WO2003027071A1 - Procede de preparation de n-(omega-bromoalkyl)phtalimides - Google Patents
Procede de preparation de n-(omega-bromoalkyl)phtalimides Download PDFInfo
- Publication number
- WO2003027071A1 WO2003027071A1 PCT/FR2002/003274 FR0203274W WO03027071A1 WO 2003027071 A1 WO2003027071 A1 WO 2003027071A1 FR 0203274 W FR0203274 W FR 0203274W WO 03027071 A1 WO03027071 A1 WO 03027071A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- dibromoalkane
- phthalimide
- boiling point
- alcohol
- potassium phthalimide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
Definitions
- the present invention relates to a process for the preparation of N- (co-bromoal yl) phtaIimides of formula:
- the most commonly used method for preparing the compounds of formula (I) consists in reacting a potassium phthalimide (II) with an ⁇ , ⁇ -dibromoalkane (III) according to reaction (1):
- the potassium (II) salt can be used as is. It can also be prepared in situ by the action generally of potassium carbonate (anhydrous) or of potassium hydroxide on the phthalimide of formula:
- the solid residue is dissolved in 50 ml of CHCl 3 and the mixture, filtered if necessary, is extracted with twice 75 ml of water, washed with 40 ml of a 0.1 molar sodium hydroxide solution in order to remove the phthalimide of potassium and washed again with 40 ml of water.
- the CHCl 3 is removed under reduced pressure and the residue is triturated with 300 ml of ether and the solution is filtered. Diphtalimidohexane (17 g) is rejected. The ether is removed from the filtrate.
- the solid residue is recrystallized with 250 ml of 75% ethyl alcohol and then dried under vacuum.
- N- (6-bromohexyI) phtaIimide is obtained with a yield of 66%.
- N- (3-bromopropyDphthalimide is obtained with a yield of 72% according to the following method.
- 101 g are introduced into a 1-liter flask provided with stirring and cooling means.
- the reaction medium is brought to reflux with stirring to which is added at intervals of hour 1 5 g, 10 g and 6.3 g of potassium phthalimide (total 46.3 g: 0.25 mole).
- the reflux is maintained in total for 24 hours.
- the KBr is removed by filtration and the acetone is evaporated.
- the oil obtained is distilled under reduced pressure to remove the excess of 1,3-dibromopropane and then the N- (3-bromopropyl) phthalimide is recrystallized twice from ethanol to remove the diphthalimidopropane, dicondensation product.
- the hot ethanolic solution is filtered, the KBr cake obtained is washed with hot ethanol.
- the alcohol in the ethanolic filtrate is distilled under reduced pressure, then the dry residue is treated at reflux with 500 ml of CS for approximately 50 minutes in order to separate the soluble ⁇ -bromoethylphthalimide from the insoluble diphthalimidoethane.
- the suspension is filtered hot and the CS 2 is removed under reduced pressure.
- the ⁇ -bromoethylphthalimide obtained with a yield of 70-80% is in the form of yellow-brown crystals melting at 78-80 ° C.
- the Applicant has found a simple process for preparing the compounds of formula (I) which consists in condensing a potassium phthalimide (II) with an ⁇ , ⁇ -dibromoaIcane (III) without the use of cosolvents, then in extracting and purifying the product obtained with the minimum of operations without using toxic and / or highly flammable solvents.
- the subject of the invention is therefore a process for the preparation of N- ( ⁇ - bromoalkyDphthalimides of formula:
- the term “low boiling alcohol” is intended to mean an alcohol whose boiling point is at most equal to 100 ° C.
- alcohols which can be used according to the present invention, mention will be made of methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, tert-butanol, 2-butanol.
- ethanol or isopropanol will be used.
- two to three washes are carried out and preferably 150 to 300 g of water are used in total per mole of potassium phthalimide used.
- the condensation reaction (1) is generally carried out at atmospheric pressure, under an atmosphere of inert gas such as nitrogen.
