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WO2003015758A1 - Sustained release micropellets and process for producing the same - Google Patents

Sustained release micropellets and process for producing the same Download PDF

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WO2003015758A1
WO2003015758A1 PCT/JP2002/008245 JP0208245W WO03015758A1 WO 2003015758 A1 WO2003015758 A1 WO 2003015758A1 JP 0208245 W JP0208245 W JP 0208245W WO 03015758 A1 WO03015758 A1 WO 03015758A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
water
sustained
release
soluble
polymer compound
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2002/008245
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Fumio Yoneda
Fumiya Hamano
Eisaku Kitano
Tetsuya Hosono
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujimoto Brothers Co Ltd
Original Assignee
Fujimoto Brothers Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujimoto Brothers Co Ltd filed Critical Fujimoto Brothers Co Ltd
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Priority to US10/486,898 priority patent/US20040208930A1/en
Priority to EP02760617A priority patent/EP1417960B1/en
Priority to CA2459472A priority patent/CA2459472C/en
Priority to DK02760617.7T priority patent/DK1417960T3/da
Priority to ES02760617T priority patent/ES2375624T3/es
Priority to AT02760617T priority patent/ATE531360T1/de
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    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Definitions

  • the present invention relates to a sustained release micropellet in which the release of a water-soluble drug is controlled, a pharmaceutical composition containing the micropore pellet, and a method for producing the same.
  • Sustained-release preparations with controlled release of the drug can maintain the blood concentration of the drug within the therapeutically effective range over a considerable period of time.
  • sustained-release preparations improve the therapeutic effect by maintaining the effective blood concentration of the drug, and suppress the side effects caused by unnecessary rises or sudden fluctuations in the blood concentration, compared to ordinary preparations. It is suitable for protecting patient compliance and improving quality of life (QoB), and various studies have been made.
  • sustained release oral preparations preparations of the type such as spunsul, spantalon tap, repetap and the like are already known.
  • oral administration may be difficult for elderly people, children or patients with reduced swallowing function.
  • sustained-release should be maintained in the smallest possible basic unit, and suspended, pasted or syruped as necessary.
  • a formulation that can also be used is desirable.
  • sustained-release preparations composed of such small basic units are suitable for the purpose of facilitating the adjustment of the dose even when the required amount fluctuates due to differences in sensitivity, resistance or progression of disease.
  • microforce capsules For sustained-release preparations with an average particle size of 200 ⁇ ra or less, microforce capsules are known.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-109711 discloses a microcapsule formed by a submerged drying method.
  • the production of microcapsules has many industrial disadvantages, such as equipment, equipment, and many factors to be controlled, compared to the production of particles using layering coating.
  • Water or an aqueous solvent is used for filling the forcepsels, but it is difficult to prevent softening of the forcepsels due to compatibility with the film at the time of forcepsellation, moisture migration after forcepsellig, and the effect of moisture on the contents over time.
  • Layering is a technique for forming a granule containing a drug or the like by coating a surface layer of the core particle with a drug alone or in combination with an excipient, a binder, etc.
  • the coating forms a layer of oils and fats and high molecular compounds on the surface of the core particles and solid particles of the granulated material, thereby controlling the release of the drug, contributing to the stability, or causing unpleasant odors. This is a technology that hides the taste.
  • Layering methods include spraying a solution, suspension, or dispersion of the coating component and then drying and granulating, or adding a coating component while spraying a binder-containing solution to adhere and bind. And then drying and granulation.
  • the coating method include a method of spray-drying a solution, suspension or dispersion of a film component.
  • morphine a type of obioid analgesic
  • WHO World Health Organization
  • morphine has listed morphine in the list of basic drugs for cancer patients with persistent severe pain. Rectal administration when possible, injection if not possible, use dosages that are appropriate for the patient, determine daily doses, administer regularly, prevent drug side effects as much as possible, patient psychology And so on.
  • morphine has a short half-life and requires frequent administration, and must be administered every 4 hours, including at night during bedtime, to maintain its effects. There was a problem.
  • MS Contin Tablets are tablets with a diameter of about 7.1 and a particle size of about 4.4 mtn.
  • the granules that form a matrix of morphine sulfate with a gel-forming polymer compound such as hydroxyethyl cellulose, Film-coated tablets are coated with a film.
  • the sustained release of MS Contin tablets is that the tablet is the basic unit, and the water that has penetrated through the higher alcohol membrane gradually releases the internal morphine and can be administered twice a day to maintain pain relief It is designed to be.
  • Forcedian is a formulation containing sustained release pellets (particles) having an average particle diameter of 1.0 to 1.7 mm as a basic unit, and the sustained release pellet filled in a hard capsule is a forcedian capsule.
  • the sustained release mechanism of CADIAN controls the release of morphine in a pH-dependent manner by a hybrid-type coating consisting of a water-insoluble polymer, an acid-soluble polymer and an enteric polymer.
  • a hybrid-type coating consisting of a water-insoluble polymer, an acid-soluble polymer and an enteric polymer.
  • Suspension, paste, or syrup cannot be formulated by adding an appropriate amount of water or solution, etc., and it is not yet easy to take.
  • theophylline is a drug as sustained-release particles which can be produced more easily than microcapsules, can be produced without using an organic solvent, and can be made into fine granules or dry syrup preparations.
  • sustained-release particles having an average particle diameter of 50 to 250 ⁇ m with the weight ratio of the water-insoluble polymer compound being 40 to 150% are disclosed.
  • theobuline is poorly soluble in water '! ⁇ It is a drug with high quality, and there is a problem when the desired sustained release is hardly obtained or greatly reduced for highly water-soluble drugs.
  • W098 / 10756 attempts to coat a water-based sustained-release polymer compound using water as a solvent or a method of coating only with heat-dissolved resins.
  • the first object of the present invention is to provide stable release control even for water-soluble drugs, improve patient compliance and QOL, and orally administer to children, the elderly, or patients with reduced swallowing function It is an object of the present invention to provide a sustained-release micropellet which is easy or possible and a pharmaceutical composition comprising the micropellet.
