WO2004041309A1

WO2004041309A1 - エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬

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Publication number: WO2004041309A1
Application number: PCT/JP2003/014198
Authority: WO
Inventors: Kazuhito Kawabata; Shigeru Matsumoto
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-11-08
Filing date: 2003-11-07
Publication date: 2004-05-21
Anticipated expiration: 2005-05-08
Also published as: AU2003277608A1; JP2006096668A

Description

明細書ェラスターゼ阻害剤と血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬技術分野

本発明は、ェラスターゼ阻剤と血液凝固系およぴまたは線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬に関する。

さらに詳しくは、式（I A)

(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物またはそれらの非毒性塩で示されるエラスターゼ阻害剤と、式（ΠΒ )

(I旧)

(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、式（Π C)

(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、式（Π D)

(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、式（Π E)

(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、アブロチ-ン誘導体、アンチトロンビン ΙΠ誘導体、へパリン誘導体、ダナパ口ィドナトリウム、ヒルジン誘導体、ト口ンボモジュリン誘導体、硫酸化糖類、またはそれらの非毒性塩から選ばれる血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬に関する。背景技術 - 敗血症は、グラム陰性菌の感染によつて発症する全身性疾患であり、生命を脅かす疾患であるが、いまだ有用でかつ効果的な治療法が確立されていない。敗血症患者では、血圧降下などの初発症状に加え、肺、肝、腎臓などの各種臓器障害や汎発性血管内血液凝固症（以下、 D I Cと略記する。）などの諸臓器に続する多臓器障害が患者の予後を決定する重要な因子となっている。各種臓器障害へと導く因子には、マクロファージゃ好中球などの免疫細胞由来の好中球エラスターゼ ·各種サイトカインゃ、補体系酵素やトロンビン、プラスミンなどの凝固系■線溶系酵素を含む血液由来因子が考えられている。敗血症患者ではこれらの因子が複雑に関与して、急性肺傷害による呼吸機能の低下に加え、各種臓器においては灌流圧低下や血栓による虚血性の臓器障害や好中球浸潤による臓器組織破壌や凝固因子の枯渴による出血が同時に進行し、最終的に死に至らしめるものと考えられる。従って、各種臓器障害の発症や進展を抑制することが敗血症患者の予後を改善する上できわめて重要である。

好中球エラスターゼは、エラスチン、コラーゲン、プロテオダリカンなどの生体基質構成成分のみならず、捕体系、凝固 ·線溶系の各種酵素を分解することが可能であり、敗血症で頻発する急性肺傷害をもたらすだけでなく、好中球による各種臓器の傷害に重要な役割を演じている可能性が考えられる。一方、トロンビン、プラスミン、 C 1一エステラーゼは、 D I Cに伴う血栓形成や出血を引き起こすだけでなく、補体の活性化、各種臓器における微小血栓の形成を介して肺■肝 ·腎などの各種臓器における虚血性障害に重要な役割を果たしている可能性が考えられる。

従って、本発明者らは、エラスターゼ阻害剤と血液凝固および Zまたは線溶系酵素阻害剤とを組み合わせることで、敗血症に伴う急性肺傷害や D I C だけでなく、肝、腎等の多臓器障害の予防および Zまたは治療、患者の予後の改善に優れた効果をもたすことを期待し、その効果を見出し、本発明を完成した。

エラスターゼ阻害剤として、式（I A) で示される化合物がヒト好中球ェラスターゼを阻害することにより、肺気腫、ァテローム性動脈硬化およぴリゥマチ性関節炎等の予防および Z治療剤として用いられる可能性が示唆されている（欧州特許第 347168号明細書）。

また、式（I A) で示される化合物と活性プロテイン C (以下、 A P Cと略記する。）の薬学組成物が、炎症疾患または呼吸器疾患の治療剤として有用であることが開示されている（WO01/49315号）。し力し、その開示は一般的な記載のみであり、効果を示す具体的なデータは全く記載されていない。さらに、式（I A) で示される化合物と分泌ホスホリパーゼ ₂ (以下、 s P L A ₂と略記する。）の薬学組成物が、炎症疾患または呼吸器疾患の治療剤として有用であることが開示されている（WO01/49323号）。し力し、その開示は一般的な記載のみであり、効果を示す具体的なデータは全く記載されていない。

前記明細書には、ェラスターゼ阻害剤と他剤を含む薬学組成物が記載されているが、ェラスターゼ阻害剤と血液凝固系およひゾまたは線溶系酵素阻害剤を組み合わせること、およびそれらの組み合わせからなる医薬が、急性肺障害おょぴ D I Cの予防および/または治療に優れた作用を有すること、肝、腎等の多臓器障害の予防および Zまたは治療に有用であること、および Zまたは患者の予後を改善することは記載されておらず、前記明細書の記載に基いて本発明の組み合わせからなる医薬は決して容易想到されるものではない。発明の開示

敗血症に伴う急性肺傷害や D I Cだけでなく、肝、腎等の多臓器障害の予防および/または治療、患者の予後の改善に優れた効果をもたす薬剤を見出すことは、非常に興味ある課題であった。

本発明者らは上記の課題に鑑み鋭意検討した結果、ェラスターゼ阻害剤と血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤とを組み合わせることにより新たな有用性（敗血症に伴う急性肺傷害や D I Cだけでなく、肝、腎等の多臓器障害の予防および/または治療、患者の予後の改善に優れた有用性）を示す医薬を見出し本発明を完成した。これらの阻害剤の組み合わせ投与することは、これまで全く試みられたことがなく、新規な組み合わせである。

本発明をまとめると以下の通りである。本発明のエラスターゼ阻害剤と血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬が、急性肺障害および Zまたは D I Cの予防および Zまたは治療に優れた作用を有すること、肝、腎等の多臓器障害の予防および Zまたは治療に有用であること、および zまたは患者の予後を改善することを見出し、本明を完成した。

すなわち、本発明は、

[I] エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬、

[π]血液凝固系およぴ Zまたは線溶系酵素阻害剤が血液凝固系酵素阻害剤である [I] 記載の医薬、

[ΠΙ]線溶系酵素阻害作用を併有する血液凝固系酵素阻害剤である [Π]記載の医薬、

[IV] 血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤が線溶系酵素阻害剤である [I] 記載の医薬、

[V]急性肺障害、 D I C、多臓器障害の予防および/または治療剤である [I] に記載の医薬、

[VI] 多臓器障害の予防および/または治療剤である [V] 記載の医薬、

[VII]ェラスターゼ阻害剤と血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤との組み合わせを有効成分として含有する医薬組成物、

