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WO2003002585A1 - Derives de [4-(4-cyanobenzoyl)phenyl]glycopyranoside, utilisation en tant que medicament, procede d'obtention et compositions - Google Patents

Derives de [4-(4-cyanobenzoyl)phenyl]glycopyranoside, utilisation en tant que medicament, procede d'obtention et compositions Download PDF

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Publication number
WO2003002585A1
WO2003002585A1 PCT/FR2002/002144 FR0202144W WO03002585A1 WO 2003002585 A1 WO2003002585 A1 WO 2003002585A1 FR 0202144 W FR0202144 W FR 0202144W WO 03002585 A1 WO03002585 A1 WO 03002585A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acetyl
formula
group
compound
tetra
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2002/002144
Other languages
English (en)
Inventor
Luc Lebreton
Christiane Legendre
Soth Samreth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratories Fournier SAS
Original Assignee
Laboratories Fournier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratories Fournier SAS filed Critical Laboratories Fournier SAS
Publication of WO2003002585A1 publication Critical patent/WO2003002585A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of [4- (4- cyanobenzoyl) phenyl] glycopyranoside, their use as a medicament and the pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds according to the invention are particularly advantageous for their anti-atheromatous activity.
  • benzophenone derivatives comprising an ⁇ -D-xylopyranosyl or 5-thio- ⁇ -D-xylopyranosyl group, exhibiting activity of interest for the prevention or regression of arterial atheromatous plaques, were disclosed in the patent application. publication published under number WO 99/67261. These compounds exhibit rapid metabolism, greater than 95%. To improve the bioavailability of therapeutically active molecules, it is preferable that these molecules have a lower metabolic rate. Also, the problem which the present invention proposes to solve is to obtain new compounds exhibiting anti-atheromatous activity, with lower metabolic rates than the compounds of the prior art.
  • the invention relates to [4- (4-cyanobenzoyl) phenyl] glycopyranoside derivatives of formula (I): in which :
  • - X represents a hydrogen atom or a methyl group
  • - R represents a glycopyranosyl group chosen from: • -D-xylopyranosyl
  • alkyl is meant a monovalent, hydrocarbon, saturated, linear or branched radical.
  • (CrC 3 ) alkyl is meant an alkyl radical comprising from 1 to 3 carbon atoms.
  • the compounds of formula (I) correspond to the following formulas given as a function of the glycopyranosyl group R: (1) ⁇ -D-xylopyranosyl
  • the present invention relates to the compounds of formula (la):
  • R is as defined for (I), as well as their esters resulting from the esterification of at least one -OH function of the glycopyranosyl group in -OC (O) Ri, ⁇ representing a (CrC 3 ) alkyl group or cyclopropyl, their solvates and hydrates.
  • a particular aspect of the invention also relates to the compounds of formula (I) and (la) in which:
  • - R represents a glycopyranosyl group chosen from:
  • -OH of the glycopyranosyl group in -OC (O) R 1; Rj representing a (- C 3 ) alkyl or cyclopropyl group, their solvates and hydrates, are particularly preferred compounds.
  • esters of the compounds according to the invention, more particularly preferred are the compounds of formula (I) in which all the —OH functions of the group glycopyranosyle are esterified in -OC (O) R ⁇ , Ri representing a group (C ⁇ - C 3 ) alkyl or cyclopropyl, in particular a methyl group.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be prepared according to the process comprising:
  • Z is H or -CH 2 OAc, with Ac representing an acetyl group and chosen from the group consisting of 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-D-xylopyranose, 1,2,3,4 - tetra-O-acetyl-L-xylopyranose, 1,2,3,4,6-penta-O-acetyl-D-glucopyranose,
  • the compound (IL) is prepared in the form of an ⁇ / ⁇ mixture
  • the pure ⁇ and ⁇ compounds are separated and purified, for example by chromatography on silica gel.
  • esters of the compounds of formula (I) can be obtained by a conventional esterification reaction of the compounds of formula (I) with a C 2 -C 4 alkanoic or cycloalkanoic acid.
  • reaction (III) + (IV) of step (1) is carried out in an organic solvent (in particular dichloromethane), in the presence of a Lewis acid (such as for example tetrachloride). tin), at a temperature between 25 ° C and the boiling point of the solvent, for 10 to 30 hours.
  • organic solvent in particular dichloromethane
  • Lewis acid such as for example tetrachloride
  • step (2) the deacetylation (or saponification) reaction is advantageously carried out, by action on the compound of formula (H) of ammonia in solution in an anhydrous alcohol, in particular methanol.
  • reaction (IH) + (IV) ⁇ (II) of step (1) can be replaced by the following step (1 '):
  • Y is a chlorine, bromine or iodine atom, bromine being preferred
  • Z is H or -CH 2 OAc, and chosen from the group consisting of 2,3,4-tri-O-acetyl halides 2,3,4,6-D-xylopyranosyl, 2,3,4-tri-O-acetyl-L-xylopyranosyl, 2,3,4,6-tetra- O-acetyl-D-glucopyranosyl, 2,3,4,6-tetra -O-acetyl-D-galactopyranosyl, 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-mannopyranosyl, 2,3,4-tri-O-acetyl-L-arabinopyranosyl, 2,3, 4,4-tri-O-acetyl-D-arabinopyranosyl, 2,3,4-tri-O-acetyl-D-lyxopyranosyl,
  • the reaction (V) + (IH) - »(H) is carried out in an anhydrous solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or acetonitrile, in the presence of a coupling agent such as silver trifluoromethanesulfonate (triflate) or silver oxide at a temperature of the order of -10 ° to + 10 ° C for 5 to 40 hours.
  • a coupling agent such as silver trifluoromethanesulfonate (triflate) or silver oxide
  • Sodium hydride can also be used as coupling agent, for example in hexamethylphosphoramide.
  • the operation is carried out under an inert and dry atmosphere, for example under a nitrogen or argon atmosphere and in the presence of a humidity sensor, such as a molecular sieve.
  • the compounds (IV) and (V) are prepared according to techniques well known to those skilled in the art, from the corresponding sugars.
  • a corresponding boronate (VI) in which the said functions hydroxy of the pyranosyl group are linked to a boron derivative to form a boronate.
  • this boronate reference may in particular be made to Chem. Sci., 1990, 45 (4), 547-51.
