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WO2003059344A1 - Suppositoires renfermant un derive d'indole - Google Patents

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Publication number
WO2003059344A1
WO2003059344A1 PCT/JP2003/000199 JP0300199W WO03059344A1 WO 2003059344 A1 WO2003059344 A1 WO 2003059344A1 JP 0300199 W JP0300199 W JP 0300199W WO 03059344 A1 WO03059344 A1 WO 03059344A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
suppository
melting point
glyceride
compound
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2003/000199
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kakunori Tanaka
Tomio Koga
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Shinyaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co Ltd filed Critical Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority to JP2003559506A priority Critical patent/JPWO2003059344A1/ja
Publication of WO2003059344A1 publication Critical patent/WO2003059344A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • Compound A indole-11-acetic acid
  • the present invention relates to a suppository of the body, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof (hereinafter, referred to as compound A, etc.).
  • N AIDs non-steroidal analgesic * anti-inflammatory drugs
  • rectal administration can reduce drug degradation and metabolism compared to oral administration.
  • An object of the present invention is to provide a suppository having less rectal irritation, such as compound A having an excellent COX-2 selective inhibitory action.
  • a suppository comprising 1-acetic acid or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate of any of them;
  • Glyceride-The glyceride in the melting point suppository base is a mixture of mono-, di-, and tri-glycerides, and one to three acyl portions of each such glyceride are the same.
  • a suppository according to (2) which is a fatty acid residue having 8 to 20 carbon atoms.
  • the mixing ratio of the light keic anhydride is 0.1% by weight to 5% by weight. /. (1)
  • Examples of the “pharmaceutically acceptable salt” according to the present invention include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt, and an alkaline earth metal salt such as a calcium salt.
  • Examples of the “solvate according to the present invention” include hydrates and ethanol solvates.
  • oil-based high melting point suppository base refers to the rectal body temperature of general healthy adults. Oil-based suppository base having a higher melting point (above about 37.0 ° C); glyceride ⁇ melting-point suppository base (oil-based high-melting-point suppository base containing glyceride as a main constituent) ) Is preferred. Glycerides--Each glyceride in the melting point suppository base is a mixture of mono-, di-, and triglycerides of the same or different fatty acids having 8 to 20 (preferably 12 to 18) carbon atoms. It is desirable.
  • the glyceride ⁇ melting point suppository base preferably has an iodine value of 5 or less, more preferably 3 or less.
  • the glyceride high melting point suppository base preferably has a hydroxyl value of 50 or less, more preferably 30 or less.
  • Witepsol (registered trademark, the same shall apply hereinafter) E-85, Witebsol E-75, Witepsol E-76, Witebsol H- ⁇ 85, Witepsol 1-1-37, Witebzole 42-42 (above, SASOL Ge) rmany GmbH), Famasol (registered trademark) A-105 (manufactured by NOF Corporation), Novata (registered trademark, the same applies hereinafter) C, Novata D (above, manufactured by Henkee 1), Sabosia (registered trademark, hereinafter the same.) B, Saposaia BM, Sabosaia BML, Saposaia BS 2, Sabosaia BS 2 X, Sabosaia BT, Sabosaia BP, Saposaia C, Saposaia CM, Saposaia CS 2, Saposaia CS 2 X, Sapos
  • the “oil-based ⁇ melting point suppository base” may contain a pharmaceutically acceptable additive.
  • additives include phospholipids (lecithin), nonionic surfactants (polysorbates), beeswax, and ethoxylated cetyl stearyl alcohol.
  • the amount of such additives in a suppository is suitably 10% by weight or less.
  • the mixing ratio of the oily high melting point suppository base in one suppository varies depending on the type of suppository base used and the presence or absence of other additives, but is preferably 5% by weight to 50% by weight, and 8% by weight. % To 40% by weight is preferred. It is more preferably from 10% by weight to 35% by weight.
  • the “light silicic anhydride” refers to silicic anhydride having a large specific surface area among silicon dioxides, and high purity is preferred.
  • the light caustic anhydride may be hydrophilic or kneaded, but hydrophilic light caustic anhydride is preferred! /.
  • the specific surface area of the light acid anhydride is preferably 50 to 400 m 2 / g, more preferably 100 to 300 in 2 / g.
  • aerodinore registered trademark, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.
  • carplex registered trademark, manufactured by Shionogi & Co., Ltd.
  • siloide registered trademark, manufactured by Fuji Siricia Chemical Co., Ltd.