- the reaction time can vary widely.
- the end of the reaction is determined by assaying the KBr formed.
- reaction time is the time necessary to completely transform the potassium phthalimide. It is a function of agitation, temperature and the molar ratio (III) / (II).
- a molar ratio (III) / (II) of less than 3 results in difficult agitation of the reaction medium and promotes the formation of said dicondensation products (V).
- said organic phase is taken up in a low boiling alcohol brought to reflux, then allowed to cool with stirring at room temperature.
- the N- ( ⁇ - bromoalkyDphtalimide which crystallizes, is recovered by cold filtration, the cake is washed with the alcohol mentioned above and then dried under reduced pressure at a temperature at most equal to 50 ° C.
- reaction medium After the reaction medium has cooled to 80 ° C., 200 g of water are added. After stirring for 15 min and then decantation, the aqueous phase is removed containing potassium bromide and then performs a 2nd washing (always at 80 ° C) with 50 g of water.
- the ascending refrigerant is then replaced by a distillation column, then the excess 1,4-dibromobutane is distilled under reduced pressure (8-10 mbar) with a bottom temperature increasing from 80 to 120 ° C. 815 g of 1,4-dibromobutane are thus recovered, corresponding to a recovery rate of 1,4-dibromobutane of 94%.
- the latter with a purity greater than 99.8% can be recycled directly in a subsequent operation.
- reaction medium is allowed to cool to 75-80 ° C and then 325 g of ethanol are added. After homogenization and obtaining a clear organic solution at reflux of ethanol, the reaction medium is allowed to cool with stirring at room temperature ( ⁇ 20 ° C).
- N- (4-bromobutyl) phthalimide After crystallization of N- (4-bromobutyl) phthalimide, the ethanolic suspension of the product is filtered through a frit at room temperature. The wet cake is washed with 35 g of ethanol, then dried at 50 ° C under reduced pressure (20 mHg). 268 g of N- (4-bromobutyl) phtaIimide are thus obtained, corresponding to a molar yield of 92% relative to the potassium phthalimide used.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
L'invention concerne un procédé de préparation de N-(ω-bromoalkyl)phtalimides qui consiste à faire réagir un phtalimide de potassium avec un alpha ,ω-dibromoalcane, sans cosolvant, à une température allant de 50 DEG C à 130 DEG C en utilisant un rapport molaire alpha ,-ω-dibromoalcane sur phtalimide de potassium allant de 3 à 8, à refroidir le milieu réactionnel vers 80 DEG C - 85 DEG C, à le laver avec de l'eau, à décanter, à élminer de la phase organique l'excès d' alpha -ωdibromoalcane sous pression réduite, puis à cristalliser Ie N-(ω-bromoalkyl)phtalimide avec un alcool de bas point d'ébulition.
Description
Procédé de préparation de N-(ω-bromoalkyl)phtalimides
La présente invention concerne un procédé de préparation de N-(co-bromoal yl)phtaIimides de formule :
Ces composés sont des intermédiaires de synthèse de produits pharmaceutiques tels que antibiotiques, neuroleptiques.
La méthode la plus couramment utilisée pour préparer les composés de formule (I) consiste à faire réagir un phtalimide de potassium (II) sur un α,ω-dibromoalcane (III) selon la réaction (1 ) :
Le sel de potassium (II) peut être utilisé tel quel. Il peut également être préparé in situ par action généralement de carbonate de potassium (anhydre) ou de la potasse sur le phtalimide de formule :
Dans le brevet US 5,541 ,230, il est décrit un procédé de préparation de N-{4-bromobutyl)phtalimide qui consiste à faire réagir 30 mmol de phtalimide de potassium avec 100 mmol de 1 ,4-dibromobutane dans 50 ml de DMF . Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à
6O°C puis on évapore le DMF et l'excès de 1 ,4-dibromobutane sous pression réduite. Le résidu restant est extrait avec CHCI3 et de l'eau. Le composé obtenu est cristallisé avec de l'éthanol.
