[go: up one dir, main page]

WO2003000681A1 - Antibacterial having quinolinecarboxamide skeleton - Google Patents

Antibacterial having quinolinecarboxamide skeleton Download PDF

Info

Publication number
WO2003000681A1
WO2003000681A1 PCT/JP2002/006395 JP0206395W WO03000681A1 WO 2003000681 A1 WO2003000681 A1 WO 2003000681A1 JP 0206395 W JP0206395 W JP 0206395W WO 03000681 A1 WO03000681 A1 WO 03000681A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
atom
quinolinecarboxamide
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2002/006395
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Minoru Yasuda
Koichi Ikesue
Yutaka Maeda
Toshio Yoshida
Mihoko Nakashima
Hiroto Hara
Kazuteru Yokose
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RRF RESEARCH Inc
Original Assignee
RRF RESEARCH Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by RRF RESEARCH Inc filed Critical RRF RESEARCH Inc
Publication of WO2003000681A1 publication Critical patent/WO2003000681A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a novel quinolinecarboxamide skeleton that exhibits an excellent antibacterial action.
  • Resistant Gram-positive bacteria such as MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) and VRE (vancomycin-resistant enterococcus) are resistant to treatment with existing antimicrobial agents. Therefore, development of an antibacterial agent having a strong antibacterial activity against such resistant Gram-positive bacteria has been desired.
  • An object of the present invention is to provide an antibacterial agent having a novel quinolinecarboxamide skeleton.
  • the present invention relates to a compound having a quinolinecarboxamide skeleton represented by the following formula (I) or a salt thereof.
  • R! Is a pyridyl group, a pyrazyl group, a pyrazolyl group, a quinolyl group, or an isoquinolyl group;
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group or a hydroxyl group, and R 6 is a lower alkyl group, a lower alkenyl group or an aralkyl group Or R 5 and R 6 may together form a hetero atom with the carbon and nitrogen atoms to which they are attached,
  • R 7 is independently a hydrogen atom or a benzoyl group
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition such as an antibacterial agent, which comprises a compound having a quinolinecarboxamide skeleton represented by the following formula (I) or a salt thereof.
  • R 2 s 3 s R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group or a hydroxyl group;
  • R 6 is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, or an aralkyl group; Or R 5 and R 6 may be taken together to form a heterocycle with the carbon atom and the nitrogen atom to which they are attached,
  • R 7 is independently a hydrogen atom or a benzoyl group.
  • the present invention also provides a method for producing a compound having a quinolinecarboxamide skeleton or a salt thereof, comprising the following steps:
  • R is a lower alkyl group
  • R 2 s R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above.
  • the compound having a quinolinecarboxamide skeleton or a salt thereof (hereinafter, simply referred to as “the compound of the present invention”) of the present invention is a compound having a novel chemical structure.
  • the compounds of the present invention can form salts such as the sodium salt.
  • the compounds of the present invention show strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria. Further, the present invention shows a strong antibacterial activity against resistant Gram-positive bacteria.
  • the halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the pyridyl group, virazyl group, pyrazole group, quinolyl group, or isoquinolyl group may be substituted with any substituent within a range that does not affect the antibacterial properties of the compound.
  • substituents include a lower alkyl group, a halogen atom, a cyano group, and the like.
  • the lower alkyl group is a saturated alkyl group having 1 to 8, preferably 1 to 5, and more preferably 1 to 3 carbon atoms, and may be linear or branched. .
  • examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group and a pentyl group.
  • a lower alkyl group is preferably exemplified.
  • the lower alkyl group may be substituted with any substituent within a range that does not affect the antibacterial properties of the compound.
  • Such a substituent includes, for example, a halogen atom.
  • a lower alkenyl group corresponds to a lower alkyl group, has one double bond, and is an unsaturated aliphatic group.
  • Such a lower alkenyl group is an alkenyl group having 1 to 8, preferably 1 to 5, and more preferably 1 to 3, and is linear or branched. Is also good.
  • examples of the lower alkenyl group include a vinyl group, an n-propenyl group, an isopropenyl group, an n-butenyl group, an isobutenyl group, a sec-butenyl group, a tert-butenyl group, and a pentenyl group.
  • lower alkenyl groups such as.
  • the lower alkenyl group may be substituted with any substituent within a range that does not affect the antibacterial properties of the compound.
  • Such a substituent includes, for example, a halogen atom.
  • An aralkyl group is an arylalkyl group in which an alkyl group is substituted with an aryl group.
  • the aryl group is, for example, a phenyl group or a naphthyl group.
  • the alkyl group is as described above. Specific examples of the aralkyl group include a benzyl group.
  • the aralkyl group may be substituted with any substituent in the aralkyl group within a range that does not affect the antibacterial properties of the compound. Examples of such a substituent include a halogen atom, an alkyl group, a lower alkoxy group and the like.
  • the benzoyl group may be substituted by an alkanol group, a halogen atom, a lower alkoxy group or the like.