  • the second purpose is that it can be manufactured without using an organic solvent by laying or coating, and if necessary, add an appropriate amount of water or solution at the time of administration to obtain a suspension, paste or syrup.
  • Another object of the present invention is to provide a sustained-release micropellet and a pharmaceutical composition containing the micropellet.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, formed a granulated product by coating a layer containing a water-soluble drug on core particles, and formed a highly water-insoluble particle in the granulated product.
  • a sustained-release micropellet formed with a film layer containing a molecular compound and a plasticizer the water-solubility generally considered negative in order to obtain the sustained-release property of a water-soluble drug
  • an excipient layer between the granulated product and the coating layer it is possible to obtain a sustained-release micropellet that is not affected by fluctuations in pH and that exhibits stable release control.
  • the present invention has been completed.
  • the sustained-release micropellet of this effort has an average particle size of usually 300 ⁇ or less, Is 150-300 m.
  • This micropellet can be produced by a layering / coating method using a conventionally used rolling granulation apparatus or fluidized bed / coating apparatus.
  • the shape of the micropellet is not particularly limited, but is preferably granular or spherical.
  • the weight of the coating layer containing the water-insoluble polymer compound and the plasticizer is preferably 20 to 50 with respect to the total weight of the granulated product obtained by coating the core particles with the water-soluble drug layer and the water-soluble excipient layer. %, More preferably 25-40%.
  • the coating layer containing the water-insoluble polymer compound and the plasticizer is preferably composed of two or more coating layers containing no water-soluble polymer compound and a coating layer containing a water-soluble polymer compound. It is more desirable to have a film layer containing a water-soluble polymer compound outside the film layer not containing a water-soluble polymer compound.
  • the sustained-release micropellet of the present invention various water-soluble drugs and patients can be easily prepared by arbitrarily changing the ratio of the film layers within the above-mentioned range or mixing the film layers having different film layer ratios. It is possible to appropriately select the release control pattern according to the time, and it is also possible to obtain a control pattern of approximately zero-order release. In this case, the ratio of the coating layer containing the water-insoluble polymer compound and the plasticizer, particularly, the ratio of the coating layer containing the water-insoluble polymer compound and the plasticizer but not containing the water-soluble polymer compound is increased. Thereby, the release of the drug is more controlled.
  • the water-soluble drug targeted by the present invention is not particularly limited.
  • analgesics for example, analgesics, anti-inflammatory agents, sympathetic agents, central nervous agents, inotropic agents, antiallergic agents, antihistamines, antihypertensives, antibiotics
  • water-soluble drugs in substances, antitumor agents, antiarrhythmic agents, vitamins, bronchodilators, and the like.
  • water-soluble drug cannot be unconditionally described in relation to a single dose.
  • a solubility test (20 ⁇ 5.C, 5 min.
  • the amount of water required to dissolve 1 g of the drug is less than 100 Om 1, preferably less than 5 OO ml.
  • opioid analgesics such as morphine, codin, hydromonolefone, methadone, meziridine, levonolephanol, pethidine, thyridine, tramadol, fentazole, buprenorphine
  • opioid analgesics such as morphine, codin, hydromonolefone, methadone, meziridine, levonolephanol, pethidine, thyridine, tramadol, fentazole, buprenorphine
  • Examples include pyritramide, or a derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a mixture thereof.
  • the dosage when administered as a water-soluble analgesic or a normal formulation, it may need to be administered at least three times a day, or it may need to be administered even at night during bedtime, or It is particularly useful for those having a short half-life in blood, typical examples of which include morphine and its derivatives or pharmaceutically acceptable salts.
  • the core particles used in the present invention are powders or crystalline cellulose, starch, sugar and the like, which are used as core particles at the time of ordinary laying.After performing predetermined laying or coating, the average particle diameter is 300. There is no particular limitation as long as the sustained-release micropellet of the present invention having a particle size of ⁇ or less can be obtained, and those having an average particle diameter of 100 to 250 ⁇ are desirable, and those having an average particle diameter of 150 to 200 ⁇ . Is more desirable.
  • the shape is not particularly limited, but a granular or spherical shape is more preferable.
  • the water-insoluble polymer compound examples include cellulose esters such as ethyl cellulose and butyl cellulose; copolymers such as methyl methacrylate and methyl methacrylate; and copolymers such as ethyl methacrylate and aminoalkyl methacrylate.
  • examples thereof include polymers, analogs thereof, and mixtures thereof, and are preferably cellulose esters of cellulose, and more preferably cellulose cellulose.
  • the water-insoluble high molecular compound refers to a compound that requires 100 000 m1 or more of water to dissolve 1 g of the compound in the above-mentioned solubility test.
  • plasticizer examples include triethyl quenate, triptyl citrate, triacetin, getyl acetate, phthalate ester, and castor oil.
  • the ratio of the plasticizer to the water-insoluble polymer compound is 10 to 50% by weight, more preferably 15 to 35%.
  • water-soluble polymer compound examples include, for example, hydroxypropylmethylsenorellose, hydroxypropylsenorellose, methinoresenorelose, sodium carboxymethylcellulose, polyethylene glycolone, water-soluble polysaccharides, and the like. More desirable.
  • the water-soluble polymer compound refers to a compound whose lg is soluble in water of less than 100 000 ml in the above-mentioned solubility test.
  • Excipients include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, sorbitol, darco Oligosaccharides such as glucose, dextrin, dextran, punorellan, etc., corn starch, ⁇ -starch, starch such as carboxymethyl starch, crystalline cellulose, crystalline cellulose carmellose sodium, low-substituted hydroxy Examples thereof include celluloses such as propylmethylcellulose; synthetic acids such as synthetic aluminum silicate and magnesium aluminate; inorganic salts such as calcium phosphate, calcium carbonate and calcium sulfate; xanthan gum; and gum arabic.
  • Excipients used in the water-soluble excipient layer include water-soluble polysaccharides such as lactose, sucrose, mannitol, sorbitol, glucose, and other water-soluble polysaccharides such as dextrin, gum arabic, and mixtures thereof. It is an excipient, especially oligosaccharides, more preferably lactose.
