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WO2003007958A1 - Tetrahydrochinoxaline als bradykininantagonisten - Google Patents

Tetrahydrochinoxaline als bradykininantagonisten Download PDF

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WO2003007958A1
WO2003007958A1 PCT/EP2002/007416 EP0207416W WO03007958A1 WO 2003007958 A1 WO2003007958 A1 WO 2003007958A1 EP 0207416 W EP0207416 W EP 0207416W WO 03007958 A1 WO03007958 A1 WO 03007958A1
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WO
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halogen
phenyl
diyl
mono
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PCT/EP2002/007416
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English (en)
French (fr)
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Bettina Beyreuther
Michael Hahn
Christopher Kallus
Joachim Krüger
Heinrich Meier
Elke Reissmüller
Leila Telan
Reilinde Nopper
Mathias Kroll
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Bayer Healthcare AG
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Publication date
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Priority to CA002454007A priority patent/CA2454007A1/en
Priority to US10/483,464 priority patent/US20040235849A1/en
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Kinins are peptides that are formed in plasma (bradykinin) and peripheral tissues (kallidin) due to injuries, inflammation, asthma and anaphylactic and endotoxic shock. In addition to the important role that kinins play in cardiovascular homeostasis or smooth muscle contraction and relaxation (Bhoola al. Pharmacol. Rev. 1992, 44, 1-80), they primarily lead to pain, inflammation and hyperalgesia. By promoting the production of other pain mediators such as prostaglandins, tachykinins and interleukins, the pain response is further potentiated.
  • Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide, or other bases such as sodium hydride, potassium hexadimethyl disilazide, lithium hexadimethyl disilazide or DBU, preferably potassium hexadimethyldisilazide or sodium hydride.
  • alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide
  • other bases such as sodium hydride, potassium hexadimethyl disilazide, lithium hexadimethyl disilazide or DBU, preferably potassium hexadimethyldisilazide or sodium hydride.
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, preferably sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • This compound is obtained analogously to the procedure of Example I from 1.00 g (9.25 mmol) of 1,2-phenylenediamine and 1.88 g (9.25 mmol) of N- (2-methoxyphenyl) maleinimide after refluxing for 3.5 hours and triturating the precipitate obtained with isopropanol.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Tetrahydrochinoxaline der Struktur I/Ia und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerzzuständen. Die Verbindungen besitzen Affinität zum Brodykinin-1 Rezeptor.

Description

TETRAHYDROCHINOXALINE ALS BRADYKF INANTAGONISTEN
Die Erfindung betrifft neue Tetrahydrochinoxaline und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerzzuständen.
Kinine sind Peptide, welche aufgrund von Nerletzungen, Entzündungen, Asthma sowie bei anaphylaktischem und endotoxischen Schock in Plasma (Bradykinin) und peripherem Gewebe (Kallidin) gebildet werden. Zusätzlich zu der wichtigen Rolle, die Kinine in der Herzkreislaufhomöostase oder der Kontraktion und Relaxation der glatten Muskulatur (Bhoola al. Pharmacol. Rev. 1992, 44, 1-80) spielen, führen sie vor allem zu Schmerz, Entzündung und Hyperalgesie. Indem sie ihrerseits die Produktion von anderen Schmerzmediatoren wie Prostaglandinen, Tachykininen und Interleukinen fördern, kommt es zu einer weiteren Potenzierung der Schmerzantwort.
Kinine wirken über zwei Gq/ 11 -Protein gekoppelte 7 Transmembran-Rezeptor- Subtypen: während der Bradykinin 2-Rezeptor (B2-R) von Bradykinin und Kallidin aktiviert wird, sind deren Hauptfragmente des-Arg9-Bradykinin und des-ArglO- Kallidin die bevorzugten Agonisten für den Bradykinin 1 -Rezeptor (Bl-R). Rezeptoraktivierung führt zum Einen zur Stimulierung der Phospholipase C und somit zur Freisetzung von intrazellulären Calciumionen und zum Anderen zur Aktivierung der Phospholipase A2, die über die Proteinkinase C Ionenkanäle öffnet und damit die Depolarisation und Erregung der Zelle bewirkt (Textbook of Pain, 4. Aufl.; Wall und Melzack, Hrsg.; Edinburgh, 1999, S.61-62).
Der Bl-R ist im Gegensatz zum B2-R unter physiologischen Bedingungen herunterreguliert, und wird durch Stimulierung von krankheitsbedingten Mediatoren, z.B. Interleukinen, in Zellen exprimiert und hochreguliert. Er trägt daher vor allem zur chronischen Phase der inflammatorischen Antwort sowie zur Aufrechterhaltung von persistierender Hyperalgesie bei. Zudem ist der Bl-R an der zentralen Sensitivierung
(Pesquero et al. Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 2000, 97, 8140-8145) und an der Modulation der spinalen Plastizität beteiligt (Wotherspoon, G. und J. Winter Neurosci. Lett. 2000, 294, 175-178).
Bl-R-Antagonisten sind daher sinnvoll einzusetzen zur Behandlung von Patienten mit inflammatorischen Schmerzen, neuropathischen Schmerzen und Rückenschmerzen (lower back pain), Schmerzen assoziiert mit Osteoarthritis sowie Schmerzen assoziiert mit einer anderen Ätiologie.
Des weiteren sind Bl-R-Antagonisten geeignet für die Behandlung von Asthma, diabetischer Naskulopathie, Rhinitis, Septischem Schock, Atherosclerose, Multipler
Sklerose oder rheumatischer Arthritis.
2- [3 -Oxo- 1 -(phenylsulfonyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl] -Ν-phenylacetamid ohne Angabe einer technischen Wirkung ist aus CAPLUS 1973, 136227 bekannt.
In EP-A-0 509 398 und WO 00/00478 werden Tetrahydrochinoxaline als HIN- Reverse Transkriptase Inhibitoren zur Behandlung von Niruserkrankungen beschrieben.
Die DE-A-43 41 663 offenbart Tetrahydrochinoxaline als Endothelin Rezeptor
Antagonisten zur Behandlung von u.a. Migräne.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia),
Figure imgf000005_0001
in welchen
A für (Cι-C6)-Alkandiyl steht,
E für eine Bindung oder (CrC6)-Alkandiyl steht,
Y für CO oder SO2 steht,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (Cj-C6)- Alkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, (CrC^-Alkylthio, Mono- oder Di-(d-C6)- Alkylamino, (C!-C6)-Acyl, (d-C6)-Acyloxy, (CrC^-Acylamino, (C[-C6)- Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, Carbamoyl oder Carboxy stehen,
R5 für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei gegebenenfalls Aryl und Heteroaryl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, ( -C^-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Phenoxy, (C1-C6)-Alkylthio, Mono- oder Di-(d-C6)-Alkylamino, (d-C6)-Acyl, (d-C6)-Acyloxy, (d-C6)- Acylamino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(d-C6)-Alkylamino- carbonyl, Carbamoyl, Carboxy, Phenyl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Propan- 1,3-diyl, Butan- 1,4-diyl, l,3-Dioxa-propan-l,3-diyl oder 1 ,4-Dioxa-butan- 1,4- diyl substituiert sind,
worin gegebenenfalls Phenoxy, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits gleich oder verschieden mit Trifluormethyl, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)- Alkoxy oder Halogen substituiert sind,
R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 3- bis 12- gliedriges Carbocyclyl, 4- bis 12-gliedriges Heterocyclyl stehen, oder
für gegebenenfalls mit Halogen oder einem Rest ausgewählt aus der Gruppe
(C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 3- bis 12- gliedriges Carbocyclyl und 4- bis 12-gliedriges Heterocyclyl substituiertes (d-do)-Alkyl stehen,
wobei gegebenenfalls Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Carbocyclyl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (d-C6)-Alkyl, (C3- C8)-Cycloalkyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, (d-C6)-Alkoxy, Phenoxy, (Cι-C6)-Alkylthio, Mono- oder Di-(d-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Acyl, (d-C6)- Acyloxy, (C1-C6)-Acylamino, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(d-
C6)-Alkylaminocarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, Phenyl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Propan-l,3-diyl, Butan- 1,4-diyl, l,3-Dioxa-propan-l,3-diyl oder 1,4-Dioxa-butan- 1,4-diyl substituiert sind,
oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen über Stickstoff gebundenen, 4- bis 12-gliedrigen Heterocyclyl-Rest bilden, der gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)- Alkoxy, Mono- oder Di-(Ci-C6)-Alkylamino, (d-C6)-Acyloxy, (d-C6)-Acyl,
(CrC6)-Acylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-Alkyl- aminocarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, (C3-C8)-Cycloalkyl und Phenyl substituiert ist,
wobei gegebenenfalls Alkyl, Cycloalkyl und Phenyl ihrerseits gleich oder verschieden durch ein bis drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Phenyl, (d-C6)- Alkyl, (Cι-C6)- Alkoxy und (d-C6)-Alkylthio substituiert sind, worin Phenyl seinerseits gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen oder Methyl substituiert ist,
R für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Fluor substituiertes (Cι-C3)-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-l-(phenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxa- linyl]-N-phenylacetamid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomere und Diastereomere lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können
Säureadditionssalze der Verbindungen mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom- wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder
Benzoesäure.
