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WO2003101974A1 - Aralkyl-alcohol peiperazine derivatives and their uses as antidepressant - Google Patents

Aralkyl-alcohol peiperazine derivatives and their uses as antidepressant Download PDF

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Publication number
WO2003101974A1
WO2003101974A1 PCT/CN2003/000275 CN0300275W WO03101974A1 WO 2003101974 A1 WO2003101974 A1 WO 2003101974A1 CN 0300275 W CN0300275 W CN 0300275W WO 03101974 A1 WO03101974 A1 WO 03101974A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
piperazine
hydroxyphenethyl
hydroxy
ethyl
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2003/000275
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jianqi Li
Liying Huang
Wenxin Dong
Xia Ge
Chengjin Shi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Original Assignee
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry filed Critical Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority to AU2003236135A priority Critical patent/AU2003236135A1/en
Priority to US10/516,205 priority patent/US7576086B2/en
Publication of WO2003101974A1 publication Critical patent/WO2003101974A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Definitions

  • the present invention relates to an aralkyl linalool piperazine derivative, and the use of the derivative as an antidepressant drug. Background technique
  • Depression is the most common mental illness that currently jeopardizes the physical and mental health of human beings, and its incidence accounts for about 5% of the world's population.
  • Depression will be the second most serious illness that threatens human health and shortens life expectancy (after ischemic heart disease;).
  • SSRIs selective 5-HT reuptake inhibitors
  • NARI selective norepinephrine reuptake inhibitor
  • Another new class of drugs is NA and specific 5-HT antidepressants, including mirtazapine and mianserin. Since the ⁇ adrenergic blocking presynaptic membrane 2 - self-adjusting receptor and 5- ⁇ after nerve endings can postsynaptic membrane 2 - iso receptor modulation and ⁇ increased release of 5- ⁇ . The key to the action of these drugs is to enhance the transmission function of sputum and 5-sallium at the synapse.
  • American Home Products launched the first antidepressant (SNRI) that simultaneously inhibits 5- ⁇ and ⁇ reabsorption: venlafaxine, which is characterized by rapid onset of action, while modern resistance
  • SNRI first antidepressant
  • venlafaxine which is characterized by rapid onset of action, while modern resistance
  • One of the main challenges faced by depression drugs is how to solve their rapid onset of problems. Venlafaxine has significant effects on major depression and refractory depression. Compared with SSRI, there are few explorations of SNRI compounds.
  • One of the technical problems to be solved by the present invention is to disclose a class of linalool piperazine derivatives, in order to overcome the defects of the prior art that the antidepressant effect is not ideal and has a strong inhibitory effect on the cytochrome P450 system, so as to satisfy people's treatment.
  • the second technical problem to be solved by the present invention is to disclose the use of the above derivatives as an antidepressant drug.
  • the alkanol piperazine derivative of the present invention is a free base or a salt having the following structural formula, and the salt is a hydrochloride, a hydrocyanate, a sulfate, a trifluoroacetate or a methanesulfonate.
  • Preferred salts are the hydrochloride salt, the hydrobromide salt, the salt of which may contain from 0.5 to 3 molecules of water of crystallization:
  • Ar A3 ⁇ 4 stands for:
  • R,, R 2 represents hydrogen, an alkyl group, 0 5 , or .
  • Preferred RR 2 and R 3 are: hydrogen, ⁇ 1. 3 alkyl, hydroxy, methyl, ethoxy, amino group and substituted amino group, a halogen or nitro.
  • Y stands for C, N, 0;
  • Asymmetric carbon in the structure is achiral and chiral carbon atoms'
  • Preferred compounds include:
  • IV-41 N 1 -p-aminobenzyl-N 4 -(2-hydroxyphenethyl)piperazine
  • IV-42 N 1 -benzyl-indole 4 -[2-( ⁇ -naphthyl)hydroxyethyl]piperazine
  • the most preferred compound is IV-19 N 1 -benzyl-N 4 -[l-methyl-2-(5,-chloro-6'-methoxy-2'-naphthyl)hydroxyethyl]piperazine .
  • the compounds of the present invention can be synthesized by the following methods -
  • Ri b Ar 2 C f (CH)m X , K 2 C0 3l Kl, CH3COCH3
  • the compound described above is initially subjected to a nucleophilic substitution reaction with a corresponding halogenated aralkyl hydrocarbon using piperazine as a starting material to obtain an N-monothiolated compound (11).
  • the reaction is carried out under phase transfer catalysis, with cetyltrimethylammonium bromide (CTAB) as the phase transfer catalyst, and the benzene/water system as the reaction solvent.
  • CTAB cetyltrimethylammonium bromide
  • the piperazine N-monoan can be carried out under the action of KOH. Base, the yield can reach 86%.
  • Compound (II) with the corresponding halogenated aryl embankment respective one of N 4 alkylation of aromatic obtained alkanone piperazine compound ( ⁇ ).
  • the polar aprotic solvent DMF which is rarely solvated with the nucleophilic reagent is used as the reaction solvent, and K 2 C0 3 is the deacidifying agent, and the reaction can be carried out at room temperature, and the yield is about 80%, if K 2 C0 3 /CH 3 COCH 3 , NaHC03/ C2H50H and Et3N/CHC13 are reaction systems. It takes a long time to reflux (8-24 hours), and the reaction color deepens with time, which affects the quality and yield of the product. Using the above procedure, the main intermediate (III) for the preparation of the object compound (IV) can be obtained.
  • Halogenated aralkyl and haloaryl hydrazide compounds in a, b and c can be purchased commercially, or can be prepared by conventional methods reported in the literature, such as bromine or copper bromide with the corresponding aryl ketone. A halogenated reaction produces a halogenated arylformylalkyl compound.
  • the present invention relates to the aryl alkanol piperazine derivative having a dual inhibitory effect on 5-HT and NA reuptake, and can be used for the preparation of an antidepressant drug.
  • the derivative of the present invention can be administered to a patient in need of such treatment by oral administration, injection or the like in the form of a composition.
  • compositions contain a therapeutically effective amount of a derivative of the invention as an active ingredient and contain one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the carrier refers to a carrier conventional in the pharmaceutical field, such as: a diluent, an excipient such as water, etc.; Such as cellulose derivatives, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc.; fillers such as starch; etc.; cracking agents such as calcium carbonate, sodium bicarbonate; in addition, other adjuvants such as flavoring agents and sweeteners may also be added to the composition. .
  • a conventional solid preparation such as a tablet, a powder or a capsule, etc.; when it is used for injection, it can be prepared as an injection.
  • composition of the present invention can be prepared by a conventional method in the medical field, wherein the active ingredient is contained in an amount of from 0.1% to 99.5% by weight.
  • the application amount of the present invention may vary depending on the route of administration, the age and weight of the patient, the type and severity of the disease to be treated, and the like, and the daily dose is 5-30 mg ⁇ g body weight (oral) or 1-10 mg/kg body weight ( injection).
  • the derivatives of the present invention show an antagonistic effect on depression in animal tests.
  • the antidepressant effect of the derivatives of the present invention may have broader indications and less side effects than the anti-depressants of the single mechanism of action currently used clinically, such as diazepam and fluoxetine. , low toxicity, low neurological response. Detailed ways
  • the solvent was dissolved in 50 ml of absolute ethanol, and a solution of HC 1 / C 2 H 5 0 H was added dropwise to adjust the pH of the solution to 3, and the solid was precipitated, filtered, dried, and recrystallized from ethanol to give N- aralkyl piperazine hydrochloride.
  • the yield was 55-86%.
  • N-p-chlorobenzylpiperazine hydrochloride was synthesized by the general method using p-chlorobenzyl chloride and piperazine, mp. 278-280 ° C, yield 65%.
  • 5 g (20 mmol) of N-p-chlorobenzylpiperazine hydrochloride, anhydrous KHC0 3 (70 mmol) and ⁇ -bromopropiophenone 3.96 ml (26 mmol) were refluxed in 40 ml of absolute ethanol for 8 hours.
  • the mixture was treated to give N 1 -p-chlorobenzyl-N 4 -(l-benzoylethyl)piperazine hydrochloride (6.1 g, yield: 59.51%, mp. 1.5 g (3.45 mmol) of the above carbonyl compound and 0.74 g (14 mmol) of KBH 4 were obtained, which were reduced by the general procedure, yield 65%, mp. 240 ° C (dec
  • the oxime-( ⁇ -pyridylmethyl)piperazine hydrochloride was synthesized by the general method using 3-chloromethylpyridine and piperazine hexahydrate in a yield of 62%.
  • the piperazine hydrochloride 0.85 g (2 mmol) was reduced by the general procedure to give the product (0.61 g, yield: 72%, mp.l.
  • N-p-fluorobenzylpiperazine hydrochloride was synthesized by the general method of p-fluorobenzyl chloride and piperazine, mp. 282-284 ° C, yield 67%.
  • the reduction reaction was carried out by a ffi method in a methanol (40 ml) solution to obtain a white solid (0.72 g).