  • the benzene ring may be substituted with any substituent within a range that does not affect the antibacterial properties of the compound. Examples of such a substituent include a halogen atom, an alkyl group, a lower alkoxy group and the like.
  • An alkanoyl group is an acyl group derived from an alkanoic acid.
  • the alkyl group bonded to the carbonyl group includes a linear or branched alkyl group.
  • Examples of such an alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group and a pentyl group.
  • higher alkyl groups such as decyl group, dodecyl group, tridecyl group and pendecyl group are included.
  • such an alkyl group may be substituted with any substituent within a range that does not affect the antibacterial property of the compound.
  • a substituent includes, for example, a halogen atom.
  • a lower alkoxy group is an alkoxy group consisting of an oxygen atom bonded to a lower alkyl group.
  • the lower alkyl group constituting the lower alkoxy group is the same as the above lower alkyl group.
  • Examples of the lower alkoxy group include linear or branched chains such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, and pentyloxy.
  • a chain lower alkoxy group is exemplified.
  • the lower alkyl group constituting the lower alkoxy group may be substituted with any substituent within the range that does not affect the antibacterial properties of the compound, as described above. Such substituents include, for example, halogen atoms.
  • R 5 and R 6 may together form a hetero atom containing a carbon atom and a nitrogen atom together with the carbon atom and the nitrogen atom to which these substituents are bonded.
  • a hetero ring includes a 5- or 6-membered ring, and may contain a double bond.
  • Examples of such a hetero ring include a 6-membered hetero ring, specifically, a pyridyl group, a dihydropyridyl group, a tetrahydropyridyl group, and the like.
  • R 5 and R 6 are taken together, for example, as an aliphatic group which may have a double bond, at both ends of which the carbon atom or R 5 to which R 5 and R 6 are bonded, respectively.
  • a hetero atom may be formed by combining with a nitrogen atom.
  • Examples of such a divalent group formed by combining R 5 and R 6 with each other include a propylene group. This propylene group is bonded to the carbon atom and the nitrogen atom to which R 5 and R 6 are bonded to form dihydropyridine ⁇ as a condensed ring.
  • Compound (I) of the present invention is basically prepared by the method described in J. Org. Chem. Vol. 41, 825 (1976), It can be synthesized according to the synthesis method described in J. Heterocyclic Chem. Vol. 16, 1605 (1979), Vol. 18, 917 (1981). For example, it can be synthesized according to the following scheme 1.
  • compound (IV) is dissolved in a solvent such as DMSO or DMF, and treated with a base such as sodium hydride, and then R 6 -X is replaced with iodine, bromine atom, etc.
  • the compound (V) in which the nitrogen atom is alkylated (R 6 ) can be obtained by reacting with an alkyl halide such as a halogen atom), an alkenyl halide, or an aralkyl halide.
  • Compound (V) is then added to a reaction solution obtained by treating getyl malonate with sodium hydride or the like in a solvent such as DMF, and heated at about 110 ° C to give 2-quinolone-1-.
  • Compound ( ⁇ ) having a carboxylate skeleton can be obtained.
  • This compound ( ⁇ ) is then mixed with an amine such as Ri—NH 2 (III), and heated, for example, at about 150 ° C. to convert the compound (I) of the present invention into a crystalline compound.
  • the starting compound (I) is a known compound, and is easily available in the market or can be synthesized.
  • Table 2 and Table 3 below show the NMR data of the obtained compounds for the compounds of the above specific examples.
  • the compound of the present invention can be used as a salt.
  • Such salts include, for example, salts of alkali metals (eg, sodium, potassium, etc.) and alkaline earth metals (eg, potassium, magnesium, etc.).
  • the compound of the present invention is an antibacterial agent useful for treating local or systemic infections of humans and animals caused by, for example, Gram-positive bacteria, resistant Gram-positive bacteria, and the like.
  • Gram-positive bacteria include, for example, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus huei squirrel, Enterococcus huesium, and pyogenic streptococci.
  • the compounds of the present invention are also effective against these resistant bacteria, for example, methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
  • the compound of the present invention may be used alone or together with pharmaceutically acceptable auxiliaries, diluents, binders, etc., for example, tablets, dragees, capsules, injections, creams, ointments, liquids, powders. And the like can be used in the form of general pharmaceutical compositions such as
  • the compounds of the present invention can be used alone or as a mixture of a plurality of different compounds.
  • dissolving agents or solubilizing agents which can constitute aqueous or in-use dissolving dosage forms (eg, distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, etc.); Pharmaceutical ingredients such as regulators (eg, inorganic or organic acids or bases), tonicity agents (eg, salt, glucose, glycerin, etc.) and stabilizers are used.
  • regulators eg, inorganic or organic acids or bases
  • tonicity agents eg, salt, glucose, glycerin, etc.
  • excipients eg, lactose, D-mannitol, corn starch, crystalline cellulose, etc.
  • disintegrants eg, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, etc.
  • binders Eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • lubricants eg, magnesium stearate, talc, etc.
  • coating agents eg, hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, titanium oxide, etc.
