、 トリェチルァミン 0. 07mlを加え、 メ夕ンスルホニルク口リド 0. 033mlを 0°Cで加えた。 1時間撹拌した後、 酢酸ェチルを用い抽出後、 常法を用いて後処理し、 シリカゲルを用いて濾過することで、 表題化合物を得た 収量 0. 1 1 g (0. 28mmo 1) 収率 34%
1H-腿 (CDC13)d 1. 45 (9H, s)、 1. 4- 1. 6 (4H、 m)、 1. 8 (2H, t) 、 3. 0 (3H, s) 、 3. 35 (3H， s) , 3. 35-3. 4 5 (4H， m) , 4. 35 (2H， t)， 4. 6 (2H， s)
工程 3 t―プチル 4一 （2— {4_ [ (5—クロ口— 2—チェニル） カルボ ニル] 一 6—フルオロー 2—ォキソ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1H— 1 , 4一ペンゾジァゼピン一 1—ィル } ェチル） ー4一 [ (メトキシメトキシ） メ チル] ピぺリジン一 1一カルボキシレートの合成
水素化ナトリウム 15mg (0. 37mmo 1) に、 実施例 20工程 1で得ら れた 4— [ (5—クロロー 2—チェニル) カルボニル] —6—フルオロー 1, 3 , 4, 5—テトラヒドロー 2 H— 1, 4—ペンゾジァゼピン一 2—オン 85m g (0. 263mmo 1) のジメチルホルムアミ ド溶液 lmlを加えた。 30分 撹拌した後、 工程 2で得られた t—ブチル - [ (メトキシメトキシ） メチル ] -4- {2- [ (メチルスルホニル） ォキシ] ェチル } ピぺリジン一 1一カル ボキシレート 0. l l g (0. 29mmo 1) のジメチルホルムアミ ド溶液 lm 1を加えた。 85 °Cで 8時間加熱攪拌した後、 酢酸ェチルを用いて抽出、 常法に 従い後処理し、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （30〜50 %酢酸ェチル
/へキサン） で精製し、 表題化合物を得た。
収量 0. l l g (0. 18mmo 1) 収率 68%
MS(ESI,m/z) 6 10 (MH+)
工程 4 4一 [ (5—クロ口— 2—チェニル） カルボニル] —6—フルオロー 1 一 {2- [4- (ヒドロキシメチル） 一 1一ピリジン一4—ィルピペリジン一 4 —ィル] ェチル } ー 1, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 1, 4—ペンゾジァ ゼピン一 2—オン トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 3で得られた化合物を 4規程塩ィ匕水素を含有するジォキサン溶液 5 m 1に 溶解し、 2時間室温で撹拌した後、 溶媒を留去した。 続いてエタノール 6ml、 トリェチルァミン 0. 38ml (2. 7mmo l) 、 4一クロ口ピリジン塩酸塩 8 lmg (0. 54mmo 1) を加え、 封管中 160。Cで 7時間加熱攪拌した。 溶媒を留去後、 得られた粗生成物を実施例 1 1と同様の操作により精製し、 表題 化合物を得た。
収量 20mg (0. 03mmo 1) 収率 17%
MS (ESI, m/z) 543(MH+)
工程 5 [4- (2- {4- [ (5—クロ口— 2—チェニル） カルボニル] _6 —フルオロー 2—ォキソ一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1, 4—ベン ゾジァゼピン一 1ーィル } ェチル） 一 1—ピリジン一 4—ィルピペリジン一 4一 ィル] メチル アセテート トリフルォロ酢酸塩
工程 4で得られた 4一 [ (5—クロ口一 2—チェニル） カルボニル] ー6—フル オロー 1— {2— [4- (ヒドロキシメチル） 一 1一ピリジン一 4—ィルピペリ ジン一4—ィル] ェチル } 一 1， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 1, 4—べ ンゾジァゼピン一 2—オン トリフルォロ酢酸塩 0. 34g (0. 557mm o 1) を塩化メチレン 7ml、 エタノール 0. 15ml、 トリェチルァミン 0. 5 5mlをカロえ、 塩化ァセチル 0. 195mlを 0°Cで加えた。 30分撹拌した後 、 溶媒を留去し、 得られた粗生成物を実施例 1 1と同様の操作により精製し、 表 題化合物を得た。
収量 22 g (0. 32mmo 1) 収率 57%
MS (ESI, m/z) 585 (腿）
実施例 26 1 - [ (4- {2- [4— [ (5—クロ口— 2—チェニル） カルボ ニル] 一 8— (ヒドロキシメチル） 一2—ォキソ一 2， 3, 4， 5—テトラヒド ロー 1H— 1, 4—ペンゾジァゼピン一 1一ィル] ェチル } — 1—ピリジン一 4 一ィルピペリジン一 4—ィル） メチル] ピロリジン一 2, 5—ジオン トリフル ォロ酢酸塩の合成
工程 1 {4- [ (5—クロ口— 2—チェニル） カルボニル] —2—ォキソ一 2 , 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 4—べンゾジァゼピン一 8—ィル } メ チル アセテートの合成
実施例 21工程 1で得られる 4— (t—ブトキシカルボニル） —2—ォキソ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 8—カルボ ン酸 10. 7 g (35mmo l)、 トリェチルァミン 5. 8 ml (42mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 350mlに溶角 し、 ク口口蟻酸ェチル 3. 7 ml 39 mmo 1) を 0aCで加え 30分間攪拌する。 氷を約 10 g加え、 続いて水素化ホ ゥ素ナトリウム 2. 7 g (7 lmmo 1) を加えて、 1時間攪拌する。 溶媒を留 去し、 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 常法に従い後処理し、 粗製物 9. l gを得た 。得られた粗製物 9. l g、 トリェチルァミン 7. Oml (5 Ommo lmmol) をテトラヒドロフラン 40 Omlに溶解し、 塩化ァセチル 3. 2ml (45mm o 1) を 0°Cで加え、 室温で 1時間攪拌した後、 溶媒を留去する。 残渣を酢酸ェ チルで希釈し、 常法に従い後処理し粗製物 10. 1 gを得た。得られた粗製物を 10. 1 gを 4規程塩化水素を含有するジォキサン溶液 100mlに溶解し、 3 0分撹拌した後、 溶媒を留去し、 粗製物を得た。 得られた粗生成物に 5-クロ口- 2 -チォフェンカルボン酸 6. 8 g (42mmo l) 、 1ーェチルー 3— 8. 1 g (42mmo l) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 6. 4 g (42mmo 1) 、 トリエチルァミン 3 Oml (22 Ommo 1) を塩ィ匕メチレン 35 Oml に溶解し、 一晩攪拌する。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルで抽出後、 常法に従い後処 理し、 得られた残渣にへキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1の混合溶液を加え、 超音波 をあて目的物を析出させ、 濾取することにより 6. 4gの粗生成物を得た。 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより表題化合物を得た。
収量 1. 3 g (3. 43mmo 1) 収率 10%
工程 2 t—プチル 4一 (2- {8— [ (ァセチルォキシ） メチル] 一 4— [ (5—クロ口一 2—チェニル） カルボニル] —2—ォキソ一2， 3， 4, 5—テ トラヒドロー 1 H— 1， 4一ペンゾジァゼピン一 1—ィル } ェチル） 一 4— [ ( メトキシメトキシ） メチル] ピぺリジン一 1—カルボキシレートの合成 工程 1で得られた {4一 [ (5—クロ口— 2—チェニル） カルボニル] —2—才 キソ一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 4—ベンゾジァゼピン一 8— ィル} メチル アセテート、 および実施例 25工程 2で得られた t一ブチル 4 一 [ (メトキシメトキシ） メチル] ー4一 {2- [ (メチルスルホニル） ォキシ ] ェチル } ピぺリジン一 1一カルボキシレ一トを用い、 実施例 25工程 3と同様 に実施することで表題化合物を得た。
収量 2. 72 g (4. lmmo 1) 収率 52%
MS(ESI,m/z) 664 (MH+)
工程 3 1- [ (4一 {2- [4— [ (5—クロロー 2—チェニル） カルボニル ] -8- (ヒドロキシメチル） 一2—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1, 4—ベンゾジァゼピン一 1—ィル] ェチル } — 1—ピリジン一 4ーィ ルビペリジン一 4一ィル） メチル] ピロリジン一 2, 5—ジ才ン トリフルォロ 酢酸塩の合成
工程 2で得られた t—ブチル 4一 (2- {8- [ (ァセチルォキシ） メチル] -4- [ (5—クロロー 2—チェニル） カルボニル] 一 2—ォキソ一 2, 3, 4 , 5—テトラヒドロー 1H— 1, 4—ペンゾジァゼピン一 1ーィル } ェチル） 一 4一 [ (メトキシメトキシ） メチル] ピぺリジン一 1一カルボキシレート 1. 3 0 g ( 1. 97mmo 1) をメタノール 20mlに溶解し、 炭酸力リゥム 54m g (0. 39mmo 1) を加え、 20分撹拌した。 溶媒を留去した後、 酢酸ェチ ルを用い抽出、 常法に従い後処理し、 粗生成物を得た。 得られた組成生物をテト ラヒドロフラン 7mlに溶解し、 p—メトキシフエノール 0. 244 g (1. 9 7 mm o 1 )、 トリフェニルホスフィン 516g (1. 97 mm o 1 ) を加 えた。 ァゾカルボン酸ジェチルの 40%トルエン溶液 0. 89mlを滴下し、 5 0°Cで終夜撹拌した。 溶媒を留去した後、 酢酸ェチルを用いて抽出、 常法に従い 後処理した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （40〜50%酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 0. 89 gの化合物を得た。 続いて、 4規程塩化水素を 含有するジォキサン溶液 8 mlに溶解し、 30分撹拌した後溶媒を留去し、 粗生 成物を得た。 得られた粗生成物を塩ィ匕メチレン 5 mlに溶解し、 トリェチルアミ ン 0. 22 ml (1. 59mmo 1)、 ジー t—ブチルカルボネート 0. 266 g (1. 22mmo 1) を加え、 終夜撹袢した。 酢酸ェチルを用いて抽出した後 、 常法に従い後処理し、 粗生成物を得た。 得られた粗生成物をテトラヒドロフラ ン 5 mlに溶角率し、 トリフエニルホスフィン 0. 30g (l. 15mmol) 、 コハク酸イミド 0. 113g (l. 15mmo 1) を加え、 ァゾカルボン酸ジィ ソプ口ピルの 40 %トルエン溶液 0. 615mlを滴下した。 室温で終夜撹拌し た後、 酢酸ェチルを用いて抽出、 常法に従い後処理し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （45〜 60%酢酸ェチル /へキサン） で精製した。 得られた化合 物の 20 gをァセトニトリル 2. 5ml、 水 0. 6 m 1に溶解し、 硝酸アン モニゥムセリウム（IV) 0. 18 g (0. 32mmo 1) を加えた。 1時間撹拌し た後、 飽和重曹水を加え、 塩化メチレンを用いて抽出、 常法に従い後処理した後 、 シリカゲル （富士シリシァ化学社製、 Chrmatorex(NH)) を 3. 0 g加え、 10 分撹袢後、 シリカゲルを濾過、 溶媒を留去し、 粗生成物 0. 125 g (0. 19 mmo 1) を得た。 得られた粗生成物を実施例 1 1と同様の操作により精製し、 表題化合物を得た。
収量 15. 2mg (0. 023mmo 1) 収率 2%
MS(ESI3m/z) 636 (MH+)
実施例 27 1 - { [4— (2— {4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カル ボニル ] —6—ヒドロキシー 2—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H - 1 , 4—ジァゼピン— 1一ィル] " ェチル） 一 1—イソプロピルピぺリジン— 4 —ィル] メチル } ピロリジン一 2, 5—ジオン トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 t—ブチル 4— (2— {4— [ (5—クロ口チェン— 2—ィル） カル ボニル ] —6—メトキシ一2—ォキソ一2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 4—ジァゼピン一 1—ィル } ェチル） 一 4— [ (メトキシメトキシ） メチル ] ピぺリジン一 1一カルボキシレートの合成
参考例 1の工程 3で得られた t—ブチル 4 [ (5- (2—クロ口チェニル ) ) カルボニル] —6—メトキシ一 1, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 2—オンを出発原料とし、 t—ブチル 4— [ (メ トキ シメ トキシ） メチル] ー4一 {2- [ (メタンスルホニル） ォキシ] ェチル } ピ ペリジン一 1—カルボキシレートを用いて参考例 1の工程 と同様の操作を行い 、 表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 576(歸)
工程 2 4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] 一 1— {2— [4 - (ヒドロキシメチル） ビぺリジン— 4一ィル] ェチル } 一 6—メトキシー 1, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 1 , 4—べンゾジァゼピン一 2—オンの合成 工程 1で得られた t—プチル 4— (2— {4- [ (5—クロ口チェン— 2— ィル） カルボ二ル] — 6—メトキシー 2—ォキソ一2, 3， 4, 5—テトラヒド 口一 1H— 1, 4—ジァゼピン一 1ーィル } ェチル） 一 4一 [ (メトキシメトキ シ） メチル] ビぺリジン一 1—カルボキシレ一トを出発原料とし、 参考例 1のェ 程 5と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 478(MH+)
工程 3 t—プチル 4— (2— {4_ [ (5—クロ口チェン— 2—ィル） カル ボニル ] —6—メトキシ一 2—ォキソ一2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1Η—· 1, 4一べンゾジァゼピン一 1ーィル } ェチル） 一 4一 （ヒドロキシメチル） ピ ペリジン一 1—カルボキシレートの合成
工程 2で得られた 4一 [ (5—クロ口チェン— 2—ィル） カルボニル] — 1— {2— [4- (ヒドロキシメチル） ビぺリジン一 4一ィル] ェチル } 一 6—メト キシー 1， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 2— オン 5. 0 g (9. 75mmo l) 、 トリェチルァミン 4. lml (29. 4 m mo 1) を THF50mlに溶解し、 氷冷下ジ一 t -プチルジカーボネート 3. 2 g (14. 6mmo 1) の THF 50ml溶液を滴下した。 室温で 1. 5時間 撹拌した後、 N, N—ジメチルエチレンジァミン 1. 6mlを加え、 室温で更に 30分間撹拌した。 溶媒を留去し酢酸ェチルで希釈した後、 1N—塩酸、 1N- 水酸ィ匕ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシウム上で乾 燥後、 溶媒を留去し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製して表題化合物を得た。
収量 1. 3 g 収率 23%
MS (ESI, m/z) 578(MH+)
