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WO2003061669A1 - Verwendung von alkylphosphocholinen in der präventivbehandlung von protozoenerkrankungen - Google Patents

Verwendung von alkylphosphocholinen in der präventivbehandlung von protozoenerkrankungen Download PDF

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Publication number
WO2003061669A1
WO2003061669A1 PCT/EP2003/000072 EP0300072W WO03061669A1 WO 2003061669 A1 WO2003061669 A1 WO 2003061669A1 EP 0300072 W EP0300072 W EP 0300072W WO 03061669 A1 WO03061669 A1 WO 03061669A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
use according
active ingredient
hexadecylphosphocholine
leishmaniasis
miltefosine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2003/000072
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jürgen Engel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aeterna Zentaris GmbH
Original Assignee
Zentaris AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris AG filed Critical Zentaris AG
Priority to MXPA04007193A priority Critical patent/MXPA04007193A/es
Priority to CA002470185A priority patent/CA2470185A1/en
Priority to JP2003561613A priority patent/JP2005515244A/ja
Priority to IL16249203A priority patent/IL162492A0/xx
Priority to BR0307021-2A priority patent/BR0307021A/pt
Priority to EP03731619A priority patent/EP1467742A1/de
Priority to AU2003236787A priority patent/AU2003236787B2/en
Publication of WO2003061669A1 publication Critical patent/WO2003061669A1/de
Priority to IL162492A priority patent/IL162492A/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to alkylphosphocholines, in particular hexadecylphosphocholine (Miltefosine) or octadecyl (1,1-dimethylpiperidino-4-yl) -phosphate (perifosine, D-21266), pharmaceutical compositions for oral administration in the preventive treatment of protozoal diseases , in particular leishmaniasis, and a dosage regimen for the oral administration of said pharmaceutical composition in the preventive treatment of protozoal diseases, in particular leishmaniasis, and a combination comprising said pharmaceutical composition, an antiemetic and / or an antidiarrheal.
  • pharmaceutical compositions for oral administration in the preventive treatment of protozoal diseases in particular leishmaniasis
  • a dosage regimen for the oral administration of said pharmaceutical composition in the preventive treatment of protozoal diseases in particular leishmaniasis
  • a combination comprising said pharmaceutical composition, an antiemetic and / or an antidiarrheal.
  • Leishmaniasis is a term for various tropical diseases, which are caused by flagellates of the genus Leishmania and transmitted by various blood-sucking insects.
  • the manifestations of leishmaniasis may be visceral (Kala-Azar), mucocutaneous (American leishmaniasis) or cutaneous (Aleppo's bump or diffuse cutaneous leishmaniasis).
  • the incubation period is weeks to months. Especially in the case of Kala-Azar and American leishmaniasis a very high mortality rate is observed in untreated cases.
  • Pentavalent antimony compounds eg sodium stibogluconate
  • aromatic diamidines had to be administered by parenteral injection, which not only led to serious side effects due to their high toxicity, but also included a risk of infection.
  • alkylphosphocholines in particular hexadecylphosphocholine (miltefosine)
  • hexadecylphosphocholine vandecylphosphocholine
  • T. Jha et al., Miltefosine, an oral agent, for the treatment of Indian visceral leishmaniasis N. Engl. J. Med. (1999), 341 (24), 1795-1800 report a study of 120 patients, where 50 to 150 mg of miltefosine per day was used for several weeks.
  • Miltefosine is difficult to handle, although it is available in dry form as crystalline platelets with a defined melting point in excess of 200 ° C since it is very hygroscopic.
  • the uptake of water molecules can lead to an increase in weight of up to 30% by weight, a lowering of the melting point and a caking and clumping of the crystals.
  • the processability of the hydrous miltefosine is insufficient for further processing into solid pharmaceutical compositions such as tablets, capsules or sachets.
  • the fluidity of hydrous miltefosine is insufficient. Satisfactory flowability, however, is one of the indispensable prerequisites for the production of pharmaceutical compositions on an industrial scale.
  • anhydrous miltefosine exhibits a considerable tendency to electrostatic charge, especially when stirred in a dry state.
  • the fluidity of electrostatically charged miltefosine is insufficient for further processing into solid pharmaceutical compositions.
  • electrostatic charges are always associated with significant safety concerns because of the associated risks of both explosions and damage to sensitive electronic parts.
  • WO 99/37289 it is possible, by simple physical mixing of alkylphosphocholines, in particular miltefosinv, to obtain a flow agent and / or lubricant and at least one filler, a solid pharmaceutical mixture having a fluidity which is sufficient for further processing, for example into capsules, Tablets or sachets.
  • the solid pharmaceutical composition can be filled into capsules, preferably hard gelatine capsules, or pressed into tablets or effervescent tablets or, as a drinking mixture or effervescent mixture, filled into sachets.
  • the content of miltefosine per unit dose is in the range of 10 to 800 mg, preferably in the range of 10 to 500 mg and more preferably in the range of 50 to 250 mg. The most preferred content is in the range of 50 to 150 mg.