Als Salze können aber auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1- Ephenamin oder Methyl-piperidin.
Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind stöchiometrische Zusammensetzungen der Verbindungen oder seinen Salzen mit Wasser.
Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind stöchiometrische Zusammensetzungen der Verbindungen oder seinen Salzen mit Lösungsmittel.
( -C6)-Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexylcarbonyl. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethylcarbonyl. (C CfiVAcyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Acetyl- oxy, Ethylcarbonyloxy, Propylcarbonyloxy, Isopropylcarbonyloxy, Butylcarbonyloxy, Isobutylcarbonyloxy, Pentylcarbonyloxy und Hexylcarbonyloxy. Besonders bevorzugt sind Acetyloxy und Ethylcarbonyloxy.
(CrCfiVAcylamino steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen der über ein Stickstoffatom gebunden ist. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Acetyl- amino, Ethylcarbonylamino, Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, Butyl- carbonylamino, Isobutylcarbonylamino, Pentylcarbonylamino und Hexylcarbonyl- amino. Besonders bevorzugt sind Acetylamino und Ethylcarbonylamino.
(Cj-C6 -Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiylrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt Methylen, Ethylen, Ethan-l,l-diyl, Propylen, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl. Bevorzugt ist Methylen.
(d-CήVAlkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
( -C6>Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- carbonylrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tertButoxycarbonyl.
(d-dn -, (d-C6 - und (C1-C3)-Alkyl stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10, 1 bis 6 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist im Fall von (d-C10)- Alkyl ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlen- stoffatomen, im Fall von (d-C6)- Alkyl ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, im Fall von (d-C3)- Alkyl Methyl. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tertButyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(Ci-CfiVAlkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropyl- thio, tert.Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Mono- Cj-Cή -Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt:
Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, Cyclopropylamino, t- Butylamino, n-Pentylamino, Cyclopentylamino und n-Hexylamino.
Di-( -C6)-Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Methyl-N-cyclopropylamino, N-Isopropyl-N-n-propyl-amino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Mono-Cd-CήVAlkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und die über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl,
Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, Cyclopropyl- aminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, Cyclopentylamino- carbonyl und n-Hexylaminocarbonyl.
Di-fd-CήVAlkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und die über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N- methylaminocarbonyl, N-Memyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Methyl-N-cyclopropyl- aminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propyl-aminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylamino- carbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
(O3-Cs)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien ge- nannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Figure imgf000011_0001
steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Νaphthyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und
Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
3- bis 12-gliedriges Carbocyclyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen mono- oder polycyclischen, carbocyclischen Rest mit 3 bis 12 Ringatomen. 3-
Bis 10-gliedriges, insbesondere 3- bis 8-gliedriges Carbocyclyl sind bevorzugt. Mono- oder bicyclisches Carbocyclyl ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist mono- cyclisches Carbocyclyl. Die Carbocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Gesättigte Carbocyclyl-Reste sind bevorzugt. Ebenso bevorzugt sind (C3- C10)-Cycloalkyl, ganz besonders (C4-C7)-Cycloalkyl. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Norborn-1-yl, Norborn-2-yl, Norborn-7-yl, Norborn-2-en- 7-yl, Cyclooctyl, Cubyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Decalinyl, Adamant-1-yl, Adamant-2-yl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoffoder Heteroatom gebunden sein. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl,
Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
4- bis 12-gliedriges und 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl stehen im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen mono- oder polycyclischen, heterocyclischen
Rest mit 4 bis 12 bzw. 5 bis 7 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise 2 Heteroatomen bzw. Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl ist bevorzugt. Mono- oder bicyclisches Heterocyclyl ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist monocyclisches Heterocyclyl. Als Heteroatome sind O, N und S bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Gesättigte Heterocyclyl-Reste sind bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom gebunden sein. Besonders bevorzugt sind 5- bis 7-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Beispielsweise und vorzugsweise seien ge- nannt: Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl,
Morpholinyl, Perhydroazepinyl.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (la),
in welchen
A, E, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die obengenannte Bedeutung haben,
und wobei R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-l-(phenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxa- linyl] -N-phenylacetamid.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (la),
in welchen
A für Methylen steht, und
E, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die obengenannte Bedeutung haben,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-l-(phenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxa- linyl] -N-phenylacetamid.
Ebenso besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (la),
in welcher Y für CO steht, und
E, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die obengenannte Bedeutung haben,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-l-(phenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxa- linyl] -N-phenylacetamid .
Ebenso besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (la),
in welchen
R5 für Phenyl steht, das gegebenenfalls gleich oder verschieden durch ein bis drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy substituiert ist,
E für eine Bindung steht, und
A, Y, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 und R9 die obengenannte Bedeutung haben,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-l-(phenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxa- linyl] -N-phenylacetamid.
Ebenso besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (la),
in welchen A für (d-C6)-Alkandiyl steht,
E für eine Bindung oder (d-C6)-Alkandiyl steht,
Y für CO steht,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (d-C6)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, (d- C6)-Acyl, (Cι-C6)-Acyloxy, (d-C6)-Acylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, Carbamoyl oder Carboxy stehen,
R5 für (C6-Ciö)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei gegebenenfalls Aryl und Heteroaryl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro,
Cyano, Amino, (d-C6)- Alkyl, (d-C6)- Alkoxy, Phenoxy, (d-C6)-Alkylthio, Mono- oder Di-(d-C6)-Alkylamino, (d-C6)-Acyl, (d-C6)-Acyloxy, (d-C6)- Acylamino, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino- carbonyl, Carbamoyl, Carboxy, Phenyl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Propan- 1,3-diyl, Butan- 1,4-diyl, l,3-Dioxa-propan-l,3-diyl oder 1,4-Dioxa-butan- 1,4- diyl substituiert sind,
worin gegebenenfalls Phenoxy, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits gleich oder verschieden mit Trifluormethyl, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)- Alkoxy oder Halogen substituiert sind,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 3- bis 12- gliedriges Carbocyclyl, 4- bis 12-gliedriges Heterocyclyl stehen, oder für gegebenenfalls mit Halogen oder einem Rest ausgewählt aus der Gruppe (d-C6)- Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 3- bis 12- gliedriges Carbocyclyl und 4- bis 12-gliedriges Heterocyclyl substituiertes (d-do)-Alkyl stehen,
wobei gegebenenfalls Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Carbocyclyl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (d-C6)-Alkyl, (C3- Cg)-Cycloalkyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, (Cι-C6)- Alkoxy, Phenoxy, (d-C6)-Alkylthio, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, (d-C6)-Acyl, (CrC6)-
Acyloxy, (d-C6)-Acylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(d- C6)-Alkylaminocarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, Phenyl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Propan-l,3-diyl, Butan- 1,4-diyl, l,3-Dioxa-propan-l,3-diyl oder 1,4-Dioxa-butan- 1,4-diyl substituiert sind,
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen über Stickstoff gebundenen, 4- bis 12-gliedrigen Heterocyclyl-Rest bilden, der gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (d-C6)- Alkyl, (d-C6)- Alkoxy, Mono- oder Di-(Cι-C6)-Alkylamino, (d-C6)-Acyloxy, (d-C6)-Acyl, (d-C6)-Acylamino, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(d-C6)-Alkyl- aminocarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, (C3-C8)-Cycloalkyl und Phenyl sub- stituiert ist,
wobei gegebenenfalls Alkyl, Cycloalkyl und Phenyl ihrerseits gleich oder verschieden durch ein bis drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Phenyl, (d-C6)- Alkyl, (d-C6)-Alkoxy und (Cι-C6)-Alkylthio substituiert sind, worin Phenyl seinerseits gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen oder Methyl substituiert ist, R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-l-(phenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxa- linyl] -N-phenylacetamid.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (la),
in welchen
A für Methylen oder Ethylen steht,
E für eine Bindung, Methylen oder Ethylen steht,
Y für CO steht,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Carbamoyl oder Carboxy stehen,
R5 für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei gegebe- nenfalls Aryl und Heteroaryl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Iso- propyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Dimethylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, Phenyl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl und Butan- 1,4-diyl substituiert sind, wobei Phenoxy, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl gegebenenfalls mit Trifluormethyl, (d-C6)- Alkyl, (d-C6 Alkoxy oder Halogen substituiert sind,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und und für Wasserstoff, Phenyl, 3- bis 12-gliedriges Carbocyclyl, 4- bis 12-gliedriges
Heterocyclyl stehen, wobei R6 und R7 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, oder
für gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci- C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 3- bis 12-gliedriges Carbocyclyl und 4- bis 12-gliedriges Heterocyclyl substituiertes (Cι-C10)-
Alkyl stehen,
wobei gegebenenfalls Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Carbocyclyl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Tri- fluormethyl, Trifluormethoxy, (d-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, (d-C6)- Alkoxy, Phenoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, Phenyl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl und Butan- 1,4-diyl substituiert sind,
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen über Stickstoff gebundenen, 4- bis 12-gliedrigen Heterocyclyl-Rest bilden, der gegebenenfalls gleich oder verschieden durch ein bis drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Tri- fluormethyl, Trifluormethoxy, (d-C6)- Alkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, (d-C6)-
Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, (C3-Cg)-Cycloalkyl und Phenyl substituiert ist,
wobei Alkyl, Cycloalkyl und Phenyl ihrerseits gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Phenyl, (Cι-C6)-
Alkyl und (d-C6)- Alkoxy substituiert sind, R8 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Fluor substituiertes (d-C3)-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl steht,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-l-(phenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxa- linyl] -N-phenylacetamid.