[vm]ェラスターゼ阻害剤と血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤との組み合わせを別々に投与することを特徴とする薬剤、

[IX] エラスターゼ阻害剤が、式（I A)

[式中、 Y^Aはス /レホニル（一 S O ₂—）基またはカルボ二/レ

基を表わし、

(1) R^1Aおよび R^2Aは、同じかまたは異なっていてもよく、（1)水素原子、 (2)C 1〜 16アルキル基または (3)式

(式中、 X^Aは単結合、スルホ-ル（一30₂—）基、じ 1〜4アルキレン基、一 COOH基、またはべンジ /レオキシカルポエル

基で置換されていてもよい C 1〜4アルキレン基を表わし、

は炭素環または複素環を表わし、

η Αは 1〜 5の整数を表わし、

1 ⁴ ま11 が 2〜 5の場合には同じかまたは異なっていてもよく、各々 ( a ) 水素原子または C 1〜 8アルキル基、

(b) C 1〜14アルコキシ基、

( c ) C 1〜 6アルキルチオ基、

(d) 水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロメチル基、

(e) 式一 NR^41AR^42A (式中、 R^41Aおよび R^42Aは同じかまたは異なつていてもよく、水素原子または C 1〜 4アルキル基を表わす。）で示される基、

(f ) テトラゾール基、

(g) スルホン酸（一 S0₃H) 基またはヒドロキシメチル（一 CH₂OH)

(h) 式一 S0₂NR^41AR^42A (式中、 R^41Aおよび R^42Aは前記と同じ意味を表わす。）で示される基、

N

( i )一式一Z^41A— COOR^43A (式中、 Z^41Aは単結合、 C l〜4アルキレ

Z

ン基または C 2〜4ァルケ-レン基を表わし、 R^43Aは水素原子、〇 1〜4ァルキル基または oenベンジル基を表わす。 ) で示される基、

( j ) 式一 CONR^41AR^42A (式中、 R^41Aおよび R^42Aは前記と同じ意味を表わす。）で示される基、

(k) 式一COO— Z^42A—COOR^43A (式中、 Z^42Aは C 1〜4アルキレン基を表わし、 R^43Aは水素原子、 C 1〜4アルキノレ基またはベンジル基を表わす。）で示される基、

(1) 式一 COO— Z^42A— CONR^41AR^42A (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基、

(m) 式一 OCO_R^45A (式中、 R^45Aは C 1〜8アルキル基または p—グァュジノフエュノレ基を表わす。）で示される基、

(n) 式一CO— R^46A (式中、 R^46Aは C 1〜4アルキル基を表わす。）で示される基、

(o) 式一 O— Z^43A— COOR ^450A (式中、 Z^43Aは C 1〜6アルキレン基を表わし、 R^450Aは水素原子、 C 1〜8アルキル基または p—グァュジノフエエル基を表わす。）で示される基、

(p) 式

0 o

— R^47A-C-N— Z^-C-R⁴^

(式中、

はアミノ酸残基を表わし、 R^47Aは単結合または C 1〜4アルキル基を表わし、

R^48Aは水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、

R^49Aは水酸基、 C l〜4アルコキシ基、アミノ基、 1個ないしは 2個の C 1

〜 4アルキル基で置換されたァミノ基、力ルバモイルメトキシ基またはカルバモイルの窒素原子に 1個ないしは 2個の C 1〜 4アルキル基が置換されている力ルバモイルメトキシ基、または式中、

__N__Z44A_

ノ' は 3 ~ 6個の炭素原子を含む複素環を表わし、

R ⁴⁷ Aおよび R ^{49 A}は前記と同じ意味を表わす。）で示される基。）を表わすか、 (2) R^1Aおよび R^2Aはそれらが結合している窒素原子と一緒になつて、一 COOHで置換されている少なくとも 1個の窒素原子を含む複素環かまたは無置換の少なくとも 1個の窒素原子を含む複素環を表わし、

mAは 1力、ら 4の整数を表わし、

R ^3Aは mAが 2〜 4の場合には同じかまたは異なっていてもよく、各々（1)水素原子、（2)ヒドロキシ基、（3)C 1〜6アルキル基、（4)ハロゲン原子、（5)C 1 〜 4アルコキシ基、または (6) C 2〜 5ァシルォキシ基を表わす。 ]で示される化合物またはそれらの非毒性塩である前記 [I] 記載の医薬、

[X] 血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤が、式（ΠΒ)

[式中、 X^Bは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、アルキル、アルコキシ、力ノレボキシ、ヒドロキシ、カノレポエトキシ、 6—グァ-ジノカプロイノレオキシ基を表わす。]で示される 6—グァ-ジノカプロン酸フエエルエステル誘導体またはそれらの非毒性塩である前記 [I] 記載の医薬、

[XI] 血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤が、式（nc)

[式中、 z^cは

(1) (^Cn2)aC—

-CH=C—

(3)

R 4C

-0一 CH

(4)

R' 4C を表わし、

a^c 0、または 1〜3の整数を表わし、

b^¾0、 1、または 2を表わし、

R^3Cは C 1〜4直鎖または分枝鎖アルキル基、 C 3〜6シクロアルキル基を表わし、

R^4Cは水素原子、 C 1〜4直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、

R^1Cまたは R^2Cは同一または異なり、各々

(1) 水素原子、

(2) C 1〜4直鎖または分枝鎖アルキル基、

(3) — O— R^5C、

(4) 一 S— R^5C、

(5) —COO— R^5C、 (6) 一 COR^6C、

(7) 一 O— COR^7C、

(8) 一 NHCOR^7C、

8C

R'

(9) (CH₂)_CC-N

9C

R

8C

R'

/

(1 o) S0₂— N

9C

R'

(12) N0₂、

(13) CN、

(14) ハロゲン、

(15) CF₃、

(16) メチレンジォキシ、

を表わし、

c ^c»0、 1、または 2を表わし、

R^5Cは水素原子、 C 1〜4直鎖または分枝鎖アルキル基、ベンジル基を表わし、

R ⁶ cは水素原子、 C 1〜4直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、

R ⁷ cは C 1〜 4直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、

R^8Cまたは R^9Cは同一または異なり、水素原子、 Cl〜4直鎖または分枝鎖アルキル基またはァミノ基保護基を表わし、

R^1GCは水素原子、ジメチル、 CF₃を表わす。] で示されるアミジン誘導体またはそれらの非毒性塩である前記 [I] 記載の医薬、

[ΧΠ] 血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤が、式（IID)

[式中、 R ^1Dは水素原子または低級アルキル基を表わし、

R^2Dは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボエル基、カルボキシアルキル基またはアルコキシカルボ-ルァルキノレ基を表わし、