H. FORD et al. (J. Am. Chem. Soc, 103, 26, pp 7773-7779, 1981 ) décrivent un procédé de préparation de N-(6-bromohexyl)phta- limide selon la méthode suivante.
On introduit 77 g de phtalimide de potassium (0,416 mole) dans une solution de 253 g de 1 ,6-dibromohexane (1 ,04 mole) dans 250 ml de DMF. Le milieu réactionnel, porté à 90°C sous agitation, est maintenu sous agitation et à cette température, pendant 75 minutes.
Ensuite, le DMF et l'excès de 1 ,6-dibromohexane sont éliminés sous pression réduite (6 mmHg) à 90°C - 130°C.
Le résidu solide est dissout dans 50 ml de CHCI3 et le mélange, filtré si nécessaire, est extrait avec 2 fois 75 ml d'eau, lavé avec 40 ml d'une solution de soude 0,1 molaire afin d'éliminer le phtalimide de potassium et lavé de nouveau avec 40 ml d'eau.
Le CHCI3 est éliminé sous pression réduite et le résidu est trituré avec 300 ml d'éther et la solution est filtrée. Le diphtalimidohexane (17 g) est rejeté. L'éther est éliminé du filtrat.
Le résidu solide est recristallisé avec 250 ml d'alcool éthylique à 75 % puis séché sous vide.
Le N-(6-bromohexyI)phtaIimide est obtenu avec un rendement de 66 %. Ces procédés présentent l'inconvénient d'utiliser plusieurs solvants ; notamment le DMF, pour la condensation, le CHCI3 pour l'extraction du produit du milieu réactionnel et l'éthanol pour effectuer la purification.
T.A. CRABB et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, pp 1 91 -1 95 (1 985)), obtiennent le N-(4-bromobutyl)phtalimide avec un rendement de 32 % en effectuant la condensation du phtalimide de potassium avec le 1 ,4-dibromobutane utilisés selon un rapport molaire composé dibromé / sel de potassium égal à 1 ,35 dans l'acétone en chauffant à reflux pendant 24 heures. Le KBr est éliminé par filtration et le solvant est évaporé. Le produit obtenu est purifié par des recristallisations successives avec de l'éther de pétrole.
Dans la demande de brevet EP 330 625, le N-(3- bromopropyDphtalimide est obtenu avec un rendement de 72 % selon la méthode suivante. Dans un ballon de 1 litre muni d'une agitation et de moyens de refroidissement, on introduit 101 g (0,5 mole) de 1 ,3-dibromopropane, 250 ml d'acétone et 1 5 g de phtalimide de potassium. On porte à reflux le milieu réactionnel sous agitation auquel on ajoute à intervalle d'une
heure 1 5 g, 10 g et 6,3 g de phtalimide de potassium (soit au total 46,3 g : 0,25 mole). Le reflux est maintenu au total pendant 24 heures. Ensuite, le KBr est éliminé par filtration et l'acétone est évaporée.
L'huile obtenue est distillée sous pression réduite pour éliminer l'excès de 1 ,3-dibromopropane puis le N-(3-bromopropyl)phtalimide est recristallisé 2 fois dans l'éthanol pour éliminer le diphtalimidopropane, produit de dicondensation.
D'une façon générale, les procédés que nous venons de décrire présentent l'inconvénient d'utiliser 2, voire 3 solvants qui sont soit très inflammables (acétone), soit toxiques (DMF) et, en outre, ces procédés nécessitent de nombreuses opérations pour la purification des produits.
P.L. Salzberg et J.V. Supniewski (Organic Synthèses, Coll. Volume 1 , seconde édition, John Wiley and Sons Inc. 1941 , New York pages 1 1 9-1 21 ) décrivent la préparation du β-bromoéthylphtalimide selon la méthode suivante.