  • N-p-nitrobenzylpiperazine hydrochloride was synthesized by the general method using p-nitrobenzyl chloride and piperazine, mp. 242-244 ° C, yield 64%. 0.75 g (1.5 mmol) of N 1 -p-nitrobenzyl-indole 4 -[(4'-acetamido)phenacyl]piperazine hydrochloride was synthesized according to the general procedure. The product was reduced to 0.61 g, yield 80%, mp.l 50-151 ° C (dec).
  • N-m-chlorophenylpiperazine hydrochloride 1.35 g (5 mm 0 l), 2-bromo-(5'-chloro-6'-methoxy-2')naphthaleneacetone 1.96 g
  • N-Benzylpiperazine hydrochloride 1.5 g (7.05 mmol), 2-bromo-(5'-chloro-6'-methoxy-2')naphthaleneacetone 2.8 g (8.5 mmol), triethylamine 2.38 g (23.5 mmol) in 150 ml of benzene, after the second treatment, to give N 1 -benzyl-N 4 -[l-(5'-chloro-6,-methoxy-2,-naphthoyl) Ethyl]piperazine hydrochloride 2.14 & yield 60%. Mp252-253 ° C (dec).
  • N-p-methoxybenzylpiperazine hydrochloride was synthesized by the general method of p-methoxybenzyl chloride and piperazine, mp. 250-252 ° C, yield 75%. According to the general method, N 1 -p-methoxybenzyl-N 4 -phenacylmethylpiperazine hydrochloride (0.5 g (1.23 mmol)) was synthesized, and the product obtained by the general method was 0.38 g, yield 77.55%, Mp 244-246 °C (dec).
  • N 1 -p-methoxybenzyl N 4 -[(2S-hydroxyacetyl)phenylacetyl]piperazine oil (50 mmol), LiAlH 4 (125 mmol) in THF 150 ml, refluxed for 2 hours, then cooled Next, slowly add N S0 4 6g, stir for 1 hour, filter, wash with ethyl acetate, adjust the pH of the filtrate with HC1/C 2 H 5 0H, precipitate a solid, filter, and reconstitute the ethanol.
  • N-(2R-hydroxyphenethyl)piperazine hydrochloride was synthesized as in Example 27 using R-(-)-mandelic acid and N-piperazine as starting materials. Further reacting with p-nitrobenzyl chloride in the usual manner to give the title compound. Yield 48%, mp 239-24rC o
  • reaction product of the above step (A), 80 ml of formamide and 80 ml of xylene were refluxed for 8 hours, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml ⁇ 2). The organic layer was washed with water and concentrated and evaporated.
  • R)-phenethyl-3,5-dicarbonylpiperazine was 72%.
  • S-(+)-mandelic acid (12 mmol), N-(1S-phenethyl)piperazine (10 mmol) was combined as in Example 24.
  • the active ingredient is mixed with sucrose corn starch, moistened with water, stirred uniformly, dried, pulverized and sieved, added with calcium stearate, and uniformly mixed.
  • Each tablet weighs 200 mg and has an active ingredient content of 10 mg.
  • Preparation method The active ingredient is dissolved in water for injection, mixed and hooked, filtered, and the obtained solution is dispensed into an ampoule under aseptic conditions, 10 mg per bottle, and the active ingredient content is 2 mg/bottle.
  • the research method of re-uptake of monoamine neurotransmitters by brain synaptosome is one of the most important methods for the study of central nervous system in the world. This method can not only be used to study the mechanism of action of drugs, but also to screen New drugs in this category.
  • the present invention employs a method for reuptake of monoamine neurotransmitters 5-HT and NA by brain synaptosomes, with an effective 5-HT reuptake inhibitor fluoxetine and a NA reuptake inhibitor Desipramine as a positive control drug inhibits the re-uptake of 5-HT and NA by brain synaptosomes Role to conduct research. Methods as below:
  • IV-19 can significantly shorten the time when the mouse is desperate.
  • the efficacy of 50 mg kg of IV-19 (20.2 ⁇ 16.05 seconds) compared with lOmg/kg diazepam (27.5 soil 21.93 seconds) There are significant differences.
  • IV-19 can also significantly shorten the time when mice stop swimming in the water due to despair.
  • the efficacy of 50 mg/kg IV-19 (46.3 soil 30.20 seconds) was similar to 10 mg/kg diazepam (46 ⁇ 27.36 seconds), and the blank control group (93.4 soil 27.36) There is a significant difference compared to the second).
  • acute toxicity preliminary screening, by using the Bliss method, V-19 mice LD 5 single-dose. Is lg/kg.
  • the experiment consisted of -S g and + ⁇ 9 in two parts.
  • the TA 98 and the S 9 test system had a bacteriostatic effect on the TA 97 5000 ⁇ ⁇ / dish.
  • the other doses had no bacteriostatic effect on all strains, and the growth background was good. All test doses did not cause any significant increase in colony reversion variables in either the S 9-free or S 9 experimental system, and the Ames test was negative.

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Description

芳烷醇哌嗪衍生物及其作为抗抑郁症的应用 技术领域
本发明涉及一种芳烷芳垸醇哌嗪衍生物， 以及该衍生物作为抗抑郁症药物的应用。 背景技术
抑郁症是当今危害人类身心健康最常见的精神疾病， 其发病率占世界人口的 5% 左右。 严重地影响人类的身体健康及生活质量。 预计到 2020年， 抑郁症将是危害人类 健康縮短寿命的第二大病症 (仅次于缺血性心脏病；)。
尽管已有不少抗抑郁症药用于临床， 但某些药物因其反应率低， 并有潜在的副作 用， 仍有相当的病人经各种药物治疗无效， 有的需求助于电惊厥治疗。 因此， 抗抑郁 药的开发仍是新药研究的热点， 许多制药业投入大量的开发资金用于研制更好的药物。 抑郁症的发病机制尚未明了， 但与脑内突触处 5-羟色胺 (5-HT)及去甲肾上腺素 (NA)的 传递障碍有关。 针对这一发病特点， 抗抑郁症新药的研究多聚焦在增强突触处 NA及 5-HT的传递功能上。 传统的三环类抗抑郁药由于其较多的副作用， 现已逐渐被选择性 5-HT再摄取抑制剂 (SSRI)及其它新一代的抗抑郁药所代替。 在过去的 20年中， 以氟 西汀为代表的选择性 5-HT再摄取抑制剂 (SSRI)的出现， 使抑郁症的治疗有了新进展。 此类药的主要优点是副作用少， 用药简便， 耐受性好， 现被选择用于大多数抑郁症患 者的一线治疗药。 1997年在英国首次上市的瑞波西汀 (reboxetine)是选择性去甲肾上腺 素再摄取抑制剂 (NARI)中的第一个药物， 该药对抑郁症的治疗效果比 SSRI好， 且耐 受性较好。 另一类新药为 NA能和特异性 5-HT能抗抑郁剂， 此类药包括米氮平和米 安色林。 由于阻断肾上腺素能突触前膜的 α 2 -自调受体和 5-ΗΤ能神经末梢突触后膜的 2 -异调受体而增加 ΝΑ和 5-ΗΤ的释放。这些药物的作用关键均为增强 ΝΑ及 5-ΗΤ在 突触处的传递功能。 美国家用产品公司于 97年推出了第一个同时能抑制 5-ΗΤ和 ΝΑ 重吸收的抗抑郁药 (SNRI): 文拉法辛 (venlafaxine), 该药的特点为起效迅速， 而现代抗 抑郁药面临的一个主要难题是如何解决其快速起效的问题， 文拉法辛对重症抑郁症和 难治性抑郁症均有明显疗效。 与 SSRI相比， 目前对 SNRI类化合物的探索较少。
虽然不同类型的抗抑郁药各具其优点， 但似乎没有哪一个药物比其它的药作用更 强， 只是在耐受性上有所改善， 且大部分对细胞色素 P450系统有强的抑制作用， 因此 目前的市售药物仍不能满足抑郁症的治疗需要。 许多公司都在研究不同的 5-HT亚型受 体抑制剂。 而且双重作用药物的上市促使科学家去开发作用于 5-HT, NA与 DA系统的 三重途径的新型抗抑郁症药物。 发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一类芳垸醇哌嗪衍生物， 以克服现有技术 存在的抗抑郁效果不够理想、 对细胞色素 P450系统有强抑制作用等缺陷， 以满足人们 治疗抑郁症的需要；
本发明需要解决的技术问题之二是公开上述衍生物作为抗抑郁症药物的应用。 本发明所述的烷醇哌嗪衍生物为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐， 盐为盐 酸盐、 漠氢酸盐、 硫酸盐、 三氟醋酸盐或甲磺酸盐等， 优选的盐为盐酸盐、 溴氢酸盐， 其盐可含 0.5-3分子的结晶水：
其中：
Ar A¾代表：
Figure imgf000004_0001
R,, R2, 代表氢、 一 的烷基、 05，或。6的脂肪环， 苯及取代苯基、 羟基、 甲、 乙氧基、 氨基及取代氨基、 卤素、 羧酸及羧酸酯、 硝基或乙腈等中的一种；
优选的 R R2， R3为： 氢、 ^一。3的烷基、 羟基、 甲、 乙氧基、 氨基及取代氨基、 卤素或硝基中的一种。
Y代表 C， N, 0；
Z代表含 C、 S、 N、 0的五或六圆环； n= 0, 1, 2, 3; m = l, 2，3
结构中的不对称碳为非手性和手性碳原子 '
优选的化合物包括：
IV-1 N1-苄基 -N4-[(2-羟基 -1-甲基)苯乙基]哌嗪、
IV-2 N1-对氯苄基 -N4-[(2-羟基 -1-甲基)苯乙基]哌嗪、
IV-3 -(1-苯乙基) -N4-[(2-羟基 -1-甲基)苯乙基]哌嗪、
IV-4 N1-苄基 -N4-[(2-羟基 -2-对氯苯基)乙基]哌嗪、
IV-5 N1-^ -吡啶甲基) -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-6 N1-对氟苄基 -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-7 N1-苄基 -N4-[(2-羟基 -2-对硝基苯基)乙基]哌嗪、
IV-8 N1-苄基 -N4-[(2-羟基 -1,2-二苯基)乙基]哌嗪、 IV-9 N1-对硝基苄基 -N4-[(2-羟基 -2-对乙酰胺基苯基)乙基]哌嗪、
IV-10 N1-苄基 -N4-[(2-羟基 -2-对乙酰胺基苯基)乙基]哌嗪、
IV-11 N1-对氟苄基 -N4-[(2-羟基 -2-对氯苯基)乙基]哌嗪、
IV-12 ^-[(1-对硝基苯基)乙基] -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、 .