工程 4 t—ブチル 4— (2— {4— [ (5—クロ口チェン— 2—ィル） カル ボニル]一 6—メトキシ一 2—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 4—ペンゾジァゼピン一 1ーィル } ェチル） 一4一 [ (2, 5—ジォキソピ 口リジン一 1—ィル） メチル] ピぺリジン一 1一カルボキシレートの合成 工程 3で得られた t—プチル 4一 (2- {4- [ (5—クロ口チェン— 2 一ィル） カルボニル]一 6—メトキシ一 2—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒ ドロ一 1H— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 1ーィル } ェチル） 一4一 （ヒドロキ シメチル） ピぺリジン一 1一カルボキシレート 0. 64g (1. 1 lmmo 1) 、 コハク酸イミ ド 0. l lg (l. l lmmol) 、 トリフエニルホスフィン 0 . 29 g ( 1. 1 lmmo 1) を THF 5. 5 m 1に溶解し、 氷冷下ジイソプロ ピルァゾジカルボキシレートの 40%トルエン溶液 0. 6ml ( 1. 1 lmmo 1) を滴下し、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し酢酸ェチルで希釈した後、 1 N—塩酸、 1N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マ グネシゥム上で乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製して表題化合物を得た。
収量 0. 73 g .定量的
MS (ESI, m/z) 659(MH+)
工程 5 1— { [4— (2- {4- [ (5—クロ口チェン— 2—ィル） カルボ二 ル] —6—メトキシ一 2—ォキソ一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 1—ィル } ェチル） ピぺリジン一 4—ィル] メチル } ビ 口リジン一 2, 5—ジオンの合成
工程 4で得られた t—プチル 4— (2- {4- [ (5—クロ口チェン一2— ィル） カルボニル] —6—メトキシ一 2—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒド 口一 1H— 1, 4—べンゾジァゼピン一 1—ィル } ェチル） 一 4一 [ (2, 5- ジォキソピロリジン一 1一ィル) メチル] ピぺリジン一 1一カルボキシレートを 出発原料とし、 参考例 1の工程 5と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。 MS (ESI, m/z) 559(MH+)
工程 6 1- { [4一 (2- {4- [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボ二 ル] — 6—メトキシー 2—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 4, —ベンゾジァゼピン— 1—ィル } ェチル） 一 1一イソプロピルピぺリジン一 4—ィル] メチル } ピロリジン一 2， 5—ジオンの合成
工程 5で得られた 1— { [4- (2- {4— [ (5—クロ口チェン— 2—ィル ) カルボニル] —6—メトキシ一 2—ォキソ一2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1H— 1, 4—べンゾジァゼピン一 1—ィル } ェチル） ピぺリジン一 4—ィル] メチル } ピロリジン一 2, 5—ジオンを出発原料とし、 参考例 1の工程 6と同様 の操作を行い、 表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 60 l(ffl+)
工程 7 1— { [4- (2— {4- [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボ二 ル] — 6—ヒドロキシー 2—ォキソ一2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 1 ， 4—ジァゼピン— 1—ィル } ェチル） 一 1—イソプロピルピぺリジン一 4—ィ ル] メチル } ピロリジン一 2, 5—ジオンの合成
工程 6で得られた 1— { [4一 (2- {4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル ) カルボニル] —6—メトキシー 2—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H— 1, 4， 一ベンゾジァゼピン一 1ーィル } ェチル） 一1—イソプロピルピ ペリジン一 4一ィル] メチル } ピロリジン一 2, 5—ジオンを出発原料とし、 参 考例 1の工程 7と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 587(ffl+)
実施例 28 メチル 4一 （2— {4— [ (5—クロ口チェン一2—ィル） カル ポニル] ー8— [ (2， 5—ジォキソピロリジン一 1—ィル） メチル] —2—才 キソ一2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 4, —ベンゾジァゼピン一 1 ーィル } ェチル） 一 1—ピリジン一 4一ィルピペリジン一 4一カルボキシレート トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 4一 [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] —8— (ヒドロキ シメチル） 一 1, 3， 4, 5—テトラヒドロー 2H— 1, 4—べンゾジァゼピン 一 2—オンの合成
実施例 26の工程 1で得られる {4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カル ボニル ] —2—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1， 4—ベンゾ ジァゼピン一 8—ィル } メチル アセテート 3. 2 g (8. 5mmo l) をメタ ノ一ル 43mlに懸濁し、 炭酸カリウム 235mg (1. 7mmo 1) を加え室 温で 1時間撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた残渣に 1N—塩酸 30mlを加え 、 析出物を濾過で集めて表題化合物を得た。
収量 2. 49 g 収率 87%
MS (ESI, m/z) 337(MH+)
工程 2 1一 ( {4- [ (5—クロ口チェン一 2—ィル) カルボニル] —2—才 キソ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1 , 4—ペンゾジァゼピン一 8— ィル } メチルピロリジン一 2, 5—ジオンの合成
工程 1で得られた 4一 [ (5—クロ口チェン— 2—ィル） カルボニル] —8—
(ヒドロキシメチル） ー 1， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 1， 4—ペンゾ ジァゼピン _2—オン 2. 0 g (5. 5mmo 1) 、 コハク酸イミ ド 648mg
(6. 5mmo 1) 、 トリフエニルホスフィン 1. 72 g (6. 5mmo 1) を THF 30 mlに溶解し、 氷冷下ジイソフ。口ピルァゾジカルボキシレートの 40 %トルエン溶液 3. 5ml (6. 5mmo 1) を滴下し、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し酢酸ェチルで希釈した後、 1N—塩酸、 1N—水酸ィ匕ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を留去し 、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して表題化合 物を得た。 収量 1. 8 g 収率 79%
MS (ESI, m/z) 418(MH+)
工程 3 メチル 4一 （2— {4- [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボ二 ル] —8— [ (2, 5—ジォキソピロリジン一 1一ィル） メチル] —2—ォキソ 一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1 , 4, —ペンゾジァゼピン一 1—ィ ル} ェチル） 一 1—ピリジン一 4—ィルビペリジン一 4一カルボキシレートの合 成
工程 2で得られた 1— ( {4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル ] ー2—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 4—ベンゾジァゼ ピン一 8—ィル } メチルピロリジン一 2, 5—ジオン 385mg (0. 92 mm o 1 ) 、 メチル 4— (2—クロロェチル） — 1一ピリジン一 4一ィルピペリジ ン一 4一カルボキシレート 39 lmg ( 1. 38mmo 1) 、 炭酸力リウム 25 5mg (1. 84mmo 1) 、 ヨウ化テトラプチルアンモニゥム 34 Omg (0 . 92mmo 1) を0!^^ 51111に溶解し、 80°Cで一晩撹拌した。 溶媒を留去 し、 得られた粗製物を実施例 1 1と同様の操作により精製し表題化合物を得た。 収量 93mg 収率 8%
MS (ESI, m/z) 664(MH+)
実施例 29 1— [ (4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル] — 1 ― {2 - [4- (ヒドロキシメチル） 一 1—ピリジン一 4—ピぺリジン一 4—ィ ル] ェチル } —2—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 4—ベ ンゾジァゼピン一 8—ィル） メチル] ピロリジン一 2， 5—ジオン トリフルォ 口酢酸塩の合成
工程 1 t一プチル 4— (2— {4- [ (5—クロ口チェンー2—ィル） カル ボニル] —8— [ (2, 5—ジォキソピロリジン一 1—ィル） メチル] 一 2—ォ キソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1, 4—ベンゾジァゼピン一 1一 ィル } ェチル） 一4— [ (メトキシメトキシ） メチル] ピぺリジン一 1—カルボ キシレートの合成
実施例 28の工程 2で得られた 1— ( {4— [ (5—クロ口チェンー2—ィル ) カルボニル] —2—ォキソ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1， - ベンゾジァゼピン一 8—ィル } メチルピロリジン一 2, 5—ジオンを出発原料と し、 t—プチル 4— [ (メトキシメトキシ） メチル] —4— {2- [ (メタン スルホニル） ォキシ] ェチル } ピぺリジン一 1一カルボキシレートを用いて参考 例 1の工程 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 658(MH+)
工程 2 1— ( {4- [ (5—クロ口チェン— 2—ィル） カルボニル] — 1一 { 2- [4- (ヒドロキシメチル） ピぺリジン一 4—ィル] ェチル } 一 2—ォキソ 一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1， 4—べシゾジァゼピンー8—ィル }メチル } ピロリジン一 2, 5—ジオンの合成
工程 1で得られた t—プチル 4一 （2— {4- [ (5—クロ口チェン一 2— ィル） カルボニル] ー8— [ (2, 5—ジォキソピロリジン一 1—ィル） メチル
1— 2—ォキソ一2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 1 , 4一べンゾジァゼ ピン一 1—ィル } ェチル） 一4一 [ (メトキシメトキシ） メチル] ピぺリジン一 1一カルボキシレートを出発原料とし、 参考例 1の工程 5と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 559(MH+)
工程 3 1— [ (4一 [ (5—クロ口チェン— 2—ィル） カルボニル] 一 1— {
2- [4- (ヒドロキシメチル） 一 1—ピリジン一 4ーピペリジン一 4一ィル] ェチル } —2—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 4—べンゾ ジァゼピン一 8—ィル） メチル] ピロリジン一 2， 5—ジオンの合成
工程 2で得られた 1一 （ {4— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル） カルボニル 1 - 1- {2— [4- (ヒドロキシメチル） ピぺリジン一 4一ィル] ェチル } 一
2—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1, 4一べンゾジァゼピン 一 8—ィル }メチル）ピロリジン一 2, 5—ジオン 12 Omg (0. 18mmo 1 ) 、 4—クロ口ピリジン 27mg (0. 18mmol) 、 トリェチルァミン 24 8 z 1 (1. 8mmo 1) をエタノール 2mlに溶解し、 封管して 165°Cで一 晚撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた粗製物を実施例 11と同様の操作により精 製し表題化合物を得た。
収量 43mg 収率 32%
MS (ESI, m/z) 636(MH+)
実施例 30 4— {2— [7—ァセチルー 4— [ (5—クロロチォフェン一 2—ィ ル） カルボニル]一 8—ヒドロキシメチル一 2—ォキソ一2, 3, 4, 5—テトラ ヒドロ一 1H— 1, 4—ベンゾジァゼピン一 1—ィル]ェチル } — 1—ピリジン一 4—ィルーピペリジン一 4—ィルアセテート トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 4—ヒドロキシ一 4一 (2—メタンスルフォニルォキシ一ェチル) —ピ ペリジン— 1—カルボキシリヅクァシッド tert -プチルエステルの合成
酢酸ェチル 83ml ( 846藤 ol )を THF 1500mlに溶解、 - 78°Cに冷却後 2.OMLDAsolu tion423ml(846腿 ol)をゆつくりと滴下し、 一 78°Cにて 1時間撹拌した。反応溶液 に 4-BOC- Piperidonel53g(769蘭 ol)を THF500mlに溶解した溶液を- 78°Cでゆつくり 加え、 1時間撹拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 500mlを加え、 室温に昇温後、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を除去した。
得られた残渣を DMFlOOOmlに溶解し、 DIPEA268ml(1.54mol)と M C1117ml(1.5 4mol)を加え、 50°Cで一晩撹拌した。 DMFを減圧下除去、 IN- HC1水溶液を加え 、 へキサンで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下、 溶媒を除去した。 LAH23.3g(615雇 ol)を THF1200mlに懸濁し、 0°Cに冷却後、 得られた残渣のテトラ ヒドロフラン 300ml溶液をゆつくりと滴下し、 0°Cにて 1時間撹拌した。 反応溶液 に ¾023.3ml、 15%NaO脉溶液 23.3ml、 ¾069.M, ジェチルェ一テル 1200mlを 順次加え室温で一 B免撹拌した。 この反応溶液をセライトでろ過後、 減圧下、 溶媒 を除去した。
これをジクロロメタン 1200mlに溶解し、 0°Cに冷却後、 トリェチルァミン 118ml (850腿 ol)と MsC163ml(807腿 ol)を加え、 室温にて 1時間撹袢した。 反応溶液に 1N -HC1水溶液 500mlを加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を除去し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物を得た。
収量 216. 4g 収率 77%
Ή -腿 (CDCl3)51.44(s， 9H), 1.76-1.80(m, 2H), 2.00(t, 6.9, 2H), 2.99(s ， 3H)5 3.12- 3.19(m, 2H), 3.40(s, 3H)3 3.71-3.75(m， 2H)3 4.35(t， 6.9, 2 H), 4.69(s， 3H)
工程 2 4— [ (5—クロロチォフェン一 2—ィル） カルボ二ル]— 8—ヒドロキシ メチル一 1— [2— (ヒドロキシ一 1—ピリジン一 4—ィルビペリジン一 4—ィル ) ェチル ]— 1， 3, 4, 5—テトラヒドロー 2H— 1, 4—ベンゾジァゼピン一 2—オンの合成
60 %水素化ナトリウム 285mg ( 7. 13醒 ol) をへキサンで洗浄し、 ジメ チルホルムアミ ド 3 Omlを加えた懸濁液に、 4一 （5—クロロー 2—チォフエ ンカルボニル) 一 8—ヒドロキシメチル— 1, 3， 4, 5テトラヒドロペンゾ [ e] [1,4] ジァゼピン一 2 _オン 2. 0 g (5. 94mmo 1) を加え、 45°Cで 20分撹拌した。 反応溶液に、 実施例 30の工程 2で合成した化合物 2. 61 g ( 7. 13画 ol) を加え、 70°Cで一晩撹拌した。 減圧下溶媒を除去し、 残渣に 4 N塩酸 /1， 4—ジォキサン溶液 200mlを加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 減圧 下濃縮し、 得られた残渣ををエタノール 16mlに溶解し、 トリェチルァミン 4. 39 mlと 4-クロ口ピリジン塩酸塩 745mgを加え、 封管中 160°Cで一晩撹拌した 。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残渣をォク夕ドデシル基化学結合型シリカゲル を充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0 . 1%含有する （v/v) 、 水とァセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラ クシヨンを凍結乾燥することにより表題化合物を得た。