  • miltefosine is described in detail in the examples of hexadecylphosphocholine in the German patent application DE-A-4132344. Further methods for producing and purifying miltefosine are described, for example, in German patent applications DE-A 2752125, DE-A 3641379, DE-A 3641491, DE-A 4013632 and DE-A 3641377.
  • alkylphosphocholines in particular
  • Hexadecylphosphocholine (Miltefosine) or octadecyl (1,1-dimethylpiperidinio-4-yl) -phosphate (Perifosin, D-21266) are suitable for a preventive treatment of protozoal diseases, in particular leishmaniasis.
  • Alkylphosphocholines in particular hexadecylphosphocholine or octadecyl (1,1-dimethylpiperidinio-4-yl) phosphate for the prevention of protozoal diseases, in particular leishmaniasis, are neither described nor suggested in the prior art reports.
  • a dosage regimen for the preventive treatment of leishmaniasis in humans by oral administration of the pharmaceutical composition is provided.
  • the following dosage regimen is useful for the preventive treatment of leishmaniasis in humans by oral administration:
  • Total daily dose 10-250 mg of miltefosine active, preferably 20-150 mg, especially 30-100 mg; daily single or multiple dose: a total daily dose of 10-50 mg of active ingredient is preferably administered as a single daily dose; a dose of 50-250 mg active ingredient, preferably 50-150 mg active ingredient, is administered orally daily as a multiple daily dose, preferably as two doses per day (total daily dose 100 mg active ingredient) or as three doses per day (total daily dose 150 mg active ingredient).
  • a daily dose divided into 4-5 doses is generally considered to be the upper limit. For preventive purposes, however, it is also possible to administer the remedy differently than divided into 1-5 doses per day.
  • Prophylaxis is also possible with an initial dose followed by maintenance doses using as initial dose e.g. 100 mg or more of active ingredient, followed by maintenance doses of e.g. B. 30 mg of active ingredient.
  • Prophylactic duration of use 2 weeks to 6 months, preferably over the duration of the risk of infection.
  • a dosage regimen for the preventive treatment of leishmaniasis in non-human mammals by oral administration of the pharmaceutical composition of the invention is provided.
  • the dosing regimen enables the preventive treatment of all types of leishmaniasis, in particular leishmaniasis major and leishmaniase infantum.
  • the total daily dose in the case of prophylactic treatment in the case of oral administration is in the range of 0.5-15 mg of miltefosine or perifosin active ingredient per kg body weight of the animal (mg active substance / kg).
  • prophylaxis is initiated with a total initial dose (loading dose) in the range of 3-15, preferably 5-10 mg / kg and then with a total daily dose (maintenance doses) in the range of 1-10, preferably 3-5 mg of drug / kg continued.
  • the preventive application period is in the range from 2 weeks to 6 months, preferably over the duration of the risk of infection.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is administered in combination with an antiemetic and / or an antidiarrhoeal agent.
  • Administration may be simultaneous or sequential.
  • Antiemetic and antidiarrhoeal can be administered independently.
  • the antiemetic and / or antidiarrhoeal agent may be contained either in the described pharmaceutical composition or in a pharmaceutical formulation independent thereof.
  • Suitable antiemetics include, for example, 5-HT3 receptor antagonists, substituted benzamides, corticosteroids, antihistamines, phenothiazine-type neuroleptics, butyrophenone-type neuroleptics, benzodiazepines, and cannabinoids.
  • Preferred antiemetics include metoclopramide, domperidone and alizapride.
  • Suitable antidiarrhoeal agents include, but are not limited to, the opioids, e.g. Loperamide.
  • the solid oral pharmaceutical compositions are preferably useful for the preventative treatment of leishmaniasis.
  • Other diseases caused by protozoa include malaria, trypanosomiasis, toxoplasmosis, babesiosis, amoebic dysentery and lambliasis.
  • Example 1 hard gelatin capsule (content: 10 mg of miltefosine)
  • hexadecylphosphocholine 100 g of hexadecylphosphocholine, 808.50 g of lactose, 448.50 g of microcrystalline cellulose, 26 g of talc and 13 g of finely divided silica are passed through a sieve with a mesh size of 0.8 mm and then homogenized for 30 minutes in a suitable mixer. Then add 4 g of magnesium stearate (0.8 mm sieve) and mix the components for another 5 minutes. The resulting mixture is filled in known manner in 140 mg portions into hard gelatin capsules weighing 50 mg, using a suitable encapsulating machine. Each of the capsules thus obtained (total weight: 190 mg) contains 10 mg of hexadecylphosphocholine. The ratio of hexadecylphosphocholine: flow agent / surfactant: fillers in the filling mixture is 1: 0.4: 12.4 (parts by weight).
  • Example 2 hard gelatin capsule (content: 100 mg of miltefosine)
  • the resulting filling mixture is filled in known manner into 200 mg portions in hard gelatin capsules weighing 76 mg, using a suitable encapsulating machine.
  • Each of the capsules thus obtained contains 100 mg of hexadecylphosphocholine.