Ebenso ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (la),
in welchen
A für Methylen oder Ethylen steht,
E für eine Bindung, Methylen oder Ethylen steht,
Y für CO steht,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Carbamoyl oder Carboxy stehen,
R5 für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei gegebenenfalls Aryl und Heteroaryl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Iso- propyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Dimethylamino, (d-C^-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, Phenyl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl und Butan- 1,4-diyl substituiert sind, wobei Phenoxy, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl gegebenenfalls mit Trifluormethyl, (d-C6)- Alkyl, (d-C6)- Alkoxy oder Halogen substituiert sind,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl, 3- bis 12-gliedriges Carbocyclyl, 4- bis 12-gliedriges Heterocyclyl stehen, wobei R6 und R7 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, oder
für gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (d- C6)- Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 3- bis 12-gliedriges
Carbocyclyl und 4- bis 12-gliedriges Heterocyclyl substituiertes (d-do)- Alkyl stehen,
wobei gegebenenfalls Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Carbocyclyl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (d-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, (d-C6)- Alkoxy, Phenoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, Phenyl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl und Butan- 1,4-diyl substituiert sind,
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen über Stickstoff gebundenen, 4- bis 12-gliedrigen Heterocyclyl-Rest bilden, der gegebenenfalls gleich oder verschieden durch ein bis drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)- Alkoxy, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, (C3-C8)-Cycloalkyl und Phenyl substituiert ist, wobei Alkyl, Cycloalkyl und Phenyl ihrerseits gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Phenyl, (Cι-C6)- Alkyl und (d-C6)- Alkoxy substituiert sind,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-l-(phenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxa- linyl]-N-phenylacetamid.
Ebenso ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (la),
in welchen
A für Methylen steht,
E für eine Bindung steht,
Y für CO steht,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,
Methyl oder Halogen stehen,
R5 für Phenyl steht, das gegebenenfalls gleich oder verschieden durch ein bis drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Halogen, p-Chlorphenoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert ist, R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl oder 5- bis 8-gliedriges Carbocyclyl stehen, wobei R und R7 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
oder
für gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe (d-C6)- Alkoxy, Phenyl, 5- bis 8-gliedriges Carbocyclyl und 5- bis 8-gliedriges Heterocyclyl substituiertes (Cι-C6)-Alkyl stehen,
wobei gegebenenfalls Phenyl, Heterocyclyl und Carbocyclyl gleich oder verschieden durch ein bis drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (d-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, (d-C6)- Alkoxy, (d-C^-Alkoxycarbonyl und Butan-
1,4-diyl substituiert sind, und
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-l-(phenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxa- linyl] -N-phenylacetamid.
Ebenso ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (la),
in welchen A für Methylen steht,
E für eine Bindung steht,
Y für CO steht,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Halogen stehen,
R5 für Phenyl steht, das gegebenenfalls gleich oder verschieden durch ein bis drei
Reste ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Isopropyl, Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert ist,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl, Phenyl oder 5- bis 8-gliedriges Carbocyclyl stehen, wobei R6 und R7 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind und wobei gegebenenfalls Carbocyclyl und Phenyl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl und Methoxy substituiert ist,
R > 88 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-l-(phenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxa- linyl]-N-phenylacetamid. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (I) und (la).
Bei Verfahren
[A] setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) oder (Ila),
Figure imgf000024_0001
in welchen
A, E, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
X1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
N-R6 (III) H oder deren Salzen, z.B. Hydrochlorid- oder Hydrobromid- Salzen,
in welcher
die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
im Falle, dass X1 für Halogen steht,
in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0 °C bis 50 °C bei Normaldruck, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (Ia) um.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylen- chlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-
Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, 2-Butanon, Dimethyl- sulfoxid, Acetonitril, Pyridin oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, bevorzugt sind Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Amide wie Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Triethylamin.
Im Falle, dass X1 für Hydroxy steht,
setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) oder (Ila), in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von üblichen Kondensationsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normaldruck, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (Ia) um.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethy lether, Methyl-tert.-buty lether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether,
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Methylenchlorid.
Übliche Kondensationsmittel sind beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'- Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3- Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexyl- carbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbin- dungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-l,2-oxazolium-3 -sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylamino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phospho- niumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluro- nium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-ρyridyl)- 1 ,1 ,3,3-tetramethyl- uroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'- tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro- phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen. Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diisopropyl- ethylamin.
Besonders bevorzugt ist die Kombination von N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) und 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), sowie die Kombination von N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS- Carbodiimid) und 1-Hydroxybenztriazol (HOBt) und die Kombination von O-(7-
Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU) und Diisopropylethylamin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (Ila) ist weiter unten beschrieben: (II- 1) bzw. (IIa-1) für Y = CO, (0-2) bzw. (IIa-2) für Y = SO2.
