WO2004047856A1

WO2004047856A1 - 癌転移抑制剤

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Publication number: WO2004047856A1
Application number: PCT/JP2003/014979
Authority: WO
Inventors: Kenji Bannai; Kunitaka Hirose; Kouji Kuno
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 2002-11-25
Filing date: 2003-11-25
Publication date: 2004-06-10
Anticipated expiration: 2005-05-25
Also published as: JP2004175689A; AU2003284663A1

Abstract

　ＡＤＡＭＴＳ−１タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリペプチド、ＡＤＡＭＴＳ−１タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、あるいは、そのポリヌクレオチドを含む組換えベクターを有効成分として含有する癌転移抑制剤を開示する。

Description

明細書癌転移抑制剤技術分野

本発明は、癌転移抑制剤に関する。背景技術

ADAMTS— 1 a d i s i n t e g r i n a n d me t a l l o p r o t e i n a s e w i t h t h r omb o s p o n d i n t y p e 1 mo t i e f s) タンパク質は、 A D A Mタイプのメタ口プロテネース（me t a I I o p r o t e i n a s e ; MMP) 活性と卜ロンボスポンジン（t h r omb o s p o n d i n) タイプ 1モチーフとを有する A D A M T Sフアミリ一の最初のタンパク質として見つけられた〔「ザ 'ジャーナル■ォブ 'バイオロジカル -ケミストリ一、 f h e J o u r n a l o f B i o l o g i c a l Ch em i s t r y) J , (米国）， 1 997年，第 272巻， p. 556— 5 62 (非特許文献 1 ) 〕。 ADAMTS— 1タンパク質は細胞外マトリックス結合型の MM Pであり、 ADAMTS- 1タンパク質は細胞外マトリックス成分の代謝に関与すると思われた。

実際に、最近の我々の研究結果から、 ADAMTS— 1タンパク質は、関節のプロテオグリカンの主成分であるァグリカン（a g g r e c a n) を分解する活性（a g g r e c a n a s e) を有することが判明した〔「フエブス ' レターズ

(FEBS l e t t e r s) 」，（英国）， 2000年，第 478卷， p. 2 41 -245 (非特許文献 2) 〕。また、癌の転移において、正常組織への浸潤に MMPが関与していることが知られている〔「サイエンス（S c i e n c e) 」，（米国）， 2002年，第 295巻， p. 2387-2392 (非特許文献 3) 〕。

(非特許文献 1 ) 「ザ■ジャーナル 'ォブ■バイオロジカル 'ケミストリ一（T h e J o u r n a l o f B i o l o g i c a l Ch em i s t r y) 」 (米国）， 1 997年，第 272巻， p. 556-562

(非特許文献 2) 「フエブス ' レターズ（FEBS l e t t e r s) ] , (英国）， 2000年，第 478卷， ρ· 241 -245

(非特許文献 3) 「サイエンス（S c i e n c e) 」，（米国）， 2002年，第 295巻， p. 2387-2392 発明の開示

このような状況下、本発明者は、 ADAMTS— 1タンパク質の癌転移に与える作用を検討していたところ、予想に反して、マウスの実験的肺転移の系で、 A DAMTS— 1遺伝子を導入された癌細胞の肺への転移が、コントロールに比べて有意に抑制されることを見出し、 ADAMTS— 1タンパク質が、癌の抗転移剤として有用であることを見出した。本発明は、このような知見に基づくもので本発明の課題は、新規の癌転移抑制剤を提供することにある。

本発明は、（1 ) ADAMTS— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリペプチド、

(2) ADAMTS— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、あるいは

(3) そのポリヌクレオチドを含む組換えベクター

を有効成分として含有する、癌転移抑制剤に関する。

また、本発明は、（A) (1 ) ADAMTS— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリぺプチド、

