[go: up one dir, main page]

WO2003033471A1 - Novel pyridone derivative and remedial agent for circulatory disease containing the same - Google Patents

Novel pyridone derivative and remedial agent for circulatory disease containing the same Download PDF

Info

Publication number
WO2003033471A1
WO2003033471A1 PCT/JP2001/009121 JP0109121W WO03033471A1 WO 2003033471 A1 WO2003033471 A1 WO 2003033471A1 JP 0109121 W JP0109121 W JP 0109121W WO 03033471 A1 WO03033471 A1 WO 03033471A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyridone
nitro
ethylcarbamoyl
pharmaceutical composition
nitrooxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2001/009121
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yasumi Uchida
Masashi Ogawa
Norihiro Iibuchi
Tadashi Morita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CARDIOVASCULAR INSTITUTE LTD
Tobishi Pharmaceutical Co Ltd
CARDIOVASCULAR Inst Ltd
Original Assignee
CARDIOVASCULAR INSTITUTE LTD
Tobishi Pharmaceutical Co Ltd
CARDIOVASCULAR Inst Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CARDIOVASCULAR INSTITUTE LTD, Tobishi Pharmaceutical Co Ltd, CARDIOVASCULAR Inst Ltd filed Critical CARDIOVASCULAR INSTITUTE LTD
Priority to PCT/JP2001/009121 priority Critical patent/WO2003033471A1/ja
Publication of WO2003033471A1 publication Critical patent/WO2003033471A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyridone derivative having a selective calcium-sensitizing lithium channel opening action.
  • Vasodilators are mainly used as drug treatments for ischemic heart disease such as hypertension, angina pectoris, myocardial infarction, cerebrovascular disease, and obstructive peripheral arteriosclerosis. Many of them exert their effects by acting on receptors and channels in the cell membrane of vascular smooth muscle to relax vascular smooth muscle.
  • Typical clinically used ones are those that block calcium channel nernole, those that block the nervous system, those that block the sympathetic alpha receptor, those that block the sympathetic beta receptor, and those that block the angiotensin receptor.
  • the present invention relaxes the blood vessels by selectively opening the calcium-sensitive realm channel, and prevents vasospasm associated with a part of angina pectoris and cerebral ischemia.
  • New pyridone derivative It is intended to provide.
  • the present inventors have made various studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, the novel pyridone derivative having a nitrate group selectively opens the calcium-sensitive rheumatic channel, thereby improving the blood vessel.
  • the present inventors have found that they exhibit a diastolic effect, a hypotensive effect, an effect of increasing coronary blood flow, and an effect of preventing vasospasm arrest, and thus completed the present invention.
  • (1 ⁇ is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an amino lower alkyl group substituted by one or two lower alkyl groups, or a benzyl group, and the benzyl group is unsubstituted or optionally substituted. Substituted by one to three selected lower alkoxy, halogen, cyano, trifluoromethyl, methylenedioxy or cyclopropylmethyloxy;
  • R 2 is a hydrogen atom or a diethoxy lower alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a ditoxoxy lower alkyl group) or a salt thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound as described above.
  • This pharmaceutical composition is useful as a therapeutic agent for cardiovascular disease, and examples of the cardiovascular disease include ischemic heart disease, hypertension, peripheral circulatory insufficiency, vasospasm, and ischemic brain disease.
  • the pharmaceutical composition is also useful as a potassium-sensitive potassium channel opener.
  • FIG. 1 shows the effect of Compound 1 on blood pressure and coronary blood flow in anesthetized beagle dogs.
  • ECG indicates electrocardiogram
  • HR indicates heart rate
  • SBP indicates body pressure
  • CBF indicates coronary artery blood flow.
  • FIG. 2 shows the effect of Compound 1 (1) on the model of coronary spasm.
  • the upper part indicates the periodicity spasm suppression in the case of 10- 5 M administering the compound 1, and the lower, pro spasm suppression when Compound 1 was administered 10- 5 M is at I Berio toxin (IBTX) Indicates that it is locked.
  • IBTX I Berio toxin
  • FIG. 3 shows the effect (2) of compound 1 on the model of coronary spasm.
  • the upper row shows that Compound 1's anti-convulsant activity is not affected by dalipene clamide (GC), and the lower row shows that Compound 1's anti-convulsive action is not blocked by methylene blue (MB) .
  • GC dalipene clamide
  • MB methylene blue
  • the lower alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, and a -Propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, linear or branched heptyl group, linear or branched hexyl group, and the like.
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine, or the like, and is preferably chlorine.
  • R 2 and R 3 least for the even is a representative compound that is preferred.
  • the present invention is a two-preparative Rookishi lower alkyl group, for example, the following Compounds. 1- (3,4-Dimethoxybenzyl) -3- ⁇ 2- (nitroxoxy) ethylcarpamoinole] -5-nitro-2-pyridone;
  • the compounds of the present invention further include salts of the above compounds, especially pharmaceutically acceptable salts.
  • the salt include acid addition salts, for example, acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and acid addition salts with organic acids such as acetic acid.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by utilizing any known reaction.
  • the compound represented by the general formula (II) as a starting material may be used. It is manufactured from the roucotic acid derivative through the following three steps.
  • a nicotinic acid derivative (II), an alcohol represented by the general formula RiOH, and triphenylphosphine (Ph 3 P) are dissolved in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • a solution of diisopropylpropylazocarboxylate (DIAD) is added dropwise to this solution over about 5 minutes to 1 hour under ice-cooling stirring, and the mixture is further stirred at about 5 to 50 ° C for about 0.5 to 36 hours.