Bei Verfahren
[B] setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib),
Figure imgf000027_0001
in welcher A, E, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),
X— R10 (IV) in welcher
R , 1ι0υ für (d-C6)-Alkyl steht, und
X für Halogen, bevorzugt Brom oder Iod, steht,
in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart von Kaliumiodid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, zu Verbindungen der allge- meinen Formel (I) bzw. (Ia) um.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1 ,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt Tetrahydrofuran und
Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kalium- ethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, Kalium- hexadimethyldisilazid, Lithiumhexadimethyldisilazid oder DBU, bevorzugt Kalium- hexadimethyldisilazid oder Natriumhydrid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren. Bei Verfahren
[C] setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (V),
Figure imgf000029_0001
in welcher
A, Y, R , R , R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI),
Figure imgf000029_0002
in welcher
E und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
X3 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht,
in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) um.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1 ,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, 2-Butanon, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Pyridin, Acetonitril, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kalium- ethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, bevorzugt sind Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Pyridin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VT) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können in Analogie zum weiter unten angegebenen Syntheseverfahren für die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) aus den entsprechenden Edukten hergestellt werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Va),
Figure imgf000030_0001
in welcher
R1, R2, R3, R4, R6 und R8 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (VII),
Figure imgf000031_0001
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (NIII),
Figure imgf000031_0002
in welcher
R »6 und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, um.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propa- nol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Ethanol und Wasser.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) und (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren (vgl. für (VIII): J. Romanenko, et al., Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Trans.) 9, 1973, 244). Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II- 1) oder (Ila- 1 ) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (LX) bzw. (LXa),
Figure imgf000032_0001
in welchen
A, E, R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
R1 ' für (CrC6)-Alkyl, bevorzugt Methyl und Ethyl, steht,
mit Basen, in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck, um.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kalium- hydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxy- ethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethyl- ether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls mit Wasser, bevorzugt Tetrahydrofuran und/oder Methanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Dioxan.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (LX) oder (IXa), wenn R9 = R10 ist, setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (LXb),
Figure imgf000033_0001
in welcher
A, E, R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R11 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) unter denen in Verfahren [B] beschriebenen Reaktionsbedingungen um.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IXb), setzt man Ver- bindungen der allgemeinen Formel (X),
Figure imgf000033_0002
in welcher A, R1, R2, R3, R4, R8 und R11 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) unter denen in Verfahren [C] be- schriebenen Reaktionsbedingungen um.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (X), setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XI),
Figure imgf000034_0001
in welcher
A, R1, R2, R3, R4, R8 und R11 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
R12 für (d-C6)- Alkyl, bevorzugt Methyl und Ethyl, steht,
unter mit einem Reduktionsmittel in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar, um (vgl. R. C. Larock, Comprehensive Organic Transforma- tions, VCH Verlagsgesellschaft, 1989, S. 411-415).
Reduktionsmittel sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff, Zinndichlorid oder Titantrichlorid, bevorzugt ist Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff oder Zinndichlorid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder im Falle von Zinndichlorid in Ethanol, Methanol oder Dimethylformamid.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI), setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XII),
Figure imgf000035_0001
in welcher
R1, R2, R3 undR4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII),
Figure imgf000035_0002
in welcher
A, R8, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
oder deren Salzen, z.B. Hydrochlorid- oder Hydrobromid- Salzen, in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, um.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel ist bevorzugt Dimethylsulfoxid.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Diisopropylethylamin oder Triethylamin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XII) und (XIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren [vgl. zu (NIII): Drysdale et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 133-138.4; Aitken et al. Synthesis 1997, 787-791; Larsson et al. Acta Chem. Scand. 1994, 48, 517-525,
Trost et al. J Org. Chem. 1988, 53, 532).
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (11-2) oder (IIa-2),
Figure imgf000037_0001
in welchen
A, E, R ,ι , R , R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
X für Halogen, bevorzugt Chlor, steht,
setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) bzw. (XTVa),
Figure imgf000038_0001
in welchen
A, E, R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Kaliumnitrat und Sulfurylchlorid in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, um.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel ist bevorzugt Acetonitril. Schema 1 :
Figure imgf000039_0001
LiOH Ethanol/H20(1:1)
Figure imgf000039_0002
Schema 2:
Ethanol/H20 (1 :1)
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
itril Verfahren [C]
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000040_0004
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Verwendung als Medikamente zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken antagonistisch am Bl -Rezeptor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden zur Prophylaxe und Behandlung von akuten und/oder chronischen Schmerzen (für eine Klassifizierung siehe "Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2. Aufl., Meskey und Begduk, Hrsg.; IASP-Press, Seattle, 1994), insbesondere zur Behand- lung von Krebs-induzierten Schmerzen und chronischen neuropathischen Schmerzen, wie zum Beispiel, bei diabetischer Neuropathie, postherpetischer Neuralgie, peripheren Nervenbeschädigungen, zentralem Schmerz (beispielsweise als Folge von cerebraler Ischämie) und trigeminaler Neuralgie, und anderen chronischen Schmerzen, wie zum Beispiel Lumbago, Rückenschmerz (low back pain), inflammatorischen oder rheumatischen Schmerzen. Daneben eignen sich diese Substanzen auch zur Therapie von primär akuten Schmerzen jeglicher Genese und von daraus resultierenden sekundären Schmerzzuständen, sowie zur Therapie chronifizierter, ehemals akuter Schmerzzustände.
Des weiteren sind Bradykinin 1 -Antagonisten geeignet für die Behandlung von Asthma, diabetische Vaskulopathie, Rhinitis, septischem Schock, Atherosklerose, Multiple Sklerose oder rheumatischer Arthritis.
Die in vz'tro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit folgenden biologischen Assays gezeigt werden:
1. Funktioneller in vitro- Assay
Agonisten wie des-Arg9-BK und des-ArglO-Kallidin aktivieren den Bl Rezeptor und f hren über die Stimulierung der Phospholipase C zur Freisetzung von Kalziumionen aus intrazellulären Speichern. Antagonisten blockieren die Aktivierung des Rezeptors durch den Agonisten und damit auch die agonistenabhängige Stimulation der Phospholipase C und die dadurch ausgelöste intrazelluläre Kalziumfreisetzung.
Ein funktioneller in vz'tro-Assay kann mit stabilen Zelllinien, z.B. CHO oder HEK 293, die den humanen Bl Rezeptor rekombinant exprimieren, durchgeführt werden. Dabei wird die Aktivierung des Rezeptors durch den Agonisten indirekt über die dadurch ausgelöste intrazelluläre Kalziumfreisetzung gemessen (in Mikrotiterplatten mit 96, 384 und 1536 Vertiefungen / Platte). Die Wirkung der getesteten Substanzen kann als Ido-Wert angegeben werden. In diesem Assay haben die Beispiele 170 und 177 IC50- Werte von 25nM bzw. 17nM.
2. Bindung an CHO-BK1 Membranen
Die Bindung von Liganden an den Bl -Rezeptor aus CHO-Bl-transfizierten Zellmembranen wird nach der Methode von Levesque et al. (Immunopharmacol. 1995, 29, 141-147) durchgeführt. Inkubationspuffer (Tris-HCl-Puffer pH 7.4 + ImM Phenanthroline, 0.14g/l Bacitracin), markierter Radioliganden [3H]-desArgl0- Kallidin (0.5nM), DMSO oder Teststubstanz werden zusammenpipettiert, anschließend werden 250 μg Protein hinzugegeben, die Mischung gut vermischt und 90 min bei RT inkubiert. Nach Ablauf der Inkubationszeit wird die Reaktion durch Zugabe von eiskaltem Tris-HCl-Puffer in jedes Röhrchen gestoppt. Nach Abfiltrieren über Whatman GF/B-Filter (in 0.6% Polyetylenimine) wird mit 2x 3ml Tris-HCl- Puffer nachgewaschen. Die Filter werden in Minivials überführt, die Radioaktivität wird in einem Flüssigszintillationszähler bestimmt. Die Wirkung der getesten Substanzen kann als Kj- oder IC50-Wert angegeben werden.
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Schmerz- zuständen, insbesondere neuropathischen Schmerzzuständen, kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden:
3. Modell für akuten inflammatorischen Schmerz (Carrageenin-Modell) in Ratten
Dieses Modell folgt der Beschreibung von Winter et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1962, 111, 544-547).
Ratten wird subplantar in die rechte Hinterpfote eine Suspension von Carrageenin injiziert (0,35 mg je Pfote in 0,10 ml physiologischer Kochsalzlösung). Zwei Stunden später werden die Ratten nacheinander thermisch an der nicht-entzündeten wie auch an der entzündeten Hinteφfote stimuliert.
Der Apparat zur thermischen Stimulation (Ugo Basile, Ref.: 7371) besteht aus 6 individuellen, auf einer erhöhten Glasplatte plazierten Plexiglas-Boxen
(17x11x13 cm). Eine Ratte wird wird für 30 min zur Habituation in die Box gesetzt. Dann wird eine bewegliche Infrarotquelle (Setting 20) unter der nicht-entzündeten und der entzündeten Hinteφfote fokussiert und die Latenzzeiten bis zum Fortziehen der Pfote automatisch aufgezeichnet. Das Wegziehen der Pfote unterbricht die reflektierte Strahlung und schaltet damit automatisch Zählwerk und Lichtquelle ab.
Zur Vermeidung von Gewebeschäden wird der Test nach 45 s beendet, auch wenn keine Pfotenwegziehreaktion registriert wird.
