WO2003086610A2 - Procede d'obtention d'une suspension stable de particules dans un liquide - Google Patents
Procede d'obtention d'une suspension stable de particules dans un liquide Download PDFInfo
- Publication number
- WO2003086610A2 WO2003086610A2 PCT/FR2003/001206 FR0301206W WO03086610A2 WO 2003086610 A2 WO2003086610 A2 WO 2003086610A2 FR 0301206 W FR0301206 W FR 0301206W WO 03086610 A2 WO03086610 A2 WO 03086610A2
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- liquid
- particles
- product
- compressed fluid
- suspension
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/04—Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying
Definitions
- the present invention relates to a process for obtaining a suspension of solid particles of products, pure or in mixture.
- a controlled dissolution of products within tissues or biological fluids such as blood or lymph.
- use is preferably made of either widely dispersed forms of the active ingredients having a dissolution rate much faster than the usual powders, or a type of micro-capsules or nano-capsules known as having a matrix structure, (sometimes called micro- spheres or nanospheres), which consist of a mixture as homogeneous as possible of the particles of active ingredient within an excipient.
- the active ingredient is dissolved within the excipient.
- compressed fluids and particularly supercritical carbon dioxide, make it possible to produce very fine powders, usable by ingestion through the respiratory tract.
- Compressed or supercritical fluids are also known to promote the production of complex particles consisting of the mixture of different morphologies of the active principle and of an excipient, such as micro-spheres or micro-capsules.
- bodies are generally known in three states, namely solid, liquid or gas and that we pass from one to the other by varying the temperature and / or the pressure.
- the supercritical state is characterized either by a pressure and a temperature respectively higher than the pressure and the critical temperature in the case of a pure body, or by a representative point (pressure, temperature) located beyond the envelope critical points represented on a diagram (pressure, temperature) in the case of a mixture. It therefore has, for a very large number of substances, a high solvent power which is incommensurate with that observed in this same fluid in the state of compressed gas.
- sub-critical liquids that is to say liquids which are in a state characterized either by a pressure greater than the critical pressure and by a temperature below the critical temperature in the case of a pure body, either by a pressure higher than the critical pressures and a temperature lower than the critical temperatures of the components in the case of a mixture
- extraction processes solid / fluid
- fractionation liquid / fluid
- analytical or preparative chromatography treatment of materials (ceramics, polymers, ...) and particle generation.
- Chemical or biochemical reactions are also carried out in such solvents.
- compressed fluid will mean any fluid brought to a pressure substantially higher than atmospheric pressure and a fluid brought to a pressure greater than its critical pressure will be called supercritical pressure fluid, ie either a supercritical fluid proper, ie a liquid called subcritical as defined above.
- supercritical pressure fluid ie either a supercritical fluid proper, ie a liquid called subcritical as defined above.
- liquid gas will be called a liquid, consisting of a compound which is in the gaseous state at atmospheric pressure and at ambient temperature, brought to a pressure and to a temperature below its critical pressure and its critical temperature respectively.
- the enthalpy of vaporization of the fluid must be provided by heating the solution before its decompression to temperatures such that the transition to the gaseous state of the decompressed fluid is complete without the formation of liquid droplets, this which is incompatible with the use of thermosensitive molecules which will be irreversibly altered by such heating.
- One of the aims of the present invention is to propose a new process for obtaining a suspension consisting of very fine particles or micro-capsules / nano-capsules with matrix structure, with a diameter generally less than 20 ⁇ m, and often less than 1 ⁇ m, which are suspended in a liquid, and preferably in an aqueous medium, in which they are insoluble or very slightly soluble.
- the present invention thus relates to a process for obtaining a suspension of solid particles of at least one product, characterized in that it comprises the steps consisting in: dissolving the product in a compressed fluid , expand this solution by means of decompression through which is sprayed, simultaneously, a liquid in which the product is insoluble or very poorly soluble, and collect the particles thus formed in suspension in the liquid.
- the product to be sprayed is dissolved in a compressed fluid according to the techniques usually used by those skilled in the art, the compressed fluid being defined as it was said previously, that is to say under the form of a liquefied gas, a subcritical liquid or a supercritical fluid, chosen its solvent power vis-à-vis the product or the mixture used.
- This solution is then expanded through a device with a high pressure drop, for example a nozzle. spraying, to a spraying chamber maintained at a pressure much lower than that at which the dissolution took place.
- the fluid is then found in gaseous form, which causes a very strong decrease in its solvent power, and, consequently, the supersaturation of this fluid in solute and therefore the precipitation of this solute in the form of very fine particles.
- a liquid is also injected, via this same decompression device, in which the fluid and the solute are not soluble or are very slightly soluble under the conditions prevailing in the atomization chamber.
- the fluid which has become gaseous will therefore carry droplets of this liquid which will collect the solute particles generated during the decompression of the solution, which particles will find themselves dispersed within the liquid when it is separated from the gaseous fluid by any device usually used for such a separation, such as for example a gravity separator possibly provided with baffles, or, preferably, one or more cyclonic separators.
- the product to be sprayed can consist of a mixture of which, in certain particularly favorable cases, at least one of the constituents is a surfactant, which will contribute to ensuring the stability of the suspension of particles, generated during decompression, within this liquid.
- the liquid used is a mixture containing at least one surfactant which will contribute to ensuring the stability of the suspension of the particles, generated during decompression, within this liquid.
- numerous surfactants can be used, from which one or those which are best suited to the suspension in question will be chosen, according to the rules known to those skilled in the art.
- the products to be sprayed consist of a mixture of active principles and of a coating agent consisting of a lipid or of a mixture of lipids, of a polymer or of a mixture of polymers, conventionally used in the pharmaceutical or cosmetic industries, so that the micro-capsules in suspension thus obtained are directly usable in presentations for therapeutic, cosmetic, veterinary or phytosanitary use.