  • plasticizers eg, For example, pharmaceutical ingredients such as polyethylene glycol and the like (eg, polyethylene glycol, hard fat, etc.) are used.
  • ointments for example, ointments, creams, and preparation components suitable as patches (eg, white petrolatum, macrogol, glycerin, liquid paraffin, cotton cloth, etc.) are used.
  • preparation components suitable as patches eg, white petrolatum, macrogol, glycerin, liquid paraffin, cotton cloth, etc.
  • the compound of the present invention varies depending on, for example, symptoms, age, body weight, etc., but in the case of systemic administration, the body weight is usually lk per adult per day, for example, 0.1 to 100 mg, preferably 0.1 to 100 mg. 0, 5-3 O mg can be administered.
  • the concentration of the active ingredient in topical treatment is, for example, 0. -20% by mass, preferably 0.5-10% by mass.
  • the compounds of the present invention can be used as germicidal disinfectants.
  • the compound of the present invention is, for example, in a medium such as water or ethanol in an amount of, for example, 0.01 to 10% by mass, preferably 0.05 to 5% by mass. Can be used.
  • the compounds of the present invention can be used not only in the medical field but also in the field of agrochemicals.
  • Example 1 A mixture of ethyl 1-aryl-1 1,2-dihydro-14-hydroxy-12-oxo-1 3_quinolinecarboxylate (104mg) and 2-aminoviridine (37mg) was stirred at 150 ° C for 30 minutes. . The resulting crystals were recrystallized from chloroform to give 94 mg of 1-aryl-11,2-dihydro-14-hydroxy-2-oxo-1-N-pyridyl-3-quinolinecarboxamide.
  • Antibacterial test method minimum inhibitory concentration, MIC measurement
  • the compounds of the present invention have excellent antibacterial activity against Gram-positive bacteria and resistant Gram-positive bacteria.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

キノリンカルボキサミド骨格を有する抗菌剤 技術分野
本発明は、 優れた抗菌作用を発揮する、 新規なキノリンカルボキサミド骨格を 有する化合物に関する。 背景技術
耐性グラム陽性菌、例えば、 MRSA (メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）や、 VRE (バンコマイシン耐性腸球菌） は、 既存の抗菌剤の治療に抵抗性を有する。 この ため、 このような耐性グラム陽性菌に強い抗菌活性を有する抗菌剤の開発が望ま れている。
これまで、 各種の化学構造を有する抗菌性化合物が知られているが、 キノリン カルボキサミド骨格を有する抗菌性化合物は、 これまで知られていない。 発明の開示
本発明は、 新規なキノリンカルボキサミド骨格を有する抗菌剤を提供すること を目的とする。 本発明は、 以下の式 （I ) で示されるキノリンカルボキサミド骨格を有する化 合物又はその塩に関するものである。
Figure imgf000004_0001
(式中、
R！は、 ピリジル基、 ピラジル基、 ピラゾ一ル基、 キノリル基、 又はイソキノ リル基であり、
R2、 R3、 R4及び R5は、 独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基又はヒ ドロキシル基であり、 R6は、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 又はァラル キル基であるか、 又は R5と、 R6とが一緒になつて、 それらが結合する炭素原子 及び窒素原子とともに、 ヘテロ璟を形成してもよく、
R7は、 独立に、 水素原子又はペンゾィル基であり、
但し、 Ri、 R2、 R3、 R4、 R 5及び R 7が水素原子である場合には、 R6は、 メチル基、 ェチル基、 ブチル基及びプロピル基ではない。） 本発明は、 また、 以下の式 （I)で示されるキノリンカルボキサミド骨格を有 する化合物又はその塩を含有することを特徴とする、 抗菌剤等の医薬組成物に関 するものである。
Figure imgf000004_0002
(式中、
は、 ピリジル基、 ビラジル基、 ピラゾール基、 キノリル基、 又はイソキノ リル基であり、