  • the water-soluble excipient means one whose lg is soluble in water having a lg of less than 100 ml in the above-mentioned solubility test.
  • a solution or dispersion having a substantially saturated solution or a higher concentration than the solvent used, such as water or an aqueous solution is used. It is preferable to use an additive such as a binder described below within an ordinary range.
  • binder examples include polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl senorellose, hydroxypropinoresenorelose, methinoresenorelose, hydroxyethyl cellulose, and mixtures thereof.
  • examples includeucic acid, tartaric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid or sodium bisulfite.
  • examples of the lubricant include light caustic anhydride, talc, magnesium stearate, magnesium oxide, magnesium oxide, and titanium oxide. These can be appropriately added and used according to a conventional method.
  • the sustained-release micropellet of the present invention can be produced by laying and coating using water or an aqueous solution as a solvent without using an organic solvent, and if necessary, excipients, sweetening agents, Pharmaceutical compositions, such as fine granules, powders, or dry-shipping agents, according to commonly used techniques, adding flavoring agents, binders, disintegrants, dispersants, flavors, coloring agents, stabilizers, lubricants, etc. It is possible.
  • the sustained-release micropellet of the present invention or a pharmaceutical composition thereof can be used as a hard capsule or sachet filled with them.
  • FIG. 1 is a diagram showing an elution pattern of morphine in Example 6.
  • ⁇ is the elution pattern of the sustained-release micropellet of Example 2
  • Okina is the elution pattern of the sustained-release micro-mouth pellet of Example 3.
  • FIG. 2 is a diagram showing an elution pattern of morphine in Example 7.
  • ⁇ Paddle speed 50 revolutions per minute
  • Hata Paddle speed 100 revolutions per minute
  • mouth Paddle speed 200 revolutions per minute.
  • FIG. 3 is a diagram showing a morphine elution pattern in Example 8.
  • Teflon was tumbling fluidized bed granulation ⁇ co using one computing device, while an ESD treatment as needed, the supply air flow rate 20 to 40 m 3 / hr, inlet air temperature 77-83 ° C, exhaust temperature 34-37 ° C, rotor 240-280 revolutions per minute, spray speed 4-8 g / min, spray air pressure 1.8-2.0 kg / cm 2 , spray air volume 25-30 L / min, side air volume 60 Under conditions of ⁇ 70 L / min and exhaust temperature of 45 ° C during drying, 660 g of crystalline cellulose (granular) having an average particle diameter of 200 ⁇ m or less, morphine sulfate 330 g, hydroxypropylcellulose 60 g, A solution prepared by dissolving 8.3 g of acid and 0.7 g of sodium hydrogen sulfite in water was spray-dried to obtain a granulated product coated with a layer containing morphine sulfate.
  • lactose (84
  • the granulated material coated with the lactose layer obtained in Example 1 was separately collected and tumbled fluidized bed granulation.
  • 120 g of ethyl cellulose and A liquid obtained by dispersing and suspending 30 g of triethyl quenate in water was spray-coated so that the solid content was 25% of the weight of the granules coated with the lactose layer, and dried.
  • a liquid obtained by dispersing and suspending 115 g of ethylcellulose, 28 g of triethyl citrate, and 7 g of hydroxypropylmethylcellulose in water was added to a lactose layer-coated granule at a solid content of 10% by weight. And dried to obtain a sustained-release micropellet having an average particle size of 300 zm or less.
  • Example 2 The sustained-pellet obtained in Example 2 and Example 3 were mixed in equal amounts, the resulting mixture 135 g (about 30 g containing as morphine sulfate), lactose 8 32 g, D-Man two Tonore 240 g, sucrose 120 g, microcrystalline cellulose carmellose sodium 120 g, xanthan gum 8 g and sodium lauryl sulfate 8 g are placed in a tumbling fluidized bed granulator / coating device, and the air supply air volume is 40 to 50 raVhr, air supply temperature 80 ° C, exhaust temperature 34-37 ° C, mouth 240-280 revolutions per minute, spray speed 4-8 g / tnin, spray air pressure 1.8-2.Okg / cm 2 , spray air volume 20- An aqueous solution containing 5 g of aspanoletame, 2 g of sodium chloride and 3 g of citric acid and an aqueous solution containing 24 g of polyvinylpyr
  • Example 5 The sustained release micropellets obtained in Examples 2 and 3 were mixed in equal amounts, and 405 g of the resulting mixture (containing about 90 g as morphine sulfate), 640 g of lactose, and 200 g of D-mannitol g, sucrose 100 g, crystalline cellulose 'carmellose sodium 100 g, xanthan gum 10 g and sodium lauryl sulfate 6 g in a tumbling fluidized bed granulator' coating apparatus, and under the same conditions as in Example 4, Spray granulation using an aqueous solution containing 2 g of sodium salt and 4 g of citric acid and an aqueous solution containing 30 g of polybulpidridone (K30), followed by drying, followed by addition of 3 g of light citric anhydride and sieving To obtain 6% fine granules of morphine sulfate (dry syrup), and use a packaging and filling machine to make a package of 0.5 g per package (30 mg of
  • Example 2 For each of the sustained-release micropellets obtained in Example 2 and Example 3, water was used as the test solution, and The elution rate of morphine at a rate of 100 rotations per minute was determined.
  • Figure 1 shows the elution pattern.
  • Example 8 Using the fine granules (dry syrup) obtained in Example 4, the Japanese Pharmacopoeia, General Test Method, and Dissolution Test Method 2 were applied mutatis mutandis, and water was used as the test liquid and the paddle was rotated at 50, 100, and 200 rpm. The elution rate of each morphine in each case was determined. Figure 2 shows the elution pattern.
  • Example 8 Using the fine granules (dry syrup) obtained in Example 4, the Japanese Pharmacopoeia, General Test Method, and Dissolution Test Method 2 were applied mutatis mutandis, and water was used as the test liquid and the paddle was rotated at 50, 100, and 200 rpm. The elution rate of each morphine in each case was determined. Figure 2 shows the elution pattern.