  • Ad Solider 101 registered trademark, Freund
  • Sekisui Co., Ltd. and light caustic anhydride (manufactured by Tokuyama Corporation).
  • the blending ratio of light caieic anhydride in one suppository varies depending on the type of suppository base used and the presence or absence of other additives, but it is preferably 0.1% by weight to 5% by weight. % To 3% by weight is preferred. More preferably, it is 0.5% by weight to 2% by weight.
  • the amount of compound A and the like contained in the suppository according to the present invention is desirably set in consideration of the patient's condition such as the degree of illness, age, and body weight. Any amount can be achieved as long as it is achievable. Usually, in a suppository, 10 to 100 mg is appropriate, preferably 20 to 800 mg, and more preferably 30 to 600 mg. It is.
  • the suppository of the present invention can be produced by a general production method such as a melting method and a compression molding method.
  • the raw materials such as Compound A and other oily high melting point suppository bases, light caffeic anhydride, and commonly used suppository bases should be melt-mixed in advance, put into a mold, cooled and solidified before molding.
  • the suppository of the present invention can be produced (melting method).
  • Raw materials such as compound A and other oily high melting point suppository bases, light caffeic anhydride, and commonly used suppository bases are mixed, and granulated to form a compact. Thereby, the suppository of the present invention can be produced (compression molding method).
  • the shape of the suppository according to the present invention is not particularly limited as long as it can be administered as a suppository, and examples thereof include a conical shape, a spun shape, a spherical shape, and an oval shape.
  • the suppository of the present invention may optionally contain pharmaceutically acceptable additives.
  • Such additives include, for example, stabilizers (eg, citrate, ascorbic acid, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole), preservatives (eg, paraoxybenzoic acid esters), emulsifiers (eg, gum arabic, Cholesterol, polyoxyl stearate 40, sonolebitan sesquioleate, polysorbate 80, sodium laurinolate sulfate, medicated soap, sucrose'fatty acid esters), suspending agents (eg, gum arabic, sodium alginate, methylcellulose, carbohydrate) Xymethylcellulose sodium, polyvinylpyrrolidone, polysorbate 80, tragacanth, aluminum monostearate, fats and oils (animal and vegetable fats and oils (eg, olive oil, corn oil, castor oil, cottonseed oil, cotton germ oil, wheat germ oil, cacao oil) , Beef tallow, lard, wool fat, turtle fat, squalane, hardened oil),
  • ditebsol E-85 and ditebsol H-5 were stirred and melted at about 50 ° C, then cooled to about 45 ° C, and stirred while diptylhydroxytoluene and butylhydroxyani were added.
  • Sole, aerosil 200 and Compound A were sequentially added and mixed well in each case, and then, at about 40 ° C, suppository containers were filled in 2 g portions, cooled, and solidified to obtain the composition of the present invention.
  • a suppository containing Compound A was obtained.
  • the compound A-containing suppository according to the present invention was obtained according to the above-mentioned suppository formulation and according to Example 1 below.
  • the compound A-containing suppository according to the present invention was obtained according to the above-mentioned suppository formulation and according to Example 1 below.
  • the compound A-containing suppository according to the present invention was obtained according to the above-mentioned suppository formulation and according to Example 1 below.
  • the compound A-containing suppository according to the present invention was obtained according to the above-mentioned suppository formulation and according to Example 1 below.
  • the compound A-containing suppository according to the present invention was obtained according to the above-mentioned suppository formulation and according to Example 1 below.
  • the compound A-containing suppository according to the present invention was obtained according to the above-mentioned suppository formulation and according to Example 1 below.
  • Example 1 Each suppository of Example 1, Example 2, Example 3, Comparative Example 1, Comparative Example 2, and Comparative Example 3 was rectally administered to one group of 10 male beagle dogs aged 2 to 5 years fasted for 40 hours. Defecation was observed immediately after administration until 6 hours after administration, and used as an index of local irritation. In other words, a formulation with a smaller number of defecations has less local irritation. Table 1 shows the results. Table 1
  • Example 1 As is clear from Table 1, the suppositories of Example 1, Example 2 and Example 3 show the same defecation rate as the placebo suppository of Comparative Example 1, and the suppositories of Comparative Example 2, Comparative Example 3, and Comparative Example 4 It was found that the defecation rate was lower than that of suppositories, that is, local irritation was less.