R^3Dは水素原子、カルボキシ基、アルコキシカルボ-ル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボ二ノレアルキル基、カルボキシアルコキシ基またはアルコキシカルボニルアルコキシ基を表わし、

R^4Dは、水素原子、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、

110は0、または 1〜4の整数を表わし、

A^Dは 1〜2個のヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボ-ル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル基が置換していてもよい C 1〜4アルキレン基を表わし、

X^Dは単結合、酸素原子、硫黄原子またはカルボ-ル基を表わし、

Y ^Dは置換基を有していてもよい飽和または不飽和の 5~6員の複素環式基または環状炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよいアミノアルキル基を表わし、

で示される基はインドリル、ベンゾフラュル、ベンゾチェェ Λ^、ベンズイミダゾリル、ベンズォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルより選ばれる基を表わす。]で示される芳香族ァミジン誘導体またはそれらの非毒性塩である前記 [I] 記載の医薬、

[ΧΙΠ] 血液凝固系および Ζまたは線溶系酵素阻害剤が、式（ΠΕ)

(■IE)

[式中、 R^Eは式

を表わし、

R^1Eは水素原子あるいは C 1〜C 5アルキル基を表わし、

A r ^Eは 3位がメチル基またはェチル基で置換された 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロ一 8—キノリル基を表わす。] で示される N²—ァリールスルホニルー L一アルギユンァミド類またはそれらの非毒性塩である前記 [I]記載の医薬、 [XIV] 血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤が、（1) ァプロチュン誘導体、（2) アンチトロンビン m誘導体、（3) へパリン誘導体、（4) ダナパロイドナトリウム、（5) ヒルジン誘導体、（6) トロンポモジュリン誘導体、（7) 硫酸化糖類、またはそれらの非毒性塩である前記 [I] 記載の医薬に関する。本発明の活性成分の 1つであるエラスターゼ阻害剤は、特に限定されず、組み合わせることにより、新たな有用性（敗血症に伴う急性肺傷害や D I C だけでなく、肝 ·腎等の多臓器障害の予防および Zまたは治療、患者の予後の改善に優れた有用性）を示すものであればよい。つまり、エラスターゼ阻害剤は、血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤と組み合わせることにより、急性肺障害および Zまたは D I Cの予防および Zまたは治療に優れた作用を有し、肝、腎等の多臓器障害の予防および Zまたは治療に有用であり、および/または患者の予後改善を示すものであればよく、既知のエラスターゼ阻害剤および今後見出されるェラスターゼ阻害剤を全て包含する。例えば、前記した式（ I A)で示される化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。式（I A) で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、欧州特許第 347168号明細書において具体的に特定された化合物、例えば実施例に記載の化合物が挙げられる。好ましくは、 N— [ o— ( 4一ビバロイルォキシべンゼン）スルホニルァミノべンゾィル] グリシン、その非毒性塩またはその水和物が挙げられる。その中でも N— [ o— （4—ビバロイルォキシベンゼン）スルホニルァミノべンゾィル] グリシンナトリゥム塩 4水和物が特に好ましい。

本発明の活性成分の 1つである血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤は、特に限定されず、組み合わせることにより、新たな有用性（敗血症に伴う急性肺傷害や D I Cだけでなく、肝 ·腎等の多臓器障害の予防およぴ / または治療、患者の予後の改善に優れた有用性）を示すものであればよい。つまり、血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤は、エラスターゼ阻害剤と組み合わせることにより、急性肺障害および Zまたは D I Cの予防および Zまたは治療において優れた作用を有し、肝、腎等の多臓器障害に予防および/または治療に有用であり、および Zまたは患者の予後改善を示すものであればよく、既知の血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤および今後見出される血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤を全て包含する。また、血液凝固系および zまたは線溶系酵素阻害剤としては、血液凝固系酵素阻害剤、線溶系酵素阻害剤、血液凝固系酵素阻害剤と線溶系酵素阻害剤、および線溶系酵素阻害作用を併有する血液凝固酵素阻害剤が含まれる。

本発明において、血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤としては、例えば、式（ΠΒ ) で示される化合物、式（ΠΟ で示される化合物およびそれらの非毒性塩、式（nD) で示される化合物、式（ΠΕ )で示される化合物、ァプロチニン誘導体、アンチトロンビン m誘導体、へパリン誘導体（例えば、へパリンおよび低分子量へパリン）、ダナパロィドナトリウム、ヒルジン誘導体、トロンボモジュリン誘導体、硫酸化糖類（例えば、合成へパリン類)、およびそれらの非毒性塩が挙げられる。

式（ΠΒ ) で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、英国特許第 1324714号明細書において具体的に特定された化合物、例えば実施例に記載の化合物が挙げられる。より好ましくは、 6—グァュジノカプロン酸 4一エトキシカルボユルフェエルエステルが挙げられ、そのメシル酸塩が特に好ましい。

式（nc) で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、欧州特許第 48433号明細書において具体的に特定された化合物、例えば実施例に記載の化合物が挙げられる。より好ましくは、 6 _アミジノー 2—ナフチノレ 4ーグァェジノベンゾエートが挙げられ、その 2メシノレ酸塩が特に好ましい。

式（IID) で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、欧州特許第 540051号明細書において具体的に特定された化合物、例えば実施例に記載の化合物が挙げられる。より好ましくは、 ( 2 S ) 一 2— [ 4 - [ ( ( 3 S ) ― 1一ァセトイミドイル一 3—ピロリジ -ル）ォキシ] フエエル] - 3 - ( 7 一アミジノー 2—ナフチル）プロピオン酸が挙げられ、その塩酸塩 5水和物が特に好ましい。式（ΠΕ ) で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、特開昭 55-33499号明細書において具体的に特定された化合物、例えば実施例に記載の化合物が挙げられる。より好ましくは、 1一 [Ν ²— ( 3—メチル一 1 , 2， 3 , 4ーテトラヒドロー 8—キノリンスルホュル）一 L一アルギニル] 一 4 ーメチル一 2—ピペリジンカルボン酸、その非毒性塩またはその水和物が挙げられる。特に好ましい化合物は、その異性体であり水和物である式（ΠΕ— 1 )

Ηク Ν

で示される（2 R， 4 R) —1— [N ²— （3—メチルー 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロー 8—キノリンス/レホエグレ）一 L—ァノレギニレ] 一 4ーメチノレ一 2—ピペリジンカルボン酸 1水和物である。