  • the ratio of hexadecylphosphocholine: flow agent: fillers in the filling mixture is 1: 0.07: 0.9 (parts by weight).
  • Example 3 Hard gelatin capsule (content: 250 mg of Miltefosine)
  • Example 2 250 g of hexadecylphosphocholine, 80 g of lactose, 50 g of microcrystalline cellulose, 5 g of talc, 5 g of finely divided silicon dioxide and 15 g of magnesium stearate were mixed according to Example 1.
  • the thus obtained Filling mixture is filled in known manner in 405 mg portions in hard gelatin capsules with a weight of 97 mg, using a suitable Einkapselmaschine.
  • Each of the capsules thus obtained has a total weight of 502 mg and contains 250 mg of hexadecylphosphocholine.
  • the ratio of hexadecylphosphocholine: flow agent: fillers in the filling mixture is 1: 0.1: 0.52 (parts by weight).
  • Example 4 Tablets (content: 250 mg hexadecylphosphocholine)
  • hexadecylphosphocholine 50 g of hexadecylphosphocholine, 24.25 g of microcrystalline cellulose and 22.00 g of anhydrous dicalcium phosphate are sieved and blended. 3.75 g of magnesium stearate are sieved and added to the mixture. The mixture is then mixed again. The resulting mixture is then compressed into tablets weighing 500 mg each. The tablets each contain 250 mg of hexadecylphosphocholine. The ratio of hexadecylphosphocholine: flow agent / surfactant: fillers in the tablet is 1: 0.07: 0.925 (parts by weight).
  • Example 5 Tablets (content: 30 mg hexadecylphosphocholine)
  • the resulting mixture is then compressed into tablets weighing 130.5 mg each.
  • the tablets each contain 30 mg of hexadecylphosphocholine.
  • Fillers in the tablet is 1: 0.087: 0.31 (parts by weight).
  • Example 6 Effervescent Tablets and Effervescent Mixture (content of hexadecylphosphocholine: 250 mg) 1700 g of granular sodium bicarbonate are heated in an oven at 100 ° C for 60 min. After cooling to room temperature, the converted bicarbonate is mixed with 160 g of granular monobasic calcium phosphate, 1030 g of granular anhydrous citric acid, 100 g of talc and 50 g of magnesium stearate. The 'mixture thus obtained is mixed with 300 g of hexadecylphosphocholine und blended for 10 minutes.
  • the effervescent mixture thus obtained is compressed into tablets each weighing 278 mg.
  • the effervescent tablets each contain 250 mg of hexadecylphosphocholine.
  • the ratio of hexadecylphosphocholine: flow agent / surfactant: fillers in the tablet is 1: 0.50: 0.53 (parts by weight).
  • Example 7 Effervescent Tablets and Effervescent Mix (Content: 50 mg hexadecylphosphocholine)
  • 1600 g of granular sodium bicarbonate are heated in an oven at 100 ° C for 60 minutes. After cooling to room temperature, the converted bicarbonate is mixed with 150 g of granular monobasic calcium phosphate, 900 g of granular anhydrous citric acid, 80 g of talc and 30 g of magnesium stearate. The mixture thus obtained is admixed with 200 g of hexadecylphosphocholine and mixed for 10 minutes.
  • the resulting mixture is compressed into tablets weighing 740 mg each.
  • the effervescent tablets each contain 50 mg of hexadecylphosphocholine.
  • the ratio of hexadecylphosphocholine: flow agent / surfactant: fillers in the tablet is 1: 0.55: 0.75 (parts by weight).
  • Example 8 Drinking mixture (sachets) (content: 50 mg hexadecylphosphocholine)
  • hexadecylphosphocholine 5 g of hexadecylphosphocholine, 308 g of lactose, 280 g of microcrystalline cellulose, 5 g of saccharin and 2 g of colloidal silica are mixed.
  • the mixture is filled into sachets.
  • the sachets each weigh 6 g and contain 50 mg of hexadecylphosphocholine.
  • the ratio of hexadecylphosphocholine: flow agent surfactant: fillers in the mixture is 1: 0.4: 117.5 (parts by weight).
  • Example 9 Drinking mixture (sachets) (content: 200 mg hexadecylphosphocholine)
  • the examples may also contain perifosine instead of the active ingredient miltefosine.

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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend Alkylphosphocholine, insbesondere Hexadecylphosphocholin bzw. Octadecyl-(1, 1-dimethyl-piperidinio-4-yl)-phosphat für die präventive Anwendung bei Protozoenerkrankungen, insbesondere Leishmaniase. Die Erfindung beschreibt auch ein Dosierungsschema von genannten Zusammensetzungen zur präventiven Anwendung genannter Erkrankungen.

Description

Verwendung von Alkylphosphocholinen in der Präventivbehandlung von Protozoenerkrankungen
Einleitung
Die vorliegende Erfindung betrifft Alkylphosphocholine, insbesondere Hexadecylphosphocholin (Miltefosin) bzw. Octadecyl-(1,1,-dimethyl- piperidino-4-yl)-phosphat (Perifosin, D-21266) enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung bei der präventiven Behandlung von Protozoenerkrankungen, insbesondere von Leishmaniase, ferner einen Dosierungsplan für die orale Verabreichung dieser pharmazeutischen Zusammensetzung bei der präventiven Behandlung von Protozoenerkrankungen, insbesondere Leishmaniase und eine Kombination, die diese pharmazeutische Zusammensetzung, ein Antiemetikum und/oder ein Antidiarrhoikum umfaßt.
Stand der Technik
Leishmaniase ist eine Bezeichnung für verschiedene Tropenkrankheiten, welche durch Flagellaten der Gattung Leishmania hervorgerufen und durch verschiedene blutsaugende Insekten übertragen werden. Die Erscheinungsformen der Leishmaniase können viszeral (Kala-Azar), mucokutan (amerikanische Leishmaniase) oder kutan (Aleppo-Beule bzw. diffuse Hautleishmaniase) sein. Die Inkubationszeit beträgt Wochen bis Monate. Insbesondere bei der Kala-Azar und der amerikanischen Leishmaniase wird in unbehandelten Fällen eine sehr hohe Mortalitätsrate beobachtet.
Die bekannten Mittel in der Standard-Therapie zur Behandlung von Leishmaniaseerkrankungen, d.h. fünfwertige Antimonverbindungen (z. B. Natriumstibogluconat) und aromatische Diamidine mußten durch parenterale Injektion verabreicht werden, was nicht nur zu schweren Nebenwirkungen aufgrund ihrer hohen Toxizität führte, sondern auch ein Infektionsrisiko beinhaltete.
Dass sich Alkylphosphocholine, insbesondere Hexadecylphosphocholin (Miltefosin) zur oralen und topischen Behandlung von Leishmaniase eignen, wurde das erste Mal von Eibl et al.'lή der 1991 eingereichten^ Patentanmeldung DE-A-4132344 und in EP-A-534445 beschrieben.
Zahlreiche andere Autoren beschreiben die Behandlung von Leishmaniase mit Alkylphosphocholinen als einer neuen Klasse von Arzneimitteln mit bemerkenswerter antiprotozoaler Wirksamkeit.
So berichten T. Jha et al., Miltefosine, an oral agent, for the treatment of Indian visceral leishmaniasis, N. Engl. J. Med. (1999), 341(24), 1795-1800 über eine Studie mit 120 Patienten, bei denen zwischen 50 bis 150 mg Miltefosin pro Tag über mehrere Wochen zur Anwendung kamen.
S. Sundar et al., Oral treatment of visceral leishmanisis with miltefosine, Ann. Trop. Med. Parasitol. (1999), 93(6), 589-597 beobachten in einem Pilotversuch die orale Anwendung von 100 bis 200 mg Miltefosin pro Tag bei viszeraler Leishmaniase.
Miltefosin ist schwer zu handhaben, obwohl es in trockener Form als kristalline Plättchen mit einem definierten Schmelzpunkt von über 200°C erhältlich ist, da es sehr hygroskopisch ist. Die Aufnahme von Wassermolekülen kann zu einer Gewichtszunahme von bis zu 30 Gew.-%, zu einer Schmelzpunktemiedrigung und zu einem Zusammenbacken und Verklumpen der Kristalle führen. Die Verarbeitbarkeit des wasserhaltigen Miltefosins ist ungenügend für eine weitere Verarbeitung zu festen pharmazeutischen Zusammensetzungen wie Tabletten, Kapseln oder Sachets. Ungenügend ist insbesondere die Fließfähigkeit von wasserhaltigem Miltefosin. Eine zufriedenstellende Fließfähigkeit ist jedoch eine der unabdingbaren Voraussetzungen für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen in industriellem Maßstab.
Zusätzlich zeigt wasserfreies Miltefosin eine beträchtliche Neigung zu elektrostatischer Aufladung, insbesondere, wenn es in trockenem Zustand gerührt wird. Auch die Fließfähigkeit von elektrostatisch aufgeladenem Miltefosin ist unzureichend für eine weitergehende Verarbeitung zu festen pharmazeutischen Zusammensetzungen. Darüber hinaus sind elektrostatische Aufladungen wegen der damit zusammenhängenden Risiken sowohl von Explosionen als auch der Beschädigung von empfindlichen elektronischen Teilen stets mit beträchtlichen Sicherheitsbedenken verbunden. Um das obengenannte Problem bei der Herstellung von festen, Miltefosin enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen zu umgehen, schlugen Eibl et al. vor, Miltefosin auf die Oberfläche von Siliciumdioxidpartikeln aufzutragen, indem man eine Suspension von 1 Gew.-Teil Siliciumdioxid in einer Lösung mit 1 Gew.-Teil Miltefosin zur Trockne eindampft. Die Fließfähigkeit der nach dem Vorschlag von Eibl et al. erhaltenen festen Dispersion ist in der Tat ausreichend für eine Abfüllung in Kapseln, zumindestens im Labormaßstab. Das von Eibl et al. beschriebene Verfahren beruht jedoch auf der Verwendung eines hochflüchtigen und gleichzeitig (wegen der elektrostatischen Aufladung) nicht entflammbaren Lösungsmittels. Für alle praktischen Anwendungen gibt es im Stand der Technik nur die Lösungsmittel Methylenchlorid und Chloroform, die diese Anforderungen erfüllen. Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chloroform, werden jedoch als toxische und krebserregende Verbindungen eingestuft. Weiterhin werden Halogenkohlenwasserstoffe im Fettgewebe angereichert und nur langsam abgebaut.