  • the anti-atheromatous activity of the compounds according to the invention was evaluated as a function of their ability to lower the serum cholesterol level in mice subjected to a fatty diet. It has indeed been shown in several publications a close correlation between a lipid overload and a marked increase in the atheromatous risk (Lancet 1996, 348 pages 1339-1342; Lancet 1990, 335 pages 1233-1235). This correlation makes it possible to implement a faster test than direct tests on the atheroma plate, said tests requiring a long treatment of animals and a heavy histological study of the walls of the aortic arch.
  • the test used consists in administering a single dose of the compound to female mice of strain C57BL / 6I.
  • the protocol is as follows: the first day (D0), the mice are fasted from 9 am to 5 pm, a blood sample being taken at 2 pm. At 5 p.m., a determined quantity of food (fatty diet comprising 1.25% cholesterol and 0.5% cholic acid) is distributed. On the second day (Jl), at 9 am, the food remains are weighed and the mice fasted from 9 am to 2 pm. At 2 p.m., a blood sample is taken.
  • the compound is administered by tubing, suspended in a solution of gummy water, at 3%, the second day (D1) at 9 am. Control groups receive only gummy water.
  • the compounds were tested at a dose of 10 mg / kg. Total serum cholesterol is measured.
  • the compounds according to the invention have percentages of inhibition of the increase in cholesterolemia compared to the control group of between 15 and 50%. Furthermore, it may be noted that the analysis of the cholesterol content of the different classes of serum lipoproteins shows a favorable effect of the products on the HDL-cholesterol / total cholesterol ratio.
  • the anti-atheromatous effect of the compounds according to the invention was also evaluated by means of a test on mice deficient in Apolipoprotein E (Apo E), subjected to a normal diet. Following this test, the injured area at the aortic sinus was measured after 14 weeks of daily treatment. The following table indicates the results obtained after treatment with the compounds of Examples 15 and 25, with respect to an untreated control group:
  • the reaction is initiated by addition of a regenerative system (containing 100 mM glucose-6-phosphate, 20 mM of ⁇ NADP (Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate) and 20 UT / ml of glucose-6-phosphate dehydrogenase) and stopped by immersing the tubes in ice and adding 50 ⁇ l of trifiuoroacetic acid to 1 ml of microsomal sample.
  • a regenerative system containing 100 mM glucose-6-phosphate, 20 mM of ⁇ NADP (Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate) and 20 UT / ml of glucose-6-phosphate dehydrogenase
  • the compounds of formula (I) or one of their esters, solvates or hydrates may be used for the preparation of a medicament, intended for the treatment or prevention of atheroma plaque.
  • the compounds of formula (I), or one of their esters, solvates or hydrates may also be used for the preparation of a medicament intended to treat, in particular in humans, cholesterol overloads and / or to correct a lipid profile failed.
  • the compounds of formula (I) according to the invention may also be useful as active principle of medicaments useful for preventing or treating metabohque syndrome, dyslipidemias, hypertriglyceridemias, too high LDL or too low HDL levels, type 2 diabetes, obesity or overweight.
  • the present invention therefore also relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) or one of its esters, solvents or hydrates.
  • These pharmaceutical compositions generally contain suitable excipients. Said excipients are chosen according to the form pharmaceutical and the desired mode of administration, in particular oral or injectable.
  • These pharmaceutical compositions are prepared according to conventional methods well known to those skilled in the art.
  • the products according to the invention are advantageously prescribed vis-à-vis the atheroma plaque, and in particular for the prevention or treatment of atheromatous risk.
  • They may also be prescribed with the aim of restoring degraded lipid parameters, treating metabolic syndrome or combating obesity.
  • the daily dosage will be approximately 25 to 500 mg of at least one compound according to the invention, administered in one or more doses during the day.
  • the compounds according to the invention can be formulated in the form of capsules or tablets which can be administered orally.
  • the active ingredient will be finely ground beforehand and mixed with excipients known to those skilled in the art, such as for example lactose, pregelatinized starch, stearate. magnesium.
  • the mixture will preferably be produced so as to obtain a unit dose of between 10 and 500 mg of active principle.
  • lipid-lowering or cholesterol-lowering agents such as, for example, HMG-CoA reductase inhibitors (in particular simvastatin,
  • lovastatin, atorvastatin, fluvastatin), PPAR ⁇ activators such as for example the compounds of the fibrate class (in particular fenofibrate, bezafibrate, gemfibrozil) or the inhibitors of intestinal absorption of cholesterol (for example ezetimibe);
  • the active ingredients intended for combating diabetes such as, for example, the PPAR ⁇ activators of the glitazone class (in particular the rosiglitazone, troglitazone, pioglitazone), biguanides (in particular metformin), sulfonylureas (for example tolbutamide, gliclazide), ⁇ -glucosidase inhibitors (in particular acarbose or miglitol);
  • active ingredients intended to combat obesity for example compounds of the fenfluramine type.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle a compound of formula (I) as well as a second active principle chosen from
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • the organic phase is then dried over magnesium sulfate and the solvents are evaporated under reduced pressure.
  • reaction mixture After 1 hour of stirring at ⁇ 20 ° C., the temperature of the reaction mixture is allowed to return to ambient temperature and stirring is continued for 12 hours.
  • the reaction mixture is filtered through celite. After adding dichloromethane, the filtrate is washed successively with an aqueous solution of IN hydrochloric acid, with water, with an aqueous solution of sodium hydroxide IN and then with water.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvents are evaporated under reduced pressure.

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de [4-(4-cyanobenzoyl)phényl]glycopyranoside, de formule (I) dans laquelle: X représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R représente un groupe glycopyranosyle. Ces composés, ont une activité antiathéromateuse.

Description

DERIVES DE [4-(4-CYANOBENZOYL) PHENYL] GLYCOPYRANOSIDE, UTILISATION ENTANT QUE MEDICAMENT, PROCEDE D'OBTENTION ET COMPOSITIONS
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de [4-(4- 5 cyanobenzoyl)phényl]glycopyranoside, leur utilisation en tant que médicament et les compositions pharmaceutiques les contenant.
En particulier, les composés selon l'invention sont particulièrement intéressants pour leur activité antiathéromateuse.
Certains documents de l'art antérieur, et notamment EP 051 023 et J. Med. 10 Chem. 1993, 36, 898-903, décrivent certains dérivés de benzoylphénylglycopyranoside comme étant des agents antithrombotiques, notamment pour traiter ou prévenir les thromboses veineuses.
