WO2003018593A2 - Platin(ii)-und platin(iv)-komplexe und ihre verwendung - Google Patents
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- WO2003018593A2 WO2003018593A2 PCT/EP2002/009471 EP0209471W WO03018593A2 WO 2003018593 A2 WO2003018593 A2 WO 2003018593A2 EP 0209471 W EP0209471 W EP 0209471W WO 03018593 A2 WO03018593 A2 WO 03018593A2
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- 0 **(*(*)(*)O*)N Chemical compound **(*(*)(*)O*)N 0.000 description 4
- JIIZPYGGOKKXHD-UHFFFAOYSA-N OCCN[P](NCCO)(Cl)(Cl)(Cl)Cl Chemical compound OCCN[P](NCCO)(Cl)(Cl)(Cl)Cl JIIZPYGGOKKXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Definitions
- Platinum compounds are used as a complex with organic ligands for the therapy of tumors, in particular ovarian and colorectal cancer. The prerequisite for the tumor-inhibiting effectiveness of such
- Platinum compounds are, as is generally assumed, the reaction of the platinum or the activated platinum with DNA or other biomolecules. This reaction can be reproduced experimentally in vitro (Zenker, A .; Galanski, M .; Bereuter, T. L; Keppler, BK; Lindner, WJ Biol. Inorg. Chem. (2000), 5 (4), 498-504 ).
- the compounds cisplatin, carboplatin and oxaliplatin are currently of particular clinical importance.
- These substances and analogous compounds are sometimes associated with considerable toxic side effects, which affect in particular the kidney, the auditory organ, other nerve organs including the eyes and the bone marrow. These side effects can limit the dose and thus prevent the success of a treatment.
- the compounds used hitherto consist of platinum (II) and platinum (IV) complexes with 2 nitrogen-containing coordinating groups and two or more anionic coordinating groups, which can each be chemically linked to one another (DE 4,041,353 Keppler, BK, EP 0,367,974 Kolak, C et al., EP 0,167,071 Kolak, C et al., US 5,434,256 Kokhar, A & Siddik, ZH, US 4,607,114 Nakayama, Y et al., US 4,704,464 Brunner, H et al).
- the object of the invention is to provide tumor-inhibiting platinum compounds for drugs with an improved therapeutic index, and thus fewer side effects with the same effect or improved effect without increasing the side effects.
- platinum (II) complex selected from the group consisting of compounds of the general formulas I to IV and physiologically tolerable addition salts thereof,
- R 1 and R 1 ' are independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkylene and alkenylene residues, which can be substituted by halogen, alkyl, cycloalkyl, hydroxy, carboxy, sulfate, phosphate and / or heterocycles,
- R 2 , R 3 , R 2 ' , R 3' are independently selected from the group consisting of - (CH 2 ) m -OH, -H, substituted or unsubstituted alkyl radicals, saturated and unsaturated cyclic radicals and heterocycles which can be substituted by halogen, hydroxy, carboxy, sulfate and / or phosphate,
- n is a natural number from 2 to 5
- R 4 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkylene, alkenylene, cycloalkylene and cycloalkenylene residues, and aromatic and heterocyclic residues,
- a is selected from the group consisting of halides, OH ⁇ , OH 2
- the object is further achieved by a platinum (IV) complex with single or double intramolecular ring closure selected from the group consisting of compounds of the general formulas Ia to IVa and physiologically tolerable addition salts thereof,
- R 1 and R 1 ' are independently selected from the group consisting of from substituted or unsubstituted alkylene and alkenylene residues, which can be substituted by halogen, alkyl, cycloalkyl, hydroxy, carboxy, sulfate, phosphate and / or heterocycles,
- R 2 , R 3 , R 2 ' , R 3' are independently selected from the group consisting of - (CH 2 ) m -OH, -H, substituted or unsubstituted alkyl radicals, saturated and unsaturated cyclic radicals or heterocycles which can be substituted by halogen, hydroxy, carboxy, sulfate and / or phosphate,
- n is a natural number from 2 to 5
- R 4 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkylene, alkenylene, cycloalkylene and cycloalkenylene residues, and aromatic and heterocyclic residues,
- a, c, c ' are independently selected from the group consisting of halides, OH ⁇ , OH 2 , carboxylate, sulfate and sulfonate
- R 2 , R 3 , R 2 , R 3 are preferably selected independently of one another from the group consisting of - (CH 2 ) m-OH, -H, substituted or unsubstituted C ⁇ . 6 -alkyl radicals, saturated and unsaturated cyclic C 3-6 radicals or heterocycles, which can be substituted by halogen, hydroxy, carboxy, sulfate and / or phosphate.
- R 2 , R 3 , R 2 ' , R 3' are particularly preferably selected independently of one another from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl radicals.
- the radical R 4 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C ⁇ -6 alkylene, C 2-6 alkenylene, C 3-6 - cycloalkylene and C 3-6 cycloalkenylene aromatic residues, and and heterocyclic C 3-6 residues.
- the R 4 radical is particularly preferably an ethylene radical.
- R 1 , R 1 ' substituted or unsubstituted alkylene, preferably C 1-6 alkylene, k, i 0, and / or Y -OH.
- residues in the platinum (II) complex or platinum (IV) complex according to the invention preferably have the following meaning:
- the platinum (II) or platinum (IV) complexes according to the invention are each simple (complexes of the formulas I, III, la and purple) or simple, depending on the number of H atoms present or positively charged twice (complexes of formulas II, IV, IIA and IVa).
- the platinum (II) complex is a compound of the general formula III, more preferably a compound of the general formula I and especially a compound of the general formula II.
- the platinum (IV) complex is a compound of the general formula lilac, more preferably a compound of the general formula Ia and in particular a compound of the general formula Ila.
- the compounds of the general formulas I to IV and Ia to IVa described above can be used to prepare a prophylactic and / or therapeutic agent for the treatment of tumor diseases.
- the object of the present invention is further achieved by platinum (II) or platinum (IV) compounds according to the general formula (V), [Pt "(NH 3 ) n (A) n (Z) 2-n ] or [Pt I l V v (/ NH 3 ) n (A) 1 (Z) 2. N X; (V)
- n 0 or 1
- A, X is independently selected from the group consisting of halides, OH " , OH 2 , carboxylate, sulfate and sulfonate, and
- Z is selected from the group consisting of hydroxyalkylamine, hydroxyalkenylamine, sulfoalkylamine and sulfoalkenylamine, which is attached to at least one of the CH 2 or CH groups by a halogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, hydroxyl , Carboxyl, sulfate, phosphate radical and / or a heterocycle is substituted and in addition the amino nitrogen is substituted with these radicals, wherein
- the two radicals Z present in the molecule via a radical selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkylene, alkenylene, cycloalkylene and cycloalkenylene
- Residues and a heterocycle, preferably ethane-1, 2-diyl, can be linked.
- a and X are independently selected from the group consisting of halides, OH ⁇ , OH 2 , carboxylate, sulfate and sulfonate, and
- Z is selected from the group consisting of hydroxyalkylamine, Hydroxyalkenylamine, carboxyalkylamine, carboxyalkenylamine, sulfoalkylamine and sulfoalkenylamine, which is attached to at least one of the CH 2 or CH groups by a halogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, hydroxyl, carboxyl, sulfate , Phosphate radical and / or a heterocycle is substituted, and may additionally be substituted on the amino nitrogen with these radicals, where
- the two Z radicals present in the molecule are selected from the group consisting of alkylene, alkenylene, cycloalkylene, cycloalkenylene and heterocycle or substituted alkylene, alkenylene,
- Cycloalkylene and cycloalkenylene can be linked.
- two Z radicals present in the molecule are linked via ethylene.
- platinum (II) or platinum (IV) complexes of the formulas (V) or (VI) have one or more positive charges due to the substituents, the same applies as above with regard to the platinum (II) - or platinum (IV) complexes of the formulas (I) to (IVa) and the anions are preferably selected, as set out above.
- Organic or inorganic addition salts of the platinum (II) and platinum (IV) complexes with the following anions can preferably be formed: chloride, bromide, phosphate, carbonate, nitrate, perchlorate, sulfate, citrate, lactate, tartrate, maleate, fumarate, Almond, benzoate, ascorbate,
- Salicylate and / or acetate H, sodium and / or potassium cations can be used as possible cations.
- Platinum (II) or platinum (IV) compound of the general formula (V) or (VI) for use as a prophylactic and / or therapeutic agent for the treatment of diseases.
- the platinum (II) or platinum (IV) compound of the general formula (V) or (VI) can furthermore be used for the preparation of a prophylactic and / or therapeutic agent for the treatment of tumor diseases.
- platinum (II) or platinum (IV) complexes are stabilized platinum compounds consisting of complexes in which at least one of the ligands can chelate the platinum via an N and O and at the same time replace a counterion, typically chloride.
- a counterion typically chloride.
- the structures described allow increased selectivity of cytotoxic platinum compounds for tumors and thus an improved therapeutic index.
- the compounds according to the invention also have an increased selectivity for solid tumors.