  • Example 8

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Description

明細書 徐放性マイクロペレット及びその製造方法 技術分野
本発明は、 水溶性薬物の放出が制御された徐放性マイクロペレット、 該マイク 口ペレットを含有してなる医薬組成物およびそれらの製造方法に関する。 背景技術
薬物の放出が制御された徐放性製剤は、 相当の期間を通じて治療有効範囲内に 薬物の血中濃度を維持することができる。 即ち、 徐放性製剤は通常の製剤に比べ て、 薬物の有効血中濃度の維持による治療効果の向上や、 不必要な血中濃度上昇 又は急激な変動によって生じる副作用を抑制し、 更には、 患者のコンプライアン スを守り、 Q O L (クオリティ 'ォブ'ライフ） を改善するものとして適してお り、 従来から種々の検討がなされている。
例えば、 徐放性の経口製剤として、 スパンスル、 スパンタロンタプ、 レペタプ 等のタイプの製剤が既に知られている。 し力 し、 錠剤やカプセル剤などの大きな 径を有する製剤では、 老人、 小児或いは嚥下機能が低下した患者にとっては経口 投与に困難を伴う場合がある。 このような患者にも、 徐放性製剤の経口投与を可 能にするためには、 できるだけ小さい基本単位で徐放性を維持し、 必要に応じて 懸濁、 ペース ト状或いはシロップ状とすることもできる製剤が望ましい。 また、 このような小さい基本単位からなる徐放性製剤は、 感受性の差や耐性または疾病 の進行などにより必要量が変動する場合にも投与量の調節を容易とする目的にも 適する。
平均粒子径 200 μ ra以下の徐放性製剤については、 マイクロ力プセル製剤が知ら れている。 例えば、 特開昭 61- 109711号等には、 液中乾燥法によるマイクロカプ セルが開示されている。 し力 し、 マイクロカプセルの製造は、 レイアリングゃコ 一ティングを用いた粒子の製造に比して、 装置や設備、 制御すべき要因が多いな ど工業的に不利な面が多く、また、水溶性薬物を含有するマイクロカプセルでは、 力プセル充填物に水又は水性溶媒が使われるが、 力プセル化時の皮膜との相溶や 力プセルィヒ後の水分移行による力プセルの軟化、 経時的な内容物に対する水分の 影響を防止しにくいなどの問題が生じ易く、 更には、 製造時に使用する有機溶媒 の残留性、 引火性、 排ガス等の安全性や環境への問題を考慮する必要がある。 レイアリングとは、 核粒子に薬物を単独若しくは賦形剤、 結合剤などと併用し て、 核粒子の表層などを被覆することにより、 薬物などを含有する造粒物を形成 させる技術であり、 また、 コーティングは、 核粒子や造粒物の固体粒子の表層な どに油脂や高分子化合物などの層を形成させることにより、 薬物の放出制御や、 安定性への寄与、 或いは不快な臭い、 味などを隠蔽する技術である。 レイアリン グの方法としては、 被覆成分の溶液、 懸濁液或いは分散液をスプレーした後乾燥 させて造粒する方法や、結合剤含有溶液をスプレーしながら被覆成分を添加して、 付着、 結合させた後乾燥させて造粒する方法などが挙げられ、 コーティングの方 法としては、 皮膜成分の溶液、 懸濁液或いは分散液をスプレー乾燥する方法など が挙げられる。
一方、 持続的な激しい疼痛は、 患者の日常行動に支障を生じさせ、 不眠、 食欲 不振などから、 身体面では、 体力の低下、 全身衰弱、 ひいては原因疾患の増悪に つながり、 精神面では、 恐怖や不安、 うつ病などの神経症状を誘発する虞など、 種々の悪影響を及ぼ ことが知られており、 原因疾患の治療とともに、 疼痛の解 消乃至軽減は、 その重要性が強く認識されている。
鎮痛性薬物としては数多くの薬物が存在するが、 その代表的なものとしてオビ オイド鎮痛性薬物の 1種であるモルヒネが挙げられる。 モルヒネの鎮痛効果は顕 著で、 世界保健機関 （WH O) は、 モルヒネを持続性の激しい痛みが生じる癌患 者に対する基本薬物リストに挙げ、その投与にあたってはなるべく経口投与とし、 経口投与が不可能なときには直腸内投与、 それも不可能なときは注射とし、 その 患者に合った投与量を用いる、 日寺刻を決めて規則正しく投与する、 薬剤の副作用 を出来る限り防止する、 患者の心理面にも配慮するなどとしている。 し力 し、 モ ルヒネは半減期が短く頻繁な投与が要求され、 効果を持続するためには就寝中の 夜間も含めて、 4時間毎に投与しなければならず、 患者のコンプライアンスや Q O L上の問題があった。 それら問題を解決するために、 モルヒネの徐放性製剤として、 水不溶性高分子 化合物によるマトリックス形成やフィルムコーティングを施した M Sコンチン錠
(塩野義製薬の商品名） 並びに力ディアン （フォーノレディング社の商品名）の力 プセル及びスティックが開発された。 M Sコンチン錠は、 直径約 7. 1隱、 厚さ約 4. 4mtnの粒子径の錠剤で、 硫酸モルヒネをヒドロキシェチルセルロースなどのゲ ル形成高分子化合物でマトリックスを形成した顆粒を、 高級アルコール膜で被覆 し、 フィルムコーティング錠としたものである。 M Sコンチン錠の徐放性は、 錠 剤が基本単位であり、 高級アルコール膜を透過して侵入してきた水分により徐々 に内部のモルヒネを放出させ、 1日 2回の投与で除痛が維持できるように設計さ れている。 し力 し、 錠剤を基本単位としているため、 経口投与が困難な場合があ り、 投与量の微調節ができない。 また、 粉砕すると徐放性が崩れるため患者等が 誤って口のなかで嚙み砕いた場合に、 一度に多くのモルヒネが放出され、 急激に 血中濃度が上昇し呼吸困難や意識障害などの重篤な副作用を引き起こす虞れがあ る。 力ディアンは、 平均粒子径 1. 0~1. 7瞧の徐放性ぺレット（粒）を基本単位とし た製剤で、 該徐放性ペレツトを硬カプセルに充填したものが力ディアンカプセル