Plus récemment, des dérivés de benzophénone comportant un groupe α-D- xylopyranosyle ou 5-thio-α-D-xylopyranosyle, présentant une activité intéressante 15 pour la prévention ou la régression de plaques athéromateuses artérielles, ont été divulgués dans la demande de brevet internationale publiée sous le numéro WO 99/67261. Ces composés présentent une métabolisation rapide, supérieure à 95 %. Pour améliorer la biodisponibilité de molécules thérapeutiquement actives, il est préférable que ces molécules présentent un taux de métabolisation plus faible. 20 Aussi, le problème que se propose de résoudre la présente invention est d'obtenir des nouveaux composés présentant une activité antiathéromateuse, avec des taux de métabolisation plus faibles que les composés de l'art antérieur.
Selon la présente invention, il a été démontré que certains dérivés de benzoylphénylglycopyranoside particuliers présentent des taux de métabolisation 25 plus faibles, avec une activité antiathéromateuse plus importante que les composés de l'art antérieur.
L'invention concerne des dérivés de [4-(4- cyanobenzoyl)phényl]glycopyranoside de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
- X représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,
- R représente un groupe glycopyranosyle choisi parmi : • -D-xylopyranosyle
• α-D-ribopyranosyle
• β-D-ribopyranosyle
• α-D-arabinopyranosyle
• β-D-arabinopyranosyle • α-D-lyxopyranosyle
• β-D-lyxopyranosyle
• α-L-xylopyranosyle
• β-L-xylopyranosyle
• α-L-arabinopyranosyle • β-L-arabinopyranosyle
• α-D-glucopyranosyle
• α-D-galactopyranosyle
• α-D-mannopyranosyle
• β-D-mannopyranosyle ainsi que leurs esters résultant de l'estérification d'au moins une fonction -OH du groupe glycopyranosyle en -OC(O)R1; R\ représentant un groupe (C1-C3)alkyle ou cyclopropyle, leurs solvats et hydrates.
Par alkyle, on entend un radical monovalent, hydrocarboné, saturé, linéaire ou ramifié. Par (CrC3)alkyle, on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone. Les composés de formule (I) répondent aux formules suivantes données en fonction du groupe glycopyranosyle R : (1) α-D-xylopyranosyle
Figure imgf000004_0001
(2) α-D-ribopyranosyle
Figure imgf000004_0002
(3) β-D-ribopyranosyle
Figure imgf000004_0003
(4) α-D-arabinopyranosyle
Figure imgf000004_0004
(5) β-D-arabinopyranosyle
Figure imgf000004_0005
(6) α-D-lyxopyranosyle
Figure imgf000005_0001
(7) β-D-lyxopyranosyle
Figure imgf000005_0002
(8) α-L-xylopyranosyle
Figure imgf000005_0003
(9) β-L-xylopyranosyle
Figure imgf000005_0004
(10) α-L-arabinopyranosyle
Figure imgf000005_0005
(11) β-L-arabinopyranosyle
Figure imgf000005_0006
(12) α-D-glucopyranosyle
Figure imgf000006_0001
(13) α-D-galactopyranosyle
Figure imgf000006_0002
(14) α-D-mannopyranosyle
Figure imgf000006_0003
(15) β-D-mannopyranosyle
Figure imgf000006_0004
avec X tel que défini pour (I).
Selon un aspect particulier, la présente invention concerne les composés de formule (la) :
Figure imgf000006_0005
dans laquelle R est tel que défini pour (I), ainsi que leurs esters résultant de l'estérification d'au moins une fonction -OH du groupe glycopyranosyle en -OC(O)Ri, \ représentant un groupe (CrC3)alkyle ou cyclopropyle, leurs solvats et hydrates. Un aspect particulier de l'invention a également pour objet les composés de formule (I) et (la) dans lesquelles :
- R représente un groupe glycopyranosyle choisi parmi :
• α-D-xylopyranosyle • α-D-ribopyranosyle
• β-D-ribopyranosyle
• α-D-arabinopyranosyle
• β-D-arabinopyranosyle
• α-D-lyxopyranosyle • α-L-xylopyranosyle
• β-L-xylopyranosyle
• α-L-arabinopyranosyle
• α-D-glucopyranosyle
• α-D-galactopyranosyle • α-D-mannopyranosyle
• β-D-mannopyranosyle ainsi que leurs esters résultant de l'estérification d'au moins une fonction -OH du groupe glycopyranosyle en -OC(O)R1; R\ représentant un groupe ( - C3)alkyle ou cyclopropyle, leurs solvats et hydrates. Les composés choisis parmi :
- le [4-(4-cyanobenzoyl)-2,6-diméthylphényl] α-D-xylopyranoside,
- le [4-(4-cyanobenzoyl)-2,6-diméthylphényl] α-D-lyxopyranoside,
- le [4-(4-cyanobenzoyl)-2,6-diméthylphényl] β-L-xylopyranoside,
- le [4-(4-cyanobenzoyl)-2-méthylphényl] α-D-xylopyranoside, ainsi que leurs esters résultant de l'estérification d'au moins une fonction
-OH du groupe glycopyranosyle en -OC(O)R1; Rj représentant un groupe ( - C3)alkyle ou cyclopropyle, leurs solvats et hydrates, sont des composés particulièrement préférés.
Par "esters" des composés selon l'invention, on préfère plus particulièrement les composés de formule (I) dans lesquels toutes les fonctions -OH du groupe glycopyranosyle sont estérifiées en -OC(O)Rι, Ri représentant un groupe (Cι- C3)alkyle ou cyclopropyle, en particulier un groupe méthyle.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être préparés selon le procédé comprenant :
(1) la réaction du dérivé de 4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone de formule
(m) :
Figure imgf000008_0001
où X est tel que défini pour (I), avec un pentose ou hexose peracétylé de structure pyranose, répondant à la formule (IV) :
Figure imgf000008_0002
où Z est H ou -CH2OAc, avec Ac représentant un groupe acétyle et choisi parmi l'ensemble constitué par les 1,2,3,4-tétra-O-acétyl-D-xylopyranose, 1,2,3,4- tétra-O-acétyl-L-xylopyranose, 1,2,3,4,6-penta-O-acétyl-D-glucopyranose,
1 ,2,3,4,6-penta-O-acétyl-D-galactopyranose, 1 ,2,3,4,6-penta-O-acétyl-D- mannopyranose, 1 ,2,3 ,4-tétra-O-acétyl-L-arabinopyranose, 1 ,2,3 ,4-tétra-O-acétyI- D-arabinopyranose, 1,2,3,4-tétra-O-acétyl-D-lyxopyranose et 1,2,3,4-tétra-O- acétyl-D-ribopyranose, sous forme de mélange α/β ou sous la forme α ou β appropriée, pour obtenir, éventuellement après purification, le composé osidique correspondant de formule (II) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle X est tel que défini pour (I) et R' représente le groupe pyranosyle R tel que défini pour (I) dans lequel toutes les fonctions -OH sont protégées en fonction -OAc ; et
(2) la réaction de désacétylation du composé osidique de formule (H), ainsi obtenu, pour obtenir le composé de formule (I).