  • the reaction product is extracted and purified by silica gel chromatography or the like to obtain an N-substituted pyridone derivative (III).
  • a solvent such as Ami de, mono- or di-substitution Arukanoruami down nitrate ester
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds of the present invention are shown in the experimental examples described below.
  • it selectively opens the calcium-sensitive potassium channel, so that it can be generally used as a calcium-sensitive potassium channel opener, specifically, vasodilatory, hypotensive, coronary blood flow It exerts an increasing action, a vasospasm stopping action, etc., and is therefore an active ingredient of a preventive or therapeutic agent for cardiovascular diseases, for example, ischemic heart disease, hypertension, peripheral circulatory failure, vasospasm, ischemic brain disease It can be used as
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered orally or parenterally.
  • parenteral administration include intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, and intraperitoneal administration.
  • the dosage varies depending on the condition of the patient, the type of disease to be treated or prevented, the mode of administration, and the like, but it should be 0.01 mg to 100 mg / kg.
  • carriers used together with the active ingredient include generally known extenders, excipients, stabilizers, and the like, and extenders.
  • extenders for example, sodium bisulfite, para-hydroxybenzoic acid ethyl ester / tocopherol, etc. Is mentioned.
  • the extract was then washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, a 10% aqueous solution of citric acid, and a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic layer was washed sequentially with an aqueous solution of lime, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography to obtain the desired product as pale yellow amorphous. Hexane was added to this to form a powder, and 201 mg (80% yield) was obtained as a pale yellow powder.
  • Example 2 l- (3,4-Dimethoxybenzyl) -3- [bis (2- (2-hydroxyl) ethyl) carpamoyl] -5-nitro-2-pyridone (Compound 2) 150 mg of 1- (3,4-dimethoxybenzyl) -3-carboxy-5-nitro-2-pyridone obtained in Example 1 (2), 103 mg of 1-hydroxybenzotriazole-hydrate, and 113 mg of triethylamine are dissolved in 3 mL of dichloromethane, and 174 mg of N, N-bisethanolamine nitrate nitrate and 129 m of 3- (3-dimethylaminopropyl)-1-ethylcarposimid hydrochloride are added.
  • 3-hydroxy-2-hydroxy-2-pentapyridine 200 mg, 1-hydroxy 200 mg of xybenzotriazole monohydrate, 220 mg of monoethanolamine nitrate nitrate, and 250 mg of 3- (3-dimethylaminopropyl) -11-ethylcarposimid hydrochloride were suspended in 2 mL of dichloromethane.
  • a solution obtained by adding 2 mL of dichloromethane to 220 mg of lyethylamine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water and ethyl acetate were added to this mixture, and the mixture was separated. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography.
  • the product was obtained as pale yellow powder (72 mg, yield 24%).
  • the coronary artery blood flow was measured at the 4th intercostal space, the left circumflex coronary artery was detached from the surrounding tissue, a non-invasive electromagnetic blood flow meter probe was attached to the origin, and measured with an electromagnetic blood flow meter.
  • the aortic blood flow meter was fitted with a non-invasive electromagnetic blood flow meter probe at the start of the aortic arch, and measured with an electromagnetic blood flow meter, which was defined as the cardiac output.
  • the left ventricular pressure was measured by a retrograde catheter inserted from the left carotid artery and a pressure-inhibited amplifier. Furthermore, the left ventricular pressure was differentiated, and the rise rate (max dP / dt) of the left ventricular systolic pressure was obtained.
  • the electrocardiogram recorded the standard limb lead III. Each parameter was recorded simultaneously on a recorder.
  • the test drug was rapidly intravenously administered from a polyethylene tube inserted into the left femoral vein. The dose of the drug was 100 ii g / kg.
  • the solvent used was 100% dimethyl sulfoxide (DMS0) as a rule, and the water-soluble compounds were dissolved in physiological saline by reducing the amount of DMS0 appropriately if it was soluble in water.
  • the maximum dose volume was 0.1 ml / kg . % Was calculated by subtracting the effect of DMS0. The results were as shown in Table 4 below. Table 4
  • the compounds of the present invention can selectively open calcium-sensitive potassium channels to provide therapeutic agents for cardiovascular diseases, especially ischemic heart disease such as angina, ischemic brain disease, hypertension, peripheral circulatory insufficiency, and vascular disease. It is useful for treatment of spasm and the like.