(2) ADAMTS— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は

(3) そのポリヌクレオチドを含む組換えベクターと、

( B ) 薬剤学的又は獣医学的に許容することのできる担体又は希釈剤とを含有する、癌転移抑制用医薬組成物に関する。

また、本発明は、（1 ) ADAMTS— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリぺプチド、 (2) ADAMTS— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は

(3) そのポリヌクレオチドを含む組換えベクター

を、癌転移抑制が必要な対象に、有効量で投与することを含む、癌転移を抑制する方法に関する。

また、本発明は、（1 ) ADAMTS— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリペプチド、

(3) そのポリヌクレオチドを含む組換えベクター

の、癌転移抑制剤又は癌転移抑制用医薬組成物を製造するための使用に関する。図面の簡単な説明

図 1は、マウス ADAMTS— 1遺伝子導入マウスルイス肺癌株におけるノーザンハイプリダイゼーションの結果を示す図面である。

図 2は、マウス ADAMTS— 1遺伝子導入マウスルイス肺癌株の肺転移抑制の結果を示すグラフである。発明を実施するための最良の形態

本発明の癌転移抑制剤は、有効成分として、

(1 a) ADAMTS— 1タンパク質、

(1 b) ADAMTS— 1タンパク質の機能的等価改変体、

(1 c) ADAMTS— 1タンパク質の相同ポリペプチド、

(2 a) ADAMTS- 1タンパク質をコードするポリヌクレオチド、

(2 b) ADAMTS- 1タンパク質の機能的等価改変体をコードするポリヌクレオチド、

(2 c) ADAMTS— 1タンパク質の相同ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、

(3 a) ADAMTS— 1タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む組換えベクター、

(3 b) ADAMTS— 1タンパク質の機能的等価改変体をコードするポリヌクレオチドを含む組換えベクター、又は

(3 c) ADAMTS— 1タンパク質の相同ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む組換えベクター

の少なくとも 1つを含有し、所望により薬剤学的又は獣医学的に許容することのできる担体及び Z又は希釈剤を更に含有することができる。

また、本発明の癌転移抑制用医薬組成物は、前記有効成分の少なくとも 1つと、薬剤学的又は獣医学的に許容することのできる担体及び Z又は希釈剤とを含有する。

また、本発明の癌転移抑制方法では、前記有効成分の少なくとも 1つ、癌転移抑制が必要な対象に、有効量で投与する。

更に、本発明の使用では、前記有効成分の少なくとも 1つを、癌転移抑制剤又は癌転移抑制用医薬組成物を製造するために使用する。

以下、本発明の癌転移抑制剤、本発明の癌転移抑制用医薬組成物、本発明の癌転移抑制方法、及び本発明の使用について、本発明の癌転移抑制剤を例にとって説明するが、以下の説明は、本発明の癌転移抑制用医薬組成物、本発明の癌転移抑制方法、及び本発明の使用についてもそのまま当てはまる。

本明細書において「AD AM T S— 1タンパク質」とは、特開平 1 1—467 81号公報に開示されているヒト ADAMTS— 1タンパク質、及びこのヒト A DAMTS— 1タンパク質に相当する種々の動物におけるタンパク質、例えば、マウス ADAMTS— 1タンパク質（丄 B i o l . C e m. , 272, 55 6-562, 1 997) を意味する。すなわち、ヒトを含む種々の動物の天然型 ADAMTS- 1タンパク質を意味する。前記ヒト ADAMTS— 1タンパク質はァミノ酸残基 727個からなり、そのアミノ酸配列は前記特開平 1 1—467 81号公報に開示されている。