Lorsque le composé (IL) est préparé sous la forme de mélange α/β, les composés α et β purs sont séparés et purifiés, par exemple par chromatograpbie sur gel de silice.
Les esters des composés de formule (I) peuvent être obtenus par une réaction classique d'estérification des composés de formule (I) avec un acide alcanoïque ou cycloalcanoïque en C2-C4.
De façon avantageuse, la réaction (III) + (IV) de l'étape (1) est effectuée dans un solvant organique, (notammment le dichlorométhane), en présence d'une acide de Lewis (tel que par exemple le tétrachlorure d'étain), à une température comprise entre 25 °C et la température d'ébullition du solvant, pendant 10 à 30 heures.
A l'étape (2) la réaction de désacétylation (ou saponification) est avantageusement menée, par action sur le composé de formule (H) d'ammoniac en solution dans un alcool anhydre, notamment le méthanol.
En variante, la réaction (IH) + (IV) → (II) de l'étape (1) peut être remplacée par l'étape (1') suivante :
(1') la réaction du composé (JE) avec un halogénopentose ou halogénohexose peracétylé de structure pyranose, répondant à la formule (V) :
Figure imgf000009_0002
où Y est un atome de chlore, brome ou iode, le brome étant préféré, et Z est H ou -CH2OAc, et choisi parmi l'ensemble constitué par les halogénures de 2,3,4-tri-O- acétyl-D-xylopyranosyle, de 2,3,4-tri-O-acétyl-L-xylopyranosyle, de 2,3,4,6-tétra- O-acétyl-D-glucopyranosyle, de 2,3,4,6-tétra-O-acétyl-D-galactopyranosyle, de 2,3,4,6-tétra-O-acétyl-D-mannopyranosyle, de 2,3,4-tri-O-acétyl-L- arabinopyranosyle, de 2,3,4-tri-O-acétyl-D-arabinopyranosyle, de 2,3,4-tri-O- acétyl-D-lyxopyranosyle, de 2,3,4-tri-O-acétyl-D-ribopyranosyle, sous forme de mélange α/β ou sous la forme α ou β appropriée, avec le dérivé de 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile de formule (III) :
Figure imgf000010_0001
où X est tel que défini pour (I), pour obtenir après purification le composé osidique correspondant de formule (ET).
De façon avantageuse, la réaction (V) + (IH) -» (H) est réalisée dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane ou l'acétonitrile, en présence d'un agent de couplage tel que le trifluorométhanesulfonate (triflate) d'argent ou l'oxyde d'argent à une température de l'ordre de -10° à +10°C pendant 5 à 40 heures. On pourra également utiliser comme agent de couplage l'hydrure de sodium par exemple dans de l'hexaméthylphosphoramide. Avantageusement, on opère sous atmosphère inerte et sèche, par exemple sous atmosphère d'azote ou d'argon et en présence d'un capteur d'humidité, tel qu'un tamis moléculaire.
Les réactions (IV) + (El) → (E) et (V) + (TU) → (D) s'appliquent à la préparation de l'ensemble des composés de formule (H) selon l'invention.
Les composés (IV) et (V) sont préparés selon des techniques bien connues de l'homme du métier, à partir des sucres correspondants. Pour les composés (I) dans lesquels deux groupes hydroxy du groupe pyranosyle sont situés du même côté du plan, on pourra, selon une autre alternative, utiliser à la place du composé (V), un boronate (VI) correspondant dans lequel lesdites fonctions hydroxy du groupe pyranosyle sont liés à un dérivé du bore pour former un boronate. Pour la synthèse de ce boronate, on pourra notamment se référer à Chem. Sci., 1990, 45(4), 547-51.
L'activité antiathéromateuse des composés selon l'invention a été évaluée en fonction de leur aptitude à abaisser le taux de cholestérol sérique chez des souris soumises à un régime gras. H a en effet été démontré dans plusieurs publications une corrélation étroite entre une surcharge lipidique et une augmentation marquée du risque athéromateux (Lancet 1996, 348 pages 1339-1342 ; Lancet 1990, 335 pages 1233-1235). Cette corrélation permet de mettre en oeuvre un test plus rapide que les essais directs sur la plaque d'athérome, lesdits essais nécessitant un traitement long des animaux et une étude histologique lourde des parois de la crosse aortique.
Le test mis en oeuvre consiste à administrer une dose unique du composé à des souris femelles de souche C57BL/6I. Le protocole est le suivant : le premier jour (J0), les souris sont mises à jeun de 9 à 17 heures, un prélèvement sanguin étant effectué à 14 heures. A 17 heures, une quantité déterminée de nourriture (régime gras comprenant 1,25 % de cholestérol et 0,5 % d'acide cholique) est distribuée. Le second jour (Jl), à 9 heures, les restes de nourriture sont pesés et les souris mises à jeun de 9 à 14 heures. A 14 heures, un prélèvement sanguin est effectué. Pour les groupes de souris traitées, le composé est administré par tubage, en suspension dans une solution d'eau gommeuse, à 3 %, le second jour (Jl) à 9 heures. Les groupes témoins reçoivent seulement de l'eau gommeuse.
Les composés ont été testés à la dose de 10 mg/kg. Le cholestérol total sérique est dosé. Les composés selon l'invention présentent des pourcentages d'inhibition de l'augmentation de la cholestérolémie par rapport au groupe témoin compris entre 15 et 50 %. Par ailleurs, on peut noter que l'analyse du contenu en cholestérol des différentes classes de lipoprotéines sériques montre un effet favorable des produits sur le rapport HDL-cholestérol/cholestérol total. L'effet anti-athéromateux des composés selon l'invention a été également évalué au moyen d'un test sur souris déficientes en Apolipoprotéine E (Apo E), soumises à un régime alimentaire normal. Suivant ce test on a mesuré la surface lésée au niveau du sinus aortique après 14 semaines de traitement quotidien. Le tableau suivant indique les résultats obtenus après traitement avec les composés des exemples 15 et 25, par rapport à un groupe contrôle non traité :
Figure imgf000012_0001
Ces résultats confirment l'effet favorable des composés selon l'invention pour prévenir ou lutter contre l'athérome.