  • cardiovascular diseases especially ischemic heart disease such as angina, ischemic brain disease, hypertension, peripheral circulatory insufficiency, and vascular disease. It is useful for treatment of spasm and the like.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書 新規ピリ ドン誘導体およびその循環器疾患治療剤 発明の分野
本発明は選択的カルシウム感受性力リ ウムチヤンネル開口作用を 有する新規ピリ ドン誘導体に関する。 背景技術
高血圧、 狭心症、 心筋梗塞などの虚血性心疾患、 脳血管障害、 閉 塞性末梢動脈硬化症などの薬物療法として、 血管拡張薬が主に用い られている。 その多く は、 血管平滑筋の細胞膜に存在する レセプタ 一やチャンネルに作用して血管平滑筋を弛緩せしめることによ り効 果を発揮する。 臨床的に用いられている代表的なものは、 カルシゥ ムチャンネノレをブロ ックするカノレシゥムチヤンネノレブ口 ッカー、 交 感神経アルファ受容体プロッカー、 交感神経ベータ 受容体刺激薬 、 アンギオテンシン受容体ブロ ッカーおよびその変換酵素のブロ ッ カー、 サイク リ ック GMPに作用する硝酸薬、 ATP感受性力リ ウムチヤ ンネル開口薬などである。 血管平滑筋細胞膜には、 カルシゥム感受 性カ リ ウムチャンネルも存在し、 血管の弛緩に重要な役割を演じて いる。 しかしながら、 このチャンネルを選択的に開口せしめる化合 物は知られていない。 発明の開示
本発明は、 カルシウム感受性力 リ ゥムチャンネルを選択的に開口 せしめることによ り、 血管を弛緩せしめ、 また、 狭心症ゃ脳虚血の 一部に関係している血管れん縮を阻止せしめる新規ピリ ドン誘導体 を提供しょう とするものである。
本発明者らは、 上記の課題を解決すベく種々検討を行なつた結果 、 硝酸基を有する新規ピリ ドン誘導体が、 カルシウム感受性力 リ ウ ムチヤンネルを選択的に開口せしめることによ り、 血管拡張作用、 降圧作用、 冠血流増加作用、 血管れん縮停止予防作用を示すことを 見出し、 本発明を完成した。
従って本発明は、 下記一般式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
R 1
( I )
( 1^は水素原子、 低級アルキル基、 1 〜 2個の低級アルキルに よって置換されたアミ ノ低級アルキル基、 またはべンジル基であり 、 このベンジル基は、 置換されておらず、 または任意に選択された 1〜 3個の低級アルコキシ、 ハロゲン、 シァノ、 ト リ フルォロメチ ル、 メチレンジォキシもしくはシク 口プロピルメチルォキシによ り 置換されており ；
R 2は水素原子または二ト口ォキシ低級アルキル基であり ； そし て
R 3は水素原子または二ト口ォキシ低級アルキル基である） により表される化合物、 またはその塩を提供する。
本発明はまた、 前記の化合物を含んで成る医薬組成物を提供する 。 この医薬組成物は循環器疾患の治療剤として有用であり、 前記循 環器疾患と しては、 虚血性心疾患、 高血圧、 末梢循環不全、 血管れ ん縮、 虚血性脳疾患などが挙げられる。 上記医薬組成物はまた、 力 ルシゥム感受性力 リ ウムチヤンネル開口作用剤と して有用である。 図面の簡単な説明
図 1は、 麻酔ビーグル犬の血圧および冠動脈血流量に及ぼす化合 物 1の作用を示す。 図中、 ECGは心電図を示し、 HRは心拍数を示し 、 SBPは体血圧を示し、 そして CBFは冠動脈血流量を示す。
図 2は、 冠れん縮モデルに対する化合物 1 の効果 （ 1 ) を示す。 図中、 上段は化合物 1 を 10— 5 M投与した場合の周期性れん縮の抑制 を示し、 下段は、 化合物 1 を 10— 5 M投与した場合のれん縮抑制がィ ベリオトキシン（ IBTX)でプロ ックされることを示している。
図 3は、 冠れん縮モデルに対する化合物 1の効果 （ 2 ) を示す。 図中、 上段は、 化合物 1のれん縮抑制作用がダリペンクラミ ド（GC ) では影響を受けないことを示し、 下段は、 化合物 1のれん縮抑制作 用がメチレンブルー（MB )ではブロ ックされないことを示す。 発明の実施の形態
本発明において、 低級アルキル基は、 炭素原子数 1〜 6個、 好ま しくは炭素原子数 1〜 3個、 の直鎖または分岐鎖のアルキル基であ り、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イ ソプロピル基 、 n-ブチル基、 イ ソブチル基、 tert-ブチル基、 直鎖または分岐鎖 のへプチル基、 直鎖または分岐鎖のへキシル基、 などである。
本発明において、 ハロゲンはフッ素、 塩素、 臭素などであり、 好 ましくは塩素である。
置換基 R 2および R 3の定義における 「ニトロォキシ低級アルキル 基は-（CH2 ) n- 0N02によ り表され、 nは 1〜 4であり、 好ましく は 2 であって、 -（CH2 ) 2 -0N02によ り表される。 置換基 R 2および R 3少な く とも一方がニ ト ロォキシ低級アルキル基であることが好ましい。 本発明の代表的化合物と して、 例えば、 下記の化合物が挙げられ る。 1 -（3，4-ジメ トキシベンジル) -3- Γ2- (ニ ト ロォキシ） ェチルカ ルパモイノレ」 -5-ニ ト ロ- 2-ピリ ドン ；