Dans un ballon de 1 litre, équipé d'une agitation efficace et d'un condenseur à reflux, il est introduit 1 50 g de phtalimide de potassium (0,81 mole) et 450 g de 1 ,2-dibromoéthane (2,4 moles) ayant une température d'ébullition de 129°C / 131 °C. L'agitation est mise en fonctionnement et le mélange est chauffé environ 12 heures au moyen d'un bain d'huile maintenu à une température de 180 / 1 90° C.
Ensuite, l'excès de dibromoéthane est éliminé sous pression réduite. Il est récupéré 290 à 295 g de 1 ,2-dibromoéthane. Le produit brut est séparé du KBr par dissolution dans 300 ml d'alcool 98/100 % porté à reflux jusqu'à ce que l'huile noire soit entièrement solubilisée.
La solution chaude éthanolique est filtrée, le gâteau de KBr obtenu est lavé avec de l'éthanol chaud. L'alcool du filtrat éthanolique est distillé sous pression réduite puis le résidu sec est traité au reflux avec 500 ml de CS pendant environ 50 minutes en vue de séparer le β- bromoéthylphtalimide soluble du diphtalimidoéthane insoluble. La suspension est filtrée à chaud et le CS2 est éliminé sous pression réduite.
Le β-bromoéthylphtalimide obtenu avec un rendement de 70- 80 % se présente sous forme de cristaux jaune-brun fondant à 78-80 °C.
Pour obtenir un produit pur, il est nécessaire de recristalliser le produit brut avec de l'alcool dilué en présence de charbon actif décolorant.
R.H. Mizzoni et al. (J.A.C.S. vol. 76, page 2416, 1954) ont transposé cette méthode pour préparer le N-(4-bromobutyl)phtalimide qu'ils obtiennent avec un rendement global de 61 %, après traitement des eaux-mères.
L'inconvénient de ces derniers procédés est d'utiliser des températures réactionnelles trop élevées qui génèrent des sous-produits et des colorations des produits recherchés nécessitant de nombreuses opérations de purification avec des solvants inflammables (CS2, cyclohexane) et des opérations de décoloration.
La demanderesse a trouvé un procédé simple de préparation des composés de formule (I) qui consiste à condenser un phtalimide de potassium (II) avec un α,ω-dibromoaIcane (III) sans utilisation de cosolvants puis à extraire et à purifier le produit obtenu avec le minimum d'opérations sans utiliser de solvants toxiques et/ou très inflammables.
L'invention a donc pour objet un procédé de préparation de N-(ω- bromoalkyDphtalimides de formule :
Selon la présente invention, on désigne par alcool de bas point d'ébullition un alcool dont le point d'ébullition est au plus égal à 100°C. A titre d'illustration d'alcools utilisables selon la présente invention, on citera le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n-propanol, le tert-butanol, le 2-butanol.
De préférence, on utilisera l'éthanol ou l'isopropanol.
Selon la présente invention, on effectue deux à trois lavages et on utilise de préférence 150 à 300 g d'eau au total par mole de phtalimide de potassium mis en oeuvre.
La réaction de condensation (1 ) s'effectue généralement à pression atmosphérique, sous atmosphère de gaz inerte tel que l'azote.
La durée de réaction peut varier dans une large mesure. La fin de réaction est déterminée par dosage du KBr formé.
D'une façon générale, le temps de réaction est lé temps nécessaire pour transformer totalement le phtalimide de potassium. Il est fonction de l'agitation, de la température et du rapport molaire (III) / (II).