収量 44 Omg
MS (ESI, m/z) 541 (MH+)
工程 3 4— {2— [7—ァセチル _4— [ ( 5—クロロチォフェン一2—ィル） カルボ二ル]— 8—ヒドロキシメチルー 2—ォキソ一2， 3， 4， 5—テトラヒド 口一 1H— 1, 4一べンゾジァゼピン一 1一^ fル]ェチル } — 1—ピリジン一 4— ィルーピペリジン— 4—ィルアセテートの合成
実施例 30の工程 2で得られた化合物 15 Omg (0. 277mmol) をピリジン 3mlに溶解し DMAP34mg (0. 277mmol) とァセチルクロライ ド 0. 19 8 ml (2. 77 mmol) を加え 60 °Cで一晩撹拌した。 ピリジンを減圧下除去 、 得られた残渣をメタノールに溶解し、 炭酸カリウムを過剰量加え 10分間撹拌 した。 溶媒を減圧下除去し、 得られた残渣をォク夕ドデシル基化学結合型シリカ ゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸 を 0, 1%含有する （v/v) 、 水とァセトニトリルの混合溶液で溶出し目的の フラクションを凍結乾燥することにより表題化合物を得た。
収量 6. 6mg
MS (ESI, m/z) 625 (MH+)
実施例 31 4- {2-4-[ (5—クロロチォフェン一 2—ィル） カルボニル] —8—ヒドロキシメチル一 2—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1 ， 4—ベンゾジァゼピン一 1ーィル } ェチル } 一 1一ピリジン一 4—ィルーピべ リジン— 4—ィルアセテート トリフルォロ酢酸塩の合成
実施例 30の工程 2で得られた化合物 42 Omg (7. 76mmol) をジクロ口 メタン 10mlに溶解し、 ピリジン 0. 126ml (15. 5雇 ol) と無水酢酸 0. 088ml (9. 32腿 ol) を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、 ピリ ジンを減圧下除去、 残渣に H20を加え酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。
得られた残渣のうち 10 Omgをァセチルクロライド 2mlに溶解し、 DMAP21 mg (0. 1 2mmol) を加え、 60 °Cで 1時間撹拌した。 反応終了後、 ァセチ ルクロライドを減圧下除去、 残渣に 1N—HC1水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。
得られた残渣をメタノール 1 Omlに溶解し、 炭酸カリウム 8mg (0. 51 醒 ol) を加え室温で一晩撹拌した。 メタノールを減圧下除去し、 得られた残渣を ォク夕ドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグ ラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有する （v/v)、 水とァセト 二トリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより表題 化合物を得た。
収量 10 mg
MS (ESI, m/z) 583 (MH+)
なお、 実施例 11〜31の化合物の構造を後述の表 2— 1、 表 2— 2、 表 2—
Oに
発明の効果
本発明の化合物は医薬製剤の活性成分として有用である。 特に、 活性化血液凝 固第 X因子阻害作用を有するため、 活性化血液凝固第 X因子の関与する、 血液凝 固、 血栓、 塞栓に起因する疾病である、 脳血管障害における疾病 （例えば、 一過 性脳虛血発作、 脳血栓、 脳梗塞、 脳塞栓、 脳卒中、 くも膜下出血における血管れ ん縮等）、 虚血性心疾患における疾病 （例えば、 急性心筋梗塞、 慢性心筋梗塞、 不安定狭心症等） 、 肺血管障害における疾病 （例えば、 肺梗塞、 肺塞栓等）、 深 部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 冠動脈バイパス術後における再閉塞及 び再狭窄、 経皮的経管式冠動脈形成術 ( P T C A) の冠動脈イン夕一ペンション 及び冠動脈血栓溶解療法 ( P T C R ) 後の再閉塞及び再狭窄、 人工血管術及び人 ェ弁置換後の血栓形成、 末梢動脈閉塞症、 体外循環時の血栓形成等の治療剤とし て有用である。 さらに本発明の化合物は上記疾病の予防剤としても利用できる。 本発明化合物の作用は、 以下の薬理試験により確認された。
試験例 1
ラット経口投与時の生物学的利用率及び体内動態評価試験 （in vivo)
SD( IGS)ラヅトを前日より絶食し、 実験に用いた。参考例 1の化合物およびそ のプロドラッグ化合物である実施例 1、 2の化合物を SD( IGS)ラヅトに 30mg/kg 強制経口投与した。薬物投与前、 および投与後 30、 60、 120、 240、 360、 480分に 、 ェ一テル麻酔下 630ul採血し 3.8%クェン酸三ナトリウム 70ulと混合した。 得ら れた血液を 4°Cで 15分、 3000回転の遠心操作により血漿を得た。 得られた血漿は 除夕ンパク処理を行った後、 HPLCを用い参考例 1の化合物濃度として定量した。 経口投与後の血漿中濃度推移を図 1に示す。
参考例 1の化合物投与群では最大血漿中濃度は 0 . 2 4〃 g/m 1、 生物学的 利用率は 1 3 %であったが、 そのプロドラヅグ体である本発明の実施例 1および 実施例 2の化合物では血漿中濃度推移が上昇し、 それぞれ最大血漿中濃度は 0 . 8 1〃g/m l、 0 . 6 4〃ぎ/111 1、 生物学的利用率は3 5 %、 2 7 %に改善さ れた。
以上より、 実施例 1および実施例 2は、 高い経口吸収性を示し、 体内では速や かに活性本体化合物に変換されることが確認できた。 試験例 2
プロトロンビン時間測定試験（ex vivo)
抗血液凝固活性はプロトロンビン時間 （PT)測定法を用いて決定した。 PT 測定は以下に示す通りに行った。 すなわち、 試験例 1で得られた血漿 5 を 含む試験管を Sysmex CA- 3000全自動血液凝固測定装置 （東亜医用電子社） に設置 後、 37 °Cで 3分間インキュベートし、 Sysmex PT II (東亜医用電子社、 ゥサギ 脳糸且織トロンボプラスチン、 13. 2 mM塩化カルシウム） 100〃 1を加えた 。 PTは同装置により自動測定した。 評価化合物投与前の採血により得られた血 漿の PT時間をコントロールとし、 コントロールに対する PT延長率を求め、 抗 血液凝固活性の指標とした。
(結果）
参考例 1の化合物は、 最大血漿中濃度時においてコントロールに対し 112 % プロトロンビン時間を延長したのに対し、 実施例 1及び実施例 2の化合物は、 コ ントロールに対しそれぞれ 129%、 123%プロトロンビン時間を延長した。 なお、 プロトロンビン時間は、 抗血液凝固、 抗血栓、 抗塞栓作用と相関がある ことが、 原ら （Hara et al.)著、 「トロンボシス アンド へモス夕シス （Thr ombosis and Haemostasis)」、 （ドイツ） 、 1995年、 第 74卷、 第 2号、 p.635-639 (非特許文献 4参照） で報告されている。 本文献の表 2よ り、 文献記載の化合物のプロトロンビン時間 （ラヅト 7. 8mg経口投与時） は 18. 6秒で、 ビヒクルのプロトロンビン時間は 17. 8秒であることから、 文 献記載の化合物はプロトロンビン時間を 110%延長していることがわかる。一 方、 本文献の図 3より、 この化合物は、 ラット 7. 8mg経口投与時に、 血栓重 量を有意に減少させていることもわかる。
以上より、 実施例 1及び実施例 2の化合物は、 抗血液凝固活性の指標であるプ ロトロンビン時間を有意に延長させ、 高い抗血液凝固活性を示したことから、 抗 血栓、 抗塞栓作用を十分発揮することが可能である。
試験例 3
活性化血液凝固第 X因子阻害活性の測定試験 (in vitro)
評価化合物の水溶液 10〃1に 118. 4に調製した 100 mMトリス—塩酸 緩衝液 130 1を加え、 次いでヒト活性化血液凝固第 X因子 （Enzyme Researc h社製） を pH8. 4トリスー塩酸緩衝液で 0. 5ユニット/ mlに調製した溶 液 10 / 1を加え、 室温で 10分間インキュベートした。 次いで、 N—べンゾィ ルー L—イソ口イシルー L—グル夕ミル一グリシルー L—アルギニル— P—ニト ロアニリド塩酸塩（ （株） ペプチド研究所 製） を pH8. 4トリス—塩酸緩衝 液で 0. 8mMに調製した溶液 5 を加え、 吸光度を測定し、 反応初速度を 求めた。 評価ィ匕合物の溶液の代わりに p H 8. 4に調製したトリス一塩酸緩衝液 10 / 1を加えたものをコントロールとした。 吸光度の測定は MICROPLATE READE R Model 3550-UV (BIO RAD) を用い、 405 nmの波長で 15秒間隔で 16分間 測定した。 評価化合物無添加の時の活性化血液凝固第 X因子の活性 （初速度） を 50%阻害するときの評価化合物の濃度の負の対数値を求め （p I C 50と略す ) 、 活性化血液凝固第 X因子阻害活性の指標とした。
(結果）
本発明のプロドラッグ体に対する活性本体である参考例 1の化合物の pIC50値 は、 7. 7であり、 非常に高い活性化血液凝固第 X因子阻害活性を示した。 した がって、 参考例 1は、 活性本体として有用である。
試験例 4
トロンビン阻害活性の測定試験 (in vitro)
評価化合物の水溶液 10〃1に pH8. 4に調製した 100mMトリス一塩酸 緩衝液 130〃1を加え、 次いでヒトのトロンビン （SIGMA社製） を pH8. 4 トリス一塩酸緩衝液で 2ュニヅト /mlに調製した溶液 10〃1を加え、 室温で 10分間インキュベートした。 次いで、 D—フエ二ルァラ二ルー Lーピペコリル _L_アルギニル— P—二トロアニリドニ塩酸塩 （第一化学薬品、 S— 2238 ) を pH8. 4トリス—塩酸緩衝液で 0. 4mMに調製した溶液 50〃1を加え 、 吸光度を測定し、 反応初速度を求めた。評価ィ匕合物の溶液の代わりに pH 8. 4に調製したトリス—塩酸緩衝液 10〃 1を加えたものをコントロールとした。 吸光度の測定は MICROPLATE READER Model 3550-UV (BIO RAD) を用い、 405η mの波長で 15秒間隔で 16分間測定した。 評価化合物無添加の時のトロンビン の活性 （初速度） を 50%阻害するときの評価化合物の濃度の負の対数値を求め (PIC50と略す）、 トロンビン阻害活性の指標とした。 本発明のプロドラヅグ体に対する活性本体である参考例 1の化合物の pIC50値 は、 4. 6であり、 トロンビン阻害活性はほとんど示さないことが確認できた。 したがって、 参考例 1の化合物は、 出血リスクの低い化合物の活性本体として有 用である。
試験例 5
抗血液凝固活性の測定
健常人より採血を行い、 3. 8%クェン酸三ナトリウム水溶液を 10分の 1容 量加え、 遠心操作により血漿を分離した。血漿 45 1に評価化合物を含む DMS0 溶液 5^1を加え、 室温で 2分間インキュベートした。 その血漿溶液を含む試験 管を Sysmex CA- 3000全自動血液凝固測定装置 （東亜医用電子社） に設置後、 37 °Cで 3分間インキュベートし、 トロンボプラスチン · Cプラス （Dade Behring社 ) 100〃1を加え、 プロトロンビン時間 （PT) を同装置により測定した。 評価 化合物の溶液の代わりに DMS05 1を加えたものをコントロールとし、 コント口 —ルの PTを 2倍に延長する評価化合物濃度の負の対数値を求め （ρΡΊΈと略す） 、 抗血液凝固作用の指標とした。 (結果）
表 2— 1、 表 2— 2、 表 2— 3に実施例 1 1〜3 1の化合物の活性化血液凝 固第 X因子阻害活性、 抗血液凝固活性を示す （表中の構造はトリフルォロ酢酸塩 を省略した） 。
2—
Figure imgf000107_0001
90
Figure imgf000108_0001
z-z εοι?9ΐο/εοοζ«ΐΓ/χ3«ι £189 00Z OJSX 表 2— 3
25 6.0
26 6,2
27 6.0 。
28 5.9
。
29 6.1
30 ( r 6.0
31 0 N¾。， 6.0 上記試験例 1〜5の実験結果より、 本発明のペンゾジァゼピン誘導体は、 高い 絰ロ吸収性を示し、 体内では速やかに変換されて、 活性化血液凝固第 X因子に特 異的な高い阻害活性を示し、 これに基づく高い抗凝固活性を示すことが確認され た。 従って、 本発明のベンゾジァゼピン誘導体は、 活性化血液凝固第 X因子の関 与する血液凝固、 血栓、 塞栓に起因する疾病の治療剤として有用であることが明 らかである。
0 8

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （1 ) で表されるベンゾジァゼピン誘導体又はその製薬的に許容しう る塩。
Figure imgf000111_0001
(1 )
[一般式 （ 1 ) 中、
環 Aは、 炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基、 炭素数 3〜 1 0のへテロアリ一ル基、 炭素数 4〜1 0の環状アルキル基のいずれかを表し、
H Iは、 — R 7—： R 8、 置換基を有している炭素数 1〜1 0のアルコキシル基 、 置換基を有している炭素数 1〜6のァシルァミノ基のいずれかを表し、 ここで、 R 7は、 炭素数 1〜6のアルキル基を表し、 R 8は、 置換基を有して もよい炭素数 1〜1 0のァシルァミノ基、 置換基を有してもよい炭素数 2〜1 0 のジァシルァミノ基 （二つのァシル基が互いに結合して璟を形成していても良い ) 、 炭素数 5〜 1 0のアルキルピペラジニル基、 スルホン酸基、 ヒドラジンカル ボニル基、 炭素数 2〜1 0のモノ、 ジ若しくはトリアルキルヒドラジンカルボ二 ル基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルキルスルホニルァミノ基、 置換 基を有してもよい炭素数 1〜1 0のァシルォキシ基のいずれかを表し、
ここで、 IU若しくは R 8が置換基を有している場合の置換基としては、 炭素 数 1〜6のアルキル基、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコ キシル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメトキシ基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1〜 7のァミノアルキル基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 アミ ジノ基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、 炭素数 4〜7のト リアルキルアミジノ基、 炭素数 5〜 8のテトラアルキルアミジノ基、 グァニジノ 基、 炭素数 3〜 8のジアルキルグァニジノ基、 炭素数 4〜9のトリアルキルグァ ニジノ基、 炭素数 6〜1 0のァリール基、 炭素数 1〜1 0のへテロアリール基、 炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 5 〜 1 0のへテロァリ一ル基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換された炭素数 6〜1 0のァリール基、 炭素数 1〜 6のアル キル基で置換された炭素数 5〜 1 0のへテロアリ一ル基、 炭素数 6〜 1 0のァリ 一ルスルホニル基、 炭素数 4〜 1 0のへテロァリ—ルスルホニル基、 カルボキシ ル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 ピロリジン基、 ピぺリジン基、 ピぺラジン基、 ピぺラジンカルボニル基、 炭素数 6〜1 0のアルキルピぺラジン カルボニル基、 炭素数？〜 1 0のイミノアルキルビペラジンカルボニル基、 ピぺ リジルォキシ基、 炭素数 6〜1 0のアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 7〜1 0のィミノアルキルビぺリジルォキシ基、 ピ口リジルォキシ基、 炭素数 6〜 1 0 のアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 7〜 1 0のィミノアルキルピロリジルォ キシ基、 メチレンジォキシ基、 シァノ基、 炭素数 2〜 7のィミノアルキル基、 炭 素数 1〜 8のァシル基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜9のジアルコキシホスホリル基 、 炭素数 1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、 アミノスルホニル基 、 炭素数 2〜 8のジアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルアミ ノスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、 炭素数 1〜 6のァシル アミノ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基 （二つのァシル基が互いに結合し て環を形成していても良い） 、 炭素数 5〜1 0のアルキルピペラジニル基、 スル ホン酸基、 ヒドラジンカルボニル基、 置換基を有していても良いヒドラジンカル ボニル基を表し、 '