1- (3，4-ジメ トキシベンジル） - 3- [ビス （2- (ニ ト ロォキシ） ェ チル） カルパモイル]- 5-ニ ト ロ- 2-ピリ ドン ；
2-ヒ ドロキシ— 3— [2- (ニ ト ロォキシ） ェチルカルパモイル]- 5-二 ト ロ ピリ ジン ；
1- (2-メ トキシベンジル） -3 - [2 - (ニ ト ロォキシ） ェチルカルパ モイル]- 5 -ニ ト ロ - 2-ピリ ドン
1 -（3, 4，5-ト リ メ トキシベンジル) -3- [2 - (ニ ト ロォキシ） ェチ ノレカノレノ モイノレ]一 5—二ト ロ一 2—ピリ ドン
1 -（ 3-ト リ フルォロメチルベンジル） -3-[2- (ニ ト ロォキシ） ェ チノレカルノ モイノレ]- 5-ニ ト ロ- 2-ピリ ドン
1- (3-シァノベンジル） -3- [2- (ニ ト ロォキシ） ェチルカルパモ ィノレ]- 5-二 ト 口 -2-ピリ ドン
1-（3，4-メチレンジォキシベンジル） -3 - [2 - (ニ ト ロォキシ） ェ チルカルバモイノレ] - 5—二 ト 口—2-ピリ ドン
1- (3-メ トキシ- 4-シク ロプロ ピルメ トキシベンジル） -3- [2- (二 ト ロォキシ） ェチルカルパモイル] -5 -ニ ト ロ - 2-ピリ ドン
1_ベンジノレ- 3- [2- (ニ ト ロォキシ） ェチルカルバモイル]- 5-二 ト 口 -2—ピリ ドン
1_ ( 3， 4-ジメ トキシベンジル） -3 - [3- (ニ ト ロォキシ） プロ ピル カノレノ モイノレ]— 5—ニ ト ロ - 2—ピリ ドン
1_(2-メ トキシベンジル） - 3- [ビス (2- (ニ ト ロォキシ） ェチル ) カノレノ モイノレ]— 5_ニ ト ロ— 2—ピリ ドン
1-(3-ク ロ 口 - 4-メ トキシベンジル) -3 - [2- (ニ ト ロォキシ） ェチ ル力ルパモイノレ]— 5—二ト 口—2—ピリ ドン
1-メチノレ -3- [2- (ニ ト ロォキシ） ェチルカルパモイル] -5-ニ ト 口 -2-ピリ ドン
1- (2-ジメチルアミ ノエチル） -3- [2- (ニ ト ロォキシ） ェチルカ ノレノ モイ ノレ]— 5-ニ ト ロ — 2—ピリ ド ン
本発明の化合物には更に、 前記の化合物の塩、 特に医薬と して許 容される塩が含まれる。 塩と しては酸付加塩が挙げられ、 例えば、 無機酸、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸などとの酸付加塩、 有機 酸、 例えば酢酸などとの酸付加塩が挙げられる。
本発明の一般式 （ I ) に示される化合物は、 任意の既知の反応を 利用するこ とによ り製造するこ とができるが、 例えば、 出発原料で ある一般式 （II) に示すニ ト ロュコチン酸誘導体から次のよ うな 3 工程を経て製造される。
第 1工程
Figure imgf000007_0001
(Π) (IV)
Figure imgf000007_0002
(IV) ( I ) 上記式中、 1^、 R2および R3の定義は上記式 （ I ) において定 義した通りである。
第 1工程
ニコチン酸誘導体 （II) 、 一般式 RiOHで示すアルコール及びト リ フエニルホスフィ ン (Ph3P) をジメチルホルムア ミ ド、 テ ト ラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン等の溶媒に溶解する。 この溶液に氷冷撹拌 下ジイ ソプロ ピルァゾジカルボキシレー ト （DIAD) の溶液をおよそ 5分〜 1時間かけて滴下し、 更におよそ 5〜50°Cでおよそ 0.5〜36時 間撹拌する。 反応生成物を抽出し、 シリカゲルクロマ トグラフィー 等によ り精製して、 N—置換ピリ ドン誘導体 （III) を得る。
第 2工程
N—置換ピリ ドン誘導体 （III) をテ トラヒ ドロフラン、 メタノー ル、 エタノーノレ等の溶媒に溶解し、 LiOH、 NaOH、 K0H等の水酸化ァ ルカリ金属の水溶液を加え、 およそ 5~50°Cでおよそ 0.5〜24時間加 水分解して対応するカルボキシピリ ドン誘導体 （IV) を得る。
第 3工程
カルポキシピリ ドン誘導体 (IV) 、 1 ー ヒ ドロ キシベンゾ ト リ ア ゾ一ル (H0BT) 、 およびト リエチルアミ ンをジク 口 ロメタン、 クロ ロ ホノレム、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 ジメチノレホノレムアミ ド等の溶媒に溶解し、 一般式 R2R3NH · HN03で示されるモノ又はジ置 換ァルカノールアミ ン硝酸エステル ·硝酸塩及び 3- (3-ジメチルァ ミ ノプロ ピル） -卜ェチルカルポジィ ミ ド塩酸塩又はジシク 口へキ シルカルポジイ ミ ドを加え、 およそ 5〜50°Cでおよそ 0.5〜36時間撹 拌する。 反応生成物を抽出し、 シリカゲルク ロマ トグラフィ一等で 精製してピリ ドン誘導体 （ I ) を得る。