本発明において、ァプロチェン誘導体、アンチトロンビン m誘導体、へパリン誘導体、ヒルジン誘導体およびト口ンボモジュリン誘導体は、哺乳類から精製した天然由来の蛋白質、遺伝子組換え D N A法により、哺乳類から精製した天然型の蛋白をコードする D NAおよび宿主細胞を用いて精製された遺伝子組換え蛋白質等を含有する。また、哺乳類から精製した天然型の蛋白をコードする D N Aのフラグメントまたはそれが一部変換（置換、欠損、付カロ）されたものを用いて、遺伝子組換え D NA法によって得られた変異蛋白質を含有する。好ましくは、ァプロチュン液、乾燥濃縮ヒトアンチトロンビン m、へパリン、低分子量へパリン（例えば、ダルテパリンナトリウム、レビパリンナトリゥム、エノキサパリンナトリゥム）、レビルジン、 MR— 3 3、ヒト遺伝子組換えト口ンボモジュリン、 C X— 3 9 7等が挙げられる。

ァプロチェン液とは、牛の肺または耳下腺から抽出して得たァプロチェンを含む溶液である。

乾燥濃縮ヒトアンチトロンビン mとは、ヒト血漿より精製されたもので、分子量は、約 64000の α 2グロプリンに属する糖蛋白である。

ダルテパリンナトリウムとは、ブタ小腸粘膜由来のへパリンを亜硝酸分解して得た解重合へパリンのナトリゥム塩で平均相対分子量は約 5000であり、 WO80/01383号明細書に記載されている。

レビパリンナトリゥムとは、ブタ小腸粘膜由来のへパリンを亜硝酸分解にて解重合して製造された低分子量へパリンである。

エノキサパリンナトリウムとは、天然型へパリンを改良した分子量 4000〜 6000の低分子量へパリンであり、欧州特許第 40144号明細書に記載されている。

レビルジンとは、遺伝子組換え D N Αを用いて、酵母菌を宿主として作られたヒルジンで、アミノ酸 6 5個のぺプチドからなり、欧州特許第 324712号明細書に記載されている。 .

MR— 3 3とは、ヒトの尿中から抽出精製した天然型トロンボモジュリンであり、欧州特許第 376251号明細書に記載されている。

ヒト遺伝子組換えト口ンボモジュリンとは、遺伝子組換え D N Aを用いて、チャイニーズハムスター卵巣（C HO) 細胞を宿主として作られたトロンポモジュリンであり、 WO88/05053号明細書に記載されている。

C X— 3 9 7とは、薬用ヒル由来の遺伝子組換えヒルジン誘導体で、アミノ酸 6 6個のペプチドからなり、 WO92/08736号明細書に記載されている。本発明のダナパロィドナトリウムとは、ブタの小腸粘膜から抽出した平均分子量 6400の硫化ダルコサミノグリカン混合物であり、欧州特許第 66908号明細書に記載されている。本発明の硫酸化糖類とは、例えば合成へパリン類が挙げられ、具体的にはフォンダペリヌックスナトリゥムがある。フォンダペリヌックスナトリゥムは、ペンタサッ力ライドの合成へパリン類似物質であり、血液凝固 X a因子を選択的に阻害する。米国特許第 4818816号明細書および W098/53829号明細書に記載されている。

本発明に用いられるェラスターゼ阻害剤や血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤には、メカュズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものをも含まれる。

また、本発明に用いられるエラスターゼ阻害剤や血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤は、それらがプロドラッグの形態となっているものも含む。

本発明のェラスターゼ阻害剤と血液凝固系およぴ Zまたは線溶系酵素阻害剤との組み合わせによると、急性肺障害、 D I Cに対してより優れた予防および Zまたは治療効果があること、肝、腎等の多臓器障害の予防および Zまたは治療効果があること、および Zまたは患者の予後が改善される。特に、多臓器障害の予防および zまたは治療に有効であることは敗血症患者の予後改善に大変有益である。

本発明の組み合わせとしては、エラスターゼ阻害剤と血液凝固系酵素阻害剤、エラスターゼ阻害剤と線溶系酵素阻害剤、エラスターゼ阻害剤と血液凝固系酵素阻害剤および線溶系酵素阻害剤、エラスターゼ阻害剤と線溶系酵素阻害作用を併有する血液凝固系酵素阻害剤の組み合わせが挙げられる。好ましい組み合わせは、エラスターゼ阻害剤と血液凝固系酵素阻害剤、ェラスターゼ阻害剤と線溶系酵素阻害剤おょぴェラスターゼ阻害剤と線溶系酵素阻害作用を併有する血液凝固系酵素阻害剤の組み合わせである。また、ェラスターゼ阻害剤と組み合わされる血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤は、 1種または 2種以上であってよい。本発明の好ましい組み合わせとしては、エラスターゼ阻害剤として式（ I A) で示される化合物と、血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤として線溶系酵素阻害作用を併有する血液凝固系酵素阻害剤である式（ΠΒ)で示される化合物または式（nc) で示される化合物、血液凝固系酵素阻害剤である式（HD) で示される化合物、式（ΠΕ ) で示される化合物、ァプロチュン誘導体、へパリン誘導体、ダナパロイドナトリウム、または硫酸化糖類との組み合わせか、式（ΠΒ ) で示される化合物、式（IIC) で示される化合物、式 (IID) で示される化合物、式 (II E ) で示される化合物、ァプロチュン誘導体、へパリン誘導体、ダナパロイドナトリウム、および硫酸化糖類から選ばれる 2種以上との組み合わせである。

より好ましい組み合わせは、エラスターゼ阻害剤として N— [ o— （4— ビバロイルォキシベンゼン）スルホ -ルァミノべンゾィル] グリシン、その非毒性塩またはその水和物と、血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤として 6—グァ-ジノカプロン酸 4一エトキシカルボ-ルフエニルエステルまたはその非毒性塩、 6—アミジノー 2 _ナフチル 4ーグァ -ジノベンゾエートまたはその非毒性塩、 ( 2 S ) —2— [ 4一 [ ( ( 3 S ) ー1ーァセトイミドイル一 3 _ピロリジエル）ォキシ] フエニル] 一 3— ( 7—アミジノ一 2—ナフチル）プロピオン酸、その非毒性塩またはその水和物、 1一 [N ² 一（3—メチノレー 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロー 8 _キノリンス/レホニノレ） —L—アルギニル] 一 4 _メチル一2—ピぺリジンカルボン酸、その非毒性塩またはその水和物、ァプロチュン液、低分子量へパリン、ダナパロイドナトリウム、または合成へパリン類である。