環 B、 環 Cは、 各々同じでも異なっていてもよく、 炭素数 6〜1 0のァリール 基、 炭素数 3〜 1 0のへテロアリ一ル基、 炭素数 2〜 8の含窒素非芳香族へテ口 環基、 炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基のいずれかを表し、
R 2は、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 トリフルォロメ チル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基のいずれかを表し
R 3は、 炭素数 1〜 1 1のァシルォキシ基、 炭素数 1〜 6のヒドロキシィミノ アルキル基、 炭素数 2〜1 5のァシルォキシアルキル基、 炭素数 3〜1 1のジァ シルァミノアルキル基 （二つのァシル基が互いに結合して環を形成していても良 レ、） 、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基、 環 D のいずれかを表し、
ここで、 R 3が置換基を有している場合の置換基としては、 炭素数 1〜 6のァ ルキル基、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のヒドロキシアルキル 基、 炭素数 1〜 1 0のアルコキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシアルキル基 、 ニトロ基、 ホルミル基、 トリフルォロメトキシ基、 トリフルォロメチル基、 力 ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキル力 ルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1〜 6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭 素数 1〜 9のァミノアルキル基、 炭素数 2〜 9のモノもしくはジアルキルァミノ アルキル基、 アミジノ基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、 炭素数 4〜 7のトリアルキルアミジノ基、 炭素数 5〜 8のテトラアルキルアミジ ノ基、 グァニジノ基、 炭素数 3〜 8のジアルキルグァニジノ基、 炭素数 4 ~ 9の トリアルキルグァニジノ基、 メチレンジォキシ基、 シァノ基、 炭素数 2〜7のィ ミノアルキル基、 炭素数 1〜8のァシル基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 6〜1 0のアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 6〜1 0のィミノアルキルピペリジル ォキシ基、 炭素数 8〜1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキシ基、 ピロリ ジルォキシ基、 炭素数 5〜 9のアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 5〜9のィ ミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 7〜1 3のアルコキシカルボニルピロ リジルォキシ基、 ピロリジン基、 炭素数 5〜9のアルキルピロリジン基、 炭素数 5〜 9のィミノアルキルピロリジン基、 ピぺリジン基、 炭素数 6〜 1 0のアルキ ルピぺリジン基、 炭素数 6〜 1 0のィミノアルキルピぺリジン基、 ピペラジン基 、 炭素数 5〜1 3のアルキルピぺラジン基、 炭素数 6〜 9のィミノアルキルビぺ ラジン基、 炭素数 6〜 1 0のァリ—ル基、 炭素数 1〜 1 0のへテロアリ—ル基、 炭素数 6〜1 0のァリ—ルスルホニル基、 炭素数 4〜 1 0のへテロァリ—ルスル ホニル基、 炭素数 7〜1 0のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、 炭素数 6 〜1 0のアルキルピぺラジンカルボニル基、 ピぺラジンスルホニル基、 炭素数 5 〜 9のアルキルピぺラジンスルホニル基、 炭素数 6〜 9のィミノアルキルピペラ ジンスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、 アミノスルホニル基 、 炭素数 2〜 8のモノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 2〜1 1 のァシルォキシ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基 （二つのァシル基が互い に結合して環を形成していても良い） のいずれかを表し、
ここで、 環 Dとしては、 炭素数 5〜1 0のアルキルピペラジニル基、 炭素数 6 〜1 1のアルキルホモピペラジニル基、 テトラヒドロビラニル基、 テトラヒドロ チォピラニル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換していても良いィミダゾリ二 ル基、 炭素数 1〜6のアルキル基で置換していてもよいテトラヒドロピリミジニ ル基、 ジヒド口チアゾ一ル基、 ジヒドロォキサゾ一ル基、 2—ォキソピロリジニ ル基、 酸化されていても良いイソチアゾリジニル基のいずれかを表し、
R 4、 R 5、 R 6は、 各々同じでも異なってもよく、 水素原子、 炭素数 1〜6 のアルキル基、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜 1 0のヒドロキシアル キル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシアルキ ル基、 ニトロ基、 トリフルォロメトキシ基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基、 炭素数 1〜 6のモノもしくはジアルキルァミノ基、 炭素数 1〜 9のァミノアルキ ル基、 炭素数 2〜9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、 メチレンジォ キシ基、 シァノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシ力 ルポ二ル基、 炭素数 3〜 9のアルコキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜9の ヒドロキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜 7のヒドロキシカルボニルァルケ ニル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 ホスホノ基、 炭素 数 2〜 9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1〜4のモノアルコキシヒドロキ シホスホリル基、 炭素数 1〜9ホスホリルアルキル基、 炭素数 3〜 9のジアルコ キシホスホリルアルキル基、 炭素数 2〜 9のモノアルコキシヒドロキシホスホリ ルアルキル基、 2—カルボキシー 2—ォキソェチル基、 炭素数 1〜1 0のへテロ ァリ一ル基のいずれかを表し、
は、 炭素数 1〜6のアルキレン基 （鎖中に、 — NH―、 一 C(=0)—、 — HC(=0) ―、 — C(=0)NH—、 — NH(C=0)NH—を含んでいても良い） を示す。 ]
2. 一般式 （ 1 ) 中、
環 Aは、 ベンゼン璟、 ピリジン環、 チォフェン環のいずれかを表し、
R 1は、 ― R 7—R 8、 置換基を有している炭素数 1〜 1 0のアルコキシル基 、 置換基を有している炭素数 1〜 6のァシルァミノ基のいずれかを表し、
ここで、 R 7は、 炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、 ； 8は、 置換基を有して もよい炭素数;！〜 1 0のァシルァミノ基、 置換基を有してもよい炭素数 2〜1 0 のジァシルアミノ基 （二つのァシル基が互いに結合して環を形成していても良い ) 、 置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキルスルホニルァミノ基、 置換基 を有してもよい炭素数 1〜 1 0のァシルォキシ基のいずれかを表し、
ここで、 R 1若しくは R 8が置換基を有している場合の置換基としては、 ヒ ドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1〜 7のァミノ アルキル基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 6〜1 0 のァリールスルホニル基、 炭素数 4〜1 0のへテロアリールスルホニル基、 カル ボキシル基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜8のァシル基 、 ホスホノ基、 アミノスルホニル基、 炭素数 2〜8のジアルキルアミノスルホニ ル基、 炭素数 1〜 6のアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルス ルホニル基、 炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ 基 （二つのァシル基が互いに結合して環を形成していても良い） のいずれかを表 し、
環 Bは、 ベンゼン環、 チォフェン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン 環のいずれかを表し、
環 Cは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ホモピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ホモピぺラジン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン 環、 シクロヘプタン環のいずれかを表し、
R 2は、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基、 トリフルォロメ チル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基のいずれかを表し
R 3は、 炭素数 1〜1 1のァシルォキシ基、 炭素数 2〜1 5のァシルォキシァ ルキル基、 炭素数 3〜 1 1のジァシルァミノアルキル基 （二つのァシル基が互い に結合して環を形成していても良い） 、 環 Dのいずれかを表し、
ここで、 環 Dは、 炭素数 1 ~ 6のアルキル基で置換していても良いイミダゾリ ニル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換していてもよいテトラヒドロピリミジ ニル基、 ジヒドロチアゾ一ル基、 ジヒドロォキサゾ一ル基、 2—ォキソピロリジ ニル基のいずれかを表す、 請求項 1記載のベンゾジァゼピン誘導体又はその製薬 的に許容しうる塩。
3. 一般式 ( 1 ) で表されるベンゾジァゼピン誘導体又はその製薬的に許容しう る 。
Figure imgf000117_0001
(1 )
[一般式 （ 1 ) 中、
環 Aは、 炭素数 6〜1 0のァリール基、 炭素数 3〜1 0のへテロアリール基、 炭素数 4〜1 0の環状アルキル基のいずれかを表し、
R 1は、 一 R 7— R 8、 置換基を有している炭素数 1〜 1 0のアルコキシル基 、 置換基を有している炭素数 1〜 6のァシルァミノ基のいずれかを表し、 ここで、 R 7は、 炭素数 1〜6のアルキル基を表し、 R 8は、 置換基を有しても よい炭素数 1〜1 0のァシルァミノ基、 置換基を有してもよい炭素数 2〜1 0の ジァシルァミノ基 （二つのァシル基が互いに結合して環を形成していても良い） 、 炭素数 5〜1 0のアルキルピペラジニル基、 スルホン酸基、 ヒドラジンカルボ ニル基、 炭素数 2〜1 0のモノ、 ジ若しくはトリアルキルヒドラジンカルボニル 基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキルスルホニルァミノ基、 置換基 を有してもよい炭素数 1〜 1 0のァシルォキシ基のいずれかを表し、
R 1若しくは R 8が置換基を有している場合の置換基としては、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル 基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメトキシ基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1〜 7のァ ミノアルキル基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 アミジノ基 、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、 炭素数 4〜7のトリアル キルアミジノ基、 炭素数 5〜 8のテトラアルキルアミジノ基、 グァニジノ基、 炭 素数 3〜 8のジアルキルグァニジノ基、 炭素数 4〜9のトリアルキルグァニジノ 基、 炭素数 6〜1 0のァリール基、 炭素数 1〜1 0のへテロアリール基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 5〜 1 0 のへテロアリール基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のァ ルキル基で置換された炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基 で置換された炭素数 5〜1 0のへテロァリ一ル基、 炭素数 6〜1 0のァリールス ルホニル基、 炭素数 4〜1 0のへテロアリールスルホニル基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 ピロリジン基、 ピぺリジン基、 ピペラ ジン基、 ピぺラジンカルボニル基、 炭素数 6〜1 0のアルキルピぺラジンカルボ ニル基、 炭素数 7〜 1 0のィミノアルキルビペラジンカルボニル基、 ピぺリジル ォキシ基、 炭素数 6〜1 0のアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 7〜1 0のィ ミノアルキルピペリジルォキシ基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6〜1 0のアル キルピ口リジルォキシ基、 炭素数 7〜 1 0のィミノアルキルピ口リジルォキシ基 、 メチレンジォキシ基、 シァノ基、 炭素数 2〜 7のィミノアルキル基、 炭素数 1 〜8のァシル基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜 9のジアルコキシホスホリル基、 炭素 数 1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、 アミノスルホニル基又は炭 素数 2〜 8のジアルキルァミノスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルァミノス ルホニル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、 炭素数 1〜6のァシルアミ ノ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基 （二つのァシル基が互いに結合して環 を形成していても良い） 、 炭素数 5〜1 0のアルキルピペラジニル基、 スルホン 酸基、 ヒドラジンカルボニル基、 置換基を有していても良いヒドラジンカルボ二 ル基のいずれかを表し、
環 B、 環 Cは、 各々同じでも異なっていてもよく、 炭素数 6〜1 0のァリール 基、 炭素数 3〜： L 0のへテロァリール基、 炭素数 2〜 8の含窒素非芳香族へテロ 環基、 炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基のいずれかを表し、
R 2は、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 トリフルォロメ チル基、 炭素数 1〜： L 0のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基のいずれかを表し