Ce rapport conditionne la sous-production de produits de dicondensation de formule :
Un rapport molaire (III) / (II) inférieur à 3 entraîne une agitation difficile du milieu réactionnel et favorise la formation desdits produits de dicondensation (V). Selon la présente invention, après élimination de l'α,ω- dibromoalcane en excès de la phase organique, ladite phase organique est reprise par un alcool de bas point d'ébullition porté à reflux, puis on laisse refroidir sous agitation à température ambiante. Le N-(ω- bromoalkyDphtalimide qui cristallise, est récupéré par filtration à froid, le gâteau est lavé avec l'alcool précédemment mentionné puis séché sous pression réduite à une température au plus égale à 50°C.
Le procédé selon la présente invention s'applique particulièrement bien à la préparation des N-(ω-bromoa!kyl)phtalimides de formule (I) dans laquelle x = 0 et n va de 3 à 6. La pureté des produits obtenus est suffisante pour permettre leur utilisation directement dans des synthèses ultérieures. L'exemple qui suit illustre l'invention.
EXEMPLE :
Synthèse du N-(4-bromobutyl)phtalimide avec un rapport 1,4- dibromobutane / phtalimide de potassium de 5 :
Dans un réacteur de type Sovirel agité mécaniquement, muni d'un réfrigérant, d'une ouverture pour introduction de solide, d'un système d'inertage à l'azote et d'une sonde de température, on charge 5 moles (1 081 g) de 1 ,4-dibromobutane et 1 mole (188 g, pureté de 98,5 %) de phtalimide de potassium. Le milieu réactionnel est porté sous agitation à 1 15°C et maintenu à cette température pendant 15 h. On vérifie que la conversion est complète par un dosage du bromure de potassium dans le milieu réactionnel.
Après refroidissement du milieu réactionnel à 80 °C, on ajoute 200 g d'eau. Après 15 min d'agitation puis décantation, on élimine la phase aqueuse contenant le bromure de potassium puis on effectue un 2ème lavage (toujours à 80°C) avec 50 g d'eau.
Le réfrigérant ascendant est ensuite remplacé par une colonne à distiller, puis on distille le 1 ,4-dibromobutane excédentaire sous pression réduite (8 - 10 mbar) avec une température de pied augmentant de 80 à 12O°C. On récupère ainsi 815 g de 1 ,4-dibromobutane correspondant à un taux de récupération du 1 ,4-dibromobutane de 94 %. Ce dernier d'une pureté supérieure à 99,8 % peut être recyclé directement dans une opération ultérieure.
En fin de distillation, on laisse refroidir le milieu réactionnel à 75 - 80 °C puis on ajoute 325 g d'éthanol. Après homogénéisation et obtention d'une solution organique limpide au reflux de l'éthanol, on laisse le milieu réactionnel refroidir sous agitation à température ambiante ( ~ 20°C).
Après cristallisation du N-(4-bromobutyl)phtalimide, la suspension éthanolique du produit est filtrée sur fritte à température ambiante. Le gâteau humide est lavé avec 35 g d'éthanol, puis séché à 50 °C sous pression réduite (20 mHg). On obtient ainsi 268 g de N-(4- bromobutyl)phtaIimide correspondant à un rendement molaire de 92 % par rapport au phtalimide de potassium engagé.
Claims
1. Procédé de préparation de N-(o bromoalkyl)phtalimides de formule
dans laquelle n est un nombre entier allant de 2 à 8 et, de préférence, allant de 3 à 6, R représente un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, ayant un nombre d'atomes de carbone allant de
10 1 à 4, un atome d'halogène tel que Cl ou Br, un radical alcoxy tel que CH3O-, x est égal à O, 1 , 2, 3 ou 4 et, lorsque x = 2, 3 ou 4, les radicaux R peuvent être identiques ou différents, qui consiste à faire réagir un phtalimide de potassium (II) sur un α,ω- dibromoalcane (III) selon la réaction (1 ) :
• 20 température allant de 50°C à 130°C, en utilisant un rapport molaire ,ω-dibromoalcane (III) sur phtalimide de potassium (II) allant de 3 à 8, puis la réaction terminée, on refroidit le milieu réactionnel avec des quantités d'eau suffisantes pur solubiliser la totalité de KBr formé, on décante, puis on élimine de la phase
25 organique obtenue l'excès d'α,ω-dibromoaIcane sous pression réduite, on cristallise le N-(ω-bromoalkyl)phtalimide avec un alcool de bas point d'ébullition et on le sèche sous pression réduite à une température au plus égale à 50°C.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que la température à laquelle la réaction de condensation (1 ) est effectuée va de 100°C à 120°C.