( 2号又は 4号カプセノレ） であり、 分包品が力ディアンスティックである。 カデ イアンの徐放性機序は、 水不溶'性高分子化合物、 酸可溶性高分子化合物及び腸溶 性高分子化合物からなるハイブリッドタイプのコーティングによって、 モルヒネ の放出を p H依存的に制御する。 し力 し、 消化機能が低下した患者においては、 消化管内の p Hに依存するタイプでは十分に徐放性が機能しない場合があり、 更 に、モノレヒネ高含量のものは嵩張ることや、服用時に適量の水や溶液等を加えて、 懸濁、 ペースト状或いはシロップ状として処方できないなど、 服用し易さの面で まだ+分なものではない。
一般的に、 平均粒子径 300 /z m以下の核粒子や造粒物に、 レイアリングやコーテ イングを行う場合、 凝集や飛散が生じやすく、 また、 比表面積が大きくなるため コーティング剤の量が核粒子若しくは固体粒子に対して重量比で 50%以下では、 安定的な徐放性製剤を得ることが難しい。 特開 2001- 106627には、 マイクロカブ セルより簡便、 力つ、 有機溶媒を使用せずとも製造可能で、 細粒剤若しくはドラ イシロップ製剤とすることができる徐放性粒子として、 薬物であるテオフィリン に対して水不溶性高分子化合物の重量比を 40〜150%とした平均粒子径 50〜250 μ mの徐放性粒子が開示されている。 しかし、 テオブイリンは水に溶けにくい' !■生質 を有する薬物であり、 水溶性の高い薬物に対しては所望の徐放性がほとんど得ら れないか又は大幅に低下するといつた問題がある。 また、 W098/10756には、 水を 溶媒として用いる水系徐放化高分子化合物をコーティングする方法や、 加熱溶解 したヮックス類のみで被覆する方法が試みられ、 水系の徐放化高分子化合物とし ては、 ェチルセルロースのラテックス、 アクリル酸ェチルとメタアクリル酸共重 合体、 アミノアルキルメタアタリレートなどが開発されたが、 これらを用いても 水溶性の高い薬物を長時間にわたって放出制御することは困難であり、 非常に厚 い制御膜を被覆しても薬物を定常的に 0次放出することができないとされてい る。 発明の開示
本発明の第 1の目的は、 水溶性薬物においても安定した放出制御が得られ、 患 者のコンプライアンスや Q O Lを改善し、 かつ、 小児、 老人若しくは嚥下機能が 低下した患者に対しても経口投与が容易又は可能な徐放性マイクロペレツト及ぴ 該マイクロペレットを含有してなる医薬組成物を提供することにある。
第 2の目的は、 レイアリングやコーティングによって、 有機溶媒を使用せずと も製造することができ、必要に応じて服用時に適量の水や溶液等を加えて、懸濁、 ペースト状或いはシロップ状とすることもできる徐放性マイクロペレツト及び該 マイクロペレットを含有してなる医薬組成物を提供することにある。
本発明者らは、 前記の目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、 核粒子に、 水溶性薬物を含有する層を被覆して造粒物を形成し、 該造粒物に水不溶性高分子 化合物及び可塑剤を含有する皮膜層を形成してなる徐放性マイクロペレツトにお いて、 一般的には水溶性薬物の徐放性を得るためには否定的に考えられていた水 溶性賦形剤層を、 前記造粒物と皮膜層との間に形成させることによって、 p Hの 変動などに影響を受けず、 安定した放出制御を示す徐放性マイクロペレツトが得 られることを見いだし、 本発明を完成した。
本努明の徐放性マイクロペレッ トは、 平均粒子径が通常 300 μ ηι以下、 望ましく は 150〜300 mのものである。 このマイクロペレツトは従来用いられている転動 造粒装置又は流動層 · コーティング装置などを用いて、 レイァリングゃコーティ ングによって製造可能である。 マイクロペレツトの形状は特に限定されないが粒 状乃至球状が望ましい。
水不溶性高分子化合物及び可塑剤を含有する皮膜層の重量は、 核粒子に水溶性 薬物層を被覆した造粒物と水溶性賦形剤層を合わせた重量に対して、 望ましくは 20〜50%、 より望ましくは 25〜40%である。 また水不溶性高分子化合物及ぴ可塑 剤を含有する皮膜層においては、 水溶性高分子化合物を含まない皮膜層と水溶性 高分子化合物を含む皮膜層の 2層以上からなることが望ましく、 更には水溶性高 分子化合物を含まない皮膜層の外側に水溶性高分子化合物を含有する皮膜層を有 することがより望ましい。 本発明の徐放性マイクロペレットにおいては、 前記所 定の範囲内で任意に皮膜層の割合を変動させたり、 異なる皮膜層の割合のものを 混合することによって、 容易に各種水溶性薬物や患者に合わせた放出制御パター ンを適宜選択することが可能であり、 おおよそ 0次放出の制御パターンを得るこ ともできる。 この場合、 水不溶性高分子化合物及び可塑剤を含有する皮膜層の割 合、 特に、 水不溶性高分子化合物及び可塑剤を含有して水溶性高分子化合物を含 まない皮膜層の割合を増加させることにより、 薬物の放出はより制御される。 本発明の対象とする水溶性薬物は、 特に限定されず、 例えば、 鎮痛剤、 抗炎症 剤、 交感神経作用剤、 中枢神経作用剤、 強心剤、 抗アレルギー剤、 抗ヒスタミン 剤、 抗高血圧剤、 抗生物質剤、 抗腫瘍剤、 抗不整脈剤、 ビタミン剤又は気管支拡 張剤などにおける水溶性薬物が挙げられる。 ここに水溶性薬物とは、 1回分の投 与量との関連において一概には言えないが、 例えば、 本薬局方通則の性状の項 における溶解性の試験 （ 2 0 ± 5。C、 5分毎に強く 3 0秒間振り混ぜ、 3 0分以 内に溶解する度合い） を行い、 薬物 1 gを溶かすに要する水の量が 1 0 0 O m 1 未満、 好ましくは、 5 O O m l未満のものを言う。 前記水溶性鎮痛剤のうち、 特 に好ましいものとしてはォピオイド系の鎮痛剤であるモルヒネ、 コディン、 ヒド ロモノレホン、 メタドン、 メぺリジン、 レボノレファノール、 ペチジン、 チリジン、 トラマドール、 フェンタ -ル、 ブプレノルフィン、 ピリ トラミ ド、 またはそれら の誘導体、 それらの薬学的に許容し得る塩又はそれらの混合物が挙げられる。 ま た、 水溶性鎮痛剤や通常製剤として適用量を投与した場合に 1日 3回以上投与し なければならない場合があるものや就寝中の夜間においても投与しなければなら ない場合が生じるもの、 或いは血中半減期が短いものに対して特に有用であり、 その代表例として、 モルヒネ及びその誘導体又は薬学的に許容される塩が挙げら れる。