R2s 3s R4及び R5は、 独立に、水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基又はヒ ドロキシル基であり、 R6は、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 又はァラル キル基であるか、 又は R5と、 R6とが一緒になつて、 それらが結合する炭素原子 及び窒素原子とともに、 ヘテロ環を形成してもよく、
R7は、 独立に、 水素原子又はベンゾィル基である。） また、 本発明は、 キノリンカルボキサミド骨格を有する化合物又はその塩を製 造する方法であって、 以下の工程、
(1) 次式 (11)、
Figure imgf000005_0001
(式中、
Rは、 低級アルキル基であり、
R2s R3、 R4、 R5及び R6は、 上記定義の通りである。）
で示される化合物 (II) を、 次式 (111)、
1^一 NH2 (III) (式中、 は、 上記定義の通りである。）
で示される化合物と反応させることを特徴とする方法に関する。 発明を実施するための形態
以下、 本発明について詳述する。
本発明のキノリンカルボキサミド骨格を有する化合物又はその塩（以下、単に、 「本発明の化合物」 という） は、 新規な化学構造を有する化合物である。 本発明 の化合物は、 ナトリウム塩等の塩を作ることができる。
本発明の化合物は、 グラム陽性菌に強い抗菌活性を示す。 また、 本発明は、 耐 性グラム陽性菌に強い抗菌活性を示す。
本明細書において特にことわらない限り、 以下の用語は以下の意味を有する。 ハロゲン原子には、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子が含まれ る。
ピリジル基、 ビラジル基、 ピラゾール基、 キノリル基、又はイソキノリル基は、 化合物の抗菌性に影響しない範囲内において、 任意の置換基で置換されていても よい。 このような置換基としては、 例えば、 低級アルキル基や、 ハロゲン原子、 シァノ基等が含まれる。
低級アルキル基は、 1〜8個、 好ましくは、 1〜5個、 更に好ましくは、 1〜 3個の炭素数を有する飽和アルキル基であり、 直鎖状又は分岐鎖状であってもよ い。 具体的には、 低級アルキル基としては、 例えば、 メチル基や、 ェチル基、 n - プロピル基、 イソプロピル基、 n-プチル基、 イソプチル基、 sec-ブチル基、 tert- プチル基又はペンチル基等の低級アルキル基が好適に挙げられる。 なお、 低級ァ ルキル基は、 化合物の抗菌性に影響しない範囲内において、 任意の置換基で置換 されていてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 .ハロゲン原子が含まれ る。 低級アルケニル基は、 低級アルキル基に対応し、 二重結合を 1つ含むものであ り、 不飽和脂肪属基である。 このような低級アルケニル基としては、 1〜8個、 好ましくは、 1〜5個、 更に好ましくは、 1〜 3個の炭素数を有するアルケニル 基であり、 直鎖状又は分岐鎖状であってもよい。 具体的には、 低級アルケニル基 としては、 例えば、 ビニル基や、 n-プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 n-ブテニ ル基、イソブテニル基、 sec-プテニル基、 tert-プテニル基又はペンテニル基等の 低級アルケニル基が好適に挙げられる。 なお、 低級アルケニル基は、 化合物の抗 菌性に影響しない範囲内において、 任意の置換基で置換されていてもよい。 この ような置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子が含まれる。
ァラルキル基は、 ァリールアルキル基であり、 アルキル基にァリール基が置換 したものである。 ここで、 ァリール基は、 例えば、 フエニル基や、 ナフチル基等 である。 また、 アルキル基は、 上記の通りである。 ァラルキル基としては、 具体 的には、 例えば、 ベンジル基等が挙げられる。 ァラルキル基は、 そのァリール基 において、 化合物の抗菌性に影響しない範囲内において、 任意の置換基で置換さ れていてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子や、 アルキ ル基、 低級アルコキシ基等が含まれる。
ベンゾィル基は、 アルカノィル基や、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基等によ つて置換されていてもよい。 そのベンゼン環において、 化合物の抗菌性に影響し ない範囲内において、 任意の置換基で置換されていてもよい。 このような置換基 としては、 例えば、 ハロゲン原子や、 アルキル基、 低級アルコキシ基等が含まれ る。
アルカノィル基は、 アルカン酸に由来するァシル基である。 カルボニル基に結 合するアルキル基は、 直鎖又は分岐したアルキル基が含まれる。 このようなアル キル基としては、 例えば、 メチル基や、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソプロピル 基、 n-プチル基、 イソプチル基、 sec -プチル基、 tert-プチル基又はペンチル基等 の低級アルキル基の他に、 デシル基や、 ドデシル基、 トリデシル基、 ゥンデシル 基等の高級アルキル基が含まれる。 なお、 このようなアルキル基は、 化合物の抗 菌性に影響しない範囲内において、 任意の置換基で置換されていてもよい。 この ような置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子が含まれる。
低級アルコキシ基は、 低級アルキル基と結合した酸素原子からなるアルコキシ 基である。 低級アルコキシ基を構成する低級アルキル基としては、 上記低級アル キル基と同様である。 低級アルコキシ基としては、 例えば、 メトキシ基、 ェトキ シ基、 n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n -ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec - プトキシ基、 tert-プトキシ基又はペンチルォキシ基等の 鎖状又は分岐鎖状の低 級アルコキシ基が挙げられる。 なお、 低級アルコキシ基を構成する低級アルキル 基は、 化合物の抗菌性に影響しない範囲内において、 上記と同様に、 任意の置換 基で置換されていてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 が含まれる。