- the present invention relates to the use of platinum (II) complexes of the general formulas Ib to IVb for the production of medicaments for the therapy of tumor diseases,
- radicals R 1 , R 1 , R, R, R 3 , R 3 and a in the formulas Ib to IVb have the following meanings:
- R 1 and R 3 are selected from the group of hydroxyalkyls and -alkenyls, as well as halogenogens, alkylene, cycloalkylene, heterocycles, or functional groups, such as hydroxy, carboxy, sulfate or phosphate, substituted hydroxyalkyls and -alkenyls, the hydroxyalkyls and alkenyls may be protonated or deprotonated,
- R 2 , R 3 , R 1 ' , R 2' are selected from the group -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -H, methyl, ethyl, saturated, unsaturated cyclic radicals, including heterocycles, and their halogen, hydroxyl, carboxy, sulfate or phosphate derivatives,
- R 4 is selected from alkyl, alkylene, cycloalkyl, cycloalkene, heterocyclic radicals or substituted alkylene and alkylenes, cycloalkyl and cycloalkene, but the radical R 4 can preferably be ethane-1,2-diyl,
- R 1 and R 3 can preferably be carboxyalkyls or carboxyalkenyls, and also with halogens, alkylene, cycloalkylene, heterocycles, or functional groups such as hydroxyl, carboxy, sulfate or phosphate are substituted carboxyalkyls and alkenyls and the carboxyalkyls or carboxyalkenyls can be protonated or deprotonated.
- R 1 and R 3 can also preferably be sulfoalkyls or sulfoalkenyls, and sulfoalkyls and alkenyls which are substituted by halogens, alkylene, cycloalkylene, heterocycles or functional groups such as hydroxyl, carboxy, sulfate or phosphate and the sulfoalkyls or sulfoalkenyls can be protonated or deprotonated.
- the present invention relates to the use of platinum (IV) complexes with single or double intramolecular ring closure of the general formulas Ic to IVc for the production of medicaments for the therapy of tumor diseases
- radicals in the formulas Ic to IVc are selected as described above in relation to the formulas Ib to IVb.
- the present invention relates to the use of platinum (II) and platinum (IV) complexes of the general formula V for the production of medicaments for the therapy of tumor diseases.
- radicals are selected as described above with reference to the formula Ib to IVb and and a, a ' and c, c ' to the group of the halides (fluorine, chlorine, bromine, iodine), OH " , OH 2 , carboxylate, Belongs to sulfate or sulfonate, being for Platinum (II) compounds c are omitted (c 0 ).
- radicals are preferably selected as described above with reference to the formulas Ib to IVb.
- the prophylactic and / or therapeutic agent with at least one platinum (II) and / or platinum (IV) complex and / or compound for the treatment of diseases is explained in more detail below.
- the agent according to the invention is administered primarily intravenously, but also intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously or orally. External or pulmonary application is also possible. Administration by intravenous injection or intravenous infusion is preferred.
- the agent is produced by methods known per se, the compound used being used in combination with suitable pharmaceutical carriers.
- the active substance content of this mixture is usually 0.1 to 99.5, preferably 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
- the agent can be used in any suitable formulation, provided that the formation or maintenance of sufficient active ingredient levels is ensured. This can be achieved, for example, by oral or parenteral administration in suitable doses.
- the pharmaceutical preparation of the active ingredient is advantageously in the form of
- Unit doses that are tailored to the desired administration.
- a unit dose can be, for example, a tablet, a coated tablet, a capsule, a suppository or a measured volume of a powder, a granulate, a solution, an emulsion or a suspension.
- unit dose is understood to mean a physically determined unit which contains an individual amount of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier and whose active ingredient content corresponds to a fraction or multiple of a single therapeutic dose.
- a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half, a third or a quarter of the daily dose. If for a single therapeutic administration only one
- the unit dose is advantageously divisible, e.g. in the form of a tablet with a score line.
- the agent can if the active ingredient is in unit doses and for
- Applications e.g. in humans, is determined to contain about 0.1 to 500 mg, preferably 10 to 200 mg and in particular 50 to 150 mg of active ingredient.
- the active ingredient (s) are administered in a daily dose of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg of body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 3, single doses to achieve the desired results.
- a single dose contains the active ingredient (s) in amounts of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg body weight. Similar doses can be used in oral treatment.
- the therapeutic administration of the agent can take place 1 to 4 times a day at fixed or varying times, for example before meals and / or in the evening. However, it may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type, body weight and age of the individuals to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and administration of the agent, and the period or Interval within which the administration takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases the above-mentioned amount of active ingredient has to be exceeded. It may also prove expedient to administer the agent only once or at intervals of several days. The determination of the required optimal dosage and type of application of the active ingredients can be done by any specialist on the basis of his specialist knowledge.
- the agent generally consists of at least one active ingredient and non-toxic, pharmaceutically acceptable medium carriers, which can be used as an admixture or diluent, for example in solid, semi-solid or liquid form or as a coating agent, for example in the form of a capsule, a tablet cover, a sachet or another container are used for the therapeutically active component.
- a carrier can e.g. as mediator for the absorption of funds in the body, as
- Formulation aids as a sweetener, as a flavor corrector, as a color or as a preservative.
- Tablets for oral use, e.g. Tablets, coated tablets, capsules, e.g. come from gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily suspensions, emulsions, solutions or syrups.
- Tablets can contain inert fillers, e.g. Starches, lactose, microcrystalline cellulose, glucose, calcium carbonate or sodium chloride; Binders, e.g. Starches, polyethylene glycols (PEGe), polyvinyl pyrrolidone (PVP), gelatin, cellulose derivatives, alginates or acacia; Lubricants, e.g. Magnesium stearate, glycerol monostearate, stearic acid, silicone oils or talc; Disintegrants, e.g. Starches, microcrystalline cellulose or cross-linked polyvinylpyrrolidone; Flavors or colorants included. They can also be provided with a coating, which can also be such that it causes a delayed dissolution and absorption of the agent in the gastrointestinal tract, so that e.g. better tolerance, protracting or retardation is achieved.
- inert fillers e.g. Starches, lactose, microcrystalline cellulose, glucose, calcium carbonate
- Gelatin capsules can mix the drug with a solid, e.g. Lactose or mannitol, or an oily, e.g. Olive, peanut or paraffin oil, fillers included.
- a solid e.g. Lactose or mannitol
- an oily e.g. Olive, peanut or paraffin oil
- Aqueous suspensions can include suspending agents, e.g. Sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinyl pyrrolidone, tragacanth or gum arabic; Dispersing and wetting agents, for example polyoxyethylene stearate,
- Heptadecaethyleneoxycatanol polyoxyethylene sorbitol monooleate or lecithin; Preservatives, e.g. Methyl or propyl hydroxybenzoate;
- Flavoring agents sweeteners, e.g. Sucrose, sodium cyclamate, glucose, invert sugar syrup.
- Oily suspensions can e.g. Peanut, olive, sesame, coconut or paraffin oil and thickeners such as Beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol; also sweeteners, flavoring agents and antioxidants.
- Water-dispersible powders and granules may contain the compound of the invention in admixture with dispersing, wetting and suspending agents, e.g. the above as well as with sweeteners, flavorings and colorings.
- Emulsions can e.g. Olive, peanut or paraffin oil in addition to emulsifiers such as Gum arabic, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate and sweetening and flavoring agents.
- emulsifiers such as Gum arabic, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate and sweetening and flavoring agents.
- Aqueous solutions can contain preservatives, e.g. Methyl or propyhydroxybenzoate; Thickener; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. Contain sucrose, sodium cyclamate, glucose, invert sugar syrup and colorants.
- preservatives e.g. Methyl or propyhydroxybenzoate
- Thickener e.g. Methyl or propyhydroxybenzoate
- Flavoring agents e.g. Contain sucrose, sodium cyclamate, glucose, invert sugar syrup and colorants.
- CHINO Pt calculated 15.32 3.54 40.47 4.47 5.10 31.11 found 15.02 3.30 4.25 - 31.05 IR spectrum (400-4400 cm “1 , KBr) characteristic bands (in cm “ 1 )
- the elemental analysis of the substance did not correspond to the calculated values.
- the compound was characterized using crystallographic methods.
- FIG. 1 shows the X-ray structure analysis of the connection produced.
- Ethanol can be relieved.
- FIG. 3 shows the greatly increased speed of this reaction, observed under pathophysiological conditions (pH 6), and thus a strong increase in reactivity compared to disease-free tissue (pH 7.4).
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Abstract
Die Erfindung betrifft einen Platin(ll) Komplex ausgewahlt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis IV und , 5 physiologisch vertraglichen Additionssalzen davon, Formeln (I bisIV), wobei die Reste R1 bis R4, R1' bis R3', X, X', Y, a, i, k und n wie in der Beschreibung definiert sind, und Gemischen der Verbindungen zur Verwendung als prophylaktisches und/oder therapeutisches Mittel zur Behandlung von Krankheiten, sowie tumorhemmende Platinkomplexe mit den allgemeinen Formeln [Pt<II>(NH3)n(A)n(Z)2-n] bzw. [Pt<IV>(NH3)n(A)n(Z)2-nX2], und [Pt<II>(A)1(Z)2] bzw. [Pt<IV>(A)1(Z)2X2], wobei A, Z, und n wie in der Beschreibung definiert sind.
Description
Platin(ll)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre Verwendung
Platinverbindungen werden als Komplex mit organischen Liganden zur Therapie von Tumoren, insbesondere Ovarial- und Colorektalkarzinomen, eingesetzt. Die Voraussetzung für die tumorhemmende Wirksamkeit derartiger
Platinverbindungen ist, wie allgemein angenommen wird, die Reaktion des Platins bzw. des aktivierten Platins mit DNA oder anderen Biomolekülen. Diese Reaktion kann experimentell in vitro nachvollzogen werden (Zenker, A.; Galanski, M.; Bereuter, T. L; Keppler, B. K.; Lindner, W. J. Biol. Inorg. Chem. (2000), 5(4), 498-504). Von besonderer klinischer Bedeutung sind zur Zeit insbesondere die Verbindungen Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin. Diese Substanzen und analoge Verbindungen sind mit zum Teil erheblichen toxischen Nebenwirkungen assoziiert, die insbesondere die Niere, das Gehörorgan, andere Nervenorgane einschließlich der Augen sowie das Knochenmark betreffen. Diese Nebenwirkungen können dosislimitierend sein und damit den Erfolg einer Behandlung verhindern.