3. Procédé selon l'une des revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le rapport molaire α,ω-dibromoalcane (III) sur phtalimide de potassium (II) va de 4 à 6.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'alcool de bas point d'ébullition a un point d'ébullition au plus égal à 100°C.
5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'alcool de bas point d'ébullition est le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n- propanol, le tert-butanol ou le 2-butanol.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'alcool de bas point d'ébullition est l'isopropanol ou l'éthanol.
T. Procédé de préparation de N-(o bromoalkyl)phtalimides de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle x = 0 et n va de 3 à 6.
8. Procédé selon la revendication 7 dans lequel n est égal à 4.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/490,887 US20040176613A1 (en) | 2001-09-27 | 2002-09-26 | Method for preparing n-($g(v)-bromoalkyl)phthalimides |
| EP02783212A EP1436261A1 (fr) | 2001-09-27 | 2002-09-26 | Procede de preparation de n-(omega-bromoalkyl)phtalimides |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0112421A FR2830011A1 (fr) | 2001-09-27 | 2001-09-27 | Procede de preparation de n-(omega-bromoalkyl)phtalimides |
| FR01/12421 | 2001-09-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2003027071A1 true WO2003027071A1 (fr) | 2003-04-03 |
Family
ID=8867655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/FR2002/003274 Ceased WO2003027071A1 (fr) | 2001-09-27 | 2002-09-26 | Procede de preparation de n-(omega-bromoalkyl)phtalimides |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040176613A1 (fr) |
| EP (1) | EP1436261A1 (fr) |
| FR (1) | FR2830011A1 (fr) |
| WO (1) | WO2003027071A1 (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9044305B2 (en) * | 2008-04-03 | 2015-06-02 | Cook Medical Technologies Llc | Self cleaning devices, systems and methods of use |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0330625A2 (fr) * | 1988-02-25 | 1989-08-30 | I.F.L.O. S.a.s. di Giorgio e Aldo Laguzzi | Méthode de synthèse totale pour préparer une classe de produits de structure indolique du type tryptamine, en particulier mélatonine ou N-acétyl-5-méthoxytryptamine, avec un grand degré de pureté et facilement solubles, pour utilisation thérapeutique contre les syndromes d'immunodéficience acquise |
-
2001
- 2001-09-27 FR FR0112421A patent/FR2830011A1/fr active Pending
-
2002
- 2002-09-26 WO PCT/FR2002/003274 patent/WO2003027071A1/fr not_active Ceased
- 2002-09-26 EP EP02783212A patent/EP1436261A1/fr not_active Withdrawn
- 2002-09-26 US US10/490,887 patent/US20040176613A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0330625A2 (fr) * | 1988-02-25 | 1989-08-30 | I.F.L.O. S.a.s. di Giorgio e Aldo Laguzzi | Méthode de synthèse totale pour préparer une classe de produits de structure indolique du type tryptamine, en particulier mélatonine ou N-acétyl-5-méthoxytryptamine, avec un grand degré de pureté et facilement solubles, pour utilisation thérapeutique contre les syndromes d'immunodéficience acquise |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| A.A.P. MEEKEL ET AL: "Synthesis of pyridinium amphiphiles used for transfection and some characteristics of amphiphile/DNA complex formation", EUR. J. ORG. CHEM., no. 4, 2000, pages 665 - 673, XP002179110 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 135, no. 10, 2001, Columbus, Ohio, US; abstract no. 137364, HE W. ET AL: "Studies on synthesis methods of N-(3-bromo-propyl)phthalimide" XP002199811 * |
| HUAXUE TONGBAO, no. 5, 2001, pages 300 - 302 * |