- solutions of each of the constituents are firstly produced in the compressed fluid, by percolation through several extraction autoclaves in which each of the constituents are arranged individually, then these solutions are mixed just before spraying, so as to obtain particles consisting of the mixture of constituents with a given composition.
- stable suspensions of particles are thus produced, more particularly intended for preparations for therapeutic use, and this in human or veterinary, cosmetic or phytosanitary pharmacy, these suspensions being able to be produced either in a medium aqueous, or in a non-aqueous organic medium, according to the needs and properties of the compounds constituting the particles to be kept in suspension.
- the powders obtained according to the invention have been found to be particularly effective for obtaining pharmaceutical formulations intended for inhalation, insofar as the droplets generated by a nebulization device transport these fine powders to the bottom of the pulmonary alveoli.
- the present invention allows the use of a wide variety of active agents and excipients, in particular, due to the fact that it it is not necessary to heat the solution in the compressed fluid prior to its decompression, the enthalpy required to bring the fluid to the gaseous state completely is largely provided by the sprayed liquid at the same time as the solution .
- the particles can be easily obtained in a sterile manner, provided that the liquid on the one hand and the product to be sprayed on the other are themselves sterile and that the recovery of the particles is carried out according to the usual rules of sterility. , the process itself being intrinsically sterile and in no way increasing the biological load of the products used. It will even be noted that, as widely described in the past, pressurized carbon dioxide and ethers are biocides, which can only, when used according to the present invention, facilitate the sterility of the operation, or even accidentally destroy microorganisms present in products.
- compressed fluid in addition to carbon dioxide, nitrous oxide, dimethyl ether, diethyl ether, or dimethoxymethane or also a hydrocarbon having between 2 and 10 carbon atoms, preferably between 2 and 5 carbon atoms.
- the compressed fluid may also consist of a mixture of these different elements.
- the liquid will preferably consist of an aqueous or organic medium.
- the present invention also relates to a suspension of submicron particles characterized in that it is generated by a process according to the invention.
- FIG. 1 is a schematic view of an installation making it possible to implement the method according to the invention.
- Figure 2 is a schematic view in longitudinal section of a first embodiment of a spray nozzle used in the method according to the invention.
- FIG. 3 is a schematic view in longitudinal section of a second embodiment of a spray nozzle used in the method according to the invention.
- a stream of compressed fluid from a reserve 1 is sent, by a pump 2 and a heat exchanger 3, which will bring it to the desired pressure and temperature, to a extraction autoclave 4 where a basket 6 containing an active agent is placed 5.
- the solution thus produced is decompressed in a decompression device 7 within an atomization chamber 8 which is maintained at a pressure much lower than that prevailing in the extraction autoclave 4, thus causing the precipitation of the active agent 5, in the form of particles.
- the autoclave 4, the atomization chamber 8, as well as the cyclonic separators 11 and 12 are provided with double envelopes in which a heat transfer fluid circulates allowing them to be maintained at the desired temperatures.
- all or part of the liquid suspension thus collected can also be recycled by the pump 14 and the exchanger 15, particularly in the case where it is desired to obtain a suspension having a high concentration of solid particles.
- the pressure relief device consists of a spray nozzle 7 ', which is formed of two cylindrical and concentric tubes, namely an inner tube 20 and an outer tube 21 which ends in a convergent 19.
- the inner tube 20 is traversed by the solution of the product in the compressed fluid and the outer tube 21 by the liquid, so that the spraying of these two phases is carried out simultaneously with the benefit of the mechanical action linked to the brutal expansion of the compressed fluid within the liquid itself, as well as the addition of enthalpy by the liquid to allow the complete passage of the compressed fluid in the gaseous state.
- a pressure relief device which consists of a spray nozzle 7 '' of different design, as shown diagrammatically in FIG. 3.
- This nozzle 7 '' consists of an enclosure 22 in the center of which is provided a mixing chamber 23 into which opens a first line 24 for supplying the product in solution in the compressed fluid and a second line 25 for supplying liquid.
- An outlet 26 connects the mixing chamber 23 with the spraying chamber 8. Under these conditions, the solution and the liquid are brought into contact in the chamber 23 just before their injection into the atomization chamber 8 by the orifice 26.
- the spraying of these two phases is carried out simultaneously with the benefit of the mechanical action linked to the sudden expansion of the compressed fluid within the liquid itself, as well as the enthalpy contribution by the liquid to allow the complete passage of the compressed fluid in the gaseous state.
- the mixing chamber 23 had a volume of 1 ml and its outlet orifice had a diameter of 0.2 mm.
- 100 g of budenoside added with 2 g of a polysorbate type surfactant (Tween-80) were introduced into the extraction autoclave 4, and percolated through this autoclave of dimethyl ether with a flow rate of 2 kg / h at a temperature of 80 ° C and under a pressure of 5 Mpa.
- the solution of budenoside in dimethyl ether was brought through line 24 of nozzle 7 '' and, simultaneously, water at 90 ° C was fed at a rate of 2 kg / h through line 25.
- the two fluids mixed in the chamber of mixture 23 before relaxing through the orifice 26 in the atomization chamber 8.
- the latter as well as the cyclonic separators 11 and 12 were heated by a heat transfer fluid brought to 60 ° C and placed in direct communication with a vent line opening into the atmosphere. After half an hour of stabilized operation under these conditions, a liter of suspension was collected. After final degassing under vacuum for four hours, this suspension had a slightly grayish appearance and was perfectly stable.
- the Tyndall effect observed by lighting the bottle with a red laser beam demonstrated the presence of submicron particles.
- An aliquot of the suspension was analyzed by HPLC after complete re-dissolution in dichloromethane and led to a budesonide concentration of 9 g per liter.
- a measurement of the diameters of particles by laser granulometry was carried out at 24 h, then at 8 days, and finally at 30 days after the collection and it was found that the average diameter of 0.14 ⁇ m of the particles had not significantly varied over time.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
La présente invention concerne un procédé d'obtention d'une suspension de particules solides d'au moins un produit. Ce procédé est caractérisé en ce qu'il comporte les étapes consistant à mettre en solution le produit au sein d'un fluide comprimé, détendre cette solution par un moyen de décompression à travers lequel est pulvérisé simultanément, un liquide au sein duquel le produit est insoluble ou très peu soluble, et collecter les particules ainsi formées en suspension dans le liquide.
Description
PROCEDE D'OBTENTION D'UNE SUSPENSION STABLE DE PARTICULES DANS UN LIQUIDE
La présente invention concerne un procédé d'obtention d'une suspension de particules solides de produits, purs ou en mélange.
On sait que de nombreuses industries utilisent des solides sous forme pulvérulente ou sous forme de suspension dans un liquide, et ces poudres se présentent soit sous forme de particules simples constituées uniquement d'un seul composant, soit sous forme de particules complexes constituées soit d'un principe actif dispersé au sein d'un revêtement adapté, soit d'un cœur en une certaine matière et d'un revêtement en une autre matière. L'industrie pharmaceutique, mais également l'industrie des cosmétiques et l' agrochimie, requièrent de nouvelles formulations afin d'améliorer l'efficacité de certaines molécules d'intérêt thérapeutique, dermatologique ou phytosanitaire. Ainsi, on cherche les moyens d'augmenter la solubilité dans les milieux biologiques de principes actifs insolubles ou très peu solubles, afin d'améliorer leur biodisponibilité, de diminuer les doses administrées et donc réduire les effets secondaires de ces produits.
Par ailleurs, il est parfois intéressant d'obtenir une dissolution contrôlée de produits au sein des tissus ou des fluides biologiques tels que le sang ou la lymphe. Pour ce faire, on utilise alors préférentiellement soit des formes très dispersées des principes actifs ayant une vitesse de dissolution beaucoup plus rapide que les poudres usuelles, soit un type de micro-capsules ou nano-capsules dites à structure matricielle, (appelées parfois micro-sphères ou
nano-sphères) , qui sont constituées d'un mélange aussi homogène que possible des particules de principe actif au sein d'un excipient. Idéalement, le principe actif est dissous au sein de l'excipient. On cherche également des formulations adaptées à de nouvelles formes d'administration des principes actifs, particulièrement des substituts aux injections par piqûres, soit préférentiellement des formes d'administration orales, ou dans certains cas, pulmonaires par inhalation d'une poudre dont les particules doivent avoir des caractéristiques bien définies leur permettant d'atteindre les alvéoles pulmonaires.
Parmi les méthodes les plus intéressantes pour réaliser une telle administration pulmonaire, on notera particulièrement la pulvérisation d'une suspension de très fines particules au sein d'un milieu aqueux. L'utilisation d'une telle suspension permet de plus d'éviter la collecte et la manipulation de particules très fines, ce qui constitue toujours un problème extrêmement difficile à résoudre à l'échelle industrielle, surtout avec les contraintes imposées dans l'industrie pharmaceutique.
Il est connu dans l'état antérieur de la technique que les fluides comprimés, et particulièrement le dioxyde de carbone supercritique, permettent de réaliser des poudres très fines, utilisables par ingestion par les voies respiratoires. Les fluides comprimés ou supercritiques sont également connus pour favoriser l'obtention de particules complexes constituées du mélange de différentes morphologies du principe actif et d'un excipient, telles que les micro-sphères ou les micro-capsules.
On rappellera tout d'abord les différents états d'un fluide et ses propriétés dans chacun de ces états. On sait que les corps sont généralement connus sous trois états, à savoir solide, liquide ou gazeux et que l'on passe de l'un à l'autre en faisant varier la température et/ou la pression. Outre l'état solide, il existe l'état liquide et l'état gazeux qui sont séparés par la courbe de vaporisation/condensation, et il existe un point au-delà duquel on peut passer de l'état liquide à l'état gazeux sans passer par une ébullition ou, à l'inverse, par une condensation, et ceci de façon continue : ce point est appelé le point critique PC. L'état supercritique est caractérisé soit par une pression et une température respectivement supérieures à la pression et à la température critiques dans le cas d'un corps pur, soit par un point représentatif (pression, température) situé au- delà de l'enveloppe des points critiques représentés sur un diagramme (pression, température) dans le cas d'un mélange. Il présente alors, pour de très nombreuses substances, un pouvoir solvant élevé sans commune mesure avec celui observé dans ce même fluide à l'état de gaz comprimé. Il en est de même des liquides dits "sub-critiques" , c'est-à-dire des liquides qui se trouvent dans un état caractérisé soit par une pression supérieure à la pression critique et par une température inférieure à la température critique dans le cas d'un corps pur, soit par une pression supérieure aux pressions critiques et une température inférieure aux températures critiques des composants dans le cas d'un mélange (voir à ce sujet l'article de Michel PERRUT - Les Techniques de l'Ingénieur « Extraction par fluide supercritique, J 2 770 - 1 à 12, 1999 ») . Les variations
importantes et modulables du pouvoir solvant des fluides supercritiques sont d'ailleurs utilisées dans de nombreux procédés d'extraction (solide/fluide), de fractionnement (liquide/fluide) , de chromatographie analytique ou préparative, de traitement des matériaux (céramiques, polymères,...) et de génération de particules. Des réactions chimiques ou biochimiques sont également réalisées dans de tels solvants.
On notera que les propriétés physico-chimiques du dioxyde de carbone ainsi que ses paramètres critiques (pression critique : 7,4 MPa et température critique : 31°C) en font le solvant préféré dans de nombreuses applications, d'autant qu'il ne présente pas de toxicité et est disponible à très bas prix en très grande quantité. D'autres fluides peuvent également être utilisés dans des conditions voisines, comme le protoxyde d'azote, les hydrocarbures légers ayant deux à quatre atomes de carbone, les éthers et certains hydrocarbures halogènes.
On notera également que l'eau est en général très peu soluble dans la plupart des fluides à pression supercritique ainsi que dans les gaz liquéfiés classiquement utilisés, en particulier dans le dioxyde de carbone sous haute pression au sein duquel l'eau n'est soluble qu'à raison de 1 à 3 g/kg entre 25 et 50°C. Dans la suite du présent texte, on appellera fluide comprimé tout fluide porté à une pression sensiblement supérieure à la pression atmosphérique et on appellera fluide à pression supercritique un fluide porté à une pression supérieure à sa pression critique, c'est-à-dire soit un fluide supercritique proprement dit, soit un liquide dit sub-critique ainsi que défini ci-dessus. De
même, on appellera gaz liquéfié un liquide, constitué d'un composé qui se trouve à l'état gazeux à la pression atmosphérique et à la température ambiante, porté à une pression et à une température inférieures à sa pression et sa température critiques respectivement.
D'après des dizaines de publications scientifiques et de brevets, comme on pourra en trouver une liste dans une publication récente de J. JUNG et M. PERRUT dans The Journal of Supercritical Fluids, 20, 2001, p. 179 à 219, on sait qu'on peut obtenir des micro-particules, d'une granulométrie généralement comprise entre 1 et 10 μm, et des nano-particules d'une granulométrie généralement comprise entre 0,1 et 1 μm, en utilisant des procédés mettant en œuvre les fluides supercritiques, tels que le procédé connu sous l'acronyme RESS, décrit par exemple dans le brevet US-A-4 , 582, 731, consistant à détendre très rapidement à basse pression une solution d'un produit à atomiser dans un fluide comprimé, ou le procédé antisolvant connu sous différents acronymes SAS, SEDS, PCA, ASES, et consistant à pulvériser une solution du produit à atomiser dans un solvant organique ou aqueux au sein d'un courant de fluide en état supercritique, décrit par exemple dans les brevets US-A-5, 707 , 634 , EP-A-0 322 687 et US-A- 5,043,280. De même, plusieurs procédés visant à générer des micro-sphères selon le principe anti-solvant, ou des microcapsules en utilisant un fluide à pression supercritique, un gaz comprimé ou un gaz liquéfié, ont été décrits dans les brevets et demandes de brevet EP-A-0 322 687, WO- 95/01221, O-96/00610, EP-A-0 706 821, FR-2 753 639, FR-00. 000185, EP-A-0 744 992, WO-98/15348 et FR00.13393. Les brevets EP-A-0 322 687 et US-A-5, 043, 280, décrivent une
famille de procédés permettant de préparer des microsphères en mettant en contact une solution liquide du principe actif et de l'excipient avec un fluide supercritique, appliquant sans le nommer, le concept anti- solvant .
On sait que le procédé RESS n'est applicable qu'aux molécules solubles dans le fluide comprimé. Un autre procédé, décrit dans le brevet EP-A-0 706 821 et dans certaines revendications de la demande de brevet WO 98/15348, repose sur la mise en solution de l'agent de revêtement dans le fluide à pression supercritique. Or l'homme du métier sait que dans leur majorité les revêtements utilisés pour la mise en forme de microcapsules sont insolubles dans la plupart de tels fluides, ce qui limite considérablement la portée pratique de ce procédé. A fortiori, le procédé décrit dans plusieurs articles de l'équipe de P. Debenedetti, (dont par exemple on citera : P. Debenedetti, J. . Tom, S.D. Yeo, G.B. Lim "Application of Supercritical Fluids for the Production of Sustained Delivery Devices", Journal of Controlled Release, 24, 1993, 27-44), consistant à pulvériser une solution de l'agent de revêtement et du principe actif dans le fluide à pression supercritique connaît-il des applications encore beaucoup plus limitées. Toutefois, de récents brevets et publications enseignent que le procédé RESS trouve un domaine d'application plus intéressant si l'on n'utilise pas les fluides à pression supercritique habituels, tels que le dioxyde de carbone ou les hydrocarbures légers, mais un fluide présentant un pouvoir solvant nettement plus important vis-à-vis des molécules polaires. C'est notamment
le cas du diméthyl éther ainsi qu' il a été décrit dans plusieurs brevets dont la demande de brevet américain N°US20010000143, ou la demande de brevet PCT WO 99/52504 et le brevet américain US-A-6, 299, 906. Le diéthyl éther a également été décrit comme solvant de produits inorganiques dans une application voisine du procédé RESS destinée à la projection de films minces. Ces deux composés et d' autres éthers ou produits dérivés présentant également des propriétés voisines de ces deux composés, sont utilisables dans le procédé faisant l'objet de la présente invention, bien que leur nature très inflammable impose des mesures de sécurité renforcées.
Toutefois, un des problèmes liés au concept même du procédé RESS restreint sensiblement le domaine d'application du procédé, même et surtout lorsqu'on utilise un solvant sous forme d'un gaz liquéfié : La décompression brutale de la solution entraîne un refroidissement important du fluide et la formation d'un milieu diphasique avec des gouttelettes de liquide au sein d'une phase gazeuse, ce qui empêche la formation de particules fines d'une granulométrie régulière et amène souvent la formation de films et dépôts sur les parois de la chambre de pulvérisation. Selon l'état antérieur de la technique, on doit apporter l'enthalpie de vaporisation du fluide en chauffant la solution avant sa décompression à des températures telles que le passage à l'état gazeux du fluide décomprimé soit complet sans formation de gouttelettes liquides, ce qui est incompatible avec la mise en oeuvre de molécules thermo-sensibles qui seront irréversiblement altérées par un tel chauffage.
On connaît également par la demande PCT N°W0 97/14407 et par le brevet US-A-6, 177, 103 un procédé dans lequel la solution d'un principe actif dans un fluide comprimé est décomprimé au sein d'une phase liquide aqueuse comprenant un agent tensio-actif .
L'un des buts de la présente invention est de proposer un nouveau procédé d'obtention d'une suspension constituée de particules très fines ou de micro-capsules/nano-capsules à structure matricielle, d'un diamètre généralement inférieur à 20 μm, et souvent inférieur à 1 μm, qui sont en suspension dans un liquide, et préférentiellement dans un milieu aqueux, au sein duquel elles sont insolubles ou très peu solubles.
La présente invention a ainsi pour objet un procédé d'obtention d'une suspension de particules solides d'au moins un produit, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes consistant à : mettre en solution le produit au sein d'un fluide comprimé, détendre cette solution par un moyen de décompression à travers lequel est pulvérisé, simultanément, un liquide au sein duquel le produit est insoluble ou très peu soluble, et collecter les particules ainsi formées en suspension dans le liquide.
Selon l'invention, le produit à pulvériser est mis en solution dans un fluide comprimé selon les techniques habituellement utilisées par l'homme du métier, le fluide comprimé étant défini comme il a été dit précédemment, c'est-à-dire sous la forme d'un gaz liquéfié, d'un liquide subcritique ou d'un fluide supercritique, choisi son pouvoir solvant vis-à-vis du produit ou du mélange utilisé. Cette solution est ensuite détendue à travers un dispositif présentant une perte de charge élevée, par exemple une buse
de pulvérisation, vers une chambre de pulvérisation maintenue à une pression nettement inférieure à celle à laquelle a eu lieu la mise en solution. Le fluide se retrouve alors sous forme gazeuse, ce qui provoque une très forte diminution de son pouvoir solvant, et, par conséquent, la sursaturation de ce fluide en soluté et donc la précipitation de ce soluté sous forme de très fines particules .
Selon l'invention, et à la différence des techniques utilisées dans l'état antérieur de la technique dans lequelles on met en œuvre les opérations précédemment décrites, on injecte également, via ce même dispositif de décompression, un liquide dans lequel le fluide et le soluté ne sont pas solubles ou sont très peu solubles dans les conditions régnant dans la chambre d' atomisation. Le fluide devenu gazeux va donc véhiculer des gouttelettes de ce liquide qui vont collecter les particules de soluté générées lors de la décompression de la solution, lesquelles particules vont se retrouver dispersées au sein du liquide lorsqu' il sera séparé du fluide gazeux par tout dispositif habituellement utilisé pour une telle séparation, tel que par exemple un séparateur gravitaire éventuellement doté de baffles, ou, préférentiellement, un ou plusieurs séparateurs cycloniques. On comprend que l'on a ainsi évité les difficultés de collecte de particules très fines véhiculées par un fluide gazeux, ainsi qu' il a été décrit dans plusieurs brevets proposant des solutions différentes à ce problème, tels que notamment les brevets français FR-A-2 802 445, FR-A-2 803 538, et FR-A-2 803 539.
De plus, dans une variante particulièrement intéressante, le liquide injecté en même temps que la solution du produit ou du mélange à atomiser dans le fluide comprimé, sera préalablement chauffé à une température suffisante pour qu'il apporte ainsi l'enthalpie requise pour la vaporisation complète du fluide lors de sa décompression. Ceci est particulièrement important quand on sait que la mise en oeuvre classique du procédé RESS requiert un intense chauffage préalable de la solution dans le fluide comprimé, afin que ce fluide soit entièrement vaporisé après sa décompression, faute de quoi des gouttelettes de ce fluide se formeraient, ruinant la formation des très fines particules. Un tel problème présente d'ailleurs une acuité particulière lorsque le fluide comprimé est un gaz liquéfié, comme par exemple le diméthyl éther, la solution devant alors être chauffée à plus de 100°C avant pulvérisation. Or, beaucoup de produits ne sont pas compatibles avec un tel traitement et sont altérés irréversiblement par un tel chauffage qui peut donc, selon l'invention, être évité.
Selon une variante de l'invention, le produit à pulvériser peut être constitué d'un mélange dont, dans certains cas particulièrement favorables, l'un au moins des constituants est un agent tensio-actif, qui va contribuer à assurer la stabilité de la suspension des particules, générées lors de la décompression, au sein de ce liquide. Selon une autre variante particulièrement intéressante de l'invention, le liquide utilisé est un mélange contenant au moins un agent tensio-actif qui va contribuer à assurer la stabilité de la suspension des particules, générées lors de la décompression, au sein de ce liquide.
A cette fin de nombreux agents tensio-actifs sont utilisables, parmi lesquels on choisira celui ou ceux qui sont les mieux adaptés à la suspension considérée, selon les règles connues de l'homme du métier. Selon une autre variante de l'invention, les produits à pulvériser sont constitués d'un mélange de principes actifs et d'un agent de revêtement constitué d'un lipide ou d'un mélange de lipides, d'un polymère ou d'un mélange de polymères, classiquement utilisés dans les industries pharmaceutiques ou cosmétiques, afin que les micro-capsules en suspension ainsi obtenues soient directement utilisables dans des présentations à usage thérapeutique, cosmétique, vétérinaire ou phytosanitaire .
Selon une variante de mise en œuvre particulièrement intéressante de l'invention, on réalise tout d'abord des solutions de chacun des constituants dans le fluide comprimé, par percolation à travers plusieurs autoclaves d'extraction dans lesquels sont disposés individuellement chacun des constituants, puis on mélange ces solutions juste avant la pulvérisation, de façon à obtenir des particules constituées du mélange des constituants à une composition donnée.
Dans un autre mode de mise en œuvre de l'invention on réalise ainsi des suspensions stables de particules plus particulièrement destinées à des préparations à usage thérapeutique et ceci en pharmacie humaine ou vétérinaire, cosmétique ou phytosanitaire, ces suspensions pouvant être réalisées soit dans un milieu aqueux, soit dans un milieu organique non-aqueux, selon les besoins et les propriétés des composés constituant les particules à maintenir en suspension.
Les poudres obtenues suivant l'invention se sont révélées particulièrement efficaces pour l'obtention de formulations pharmaceutiques destinées à l'inhalation, dans la mesure où les gouttelettes générées par un dispositif de nébulisation véhiculent ces poudres fines jusqu'au fond des alvéoles pulmonaires.
De façon surprenante, à la différence de ce qui est décrit dans l'état antérieur de la technique, la présente invention permet d'utiliser une large variété d'agents actifs et d'excipients, en particulier, en raison de ce qu'il n'est pas nécessaire de chauffer la solution dans le fluide comprimé préalablement à sa décompression, l'enthalpie requise pour faire passer le fluide à l'état gazeux de façon complète étant en large partie apportée par le liquide pulvérisé en même temps que la solution. De plus, les particules peuvent être facilement obtenues de façon stérile, dès lors que le liquide d'une part et le produit à pulvériser d'autre part sont eux-mêmes stériles et que la récupération des particules se fait selon les règles habituelles de stérilité, le procédé lui-même étant intrinsèquement stérile et n'augmentant en rien la charge biologique des produits mis en œuvre. On notera même que, comme largement décrit dans le passé, le dioxyde de carbone sous pression et les éthers sont des biocides, ce qui ne peut, lorsqu'ils sont utilisés selon la présente invention, que faciliter la stérilité de l'opération, voire détruire les micro-organismes éventuellement présents dans les produits de façon accidentelle.
Suivant l'invention on pourra notamment utiliser en tant que fluide comprimé, outre le dioxyde de carbone, le protoxyde d'azote, le diméthyl éther, le diéthyl éther, ou
le diméthoxyméthane ou également un hydrocarbure ayant entre 2 et 10 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 5 atomes de carbone. Le fluide comprimé pourra également être constitué d'un mélange de ces différents éléments. Le liquide sera quant à lui préférentiellement constitué d'un milieu aqueux ou organique.
On pourra également suivant l'invention utiliser plusieurs autoclaves en parallèle dans lesquels seront disposés différents produits permettant de mélanger les solutions de ces différents produits dans le fluide comprimé avant la pulvérisation, de façon à obtenir des particules d'une composition donnée en chacun de ces composés .
La présente invention a également pour objet une suspension de particules sub-microniques caractérisée en ce qu'elle est générée par un procédé suivant l'invention.
On décrira ci-après, à titre d'exemple non limitatif, une forme d'exécution de la présente invention, en référence au dessin annexé sur lequel : La figure 1 est une vue schématique d'une installation permettant de mettre en œuvre le procédé suivant l' invention.
La figure 2 est une vue schématique en coupe longitudinale d'une première forme de mise en oeuvre d'une buse de pulvérisation utilisable dans le procédé suivant l' invention .
La figure 3 est une vue schématique en coupe longitudinale d'une seconde forme de mise en œuvre d'une buse de pulvérisation utilisable dans le procédé suivant l'invention.
Sur l'installation schématique représentée sur la figure 1 un courant de fluide comprimé issu d'une réserve 1 est envoyé, par une pompe 2 et un échangeur de chaleur 3, qui vont le porter à la pression et à la température désirées, vers un autoclave d'extraction 4 où est placé un panier 6 contenant un agent actif 5. La solution ainsi réalisée est décomprimée dans un dispositif de décompression 7 au sein d'une chambre d' atomisation 8 qui est maintenue à une pression nettement inférieure à celle régnant dans l'autoclave d'extraction 4, provoquant ainsi la précipitation de l'agent actif 5, sous forme de particules. On injecte simultanément, par le dispositif de décompression 7, un liquide amené d'un réservoir 16 par une pompe 14 et traversant un échangeur 15 qui vont le porter à la pression et à la température désirées. Les gouttelettes de liquide et les particules d'agent actif, éventuellement formées sont entraînées par le courant du fluide décomprimé et peuvent ainsi être collectées dans des séparateurs cycloniques 11 et 12 et recueillies sous forme d'une suspension liquide en 10. Le gaz comprimé débarrassé de cette phase liquide est ensuite recyclé ou rejeté en 13 dans l'atmosphère.
L'autoclave 4, la chambre d' atomisation 8, ainsi que les séparateurs cycloniques 11 et 12 sont pourvus de doubles-enveloppes dans lesquelles circule un fluide caloporteur permettant de les maintenir aux températures désirées .
Suivant l'invention, tout ou partie de la suspension liquide ainsi collectée peut également être recyclée par la pompe 14 et l'echangeur 15, particulièrement dans le cas où
l'on souhaite obtenir une suspension ayant une concentration élevée en particules solides.
Selon une variante particulièrement intéressante de l'invention, et ainsi que représenté sur la figure 2, le dispositif de décompression est constitué d'une buse de pulvérisation 7', qui est formée de deux tubes cylindriques et concentriques, à savoir un tube intérieur 20 et un tube extérieur 21 qui se termine par un convergent 19. Le tube intérieur 20 est parcouru par la solution du produit dans le fluide comprimé et le tube extérieur 21 par le liquide, si bien que la pulvérisation de ces deux phases est réalisée simultanément avec le bénéfice de l'action mécanique liée à la brutale expansion du fluide comprimé au sein même du liquide, ainsi que l'apport d'enthalpie par le liquide pour permettre le passage complet du fluide comprimé à l'état gazeux.
Selon un autre mode de mise en œuvre de l'invention également intéressant, on utilise un dispositif de décompression constitué d'une buse de pulvérisation 7'' de conception différente, telle que représentée de façon schématique sur la figure 3.
Cette buse 7'' est constituée d'une enceinte 22 au centre de laquelle est prévue une chambre de mélange 23 dans laquelle débouche une première conduite 24 d'alimentation du produit en solution dans le fluide comprimé et une seconde conduite 25 d'alimentation en liquide. Un orifice de sortie 26 met en communication la chambre de mélange 23 avec la chambre de pulvérisation 8. Dans ces conditions, la solution et le liquide sont mis en contact dans la chambre 23 juste avant leur injection dans la chambre d' atomisation 8 par l'orifice 26. Ainsi qu'il en
était dans le mode de mise en œuvre précédent, la pulvérisation de ces deux phases est réalisée simultanément avec le bénéfice de l'action mécanique liée à la brutale expansion du fluide comprimé au sein même du liquide, ainsi que l'apport d'enthalpie par le liquide pour permettre le passage complet du fluide comprimé à l'état gazeux.
EXEMPLE DE MISE EN ŒUVRE Dans l'exemple de mise en œuvre de l'invention décrit ci-après on a utilisé un équipement d'une taille pilote conforme au schéma de principe précédemment décrit en regard de la figure 1. On a utilisé, en tant que fluide comprimé, du diméthyl éther, à une pression de service de 30 MPa et une gamme de température susceptible d'aller de 0 à 120°C. L'autoclave d'extraction 4 et la chambre d' atomisation 8 avaient des volumes respectifs de un et huit litres. Les séparateurs 11 et 12 étaient constitués de chambres cycloniques d'un volume de 200 ml. La chambre d' atomisation 8 était pourvue d'une buse 7'', du type de celle représentée sur la figure 3, et comportait deux conduites d'alimentation, à savoir une conduite d'alimentation 24 du produit en solution et une conduite 25 d'alimentation en liquide, de diamètres respectifs de 0,2 mm et 1 mm, la chambre de mélange 23 avait un volume de 1ml et son orifice de sortie avait un diamètre de 0,2 mm. Dans un tel dispositif on a introduit, au sein de l'autoclave d'extraction 4, 100 g de budenoside additionné de 2 g d'un tensio-actif de type polysorbate (Tween-80) et l'on a fait percoler à travers cet autoclave du diméthyl éther avec un débit de 2 kg/h à une température de 80 °C et sous une pression de 5 Mpa. Ainsi que représenté sur la figure 1, la solution de budenoside dans le diméthyl éther
a été amenée par la conduite 24 de la buse 7'' et, simultanément, on a amené de l'eau à 90°C sous un débit de 2 kg/h par la conduite 25. Les deux fluides se sont mélangés dans la chambre de mélange 23 avant de se détendre au travers de l'orifice 26 dans la chambre d' atomisation 8. Cette dernière ainsi que les séparateurs cycloniques 11 et 12 ont été réchauffés par un fluide caloporteur porté à 60 °C et mis en communication directe avec une ligne d' évent débouchant dans l'atmosphère. Après une demi-heure de fonctionnement stabilisé dans ces conditions, on a recueilli un litre de suspension. Après dégazage final sous vide pendant quatre heures, cette suspension avait un aspect légèrement grisâtre et était parfaitement stable. L'effet Tyndall observé par éclairage du flacon par un rayon laser rouge a démontré la présence de particules sub- microniques. Un aliquot de la suspension a été analysé par HPLC après re-dissolution complète dans le dichlorométhane et a conduit à une concentration en budesonide de 9 g par litre. Une mesure des diamètres de particules par granulométrie laser a été effectuée à 24 h, puis à 8 jours, et enfin à 30 jours après la collecte et l'on a constaté que le diamètre moyen de 0,14 μm des particules n'avait pas sensiblement varié au cours du temps.
Claims
1.- Procédé d'obtention d'une suspension de particules solides d'au moins un produit, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes consistant à :
- mettre en solution le produit au sein d'un fluide comprimé, détendre cette solution par un moyen de décompression à travers lequel est pulvérisé simultanément, un liquide au sein duquel le produit est insoluble ou très peu soluble,
- collecter les particules ainsi formées en suspension dans le liquide.
2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le fluide comprimé est du dioxyde de carbone.
3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le fluide comprimé est choisi parmi les éléments suivants : protoxyde d'azote, diméthyl éther, diéthyl éther, diméthoxyméthane.
4.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le fluide comprimé est un hydrocarbure ayant entre 2 et 10 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 5 atomes de carbone.
5.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le fluide comprimé est constitué d'un mélange comprenant au moins deux composés choisis parmi le dioxyde de carbone, le protoxyde d'azote, le diméthyl éther, le diéthyl éther, le diméthoxyméthane et un hydrocarbure ayant entre 2 et 10 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 5 atomes de carbone.