IV-13 N1-间甲氧基苄基 -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-14 ^-(2，-硝基 -5，-甲氧基苄基) -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-15 W-l l-对硝基苯基)乙基] -N4-[(2-羟基 -2-对甲基苯基)乙基]哌嗪、
IV-16 N1-苄基 -N4-[2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2'-萘基)羟乙基]哌嗪、
IV-17 N1-间氯苯基 -N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪、
IV-18 1^-(2-羟基苯乙基) -N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪、
IV-19 N1-苄基 -N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪、
IV-20 N1-对硝基苄基 -N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪、
IV-21 N1-对氨基苄基 -N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪、
IV-22 1^-(3，，4',5，-三甲^ 甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲織 2，-¾)羟 哌嗪、
IV-23 N1-对甲氧基苄基 -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-24 N1-对甲氧基苄基 -N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-25 N1-对甲氧基苄基 -N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪、 ·
IV-26 N1-对硝基苄基 -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-27 N1-对硝基苄基 -N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-28 N1-对硝基苄基 -N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-29 N]-(l-苯乙基) -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-30 N^IR-苯乙基) -N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-31 N lR-苯乙基) -N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-32 N'-(l S-苯乙基) -N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-33 N'-(l S-苯乙基) -N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-34 Ni-(1S-苯基乙基) -N4-[l-甲基 -2-(5'-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪、
IV-35 N^IR-苯基乙基) -N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪、
IV-36 N1-苄基 -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-37 N1-对氯苄基 -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-38 N1-对氯苄基 -N4-[(2-羟基 -2-对氯苯基)乙基]哌嗪、 .
IV-39 N1-苄基 -N4-[(2-羟基 -2-对甲氧基苯基)乙基]哌嗪、
IV-40 N N4-双 (2-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-41 N1-对氨基苄基 -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、 IV-42 N1-苄基 -Ν4-[2-( β -萘基）羟乙基]哌嗪、
IV-43 Ν1-苄基 -Ν4-[(3-羟基 -3-苯基)丙基]哌嗪、
IV-44 ^-(2，，4'-二甲氧基苄基) -Ν4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-45 Ν1-苄基 -N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-46 N1-苄基 -N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-47 ^-[(1-苯基)丙基] -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-48 ^-(3，,4，-亚甲二氧基苄基) -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
IV-49 N1- (1-苯乙基) -N4-[(2-羟基 -2-对甲基苯基)乙基]哌嗪、
IV-50 W- IS-苯乙基) -N4-[(2-羟基 -2-对甲基苯基)乙基]哌嗪或
IV-51 W- IR-苯乙基) -N4-[(2-羟基 -2-对甲基苯基)乙基]哌嗪。
最优选的化合物为 IV-19 N1-苄基 -N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6'-甲氧基 -2'-萘基)羟乙 基]哌嗪。
其结构式见表 1。
表 1
代号 AT, Ar2 R2 n m
rv-i Ph Ph H CH3 1 1
IV-2 Ph H CH3
1 1
IV-3 Ph Ph CH3 CH3 1 1
IV-4 Ph α ·^ ·~ H H
1 1
IV-5 、 r Ph H H
N 1 1
IV-6 Ph H H
1 1
IV-7 Ph H H
1 1
IV-8 Ph Ph H Ph 1 1
IV-9 - "N¾ ~ ^^-NHCOCH3 H H
1 1
rv-io Ph ~" ^^-NHCOCH3 H H
1 1
IV-11 -o- H H
1 1
IV-12 Ph CH3 H
1 1
IV-13 Ph H H
1 1 Γν-14 Cft07-\_ Ph H H 1■
1
IV-15 - "N0i CH3 0 1
IV-16 Ph H H 1
1
IV-17 0 CH3 0
1
IV-18 H CH3 1
IV-19 Ph f y H CH3 1
1
IV-20 H CH3 1
1
IV-21 fTY H CH3 1 '
1
H CH3 1
IV-22 1
IV-23* 0130 -O- Ph H H 1
1
IV-26* Ph H H 1
1
IV-29* Ph Ph CH3 H 1 1
IV-34 Ph (S)CH3 CH3 1
1
IV-35 Ph f T (R)CH3 CH3 1
1
IV-36 Ph Ph H H 1 1
IV-37 Ph H H 1
1
IV-38 H H 1
1
IV-39 Ph H H 1
1
IV-40 Ph H H 1
1
Figure imgf000008_0001
*为消旋体化合物及其相应光学异构体。
本发明的化合物可采用如下的方法进行合成-
HN NH
Ar「 (CH )n― Ν _ Ν Η
Figure imgf000008_0002
a: AniCHinX . KOH, CTBA, Ph/H20;
Ri b: Ar2C f (CH)m X , K2C03l Kl, CH3COCH3
R2
Figure imgf000009_0001
d: KBH4, CH3OH
所述及的化合物以哌嗪为起始原料， 首先与相应卤代芳烷烃进行亲核取代反应， 得到 N-单垸基化化合物 (11)。 该反应在相转移催化条件下进行， 以十六烷基三甲基溴 化胺 (CTAB)为相转移催化剂， 苯 /水系统为反应溶媒， 在 KOH作用下可进行哌嗪的 N- 单垸基化， 收率可达 86%。 化合物 (II)与相应的相应卤代芳垸酮进行 N4的烃基化反应 得到芳烷酮哌嗪化合物 (ΙΠ)。 采用对亲核试剂很少溶剂化的极性非质子溶剂 DMF为反 应溶媒， K2C03 为去酸剂， 反应可在室温进行， 收率达 80%左右， 若以 K2C03/CH3COCH3, NaHC03/ C2H50H及 Et3N/CHC13为反应系统，需长时间回流 (8-24 小时)， 反应颜色随时间延长而加深， 影响产物的质量和收率。 采用上述步骤， 可获得 制备目标化合物 (IV)的主要中间体 (III)。