Des études de métabolisme sur microsomes hépatiques ont été réalisées pour les composés selon l'invention. Le [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] α-D- xylopyranoside (composé A) décrit à l'exemple 4 de WO 99/67261 a été utilisé à titre de comparaison. Des solutions des composés (I) et du composé A à 100 μM sont préparées dans le DMSO. Les composés à tester sont incubés à une concentration finale de 1 μM (en utilisant les solutions à 100 μM pour obtenir 1 % final (v/v) de DMSO dans les échantillons), en présence de microsomes hépatiques humains (préparation commerciale achetée auprès de la société Tébu, France), à une concentration de 1 mg de protéine par ml d'échantillon, pour des temps t = 0 ou 60 minutes à 37°C, dans un bain-marie agitant. Le volume final est ajusté avec une solution contenant 0,1 N de Tris-HCl (chlorhydrate de tris(hydroxyméthyl)aminométhane), 5 M de chlorure de magnésium, tamponnée à pH = 7,4. La réaction est initiée par addition d'un système régénérateur (contenant 100 mM de glucose-6-phosphate, 20 mM de β NADP (Nicotinamide Adénine Dinucléotide Phosphate) et 20 UT/ml de glucose-6-phosphate deshydrogenase) et arrêtée en plongeant les tubes dans de la glace et en ajoutant 50 μl d'acide trifiuoroacétique pour 1 ml d'échantillon microsomal. Les échantillons sont préparés selon le TABLEAU A ci-après.
TABLEAU A
Figure imgf000013_0001
(*) : volume pour obtenir une concentration finale en protéine de 1 mg/ml par échantillon. 100 μl d'une solution d'un étalon interne (le 4-(4-nitrobenzoyl)-phényl 1,5- dithio-β-D-xylopyranoside) à 20 μg/ml dans un mélange eau/méthanol, 80/20, v/v, sont additionnés dans chaque tube. Après centrifugation, le surnageant est analysé par HPLC. Les résultats, présentés dans le TABLEAU B ci-après, sont exprimés en pourcentage de variation du composé à tester entre les temps t = 0 (tO) et t = 60 minutes (t60), c'est-à-dire de variation entre tO et t60 du rapport R défini par :
Hauteur de pic du composé à tester
R =
Hauteur de pic de l'étalon interne TABLEAU B
Figure imgf000014_0001
Le composé de l'EXEMPLE 15 ([4-(4-cyanobenzoyl)-2,6-diméthylphényl] α-D-xylopyranoside) selon l'invention, ainsi que tous les composés testés selon l'invention présentent un taux de métabolisation beaucoup plus faible que le composé A de l'art antérieur.
Les résultats ci-dessus montrent que les composés selon l'invention présentent d'une part une activité antiathéromateuse et d'autre part un faible taux de métabolisation.
Les composés de formule (I) ou un de leurs esters, solvats ou hydrates, pourront être utilisés pour la préparation d'un médicament, destiné au traitement ou à la prévention de la plaque athérome.
Les composés de formule (I), ou un de leurs esters, solvats ou hydrates pourront aussi être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à traiter, notamment chez l'homme, des surcharges en cholestérol et/ou pour corriger un profil lipidique défaillant.
Les composés de formule (I) selon l'invention pourront également être utiles en tant que principe actif de médicaments utiles pour prévenir ou traiter le syndrome métabohque, les dyslipidemies, les hypertriglycéridémies, des taux trop élevés de LDL ou trop faibles de HDL, le diabète de type 2, l'obésité ou les surcharges pondérales.
La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou un de ses esters, solvants ou hydrates. Ces compositions pharmaceutiques contiennent en général des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, en particulier orale ou injectable. Ces compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes classiques bien connues de l'homme de l'art.
Les produits selon l'invention sont prescrits avantageusement vis-à-vis de la plaque d'athérome, et en particulier pour la prévention ou le traitement du risque athéromateux.
Us pourront aussi être prescrits dans le but de rétablir des paramètres lipidiques dégradés, traiter le syndrome métabolique ou lutter contre l'obésité.
Afin d'obtenir l'effet thérapeutique ou prophylactique désiré, la posologie quotidienne sera d'environ 25 à 500 mg d'au moins un composé selon l'invention, administrés en une ou plusieurs prises au cours de la journée.
A titre d'exemple, les composés selon l'invention peuvent être formulés sous forme de gélules ou de comprimés administrables par voie orale. Dans le cas d'une formulation sous forme de gélule, le principe actif sera préalablement broyé finement et mélangé à des excipients connus de l'homme de l'art, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé, du stéarate de magnésium. Le mélange sera préférentiellement réalisé de façon à obtenir une dose unitaire comprise entre 10 et 500 mg de principe actif.
Dans les formulations d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des pathologies précédemment évoquées, il pourra être avantageux d'associer un composé selon l'invention à un principe actif connu de façon à obtenir un bénéfice médical plus important ou plus rapide. A titre d'exemple de tels principes actifs, on peut citer : a) les hypolipidémiants ou hypocholestérolémiants tels que par exemple les inhibiteurs de HMG-CoA réductase (notamment la simvastatine, la
. lovastatine, l'atorvastatine, la fluvastatine), les activateurs PPAR α tels que par exemple les composés de la classe des fibrates (notamment le fénofibrate, le bezafibrate, le gemfibrozil) ou les inhibiteurs d'absorption intestinale du cholestérol (par exemple l'ezetimibe) ; b) les principes actifs destinés à lutter contre le diabète comme par exemple les activateurs PPAR γ de la classe des glitazones (notamment la rosiglitazone, la troglitazone, la pioglitazone), les biguanides (notamment la metformin), les sulfonylurées (par exemple la tolbutamide, le gliclazide), les inhibiteurs d'α-glucosidase (notamment l'acarbose ou le miglitol) ; c) les principes actifs destinés à lutter contre l'obésité, par exemple les composés du type fenfluramine. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un composé de formule (I) ainsi qu'un second principe actif choisi parmi les composés cités précédemment et, de façon générale, des excipients habituellement utilisés par l'homme de métier pour réaliser les formulation galéniques.
Dans les exemples qui suivent, on désigne par « préparation » les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par « exemple » ceux décrivant la synthèse de composés de formules (I) ou (ÏÏ) selon l'invention. Ces exemples ont pour but d'illustrer l'invention, et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée. Les points de fusion sont mesurés au banc Koffler et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singlet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé.