本発明に用いられる核粒子は、 粉末若しくは結晶セルロース、 デンプン及び糖 など、 通常のレイアリングの際に核粒子として使用されるもので、 所定のレイァ リング乃至コーティングを行った後に、 平均粒子径 300 μ ηι以下の本発明の徐放性 マイクロペレツトが得られるものであれば特に限定はされず、 平均粒子径 100〜2 50 μ ιηのものが望ましく、 平均粒子径 150〜200 μ ηιのものが更に望ましい。 またそ の形状は特に限定されないが、 粒状乃至球状のものがより望ましい。
水不溶性高分子化合物としては、 例えば、 ェチルセルロース、 ブチルセルロー スなどのセルロースエステル類、 ァクリル酸ノメタァクリル酸メチルなどの共重 合体、 ェチルメタァクリレート Ζアミノアルキルメタァクリレートなどの共重合 体、 それらの類似体、 またはそれらの混合物などが挙げられ、 望ましくはセル口 ースエステノレ類で、 更に望ましくはェチノレセルロースである。 ここに水不溶性高 分子化合物とは、 前述の溶解性試験において、 その 1 gを溶力すのに 1 0 0 0 0 m 1以上の水を要するものを言う。
可塑剤としては、 例えば、 クェン酸トリェチル、 トリプチルシトレート、 トリ ァセチン、 ジェチルアセテート、 フタレートエステル又はヒマシ油などが挙げら れる。 水不溶性高分子化合物に対する可塑剤の割合は重量比で 10〜50%、 より望 ましくは 15〜35%である。
水溶性高分子化合物としては、例えば、 ヒドロキシプロピルメチルセノレロース、 ヒドロキシプロピルセノレロース、 メチノレセノレロース、 カルボキシメチルセルロー スナトリウム、 ポリエチレングリコーノレ、 水溶性多糖類などが挙げられ、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロースがより望ましい。ここに水溶性高分子化合物とは、 前述の溶解性試験において、 その l gが 1 0 0 0 0 m l未満の水により溶解する ものを言う。
賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 白糖、 D-マンニトール、 ソルビット、 ダルコ ース等の少糖類、 デキストリン、 デキストラン、 プノレラン等の多等類、 トウモロ コシデンプン、 α—デンプン、 力ルポキシメチルデンプン等のデンプン類、 結晶 セルロース、 結晶セルロース■カルメロースナトリゥム、 低置換ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース等のセルロース類、 合成ケィ酸アルミニウム、 メタケイ酸 アルミン酸マグネシウム等のケィ酸類、 リン酸カルシウム、 炭酸カルシウム、 硫 酸カルシウム等の無機塩類、 キサンタンガム、 アラビアゴム等が挙げられる。 水 溶性賦形剤層に用いられる賦形剤としては、 乳糖、 白糖、 マンニトール、 ソルビ ッ ト、 グルコース等の少糖類、 デキストリン等の水溶性多糖類、 アラビアゴム又 はこれらの混合物等の水溶性賦形剤であり、 特に少糖類、 更には乳糖がより望ま しい。 ここに水溶性賦形剤とは、 前述の溶解性試験において、 その l gが 1 0 0 m 1未満の水により溶解するものを言う。
また、 レイァリング若しくはコーティングで水溶性賦形剤層を形成する場合に 際しては、 用いられる水又は水溶液などの溶媒に対してほぼ飽和溶液若しくはそ れ以上の濃度の溶液乃至分散'懸濁液として用いることが望ましく、 適宜、 次に 述べる結合剤などの添加剤を常法の範囲内で含有することができる。
結合剤としては、 例えば、 ポリビュルピロリ ドン、 ヒ ドロキシプロピルメチル セノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェ チルセルロース及びそれらの混合物などが挙げられ、 安定剤の例としては、 タエ ン酸、 酒石酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなど が挙げられ、 滑沢剤の例としては、 軽質無水ケィ酸、 タルク、 ステアリン酸マグ ネシゥム、 酸化マグネシウム、 酸化チタンなどが挙げられ、 これらを常法により 適宜、 添加、 使用することができる。
本発明の徐放性マイクロペレットは、 有機溶媒を用いず、 水又は水溶液を溶媒 として用いたレイアリング及びコーティングによって製造することができ、 必要 により製剤分野で許容される賦形剤、甘味剤、嬌味剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、 香料、 着色料、 安定化剤、 滑沢剤などを加えて、 常用される手法に従って、 細粒 剤、 散剤又はドライシップ剤などの医薬組成物とすることが可能である。 また、 本発明の徐放性マイクロペレツト又はその医薬組成物は、 それらを充填した硬力 プセル剤や分包剤等とすることもできる。 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 6におけるモルヒネの溶出バターンを表す図である。 〇が実施 例 2の徐放性マイクロペレットの溶出パターンであり、 翁が実施例 3の徐放性マ イク口ペレツトの溶出パターンである。