(ΙΠ)经 KBH4在甲醇中回流 3-5小时， 还原羰基得到相应芳垸醇哌嗪化合物 (IV); 亦 可由化合物 (II)经路线 C直接制备化合物 (IV)。 采用上述步骤， 可获得目标化合物 IV- 1 至 IV-51 。
a, b和 c中的卤代芳烷烃及卤代芳甲酰垸基化合物可以通过商业渠道购买， 亦可采 用文献报道的常规方法制备， 如以溴素或溴化铜与相应芳烷酮进行卤代反应制备卤代 芳甲酰烷基化合物。
本发明涉及所述芳烷醇哌嗪衍生物对 5-HT和 NA再摄取有双重抑制作用， 可用 于制备抗抑郁症药物。
本发明的衍生物可以组合物的形式通过口服、 注射等方式施用于需要这种治疗的 患者。
所述组合物以含有治疗有效量的本发明的衍生物为活性成分， 并含有一种或多种 医学上可接受的载体。
所述及的载体是指药学领域常规的载体， 例如： 稀释剂、 赋形剂如水等； 粘合剂 如纤维素衍生物、 明胶、 聚乙烯吡咯浣酮等； 填充剂如淀粉等； 崩裂剂如碳酸钙、 碳 酸氢钠； 另外， 还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。
用于口服时， 可将其制备成常规的固体制剂如片剂、 粉剂或胶囊等； 用于注射时， 可将其制备成注射液。
本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备， 其中活性成 分的含量为 0.1%〜99.5% (重量比)。
本发明的施用量可根据用药途径、 患者的年龄、 体重、 所治疗的疾病的类型和严 重程度等进行变化， 其日剂量为 5-30mg^g体重 (口服)或 l— 10mg/kg体重 (注射)。 本 发明的衍生物在动物试验中显示出对抑郁症的拮抗作用。
本发明人发现， 本发明的衍生物的抗抑郁作用比目前临床上使用的单一作用机理 的抗抑郁药， 如地西帕明、 氟西汀可能具有更广的适应症及较小的付作用， 毒性较低， 神经付反应小。 具体实施方式
通法一： N-芳垸基哌嗪盐酸盐 (II)合成：
将六水哌嗪（350mmol， 上海化学试剂站售）， 固体 KOH (lOOmmol) , CTAB(Hexadecyl Trimethylammonium Bromide, lmmon), 置于 18ml水中， 加热溶解， 在 70Ό下滴加芳烷基氯 (lOOmmol,市售)的苯 140 ml溶液， 滴加完毕后， 回流反应 1-3 小时， 静置分层， 有机相分别用 50 ml水和 50ml饱和 NaCl溶液洗涤， 用 MgS04干燥， 过滤， 减压蒸干溶剂， 用 50ml无水乙醇溶解， 滴加 HC1/C2H50H溶液， 使溶液 pH为 3， 析出固体， 过滤， 干燥， 乙醇重结晶得 N-芳烷基哌嗪盐酸盐备用。 收率 55-86%。
通法二： N1-芳垸基 -N4-芳烷甲酰垸基哌嗪盐酸盐 (III)合成：
将 N-芳烷基哌嗪盐酸盐 (n)(10mmol)， 卤代芳烷酮 (12mmol)， 碘化钾 （lmmol)和 无水 K2C03 (35mmol) 置于 DMF(50ml)中， 25°C-50°C搅拌反应 8-12小时， 过滤， 减压 蒸干溶剂，加水 50ml，用 AcOEt(100mlx3)提取，合并酯层， 依次用水 20ml，饱和 NaCl 溶液 30ml洗， MgS04干燥。过滤， 蒸去溶剂， 加乙醇 30 ml溶解， 用 HC1/C2H50H (5N) 调 pH=2， 过滤析出的固体， 乙醇 /水或甲醇重结晶， 得标题化合物 (111)， 收率 60-85%。 通法三： N1-芳浣基 -N4-芳烷醇哌嗪盐酸盐 (IV)合成
N1-芳垸基 -N4-芳垸甲酰垸基哌嗪盐酸盐 (ΠΙ)(3.5 mmol)置于甲醇 60 ml中， 加入无 水 HC03 (8.75 mmol)， 搅拌 10分钟后， 分数次加入 KBH4 (14 rnmol), 室温搅拌 2小 时， 回流反应 3-5小时。 用 IN HC1调节反应液 pH=3。 减压蒸除甲醇后加水 20ml， 用 INNaOH硷化 (pH=8)，过滤。滤液用 EtOAc 40mlx3提取，合并酯层，用饱和 NaC120 ml洗， MgS04干燥。 过滤， 减压蒸干溶剂， 残留物溶于乙醇 20 ml中， 用 HC1/C2H50H 调 pH=2， 析出固体， 过滤， 乙醇冰重结晶得产物， 收率 60-80%。 红外光谱表明戮基吸 收峰消失。 ' 实施例 1
IV-1 N1-节基 -N4-[(2-轻基 -1-甲基)苯乙基]哌嗪盐酸盐
将 N-苄基哌嗪盐酸盐 (7mmol)和 α -溴苯丙酮 (8.4mmol)按通法二合成 N1-苄基 -N4- (1-苯甲酰乙基)哌嗪盐酸盐 2.6g(5mmol)， 再按通法三进行羰基的还原反应， 得产物 1.28g， 收率 67%， mp244-246°C(dec)。
元素分析： C2。H26N20'2HC1 (理论值％: C 62.66,H 7.36， N 7.31;实验值％C 62.68, H 7.49, N 7.18)
IR (KC1): V 3240， 2980, 1450, 1030
1HNMR(DMSO-d6): 60.99 (m， 3H, NCHCH2), 3.44-3.92 (m， 9H， N-CH,哌嗪 -H), 4.40 (s, 2H， PhCH2), 5.52 (br, 1H, P CHOH), 7.24-7.67 (m， 10H, ArH)。
MS : m/z 311, 221,
实施例 2
IV-2 N1-对氯苄基 -N4-[(2-羟基 -1-甲基)苯乙基]哌嗪盐酸盐
以对氯苄基氯和哌嗪按通法一合成 N-对氯苄基哌嗪盐酸盐， mp.278-280°C， 收率 65%。 将 N-对氯苄基哌嗪盐酸盐 5g(20mmol)， 无水 KHC03 (70mmol)和 α -溴苯丙酮 3.96ml(26mmol), 在无水乙醇 40 ml中回流反应 8小时， 按通法二处理，得到 N1-对氯苄 基 -N4-(l-苯甲酰乙基)哌嗪盐酸盐 6.1g， 收率 59.51%， mp260-262°C。 取上述羰基物 1.5g(3.45mmol)及 KBH40.74g (14 mmol)， 按通法三还原， 收率 65%， mp.240°C(dec)。
元素分析： C2。H25C1N20.2HC1.2 0(理论值％： C 55.12,H 6.71, N 6.43;实验值％ C 54.74, H 6.71, Ν 6.34·2
MS： m/z 344 (M)+ 0
实施例 3
IV-3 ^-(1-苯乙基) -N4-[(2-羟基 -1-甲基)苯乙基]哌嗪盐酸盐
按通法二合成 N1-^-苯乙基) -N4-(l-苯甲酰乙基)哌嗪 1.42g (3.5mmol)， 再按通法三 还原， 得产物 0.86g， 收率 62%， mp.232-233°C (dec)。
元素分析： C21H28N20.2HC1 (理论值％: C 63.47,H 7.61, N 7.05;实验值％。63.39, 11 7.65, N 7.00)。
JR (KC1): v 3260, 2960, 1480, 1020
'HNMR (DMSO-d6)： δ 0.97 (d, J= 6.6, 3H, NCHCH3), 1.72 (d, J= 7.2, 3H, PhCHCH3), 3.46-4.00 (m, 9H, N-CHCH3,哌嗪 -H), 4.63 (br, 1H, PhCHN), 5.50 (br, 1H, PhCHOH), 7.23-7.67 (m, 10H, ArH)。
MS： m/z 325 (M + H) +221 , 185。
实施例 4
IV-4 N1-苄基 -^-[(2-羟基 -2-对氯苯基)乙基]哌嗪盐酸盐
按通法二合成 N1-苄基 -N4- (对氯苯甲酰甲基）哌嗪盐酸盐 1.2g (3mmol),按通法三 还原， 得产物 0.91g， 收率 75 %， mp.240-242°C (dec)。
元素分析： C19H23C1N202HC1 (理论值％： C 56.52,H 6.24, N 6.94;实验值％ C 56.39, H 6.35, N 7.00)。
MS： m/z 331 (M+)。
实施例 5
IV-5 Ν^β-吡啶甲基) -N4-(2-羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐
以 3-氯甲基吡啶和六水哌嗪按通法一合成 Ν-(β-吡啶甲基)哌嗪盐酸盐， 收率 62%。 将 Ν-(β-吡啶甲基)哌嗪盐酸盐 (3mmol)和氯化苯乙酮（3.2 mmol)按通法二合成 ^-(β-吡 啶甲基) -Ν4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐 0.85g (2mmol),按通法三还原， 得产物 0.61g， 收率 72% , mp.l80-182°C (dec)。
元素分析： C18H23N30.3HC1 · H20 (理论值％： C 50.92,H 6.65, N 9.89;实验值％ C 51.05, H 6.45, N 9.95)。