Die bisher verwendeten Verbindungen bestehen aus Platin(ll)- und Platin(IV)- Komplexen mit 2 Stickstoffhaltigen koordinierenden Gruppen und zwei oder mehr anionischen koordinierenden Gruppen, welche jeweils miteinander chemisch verbunden sein können (DE 4,041,353 Keppler, BK, EP 0,367,974 Kolak, C et al., EP 0,167,071 Kolak, C et al., US 5,434,256 Kokhar, A & Siddik, ZH, US 4,607,114 Nakayama, Y et al., US 4,704,464 Brunner, H et al).
Platinverbindungen, die zwei Ethanolaminliganden tragen, welche sowohl über den Stickstoff als auch den Sauerstoff an das Platin koordiniert sind, wurden bisher als inaktiv beschrieben (Kuroda et al., 2000). Allgemein ist für derartige ringgeschlossene Hydroxyalkylamine keine ausgeprägte zytotoxische Aktivitε' bekannt.
Uckun et al (WO 01/36431 A1) beschreiben in ihrer Patentanmeldung lediglich die entsprechenden ringoffenen Verbindungen, d.h. Platinkomplexe mit Hydroxyalkylaminliganden, die jedoch nur über den Stickstoff an das Platin koordiniert sind. Ferner wird für diese Art von Verbindungen keine besondere
Wirksamkeit beschrieben.
Die Aufgabe der Erfindung ist es, tumorhemmende Platinverbindungen für Arzneimittel mit einem verbesserten therapeutischen Index, und damit weniger Nebenwirkungen bei gleicher Wirkung oder verbesserter Wirkung ohne Zunahme der Nebenwirkungen, bereitzustellen.
Die Aufgabe wird gelöst durch einen Platin(ll) Komplex ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis IV und physiologisch verträglichen Additionssalzen davon,
II IV
wobei die Reste
R1 und R1' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen- und Alkenylen-Resten, die durch Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy, Carboxy, Sulfat, Phosphat und/oder Heterocyclen, substituiert sein können,
R2, R3, R2', R3' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)m-OH, -H, substituierten oder unsubstituierten Alkyl- Resten, gesättigten und ungesättigten cyclischen Resten und Heterocyclen, die durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat und/oder Phosphat substituiert sein können,
m eine natürliche Zahl von 2 bis 5 bedeutet,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder
unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen-Resten, und aromatischen und heterocyclischen Resten,
X, X' -S(O2)-
k, i, O oder l ,
Y -OH, -SO3H,
n 0 oder 1 , und
a ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogeniden, OH~, OH2
Carboxylat, Sulfat und Sulfonat
und Gemischen der Verbindungen zur Verwendung als prophylaktisches und/oder therapeutisches Mittel zur Behandlung von Krankheiten.
Weiterhin wird die Aufgabe gelöst durch einen Platin(IV)-Komplex mit einfachem oder doppelten intramolekularem Ringschluß ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der allgemeinen Formeln la bis IVa und physiologisch verträglichen Additionssalzen davon,
wobei die Reste
R1 und R1' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen- und Alkenylen-Resten, die durch Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxy, Carboxy, Sulfat, Phosphat und/oder Heterocyclen, substituiert sein können,
R2, R3, R2', R3' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)m-OH, -H, substituierten oder unsubstituierten Alkyl- Resten, gesättigten und ungesättigten cyclischen Resten oder Heterocyclen, die durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat und/oder Phosphat substituiert sein können,
m eine natürliche Zahl von 2 bis 5 bedeutet,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen-Resten, und aromatischen und heterocyclischen Resten,
X, X' -S(O2)-,
k, i, O oder l ,
Y -OH, -SO3H,
n O oder l , und
a, c, c' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogeniden, OH~, OH2, Carboxylat, Sulfat und Sulfonat
und Gemischen der Verbindungen zur Verwendung als prophylaktisches und/oder therapeutisches Mittel zur Behandlung von Krankheiten.
Bevorzugt sind R1 und R1' unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Cι-6-Alkylen- und C2-6- Alkenylen-Resten, die durch Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Hydroxy, Carboxy, Sulfat, Phosphat und/oder Heterocyclen, substituiert
sein können. Weiterhin sind in dem erfindungsgemäßen Platin(ll)-Komplex oder Platin(IV)-Komplex bevorzugt R1 und R1' unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C2-5Alkylen-Resten und C2-5Alkenylen-Resten.
Bevorzugt sind R2, R3, R2, R3 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)m-OH, -H, substituierten oder unsubstituierten Cι. 6-Alkyl-Resten, gesättigten und ungesättigten cyclischen C3-6-Resten oder Heterocyclen, die durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat und/oder Phosphat substituiert sein können. Insbesondere bevorzugt sind R2, R3, R2', R3' unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl- und Ethyl-Resten.
Bevorzugt ist der Rest R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Cι-6-Alkylen-, C2-6-Alkenylen-, C3-6- Cycloalkylen- und C3-6-Cycloalkenylen-Resten, und aromatischen und heterocyclischen C3-6-Resten. Insbesondere bevorzugt ist der Rest R4 ein Ethylenrest.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Platin(ll)-Komplexes oder Platin(IV)-Komplexes sind die Reste
R1, R1' substituiertes oder nicht-substituiertes Alkylen, vorzugsweise C1-6- Alkylen, k, i 0, und/oder Y -OH.
Weiterhin haben die Reste im erfindungsgemäßen Platin(ll)-Komplex oder Platin(IV)-Komplex bevorzugt folgende Bedeutung:
R1, R1' Ethylen, k, i 0,
Y -OH, und/oder n 0.
Die Reste a, c, c' sind bevorzugt ausgewählt aus Halogeniden, insbesondere Chlorid, und OH-. Weiterhin, wenn a, c und/oder c' OH2 sind, dann sind die erfindungsgemäßen Platin(ll)- oder Platin(IV)-Komplexe jeweils einfach, zweifach oder dreifach positiv geladen, in Abhängigkeit von der Anzahl an anwesenden Resten OH2. In diesem Fall ist eine zum Ausgleich der positiven Ladung erforderliche Anzahl an Anionen vorhanden, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden, insbesondere Chlorid, Nitrat, Sulfat, Phosphat, HCO3, RCOO, mit R = C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl oder Aryl.
Wenn n gleich 1 ist, dann sind die erfindungsgemäßen Platin(ll)- oder Platin(IV)- Komplexe jeweils, in Abhängigkeit von der Anzahl an anwesenden H-Atomen, einfach (Komplexe der Formeln I, III, la und lila) oder einfach oder zweifach (Komplexe der Formeln II, IV, lla und IVa) positiv geladen. In diesem Fall sind eine zum Ausgleich der positiven Ladung erforderliche Anzahl an Anionen vorhanden, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogeniden, insbesondere Chlorid, Nitrat, Sulfat, Phosphat, HCO3, RCOO, mit R = C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkenyl oder Aryl.
In bevorzugten Ausführungsformen ist der Platin(ll)-Komplex eine Verbindung der allgemeinen Formel III, stärker bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel I und besonders einen Verbindung der allgemeinen Formel II.
In bevorzugten Ausführungsformen ist der Platin(IV)-Komplex eine Verbindung der allgemeinen Formel lila, stärker bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel la und insbesondere eine Verbindung der allgemeinen Formel lla.
Die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis IV und la bis IVa können zur Herstellung eines prophylaktischen und/oder therapeutischen Mittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen verwendet werden.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird ferner gelöst durch Platin(ll)- oder Platin(IV)-Verbindungen nach der allgemeinen Formel (V),
[Pt"(NH3)n(A)n(Z)2-n] bzw. [Pt IlVv(/NH3)n(A)1(Z)2.nX; (V)
wobei
n gleich 0 oder 1 ist,
A, X unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogeniden, OH", OH2, Carboxylat, Sulfat und Sulfonat, und
Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkylamin, Hydroxyalkenylamin, Sulfoalkylamin und Sulfoalkenylamin, das an mindestens einer der CH2- oder CH-Gruppen durch einen Halogen-, Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Sulfat-, Phosphat-Rest und/oder einen Heterocyclus substituiert ist und zusätzlich der Aminostickstoff mit diesen Resten substituiert ist, wobei
für n gleich 0, die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen-
Resten, und einem Heterocyclus, bevorzugt Ethan-1 ,2-diyl, verknüpft sein können.
Weiterhin wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung gelöst durch Platin(ll)- oder Platin(IV)-Verbindungen nach der allgemeinen Formel (VI),
[Pt"(AMZ)2] bzw. [Pt,v(A)ι(Z)2Xd (VI)
wobei
A und X unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Halogeniden, OH~, OH2, Carboxylat, Sulfat und Sulfonat ausgewählt sind, und
Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkylamin,
Hydroxyalkenylamin, Carboxyalkylamin, Carboxyalkenylamin, Sulfoalkylamin und Sulfoalkenylamin, das an mindestens einer der CH2- bzw. CH-Gruppen durch einen Halogen-, Alkyl-, Alkenyl- Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Sulfat-, Phosphat-Rest und/oder einen Heterocyclus substituiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Resten substituiert sein kann, wobei
die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylen, Alkenylen, Cycloalkylen, Cycloalkenylen, und Heterocyclus oder substituiertes Alkylen, Alkenylen,
Cycloalkylen und Cycloalkenylen, verknüpft sein können.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden zwei im Molekül vorliegende Reste Z über Ethylen verknüpft.
Wenn die erfindungsgemäßen Platin(ll)- oder Platin(IV)-Komplexe der Formeln (V) oder (VI) aufgrund der Substituenten eine oder mehrere positive Ladungen haben, gilt das gleiche, wie vorstehend in Bezug auf die erfindungsgemäßen Platin(ll)- oder Platin(IV)-Komplexe der Formel (I) bis (IVa) gesagte und die Anionen sind bevorzugt ausgewählt, wie vorstehend dargelegt.