Mindestens 12 Ratten werden je Gruppe untersucht: Männliche Wistar (Han) Ratten, 180- 220 g. Der Test wird blind durchgeführt
Die Daten-Analyse erfolgt durch Vergleich der behandelten Gruppen mit den entsprechenden Kontrollen mittels des nicht-gepaarten Student' s Test.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder paren- teral, insbesondere perlingual oder intravenös. Sie kann aber auch durch Inhalation über
Mund oder Nase, beispielsweise mit Hilfe eines Sprays erfolgen, oder topisch über die Haut.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,001 bis 25 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Köφergewicht, bei oraler Anwendung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 bis 5 mg/kg Köφergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Köφergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Abkürzungen:
abs. absolut
Ac Acetyl acac Acetylacetonyl
AIBN , α'-Azobis(isobutyronitril)
Aloe Allyloxycarbonyl aq. wäßrig
9-BBN 9-Borabicyclo[3.3.1 Jnonan
Bn Benzyl
Boc tert.-Butoxycarbonyl
Born Benzyloxymethyl
BOP Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-
Hexafluorophosphat
Bu Butyl
Bz Benzoyl
CAN Cerammoniumnitrat
Cbz Benzyloxycarbonyl
CDI N,N'-Carbonyldiimidazol
CH Cyclohexan
Cp Cyclopentadienyl
CSA 10-Camphersulfonsäure
Dabco 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan
DAST Diethylaminoschwefeltrifluorid
DBN 1 , 5 -Diazabicyclo [4.3.0] non-5 -en
DBU l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DC Dünnschichtchromatographie
DCC N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
DCE 1,2-Dichlorethan
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS) DCM Dichlormethan
DDQ 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon
DEAD Azodicarbonsäurediethylester d.e. Diastereomerenüberschuß dest. destilliert
DHP 3 ,4-Dihydro-2H-pyran
DIAD Azodicarbonsäurediisopropylester
DIB AH Diisobutylaluminiumhydrid
DIC Diisopropylcarbodiimid
DIEA N,N-Diisopropylethylamin
DMA N,N-Dimethylacetamid
DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DME 1 ,2-Dimethoxyethan
DMF N,N-Dimethylformamid
DMPU N,N'-Dimethylpropylenharnstoff
DMSO Dimethylsulfoxid
DNPH 2,4-Dinitrophenylhydrazin
DPPA Diphenylphosphorylazid
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl e.e. Enantiomerenüberschuß
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) eq Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl fl. flüssig
Fmoc Fluorenylmethoxycarbonyl
Fp. Schmelzpunkt
Fr. Fraktion
GC Gaschromatographie ges. gesättigt HATU O-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-
Hexafluoφhosphat
HBTU O-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-
Hexafluoφhosphat
HMDS 1 ,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan
HMPA o. HMPT Hexamethylphosphorsäuretriamid
HOBt 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol x H O
HOSu N-Hydroxysuccinimid
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
Im Imidazol-1-yl
IR Infrarotspektroskopie konz. konzentriert
Kp. Siedepunkt krist. kristallin / kristallisiert
LAH Lithiumaluminiumhydrid
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithium-N,N-diisopropylamid
LiHMDS Lithium-N,N-bistrimethylsilylamid
Lit. Literatur(stelle)
Lsg. Lösung m meta mCPBA meta-Chloφerbenzoesäure
Me Methyl
MEK Methylethylketon
MEM Methoxyethoxymethyl
MG Molekulargewicht
MOM Methoxymethyl
MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie
Ms Methansulfonyl (Mesyl)
MS Massenspektroskopie MTBE Methyl-tert.butylether
NBS N-Bromsuccinimid
NCS N-Chlorsuccinimid
Nd. Niederschlag
NIS N-Iodsuccinimid
NMM N-Methylmoφholin
NMO N-Methylmoφholin-N-oxid
NMR Kernresonanzspektroskopie o ortho
P para p.A. pro analysi
PCC Pyridiniumchlorochromat
PDC Pyridiniumdichromat
Pfp Pentafluoφhenyl
Ph Phenyl
Piv Pivaloyl
PMB p-Methoxybenzyl
PNB p-Nitrobenzyl
PPA Polyphosphorsäure
PPTS Pyridinium-p-toluolsulfonat
Pr Propyl
PS Polystyrol (-Harz) py Pyridin
PyBOP Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-
Hexafluorophosphat
RF Rückfluß
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
SEM 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl subl. sublimiert
TBAF Tetrabutylammoniumfluorid
TB AI Tetrabutylammoniumiodid
TBDMS tert. -Butyldimethylsilyl
TBDPS tert. -Butyldiphenylsilyl
TBTU O-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-
Tetrafluoroborat
TEA Triethylamin • techn. technisch
Teoc 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl
TES Triethylsilyl
Tf Trifluormethansulfonyl
TFA Trifluoressigsäure
TFAA Trifluoracetanhydrid
TfOH Trifluormethansulfonsäure
THF Tetrahydrofuran
THP Tetrahydropyranyl
TIPS Triisopropylsilyl titr. titriert
TMEDA N, N, N', N'-Tetramethylethylendiamin
TMOF Trimethylorthoformiat
TMS Trimethylsilyl
TPP Triphenylphosphin
TPPO Triphenylphosphinoxid
Trt Trityl
Ts p-Toluolsulfonyl (Tosyl)
TsOH p-Toluolsulfonsäure v/v Volumen-zu- Volumen- Verhältnis (einer Lösung) verd. verdünnt vgl. vergleiche
Vol. Volumen w/w Gewicht-zu-Gewicht- Verhältnis (einer Lösung) wäßr. wäßrig
Z Benzyloxycarbonyl
Zers. Zersetzung
Die LC-MS-Daten wurden nach folgenden Methoden ermittelt:
Methode A
Gerätetyp HPLC: HP 1100 UV-Detektor DAD: 208-400 nm Säule: Symmetry C 18; 50 mm x 2,1 mm; 3,5 μm Ionisierung: ESI positiv/negativ Ofentemperatur: 40°C
Lösungsmittel A: CH3CN + 0,1 % Ameisensäure Lösungsmittel B: H2O + 0,1 % Ameisensäure
Gradient:
Zeit A: % B: % Fluss
0,00 10,0 90,0 0,50
4,00 90,0 10,0 0,50
6,00 90,0 10,0 0,50
6,10 10,0 90,0 1,00
7,50 10,0 90,0 0,50
Methode B
Säule: Symmetry C 18; 2,1 mm x 150 mm; 5 μm Ionisierung: ESI positiv/negativ Ofentemperatur: 70°C
Lösungsmittel B: 0,3 g HCl (30 %)/l 1 Wasser Gradient: A/B 2/98 bis 95/5 innerhalb 2,5 min Fluss: 0,9 ml/min bis 1,2 ml/min innerhalb 2 min
Methode C
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60mm x 2mm, 3,5μm; Eluent: A=5ml HC1O4/1 H2O, B=ACN;
Gradient: 0 min 2 %B, 0,5 min 2 %B, 4,5 min 90 %B, 6,5 min 90 %B; Fluss: 0,75 ml/min; Temp.:30°C; Detektion UV 210 nm
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
2-(3 -Oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl)essigsäurephenylmethylamid
Figure imgf000052_0001
Eine Suspension von 5.00 g (46.2 mmol) 1 ,2-Phenylendiamin und 8.66 g (46.2 mmol) N-(Phenylmethyl)-maleinimid werden in 500 ml Ethanol/Wasser 1 :1 zum Sieden erhitzt. Nach 4 Stunden bei Rückfluss lässt man abkühlen und trennt den entstandenen Niederschlag ab. Der Filterkuchen wird mit Ethanol/Wasser 1 :1 gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 6.64 g (49%) der Zielverbindung als einen gelblichen Feststoff. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in Isopropanol verrieben. Man erhält so weitere 1.37 g (10%) als blaßgelben Feststoff.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.43 (dd, 1 H), 2.71 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.16-4.42 (m, 2H), 5.90 (s, br, 1H), 6.54-6.85 (m, 4H), 7.17-7.39 (m, 5H), 8.45 (t, 1H), 10.28 (s, br, lH). MS (ESI): m/z = 296 [M+H]+
Beispiel II
2-(3-Oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl)essigsäure-(2-methoxyphenyl)-amid
Figure imgf000052_0002
Diese Verbindung wird analog zur Vorschrift des Beispiels I erhalten aus 1.00 g (9.25 mmol) 1,2-Phenylendiamin und 1.88 g (9.25 mmol) N-(2-Methoxyphenyl)- maleinimid nach 3.5 Stunden Rückfluss und Verreiben des erhaltenen Niederschlags mit Isopropanol.
