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WO2003000260A1 - Thiazolylamide und deren verwendung als antivirale arzneimittel - Google Patents

Thiazolylamide und deren verwendung als antivirale arzneimittel Download PDF

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Publication number
WO2003000260A1
WO2003000260A1 PCT/EP2002/006324 EP0206324W WO03000260A1 WO 2003000260 A1 WO2003000260 A1 WO 2003000260A1 EP 0206324 W EP0206324 W EP 0206324W WO 03000260 A1 WO03000260 A1 WO 03000260A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
halogen
substituted
optionally
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2002/006324
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rudolf Schohe-Loop
Ulrich Betz
Rüdiger Fischer
Martin Hendrix
Gerald Kleymann
Judith Baumeister
Wolfgang Bender
Peter Eckenberg
Gabriele HANDKE-ERGÜDEN
Kerstin Henninger
Axel Jensen
Jörg Keldenich
Udo Schneider
Olaf Weber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG, Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer AG
Priority to EP02760172A priority Critical patent/EP1401436A1/de
Priority to JP2003506905A priority patent/JP2004534819A/ja
Priority to US10/481,672 priority patent/US20040235916A1/en
Priority to CA002451543A priority patent/CA2451543A1/en
Publication of WO2003000260A1 publication Critical patent/WO2003000260A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to new compounds, namely thiazolylamides, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as antiviral medicines.
  • WO00 / 01498 relates to thiazolylureas with anti-herpes virus properties.
  • WO00 / 05114 relates to indolinylureas with anti-herpes virus properties.
  • WO97 / 24343 and WO99 / 42455 relate to phenylthiazole derivatives with anti-herpes virus properties.
  • the present invention relates to new compounds which are thiazolylamide derivatives of the general formula (I):
  • R 1 represents hydrogen, halogen, (CC 6 ) alkyl, (dC 6 ) alkoxy, amino (C 1 -C 6 ) alkyl or halogen (C 1 -C 6 ) alkyl,
  • R 2 represents hydrogen, (-CC 6 ) alkoxy, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or biphenylamino carbonyl, or
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O where a nitrogen-containing heterocycle can also be bonded via the nitrogen atom, a saturated 3- to 8-membered bond optionally bonded via a nitrogen atom or unsaturated, non-aromatic, heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and or O, and
  • R and R are identical or different from each other and represent hydrogen and (-CC 4 ) alkyl, or
  • R, 10 represents the side group of a naturally occurring ⁇ -amino acid, or for a group of the formula
  • R 11 is (-C-C 4 ) alkyl
  • R 12 is hydrogen, (d- C 4 ) alkyl or a group of the formula
  • R 10 represents the side group of a naturally occurring amino acid
  • R 2 represents (C 3 -C 8 ) cycloalkyl
  • R 3 represents (C 3 -C 8 ) cycloalkyl
  • (C 6 -C ⁇ o) aryl optionally by 1 to 3 substituents selected from (C ⁇ -C 6 ) alkanoyl, (-C-C 6 ) alkoxy, (C ⁇ -C 6 ) alkyl, halogen, (dC 6 ) - alkoxycarbonyl, nitro, halogen- (-C-C 6 ) -lkyl, halogen- (C ⁇ -C 6 ) -lkoxy,
  • R 4 represents hydrogen, (-CC 6 ) acyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or
  • R 4 represents (-CC 6 ) -alkyl, which may optionally be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen,
  • n represents hydrogen, - (OCH 2 CH 2 ) n OCH 2 CH 3 , in which n is 0 or 1, phenoxy, (C 6 -C, 0 ) - aryl and -NR 13 R 14 ,
  • R 13 and R 14 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 6 ) -acyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, carbamoyl, mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylamino (C ⁇ - C 6 ) alkyl, mono- or di (-CC 6 ) -alkylaminocarbonyl, (C 6 -C- 0 ) aryl or (-C-C 6 ) alkoxycarbonyl, or R 13 and R 14 together with the nitrogen atom a 5- to. 6-membered saturated heterocycle, which may optionally contain a further heteroatom from the series S or O or a radical of the formula -NR 15 , and may be substituted by oxo,
  • R 15 is hydrogen or (dC 4 ) alkyl, or
  • R 1 1 6 0 is hydrogen or (-CC 6 ) alkyl
  • R 17 and R 18 are the same or different and are hydrogen, (dC 6 ) alkyl or (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl, the aforementioned (C ⁇ -C 6 ) alkyl and (C 6 -C 10 ) aryl may optionally be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of hydroxy, (dC 6 ) alkoxy and halogen,
  • R 5 represents hydrogen, (dC 6 ) alkyl, halogen, amino, mono- or di (dC 6 ) alkylamino or represents (-C-C 6 ) alkanoylamino,
  • R 6 represents phenyl which may optionally be substituted with one to three substituents selected from the group consisting of
  • (C 6 -C ⁇ o) aryl optionally with 1 to 3 substituents selected from (dC 6 ) alkanoyl, (C ⁇ -C 6 ) alkoxy, (dC 6 ) alkyl, halogen, (C ⁇ -C ö ) -Alkoxycarbonyl, nitro, halogen- (dC 6 ) -lkyl, halogen- (C ⁇ - C 6 ) -alkoxy, amino, (dC 6 ) -alkylthio, hydroxy, carboxyl, carbamoyl, mono- or di- (C ⁇ -C 6 ) -alkylaminocarbonyl, mono- or di- (dC 6 ) -alkanoylamino, (C ⁇ -C 6 ) -alkoxycarbonylamino, (C ⁇ -C 6 ) - alkylsulfoxy, (C 1 -C 6 ) -alkylsulfonyl, tri- (C ⁇
  • a 3- to 8-membered saturated or unsaturated, non-aromatic, mono- or bicyclic heterocycle optionally bonded via a nitrogen atom, with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, optionally selected from 1 to 3 substituents from oxo , Halogen, hydroxy, (-C-C 6 ) alkoxycarbonyl, (C i -C 6 ) - alkoxycarbonylamino, (C i -C 6 ) - alkyl, halogen (C i -C 6 ) alkyl and hydroxy- (C ⁇ -C 6 ) alkyl may be substituted, (C2-C6) alkenyl
  • R, 19 is phenyl, which in turn is optionally substituted by a group of the formula -NR 24 R 25 ,
  • R • 24 "and. r R »2 5 are identical or different and are hydrogen, (dC ö ) - alkyl or (C 1 -C 6 ) -acyl,
  • R 19 denotes (dC 6 ) -alkyl which is optionally mono- to trisubstituted by hydroxy and / or halogen,
  • R 20 and R 21 are identical or different and are hydrogen, carbamoyl, mono- or di- (-CC 6 ) -alkylaminocarbonyl, phenyl, (-C- 6 ) -acyl or (-C- 6 ) -alkyl,
  • R 22 and R 23 are the same or different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, and R 7 can have the meaning of R 5 and can be the same or different with it,
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be, for example, salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid is a compound selected from the group consisting of: benzyl alcohol, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether, benzyl-N-(2-aric acid)-2-aric acid
  • fumaric acid fumaric acid
  • maleic acid maleic acid
  • salts with customary bases such as, for example, alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (e.g.
  • Calcium or magnesium salts or ammonium salts, derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like images and mirror images (enantiomers) or which do not behave like images and mirror images (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers or diastereomers or their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • (-C-C 6 ) alkyl is advantageously a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms (dC 4 ) is preferred. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 3 is particularly preferred
  • Halogen (dC 6 -alkyl is expediently a (dC 6 ) -alkyl group, which can be as defined above, and which has 1 to 3 halogen atoms, namely F, CI, Br and / or I, preferably chlorine or fluorine, as Has substituents, for example, trifluoromethyl, fluoromethyl, etc.
  • HydroxyCd-C ⁇ Valkyl suitably stands for a (-CC 6 ) alkyl group, which can be as defined above, and which has 1 to 3 hydroxyl groups as substituents, for example, hydroxymethyl etc.
  • C2-C 6 -alkenyl is in the context of the invention advantageously represents a straight chain or branched Alkenyhest having 2 to 6 carbon atoms, Examples which may be mentioned are:., Ethenyl, n-prop-2-en-l-yl and n-but-2-en A straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred.
  • (-C-C 6 ) alkoxy expediently represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms- (C] -C 4 ) is preferred. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms (C i -C) is particularly preferred.
  • Halogen-fd-CftValkoxy suitably stands for single or multiple halogen-substituted (-C-C 6 ) alkoxy.
  • (-CC 6 ) alkoxy portion and the definition of halogen reference is made to the above definition.
  • halogen (C ! -C 6 ) alkoxy one or more partially chlorinated and / or fluorinated or perfluorinated (dC 6 ) alkoxy such as trifluoromethoxy, fluoromethoxy, chloromethoxy, pentafluoroethoxy, trifluoromethyl methoxy etc.
  • Partially fluorinated (dC 6 alkoxy with up to 6 fluorine atoms is expediently a straight-chain or branched alkoxy radical with 1 to 6 carbon atoms, which can be substituted with 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, fluorine atoms.
  • A is preferred straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and 1 to 4 fluorine atoms, for example: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy, each of one to 4
  • (dC 6 ) -Alkylthio expediently represents a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms (-CC 4 ) is preferred. Examples include: methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 3 carbon atoms (dC 3 ) -alkylthio is particularly preferred.
  • (d-C ⁇ Valkoxycarbonyl is expediently a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms- (C 1 -C 4 ) is preferred. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl, a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms (-CC 4 ) is particularly preferred.
  • Mono- or di-Cd-C ⁇ Valkylaminocarbonyl expediently stands in the context of the invention for a carbamoyl group (H 2 N-CO-) in which one or both hydrogen atoms are replaced by a (-CC 6 ) alkyl group.
  • a carbamoyl group H 2 N-CO-
  • (-CC 6 ) alkyl group reference is made to the above explanation of (-CC- 6 ) -alkyl. grasslands. Examples include methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, etc.
  • Mono- or di- (dC 6 -acylamino) in the context of the invention expediently represents an amino group (H 2 N-) in which one or both hydrogen atoms are replaced by one
  • (dC 6 ) acyl group are replaced.
  • (dC 6 ) acyl group reference is made to the above explanation of (Cj-C 6 ) acyl.
  • (-C 6 ) alkanoyl mention may be made of (-C 6 ) alkanoyl, as mentioned in the definition of (dC 6 ) acyl.
  • (d-Cfi -Alkylsulfonyl expediently represents a (dC 6 ) -alkyl-SO 2 group, reference being made to the above definition in relation to the (-CC 6 ) -alkyl group.
  • (C 6 -Cjo -Aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • (CrCfiVAcyl in the context of the invention expediently represents a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: formyl, acetyl, ethanoyl, propanoyl, isopropanoyl, butanoyl, isobutanoyl and pentanoyl.
  • a straight-chain or branched acyl radical with 1 to 1 to 1 is preferred 4 carbon atoms, particularly preferred are acetyl and ethanoyl.
  • (C 3 -Cg -cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl
  • Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl The meaning of (C 3 -C ⁇ -Cvcloalkyl is correspondingly appropriate for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl.
  • Halogen in the context of the invention generally represents fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred. Fluorine and chlorine are particularly preferred.