Bevorzugt können organische oder anorganische Additionssalze der erfindungsgemäßen Platin(ll)- und Platin(IV)-Komplexe mit folgenden Anionen gebildet werden: Chlorid, Bromid, Phosphat, Carbonat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat,
Cinnamat, Glycollat, Methansulfonat, Formiat, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat,
Salicylat und/oder Acetat. Als mögliche Kationen können H , Natrium- und/oder Kalium-Kationen verwendet werden.
Weiterhin wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung gelöst durch eine
Platin(ll)- oder Platin(IV)-Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder (VI) zur Verwendung als prophylaktisches und/oder therapeutisches Mittel zur Behandlung von Krankheiten.
Die Platin(ll)- oder Platin(IV)-Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder (VI) kann weiterhin zur Herstellung eines prophylaktischen und/oder therapeutischen Mittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen verwendet werden.
Die Platin(ll)- oder Platin(IV)-Komplexe sind stabilisierte Platinverbindungen bestehend aus Komplexen, bei denen mindestens einer der Liganden das Platin über ein N als auch O chelatisieren und gleichzeitig ein Gegenion, klassischerweise Chlorid, ersetzen kann. Dadurch verringert sich die Reaktivität der Verbindung gegenüber Biomolekülen (insbesondere DNA) im Vergleich zu der ringoffenen Verbindung um ein mehrfaches. Überraschenderweise konnte jedoch für diese Verbindungen eine starke, dem Cisplatin vergleichbare, Reaktivität unter den pathophysiologisch relevanten Bedingungen beobachtet werden. Bisher galten diese Verbindungen als inaktiv (Kuroda et al., 1983).
Durch die beschriebenen Strukturen kann eine erhöhte Selektivität von zytotoxischen Platinverbindungen für Tumore und damit ein verbesserter therapeutischer Index erreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen weiterhin eine erhöhte Selektivität für solide Tumore auf.
Im Folgenden sind Beispiele für Platin(ll)-Komplexe der allgemeinen Formeln I- IV dargestellt:
Im Folgenden sind Beispiele für Platin(IV)-Komplexe der allgemeinen Formeln la-IVa dargestellt:
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Platin(ll)-Komplexen der allgemeinen Formeln Ib bis IVb zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
Ib Mb
wobei die Reste R1, R1 , R , R , R3, R3 und a in den Formel Ib bis IVb die Reste die nachstehenden Bedeutungen haben:
R1 und R3 sind ausgewählt aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen, wie Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat, substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' sind ausgewählt aus der Gruppe -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2- OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl,
gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 ist ausgewählt aus Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, heterocyclischen Resten oder substituierten Alkylen und Alkylenen, Cycloalkyl und Cycloalken, bevorzugt kann der Rest R4 aber Ethan-1 ,2-diyl sein,
und a zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, lod), OH", OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört. R1 und R3 können bevorzugt Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und - alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
R1 und R3 können auch bevorzugt Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
R1 und R3' können auch bevorzugt -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2- CH2-SO3H und -CH2-CH2~CH2-CH2-CH2-SO3H bedeuten und R1 und R3'= -CH2- CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-SO3H, - CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- SO3H protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Platin(IV) Komplexen mit einfachem oder doppelten intramolekularem Ringschluß der allgemeinen Formeln Ic bis IVc zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
Ic llc
wobei die Reste in den Formel Ic bis IVc ausgewählt sind, wie vorstehend in Bezug auf die Formel Ib bis IVb beschrieben.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Platin(ll) und Platin (IV) Komplexen der allgemeinen Formel V zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen.
V
wobei die Reste ausgewählt sind, wie vorstehend in Bezug auf die Formel Ib bis IVb beschrieben und und a, a' sowie c, c' zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, lod), OH", OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört, wobei für
Platin (II) Verbindungen c entfällt (c0).
Bevorzugt werden die Reste ausgewählt, wie vorstehend in Bezug auf die Formeln Ib bis IVb beschrieben.
Im folgenden wird das prophylaktische und/oder therapeutische Mittel mit wenigstens einem erfindungsgemäßen Platin(ll)- und/oder Platin(IV)-Komplex und/oder -Verbindung zur Behandlung von Krankheiten näher erläutert.
Das erfindungsgemäße Mittel wird vor allem intravenös, aber auch intramuskulär, intraperitoneal, subcutan oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche oder pulmonale Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.
Das Mittel wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die verwendete Verbindung in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Dabei beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischung üblicherweise 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung.
Das Mittel kann in jeder geeigneten Formulierung angewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffspiegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch perorale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von
Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, eine überzogene Tablette, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine abgemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Unter „Einheitsdosis" in Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält
und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein
Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Das Mittel kann, wenn der Wirkstoff in Einheitsdosen vorliegt und für
Applikationen, z.B. am Menschen, bestimmt ist, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen vom 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die therapeutische Verabreichung des Mittels kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Mittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, das Mittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Das Mittel besteht in der Regel aus mindestens einem Wirkstoff und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Mittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil zur Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Mittelaufnahme in den Körper, als
Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur peroralen Anwendung können z.B. Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Füllmittel, z.B. Stärken, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Glucose, Calciumcarbonat oder Natriumchlorid; Bindemittel, z.B. Stärken, Polyethylenglycole (PEGe), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Gelatine, Cellulosederivate, Alginate oder Gummi arabicum; Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Glycerinmonostearat, Stearinsäure, Silikonöle oder Talkum; Zerfallsmittel, z.B. Stärken, mikrokristalline Cellulose oder quervemetztes Polyvinylpyrrolidon; Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Mittels im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder Retardierung erreicht wird.
Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Lactose oder Mannitol, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuss- oder Paraffinöl, Füllmittel enthalten.
Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B.
Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragant oder Gummi arabicum; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat,
Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoat;
Geschmacksmittel, Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Natriumcyclamat, Glucose, Invertzuckersirup, enthalten.
Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemäße Verbindung in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss- oder Paraffinöl neben Emulgatoren wie z.B. Gummi arabicum, Tragant, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyhydroxybenzoat; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Natriumcyclamat, Glucose, Invertzuckersirup sowie Farbstoffe enthalten.
Zur parenteralen Anwendung des Mittels dienen steril injizierbare wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.
Beispiel 1 (SP-4-2)-[Bis(2-hydroxyethylamin)]diiodoplatin(ll)
K2PtCl4 + 4KI »» - K2PtI4 + 4KC1
415.19 g/mol 160 g/mol 780.88 g/mol 74.55 g/mol
780.88 g/mol 61.08 g/mol C4H14l2N2O2Pt
571.07 g/mol
Einwaagen
K2PtCI4 6 g (14.45 mmol)
Kl 12 g (72.28 mmol)
Ethanolamin 1.94 g (31.76 mmol)
6 g K2PtCI4 werden in 60 ml H2O tridest. vollständig gelöst und mit 12 g Kl versetzt. Die Lösung färbt sich braun. Es wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt und das Ethanolamin in 10 ml H2O tridest. gelöst in 1 ml Portionen zugegeben. Es beginnt sich ein gelber, kristalliner Niederschlag abzuscheiden. Die Reaktion ist nach 3 Stunden rühren beendet, die überstehende Lösung ist hellgelb gefärbt. Man saugt den Niederschlag ab und wäscht zweimal mit 5 ml eiskaltem Wasser und zweimal mit 3 ml ebenfalls eisgekühltem Ethanol. Die Substanz wird über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 6.839 g (82.88% )
Aussehen: gelber, kristalliner Niederschlag
Zersetzunqspunkt: >140°C
Elementaranalvse: berechnet für C4Hι N2O2l2Pt
C H I N O Pt berechnet 8.41 2.47 44.44 4.91 5.60 34.16 gefunden 8.42 2.20 — 4.80
IR-Spektrum (340-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden (in cm"1)
3500 v(O-H)
3388-3125 v(N-H)
2929, 2902, v(C-H) 2877
(SP-4-2)-Dichloro[bis(2-hydroxyethylamin)]platin(ll)
C4H14N2O2l2Pt 169.88 g/mol 571.07 g/mol
C4H14N2O2Cl2Pt 388.16 g/mol
Einwaagen: (SP-4-2)-[Bis(2-hydroxyethylamin)]diiodoplatin(ll) 2.9806g (5.22 mmol) AgNO3 1.685g (9.92 mmol)
KCI 1.6g (21.2 mmol)
Es werden 2.9806 g (SP-4-2)-[Bis(2-hydroxyethylamin)]diiodoplatin(ll) in 20 ml H2O tridest. und 5 ml Aceton suspendiert. 1.685 g AgNO3 werden zugegeben und 12 Stunden lang gerührt. Das braune Agl wird mit einem G4-Filtertiegel abfiltriert, zweimal mit 5 ml H2O tridest. nachgespült und auf 10 ml einrotiert. Das Filtrat wird mit 1.6 g KCI versetzt und in flüssigem Stickstoff gefroren. Die Substanz wird bei 4°C auftgetaut, wobei blaßgelber Niederschlag ausfällt. Die Verbindung wird abgesaugt, zweimal mit 5 ml eiskaltem Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute: 1.29 g (63.66%)
Aussehen: blaßgelber Feststoff Zersetzunαspunkt: 145°C
Elementaranaivse: berechnet für C CI2H14N2O2Pt c Cl H N O Pt berechnet 12.38 18.27 3.64 7.22 8.24 50.26 gefunden 12.21 — 3.37 6.92 — —
IR-Spektrum (340-4400 cm"1) 3468 v(O-H)
3254, 3100 v(N-H)
2913 - 2789 v(C-H)
1569 δ(N-H)
NMR-Spektrum:
1H NMR (H2O/D2O, 9:1): δ= 4.07 [m, 4H, Ha], 3.78 [t, 2H, Hb], 3.70 [t, 2H, Hb], 2.96 [m, 2H, Hc], 1.81 [m, 2H, Hd]
(SP-4-2)-[Bis(2-aminoethanolato)-κ2Λ/,O]platin(ll)
C4CI2H14N2O2Pt C4H12N2O2Pt 388.16 g/mol 315.24 g/mol
Einwaagen:
(SP-4-2)-Dichloro[bis (2-hydroxyethylamin)]platin(ll) 0.35 g (0.9 mmol)
30 ml Amberlite IRA-400 (lonentauscher), in 2 M NaOH 30 min gerührt und mit 20 ml H2O drei mal gewaschen.