R 3は、 水素原子、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜 1 0のアルコキ シル基、 ニトロ基、 ホルミル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメトキシ 基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアル キル力ルバモイル基、 メチレンジォキシ基、 シァノ基、 炭素数 2〜 7のイミノア ルキル基、 炭素数 1〜8のァシル基、 ビペリジルォキシ基、 炭素数 6〜； L 0のィ ミノアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 5〜1 0のアルキルピペリジルォキシ 基、 炭素数 8〜 1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキシ基、 ピロリジルォ キシ基、 炭素数 5〜 9のィミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 5〜 1 0の アルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 7〜1 3のアルコキシカルボニルピロリジ ルォキシ基、 炭素数 6〜1 0のァリールスルホニノレ基、 炭素数 4〜1 0のへテロ ァリールスルホニル基、 炭素数 7〜1 0のィミノアルキルピぺラジンカルボニル 基、 ピぺラジンスルホニル基、 炭素数 6〜9のイミノアルキルビペラジンスルホ ニル基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換基を有してもよ ぃァミノ基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜9のァミノアルキル基、 置換基を 有してもよいピロリジン基、 置換基を有してもよいピペリジル基、 置換基を有し てもよぃピペラジン基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜： L 0のァリール基、 置 換基を有してもよい炭素数 1〜1 0のへテロァリール基、 置換基を有してもよい 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換された炭素数 6〜： I 0のァリール基、 置換基を 有してもよい炭素数 1〜 6のアルキル基で置換された炭素数 5〜 0のへテ口ァ リ一ル基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基で置換された炭素 数 1〜6のアルキル基、 置換基を有してもよい炭素数 5〜1 0のへテロァリール 基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有してもよいァミジノ基、 置換基を有してもよいグァニジノ基、 炭素数 6〜9のピペリジルアルキル基、 炭 素数 8〜1 2のイミノアルミルビペリジルアルキル基のいずれかを表し、 ここで、 R 3が置換基を有している場合の置換基は、 水素原子、 炭素数 1〜6 のアルキル基、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜 1 0のヒドロキシアル キル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシアルキ ル基、 ニトロ基、 ホルミル基、 トリフルォロメトキシ基、 トリフルォロメチル基 、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキ ルカルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基 、 炭素数 1〜9のァミノアルキル基、 炭素数 2〜 9のモノもしくはジアルキルァ ミノアルキル基、 アミジノ基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ 基、 炭素数 4〜 7のトリアルキルアミジノ基、 炭素数 5〜 8のテトラアルキルァ ミジノ基、 グァニジノ基、 炭素数 3〜8のジアルキルグァニジノ基、 炭素数 4〜 9のトリアルキルグァニジノ基、 メチレンジォキシ基、 シァノ基、 炭素数 2〜7 のィミノアルキル基、 炭素数 1〜8のァシル基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 6 〜1 0のアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 6〜1 0のィミノアルキルピペリ ジルォキシ基、 炭素数 8〜1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキシ基、 ピ 口リジルォキシ基、 炭素数 5〜 9のアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 5〜 9 のィミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 7〜1 3のアルコキシカルボニル ピロリジルォキシ基、 ピロリジン基、 炭素数 5〜 9のアルキルピロリジン基、 炭 素数 5〜9のィミノアルキルピロリジン基、 ピぺリジン基、 炭素数 6〜 1 0のァ ルキルピぺリジン基、 炭素数 6〜 1 0のィミノアルキルピぺリジン基、 ピペラジ ン基、 炭素数 5〜1 3のアルキルピぺラジン基、 炭素数 6〜 9のィミノアルキル ピペラジン基、 炭素数 6〜 1 0のァリ—ル基、 炭素数 1〜 1 0のへテロアリール 基、 炭素数 6〜 1 0のァリ—ルスルホニル基、 炭素数 4〜 1 0のへテロアリール スルホニル基、 炭素数 7〜1 0のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、 炭素 数 6〜 1 0のアルキルピぺラジンカルボニル基、 ピぺラジンスルホニル基、 炭素 数 5〜 9のアルキルピぺラジンスルホニル基、 炭素数 6 ~ 9のィミノアルキルピ ペラジンスルホニル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホ二ノレ基、 アミノスルホニ ル基、 炭素数 2〜8のモノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 2〜 1 1のァシルォキシ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基 （二つのァシル基が 互いに結合して環を形成していても良い） のいずれかを表し、
R 4、 R 5、 R 6は、 各々同じでも異なってもよく、 水素原子、 炭素数 1〜6 のアルキル基、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜 1 0のヒドロキシアル キル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシアルキ ル基、 ニトロ基、 トリフルォロメトキシ基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基、 炭素数 1〜 6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 1〜 9のァミノアルキ ル基、 炭素数 2〜 9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、 メチレンジォ キシ基、 シァノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシ力 ルボニル基、 炭素数 3〜 9のアルコキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜9の ヒドロキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜 7のヒドロキシカルボニルァルケ ニル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 ホスホノ基、 炭素 数 2〜 9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1〜4のモノアルコキシヒドロキ シホスホリル基、 炭素数 1〜9ホスホリルアルキル基、 炭素数 3〜 9のジアルコ キシホスホリルアルキル基、 炭素数 2〜9のモノアルコキシヒドロキシホスホリ ルアルキル基、 2—カルボキシー 2—ォキソェチル基、 炭素数 1〜1 0のへテロ ァリ一ル基のいずれかを表し、 Xは、 炭素数 1〜6のアルキレン基 （鎖中に、 —冊一、 一 C(=0)—、 — NHC(=0) ―、 -C(=0)NH—、 — NH(C=0)NH—を含んでいても良い） を示す。 ]
4. 一般式 （ 1 ) 中、
環 Aは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環のいずれかを表し、
R 1は、 — R 7—R 8、 置換基を有している炭素数 1〜1 0のアルコキシル基 、 置換基を有している炭素数 1〜 6のァシルァミノ基のいずれかを表わし、 ここで、 ： R 7は、 炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、 ： R 8は、 置換基を有して もよい炭素数 1〜1 0のァシルァミノ基、 置換基を有してもよい炭素数 2〜1 0 のジァシルァミノ基 （二つのァシル基が互いに結合して璟を形成していても良い ) 、 置換基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルキルスルホニルァミノ基、 置換基 を有してもよい炭素数 1〜 1 0のァシルォキシ基のいずれかを表し、
ここで、 若しくは R 8が置換基を有している場合の置換基としては、 ヒド 口キシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜 7 のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1〜7のアミノア ルキル基、 炭素数 1〜 6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 6〜 1 0の ァリールスルホニル基、 炭素数 4〜1 0のへテロァリ—ルスルホニル基、 カルボ キシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜8のァシル基、 ホスホノ基、 アミノスルホニル基、 炭素数 2〜 8のジアルキルアミノスルホニル 基、 炭素数 1〜 6のアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスル ホニル基、 炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基 (二つのァシル基が互いに結合して環を形成していても良い） のいずれかを表し 環 Bは、 ベンゼン環、 チォフエン璟、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン 環のいずれかを表し、
環 Cは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ホモピペリ ジン環、 ピぺラジン璟、 ホモピぺラジン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン 環、 シクロヘプタン環のいずれかを表し、
R 2は、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 トリフルォロメ チル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基のいずれかを表す 請求項 3記載のベンゾジァゼピン誘導体又はその製薬的に許容しうる塩。
5. 一般式 （ 1 ) 中、
環 Aは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環のいずれかを表し、
R 1は、 — R 7— R 8、 置換基を有している炭素数 1〜1 0のアルコキシル基 、 置換基を有している炭素数 1〜 6のァシルァミノ基のいずれかを表し、 ここで、 R 7は、 炭素数 1〜6のアルキル基を表し、 R 8は、 置換基を有して もよい炭素数 1〜1 0のァシルァミノ基、 置換基を有してもよい炭素数 2〜1 0 のジァシルァミノ基 （二つのァシル基が互いに結合して環を形成していても良い ) 、 置換基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルキルスルホニルァミノ基、 置換基 を有してもよい炭素数 1〜 1 0のァシルォキシ基のいずれかを表し、
R 1若しくは R 8が置換基を有している場合の置換基としては、 ヒドロキシ ル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノ もしくはジアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1〜7のァミノアルキル 基、 炭素数 1〜 6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 6 ~ 1 0のァリ— ルスルホニル基、 炭素数 4〜1 0のへテロァリ—ルスルホニル基、 カルボキシル 基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜8のァシル基、 ホスホ ノ基、 アミノスルホニル基、 炭素数 2〜 8のジアルキルアミノスルホニル基、 炭 素数 1〜 6のアルキルァミノスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル 基、 炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基 （二つ のァシル基が互いに結合して環を形成していても良い） のいずれかを表し、 環 Bは、 ベンゼン環、 チォフエン環、 ピリジン璟、 ピリミジン環、 ピリダジン 環のいずれかを表し、
環 Cは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ホモピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ホモピぺラジン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン 環、 シクロヘプタン環のいずれかを表し、
R 2は、 クロ口基、 プロモ基、 メチル基、 メトキシ基のいずれかを表し、
R 3は、 置換基を有していても良い炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有し ていても良い炭素数 6〜1 0のァリ一ル基、 置換基を有していても良い炭素数 1 〜1 0のへテロァリール基のいずれかを表し、
ここで、 R 3が置換基を有している場合の置換基としては、 ヒド口キシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 炭素数 1 ~ 8のァシル基、 炭素数 1〜6のァ ルキルスルホニル基、 炭素数 2〜1 1のァシルォキシ基、 炭素数 2〜1 0のジァ シルァミノ基 （二つのァシル基が互いに結合して環を形成しても良い） のいずれ かを表し、
R 4、 R 5、 R 6は、 水素原子、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のヒドロキシアルキル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 カルボキシル基 、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基のいずれかを表す、 請求項 3記載のベ ンゾジァゼピン誘導体又はその製薬的に許容しうる塩。
6. 一般式 （1 ) で表されるベンゾジァゼピン誘導体又はその製薬的に許容しう る塩。
Figure imgf000125_0001
[一般式 （ 1 ) 中
環 Aは、 炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基、 炭素数 3〜 1 0のへテロアリール基、 炭素数 4〜1 0の環状アルキル基のいずれかを表し、