  • (d-Cfi) alkanoyl stands for formyl and (C 1 -C 5 ) alkyl carbonyl groups
  • (C 1 -C 5 ) alkyl can be a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, for example acetyl, Propionyl, butyryl, pentanoyl.
  • Series S, O and / or N stands for example for pyridyl, pyrimidyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, N-triazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Pyridyl, furyl, thiazolyl and N-triazolyl are preferred.
  • Heteroatoms from the S, O and / or N series represent, for example, benzimidazolyl.
  • a 5- to 6-membered saturated heterocycle bonded via a nitrogen atom which can be formed from two substituent groups together with the nitrogen atom to which they are bonded, and which may optionally be a further hetero atom from the S or O series or a radical of the formula -NR 15 , in which R 15 is as defined above, for the purposes of the invention generally stands for morpholine, piperidinyl, piperazinyl, methylpiperazinyl, thiomorpholinyl or pyrrolidinyl. Morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and thiomorpholinyl are particularly preferred.
  • a 3- to 8-membered saturated or unsaturated, non-aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O which is optionally bonded via a nitrogen atom includes, for example, the above-mentioned 5- to 6-membered saturated bonded via a nitrogen atom Heterocycles and 3-, 7- and 8-membered heterocycles, such as aziridines (eg 1-azacyclopropan-l-yl), azetidines (e.g. 1-azacyclobutan-l-yl) and azepines (e.g. 1-azepan-l-yl).
  • the unsaturated representatives can contain 1 to 2 double bonds in the ring.
  • the side group of a naturally occurring ⁇ -amino acid meaning R 10 includes, for example: hydrogen (glycine), methyl (alanine), propane
  • Amino group is linked (hydroxyproline), a group of the formula
  • ethyl group (methionine), hydroxymethyl (serine), p-hydroxybenzyl (tyrosine), 1-hydroxy-ethan-1-yl (threonine), mercaptomethyl (cysteine), carbamoylmethyl (asparagine), carbamoylethyl (glutamine), carboxymethyl (aspartic acid), Carboxyethyl (glutamic acid), 4-aminobutan-l-yl (lysine), 3-guanidinopropan-l-yl (arginine), imidazol-4-ylmethyl (histidine), 3-ureidopropan-l-yl (citrulline),
  • the present invention further relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 represents hydrogen, halogen, (C, -C 6 ) -alkyl, (-C-C 6 ) -alkoxy, amino- (C ⁇ -C 6 ) -alkyl or halogen- (C i -C 6 ) -alkyl,
  • R represents hydrogen, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or biphenylaminocarbonyl, or stands for (dC 6 ) alkyl, which is optionally substituted by 1 to 3 substituents which are selected from the group consisting of (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (-C-C 6 ) alkoxy, halogen, hydroxy , Amino, tri- (-C-C6) alkylsilyloxy, residues of the formula
  • R ⁇ ' represents hydrogen or (Ci -C4) alkyl
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O where a nitrogen-containing heterocycle can also be bonded via the nitrogen atom, a saturated 3- to 8-membered bond optionally bonded via a nitrogen atom or unsaturated, non-aromatic, heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, and
  • R and R are identical or different from each other and represent hydrogen and (-CC 4 ) alkyl, or
  • R 10 represents the side group of a naturally occurring ⁇ -amino acid
  • R 11 is (C r C 4 ) alkyl
  • R 12 is hydrogen, (d-C 4 ) alkyl or a group of the formula
  • R 10 represents the side group of a naturally occurring ⁇ -amino acid
  • R 3 represents (C 3 -C 8 ) cycloalkyl
  • (C 6 -C ⁇ o) aryl optionally by 1 to 3 substituents selected from (C, -C 6 ) alkanoyl, (C, -C 6 ) alkoxy, (C, -C 6 ) alkyl, halogen, (C, -C 6 ) - alkoxycarbonyl, nitro, halogen (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen (-C-C 6 ) alkoxy,
  • R 4 represents hydrogen, (dC 6 ) acyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or
  • R 4 represents (-CC 6 ) - alkyl, which may optionally be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen,
  • R 13 and R 14 are the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 6 ) -acyl, (C 1 -C 6 ) - alkyl, carbamoyl, mono- or di (C r C 6 ) -alkylamino (C ⁇ - C 6 ) alkyl, mono- or di (-CC 6 ) -alkylaminocarbonyl, (C 6 -C- 0 ) aryl or (-C-C 6 ) alkoxycarbonyl, or
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom form a 5- to 6-membered saturated heterocycle which may optionally contain a further hetero atom from the S or O series or a radical of the formula -NR 15 and may be substituted by oxo,
  • R 15 is hydrogen or (-CC 4 ) alkyl, or
  • R 16 denotes hydrogen or (dC 6 ) alkyl
  • R 17 and R 18 are the same or different and are hydrogen, (dC 6 ) alkyl or (C 6 -C ⁇ o) aryl, the aforementioned (C ⁇ -C 6 ) alkyl and (C 6 -do) aryl optionally being 1 to 3 substituents can be substituted, which are selected from the group consisting of hydroxy, (dC 6 ) alkoxy and halogen,
  • R 3 for hydrogen, (C r C 6 ) alkyl, halogen, amino, mono- or di (C * -C 6 ) -
  • R 6 represents phenyl which may optionally be substituted with one to three substituents selected from the group consisting of
  • (C 6 -C ⁇ o) aryl optionally with 1 to 3 substituents selected from (C ⁇ -C 6 ) alkanoyl, (C ⁇ -C 6 ) alkoxy, (dC 6 ) alkyl, halogen, (dC 6 ) -Alkoxycarbonyl, nitro, halogen- (-C-C 6 ) -lkyl, halogen- (C ⁇ - C 6 ) -alkoxy, amino, (C * -C 6 ) - alkyl thio, hydroxy, carboxyl, carbamoyl, mono- or di - (-C-C 6 ) -alkylaminocarbonyl, mono- or di- (dC 6 ) -alkanoylamino, (dC 6 ) -alkoxycarbonylamino, (dC 6 ) - alkylsulfoxy, (-C-C 6 ) -alkylsulfonyl, tri- (C
  • a 3- to 8-membered saturated or unsaturated, non-aromatic, mono- or bicyclic heterocycle optionally bonded via a nitrogen atom, with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, optionally selected from 1 to 3 substituents from oxo , Halogen, hydroxy, (-C-C 6 ) alkoxycarbonyl,
  • (C i -C 6 ) - Alkoxycarbonylamino, (C i -C 6 ) - alkyl, halogen (C i -C 6 ) alkyl and hydroxy- (-C-C 6 ) alkyl may be substituted (C2-C6 ) alkenyl
  • R 19 is phenyl, which in turn is optionally substituted by a group of the formula -NR 24 R 25 ,
  • R 24 and R 25 are identical or different and are hydrogen, (-CC 6 ) - alkyl or (dC 6 ) -acyl,
  • R 19 denotes (-CC 6 ) -alkyl, which is optionally substituted one to three times by hydroxy and / or halogen,
  • R 20 and R 21 are the same or different and are hydrogen, carbamoyl, mono- or di- (-CC 6 ) -alkylaminocarbonyl, phenyl,
  • Alkoxy, (-CC 6 ) -acyl is substituted by phenyl or by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • R 22 and R 23 are the same or different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 7 can have the meaning of R 5 and can be the same or different with it
  • the invention relates to compounds of the general formula (I) in which
  • R 1 represents hydrogen or (C, -C 6 ) alkyl
  • R represents hydrogen, or
  • R 2 stands for (C 3 -C 8 ) cycloalkyl
  • R, 3 J represents (C 3 -C 8 ) cycloalkyl
  • R 4 represents hydrogen, or
  • R 4 represents (-CC 6 ) - alkyl, which may optionally be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy,
  • R 5 represents hydrogen or (-CC 6 ) alkyl
  • R 6 represents phenyl which may optionally be substituted with one to three substituents selected from the group consisting of
  • (C 6 -C 10 ) aryl optionally with 1 to 2 substituents, selected from (-C-C 6 ) alkanoyl, (-C-C 6 ) alkoxy, (dC 6 ) alkyl, halogen, (C ⁇ - C 6 ) alkoxycarbonyl, nitro, halogen (dC 6 ) alkyl, halogen (C-- C 6 ) alkoxy, amino, hydroxy, carboxyl, carbamoyl, mono- or di-
  • (-C-C 6 ) -alkylaminocarbonyl mono- or di- (-C-C 6 ) -alkanoylamino, a 3- to 8-membered saturated or unsaturated, non-aromatic, mono- or bicyclic heterocycle, optionally bonded via a nitrogen atom, with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, and / or cyano can be substituted,
  • a 3- to 8-membered saturated or unsaturated, non-aromatic, mono- or bicyclic heterocycle optionally bonded via a nitrogen atom, with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, optionally selected from oxo by 1 or 2 substituents , Halogen, hydroxy, (C) -C 6 ) -alkoxycarbonyl, (C, -C 6 ) -alkyl, halogen- (C, -C 6 ) -alkyl and hydroxy- (CC 6 ) -alkyl may be substituted,
  • R 7 can have the meaning of R 5 and can be the same or different with it
  • the invention relates to compounds of the general formula (I) in which R 1 represents hydrogen or (dC 6 ) alkyl,
  • R 2 represents hydrogen, or
  • R 2 represents (C 3 -C 8 ) cycloalkyl
  • R> 3 J represents (C 3 -C 8 ) cycloalkyl
  • (C 6 -C ⁇ o) aryl may optionally be substituted by 1 to 3 substituents selected from (C ⁇ -C 6 ) alkoxy, (dC 6 ) alkyl, halogen, amino, hydroxy, carboxyl,
  • R> 4 represents hydrogen, or
  • R 4 represents (-CC 6 ) -alkyl, which may optionally be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy,
  • R 5 3 represents hydrogen or (C i -C 6 ) alkyl, represents phenyl, which may optionally be substituted by one to three substituents selected from the group consisting of
  • (C 6 -C 10 ) aryl optionally with 1 to 2 substituents selected from (dC 6 ) alkanoyl, (-C-C 6 ) alkoxy, (dC 6 ) alkyl, halogen, (-C-C 6 ) Alkoxycarbonyl, nitro, halogen (dC 6 ) alkyl, halogen (d C 6 ) alkoxy, amino, hydroxy, carboxyl, carbamoyl, mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylaminocarbonyl, mono - or di- (dC 6 ) -alkanoylamino, a 3- to 8-membered saturated or unsaturated, non-aromatic, mono- or bicyclic heterocycle, optionally bonded via a nitrogen atom, with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O , and / or cyano may be substituted, - (dC 6 ) alkoxy,
  • a 3- to 8-membered saturated or unsaturated, non-aromatic, mono- or bicyclic heterocycle optionally bonded via a nitrogen atom, with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, optionally selected from oxo by 1 or 2 substituents , Halogen, hydroxy, (-C 6 -C) alkoxycarbonyl, (-C 6 -C) alkyl, halogen (DC 6 ) alkyl and hydroxy (-C 6 ) alkyl may be substituted,
  • R 7 can have the meaning of R 5 and can be the same or different with it
  • the invention relates to compounds of the general formula (I), in which R 1 is hydrogen or (dC 6 ) - alkyl, in particular
  • the invention relates to compounds of the general formula (I), in which R represents hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl, in particular methyl.