0.35 g (SP-4-2)-Dichloro[bis(2-hydroxyethylamin)]platin(ll) werden in 10 ml H2O tridest. suspendiert und mit 30 ml konditioniertem Amberlite IRA-400 (CI"-Form) 24 Stunden gerührt. Der Ionenaustauscher wird mit einem Blaubandfilter abfiltriert und das Filtrat auf 1-2 ml am Rotavapor eingeengt. Die farblose Lösung wird langsam im Exsiccator über Phosphorpentoxid eingeengt, bis sich wasserklare Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden auf einem Filterpapier getrocknet.
Ausbeute: 0.136 g (47.86%)
Aussehen: farblose Kristalle Zersetzungspunkt: 137°C
Elementaranaivse: berechnet für C4H12N2O2Pt
C H N O Pt berechnet 15.24 3.84 8.89 10.15 61.89 gefunden 15.08 3.60 8.61
IR-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden ( in cm"1)
3210, 3035 v(N-H)
2815 v(C-H)
1560 δ(N-H)
545 v(Pt-O)
NMR-Soektren:
1H NMR (H2O/D2O, 9:1): δ=2.96 [ t, (3J(Ha, Hb)=5.52 Hz) 4H, Hb], 2.24 [t, (3J(Hb, Ha)=5.52 Hz), 4H, Ha)
13C-NMR (D2O): δ = 69.31 (2C, Cb), 50.80 (2C, Ca). 15N-NMR (D2O): δ = -44.05 (2N)
Beispiel 2 (OC-6-22)-Tetrachloro[bis(2-hydroxyethylamin)]platin(IV)
+2
^ T TT .-^^ N OH2 H°^ + 2AgN03^ HO^- s < 2(N03)" + 2AgI
C4H14l2N2Pt
571.07 g/mol 169.87 g/mol
+ 2H O,
nicht isoliert
C4H14N2O2Pt 459,05 g/mol
Einwaagen:
(SP-4-2)-[Bis(2-hydroxyethylamin)]diiodoplatin(ll) 2.5181 g (4.41 mmol)
AgNO3 1.4232 g (8.38 mmol)
HCI, rauchend 6.56 ml (81.12 mmol)
Es werden 2.5181 g (SP-4-2)-[Bis(2-hydroxyethylamin)Jdiiodoplatin(ll) in 50 ml H2O tridest. suspendiert und mit 1.4232 g AgNO3 versetzt. Man rührt 12 Stunden und filtriert danach das braune Agl über einem G4-Glasfiltertigel ab. Das Filtrat wird mit 6.56 ml rauchender HCI versetzt, wobei sich die Lösung von hellgelb auf dunkelgelb verfärbt. Es wird 200 min. lang Chlorgas durchgeleitet, wobei sich nach 1.5 Stunden die Lösung leicht trübt. Man engt auf 20 ml ein und lagert über Nacht im Kühlschrank. Der Feststoff wird abfiltriert und mit wenig H2O und Ethanol gewaschen. Man trocknet im Vakuum über P4Oι0.
Ausbeute: 1.4241 g (70.35 %)
Aussehen: gelber Feststoff
Zersetzungspunkt: 160°C
Elementaranaivse: berechnet für C4H14CI N2O2Pt
C H Cl N O Pt berechnet 10.47 3.47 30.89 6.10 6.97 42.50 gefunden 10.19 3.08 5.77 IR-Spektrum (340-4400 cm"1, Kbr) charakteristische Banden (in cm"1)
3501 v(O-H)
3196, 1620 v(N-H) 3010, 2962 v(C-H)
NMR-Spektren: 1H NMR (H2O/D2O, 9:1 ): δ=6.36 [m, 4H,Ha], 3.70 [t, (3J(Hc,Hb)=5.23 Hz),
4H,Hc], 2.98 [m, 4H, Hb]. 15N NMR (H2O/D2O, 9:1): δ=-21.78 [1J(N,Pt=228 Hz),
2J(H,Pt=60 Hz), Na].
13C NMR:(H2O/D2O, 9:1): δ= 59.4 (Cc), 48.2 (Cb).
(OC-6-31)-Trichloro(2-aminoethanolato-/r/V,O)(2-hydroxyethylamin)-platin(IV)
C4CI4H14N2O2Pt C4CI3Hi3N2θ2Pt 459.05 g/mol 422.61 g/mol
Einwaagen:
(OC-6-22)-Tetrachloro[bis(2-hydroxyethylamin)]platin(IV): 0.3 g (0.65 mmol)
Man löst 0.3 g (OC-6-22)-Tetrachloro[bis(2-hydroxyethylamin)]platin(IV) in 10 ml H2O tridest. und erhitzt bei 90°C 1.5 Stunden. Die Wärmezufuhr wird anschließend beendet und nach 10 min beginnen sich orange Kristalle abzuscheiden. Diese werden mit einem G4-Filtertigel abfiltriert und zweimal mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum über P4O-ιo getrocknet.
Ausbeute: 0.143 g (51.77%)
Aussehen: orange, nadelige Kristalle
Zersetzungspunkt: 174°C
Elementaranaivse: berechnet für C4CI3H13N2O2Pt
C Cl H N O Pt berechnet 11.37 25.17 3.10 6.63 7.57 46.16 gefunden 11.42 25.12 2.92 6.39 — 45.66
IR-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden ( in cm"1)
3501 v(O-H)
3200 v(N-H)
2900 - 2800 v(C-H)
1547 δ(N-H)
572 v(Pt-O)
NMR-Spektrum:
(OC-6-1 aj-Dichlorotbis^-θthanolatoJ-K2^, 0)]platin (IV)
C4CI4H12N2OPt C4CI2H2N2θ2Pt
459.05 g/mol 386.13 g/mol
Einwaagen: (OC-6-22)-Tetrachloro[bis(2-hydroxyethylamin)]platin(IV): 0.1204 g KOH: 0.15 g
0.1204 g (OC-6-22)-Tetrachloro[bis(2-hydroxyethylamin)]platin(IV) werden in 5 ml H2O tridest. aufgelöst und mit 0.15 g KOH versetzt. Die Lösung wird 3 Tage stehen lassen und es beginnt sich ein blaßgelber, nadeliger Niederschlag abzuscheiden. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit drei mal 5 ml H O gewaschen und im Vakuum über P4O-|0 getrocknet.
Ausbeute: 0.0443 g (36.79%) Aussehen: blaßgelber, nadeliger Feststoff
Zersetzungspunkt: 185°C
Elementaranaivse: berechnet für C CI2Hι2N2O2Pt c Cl H N O Pt berechnet 12.44 18.36 3.13 7.25 8.29 42.50 gefunden 12.59 — 2.95 7.01 — —
IR-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden ( in cm"1)
3190, 3100 v(N-H)
2847 v(C-H)
1596 δ(N-H)
NMR-Spektrum:
Beispiel 3 (SP-4-2)-[Bis(2-aminobutanol)]diiodoplatin(ll)
C8H22l2N2O2Pt 627.18 g/mol Einwaagen:
K2PtCI4: 5 g (12.04 mmol)
Kl: 10 g (60.24 mmol) 2-Aminobutanol: 2.36 g (26.47 mmol)
Es werden 5 g K2PtCI in 50 ml H2O tridest. vollständig gelöst und mit 10 g Kl versetzt. Die Lösung verfärbt sich braun und wird 20 min gerührt. Es werden 2.36 g 2-Aminobutanol in 20 ml Wasser gelöst und in 1 ml Portionen zugegeben. Die braune Lösung wird heller und es beginnt sich nach 10 min gelber Feststoff abzuscheiden. Um die Fällung zu vervollständigen, werden noch weitere 12 Stunden gerührt und dann der Niederschlag mit einem G4- Filtertigel abfiltriert. Die Verbindung wird zweimal mit Wasser gewaschen und über P4Oιo getrocknet.