本発明はまた、 前記の本発明の化合物またはその医薬と して許容 される塩を、 医薬と して許容されるキヤリヤーと共に含んで成る医 薬組成物を提供する。 本発明の化合物は、 後記の実験例によ り示す 通り、 カルシウム感受性力 リ ウムチヤンネルを選択的に開口させる ので、 一般的に、 カルシウム感受性カリ ウムチャンネル開口作用剤 として使用することが出来、 具体的には、 血管拡張作用、 降圧作用 、 冠血流増加作用、 血管れん縮停止作用、 等を発揮するので、 循環 器疾患、 例えば、 虚血性心疾患、 高血圧、 末梢循環不全、 血管れん 縮、 虚血性脳疾患、 などの予防または治療剤の活性成分として使用 する事が出来る。
本発明の医薬組成物は、 経口的、 または非経口的に投与される。 非経口的投与と しては、 例えば静脈內投与、 筋肉内投与、 皮下投与 、 腹腔内投与などが挙げられる。 投与量は、 患者の様態、 治療また は予防すべき疾患の種類、 投与形態、 などにより異なるが、 0 . 0 1 mg〜 1 0 0 mg/kg体直でめる。
本発明の医薬組成物において、 活性成分と共に使用されるキヤリ ヤーと しては、 一般に知られている増量剤、 賦形剤、 安定剤などで あり、 増量剤.賦形剤と しては、 生理食塩水、 シユウクロース、 緩 衝剤、 乳糖、 結晶セルロース、 トウモロコシデンプンなどが使用さ れ、 安定剤と しては、 例えば亜硫酸水素ナト リ ウム、 パラォキシ安 息香酸ェチ/レ、 トコフエロールなどが挙げられる。 実施例
次に、 実施例および実験例によ り、 本発明を更に具体的に説明す る次に本発明の化合物の実施例を示すが、 これによ り本発明は限定 されるものではない。
実施例 1. 1 -（3，4-ジメ トキシベンジル） -3 -「2- (二 ト 口ォキシ）ェ チルカルバモイル 1 -5-ニ ト ロ - 2-ピリ ドン (化合物 1 )
Figure imgf000010_0001
( 1 ) 1- ( 3，4-ジメ トキシベンジル） -3-ェ トキシカルボニル- 5 -二 ト 口 -2-ピリ ドン
3-ェ トキシカルボニル -2-ヒ ドロキシ- 5 -二 トロ ピリ ジン 1. 00g、 3 , 4ージメ トキシベンジルァノレコ一ノレ 1. 19g、 ト リ フエ二ノレホスフィ ン 1. 85gを、 N，N—ジメチルホルムアミ ド 16mLに溶解し、 この溶液に 、 氷冷下、 ジイ ソプロ ピルァゾジカルボキシレー ト 1. 43gを N，N—ジ メチルホルムアミ ド 4mLに溶解した溶液を、 15分間かけて滴下し、 室温で 20時間攪拌した。 水および酢酸ェチルを加え、 酢酸ェチル（5 0mL X 3)で抽出した後、 抽出液を水洗（50mL X 5)し、 無水硫酸ナト リ ゥムで乾燥して溶媒を減圧留去した。 濃縮物に酢酸ェチル 15mLを加 え、 不溶物を濾別した後、 濾液を濃縮してシリカゲルクロマ トダラ フィ一に付して、 目的物を黄色粉末と して 1. 089g (収率 64%)得た。
( 2 ) 1 -（3 , 4-ジメ トキシベンジル） - 3-カルボキシ- 5-二 ト 口- 2 - ピリ ドン
上記 （ 1 ) で得た 1- ( 3，4-ジメ トキシベンジル） - 3-エ トキシカル ポニル -5—二 ト 口 -2-ピリ ドン 1. 089gをテ トラヒ ドロフラン 10mL， メ タノール 5mUこ溶解し、 この溶液に、 水酸化リチウム一水和物 632mg を水 5mLに溶解した溶液を一度に加え、 室温で 5時間攪拌した。 有機 溶媒を留去した後、 水およびジクロ ロメタンを加えて分液した。 水 層を軽く濃縮して、 残留するジクロ ロメタンを留去し、 残渣に lmo l /L塩酸水溶液を加えて結晶を析出させた。 結晶を濾取し、 水洗後、 60°Cで 2. 5時間乾燥し、 目的物を淡黄色粉末状結晶と して 801mg (収 率 79%)得た。
( 3 ) l-(3,4 -ジメ トキシベンジル） -3- [2- (二 ト ロォキシ）ェチル カルパモイル]- 5-ニ ト ロ- 2_ピリ ドン
上記 （ 2 ) で得た 1-(3，4-ジメ トキシベンジル） -3-カルボキシ -5- ニ ト ロ- 2-ピリ ドン 200mg、 1ーヒ ドロキシベンゾト リァゾールー水 和物 137mg、 およびト リェチルァミ ン 151mgをジク ロロメタン 4mLに 溶解し、 モノエタノールァミ ン硝酸エステル硝酸塩 152mg、 および 3 - (3-ジメチルァミ ノプロピル）ー1—ェチルカルポジィ ミ ド塩酸塩 172mgを順次加え、 室温で 20時間攪拌した。 この混合物に飽和炭酸 水素ナト リ ウム水溶液および酢酸ェチルを加え、 酢酸ェチル抽出（2 0mLX3)を行なった後、 抽出液を飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液、 1 0%クェン酸水溶液、 および飽和塩化ナト リ ゥム水溶液で順次洗浄し 、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ 力ゲルク 口マ トグラフィ一に付して、 目的物を淡黄色ァモルファス として得た。 これにへキサンを加えて粉末化し、 淡黄色粉末として 201mg (収率 80%)得た。
mp 117〜120°C (分解）
NMR (DMS0 - d6 ) δ ppm：
3.6〜3· 8(2H，m)， 3.73 (3H，s), 3.74 (3H，s)， 4.65(2H,brt), 5.2 7(2H,s), 6.94(2H,s), 7.10(lH,s), 8.85(lH,d, J=3.3Hz), 9. 0(1H ,brt), 9.57(lH，d， J=3.3Hz)。