Ausbeute: 1.76 g (61%) als blassgelber Feststoff
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.52-2.98 (ABX-System, AB-Teil, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.21 (dd, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.55-7.10 (m, 7H), 8.06 (d, 1H), 9.43 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
MS (DCI, NH3): m/z = 329 [M+NH4]+, 312 [M+H]+
Beispiel III
N-(2-Nitrophenyl)asparaginsäuredimethylester
Figure imgf000053_0001
Eine Lösung von 53.6 g (380 mmol) l-Fluor-2-nitrobenzol, 25.0 g (127 mmol) DL- Asparaginsäuredimethylester und 49.1 g (380 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 150 ml DMSO wird in einer Argonatmosphäre über Nacht bei 60°C gerührt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Gemisch mit je 300 ml Wasser und Ethylacetat versetzt. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 300 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das Rohprodukt wird über eine Flash-Säule gereinigt (Laufmittel: Toluol). Man erhält 21.8 g (61%) der Ziel-verbindung.
HPLC: Kromasil C18 60x2 mm; Eluent: Wasser + 5%o HClO4 / Acetonitril, T = 30°C, Fluss = 0.75 ml / min, Rt = 4.3 min. MS (DCI, NH3): m/z = 300 [M+NH4]+, 283 [M+H]+, 582.4 [2M+NH4]+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2.99 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.70 (m,
1H), 6.76 (dt, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.48 (dt, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.52 (d, breit, 1H).
Beispiel IN
(3 -Oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl)-essigsäuremethylester
Figure imgf000054_0001
Eine Lösung von 22.0 g (77.9 mmol) N-(2-Nitrophenyl)asparaginsäuredimethylester (Beispiel III) und katalytischen Mengen Palladium auf Aktivkohle (10%-ig) in 200 ml Methanol wird 48 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Es wird über Kieselgur abgesaugt und mit Methanol nachgewaschen. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und man erhält 16.0 g
(93%>) des gewünschten Produkts.
HPLC: Kromasil C18 60x2 mm; Eluent: Wasser + 5%o HClO4 / Acetonitril, T = 30°C, Fluss = 0.75 ml / min, Rt = 3.4 min. MS (DCI, NH3): m/z - 238.2 [M+NH4]+, 221.2 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2.72 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.34 (dt, 1H), 4.73 (s, breit, 1H), 6.79-6.82 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 8.21 (s, breit, 1H).
Beispiel V
2-[l-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]essigsäuremethyl- ester
Figure imgf000055_0001
Eine Lösung von 4.00 g (18.2 mmol) 2-(3-Oxo- 1,2,3, 4-tetrahydro-2-chinoxalinyl)- essigsäuremethylester (Beispiel IV), 19.9 g (90.8 mmol) 1,3,5-Trimethylbenzol- sulfonsäurechlorid und 12.5 g (90.8 mmol) Kaliumcarbonat in 100 ml Acetonitril wird 16 h bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das Rohprodukt wird über eine Flash-Säule gereinigt (Laufmittel: Toluol/Ethylacetat 9:1) und man erhält 4.55 g (62%) der Titelverbindung.
HPLC: Kromasil C18 60x2 mm; Eluent: Wasser + 5%o HClO4 / Acetonitril, T = 30°C, Fluss = 0.75 ml / min, Rt = 4.4 min. MS (DCI, NH3): m z = 420.1 [M+N1 ,]*
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2.28 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.50 (s, 6H), 2.55 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 4.94 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.93 (s, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 8.25 (s, breit, 1H). Beispiel VI
2-[l-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]essigsäure
Figure imgf000056_0001
Eine Lösung von 4.50 g (11.1 mmol) 2-[l-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-l,2,3,4-tetra- hydro-2-chinoxalinyl]essigsäuremethylester (Beispiel V) in einer Lösung von 160 ml Wasser/Ethanol (1 :1) wird mit 803 mg (33.5 mmol) Lithiumhydroxid versetzt und 4 h bei RT gerührt. Der größte Teil des Ethanols wird am Rotationsverdampfer ab- destilliert, der Rückstand wird mit 100 ml Ethylacetat versetzt und mit 1 molarer wässriger Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die wässrige Phase wird sechsmal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Es werden 3.05 g (70%) der Titelverbindung erhalten.
HPLC: Kromasil C18 60x2 mm; Eluent: Wasser + 5%o HClO4 / Acetonitril, T = 30°C, Fluss = 0.75 ml / min, Rt = 4.0 min. MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.11 (dd, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.41
(m, 1H), 4.68 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.27 (dt, 1H). Beispiel VII
1 -Cycloheptyl-lH-pyrrole-2,5-dione
Figure imgf000057_0001
10 g (102 mmol) Maleinsäureanhydrid werden in 600 ml Toluol bei Raumtemperatur gelöst und anschließend langsam mit 11,54 g (102 mmol) Cycloheptylamin, gelöst in 100 ml Toluol, versetzt. Die Reaktionslösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach wird zu der Reaktionslösung 22,97 g (102 mmol) Zinkbromid zugegeben auf 80°C erhitzt und innerhalb 30 min werden 32,27 ml (153 mmol)
Hexamethyldisilazan (in 100 ml Toluol) zugetropft. Folgend wird die Lösung auf 100°C erhitzt und über Nacht nachgerührt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird die Lösung auf 200 ml 0,5-N-HCl gegeben und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit 200 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magenesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das Rohprodukt wird über eine Flash-Säule gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat). Man erhält 18,78 g (94%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1.28-1.81 (m, 10H), 1.88-2.01 (m, 2H), 3.84-
4.03 (m, 1H), 6.96 (s, 2H). LC-MS: Rt = 9.20; MS (EI): m/z = 193 [M+]. Beispiel Nπi
N-Cycloheptyl-2-(oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl)essigsäure
Figure imgf000058_0001
Eine Suspension von 6.72 g (62.1 mmol) 1,2-Phenylendiamin und 12 g (62.1 mmol) l-Cycloheptyl-lH-pyrrole-2,5-dione werden in 200 ml Ethanol/Wasser 1:1 zum Sieden erhitzt. Nach 12 Stunden bei Rückfluss lässt man abkühlen und trennt den entstandenen Niederschlag ab. Der Filterkuchen wird mit Ethanol/Wasser 1 :1 gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält so 16 g (85%) der Zielverbindung als einen gelblichen Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27-1.88 (m, 12H), 2.31 (dd, 1 H), 2.59 (dd, 1H), 3.68-3.82 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 1H), 5.79 (s, br, 1H), 6.55-6.68 (m, 1H), 6.69-
6.78 (m. 3H), 7.82 (d, 1H), 10.22 (s, br, 1H). MS (ESI): m z = 302 [M+H]+.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 2-[l-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]essigsäure- cycloheptylamid
Figure imgf000059_0001
Eine Lösung von 1.00 g (2.57 mmol) 2-[l-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-l,2,3,4-tetra- hydro-2-chinoxalinyl]essigsäure (Beispiel VI), 291 mg (2.57 mmol) Cycloheptyl- amin, 383 mg (2.83 mmol) 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol, 567 mg (2.96 mmol) EDC und 521 mg (5.15 mmol) Triethylamin in 10 ml DMF wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in 100 ml Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das Rohprodukt wird über eine Flash-Säule gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100:2). Man erhält 550 mg (44%>) der Titelverbindung.
HPLC: Kromasil C18 60x2 mm; Eluent: Wasser + 5%o HClO4 / Acetonitril, T = 30°C, Fluss = 0.75 ml / min, Rt = 4.7 min. MS (DCI, NH3): m z = 484.2 [M+H]+ 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.34-1.69 (m, 10 H), 1.89 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.32 (dd, 1H), 2.41 (s, 6H), 2.50 (dd, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.95 (dd, 1H), 5.92 (d, breit, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.05 (dt, 1H), 7.22 (dt, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.59 (s, breit, 1H).