Dans ces exemples, l'abréviation DMSO désigne le diméthylsulfoxyde. PREPARATION 1
2,6-DiméthyI-4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone, composé III.1 a) Chlorure d'acide 4-cyanobenzoïque
Un mélange de 29,8 g de pentachlorure de phosphore à 95 % et de 20 g d'acide 4-cyanobenzoïque est chauffé à 70° C et agité à cette température pendant
4 heures. Après retour à température ambiante et ajout de toluène, le mélange est évaporé sous pression réduite. L'opération est répétée 4 fois. Le solide obtenu est séché sous pression réduite. b) 2,6-Diméthyl-4-méthoxy-4'-cyanobeπzophénone
A 23,82 g de trichlorure d'aluminium et 20,57 g de 3,5-diméthylanisole dans 200 ml de dichlorométhane à 0°C, sont additionnés 22,75 g de chlorure d'acide 4-cyanobenzoïque. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures puis est versé sur un mélange glace/acide chlorhydrique IN. La phase organique est lavée trois fois avec une solution d'acide chlorhydrique IN, puis avec une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis à l'eau, jusqu'à l'obtention d'un pH = 7. Après séchage sur sulfate de magnésium, les solvants sont évaporés sous pression réduite puis le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle, 9/1, v/v.
1H RMN (300MHz, CDC13) ; 7,85-7,69 (m, 4H) ; 7,37-7,26 (m, 1H) ; 6,85- 6,72 (m, 2H) ; 3,87 (s, 3H) ; 2,43 (s, 3H) ; c) 2,6-Diméthyl-4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone, composé III.l. A 20,91 g de 2,6-diméthyl-4-méthoxy-4'-cyanobenzophénone dissous dans
80 ml de dichlorométhane, sous atmosphère inerte, à - 30°C, 22,36 ml de tribromure de bore sont additionnés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à -30°C pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, 150 ml d'eau et 75 ml d'éthanol sont additionnés. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau jusqu'à pH = 6, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et sont séchées sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés sous pression réduite puis le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle, 95/5, v/v (rendement = 36 %). F = 154 °C
1H RMN (300MHz, CDC13) : 7,90-7,74 (m, 4H) ; 6,57 (s, 2H) ; 5,01 (s, 1H) ; 2,35 (s, 6H)
Selon le même mode opératoire, le composé suivant est synthétisé : 2-Méthyl-4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone, composé III.2. en utilisant le méthylanisole à la place du 3,5-diméthylanisole 1H RMN (300MHz, CDC13) ; 7,74-7,34 (m, 4H) ; 7,26-7,24 (m, 1H) ; 6,79-6,67 (m, 2H) ; 5,46 (s, 1H) ; 2,43 (s, 3H) ; PREPARATION 2
Tétra-O-acétyl-β-L-xylopyranose, composé IV.l Tétra-O-acétyl-α-L-xylopyranose, composé IV.2
A 15 g de L-xylose dans 40 ml de pyridine, sont additionnés goutte à goutte à 0°C, 40 ml d'anhydride acétique. Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère inerte, à température ambiante, pendant 6 heures. Après évaporation des solvants sous pression réduite, du toluène est ajouté et le mélange est de nouveau évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise à l'acétate d'éthyle puis lavée successivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN, à l'eau, avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis à l'eau jusqu'à pH = 7 et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et les solvants évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est cristallisé dans l'éther diéthylique. Le tétra-O-acétyl-β-L-xylopyranose (composé IV.l) est isolé sous forme de cristaux. L'huile résiduelle obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle, 85/15, v/v et le tétra-O-acétyl-α-L-xylopyranose (composé TV..2) est isolé.
Composé IV.l : F = 126°C Composé rV.2 : F = 86°C PREPARATION 3 Bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-α-L-xylopyranosyle, composé V.l 20 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique, sont additionnés à 0°C à une solution de 7g de tétra-O-acétyl-α-L-xylopyranose (composé TV.2) dans 40 ml de dichlorométhane stabilisé à l'amylène. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 1 heure 30 minutes puis est versé sur de la glace. Après extraction au dichlorométhane froid, la phase organique est lavée successivement avec de l'eau glacée, une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis à l'eau jusqu'à pH = 7. Après séchage sur sulfate de magnésium, les solvants sont évaporés sous pression réduite.
Selon le même mode opératoire, les composés suivants sont synthétisés : Bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-α-L-arabinopyranosyle, composé V.2 Bromure de 2,3,4,6-tétra-O-acétyl-D-mannopyranosyle, composé V.3
F = 53-54 °C ; [α]D 20= + 128 ° (c = 1,8, CHC13).
EXEMPLE 1
[4-(4-Cyanobenzoyl)-2,6-diméthylphényl] 2y3,4-tri-O-acétyl-α-D-xyIopvranoside, composé m
Dans 10 ml de dichlorométhane, lg de tétra-O-acétyl-D-xylopyranose et 1,02 g de 2,6-diméthyl-4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone (composé III.1) sont dissous puis 0,92 ml de tétrachlorure d'étain sont additionnés à 0°C, sous atmosphère inerte. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures puis versé sur de l'acide chlorhydrique IN. Après addition d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée successivement avec une solution d'hydroxyde de sodium IN, à l'eau jusqu'à pH = 7, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle, 9/1, v/v ; [α]D 28 = + 120 ° (c = 0,8, DMSO).
Les composés présentés dans le TABLEAU 1 ci-après sont préparés selon un mode opératoire analogue à celui de l'EXEMPLE 1. Les dérivés (II) sous forme α et β sont en général obtenus et séparés par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle, variant de 9/1 à 8/2, v/v.
Figure imgf000020_0001
TABLEAU 1
Figure imgf000020_0002
EXEMPLE 9
[4-(4-Cyanobenzoyl)-2,6-diméthylphényl] 23,4-M^-acéfyl-β-L-xyIopyranoside, composé I 9
A une solution de 1,68 g de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-α-L- xylopyranosyle (composé V.l) et 1,25 g de 2,6-diméthyl-4-hydroxy-4'- cyanobenzophenone (composé III.l) dans 25 ml d'acétonitrile, 1,15 g d'oxyde d'argent II sont additionnés à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante et à l'abri de la lumière pendant 24 heures puis est filtré sur célite et rincé à l'acétate d'éthyle. Le filtrat est lavé avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN puis est filtré sur célite. Le filtrat est lavé successivement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN, à trois reprises, une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN puis à l'eau jusqu'à pH = 6-7, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange toluène/acétone, 95/5, v/v puis avec un mélange dichlorométhane/méthanol, 99,5/0,5, v/v ; F = 83 °C ; [α]D 26 = -4 ° (c = 0,4, DMSO).