Es wurde bereits im Patent WO 99/37289 beschrieben, dass man die obengenannten Probleme lösen kann, indem man ein Alkylphosphocholin, insbesondere Hexadecylphosphocholin, wenigstens ein Fließmittel und/oder Gleitmittel, ausgewählt aus der aus feinteiligem Siliciumdioxid, Talk, Magnesiumstearat und Mischungen davon bestehenden Gruppe, und wenigstens einen Füllstoff aus der aus Lactose, mikrokristalliner Cellulose und Mischungen davon bestehenden Gruppe physikalisch mischt.
Gemäß der WO 99/37289 ist es möglich, durch einfaches physikalisches Vermengen von Alkylphosphocholinen, insbesondere Miltefosinv einem Fließmittel und/oder Gleitmittel und wenigstens einem Füllstoff eine feste pharmazeutische Mischung mit einer Fließfähigkeit zu erhalten, die ausreichend ist für eine weitergehende Verarbeitung beispielsweise zu Kapseln, Tabletten oder Sachets.
Gemäß dieser WO-Schrift kann man die feste pharmazeutische Zusammensetzung in Kapseln, vorzugsweise Hartgelatinekapseln, füllen oder zu Tabletten bzw. Brausetabletten verpressen oder - als Trinkmischung oder Brausemischung - in Sachets füllen. Der Gehalt an Miltefosin pro Dosiseinheit liegt im Bereich von 10 bis 800 mg, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 500 mg und besonders bevorzugt im Bereich von 50 bis 250 mg. Der am meisten bevorzugte Gehalt liegt im Bereich von 50 bis 150 mg.
Die Darstellung von Miltefosin ist ausführlich in den Beispielen für Hexadecylphosphocholin in der deutschen Patentanmeldung DE-A- 4132344 beschrieben. Weitere Methoden zur Produktion und Reinigung von Miltefosin sind beispielsweise in den deutschen Patentanmeldungen DE-A 2752125, DE-A 3641379, DE-A 3641491, DE-A 4013632 und DE-A 3641377 beschrieben.
Darstellung der Erfindung
Überraschend und unerwartet wurde gemäß einem Aspekt der Anmeldung gefunden, dass Alkylphosphocholine, insbesondere
Hexadecylphosphocholin (Miltefosin) bzw. Octadecyl-(1,1,-dimethyl- piperidinio-4-yl)-phosphat (Perifosin, D-21266) geeignet sind für eine Präventivbehandlung von Protozoenerkrankungen, insbesondere Leishmaniase. Eine pharmazeutische Anwendung von
Alkylphosphocholinen, insbesondere Hexadecylphosphocholin bzw. OctadecyI-(1,1,-dimethyI-piperidinio-4-yl)-phosphat zur Prävention von Protozoenerkrankungen, insbesondere Leishmaniase ist weder beschrieben noch nahegelegt in den Mitteilungen des Standes der Technik.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Dosierungsplan für die präventive Behandlung von Leishmaniase in Menschen durch orale Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform eignet sich der folgende Dosierungsplan zur präventiven Behandlung von Leishmaniase in Menschen durch orale Verabreichung:
Gesamttagesdosis: 10-250 mg Miltefosin-Wirkstoff, vorzugsweise 20-150 mg, insbesondere 30-100 mg; tägliche Einzel- oder Mehrfachdosis: eine Gesamttagesdosis von 10-50 mg Wirkstoff wird vorzugsweise als einzelne tägliche Dosis verabreicht; eine Dosis von 50-250 mg Wirkstoff, vorzugsweise von 50-150 mg Wirkstoff, wird täglich oral als tägliche Mehrfachdosis, vorzugsweise als zwei Dosen pro Tag (Gesamttagesdosis 100 mg Wirkstoff) oder als drei Dosen pro Tag (Gesamttagesdosis 150 mg Wirkstoff) verabreicht. In Hinsicht auf die Compliance der Patienten wird im allgemeinen eine in 4-5 Dosen aufgeteilte Tagesdosis als die obere Grenze angesehen. Zu präventiven Zwecken ist es jedoch auch möglich, das Mittel anders als in 1-5 Dosen pro Tag aufgeteilt zu verabreichen.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden tägliche Mehrfachdosen gleicher Größe verabreicht (z. B. 100 mg Wirkstoff/Tag = 2 x 50 mg Wirkstoff/Tag oder 150 mg Wirkstoff/Tag = 3 x 50 mg Wirkstoff/Tag).