具体的には、エラスターゼ阻害剤として N— [ o— （4一ビバロイルォキシベンゼン）スルホニルァミノべンゾィル] グリシンナトリウム塩 4水和物と、血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤として 6—グァニジノカブロン酸 4—エトキシカルボユルフェ-ルエステルメシル酸塩、 6—アミジノ —2—ナフチル 4—グァニジノベンゾエート 2メシル酸塩、 ( 2 S ) - 2 - [ 4一 [ ( ( 3 S ) 一 1—ァセトイミドイル一 3—ピロリジ-ノレ）ォキシ] フェュル] —3— （7—アミジノー 2—ナフチル）プロピオン酸塩酸塩 5水和物、（2 R， 4 R) — 1— [N ²— ( 3—メチルー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロー 8—キノリンスノレホニノレ）一 L—ァ /レギュノレ] 一 4ーメチノレー 2—ピペリジンカルボン酸 1水和物、ァプロチュン液、ダルテパリンナトリウム、レビパリンナトリゥム、エノキサパリンナトリゥム、ダナパロィドナトリゥム、またはフォンダペリヌッタスナトリウムである。

特に好ましい組み合わせは、エラスターゼ阻害剤として N— [ o— （4一ビバロイルォキシベンゼン）スルホ -ルァミノべンゾィル] グリシンナトリゥム塩 4水和物（ONO-5046) と、血液凝固系おょぴ Zまたは線溶系酵素阻害剤としてダテパリンナトリゥム、レビパリンナトリゥム、エノキサパリンナトリゥム、またはダナパロィドナトリゥムである。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよぴ分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (Ε、 Ζ、シス、トランス体）、不斉炭考の存在等による異性体（R、 S体、 _α、 0体、ェナンチォマー、ジァステレオマー) 、旋光性を有する光学活性体（D、 L、 d、 1体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すベて本発明に含まれる。

本発明においての非毒性塩としては、例えば、一般的な塩、酸付加塩等が挙げられる。

本宪明の化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（力リゥム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモユウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモ二ゥム、トリェチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチノレアミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル）ァミン、リジン、アルギェン、 N—メチル一D—グルカミン等）の塩が挙げられる。

本発明の化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クェン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ダルク口ン酸塩、ダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。

また、本発明の化合物またはその塩は、公知の方法により、水和物に変換することもできる。

式（I A) で示される化合物は欧州特許第 347168号明細書に、式（ΠΒ ) で示される化合物は英国特許第 1324714号明細書に、式（Πθ で示される化合物は欧州特許第 48433号明細書に、式（IID) で示される化合物は欧州特許第 540051号明細書に、および式（ΠΕ) で示される化合物は特開昭 55-33499 号明細書に記載された方法によって、それぞれ製造することができる。

本発明の組み合わせからなる医薬の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。

本発明においては、ェラスターゼ阻害剤と血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤を、 1つの製剤に配合した形で投与してもよく、別々の製剤にして投与、すなわち併用投与の形態をとつてもよい。この併用投与は、同時投与おょぴ時間差による投与を包含する。また、時間差による投与は、エラスターゼ阻害剤を先に投与して血液凝固系およびまたは線溶系酵素阻害剤を後に投与してもよいし、血液凝固系およぴ Zまたは線溶系酵素阻害剤を先に投与してエラスターゼ阻害剤を後に投与してもかまわない。好ましくは、別々の製剤にしての投与、すなわち併用投与の形態である。

本発明の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。

本発明の目的で化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。

経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセノレ剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。力プセノレ剤には、ハードカプセノレおよびソフト力プセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、バッカル錠、トローチ、口腔内貼付剤、口腔内崩壌錠などが含まれる。

このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのまま力、または賦形剤（ラタトース、マンュトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素ダリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解捕助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピゾレセノレロース、ヒドロキシプロピルメチノレセノレロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理贪塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ェタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤およぴ膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。

スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、タエン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2868691号および同第 3095355号に詳しく記載されている。

投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、 1回につき、 0.1m g力ら 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 (好ましくは、静脈内投与）される力、または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。

もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。

エラスターゼ阻害剤は、薬物によりその投与量は異なり、各薬物が一般的に使用されている範囲が好ましく使用されるが、本発明の疾患治療のためには、その範囲を超えて投与してもよい。例えば、式（I A) で示される化合物を本発明の目的で用いるには、好ましくは全身的または局所的に、非経口の形で投与する。より好ましくは注射剤であり、特に好ましくは、静脈内に持続投与することである。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人（体重 6 O k g ) —人あたり、 1日 0.1〜1 0 O m gの範囲で、 1回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）する力または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与する。好ましくは、 0.01〜： L m g / k g Zhで静脈内に 2 4時間かけて持続投与することである。より具体的には、 N— [ o— （4一ビバロイルォキシべンゼン）スノレホニノレアミノべンゾィノレ] グリシンナトリゥム塩 4水和物を成人一人あたり、 0.2m g Zk g Zhで静脈内に 2 4時間かけて持続投与することである。

血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤は、薬物によりその投与量は異なり、各薬物が一般的に使用されている範囲が好ましく使用されるが、本発明の疾患治療のためには、その範囲を超えて投与してもよい。

例えば、式（ΠΒ ) で示される化合物を本発明の目的で用いるには、好ましくは全身的または局所的に、非経口の形で投与する。より好ましくは注射剤であり、特に好ましくは、静脈内に持続投与することである。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人（体重 60 k g) —人あたり、 1日 l〜1000mgの範囲で、 131回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）するか、または 1日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与する。好ましくは、 1日 2〜 100 m g/k gで静脈内に 24時間かけて持続投与することである。より具体的には、 6—グァニジノカプロン酸 4一エトキシカルボユルフェニルエステルメシル酸塩を成人一人あたり、 1日 S O S SmgZk gで静脈内に 24時間かけて持続投与することである。

式（nc)で示される化合物を本発明の目的で用いるには、好ましくは全身的または局所的に、非経口の形で投与する。より好ましくは注射剤であり、特に好ましくは、静脈内に持続投与することである。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人（体重 60 k g) —人あたり、 1回につき、 0.1〜： L 0 Omgの範囲で、 1日 1回力ら数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）するか、または 1日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与する。好ましくは、 0.01~ lmg/k g で静脈内に 24時間かけて持続投与することである。より具体的には、

6一アミジノー 2 _ナフチル 4ーグァニジノベンゾエート 2メシル酸塩を成人一人あたり、 0.06〜0.2mgZk gZhで静脈内に 24時間かけて持続投与することである。