Figure imgf000012_0001
实施例 6
IV-6 N1-对氟苄基 -N4-(2-羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐
以对氟苄基氯和哌嗪按通法一合成 N-对氟苄基哌嗪盐酸盐， mp.282-284°C， 收率 67 %。 按通法二合成 N1-对氟苄基 -N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐 lg(2.6mmol),其与 KHC03 0.65g(6.5mmol),KBH4 0.59g (10.4mmol)在甲醇 (40ml)溶液中按 ffi法三进行还原反应， 得 白色固体 0.72g。
元素分析： C19H23FN20'2HC1 (理论值％: C 58.92,H 6.51, N 7.23;实验值％C 58.81, H 6.35, N 7.28)。
MS : m/z 314(M+)。
实施例 7
IV-7 N1-苄基 -N4-[(2-羟基 -2-对硝基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐 按通法二合成 N1-苄基 -N4- (对硝基苯甲酰甲基)哌嗪盐酸盐 0.84g(2mmol),按通法三 还原， 得产物 0.60g， 收率 70% , mp.238-241°C (dec)。
元素分析： C19H23N303'2HC1 · 1/2H20 (理论值％： C 53,91,H 6.19, N 9.93;实验值％ C 54.05, H 6.25, N 9.85)
MS: m/z 341 (M+)。
实施例 8
IV-8 N1-苄基 -N4-[(2-羟基 -1,2-二苯基)乙基]哌嗪盐酸盐
按通法二合成 N1-苄基 -N4-(l-苯基苯甲酰甲基）哌嗪盐酸盐 2g(4.5mmol)，其与 KHCO3(10mmol), KBH4(10.4mmol)在甲醇 (40ml)溶液中按通法三合成， 得白色固体 1.2g。 mp.256-258。C。
元素分析： C25H2SN20. 2HC1- H20(理论值％： C 64·79,Η 6.96, Ν 6.05;实验值％ C 65.04， Η 6.80, Ν 5.67)。
MS : m/z 372(M+)。
实施例 9
IV-9 N1-对硝基节基 -N4-[(2-羟基 -2-对乙酰胺基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐
以对硝基苄基氯和哌嗪按通法一合成 N-对硝基苄基哌嗪盐酸盐， mp.242-244°C， 收率 64%。 按通法二合成 N1-对硝基苄基 -Ν4-[(4'-乙酰胺基)苯甲酰甲基]哌嗪盐酸盐 0.75g(1.5mmol)。 按通法三还原， 得产物 0.61g， 收率 80% , mp.l50-151°C (dec)。
元素分析： C21H26N404-2HC1-2H20(理论值％: C 49.71,H 6.36, N 11.04;实验值％ C 49.55， H 6.25, N 11.15)。 实施例 10
IV-10 N1-苄基 -N4-[(2-羟基 -2-对乙酰胺基苯基)乙基] PjS嗪盐酸盐
按通法二合成 N1-苄基 -N4-[(4-乙酰胺基)苯甲酰甲基]哌嗪盐酸盐，按通法三还原， 得 相应羟基物， 收率 75%， mp.l44-146°C 。
元素分析： C21H27N302.2HC1 · 2H20 (理论值％: C 54.54JH 7.19, N 9.08;实验值％ C 54.35, H 7.20, N 9.15
MS: ^ 353 (1
实施例 11
IV-11 N1-对氟苄基 -N4-[(2-羟基 -2-X寸氯苯基)乙基]哌嗪盐酸盐
按通法二合成 N1-对氟苄基 -N4- (对氯苯甲酰甲基）哌嗪盐酸盐 0.87g (2mmol),按通 '法三还原， 得产物 0.65g， 收率 76%， mp.236-238°C(dec)。
元素分析： C19H22C1FN20'2HCH/2H20 (理论值％: C 52.98,H 5.85, N 6.50;实验值 % C 53.05, H 5.75, N 6.65)。
1^: 111/2 348 (1 )。
实施例 12
IV-12 [(1-对硝基苯基)乙基] -N4-(2-羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐
按通法二合成 ^-[(Ι-Χ硝基苯基)乙基] -N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐，按通法三还原， 得相应羟基物， 收率 76 %。 mp.220-222°C。
元素分析： C2。H25N303.2HC1.H20 (理论值％: C 53.81,H 6.55, N 9.41 ;实验值％ C 53.95, H 6.45, N 9.35)。
MS.- m/z SSS C
实施例 13
IV-13 N1-间甲氧基苄基 -N4-(2-羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐
按通法二合成 N1-间甲氧基节基 -N4-苯甲酰甲基哌嗪 0.36g(l.lmmol)，其与 HCO30.28g (2.8mmol), KBH4 0.24g(4.4mmol)在甲醇 (20ml)溶液中按通法三还原， 得白色固体 0.24g。
元素分析： C2。H26N202C1.2HC1 (理论值％: C 60.15,H 7.07, 7.02;实验值％C 60.31, H 6.93, N 7.14)。
MS : m/z326(M+)。
实施例 14
IV-14 >^-(2，-甲氧基 -5，-硝基苄基) -N4-(2-羟基苯乙基） Pjl嗪盐酸盐
将 ^-(2，-甲氧基 -5，-硝基苄基) -N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐 (2mmol),按通法三还原， 得相应轻基物， 收率 72 %。
元素分析： C2。H25N304.2HC1 (理论值％: C 54.06JH 6.12, N 9.46;实验值％ C 53.98, H 6.25, N 9.35)。
MS: m/z 371 (M+)。
实施例 15
IV-15 ^-[(Ι-Χ硝基苯基)乙基] - P-羟基 -2-对甲基苯基)乙基]哌嗪盐酸盐
将 -Kl-X寸硝基苯基)乙基] -N4-对甲基苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐 2g(4.54mmol), KHC03 lg (9.99mmol),KBH4 0.98g(18.17mmol)在甲醇 (60ml)溶液中按通法三合成， 得白色固体 1.54g。
元素分析： C21H27N303.2HC1 (理论值％: C 57.01,H 6.61, N 9.50;实验值％C 57.31, H 6.63, N 9.54)。
MS： ιη/ζΒβθ
实施例 16
IV-16 N1-节基 -Ν4-[2-(5'-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪盐酸盐 将 N-苄基哌嗪盐酸盐 2g(9.4mmol)， 1-溴 -(5，-氯 -6，-甲氧基 -2')萘乙酮 3.54g (11.3mmol), K2C03 4.55g(33mmol)在丙酮 120ml中， 按通法二处理，得 N1-苄基 -Ν4-(5'- 氯 -6'-甲氧基 -2'-萘甲酰甲基）哌嗪盐酸盐 2.85g。取该盐酸盐化合物 2.6g(30mmol),NaBH4 2.22g(60nimol)在甲醇 (150ml)溶液中按通法三合成， 得白色固体 10.2g。
元素分析： C24H27C1N202-2HC1 (理论值％： C 59.65,H 6.05, N 5.80;实验值％ C 59.61, H 6.03, N 5.61)。
MS : m/z 410(1
实施例 17
IV-17 N1-间氯苯基 -N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪盐酸盐
将 N-间氯苯基哌嗪盐酸盐 1.35g(5mm0l),2-溴 -(5'-氯 -6'-甲氧基 -2')萘丙酮 1.96g
(6mmol), K2C03 2.42g(17.5mmol)在 DMF 40ml中， 按通法二处理， 得 N1-间氯苯基 -N4-
[1-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐 1.65g， 收率 64%。 其与 NaBH4 在 甲醇 (50ml)溶液中按通法三合成， 得白色固体。 收率 78%。
元素分析： C24H26C12N202.2HC1 (理论值％: C 55.61,H 5.45， N 5.41;实验值％ C
55.31， H 5.52, N 5.53)。
MS : m/z 445(M+)。
实施例 18 .