  • the invention relates to compounds of the general formula (I) in which R is cyclopropyl which is substituted by 1 to 2, in particular one substituent, which are selected independently of one another from the group consisting of phenyl, (C ⁇ - C 3 ) - alkyl, especially methyl and
  • Halogen especially fluorine.
  • the invention relates to compounds of the general formula (I) in which R 4 is hydrogen or (-C 6 ) alkyl, in particular methyl.
  • the invention relates to compounds of the general formula (I) in which R 5 is hydrogen.
  • the invention relates to compounds of the general formula (I), in which R represents phenyl, which may optionally be substituted by one to three substituents which are selected from the group consisting of
  • Cyano may be substituted, a 3- to 8-membered saturated or unsaturated, non-aromatic, mono- or bicyclic heterocycle, optionally bonded via a nitrogen atom, with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which is optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from oxo, halogen, hydroxy, (-C-C 6 ) - alkoxycarbonyl, (C ⁇ -C 6 ) - alkoxycarbonylamino, (C ⁇ -C 6 ) - alkyl, halogen (C ⁇ -C 6 ) alkyl and hydroxy (C ⁇ - C 6 ) alkyl may be substituted,
  • R 19 is phenyl, which in turn is optionally substituted by a group of the formula -NR 24 R 25 ,
  • R 24 and R 25 are identical or different and are hydrogen, (-CC 6 ) - alkyl or (-C-C 6 ) -acyl,
  • R 19 denotes (-CC 6 ) -alkyl, which is optionally substituted one to three times by hydroxy and / or halogen,
  • R 20 and R 21 are identical or different and are hydrogen, carbamoyl, mono- or di (-CC 6 ) alkylaminocarbonyl, phenyl, (dC 6 ) -acyl or (Cj- C 6 ) alkyl,
  • Alkoxy, (-CC 6 ) -acyl is substituted by phenyl or by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • Heterocycle are optionally mono- to trisubstituted identically or differently by halogen and / or hydroxyl, and
  • R 22 and R 23 are the same or different and are hydrogen or (-CC 6 ) alkyl, and in a further preferred embodiment, the invention relates to compounds of the general formula (I) in which R is hydrogen.
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compounds of general formula (I), characterized in that
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meaning given above,
  • a for a leaving group such as Halogen, preferably chlorine, or
  • R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given above, in inert solvents, optionally in the presence of a
  • R 1 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given above, and D is a halogen atom, preferably chlorine, with amines of the general formula (V):
  • R and R have the meaning given above, in inert solvents to give compounds of the formula (I), or
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 26 and R 27 have the meaning given above, and E is trifluoromethanesulfonate or halogen, preferably bromine or iodine, with Boronic acids or stannanes of the general formula (XI):
  • R 28 has the meaning given above and M is, for example, a tri (C 6 -C 6 ) alkylstannyl group, such as a trimethylstannyl group or a boronic acid group, in inert solvents in the presence of palladium catalysts, for example tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), optionally in Presence of base, for example potassium phosphate at temperatures from 50-140 ° C. to compounds of the formula (XIV)
  • R 28 has the meaning given above and E has the meaning given above, in inert solvents in the presence of palladium catalysts, for example tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), if appropriate in the presence of base, for example potassium phosphate at temperatures of 50-140 ° C. converted to compounds of formula (XIV).
  • palladium catalysts for example tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
  • base for example potassium phosphate at temperatures of 50-140 ° C. converted to compounds of formula (XIV).
  • HOBt 1-hydroxy- 1 H-benzotriazole
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene Ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide (DMF) or acetonitrile. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. DMF is preferred.
  • inorganic or organic bases can be used as bases for process [A] according to the invention.
  • bases preferably include organic amines (trialkyl (-C -C (5) amines) such as triethylamine, or heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7 -en (DBU), pyridine, diaminopyridine, ⁇ -methylmorpholine or ⁇ -methylpiperidine or morpholine. Triethylamine is preferred.
  • auxiliaries are known dehydration or coupling reagents, such as carbodiimides such as diisopropylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide (EDC), or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole (CDI) or isobutyl chloroformate, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonate, or phosphorus compounds such as propanephosphonic anhydride, phosphoric acid diphenyl ester azide, benzotriazolyl-N-oxy-tris (dimethylamino) phospho - nium hexafluorophosphate (BOP), or uronium compounds such as O-benzotriazol-l-yl-N, NN ', N'--
  • the processes according to the invention are generally carried out in a temperature range from -50 ° C. to + 100 ° C., preferably from -30 ° C. to + 60 ° C.
  • the processes according to the invention are generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under positive or negative pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the compounds of the general formula (II) can be prepared, for example, by compounds of the general formula (VI)
  • R 4 has the meaning of R 4 given above and is the same or different with it, but is not hydrogen
  • the reaction is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under positive or negative pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • Suitable solvents for the reaction with the amines of the general formula (V) are alcohols such as, for example, methanol, ethanol, propanol and isopropanol. Methanol is preferred.
  • the reaction is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under overpressure or under underpressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the reaction with the compounds of the general formula (IX) takes place in ethers such as, for example, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or glycol dimethyl ether. Methanol is preferred.
  • inorganic or organic bases can be used as bases.
  • bases preferably include organic amines (tri (C 1 -C 6 ) alkylamines, such as triethylamine), or heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec- 7-ene (DBU), pyridine, diaminopyridine, methylpiperidine or morpholine.
  • organic amines tri (C 1 -C 6 ) alkylamines, such as triethylamine
  • heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec- 7-ene (DBU), pyridine, diaminopyridine, methylpiperidine or morpholine.
  • DBU 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane
  • the base is used in an amount of from 0.05 mol to 10 mol, preferably from 1 mol to 2 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (VIII).
  • Biphenylmethylcarboxylic acid or biphenylacetic acid derivatives of the formula (III) can be prepared in a manner known per se by transition metal-catalyzed, for example palladium-catalyzed, coupling reactions, such as, for example, the Suzuki or Stille coupling.
  • the pyridylphenylmethylcarboxylic acid derivatives of the formula (III) are known from the literature (see, for example, M. Artico et al. In Eur. J. Med. Chem. (1992) 27, 219-228) or can be prepared by processes known per se.
  • reaction schemes A, B, C and D exemplify the synthesis of biphenylacetic acid derivatives from the corresponding boronic acids and the synthesis of pyridylphenylacetic acid derivatives from the corresponding stannyl compounds:
  • the invention further relates to the compounds of formula (I) for use as medicaments.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition which comprises a compound of the general formula (I) in a mixture with at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the invention further relates to the use of a compound of the general formula (I) for the manufacture of a medicament, in particular a medicament for the treatment and / or prevention of viral infections, such as herpes viruses, in particular herpes simplex viruses.
  • a compound of the general formula (I) for the manufacture of a medicament, in particular a medicament for the treatment and / or prevention of viral infections, such as herpes viruses, in particular herpes simplex viruses.
  • the compounds of general formulas (I) according to the invention show an unpredictable surprising spectrum of action. They show an antiviral effect against representatives of the group Herpes viridae, especially against the herpes
  • HSV Simplex viruses
  • HSV HSV-1 Walki, HS V-1 F or HS V-2G
  • Vero cells ATCC CCL-81
  • the cells are in Ml 99 medium (5% fetal calf serum , 2 mM glutamine, 100 IU / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin) in cell culture bottles at 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • the cells are split 1: 4 twice a week. For the infection, the medium is removed, the cells are washed with “Hank's solution”, with
  • the virus titer is determined using a plaque assay. For this Vero cells are seeded in a density of 4x10 5 cells per well in 24 well plates and after 24 hours incubation (37 ° C, 5% CO) with dilutions of the virus stock of 10 "
  • the virus titer becomes with a plaque viewer certainly.
  • the virus stocks used for the experiments have a titer of I x 10 6 / ml - 1 x 10 8 / ml.
  • the anti-HSV effect is determined in a screening test system in 96-well microtiter plates with the aid of various cell lines of neuronal, lymphoid and epithelial origin such as, for example, Vero (green monkey kidney cell line), MEF (murine embryonic fibroblasts), HELF (human embryonic fibroblasts), NT2 (human neuronal cell line) or Jurkat (human lymphoid T cell line).
  • Vero green monkey kidney cell line
  • MEF murine embryonic fibroblasts
  • HELF human embryonic fibroblasts
  • NT2 human neuronal cell line
  • Jurkat human lymphoid T cell line
  • the substances (50 mM) dissolved in DMSO (dimethyl sulfoxide) are examined on microtiter plates (eg 96-well MTP) in final concentrations of 250-0.5 ⁇ M (micromolar) in duplicate determinations (4 substances / plate). In the case of potent substances, the dilutions are continued over several plates up to 0.5 pM (picomolar). Toxic and cytostatic substance effects are also included. After the corresponding substance dilutions (1: 2) on the microtiter plate in medium, a suspension of cells (1 ⁇ 10 4 cells per well) as for
  • HSV-1 F or HSV-2 G with a moi (multi- plicity of infection) of 0.0025 for HELF, Vero and MEF cells and a moi of 0.1 for NT2 and Jurkat cells.
  • the plates are then incubated at 37 ° C in a CO 2 incubator (5% CO 2 ) for several days. After this time, the cell lawn of, for example, Vero cells in the substance-free virus controls, starting from 25 infectious centers, is completely lysed or destroyed by the cytophatogenic effect of the HSV viruses (100% CPE).
  • the plates are first optically evaluated with the aid of a microscope and then analyzed with a fluorescent dye. For this purpose, the cell culture supernatant is aspirated from all the wells of the MTP and filled with 200 ⁇ l PBS wash solution. The PBS is suctioned off again and all wells are filled with 200 ⁇ l fluorescent dye solution (fluorescein diacetate, 10 ⁇ g / ml in PBS). After an incubation period of 30-90 min, the test plates are measured in a fluorescence measuring device at an excitation wavelength of 485 nm and an emission wavelength of 538 nm.
  • IC 50 means the half-maximum fluorescence intensity in relation to the non-infected cell control (100% value).
  • the IC 0 value can also be related to a suitable active substance control (see assay description: infected cells in the presence of a substance with a suitable anti-herpes effect, such as Zovirax 20 ⁇ M). This active substance control achieves approximately fluorescence intensities of 85 to 95% in relation to cell control.
  • N- [5- (aminosulfonyl) -1,3-thiazol-2-yl] acetamide derivatives according to the invention are preferred whose IC 50 (HSV-1 F / Vero) in the in vitro screening test system described above is preferably less than 50 ⁇ M, more preferably less than 25 ⁇ M and very particularly preferably less than 10 ⁇ M.
  • the compounds according to the invention are therefore valuable active substances for the treatment and prophylaxis of diseases which are triggered by herpes viruses, in particular herpes simplex viruses.
  • herpes viruses in particular herpes simplex viruses.
  • the following areas of indication can be mentioned, for example: 1) Treatment and prophylaxis of herpes infections, especially herpes simplex infections in patients with clinical pictures such as herpes labialis, genital herpes, and HSV-related keratitis, encephalitis, pneumonia, hepatitis etc.