実施例 2. l-(3,4-ジメ トキシベンジル） -3- [ビス（2 -（二 ト 口ォキ シ）ェチル）カルパモイル]- 5-ニ トロ- 2-ピリ ドン （化合物 2 )
Figure imgf000012_0001
実施例 1 ( 2 )で得た 1- ( 3， 4-ジメ トキシベンジル） -3-カルボキシ- 5- ニ ト ロ- 2-ピリ ドン 150mg、 1—ヒ ドロキシベンゾ ト リ ァゾールー水 和物 103mg、 およびト リェチルァミ ン 113mgをジク ロ ロメ タン 3mLに 溶解し、 これに N，N—ビスェタノールァミ ン硝酸エステル硝酸塩 174 mgおよび 3— (3—ジメチルアミ ノプロ ピル）— 1 _ェチルカルポジィ ミ ド塩酸塩 129mgを順次加え、 室温で 18時間攪拌した。 これに、 飽 和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液および酢酸ェチルを加え、 酢酸ェチル (20mLX3)で抽出した後、 抽出液を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 、 10%クェン酸水溶液、 および飽和塩化ナ ト リ ゥム水溶液で順次洗 浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を シリ 力ゲルク 口マ トグラフィ一に付して、 目的物を淡黄色ァモルフ ァスと して 160mg (収率 70%)得た。
醒 (CDC13 ) δ ppm：
3.62(2H,brt), 3.7〜 4.0 ( 2H， m)， 3.89(3H,s), 3.90(3H，s)， 4.61(2 H，brt)， 4.78(2H,brt), 5.13(2H,s), 6.8〜7· 0(3H，m)， 8.29(lH，d， J=3.0Hz), 8.61(lH，d， J=3.0Hz)。
実施例 3. 2-ヒ ドロキシ- 3-「2- (二 トロォキシ）ェチルカルパモイ ル]- 5-ニ トロ ピリ ジン （化合物 3 )
Figure imgf000012_0002
3-力ルポキシ- 2-ヒ ドロキシ- 5-二 ト ロ ピリ ジン 200mg、 1ーヒ ドロ キシベンゾト リ アゾールー水和物 200mg、 モノエタノールァミン硝 酸エステル硝酸塩 220mg、 および 3—（3—ジメチルァミ ノプロ ピル） 一 1—ェチルカルポジィ ミ ド塩酸塩 250mgを、 ジクロロメタン 2mLに 懸濁させ、 これに、 ト リェチルァミ ン 220mgにジクロ ロメタン 2mLを 加えた溶液を添加し、 室温で 5時間攪拌した。 この混合物に、 水お よび酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ 一に付して、 目的物を淡黄色粉末と して 72mg (収率 24%)得た。
NMR (DMS0 - d6 ) δ ppm：
3.71(2H,brq), 4.66(2H,brt), 8.83(lH,d, J=3.3Hz), 8.91(lH,d, J= 3.3Hz), 9.44(lH,brt)0
実施例 4〜 1 5. (化合物 4〜15)
実施例 1および 2 と同様にして、 次の表 1〜 3に示す化合物 4〜1 5を得た。
表 1
Figure imgf000014_0001
表 2
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
実験例 1 . 麻酔ビーグル犬の循環動態に対する作用 体重 8〜 15kgの雌雄ビーグル犬を用いた。 ベントパノレビタールナ ト リ ゥム（pent obarb i tal s odium )の静脈内投与（35mg/kg )による麻 酔下で気管挿管後、 大気による人工呼吸下 （20回/分、 20〜25ml /k g) で行った。 全身血圧は、 左大腿動脈よりポリ エチレンチューブ を揷入し、 圧ト ラ ンスデューサーを用いて測定した。 心拍数は、 血 圧脈波を t r igge rとして、 瞬時心拍計にて測定した。 冠動脈血流量 は第 4肋間で開胸し、 冠状動脈左回旋枝を周囲の組織から剥離し、 起始部に非観血型電磁血流量計プローブを装着し、 電磁血流量計で 測定した。 大動脈血流量計は、 大動脈弓起始部に非観血型電磁血流 量計プローブを装着し、 電磁血流量計で測定し、 これを心拍出量と した。 左心室内圧は、 左頸動脈から逆行性にカテーテルを揷入し、 圧一否アンプで測定した。 さらに左心室内圧は微分し、 左心室収縮 期圧の立ち上がり速度（max dP/dt )を求めた。 心電図は標準四肢第 Π誘導を記録した。 各パラメータ一は、 記録計に同時記録した。 被験薬物は、 左大腿静脈に挿入したポリエチレンチューブから急 速静脈内投与した。 薬物の投与量は、 lOO ii g/kgとした。 溶媒は原 則と して 100 %ジメチルスルホキシド（DMS0 )を用い、 水に溶解性の あるものは適宜 DMS0の量を減じさ らに水溶性化合物は、 生理食塩水 に溶解した。 なお最大投与容量は 0. lml /kgと した。 ％は DMS0の影 響を差し引いて求めた。 結果は、 次の表 4に示す通りであった。 表 4
平均血圧 心拍数 冠動脈血流量 (mmHg %) (beats/min i%) ） 化合物 4 一 一 +26 化合物 5 -11 — +16 化合物 6 -15 一 +13 化合物 7 -7 +6 +27 化合物 11 一 一 +52 化合物 12 — - +20 化合物 14 - 一 +72
(一 ： 変化なし）
実験例 2.