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von 2-[l-(MesityIsulfonyI)-3-oxo-l,2,3,4- tetrahydro-2-chinoxalinyl]essigsäureamiden ausgehend von aliphatischen Aminen und der Verbindung des Beispiels VI:
Figure imgf000060_0001
Eine Lösung von 0.07 mmol des aliphatischen primären oder sekundären Amins, 40.4 mg (0.10 mmol) 2-[l-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxa- linyljessigsäure (Beispiel VI), 15.8 mg (0.121 mmol) 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol und 200 mg PS-Carbodiimid (Beladung 0.94 mmol/g; Fa. Argonaut) in 3 ml Dichlor- methan wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Es wird mit 200 mg PS- Trisamin (Beladung 3.85 mmol/g; Fa. Argonaut) versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Es wird über eine Kieselgel-Kartusche (3 g) filtriert und mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol 95:5 nachgewaschen. Die Mutterlauge wird mit 0.5 ml einer ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und 30 min bei RT geschüttelt. Es wird über eine Extrelut/Kieselgel-Kartusche (je 1 g) filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Man erhält die jeweiligen Produkte, die mit LC/MS analysiert werden (Eluent: Lösung A = Acetonitril, Lösung B = Wasser + 0.6 g HCl (30%) / 1 Wasser, Gradient: A/B 10:90 bis A/B 90:10 innerhalb 4 min; Fluss 0.6 ml/min; T = 50°C; Säule: Kromasil RP-18, 2.1 x 150 mm).
Entsprechend dieser Vorschrift werden die in Tabelle 1 und 2 aufgeführten Beispiele 2 - 106 erhalten. Die optisch aktiven Verbindungen der Tabelle 2 werden ausgehend von L-Asparaginsäuredimethylester hergestellt:
Tabelle 1:
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
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Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Tabelle 2
Figure imgf000075_0001
- /
Figure imgf000076_0001
/D -
Figure imgf000077_0001
- /O
Figure imgf000078_0001
// -
Figure imgf000079_0001
- /δ
Figure imgf000080_0001
- y
Figure imgf000081_0001
ÖU -
- δl -
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von 2-[l-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-l,2,3,4- tetrahydro-2-chinoxalinyl]essigsäureamiden ausgehend von aromatischen Aminen und der Verbindung des Beispiels VI:
Figure imgf000088_0001
Eine Lösung von 0.08 mmol des aromatischen primären oder sekundären Amins, 25.3 mg (0.07 mmol) 2-[l-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxa- linyl]essigsäure (Beispiel VI), 29.7 mg (0.08 mmol) [O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)- l,l,3,3-tetramethyluronium]-Hexafluorophosphat (HATU) und 16.8 mg (0.13 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 3 ml DMF wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Es wird filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird über ein Kieselgel-Kartusche filtriert und mit einem Lösungmittelgemisch von Dichlormethan/Methanol 90:10 nachgewaschen. Es wird eingedampft und das
Rohprodukt über eine präparative RP-HPLC gereinigt (Kromasil 100 C18, 5 μm; 50 x 20 mm; Gradient: Acetonitril / Wasser 15:85 bis 90:10, Raumtemperatur).
Entsprechend dieser Vorschrift werden die in Tabelle 3 aufgeführten Beispiele 107 — 131 erhalten: Tabelle 3
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
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Figure imgf000094_0001
Allgemeine Vorschrift zur Sulfonylierung von 2-(3-Oxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxa- linyl)essigsäurebenzylamid (Beispiel I):
Figure imgf000095_0001
In einer Argon-Atmosphäre wird eine Lösung von 30.7 mg (0.10 mmol) 2-(3-Oxo- l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl)essigsäurebenzylamid (Beispiel I) und 0.21 mmol des Sulfonsäurechlorids in 3 ml Pyridin über Nacht bei 80°C gerührt. Das Lösungmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand über eine präparative RP- HPLC gereinigt (Kromasil 100 C18, 5 μm; 50 x 20 mm; Gradient: Acetonitril /
Wasser 15:85 bis 90:10, Raumtemperatur).
Entsprechend dieser Vorschrift werden die in Tabelle 4 aufgeführten Beispiele 132 - 159 erhalten:
Tabelle 4:
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
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Figure imgf000102_0001
Allgemeine Vorschrift zur Sulfonylierung von N-Cycloheptyl-2-(oxo-l, 2,3,4- tetrahydro-2-chinoxalinyl)essgsäureamid (Beispiel VIII):
Figure imgf000103_0001
In einer Argon Atmosphäre wird eine Lösung von 100 mg (0.33 mmol) N-Cyclo- heptyl-2-(oxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl)essigsäureamid und 0.4 mmol des Sulfonsäurechlorids in 59 μl Pyridin und 3 ml Acetonitril über Nacht bei 60°C gerührt. Das Lösungmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird über eine präparative RP-HPLC gereinigt (Kromasil 100 C18, 5 μm; 50 x 20 mm; Gradient: Acetonitril / Wasser 15:85 bis 90:10, Raumtemperatur).
Entsprechend dieser Vorschrift werden die in Tabelle 5 aufgeführten Beispiele 160- 180 erhalten:
Tabelle 5
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Beispiel 181
2-[l-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]essigsäurephenyl- methylamid
Figure imgf000110_0001
1.02 g (3.44 mmol) 2-(3-Oxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl)essigsäurephenyl- methylamid (Beispiel I) werden in etwa 10 ml Acetonitril suspendiert und mit 3.80 g (17.4 mmol) 2,4,6-Trimethylphenylsulfonsäurechlorid und 523 mg (3.78 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Argonatmosphäre zum
Rückfluss erhitzt. Man lässt anschließend den Ansatz abkühlen und gießt den Kolbeninhalt auf Wasser. Der resultierende braune Feststoff wird abgetrennt und mit Diethylether verrieben. Das beige Rohprodukt wird durch Chromatografie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Diethylether 1 :1) weiter aufgereinigt. Man erhält so 770 mg (47%>) der Zielverbindung als leicht gelblichen Feststoff.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.07-2.41 (m, 11H), 4.01-4.35 (ABX-System, AB-Teil, 2H), 4.81 (dd, 1H), 6.89-7.39 (m, 11H), 8.35 (t, 1H), 10.65 (s, 1H). MS (DCI, NH3): m/z = 495 [M+ NH4]+, 478 [M+H]+ Beispiel 182
2-[l-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl]essigsäure-(2- methoxyphenyl)-amid
Figure imgf000111_0001
Diese Verbindung wird analog zur Vorschrift des Beispiels 86 erhalten aus 642 mg (2.06 mmol) 2-(3-Oxo-l ,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl)essigsäure-(2-methoxy- phenyl)-amid (Beispiel II) und 2.25 g (10.3 mmol) 2,4,6-Trimethylphenylsulfon- säurechlorid durch zweistündiges Erhitzen zum Rückfluss und Verrühren des zunächst erhaltenen braunroten Feststoffes mit Aceton. Ausbeute: 804 mg (79%>) eines farblosen Feststoffs
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.56 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.82 (t, 1H), 6.70-7.38 (m, 9H), 7.91 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.67 (s, 1H).
MS (DCI, NH3): m/z = 511 [M+ NH4]+, 494 [M+H]+
HO -
Beispiel 183 und Beispiel 184
2S-2-[l-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-quinoxalinyl]essigsäurecyclo- heptyl-amid und 2R-2- [ 1 -(Mesitylsulfonyl)-3 -oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro-2-quinoxalinyl] essigsäurecycloheptyl-amid
Figure imgf000112_0001
4 g 2RS-[l-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-quinoxalinyl]essigsäure- cycloheptyl-amid (Beipiel 1) werden mittels einer chiralen HPLC in die Enantiomeren getrennt.
Methodenbeschreibung:
Probenvorbereitung: 4 g gelöst in 750 ml Essigsäureethylester Probenaufgabe: alle 36 min 400 mg
Fluss: 40 ml/min
Wellenlänge: 254 nM Lösungsmittel: Essigsäureethylester Packungsmaterial: 6784 (600*30); LNW 2951; N-MA-L-leu-2,4-dimethylpentyl- amid
Man erhält:
S-2-[l-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-quinoxalinyl]essigsäurecyclo- heptyl-amid: 1.95g (Rt = 20.292 min).
Spezifischer Drehwert [ ]20 D = - 88.6° (c = 0.485; MeOH). und R-2-[l-(Mesitylsulfonyl)-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-quinoxalinyl]essigsäure- cycloheptyl-amid: 1.75g (Rt = 32,925 min).