EXEMPLE 10 [4-(4-Cyanobenzoyl)-2,6-dimémylphényl] 2 ,4-ω-O-acélyl-o L-arabmopyranoside
Le composé de l'EXEMPLE 10 est préparé selon un mode opératoire analogue à celui de l'EXEMPLE 9. [α]D 25'6 = + 59° (c = 0,25, DMSO) en utilisant le bromure de 2, 3, 4-trio-O-acétyl-α-L-arabinopyranosyle.
EXEMPLE 11
[4-(4-Cyanobenzoyl)-2,6-diméthylphényl] 2,3,4-tri-O-acétyl-α-D arabinopyranoside A une solution de 320 mg de 2,6-diméthyl-4-hydroxy-4'- cyanobenzophénone (composé III.l) et 295 mg de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl- α-D-arabinopyranosyle dans 10 ml d'acétonitrile, 245 mg d'oxyde d'argent I sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante et à l'abri de la lumière pendant 2 jours puis est filtré sur silice en rinçant avec de l'acétate d'éthyle. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/hexane, 3/10, v/v ; [α]D 26 = - 51° (c = 0,48, DMSO). EXEMPLE 12 [4-(4-Cyanobenzoyl)-2,6-diméfoylphén^
Un mélange de 3,5 g de 2,6-diméthyl-4-hydroxy-4 '-cyanobenzophenone (composé III.l) et 540 mg d'une suspension d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 30 ml d'hexaméthylphosphoramide est agité à température ambiante pendant 4 heures, puis 2,86 g de bromure de 2,3,4,6-tétra-O-acétyl-D- mannopyranosyle (composé V.3) dans 10 ml d'hexaméthylphosphoramide sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures puis est versé sur un mélange eau/glace. Après extraction à l'éther diethylique, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN puis séchée sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle, 8/1, v/v ; F = 93 °C ;
[α]D 22 = - 56° (c = 0,3 , DMSO).
EXEMPLE 13 [4-(4- anobenzoyl)-2,6-diméftylphén^ lg de 2,6-diméthyl-4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone (composé III.l) et 2,34 g de bromure de 2,3,4,6-tétra-O-acétyl-D-mannopyranosyle (composé V.3) sont mis en solution dans 30 ml de dichlorométhane anhydre, en présence de tamis moléculaire 4Â et sous atmosphère d'azote. Cette solution est refroidie à -20°C et 3,07 g de triflate d'argent sont additionnés à l'abri de la lumière. Après 1 heure d'agitation à - 20°C, on laisse la température du mélange réactionnel revenir à température ambiante et l'agitation est maintenue pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur célite. Après ajout de dichlorométhane, le filtrat est lavé successivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN, à l'eau, avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle, 8/1, v/v ; F = 86 °C ; [α]D 27 = + 52° (c = 0,8 , DMSO). EXEMPLE 14
[4-(4-Cyanobenzoyl)-2,6-diméthylphényl] α-D-ribopyranoside
A 95,9 mg de 2,6-diméthyl-4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone (composé III.l) dissous dans 3 ml de tétrahydrofurane, 20 mg d'une suspension d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile est additionnée. Après ajout de 120 mg de bromure de 3-O-acétyl-2,4-O-phénylboranediyl-α-D-ribopyranosyle, composé VU (préparé selon Chem. Sci., 1990, 45(4), 547-51), le mélange réactionnel est agité à reflux sous atmosphère inerte pendant 23 heures. 60 mg de composé VI.l sont de nouveau additionnés et le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 24 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est filtré sur célite et les solvants sont évaporés sous pression réduite. 10 ml d'une solution d'ammoniac 2M dans le méthanol est additionnée et le mélange est agité à température ambiante pendant 12 heures. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange ammoniaque 2M dans le méthanol / dichlorométhane, 2/98, v/v ; [α]D 24 = + 91° (c = 0,3, DMSO).
EXEMPLE 15 [4-(4-Cyanobenzoyl)-2,6-diméthyIphényl] α-D-xylopyranoside
370 mg de [4-(4-cyanobenzoyl)-2,6-diméthylphényl] 2,3,4-tri-O-acétyl-α-D- xylopyranoside (composé II.1) sont additionnés à 8 ml d'une solution d'ammoniac 2M dans le méthanol puis le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants sous pression réduite, du toluène est ajouté et le mélange est de nouveau évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol, 95/5, v/v. Le solide obtenu est séché sous pression réduite ; F = 202°C ; [α]D 28 = + 124° (c = 0,44, DMSO). Les composés présentés dans le TABLEAU 2 ci-après sont préparés selon un mode opératoire analogue à celui de l'EXEMPLE 15.
Figure imgf000024_0001
TABLEAU 2
Figure imgf000024_0002

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I) :
Figure imgf000025_0001
dans laquelle :
- X représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,
- R représente un groupe glycopyranosyle choisi parmi :
• α-D-xylopyranosyle • α-D-ribopyranosyle
• β-D-ribopyranosyle
• α-D-arabinopyranosyle
• β-D-arabinopyranosyle
• α-D-lyxopyranosyle • β-D-lyxopyranosyle
• α-L-xylopyranosyle
• β-L-xylopyranosyle
• α-L-arabinopyranosyle
• β-L-arabinopyranosyle • α-D-glucopyranosyle
• α-D-galactopyranosyle
• α-D-mannopyranosyle
• β-D-mannopyranosyle ainsi que leurs esters résultant de l'estérification d'au moins une fonction -OH du groupe glycopyranosyle en -OC(O)Rι, Ri représentant un groupe ( - C3)alkyle ou cyclopropyle, leurs solvats et hydrates. a) Composés selon la revendication 1 de formule (la)
Figure imgf000026_0001
dans laquelle R est tel que défini pour (I), ainsi que leurs esters résultant de l'estérification d'au moins une fonction -OH du groupe glycopyranosyle en
-OC(O)Rι, Ri représentant un groupe (Cι-C3)alkyle ou cyclopropyle, leurs solvats et hydrates. b) Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R représente un groupe glycopyranosyle choisi parmi : • α-D-xylopyranosyle
• α-D-ribopyranosyle
• β-D-ribopyranosyle
• α-D-arabinopyranosyle
• β-D-arabinopyranosyle • α-D-lyxopyranosyle
• α-L-xylopyranosyle
• β-L-xylopyranosyle
• α-L-arabinopyranosyle
• α-D-glucopyranosyle • α-D-galactopyranosyle
• α-D-mannopyranosyle
• β-D-mannopyranosyle. c) Composé selon la revendication 1 choisi parmi :
- [4-(4-cyanobenzoyl)-2,6-diméthylphényl] α-D-xylopyranoside, - [4-(4-cyanobenzoyl)-2,6-diméthylphényl] α-D-lyxopyranoside,
- [4-(4-cyanobenzoyl)-2,6-diméthylphényl] β-L-xylopyranoside,
- [4-(4-cyanobenzoyl)-2-méthylphényl] α-D-xylopyranoside, ainsi que leurs esters résultant de l'estérification d'au moins une fonction -OH du groupe glycopyranosyle en -OC(O)R1, Ri représentant un groupe (d- C3)alkyle ou cyclopropyle, leurs solvats et hydrates.