実験例 1 と同様にして、 化合物 1 の投与量を変えて実験を行った 結果は次の表 5に示す通りであった。 また、 結果は図 1 にも示す 表 5
投与量 （ g Zkg) 10 30 100 300 平均血圧 （mm¾ l%) - 5·2±1.0 - 13.3±4.1 - 33·8±9·6 - 52.0±17.5 冠動脈血流量 （ l%) +10.2±2.1 +52.4±11·4 +120.5±31.4 171.5±36.1 実験例 3. 血管れん縮モデルを用いた選択的カルシゥム感受性力 リ ウムチヤンネル開口作用
麻酔ビーグル犬の心臓から冠動脈を摘出し、 3mm幅の輪状片を作 成し、 37°Cのクレブスーヘンゼライ ト液に懸下せしめ、 3， 4-ジアミ ノ ピリ ジン 10- 2 Mを加えることによ り、 周期性れん縮を誘発せしめ た。 この in vitroの周期れん縮は臨床における冠れん縮性狭心症の 病態にきわめて類似しており、 れん縮のモデルと して薬剤のスク リ 一エングに用いられている（UCHIDA Y: Japanese Circulation J 49 128 ( 1984 ) )。 ついで化合物 1 の溶液を加えた。
図 2に示したごとく、 化合物 1の 10_ 6 M以上の投与により周期性 れん縮は完全に抑制された。
この抑制作用はカルシゥム感受性力 リ ウムチヤンネル阻害薬であ るィベリオトキシンおよびチヤリブドトキシンによ りブロ ックされ 、 周期性れん縮は再出現した。 図 3に示すごとく化合物 1の抑制作 用はサイク リ ック GMP阻害作用を有するメチレンブルー、 ATP感受性 カリ ゥムチャンネル阻害薬であるダリベンクラミ ドでは影響を受け なかった。 また、 ベータ一ブロ ッカーでも影響を受けなかった。 硝 酸基を有する二トログリセリ ン、 ニコランジルのれん縮モデル抑制 作用は、 ィベリオトキシン、 チヤリブドトキシンでは、 影響を受け なかった。
以上の成績は、 化合物 1 がニ トログリセリ ンゃニコランジルなど の硝酸基を有する薬剤とは異なり、 カルシウム感受性カ リ ウムチヤ ンネル開口作用によりれん縮を抑制することを示している。 産業上の利用可能性
本発明化合物はカルシウム感受性カリ ゥムチャンネルを選択的に 開口せしめることによ り、 循環器疾患治療剤とく に狭心症などの虚 血性心疾患、 虚血性脳疾患、 高血圧、 末梢循環不全、 血管れん縮等 の治療に有用である。

Claims

5^ an 求 の 範 囲
1 . 下記一般式 （ I )
Figure imgf000020_0001
(： は水素原子、 低級アルキル基、 1〜 2個の低級アルキルに よつて置換されたァミ ノ低級アルキル基、 またはべンジル基であり 、 このベンジル基は、 置換されておらず、 または任意に選択された 1〜 3個の低級アルコキシ、 ハロゲン、 シァノ、 ト リ フルォロメチ ル、 メチレンジォキシもしく はシク 口プロ ピルメチルォキシによ り 置換されており ；
R 2は水素原子または二 ト口ォキシ低級アルキレン基であり ； そ して
R 3は水素原子または二 トロォキシ低級アルキレン基である） によ り表される化合物、 またはその塩。
2 . 1- ( 3，4-ジメ トキシベンジル) -3- Γ 2- (ニ ト ロォキシ） ェチ ルカノレパモイノレ」 —5—ニ ト ロ - 2-ピリ ドン ；
1 -（ 3， 4-ジメ トキシベンジル） -3- [ビス （2- (ニ ト ロォキシ） ェ チル） カノレバモイノレ] -5 - - ト ロ— 2—ピリ ドン ；
2-ヒ ドロキシ- 3- [2- ( - ト ロォキシ） ェチルカルパモイル] - 5 -二 ト ロ ピリ ジン ；
1- ( 2 -メ トキシベンジル） -3- [2- (二 ト ロォキシ） ェチルカルパ モイル] - 5-ニ ト ロ - 2 -ピ リ ドン
1- ( 3，4，5-ト リ メ トキシベンジル） _3 - [2- (ニ ト ロォキシ） ェチ ノレカノレノ モイノレ]— 5 ニ ト ロ— 2—ピリ ドン 1一（3-ト リ フルォ口メチルべンジル） -3- [2- (ニ ト ロォキシ） ェ チルカルバモイル]- 5-ニ ト ロ- 2-ピリ ドン
1- (3-シァノベンジル） -3- [2- (ニ ト ロォキシ） ェチルカルパモ ィル]— 5-二 ト 口 -2-ピリ ドン
1-(3，4-メチレンジォキシベンジル） - 3_[2_ (ニ ト ロォキシ） ェ チルカルバモイル] -5-ニ ト ロ- 2-ピリ ドン
1_(3-メ トキシ -4 -シク 口プロ ピルメ トキシベンジル） -3 - [2- (二 ト ロォキシ） ェチルカルパモイル]- 5-ニ ト ロ- 2-ピリ ドン
1_ベンジル- 3- [2- (ニ ト ロォキシ） ェチルカルバモイル]- 5-ニ ト 口 -2-ピリ ドン
1-(3，4-ジメ トキシベンジル） -3- [3- (ニ ト ロォキシ） プロ ピル カノレパモイノレ]— 5-ニ ト ロ— 2-ピリ ドン
1 -（2-メ トキシベンジル） -3- [ビス （2- (ニ ト ロォキシ） ェチル ) カルパモイノレ]— 5—ニ ト ロ— 2-ピリ ドン
1-(3-ク 口 口 -4-メ トキシベンジル） -3- [2- (ニ ト ロォキシ） ェチ ノレ力ノレパモイノレ] -5—二 ト 口 -2-ピリ ドン
1-メチル -3- [2- (ニト ロォキシ） ェチルカルパモイル]- 5-ニ ト 口 -2-ピリ ドン
1-(2-ジメチルアミ ノエチル） -3- [2- (ニトロォキシ） ェチルカ ノレノ モイノレ]— 5—ニ ト ロ— 2—ピリ ドン
または、 これらの化合物の医薬として許容される塩。
3. 請求項 1 または 2に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
4. 前記化合物が 1-(3'，4-ジメ トキシベンジル） -3 - 「2- (ニト ロ ォキシ） ェチルカルパモイル」 -5-ニ ト ロ - 2-ピリ ドンである、 請求 項 3に記載の医薬組成物。
5. 循環器疾患の治療剤である、 請求項 3または 4に記載の医薬 組成物。
6 . 前記循環器疾患が虚血性心疾患である請求項 5に記載の医薬 組成物。
7 . 前記循環器疾患が高血圧である請求項 5に記載の医薬組成物
8 . 前記循環器疾患が末梢循環不全である請求項 5に記載の医薬 組成物。
9 . 前記循環器疾患が血管れん縮である請項 5に記載の医薬組成 物。
1 0 . 前記循環器疾患が虚血性脳疾患である請求項 5に記載の医 薬組成物。
1 1 . カルシウム感受性力リ ウムチヤンネル開口作用剤である、 請求項 3または 4に記載の医薬組成物。
PCT/JP2001/009121 2001-10-17 2001-10-17 Novel pyridone derivative and remedial agent for circulatory disease containing the same Ceased WO2003033471A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2001/009121 WO2003033471A1 (en) 2001-10-17 2001-10-17 Novel pyridone derivative and remedial agent for circulatory disease containing the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2001/009121 WO2003033471A1 (en) 2001-10-17 2001-10-17 Novel pyridone derivative and remedial agent for circulatory disease containing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003033471A1 true WO2003033471A1 (en) 2003-04-24