6.- Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le liquide est un milieu aqueux.
7.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le liquide est un milieu organique.
8.- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le produit à pulvériser est constitué d'au moins un principe actif ou d'une formulation comprenant au moins un principe actif d'intérêt alimentaire, pharmaceutique, cosmétique, agrochimique ou vétérinaire.
9.- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le produit à pulvériser est constitué d'un mélange d'au moins un principe actif et d'un agent de revêtement constitué d'au moins un lipide, et/ou au moins un polymère, du type utilisé dans les industries pharmaceutiques, cosmétiques, vétérinaire ou phytosanitaire.
10.- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le produit à pulvériser et/ou le liquide sont additionnés d'un agent tensio-actif du type apte à stabiliser la suspension de particules dans le liquide.
11.- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on utilise plusieurs autoclaves en parallèle dans lesquels sont disposés différents produits permettant de mélanger les solutions de ces différents produits dans le fluide comprimé avant la pulvérisation, de façon à obtenir des particules d'une composition donnée en chacun de ces composés.
12.- Suspension de particules sub-microniques caractérisée en ce qu'elle est générée par un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU2003262134A AU2003262134A1 (en) | 2002-04-15 | 2003-04-15 | Method for production of a stable suspension of particles in a liquid |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0204673A FR2838356B1 (fr) | 2002-04-15 | 2002-04-15 | Procede d'obtention d'une suspension stable de particules dans un liquide |
| FR02/04673 | 2002-04-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2003086610A2 true WO2003086610A2 (fr) | 2003-10-23 |
| WO2003086610A3 WO2003086610A3 (fr) | 2004-04-08 |
Family
ID=28459831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/FR2003/001206 Ceased WO2003086610A2 (fr) | 2002-04-15 | 2003-04-15 | Procede d'obtention d'une suspension stable de particules dans un liquide |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2003262134A1 (fr) |
| FR (1) | FR2838356B1 (fr) |
| WO (1) | WO2003086610A2 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008512233A (ja) * | 2004-09-09 | 2008-04-24 | ピエール・ファーブル・メディカマン | 粉末の被覆方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999052504A1 (fr) * | 1998-04-09 | 1999-10-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Procede de production de particules submicroniques par dissolution dans du gaz comprime et des tensioactifs |
| ES2194477T3 (es) * | 1998-06-19 | 2003-11-16 | Skyepharma Canada Inc | Procedimiento para generar particulas de compuestos insolubles en agua con un tamaño de hasta 2000 nm. |
-
2002
- 2002-04-15 FR FR0204673A patent/FR2838356B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-15 AU AU2003262134A patent/AU2003262134A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-15 WO PCT/FR2003/001206 patent/WO2003086610A2/fr not_active Ceased
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008512233A (ja) * | 2004-09-09 | 2008-04-24 | ピエール・ファーブル・メディカマン | 粉末の被覆方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003086610A3 (fr) | 2004-04-08 |
| FR2838356A1 (fr) | 2003-10-17 |
| FR2838356B1 (fr) | 2004-05-28 |
| AU2003262134A1 (en) | 2003-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1330266B2 (fr) | Procede de fabrication de tres fines particules constituees d'un principe insere dans une molecule hote | |
| EP1390136A1 (fr) | Procede d'obtention de particules solides a partir d'au moins un produit hydrosoluble | |
| Parhi et al. | Supercritical fluid technology: A review | |
| US5874029A (en) | Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent | |
| EP2257380B1 (fr) | Procédé et tête de pulvérisation, procédé et appareil associés pour fabriquer un produit pulvérulent | |
| JP5876650B2 (ja) | 亜臨界流体を利用して粒子を生成する方法と構造 | |
| JP2004105953A (ja) | 粒子を形成するための方法及び装置 | |
| ZA200402222B (en) | Powder processing with pressurized gaseous fluids | |
| FR2811913A1 (fr) | Procede d'encapsulation sous forme de micro-capsules de fines particules solides | |
| US20090202646A1 (en) | Method For Preparing Nano-Scale Particle of Active Material | |
| CN109432055A (zh) | 一种聚合物包覆姜黄素共晶/胡椒碱的复合纳米颗粒及其制备和在缓释药物制剂中的应用 | |
| WO2001049407A1 (fr) | Procede de captage et d"encapsulation de fines particules | |
| JP5358948B2 (ja) | 粉末の被覆方法 | |
| WO2003086610A2 (fr) | Procede d'obtention d'une suspension stable de particules dans un liquide | |
| EP1239938B1 (fr) | Procede et dispositif de captage de fines particules par percolation dans un lit de granules | |
| FR3061439A1 (fr) | Particules du type coeur-ecorce | |
| FR2798863A1 (fr) | Procede et installation de mise a l'etat adsorbe sur un support poreux de composes actifs contenus dans un produit | |
| Xie et al. | Recent progress of supercritical carbon dioxide in producing natural nanomaterials | |
| EP2419088B1 (fr) | Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques comprenant des particules fines de substance active | |
| US9968557B1 (en) | Method of preparing modified multilayered microstructures with enhanced oral bioavailability | |
| WO2002045690A1 (fr) | Synthese de petites particules | |
| FR2855411A1 (fr) | Procede et installation d'encapsulation de composes actifs au sein d'un excipient | |
| Garba et al. | Supercritical fluid techniques to fabricate efficient Nanoencapsulated food-grade materials | |
| FR2838654A1 (fr) | Procede d'obtention de particules solides amorphes | |
| Marentis et al. | Processing pharmaceuticals with supercritical fluids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A2 Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZM ZW |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A2 Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG |
|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| DFPE | Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101) | ||
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase | ||
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: JP |
|
| WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
Country of ref document: JP |