5. Composés selon la revendication 1 de formule (E) :
Figure imgf000027_0001
dans laquelle X est tel que défini pour (I) et R' représente le groupe pyranosyle R tel que défini pour (I) à la revendication 1 dans lequel toutes les fonctions -OH sont protégées en fonction -OAc.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour son utilisation en tant que médicament.
7. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de la plaque d'athérome.
8. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention du syndrome métabolique, des dyslipidemies, des hypertriglycéridémies, des taux trop élevés de LDL ou trop faibles de HDL , du diabète de type 2 ou de l'obésité.
9. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, en association avec un autre principe actif choisi parmi : a) les hypolipidémiants ou hypocholestérolémiants tels que par exemple les inhibiteurs de HMG-CoA réductase, les activateurs PPAR α ou les inhibiteurs d'absorption intestinale du cholestérol ; b) les principes actifs destinés à lutter contre le diabète tels que par exemple les activateurs PPAR γ de la classe des glitazones, les biguanides, les sulfonylurées, les inhibiteurs d'α-glucosidase ; c) les principes actifs destinés à lutter contre l'obésité, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention du risque athéromateux, du syndrome métabolique, des dyslipidemies, des hypertriglycéridémies, des taux trop élevés de LDL ou trop faibles de HDL, du diabète de type 2 ou de l'obésité.
10. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
11. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, en association avec un second principe actif choisi parmi a) les hypolipidémiants ou hypocholestérolémiants, tels que par exemple les inhibiteurs de HMG-CoA réductase, les activateurs PPAR α ou les inhibiteurs d'absorption intestinale du cholestérol ; b) les principes actifs destinés à lutter contre le diabète, tels que par exemple les activateurs PPAR γ de la classe des glitazones, les biguanides, les sulfonylurées, les inhibiteurs d'α-glucosidase ; c) les principes actifs destinés à lutter contre l'obésité.
12. Procédé pour l'obtention d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
(1) réaction du dérivé de 4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone de formule (ET) :
Figure imgf000028_0001
où X est tel que défini pour (I) dans la revendication 1, avec un pentose ou hexose peracétylé de structure pyranose, répondant à la formule (TV) :
Figure imgf000028_0002
où Z est H ou -CH2OAc, avec Ac représentant un groupe acétyle et choisi parmi l'ensemble constitué par les 1,2,3,4-tétra-O-acétyl-D-xylopyranose, 1,2,3,4- tétra-O-acétyl-L-xylopyranose, 1,2,3,4,6-penta-O-acétyl-D-glucopyranose,
1,2,3,4,6-penta-O-acétyl-D-galactopyranose, 1,2,3,4,6-penta-O-acétyl-D- mannopyranose, 1,2,3,4-tétra-O-acétyl-L-arabinopyranose, 1,2,3,4-tétra-O-acétyl- D-arabinopyranose, 1,2,3,4-tétra-O-acétyl-D-lyxopyranose et 1,2,3,4-tétra-O- acétyl-D-ribopyranose, sous forme de mélange α β ou sous la forme α ou β appropriée, pour obtenir, éventuellement après purification, le composé osidique correspondant de formule (E) :
Figure imgf000029_0001
dans laquelle X est tel que défini pour (I) et R' représente le groupe pyranosyle R tel que défini pour (I) dans la revendication 1 dans lequel toutes les fonctions -OH sont protégées en fonction -OAc ; et
(2) la réaction de désacétylation du composé osidique de formule (E), ainsi obtenu, pour obtenir le composé de formule (I).
(3) éventuellement l'estérification du composé osidique de formule (T) ainsi obtenu
13. Procédé pour l'obtention d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
(1') réaction du dérivé de 4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone de formule (IE):
Figure imgf000029_0002
où X est tel que défini pour (I) dans la revendication 1, avec un halogénopentose ou halogénohexose peracetylé de structure pyranose, répondant à la formule (V) :
Figure imgf000030_0001
où Y est un atome de chlore, brome ou iode, le brome étant préféré, et Z est H ou -CH2OAc, et choisi parmi l'ensemble constitué par les halogénures de 2,3,4-tri-O- acétyl-D-xylopyranosyle, de 2,3,4-tri-O-acétyl-L-xylopyranosyle, de 2,3,4,6-tétxa- O-acétyl-D-glucopyranosyle, de 2,3,4,6-tétra-O-acétyl-D-galactopyranosyle, de 2,3,4,6-tétra-O-acétyl-D-mannopyranosyle, de 2,3,4-tri-O-acétyl-L- arabinopyranosyle, de 2,3,4-tri-O-acétyl-D-arabinopyranosyle, de 2,3,4-tri-O- acétyl-D-lyxopyranosyle, de 2,3,4-tri-O-acétyl-D-ribopyranosyle, sous forme de mélange α/β ou sous la forme α ou β appropriée, pour obtenir après purification le composé osidique correspondant de formule (E) :
Figure imgf000030_0002
dans laquelle X est tel que défini pour (I) dans la revendication 1 et R' représente le groupe pyranosyle R tel que défini pour (I) dans la revendication 1 dans lequel toutes les fonctions -OH sont protégées en fonction -OAc ; et
(2) la réaction de désacétylation du composé osidique de formule (E), ainsi obtenu, pour obtenir le composé de formule (I),
(3) éventuellement l'estérification du composé osidique de formule (I) ainsi obtenu.
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WO1999067261A1 (fr) * 1998-06-24 1999-12-29 Fournier Industrie Et Sante NOUVEAUX COMPOSES DERIVES DE α-D-XYLOSE, PREPARATION ET UTILISATION EN THERAPEUTIQUE

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