図 2は、 実施例 7におけるモルヒネの溶出パターンを表す図である。
△：パドル速度毎分 50回転、 秦：パドル速度毎分 100回転及び口：パドル速度毎 分 200回転を示す。
図 3は、 実施例 8におけるモルヒネの溶出パターンをあらわす図である。
♦： p HI. 2、 △： p H4. 0、 口： p H6. 8及び ·：水を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、 本発明の技術的範囲は これら実施例に限定されるものではない。
実施例 1
テフロン加工した転動流動層造粒■コ一ティング装置を用いて、 必要に応じて 静電気防止処置を施しながら、 給気風量 20〜40m3/hr、 給気温度 77〜83°C、 排気 温度 34〜37°C、 ローター毎分 240〜280回転、 スプレー速度 4~8 g /min、 スプレー エアー圧力 1. 8〜2. 0kg/cm2、 スプレーエアー量 25〜30L/min、 サイドエアー量 60 〜70L/min、 乾燥時の排気温度 45°Cの条件下で、 平均粒子径 200 μ m以下の結晶セ ルロース（粒状） 660 gに、 硫酸モルヒネ 330 g、 ヒ ドロキシプロピルセルロース 60 g、 クェン酸 8. 3 g及び亜硫酸水素ナトリゥム 0. 7 gを水に溶かした液をスプレー 乾燥して、 硫酸モルヒネを含有する層で被覆した造粒物を得た。 次いで、 該造粒 物に、 乳糖 84 g及びヒドロキシプロピルセルロース 7 gを水に分散、 懸濁した溶 液をスプレー乾燥して、 乳糖層で該造粒物を被覆した。
実施例 2
実施例 1で得られた乳糖層で被覆された造粒物を分取し、 転動流動層造粒-コ 一ティング装置を用いて、 給気風量 35〜55mVhr、 給気温度 77~83°C、 排気温度 3 6〜38°C、 ローター毎分 250〜300回転、 スプレー速度 5〜11 g /min、 スプレーエア 一圧力 1. 8〜2. 0kg/cm2、 スプレーエアー量 25〜30L/min、 サイ ドエアー量 60〜70L /rain, 乾燥温度 54〜56°Cの条件下で、 ェチルセルロース 120 g及びクェン酸トリ ェチル 40 gを水に分散、 懸濁した液を、 乳糖層で被覆された造粒物重量に対して 固形物重量で 10%となるようにスプレーコーティングし、 乾燥した。 更に、 ェチ ノレセルロース 115 g、 クェン酸トリェチル 28 g及びヒ ドロキシプロピルメチルセ ルロース 7 gを水に分散、 懸濁した液を、 乳糖層で被覆された造粒物重量に対し て固形物重量で 15%となるようにスプレーコーティングし、 乾燥して、 平均粒子 径 300 μ m以下の徐放性マイクロペレットを得た。
実施例 3
実施例 1で得られた乳糖層で被覆された造粒物を別に分取し、 転動流動層造粒 . コーティング装置を実施例 2と同様の条件下に用いて、 ェチルセルロース 120 g及びクェン酸トリェチル 30 gを水に分散、 懸濁した液を、 乳糖層で被覆された 造粒物重量に対して固形物重量で 25%となるようにスプレーコーティングし、 乾 燥した。 更に、 ェチルセルロース 115 g、 クェン酸トリェチル 28 g及びヒドロキ シプロピルメチルセルロース 7 gを水に分散、 懸濁した液を、 乳糖層で被覆され た造粒物重量に対して固形物重量で 10%となるようにスプレーコーティングし、 乾燥して、 平均粒子径 300 z m以下の徐放性マイクロペレツトを得た。
実施例 4
実施例 2及び実施例 3で得られた徐放性マイクロペレッ トを等量ずつ混合し、 得られた混合物 135 g (硫酸モルヒネとして約 30 g含有） と、 乳糖 832 g、 D-マン 二トーノレ 240 g、 白糖 120 g、 結晶セルロース■カルメロースナトリウム 120 g、 キサンタンガム 8 g及びラウリル硫酸ナトリゥム 8 gを転動流動層造粒 · コーティ ング装置に入れ、 給気風量 40〜50raVhr、 給気温度 80°C、 排気温度 34〜37°C、 口 一ター毎分 240〜280回転、スプレー速度 4〜8 g /tnin、 スプレーエアー圧力 1. 8〜2. Okg/cm2 、 スプレーエアー量 20〜30L/min、 乾燥時の排気温度 45°Cの条件下で、 ァスパノレテーム 5 g、 塩化ナトリゥム 2 g及びクェン酸 3 gを含有する水溶液と、 ポリビニルピロリ ドン (K30) 24 gを含有する水溶液を用いて、 スプレー造粒し、 乾燥した後、 軽質無水ケィ酸 3 gを加えて篩を通して整粒し、 硫酸 *ルヒネの 2 %細粒（ドライシロップ）を得た。
実施例 5 実施例 2及び実施例 3で得た徐放性マイクロペレットを等量ずつ混合し、 得ら れた混合物 405 g (硫酸モルヒネとして約 90 g含有） と、 乳糖 640 g、 D-マンニト ール 200 g、 白糖 100 g、 結晶セルロース 'カルメロースナトリウム 100 g、 キサ ンタンガム 10 g及びラウリル硫酸ナトリウム 6 gを、 転動流動層造粒'コーティ ング装置に入れ、 実施例 4と同様の条件下で、 塩ィヒナトリウム 2 g及ぴクェン酸 4 gを含有する水溶液と、 ポリビュルピドリ ドン (K30) 30 gを含有する水溶液を用 いて、 スプレー造粒し、 乾燥した後、 軽質無水ケィ酸 3 gを加えて篩を通して整 粒し、 硫酸モルヒネの 6%細粒（ドライシロップ）を得て、 分包充填機を用いて 1 包 0. 5gの分包品とした （1包 0. 5g中、 硫酸モルヒネ 30mg含有)。
実施例 6