Ausbeute: 6.848 g (90.7%)
Aussehen: gelber Feststoff
Zersetzungspunkt: 141°C
Elementaranaivse: berechnet für C8H22l2N2O2Pt
C H I N O Pt berechnet 15.32 3.54 40.47 4.47 5.10 31.11 gefunden 15.02 3.30 4.25 — 31.05
IR-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden ( in cm"1)
3483 v(O-H)
3255, 3197 v(N-H)
2960 - 2871 v(C-H)
1563 δ(N-H)
(SP-4-2)-[Bis(2-aminobutanol)]dichloroplatin(ll)
C8CI2H22N2O2Pt 444.27 g/mol
Einwaagen:
(SP-4-2)-[Bis-(2-aminobutanol)]diiodoplatin(ll): 4.0000 g (6.37 mmol) AgNO3: 2.0802 g (12.24 mmol)
KCI: 1.05 g (14.08 mmol)
Es werden 4 g (SP-4-2)-[Bis-(2-aminobutanol)]diiodoplatin(ll) in 20 ml Wasser und 5 ml Aceton suspendiert und 2.0802 g AgNO3 zugegeben. Nach 24 Stunden rühren wird braunes AgI abgesaugt. Das hellgelbe Filtrat wird mit 1.05 g KCI versetzt und nach 5 min beginnen sich gelbe, nadelige Kristalle abzuscheiden. Das Produkt wird 3 Stunden bei 4°C gelagert. Die kristalline Masse wird abfiltriert und zweimal mit 5 ml Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute: 1.3898 g (46.9%)
Aussehen: gelber, kristalliner Feststoff Zersetzungspunkt: 157°C
Elementaranaivse: berechnet für C8CI2H22N2O2Pt
C Cl H N O Pt berechnet 21.63 15.96 4.99 6.31 7.20 43.91 gefunden 21.72 15.81 4.79 6.25 — 43.86
IR-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden ( in cm"1)
3467 v(O-H)
3230, 3123 v(N-H) 2962 v(C-H) 1572 δ(N-H)
(SP-4-2)-[Bis(2-amino-1-butanolato)-κ2/V,0] platin(ll)
C8CI2H22N2O2Pt C8H2oN2O2Pt 444.27 g/mol 371.35 g/mol Einwaage:
(SP-4-2)-[Bis(2-aminobutanol)]dichloroplatin(ll): 0.3001 g (0.67 mmol)
Es werden 0.3 g (SP-4-2)-Dichloro[bis(-2-aminobutanol)]platin(ll) in 10 ml H2O tridest. suspendiert und mit 30 ml Amberlite lRA-400 (Cr-Form) versetzt. Nachdem die Suspension 24 Stunden geschüttelt wurde, wird das lonentauscherharz mit einem Blaubandfilter abfiltriert und zweimal mit 10 ml Wasser nachgewaschen. Die farblose Lösung wird auf 1-2 ml einrotiert und
über Phosphorpentoxid eingeengt, bis kristalliner Feststoff ausfällt. Diese werden auf einem Filterpapier gesammelt und getrocknet.
Ausbeute: 0.178 g (70.96%) Aussehen: farbloser, nadeliger Feststoff
Zersetzungspunkt: 199°C
Elementaranaivse: berechnet für C4H12N2O2Pt x 2H2O
C H N O Pt berechnet 23.59 5.94 6.88 15.71 49.89 gefunden 23.86 5.54 6.60 — 51.47
IR-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden ( in cm"1)
581 v(Pt-O)
3066, 3003, v(N-H)
2916 v(C-H)
1636 δ(N-H)
Beispiel 4 (SP-4-2)-[Bis-R-(-)-2-aminobutanol)]diiodoplatin(ll)
K2PtCI4: 3.6212 g (8.72 mmol)
Kl: 7.5 g (45.18 mmol)
R-(-)-2-aminobutanol:1.45 g (16.27 mmol)
3.6121 g K2PtCI4 werden in 35 ml H2O tridest. gelöst und mit 7.5 g Kl versetzt.
Es wird 1.45 g
R-(-)-2-Aminobutanol in 10 ml Wasser tridest. gelöst und tropfenweise zugegeben. Es beginnt sich ein gelber Niederschlag aus einer roten Lösung abzuscheiden. Nachdem 5 Stunden gerührt wurde, kann der Niederschlag abgesaugt werden. Es wird zweimal mit 10 ml Wasser und jeweils einmal mit 5 ml Ethanol und 5 ml Diethylether gewaschen. Die Substanz wird im Vakuum über P Oιo getrocknet.
Ausbeute: 2.7216 g (49.75%)
Aussehen: gelber Feststoff
Zersetzungspunkt: 127°C
Elementaranaivse: berechnet für C8H22l2N2θ2Pt
c H I N O Pt berechnet 15.32 3.54 40.47 4.47 5.10 31.11 gefunden 15.36 3.27 4.29 — —
IR-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden ( in cm"1)
3482 v(O-H)
3199, 3110, v(N-H)
2960 - 2872 v(C-H)
1563 δ(N-H)
(SP-4-2)-Dichloro[bis-(R-(-)-2-aminobutanol)]platin(ll)
Einwaagen:
(SP-4-2)-Diiodo[bis(R-(-)-2-aminobutanol)]platin(ll): 1.5000 g (3.61 mmol) AgNO3: 0.7720 g (4.54 mmol)
HCI: 1.4 ml (16.38 mmol)
1.5 g (SP-4-2)-[Bis(R-(-)-2-aminobutanol)]diiodoplatin(ll) werden in 20 ml H2O tridest. suspendiert und mit 0.772 g AgNO3 versetzt. Die Suspension wird 12 h geschüttelt und anschließend das ausgefallene, braune AgI abfiltriert. Das Filtrat wird auf 10 ml eingeengt und dazu 1.4 ml HCI gegeben. Nach 5 min beginnen gelbe, nadelige Kristalle auszufallen. Die Substanz wird bei 4°C 3 h lang gelagert. Die Kristalle werden abgesaugt und drei mal mit 5 ml eiskaltem Wasser gewaschen.
Ausbeute: 0.8212 g (77.3%)
Aussehen: gelbe, nadelige Kristalle
Zersetzungspunkt: 160°C
Elementaranaivse: berechnet für C8CI2H22N2O2Pt
C Cl H N O Pt berechnet 21.63 15.96 4.99 6.31 7.20 43.91 gefunden 21.56 — 4.87 6.17
IR-Spektrum (340-4400 cm'1, , KBr) charakteristische Banden
3470 v(OH)
3234- 3124 v(NH)
2962-2875 v(CH)
1570 δ(NH)
(SP-4-2)-[Bis-(R-(-)-2-amino-1-butanolato)-κ2Λ/,O] platin(ll)
Einwaage:
(SP-4-2)-[Bis(R-(-)-2-aminobutanol)]dichloroplatin(ll): 0.3g (0.67mmol)
Es werden 0.3 g (SP-4-2)-[Bis(R-(-)-2-aminobutanol)]dichloroplatin(ll) in 10 ml H2O tridest. suspendiert und mit 30 ml Amberlite IRA-400 (CI"-Form) versetzt. Nachdem die Suspension 24 Stunden geschüttelt wurde, wird das lonentauscherharz mit einem Blaubandfilter abfiltriert und zweimal mit 10 ml Wasser nachgewaschen. Die farblose Lösung wird auf 1 ml einrotiert und dann über P4Oιo so lange eingeengt, bis farblose Kristalle ausfallen. Diese werden auf einem Filterpapier gesammelt und getrocknet.
Ausbeute: 0.149 g (59.4%)
Aussehen: farblose, wasserklare Kristalle Zersetzungspunkt: 156°C
Die Elementaranalyse der Substanz entsprach nicht den berechneten Werten. Die Verbindung wurde mit kristallografischen Methoden charakterisiert.
IR-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden ( in cm"1) 3234, 3124 V(N-H)
2962 - 2875 v(C-H)
1570 δ(N-H)
NMR-Spektrum:
1H NMR (H2O/D2O, 9:1): δ=3.06 [m, 2H, Hb], 2.94 [m, 2H, Hb], 2.54 [m, 2H, Ha], 1.59 [m, (3J(Hd, Ha, Hc )=7.33 Hz) 2H, Hc], 1.42 [m, (3J(Hd, Ha, Hc)=7.1 Hz), 2H, Hc], 0.86 [t, (3J(HG, Hd)=7.58), 4H, Hd]
Figur 1 ist die Röntgenstrukturanalyse der hergestellten Verbindung zu entnehmen.
Beispiel 5 (SP-4-2)-Bis[S-(+)-2-amino-1-butanolato)diiodoplatin(ll)
Einwaagen:
K2PtCI4: 3 g (7.23 mmol) Kl: 6 g (36.14 mmol)
S-(+)-2-Amino-1-butanol: 1.42 g (15.92 mmol)
Es werden 3 g K2PtCI4 in 30 ml H2O tridest. gelöst und mit 6 g Kl versetzt. Die Lösung färbt sich braun und wird 20 min gerührt. Anschließend wird zur Lösung 1.42 g S-(+)-2-amino-1-butanol in 15 ml H2O portionsweise zugegeben. Die Lösung wird 12 Stunden gerührt, so daß die überstehende Lösung keine Rotfärbung mehr aufweist. Der Niederschlag wird abfiltriert und zweimal mit Wasser gewaschen. Die Substanz wird im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute: 3.4362 g (75.8%)
Aussehen: gelber Feststoff
Zesetzungspunkt: 132°C
Elementaranaivse: berechnet für C8H22l2N2O2Pt
C H I N O Pt berechnet 15.32 3.54 40.47 4.47 5.10 31.11 gefunden 15.29 3.36 — 4.92 — 30.92
IR-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden (in cm"1)
3465 v(O-H) 3219,3113 v(N-H) 2959 - 2871 v(C-H)
1565 δ(N-H)
(SP-4-2)-Dichloro-[bis(S-(+)-2-aminobutanol)]platin(ll)
Einwaagen:
(SP-4-2)-[Bis-(S-(+)-2-aminobutanol)]diiodoplatin(ll): 1.8 g (2.87 mmol) AgNO3: 0.9361 g (5.51 mmol)
KCI: 0.53 g (7.11 mmol)
1.8 g (SP-4-2)-[Bis(S-(+)-2-aminobutanol)]diiodoplatin(ll) werden in 20 ml H2O tridest. suspendiert und mit 0.9361g AgNO3 versetzt. Die Suspension wird 12 Stunden lang gerührt und das ausgefallene, braune AgI abfiltriert. Das Filtrat wird mit 0.53 g KCI versetzt, und die Farbe verändert sich von hellgelb auf intensiv gelb. Nach 5 min beginnen sich gelbe, nadelige Kristalle abzuscheiden. Nach 3 Stunden Lagerung bei 4°C wird der kristalline Feststoff mit einem G4- Filtertigel abfiltriert. Die Substanz wird zweimal mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute: 0.55 g (41.2%)
Aussehen: gelber, kristalliner Feststoff
Zersetzungspunkt: 145°C
Elementaranaivse: berechnet für C8CI2H22N2O2Pt x 0.1 C8CIH2oN2O2Pt c Cl H N O Pt berechnet 21.79 15.35 5.01 6.35 7.26 44.24 gefunden 21.50 15.35 4.84 6.84 — 43.96
R-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden ( in cm"1)
3471 v(O-H)
3209, 3124, v(N-H)
2964 - - 2877 v(C-H)
1569 δ(N-H)
NMR-Spektrum:
1H NMR (H2O/D2O: 9/1): δ= 4.36 [m, 4H, He], 3.60-3.22 [m, 4H, Hc], 2.32 [m, 4H,
HD], 1.30-1.08 [m, 4H, Hα], 0.43 [t, (3J(H 7.58), 6H, He]
(SP-4-2)-[Bis(2-S-(+)-amino-1 -butanolato)]-^, O platin(ll)
Einwaagen:
(SP-4-2)-Dichloro-(bis-[S-(+)-amino-1-butanol])platin(ll): 0.1562 g (0.35 mmol) 20 ml kond. Amberlite IRA-400 (Cl'-Form)
0.1562 g (SP-4-2)-Dichloro-(bis-[S-(+)-amino-1-butanol])platin(ll) werden in 10 ml H2O tridest. suspendiert und mit 20 ml konditioniertem Amberlite IRA-400 (Cl" -Form) 2 Tage lang geschüttelt. Die überstehende Lösung ist farblos. Der lonentauscher wird mit einem Blaubandfilter abfiltriert und zweimal nachgewaschen. Das Filtrat wird auf 1-2 ml eingeengt und über P O-ι0 so lange gelagert, bis sich farblose Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden auf einem Filterpapier getrocknet.