  • herpes infections especially herpes simplex infections in immunosuppressed patients (e.g. AIDS patients, cancer patients, patients with genetic immunodeficiencies, transplant patients)
  • immunosuppressed patients e.g. AIDS patients, cancer patients, patients with genetic immunodeficiencies, transplant patients
  • herpes simplex infections Treatment and prophylaxis of herpes infections, especially herpes simplex infections and herpes, especially herpes simplex positive
  • strain BALB / cABom 6 week old female mice, strain BALB / cABom, are obtained from a commercial breeder (Bomholtgard Breeding and Research Center Ltd.).
  • the animals are anesthetized in a sealed glass vessel with diethyl ether (Merck). 50 ⁇ l of a dilution of the virus stock (infection dose 5 ⁇ 10 4 Pfu) are introduced into the nose of the anesthetized animals with an Eppendorf tube. This
  • Infection dose leads to death in 90-100% of the animals from a generalized infection with prominent respiratory and central nervous symptoms on average between 5 and 8 days.
  • the animals are treated with doses of 0.1-100 mg / kg body mass 3 times a day at 7:00 a.m., 2:00 p.m. and 7:00 p.m. over a period of 5 days.
  • the substances are pre-dissolved in DMSO and resuspended in Tylose / PBS (Hoechst) (final concentration 1.5% DMSO, 0.5% Tylose in PBS).
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients and solvents.
  • the therapeutically active compound should be in a concentration of about 0.5 to
  • formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using
  • Emulsifiers and / or dispersants for example in the case of using Water as a diluent, if appropriate organic solvents can be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, parenterally or topically, in particular perlingually or intravenously.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • the dosage is about 0.01 to 30 mg / kg, preferably 0.1 to 20 mg / kg body weight.
  • Example VII is obtained as a colorless oil after silica gel chromatography (toluene / ethyl acetate gradient 5: 1 - 1: 1). Yield: 1.6 g (19%)

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen (I), ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arzneimittel.

Description

THIAZOLYLAMIDE UND DEREN VERWENDUNG ALS ANTTVIRALE ARZNEIMITTEL
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, nämlich Thiazolylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbe- sondere als antivirale Arzneimittel.
Die WO00/01498 betrifft Thiazolylharnstoffe mit Anti-Herpes Virus-Eigenschaften. Die WO00/05114 betrifft Indolinylharnstoffe mit Anti-Herpes Virus-Eigenschaften. Die WO97/24343 und WO99/42455 betreffen Phenylthiazolderivate mit Anti-Herpes Virus-Eigenschaften.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, bei denen es sich um Thia- zolylamid-Derivate der allgemeinen Formel (I) handelt:
Figure imgf000003_0001
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, (C C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, Amino-(Cι-C6)- alkyl oder Halogen-(Cι-C6)-alkyl steht,
R2 für Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Biphenylamino- carbonyl steht, oder
für (Cι-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substi- tuiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl,
(Cι-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(Cι-C6)-alkylsilyloxy, Resten der Formel
Figure imgf000004_0001
worin R.2' für Wasserstoff oder (Cj-C4)-Alkyl steht,
einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, Hetero- cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O, und
(C6-Cιo)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (d-Cö^Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000004_0002
steht, worin R und R gleich oder verschieden voneinander sind und für Wasserstoff und (Cι-C4)-Alkyl stehen, oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000004_0003
stehen, worin R , 10 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α- Aminosäure darstellt, oder für eine Gruppe der Formel
R11 I — C— H
I
0^ 12
^CO— R12
steht, worin R11 für (Cι-C4)-Alkyl steht, und R12 für Wasserstoff, (d- C4)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel
H
-C-R10' I NH2
steht, worin R10 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden - Aminosäure darstellt,
oder worin
R2 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (Ci- C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Hydroxy, Amino und
Nitro besteht,
R3 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (d-C6)- Alkylcarbonylamino, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di(d- C6)-alkylamino, Mono- oder Di(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, (d-C6)-Alkyl- sulfoxy, (d-C6)-Alkylsulfonyl, (C6-Cι0)-Arylsulfoxy, (C6-Cιo)-Arylsulfonyl, (d-C6)-Alkylaminosulfonyl, (Cι-C6)-Dialkylaminosulfonyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und (C6-
Cιo)-Aryl besteht,
wobei (C6-Cιo)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (Cι-C6)-Alkanoyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, (d-C6)- Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(Cι-C6)-lkyl, Halogen-(Cι-C6)-lkoxy,
Amino, (d-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di- (Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkanoylamino, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino, (Cι-C6)-Alkylsulfoxy, (d-C6)-Alkylsulfonyl, substituiert sein kann,
R4 für Wasserstoff, (Cι-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl steht, oder
R4 für (Cι-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen,
Hydroxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (d-C6)Acyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Carboxyl,
Figure imgf000006_0001
für Wasserstoff steht, -(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C,0)- Aryl und -NR13R14 besteht,
worin R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Ci- C6)-Acyl, (Cι-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(Cι-C6)-alkyl- amino(Cι-C6)alkyl, Mono- oder Di(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, (C6- Cι0)-Aryl oder (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatόm einen 5- bis. 6 gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR15 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin
R15 Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl bedeutet, oder
für (Cι-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch
Reste der Formeln
Figure imgf000007_0001
17 18 oder -O-C-NR R substituiert ist,
O worin
R , 1160 Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-C6) Alkyl oder (C6-Cι0)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (Cι-C6)-Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (d-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
R5 für Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl, Halogen, Amino, Mono- oder Di(d-C6)- Alkylamino oder für (Cι-C6)-Alkanoylamino steht,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen,
(C6-Cιo)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (d-C6)-Alkanoyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (d-C6)-Alkyl, Halogen, (Cι-Cö)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(d-C6)-lkyl, Halogen-(Cι- C6)-Alkoxy, Amino, (d-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di- (d-C6)-alkanoylamino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino, (Cι-C6)- Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(Cι-C6)-alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- glie- drigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann, (C,-C6)-Alkoxy, (C i -C6)- Alkoxycarbonyl, - (C,-C6)-Alkylthio,
Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertem (Cι-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (Cι-Cö)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
Figure imgf000009_0001
substituiert ist,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (d-C6)-Alkanoyl, (d-C6)-Alkoxy, (d-Cö)- Alkyl, Halogen, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(d-C6)- alkyl, Halogen-(d-C6)-alkoxy, Amino, (d-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)- alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C]-C6)-alkanoylamino, (Cι-C6)-
Alkoxycarbonylamino, (d-C6)-Alkylsulfoxy, (Cι-C6)-Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (C i -C6)- Alkoxycarbonylamino, (C i -C6)- Alkyl, Halogen-(C i -C6)-alkyl und Hydroxy-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann, (C2-C6)-Alkenyl
und Gruppen der Formeln
-OR19,
-NR20R21 oder -CO-NR22R23 , Carbazol, Dibenzofuran oder Dibenzothiophen, - Xanthen oder 9,10-Dihydroacridin besteht,
worin R , 19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist,
worin
R • 24 „ u_nd . r R»25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-Cö)- Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R19 (d-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, Phenyl, (Cι-C6)-Acyl oder (Cι-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (Cι-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (Cι-C6)- Alkoxy, (Cι-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Ci- C6)-Alkyl bedeuten, und R7 die Bedeutung von R5 aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann,
und deren Salze.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können weiterhin Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie bei- spielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B.
Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopro- pylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephen- amin oder Methylpiperidin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantio- mere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die Erfindung schließt in ihrem Umfang auch solche Verbindungen ein, die erst im Körper zu den eigentlichen Wirkstoffen der Formel (I) umgewandelt werden (soge- nannte Prodrugs). (Cι-C6)-Alkyl steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen-(d-C4). Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n- Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen ((d-C3)-Alkyl).
Halogen(d-C6 -alkyl steht zweckmäßig für eine (d-C6)-Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Halogenatome, nämlich F, CI, Br und/oder I, bevor- zugt Chlor oder Fluor, als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Trifluormethyl, Fluormethyl etc.
HydroxyCd-CήValkyl steht zweckmäßig für eine (Cι-C6)-Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Hydroxygruppen als Substituenten aufweist, bei- spielsweise seien erwähnt Hydroxymethyl etc.
(C2-C6 -Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenyhest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Ethenyl, n-Prop-2-en-l-yl und n-But-2-en-l-yl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenyhest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
(Cι-C6)-Alkoxy steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen-(C]-C4). Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen-(C i -C ).
Halogen-fd-CftValkoxy steht zweckmäßig für einfach oder mehrfach halogensub- stituiertes (Cι-C6)-Alkoxy. Bezüglich des (Cι-C6)-Alkoxy-Anteils sowie der Definition von Halogen sei auf die obige Definition verwiesen. Beispielsweise schließt Halogen- (C!-C6)-alkoxy ein oder mehrfach partiell chloriertes und/oder fluoriertes oder per- fluoriertes (d-C6)Alkoxy ein wie Trifluormethoxy, Fluormethoxy, Chlormethoxy, Pentafluorethoxy, Trifluormethylmethoxy etc. ein.
Partiell fluoriertes (d-C6 -Aιkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, noch bevorzugter 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Fluoratomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy, die jeweils ein bis 4
Fluoratome aufweisen. Besonders bevorzugt sind (l,3-Difiuorprop-2-yl)-oxy und 1 , 1 ,2,2-Tetrafluorethoxy.
(d-C6)-Alkylthio steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- thiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen-(Cι-C4). Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (d-C3)-Alkylthio.
(d-CήVAlkoxycarbonyl steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen-(Cι-C4). Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Iso- propoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen-(Cι-C4).
Mono- oder Di-Cd-CήValkylaminocarbonyl zweckmäßig steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für eine Carbamoylgruppe (H2N-CO-), in der ein oder beide Wasserstoffatome durch eine (Cι-C6)-Alkylgruppe ersetzt sind. Bezüglich der Definition der (Cι-C6)-Alkylgruppe sei auf die obigen Erläuterung von (Cι-C6)-Alkyl ver- wiesen. Beispielsweise seien erwähnt Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl etc.
Mono- oder Di- (d-C6 -acylamino steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für eine Aminogruppe (H2N-), in der ein oder beide Wasserstoffatome durch eine
(d-C6)-Acylgruppe ersetzt sind. Bezüglich der Definition der (d-C6)-Acylgruppe sei auf die obigen Erläuterung von (Cj-C6)-Acyl verwiesen. Beispielsweise seien erwähnt (Cι-C6)-Alkanoyl, wie in der Definition von (d-C6)-Acyl erwähnt.
(C i-dVAlkylsulfoxy stellt zweckmäßig eine (Cι-C6)-Alkyl-S(=O)-Gruppe dar, wobei bezüglich der (d-C6)-Alkylgruppe auf die diesbezügliche obige Definition verwiesen werden kann.
(d-Cfi -Alkylsulfonyl stellt zweckmäßig eine (d-C6)-Alkyl-SO2-Gruppe dar, wobei bezüglich der (Cι-C6)-Alkylgruppe auf die diesbezügliche obige Definition verwiesen werden kann.
(C6-Cjo -Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(CrCfiVAcyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Ethanoyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl und Pentanoyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethanoyl.
(C3-Cg -Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclopentyl,
Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt:
Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Bedeutung von (C3-Cή -Cvcloalkyl steht entsprechend zweckmäßig für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl. Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
(d-Cfi)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für Formyl sowie (Cι-C5)-Alkyl- carbonylgruppen, (Cι-C5)-Alkyl eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein kann, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Triazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Furyl, Thiazolyl und N-Triazolyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3
Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Benzimidazolyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger über ein Stickstoffatom gebundener gesättigter Heterocyclus, der aus zwei Substiruentengruppen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie ge- bunden sind, gebildet werden kann, und der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einem Rest der Formel -NR15, worin R15 wie oben definiert ist, enthalten kann, steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Morpho- linyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Methylpiperazinyl, Thiomorpholinyl oder Pyrrolidinyl Besonders bevorzugt sind Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Thiomorpholinyl.
Ein gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundener 3- bis 8- gliedriger gesättigter oder ungesättigter, nicht aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O schließt z.B. die oben genannten 5- bis 6-gliedrigen über ein Stickstoffatom gebundenen gesättigten Heterocyclen ein sowie 3-, 7- und 8- gliedrige Heterocyclen, wie z.B. Aziridine (z.B. 1-Azacyclopropan-l-yl), Azetidine (z.B. 1-Azacyclobutan-l-yl) und Azepine (z.B. 1-Azepan-l-yl) ein. Die ungesättigten Vertreter können 1 bis 2 Doppelbindungen im Ring enthalten.
Die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure in der Bedeutung von R10 schließt beispielsweise ein: Wasserstoff (Glycin), Methyl (Alanin), Propan-
2-yl (Valin), 2-Methyl-propan-l-yl (Leucin), 1-Methyl-propan-l-yl (Isoleucin), eine
Propan-l,3-diyl-Gruppe, die mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe verbunden ist
(Prolin), eine 2-Hydroxypropan-l,3-diyl-Gruppe, die mit dem Stickstoffatom der
Aminogruppe verbunden ist (Hydroxyprolin), eine Gruppe der Formel
(Tryptophan), eine Benzylgruppe (Phenylalanin), eine Methylthio-
Figure imgf000016_0001
ethylgruppe (Methionin), Hydroxymethyl (Serin), p-Hydroxybenzyl (Tyrosin), 1- Hydroxy-ethan-1-yl (Threonin), Mercaptomethyl (Cystein), Carbamoylmethyl (Asparagin), Carbamoylethyl (Glutamin), Carboxymethyl (Asparaginsäure), Carboxyethyl (Glutaminsäure), 4-Aminobutan-l-yl (Lysin), 3-Guanidinopropan-l-yl (Arginin), Imidazol-4-ylmethyl (Histidin), 3-Ureidopropan-l-yl (Citrullin),
Mercaptoethyl (Homocystein), Hydroxyethyl (Homoserin), 4-Amino-3-hydroxy- butan-1-yl (Hydroxylysin), 3-Amino-propan-l-yl (Ornithin), etc.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, (C,-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Amino-(Cι-C6)- alkyl oder Halogen-(C i -C6)-alkyl steht,
R für Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Biphenylaminocarbonyl steht, oder für (d-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(Cι-C6)-alkylsilyloxy, Resten der Formel
Figure imgf000017_0001
worin R^' für Wasserstoff oder (Ci -C4)-Alkyl steht,
einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, Hetero- cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und
(C6-do)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (Cι-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0002
steht, worin R und R gleich oder verschieden voneinander sind und für Wasserstoff und (Cι-C4)-Alkyl stehen, oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0001
stehen, worin R10 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α- Aminosäure darstellt, oder
für eine Gruppe der Formel
R 11
— C— H
I o
^CO— R12
steht, worin R11 für (CrC4)-Alkyl steht, und R12 für Wasserstoff, (d- C4)- Alkyl oder für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0002
steht, worin R10 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α- Aminosäure darstellt,
oder worin
für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (Cι-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C>- C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Hydroxy, Amino und Nitro besteht, R3 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (CrC6)-Alkoxy, (C,-C6)-
Alkylcarbonylamino, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di(Cj- C6)-alkylamino, Mono- oder Di(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, (d-C6)-Alkyl- sulfoxy, (Cι-C6)-Alkylsulfonyl, (C6-C10)-Arylsulfoxy, (C6-Cι0)-Arylsulfonyl, (Cι-C6)-Alkylaminosulfonyl, (C1-C6)-Dialkylaminosulfonyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und (C6-
C10)-Aryl besteht,
wobei (C6-Cιo)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C,-C6)-Alkanoyl, (C,-C6)-Alkoxy, (C,-C6)- Alkyl, Halogen, (C,-C6)- Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-lkyl, Halogen-(Cι-C6)-lkoxy,
Amino, (Cι-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di- (Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkanoylamino, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino, (d-C6)-Alkylsulfoxy, (d-C6)-Alkylsulfonyl, substituiert sein kann,
R4 für Wasserstoff, (d-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl steht, oder
R4 für (Cι-C6)- Alkyl steht, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen,
Hydroxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (d-C6)Acyl, (C*-C6)-Alkoxy, Carboxyl,
Figure imgf000019_0001
für Wasserstoff steht, -(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-Cι0)- Aryl und -NR13R14 besteht, worin R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Ci- C6)-Acyl, (Cι-C6)- Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(CrC6)-alkyl- amino(Cι-C6)alkyl, Mono- oder Di(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, (C6- Cι0)-Aryl oder (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6 gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR15 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin
R15 Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl bedeutet, oder
für (Cι-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch
Reste der Formeln
Figure imgf000020_0001
17 18 oder -O-C-NR R substituiert ist,
O worin R16 Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-C6) Alkyl oder (C6-Cιo)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (Cι-C6)- Alkyl und (C6-do)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (d-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
R3 für Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C*-C6)-
Alkylamino oder für (d-C6)-Alkanoylamino steht,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen,
(C6-Cιo)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (Cι-C6)-Alkanoyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (d-C6)-Alkyl, Halogen, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(Cι-C6)-lkyl, Halogen-(Cι- C6)-Alkoxy, Amino, (C*-C6)- Alkyl thio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di- (d-C6)-alkanoylamino, (d-C6)-Alkoxycarbonylamino, (d-C6)- Alkylsulfoxy, (Cι-C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(Cι-C6)-alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- glie- drigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann, (C,-C6)-Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, - (d-C6)-Alkylthio,
Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertem (d-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
(d-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
Figure imgf000022_0001
substituiert ist,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substi- tuenten, ausgewählt aus (Cι-C6)-Alkanoyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (d-C6)-
Alkyl, Halogen, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)- alkyl, Halogen-(Cι-C6)-alkoxy, Amino, (Cι-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(d-C6)- alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkanoylamino, (d-C6)- Alkoxycarbonylamino, (d-C6)-Alkylsulfbxy, (Cι-C6)-Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl,
(C i -C6)- Alkoxycarbonylamino, (C i -C6)- Alkyl, Halogen-(C i -C6)-alkyl und Hydroxy-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann, (C2-C6)-Alkenyl
und Gruppen der Formeln -OR'9,
-NR20R2 ' oder -CO-NR22R23 , Carbazol, Dibenzofuran oder Dibenzothiophen, Xanthen oder 9, 10-Dihydroacridin besteht,
worin R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist,
worin
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl oder (d-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R19 (Cι-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carb- amoyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, Phenyl,
(d-C6)-Acyl oder (d-C6)- Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (d-C6)- Alkyl gegebenenfalls durch (Cι-C6)-
Alkoxy, (Cι-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Ci- C6)-Alkyl bedeuten,
und R7 die Bedeutung von R5 aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann,
und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff oder (C , -C6)- Alkyl steht,
R für Wasserstoff steht, oder
für (Cι-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino,
R » 2 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (Cι-C6)-Alkyl, Halogen, Hydroxy und Amino besteht,
R , 3J für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (Cι-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino und (C6-Cι0)-Aryl besteht, wobei (C6-Cιo)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (Cι-Cό)-Alkoxy, (Cι-C6)- Alkyl, Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxyl, substituiert sein kann,
R4 für Wasserstoff steht, oder
R4 für (Cι-C6)- Alkyl steht, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen und Hydroxy besteht,
R5 für Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl steht,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen,
(C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus (Cι-C6)-Alkanoyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (d-C6)-Alkyl, Halogen, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(d-C6)- Alkyl, Halogen-(C-- C6)-Alkoxy, Amino, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-
(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkanoylamino, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
(Cι-C6)-Alkoxy, (C i -C6)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkylthio, Hydroxy, - Carboxyl, partiell fluoriertem (Cι-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus (d-C6)-Alkanoyl, (d-C6)-Alkoxy, (d-C6)- Alkyl, Halogen, (CrC6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(d-C6)- alkyl, Halogen-(Cι-C6)-alkoxy, Amino, Hydroxy, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C!-C6)-alkanoylamino, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder unge- sättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C]-C6)-Alkoxycarbonyl, (C,-C6)-Alkyl, Halogen-(C,-C6)-alkyl und Hydroxy-(C C6)-alkyl substituiert sein kann,
(C2-C6)-Alkenyl besteht,
und R7 die Bedeutung von R5 aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann,
und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff oder (d-C6)- Alkyl steht,
R2 für Wasserstoff steht, oder
für (d-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (d-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy und Amino besteht,
R2 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (d-C6)- Alkyl, Halogen, Hydroxy und Amino besteht,
R >3J für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (d-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (d-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino und (C6-do)-Aryl besteht,
wobei (C6-Cιo)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (Cι-C6)-Alkoxy, (d-C6)- Alkyl, Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxyl, substituiert sein kann,
R >4 für Wasserstoff steht, oder
R4 für (Cι-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen und Hydroxy besteht,
R , 53 für Wasserstoff oder (C i -C6)- Alkyl steht, für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
- Halogen,
(C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus (d-C6)-Alkanoyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (d-C6)-Alkyl, Halogen, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(d-C6)- Alkyl, Halogen-(d- C6)-Alkoxy, Amino, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di- (C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(d-C6)-alkanoylamino, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann, - (d-C6)-Alkoxy,
(C -C6)- Alkoxycarbonyl,
(d-C6)-Alkylthio,
Hydroxy,
Carboxyl, - partiell fluoriertem (d-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus (d-C6)-Alkanoyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (Cι-C6)- Alkyl, Halogen, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(d-C6)- alkyl, Halogen-(Cι-C6)-alkoxy, Amino, Hydroxy, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C*-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkanoylamino, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder unge- sättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)- Alkyl, Halogen-(d-C6)-alkyl und Hydroxy-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann,
(C -C6)-Alkenyl besteht,
und R7 die Bedeutung von R5 aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann,
und deren Salze.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 für Wasserstoff oder (d-C6)- Alkyl, insbesondere
Methyl steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R für Wasserstoff oder (Cι-C6)- Alkyl, insbe- sondere Methyl steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R für Cyclopropyl steht, das durch 1 bis 2, insbesondere einen Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Phenyl, (Cι-C3)- Alkyl, insbesondere Methyl und
Halogen, insbesondere Fluor besteht. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R4 für Wasserstoff oder (Cι-C6)- Alkyl, insbesondere Methyl steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R5 für Wasserstoff steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen, - (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (d-C6)Alkanoyl, (C C6)-Alkoxy, (d-C6)-Alkyl, Halogen, (d-Cö) Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(d-C6)alkyl, Halogen(Cι- C6)alkoxy, Amino, (d-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(Cι-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(Cι- C6)alkanoylamino, (Cι-C6) Alkoxycarbonylamino, (Cι-C6)Alkyl- sulfoxy, (d-C6)Alkylsulfonyl, Tri(Cι-C6)alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
(Cι-C6)-Alkoxy, (C i -C6)- Alkoxycarbonyl, (C,-C6)-Alkylthio, Hydroxy, - Carboxyl, partiell fluoriertem (Cι-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (Cι-C6)- Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
Figure imgf000031_0001
substituiert ist,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (Cι-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (d-C6)- Alkyl, Halogen, (d-C6) Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(Cι-C6)alkyl, Halogen(d-C6)alkoxy, Amino, (Cι-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(Cι-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder
Di(C1-C6)alkanoylamino, (d-C^Alkoxycarbonylamino, (d-C6)Al- kylsulfoxy, (Cι-C6)Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder
Cyano substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino, (Cι-C6)- Alkyl, Halogen(Cι-C6)alkyl und Hydroxy(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann,
und Gruppen der Formeln
-OR19, -NR20R21 oder -CO-NR22R23
besteht, worin
R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist,
worin
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl oder (Cι-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R19 (Cι-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(Cι-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (d-C6)-Acyl oder (Cj- C6)-Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (Cι-C6)- Alkyl gegebenenfalls durch (Cι-C6)-
Alkoxy, (Cι-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedri- gen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer
Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl bedeuten, und In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R für Wasserstoff steht.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000033_0001
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000033_0002
in welcher
A für eine Abgangsgruppe, wie z.B. Halogen, vorzugsweise Chlor, oder
Hydroxy steht, und R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer
Base und oder eines Hilfsmittels zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000034_0001
worin
R1, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, und D ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor ist, mit Aminen der allgemeinen Formel (V):
Figure imgf000034_0002
worin
R und R die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000034_0003
worin
R1, R2, R3, R4, R5, R7, R26 und R27 die oben angegebene Bedeutung haben, und E Trifluormethansulfonat oder Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod ist, mit Boronsäuren oder Stannanen der allgemeinen Formel (XI):
R28M (XI)
worin
R 28 die oben angegebene Bedeutung hat und M beispielsweise eine Tri(Cι- C6)alkylstannylgruppe, wie eine Trimethylstannylgruppe oder eine Boronsäuregruppe sein kann, in inerten Lösemitteln in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren, z.B. Tetrakis(triphenylphosphan)palladium (0), ggf. in Anwesenheit von Base, z.B. Kaliumphosphat bei Temperaturen von 50 - 140°C zu Verbindungen der Formel (XIV)
Figure imgf000035_0001
umsetzt, oder
[D] Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
Figure imgf000035_0002
worin
R , 11, r R>2, rR.53, rR,7', rR>26Ö .u.„nd . r
Figure imgf000035_0003
R>27 die oben angegebene Bedeutung haben, und M die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Trifluormethansulfonaten oder Halogeniden der allgemeinen Formel (XIII):
R28E (XIII)
worin
R28 die oben angegebene Bedeutung hat und E die oben angegebene Bedeutung besitzt, in inerten Lösemitteln in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren, z.B. Tetrakis(triphenylphosphan)palladium (0), ggf. in Anwesenheit von Base, z.B. Kaliumphosphat bei Temperaturen von 50 - 140°C zu Verbindungen der Formel (XIV) umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren [A] kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000037_0001
Hierin bedeuten:
HOBt: 1 -Hydroxy- 1 H-benzotriazol
EDC: N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl
DMF: NN-Dimethylformamid
Das erfindungsgemäße Verfahren [C] kann durch folgendes Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
Hierin bedeutet:
DMF: NN-Dimethylformamid
Das erfindungsgemäße Verfahren [D] kann durch folgendes Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000038_0004
Figure imgf000038_0005
Hierin bedeutet:
DMF: NN-Dimethylformamid
Als Lösemittel für die Verfahren [A], [B], [C] und [D] eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern.
Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- dimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclo- hexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlor- benzol, oder Essigester, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid (DMF) oder Aceto- nitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist DMF.
Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren [A] können im allgemeinen anorga- nische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise organische Amine (Trialkyl(Cι -C(5)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Ν-Methylmorpholin oder Ν-Methylpiperidin oder Morpho- lin. Bevorzugt ist Triethylamin.
Als Hilfsmittel eignen sich an sich bekannte Dehydratisierungs- bzw. Kupplungsreagenzien, wie beispielsweise Carbodiimide, wie Diisopropylcarbodiimid, Dicyclo- hexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid (EDC), oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol (CDI) oder Isobutyl- chloroformiat, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5 -phenyl- 1,2-oxazo- lium-3-sulfonat, oder Phosphorverbindungen wie Propanphosphonsäureanhydrid, Phosphorsäurediphenylesterazid, Benzotriazolyl-N-oxy-tris(dimethylamino)phospho- nium-Hexafluorophosphat (BOP), oder Uronium- Verbindungen wie O-Benzotriazol- l-yl-N,NN',N'-tetramethyluronium-Hexafluoro-phosphat (HBTU), oder Methan- sulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsstoffen wie Ν-Hydroxy- succinimid oder Ν-Hydroxybenzotriazol. Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevorzugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (III) ein.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von -30°C bis +60°C, durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000040_0001
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit dem System Chlorsulfonsäure/SOCl in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000040_0002
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt, anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (V)
HNR2R3 (V)
in welcher
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000041_0001
in welcher
R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt, und in einem letzten Schritt eine Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (IX)
H2N-R 4' (IX)
in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung von R4 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht Wasserstoff ist,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base durchführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000042_0001
in welcher
R , R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, stellen wertvolle
Zwischenprodukte dar und sind daher auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Reaktion mit Chlorsulfonsäure/SO2Cl erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflußtemperatur des jeweiligen Ethers.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Als Lösemittel für die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (V) eignen sich Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropa- nol. Bevorzugt ist Methanol.
Die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (V) erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflusstemperatur des jeweiligen
Ethers.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) erfolgt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether. Bevorzugt ist Methanol.
Als Basen können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise organische Amine (Tri(C1-C6)alkylamine, wie Triethylamin), oder Heterocyclen wie l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Bevorzugt ist Triethylamin.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevorzugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (VIII) ein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind teilweise bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. Hantzsch, Chem. Ber. 1927, 60, 2544].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) und (VIII) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Amine der allgemeinen Formeln (V) und (LX) sind bekannt.
Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) sind bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren herstellen.
Biphenylmethylcarbonsäure- bzw. Biphenylessigsäurederivate der Formel (III) lassen sich in an sich bekannter Weise durch übergangsmetallkatalysierte, beispielsweise palladiumkatalysierte Kupplungsreaktionen, wie z.B. der Suzuki- oder Stille- Kupplung herstellen. Die Pyridylphenylmethylcarbonsäurederivate der Formel (III) sind literaturbekannt (siehe z.B. M. Artico et al. in Eur. J. Med. Chem. (1992) 27, 219-228) oder lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen. Die folgenden Reaktionsschemata A, B, C und D illustrieren beispielhaft die Synthese von Biphenylessigsäurederivaten aus den entsprechenden Boronsäuren sowie die Synthese von Pyridylphenylessigsäurederivaten aus den entsprechenden Stannyl- verbindungen:
A:
B:
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
C:
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0003
Figure imgf000046_0004
Verbindungen der Formel (III), in denen R5 und R7 zum Beispiel Fluor ist, lassen sich nach dem im folgenden Reaktionsschema gezeigten Verfahren herstellen:
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
Die Fluorierung mit DAST (N,N-Diethylaminoschwefeltrifluorid) erfolgt dabei gemäß J. Fluor. Chem. 61, 1993, 117.
Die Erfindung betrifft femer die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft femer eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Ver- bindung der allgemeinen Formel (I) in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst.
Die Erfindung betrifft femer die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention viraler Infektionen, wie Herpes Viren, insbesondere Herpes Simplex-Viren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe Herpes viridae, besonders gegenüber den Herpes
Simplex Viren (HSV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch Herpes Simplex Viren hervorgerufen werden. In vitro- Aktivität
Viren und Zellen: HSV (HSV- 1 Walki, HS V- 1 F oder HS V-2G) wird auf Vero-Zellen ( ATCC CCL-81 ) unter folgenden Bedingungen vermehrt: Die Zellen werden in Ml 99 Medium (5 % fötales Kälberserum, 2 mM Glutamin, lOO IU/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin) in Zellkulturflaschen bei 37°C und 5 % CO2 gezüchtet. Die Zellen werden zweimal pro Woche jeweils 1 :4 gesplittet. Für die Infektion wird das Medium abgenommen, die Zellen mit „Hank's solution" gewaschen, mit
0.05 %Trypsin, 0.02 %EDTA (Seromed L2143) abgelöst und mit einer Dichte von 4x105 Zellen pro ml unter den oben genannten Bedingungen für 24 Stunden inkubiert. Dann wird das Medium abgenommen und die Viruslösung mit einer m.o.i von < 0.05 in einem Volumen von 2 ml pro 175 cm Oberfläche dazugegeben. Nach ein- stündiger Inkubation unter den genannten Bedingungen wird das Medium auf ein
Volumen von 50 ml pro 175 cm2 -Flasche aufgefüllt. 3 Tage nach Infektion zeigen die Kulturen deutliche Zeichen eines zytopathischen Effektes. Das Virus wird durch zweimaliges Frieren (-80°C) und Tauen (37°C) freigesetzt. Der Zelldebris wird durch Zentrifugation (300g, 10min, 4°C) abgetrennt und der Überstand in Aliquots bei -80°C weggefroren.
Der Virustiter wird über einen Plaque-Assay bestimmt. Dafür werden Verozellen in einer Dichte von 4xl05 Zellen pro Vertiefung in 24 well Platten ausgesät und nach 24 Stunden Inkubation (37°C, 5 % CO ) mit Verdünnungen des Virusstocks von 10"
19 bis 10" (lOOμl Inokulum) infiziert. 1 Stunde nach Infektion wird das Medium abgenommen und die Zellen mit 1 ml Overlay-Medium (0.5% Methylcellulose, 0.225 Natriumbikarbonat, 2 mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin, 5 % fötales Kälberserum in MEM-Eagle Medium mit Earfs Salz) überschichtet und für 3 Tage inkubiert. Im Anschluss werden die Zellen mit 4 % Formalin für 1 Stunde fixiert, mit Wasser gewaschen, mit Giemsa (Merck) für 30 min gefärbt und im
Anschluss gewaschen und getrocknet. Mit einem Plaque-viewer wird der Virustiter bestimmt. Die für die Experimente verwendeten Virusstocks haben einen Titer von I x l06/ml - l x l08/ml.
Die Anti-HSV- Wirkung wird in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikrotiter- platten unter Zuhilfenahme von diversen Zellinien neuronalen, lymphoiden und epithelialen Ursprungs wie zum Beispiel Vero (Nierenzellinie der grünen Meerkatze), MEF (murine embryonale Fibroblasten), HELF (humane embryonale Fibro- blasten), NT2 (humane neuronale Zellinie) oder Jurkat (humane lymphoide T- Zellinie) bestimmt. Der Einfluss der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopatho- genen Effektes wird im Vergleich zu der Referenzsubstanz Acyclovir-Natrium
(ZoviraxR), einem klinisch zugelassenen anti-Herpes-Chemotherapeutikum, bestimmt.