また、本明細書において「ADAMTS—1タンパク質の機能的等価改変体」とは、天然型 ADAMTS— 1タンパク質のアミノ酸配列において、 1又は複数の箇所において、全体として 1又は複数個（好ましくは 1〜 1 0個、より好ましくは 1〜7個、更に好ましくは 1〜5個）、例えば、全体として 1〜数個のアミノ酸が欠失、置換、及び κ又は付加されたアミノ酸配列を有し、しかも、前記天然型 ADAMTS— 1タンパク質と同じ活性を有するタンパク質を意味する。ここで、「ADAMTS— 1タンパク質と同じ活性」とは、例えば、造血機能に影響を与える活性、例えば、白血球及び血小板の数を低下させ、同時に、赤血球の数を増加させる活性（特開平 1 1一 46781号公報）、あるいは、ァグリカナ —ゼ活性（特開 2001 -302536号公報）を意味する。

本発明の癌転移抑制剤に含有される前記 A D AM T S— 1タンパク質又はその機能的等価改変体の形状は、その癌転移抑制活性が維持されている限り、特に限定されるものではなく、例えば、天然型の ADAMTS— 1タンパク質それ自体であることもできるし、あるいは、 ADAMTS— 1タンパク質又はその機能的等価改変体と融合用パートナー（例えば、タンパク質又はペプチド）との融合タンパク質であることもできる。

前記融合用パートナーとしては、例えば、精製用のタンパク質又はペプチド [例えば、グルタチオン S—トランスフェラーゼ（GST) 又はヒスチジンのへキサペプチド] 、検出用のタンパク質又はペプチド [例えば、；8—ガラクトシダーゼペプチド（La c Z) ] 、又は発現用のタンパク質又はペプチド（例えば、シグナル配列）を挙げることができる。

本明細書において「ADAMTS— 1タンパク質の相同ポリペプチド」とは、天然型 ADAMTS— 1タンパク質のアミノ酸配列との相同性が 70%以上（好ましくは 80 o/o以上、より好ましくは 90 <½以上、更に好ましくは 95 %以上、更に好ましくは 98%以上、特に好ましくは 99%以上）であるアミノ酸配列を有し、しかも、前記天然型 ADAMTS— 1タンパク質と同じ活性を有するポリぺプチドを意味する。

なお、本明細書における前記「相同性」とは、 B LAST (Ba s i c I o c a I a I I n g m e n t s e a r c h t o o l ； A I t s c h u I , S . F. ら， J. Mo に B i o l . , 21 5, 403-41 0, 1 990) により得られた値を意味する。

ADAMTS— 1タンパク質の機能的等価改変体又は相同ポリぺプチドは、公知の遺伝子工学的手法により調製することができる。例えば、天然型 ADAMT S— 1タンパク質のアミノ酸配列をコードする塩基配列を有するポリヌクレオチドを用いて、常法、例えば、部位特異的突然変異誘発法（s i t e— s p e c i f i c mu t a g e n e s ι s ； Ma r k, D . F . , P r o c . N a t l Ac a d. S c に USA, 81 , 5662-5666, 1 984) により、所望のアミノ酸が欠失、置換、及び Z又は付加されたアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを取得し、そのポリヌクレオチドを適当な発現系を用いて発現させ、発現させたポリペプチドが、天然型 ADAMTS— 1タンパク質と同じ活性を有するか否かを確認することによリ、所望のポリべプチドを取得することができる。

本発明の癌転移抑制剤の有効成分として用いることのできる、 ADAMTS— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリべプチドをコードするポリヌクレオチドは、 ADAMTS— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリペプチドをコードすることができる限り、特に限定されるものではないが、例えば、天然に存在する ADAMTS— 1遺伝子、あるいは、 ADA M T S— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリぺプチドのァミノ酸配列に基づいて化学的に合成したポリヌクレオチドなどを挙げることができる。なお、本明細書における用語「ポリヌクレオチド J には、 DNA及び RN Aの両方が含まれる。

本発明の癌転移抑制剤において、有効成分として ADAMTS— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリべプチドを用いる場合には、 ADA M T S— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリペプチドを、それ単独で、あるいは、所望により薬剤学的又は獣医学的に許容することのできる通常の担体又は希釈剤と共に、動物、好ましくは哺乳動物（特にはヒト）に投与することができる。