Family

ID=11737840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2001/009121 Ceased WO2003033471A1 (en) 2001-10-17 2001-10-17 Novel pyridone derivative and remedial agent for circulatory disease containing the same

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2003033471A1 (ja)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992015608A1 (en) * 1991-02-27 1992-09-17 Lacer S.A. N-(α-SUBSTITUTED-PYRIDINYL)CARBONYL DIPEPTIDE ANTIHYPERTENSIVE AGENTS
US5716971A (en) * 1993-04-28 1998-02-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, their production and use
EP0882716A1 (en) * 1996-11-19 1998-12-09 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxamide derivatives
JP2000256358A (ja) * 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992015608A1 (en) * 1991-02-27 1992-09-17 Lacer S.A. N-(α-SUBSTITUTED-PYRIDINYL)CARBONYL DIPEPTIDE ANTIHYPERTENSIVE AGENTS
US5716971A (en) * 1993-04-28 1998-02-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, their production and use
EP0882716A1 (en) * 1996-11-19 1998-12-09 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxamide derivatives
JP2000256358A (ja) * 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BANTICK J.R. ET AL.: "New non-peptide angiotensin II receptor antagonists. 1: Structure-activity relationships of a series of 2(1H)-pyridinones", BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 4, no. 1, 1994, pages 121 - 126, XP002907771 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7414071B2 (en) Methods of treatment with selective EP4 receptor agonists
EP2125695B1 (en) Nitric oxide donor compounds
JP2007500684A (ja) 心臓血管疾患治療用のアンギオテンシン−ｉｉ受容体遮断薬としてのロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンおよびオルメサルタンのニトロオキシ誘導体
JPWO1999020620A1 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
EP3348548A1 (en) Nitric oxide-releasing prodrug molecule
JP2005526696A5 (ja)
EP0539509A1 (en) DERIVATIVES OF 4-ALKYLIMIDAZOLE.
SK12462001A3 (sk) Inhibítory metaloproteáz
JPWO1993015057A1 (ja) ピリジンカルボキシイミダミド化合物およびその使用
SU1470190A3 (ru) Способ получени 6-/4 @ -ацетил-2-метилимидазол-1-ил/-8-метил-2-/1Н/-карбостирила
JP3093419B2 (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
EP0950418A2 (en) Composition for preventing or treating ischemic disease
CN112390782B (zh) 一种特异性增强TRPV4-KCa2.3复合体的空间耦联度的化合物及其用途
JPH07267954A (ja) 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤
IE921771A1 (en) New 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, processes for¹their preparation and their use in medicaments
JP3712529B2 (ja) ３，３−ジピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩
EP0718289B1 (en) Novel parabanic acid derivatives as aldose reductase inhibitors
WO2003033471A1 (en) Novel pyridone derivative and remedial agent for circulatory disease containing the same
JPH0971534A (ja) 医薬組成物
EP0718290A1 (en) Carboxyalkyl heterocyclic derivatives
JP3748935B2 (ja) オキシインドール誘導体
WO1994014769A1 (fr) Derive indolique a substitution n
JPS6348273A (ja) キノロン強心剤
JPH0153245B2 (ja)
EP2799430A1 (en) Diphenylmethyl piperazine derivative and pharmaceutical composition using same

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CN JP

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB IE IT LU MC NL PT SE TR

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP