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WO2003066578A1 - PROCESS FOR PRODUCING ß-HYDROXYAMINO ACID DERIVATIVE AND INTERMEDIATE THEREFOR - Google Patents

PROCESS FOR PRODUCING ß-HYDROXYAMINO ACID DERIVATIVE AND INTERMEDIATE THEREFOR Download PDF

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WO2003066578A1
WO2003066578A1 PCT/JP2003/001239 JP0301239W WO03066578A1 WO 2003066578 A1 WO2003066578 A1 WO 2003066578A1 JP 0301239 W JP0301239 W JP 0301239W WO 03066578 A1 WO03066578 A1 WO 03066578A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
tetrahydropyran
formula
general formula
salt
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2003/001239
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English (en)
French (fr)
Inventor
Naoki Matsunaga
Katsuya Hisaichi
Yoshikazu Takaoka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority to AU2003211488A priority Critical patent/AU2003211488A1/en
Publication of WO2003066578A1 publication Critical patent/WO2003066578A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/20—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups being part of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a hydroxy-3-amino acid derivative and an intermediate thereof.
  • the present invention relates to novel pinene derivatives and salts thereof, methods for producing them, and methods for producing optically active i3-hydroxyamino acid derivatives and salts thereof using the same.
  • the present invention relates to a method for producing an optically active 1-hydroxyamino acid, particularly a 2- (t-butoxycalponyl) amino- 3 -hydroxypropanoic acid derivative represented by the formula:
  • j3-Hydroxyamino acid derivatives are generally important compounds as intermediates for pharmaceuticals, and many synthetic methods have been developed.
  • Synthesis, 34-36, (1990) describes a method represented by Reaction Scheme 1.
  • the method represented by the reaction scheme 1 is a method for synthesizing (2S, 3S) -2-amino-13-hydroxy-4-methylpentanoic acid using 4-methyl-2-penten-1-ol as a starting material.
  • the present inventors have found that (2R, 3R) —2-amino-3-hydroxyl-3 can be obtained by using a formylcyclohexane as a starting material and by a method similar to the method shown in the reaction scheme 1.
  • DI BALH represents hydrogenated diisobutylaluminum
  • THF represents tetrahydrofuran
  • S0 3 ⁇ P y represents a sulfur trioxide 'pyridine complex
  • DMSO represents dimethyl sulfoxide
  • B oc 2 ⁇ is di - t one Puchinore dicarbonate (di-t-butyl carbonate) Express.
  • Step 4 is not suitable for mass synthesis due to the reaction at low temperature
  • step 5 The oxidation reaction in step 5 has the danger of explosion in mass synthesis.
  • a binene derivative represented by the general formula (II) and an aldehyde derivative represented by the general formula ( ⁇ ) are subjected to an asymmetric aldol reaction at 0 ° C. in dichloromethane in the presence of titanium chloride triethoxide and triethylamine.
  • (I) To produce a binene derivative and a salt thereof (Step 1), and subjecting the pinene derivative represented by the general formula (I) and a salt thereof to a hydrolysis reaction in tetrahydrobrane in the presence of 1.2 N hydrochloric acid at room temperature, Producing an optically active hydroxyamino acid derivative represented by the general formula (IV) and a salt thereof (Step 2);
  • An optically active hydroxyamino acid derivative represented by the general formula (IV) and a salt thereof are subjected to a hydrolysis reaction in ethanol in the presence of a 1 N aqueous lithium hydroxide solution at room temperature, and further, di-t-butyl dicarbonate is present. Thereafter, the compound is subjected to a protection reaction to produce an optically active 2- (t-butoxycarbonyl) amino-3-hydroxypropanoic acid derivative represented by the general formula (V) and a salt thereof (Step 3).
  • the protection reaction may be performed after the hydrolysis, or the hydrolysis reaction may be performed after the protection reaction.
  • step 2 (1R, 2R, 5R)-(+) — 2-hydroxy-13-pinanone is recovered, and the recovered compound is reacted again with a glycine derivative to obtain a compound of the general formula (II) ) Can be resynthesized. That is, (1 R, 2R, 5R) one (+) — 2-—hid Mouth xie 3-pinanone can be recovered and reused.
  • the production method of the present invention is more advantageous for mass synthesis than the conventional method.
  • pinene derivative represented by the general formula (I) is a novel compound that has not been known so far, and is a useful intermediate of the production method of the present invention.
  • R 1 represents a C 1-8 alkyl group
  • Cy cl is a 3- to 15-membered C3 to C15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle or 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur atoms Represents a monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring, wherein Cy cl is 1 to 5 R 3 May be replaced by
  • R 3 represents a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a hydroxyl group, a C 1-8 alkoxy group or a oxo group substituted by a C 1-8 alkoxy group.
  • the present invention relates to a method for producing an optically active 2-(-tert-butoxycarbonyl) amino-3-hydroxypropanoic acid derivative represented by the formula: or a salt thereof.
  • the Cl8 alkyl group refers to a methyl, ethyl, propyl, butanol, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group and isomers thereof.
  • a C 28 alkenyl group means a C 28 alkenyl group having 12 double bonds, and specifically, ether, propenyl, butyr, butageninole, penteninole, Pentageninole, hexeninole, hexageninole, heptenyl, heptaenyl, octenyl, octagenyl group and isomers thereof.
  • a C 28 alkynyl group means a C 28 alkynyl group having 12 triple bonds, and specifically, ethel, propynyl, butyral, butadininole, pentininole, pentadyninole. Hexidinole, hexadininole, heptinyl, heptadinyl, otatur, octadininole group and isomers thereof.
  • a C 18 alkoxy group refers to methoxy, ethoxy, Si, butoxy, pentinoleoxy, hexinoleoxy, heptinoleoxy, octyloxy, and isomers thereof.
  • a C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle includes a C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl, a part or all thereof.
  • Carbocycles, spiro-bonded bicyclic carbocycles and bridged bicyclic carbocycles are examples of monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycles.
  • a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom includes: 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic aryl containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur, partially or wholly saturated And heterocycles.
  • oxygen atom nitrogen source 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heteroaryls containing 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of pyrrole, imidazole, triazole and tetrazole , Pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, genkixazo / re, isisoxazole, thiazole, isotizazole, franzane, oxazine, oxazine, oxazine.
  • allyl include aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, and tetrahydride.
  • -Hydrobenzon fen Dihydroisobenzothiophene, perhydroisobenzothiophene, dihydric indazonole, perhydroindazonole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, perhydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydrosoquinoline, perhydroisoquinoline, dihydrotetralophthalazine Dro phthalazine, c.
  • -Hydrophthalazine Dihydronaphthyridine, Tetrahydronaphthyridine, Perhydronaphthyridine, Dihydroquinoxaline, Tetrahydroquinoxaline, Perhydroquinoxalin, Dihydroquinazoline, Tetrahydroquinazoline, Perhydroquinazoline, Dihydrocinnoline, Tetrahydranoline , Benzoxathian, dihydrobenzozoxazine, dihydrobenzozothiazine, virazinomorpholine, dihydrobenzoxazonole, ⁇ .
  • the C3-8 cycloalkylidene group represents a cyclopropylidene, cyclobutylidene, cyclopentylidene, cyclohexylidene, cycloheptylidene or cyclootatilidene group.
  • one of the carbon atoms constituting the ring of the C 3-8 cycloalkylidene group ( ⁇ Excludes carbon atoms having a alkylidene bond.
  • a heterocyclic group in which is replaced by an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom is a divalent group formed by losing two hydrogen atoms from one of the ring-constituting carbon atoms on the heterocyclic ring.
  • the hetero ring include oxetane, oxolan, perhydropyran, réellen, thiolan, thiane, azetidine, pyrrolidine, and piperidine ring.
  • R 1 is preferably a C 1-4 alkyl group, particularly preferably a methyl and ethyl group.
  • R 2 is preferably substituted with a Cl-8 alkyl group, a C1-8 alkyl group substituted by Cycl, Cyc1, or a C3-8 cycloalkylidene group or the heterocyclic group.
  • C 1-8 alkyl group particularly preferably 2-methylpropyl group, 1-ethylpropyl group, cyclopropynole group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptinol group, cyclopentene_ 4-Inole group, Cyclohexene-1-yl group, 4-Methyl / Recyclohexyl group, 4-Hydroxycyclohexyl group, 4-Methoxymethyloxy hexyl group, 4-Methoxy methoxy group Xyl group, 4-ethoxycyclohexyl group, cyclohexylmethynole group, adamantane-11-yl group
  • cyclopentyl cyclohexyl, cycloheptyl, tetrahydropyran-41-yl, 4-methoxymethyloxycyclohexyl or 4-hydroxycyclohexyl. is there.
  • the alkyl group, alkoxy group and alkylene group include straight-chain and branched-chain ones.
  • isomers in double bonds, rings and condensed rings ⁇ , ⁇ , cis, trans
  • isomers due to the presence of asymmetric carbon R, S, ⁇ , ⁇ , enantiomer, diastereomer
  • optical rotation Optically active isomers D, L, d, 1)
  • polar compounds high polar, low polar
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the following methods or the methods described in Examples.
  • This asymmetric aldol reaction is known.
  • an organic metal reagent titanium chloride triethoxide, titanium chloride triisopropoxide, titanium dichloride diisopropoxide, dimethyl alcohol
  • an organic solvent diichloromethane, chlorophonolem, tetrahydrofuran, etc.
  • Aluminum chloride, etc. bases
  • triethylamine, lithium disopropion / reamine, t_butylmagnesium chloride, 1,8,1 diazabisic [5.4.0] In the presence, at a temperature of 0 to 20 ° C.
  • optically active 2_ (t-butoxycarbonyl) amino-3-hydroxypropanoic acid derivative represented by the general formula (V) can be prepared from the pinene derivative represented by the formula (I) and a salt thereof by the following method or It can be produced by the method described in the examples.
  • This hydrolysis reaction is known and is carried out under acidic conditions.
  • an organic solvent tetrahydrofuran, dioxane, ethanol, methanol, etc.
  • an acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, boric acid, citric acid, ammonium acetate, etc.
  • It is performed at a temperature of 100 ° C.
  • optically active 2_ (t-butoxycarbonyl) amino-3-hydroxypropanoic acid derivative represented by the general formula (IV) ),
  • the carboxylic acid ester moiety of the optically active hydroxyamino acid derivative or a salt thereof is hydrolyzed, and the amino group is further protected with a t-butoxycarbyl group.
  • the protection reaction is performed even if the protection reaction is performed after hydrolysis. After that, a hydrolysis reaction may be performed.
  • This hydrolysis reaction is known and is carried out under alkaline conditions.
  • organic solvents methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, etc.
  • alkali metal hydroxides sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • alkaline hydroxides Use an earth metal hydroxide (barium hydroxide, canoleum hydroxide, etc.) or carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or an aqueous solution or a mixture thereof at a temperature of 0 to 40 ° C. Done.
  • This protection reaction is well known, and includes a base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, triethynoleamine, dimethylamino) in a water-miscible organic solvent (dioxane, acetate, etc.) and a mixture with water.
  • a base sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, triethynoleamine, dimethylamino
  • a water-miscible organic solvent dioxane, acetate, etc.
  • a protecting reagent such as pyridine and di-t-butyl dicarbonate.
  • the alkaline hydrolysis reaction and the protection reaction can be performed in one pot. That is, for example, in an organic solvent (methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), an alkaline earth metal hydroxide
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. using sodium hydroxide (potassium hydroxide, calcium calcium hydroxide, etc.) or a carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or an aqueous solution thereof or a mixture thereof. Thereafter, the reaction mixture is treated with ge-butyl dicarbonate at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • the protection reaction with di-t-butoxycarbon group is not limited to the reaction using di-t-butyl dicarbonate.
  • the one described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991 can be used.
  • R 1 The compound that is tyl is known and has a CAS Registry Number of 90473-01-1.
  • the aldehyde derivative represented by the general formula (III) is a known compound or can be produced by a known method.
  • the CAS registration number for formylcyclohexane where R 2 is a cyclohexyl group is 2043-61-0.
  • the product of each reaction may be isolated, washed, dried and purified for each step and used in the next reaction, or the procedure may not be performed at all or may be stopped at an appropriate stage. The process may proceed.
  • reaction product in each reaction is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, column chromatography, washing, and recrystallization. Can be purified.
  • conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, column chromatography, washing, and recrystallization.
  • the solvent in the column indicated by the chromatographic separation and the force in the TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using the corresponding aldehyde derivative instead of formyl hexane, to obtain the present compound shown below.
  • Example 1 (1) The same operation as in Example 1 was carried out using the corresponding aldehyde derivative instead of formyl hexane, to obtain the present compound shown below.
  • Example 1 (1) The same operation as in Example 1 was carried out using the corresponding aldehyde derivative instead of formyl hexane, to obtain the present compound shown below.
  • Echinole (3 R) 3- (1,4-trans-1-4-methynolecyclohexane) -N- [(1 R, 2 R, 5 R) 1-2-hydroxy-1 2,6,6-trimethinolebi cyclo [3 . 1. 1] Heptot 3_ylidene] —D—Selynate
  • Example 2 To a solution of the compound produced in Example 2 (190 mg) in ethanol (8 ml) was added a 1N aqueous solution of lithium hydroxide (1.8 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. Di-tert-butyl dicarbonate (0.24 m 1) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into water and washed with t-butyl methyl ether. To the aqueous layer was added a 5% aqueous hydrogen sulfate aqueous solution until the pH reached 3. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give the compound of the present invention (175 mg, 81 ° / 0 , 97.3% ee) having the following physical data. .
  • Example 3 Using the compounds produced in Examples 1 (1) to 1 (25), the same operation as in Example 2 ⁇ Example 3 was performed to obtain the present invention compound shown below.
  • Example 4 (1)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

/3—ヒ ドロキシァミノ酸誘導体の製造方法およびその中間体 技術分野
本発明は、 新規なピネン誘導体とその塩、 それらの製造方法、 およびそれ らを用いた光学活性な i3—ヒドロキシァミノ酸誘導体とそれらの塩の製造方 法に関する。
さらに詳しく言えば、 一般式 （I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 R 1および R 2は後記と同じ意味を表わす。）
で示されるピネン誘導体、 その塩、 それらの製造方法、 およびそれらを用い た一般式 （V)
Figure imgf000003_0002
(式中、 R 1および R 2は後記と同じ意味を表わす。）
で示される光学活性な ーヒドロキシアミノ酸、 特に 2— （ t一ブトキシカ ルポニル） アミノー 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体およびそれらの塩の製 造方法に関する。 背景技術 j3—ヒドロキシアミノ酸誘導体は、 一般的に医薬品の中間体として重要な 化合物であり、 多くの合成法が開発されている。 例えば、 Synthesis, 34-36, (1990) には、 反応工程式 1で示される方法が記載されている。 反応工程式 1 t-BuOOH/Ti(OPr-i)4
L一酒石酸ジェチル
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
反応工程式 1で示される方法は、 出発原料として 4ーメチルー 2—ペンテ ンー 1一オールを用いる、 （2 S , 3 S ) — 2—ァミノ一 3—ヒ ドロキシー 4 ーメチルペンタン酸の合成方法である。 本発明者らは、 出発原料としてホル ミルシク口へキサンを用いて、 反応工程式 1に示される方法と同様の方法に より、 ( 2 R , 3 R ) — 2—アミノー 3—ヒ ドロキシ一 3—シクロへキシルプ 口パン酸が得られることを確認し、 さらに保護反応を行うことによって、 （2 R， 3 R) - 2- ( t—ブトキシカルポニル） アミノー 3—ヒドロキシー 3 —シク口へキシルプロパン酸が製造できることを確認した （反応工程式 2 )。 反応工程式 2
Figure imgf000005_0001
Ti(OPr-i)4
クメンヒドロペルォキシド
D—酒石酸ジェチル
9 . OH
Figure imgf000005_0002
モレキュラーンーブ 4A
CH2CI2， -20°C
工程 4 85%
1) S03 · Py
トリェチルァミン Phノ 、NH2
DMSO 5M NaOH
9 .
2) NaCI02 COOH 工程 6
NaH2P04 51%
2—メチルー 2—ブテン
CH3CN-H20
工程 5 69%
Figure imgf000005_0003
97% 反応工程式中、 D I BALHは水素化ジィソプチルアルミニゥムを表わし、 THFはテトラヒドロフランを表わし、 S03 · P yは三酸化硫黄'ピリジン 錯体を表わし、 DMSOはジメチルスルホキシドを表わし、 B o c2〇は、 ジ — t一プチノレ ジカーボネート (di-t-butyl carbonate) を表わす。
しかしながら、 上記の従来法では以下のような問題があり、 必ずしも満足 いくものではなかった。
(1) 工程 4において過酸を用いるために、 大量合成において爆発の危険性 がある。
(2) 工程 4は低温での反応のため、 大量合成に不向きである
(3) 工程 5の酸化反応は、 大量合成において爆発の危険性がある。
(4) 総工程数が 7工程と多い。
( 5 ) 総収率が 22.0%と低 V、。
そこで、 上記の問題点を解決する方法の開発が望まれていた。
一方、 反応工程式 3に示すピネン誘導体を用いる )3—ヒドロキシアミノ酸 誘導体の合成方法が知られている （Tetrahedron Letters, 39, 2191-2194 (1"8)、
J. Org. Chem., 59, 3240-3242 (199 参照）。
反応工程式 3
Figure imgf000007_0001
THF
R= /^C13H27 85%
Figure imgf000007_0002
R= Tetrahedron Letters, 39, 2191-2194 (1998) )
Figure imgf000007_0003
R= /^^C13H27 丄 Org. Chem., 59. 3240-3242 (1994) これらの文献には、 Rが上記の基であるアルデヒド誘導体以外の他のアル デヒド誘導体についての反応は全く記載されていない。 発明の開示 本発明者らは、 上記の課題を解決すべく鋭意研究を行なった結果、 下記反 応工程式 4で示される方法を見出した。 反応工程式 4
Figure imgf000008_0001
OH
加水分解 COOR1
加水分解
工程 2 NH2 保護基の導入
(IV) 工程 3
Figure imgf000008_0002
(V) さらに詳しく説明すると、
一般式 （II) で示されるビネン誘導体と一般式（ΠΙ) で示されるアルデヒド 誘導体をジクロロメタン中、 チタニウムクロライドトリエトキシド、 トリエ チルァミン存在下、 0 °Cで不斉アルドール反応に付し、 一般式 (I) で示さ れるビネン誘導体およびそれらの塩を製造し （工程 1 )、 一般式 （I) で示されるピネン誘導体およびそれらの塩をテトラヒ ドロブ ラン中、 1.2N塩酸存在下、 室温で加水分解反応に付し、 一般式 （IV) で示さ れる光学活性なヒドロキシアミノ酸誘導体おょぴそれらの塩を製造し （工程 2)、
一般式 （IV) で示される光学活性なヒドロキシアミノ酸誘導体およびそれ らの塩をエタノール中、 1 N水酸化リチウム水溶液存在下、 室温で加水分解 反応に付し、 さらに、 ジー t一ブチル ジカーボネート存在下、 保護反応に付 し、 一般式 (V) で示される光学活性な 2— (t一ブトキシカルボニル) ァ ミノ _ 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体およびそれらの塩を製造する （工程 3)。
ただし、 工程 3では、 加水分解を行った後に保護反応を行ってもよいし、 保護反応を行つた後に加水分解反応を行ってもよい。
本発明の方法によれば、 反応工程式 2で示される従来技術の問題点がすべ て解決される。 すなわち、
(1)すべての工程において、過酸を用いないために、爆発の危険性がない。
(2) すべての工程において、 低温反応が存在しないため大量合成に有利で ある。
(3) すべての工程において、 酸化反応がなく爆発の危険性がない。
(4) 総工程数が 3工程であり、 従来の方法に比べ工程数が短い。
(5) R2がシク口へキシル基の場合には、 総収率が 64.8%であり、従来の方 法に比べ総収率が高い。
(6) 工程 2において、 （1R， 2 R, 5R) - ( + ) — 2—ヒドロキシ一 3 一ピナノンが回収され、 この回収された化合物を再度グリシン誘導体と反応 させることによって、一般式（II) で示される化合物を再合成することができ る。 すなわち、 光学捕助剤である （1 R， 2R, 5R) 一 （+) — 2—ヒ ド 口キシー 3—ピナノンが回収でき、 再利用可能である。
以上のように、 本発明の製造方法は、 従来の方法に比べて大量合成に有利 な方法である。
また、 一般式 （I) で示されるピネン誘導体は、 これまでに知られていな い新規な化合物であり、 本発明製造方法の有用な中間体である。
すなわち、 本発明は
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000010_0001
(式中、 R1は、 C 1〜8アルキル基を表わし、
R2は、
( 1 ) C 1〜 8アルキル基、
(2) C 2〜8アルケニノレ基、
(3) C 2〜 8ァノレキニノレ基、
(4) Cy c 1、
(5) C y c 1によって置換された、 C l〜8アルキル基、 C 2〜 8アルケ -ル基または C 2〜8アルキニル基、 または
(6) C 3〜 8のシクロアルキリデン基で置換される力、 またはその環構成 炭素原子の 1つ (アルキリデン結合を有する炭素原子を除く。) が酸素原子、 窒素原子または硫黄原子に置き換えられたヘテロ環状基で置換された C 1〜 8アルキル基を表わし、
Cy c lは、 C 3〜15の単環、二環または三環式炭素環、または酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 3〜 1 5員の単環、二環または三環式へテロ環を表わし、 Cy c lは 1〜5個の R3 によって置換されていてもよく、
R 3は、 C 1〜 8アルキル基、 C 1 ~ 8アルコキシ基、 水酸基、 C 1〜 8アル コキシ基が置換した C 1〜8アルコキシ基またはォキソ基を表わす。） で示されるビネン誘導体およびそれらの塩；
(2) —般式 (II)
Figure imgf000011_0001
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるビネン誘導体と一般式 (III)
R2— CHO ("I)
(式中、 R 2は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるアルデヒド誘導体を不斉アルドール反応に付し、 所望により塩変 換反応に付すことを特徴とする一般式 （I) で示される化合物、 またはそれ らの塩の製造方法；
(3) 一般式 （I) で示される化合物および Zまたはそれらの塩を加水分解 することを特徴とする一般式 （IV)
Figure imgf000011_0002
(式中、 R1および R 2は前記と同じ意味を表わす。）
で示される光学活性なヒドロキシアミノ酸誘導体またはそれらの塩の製造方 法；および
(4) 一般式 （I) で示される化合物を加水分解し、 得られた一般式 （IV) で示される化合物を加水分解し、 さらにアミノ基を tーブトキシカルボニル 基により保護する力 または一般式 （I ) で示される化合物を加水分解し、 得られた一般式 （IV) で示される化合物のアミノ基を t一ブトキシカルポェ ル基により保護し、 さらに加水分解することを特徴とする一般式 （V)
Figure imgf000012_0001
(式中、 R 2は前記と同じ意味を表わす。）
で示される光学活性な 2— （ t—ブトキシカルポニル） ァミノ一 3—ヒドロ キシプ口パン酸誘導体またはそれらの塩の製造方法に関する。
本明細書中、 C l 8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチ ノレ、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびそれらの異性体であ る。
本明細書中、 C 2 8アルケニル基とは、 二重結合を 1 2個有する C 2 8アルケニル基を意味し、 具体的にはェテ ル、 プロぺニル、 ブテュル、 ブタジェニノレ、ペンテ二ノレ、ペンタジェ二ノレ、へキセニノレ、へキサジェニノレ、 ヘプテニル、 ヘプタジェニル、 ォクテニル、 ォクタジェニル基およびそれら の異性体である。
本明細書中、 C 2 8アルキニル基とは、 三重結合を 1 2個有する C 2 8アルキニル基を意味し、 具体的にはェチェル、 プロピニル、 プチ-ル、 ブタジィニノレ、ペンチ二ノレ、ペンタジィ二ノレ、へキシ二/レ、へキサジィニノレ、 へプチニル、 ヘプタジィニル、 オタチュル、 ォクタジィ二ノレ基およびそれら の異性体である。
本明細書中、 C 1 8アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキ シ、 ブトキシ、 ペンチノレオキシ、 へキシノレオキシ、 ヘプチノレオキシ、 ォクチ ルォキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中で用いる C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環には、 C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環ァリール、 その一部または全部が 飽和されている炭素環、 スピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式 炭素環が含まれる。 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタ ン、 シク口へキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シ クロデカン、 シク口ゥンデカン、 シク口 ドデカン、 シクロ トリ ドデカン、 シ クロテトラデカン、シク口ペンタデカン、 シク口ペンテン、シク口へキセン、 シクロヘプテン、 シクロオタテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェ ン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 パ —ヒ ドロペンタレン、 ァズレン、 ノヽ °ーヒ ドロアズレン、 インデン、 ノヽ °ーヒ ド 口インデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒ ドロナフタレン、 テトラヒ ドロナ フタレン、 ノヽ。ーヒ ドロナフタレン、 ヘプタレン、 ノヽ。ーヒ ドロヘプタレン、 ビ フエエレン、 a s—インダセン、 s—インダセン、 ァセナフチレン、 ァセナ フテン、 フノレオレン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラセン、 スピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ一 2—ェ ン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 2 —ェン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクタ _ 2_ェン、 ァダマンタン、 ノルァダマンタン等が挙げられる。
本明細書中で用いる酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1 〜5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、 二環または三環式へテロ環 には、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ 原子を含む、 3〜1 5員の単環、 二環または三環式へテロ環ァリール、 その 一部または全部飽和されたへテロ環が含まれる。 例えば、 酸素原子、 窒素原 子または硫黄原子から選択される 1 ~ 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員 の単環、 二環または三環式へテロ環ァリールとしては、 ピロール、 イミダゾ ール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピ リミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピ ン、 チォフェン、 チォピラン、チェピン、才キサゾ一/レ、 ィソォキサゾール、 チアゾール、 ィソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 才キサジァゼピン、 チアジアゾール、 チア ジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソイン ドーノレ、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチ才フエ ン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタレン、 インダゾーノレ、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジ ン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾ チアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾォキセピン、 ベンゾォ キサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザ ン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリァゾーノレ、 カノレバゾーノレ、 β _カル ボリン、 アタリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾ チォフェン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フエノキサチイン、 チアン スレン、 フエナントリジン、 フエナントロリン、 ペリミジン環等が挙げられ る。
さらに、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜5個のへ テロ原子を含む、 一部または全部飽和された 3〜1 5員の単環、 二環または 三環式へテロ環ァリールとしては、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピ 口リジン、ィミダゾリン、イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリ ジン、 テトラヒドロピリジン、 ピペリジン、 ジヒドロピラジン、 テトラヒド ロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒ ドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 ノヽ0—ヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パ ーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒ ドロアゼピン、 パーヒド ロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジ ァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、 ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒドロォキセピン、 テトラヒドロ ォキセピン、 パーヒ ドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒ ドロチオフ ェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒ ドロチォピラン、 テトラヒドロチォピ ラン、 ジヒドロチェピン、 テトラヒドロチェピン、 パーヒ ドロチェピン、 ジ ヒドロォキサゾール、 テトラヒ ドロォキサゾール （ォキサゾリジン）、 ジヒド 口イソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン）、 ジヒドロイ ソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾーノレ (ィソチアゾリジン）、 ジヒドロ フラザン、 テトラヒ ドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾ一 /、 テトラヒド ロォキサジァゾール (ォキサジァゾリジン）、 ジヒ ドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒ ドロォキサジァジン、 テトラヒ ドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒ ドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサゼピ ン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒド 口ォキサジァゼピン、 ジヒ ドロチアジアゾール、 テトラヒ ドロチアジアゾー ル (チアジアゾリジン）、 ジヒドロチアジン、 テトラヒ ドロチアジン、 ジヒド ロチアジアジン、 テトラヒ ドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テトラ ヒドロチアゼピン、 パーヒ ドロチアゼピン、 ジヒ ドロチアジアゼピン、 テト ラヒドロチアジアゼピン、 パーヒ ドロチアジアゼピン、 モノレホリン、 チォモ /レホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒ ドロべンゾフ ラン、 パーヒ ドロべンゾフラン、 ジヒ ドロイソべンゾフラン、 パーヒドロイ ソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチ才フェン、ノ、。ーヒドロべンゾチ才フェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 パーヒ ドロイソベンゾチォフェン、 ジヒド 口インダゾーノレ、 パーヒ ドロインダゾーノレ、 ジヒドロキノリン、 テトラヒ ド 口キノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒ ドロイ ソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラヒ ドロ フタラジン、 ハ。ーヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒ ドロ ナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジヒ ドロキノキサリン、 テトラヒ ドロキノキサリン、 パーヒ ドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラ ヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒ ドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒドロべ ンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモルホリン、 ジヒ ドロ ベンゾォキサゾーノレ、 ノヽ。ーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、 ジヒドロべンゾチア ゾーノレ、 ノヽ0 ヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾイミダゾーノレ、 ノヽ0— ヒドロべンゾイミダゾーノレ、 ジヒ ドロベンゾァゼピン、 テトラヒ ドロべンゾ ァゼピン、 ジヒドロべンゾジァゼピン、 テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベ ンゾジォキセパン、 ジヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒドロベンゾォキ サゼピン、 ジヒドロカルバゾール、 テトラヒ ドロカルバゾール、 パーヒ ドロ カノレバゾーノレ、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒドロアクリジン、 パーヒ ドロ ァクリジン、 ジヒドロジべンゾフラン、 ジヒ ドロジベンゾチォフェン、 テト ラヒ ドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベンゾチォフェン、 ノ ーヒ ドロジ ベンゾフラン、ハ。ーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン環等が挙げられる。
本明細書中、 C 3 〜 8シクロアルキリデン基とは、 シクロプロピリデン、 シクロブチリデン、 シクロペンチリデン、 シクロへキシリデン、 シクロヘプ チリデンまたはシクロオタチリデン基を表わす。
本明細書中、 C 3 〜 8シクロアルキリデン基の環構成炭素原子の一つ （ァ ルキリデン結合を有する炭素原子を除く。） が酸素原子、 窒素原子または硫黄 原子に置き換えられたへテ口環状基とは、 へテ口環上の環構成炭素原子の一 つから水素原子 2つが失われて生じる二価の基をいい、 前記へテロ環として は、 例えばォキセタン、 才キソラン、 パーヒ ドロピラン、 チェタン、 チオラ ン、 チアン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 ピぺリジン環等が挙げられる。
本発明において、 好ましい R 1としては、 C 1 ~ 4アルキル基であり、 特に 好ましくは、 メチルぉよびェチル基である。
本発明において、 好ましい R 2としては、 C l〜8アルキル基、 C y c l、 C y c 1によって置換された C 1〜8アルキル基、 または C 3〜8シクロア ルキリデン基または前記へテロ環状基によって置換された C 1〜8アルキル 基であり、特に好ましくは、 2—メチルプロピル基、 1一ェチルプロピル基、 シクロプロピノレ基、シクロプチル基、シク口ペンチル基、シク口へキシル基、 シクロへプチノレ基、 シクロペンテン _ 4—イノレ基、 シクロへキセン一 4—ィ ル基、 4ーメチ /レシクロへキシル基、 4—ヒ ドロキシシクロへキシル基、 4 ーメ トキシメチルォキシシク口へキシル基、 4 _メ トキシシク口へキシル基、 4一エトキシシクロへキシ /レ基、 シクロへキシルメチノレ基、 ァダマンタン一 1—ィル基、 フエニル基、 2 , 6—ジメチルフエニル基、 1ーメチルー 1一 フエニルェチル基、 2—フエニルェチル基、 1， 4—ベンゾジォキサン一 6 一^ fル基、 フラン一 3—ィル基、 テトラヒドロピラン一 4ーィル基、 テトラ ヒドロピラン一 4 fルメチル基、 3， 5 , 6—トリヒドロピラン一 4—ィ リデンメチル基、 1， 3—ジチアン一 2—ィノレ基、 チアンー 4—ィル基、 チ アン一 1， 1ージオン一 4ーィル基である。 最も好ましいのは、 シクロペン チル基、 シク口へキシル基、 シク口へプチル基、 テトラヒドロピラン一 4一 ィル基、 4ーメ トキシメチルォキシシクロへキシル基または 4—ヒドロキシ シクロへキシル基である。
本明細書においては、 当業者にとって明らかなように記号 ノ、
は紙面の向こう側 （すなわち α—配置） に結合していることを表わし、
ノ
は紙面の手前側 （すなわち 一配置） に結合していることを表わし、
は α—、 ]3—またはそれらの混合物であることを表わすか、 または Ε体、 Ζ 体またはそれらの混合物であることを表わし、
は α—配置と ]3—配置の混合物であることを表わす。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基おょぴアルキレン基には直鎖のものおよ び分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性体 ( Ε、 Ζ、 シス、 トランス体）、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 α、 β体、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー）、 旋光性を有する光学活性体 ( D、 L、 d、 1体）、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極性体、 低極性 体）、 平衡化合物、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本 発明に含まれる。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 以下の方法または実施例に記載 した方法によって製造することができる。
一般式 （ I ) ,COOR，
( I )
OH OH
(式中、 R 1および R 2は前記と同じ意味を表わす。） で示されるピネン誘導体 およびそれらの塩は、 一般式 （II)
(II)
Figure imgf000019_0001
(式中、 R 1は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるビネン誘導体と一般式 (III)
R2— CHO (III)
(式中、 R 2は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるアルデヒド誘導体を不斉アルドール反応に付すことによって製造 することができる。
この不斉アルドール反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 (ジクロロメタ ン、 クロロホノレム、 テトラヒドロフラン等） 中、 有機金属試薬 （チタニウム クロライドトリエトキシド、 チタニウムクロライドトリイソプロボキシド、 チタニウムジクロライドジィソプロポキシド、 ジメチルアルミニウムクロラ イド等）、 塩基 （トリエチルァミン、 リチウムジィソプロピ /レアミン、 t _ブ チルマグネシゥムクロライド、 1 , 8一ジァザビシク口 [ 5 . 4 . 0 ] ゥン デカ一 7—ェン等） 存在下、 0〜2 0 °Cの温度で行なわれる。
また、 一般式 (V) で示される光学活性な 2 _ ( t—ブトキシカルボニル) アミノー 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体は、 式 （I ) で示されるピネン誘 導体およびそれらの塩から、 以下の方法または実施例に記載した方法によつ て製造できる。 一般式 （IV)
Figure imgf000020_0001
(式中、 R 1および R 2は前記と同じ意味を表わす。）で示される光学活性なヒ ドロキシアミノ酸誘導体およびそれらの塩は、 前記した方法によって製造さ れた一般式 （ I ) で示されるビネン誘導体およびそれらの塩を加水分解反応 に付すことによって製造することができる。
この加水分解反応は公知であり、 酸性条件下で行われる。 例えば、 有機溶 媒 (テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 エタノール、 メタノール等） 中、 酸 (酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 塩酸、 硫酸、 ホウ酸、 クェ ン酸、 酢酸アンモユウム等） もしくはこれらの混合物中、 0 1 0 0 °Cの温 度で行なわれる。
一般式 （V)
Figure imgf000020_0002
(式中、 R 2は前記と同じ意味を表わす。） で示される光学活性な 2 _ ( t— ブトキシカルボニル） アミノー 3—ヒドロキシプロパン酸誘導体は、 前記し た方法によって製造された一般式 (IV) で示される光学活性なヒドロキシァ ミノ酸誘導体およびそれらの塩のカルポン酸エステル部分を加水分解し、 さ らにァミノ基を t—プトキシカルボュル基により保護することによって製造 することができる。
この反応工程は、 加水分解を行った後に保護反応を行っても、 保護反応を 行った後に加水分解反応を行ってもよい。
この加水分解反応は公知であり、 アルカリ条件下で行われる。 例えば、 有 機溶媒 （メタノール、 エタノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリゥム、 水酸化力リウム、 水酸化リチゥム等）、 アル力リ土類金属の水酸化物 （水酸化 バリウム、 水酸化カノレシゥム等） または炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ゥム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜4 0 °C の温度で行なわれる。
この保護反応は公知であり、 水と混和する有機溶媒 (ジォキサン、 ァセト ン等） および水との混合物中、 塩基 （水酸ィヒナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 トリエチノレアミン、 ジメチルァミノピリジン等) とジ _ t 一ブチル ジカーボネート等の保護試薬の存在下、 0〜4 0 °Cの温度で行なわ れる。
このアルカリ加水分解反応と保護反応は、 ワンポットで行うことができる。 すなわち、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水酸化ナトリウム、 水酸 ィ匕カリウム、 水酸化リチウム等）、 アルカリ土類金属の水酸化物 （水酸化バリ ゥム、 水酸ィヒカルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム 等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜4 0 °Cの温 度で行なわれる。 その後、 この反応混合物に、 ジー t一プチル ジカーボネー トをカ卩え、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
ジ一 t一ブトキシカルポ-ル基による保護反応は、ジー t一ブチル ジカー ボネートを用いる反応に限定されない。例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に記載されたものを用いること力 S できる。
出発原料として用いられる一般式 （II) で示される化合物のうち、 R 1がェ チルである化合物は公知であり、 C A S登録番号は、 90473-01-1 である。 ま た、 一般式 （III) で示されるアルデヒド誘導体は、 公知化合物であるかまた は公知の方法により製造することができる。例えば、 R 2がシクロへキシル基 であるホルミルシク口へキサンの C A S登録番号は、 2043-61-0である。 各反応の生成物は、 工程ごとに単離、 洗浄、 乾燥、 精製を行ない次の反応 に供してもよいし、 またそれらの操作をまったく行なわないか、 あるいは適 当な段階で中止し、次の工程に進んでもよい。各反応における反応生成物は、 通常の精製手段、 例えば常圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまた はケィ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィ、 薄層クロマトグ ラフィ、 カラムクロマトグラフィ、 洗浄、 再結晶等の方法により精製するこ とができる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィ一による分離の箇所および T L Cに示されている力ッコ 内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わ す。
NMRの箇所に示されている力ッコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。 参考例 1
ェチル N - [ ( 1 R , 2 R , 5 R ) 一 2—ヒドロキシー 2， 6， 6—トリメ チルビシク口 [ 3 . 1 . 1 ] ヘプトー 3—イリデン] グリシネ—ト
Figure imgf000023_0001
グリシンェチルエステル .塩酸塩 (9. 21 g) のベンゼン （50m l) 懸 濁液にトリェチルァミン （9.2m l) を加えた。 混合物を 70 °Cで 10分間 撹拌した。 混合物に、 （1R， 2R， 5R) — 2—ヒドロキシ一 3_ピナノン ( 5. 55 g、 99 % e . e . ) と三フッ化ホゥ素 ·エーテル錯体 （ 90 1 ) を加えた。 反応混合物を Dean-Starkを用いて、 2時間還流した。 析出した不 溶物をろ過し、 ろ液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチノレ = 2 : 1→1 : 1→1 : 2→0 : 1) に よって精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （8.23 g、 99%) を得 た。
TLC ： R f 0.54 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ;
NMR (CDC13) ： δ 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.17-4.16 (m, 2H), 2.67 (brs, IH), 2.54-2.46 (m， 2H), 2.35 (m, IH), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.90 (brs, IH), 1.52 (s， 3H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (t， J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (s， 3H)。 実施例 1
ェチル (3 R) 一 3—シク口へキシル一N— [( 1 R, 2 R, 5 R) — 2— ヒドロキシー 2， 6, 6—トリメチルビシクロ [3. 1. 1] ヘプトー 3— イリデン] 一 D—セリネート
Figure imgf000023_0002
参考例 1で製造した化合物 （253mg) のジクロロメタン （1.5ml) 溶液に、アルゴン雰囲気下、 0°Cでチタニウムクロライドトリエトキシド（2 1 8mg) のジクロロメタン （1m l ) 溶液を加えた。 この溶液に、 ホルミ ルシク口へキサン (218mg) と トリエチルァミン (0. 28m l) を加え た。 反応混合物を同温度で 4時間撹拌した。 反応混合物を飽和塩化ナトリウ ム水溶液に注ぎ、 析出した不溶物をろ過し、 ろ液を酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1→3 ： 1) によって精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （309mg、 84%) を得た。
ただし、 チタニウムクロライドトリエトキシドにはチタニウムクロライド トリイソプロボキシドが含まれているために、 生成物にエステル交換された ィソプロピルエステルが混在した。 ェチルエステル体：ィソプロピルエステ ル体 =14.3 ： 1である。 なお、 収率は、 この生成比を考慮して算出した。 T LC： R f 0.23 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 4.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.19 (q， J = 6.9 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.15 (brs, 1H)， 2.65-2.50 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.85-1.10 (m, 12H), 1.50 (s， 3H), 1.33 (s, 3H)， 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H)。 実施例 1 (1) 〜1 (27)
ホルミルシク口へキサンの代わりに相当するアルデヒド誘導体を用いて、 実施例 1と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 1 (1)
ェチル (3 R) - 3 - (2—メチルプロピル) — N— [( 1 R, 2 R, 5 R) — 2—ヒ ドロキシー 2, 6， 6—トリメチノレビシク口 [3. 1. 1] ヘプト —3—イリデン] 一 D—セリネート
Figure imgf000025_0001
TLC : R f 0.23 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (DMSO-de) ： δ 4.51 (br, IH), 4.21-4.06 (m, 3H), 3.50 (br, IH), 2.70 (br, IH), 2.26 (m, IH), 2.00 (m， IH), 1.93 (m, IH), 1.78 (m， IH), 1.59-1.49 (m, 6H)， 1.27 (s， 3H), 1.17 (t, J = 7.0Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.5Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.5Hz, 3H), 0.77 (s.3H)。 実施例 1 (2)
ェチル (3 R) - 3 - (1， 3—ジチアン一 2—ィル) — N— [( 1 R, 2 R, 5 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2， 6， 6—トリメチルビシクロ [3. 1. 1] ヘプトー 3 _イリデン] 一 D—セリネート
Figure imgf000025_0002
TLC ： R f 0.54 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 5.61 (d, J = 6.5Hz, IH), 4.70 (s, IH), 4.39 (m， IH), 4.22 (d, J = 8.5Hz, IH), 4.11 (d, J = 2.5Hz, IH), 4.10-3.96 (m, 2H), 3.00-2.77 (m, 4H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.17 (m, IH), 1.98-1.85 (m, 3H), 1.73 (m， IH), 1.50 (d, J = lO.OHz, IH), 1.31 (s, 3H)， 1.24 (s, 3H)， 1.12 (t, J = 7.0Hz, 3H), 0.72 (s.3H)。 実施例 1 (3)
ェチル （3R) —3— (1， 4一シス一 4ーメチルシクロへキサン） 一 N ― [(1 R, 2 R, 5R) —2—ヒ ドロキシー 2， 6 6—トリメチノレビシク 口 [3. 1. 1] ヘプトー 3—イリデン] —D—セリネート
Figure imgf000026_0001
TLC R f 0.33 (へキサン 酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (DMSO-de) δ 4.56 (d, J = 6.5Hz, IH), 4.41 (s, IH), 4.10 (m, IH), 4.04 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.86 (m, IH), 2.45 (m, IH), 2.18 (m, IH), 1.94 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.76 (m, IH), 1.54-1.10 (m, 11H), 1.32 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.0Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.0Hz, 3H), 0.73 (s.3H)0 実施例 1 (4)
ェチノレ (3 R) — 3— (1, 4—トランス一 4—メチノレシクロへキサン) -N- [(1 R, 2 R, 5 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2 6, 6—トリメチノレビ シクロ [3. 1. 1] ヘプトー 3_イリデン] —D—セリネート
Figure imgf000026_0002
TLC R f 0.58 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) ;
NMR (DMSO-de) δ 4.58 (d, J = 6.5Hz, IH), 4.42 (s， IH), 4.09-3.98 (m, 3H), 3.83 (m, IH), 2.58-2.42 (m, 2H), 2.18 (m, IH), 1.92 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.48-1.00 (m, 5H), 1.30 (s, 3H)， 1.24 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.0Hz, 3H), 0.98-0.75 (m, 4H), 0.81 (d, J = 6.5Hz, 3H), 0.72 (s.3H)。 実施例 1 (5) ェチル （3R) — 3—シクロプロピル一 N_ [( 1 R, 2 R, 5 R) 一 2— ヒ ドロキシ一 2, 6 , 6—トリメチノレビシクロ [3. 1. 1] ヘプトー 3— ィリデン] —D—セリネート
Figure imgf000027_0001
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ;
NMR (DMSO-de) ： δ 4.63 (d, J = 8.0Hz, IH), 4.47 (s, IH), 4.10 (d， J = 6.5Hz, IH), 4.05 (q, J = 7.0Hz, IH), 4.04 (q, J = 7.0Hz, IH), 3.49 (q, J = 6.5Hz, IH), 2.53 (dd, J= 18.0, 2.5Hz, IH), 2.40 (dt, J = 18.0, 1.5Hz, IH), 2.18 (m, IH), 1.93 (m, IH), 1.89 (q, J = 6.0Hz, IH), 1.52 (d, J= 10.5Hz, IH), 1.35 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.08 (m, IH), 0.76 (s, 3H), 0.31-0.25 (m.4H)。 実施例 1 (6)
ェチル （3R) —3—シクロブチルー N— [(1R， 2 R, 5R) — 2—ヒ ドロキシ一 2, 6, 6—トリメチノレビシク口 [3. 1. 1] ヘプトー 3—ィ リデン] 一 D—セリネート
Figure imgf000027_0002
TLC ： R f 0.39 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 4.67 (d, J = 7.0Hz, IH), 4.47 (s, IH), 4.07-3.98 (m, 3H), 3.85 (m, IH), 2.53 (m, IH), 2.43-2.41 (m, 2H), 2.17 (m, IH), 1.97-1.57 (m, 8H), 1.51 (d, J = 10.5Hz, IH), 1.31 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.0Hz, 3H), 0.72 (s.3H)。 実施例 1 (7)
ェチル （3R) —3—フエ二ルー N— [(1 R, 2 R, 5 R) —2—ヒ ドロ キシ一 2 , 6, 6—トリメチルビシク口 [ 3. 1. 1 ] ヘプト一 3—イリデ ン] 一 D—セリネート
Figure imgf000028_0001
TLC ： R f 0.11 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1), 実施例 1 (8)
ェチル （3R) _3— (2， 6— ェエル) 一 N— [(1 R, 2 R, 5 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2, 6, 6 トリメチノレビシク口 [3. 1. 1] ヘプトー 3—イリデン] 一 D—セリネ ト
Figure imgf000028_0002
TLC ： R f 0.69 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)。 実施例 1 (9)
ェチル （3R) — 3— (シクロへキセン一 4—ィル） 一 N— [(1 R, 2 R, 5 R) —2—ヒ ドロキシー 2， 6， 6—トリメチルビシクロ [3. 1. 1] ヘプトー 3—イリデン] 一 D—セリネート I ノ COOC2H5
TLC : R f 0.25 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)。
実施例 1 (1 0)
ェチル （3 R) — 3— (1—ェチルプロピル） 一 N_ [(1 R, 2R, 5 R) — 2—ヒ ドロキシ一 2， 6， 6—トリメチノレビシクロ [3. 1. 1] ヘプト —3—イリデン] —D—セリネート
Figure imgf000029_0001
TLC ： R f 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)。
実施例 1 (1 1)
ェチル （3 R) — 3— (チアン一4—ィル） -N- [( 1 R, 2 R, 5 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2， 6, 6_トリメチノレビシク口 [3. 1. 1] ヘプト —3—イリデン] —D—セリネート
Figure imgf000029_0002
T LC ： R f 0.47 (へキサン：酢酸ェチノレ: )。
実施例 1 (1 2) ェチル (3 R) 一 3—シク口へプチルー N— [( 1 R, 2 R, 5 R) 一 2 ヒ ドロキシー 2， 6， 6— トリメチルビシク口 [3. 1. 1] ヘプトー 3 イリデン] —D—セリネート
Figure imgf000030_0001
TLC ： R f 0.37 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)。 実施例 1 (13)
ェチル （3 R) — 3—（1—メチノレー 1一フエニノレエチル） 一 N— [(1 R, 2 R, 5 R) —2—ヒ ドロキシー 2， 6， 6—トリメチノレビシクロ [ 3. 1. 1] ヘプトー 3 _イリデン] —D—セリネート
Figure imgf000030_0002
TLC ： R f 0.34 (へキサン：酢酸ェチノレ =2 ： 1)。 実施例 1 (14)
ェチル （3R) —3— (1， 4—ベンゾジォキサン一 6_ィル） 一 N— [( R, 2 R, 5 R) — 2—ヒ ドロキシ一 2, 6, 6—トリメチノレビシクロ [ 3. 1. 1] ヘプトー 3—イリデン] 一 D—セリネート
Figure imgf000031_0001
TLC : R f 0.57 (へキサン：酢酸ェチル = 2), 実施例 1 (15)
ェチル (3 R) - 3 - (3, 5, 6—トリヒ ドロピラン一 4—ィリデンメ チル） 一 N— [( 1 R, 2 R, 5 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2， 6， 6—トリメ チノレビシクロ [3. 1. 1] ヘプトー 3—イリデン] —D—セリネート
Figure imgf000031_0002
TLC ： R f 0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 4)。 実施例 1 (16)
ェチル (3 R) - 3 - (フラン一 3—ィル) -N- [( 1 R, 2 R, 5 R) — 2—ヒ ドロキシ _ 2， 6 , 6—トリメチルビシクロ [3. 1. 1] ヘプト 一 3—ィリデン] 一 D—セリネート
Figure imgf000031_0003
TLC ： R f 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)( 実施例 1 (17)
ェチノレ (3 R) - 3 - (シク口ペンテン一 4ーィノレ） -N- [(1 R, 2 R, 5 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2, 6， 6—トリメチノレビシクロ [3. 1. 1] ヘプトー 3—イリデン] —D—セリネート
Figure imgf000032_0001
TLC ： R f 0.38 (ジクロロメタン： メタノール =10 : 1)。 実施例 1 (18)
ェチル (3 R) — 3— (テトラヒ ドロピラン一 4一ィル） 一N— [( 1 R, 2 R, 5 R) — 2—ヒ ドロキシー 2， 6， 6—トリメチルビシクロ [ 3. 1. 1] ヘプト _ 3—イリデン] —D—セリネート
Figure imgf000032_0002
TLC ： R f 0.15 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)。 実施例 1 (19)
ェチル （3R) —3— (1, 4—シス一 4ーメ トキシシクロへキシル） 一 N— [(1R， 2R, 5 R) —2—ヒ ドロキシー 2, 6， 6—トリメチルビシ クロ [3. 1. 1] ヘプトー 3—^ f リデン] —D—セリネート
Figure imgf000033_0001
TLC : R f 0.52 (ジクロロメタン： メタノール = 20 : 1, 2回）。 実施例 1 (20)
ェチル （3R) —3— （1, 4一トランスー4ーメ トキシシクロへキシル） -N- [(1 R, 2 R, 5 R) — 2—ヒ ドロキシ一 2， 6, 6—トリメチノレビ シクロ [3. 1. 1] ヘプトー 3 _イリデン] 一 D—セリネート
Figure imgf000033_0002
TLC ： R f 0.50 (ジクロロメタン： メタノール =20 ： 1， 2回）。 実施例 1 (21)
ェチノレ (3 R) - 3 - (1, 4一シス一 4ーェトキシシクロへキシノレ) 一 N— [(1 R, 2 R, 5 R) — 2—ヒ ドロキシー 2， 6， 6—トリメチノレビシ クロ [3. 1. 1] ヘプトー 3—イリデン] —D—セリネート
Figure imgf000033_0003
TLC ： R f 0.64 (ジクロロメタン： メタノール =20 ： 1， 2回）' 実施例 1 (22)
ェチノレ (3 R) - 3 - (1， 4—トランス一 4ーェトキシシクロへキシノレ) 一 N— [(1R， 2R， 5R) _2—ヒ ドロキシー 2， 6, 6—トリメチノレビ シクロ [3. 1. 1] ヘプトー 3 _イリデン] 一 D—セリネート
Figure imgf000034_0001
TLC ： R f 0.60 (ジクロロメタン： メタノール =20 : 1， 2回）。 実施例 1 (23)
ェチル （3R) — 3— （ァダマンタン一 1一ィル） -N- [(1R, 2 R, 5 R) _ 2—ヒ ドロキシ一 2， 6 , 6—トリメチノレビシク口 [3. 1. 1] ヘプトー 3—イリデン] —D—セリネート
Figure imgf000034_0002
TLC ： R f 0.47 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)。 実施例 1 (24)
ェチル （3R) — 3— (2—フエニルェチル) -N- [(1 R, 2 R, 5 R) —2—ヒ ドロキシ一 2, 6, 6—トリメチルビシクロ [3. 1. 1] ヘプト 一 3—イリデン] —D—セリネート
Figure imgf000035_0001
TLC : R f 0.50 (へキサン 酢酸ェチル: )。 実施例 1 (25)
ェチル （3R) —3—シクロ' -キシノレメチノレ一 N— [(1 R, 2 R, 5 R) _2—ヒ ドロキシー 2, 6 6 -トリメチノレビシクロ [3. 1. 1] ヘプト —3—イリデン] —D—セリネ' -卜
Figure imgf000035_0002
TLC R f 0.59 (へキサン 酢酸ェチノレ: 実施例 1 (26)
ェチル (3 R) — 3— (1 4一シス一 4—メ トキシメチノレオキシシクロ へキシル） 一 N— [( 1 R, 2 R, 5 R) _ 2—ヒ ドロキシー 2, 6, 6—ト リメチノレビシクロ [3. 1. 1] ヘプトー 3—ィリデン] 一 D—セリネート
Figure imgf000035_0003
TLC R f 0.40 (ジクロロメタン メタノール =20 1), 実施例 1 (27)
ェチル (3 R) - 3 - (1， 4一トランス一 4—メ トキシメチルォキシシ ク口へキシル) -N- [(1 R, 2 R, 5 R) _ 2—ヒドロキシ _ 2， 6， 6 一トリメチルビシク口 [3. 1. 1] ヘプトー 3 f リデン] — D—セリネ ート
Figure imgf000036_0001
T L C： R f 0.34 (ジクロロメタン：メタノ—ル = 20 ： 1 )。 実施例 2
ェチル (2 R, 3 R) — 2—アミノー 3—ヒドロキシ _ 3—シクロへキシ ルプロピオネート ■塩酸塩
Figure imgf000036_0002
実施例 1で製造した化合物 (30 Omg) のテトラヒドロフラン (2. 4 ml) 溶液に 1. 2 N塩酸 （5. 5m l ) を加えた。 反応混合物を室温で 30 間撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （ジクロロメタン：メタノ一ル= 70 : 1→20 : 1→10 ： 1) によって精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （1 96mg、 9 5%) を得た。 また、 ピナノン （65mg、 47%) を回収した。
TLC： R f 0.25 (ジクロロメタン：メタノール： = 10 : 1) ;
NMR (CD3OD)： δ 4.34-4.16 (m， 2H), 3.92 (d. J = 3.3 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, IH), 2.02 (m, IH), 1.90-1.55 (m, 5H), 1.40-0.90 (m, 5H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 3
(2 R, 3 R) —2— ( t—ブトキシカルボニル） ァミノ一 3—ヒ ドロキシ 一 3ーシク口へキシノレプロパン酸
Figure imgf000037_0001
実施例 2で製造した化合物（ 190 m g )のエタノール （ 8 m 1 )溶液に、 1 N水酸化リチウム水溶液 (1.8ml) を加えた。 反応混合物を室温で 3. 5時間撹拌した。 反応混合物に、 ジ一 t _プチル ジカーボネート （0. 24 m 1 )を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、 t一プチルメチルエーテルで洗浄した。 水層に 5 %硫酸水素力リゥム水溶液 を pH3になるまで加えた。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 以 下の物性値を有する本発明化合物 （ 175 m g、 81 °/0、 97. 3%e. e.) を得た。
T L C : R f 0.81 (ジクロロメタン： メタノール：酢酸 = 10 : 2 : 1 ) ； NMR (CD3OD)： δ 4.28 (d, J =6.0 Hz, IH), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, IH), 1.95-0.95 (m, 11H), 1.44 (s, 9H)。
HPLC条件：
使用したカラム： CHIRALPAKAS (ダイセル） ；
使用した流速： 1 m 1 Z分； 使用した溶媒：へキサン _ 2—プルピルアルコール/トリフルォロ酢酸 = 9 0/1 0/0. 1 ；
温度： 2 5°C；
検出： UV 2 1 0 nm；
HP LC保持時間： 1 5分。 実施例 3 ( 1 ) 〜 3 (2 5)
実施例 1 ( 1) 〜1 (2 5) で製造された化合物を用いて、 実施例 2→実 施例 3と同様の操作をし、 以下に示した本宪明化合物を得た。 実施例 3 (1)
(2 R, 3 R) — 2— （t—ブトキシカルボニル） アミノー 3—ヒ ドロキシ — 3— 5—メチルへキサン酸
Figure imgf000038_0001
TLC ： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 0 : 1 : 1) ; NMR (DMSO-d6) ： δ 12.37 (br, IH), 6.76 (d. J= 8.5Hz, IH), 4.81 (br, IH), 3.88 (dd, J = 8.5, 5.0Hz, IH), 3.72 (m, IH), 1.71 (m, IH), 1.39 (m, IH), 1.37 (s， 9H), 1.15 (m, IH), 0.85 (d, J = 6.5Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.5Hz, 3H)。 実施例 3 (2)
(2 R, 3 R) 一 2— （t—ブトキシカルポニル） アミノー 3—ヒ ドロキシ - 3 - ( 1， 3—ジチアン一 2—ィル） プロパン酸
Figure imgf000039_0001
TLC : R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 1 : 1) ; NMR (DMSO-d6) ： δ 12.52 (br s, IH), 6.85 (d. J = 9.0Hz, IH), 5.65 (br s, IH), 4.34 (dd, J = 9.0, 6.0Hz, IH), 4.09 (d, J = 6.0Hz, IH), 3.94 (dd, J = 6.0, 6.0Hz, IH), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.79-2.56 (m， 2H), 1.93 (m, IH), 1.78 (m, 1H)， 1.37 (s, 9H)。 実施例 3 (3)
(2 R, 3 R) -2- ( t—プトキシカルボニル) アミノー 3—ヒ ドロキシ - 3 - (1， 4一シス一 4—メチノレシクロへキサン）
Figure imgf000039_0002
TLC ： R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 1 : 1) ; NMR (DMSO-d6) ： δ 12.3 (br, IH), 6.73 (d. J = 9.0Hz, IH), 4.89 (br, IH), 4.04 (dd, J = 9.0, 5.5Hz, IH), 3.51 (t, J = 5.5Hz, IH), 1.80-1.25 (m, 10H), 1.37 (s, 9H), 0.88 (d， J = 7.0Hz, 3H)。 実施例 3 (4)
(2 R, 3R) -2- ( t—ブトキシカルポニル） アミノー 3—ヒ ドロキシ - 3 - (1， 4一トランス一 4—メチノレシクロへキサン） プロパン酸 8£
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Figure imgf000041_0001
TLC : R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノ一ノレ：酢酸 = 10 : 1 : 1) ; NMR (DMSO-d6) ： δ 12.33 (br, IH), 6.68 (d. J = 9.0Hz, IH), 3.80 (dd, J = 9.0, 5.5Hz, IH), 3.56 (dd, J = 8.0, 5.5Hz, IH), 1.89-1.62 (m, 7H), 1.36 (s, 9H)。 実施例 3 (7)
(2 R, 3 R) 2- (tーブトキシカルポニル） アミノー 3—ヒ ドロキシ ― 3―フエ二 ン酸
Figure imgf000041_0002
TLC ： R f 0.82 (ジクロロメタン： メタノール：酢酸 = 10 : 2 : 1) ; NMR (CD3OD) ： δ 7.40-7.20 (m, 5H), 4.92 (d, J - 6.9 Hz, IH), 4.40 (d, J = 6.9 Hz, IH), 1.33(s, 9H)。 実施例 3 (8)
(2R， 3 R) —2— ( t—ブトキシカルボニル) ァミノ一 3—ヒ ドロキシ —3— (2, 6—ジメチルフエニル） プロパン酸
Figure imgf000042_0001
T L C : R f 0.83 (ジクロロメタン：メタノール：酢酸 = 10 : 2 : 1) ; NMR (CD3OD) ： δ 7.10 (m, 3H), 5.30 (d, J = 9.6 Hz, IH), 4.72 (d, J - 9.6 Hz, IH), 2.49 (s, 6H), 1.21 (s， 9H。 実施例 3 (9)
(2 R, 3 R) —2— （t—ブトキシカルボエル） アミノー 3—ヒドロキシ 一 3— （シクロへキセン一 4一ィル） プロパン酸
Figure imgf000042_0002
TLC ： R f 0.91 (ジクロロメタン：メタノール：酢酸 = 10 : 2 : 1) ; NMR (CD3OD)： δ 5.66 (brs, 2H), 4.29 (m, IH), 3.61-3.50 (m, IH), 2.25-1.75 (m， 6H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (m, 1H)。 実施例 3 (10)
(2R， 3 R) -2- ( t一ブトキシカルボニル） アミノー 3—ヒドロキシ —3— (1—ェチルプロピル） プロパン酸
Figure imgf000043_0001
TLC : R f 0.99 (ジクロロメタン： メタノール：酢酸 = 10 : 2 : 1) ; NMR (CD3OD) ： δ 4.27 (d, J = 6.6 Hz, IH), 3.73 (dd, J = 6.6, 5.1 Hz, IH), 1.65-1.21 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 0.94-0.86 (m, 6H)。 実施例 3 (11)
(2 R, 3 R) -2- ( t一ブトキシカルボエル) ァミノ一 3—ヒ ドロキシ —3— （チアン一 4一ィル） プロパン酸
Figure imgf000043_0002
TLC ： R f 0.98 (ジクロロメタン： メタノール：酢酸 = 10 : 2 : 1) ; NMR (CD3OD)： δ 4.26 (d, J = 6.3 Hz, IH), 3.51 (t, J = 6.3 Hz, IH), 2.74-2.55 (m， 4H), 2.18 (m, IH), 2.03 (m， IH), 1.70-1.35 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。 実施例 3 (12)
(2 R, 3 R) -2- ( t—ブトキシカルボエル) アミノー 3—ヒ ドロキシ 一 3—シク口へプチノレプロパン酸
Figure imgf000044_0001
T LC : R f 0.85 (n—ブタノール：酢酸：水 =4 : 2 : 1) ;
NMR (CD3OD) ： δ 5.49 (m, IH), 4.42 (m, IH), 3.56 (m, IH), 1.88-1.22 (m,
21H)；
比旋光度： [ ]D -11.09 (c l.06、 メタノール)。 実施例 3 ( 1 3)
(2 R, 3 R) — 2— （ t—ブトキシカルボニル） アミノー 3—ヒ ドロキシ — 3— ( 1—メチルー 1—フエニルェチル) プロパン酸
Figure imgf000044_0002
T L C： R f 0.96 (ジクロロメタン： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ; NMR (CD3OD) ： δ 7.40-7.38 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.15 (m, IH), 4.16 (d, J = 7.2 Hz, IH), 3.99 (d, J = 7.2 Hz, IH), 1.37 (s， 3H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)。 実施例 3 ( 1 4)
(2 R, 3 R) — 2— ( 一ブトキシカルボニル) アミノー 3—ヒ ドロキシ - 3 - (1， 4一べンゾジォキサン一 6—ィノレ) プロパン酸 O CH3
TLC : R f 0.91 (ジクロロメタン：メタノール：酢酸 = 10 : 2 : 1) ; NMR (CD3OD) ： δ 6.87-6.75 (m, 3H), 4.80 (d, J = 7.2 Hz, IH), 4.33 (d, J = 7.2 Hz, IH), 4.20 (s, 4H), 1.35 (s, 9H)。 実施例 3 (15)
(2 R, 3 R) 一 2— (t—ブトキシカルボニル） アミノー 3—ヒ ドロキシ 一 3— （3， 5， 6—ト リヒ ドロピラン一 4—イ リデンメチノレ） プロパン酸
Figure imgf000045_0001
TLC ： R f 0.69 (ジクロロメタン： メタノール：酢酸 = 10 : 2 : 1) ; NMR (CD3OD) ： δ 5.48 (brs, IH), 5.34 (d， J = 8.7 Hz, IH), 4.77 (brs, IH), 4.42 (brs, IH), 4.20 (brs, IH), 3.80-3.60 (m, 4H), 2.40-2.20 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。 実施例 3 (16)
(2 R, 3R) — 2— ( t—プトキシカルボニル） アミノー 3—ヒ ドロキシ - 3 - (フラン一 3—ィル) プロパン酸
Figure imgf000046_0001
TLC : R f 0.84 (ジクロロメタン： メタノール：酢酸 = 10 : 2 : 1 ) ； NMR (CD3OD)： δ 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.93 (d, J =6.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H)。 実施例 3 (17)
(2 R, 3 R) -2- ( t—ブトキシカルボニル） ァミノ一 3—ヒ ドロキシ 一 3— （シクロペンテン一 4一ィル） プロパン酸
Figure imgf000046_0002
TLC ： R f 0.64 (ジクロロメタン： メタノール：酢酸 = 10 : 2 : 1 ) ； NMR (CD3OD)： δ 5.68-5.64 (m, 2H), 4.20 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 2.65-2.10 (m， 5H), 1.44 (s, 9H)；
比旋光度： [a]D -17.99 (c 1.025、 メタノール)。 実施例 3 (18)
(2R, 3R) -2- ( t一ブトキシカルボ-ル） ァミノ一 3—ヒ ドロキシ 一 3— （テトラヒ ドロピラン _4一ィル） プロパン酸 邈ベ。、/ （4//c、^ a /、 — 一 4ー 'τ) - ε -
Figure imgf000047_0001
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CZT0/C0df/X3d 8.S990/C0 OAV
Figure imgf000048_0001
TLC : R f 0.07 (ジクロロメタン： メタノ一ル= 10 : 1) ;
NMR (CD3OD) ： δ 4.25 (m, IH), 3.49 (m, IH), 3.33 (s, 3H), 3.12 (m, 1H)，
2.11-1.01 (m, 9H), 1.44 (s, 9H)。 実施例 3 (21)
(2R， 3 R) - 2 - ( t—ブトキシカルボニル） ァミノ一 3—ヒ ドロキシ - 3 - (1， 4一シス _ 4ーェトキシシクロへキシル) プロパン酸
Figure imgf000048_0002
TLC ： R f 0.85 (n—ブタノール：酢酸：水 =4 : 2 : 1) ;
NMR (CD3OD) ： δ 4.30 (m, IH), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.65-1.39 (m, 7H), 1.44 (s, 9H), 1.71 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 3 (22)