投与剤型としては、特に限定がなく、例えば、散剤、細粒剤、顆粒斉リ、錠剤、カプセル剤、懸濁液、ェマルジヨン剤、シロップ剤、エキス剤、若しくは丸剤等の経口剤、又は注射剤、外用液剤、軟膏剤、坐剤、局所投与のクリーム、若しくは点眼薬などの非経口剤を挙げることができる。これらの経口剤は、例えば、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、澱粉、コーンスターチ、白糖、乳糖、ぶどう糖、マンニット、カルポキシメチルセルロース、デキストリン、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、大豆レシチン、ショ糖、脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ケィ酸マグネシウム、無水ケィ酸、又は合成ゲイ酸アルミニウムなどの賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、希釈剤、保存剤、着色剤、香料、矯味剤、安定化剤、保湿剤、防腐剤、又は酸化防止剤等を用いて、常法に従って製造することができる。

非経口投与方法としては、注射（皮下、静脈内等).、又は直腸投与等が例示される。これらのなかで、注射剤が最も好適に用いられる。

例えば、注射剤の調製においては、有効成分としての前記 A D A M T S— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリべプチドの他に、例えば、生理食塩水若しくはリンゲル液等の水溶性溶剤、植物油若しくは脂肪酸エステル等の非水溶性溶剤、ブドウ糖若しくは塩化ナトリゥ厶等の等張化剤、溶解補助剤、安定化剤、防腐剤、懸濁化剤、又は乳化剤などを任意に用いることができる。

また、本発明の癌転移抑制剤は、徐放性ポリマーなどを用いた徐放性製剤の手法を用いて投与してもよい。例えば、本発明の癌転移抑制剤をエチレンビニル酢酸ポリマーのペレツ卜に取り込ませて、このペレツトを治療又は予防すべき組織中に外科的に移植することができる。

本発明の癌転移抑制剤は、これに限定されるものではないが、 A D A M T S— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリペプチドを、 0 . 0 1 ~ 9 9重量％、好ましくは 0 . 1〜8 0重量％の量で含有することができる。

本発明の癌転移抑制剤を用いる場合の投与量は、例えば、病気の種類、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、又は投与方法などに応じて適宜決定することができ、経口的に又は非経口的に投与することが可能である。

更に、形態も医薬品に限定されるものではなく、種々の形態、例えば、機能性食品や健康食品、又は飼料として飲食物の形で与えることも可能である。

本発明の癌転移抑制剤において、有効成分として、 A D A M T S— 1タンパク質若しくはその機能的等価改変体若しくは相同ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又はそれを含む組換えベクターを用いる場合には、前記ポリヌクレォチド又は組換えベクターを、それ単独で、あるいは、所望により遺伝子治療に用いることのできる通常の担体又は希釈剤と共に、動物、好ましくは哺乳動物 (特にはヒト）に投与することができる。

例えば、 A D A M T S— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを注射によリ直接投与する方法の他、前記ポリヌクレオチドが組込まれた組換えベクターを投与する方法を挙げることができる。前記組換えベクターを調製するために用いることのできるベクターとしては、遺伝子治療に一般的に用いることのできるベクター、例えば、アデノウィルスべクタ一、アデノ随伴ウィルスベクター、レンチウィルスベクター、ヘルぺスウィルスベクター、ワクシニアウィルスベクター、又はレトロウイルスべクター等を挙げることができ、これらのウィルスベクターを用いることにより、効率よく投与することができる。

また、 A D A M T S— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリぺプチドをコ一ドするポリヌクレオチドを、リボソームなどのリン脂質小胞に導入し、そのリボソームを投与する方法を採用することもできる。すなわち、リポソームは、生物的に分解可能な素材を含む閉鎖小胞であるため、リボソームと前記ポリヌクレオチドとを混合することにより、リボソーム内部の水層や脂質二分子層に前記ポリヌクレオチドを保持させることができる（リポソーム一遺伝子複合体）。次に、前記複合体を細胞とともに培養すると、複合体中の遺伝子が細胞内に取り込まれる（リボフ:!:クシヨン法）。得られる細胞を、以下の投与方法によリ体内に投与することができる。