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro- titerplatten (z.B. 96-Well MTP) in Endkonzentrationen von 250 - 0,5 μM (mikromolar) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Bei potenten Substanzen werden die Verdünnungen über mehrere Platten bis 0,5 pM (picomolar) weitergeführt. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miter- fasst. Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 :2) auf der Mikrotiterplatte in Medium wird eine Suspension von Zellen (lxlO4 Zellen pro Vertiefung) wie zum
Beispiel von Vero-Zellen in Ml 99 (Medium 199) mit 5 % fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin oder MEF-Zellen in EMEM (Eagle's Minimum Essential Medium) mit 10 % fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin, oder HELF-Zellen in EMEM mit 10 % fötalem Kälberserum, 2 mM
Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin, oder NT2- und Jurkat-Zellen in DMEM (4,5 mg/1 Glukose plus Pyridoxin) mit 10 % fötalem Kälberserum 2 mM Glutamin, 1 mM Natrium Pyruvat, nicht essentiellen Aminosäuren und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin in jedes Näpfchen gegeben und die Zellen in den relevanten Vertiefungen mit einer entsprechenden Virusmenge infiziert (HSV-1 F oder HSV-2 G mit einer m.o.i (multi- plicity of infection) von 0,0025 für HELF, Vero und MEF Zellen sowie einer m.o.i von 0,1 für NT2- und Jurkat-Zellen). Die Platten werden anschließend bei 37°C in einem CO2-Brutschrank (5 % CO2) über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen von z.B. Vero-Zellen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 25 infektiösen Zentren, durch den cytophatogenen Effekt der HSV- Viren völlig lysiert bzw. zerstört (100 % CPE). Die Platten werden zunächst optisch mit Hilfe eines Mikroskopes ausgewertet und dann mit einem Fluoreszenzfarbstoff analysiert. Hierzu wird der Zellkulturüberstand aller Näpfchen der MTP abgesaugt und mit 200 μl PBS -Waschlösung befüllt. Das PBS wird abermals abgesaugt und alle Wells mit 200 μl Fluoreszenzfarbstofflösung (Fluorescein-diacetate, 10 μg/ml in PBS) befüllt. Nach einer Inkubationszeit von 30-90 min werden die Testplatten in einem Fluoreszenzmessgerät bei einer Anregungswellenlänge von 485 nm und einer Emissionswellenlänge von 538 nm vermessen.
IC50 bedeutet dabei die halbmaximale Fluoreszenzintensität mit Bezug zur nicht infizierten Zellkontrolle (100 % Wert). Man kann den IC 0-Wert auch auf eine geeignete Wirkstoffkontrolle (siehe Assaybeschreibung: infizierte Zellen in Gegenwart von einer Substanz mit anti-herpes Wirkung geeigneter Konzentration, wie z.B. Zovirax 20 μM) beziehen. Diese Wirkstoffkontrolle erreicht etwa Fluoreszenzinten- sitäten von 85 bis 95 % mit Bezug zur Zellkontrolle.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße N-[5-(aminosulfonyl)-l,3-thiazol-2-yl]acetamid- Derivate, deren IC50 (HSV-1 F/Vero) im oben beschriebenen in-vitro Screening- Testsystem bevorzugt weniger als 50 μM, bevorzugter weniger als 25 μM und ganz besonders bevorzugt weniger als 10 μM beträgt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch Herpes-Viren, insbesondere Herpes Simplex-Viren ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können bei- spielsweise genannt werden: 1) Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen bei Patienten mit Krankheitsbildern wie Herpes labialis, Herpes genitalis, und HSV bedingter Keratitis, Enzephalitis, Pneumonie, Hepatitis etc.
2) Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen bei immunsupprimierten Patienten (z.B. AIDS- Patienten, Krebspatienten, Patienten mit genetisch bedingter Immundefiziens, Transplantationspatienten)
3) Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern
4) Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen und Herpes-, insbesondere Herpes Simplex-positiven
Patienten zur Unterdrückung der Rekurrenz (Suppressionstherapie)
In vivo-Wirkung
Tiere:
6 Wochen alte weibliche Mäuse, Stamm BALB/cABom, werden von einem kommerziellen Züchter (Bomholtgard Breeding and Research Centre Ltd.) bezogen.
Infektion:
Die Tiere werden in einem dichten Glasgefäß mit Diethylether (Merck) anästhesiert. 50 μl einer Verdünnung des Virusstocks (Infektionsdosis 5xl04 Pfu) werden mit einer Eppendorφipette in die Nase der anästhesierten Tiere eingebracht. Diese
Infektionsdosis führt bei 90-100 % der Tiere durch eine generalisierte Infektion mit prominenten respiratorischen und zentralnervösen Symptomen im Mittel zwischen 5 und 8 Tagen zum Tode.
Behandlung und Auswertung:
6 Stunden nach Infektion werden die Tiere mit Dosen von 0,1-100 mg/kg Körpermasse 3 mal täglich 7.00 Uhr, 14.00 Uhr und 19 Uhr über einen Zeitraum von 5 Tagen behandelt. Die Substanzen werden in DMSO vorgelöst und in Tylose/PBS(Hoechst) resuspendiert (Endkonzentration 1,5 % DMSO, 0,5 % Tylose in PBS).
Nach der letzten Applikation werden die Tiere weiter beobachtet und die Todeszeitpunkte festgestellt.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe und Lösemittel. Hierbei soll die therapeu- tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis
90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend, sind um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk- Stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffe, gegebenenfalls unter Verwendung von
Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 20 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei- chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen insbesondere antiviralen Wirkstoffen zu kombinieren. Ausgangsverbindungen
Beispiel I
2-Chlor-4-methyl-l,3-thiazol-5-sulfonylchlorid
Figure imgf000054_0001
150 g (1,12 mol) 2-Chlor-4-methyl-l,3-thiazol werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 331 g (2.81 mmol) Thionylchlorid in 653 g (5,61 mmol) Chlorsulfon- säure zugetropft. Die Lösung wird 48 h zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird die Mischung auf 3 1 Eiswasser gegeben und mit 4 x 400 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2,5 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Destillation des Rohproduktes werden 233,7 g Produkt in Form eines Öls erhalten. (Sdp 87-96°C, 0,7 mbar, GC 98,1%,
Ausbeute 89,6%).
Beispiel II [4-(2-Pyridinyl)phenyl]essigsäuremethylester
Figure imgf000054_0002
7,85 g (34,3 mmol) 4-Bromphenylessigsäuremethylester werden unter Argon in
95 ml Toluol vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 7,97 g (61,7 mmol) Diisopro- pylethylamin, 9,50 g (37,7 mmol) 2-Trimethylstannylpyridin und 0,4 g (0,3 mmol) Tetrakis(triphenylphosphan)palladium (0) versetzt. Anschließend wird 18 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit je 100 ml IN Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde verworfen. Die saure und die basische Wasseφhase wurden neutral gestellt, mit jeweils 100 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum vom Solvenz befreit. Man erhält Beispiel VII nach Kieselgelchromatographie (Toluol/Essigsäureethylester Gradient 5:1 - 1:1) als farbloses Öl. Ausbeute: 1,6 g (19 %)
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ /ppm): 3.64 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz; 2 H), 7.86 - 7.90 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 8.05 (d,
J = 8.2 Hz; 2 H), 8,67 (d, J = 4.2 Hz, breit; 1H).
Beispiel III [4-(2-Pyridinyl)phenyl]essigsäure
Figure imgf000055_0001
700 mg (3,11 mol) [4-(2-Pyridinyl)phenyl]essigsäuremethylester werden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 6,2 ml einer IM Kaliumhydroxidlösung in Wasser versetzt. Dann wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt, an- schließend das Solvenz am Vakuum weitgehend entfernt, der Rückstand in 10 ml
Wasser aufgenommen und mit 2N Salzsäure ein pH- Wert von ca. 5 eingestellt. Zweimalige Extraktion der wässrigen Phase mit je 10 ml Dichlormethan lieferte nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Solvenz am Vakuum die Verbindung von Beispiel VIII in Form eines Feststoffs. Ausbeute: 300 mg (46 %)
Η-NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 3.76 (s, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 8.00 (td, J, = 7.7 Hz, J2 = 1.9Hz; 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz; 1 H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 8,78 (dt, J, = 4.0 Hz, J2 = 0.9Hz; 1H). Beispiel IV trans-2-Chlor-4-methyl-N-(2-phenylcyclopropyl)-l,3-thiazole-5-sulfonamid
Figure imgf000056_0001
1.16 g (5,0 mmol) 2-Chlor-4-methyl-l,3-thiazol-5-sulfonylchlorid und 1.4 g
(11 mmol) Diisopropylethylamin werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C portionsweise mit einer Suspension von 0.93 g (5.5 mmol) trans-2-Phenylcyclo- propylamin-Hydrochlorid versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird eingeengt, mit Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase und Einengen erhält man 1.0 g (HPLC-Reinheit:
88 %) gelbliches Öl, das nicht weiter gereinigt, sondern weiter umgesetzt wird.
Auf die gleiche Weise erhält man:
Beispiel V trans-2-Chlor-N-fluorcyclopropyl-4-methyl-l,3-thiazol-5-sulfonamid
Beispiel V
4-Methyl-trans-2-(methylamino)-N-(2-phenylcyclopropyl)-l,3-thiazole-5-sulfonamid
Figure imgf000057_0001
Zur Lösung von 0.95 g (2.9 mmol) trans-2-Chlor-4-methyl-N-(2-phenylcyclo- propyl)-l,3-thiazol-5-sulfonamid in 10 ml Acetonitril werden 0.69 ml einer 40 %) Lösung von Methylamin in Wasser gegeben. Die Lösung wird über Nacht auf 50°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden der ausgefallene Feststoff abfiltriert und durch Chromatographie (RP18, Acetonitril/Wasser-Gradient 30/70 => 95/5) weiter gereinigt. MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
N-Methyl-N-(4-methyl-5- { [trans-(2-phenylcyclopropyl)amino]sulfonyl } - 1 ,3-thiazol- 2-yl)-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid
Figure imgf000057_0002
0.32 g (1.5 mmol) 4-Pyridophenylessigsäure (Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; 27; 3; 1992; 219-228) und 0.32 g (1.6 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl- carbodiimid werden in 4 ml Acetonitril bei Raumtemperatur vorgelegt. 0.53 g (1.6 mmol) 4-Methyl-trans-2-(methylamino)-N-(2-phenylcyclopropyl)-l,3-thiazol-5- sulfonamid und 0.22 g (1.6 mmol) 1 -Hydroxy- IH-benzotriazol werden zugegeben und der Ansatz 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt und die organische Phase eingedampft. Das erhaltene Öl wird durch Reversed Phase Chromatographie (RP18, Acetonitril/Wasser-Gradient 30/70 => 95/5) weiter gereinigt; Ausbeute 0.39 g (50 %) farbloses Öl.
MS (ESIpos): m z = 519 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.15 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 6.9 (dd, 2H), 7.1 - 7.25 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.1 (dd, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.7 (d, 1H).

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
Figure imgf000059_0001
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, (C C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Amino-(Cr C6)-alkyl oder Halogen-(Cι-C6)-alkyl steht,
R2 für Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Biphenyl- aminocarbonyl steht, oder
für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-
C6)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri- (Cι-Cg)-alkylsilyloxy, Resten der Formel
Figure imgf000059_0002
worin R2' für Wasserstoff oder (C 1 -C4)-Alkyl steht,
einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und (C6-C10)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (Cι-Cö)-Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000060_0001
steht, worin R und R gleich oder verschieden voneinander sind und für Wasserstoff und (Cι-C4)-Alkyl stehen, oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000060_0002
stehen, worin R10 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α- Aminosäure darstellt, oder
für eine Gruppe der Formel
R »11
I -C— H
I o.
CO— R12 steht, worin R11 für (d-C4)-Alkyl steht, und R12 für Wasserstoff, (d- C4)- Alkyl oder für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000061_0001
steht, worin R ° die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α- Aminosäure darstellt,
oder worin
R ,2 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (d-C6)- Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, (d-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Halogen, Hydroxy, Amino und Nitro besteht,
R3 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (Cι-C6)- Alkyl, (C -C6)-Cycloalkyl, (d- C6)-Alkoxy, (Cι-C6)-Alkylcarbonylamino, Carboxy, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di(Cι-C6)-alkylamino, Mono- oder Di(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, (Cι-C6)-Alkylsulfoxy, (Cι-C6)- Alkylsulfonyl, (C6-Cι0)-Arylsulfoxy, (C6-Cι0)-Arylsulfonyl, (C,-C6)-
Alkylaminosulfonyl, (Cι-C6)-Dialkylaminosulfonyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und (C6-Ciö)-Aryl besteht, wobei (C6-Cιo)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (Cι-C6)-Alkanoyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (d-C6)- Alkyl, Halogen, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(d-C6)-lkyl, Halogen-(Cι-C6)-lkoxy, Amino, (Cι-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl,
Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkanoylamino, (d-Cö)- Alkoxycarbonylamino, (Cι-C6)-Alkylsulfoxy, (Cι-C6)-Alkylsulfonyl, substituiert sein kann,
R4 für Wasserstoff, (d-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl steht, oder
R4 für (Cι-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C6)Acyl, (d-C6)-
Alkoxy, Carboxyl,
Figure imgf000062_0001
für Wasserstoff steht, -(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C,0)- Aryl und -NR13R14 besteht,
worin R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-
C6)-Acyl, (d-C6)- Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(d-C6)- alkylamino(Cι-C6)alkyl, Mono- oder Di(Cι-C6)-alkylamino- carbonyl, (C6-Cι0)-Aryl oder (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R13 und R1 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6 gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR15 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin
R15 Wasserstoff oder (C i -C4)- Alkyl bedeutet, oder
für (d-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch
Reste der Formeln
Figure imgf000063_0001
17 18 oder -O-C-NR R substituiert ist,
worin
R16 Wasserstoff oder (C • -C6)-Alkyl bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Cι-C6) Alkyl oder (C6-Cι0)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (Cι-C6)-Alkyl und (C6-Cι0)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe aus- gewählt werden, die aus Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
R5 für Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl, Halogen, Amino, Mono- oder Di(Cι- C6)-Alkylamino oder für (Cι-C6)-Alkanoylamino steht,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
- Halogen,
(C6-Cιo)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (d-C6)-Alkanoyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (d-C6)- Alkyl, Halogen, (d-C6)- Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(d- C6)-lkyl, Halogen-(d-C6)-Alkoxy, Amino, (Cι-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(d-C6)- alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkanoylamino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino, (Cι-C6)-Alkylsulfoxy, (d-C6)- Alkylsulfonyl, Tri-(Cι-C6)-alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann, (d-C6)-Alkoxy, (C i -C6)-Alkoxycarbonyl, - (Cι-C6)-Alkylthio,
Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertem (Cι-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (Cι-Cö)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
Figure imgf000065_0001
substituiert ist,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 5 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (Cι-C6)- Alkanoyl, (C*-C6)-Alkoxy, (d-C6)-Alkyl, Halogen, (d-C6)- Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(d-C6)-alkyl, Halogen-(Cj- C6)-alkoxy, Amino, (Cι-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl,
10 Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(Cj-C6)-alkyl- aminocarbonyl, Mono- oder Di-(d-C6)-alkanoylamino, (d- C6)-Alkoxycarbonylamino, (d-C6)-Alkylsulfoxy, (C]-C6)- Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten,
15 nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- 20 bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl- 25 amino, (Cι-C6)- Alkyl, Halogen-(Cι-C6)-alkyl und Hydroxy-
(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann, (C2-Cö)-Alkenyl
und Gruppen der Formeln 30 - -OR19, -NR20R21 oder -CO-NR22R23 ,
Carbazol, Dibenzofuran oder Dibenzothiophen,
Xanthen oder 9, 10-Dihydroacridin
5 besteht,
worin R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist,
10 worin
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Ci-Cβ)- Alkyl oder (Cι-C6)-Acyl bedeuten,
15 oder
R19 (Cι-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
20
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino- carbonyl, Phenyl, (d-C6)-Acyl oder (d-C6)-Alkyl bedeuten,
25 wobei zuvor genanntes (Cι-C6)- Alkyl gegebenenfalls durch (Cι-Cö)-Alkoxy, (Cι-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe 30 S, N und/oder O substituiert ist, wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Ci-Cβ)- Alkyl bedeuten,
1 und R die Bedeutung von R aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann,
und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, (Cι-C6)- Alkyl, (C*-C6)-Alkoxy, Amino-(Cι- C6)-alkyl oder Halogen-(Cι-C6)-alkyl steht,
R2 für Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Biphenylaminocarbonyl steht, oder
für (Cι-C6)- Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3- C6)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri- (Cι-C6)-alkylsilyloxy, Resten der Formel
Figure imgf000067_0001
worin R2 für Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl steht,
einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stickstoff- haltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und (C6-Cι0)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (d-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000068_0001
steht, worin R8 und R9 gleich oder verschieden voneinander sind und für Wasserstoff und (Cι-C4)- Alkyl stehen, oder
für eine Gruppe der Formel
O
II H 10 — C— C— R
NH„ stehen, worin R , 10 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α- Aminosäure darstellt, oder
für eine Gruppe der Formel R 11
I
— C— H I O
^CO— R12
steht, worin R11 für (Cι-C4)-Alkyl steht, und R12 für Wasserstoff, (d- C )-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000069_0001
steht, worin R . 10' die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α- Aminosäure darstellt,
oder worin
R >2 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (Cι-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cyclo- alkyl, (d-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Hydroxy, Amino und Nitro besteht,
R3 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (Ci-
C6)-Alkoxy, (Cι-C6)-Alkylcarbonylamino, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxy- carbonyl, Mono- oder Di(Cι-C6)-alkylamino, Mono- oder Di(Cι-C6)- alkylaminocarbonyl, (d-C6)-Alkylsulfoxy, (Cι-C6)-Alkylsulfonyl, (C6-C10)-Arylsulfoxy, (C6-do)-Arylsulfonyl, (Cι-C6)-Alkylamino- sulfonyl, (Cι-C6)-Dialkylaminosulfonyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und (C6- C10)-Aryl besteht,
wobei (C6-Cι0)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (d-C6)-Alkanoyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (Cι-C6)- Alkyl, Halogen, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C!-C6)-lkyl, Halogen-(d-C6)-lkoxy, Amino, (Cι-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(d-C6)-alkylaminocarbonyl,
Mono- oder Di-(d-C6)-alkanoylamino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl- amino, (Cι-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, substituiert sein kann,
R4 für Wasserstoff, (C*-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl steht, oder
R4 für (Cι-C6)- Alkyl steht, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C6)Acyl, (C,-C6)-
Alkoxy, Carboxyl,
Figure imgf000070_0001
, worin R4 ,, für Wasserstoff steht,
-(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-
Cιo)-Aryl und -NR13R14 besteht,
worin R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Cι-C6)-Acyl, (Cι-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(Cι-C6)-alkylamino(d-C6)alkyl, Mono- oder Di(C,-C6)- alkylaminocarbonyl, (C6-Cιo)-Aryl oder (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R1 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6 gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR15 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin
R Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl bedeutet, oder
für (Cι-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aroma- tischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3
Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch
Reste der Formeln
Figure imgf000071_0001
oder -O-C-NR17R18 substituiert ist,
O worin R16 Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Cι-C6)
Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (Cι-C6)- Alkyl und (C6-Cι0)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3
Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (d-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
R5 für Wasserstoff, (d-C6)- Alkyl, Halogen, Amino, Mono- oder Di(d-
C6)-Alkylamino oder für (Cι-C6)-Alkanoylamino steht,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen,
(C6-Cιo)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (Cι-C6)-Alkanoyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (Cι-C6)- Alkyl, Halogen, (d-C6)- Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(Cι- C6)-lkyl, Halogen-(Cι-C6)-Alkoxy, Amino, (Cι-C6)-Alkylthio,
Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(d-C6)- alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino, (Cι-C6)-Alkylsulfoxy, (d-C6)- Alkylsulfonyl, Tri-(Cι-C6)-alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann, (Cι-C6)-Alkoxy, - (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl,
(C,-C6)-Alkylthio, Hydroxy,
Carboxyl, partiell fluoriertem (C!-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
(Cι-C6)- Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
Figure imgf000073_0001
substituiert ist,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3
10 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (Cι-C6)- Alkanoyl, (d-C6)-Alkoxy, (Cι-C6)- Alkyl, Halogen, (d-C6)- Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(d-C6)-alkyl, Halogen-(Cι- C6)-alkoxy, Amino, (Cι-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl,
15 Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(d-C6)- alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(d-C6)-alkanoylamino, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino, (d-C6)-Alkylsulfoxy, (d-C6)- Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten,
20 nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- 25 bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C<-C6)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxy- carbonylamino, (d-C6)- Alkyl, Halogen-(Cι-C6)-alkyl und Hydroxy-(C!-C6)-alkyl substituiert sein kann, (C2-Cö)-Alkenyl
5 und Gruppen der Formeln
-OR19,
-NR20R21 oder -CO-NR22R23 , Carbazol, Dibenzofuran oder Dibenzothiophen, Xanthen oder 9, 10-Dihydroacridin 10 besteht,
worin R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist,
15 worin
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl oder (d-C6)-Acyl bedeuten,
oder
20
R19 (Cι-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
25 R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Carbamoyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino- carbonyl, Phenyl, (C,-C6)-Acyl oder (C,-C6)- Alkyl bedeuten,
30 wobei zuvor genanntes (Cι-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch
(Cι-C6)-Alkoxy, (Cι-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aroma- tischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C i -C6)- Alkyl bedeuten,
und R7 die Bedeutung von R5 aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann,
und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 für Wasserstoff oder (C C6)-Alkyl steht.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R für
Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl steht.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R für Cyclopropyl steht, das durch 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unab- hängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (Cι-C3)- Alkyl und Halogen besteht.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R4 für Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl steht.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R5 für Wasserstoff steht.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000076_0001
in welcher
R1, R2, R3 und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000076_0002
in welcher
A für eine Abgangsgruppe steht, und R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben zu Verbindungen der Formel (I) um- setzt.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von Erkrankungen.
10. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Exzipienten.
11. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung als Arzneimittel zur Behandlung von viralen Erkrankungen.
12. Arzneimittel nach Anspruch 11 zur Behandlung von viralen Erkrankungen.
13. Verfahren zur Bekämpfung von viralen Erkrankungen in Menschen und
Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000077_0001
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
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