R5と R6とが一緒になつて、 これらの置換基が結合する炭素原子及び窒素原子 とともに、 炭素原子と窒素原子とを含有するへテロ璟を形成してもよい。 このよ うなへテロ環は、 5員又は 6員環のものが含まれ、二重結合を含んでいてもよい。 このようなヘテロ環としては、 例えば、 6員環のへテロ環、 具体的には、 ピリ ジル基や、 ジヒドロピリジル基、 テトラヒドロピリジル基等が挙げられる。 換言 すれば、 R 5及び R 6は、 一緒になつて、 例えば、 二重結合を有してもよい脂肪族 基となり、 その両端がそれぞれ、 R 5及び R 6が結合していた炭素原子又は窒素原 子と結合して、 ヘテロ璟を形成してもよい。 このような R 5及び R 6がー緖になつ て形成される 2価の基としては、 例えば、 プロピレン基が挙げられる。 このプロ ピレン基が R 5及び R 6が結合している炭素原子及び窒素原子と結合して、縮合環 として、 ジヒドロピリジン璟が形成される。
本発明の化合物 (I) は、 基本的には、 J. Org. Chem. 第 41巻、 825 (1976)、 J. Heterocyclic Chem.第 16卷、 1605 (1979)、 第 18卷、 917 (1981)記載の合 成法に従って、 合成することができる。例えば、 以下のスキーム 1に従って合成 することができる。
スキーム 1
Figure imgf000010_0001
(V)
CH2(COOR)2
Figure imgf000010_0002
(II)
RrNH2
Figure imgf000010_0003
スキーム 1に従って説明すると、 例えば、 化合物 (IV) は、 DMSOや、 DM F等の溶媒に溶解し、 水素化ナトリウム等の塩基で処理した後、 R6-X はは、 ヨウ素や、 臭素原子等のハロゲン原子を表す） のようなアルキルハライドや、 ァ ルケニルハライド、 ァラルキルハラィドと反応させることにより、 窒素原子が、 アルキル化 （R6) された化合物 (V) を得ることができる。
化合物 （V)は、 次いで、 マロン酸ジェチルを DMF等の溶媒中、 水素化ナトリ ゥム等で処理した反応液に、 加えて、 110°C前後で加熱することにより、 2— キノロン一 3—カルボキシレート骨格を有する化合物 （Π)を得ることができる。 この化合物（Π)は、 次いで、 Ri— NH2 (III)のようなァミンと混合し、 例え ば、 150°C前後で加熱することにより、本発明の化合物（I)を、結晶性の化合物 として得ることができる。
上記スキーム 1において、 出発物質である化合物（I)は、公知化合物であり、 市場において容易に入手可能であるか、 又は合成可能である。
本発明の化合物の具体例を挙げると以下の表 1に示す通りである。
化合物
番号 R _ R.2. - R .4_ R, R, R7_
2-Py H H H H -CH2CH=CH2 H 2-Py H H H H H
(ナトリウム塩）
3 2-Py H H H H H
(カリウム塩）
4 2-Py H H H H Me H
5 2-Py H H H H E t H
6 2-Py H H H H n-Pro H
7 2-Py H H H H n— B u H
8 2-Py H H H H ィソ一 Pro H
9 2-Py H F H H -CH2CH=CH2 H
10 2-Py H F F H -CH2CH=CH2 H
Figure imgf000012_0001
12 2-Py H H H H -CH2CH=C(CH3)2 H
13 3-Py H H H H H
Figure imgf000012_0002
15 2-Py H H H H ベンジル基 H
16 3- (2-クロ口） H H H H - CH2 CH= Qh.2 H
Py
17 3-(2-クロ口） H H H H - CH ¾Οϊ= 0¾ I H
-5-ト リフノレ ォロメチル） Py
Figure imgf000013_0001
20 2— Pr H F F H - CH2CH— CHs H
21 2— Pr H CI H H H
22 2— Pr H OH H H H
23 2— Pr H N02 H H - CIl2 CH2 H
24 2 -P r H CI H ― A H
25 1— I q H H H H CHCH: CH2 H
26 3-P z H H H H rlCH: J¾ H
27 3—(4—シァノ） H H H H - CH2 CH— CH2 H
-P z
28 2 Pr H H H H -CH,CH=CH2 ベンゾィル基 ここで、 Pyは、 ピリジル基を示し、 Prは、 ビラジル基を示し、 Pzは、 ピ チゾ一ル基を示し、 Iqは、 イソキノリル基を示し、 Meは、 メチル基を示し、 Etは、 ェチル基を示し、 Proは、 プロピル基を示し、 Buは、 ブチル基を示 す。 また、 Aは、 -C¾CH=CH_で示される 2価の基を示す。
上記具体例の化合物について、 得られた化合物の NMRデ一夕を以下の表 2及 び表 3に示す。
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
: S rZ)z6061 s m)H Ητ):.. f τ
(ΗΧ)ε8'8 '(H£)££'8-ZZ'S HL)6 L-9YL
Figure imgf000016_0001
i )£ss £(HX)8X"S '(ΗΙ)ΟΟ·£ '(ΗΖ)06 -んん 82
( )zS l '(ΗΧ)92'8
£(ΗΧ)89"Δ '(ϊ )ζζτ '(Ηε)9ε·Δ-εζ·ん '(Ηΐ) ' 9
'(ΗΙ) 6·£ '(HX)T£"S '(HX)OT'S 11 )96·セ 93 (ΗΤ)Χ9 εΧ £(Hl)0S"8 '(ΗΖ) ε·8-6Ζ'8
'(Ητ)98·ん '(Ηε)んん'ん-ん 9·乙 '(HI)SS X 00VL-9Z'L
'(ΗΧ)θΟ'9 '(ΗΤ)63·? '(HX)9X"S '(tK^O'S—SO'S sz
(Ηΐ)ε8ΖΙ
'(HX)SS"6 '(HZ)6£-8-S£"8 '(ΗΤ)ΙΓ8 '(ΙΠ)09'ん
'(ΗΙ)εε·ん '(m)S£'9 e(Hl) ZV '(H£)PSJ XH£)ZSJ PZ
(ΗΧ)ΟΛΖΧ '(HI)LS'6
im)9T6 im)ZSS £(ΗΤ)^·8 '(ΗΪ)8£'8 '(m)LVL
'(HX)£6-S i )Z£'S '(HX)SX"S £(H2)£0-S-X0-S
(Hl)86 l im)9S'6
iHdovs-szs Xm)vzs £(HX)£9X im)z£-L-9fL
'(ΗΙ)96·5 '( zs '(Mihvs inz)L6- -s6- IZ
(HT)68TX '(HX)SS6
'(IK)0ゲ 8—9£'8 '(ΗΤ)50'8 '(HI)ん Γ乙 '(ΗΧ)9ΐΧ
S6£90/Z0df/X3d 189000/εθ OAV 表 3
化合物名 ^ NMR (DMSO-d^d値