R 1は、 水素原子、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキ シル基、 ニトロ基、 ホルミル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメトキシ 基、 トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基、 メチレンジォキシ基、 力ルバモイ ル基、 チォカルバモイル基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキル力ルバモイ ル基、 シァノ基、 炭素数 1〜 6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 カルボキシ ル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 3〜7のヒドロキシカル ボニルアルケニル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 ホス ホノ基、 炭素数 2〜 9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1〜4のモノアルコ キシヒドロキシホスホリル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、 アミノス ルホニル基、 炭素数 2〜 8のモノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、 置換 基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜1 0のへテロァリール基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜1 0のァリ一ルスルホニル基、 置換基を有して もよい炭素数 4〜1 0のへテロァリ一ルスルホニル基、 置換基を有してもよい炭 素数 1〜8のァシル基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜1 0のァリール基で置 換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有してもよい炭素数 5〜1 0のへ テロァリール基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有してもよい 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換された炭素数 6〜 1 0のァリール基、 置換基を 有してもよい炭素数 1〜 6のアルキル基で置換された炭素数 5〜 1 0のへテロァ リール基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜7 のァミノアルキル基、 置換基を有してもよいピロリジン基、 置換基を有してもよ いピロリジルォキシ基、 置換基を有してもよいピぺリジン基、 置換基を有しても よいピペリジルォキシ基、 置換基を有してもよいピぺラジン基、 置換基を有して もよぃピペラジンカルボニル基、 置換基を有してもよいアミジノ基又は置換基を 有してもよいグァニジノ基のいずれかを表し、
ここで、 R 1が置換基を有する場合の置換基は、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜： L 0のアルコキシル基、 トリフルォロ メチル基、 トリフルォロメ トキシ基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもし くはジアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1〜7のアミノアルキル基、 炭素数 1〜 6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 アミジノ基、 炭素数 2〜7の モノもしくはジアルキルアミジノ基、 炭素数 4〜 7のトリアルキルアミジノ基、 炭素数 5〜8のテトラアルキルアミジノ基、 グァニジノ基、 炭素数 3〜8のジァ ルキルグァニジノ基、 炭素数 4〜9のトリアルキルグァニジノ基、 炭素数 6 ~ 1 0のァリール基、 炭素数 1〜1 0のへテロアリール基、 炭素数 6〜 1 0のァリ一 ル基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 5〜 1 0のへテロアリ一ル 基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換さ れた炭素数 6〜1 0のァリール基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換された炭素 数 5〜1 0のへテロアリール基、 炭素数 6〜1 0のァリ—ルスルホニル基、 炭素 数 4〜1 0のへテロアリールスルホニル基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜7のァ ルコキシカルボニル基、 ピロリジン基、 ピぺリジン基、 ピぺラジン基、 ピペラジ ンカルボニル基、 炭素数 6〜1 0のアルキルピぺラジンカルボニル基、 炭素数 7 〜 1 0のィミノアルキルピペラジンカルボニル基、 ピぺリジルォキシ基、 炭素数 6〜1 0のアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 7〜1 0のィミノアルキルピぺ リジルォキシ基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6〜 1 0のアルキルピロリジルォ キシ基、 炭素数 7〜1 0のイミノアルキルピロリジルォキシ基、 メチレンジォキ シ基、 シァノ基、 炭素数 2〜 7のィミノアルキル基、 炭素数 1〜8のァシル基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜 9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1〜4のモノア ルコキシヒドロキシホスホリル基、 アミノスルホニル基、 炭素数 2〜8のジアル キルアミノスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、 炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基 （二つのァシル基が互いに結合して璟を形成していても良 い） 、 炭素数 5〜1 0のアルキルピペラジニル基、 スルホン酸基、 ヒドラジン力 ルポ二ル基、 置換基を有していても良いヒドラジンカルボニル基、 炭素数 1〜6 のアルキルスルホニルァミノ基、 炭素数 1〜 6のァシルォキシ基のいずれかを表 し、
璟8、 環 Cは、 各々同じでも異なっていてもよく、 炭素数 6〜1 0のァリール 基、 炭素数 3〜； L 0のへテロァリール基、 炭素数 2〜 8の含窒素非芳香族へテロ 璟基、 炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基のいずれかを表し、
R 2は、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基、 トリフルォロメ チル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基のいずれかを表し
R 3は、 炭素数 1〜 1 1のァシルォキシ基、 炭素数 1〜 6のヒドロキシィミノ アルキル基、 炭素数 2〜1 5のァシルォキシアルキル基、 炭素数 3〜1 1のジァ シルァミノアルキル基 （二つのァシル基が互いに結合して環を形成していても良 い） 、 置換基を有していてもよい炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 環 D のいずれかを表し、 ここで、 R 3が置換基を有している場合の置換基としては、 炭素数 1〜6のァ ルキル基、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のヒドロキシアルキル 基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシアルキル基 、 ニトロ基、 ホルミル基、 トリフルォロメトキシ基、 トリフルォロメチル墓、 力 ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキル力 ルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭 素数 1〜 9のァミノアルキル基、 炭素数 2〜 9のモノもしくはジアルキルァミノ アルキル基、 アミジノ基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、 炭素数 4〜 7のトリアルキルアミジノ基、 炭素数 5〜 8のテトラアルキルアミジ ノ基、 グァニジノ基、 炭素数 3〜 8のジアルキルグァニジノ基、 炭素数 4〜9の トリアルキルグァニジノ基、 メチレンジォキシ基、 シァノ基、 炭素数 2〜7のィ ミノアルキル基、 炭素数;！〜 8のァシル基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 6〜1 0のアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 6〜1 0のィミノアルキルピペリジル ォキシ基、 炭素数 8〜 1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキシ基、 ピロリ ジルォキシ基、 炭素数 5〜 9のアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 5〜 9のィ ミノアルキルピロリジルォキシ基、 炭素数 7〜1 3のアルコキシカルボニルピロ リジルォキシ基、 ピロリジン基、 炭素数 5〜 9のアルキルピロリジン基、 炭素数 5〜 9のィミノアルキルピ口リジン基、 ピぺリジン基、 炭素数 6〜 1 0のアルキ ルピぺリジン基、 炭素数 6〜 1 0のィミノアルキルビぺリジン基、 ピペラジン基 、 炭素数 5〜1 3のアルキルピぺラジン基、 炭素数 6〜 9のィミノアルキルピぺ ラジン基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 炭素数 1〜 1 0のへテロアリール基、 炭素数 6〜1 0のァリールスルホニル基、 炭素数 4〜1 0のへテロァリールスル ホニル基、 炭素数 7〜1 0のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、 炭素数 6 〜1 0のアルキルピぺラジンカルボニル基、 ピぺラジンスルホニル基、 炭素数 5 〜 9のアルキルピぺラジンスルホニル基、 炭素数 6〜 9のィミノアルキルピペラ ジンスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、 アミノスルホニル基 、 炭素数 2〜 8モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 2〜1 1の ァシルォキシ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基 （二つのァシル基が互いに 結合して環を形成していても良い） のいずれかを表し、
ここで、 環 Dは、 炭素数 5〜1 0のアルキルピペラジニル基、 炭素数 6〜1 1 のアルキルホモピペラジニル基、 テトラヒドロビラニル基、 テトラヒドロチォピ ラニル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換していても良いイミダゾリニソレ基、 炭素数 1〜6のアルキル基で置換していてもよいテトラヒドロピリミジニル基、 ジヒド口チアゾ一ル基、 ジヒドロォキサゾ一ル基、 2—ォキソピロリジニル基、 酸化されていても良いイソチアゾリジニル基のいずれかを表し、
R 4、 R 5、 R 6は、 各々同じでも異なってもよく、 水素原子、 炭素数 1〜6 のアルキル基、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜 1 0のヒドロキシアル キル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシアルキ ル基、 ニトロ基、 トリフルォロメトキシ基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基、 炭素数 1〜 6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 1〜 9のァミノアルキ ル基、 炭素数 2〜 9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、 メチレンジォ キシ基、 シァノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシ力 ルポ二ル基、 炭素数 3〜 9のアルコキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜9の ヒドロキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜 7のヒドロキシカルボニルァルケ ニル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 ホスホノ基、 炭素 数 2〜 9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1 ~ 4のモノアルコキシヒドロキ シホスホリル基、 炭素数 1〜9ホスホリルアルキル基、 炭素数 3〜 9のジアルコ キシホスホリルアルキル基、 炭素数 2〜9のモノアルコキシヒドロキシホスホリ ルアルキル基、 2—カルボキシー 2—ォキソェチル基、 炭素数 1〜1 0のへテロ ァリ一ル基のいずれかを表し、 Xは、 炭素数 1〜 6のアルキレン基 （鎖中に、 ー顺一、 一 C(=0)—、 一 NHC(=0) ―、 — C(=0)皿—、 一皿 (C=0)NH—を含んでいても良い） を示す。 ]
7. 一般式 （ 1 ) 中、
環 Aは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環のいずれかを表し、 環 Bは、 ベンゼン環、 チォフェン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン 環のいずれかを表し、
環 Cは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン璟、 ホモピぺ リジン璟、 ピぺラジン環、 ホモピぺラジン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサ ン環、 シクロヘプタン環のいずれかを表し、
R 2は、.水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基、 トリフルォロメ チル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基のいずれかを表し
R 3は、 炭素数 1〜1 1のァシルォキシ基、 炭素数 2〜1 5のァシルォキシァ ルキル基、 炭素数 3〜1 1のジァシルァミノアルキル基 （二つのァシル基が互い に結合して環を形成していても良い） 、 環 Dのいずれかを表し、
ここで、 環 Dは、 炭素数 1〜6のアルキル基で置換していても良いイミダゾリ ニル基、 炭素数 1〜6のアルキル基で置換していてもよいテトラヒドロピリミジ ニル基、 ジヒドロチアゾール基、 ジヒドロォキサゾ一ル基、 2—ォキソピロリジ ニル基のいずれかを表す、 請求項 6記載のベンゾジァゼピン誘導体又はその製薬 的に許容しうる塩。
8. 一般式 （ 1 ) 中、
環 Aは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環のいずれかを表し、
R 1は、 水素原子、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜： L 0のアルコキ シル基、 置換基を有していても良い炭素数 1〜 6のアルキル基のいずれかを表し
2 8 ここで、 R lが置換基を有している場合の置換基としては、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもしく はジアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1〜 7のァミノアルキル基、 炭 素数 1〜 6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 6〜1 0のァリ—ルスル ホニル基、 炭素数 4〜1 0のへテロアリールスルホニル基、 カルボキシル基、 炭 素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1 ~ 8のァシル基、 ホスホノ基、 アミノスルホニル基、 炭素数 2〜 8のジアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 1 〜 6のアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、 炭 素数 1〜 6のァシルァミノ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基（二つのァシ ル基が互いに結合して環を形成していても良い） 、 炭素数 1〜6のアルキルスル ホニルァミノ基、 炭素数 1〜 6のァシルォキシ基のいずれかを表し、
環 Bは、 ベンゼン璟、 チォフエン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン 環のいずれかを表し、
環 Cは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ホモピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ホモピぺラジン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン 環、 シクロヘプタン環のいずれかを表し、
は、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 トリフルォロメ チル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基のいずれかを表し
R 3は、 炭素数 1〜1 1のァシルォキシ基、 炭素数 2〜1 5のァシルォキシァ ルキル基、 炭素数 3〜1 1のジァシルァミノアルキル基 （二つのァシル基が互い に結合して環を形成していても良い） 、 環; Dのいずれかを表し、
ここで、 環 Dは、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換していても良いイミダゾリ ニル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換していてもよいテトラヒドロピリミジ ニル基、 ジヒドロチアゾ一ル基、 ジヒドロォキサゾール基、 2—ォキソピロリジ ニル基のいずれかを表す、 請求項 6記載のベンゾジァゼピン誘導体又はその製薬 的に許容しうる塩。
9. 一般式 ( 2 ) で表されるベンゾジァゼピン誘導体又はその製薬的に許容しう jmo
Figure imgf000132_0001
(2)
[一般式 （2 ) 中、
環 Aは、 炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基、 炭素数 3〜 1 0のへテロアリ一ル基、 炭素数 4〜1 0の環状アルキル基のいずれかを表し、
R 1は、 水素原子、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキ シル基、 ニトロ基、 ホルミル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメトキシ 基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 メチレンジォキシ基、 力ルバモイ ル基、 チォカルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキル力ルバモイ ル基、 シァノ基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 カルボキシ ル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 3〜7のヒドロキシカル ボニルアルケニル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 ホス ホノ基、 炭素数 2〜 9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1〜4のモノアルコ キシヒドロキシホスホリル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、 アミノス ルホニル基、 炭素数 2〜 8のモノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、 置換 基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜 1 0のへテロアリ一ル基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜1 0のァリ一ルスルホニル基、 置換基を有して もよい炭素数 4〜1 0のへテロァリ一ルスルホニル基、 置換基を有してもよい炭 素数 1〜8のァシル基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜1 0のァリール基で置 換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有してもよい炭素数 5 ~ 1 0のへ テロァリール基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有してもよい 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換された炭素数 6 ~ 1 0のァリール基、 置換基を 有してもよい炭素数 1 ~ 6のアルキル基で置換された炭素数 5〜 1 0のへテロァ リール基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有してもよい炭素数：！〜 7 のァミノアルキル基、 置換基を有してもよいピロリジン基、 置換基を有してもよ いピロリジルォキシ基、 置換基を有してもよいピぺリジン基、 置換基を有しても よいピペリジルォキシ基、 置換基を有してもよいピぺラジン基、 置換基を有して もよぃピペラジンカルボニル基、 置換基を有してもよいアミジノ基、 置換基を有 してもよいグァニジノ基のいずれかを表し、
ここで、 R 1が置換基を有する場合の置換基は、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 トリフルォロ メチル基、 トリフルォロメトキシ基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもし くはジアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 炭素数 1 ~ 7のァミノアルキル基、 炭素数 1〜 6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 アミジノ基、 炭素数 2〜 7の モノもしくはジアルキルアミジノ基、 炭素数 4〜7のトリアルキルアミジノ基、 炭素数 5 ~ 8のテトラアルキルアミジノ基、 グァニジノ基、 炭素数 3〜8のジァ ルキルグァニジノ基、 炭素数 4〜9のトリアルキルグァニジノ基、 炭素数 6〜1 0のァリール基、 炭素数 1〜1 0のへテロアリール基、 炭素数 6〜1 0のァリ一 ル基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 5〜 1 0のへテロアリール 基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換さ れた炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換された炭素 数 5〜1 0のへテロアリール基、 炭素数 6〜1 0のァリ—ルスルホニル基、 炭素 数 4〜1 0のへテロアリールスルホニル基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜7のァ ルコキシカルボニル基、 ピロリジン基、 ピぺリジン基、 ピぺラジン基、 ピペラジ ンカルボニル基、 炭素数 6〜1 0のアルキルピぺラジンカルボニル基、 炭素数 7 〜1 0のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 6〜1 0のアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 7〜1 0のィミノアルキルピぺ リジルォキシ基、 ピロリジルォキシ基、 炭素数 6〜1 0のアルキルピロリジルォ キシ基、 炭素数 7〜1 0のイミノアルキルピロリジルォキシ基、 メチレンジォキ シ基、 シァノ基、 炭素数 2〜 7のィミノアルキル基、 炭素数 1〜 8のァシル基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜 9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1〜4のモノア ルコキシヒドロキシホスホリル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基、 ァミ ノスルホニル基、 炭素数 2〜8のジアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 1〜6 のアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 1〜 6のァシルァミノ基、 炭素数 2〜1 0のジァシルァミノ基 （二つのァシル基が互いに結合して環を形成していても良 い） 、 炭素数 5〜1 0のアルキルピペラジニル基、 スルホン酸基、 ヒドラジン力 ルポ二ル基、 置換基を有していても良いヒドラジンカルボニル基、 炭素数 1〜6 のアルキルスルホニルァミノ基、 炭素数 1〜 6のァシルォキシ基のいずれかを表 し、
環 Bは、 炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基、 炭素数 3〜 1 0のへテロアリ一ル基、 のいずれかを表し、
R 2は、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基、 トリフルォロメ チル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基のいずれかを表し
R 4は、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜1 0 のアルコキシ基のいずれかを表し、
環 Cは、 ピロリジニゥム環、 ピベリジニゥム環、 ホモピペリジニゥム環、 ビぺ ラジニゥム環、 ホモピペラジニゥム環のいずれかを表し、
R 3、 R 5は、 同じでも異なっていてもよく、 置換基を有してもよい炭素数 1 〜 6のアルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 3〜1 0のシクロアルキル 基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜： 1 0のァリール基、 置換基を有してもよい ヘテロ原子数 1〜 4のへテロアリール基、 置換基を有していてもよいへテ口原子 数 1〜 2の非芳香族へテ口環基のいずれかを表し、
また、 R 3と R 5は、 互いに結合して環を形成してもよく、 ここで、 環中に不 飽和炭化水素結合を含んでも良く、 また、 環中の— C H 2—基のひとつが、 〇、 N H、 又は Sで置換されても良く、 '
ここで、 R 3若しくは R 5が置換基を有する場合の置換基は、 炭素数 1〜6の アルキル基、 炭素数 1〜 6のアルケニル基、 炭素数 3〜1 0のシクロアルキル環 基、 ハロゲノ基、 ォキソ基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 トリフルォロメト キシ基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキル力ルバ モイル基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 2〜 9のモ ノもしくはジアルキルァミノアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換され ていてもよいへテロ原子数 1〜2の非芳香族へテロ環基、 炭素数 6〜1 0のァリ —ル基、 ヘテロ原子数 1〜 4のへテロアリール基、 炭素数 2〜 7のアルコキシ力 ルボニル基、 カルボキシル基のいずれかを表し、
R 4、 R 6は、 各々同じでも異なってもよく、 水素原子、 炭素数 1〜6のアル キル基、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜1 0のヒドロキシアルキル基 、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシアルキル基、 ニトロ基、 トリフルォロメトキシ基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基、 炭素数 1〜 6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 1〜9のァミノアルキル基、 炭素数 2〜 9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、 メチレンジォキシ基 、 シァノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボ二 ル基、 炭素数 3〜 9のアルコキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜9のヒドロ キシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜7のヒドロキシカルボニルァルケニル基 、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜 9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1〜4のモノアルコキシヒドロキシホス ホリル基、 炭素数 1〜9ホスホリルアルキル基、 炭素数 3〜 9のジアルコキシホ スホリルアルキル基、 炭素数 2〜 9のモノアルコキシヒドロキシホスホリルアル キル基、 2—カルボキシー 2—ォキソェチル基、 炭素数 1〜 1 0のへテロァリ一 ル基のいずれかを表し、
は、 炭素数 1〜 6のアルキレン基 （鎖中に、 - NH -、 - C(=0)-、 -NHC(=0)-、 - C (=0)NH -、 -NHC(=0)NH -、 及び二重結合を含んでいてもよい） を表す。 ]
10. 一般式 （ 2 ) 中、
環 Aは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環のいずれかを表し、 環 Bは、 ベンゼン環、 チォフェン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン 環のいずれかを表し、
R 3、 R 5は、 同じでも異なっていてもよく、 置換基を有してもよい炭素数 1 〜6のアルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 3〜1 0のシクロアルキル 基のいずれかを表し、
また、 1 3と11 5は、 互いに結合して璟を形成してもよく、 ここで、 璟中に不 飽和炭化水素結合を含んでも良く、
ここで、 R 3若しくは R 5が置換基を有する場合の置換基としては、 炭素数 1〜 6のアルケニル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシル基、 炭素数 2〜7のアルコキ シカルボニル基のいずれかを表す、 請求項 9記載のベンゾジァゼピン誘導体又は その製薬的に許容しうる塩。
11. 一般式 （2 ) 中、
環 Aは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環のいずれかを表し、
R 1は、 水素原子、 ハロゲノ基、 ヒドロキシル基、 置換基を有していても良い 炭素数 1〜 6のアルコキシル基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシ力 ルポ二ル基、 置換基を有していても良い炭素数 1〜 6のアルキル基のいずれかを 表し、
ここで、 R 1が置換基を有している場合の置換基としては、 ヒドロキシル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 アミ ノ基、 炭素数 1〜 7のァミノアルキル基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキ ルァミノ基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜 8のァシル基、 ホスホノ基、 アミノスルホニル基、 炭素数 2〜 8のジアルキ ルアミノスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルアミノスルホニル基、 炭素数 1 〜 6のアルキルスルホニル基、 炭素数 2〜 1 0のジァシルァミノ基 （二つのァシ ル基が互いに結合して環を形成しても良い） 、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホ二 ルァミノ基、 炭素数 1〜6のァシルォキシ基を表し、
環 Bは、 ベンゼン璟、 チォフェン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン 環のいずれかを表し、
R 3、 R 5は、 同じでも異なっていてもよく、 置換基を有してもよい炭素数 1 〜 6のアルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 3〜1 0のシクロアルキル 基のいずれかを表し、
また、 11 3と11 5は、 互いに結合して環を形成してもよく、 ここで、 環中に不 飽和炭化水素結合を含んでも良く、
ここで、 R 3若しくは が置換基を有している場合の置換基としては、 炭素 数 1〜6のアルケニル基、 炭素数 1〜 1 0のアルコキシル基、 炭素数 2〜7のァ ルコキシカルボニル基のいずれかを表す、 請求項 9記載のベンゾジァゼピン誘導 体又はその製薬的に許容しうる塩。
12. 一般式 （3 ) で表されるベンゾジァゼピン誘導体又はその製薬的に許容し つ Ό jmo
Figure imgf000138_0001
(3)
[一般式 （ 3 ) 中、
環 Aは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環のいずれかを表し、
R 1は、 水素原子、 ハロゲノ基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキ ル基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルコキシ基、 置換基を有してもよ V、炭素数 2 ~ 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 3〜 8のアルコキシカルボ二 ルアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホ ニル基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 置換基を有していて もよぃァミノ基で置換された炭素数 1〜 7のアルキル基のいずれかを表し、 ここで、 R 1が置換基を有する場合の置換基は、 炭素数 2〜7のアルコキシ力 ルポ二ル基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 炭素数 1 〜 6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換され ていてもよいへテロ原子数 1〜 2の非芳香族へテ口環基、 炭素数 1〜 6のアルキ ル基で置換されていても良レ 口原子数 1〜 2の非芳香族へテロ璟基で置換さ れたカルボニル基、 炭素数] 6のァシル基、 炭素数 1 ~ 6のアルキルスルホ二 ル基のいずれかを表し、
3 6 環 Bは、 ベンゼン環、'チォフェン環、 ピリジン環、 ビラジン環、 ピリミジン環 、 ピリダジン環のいずれかを表し、
R 2は、 ハ tiゲノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 トリフルォロメチル基、 炭 素数 1〜1 0のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基のいずれかを表し、
R 4は、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜1 0 のアルコキシ基のレ、ずれかを表し、
環 Cは、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ホモピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ホモピぺラジン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン 環、 シクロヘプタン環のいずれかを表し、
R 3は、 置換基を有してもよい炭素数 1〜 6のアルキル基、 ハロゲノ基、 置換 基を有していてもよい炭素数 3〜1 0のシクロアルキル環基、 炭素数 2〜 7のモ ノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜1 0の ァリール基、 置換基を有してもよいへテロ原子数 1〜4のへテロアリール基、 置 換基を有するヒドロキシル基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有して いてもよいへテロ原子数 1〜 2の非芳香族へテロ環基、 炭素数 1〜 6のアルキル 基で置換されていてもよいへテロ原子数 1〜 2の非芳香族へテロ環基で置換され たカルボニル基のいずれかを表し、
ここで、 R 3が置換基を有する場合の置換基は、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 3〜1 0のシクロアルキル環基、 ハロゲノ基、 ォキソ基、 炭素数 1〜1 0 のアルコキシ基、 トリフルォロメトキシ基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基、 炭素数 1〜 6のモノもしくはジァ ルキルアミノ基、 炭素数 2〜 9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、 炭 素数 1〜 6のアルキル基で置換されていてもよいへテロ原子数 1〜 2の非芳香族 ヘテロ環基、 炭素数 6〜1 0のァリ一ル基、 ヘテロ原子数 1〜4のへテロアリー ル基のいずれかを表し、 R 5は、 水素原子、 ハロゲノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数：！〜 1 0 のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基のいずれかを表し、
Xは、 炭素数 1〜 6のアルキレン基 （鎖中に、 -NH -、 -C(=0)-、 -NHC(=0)-、 - C (=0)NH -、 - HC(=0)NH -、 及び二重結合を含んでいてもよい） を表し、
nは、 0から 2の整数を表し、
Pは、 プロドラッグィ匕されたヒドロキシル基を表す。 ]
13. 一般式 （3 ) 中、
Pが、 下記一般式 （4 ) で表される請求項 1記載のベンゾジァゼピン誘導体又 はその製薬的に許容しうる塩。
Figure imgf000140_0001
(4)
[一般式 （ 4 ) 中、
Tは、 単結合、 — C H 2— 0—、 C H 2— NR 9—のいずれかを表し、 ここで、 R 9は、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 2〜1 0のアルコキシァ ルキル基、 炭素数 1〜6のハロゲノアルキル基、 炭素数 2〜 9のモノもしくはジ アルキルアミノアルキル基、 シァノ基、 ホルミル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシ カルボニル基、 炭素数 3〜 9のアルコキシカルボニルアルキル基、 炭素数 4〜 8 のアルコキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 6〜1 0のァリール基、 ヘテロ原 子数 1〜4のへテロァリ一ル基のいずれかを表し、
Uは、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 炭素数 3 〜8のシクロアルキル環基、 炭素数 2〜 6のアルケニル基、 炭素数 2〜1 0のァ ルコキシアルキル基、 炭素数 2〜1 0のアルコキシアルコキシ基、 炭素数 1〜6 のハロゲノアルキル基、 炭素数 1〜 6のハロゲノアルコキシ基、 アミノ基、 炭素 数 1〜8 'のモノもしくはジアルキルアミノ基、 置換基を有していても良いヘテロ 原子数 1〜 2の含窒素非芳香族へテ口環基、 炭素数 2〜 9のモノもしくはジアル キルアミノアルキル基、 炭素数 2〜9のモノもしくはジアルキルァミノアルコキ シ基、 ホルミル基、 炭素数 2〜 7のァシル基、 炭素数 3〜 9のァシルォキシアル キル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基、 炭素数 3〜 9のアルコキシ力 ルポニルアルキル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 炭素 数 2〜 9のモノもしくはジアルキルカルパモイル基、 炭素数 3〜 9のモノもしく はジアルキル力ルノ ^モィルアルキル基、 炭素数 4〜 8のモノもしくはジアルキル 力ルバモイルアルケニル基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜1 0のァリール基 、 置換基を有してもよいへテ口原子数 1〜 4のへテロアリ一ル基のいずれかを表 し、
ここで、 Uが置換基を有する場合の置換基は、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 ハ ロゲノ基、 ォキソ基、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 炭素数 2〜 1 0のアルコ キシアルキル基、 ニトロ基、 トリフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 1〜8のモノもしくはジアルキルアミノ基、 メチレンジォキシ基、 シァノ 基、 炭素数 1〜 8のァシル基、 炭素数 6〜1 0のァリ一ル基、 ヘテロ原子数 1〜 4のへテロァリール基、 炭素数 1〜8のアルキルスルホニル基、 炭素数 2〜8の モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基のいずれかを表す。 ]
14. 一般式 （3 ) 中、
環 Aが、 ベンゼン環であり、
R 1が、 水素原子、 フルォロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 炭素数 1〜3のアルキ ル基、 炭素数 1〜 3のアルコキシ基、 炭素数 2〜 6のアルコキシカルボニル基、 炭素数 3〜 8のアルコキシカルボニルェチル基、 メチルチオ基、 メチルスルホニ ル基、 モルホリンメチノレ基、 ピロリジンメチル基、 ビぺリジンメチル基、 炭素数 1〜 6のアルキルピぺラジンメチル基、 モルホリンプロピノレ基、 ピロリジンプロ ピル基、 ピペリジンプロピル基、 炭素数 1〜 6のアルキルピペラジンプロピル基 、 モルホリンカルボニルェチル基、 ピロリジンカルボニルェチル基、 ピぺリジン カルボニルェチル基、 炭素数 1〜 6のアルキルピぺラジンカルボニルェチル基、 ァセトアミ ドメチル基、 ァセトアミ ドプロピル基、 メタンスルホニルアミノメチ ル基、 メ夕ンスルホニルァミノプロピル基のいずれかであり、
R 2が、 クロ口基、 プロモ基、 メチル基、 メトキシ基のいずれかであり、
1 4及び11 5が、 共に水素原子であり、
が、 炭素数 1〜3のアルキレン基である、 請求項 1 2記載のベンゾジァゼピ ン誘導体またはその製薬的に許容しうる塩。
15. 一般式 （4 ) 中、
Tが、 単結合、 C H 2— 0—のいずれかであり、
Uが、 メチル基、 ェチル基、 n—プロビル基、 i—プロピル基、 n—プチル基 、 s e c一プチル基、 t Θ r t—ブチル基、 n—ペンチル基、 i—ペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 ネオペンチル基、 2—ペンチル基、 3—ペンチル基、 n 一へキシル基、 2—へキシル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 メトキ シ基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ基、 t一プチルォキシ基、 シクロペンチ ルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 1—プロぺニル基、 2—メチル—1—プ 口ぺニル基、 メトキシメチル基、 2—メトキシー 2—プロピル基、 ジェチルアミ ノ基、 ジブチルァミノ基、 ピロリジル基、 モルホリル基、 チオモルホリル基、 ジ メチルァミノメチル基、 2—ジメチルアミノー 2—プロピル基、 ァセトキシメチ ル基、 2—ァセトキシー 2—プロピル基、 メトキシカルボニル基、 メ トキシカル ボニルメチル基、 メトキシカルボニルェチル基、 メトキシカルボ二ルェテニル基
、 ジメチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイルメチル基、 ジメチルカルバモ ィルェテニル基、 フエニル基、 ピリジル基、 フリル基、 チェニル基のいずれかで ある請求項 1 3記載のベンゾジァゼピン誘導体またはその製薬的に許容しうる塩
16. 一般式 （3 ) 、 ( 4 ) 中、
環 Aが、 ベンゼン環であり、
R 1が、 水素原子、 フルォロ基、 クロ口基、 プロモ基、 炭素数;！〜 3のアルキ ル基、 炭素数 1〜 3のアルコキシ基、 炭素数 2〜 6のアルコキシカルボニル基、 炭素数 3〜 8のアルコキシカルボニルェチル基、 メチルチオ基、 メチルスルホニ ル基、 モルホリンメチル基、 ピロリジンメチル基、 ピぺリジンメチル基、 炭素数 1〜 6のアルキルピぺラジンメチル基、 モルホリンプロピル基、 ピロリジンプロ ピル基、 ピぺリジンプロピル基、 炭素数 1 ~ 6のアルキルピぺラジンプロピル基 、 モルホリンカルボニルェチル基、 ピロリジンカルボニルェチル基、 ピぺリジン カルボニルェチル基、 炭素数 1〜 6のアルキルピぺラジンカルボニルェチル基、 ァセトアミドメチル基、 ァセトアミ ドプロビル基、 メタンスルホニルアミノメチ ル基、 メ夕ンスルホニルァミノプロピル基のいずれかであり、
璟 Bが、 ベンゼン環、 チォフェン環、 ピリジン璟、 ピラジン環、 ピリミジン環 、 ピリダジン環のいずれかであり、
R 2が、 クロ口基、 プロモ基、 メチル基、 メトキシ基のいずれかであり、 環 Cが、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ホモピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ホモピぺラジン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン 環、 シクロへプ夕ン環のいずれかであり、
R 3が、 置換基を有してもよい炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 置換基を有してい てもよい炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル環基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジ アルキル力ルバモイル基、 置換基を有してもよい炭素数 6〜1 0のァリ一ル基、 置換基を有してもよいへテ口原子数 1〜 4のへテロアリール基、 置換基を有する ヒドロキシル基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有していてもよい炭 素数 1〜 8の非芳香族へテ口環基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 8の非 芳香族へテロ環基で置換されたカルボニル基のいずれかであり、 ここで、 R 3が置換基を有する場合の置換基が、 メチル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 フルォロ基、 クロ口基、 プロモ基、 メトキ シ基、 トリフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメチル基、 ジメチルカルバモイル 基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 メチルァミノメチル基、 ジメチルアミ ノメチル基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されていてもよいへテロ原子数 1 〜 2の非芳香族へテロ環基、 フエニル基、 ピリジル基、 ピロリル基、 ォキサゾリ ル基、 ィミダゾリル基のいずれかであり、
R 4及び R 5が、 共に水素原子であり、
が、 炭素数 1〜3のアルキレン基であり、
Tが、 単結合、 — C H 2—0—のいずれかであり、
Uが、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基 、 s e c一ブチル基、 t e r t—プチル基、 n—ペンチル基、 i一ペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 ネオペンチル基、 2—ペンチル基、 3—ペンチル基、 n —へキシル基、 2—へキシル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 メトキ シ基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ基、 t一プチルォキシ基、 シクロペンチ ルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 1—プロぺニル基、 2—メチル一 1ープ 口ぺニル基、 メ トキシメチル基、 2—メトキシー 2—プロピル基、 ジェチルアミ ノ基、 ジブチルァミノ基、 ピロリジル基、 モルホリル基、 チオモルホリル基、 ジ メチルァミノメチル基、 2—ジメチルァミノ一 2—プロピル基、 ァセトキシメチ ル基、 2—ァセトキシ一 2—プロピル基、 メ トキシカルボニル基、 メ トキシカル ボニルメチル基、 メトキシカルボニルェチル基、 メトキシカルボ二ルェテニル基
、 ジメチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイルメチル基、 ジメチルカルパモ ィルェテニル基、 フエニル基、 ピリジル基、 フリル基、 チェニル基のいずれかで あり、
nが、 0から 2の整数を表す、 請求項 1 3記載のベンゾジァゼピン誘導体また はその製薬的に許容しうる塩。
17. 一般式 （5 ) で表されるベンゾジァゼピン化合物またはその製薬的に許容 しつる塩。
Figure imgf000145_0001
[一般式 （5 ) 中、
1は、 0又は 1を表し、
mは、 0〜2の整数を表し、
R 4は、 クロ口基、 プロモ基のいずれかを表し、
R 1 0は、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル環基、 ピリジル基のいずれかを表し、
Yは、 炭素原子、 窒素原子のいずれかを表す。 ]
18. 請求項 1〜 1 1のいずれか 1項記載のペンゾジァゼピン誘導体またはその 製薬的に許容しうる塩を含有する活性化血液凝固第 X因子阻害剤。
19. 請求項 1 2〜請求項 1 7のいずれか 1項記載のベンゾジァゼピン誘導体ま たはその製薬的に許容しうる塩を含有する活性化血液凝固第 X因子阻害剤。
20. 請求項 1〜1 1のいずれか 1項記載のベンゾジァゼピン誘導体またはその 製薬的に許容しうる塩及び、 製薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
21. 請求項 1 2〜1 7のいずれか 1項記載のベンゾジァゼピン誘導体またはそ の製薬的に許容しうる塩及び、 製薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
22. 請求項 1〜1 1のいずれか 1項記載のペンゾジァゼピン誘導体またはその 製薬的に許容しうる塩を含有する血液凝固、 血栓又は塞栓に起因する疾病の治療 用医薬組成物。
23. 請求項 1 2〜1 7のいずれか 1項記載のベンゾジァゼピン誘導体またはそ の製薬的に許容しうる塩を含有する血液凝固、 血栓又は塞栓に起因する疾病の治 療用医薬組成物。
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