IV-18 N1-^-羟基苯乙基) -N4-[l-甲基 -2-(5'-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪盐酸盐 按通法二合成 N1-苯甲酰甲基 -N4-[l-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸 盐，按通法三还原， 得相应羟基物， 收率 70%。
元素分析： C26H31C1 N2O3-2HCl (理论值％: C 59.15,H 6.30, N 5.31;实验值％ C 59.31， H 6.09, N 5.41)。
MS : m/z 455(1^"), 129, 111。
实施例 19
IV-19 N1-苄基 -N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2'-萘基)羟乙基]哌嗪盐酸盐
该化合物具有上述结构通式， 其中： 1^为 为013 ； X为 CHOH; ^^^为苯基， Ar2为 5-氯 -6-甲氧基 -2-萘基； n=m=l ;
将 N-苄基哌嗪盐酸盐 1.5g(7.05mmol)， 2-溴 -(5'-氯 -6'-甲氧基 -2')萘丙酮 2.8g (8.5mmol),三乙胺 2.38g(23.5mmol)在苯 150ml中， 按通法二后处理， 得 N1-苄基 -N4-[l- (5'-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐 2.14&收率 60%。 mp252-253°C(dec)。
取 N1-苄基 -N4-[l-(5，-氯 -6'-甲氧基 -2，-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸盐 lg (2mmol)置于 甲醇 50 ml中，加入无水 KHC03 0.5g (5 mmol),搅拌 10分钟后，分数次加入 KBH40.44g (8mmol), 室温搅拌 2小时后， 再回流反应 3小时。 用 IN HC1调节反应液 pH=3。 减 压蒸除甲醇后加水 20ml，用 INNaOH硷化 (pH=9)， 过滤。滤液用 EtOAc 40mlx3提取， 合并酯层， 用饱和 NaC120 ml洗， MgS04干燥。 过滤， 减压蒸干溶剂， 残留物溶于乙 醇 20 ml中， 用 HC1/C2H50H调 pH=2， 析出固体， 过滤， 95%乙醇重结晶得产物 0.77g， 收率 75%。 mp.242-244°C 。 红外光谱表明羰基吸收峰消失。 ^*(HPLC): 99.80% 。
元素分析： C25H29C1N203'2HC1(理论值％: C 58.43,H 6.08, N 5.45;实验值％ C 58.41, H 6.12, N 5.51)。
'HNMR (DMSO-d6)： δ 0.97 (d, 3H， NCHCH3), 2.81-2.93 (m, 9H， N-CHCH3, 哌嗪 -H)， 4.02 (s, 3H， OCH3), 5.32 (br， 1H, PhCHOH), 7.34-8.14 (m, 10H, ArH)。
MS： m/z 425 (M + H) +, 407。
实施例 20
IV-20 N1-对硝基苄基 -N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪盐酸盐
按通法二合成 N1-对硝基苄基 -N4-[l-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸 盐 0.24g (0.5mmol),其与 NaBH40.2g(5mmol)在甲醇 (30ml)溶液中按通法三合成， 得白色 固体 0.14g。
元素分析： C25H28C1N304-2HC1 (理论值％: C 55.31，H 5.57, N 7.74;实验值％C 55.25, H 5.59, N 7.51)。
Figure imgf000016_0001
实施例 21
IV-21 N1-对氨基苄基 -N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪盐酸盐
将 N1-对氨基苄基 -N4-[l-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘甲酰基）乙基] 哌嗪盐酸盐 0.08g
(1.83mmol),NaBH40.1g, 在甲醇 (20ml)溶液中按通法三合成， 得白色固体 0.05g。
元素分析： C25H32 C1N302.3HC1 (理论值％： C 54.56,H 6.23，N7.64;实验值％。54.31,
H 6.53， N 7.54)。
Figure imgf000016_0002
实施例 22
IV-22 ^-(3，,4，，5，-三甲氧基苄基)-：^4-[1-甲基-2-(5，-氯-6，-甲氧基-2，-萘基)羟乙基]哌嗪 盐酸盐
将 ^-(3，,4，,5，-三甲氧基苄基) -N4-[l-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘甲酰基)乙基]哌嗪盐酸 盐 0.8g(1.4mmol), NaBH4 0.155g(4.1mmol)在甲醇 (20ml)溶液中按通法三合成， 得白色固 体 0.19g。 mp:226-228°C
元素分析： C28H35C1N205'2HC1 (理论值％: C 57.20,H 6.34, N 4.77;实验值％C 57.31, H 6·63, N 4.54)。
Figure imgf000016_0003
实施例 23
IV-23 N1-对甲氧基苄基 -N4-(2羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐
以对甲氧基苄基氯和哌嗪按通法一合成 N-对甲氧基苄基哌嗪盐酸盐， mp.250- 252°C，收率 75%。 按通法二合成 N1-对甲氧基苄基 -N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐 0.5g (1.23mmol), 按通法三合成得产物 0.38g， 收率 77.55%， mp 244-246 °C (dec)。
元素分析： C2。H26N202 .2HC1 (理论值％: C 60.15,H 7.07, N 7.02;实验值％C 59.84, H 7.04, N 6.83)
IR (KC1): V 3340, 2980, 1620, 1040
MS： m/z 327 (M+H)+, 208, 185。
实施例 24
IV-24 N1-对甲氧基苄基 N4-(2S-羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐
将 S-(+)-扁桃酸 (lO mmol)置于乙酰氯 (30 mmol)中， 室温搅拌 12小时， 减压蒸干溶 剂。残留物溶于 DMF(20 ml)中，通氮气，冰水冷却下，加入 Ν,Ν-二异丙基乙基胺 (11 mmol) 和 C2 H502CC(CN)=NOC[N(CH3)2]=N(CH3)2BF4 (1 lmmol)， 反应 1小时后， 加入 N-对甲 氧基苄基哌嗪 (10 mmol),室温反应 24小时。减压蒸干溶剂后，加水 20ml，氯仿 50ml， 分出有机层， 依次用水， 饱和 NaHC03,5%柠檬酸， 饱和 NaCl液各 10 ml洗， MgS04 干燥。 过滤， 减压蒸干溶剂， 得 N1-对甲氧基苄基 N4-[(2S-羟乙酰基)苯乙酰基]哌嗪油状 物， 直接用于下步还原反应。
将 N1-对甲氧基苄基 N4-[(2S-羟乙酰基)苯乙酰基]哌嗪油状物（50mmol)， LiAlH4 (125 mmol)在 THF150ml中， 回流反应 2小时后， 冷却下， 慢慢加入 N S04 6g,搅拌 1小 时， 过滤， 乙酸乙酯洗， 滤液用 HC1/C2H50H调 pH=2， 析出固体， 过滤， 乙醇重结
「 I20
晶得标题化合物， mp 223-224 °C， ^ +12.9 (c 1, ◦)收率 75 %。
元素分析： C2。H26N202 '2HC1 (理论值％: C 60.1537.07, N 7.02;实验值％C 60,23, H 7.11, N 6.61)。
!HNMR (DMSO-d6)： 3.57 (m, 10H, NCH2, 哌嗪 -H), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.34 (s, 2H, PHCH2), 5.14 (m， 1H， PhCHOH), 6.99-7.59 (m， 9H, ArH)。
MS： m/z 327 (M + H) +， 207。
实施例 25
IV-25 N1-对甲氧基苄基 W-PR-经基苯乙基）哌嗪盐酸盐
以 R_ (+扁桃酸和 N_对甲氧基苄基哌嗪为原料， 按实施例 24合成。 mp.238-239°C ,
L"J" -13.1(c 1，Η2Ο)。
元素分析： C2。H26N202 '2HC1 (理论值％: C 60.1537.07, N 7.02;实验值％。60.34, 11 5
7.17, N 6.58)。
1HNMR (DMSO-d6)： δ 3.52 (m, 10H, NCH2,哌嗪 -H), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.33 (s, 2H, PHCH2), 5.14 (t, 1H, PhCHOH), 6.99-7.59 (m, 9H， ArH)。
MS : m/z 327 (M + H)+, 207, 185。
实施例 26
IV-26 -(X寸硝基苄基) -N4-(2-羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐
按通法二合成 N1-对硝基苄基 -N4-苯甲酰甲基哌嗪盐酸盐 0.5g(1.21mmol)， 按通法 三还原， 得产物 0.3g， mp.242-243°C(dec)。
元素分析： C19H23N303.2HC1.1/2H20(理论值％： C 53.90,H 6.19, N 9.93;实验值％ C 53.84, H 6.04, N 10.03)。
Figure imgf000018_0001
实施例 27
IV-27 N1-^硝基苄基) -N4-(2S-羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐
以 S-(+)-扁桃酸 (22 mmol)和 N-苄基哌嗪 (20mmol)为原料， 按实施例 24合成 N1-苄 基 -N4-(2S-羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐。
取该盐酸盐化合物 1.8g(4.88 mmol)和 10%Pd-C 0.2g置于 HAc 40ml中， 通氢气， 70°C反应 3小时， 过滤， 减压蒸干溶剂， 残留物溶于乙醇 20 ml中， 用 HC1/C2H50H调 pH=2, 析出固体， 过滤， 95%乙醇重结晶得产物 N-(2S-羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐 1.14g， 收率 85%。
将 N-(2S-羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐 (4.1 mmol)和对硝基苄基氯 0.77g( 4.49 mmol)
「 Ί20
按通法二处理，得标题化合物， 收率 47%, mp. 214-216°C， ^ +14.0 (c 1, H20)。