| R.H. MIZZONI ET AL: "Polyamine salts with autonomic blocking properties", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY., vol. 76, 1954, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC., US, pages 2414 - 2417, XP002199810, ISSN: 0002-7863 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2830011A1 (fr) | 2003-03-28 |
| EP1436261A1 (fr) | 2004-07-14 |
| US20040176613A1 (en) | 2004-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BE1006426A6 (fr) | Procede de preparation de la n-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)-phenoxy]-propylamine et de ses sels d'addition d'acide. | |
| FR2472564A1 (fr) | Nouveaux aryl-1 arylsulfonyl-4 1h-pyrazolols-3, et procede pour les preparer | |
| JPH04226968A (ja) | アルキルヒドロキシアニリノチオトリアジン誘導体の製造方法 | |
| JP6702623B2 (ja) | メデトミジンの合成に有用な３−アリールブタナールなどの化合物の調製方法 | |
| KR20020010914A (ko) | (１ｒ, ２ｓ,４ｒ)-(-)-２-〔(２'-｛ｎ,ｎ―디메틸아미노｝-에톡시)〕-２-〔페닐〕-１,７,７-트리-〔메틸〕-비시클로〔２.２.１〕헵탄 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는방법 | |
| FR2921921A1 (fr) | Procede de synthese de composes polyhydroxystilbeniques. | |
| EP1436261A1 (fr) | Procede de preparation de n-(omega-bromoalkyl)phtalimides | |
| EP0042322A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indène, procédés pour leur préparation et des médicaments les contenant | |
| EP0045234B1 (fr) | Nouveau procédé de déalkylation des amines tertiaires par emploi de chloroformiates alpha-chlorés | |
| WO2003027070A1 (fr) | Procede de preparation de n-(omega-bromoalkyl)phtalimides | |
| CH630893A5 (fr) | Procede de preparation d'o-(2,6-dichloroanilino)phenylacetamides n,n-disubstitues. | |
| FR2647110A1 (fr) | Procede de synthese de cyanures d'acyle | |
| EP0184572B1 (fr) | Procédé de préparation d'acides alpha-hydroxy-alcanoiques | |
| EP0321349B1 (fr) | Procédé de préparation de la N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine | |
| FR3011839A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acetamidophenyle | |
| FR2742143A1 (fr) | Procede de fabrication de fluoroalcanols | |
| FR1464505A (fr) | Procédé pour la préparation du 1, 3-cyclohexadiényl-carbonitrile | |
| FR2551747A1 (fr) | Procede de production d'aminobenzylamines | |
| EP0455533B1 (fr) | Nouveau procédé de fabrication du méthacrylate de benzyle et de ses dérivés halogenes ou alcoyles sur le noyau aromatique | |
| EP0984920A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de 2-trifluoro-methoxy-aniline | |
| CH627148A5 (fr) | ||
| FR2466450A1 (fr) | Procede industriel de purification et d'obtention d'itanoxone de qualite pharmaceutique | |
| FR2553762A1 (fr) | 1,3-bis(3-aminophenoxy)-5-halogenobenzenes et leur procede de preparation | |
| CH488649A (fr) | Procédé de préparation de composés chimiques organiques cycliques | |
| CH376491A (fr) | Procédé de préparation de triphényléthylènes substitués |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZM |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC PT SE SK TR BF BJ CF CG CI GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG |
|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 10490887 Country of ref document: US |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 20028192168 Country of ref document: CN |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2002783212 Country of ref document: EP |
|
| WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 2002783212 Country of ref document: EP |
|
| WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
Ref document number: 2002783212 Country of ref document: EP |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: JP |
|
| WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
Country of ref document: JP |