22 4.92-5.18(4Η), 5·94(1Η)， 7.28ΠΗ), 7.43(2Η),
8.46(2Η), 9.41(1Η), 9.96ΠΗ), 13.25(1Η)
27 4.97-5.18(5Η), 5.97(1Η), 7.42(1Η), 7.59(1Η),
7.83(1Η), 8.15-8.18(2Η), 8.62(1Η)， 12.60(1Η),
13.69(1Η) 本発明の化合物は、塩として使用することができる。このような塩は、例えば、 アルカリ金属 （例えば、 ナトリウムや、 カリウム等） や、 アルカリ土類金属 （力 ルシゥムや、 マグネシウム等） 等の塩が含まれる。
本発明の化合物は、 例えば、 グラム陽性菌ゃ、 耐性グラム陽性菌等によって引 き起こされる人間や動物の局所性感染症や、 全身性感染症を治療するのに有用な 抗菌剤である。
グラム陽性菌としては、 例えば、 黄色ブドウ球菌や、 表皮ブドウ球菌、 ェンテ ロコヅカス 'フエ力一リス、 ェンテロコッカス 'フエシゥム、 化膿性連鎖球菌等 が挙げられる。 また、 本発明の化合物は、 これらの耐性菌、 例えば、 メチシリン 耐性黄色ブドウ球菌等にも効果を有する。
本発明の化合物は、 単独で、 もしくは医薬上許容され得る補助剤や、 希釈剤、 結合剤等とともに、 例えば、 錠剤や、 糖衣錠、 カプセル剤、 注射剤、 クリーム、 軟膏剤、 液剤、 パウダ一剤等のような一般的な医薬組成物の形で使用することが できる。 本発明の化合物は、 単独で、 あるいは複数の異なる化合物の混合物とし ても使用可能である。
注射剤にあっては、 水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶 解補助剤 （例えば、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 プロピレングリコール等)、 Η 調節剤（例えば、 無機又は有機の酸あるいは塩基)、 等張化剤（例えば、食塩、 ブ ドウ糖、 グリセリン等)、 安定化剤等の製剤成分が使用される。
経口剤にあっては、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 D-マンニトール、 トウモロコシデ ンプン、結晶セルロース等)、崩壊剤（例えば、 カルボキシメチルセル口一ス、 力 ルポキシメチルセルロースカルシウム等)、結合剤（例えば、 ヒドロキシプロピル セルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等)、 滑沢剤（例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク等)、 コーティング剤（例え ば、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 白糖、酸化チタン等)、 可塑剤（例え ば、 ポリエチレングリコール等)、基剤（例えば、 ポリエチレングリコ一ル、 ハー ドファヅト等） 等の製剤用成分が使用される。
また、 外用剤にあっては、 例えば、 軟膏剤や、 クリーム剤、 貼付剤として適切 な製剤成分 （例えば、 白色ワセリン、 マクロゴール、 グリセリン、 流動パラフィ ン、 綿布等） が使用される。
本発明の化合物は、 例えば、 症状や、 年齢、 体重等によって変動するが、 全身 的投与の場合には、 通常成人 1日当たり、 体重 l kにっき、 例えば、 0 . 1〜1 O O mg、 好ましくは、 0 , 5〜3 O mgを投与することができる。
一方、 局所的治療における有効成分の濃度は、 例えば、 0 . ！〜 2 0質量％、 好ましくは、 0 . 5 ~ 1 0質量％が最適である。
もちろん、 本発明の化合物は、 殺菌消毒剤として使用することができる。 この ような場合、 本発明の化合物は、 例えば、 水や、 エタノール等の媒体中に、 例え ば、 0 . 0 1〜1 0質量％、 好ましくは、 0 . 0 5〜5質量％の量で使用するこ とができる。
なお、 本発明の化合物は、 医療分野における使用だけではなく、 農薬の分野に おいても使用することができる。
本発明について、 実施例及び参考例により、 更に詳細に説明するが、 本発明の 範囲は、 これらの実施例及び参考例によって何ら限定されるものではない。 合成例 1
Figure imgf000019_0001
n—へキサン 15mlで洗浄した水素化ナトリゥム— 60 %鉱油中 （ 1.35 g) の DMF (125ml)懸濁液に、 1—ブロモプロペン （6.49ml)を加え、室温 で 30分攪拌後、 ベンズォキサジンジオン （5g) を加え、 更に室温で 2時間攪 拌した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣に水を加え、 クロ口ホルムにて 3回抽出 した。 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去 した。残渣にエタノールを加え、生じた結晶性粉末を濾取し、 5.67 gのペンズ ォキサジン一 2, 4- (1ーァリル） 一ジオンを得た。
合成例 2
Figure imgf000020_0001
n—へキサン 25 mlで洗浄した水素化ナトリウム— 60 %鉱油中 （2.23 g) の DMF (140ml)懸濁液に氷冷下で、 マロン酸ジェチル（8.47ml), 次いで ベンズォキサジン— 2,4— （1—ァリル） ージオン （5.67 g) を加えた。反応 混合物を 1 10°Cで 2時間攪拌後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣に氷水、 次いで、 クロ口ホルムを加え、 抽出した。水層を分取し、 濃塩酸にて酸性にした後クロ口 ホルムで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で濃 縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた結晶性粉末を濾取し、 5. 9 gのェチル 1—ァリル— 1, 2—ジヒドロ— 4—ヒドロキシ一 2—ォキソ一 3—キノリンカルボキシレートを得た。
8 実施例 1
Figure imgf000021_0001
ェチル 1—ァリル一 1， 2—ジヒドロ一 4—ヒドロキシ一 2—ォキソ一 3_ キノリンカルボキシレ一ト （104mg) と、 2—アミノビリジン （37mg) との混合物を 150°Cで、 30分間攪拌した。 生じた結晶をクロ口ホルムから再 結晶して 94mgの 1—ァリル一 1 , 2—ジヒドロ一 4—ヒドロキシー 2—ォキ ソ一 N—ピリジルー 3—キノリンカルボキサミドを得た。