投与方法は、その有効量が患部に到達するような方法で投与される限り、特に限定されるものではなく、例えば、全身的投与（例えば、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、又は経口投与など）、局所投与、経粘膜投与、又は腸管内投与などを挙げることができる。更に、カテーテル技術又は外科的手術等と組み合わせた投与方法を採用することもできる。

本発明の癌転移抑制剤の投与量は、例えば、年齢、性別、症状、投与経路、投与回数、又は剤型などによって適宜決定することができるが、通常は、 A D A M TS— 1タンパク質又はその機能的等価改変体をコードするポリヌクレオチドの重量にして、成人 1日当たり 0. 1 ~ 1 0 OmgZ個体の範囲が適当である。本発明の癌転移抑制剤により転移を抑制することのできる癌としては、例えば、胃癌、大腸癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、口腔癌、塍臓癌、食道癌、膀胱癌、子宮癌、又は肺癌等を挙げることができる。

本発明の癌転移抑制剤が癌転移抑制作用を示す機構としては、有効成分として含有する A DAMTS— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリペプチドそれ自体が、あるいは、有効成分として含有する A DAMTS— 1タンパク質若しくはその機能的等価改変体若しくは相同ポリべプチドをコードするポリヌクレオチド又はそれを含む組換えベクターから、体内で産生される ADA M T S— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリぺプチドが、癌転移抑制に関与しているものと考えられるが、その詳細は現段階では不明である。

後述の実施例 2で示すように、マウスの実験的肺転移の系において、肺癌由来培養細胞に A D A M T S— 1遺伝子を導入すると、 ADAMTS— 1遺伝子の発現量依存的に、肺への転移が抑制された。従来技術欄で先述したように、 ADA MTS- 1タンパク質が細胞外マトリックス結合型の MM Pであることを考慮すると、培養細胞内に導入された ADAMTS— 1遺伝子が発現することにより、培養細胞の細胞外に A DAMTS— 1タンパク質が産生される。前記実施例 2では、この細胞外の ADAMTS— 1タンパク質が肺への癌転移を抑制したものと考えられる。従って、実施例 2に示すように、癌転移の抑制対象である標的癌細胞の内部に A DAMTS— 1遺伝子を導入しなくても、例えば、 '体内に A DAM TS— 1タンパク質それ自体を投与することにより、あるいは、体内に ADAM 丁 S— 1タンパク質をコードするポリヌクレオチド又はそれを含む組換えべクタ —を投与し、体内で ADAMTS— 1タンパク質を産生させることにより、実施例 2と同様に、癌転移を抑制することができる。実施例

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を 2003/014979

10 限定するものではない。

実施例 1 ： A D A M T S— 1遺伝子導入癌細胞の調製

マウス A DAM T S— 1発現ベクター（J. B i o l . C h em. , 273, 1 391 2— 1 391 7, 1 998) 又はコントロールベクター〔p c DN A 3 ； I n v i t r o g e n社（サンディエゴ，カリフォルニア州，米国）〕を、それぞれ別々に、の量で、市販のトランスフエクシヨン試薬〔 I i p o f e c t i n ；し I f e T e c h n o I o g i e s¾ (. aa ι t h e r s b u r g, メリーランド州，米国）〕にてマウスルイス肺癌株（L LC ; ATCC C RL— 1 642) にトランスフエク卜した。 24時間後、最終濃度が 200〃 g ZmLになるように G— 41 8 〔L i f e T e c h n o l o g i e s社 (G a i t h e r s b u r g, メリーランド州，米国）〕を添加し、培養した。 3週間後、 G— 41 8耐性トランスフエクタントを単離し、培養した。