元素分析： C19H23N303 -2HC1.H20(理论值％: C 52.78，H6.29,N7.72;实验值％ C 53.02, H 5.93, N 7.69)。
'HNMR (DMSO-d6)： 63.52-3.80 (br, 10H， NCH2,哌嗪 -H ), 4.49 (s, 2H, PHCH2), 5.14 (m， 1H, PhCHOH), 7.28-8.32 (m, 9H, ArH)。
MS : m/z 342 (M + H)+, 185。
实施例 28
IV-28 N1- (对硝基苄基) -N4-(2R-羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐
以 R- (-) -扁桃酸和和 N- 基哌嗪为原料， 按实施例 27合成 N-(2R-羟基苯乙基）哌 嗪盐酸盐。 再与对硝基苄基氯按通法二反应,得标题化合物。 收率 48%， mp 239-24rC o
Γ "]20
LaJ -7.1 (c 1, H20)
元素分析： C19H23N303 .2HC1 (理论值％： C 55.08,H 6.08,N.10.14;实验值％。54.66，11 6.06, N 10.09)。
!HNMR (DMSO-d6)： 8 3.52 (br, 10H, NCH2, 哌嗪 -H)， 4.48 (s， 2H， PHCH2), 5.14 (t, 1H, PhCHOH), 7.28-8.31 (m, 9H, ArH)。
MS : m/z 342 (M + H)+, 207， 185。
实施例 29
IV-29 N^l-苯乙基) -N4-(2-羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐
以 ^-(1-苯乙基) -N4-苯甲酰甲基哌嗪 (IIV-37) 1.5g(3.9mmol)为原料， 按通法三合 成， 得产物 lg， mp.254-255°C(dec)。
元素分析： C2。H26N20.2HC1(理论值％: C 62.66,R 7.36, N 7.31;实验值％ C 62.43, H 7.38, N 7.18)。
MS : m/z 310 (M+)。
实施例 30
IV-30 ^-(lR-苯乙基) -N4-(2R-羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐
(1) N-(1R-苯基乙基)哌嗪盐酸盐合成
在氯乙酸 94.5g的 8N NaOH 125ml中， 滴加（R)-苯乙胺 32.2ml,70°C反应 10 小时后， 回流下滴加 BaCl2 65g的水溶液 200ml， 回流反应 1小时， 冷却至室温。 将 滤出的固体置于 400 ml水中， 再加入 5N H2S04 100ml,回流反应 1小时后， 过滤， 水 洗。 滤液减压蒸干， 得 Ν,Ν-二乙酸 - a (R)-苯乙胺粘稠状产物， 直接用于下步反应。
将上步反应产物 (A)， 甲酰胺 80ml和二甲苯 80ml， 回流分水反应 8小时后， 乙 酸乙酯 100mlx2提取反应物， 有机层经水洗， 减压浓缩析出的白色晶体为 N- a (R)-苯 乙基 -3， 5-二羰基哌嗪。 上二步反应收率 72%。
N- a (R)-苯乙基 -3 , 5-二羰基哌嗪 10.9g (50mmol),LiAlH4 4.75g (125mmol)在 THF150ml中， 回流反应 2小时后， 冷却下， 慢慢加入 N¾S04 6g,搅拌 1小时， 过滤， 乙酸乙酯洗， 滤液用 HC1/C2H50H调 pH=2， 析出固体， 过滤， 乙醇重结晶得 N-(1R- 苯乙基)哌嗪盐酸盐产物， 收率 85%。 [a]2°D +22.40° (c=l, MeO 。 MS： m/z 190 (Μ
(2)将 R- (-) -扁桃酸 (12 mmol), N-(1R-苯基乙基)哌嗪 (10 mmol)按实施例 24合成标 题化合物。 mp 247-248°C， L"j" -18.58 (c 1, CH3OH)
元素分析： C2。H26N20 .2HC1 (理论值％： C 62.66,H 7.36, N 7.31;实验值％ C 62.95, H 7.50, N 7.23)
IR(KBr): 3260, 2970, 1460, 760, 710cm 1。
1HNMR (DMSO-d6): 6 1.76-1.78(d, 3H, CH3)， 3.39-3.70 (m， 10H, NCH2,哌嗪 -H), 4.55-4.61 (m, 1H, NCH), 5.13-5.16 (m， 1H, PhCHOH), 7.37-8.53 (m, 10H, ArH)。 MS: m/z 311 (M + H)+, 207, 191, 103。
实施例 31
IV-31 N^IR-苯乙基)- N4-(2S-羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐
将 S-(+)-扁桃酸 (12 mmol), N-(1R-苯乙基)哌嗪 (10 mmol)按实施例 24合成标题化
r -|20
合物。 mp 242-244 °C， 【α」" +48.72 (c 1， CH3OH)
元素分析： C2。H26N20 .2HC1(理论值％: C 62.66,H 7.36, N 7.31;实验值％ C 62.75, H 7.60, N 7.43)。
IR(KBr): 3260, 2980， 1440， 760, 710cm-1。
'H MR (DMSO-d6): δ 1.76-1.78(d, 3H, CH3), 3.40-3.73 (m, 10H, NCH2,哌嗪 -H), 4.56-4.61 (m, 1H, NCH), 5.12-5.15 (m, 1H, PhCHOH), 7.38-8.53 (m, 10H, ArH)。
MS: mlz 311 (M + H)+, 207， 191, 103。
实施例 32
IV-32 W-GS-苯乙基) -N4-(2S-羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐
按实施例 30， 以 (S)-苯乙胺为原料， 制备 N-(1S-苯基乙基)哌嗪盐酸盐， [a]20 D -22.50° (c=l, MeOH)。 将 S-(+)-扁桃酸 (12 mmol), N-(1S-苯乙基)哌嗪 (lOmmol)按实施例 24合
Γ 120
成标题化合物, mp 247-248 °C， +18.21 (c 1, CH3OH)。
元素分析： C2。H26N20 .2HC1 (理论值％： C 62.66,H 7.36, N 7.31;实验值％ C 62.38, H 7.41， N 7.24)。
IR(KBr): 3260, 2985, 1450, 760, 710cm—1。
'H MR (DMSO-d6): δ 1.76-1.78(d, 3H， CH3)， 3.38-3.69 (m, 10H, NCH2,哌嗪 -H), 4.56-4.61 (m， 1H, NCH), 5.12-5.15 (m, 1H, PhCHOH), 7.37-8.53 (m, 10H, ArH)。
MS: m/z 311 (M + H)+, 207, 191, 103。
实施例 33
IV-33 W- IS-苯乙基) -N4-(2R-羟基苯乙基）哌嗪盐酸盐
将 R-(-)-扁桃酸 (12 mmol), N-(1S-苯乙基)哌嗪 (10 mmol)按实施例 24合成标题化合 物， mp 230-232 °C， L"J -48.42 (c 1, CH3OH)。
元素分析： C2。H26N20 .2HC1(理论值％: C 62.66,H 7.36, N 7.31;实验值％ C 62.50, H 7.49， N 7.44)。
IR( Br): 3260, 2985, 1450, 760, 710cm"1。
'HN R (D20):6 1.76-1.78(d, 3H， CH3), 3.40-3.73 (m， 10H, NCH2, 哌嗪 -H), 4.56-4.61 (m, 1H， NCH), 5.12-5.15 (m, 1H, PhCHOH), 7.37-8.53 (m, 10H, ArH)。
MS: m/z 311 (M + H)+, 207, 191, 103。 03 00275 实施例 34
IV-34 1^<13 ¾)^-[1-甲基 -2<5，-氯 ·6，-甲纖 -2，¾)¾¾]赚盐離
将 ^-(lS-苯基乙基 )-Ν4-[1-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘甲酰基）乙基]哌嗪盐酸盐 2.55g(5mmol),NaBH4 1.9g (51mmol) 在甲醇 (50ml)溶液中按通法三合成， 得白色固体 1.2g。
元素分析： C26H31 ClN2O5.2HCl (理论值％: C 61.00,H 6.50, N 5.47;实验值％C 61.21, H 6.63， N 5.54)。
MS : m/z 439(M + H)+。
实施例 35
IV-35 N!-CIR-雜乙 ¾)-^-[1-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-¾)羟乙基]哌嗪盐 »
以 R -苯基乙基) -N4-[l-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘甲酰基）乙基] 哌嗪盐酸盐 2.55g(5mmol)为原料， 方法及结果同实施例 34。 实施例 36
片剂： 本发明的衍生物 lOmg
150mg
玉米淀粉 38mg
硬脂酸钙 2mg
制备方法： 将活性成分与蔗糖 玉米淀粉混合， 加水湿润， 搅拌均匀， 干燥， 粉 碎过筛， 加入硬脂酸钙， 混合均匀 压片。 每片重 200 mg， 活性成分含量为 10mg。
实施例 37
针剂： 本发明的衍生物 20mg
注射用水 80mg
制备方法： 将活性成分溶解与注射用水， 混合均勾， 过滤， 将所获得的溶液在 无菌条件下分装与安瓿瓶中， 每瓶 10mg， 活性成分含量为 2mg/瓶。
实施例 38
化合物抗抑郁症作用
一、化合物对脑突触体摄取 (5-HT)和去甲肾上腺素 (NA)的抑制作用：
采用脑突触体对单胺类神经递质再摄取的研究方法， 是目前国际上对中枢神经药理 研究的重要手段之一， 该方法不仅可以用来研究药物的作用机制， 还可以筛选作用于此 类环节的新药。 本发明采用脑突触体对单胺类神经递质 5-HT和 NA再摄取的研究方法， 以有效的 5-HT再摄取抑制剂盐氟西汀 (fluoxetine)及 NA再摄取抑制剂地西帕明 (desipramine)作为阳性对照药物， 对所发明化合物抑制脑突触体对 5-HT及 NA再摄取的 作用进行研究。 方法如下：
1.脑突触体的制备， 根据文献 (a. Biochem Phearmacol 1973,22,311-322, b. Methods in Neurochemistry, IVol. 2， New York: Marcel Dakker, 1972, 1-52)方法， 将大鼠断头后迅速取出 大脑， 置于预冷于 4°C的生理盐水中， 去除软脑膜及血管组织， 取大脑皮层 3g, 放入 0.32mol/L的冷蔗糖溶液 30ml中， 用超声波粉碎器在低温下勾浆， 4°C平衡离心 (1500x g)10min, 随后取上清液离心 (20000xg)30min， 弃去上清液， 沉淀精制后， 悬浮于少量人 工脑积液中， 用总蛋白测定试剂盒测定悬液中的蛋白含量。