, 実施例 2及び実施例 3で得られた徐放性マイクロペレットの各々について、 日 本薬局方、 一般試験法、 溶出試験法第 2法を準用して、 水を試験液とし、 ノ、 °ドル 毎分 100回転とした場合のモルヒネの溶出率を求めた。 溶出パターンを図 1に示 す。
実施例 7
実施例 4で得られた細粒（ドライシロップ） を用い、 日本薬局方、一般試験法、 溶出試験法第 2法を準用し、 水を試験液として、 パドル毎分 50、 100及び 200回転 とした場合の各々のモルヒネの溶出率を求めた。 溶出パターンを図 2に示す。 実施例 8
実施例 5で得られた細粒（ドライシロップ） を用い、 日本薬局方、一般試験法、 溶出試験法第 2法を準用して、 パドル毎分 50回転として、 p HI. 2、 p H4. 0、 p H6. 8及ぴ水を試験液とした場合の各々のモルヒネの溶出率を求めた。 溶出パタ 一ンを図 3に示す。 産業上の利用可能性
本発明の平均粒子径 300 /x m以下の徐放性マイクロペレツト及ぴその徐放性マ イク口ペレットを含有する医薬組成物は、 p Hなどの影響を受けず、 安定した放 出制御作用を有し、 そのまま或いは必要に応じて服用時に適量の水や水溶液等を 力 Πえて、 懸濁、 ペースト状或いはシロップ状とすることによって、 小児、 老人若 しくは嚥下機能が低下した患者に対しても経口投与や経管投与を容易又は可能と するものである。 また徐放性を有する基本単位が小さい粒子であり、 所定の範囲 内で任意に皮膜層の割合を変動させる又は異なる皮膜層の割合のものを混合可能 であることから、 感受性の差や耐性または疾病の進行などにより必要量が変動す る場合にも薬物の投与量並びに制御パターン調節することができるものであつ て、患者のコンプライアンスや Q O Lを改善するものとして適している。 さらに、 水又は水溶液を溶媒として使用するレイアリングやコーティングによって製造す ることができる徐放性マイクロペレツトであるため、 有機溶媒を使用する場合の 残留性、 引火性ゃ排ガス等のによる環境への問題も生じさせないので、 製造法上 も多くの利点を有する。

Claims

請求の範囲
1 . 核粒子に、 水溶性薬物を含有する層を被覆して造粒物となし、 該造粒物に水 不溶性高分子化合物及び可塑剤を含有する皮膜層を形成してなる徐放性マイク口 ペレツトにおいて、 水溶性の薬物を含有する層と皮膜層との間に水溶性賦形剤層 を設けた平均粒子径が 300 Ai m以下である徐放性マイクロペレツト。
2 . 皮膜層の重量が、 造粒物と水溶性賦形剤層の合計重量の 20〜50%である請求 項 1記載の徐放性マイクロペレット。
3 . 皮膜層が、 水溶性高分子化合物を含まない皮膜層と水溶性高分子化合物を含 む皮膜層を含有する 2層以上の皮膜層からなる請求項 1記載の徐放性マイクロぺ レット。
4 . 水溶性薬物が水溶性鎮痛剤で、 水不溶性高分子化合物がェチルセルロースで ある請求項 1記載の徐放性マイクロペレット。
5 . 水溶性鎮痛剤がオビオイド鎮痛剤である請求項 4記載の徐放性マイクロペレ ッ卜。
6 . ォピオイド鎮痛剤が、 モルヒネ又はその薬学的に許容される塩である請求項 5記載の徐放性マイク口ペレット。
7 . 水溶性薬物を含有する層、 水溶性賦形剤層及び水不溶性高分子化合物及び可 塑剤を含有する皮膜層が水又は水溶液を溶媒としたレイァリング若しくはコーテ ィングにより形成することができるものである請求項 1〜6のいずれかに記載の 徐放性マイクロペレット。
8 . 請求項 7に記載された徐放性マイクロペレツトを含有する医薬組成物。
9 . 異なる溶出パターンを有する 2種類以上の徐放性マイクロペレツトを含有す る請求項 8記載の医薬組成物。
1 0 . 医薬糸且成物が、 細粒剤、 散剤又はドライシロップ剤のいずれかである請求 項 8又は請求項 9記載の医薬組成物。
1 1 . 核粒子に、 7溶性薬物を含有する層を被覆して造粒物となし、 該造粒物に 水不溶性高分子化合物及び可塑剤を含有する皮膜層を形成してなる徐放性マイク 口ペレツトの製造方法において、 水溶性の薬物を含有する層と皮膜層との間に水 溶性賦形剤層を設け、 マイクロペレッ トの平均粒子径が 300 μ m以下とする徐放性 マイクロペレットの製造方法。
1 2 . 皮膜層の重量が、 造粒物と水溶性賦形剤層の合計重量の 20〜50%である請 求項 1 1記載の徐放性マイクロペレットの製造方法。
1 3 . 皮膜層が、 水溶性高分子化合物を含まない皮膜層と水溶性高分子化合物を 含む皮膜層を含有する 2層以上の皮膜層からなる請求項 1 1記載の徐放性マイク 口ペレツトの製造方法。
1 4 . 水溶性薬物が水溶性鎮痛剤で、 水不溶性高分子化合物がェチルセルロース である請求項 1 1記載の徐放性マイクロペレッ トの製造方法。
1 5 . 水溶性鎮痛剤がオビオイド鎮痛剤である請求項 1 4記載の徐放性マイクロ ペレツトの製造方法。
1 6 . ォピオイド鎮痛剤が、 モルヒネ又はその薬学的に許容される塩である請求 項 1 5記載の徐放性マイクロペレッ トの製造方法。
1 7 . 水溶性薬物を含有する層、 水溶性賦形剤層及び水不溶性高分子化合物及び 可塑剤を含有する皮膜層が水又は水溶液を溶媒としたレイァリング若しくはコー ティングによ3り形成することができるものである請求項 1 1〜1 6のいずれかに 記載の徐放性マイクロペレットの製造方法。
1 8 . 請求項 1 7に記載された徐放性マイクロペレットを含有する医薬組成物の 製造方法。
1 9 . 異なる溶出パターンを有する 2種類以上の徐放性マイクロペレットを含有 する請求項 1 8記載の医薬組成物の製造方法。
2 0 . 医薬,祖成物が、 細粒剤、 散剤又はドライシロップ剤のいずれかである請求 項 1 8又は請求項 1 9記載の医薬組成物の製造方法。
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