  • Example 7 Using a group of three 1-year-old male beagle dogs fasted for 0 hours, the suppository obtained in Example 7 was rectally administered.For comparison, one tablet orally containing a commercially available oral preparation containing 200 mg of compound A was orally administered. Blood was collected at 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, and 8 hours after each administration, and the obtained plasma was subjected to a predetermined pretreatment, and the plasma compound A was The concentration was quantified by the HPLC method. The results are shown in Table 2 and FIG. ⁇ Table 2
  • the suppository of the present invention has a higher Cmax and a shorter Tmax than the tablet, suggesting that it is clinically useful.
  • FIG. 1 shows the results of plasma concentration measurement comparing the absorbability of a suppository of the present invention and a commercially available oral preparation containing Compound A.
  • the vertical axis represents the plasma concentration of compound A ( ⁇ g / mL), and the horizontal axis represents time (hours).
  • One and one are the test results of the suppository of the present invention. Represents the test results.

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Description

明 細 書
ィンドール誘導体含有坐剤 技 術 分 野
本： ¾明は、 （土） 一 1, 8—ジェチルー 1， 3， 4， 9—テトラヒドロピラノ [3, 4一 b] インドール一 1—酢酸 （以下、 化合物 Aという） 若しくはその光 学活性体、 若しくはそれらいずれかの医薬上許容される塩、 又はそれらいずれか の溶媒和物 （以下、 化合物 A等という） 、 の坐剤に関する。
背 景 技 術
現在、 多くの非ステロィド性鎮痛 *抗症炎剤 (NS A I D s) が知られており、 その経口投与製剤 （例えば、 錠剤、 S貝粒剤、 散剤） のみならず、 直腸投与製剤も 多く使用されている。
一般に、 直腸投与は経口投与に比べ、 （ 1 ) 薬物の分解 ·代謝を軽減でき、
(2) 胃腸障害などの副作用が現れにくく、 （3) 経口投与困難な幼児や老人に も適し、 （4) 食事の影響を受けない、 等の特徴を有し、 薬物の投与方法の一態 様として汎用されている。
しかしながら、 C O X— 2選択的阻害作用を特徴とする N S A I D sとして知 られている化合物 A (B i o l . P h a r m. Bu l l . , 1 7 (1 2) ， 1 5 77- 1 583 (1 9 94) 等参照） については、 経口投与製剤 （碇剤、 カプセ ル剤等） が上巿きれているのみで、 直腸投与製剤は上市されていない。
発 明 の 開 示 ·
ィ匕合物 A含有坐剤の開発を企図して検討に入ったところ、 化合物 Aが直腸刺激 作用を有していたため、 患者の便意を餺発する可能性があることが判明した。 便 意を誘発する製剤は、 患者の QOLに悪影響を与えるため、 医薬として用いるこ とは困難である。
本発明は、 優れた COX— 2選択的阻害作用を有する化合物 A等の直腸刺激性 が少ない坐剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、 鋭意研究を重ねた結果、 化合物 A等を含有する坐剤の処方にお いて、 油脂性高融点坐剤基剤と軽質無水ケィ酸とを配合することにより、 上記目 的を達成しうることを見出し、 本発明を完成した。
本発明としては、 例えば、
(1) 油脂性高融点坐剤基剤、 軽質無水ケィ酸、 及び . (土） 一 1，. 8—ジェチ ル一 1, 3, 4， 9ーテトラヒドロピラノ [3， 4一 b] インドールー 1—酢酸 若しくはその光学活性体、 若しくはそれらレヽずれかの医薬上許容される塩、 又は それらいずれかの溶媒和物が含まれていることを特徴とする坐剤、
( 2 ) 油脂性高融点坐剤基剤が、 グリセリド髙融点坐剤基剤である、 （ 1 ) 記 載の坐剤、
(3) グリセリ ド髙融点坐剤基剤中のグリセリドが、.モノ、 ジ、 及び、 トリ'グ リセリ ドの混合物であって、 かかる各グリセリ ドの 1〜 3個のァシル部分が、 同 一又は異なって、 炭素数 8〜 20の脂肪酸残基である、 （ 2 ) 記載の坐剤、
(4) グリセリ .ド髙融点坐剤基剤が、 ヨウ素価 5以下である、 （2) 又は (3) のいずれかに記載の坐剤、
(5) グリセリ ド高融点坐剤基剤が、 水酸基価 50以下である、 （2) 〜 (4) のいずれかに記載の坐剤、
( 6 ) 油脂性髙融点坐剤基剤の配合比率が、 5重量％〜 50重量％である、 (1) 〜 （5) のいずれかに記載の坐剤、
(7) 軽質無水ケィ酸が、 親水性軽質無水ケィ酸である、 （1) 〜 （6) のい ずれかに記載の坐剤、
(8) 軽質無水ケィ酸が、 比表面積 50〜400m2Zgの軽質無水ケィ酸で ある、 （1) 〜 （7) のいずれかに記載の坐剤、
(9) 軽質無水ケィ酸の配合比率が、 0. 1重量％〜5重量。/。である、 （1)
〜 （8) のいずれかに記載の坐剤、
を挙げることができる。
本発明に係る 「医薬上許容される塩」 としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩な どのアルカリ金属塩、 及び、 カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩などを挙げ ることができる。 また、 本発明に係る Γ溶媒和物」 としては、 水和物、 エタノー ル和物などを挙げることができる。
本発明において 「油脂性高融点坐剤基剤」 とは、 一般的な健常成人の直腸体温 よりも高い融点 （約 37. 0°C以上） を有する油脂性坐剤基剤をいい、 グリセリ ド髙融点坐剤基剤 （グリセリ ドを主要な構成物質とした油脂性高融点坐剤基剤） が好ましい。 グリセリ ド髙融点坐剤基剤中の各グリセリ ドは、 同一又は異なる炭 素数 8〜20 (好ましくは、 炭素数 12〜18) の脂肪酸のモノ、 ジ、 及ぴ、 ト リグリセリ ドの混合物であるのが望ましレ、。
グリセリ ド髙融点坐剤基剤は、 そのヨウ素価が 5以下のものが好ましく、 3以 下のものがより好ましい。 また、 グリセリ ド高融点坐剤基剤は、 その水酸基価が 50以下のものが好ましく、 30以下のものがよ 好ましい。 例えば、 ウイテプ ゾール （登録商標、 以下同じ。 ） E—85、 ウイテブゾール E— 75、 ウイテプ ゾール E— 76、 ウイテブゾール H— ί 85、 ウイテプゾール 1-1—37、 ウイテ ブゾール Η— 42 (以上、 SASOL Ge rma ny GmbH社製） 、 ファ 一マゾ ル （登録商標） A— 105 (日本油脂社製） 、 ノバタ （登録商標、 以下 同じ。 ) C、 ノバタ D (以上、 He nk e 1社製） 、 サボサイァー （登録商標、 以下同じ。 ) B、 サポサイァー BM、 サボサイァー BML、 サポサイァー BS 2、 サボサイァー BS2X、 サボサイァー BT、 サボサイァ BP、 サポサイァー C、 サポサイァー CM、 サポサイァー CS 2、 サポサイァー CS2X、 サポサイァー CT、 サポサイァー; D、 サボサイァー DM、 サポサイァー NB、 サポサイァー N C (以上、 GATTEFOS SE社製） を挙げることができる。
また、 「油脂性髙融点坐剤基剤」 には、 医薬上許容される添加剤が配合されて いてもよい。 力 >かる添加剤としては、 例えば、 リン脂質 （レシチン） 、 非イオン 性界面活性剤 （ポリソルペート類） 、 ミツロウ、 エトキシ化されたセチルステア リルアルコール等を挙げることができる。 かかる添加剤の坐剤中における配合量 は、 10重量％以下が適当である。
一坐剤中における油脂性高融点坐剤基剤の配合比率は、 用いる坐剤基剤の種類 や他の添加剤の有無等により異なるが、 5重量％〜 50重量％が適当であり 8重 量％〜 40重量％が好ましい。 より好ましくは 10重量％〜 35重量％である。 本発明において 「軽質無水ケィ酸」 とは、 二酸化ケイ素のうち、 比表面積の大 きい無水ケィ酸をいい、 高純度のものが好ましい。 当該軽質無水ケィ酸は、 親水 性のものと練水性のものがあるが、 親水性の軽質無水ケィ酸の方が好まし!/、。 ま た、 軽質無水ケィ酸の比表面積は、 5 0〜4 0 0 m 2/g のものが好ましく、 1 0 0〜3 0 0 in2/g のものがより好ましい。 例えば、 ァエロジノレ （登録商標、 日本ァエロジル社製） 、 カープレックス （登録商標、 塩野義製薬社製） 、 サイロ ィド （登録商標、 富士シリシァ化学社製） 、 アドソリダー1 0 1 (登録商標、 フ ロイント産業社製） 、 軽質無水ケィ酸 （トクャマ社製） を挙げることができる。
一坐剤中における軽質無水ケィ酸の配合比率は、 用いる坐剤基剤の種類や他の 添加剤の有無等により異なるが、 0 . 1重量％〜5重量％が適当であり、 0 . 2 重量％〜 3重量％が好ましい。 より好ましくは 0 . 5重量％〜 2重量％である。 本発明に係る坐剤中に含まれる化合物 A等の量は、 病気の程度、 年齢、 体重な どの患者の状態などを考慮した上で設定することが望ましいが、 投与後、 有効血 中濃度を達成し得る量であればよく、 通常は、 一坐剤中、 1 0〜 1 0 0 0 m gが 適当であり、 好ましくは 2 0〜8 0 0 m g、 より好ましくは 3 0〜6 0 0 m g である。
本発明の坐剤は、 一般的製法である、 熔融法、 圧縮成型法などの方法により製 造することができる。 すなわち、 あらかじめ化合物 A等、 油脂性高融点坐剤基剤、 軽質無水ケィ酸、 及び一般的に使用される坐剤基剤などの原料を溶融混和し、 型 に入れ冷却固化して成型することにより、 本発明の坐剤を製造することができる (熔融法） 。 また、 化合物 A等、 油脂性高融点坐剤基剤、 軽質無水ケィ酸、 及び —般的に使用される坐剤基剤などの原料を混合し、 顆粒状にしたものを加圧して 成型することにより、 本発明の坐剤を製造することができる （圧縮成型法） 。 また、 本発明にかかる坐剤の形状は、 坐剤として投与できるものであれば特に 問わないが、 例えば、 円すい形、 紡すい形、 球形、 卵形を挙げることができる。 本発明の坐剤には、 医薬上許容される添加剤を必要に応じて配合することがで きる。 かかる添加剤としては、 例えば、 安定化剤 （例、 クェン酸、 ァスコルビン 酸、 ジブチルヒドロキシトルエン、 プチルヒドロキシァニソール） 、保存剤 （例、 パラォキシ安息香酸エステル類） 、 乳化剤 （例、 アラビアゴム、 コレステロール、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 セスキォレイン酸ソノレビタン、 ポリソルベート 8 0、 ラウリノレ硫酸ナトリウム、 薬用セッケン、 ショ糖'脂肪酸エステル類） 、 懸 濁化剤 （例、 アラビアゴム、 アルギン酸ナトリウム、 メチルセルロース、 カルボ キシメチルセルロースナトリゥム、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリソルベート 8 0、 トラガント、 モノステアリン酸アルミニウム） 、 油脂類 （動植物性油脂類 （例、 オリ ブ油、 トウモロコシ油、 ヒマシ油、 綿実油、 小麦胚芽油、 カカオ油、 牛脂、 豚脂、 羊毛脂、 タートル脂、 スクヮラン、 硬化油） 、 鉱物性油脂 （例、 ワセリン、 固形パラフィン、 流動パラフィン、 脱水ラノリン、 シリコン油） 、 ロウ類 （例、 ホホバ油、 カルナウパロウ、 ミツロウ、 ラノリン） ） 、 溶解助剤 （例、 プロピレ ングリコール、 ベンジルアルコール） 、 p i- I調整剤 （緩衝剤） 、 粘稠性改善添加 剤または基剤中の活性化食物の均質な分布をもたらす助剤、 その他、 ポリエチレ ングリコール、 ポリオキシエチレンアルコール、 精製水等を举げることができる。 力かる添加剤の坐剤中における配合量は、 2 0重量％以下が適当である。
発 明 を 実 施 す る た め の 最 良 の 形 態
' 以下に、 実施例、 比較例、 試験例を掲げて、 本発明をさらに詳しく説明する。 本発明は、 以下の実施例に限定されるものではないことは言うまでもない。
実施例 1
化合物 A 3 5 m g
ジプチ /レヒ ドロキシトノレェン 2 m g
プチルヒドロキシァ二ソール 0 . 1 6 m g
ァエロジル 2 0 0 2 O m g
ウイテブゾーノレ E— 8 5 2 9 O m g
ウイ _テブゾール H— 5
計 . 2 g
. 上記坐剤処方に従い、 ゥィテブゾール E - 8 5及びゥィテブゾール H— 5を約 5 0 °Cにて攪拌溶融後、 約 4 5 °Cまで冷却し撹拌しながらジプチルヒドロキシト ルェン及びプチルヒドロキシァニソール、 ァエロジル 2 0 0、 化合物 Aを順次加 えてその都度よく混和した後、 約 4 0 °Cにて坐剤用コンテナに 2 gずつ充填し、 冷却、 固ィヒして、 本発明に係る化合物 A含有坐剤を得た。
実施例 2
化合物 A 3 5 m g
ジプチルヒドロキシトルェン 2 m g プチノレヒ ドロキシァニソーノレ 0. 16 m g
ァエロジル 200 15mg
ウイテブゾール E— 85 290 m g
イ _テブゾール H— 5
計 2g
上記坐剤処方に従い、 以下実施例 1に準じて、 本発明に係る化合物 A含有坐剤 を得た。
実施例 3
ィ匕合物 A 35mg
ジプチノレヒ ドロキシトノレエン 2 m g
ブチルヒ ドロキシァニソ一ノレ 0.16mg
ァ工ロジル 200 25mg
ウイテブゾール E— 85 29 Omg
ウイテプゾ一ノレ H— 5— _
計 2 g
上記坐剤処方に従い、 以下実施例 1に準じて、 本発明に係る化合物 A含有坐剤 を得た。
実施例 4 .
化合物 A 35mg
ジブチルヒ ドロキシトルェン 2mg
プチルヒ ドロキシァ二ソール 0.16 m g
ァェロジル 200 2 Omg
ファーマゾ一ノレ A— 10.5 29 Omg
ファーマゾーノレ B— 05
計 ？ g
上記坐剤処方に従い、 以下実施例 1に準じて、 本発明に係る化合物 A含有坐剤 を得た。
実施例 5
化合物 A 35mg ジプチルヒドロキシトルェン 2 m g
ブチノレヒドロキシァ二ソ^ "ル 0. 1 6mg
ァエロジル 200 2 Omg
サポサイァー CM 65 Omg
サポサイァー A IM
計 2 g
上記坐剤処方に従い、 以下実施例 1に準じて、 本発明に係る化合物 A含有坐剤 を得た。
実施例 6
化合物 A 35mg
ジプチルヒドロキシトルエン ： 2mg
プチルヒドロキシァ二ソール 0. 1 6mg
ァェロジル 200 2 Omg
ウイテプゾ一ノレ E— 75 65 Omg
ノパタ 299
計 2 g
上記坐剤処方に従い、 以下実施例 1に準じて、 本発明に係る化合物 A含有坐剤 を得た。
実施例 7
化合物 A 20 Omg
ジプチノレヒドロキシトノレエン 2 m g
プチノレヒドロキシァ二ソ一ノレ 0. 16 m g
ァエロジル 200 2 Omg
ウイテブゾーノレ E— 8 5 2 7 Omg
ゥィ―テプゾーノレ H— 5 一
計 2 g
上記坐剤処方に従い、 以下実施例 1に準じて、 本発明に係る化合物 A含有坐剤 を得た。
比較例 1 (コントロール） ジプチルヒドロキシトルェン 2 m g
プチルヒ ドロキシァ ソ一ノレ 0.16mg
ァエロジル 200 2 Omg
ゥィテブゾーノレ E -85 29 Omg
クイテプゾール H— 5 .