(2 R, 3R) -2- ( t一ブトキシカルボ-ル） アミノー 3—ヒ ドロキシ - 3 - (1, 4 _トランス一 4ーェトキシシク口へキシノレ) プロパン酸 C2H50、
O CH3
TLC : R f 0.88 (n—ブタノール：酢酸：水 =4 : 2 : 1) ;
NMR (CD3OD)： δ 4.24 (m, IH), 3.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (m， IH), 3.23 (m，
IH), 2.06-1.10 (m, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 3 (23)
(2 R, 3 R) -2- (t—プトキシカルボエル） アミノー 3—ヒ ドロキシ
3 - (ァダマンタン一 1—ィノレ) プロパン藤
Figure imgf000049_0001
NMR (CDC13)： δ 5.54 (m， IH), 4.43 (m， IH), 3.32 Cm, IH), 2.00-1.27 (m， 24H)。 実施例 3 (24)
(2 R, 3 R) 一 2— ( t一ブトキシカルボニル） ァミノ 3—ヒ ドロキシ 一 3— （2—フエニルェチル） プロパン酸
Figure imgf000049_0002
TLC ： R f 0.82 (ジクロロメタン：メタノール：酢酸: 0 ： 2 NMR (CDCI3) ： δ 7.31-7.19 (m, 5H)， 5.43 (m, IH), 4.34 (m， 1H)， 3.92 (m, IH), 2.70 (m, IH), 2.00-1.78 (m, 3H), 1.45 (s， 9H)。 実施例 3 (25)
(2 R, 3R) -2- (t—ブトキシカルポニル） アミノー 3—ヒ ドロキシ 一 3ーシク口へキシルメチルプロパン酸
Figure imgf000050_0001
TLC ： R f 0.94 (n-プタノール：酢酸：水 =4 : 2 : 1) ;
NMR (CD3OD)： 8 4.14 (m, IH), 3.95 (m, IH), 1.85-1.15 (m, 11H), 1.44 (s, 9H), 1.03-0.83 (n，2H；)。 実施例 4 (1) または 4 (2)
実施例 1 (26) または 1 (27) で製造された化合物を用いて、 実施例 2→実施例 3と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 4 (1)
(2 R, 3R) -2- ( t一ブトキシカルポ-ル） アミノー 3—ヒ ドロキシ — 3— (1， 4一シス一 4ーヒ ドロキシシクロへキシノレ） プロパン酸
Figure imgf000051_0001
TLC : R f 0.62 (n—ブタノ一ノレ：酢酸：水 = 4 : 2 : 1) ;
NMR (CD3OD) ： 8 4.32 (d, J = 4.5 Hz, IH), 3.91 (m, IH), 3.55 (m, IH),
1.97-1.43 (m， 9H), 1.44 (s.9H)。 実施例 4 (2)
(2R， 3 R) -2- ( t一ブトキシカルボニル) アミノー 3—ヒ ドロキシ 一 3— (1, 4—トランス一 4ーヒ ドロキシシクロへキシル） プロパン酸
Figure imgf000051_0002
TLC ： R f 0.64 (n—ブタノール：酢酸：水 =4 : 2 : 1) ;
NMR (CD3OD)： δ 4.25 (d, J = 5.4 Hz, IH), 3.50-3.42 (m， 2H), 1.98-1.92 (m, 4H), 1.84-1.77 (m, IH), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.28-1.12 (m, 2H)。

Claims

求の範囲 一般式 （ I ) (式中、 R1は、 C 1~8アルキル基を表わし、 R2は、
( 1 ) C 1〜 8アルキル基、
(2) C 2〜8アルケニル基、
(3) C 2〜 8アルキ-ル基、
(4) C y c 1、
(5) C y c 1によって置換された、 C l〜8アルキル基、 C 2〜 8アルケ 二ノレ基または C 2〜 8ァ キエノレ基、 または
(6) C 3〜 8のシクロアルキリデン基で置換されるか、 またはその環構成 炭素原子の 1つ （アルキリデン結合を有する炭素原子を除く。） が酸素原子、 窒素原子または硫黄原子に置き換えられたヘテロ環状基で置換された C 1~ 8アルキル基を表わし、
Cy c lは、 C 3〜15の単環、二環または三環式炭素環、または酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテ口原子を含む 3〜 1 5員の単環、二環または三環式へテロ環を表わし、 Cy c lは 1〜5個の R3 によって置換されていてもよく、
R3は、 C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、水酸基、 C l〜8アル コキシ基が置換した C 1〜 8アルコキシ基またはォキソ基を表わす。 ) で示されるビネン誘導体またはそれらの塩。
2. R2が、 2—メチルプロピル基、 1_ェチルプロピル基、 シクロプロピル 基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチ ル基、 シクロペンテン一 4—ィル基、 シクロへキセン一 4—ィル基、 4—メ チルシクロへキシル基、 4ーヒ ドロキシシクロへキシル基、 4_メ トキシメ チノレオキシシクロへキシノレ基、 4ーメ トキシシクロへキシノレ基、 4ーェトキ シシク口へキシル基、シク口へキシルメチル基、ァダマンタンー 1—ィル基、 フエ二ノレ基、 2, 6—ジメチノレフエ二ノレ基、 1ーメチノレ一 1一フエニノレエチ ル基、 2—フエニルェチル基、 1， 4一べンゾジォキサン一 6—ィル基、 フ ラン一 3—ィル基、 テトラヒ ドロピラン一 4ーィル基、 テトラヒドロピラン —4—イノレメチル基、 3， 5, 6—トリヒドロピラン _4_イリデンメチル 基、 1, 3—ジチアン _ 2—ィル基、チアン _ 4 _ィル基またはチアンー 1， 1ージオン一 4ーィル基である請求の範囲 1記載の化合物またはそれらの塩。
3. R2が、 シク口ペンチノレ基、 シクロへキシノレ基、 シク口へプチル基、 4 - ヒ ドロキシシクロへキシル基、 4—メ トキシメチルォキシシク口へキシル基、 またはテトラヒドロピラン一 4一^ fル基である請求の範囲 2記載の化合物ま たはそれらの塩。
4. 一般式 （II) 、 ノ COOR1
(Π)
OH
(式中、 R1は請求の範囲 1の記載と同じ意味を表わす。）
で示されるピネン誘導体と一般式 （ΙΠ)
R2— CHO (ΠΙ) (式中、 R 2は請求の範囲 1の記載と同じ意味を表わす。） で示されるアルデヒド誘導体を不斉アルドール反応に付し、 所望により塩変 換反応に付すことを特徴とする一般式 （I )
Figure imgf000054_0001
(式中、 R 1および R 2は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、 またはそれらの塩の製造方法。
5 . R 2が、 2—メチルプロピル基、 1一ェチルプロピル基、 シクロプロピル 基、 シクロプチノレ基、 シクロペンチノレ基、 シクロへキシノレ基、 シクロへプチ ノレ基、 シクロペンテン _ 4—イノレ基、 シクロへキセン一 4ーィノレ基、 4—メ チルシクロへキシル基、 4ーヒドロキシシクロへキシル基、 4—メ トキシメ チルォキシシクロへキシル基、 4ーメ トキシシク口へキシノレ基、 4ーェトキ シシク口へキシル基、シク口へキシルメチル基、ァダマンタン一 1—ィル基、 フエニル基、 2 , 6—ジメチルフエエル基、 1ーメチノレ一 1一フエニノレエチ ノレ基、 2—フエニノレエチノレ基、 1， 4—ベンゾジォキサン一 6—ィノレ基、 フ ラン一 3—ィル基、 テトラヒドロピラン一 4ーィル基、 テトラヒ ドロピラン 一 4ーィルメチル基、 3， 5 , 6—トリヒ ドロピラン一 4—ィリデンメチル 基、 1， 3—ジチアン一 2—ィル基、 チアン一 4ーィル基、 チアン一 1 , 1 —ジオン一 4ーィル基である請求の範囲 4記載の製造方法。
6 . R 2が、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 4— ヒドロキシシク口へキシル基、 4ーメ トキシメチノレオキシシク口へキシル基、 またはテトラヒドロピラン一 4ーィル基である請求の範囲 5記載の製造方法。
7 . 一般式 （I )
( I )
Figure imgf000055_0001
(式中、 R 1および R 2は請求の範囲 1の記載と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を加水分解することを特徴とする一般式 （IV)
Figure imgf000055_0002
(式中、 R 1および R 2は前記と同じ意味を表わす。）
で示される光学活性なヒドロキシァミノ酸誘導体またはそれらの塩の製造方 法。
8 . R 2が、 2—メチルプロピル基、 1—ェチルプロピル基、 シク口プロピル 基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチ ル基、 シク口ペンテン一 4—イノレ基、 シクロへキセン一 4—ィル基、 4ーメ チルシクロへキシル基、 4ーヒドロキシシクロへキシル基、 4—メトキシメ チノレオキシシク口へキシル基、 4—メ トキシシクロへキシノレ基、 4—ェトキ シシク口へキシ/レ基、シク口へキシノレメチノレ基、ァダマンタン一 1—ィノレ基、 フエニル基、 2 , 6—ジメチルフエニル基、 1ーメチノレ一 1一フエニノレエチ ノレ基、 2—フエニルェチル基、 1， 4一べンゾジォキサン一 6—ィル基、 フ ラン一 3—ィル基、 テトラヒ ドロピラン一 4ーィノレ基、 テトラヒ ドロピラン 一 4—ィルメチル基、 3， 5 , 6—トリヒドロピラン一4 _イリデンメチノレ 基、 1， 3—ジチアン一 2—ィル基、 チアン一 4一ィル基、 チアンー 1， 1 ージオン一 4一^ fル基である請求の範囲 7記載の製造方法。
9 . R 2が、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 4一 ヒドロキシシク口へキシル基、 4—メ トキシメチノレオキシシクロへキシノレ基、 またはテトラヒドロピラン一 4—ィル基である請求の範囲 8記載の製造方法。
0 . 一般式 （I )
Figure imgf000056_0001
(式中、 R 1および R 2は請求の範囲 1の記載と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を加水分解し、 得られた一般式 （IV)
Figure imgf000056_0002
(式中、 R 1および R 2は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を加水分解し、 さらにアミノ基を t—ブトキシカルボニル 基により保護することを特徴とする一般式 （V)
Figure imgf000056_0003
(式中、 R 2は前記と同じ意味を表わす。）
で示される光学活性な 2— （t—ブトキシカルボニル） アミノー 3—ヒドロ ：ン酸誘導体またはそれらの塩の製造方法。 1 1 - 一般式 （ I )
Figure imgf000057_0001
(式中、 R 1および R 2は請求の範囲 1の記載と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を加水分解し、 得られた一般式 （IV)
Figure imgf000057_0002
(式中、 R 1および R 2は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物のアミノ基を t—ブトキシカルボニル基により保護し、 さ らに加水分解することを特徴とする一般式 （V)
Figure imgf000057_0003
(式中、 R 2は前記と同じ意味を表わす。）
で示される光学活性な 2— ( t—ブトキシカルボニル) アミノー 3—ヒドロ キシプロパン酸誘導体またはそれらの塩の製造方法。
1 2 . R 2が、 2—メチルプロピル基、 1一ェチルプロピル基、 シクロプロピ ル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロヘプ チノレ基、 シクロペンテン一 4ーィノレ基、 シクロへキセン一 4—ィノレ基、 4― メチルシクロへキシル基、 4ーヒ ドロキシシクロへキシル基、 4ーメ トキシ メチノレオキシシク口へキシル基、 4ーメ トキシシク口へキシノレ基、 4一エト キシシク口へキシル基、 シク口へキシノレメチル基、 ァダマンタン一 1—ィノレ 基、 フエ二ノレ基、 2， 6 _ジメチノレフエ二ノレ基、 1ーメチルー 1一フエ二ノレ ェチノレ基、 2—フエニルェチル基、 1， 4一べンゾジォキサン一 6—ィル基、 フラン一 3—ィノレ基、 テトラヒドロピランー4ーィ 基、 テトラヒドロビラ ン一 4—ィルメチル基、 3， 5 , 6 _トリヒ ドロピラン一 4—ィリデンメチ ル基、 1 , 3—ジチアン— 2—ィル基、 チアン— 4—ィル基、 チアン— 1 , 1—ジオン一 4ーィル基である請求の範囲 1 0または 1 1記載の製造方法。
1 3 . R 2がシクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 テト ラヒドロピラン一 4—ィル基、 4 _メ トキシメチノレオキシシク口へキシル基 または 4—ヒドロキシシクロへキシル基である請求の範囲 1 2記載の製造方 法。
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