式（IID) で示される化合物を本発明の目的で用いるには、好ましくは全身的または局所的に、非経口の形で投与する。より好ましくは注射剤であり、特に好ましくは、静脈内に持続投与することである。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人（体重 60k g) —人あたり、 1回につき、 0.1〜： L 0 Omgの範囲で、 1日 1回力、ら数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）するか、または 1日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与する。好ましくは、 0.5〜3 Omg/k gで静脈内に 24時間かけて持続投与することである。より具体的には、（2 S) -2- [4一 [((3 S) 一 1一ァセトイミドイル一 3—ピロリジニル）ォキシ] フエ-ル] 一 3— (7—アミジノ一 2—ナフチル）プロピオン酸塩酸塩 5水和物を成人一人あたり、 0.5〜3 OmgZk gで静脈内に 24時間かけて持続投与することである。

式（ΠΕ) で示される化合物を本発明の目的で用いるには、好ましくは全身的または局所的に、非経口の形で投与する。より好ましくは注射剤であり、特に好ましくは、静脈内に持続投与することである。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人（体重 60 k g) —人あたり、 1回につき、 0.1~10 Omgの範囲で、 1日 1回力、ら数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）する力、または 1 B 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与する。好ましくは、 1〜 80 m g Z k gで静脈内に 24時間かけて持続投与することである。より具体的には、（2 R, 4 R) 一 1一 [N²— (3—メチルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロ一 8 —キノリンスノレホニノレ）一Lーァノレギニノレ] —4ーメチノレー 2—ピペリジンカルボン酸 1水和物を成人一人あたり、 0.01〜0.1mgZk gZhで静脈内に 24時間かけて持続投与することである。

ァプロチュン液を本発明の目的で用いるには、好ましくは全身的または局所的に、非経口の形で投与する。より好ましくは注射剤であり、特に好ましくは、静脈内に持続投与することである。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人（体重 6 O k g) 一人あたり、 1日 25〜100万単位の範囲で、 1回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）する力または 1曰 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与する。好ましくは、成人一人あたり、 25〜50万単位を 1 分間あたり 5000〜10000単位の速度で静脈内に持続投与することである。ダルテパリンナトリゥムを本発明の目的で用いるには、好ましくは全身的または局所的に、非経口の形で投与する。より好ましくは注射剤であり、特に好ましくは、静脈内への持続投与である。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、

1日 5 ~ 3 0 0国際単位 Zk gの範囲で、 1回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）する力 \ または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与する。好ましくは、成人一人あたり、 1日 5〜5 0国際単位 Zk gの範囲で 1回投与および 5〜 2 0国際単位ノ k gの範囲で持続投与、または 1日 2 5〜 2 0 0国際単位/ k gを持続投与することである。

レビパリンナトリゥムを本発明の目的で用いるには、好ましくは全身的または局所的に、非経口の形で投与する。より好ましくは注射剤であり、特に好ましくは、静脈内に持続投与することである。 -投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、 1日 5〜3 0 0国際単位/ k gの範囲で、 1回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）する力、または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与する。好ましくは、成人一人あたり、 1日 5〜5 0国際単位 / k gの範囲で 1回投与および 5〜 2 0国際単位/ k gの範囲で持続投与、または 1日 2 5〜2 0 0国際単位 Zk gを持続投与することである。

エノキサパリンナトリウムを本発明の目的で用いるには、好ましくは全身的または局所的に、非経口の形で投与する。より好ましくは注射剤である。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、 1 B 5〜1 0 O m gの範囲で、 1回から数回非経口投与するか、または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与する。好ましくは、成人一人あたり、 1日 1 0〜8 0 m gの範囲で 1回から数回非経口投与、好ましくは、皮下注射投与することである。

フォンダペリヌックスナトリゥムを本発明の目的で用いるには、好ましくは全身的または局所的に、非経口の形で投与する。より好ましくは注射剤である。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、 1回につき、 l〜10mgの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与するか、または 1ョ 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与する。好ましくは、 l〜5mgの範囲で 1回から数回非経口投与、好ましくは、皮下注射投与することである。

もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。発明を実施するための最良の形態

以下に、本発明によるエラスターゼ阻害剤と血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤との組み合わせによる効果を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

本発明によるエラスターゼ阻害剤と血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤との組み合わせによる効果は、動物実験によって証明されている。また、本発明の効果は、ヒトの臨床実験によっても確認することができる。例えば、式（IA) で示されるエラスターゼ阻害剤と式（ΠΒ) 、式（IIC) または式（ΠΕ)で示される血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤との組み合わせによる効果は、ラットにおけるガラクトサミン負荷のエンドトキシン誘発多臓器障害モデルゃラットにおけるトリプシンおよびタゥ口コール酸誘発膝炎モデルによって、確認することができる。また、以下に示す多臓器障害の実験モデノレによつても確認することができる。

多臓器障害モデル

約 24時間絶食したラットを、ペントバルビタール（40mg/k g) を腹腔内投与することにより麻酔する。両大腿静脈にカテーテル、尾静脈には翼状針を装着し、リポポリサッカライド（LPS ； 0.3mg/k g/h) および被験化合物、あるいは対照群として被験化合物投与時の溶媒のみを任意の静脈より持続投与する。なお、投与期間中は被験動物の覚醒状態に応じて適宜追加麻酔を行う。静脈内持続投与開始から 6時間経過後、腹部大静脈より採血し、エラスターゼ活性、凝固線溶系のパラメータ（Fibrinogen, FDP、血小板数等）、血液生化学パラメーター（G O T、 G P T、クレアチュン、 B UN等）を測定する。また、肺を摘出し、湿重量を測定するか、あるいは全身投与された蛍光標識蛋白の肺胞中への漏出を測定することにより肺障害の指標とする。産業上の利用可能性

ェラスターゼ阻害剤と血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる本発明の医薬は、急性肺障害おょぴ Zまたは D I Cの予防および Zまたは治療に優れた作用を有し、肝、腎等の多臓器障害の予防および/または治療に有用であり、また患者の予後を改善する。

Claims

請求の範囲

1 . ェラスターゼ阻害剤と血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬。

2 . 血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤が血液凝固系酵素阻害剤である請求の範囲 1に記載の医薬。

3 . 線溶系酵素阻害作用を併有する血液凝固系酵素阻害剤である請求の範囲 2に記載の医薬。

4. 血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤が線溶系酵素阻害剤である請求の範囲 1に記載の医薬。 5 . 急性肺障害、汎発性血管内血液凝固症、多臓器障害の予防および/または治療剤である請求の範囲 1に記載の医薬。

6 . 多臓器障害の予防および Zまたは治療剤である請求の範囲 5に記載の

7 . ェラスターゼ阻害剤と血液凝固系およぴ Zまたは線溶系酵素阻害剤との組み合わせを有効成分として含有する医薬組成物。

8 . エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤との組み合わせを別々に投与することを特徴とする薬剤。