Spezifischer Drehwert [α]20 D = + 95.8° (c = 0.514; MeOH).
(Die in Verbindung mit dem spezifischen Drehwert angegebene Konzentration c ist als Substanzmenge (in g) pro 100 ml Lösung definiert. Schichtdicke: 100 mm).
Tabelle 6
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
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Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (la),
Figure imgf000140_0001
in welchen
A für (C1-C6)-Alkandiyl steht,
E für eine Bindung oder (CrC^-Alkandiyl steht,
Y für CO oder SO2 steht,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano,
Amino, (d-C^-Alkyl, (d-C6)- Alkoxy, (Cι-C6)-Alkylthio, Mono- oder Di-(Cι-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Acyl, (Cι-C6)-Acyloxy, (Cι-C6)- Acylamino, (d-C^-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di^ -C^-Alkyl- aminocarbonyl, Carbamoyl oder Carboxy stehen, R5 für (C6-C1o)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei gegebenenfalls Aryl und Heteroaryl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)- Alkoxy, Phenoxy, (d-C6)-Alkylthio, Mono- oder Di-(C C6)-Alkyl- amino, (d-C6)-Acyl, (d-C6)-Acyloxy, (d-C6)-Acylamino, (d-C6)- Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, Phenyl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Propan-1,3- diyl, Butan- 1,4-diyl, l,3-Dioxa-propan-l,3-diyl oder 1,4-Dioxa-butan- 1,4-diyl substituiert sind,
wobei gegebenenfalls Phenoxy, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl gleich oder verschieden mit Trifluormethyl, (Cι-C6)- Alkyl, (d- C6)-Alkoxy oder Halogen substituiert sind,
R und R gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 3- bis 12-gliedriges Carbocyclyl, 4- bis 12-gliedriges Heterocyclyl stehen, oder
für gegebenenfalls mit Halogen oder einem Rest ausgewählt aus der Gruppe (d-C6)- Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 3- bis 12-gliedriges Carbocyclyl und 4- bis 12-gliedriges Heterocyclyl substituiertes (d-C10)- Alkyl stehen,
wobei gegebenenfalls Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Carbocyclyl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, (d-C6)- Alkoxy, Phenoxy, (C1-C6)-Alkylthio, Mono- oder Di- (C1-C6)-Alkylamino, (d-C6)-Acyl, (d-C6)-Acyloxy, (d-C6)-Acyl- amino, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino- carbonyl, Carbamoyl, Carboxy, Phenyl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Propan-l,3-diyl, Butan- 1,4-diyl, l,3-Dioxa-propan-l,3-diyl oder 1,4- Dioxa-butan- 1,4-diyl substituiert sind,
oder
(\ 7
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen über Stickstoff gebundenen, 4- bis 12-gliedrigen Heterocyclyl-Rest bilden, der gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (d-C6)-Alkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, Mono- oder Di- (d-C6)-Alkylammo, (d-C6)-Acyloxy, (d-C6)-Acyl, (d-C6)-Acyl- amino, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-Alkylamino- carbonyl, Carbamoyl, Carboxy, (C3-C8)-Cycloalkyl und Phenyl substituiert ist,
wobei gegebenenfalls Alkyl, Cycloalkyl und Phenyl gleich oder ver- schieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Phenyl, (d-
C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy und (d-C6)-Alkylthio substituiert sind, worin Phenyl seinerseits gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen oder Methyl substituiert ist,
R für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Fluor substituiertes (d-
C3)-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder (d-C6)- Alkyl steht,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate, mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-l-(phenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2- chinoxalinyl]-N-phenylacetamid.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei
A für (d-C6)-Alkandiyl steht,
E für eine Bindung oder (d-C6)-Alkandiyl steht,
Y für CO steht,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (d-
C6)-Alkyl, (Ci- -Alkoxy, (d-C6)-Alkylthio, Mono- oder Di-(d-C6)- Alkylamino, (d-C6)-Acyl, (d-C6)-Acyloxy, (d-C6)-Acylamino, (d-
C6)-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, Carbamoyl oder Carboxy stehen,
R für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei gegebenenfalls Aryl und Heteroaryl gleich oder verschieden durch
Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (Cι-C6)- Alkyl, (C\- C6)-Alkoxy, Phenoxy, (d-C6)-Alkylthio, Mono- oder Di-(d-C6)- Alkylamino, (Cj-C6)-Acyl, (Cι-C6)-Acyloxy, (d-C6)-Acylamino, (d- C6)-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(d-C6)-Alkylaminocarbonyl,
Carbamoyl, Carboxy, Phenyl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Propan-1,3- diyl, Butan- 1,4-diyl, l,3-Dioxa-propan-l,3-diyl oder 1,4-Dioxa-butan- 1,4-diyl substituiert sind, worin gegebenenfalls Phenoxy, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits gleich oder verschieden mit Trifluormethyl, (d- C6)- Alkyl, (d-Cö)- Alkoxy oder Halogen substituiert sind,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 3- bis 12-gliedriges Carbocyclyl, 4- bis 12-gliedriges Heterocyclyl stehen, oder
für gegebenenfalls mit Halogen oder einem Rest ausgewählt aus der
Gruppe (d-C6)- Alkoxy, (C6-do)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 3- bis 12-gliedriges Carbocyclyl und 4- bis 12-gliedriges Heterocyclyl substituiertes (C1-Cιo)-Alkyl stehen,
wobei gegebenenfalls Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Carbocyclyl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (d-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, (d-C6)-Alkoxy, Phenoxy, (Cι-C6)-Alkylthio, Mono- oder Di-(d-C6)-Alkylamino, (d-C6)-Acyl, (d-C6)-Acyloxy, (d-C6)-
Acylamino, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(d-C6)- Alkylaminocarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, Phenyl, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Propan-l,3-diyl, Butan- 1,4-diyl, l,3-Dioxa-propan-l,3-diyl oder 1,4-Dioxa-butan- 1,4-diyl substituiert sind,
oder
Figure imgf000144_0001
zusammen mit dem Stickstoffatom einen über Stickstoff gebundenen, 4- bis 12-gliedrigen Heterocyclyl-Rest bilden, der gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, (d-C6)-Alkyl, (C!-C6)- Alkoxy, Mono- oder Di- (d-C6)-Alkylamino, (CrC6)-Acyloxy, (CrC6)-Acyl, (d-C6)- Acylamino, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di-(d-C6)-Alkyl- aminocarbonyl, Carbamoyl, Carboxy, (C3-C8)-Cycloalkyl und Phenyl substituiert ist,
wobei gegebenenfalls Alkyl, Cycloalkyl und Phenyl ihrerseits gleich oder verschieden durch ein bis drei Reste ausgewählt aus der Gruppe
Halogen, Phenyl, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy und (d-C6)- Alkylthio substituiert sind, worin Phenyl seinerseits gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen oder Methyl substituiert ist,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-l-(phenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2- chinoxalinyl] -N-phenylacetamid.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei
A für Methylen steht,
E für eine Bindung steht,
Y für CO steht, R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Halogen stehen,
R5 für Phenyl steht, das gegebenenfalls gleich oder verschieden durch ein bis drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Isopropyl, Halogen,
Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert ist,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, (d-C6)- Alkyl, Phenyl oder 5- bis 8-gliedriges Carbocyclyl stehen, wobei R6 und R7 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind und wobei gegebenenfalls Carbocyclyl und Phenyl gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl und Methoxy substituiert ist,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff steht,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate,
mit der Ausnahme von 2-[3-Oxo-l-(phenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2- chinoxalinyl] -N-phenylacetamid.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach
Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II) oder (Tla),
Figure imgf000147_0001
in welchen
A, E, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R9 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und
X1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy steht,
mit Verbmdungen der allgemeinen Formel (III)
R7
\ 6
N-R6 (III) H
in welcher
R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
oder deren Salzen, in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (V),
Figure imgf000148_0001
in welcher
A, Y, R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI),
Figure imgf000148_0002
in welcher
E und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und
X3 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht,
in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (V) nach Anspruch 4.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine der Verbindungen nach Anspruch 6 in Zusammenmischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nichtgiftigen Träger oder Exzipienten.
8. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerzzuständen.
9. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerzzuständen.
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