上記合成例及び実施例に従つて、 上記表 1に記載した本発明の化合物を合成し た。 試験例 1
抗菌試験方法 （最小発育阻止濃度、 MICの測定）
曰本ィ匕学療法学会標準法 [Chemotherapy 38:102 (1990)]に従い、カルシウムイオン、 マグネシウムイオンを加えたミユーラ一 'ヒントン培地を用いた微量液体希釈法 で 35°C、 20時間培養後、 MIC (単位： u g/m 1 ) を測定した。
結果を以下の表 4に示す。 なお、 使用した化合物番号は、 上記表 1に記載した 通りである。
9 表 4
Figure imgf000022_0001
上記表 4に示されたデータから分かるように、 本発明の化合物は、 グラム陽性 菌並びに耐性グラム陽性菌に対して優れた抗菌活性を有する。

Claims

請求の範囲
1. 以下の式 （I)で示されるキノリンカルボキサミド骨格を有する化合物又 はその塩。
Figure imgf000023_0001
(式中、
は、 ピリジル基、 ビラジル基、 ピラゾール基、 キノリル基、 又はイソキノ リル基であり、
R2、 R3、 R4及び R5は、 独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基又はヒ ドロキシル基であり、 R6は、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 又はァラル キル基であるか、 又は R5と、 ： R6とがー緖になって、 それらが結合する炭素原子 及び窒素原子とともに、 ヘテロ環を形成してもよく、
R7は、 独立に、 水素原子又はベンゾィル基であり、
但し、 Ri、 R2、 R3、 R4、 R5及び R7が水素原子である場合には、 R6は、 メチル基、 ェチル基、 ブチル基、 及びプロピル基ではない。）
2. 以下の式 （I)で示されるキノリンカルボキサミド骨格を有する化合物又 はその塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
2
Figure imgf000024_0001
(式中、
は、 ピリジル基、 ビラジル基、 ピラゾール基、 キノリル基、 又はイソキノ リル基であり、
R2、 R3、 R4及び R5は、 独立に、水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基又はヒ ドロキシル基であり、 R6は、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 又はァラル キル基であるか、 又は R5と、 R6とが一緒になつて、 それらが結合する炭素原子 及び窒素原子とともに、 ヘテロ環を形成してもよく、
R7は、 独立に、 水素原子又はペンゾィル基である。）
3. 抗菌剤である請求項 2に記載の医薬組成物。
4. 請求項 1に記載のキノリンカルボキサミド骨格を有する化合物又はその塩を 製造する方法であって、 以下の工程、
(1) 次式 ( I )、
Figure imgf000024_0002
(式中、
Rは、 低級アルキル基であり. R2、 R3、 R4、 15及び16は、 上記定義の通りである。） で示される化合物 (II) を、 次式 (111)、
R「 2 (III)
(式中、 は、 上記定義の通りである。）
で示される化合物と反応させることを特徴とする方法。
PCT/JP2002/006395 2001-06-26 2002-06-26 Antibacterial having quinolinecarboxamide skeleton Ceased WO2003000681A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001-192416 2001-06-26
JP2001192416A JP2003012667A (ja) 2001-06-26 2001-06-26 キノリンカルボキサミド骨格を有する抗菌剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003000681A1 true WO2003000681A1 (en) 2003-01-03

Family

ID=19030870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2002/006395 Ceased WO2003000681A1 (en) 2001-06-26 2002-06-26 Antibacterial having quinolinecarboxamide skeleton

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2003012667A (ja)
WO (1) WO2003000681A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8962598B2 (en) 2010-10-14 2015-02-24 Immunahr Ab 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinoline-3-carboxanilides as AHR activators
CN113307768A (zh) * 2021-04-29 2021-08-27 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2628026T3 (es) 2004-06-24 2017-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
JP5003014B2 (ja) * 2005-07-14 2012-08-15 住友化学株式会社 カルボキサミド化合物及びその植物病害防除用途
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CA2659605A1 (en) * 2006-07-26 2008-01-31 Novartis Ag Inhibitors of undecaprenyl pyrophosphate synthase
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
EP3330255B1 (en) 2009-03-20 2020-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2014010253A (es) 2012-02-27 2014-11-12 Vertex Pharma Composicion farmaceutica y administraciones de la misma.