9. エラスターゼ阻害剤が、式（IA)

[式中、 Y ^Aはスルホニル（一so₂— ) 基またはカルポニル

基を表わし、

(1) R^1Aおよび R^2Aは、同じかまたは異なっていてもよく、（1)水素原子、 (2)C 1〜 16アルキル基、または (3)式

(式中、 X^Aは単結合、スルホエル（一 SO ₂—）基、 C l〜4アルキレン基、 — COOH基、またはべンジルォキシカルボニル

基で置換されていてもよい C 1〜4アルキレン基を表わし、

は炭素環または複素環を表わし、

n Aは 1〜5の整数を表わし、

R^4Aは n Aが 2〜5の場合には同じかまたは異なっていてもよく、各々 ( a ) 水素原子または C 1〜 8アルキル基、

(b) C 1〜14アルコキシ基、 (c) C 1〜 6アルキルチオ基、

(d) 水酸基、ハロゲン原子、エトロ基またはトリハロメチノレ基、

(e) 式ーNR^41AR^42A (式中、 R^41Aおよび R ^{42 A}は同じかまたは異なつていてもよく、水素原子または C 1〜 4アルキル基を表わす。）で示される基、

(f ) テトラゾール基、

(g) スルホン酸（一 SO_sH) 基またはヒドロキシメチル（一CH。OH)

(h) 式一 SO₂NR^41AR^42A (式中、 R^41Aおよび R^42Aは前記と同じ意味を表わす。）で示される基、

( i) 式—Z^41A— COOR^43A (式中、 Z^41Aは単結合、 C l〜4アルキレン基、または C 2〜4アルケュレン基を表わし、 R^43Aは水素原子、 C l〜4 アルキル基、またはベンジル基を表わす。）で示される基、

(k) 式一 COO— Z^42A— COOR^43A (式中、 Z^42Aは C 1〜4アルキレン基を表わし、 R^43Aは水素原子、 C l〜4アルキル基、またはベンジル基を表わす。）で示される基、

(m) 式一 OCO— R^45A (式中、 R^45Aは C 1〜8アルキル基または p—グァュジノフエ二ル基を表わす。）で示される基、

(n) 式—CO— R^46A (式中、 R^46Aは C 1~4アルキル基を表わす。）で示される基、

(o) 式一O— Z^43A— COOR^450A (式中、 Z^43Aは C 1〜6アルキレン基を表わし、 R⁴⁵°^Aは水素原子、 C l〜8アルキル基、または p—グァ-ジノフエ二ル基を表わす。）で示される基、 (p) 式

o o

_R47A_¾__N__Z44A. -C— R 49A

R' 48A

(式中、

はアミノ酸残基を表わし、

R^47Aは単結合または C 1〜4アルキル基を表わし、

R^48Aは水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、

— N _ z^44A - Aノ' は 3〜 6個の炭素原子を含む複素環を表わし、

R^47Aおよび R^49Aは前記と同じ意味を表わす。）で示される基。）を表わすか、 (2) R^1Aおよび R^2Aはそれらが結合している窒素原子と一緒になつて、一 COOHで置換されている少なくとも 1個の窒素原子を含む複素環かまたは無置換の少なくとも 1個の窒素原子を含む複素環を表わし、

mAは 1から 4の整数を表わし、

R^3Aは mAが 2〜4の場合には同じかまたは異なっていてもよく、各々（1)水素原子、（2)ヒドロキシ基、（3)C 1〜6アルキル基、（4)ハロゲン原子、（5)C 1 〜4アルコキシ基、または6)C 2〜5ァシルォキシ基を表わす。]で示される化合物またはそれらの非毒性塩である請求の範囲 1に記載の医薬。

1 0. エラスターゼ阻害剤が、 N— [ o— (4—ビバロイルォキシベンゼン）スルホュルァミノべンゾィル] グリシン、その非毒性塩またはその水和物である請求の範囲 1に記載の医薬。血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤が、式（ΠΒ)

(I旧)

[式中、 X^Bは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、アルキル、アルコキシ、力ルポキシ、ヒドロキシ、カルボエトキシ、 6一グァェジノカプロィルォキシ基を表わす。]で示される 6—グァニジノカプロン酸フエエルエステル誘導体またはそれらの非毒性塩である請求の範囲 1に記載の医薬。

1 2. 血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤が、 6—グァュジノカプロン酸 4一エトキシカルボユルフェニルエステルまたはその非毒性塩である請求の範囲 1に記載の医薬。

3 . 血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤が、式（ΠΟ

[式中、 Z ^cは

( 1 、 ( H₂)aC-

-CH=C

(3) I

R' 4C

-0— CH

(4)

R AC を表わし、

&。は0、または 1〜3の整数を表わし、

b i0、 1、または 2を表わし、

R^1Gまたは R^2eは同一または異なり、各々

(1) 水素原子、

(2) C 1〜 4直鎖または分枝鎖アルキル基、

(3) — O— R^5C、

(4) 一 S_R^5C、

(5) — COO— R^5C、

(6) — COR^6C、

(7) 一 O— COR^7C、

(8) — NHCOR^7C、

,8C

R。

(9) (CH₂)_cC-N

R 9C

R' 8C

(10) S0₂-N

R' 9C

(12) N0₂、

(13) CN、

(14) ハロゲン、

(15) CF₃、

(16) メチレンジォキシ、

を表わし、

。。は0、 1、または 2を表わし、

R ^{6 c}は水素原子、 C 1〜 4直鎖または分枝鎮アルキル基を表わし、

R^7Cは C 1〜4直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、

R^8Cまたは R^9Cは同一または異なり、水素原子、 C l〜4直鎖または分枝鎖アルキル基またはァミノ基保護基を表わし、

R ^{10 c}は水素原子、ジメチル、 CF₃を表わす。] で示されるアミジン誘導体またはそれらの非毒性塩である請求の範囲 1に記載の医薬。

14. 血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤が、 6—アミジノー 2 —ナフチル 4ーグァニジノベンゾエートまたはその非毒性塩である請求の範囲 1に記載の医薬。

15. 血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤が、式（IID)

[式中、 R ^{1 D}は水素原子または低級アルキル基を表わし、

R ^{2 D}は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボェレ基、力ノレボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニルアルキル基を表わし、

R ^{3 D}は水素原子、カルボキシ基、アルコキシカルボュル基、カルボキシアルキル基、アルコキシ力ルポ-ルアルキル基、カルボキシアルコキシ基、またはアルコキシカルポニルアルコキシ基を表わし、