Ausbeute: 0.07 g (53.6%)
Aussehen: farblose, wasserklare Kristalle
Zersetzungspunkt: 198°C Die Elementaranalyse der Substanz entsprach nicht den berechneten Werten. Die Verbindung wurde mit kristallografischen Methoden charakterisiert.
R-Spektrum (400-4400 cm"1, KBr) charakteristische Banden ( in cm"1)
3200, 2965, v(N-H) 2950 - 2800 v(C-H) 1550 δ(N-H)
NMR-Spektrum: H NMR (H2O/D2O, 9:1): δ= 3.00-2.88 [m, 4H, Hb], 2.48 [m, 2H, Ha], 1.52-1.36
[m, 4H, Hc], 0.80 [t, (3J(HC, Hd)=7.34), 6H, Hd]
Beispiel 6 Synthese ß/s(2-ethanolatoamin-κ2Λ/,O)dihydroxoplatin(IV) über cis- ß/s(2-ethanolatoamin-κ2Λ/,0)platin(ll)
20 ml Amberlite IRA 400 (stark basischer Ionenaustauscher) wird mit 60 ml einer 2M NaOH für eine Stunde gerührt und anschließend mit 3 mal 20 ml
Wasser gewaschen.
300 mg der Verbindung c/s-Dichloro-ιö/'s(2-ethanolamin)platin(ll) werden in 20 ml Wasser gelöst und dem Ionenaustauscher zugegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt, abfiltriert und einengt. Dies kann durch Zugabe von Ethanol erleichert werden.
Es wurden farblose Kristalle bzw. ein weißes Pulver der Substanz ß/'s(2-
platin(ll), erhalten, die noch 2 Äquivalente Wasser enthielten.
Analyse:
1. Elementaranalyse, berechnet (C4H12N2O2Pt-2H2O): C, 13.68; H, 4.59; N, 7.98 gefunden: C, 13.86; H, 4.26; N, 7.69
2. NMR 1H NMR (H2O/D2O): 2.25 (m, 2H, CH_- \- 2), 2.96 (m, 2H, CH2-O),
13C NMR (H2O/D2O): 50.9 (2C, CH2-NH2), 69.3 (2C, CH2-O).
Das entsprechende Platin(IV)-Derivat, ß/s(2-ethanolatoamin- κ2Λ/,O)dihydroxoplatin(IV), wird durch Oxidation in einer alkalischen wässrigen Lösung nach Zusatz von 30%iger H2O2 und nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur synthetisiert.
Beispiel 7 Synthese b/s(2-Amino-1-propanolato-κ2Λ/,O) platin(ll) und jb/s(2-
dihydroxoplatin(IV)
20 ml Amberlite liRA 400 (stark basischer Ionenaustauscher) wird mit 60 ml einer 2M NaOH für eine Stunde gerührt und anschließend mit 3 mal 20 ml
Wasser gewaschen.
325 mg der Verbindung c/'s-Dichloro-/ /s(2-Amino-1-propanol) platin (II) werden in 20 ml Wasser gelöst und dem Ionenaustauscher zugegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt, abfiltriert und einengt. Dies kann durch Zugabe von
Ethanol erleichtert werden.
Es werden farblose Kristalle bzw. ein weißes Pulver der Substanz b/s(2-Amino-
platin(ll), erhalten. Das entsprechende Platin(IV)-Derivat wird durch Oxidation in einer alkalischen wässrigen Lösung nach Zusatz von
30%iger H2O2 und nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur synthetisiert.
Tumorhemmende Wirkung
Beispiel 8
Es wurde die Reaktivität der Verbindung c/s-Dichloro-b/s(2- ethanolamin)platin(ll) unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen untersucht (Figur 2). Als pharmakodynamischer Endpunkt ist allgemein anerkannt die Bildung von Addukten der Wirksubstanz mit GMP als DNA Bestandteil (Sartori, David A.; Miller, Bernhard; Bierbach, Ulrich; Farrell, N Modulation of the chemical and biological properties of trans platinum complexes: monofunctional platinum complexes containing one nucleobase as Potential antiviral chemotypes. JBIC, J. Biol. Inorg. Chem. (2000), 5(5), 575- 583; Sullivan, Sharon T.; Ciccarese, Antonella; Fanizzi, Francesco P.; Marzilli, Luigi G. Cisplatin-DNA Cross-Iink Models with an Unusual Type of Chirality- Neutral Chelate Amine Carrier Ligand, N,N'-Dimethylpiperazine (Me2ppz): Me2ppzPt(guanosine monophosphate)2 Adducts That Exhibit Novel Inorg. Chem. (2000), 39(4), 836-842; Choi, Sunhee; Mahalingaiah, Shruthi; Delaney, Sarah; Neale, Nathan R.; Masood, Syed Substitution and Reduction of
Platinum(IV) Complexes by a Nucleotide, Guanosine δ'-Monophosphate. Inorg. Chem. (1999), 38(8), 1800-1805; Chen, Yu; Guo, Zijian; Parkinson, John A.; Sadler, Peter J Kinetic control of reactions of a sterically hindered platinum picoline anticancer complex with guanosine 5'-monophosphate and glutathione. J. Chem. Soc, Dalton Trans. (1998), (21), 3577-3586; Bloemink, Marieke J.; Perez, Janice M. J.; Heetebrij, Robert J.; Reedijk, Jan The new anticancer drug [(2R)-aminomethylpyrrolidine](1 ,1-cyclobutanedicarboxylato)platinum(ll) and its toxic S enantiomer do interact differently with nucleic acids. JBIC, J. Biol. Inorg. Chem. (1999), 4(5), 554-567.
Wie Figur 2 zu entnehmen, zeigt das linke Diagramm von Figur 2 eine rasche Reaktion mit dem biologischen Target, während rechts, unter physiologischen Bedingungen, die Reaktion deutlich verlangsamt abläuft. Damit ist eine Selektivität gegeben.
Beispiel 9
Ähnlich zu Beispiel 8 wurde die Reaktivität der Verbindung ß/s(2-
platin(ll) (Synthese siehe Beispiel 8) untersucht.
Gemessen wurde hierbei der Anteil des nicht durch den Wirkstoff veränderten Nukleotids. In Figur 3 ist die unter pathophysiologischen Bedingungen (pH 6) beobachtete, stark erhöhte Geschwindigkeit dieser Reaktion, und damit eine starke Erhöhung der Reaktivität im Vergleich zu erkrankungsfreiem Gewebe (pH 7.4)dargestellt.
Claims
1. Platin(ll) Komplex ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis IV und physiologisch verträglichen Additionssalzen davon,
I II III IV
wobei die Reste
R1 und R1' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen- und Alkenylen-Resten, die durch Halogen, Alkyl Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl-, Aryl-, Hydroxy, Carboxy, Sulfat, Phosphat und/oder
Heterocyclen, substituiert sein können,
R2, R3, R2', R3' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der
Gruppe bestehend aus -(CH2)m-OH, -H, substituierten oder unsubstituierten Alkyl-Resten, gesättigten oder ungesättigten cyclischen
Resten und Heterocyclen, die durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat und/oder Phosphat substituiert sein können,
m eine natürliche Zahl von 2 bis 5 bedeutet,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen- Resten, und aromatischen und heterocyclischen Resten,
X, X' -S(O2)- k, i, 0 oder 1,
Y -OH, -SO3H,
n 0 oder 1, und
a ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogeniden, OH~,
OH2, Carboxylat, Sulfat und Sulfonat
und Gemischen der Verbindungen zur Verwendung als prophylaktisches und/oder therapeutisches Mittel zur Behandlung von Krankheiten.