2. 5-羟色胺的再摄取， 根据文献 (a. Br J Pharmacol, 1997, 122:302-306, 1992, 105:147- 151)方法作适当的改进。 试管中加入人工脑积液 (预先通氧 15min)1.0ml, 随后加入突触小 体悬液 20μ1， 继之加入待测药物溶液 ΙΟμΙ (均于 4°C环境中操作)， 混合均匀， 37°C7j浴中 温浴 5min。 随后每管中加入底物 (3H-5HT或 3ΝΑ)10μ1， 混匀， 37°C温浴 5min后， 将试管 置于冰水中终止反应， 并迅速用多头细胞收集器通过玻璃纤维膜抽滤， 再用 3ml人工脑 积液冲洗试管和滤器 2次。 取下滤膜， 于 60-70°C烘干， 将滤膜放入闪烁瓶内， 加入甲苯 闪烁液， 于 β-液闪计数器内计数， 突触体的净摄取量为 37°C的 cpm值 (主动再摄取)减去 0°C的 cpm值 (非特异性聚集)。
3.结果： 在相同浓度条件 (氟西汀及待测药物均为 0.1mmol/L)下， 以盐酸氟西汀对 5- ΗΓ再摄取的抑制率为腿。 以地西帕明对 NA再摄取的抑制率为腿， 测定结果见表 3。
化合物对脑突触体 5-羟色胺 (5-HT)和去甲肾上腺素 (NA)再摄取的抑制作用
Figure imgf000022_0001
二、 化合物 IV-19体内抗抑郁结果
采用 "获得性绝望实验"中的小鼠悬挂实验（tail suspension test ), 和小鼠强迫 游泳 "不动"实验（forced swimming test ), 以地西帕明作为阳性对照药， 对具有强 效双重再摄取抑制作用（ 5-HT和 NA )的1¥-19进行了体内抗抑郁作用的初步研究。 结果如下：
1、 在小鼠悬挂实验中， IV-19 能明显缩短小鼠因绝望而不动的时间。 50mg kg 的 IV-19产生的药效（ 20.2 士 16.05秒)与 lOmg/kg地西帕明（ 27.5 土 21.93秒)相比 有显著性差异。
2、 在小鼠强迫游泳 "不动"实验中， IV-19 也能明显缩短小鼠因绝望而在水中停 止游泳不动的时间。 与小鼠尾悬挂实验结果相同， 50mg/kg的 IV-19产生的药 效 (46.3土 30.20秒)与 10mg/kg地西帕明 (46 ± 27.36秒)相似，与空白对照组（ 93.4 土 27.36秒)相比有显著性差异。 三、 急性毒性： 初步筛选， 经用 Bliss法统计， V-19小鼠单次灌服的 LD5。为 lg/kg。 四、 化合物 IV-19细菌回复突变试验
菌种： 鼠沙门氏菌组氨酸营养缺陷突变株 TA97， TA98， TA1Q()和 TA1Q2。
结果：实验包括- Sg和 +≤9两个部分，在无 S9测试系统中 TA98和加 S9测试系统中 TA97 5000μ§/皿有抑菌作用。 其它剂量对所有菌株均无抑菌作用， 生长背景良好。 所有测 试剂量无论在无 S9或加 S9实验系统中， 均未引起任何菌落回变数明显增加， Ames试 验阴性。

Claims

权利要求
1.芳垸醇哌嗪衍生物， 其特征在于， 该烷醇哌嗪衍生物为具有以下结构通式化合 物的游离碱或盐：
— (CH)n— N N— (CH)nL_r— Ai
其中-
， Ar2代表： 0"R3 R3 ).
Rl 5 R2， 代表氢、 ^一 的烷基、 C5，或 C6的脂肪环， 苯及取代苯基、羟基、 甲、 乙氧基、 氨基及取代氨基、 卤素、 羧酸及羧酸酯、 硝基或乙腈中的一种；
Y代表 C， N， 0；
Z代表含 C、 S、 N、 O的五或六圆环； n,m= 0, 1, 2, 3;
所说的盐为盐酸盐、 溴氢酸盐、 硫酸盐、 三氟醋酸盐或甲磺酸盐。
2.如权利要求 1所述的衍生物， 其特征在于， 所说的盐为盐酸盐、 溴氢酸盐。
3.如权利要求 1所述的衍生物， 其特征在于， 所说的盐含 0.5-3分子的结晶水。
4.如权利要求 1所述的衍生物， 其特征在于， R R2， R3为氢、 一。3的烷基、 羟基、 甲、 乙氧基、 氨基及取代氨基、 卤素或硝基中的一种。
5.如权利要求 1所述的衍生物， 其特征在于， 结构中的不对称碳为非手性和手性 碳原子。
6.如权利要求 1所述的衍生物， 其特征在于， 所述及的化合物包括：
V-l N1-苄基 -N4-[(2-羟基 -1-甲基)苯乙基]哌嗪、
V-2 N1-对氯苄基 -N4-[(2-羟基小甲基)苯乙基]哌嗪、
V-3 Nl-(1-苯乙基) -N4-[(2-羟基 -1-甲基)苯乙基]哌嗪、
V-4 N1 -苄基 -N4-[(2-羟基 -2-对氯苯基)乙基]哌嗪、
V-5 Ν1-( β -吡啶甲基) -Ν4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
V-6 N1-对氟苄基 -Ν4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
V-7 N1-苄基 -Ν4-[(2-羟基 -2-对硝基苯基)乙基]哌嗪、
V-8 N1-苄基 -Ν4-[(2-羟基 -1,2-二苯基)乙基]哌嗪、 V-9 Nl-对硝基苄基 -N4-[(2-羟基 -2-对乙酰胺基苯基)乙基]哌嗪、
V-10 N1-苄基 -N4-[(2-羟基 -2-对乙酰胺基苯基)乙基]哌嗪、
V-ll N1-对氟苄基 -N4-[(2-羟基 -2-对氯苯基)乙基]哌嗪、
V-12 Nl-[(1-对硝基苯基)乙基] -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
V-13 N1-间甲氧基苄基 -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、 '
V-14 Nl-(2，-硝基 -5，-甲氧基苄基) -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
V-15 Nl-[(1-对硝基苯基)乙基] -N4-[(2-羟基 -2-对甲基苯基)乙基]哌嗪、
V-16 M-苄基 -N4-[2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2'-萘基)羟乙基]哌嗪、
V-17 N1-间氯苯基 -N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪、
V-18 Nl-(2-羟基苯丙基) -N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪、
V-19 N1-节基 -N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪、
V-20 N1-对硝基苄基 -N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪、
V-21 N1-对氨基苄基 -N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪、
V-22 1^1-(3，,4',5，-三甲氧基苄基)^4-[1-甲基-2-(5，-氯-6，-甲氧基-2，-萘基)羟乙基]哌 嗪、
V-23 N1-对甲氧基苄基 -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
V-24 N1-对甲氧基苄基 -N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪、
V-25 N1-对甲氧基苄基 -N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪、
V-26 N1-对硝基苄基 -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
V-27 N1-对硝基苄基 -N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪、
V-28 N1-对硝基苄基 -N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪、
V-29 Nl-(1-苯乙基) -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
V-30 N1-(1R-苯乙基) -N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪、
V-31 N1-(1R-苯乙基) -N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪、
V-32 Nl-(1 S-苯乙基) -N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪、
V-33 N1-(1S-苯乙基) -N4-(2R-羟基苯乙基)哌嗪、
V-34 N1-(1S 乙 -Ν4-[1-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-鶴羟乙基]哌嗪、
V-35 Nl-(lR- Zi¾)-N4-[l-甲基 -2-(5'-氯 -6，-甲氧基 -2，-¾)羟乙基]哌嗪、
V-36 N1-苄基 -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
V-37 N1-对氯苄基 -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
V-38 N1-对氯节基 -N4-[(2-羟基 -2-对氯苯基)乙基]哌嗪、
V-39 N1-苄基 -N4-[(2-羟基 -2-对甲氧基苯基)乙基]哌嗪、
V-40 N1,N4-双 (2-羟基苯乙基) I ^嗪、 V-41 Nl-对氨基苄基 -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
V-42 N1-苄基 -Ν4-[2-(β -萘基）羟乙基]哌嗪、
V-43 N1-苄基 -Ν4-[(3-羟基 -3-苯基)丙基]哌嗪、
V-44 Nl-(2，,4，-二甲氧基苄基) -Ν4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
V-45 N1-苄基 -N4-(2S-羟基苯乙基)哌嗪、
V-46 N1-苄基 -N4- 2R-羟基苯乙基)哌嗪、
V-47 Nl-[(1-苯基)丙基] -N4-P-羟基苯乙基)哌嗪、
V-48 N1-对氟苄基 -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
V-49 Ν1-(3，,4'-亚甲二氧基苄基) -N4-(2-羟基苯乙基)哌嗪、
V-50 Nl-(1-苯乙基) -N4-[(2-羟基 -2-对甲基苯基)乙基]哌嗪、
V-51 N1-(1S-苯乙基) -N4-[(2-羟基 -2-对甲基苯基)乙基]哌嗪或
V-52 Nl -(1R-苯乙基) -N4-[(2-羟基 -2-对甲基苯基)乙基]哌嗪。
7.如权利要求 5所述的衍生物， 其特征在于， 所述及的化合物为 V-19 N1-苄基- N4-[l-甲基 -2-(5，-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪。
8.权利要求 1~6任一所述衍生物在制备治疗抗抑郁症药物中的应用。
9. 用于治疗抑郁症的组合物， 其特征在于， 该组合物中含有治疗有效量的权利要 求 1〜6任一所述衍生物和医学上可接受的载体。
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