R ^{4 D}は、水素原子、水酸基、低級アルキル基、または低級アルコキシ基を表わし、

n Dは 0、または 1〜4の整数を表わし、

A^Dは 1〜 2個のヒドロキシアルキル、力ルポキシ、アルコキシカルボ-ル、力ルポキシアルキル、またはアルコキシカルボニルアルキル基が置換していてもよい C 1〜4アルキレン基を表わし、

X^Dは単結合、酸素原子、硫黄原子、またはカルボエル基を表わし、

Y^Dは置換基を有していてもよい飽和または不飽和の 5〜 6員の複素環式基または環状炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよいアミノアルキル基を表わし、

で示される基はインドリノレ、ベンゾフラ二ノレ、ベンゾチェ二ノレ、ベンズイミダゾリル、ベンズォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒド口ナフチルぉよぴィンダエルより選ばれる基を表わす。 ]で示される芳香族ァジン誘導体またはそれらの非毒性塩である請求の範囲 1に記載の医薬。

16. 血液凝固系おょひブまたは線溶系酵素阻害剤が、（2 S) — 2— [4 - [((3 S) 一 1—ァセトイミドイル一 3—ピロリジニル）ォキシ] フエ- ル] -3- (7—アミジノ一 2—ナフチル）プロピオン酸、その非毒性塩またはその水和物である請求の範囲 1に記載の医薬。

7. 血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤が、式（ΠΕ)

H N (IIE)

[式中、 R^Eは式

を表わし、

R^1Eは水素原子あるいは C 1〜C 5アルキル基を表わし、

A r^Eは 3位がメチル基またはェチル基で置換された 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロー 8—キノリル基を表わす。] で示される N²—ァリールスルホニルー L一アルギニンアミド類またはそれらの非毒性塩である請求の範囲 1に記載の医薬。

18. 血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤が、（2R， 4R) -1 — [N²— （3—メチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロー 8—キノリンスルホュル）一 L—アルギニル] —4一メチル一 2—ピペリジンカルボン酸 1水和物である請求の範囲 1に記載の医薬。

19. 血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤が、（1) ァプロチュン誘導体、（2) アンチトロンビン ΠΙ誘導体、（3) へパリン誘導体、（4) ダナパロイドナトリウム、（5) ヒルジン誘導体、（6) トロンポモジュリン誘導体、（7) 硫酸化糖類、またはそれらの非毒性塩である請求の範囲 1に記載の医薬。 20. エラスターゼ阻害剤が、 N— [o— （4—ビバロイルォキシベンゼン）スルホニルァミノべンゾィル] グリシンナトリウム塩 4水和物であり、血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤が、 6—グァニジノカプロン酸 4ーェトキシカルボユルフェエルエステルメシル酸塩、 6—アミジノー 2— ナフチノレ 4ーグァュジノベンゾエート 2メシル酸塩、 (2 S) 一 2— [4— [((3 S) — 1一ァセトイミドイル一 3—ピロリジニル）ォキシ] フエュル] 一 3— （7—アミジノー 2—ナフチル）プロピオン酸塩酸塩 5水和物、（2 R, 4R) — 1一 [N²- (3—メチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ一 8 —キノリンスノレホニノレ）一L—ァノレギェノレ] 一 4—メチル一 2—ピペリジン力ルボン酸 1水和物、ァプロチ-ン液、ダルテパリンナトリウム、レビパリンナトリウム、エノキサパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、またはフォンダペリヌッタスナトリウムである請求の範囲 1に記載の医薬。

21. 血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤が、ダルテパリンナトリウム、レビパリンナトリウム、エノキサパリンナトリウム、またはダナパロイドナトリゥムである請求の範囲 20に記載の医薬。

22. エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする急性肺障害、汎発性血管内血液凝固症、多臓器障害の予防および Zまたは治療方法。

23. エラスターゼ阻害剤が、 N— [o— （4—ビバロイルォキシベンゼン）スルホエルァミノべンゾィル] グリシンナトリウム塩 4水和物であり、血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤が、 6—グァ -ジノ力プロン酸 4ーェトキシカルボユルフェニルエステルメシル酸塩、 6—アミジノー 2— ナフチノレ 4ーグァェジノベンゾエート 2メシル酸塩、 (2 S) —2— [4- [((3 S) — 1一ァセトイミドイル一 3—ピロリジ -ル）ォキシ] フエ-ル] 一 3— (7—アミジノー 2—ナフチル）プロピオン酸塩酸塩 5水和物、（2 R, 4R) - 1 - [N²- (3—メチルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロー 8 —キノリンスノレホニノレ）一 L—アルギニル] 一 4ーメチノレー 2—ピぺリジンカルボン酸 1水和物、ァプロチュン液、ダルテパリンナトリウム、レビパリンナトリウム、エノキサパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、またはフォンダペリヌックスナトリゥムである請求の範囲 22に記載の方法。

24. 血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤が、ダルテパリンナトリウム、レビパリンナトリウム、エノキサパリンナトリウム、またはダナパロイドナトリゥムである請求の範囲 23に記載の方法。

25. 急性肺障害、汎発性血管内血液凝固症、多臓器障害の予防および/ または治療剤の製造のための、ェラスターゼ阻害剤と血液凝固系および Zまたは線溶系酵素阻害剤の組み合わせの使用。

26. エラスターゼ阻害剤が、 N— [o— （4—ビバロイルォキシベンゼン）スルホニルァミノべンゾィル] グリシンナトリウム塩 4水和物であり、血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤が、 6—グァェジノカプロン酸 4—ェトキシカルボエルフェ-ルエステルメシル酸塩、 6ーァミジノ一 2— ナフチル 4—グァニジノベンゾエート 2メシル酸塩、 (2 S) 一 2— [4— [((3 S) 一 1—ァセトイミドイル一 3—ピロリジニル）ォキシ] フエニル] 一 3— ( 7—アミジノー 2—ナフチノレ) プロピオン酸塩酸塩 5水和物、（2 R, 4R) — 1一 [N²— (3—メチルー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロー 8 —キノリンスルホニル）一 L—アルギニル] —4ーメチルー 2—ピペリジンカルボン酸 1水和物、ァプロチュン液、ダルテパリンナトリウム、レビパリンナトリウム、エノキサパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、またはフォンダぺリヌッタスナトリウムである請求の範囲 25に記載の使用。

27. 血液凝固系および/または線溶系酵素阻害剤が、ダルテパリンナトリウム、レビパリンナトリウム、エノキサパリンナトリウム、またはダナパロイドナトリゥムである請求の範囲 26に記載の使用。