2. Platin(IV) Komplex mit einfachem oder doppelten intramolekularem Ringschluß ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der allgemeinen Formeln la bis IVa und physiologisch verträglichen Additionssalzen davon,
wobei die Reste
R1 und R1' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen- und
Alkenylen-Resten, die durch Halogen, Alkyl, Alkenyl-, Cycloalkyl, Cycloalkenyl-, Aryl-, Hydroxy, Carboxy, Sulfat, Phosphat und/oder Heterocyclen, substituiert sein können, R2, R3, R2', R3' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der
Gruppe bestehend aus -(CH2)m-OH, -H, substituierten oder unsubstituierten Alkyl-Resten, gesättigten oder ungesättigten cyclischen Resten oder Heterocyclen, die durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat und/oder Phosphat substituiert sein können,
m eine natürliche Zahl von 2 bis 5 bedeutet,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen-
Resten, und aromatischen und heterocyclischen Resten,
X, X -S(O2)-,
k, i, O oder l,
Y -OH, -SO3H, *\ n O oder l , und
a, c, c' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogeniden, OH", OH2, Carboxylat, Sulfat und Sulfonat
und Gemischen der Verbindungen zur Verwendung als prophylaktisches und/oder therapeutisches Mittel zur Behandlung von Krankheiten.
3. Platin(ll) Komplex nach Anspruch 1 oder Platin(IV) Komplex nach Anspruch 2, wobei
R2, R3, R2 , R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der
Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl- und Ethyl-Resten.
4. Platin(ll) Komplex oder Platin (IV) Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 und R1' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C2-5Alkylen-Resten und C2-5Alkenylen- Resten.
5. Platin(ll) Komplex oder Platin (IV) Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R4 Ethylen ist.
6. Platin(ll) Komplex oder Platin (IV) Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Reste
R1, R1' substituiertes oder nicht-substituiertes Alkylen, k, i 0, und/oder
Y -OH bedeuten.
7. Platin(ll) Komplex oder Platin (IV) Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Reste
R\ R1' Ethylen, k, i 0,
Y -OH, und/oder n 0 bedeuten.
8. Verwendung wenigstens eines Platin(ll)-Komplexes und/oder eines Platin(IV)-Komplexes nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines prophylaktischen und/oder therapeutischen Mittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen.
9. Platin(ll)- oder Platin(IV)-Verbindungen nach der allgemeinen Formel (V),
[Pt"(NH3)n(A)n(Z)2-n] bzw. [P 4t.1'Vv(/NH3)n(A)1(Z)2-nX2] (V)
wobei n gleich 0 oder 1 ,
A, X unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogeniden, OH~, Carboxylat, Sulfat und Sulfonat, und
Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkylamin, Hydroxyalkenylamin, Sulfoalkylamin und Sulfoalkenylamin, das an mindestens einer der CH2- oder CH-Gruppen durch einen Halogen-, Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Sulfat-, Phosphat-Rest und/oder einen Heterocyclus substituiert ist und zusätzlich der Aminostickstoff mit diesen Resten substituiert sein kann, wobei
für n gleich 0, die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus substituierten oder unsubstituierten Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- und Cycloalkenylen-Resten, und einem Heterocyclus, bevorzugt Ethan-1,2-diyl, verknüpft sein können
sowie deren physiologisch verträglichen Additionssalze.
10. Platin(ll)- oder Platin(IV)-Verbindungen nach der allgemeinen Formel (VI),
[PtVMZJd bzw. [Ptlv(A)1(Z)2X2] (VI)
wobei
A und X unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Halogeniden, OH", OH2, Carboxylat, Sulfat und Sulfonat ausgewählt sind, und
Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkylamin, Hydroxyalkenylamin, Carboxyalk lamin, Carboxyalkenylamin, Sulfoalkylamin und Sulfoalkenylamin, das an mindestens einer der CH2- bzw. CH-Gruppen durch einen Halogen-, Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Sulfat-, Phosphat-Rest und/oder einen Heterocyclus substituiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Resten substituiert sein kann, wobei
die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylen, Alkenylen, Cycloalkylen, Cycloalkenylen, und Heterocyclus oder substituiertes Alkylen, Alkenylen, Cycloalkylen und
Cycloalkenylen, verknüpft sein können.
sowie deren physiologisch verträglichen Additionssalze.
11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei zwei im Molekül vorliegende Reste Z über Ethylen verknüpft sind.
12. Platin(ll)- und/oder Platin(IV)-Verbindungen nach einem der Ansprüche 9 bis 11 zur Verwendung als prophylaktisches und/oder therapeutisches Mittel zur Behandlung von Krankheiten.
13. Verwendung von wenigstens einer Platin(ll)- und/oder Platin(IV)- Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis 11 zur Herstellung eines prophylaktischen und/oder therapeutischen Mittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen.
14. Die Verwendung von Platin(ll) Komplexen der allgemeinen Formeln Ib bis IVb zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, 
Ib Mb
wobei die Reste
R1 und R3 aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen, wie Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und - alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2- OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl sein kann,
und a zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, lod), OH-, OH2,
Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört.
15. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 14, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen, wie Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
16. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 14, wobei jedoch R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen, wie Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und - alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
17. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 14 bis 16, wobei insbesondere R1 und R3'= -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -
CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2- CH2-COOH, -CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2- SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H bedeuten und R1 und R3'= - CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-
COOH, -CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2- SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
18. Die Verwendung von Platin(IV) Komplexen mit einfachem oder doppelten intramolekularem Ringschluß der allgemeinen Formeln Ic bis IVc zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
Ic 11c
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen, wie Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und - alkenyl protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2- OH, -CH2-CH2-CH CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken, bevorzugt aber Ethan-1 ,2-diyl, sein kann,
sowie a und c zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, lod), OH- OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören.
19. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 18, wobei jedoch R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen, wie
Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können..
20. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 18 und 19, wobei jedoch
R1 und R3 = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen, wie Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und - alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
21. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 18 bis 20, insbesondere R1 und R3'= -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -
CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2- CH2-COOH, -CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2- SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H bedeuten und R1 und R3'= - CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-
COOH, -CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2- SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
22. Die Verwendung von Platinverbindungen nach Anspruch 14 bis 21 , wobei jedoch die Reste R1 und R3 bevorzugt substituierte und nicht- substituierte Hydroxyalkyle bedeuten und wobei die Hydroxyalkyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
23. Die Verwendung von Platinverbindungen nach Anspruch 14 bis 22, wobei jedoch die Reste R1 und R3 bevorzugt 2-Hydroxyethyl oder deprotoniertes 2-Hydroxyethyl, besonders bevorzugt aber deprotoniertes 2-Hydroxyethyl in der ringgeschlossenen Form bedeuten.
24. Platin (II) und Platin (IV) Verbindungen nach der allgemeinen Formel
[Pt"(NH3)n(A)n(Z)2-n] bzw. [Pt,v(NH3)n(A)n(Z)2-nX2] wobei n gleich 0 oder 1, A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, lod), OH-, OH2,
Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und
Z, sofern n gleich =0, können die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan-1 ,2-diyl, verknüpft sein, ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder - alkylenamin oder Sulfoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann.
25. Platin (II) und Platin (IV) Verbindungen nach der allgemeinen Formel [Pt'VAMZJd bzw. [Ptl (A)ι(Z)2X2] wobei
A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, lod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und
Z ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder -alkylenamin oder Sulfoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann, wobei zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan-1 ,2-diyl, verknüpft sein können.
26. Platin (II) und Platin (IV) Verbindungen nach der allgemeinen Formel
[Pt"(NH3)n(A)2(Z)2-n] bzw. [Ptlv(NH3)n(A)2(Z)2-n X2] wobei n gleich 0 oder 1, A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, lod), OH-, OH2,
Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und Z, sofern n gleich 0, können die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan-1 ,2-diyl, verknüpft sein, ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder - alkylenamin oder Sulfoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann.
27. Verwendung einer Substanz nach Anspruch 24 bis 26 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumorerkrankungen.
28. Die Verwendung von Platin(ll) und Platin (IV) Komplexen der allgemeinen Formel V zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen 
V
wobei die Reste
R1 und R3 aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und - alkenyl protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2- OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten, R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken bevorzugt aber Ethan-1 ,2-diyl bedeuten,
und a, a' sowie c, c' zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, lod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört, wobei für Platin
(II) Verbindungen c entfällt (cO)
29. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 28, wobei jedoch
R1 und R3 = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir
Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und wobei die Carboxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
30. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 28, wobei jedoch R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und - alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
31. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 28 bis 30, insbesondere
R1 und R3'= -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, - CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-
CH2-COOH, -CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2- SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H bedeuten und R1 und R3'= - CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2- COOH, -CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2-
SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H protoniert oder deprotoniert vorliegen können..
32. Die Verwendung von Platinverbindungen nach Anspruch 28 bis 31 , wobei jedoch die Reste R1 und R3 bevorzugt substituierte und nicht- substituierte Hydroxyalkyle bedeuten und wobei die Hydroxyalkyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
33. Die Verwendung von Platinverbindungen nach Anspruch 28 bis 32, wobei jedoch die Reste R1 und R3 bevorzugt 2-Hydroxyethyl oder deprotoniertes 2-Hydroxyethyl, besonders bevorzugt aber deprotoniertes 2-Hydroxyethyl in der ringgeschlossenen Form bedeuten
34. Arzneimittel enthaltende Verbindungen der Ansprüche 14 - 33.
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Kind code of ref document: A2 Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM Kind code of ref document: A2 Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW |
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| AL | Designated countries for regional patents |
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| WWE | Wipo information: entry into national phase |
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| WWE | Wipo information: entry into national phase |
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Ref document number: 2002785109 Country of ref document: EP |
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| REG | Reference to national code |
Ref country code: DE Ref legal event code: 8642 |
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| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: JP |
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| WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
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