Es ist auch eine Prophylaxe mit einer Initialdosis, gefolgt von Erhaltungsdosen möglich, wobei als Initialdosis z.B. 100 mg Wirkstoff oder mehr verabreicht werden, gefolgt von Erhaltungsdosen von z. B. 30 mg Wirkstoff.
Prophylaktische Anwendungsdauer: 2 Wochen bis 6 Monate, vorzugsweise über die Dauer des Infektionsrisikos.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Dosierungsplan für die präventive Behandlung von Leishmaniase in Säugetieren, bei denen es sich nicht um Menschen handelt, durch orale Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt.
Alle Säugetiere können behandelt werden. Mit dem Dosierungsplan ist eine präventive Behandlung aller Arten von Leishmaniase möglich, insbesondere von Leishmaniase major und Leishmaniase infantum. Gemäß dem Dosierungsplan liegt die Gesamttagesdosis bei der prophylaktischen Behandlung im Falle einer oralen Verabreichung im Bereich von 0,5-15 mg Miltefosin- bzw. Perifosin-Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Tieres (mg Wirkstoff/kg). Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die Prophylaxe mit einer Initialgesamteinzeldosis (Aufsättigungsdosis) im Bereich von 3-15, vorzugsweise 5-10 mg Wirkstoff/kg begonnen und dann mit einer Gesamttagesdosis (Erhaltungsdosen) im Bereich von 1-10, vorzugsweise 3-5 mg Wirkstoff/kg fortgesetzt. Die präventive Anwendungsdauer liegt im Bereich von 2 Wochen bis 6 Monaten, vorzugsweise über die Dauer des Infektionsrisikos.
Gemäß einem weiteren Aspekt wird eine Kombination der pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Antiemetikum und/oder einem Antidiarrhoikum zur oralen Verabreichung bei der präventiven Behandlung von Leishmaniase bereitgestellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verabreicht man die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kombiniert mit einem Antiemetikum und/oder einem Antidiarrhoikum. Die Verabreichung kann gleichzeitig oder nacheinander erfolgen. Antiemetikum und Antidiarrhoikum können unabhängig voneinander verabreicht werden. Das Antiemetikum und/oder Antidiarrhoikum kann/können entweder in der beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung oder in einer davon unabhängigen pharmazeutischen Formulierung enthalten sein.
Geeignete Antiemetika sind beispielsweise 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, substituierte Benzamide, Kortikosteroide, Antihistaminika, Neuroleptika des Phenothiatin-Typs, Neuroleptika des Butyrophenon-Typs, Benzodiazepine und Cannabinoide. Bevorzugte Antiemetika sind unter anderem Metoclopramid, Domperidon und Alizaprid.
Geeignete Antidiarrhoika sind unter anderem die Opioide wie z.B. Loperamid.
Die festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen sich vorzugsweise zur präventiven Behandlung von Leishmaniase. Andere durch Protozoen hervorgerufene Erkrankungen sind beispielsweise Malaria, Trypanosomiasis, Toxoplasmose, Babesiose, Amöbenruhr und Lambliasis.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele näher erläutert werden.
Beispiele für feste orale pharmazeutische Formulierungen, die zur Anwendung gelangen können Beispiel 1: Hartgelatinekapsel (Inhalt: 10 mg Miltefosin)
100 g Hexadecylphosphocholin, 808,50 g Lactose, 448,50 g mikrokristalline Cellulose, 26 g Talk und 13 g feinteiliges Siliciumdioxid werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm gegeben und dann 30 Minuten lang in einem geeigneten Mischer homogenisiert. Dann gibt man 4 g Magnesiumstearat (0,8 mm Sieb) zu und vermengt die Komponenten weitere 5 Minuten. Die so erhaltene Mischung wird auf bekannte Weise in 140-mg-Portionen in Hartgelatinekapseln mit einem Gewicht von 50 mg gefüllt, wofür man eine geeignete Einkapselmaschine verwendet. Jede der so erhaltenen Kapseln (Gesamtgewicht: 190 mg) enthält 10 mg Hexadecylphosphocholin. Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel/Tensid : Füllstoffe in der Füllmischung beträgt 1 : 0,4 : 12,4 (Gew.-Teile).
Beispiel 2: Hartgelatinekapsel (Inhalt: 100 mg Miltefosin)
1000 g Hexadecylphosphocholin, 584 g Lactose, 345 g mikrokristalline Cellulose, 50 g Talk, 15 g feinteiliges Siliciumdioxid und 6 g Magnesiumstearat wurden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren vermengt.
Die so erhaltene Füllmischung wird auf bekannte Weise in 200-mg- Portionen in Hartgelatinekapseln mit einem Gewicht von 76 mg gefüllt, wofür man eine geeignete Einkapselmaschine verwendet. Jede der so erhaltenen Kapseln (Gesamtgewicht: 276 mg) enthält 100 mg Hexadecylphosphocholin. Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel : Füllstoffe in der Füllmischung beträgt 1 : 0,07 : 0,9 (Gew.- Teile).
Beispiel 3: Hartgelatinekapsel (Inhalt: 250 mg Miltefosin)
250 g Hexadecylphosphocholin, 80 g Lactose, 50 g mikrokristalline Cellulose, 5 g Talk, 5 g feinteiliges Siliciumdioxid und 15 g Magnesiumstearat wurden gemäß Beispiel 1 vermengt. Die so erhaltene Füllmischung wird auf bekannte Weise in 405-mg-Portionen in Hartgelatinekapseln mit einem Gewicht von 97 mg gefüllt, wofür man eine geeignete Einkapselmaschine verwendet.
Jede der so erhaltenen Kapseln hat ein Gesamtgewicht von 502 mg und enthält 250 mg Hexadecylphosphocholin. Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel : Füllstoffe in der Füllmischung beträgt 1 : 0,1 : 0,52 (Gew.-Teile).
Beispiel 4: Tabletten (Inhalt: 250 mg Hexadecylphosphocholin)
50 g Hexadecylphosphocholin, 24,25 g mikrokristalline Cellulose und 22,00 g wasserfreies Dicalciumphosphat werden gesiebt und vermengt. 3,75 g Magnesiumstearat werden gesiebt und zu dem Gemisch gegeben. Die Mischung wird dann nochmals durchmischt. Das so erhaltene Gemisch wird dann zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 500 mg verpreßt. Die Tabletten enthalten jeweils 250 mg Hexadecylphosphocholin. Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel/Tensid : Füllstoffe in der Tablette beträgt 1 : 0,07 : 0,925 (Gew.-Teile).
Beispiel 5: Tabletten (Inhalt: 30 mg Hexadecylphosphocholin)
23 g Hexadecylphosphocholin, 23 g mikrokristalline Cellulose und 52 g sprühgetrocknete Lactose werden gesiebt und vermengt. 1 g kolloidales
Siliciumdioxid und 1 g Magnesiumstearat werden zugegeben. Die
Mischung wird dann nochmals durchmischt.
Das so erhaltene Gemisch wird dann zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 130,5 mg verpreßt. Die Tabletten enthalten jeweils 30 mg Hexadecylphosphocholin.
Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel/Tensid :
Füllstoffe in der Tablette beträgt 1 : 0,087 : 0,31 (Gew.-Teile).
Beispiel 6: Brausetabletten und Brausemischung (Gehalt an Hexadecylphosphocholin: 250 mg) 1700 g granulöses Natriumhydrogencarbonat werden in einem Ofen 60 min lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das umgewandelte Hydrogencarbonat mit 160 g granulösem monobasischen Calciumphosphat, 1030 g granulöser wasserfreier Zitronensäure, 100 g Talk und 50 g Magnesiumstearat gemischt. Die so erhaltene' Mischung wird mit 300 g Hexadecylphosphocholin versetzt und 10 min lang durchmengt.
Die so erhaltene Brausemischung wird zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 278 mg verpreßt. Die Brausetabletten enthalten jeweils 250 mg Hexadecylphosphocholin.
Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel/Tensid : Füllstoffe in der Tablette beträgt 1 : 0,50 : 0,53 (Gew.-Teile).
Alternativ dazu kann man jeweils 278 mg der Brausemischung in ein Sachet füllen, wodurch man eine Brausemischung erhält.
Beispiel 7: Brausetabletten und Brausemischung (Gehalt: 50 mg Hexadecylphosphocholin)
1600 g granulöses Natriumhydrogencarbonat werden in einem Ofen 60 min lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das umgewandelte Hydrogencarbonat mit 150 g granulösem monobasischen Calciumphosphat, 900 g granulöser wasserfreier Zitronensäure, 80 g Talk und 30 g Magnesiumstearat gemischt. Die so erhaltene Mischung wird mit 200 g Hexadecylphosphocholin versetzt und 10 min lang durchmengt.
Die so erhaltene Mischung wird zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 740 mg verpreßt. Die Brausetabletten enthalten jeweils 50 mg Hexadecylphosphocholin.
Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel/Tensid : Füllstoffe in der Tablette beträgt 1 : 0,55 : 0,75 (Gew.-Teile).
Alternativ dazu kann man jeweils 740 mg der Brausemischung in ein Sachet füllen, wodurch man eine Brausemischung erhält. Beispiel 8: Trinkmischung (Sachets) (Inhalt: 50 mg Hexadecylphosphocholin)
5 g Hexadecylphosphocholin, 308 g Lactose, 280 g mikrokristalline Cellulose, 5 g Saccharin und 2 g kolloidales Siliciumdioxid werden vermengt. Die Mischung wird in Sachets gefüllt. Die Sachets wiegen jeweils 6 g und enthalten 50 mg Hexadecylphosphocholin. Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel Tensid : Füllstoffe in der Mischung beträgt 1 : 0,4 : 117,5 (Gew.-Teile).