7種類の A D A M T S— 1遺伝子導入 L LCトランスフエクタントとコント口ールベクター導入し L Cトランスフヱクタントから、定法により全 RNAを抽出及び精製した。それぞれ 1 0 gの RN Aを変性ァガロースゲル電気泳動した後、 RN Aをナイロン（登録商標）メンブレン上にトランスファーした。メンブレンを真空下 80°Cで 2時間処理した後、 ³²Pでラベルしたマウス ADAMTS— 1 c DN A (プローブ）を用いて、定法によリハイブリダィズした後、洗浄し、 X 線フィルムに対してオートラジオグラフィーを行なった。その後、熱水処理によリメンブレン上のプローブを取り去った後、更に、ヒト y8—ァクチン c DN Aとハイブリダィズし、先と同様にォートラジオグラフィ一を実施した。

このノーザンハイブリダィゼーシヨンの結果、 ADAMTS— 1遺伝子を弱く発現している卜ランスフエクタン卜 L LCZ ADAMTS— 1 ZC— 1 3、 A D AMTS— 1遺伝子を強く発現しているトランスフエクタント L LC/ADAM TS— 1ZC—1 2、及びコントロールベクター導入トランスフエクタント L L CZVe c t o rを選別し、以下のマウスの肺転移実験に用いた。選別した 3種類のトランスフエクタントに関するノーザンハイブリダィゼ一シヨンの結果を、図 1に示す。

実施例 2 ：マウスの実験的肺転移の抑制 4979

11

' 生理的食塩水 200 U Lに浮遊させた 1 x 1 0⁶個の L LCZ ADAMTS— 1 ZC— 1 2、 L LCZADAMTS— 1 ZC— 1 3、及び L LC ベクターを、それぞれ、 7匹、 7匹、及び 8匹の C57 B LZ6マウス（9週齢）に尾静脈注射した後、 1 4日目に屠殺し、肺転移結節数を算出した。

結果（平均値土標準誤差）を図 2に示す。図 2に示すように、 ADAMTS— 1遺伝子を強く発現している L LCZADAMTS— 1ZC— 1 2は、 L LC/ Ve c t o r (コントロール）に比して、有意（p<0. 034) に転移が抑制されていた。 ADAMTS— 1遺伝子を弱く発現している L LCZADAMTS 一 1 ZC— 1 3は、有意差はないが、コントロールより転移が抑制されていた。これらの結果から、 ADAMTS— 1を遺伝子導入された L LCは、コント口ールに比して有意に肺転移が抑制されることが判明した。また、抑制の程度は、 ADAMTS— 1遺伝子の発現量に正の相関を示した。このことから、 ADAM T S— 1タンパク質は、癌の抗転移剤として有用であることが判明した。産業上の利用可能性

本発明の癌転移抑制剤によれば、癌の転移を抑制することができる。以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims

1. (1 ) A D AM TS— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリべプチド、

(3) そのポリヌクレオチドを含む組換えベクター

青

を有効成分として含有する、癌転移抑制剤。

2. (A) (1 ) ADAMTS— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくの

は相同ポリペプチド、

(2) ADAMTS— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリ囲

ペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は

(3) そのポリヌクレオチドを含む組換えベクターと、

( B ) 薬剤学的又は獣医学的に許容することのできる担体又は希釈剤とを含有する、癌転移抑制用医薬組成物。

3. (1 ) ADAMTS— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリペプチド、

(3) そのポリヌクレオチドを含む組換えベクター

を、癌転移抑制が必要な対象に、有効量で投与することを含む、癌転移を抑制する方法。

4. (1 ) ADAMTS— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリべプチド、

(2) A D A M T S— 1タンパク質又はその機能的等価改変体若しくは相同ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は

(3) そのポリヌクレオチドを含む組換えベクター

の、癌転移抑制剤又は癌転移抑制用医薬組成物を製造するための使用。