計 2 g
上記坐剤処方に従レヽ、 以下実施例 1に準じてコント口一ノレ坐剤を得た。 比較例 2
化合物 A 35mg
ジブチノレヒドロキシトルェン 2mg
ブチノレヒドロキシァ二ソール 0.16 m g
ウイテブゾール H— 5 適量
計 2 g
上記坐剤処方に従い、 以下実施例 1に準じて化合物 A含有坐剤を得た。 比較例 3
ィ匕合物 A 35mg
ジプチルヒドロキシトルェン 2 m g
プチノレヒドロキシァニソーノレ 0.16mg
ウイテプゾ一ノレ E— 85 29 Omg
ウイ—テブゾール H— 5 _
計 2 g
上記坐剤処方に従い、 以下実施例 1に準じて化合物 A含有坐剤を得た。 比較例 4
化合物 A 35mg
ジブチルヒドロキシトルェン 2 m g
ブチノレヒドロキシァ二ソール 0.16mg
ァェロジル 200 2 Omg
ウイテプゾ一ノレ H— 5
計 2 g 上記坐剤処方に従い、 以下実施例 1に準じて化合物 A含有坐剤を得た。
試験例 1 刺激性評価
4 0時間絶食した 2〜 5才の雄性ビーグル犬 1群 1 0匹に実施例 1、 実施例 2、 実施例 3、 比較例 1、 比較例 2、 比較例 3の各坐剤を直腸投与し、 投与直後から 投与 6時間後まで排便の観察を行い、 局所刺激性の指標とした。 すなわち、 排便 匹数が少ない処方ほど局所刺激性が少ないことを表す。 結果を表 1に示す。 表 1
Figure imgf000011_0001
表 1から明らかなように、 実施例 1、 実施例 2と実施例 3の坐剤は比較例 1の プラセボ坐剤と同様な排便率を示し、 比較例 2、 比較例 3、 比較例 4の坐剤に'比 ベて排便率が低くつまり局所刺激性が少ないことがわかった。
試験例 2 吸収性評価
0時間絶食した 1才の雄性ビーグル犬 1群 3匹を用いて、 実施例 7で得られ た坐剤を直腸投与し、 比較として化合物 Aを 2 0 O m g含有する市販経口剤を 1 錠経口投与し、 それぞれ投与してから 0 . 5、 1、 1 . 5、 2、 3 , 4， 6 , 8時 間後に採血し、 得られた血漿について所定の前処理を行い、 血漿中化合物 Aの濃 度を H P L C法にて定量した。 結果を表 2及び図 1に示す。 ■ 表 2
Figure imgf000012_0001
表 2及び図 1からわかるように、 本発明坐剤は錠剤に比べ Cmaxが高く、 T maxが短いことより、 臨床的にも有用であることが示唆された。
産 業 上 の 利 用 可 能 性 以上のように、 直腸刺激作用を有する化合物 A等を含有する坐剤の処方におい て、 油脂性高融点坐剤基剤と軽質無水ケィ酸を配合することにより、 直腸刺激作 用を低減させ、 患者の Q O Lを向上させる化合物 A等含有坐剤を提供することが できる。
図 面 の 簡 単 な 説 明
第 1図は、 本発明坐剤及び化合物 Aを含有する市販経口剤の吸収性を比較した 血漿中濃度測定結果を示す。 縦軸は化合物 Aの血漿中濃度 ( μ g /m L) 、 横軸 は時間 （時間） を表し、 一 ·一は本発明坐剤の試験結果、 一O—はィ匕合物 A含有 錠剤の試験結果を表す。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 油脂性高融点坐剤基剤、 軽質無水ケィ酸、 及び （土） 一 1, 8—ジェチルー 1， 3, 4, 9—テトラヒドロピラノ [3， 4— b] インドールー 1—酢酸 若しくはその光学活性体、 若しくはそれらいずれかの医薬上許容される塩、 又はそれらいずれかの溶媒和物が含まれていることを特徴とする坐剤。
2. 油脂性高融点坐剤基剤が、 グリセリド高融点坐剤基剤である、 請求項 1記載 の坐剤。
3. グリセリド髙融点坐剤基斉 lj中のグリセリドが、 モノ、 ジ、 及び、 トリグリセ リ ドの混合物であって、 かかる各グリセリドの 1〜 3個のァシル部分が、 同 一又は異なって、 炭素数 8〜 20の脂肪酸残基である、 請求項 2記載の坐剤。
4. グリセリド髙融点坐剤基剤が、 ョゥ素価 5以下である、 請求項 2又は 3のい ずれかに記載の坐斉
5. グリセリド髙融点坐剤基剤が、 7j酸基価 50以下である、 請求項 2〜4のい ずれかに記載の坐剤。
6. 油脂性髙融点坐剤基剤の配合比率が、 5重量％〜50重量％である、 請求項 ；!〜 5のいずれかに記載の坐剤。
7. 軽質無水ケィ酸が、 親水性軽質無水ケィ酸である、 請求項 1〜6のいずれか に記載の坐剤。
8. 軽質無水ケィ酸が、 比表面積 50〜400m2Zgの軽質無水ケィ酸である、 請求項 1〜 7のいずれかに記載の坐剤。
9. 軽質無水ケィ酸の配合比率が、 0. 1重量％〜5重量％である、 請求項 1〜 8のいずれかに記載の坐剤。
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