Beispiel 9: Trinkmischung (Sachets) (Inhalt: 200 mg Hexadecylphosphocholin)
20 g Hexadecylphosphocholin, 306 g Lactose, 403 g mikrokristalline Cellulose, 5 g Saccharin und 6 g kolloidales Siliciumdioxid werden vermengt. Die Mischung wird in Sachets gefüllt. Die Sachets wiegen jeweils 7,4 g und enthalten 200 mg Hexadecylphosphocholin. Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel/Tensid : Füllstoffe in der Mischung beträgt 1 : 0,3 : 35,5 (Gew.-Teile).
Die Beispiele können anstelle des Wirkstoffes Miltefosin auch Perifosin enthalten.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Alkylphosphocholinen zur Herstellung eines Arzneimittels zur präventiven Behandlung von
Protozoenerkrankungen in Menschen.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, bei der man über einen Zeitraum von 2 Wochen -bis 6 Monaten, vorzugsweise über die Dauer des Infektionsrisikos Gesamttagesdosen im Bereich von 10 bis 250 mg
Alkylphosphocholin-Wirkstoff oral verabreicht.
3. Verwendung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Hexadecylphosphocholin (Miltefosin) bzw. Octadecyl-(1,1,-dimethyl- piperidinio-4-yl)-phosphat (Perifosin) zur Herstellung eines
Arzneimittels zur präventiven Behandlung von insbesondere Leishmaniase in Menschen durch orale Verabreichung eingesetzt wird und über einen Zeitraum von 2 Wochen bis 6 Monaten, vorzugsweise über die Dauer des Infektionsrisikos Gesamttagesdosen im Bereich von 10 bis 250 mg Miltefosin- bzw.
Perifosin-Wirkstoff oral verabreicht werden.
4. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamttagesdosis etwa 20 bis etwa 150 mg Miltefosin- bzw. Perifosin-Wirkstoff beträgt.
5. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamttagesdosis etwa 30-100 mg Miltefosin- bzw. Perifosin- Wirkstoff beträgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die orale Verabreichung ein-, zwei- oder dreimal täglich mit Gesamttagesdosen von 50, 100 bzw. 150 mg Miltefosin- bzw. Perifosin- Wirkstoff erfolgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß mehrfache tägliche Dosen in gleichen Portionen (z. B. 100 mg Wirkstoff/Tag = 2 x 50 mg Wirkstoff/Tag, 150 mg Wirkstoff/Tag = 3 x 50 mg WirkstoffTag) verabreicht werden.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch eine Initialdosis, gefolgt von Erhaltungsdosen, wobei vorteilhaft die Initialdosis 100 mg Wirkstoff oder mehr und die Erhaltungsdosen 30 mg Wirkstoff aufweisen.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Leishmaniase um viszerale, mucokutane und/oder kutane Leishmaniase handelt.
10. Verwendung von Alkylphosphcholin, insbesondere Hexadecylphosphocholin (Miltefosin) bzw. Octadecyl-(1,1-dimethyl- piperidinio-4-yl)-phosphat (Perifosin) zur Herstellung eines Medikaments zur präventiven Behandlung von Protozoenerkrankungen, insbesondere Leishmaniase in vom
Menschen verschiedenen Säugetieren durch orale Verabreichung, bei der man Gesamttagesdosen im Bereich von 0,5 bis 15 mg Miltefosin-Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Säugetieres (mg Wirkstoff/kg) verabreicht.
11. Verwendung nach Anspruch 10,. dadurch gekennzeichnet, daß die Initialgesamteinzeldosis (Aufsättigungsdosis) im Bereich von 3-15 mg Wirkstoff/kg und die anschließenden Gesamttagesdosen (Erhaltungsdosen) im Bereich von 1-10 mg Wirkstoff/kg liegen.
12. Verwendung nach Anspruch 10 oder 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die Aufsättigungsdosis im Bereich von 5-10 mg Wirkstoff/kg liegt.
13. Verwendung nach Anspruch 10 oder 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die Erhaltungsdosis im Bereich von 3-5 mg Wirkstoff/kg liegt.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die orale Verabreichung über einen Zeitraum von 2 Wochen bis 6 Monaten, vorteilhaft über die Dauer des Infektionsrisikos erfolgt.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Leishmaniase um viszerale, mucokutane und/oder kutane Leishmaniase handelt.
6. Pharmazeutische Kombination für die präventive Behandlung von Protozoenerkrankungen, insbesondere Leishmaniase in Säugetieren, enthaltend eine Alkylphosphocholin, insbesondere Hexadecylphosphocholin (Miltefosin) bzw. Octadecyl-(1,1,-dimethyl- piperidinio-4-yl)-phosphat (Perifosin) enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung, ein Antiemetikum und/oder ein Antidiarrhoikum, wobei die Alkylphosphocholin, insbesondere
Hexadecylphosphocholin (Miltefosin) bzw. Octadecyl-(1,1-dimethyl- piperidinio-4-yl)-phosphat (Perifosin) enthaltende pharmazeutische
Zusammensetzung, das Antiemetikum und/oder das Antidiarrhoikum entweder zusammen oder unabhängig voneinander verabreicht werden können.
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