WO2016020836A1 (en) * 2014-08-06 2016-02-11 Novartis Ag Quinolone derivatives as antibacterials
ES2702288T3 (es) 2014-10-07 2019-02-28 Vertex Pharma Co-cristales de moduladores de regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0059698A1 (en) * 1981-03-03 1982-09-08 Ab Leo Heterocyclic carboxamides, compositions containing such compounds, processes for their preparation and methods of treatment therewith

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0059698A1 (en) * 1981-03-03 1982-09-08 Ab Leo Heterocyclic carboxamides, compositions containing such compounds, processes for their preparation and methods of treatment therewith

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COLLIN X. ET AL., J. PHARMACY AND PHARMACOLOGY, vol. 53, no. 3, 2001, pages 417 - 423, XP002957139 *
DATABASE CAPLUS [online] XP002957142, Database accession no. 2000:471206 *
KHIM. GETEROTSIKL. SOEDIN., no. 8, 1993, pages 1101 - 1104, XP002957141 *
KUTYREV A. AND KAPPE TH., J. HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 34, no. 3, 1997, pages 969 - 972, XP002957140 *
SHISHKINA, S.V. ET AL, ACTA CRYSTALLOGRAPHICA, vol. C56, no. 4, 2000, pages E168 - E169 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8962598B2 (en) 2010-10-14 2015-02-24 Immunahr Ab 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinoline-3-carboxanilides as AHR activators
CN113307768A (zh) * 2021-04-29 2021-08-27 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途
CN113307768B (zh) * 2021-04-29 2023-12-12 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003012667A (ja) 2003-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS62161728A (ja) 抗菌剤
JPS6345261A (ja) 新規キノロン誘導体およびその塩
TW200906825A (en) Inhibitors of protein kinases
JP6343034B2 (ja) ナフチリジンジオン誘導体
WO2003000681A1 (en) Antibacterial having quinolinecarboxamide skeleton
CN102807575B (zh) 3-芳基-5-噻吩基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类衍生物及其应用
EP0531228B1 (en) Thiourea derivatives, antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same
JP2688711B2 (ja) ベンゾヘテロ環化合物
EP2643307B1 (fr) Derives de nitrobenzothiazoles et leur utilisation pour le traitment de la tubercolose
JPH0559914B2 (ja)
JPS60126284A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩
JP3148236B2 (ja) ペネム化合物
KR20150042275A (ko) 3-포르밀리파마이신 sv 및 3-포르밀리파마이신 s의 3-(4-신나밀-l-피페라지닐) 아미노 유도체를 함유하는 제약 제제 및 그의 제조 방법
US6822098B2 (en) Ester or amide derivatives
RU2236408C2 (ru) 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-бром-7(3-этил-аминоазетидин-1-ил)-6- фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, лекарственная композиция и способ лечения на основе этого соединения
JP2004137185A (ja) チオフェン骨格を有する抗菌剤
JPS6028978A (ja) １，８−ナフチリジン誘導体
JPS61158980A (ja) ８α‐アシルアミノエルゴリン類、その製法および医薬組成物
JP3068175B2 (ja) イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体
JP3148235B2 (ja) 抗菌性ペネム化合物
JPS60260577A (ja) １，８−ナフチリジン誘導体
FR2846330A1 (fr) Derives de pyridoindolone substitues en -3 par groupe heterocyclique, leur preparation et leur application en therapeutique
US6291482B1 (en) N-hydroxyurea derivative and pharmaceutical composition containing the same
TWI313602B (en) Gyrase inhibitors and uses thereof
CN102503954B (zh) 咪唑衍生物、其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CN US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase