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WO2003055942A1 - Composition filmogene d'heteroxylanes pour la fabrication de capsules et capsules ainsi obtenues - Google Patents

Composition filmogene d'heteroxylanes pour la fabrication de capsules et capsules ainsi obtenues Download PDF

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Publication number
WO2003055942A1
WO2003055942A1 PCT/FR2002/004565 FR0204565W WO03055942A1 WO 2003055942 A1 WO2003055942 A1 WO 2003055942A1 FR 0204565 W FR0204565 W FR 0204565W WO 03055942 A1 WO03055942 A1 WO 03055942A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
capsules
composition according
dry weight
heteroxylan
film
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2002/004565
Other languages
English (en)
Inventor
Serge Basquin
Fabien Darasse
Denis Despre
Arnaud Messager
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Pierre Fabre Sante
Ulice SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
Pierre Fabre Sante
Ulice SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0116951A external-priority patent/FR2834291B1/fr
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA, Pierre Fabre Sante, Ulice SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Priority to US10/500,208 priority Critical patent/US20050037064A1/en
Priority to CA002470545A priority patent/CA2470545A1/fr
Priority to EP02799119A priority patent/EP1458806A1/fr
Priority to JP2003556467A priority patent/JP2005513255A/ja
Priority to AU2002364342A priority patent/AU2002364342A1/en
Publication of WO2003055942A1 publication Critical patent/WO2003055942A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/0008—Organic ingredients according to more than one of the "one dot" groups of C08K5/01 - C08K5/59
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/14—Hemicellulose; Derivatives thereof

Definitions

  • the field of the present invention relates generally to film-forming compositions. More particularly, the present invention relates to a composition based on heteroxylans for the preparation of capsules.
  • capsules we mean hard or soft capsules, which are devices widely used nowadays to contain pharmaceutical, phytotherapeutic or even food products.
  • Hard pharmaceutical capsules generally oblong, are classified as solid dosage forms (BOWMAN & OFNER, 2002) intended mainly for the ingestion of unit doses of solid active ingredients as opposed to soft capsules used for liquid and semi-solid drugs .
  • the capsules also make it possible to preserve products, the taste and / or odor of which may prove to be unpleasant.
  • the preparation of hard capsules is traditionally carried out on the basis of animal gelatin, to which additives such as plasticizers, dyes, preservatives can be added.
  • additives such as plasticizers, dyes, preservatives can be added.
  • the preparation of these gelatin-based devices is described in
  • BSE Bovine Spongiform Encephalitis
  • Gelatin substitutes have therefore been envisaged such as starches: by an extrusion process, we manage to produce starch capsules industrially (Targit® Technologies, VILIVALAM et al., 2000).
  • a patent has also been filed proposing the manufacture of hard capsules from ⁇ -carrageenan as the main film-forming agent, associated with a variety of other hydrocolloids such as gellan gum and mannans (US-B-6,214,376) but this formula does not has no industrial future yet.
  • Research has also been carried out to develop films whose formulation is based on cellulose ethers and which have the same mechanical properties and barriers to gases and lipids as gelatin films (KAMPER & FENNEMA, 1985).
  • native cellulose mainly extracted from plant cell walls, is insoluble in water due to too high a quantity of intramolecular hydrogen bonds within the polymer and a high degree of crystallinity which limits its solvation.
  • methylcellulose MC
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • CMC sodium carboxymethylcellulose
  • HPMC in particular is used as a gelatin substitute in applications of hard pharmaceutical capsules.
  • heteroxylans in particular arabinoxylans
  • the use of heteroxylans, in particular arabinoxylans, as film-forming constituents in a composition for the manufacture of hard or soft capsules could constitute a new outlet and an alternative advantageous for the use of the abovementioned compounds, in particular in terms of safety, manufacturing cost, quality of the films obtained.
  • heteroxylans are present in large quantities in maize bran (peripheral part of corn kernels), by-products of the semolina industry, but they are also found in significant quantities in rye and rice.
  • the majority of this corn bran is currently used for animal feed, and a very small amount is used as a source of dietary fiber.
  • Corn bran consists mainly of cellulose (10 to 20%) and heteroxylans (40 to 50%). High extraction yields (up to 90%) of the heteroxylans contained in the corn bran can be obtained without apparent decrease in the molecular weight of the polymer.
  • Heteroxylans are plant polysaccharides, located in cell walls (parietal polysaccharides) and belonging to the hemicellulose group. These are the most abundant non-cellulosic wall polysaccharides. They include a linear skeleton of xylopyranoses linked in ⁇ -1,4 substituted by side chains, of variable nature and number. The ⁇ -1,4 type glycolic bond provides the chain with a relatively wide conformation. The helical conformation of xylan ⁇ -1,4 is more flexible than that of cellulose, despite a similarity of xylose and glucose, because it is stabilized by only one hydrogen bond while there are two in the cellulose.
  • heteroxylans from maize bran xylose constitutes approximately half of the dares presented, arabinose approximately one third, hence their name arabinoxylans.
  • Galactose, glucuronic acid and ferulic acid are the other constituents.
  • the molecular mass of heteroxylans varies between 100,000 and 250,000 g / mol, this variability being explained in particular by differences in the extraction method used or, in the analysis method used to determine the component sugars. heteroxylan analyzed. Their degree of polymerization is therefore between 700 and 1800.
  • Heteroxylans are generally extracted in an alkaline medium; according to the variants of the heteroxylan extraction process, three main categories of heteroxylans can be obtained, namely grade C, B or A heteroxylans, corresponding respectively to non-purified, moderately purified and very purified products.
  • a first objective of the present invention is then to provide a composition intended to form a film used for the manufacture of capsules, usable in the pharmaceutical, phytotherapeutic or even food sector.
  • a second objective of the invention is to provide a film with the best possible visual appearance, capable of being molded and intended to be used for the manufacture of capsules.
  • a third objective of the invention is to obtain capsules from the present composition or from the present film.
  • a film-forming composition for the manufacture of capsules comprising: at least one compound of the heteroxylan type, at least one plasticizing agent and at least one gelling agent.
  • a composition is intended for the production of hard capsules.
  • the heteroxylan used in this composition is arabinoxylan.
  • the plasticizing agent preferably is chosen from the group of (poly) hydroxylated compounds and more preferably from the group consisting of glycerol, sorbitol, polyethylene glycol, propylene glycol, maltitol, triacetin or their mixtures.
  • this gelling agent preferably of vegetable origin, is selected from the group comprising carrageenans (K and i carrageenans), gellan gum, pectins or their mixtures.
  • the dry base composition comprises: between 60 and 99% by weight of arabinoxylan, - between 5 and 40% by weight of plasticizer and between 0.1 and 20% by weight of gelling agent.
  • the composition also comprises at least one bulking agent.
  • This bulking agent is taken from the group comprising carbohydrates, such as sucrose, fructose, starch, cellulose, maltodextrins, cereal and non-cereal flours, mineral fillers such as calcium salts, sodium or potassium or their mixtures.
  • Such a bulking agent can advantageously be a maltodextrin having a Dextrose Equivalent value of 5 to 40.
  • the bulking agent is contained in the composition in a proportion of between 0 and 70% by dry weight.
  • arabinoxylan is preferably extracted from corn bran, rye, rice or their mixtures.
  • the composition according to the invention further comprises an additive or a mixture of additives chosen from: - dyes, in particular chosen from the group consisting of titanium oxide, iron oxide, patent blue, quinoline yellow, orange yellow S, cochineal red A or cupric chlorophillin, antioxidants such as ascorbic acid, tocopherol, butylhydroxyanisol (BHA) or buthylhydroxytoluene (BHT).
  • - dyes in particular chosen from the group consisting of titanium oxide, iron oxide, patent blue, quinoline yellow, orange yellow S, cochineal red A or cupric chlorophillin
  • antioxidants such as ascorbic acid, tocopherol, butylhydroxyanisol (BHA) or buthylhydroxytoluene (BHT).
  • BHA butylhydroxyanisol
  • BHT buthylhydroxytoluene
  • the composition is in the form of a solution, preferably aqueous.
  • the composition comprises from 25 to 80% by weight of water.
  • Another subject of the invention relates to the use of the abovementioned composition for the production of a film.
  • Another subject of the invention relates to a film obtained from the composition or according to the use of such a composition.
  • this film has the following mechanical properties: a breaking strength of between 30 and 250 N, - an elasticity of between 20 and 120 N. s "1 ,
  • Yet another object of the invention relates to a capsule obtained from a composition or a film according to the invention.
  • These capsules can be hard or soft capsules.
  • soft capsules of heteroxylans are produced from a composition comprising a large amount of plasticizer and very little or no gelling agent.
  • a capsule comprises for example: between 60 and 99% by dry weight of at least one heteroxylan, between 5 and 40% by dry weight of at least one plasticizer,
  • the capsules thus obtained have a final humidity of between 5 and 18%.
  • Heteroxylan hard capsules are made from a composition containing, on the contrary, little plasticizer and generally more gelling agent.
  • a hard capsule can comprise: between 20 and 90% by dry weight of at least one heteroxylan, between 10 and 30% by dry weight of at least one plasticizer, between 5 and 20% by dry weight of at least less a gelling agent, between 0 and 70% by dry weight of at least one bulking agent.
  • the capsules thus obtained also have a final humidity of between 5 and 18%.
  • FIG. 1 represents the flow curve of a quenching solution based on gelatin, at 30% dry matter.
  • FIG. 2 represents the flow curve of a quenching solution obtained from de-formulated gelatin capsules, at 30% dry matter.
  • FIG. 3 represents the flow curve of a quenching solution obtained from de-formulated HPMC capsules, at 30% dry matter.
  • FIG. 4 represents the flow curve of a quenching solution based on HPMC, at 35% of dry matter.
  • FIG. 5 represents the flow curve of a quenching solution based on arabinoxylan at 32.5% of dry matter.
  • FIG. 6 represents the flow curve of a quenching solution based on arabinoxylan at 32% dry matter.
  • FIG. 7 represents the measurements of the gelation temperatures of different quenching solutions.
  • FIG. 8 represents the measurements of the gel times of different quenching solutions.
  • FIG. 9 represents the gelation profiles of a quenching solution based on arabinoxylan at 32.5% of dry matter.
  • FIG. 10 shows the gelation profiles of a quenching solution based on arabinoxylan at 32% dry matter.
  • FIG. 11 shows the gelation profiles of a quenching solution obtained from de-formulated gelatin capsules, 30% dry matter.
  • FIG. 12 represents the gelation profiles of a quenching solution based on gelatin, at 30% dry matter.
  • FIG. 13 represents the gelation profiles of a quenching solution obtained from de-formulated HPMC capsules, with 30% dry matter.
  • FIG. 14 represents the gelation profiles of a quenching solution based on HPMC, with 13% of dry matter.
  • heteroxylans of grade "A", "B” or "C”
  • Variants have been introduced in order to obtain an industrially exploitable process and allow access to the various grades of heteroxylans (heteroxylans of grade "A", "B” or "C").
  • the corn bran heteroxylans are extracted in an alkaline medium (pH: 11-12), with lime (Ca (OH) 2 at saturation, 1.5 M potash) and at high temperature (from about 90 ° C to about 100 ° C for two hours).
  • a solid / liquid separation makes it possible to separate the solution rich in heteroxylans, from a mixture notably composed of cellulose, proteins and carbohydrates.
  • the solution is neutralized by adding acid, and preferably sulfuric acid or hydrochloric acid.
  • a liquid extract of heteroxylans of grade "C” is thus obtained, which can be concentrated in order to obtain a dry extract of approximately 15%).
  • the extract thus obtained can then be dried, preferably by atomization, in order to obtain a powder of heteroxylans of grade "C", containing from about 55% to about 70% by weight of heteroxylans of grade “C” , as well as a large amount of salt (from about 10% to about 20%) and other molecules such as polyphenols, tannins capable of coloring heteroxylans.
  • the liquid extract of grade "C" heteroxylans as obtained above, at the end of the alkaline extraction, solid / liquid separation and neutralization steps, is subjected to a demineralization step, by ultrafiltration in order to obtain a liquid extract of grade "B" heteroxylans, containing a salt level of less than 3%.
  • the liquid extract of heteroxylans of grade "B” thus obtained or ultrafiltration retentate is then concentrated in order to obtain an extract of heteroxylans of grade "B” containing about 15% of heteroxylans by weight of dry matter.
  • the extract thus obtained can then be dried, preferably by atomization, in order to obtain a grade “B” heteroxylan powder, containing approximately 71% to approximately 80% of heteroxylans, said powder being slightly colored and always containing polyphenols.
  • the heteroxylans are purified by precipitation in ethanol or by successive passages over different ion exchange resins and / or adsorption resin.
  • Other ways of discoloration exist, in particular by using a strong oxidant of the hydrogen peroxide (H 2 O) type.
  • H 2 O hydrogen peroxide
  • the process used for the provision of heteroxylans intended for the agrifood markets does not use this type of agent, but uses methods which respect the consumer and the environment.
  • the heteroxylan extract obtained at the end of the purification step is dried, preferably by atomization, in order to obtain a powder of heteroxylans of grade "A", having a content of heteroxylans of grade "A" greater than 81%.
  • White and neutral grade A heteroxylans correspond to highly purified products.
  • arabinoxylans are those which were used to produce the film-forming composition and the capsules according to the invention.
  • These "A" grade AXs have a molar mass of 250,000 g / mole.
  • arabinoxylans of grade "H" are obtained from grade "A" arabinoxylans by enzymatic hydrolysis using hemicellulases, in particular xylanases. These arabinoxylans have a molar mass of the order of 100,000 g / mole.
  • control formulation strategy implemented is based on both: - the de-formulation of commercial capsules, ie their dissolution in defined proportions, making it possible to obtain a quenching solution close to that used industrially.
  • commercial capsules ie their dissolution in defined proportions, making it possible to obtain a quenching solution close to that used industrially.
  • quenching solution we mean the solution in which the supports for the formation of the capsules are immersed.
  • Petri dish in pyrex 0 8 cm)> • with magnetic stirring (0-1300 rpm) by a magnetic bar ⁇ in a thermostatted water bath.
  • a gelling agent will not be able to hydrate to the maximum if other ingredients have already interacted with water, which will have repercussions on the gelled network on cooling and therefore on the gel strength.
  • ingredients should therefore preferably be introduced into solution in the order of their affinity for water.
  • it involves solubilizing: 1) the gelling agent, 2) the film-forming agent,
  • Glycerol used as a plasticizer, is in liquid form. Soluble in water, it is therefore incorporated before the introduction of any dry powdery substance into water (except in the case of gellan gum).
  • the ingredients must in fact undergo hydration prior to their solubilization, on the same principle as that mentioned above: if another ingredient is incorporated immediately after, the hydration phase is disturbed, which has consequences on the solubilization.
  • the films are produced using an automatic film applicator 1 137-SHEEN allowing spreading at controlled speed (40 mm / s), combined with a manual spreader for thin layer chromatography (DESAGA HEIDELBERG) allowing meanwhile, control the spreading thickness (0-2 mm).
  • an automatic film applicator 1 137-SHEEN allowing spreading at controlled speed (40 mm / s)
  • a manual spreader for thin layer chromatography allowing meanwhile, control the spreading thickness (0-2 mm).
  • the film-forming solution is poured into the tank and spread to the desired thickness.
  • the film supports are glass plates (50 x 20 cm) previously covered with an adhesive polyvinyl chloride (PVC) film facilitating the release of the film.
  • PVC polyvinyl chloride
  • the final thickness of the films must therefore be 100-110 ⁇ m, which requires regulation of the spreading thickness.
  • the industrial manufacturing conditions of the capsules have been reproduced using supports serving as molds for the formation of the capsules and by developing a system which allows vertical draining of samples followed by horizontal pre-drying.
  • the supports selected are the teflon and stainless steel supports usually used at the industrial level (production of male and female shells).
  • the support is mobile in rotation during the steps of plunging, draining and drying the capsules: -
  • the speed of rotation is fixed at 100 rpm (on the basis of control samples of de-formulated gelatin). •
  • the rotation is ensured by a motor system secured to a rod on which the supports adapt. -
  • the diving and the ascent of the supports is done by hand, slowly and smoothly.
  • the final thickness of the capsules depends directly on the draining time. However, draining is conditioned by the viscosity of the solution associated with its gelation kinetics: a solution of high viscosity and rapid gelation kinetics will thus drip much less than a solution which is not very viscous and which gels slowly.
  • the drying conditions have a strong impact on the appearance of the capsules (especially brittle and thick) which directly depends on their water content. It is therefore essential to control the relative drying humidity. Drying is carried out at 30 ° C - 40% RH. In the case of films, it is often recommended to remove them from their PVC support before complete drying; in fact, this makes it possible to: - avoid breaking the samples due to their possible brittleness after drying; - to have less difficulty peeling them off than when they have strongly adhered to the plate.
  • the support can be oiled beforehand with edible vegetable fats.
  • the minimum time to take off the product, film or capsule, from its support is an important parameter to evaluate because it gives a first overview of its drying kinetics.
  • the capsules once dry, are packaged at room temperature in plastic bottles closed by screw caps, which allows their properties to be preserved.
  • films once dry they are packaged in aluminum foil between two sheets of parchment paper so as not to stick.
  • the properties of these films and capsules are analyzed during and after manufacture, from the quenching solution to the finished product.
  • the de-formulation method consists of:
  • the controls formulated with our ingredients must have the same properties as the commercial control capsules, in particular concerning appearance, water content and thickness.
  • the formulations must therefore comply with it.
  • Glycerol is the most widely used plasticizer for the production of hard gelatin capsules and mineral water ensures that the repeatability of the results is not influenced by changing water quality.
  • the dry matter contents have been adapted according to the results obtained in the deformation of the gelatin capsules.
  • HPMC used is as follows: METHOCEL® El 5 (DOW CHEMICAL®) This HPMC is approved by the European Pharmacopoeia.
  • the complementary gelling agent is the same as that used for the formulation based on arabinoxylans.
  • Table 6 below presents the concentration ranges tested for the formulation of hard capsules of AX without maltodextrins.
  • the AXs do not pose a problem of swelling of the quenching solution: the use of an anti-foaming agent is therefore a priori not necessary industrially.
  • gellan gum is added to the AX 25%> glycerol formula in order to slightly increase the viscosity of the hot solution.
  • the capsules can be detached from their support from 2:30 am to 3 am, with great ease.
  • capsules formulated from HPMC it can be considered that drying is accomplished as early as 3-4 h.
  • the water content stabilizes around 9-10%, ie below that measured on the control samples (11% on average): this is due to a lower water retention capacity of the "AX + association Gelcarin® "as gelatin or HPMC.
  • the hard capsules more preferably studied, have an appearance and a texture in every respect similar to the controls of gelatin and HPMC.
  • the MS content of the quenching solutions is lower than that of the controls, between 30 and 35% by total mass.
  • the formulation based on AX and Gelcarin® being better defined, we sought to develop a formula incorporating a higher quantity of MS, by introducing bulking agents into the solution.
  • Table 8 groups together the optimal formulations based on AX for making hard capsules with a high DM content (rounded percentages).
  • the device used is the Rheometric Scientific SR 5000. It is a rheometer which can perform flow measurements as well as stress oscillations (Dynamic Stress Rheometer). Whatever the type of measurement, however, the mobile used is a geometry of the parallel plane type with a diameter of 5 cm. On the other hand, depending on the measurement made, the air gap differs: l * - 0.5 mm for flow measurements, - 2 mm for dynamic measurements.
  • the viscosities measured at 40 ° C give an average result of 900 mPa.s for the AX 2. However, although this value does not register exactly within the margins given by the bibliography at this temperature, we have judged that they were too wide (1000 and 8000 mPa.s) to be a valid reference. This is why we have chosen to carry out the measurements at 55 ° C.: this temperature being that of the quenching solution, the viscosities can be compared with industrial production.
  • the viscosity of the gelatin samples remains high at low speed gradients ( ⁇ ) while the solutions of AX and HPMC have a viscosity is quite low as of low stresses.
  • the AX and HPMC solutions have a viscosity which stabilizes quickly unlike gelatin solutions.
  • gelatin solutions can enter into turbulent regime from a speed gradient of 250 s "1 (in general beyond 300 s " 1 ) while for the AX and the HPMC, the solutions resist higher speed gradients (in general, the turbulent entry does not take place before 600 s "1 )
  • the stress threshold beyond which the behavior of the solutions can be compared to Newtonian behavior is less marked for the solutions of AX and of HPMC than for the solutions of gelatin. This is also manifested by a gradient index tending towards 1.
  • the AX and HPMC solutions have a more constant stress response behavior than gelatin.
  • the AX samples have a viscosity significantly lower than that of gelatin solutions: if we consider our most repeatable measurements (AX 9 compared to de-formulated gelatin) these viscosities are 600-800 mPa.s for the AX against 700-900 mPa.s for gelatin. In parallel, we also studied the gelation kinetics of our solutions.
  • Figures 3 to 8 show the gelation profile as a function of time for each of the compositions tested.
  • the cooling conditions being similar to the production of the capsules and in rheometric measurements, we verify a similarity between the measurement of the time of onset of gelation and that of the maximum draining time: in fact, with the production of the capsules, we can leave the solutions of HPMC and gelatin to drip a little less than 2 minutes while the solutions of AX no longer drip after 50 s, which is measured here.
  • G ' maximum gel strength
  • the films obtained have a thickness of 110-115 ⁇ m.
  • films based on HPMC at 13% DM have a thickness after drying of between 100 and 130 ⁇ m.
  • the deformation of the film based on AX 10 is on the other hand better than that of the films based on gelatin and de-formulated HPMC. However, it is lower than the deformation of the commercial HPMC-based film. However, it is important to note that the latter has a thickness of 130 ⁇ m, which may explain that it has such a large capacity for deformation.
  • the first measurements carried out show that the capsules produced on the basis of AX satisfy the dissolutest and moreover have better dissolution properties than the gelatin capsules.
  • Arabinoxylans therefore constitute the substitutes of choice for the industrial production of hard pharmaceutical capsules.
  • the capsules obtained have an appearance, texture and dimensions after drying close to standard industrial values.
  • capsules have better dissolving properties than gelatin.
  • their mechanical properties can be improved by increasing their thickness.
  • the ease with which soft capsules can be produced from arabinoxylans foreshadows the excellent quality of hard capsules which can be obtained by working more thoroughly on the process and by developing the formulation developed.

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Abstract

La présente invention se rapporte à une composition à base d'hétéroxylanes pour la préparation de capsules ou de gélules, en particulier des capsules molles ou des gélules dures. Cette invention concerne une composition filmogíne pour la fabrication de capsules dures ou molles, comprenant : au moins un composé du type hétéroxylane, au moins un agent plastifiant et au moins un gélifiant. La présente invention concerne également un film obtenu à partir de cette composition. La présente invention concerne en outre des capsules obtenues à partir de ladite composition ou dudit film.

Description

COMPOSITION FILMOGENE D'HETEROXYLANES POUR LA FABRICATION DE CAPSULES ET CAPSULES AINSI OBTENUES
Le domaine de la présente invention concerne de façon générale les compositions filmogènes. De façon plus particulière, la présente invention se rapporte à une composition à base d'hétéroxylanes pour la préparation de capsules.
Par capsules, nous entendons les capsules dures ou molles, qui sont des dispositifs largement utilisés de nos jours pour contenir des produits pharmaceutiques, phytothérapeutiques ou encore alimentaires.
Les capsules dures pharmaceutiques, généralement oblongues, sont classifiées comme formes de dosage solides (BOWMAN & OFNER, 2002) destinées essentiellement à l'ingestion de doses unitaires de principes actifs solides par opposition avec les capsules molles utilisées pour les médicaments liquides et semi-solides. Les capsules permettent également de conserver des produits, dont le goût et/ou l'odeur peuvent s'avérer désagréables.
La préparation de capsules dures est traditionnellement réalisée à base de gélatine animale, à laquelle peuvent être ajoutés des additifs tels que des plastifiants, colorants, conservateurs... La préparation de ces dispositifs à base de gélatine est décrite dans
"Pharmacotechnie Industrielle" (Rosetto, 1998, Ed. IMT).
Or, depuis l'apparition de problèmes de santé publique liés à l'épidémie d'Encéphalite Spongiforme Bovine (ESB) et à la découverte de son vecteur dans les tissus animaux qui sont traditionnellement utilisés pour isoler la gélatine, la communauté scientifique et les industriels du domaine technique ont pris conscience du risque découlant de l'utilisation de la gélatine d'origine animale, dans des produits destinés à être ingérés.
La mise à jour d'un produit capable de se substituer à la gélatine est donc devenue un axe de recherche important pour de nombreuses sociétés du domaine technique.
Des substituts de la gélatine ont donc été envisagés tels que les amidons: par un procédé d'extrusion on arrive à produire industriellement des capsules d'amidon (Targit® Technologies, VILIVALAM et al., 2000).
Un brevet a également été déposé proposant la fabrication de capsules dures à partir de κ-Carraghénane comme filmogène principal, associé à une diversité d'autres hydrocolloïdes tels que la gomme gellane et des mannanes (US-B-6,214,376) mais cette formule n'a pas encore d'avenir industriel. Des recherches ont également été menées pour développer des films dont la formulation repose sur des éthers de cellulose et qui présentent les mêmes propriétés mécaniques et barrières aux gaz et aux lipides que les films de gélatine (KAMPER & FENNEMA, 1985).
En effet, la cellulose native, extraite majoritairement des parois cellulaires végétales, est insoluble dans l'eau du fait d'une trop forte quantité de liaisons hydrogène intramoléculaires au sein du polymère et d'un haut degré de cristallinité qui limite sa solvatation.
Par contre, en introduisant le long de la chaîne des substituts qui interfèrent avec la formation des unités cristallines, il est alors possible de solvater ce polymère: ceci est réalisé par éthérification.
Ainsi par réaction de la cellulose avec une solution de soude puis avec du chlorure de méthyle, de l'oxyde de propylène ou du monochloroacétate de sodium, on produit la méthylcellulose (MC), l'hydroxypropyl méthylcellulose (HPMC), l'hydroxypropyl cellulose (HPC) et la carboxyméthylcellulose de sodium (CMC).
Ces composés permettent dès lors de produire des films transparents, flexibles mais solides, solubles dans l'eau et résistants aux huiles et graisses (NISPEROS- CARPJEDO, 1994).
De ces dérivés de cellulose, l'HPMC tout particulièrement est utilisé comme substitut de la gélatine dans les applications de capsules dures pharmaceutiques. Utilisée industriellement comme gélifiant unique (EP-A-0 056 825) ou associée à des carraghénanes (EP-A-0 592 130, EP-A-1 029 539), elle permet d'obtenir des capsules de mêmes propriétés que les capsules de gélatine sauf pour les vitesses de dissolution, plus faibles.
Cependant, si ces capsules sont intéressantes, techniquement et commercialement elles présentent toujours un défaut: en tant que dérivés chimiques, des interactions sont envisageables avec certains composés actifs que peuvent renfermer les capsules. Le principe de précaution voudrait donc qu'on évite leur utilisation dans le domaine alimentaire.
Les industries pharmaceutiques et agroalimentaires sont donc toujours dans l'attente de capsules dans lesquelles la gélatine a été substituée par un ou des constituants d'origine végétale, qui n'entraînent aucun risque pour le consommateur, dont la fabrication n'entraîne pas de surcoût rédhibitoire par rapport aux capsules à base de gélatine, et qui possède des propriétés mécaniques et de dissolution du même ordre que ces dernières.
Il est donc du mérite de la demanderesse d'avoir mis en évidence que l'utilisation des hétéroxylanes, en particulier d'arabinoxylanes, comme constituants filmogènes dans une composition pour la fabrication de capsules dures ou molles, pouvait constituer un nouveau débouché et une alternative intéressante à l'utilisation des composés susvisés, notamment en terme d'innocuité, de coût de fabrication, de qualité des films obtenus.
Il s'avère que les hétéroxylanes sont présents en grande quantité dans les sons de maïs (partie périphérique des grains de maïs), sous-produits de l'industrie semoulière, mais on les trouve également en quantité significative dans les sons de seigle et de riz. La majorité de ces sons de maïs est actuellement destinée à l'alimentation animale, et une très faible quantité est utilisée comme source de fibre alimentaire. Les sons de maïs sont constitués principalement de cellulose (10 à 20 %) et d'hétéroxylanes (40 à 50 %). De forts rendements d'extraction (jusqu'à 90 %) des hétéroxylanes contenus dans le son de maïs, peuvent être obtenus sans diminution apparente de la masse moléculaire du polymère.
Les hétéroxylanes sont des polysaccharides végétaux, localisés dans les parois cellulaires (polysaccharides pariétaux) et appartenant au groupe des hémicelluloses. Ce sont les polysaccharides pariétaux non cellulosiques les plus abondants. Ils comprennent un squelette linéaire de xylopyranoses liés en β-1,4 substitués par des chaînes latérales, de nature et de nombre variable. La liaison glycolique de type β-1,4 assure à la chaîne une conformation relativement étendue. La conformation en hélice du xylane β-1,4 est plus flexible que celle de la cellulose, malgré une similitude du xylose et du glucose, car elle n'est stabilisée que par une seule liaison hydrogène alors qu'il en existe deux dans le cas de la cellulose. Cette liaison s'établit entre l'hydrogène du groupement hydroxyle en position 3 d'un résidu xylose, et l'oxygène en position 5 du suivant. Lorsque les xyloses sont substitués, ils le sont sur leur oxygène en position 3 et plus rarement sur leur oxygène en position 2. La nature des chaînes latérales, leur proportion et leur mode de branchement sur le squelette xylose, sont des éléments structuraux qui diffèrent d'un hétéroxylane à l'autre.
Dans les hétéroxylanes provenant de sons de maïs, le xylose constitue environ la moitié des oses présentés, l'arabinose environ le tiers, d'où leur appellation d'arabinoxylanes. Le galactose, l'acide glucuronique et l'acide férulique en sont les autres constituants. La masse moléculaire des hétéroxylanes varie entre 100 000 et 250 000 g/mol, cette variabilité s'expliquant notamment par des différences intervenues dans le mode d'extraction utilisé ou, dans la méthode d'analyse utilisée afin de déterminer les sucres composants l'hétéroxylane analysé. Leur degré de polymérisation est donc compris entre 700 et 1800. Les hétéroxylanes sont généralement extraits en milieu alcalin; selon les variantes du procédé d'extraction des hétéroxylanes, trois grandes catégories d'hétéroxylanes peuvent être obtenues, à savoir les hétéroxylanes de grade C, B ou A, correspondant respectivement à des produits non purifiés, moyennement purifiés et très purifiés.
Un premier objectif de la présente invention est alors de fournir une composition destinée à former un film mis en œuvre pour la fabrication de capsules, utilisables dans le domaine pharmaceutique, phytothérapeutique ou encore alimentaire.
Un deuxième objectif de l'invention est de fournir un film d'un aspect visuel le meilleur possible, susceptible d'être moulé et destiné à être utilisé pour la fabrication de capsules.
Un troisième objectif de l'invention est d'obtenir des capsules à partir de la présente composition ou du présent film.
Ces objectifs parmi d'autres sont atteints par la présente invention, qui concerne une composition filmogène pour la fabrication de capsules, comprenant : au moins un composé du type hétéroxylane, au moins un agent plastifiant et au moins un gélifiant. Préférentiellement, une telle composition est destinée à la réalisation de capsules dures.
De façon remarquable, l'hétéroxylane utilisé dans cette composition est l'arabinoxylane.
Avantageusement, l'agent plastifiant de préférence est choisi dans le groupe des composés (poly)hydroxylés et plus préférentiellement dans le groupe constitué par le glycérol, le sorbitol, le polyéthylène glycol, le propylène glycol, le maltitol, la triacétine ou leurs mélanges.
Avantageusement, ce gélifiant, préférentiellement d'origine végétale, est sélectionné dans le groupe comprenant les carraghénanes (K et i carraghénanes), la gomme gellane, les pectines ou leurs mélanges. Selon une variante préférée, la composition base sèche comprend : entre 60 et 99 % en poids d'arabinoxylane, - entre 5 et 40 % en poids de plastifiant et entre 0,1 et 20 % en poids de gélifiant. De façon encore plus avantageuse, la composition comprend en outre au moins un agent de charge. Cet agent de charge est pris dans le groupe comprenant les glucides, tels que le saccharose, le fructose, l'amidon, la cellulose, les maltodextrines, les farines céréalières et non céréalières, les charges minérales telles que les sels de calcium, de sodium ou de potassium ou leurs mélanges. Un tel agent de charge peut avantageusement être une maltodextrine présentant une valeur de Dextrose Equivalent de 5 à 40.
Plus préférentiellement, l'agent de charge est contenu dans la composition dans une proportion comprise entre 0 et 70 % en poids sec. De façon remarquable, l'arabinoxylane est préférentiellement extrait de sons de maïs, de seigle, de riz ou de leurs mélanges.
Selon une autre variante avantageuse, la composition selon l'invention comprend en outre un additif ou un mélange d'additifs choisis parmi : - les colorants, notamment choisis dans le groupe constitué par l'oxyde de titane, l'oxyde de fer, le bleu patenté, le jaune de quinoléine, le jaune orangé S, le rouge de cochenille A ou la chlorophilline complexe cuivrique, les antioxydants tels que l'acide ascorbique, le tocophérol, le butylhydroxyanisol (BHA) ou le buthylhydroxytoluéne (BHT). Ainsi, la composition comprend : entre 0 et 3 % en poids sec de colorant et/ou, - entre 0 et 3 % en poids sec d'antioxydant.
De façon remarquable, la composition se présente sous forme de solution, de préférence aqueuse.
Selon cette caractéristique remarquable, la composition comprend de 25 à 80 % en poids d'eau.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation de la composition susvisée pour la réalisation d'un film. Un autre objet de l'invention concerne un film obtenu à partir de la composition ou selon l'utilisation d'une telle composition.
Selon une caractéristique remarquable, ce film présente les propriétés mécaniques suivantes : une résistance à la rupture comprise entre 30 et 250 N, - une élasticité comprise entre 20 et 120 N. s"1,
- une déformation comprise entre 2 et 20 %.
Encore un autre objet de l'invention concerne une capsule obtenue à partir d'une composition ou d'un film selon l'invention. Ces capsules peuvent être des capsules dures ou molles.
Avantageusement, des capsules molles d'hétéroxylanes sont réalisées à partir d'une composition comportant un quantité importante de plastifiant et très peu ou pas de gélifiant. Une telle capsule comporte par exemple : entre 60 et 99 % en poids sec d'au moins un hétéroxylane, entre 5 et 40 % en poids sec d'au moins un plastifiant,
- entre 0,1 et 20 % en poids sec d'au moins un gélifiant,
- entre 0 et 70 % d'au moins un agent de charge. Les capsules ainsi obtenues présente une humidité finale comprise entre 5 et 18 %.
Des capsules dures d'hétéroxylanes sont quant à elles, réalisées à partir d'une composition comportant au contraire peu de plastifiant et généralement plus de gélifiant. Ainsi, une capsule dure peut comporter : - entre 20 et 90 % en poids sec d'au moins un hétéroxylane, entre 10 et 30 % en poids sec d'au moins un plastifiant, entre 5 et 20 % en poids sec d'au moins un gélifiant, entre 0 et 70 % en poids sec d'au moins un agent de charge. Les capsules ainsi obtenues présente également une humidité finale comprise entre 5 et 18 %.
Le procédé utilisé pour la réalisation de ces capsules est choisi parmi les procédés connus de l'homme du métier et habituellement utilisés.
L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples nullement limitatifs qui suivent, en référence aux dessins dans lesquels :
La figure 1 représente la courbe d'écoulement d'une solution de trempe à base de gélatine, à 30 % de matière sèche.
La figure 2 représente la courbe d'écoulement d'une solution de trempe obtenue à partir de capsules de gélatine dé-formulées, à 30 % de matière sèche.
La figure 3 représente la courbe d'écoulement d'une solution de trempe obtenue à partir de capsules d'HPMC dé-formulées, à 30 % de matière sèche.
La figure 4 représente la courbe d'écoulement d'une solution de trempe à base d'HPMC, à 35 % de matière sèche. La figure 5 représente la courbe d'écoulement d'une solution de trempe à base d'arabinoxylane à 32,5 % de matière sèche.
La figure 6 représente la courbe d'écoulement d'une solution de trempe à base d'arabinoxylane à 32 % de matière sèche.
La figure 7 représente les mesures des températures de gélification de différentes solutions de trempe.
La figure 8 représente les mesures des temps de gélification de différentes solutions de trempe. La figure 9 représente les profils de gélification d'une solution de trempe à base d'arabinoxylane à 32,5 % de matière sèche.
La figure 10 représente les profils de gélification d'une solution de trempe à base d'arabinoxylane à 32 % de matière sèche La figure 11 représente les profils de gélification d'une solution de trempe obtenue à partir de capsules de gélatine dé-formulées, à 30 % de matière sèche.
La figure 12 représente les profils de gélification d'une solution de trempe à base de gélatine, à 30 % de matière sèche.
La figure 13 représente les profils de gélification d'une solution de trempe obtenue à partir de capsules d'HPMC dé-formulées, à 30 % de matière sèche.
La figure 14 représente les profils de gélification d'une solution de trempe à base d'HPMC, à 13 % de matière sèche.
EXEMPLES :
Exemple 1 : Composition pondérale d' hétéroxylanes isolés à partir de son de maïs
L'extraction des hétéroxylanes est effectuée selon le protocole décrit par Chanliaud et al. (Journal ofcereal Science, 21, pp. 195-203, 1995). Des variantes ont été introduites afin d'obtenir un procédé exploitable industriellement et permettre l'accès aux différents grades d'hétéroxylanes (hétéroxylanes de grade "A", "B" ou "C").
1) Préparation des hétéroxylanes de grade "C"
Les hétéroxylanes de sons de maïs sont extraits en milieu alcalin (pH : 11-12), avec de la chaux (Ca(OH)2 à saturation, potasse 1,5 M) et à haute température (d'environ 90°C à environ 100°C pendant deux heures). Une séparation solide/liquide permet de séparer la solution riche en hétéroxylanes, d'un mélange notamment composé de cellulose, de protéines et de glucides. La solution est neutralisée par ajout d'acide, et de préférence d'acide sulfurique ou d'acide chlorhydrique.
On obtient ainsi un extrait liquide d'hétéroxylanes de grade "C", que l'on peut concentrer afin d'obtenir un extrait sec d'environ 15%). L'extrait ainsi obtenu peut ensuite être séché, de préférence par atomisation, afin d'obtenir une poudre d'hétéroxylanes de grade "C", contenant d'environ 55 % à environ 70 % en poids d'hétéroxylanes de grade "C", ainsi qu'une forte quantité de sel (d'environ 10%) à environ 20%) et d'autres molécules telles que des polyphénols, des tanins susceptibles de colorer les hétéroxylanes.
2) Préparation des hétéroxylanes de grade "B"
L'extrait liquide d'hétéroxylanes de grade "C" tel qu'obtenu ci-dessus, à l'issue des étapes d'extraction alcaline, de séparation solide/liquide et de neutralisation, est soumis à une étape de déminéralisation, par ultrafiltration afin d'obtenir un extrait liquide d'hétéroxylanes de grade "B", contenant un taux de sel inférieur à 3 %.
L'extrait liquide d'hétéroxylanes de grade "B" ainsi obtenu ou retentât d'ultrafiltration est ensuite concentré afin d'obtenir un extrait d'hétéroxylanes de grade "B" contenant environ 15 % d'hétéroxylanes en poids de matière sèche. L'extrait ainsi obtenu peut ensuite être séché, de préférence par atomisation, afin d'obtenir une poudre d'hétéroxylanes de grade "B", contenant environ 71 % à environ 80 % d'hétéroxylanes, ladite poudre étant légèrement colorée et contenant toujours des polyphénols.
3) Préparation des hétéroxylanes de grade "A"
L'extrait liquide d'hétéroxylanes de grade "B" contenant un taux de sel inférieur à 3 %, obtenu tel que décrit ci-dessus à l'issue des étapes d'extraction alcaline, de séparation solide/liquide, de neutralisation et de déminéralisation par ultrafiltration, est ensuite purifié par dessalage et décoloration, dans le but d'éliminer respectivement les sédiments présents dans l'extrait d'hétéroxylanes de grade "B" et sa couleur brun clair liée majoritairement à la présence de polyphénols.
Ainsi après l'étape de déminéralisation, les hétéroxylanes sont purifiés par précipitation dans l'éthanol ou par passages successifs sur différentes résines échangeuses d'ions et/ou résine d'adsorption. D'autres voies de décoloration existent, notamment par utilisation d'oxydant puissant de type peroxyde d'hydrogène (H2O ). Le procédé retenu pour la mise à disposition d'hétéroxylanes destinés aux marchés agroalimentaires n'utilise pas ce type d'agent, mais utilise des voies respectant le consommateur et l'environnement.
L'extrait d'hétéroxylanes obtenu à l'issue de l'étape de purification est séché, de préférence par atomisation, afin d'obtenir une poudre d'hétéroxylanes de grade "A", présentant une teneur en hétéroxylanes de grade "A" supérieure à 81 %. Les hétéroxylanes de grade "A", blancs et neutres, correspondent à des produits très purifiés.
Les composés formant les hétéroxylanes purifiés sont présentés dans le tableau ci- dessous : Tableau 1
Figure imgf000010_0001
Parmi ces hétéroxylanes de grade "A", les arabinoxylanes (AX) sont ceux qui ont été utilisés pour réaliser la composition filmogène et les capsules selon l'invention. Ces AX de grade "A" ont une masse molaire de 250 000 g/mole.
Il peut être également envisagé d'utiliser des arabinoxylanes de grade "H". Ces arabinoxylanes sont obtenus à partir d'arabinoxylanes de grade "A" par hydrolyse enzymatique à l'aide d'hémicellulases, en particulier de xylanases. Ces arabinoxylanes ont une masse molaire de l'ordre de 100 000 g/mole.
Exemple 2 : Choix des capsules témoins
La stratégie de formulation des témoins mise en œuvre, repose à la fois sur: - la dé-formulation des capsules du commerce, c'est à dire leur dissolution dans des proportions définies, permettant d'obtenir une solution de trempe proche de celle utilisée industriellement. Il s'agit des capsules de gélatine et d'HPMC distribuées par
CAPSUGEL ; l»- la formulation de capsules utilisant des ingrédients du commerce, agréés par la pharmacopée, en accord avec les proportions indiquées dans la bibliographie.
Exemple 3 : Matériels et méthodes
3.1 Préparation de la solution de trempe
Par solution de trempe, nous entendons la solution dans laquelle plongent les supports pour la formation des capsules.
3.1.1 Matériel utilisé La solution est préparée : - dans un bêcher en acier inoxydable (diamètre (0)=7,5 cm) + couvercle (boîte de
Pétri en pyrex 0=8 cm) >• sous agitation magnétique (0-1300 rpm) par un barreau aimanté ^ en bain-marie thermostaté.
3.1.2 Mélange des ingrédients Dans le cas des déformulations, aucun problème ne se pose : les capsules sont simplement dissoutes dans une quantité d'eau donnée.
Dans le cas des formulations de capsules, particulièrement les plus complexes, l'ordre d'incorporation des ingrédients composant la matière sèche est important.
En effet, on trouve des affinités différentes des ingrédients pour l'eau; or l'hydratation d'un ingrédient fortement hydrophile risque de se faire au détriment de celle d'un ingrédient moins hydrophile introduit en solution avant lui : les molécules moins hydrophiles tendent alors à se rapprocher, ce qui induit une mauvaise homogénéité du mélange, voire la formation de grumeaux.
De plus, un gélifiant ne pourra pas s'hydrater au maximum si d'autres ingrédients sont déjà entrés en interaction avec l'eau, ce qui aura des répercussions sur le réseau gélifié au refroidissement et donc sur la force de gel.
- Les ingrédients doivent donc de préférence être introduits en solution dans l'ordre de leur affinité pour l'eau. En l'occurrence, il s'agit de solubiliser: 1) le gélifiant, 2) le filmogène,
3) l'agent de charge.
I Le glycérol, utilisé comme plastifiant est sous forme liquide. Soluble dans l'eau, il est donc incorporé au préalable de l'introduction de toute matière sèche en poudre dans l'eau (sauf dans le cas de la gomme gellane).
• Solubilisation de la matière sèche
Pour permettre une bonne hydratation et solubilisation des ingrédients introduits sous forme de poudre, il faut leur accorder une période dite de maturation en phase avec le procédé industriel.
Les ingrédients doivent en effet subir une hydratation préalable à leur solubilisation, sur le même principe que celui cité plus haut: si un autre ingrédient est incorporé immédiatement après, la phase d'hydratation est perturbée, ce qui entraîne des conséquences sur la solubilisation.
On laisse donc ces ingrédients un à un se solubiliser pendant un laps de temps qui suit leur introduction en solution.
• Compensation de l'eau évaporée Le couvercle couvrant le bêcher ne suffit pas à empêcher toute évaporation au cours de la préparation de la solution de trempe. Or la perte d'eau induit une augmentation de sa viscosité et l'augmentation de sa force de gel au refroidissement. Etant donné qu'il est primordial de bien contrôler ces deux paramètres, nous avons choisi de compenser l'eau évaporée, ce qui permet d'avoir une bonne répétabilité des viscosités et forces de gel à la fabrication des capsules.
Ainsi, connaissant la masse totale théorique de la solution de trempe préparée, il suffit donc de mesurer par pesée la masse manquante et de la compenser par ajout d'eau.
3.2 Fabrication de films par étalement
3.2.1 Matériel utilisé
Les films sont réalisés à l'aide d'un étaleur automatique (Automatic Film Applicator 1 137-SHEEN) permettant un étalement à vitesse contrôlée (40 mm/s), combiné à un étaleur manuel pour chromatographie sur couche mince (DESAGA HEIDELBERG) permettant quant à lui de contrôler l'épaisseur d'étalement (0-2 mm).
La solution filmogène est versée dans le réservoir et étalée à l'épaisseur souhaitée. Les supports des films sont des plaques de verre (50 x 20 cm) préalablement recouvertes d'un film adhésif en polychlorure de vinyle (PVC) facilitant le décollement du film.
3.2.2 Conditions de réalisation
L'épaisseur finale des films doit ainsi être de 100-110 μm, ce qui nécessite une régulation de l'épaisseur d'étalement.
Toutes les formules n'ayant pas nécessairement les même proportions de matière sèche (MS), ni la même capacité de rétention d'eau à MS constante, l'épaisseur d'étalement pourra donc varier en fonction des produits.
Deux gouttes d'un conservateur, le sulfite de sodium, ont été rajoutées à la formulation des échantillons pour garantir leur bonne conservation.
3.3 Fabrication de capsules dures par égouttage
Les conditions de fabrication industrielles des capsules ont été reproduites en utilisant des supports servant de moules à la formation des capsules et en élaborant un système qui permette un égouttage vertical des échantillons suivi de leur pré-séchage à l'horizontale.
• Le choix des supports
Les supports retenus sont les supports en téflon et en inox habituellement utilisés au niveau industriel (réalisation coques mâle et femelle).
• Le système d'égouttage
Le support est mobile en rotation durant les étapes de plongée, d'égouttage et de séchage des capsules: - La vitesse de rotation est fixée à 100 rpm (sur la base des échantillons témoins de gélatine dé-formulée). • La rotation est assurée par un système de moteur solidaire d'une tige sur laquelle s'adaptent les supports. - La plongée et la remonté des supports se fait par contre manuellement, lentement et sans à-coups.
La transition de la verticale à l'horizontale est permise par rotation manuelle du système sur son axe: cette étape permet au produit accumulé en bout de capsule à l'égouttage de se répartir uniformément sur le support.
Les conditions de réalisation des capsules sont résumées dans le tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2
Figure imgf000013_0001
L'épaisseur finale des capsules dépend directement du temps d'égouttage. Or, l'égouttage est conditionné par la viscosité de la solution associée à sa cinétique de gélification: une solution de forte viscosité et de cinétique de gélification rapide s'égouttera ainsi beaucoup moins qu'une solution peu visqueuse et gélifiant lentement.
Entre le moment où l'échantillon est sorti de la solution de trempe (Te0) et celui où plus aucune goutte ne tombe par défaut de produit ou pour cause de gélification (Temax), il est possible de stopper l'égouttage par passage à l'horizontale du système.
3.4 Procédé de séchage
3.4.1 Matériel utilisé Industriellement, le séchage se fait :
>• à quelques degrés au dessus de la température ambiante (22-28°C), - à humidité relative (HR) comprise entre 35 et 85%>. Nous avons donc utilisé une étuve ventilée, thermostatée, et régulée en HR (WTP Binder Labotechnik)
3.4.2 Conditions de séchage
Les conditions de séchage ont une forte incidence sur l'aspect des capsules (cassant et épaisseur notamment) qui dépend directement de leur teneur en eau. Il est donc primordial de maîtriser l'humidité relative de séchage. Le séchage est réalisé à 30°C - 40 % HR. Dans le cas des films, il est souvent préconisé de les retirer de leur support PVC avant séchage complet; en effet cela permet à la fois : - d'éviter de casser les échantillons du fait de leur éventuelle fragilité après séchage ; - d'avoir moins de difficultés à les décoller que quand ils ont fortement adhères à la plaque.
De la même manière, pour les capsules, il est préférable de les décoller dès que possible de leur support en téflon ou inox. Pour permettre un décollement plus aisé, le support peut être huilé au préalable avec des matières grasses végétales alimentaires.
Le temps minimum pour décoller le produit, film ou capsule, de son support est un paramètre important à évaluer car il donne un premier aperçu de sa cinétique de séchage.
Enfin, à HR contrôlée, le séchage est accompli quand la teneur en eau des capsules se stabilise.
Les capsules, une fois sèches, sont conditionnées à température ambiante dans des flacons en plastique fermés par bouchon à vis, ce qui permet de conserver leurs propriétés.
Pour les films, une fois secs ils sont conditionnés sous papier d'aluminium entre deux feuilles de papier sulfurisé afin de ne pas coller. Les propriétés de ces films et capsules sont analysées pendant et après fabrication, de la solution de trempe au produit fini.
Exemple 4: Formulation des capsules témoins
4.1 Dé-formulation/re-formulation des capsules du commerce
La méthode de dé-formulation consiste à :
1) dissoudre des capsules de gélatine ou d'HPMC de caractéristiques connues dans de l'eau,
2) tenter d'obtenir des capsules de mêmes caractéristiques par le procédé fabrication établi en laboratoire.
En effet, les capsules de gélatine et d'HPMC du commerce peuvent être principalement caractérisées par:
^ Leur teneur en eau (Xw en %), comprise dans l'intervalle [12-16 %]. ^ Leur épaisseur (e en μm), comprise dans l'intervalle [100-110 μm] .
Nous avons donc tenté d'obtenir des capsules qui présentent des caractéristiques peu différentes, sinon similaires.
Les conditions opératoires permettant d'obtenir des capsules à base de gélatine et d'HPMC similaires à celles du commerce sont regroupées dans le tableau 3 ci-dessous :
Tableau 3
Figure imgf000015_0001
4.2 Formulation à partir d'ingrédients du commerce
Comme précédemment, les témoins formulés avec nos ingrédients doivent avoir les mêmes propriétés que les capsules témoins du commerce, notamment concernant aspect, teneur en eau et épaisseur. Les formulations doivent donc s'y conformer.
(a) Formulation des capsules dures de gélatine • Choix de la gélatine Il existe deux types différents de gélatines, les types A et B. Chacune de ces gélatines peut être indépendamment utilisée pour la fabrication de capsules mais on préconise leur association pour optimiser leurs caractéristiques (AUGSBURGER, 1991).
Deux gélatines de Force Bloom comprise entre 150 et 280 Blooms ont été testées : ^ La gélatine PS 240, appartenant au type A (Pig Skin 240 Blooms). I»- La gélatine LB 200, appartenant au type B (Limed Bone 200 Blooms).
• Choix de la formulation
De nombreux essais ayant pour but de terminer la formulation permettant d'obtenir des capsules présentant des caractéristiques les plus proches des capsules du commerce ont été réalisés.
La formulation optimale est présentée dans le tableau 4 ci-dessous. :
Tableau 4
Figure imgf000016_0001
Le glycérol est le plastifiant le plus utilisé pour la production de capsules dures de gélatine et l'eau minérale permet que la répétabilité des résultats ne soit pas influencée par une qualité changeante de l'eau.
Les teneurs en matière sèche ont été adaptées en fonction des résultats obtenus dans la déformulation des capsules de gélatine.
(b) Formulation des capsules d'HPMC
• Choix de l'HPMC
L'HPMC utilisée est la suivante : METHOCEL® El 5 (DOW CHEMICAL®) Cette HPMC est agréée par la pharmacopée européenne.
Choix de la formulation Conformément aux essais réalisés pour les capsules de gélatine, des essais similaires ont été réalisés pour les capsules d'HPMC, afin de déterminer la formulation qui permettait d'obtenir des capsules les plus proches de celles du commerce.
Cette formulation est présentée dans le tableau 5 suivant :
Tableau 5
Figure imgf000017_0001
Le gélifiant complémentaire est le même que celui retenu pour la formulation à base d'arabinoxylanes.
Exemple 5 : Formulation des capsules à base d'arabinoxylanes
Deux formulations différentes de capsules à base d'arabinoxylanes ont été réalisées et testées : - Formulation de capsules dures d'AX sans maltodextrine. - Formulation de capsules dures d'AX avec maltodextrine.
5.1 Formulation de capsules dures d'AX sans maltodextrine 5.1.1 : Concentrations testées
Le tableau 6 ci-dessous présente les plages de concentrations testées pour la formulation de capsules dures d'AX sans maltodextrines.
Tableau 6
Figure imgf000018_0001
5.1.2 : Dissolution de l'AX
Une quantité inférieure à 15 % (masse totale) d'AX est aisément dissoute dans l'eau (Volvic®) portée à 70°C mais c'est au voisinage des 10%> que les capsules sont les plus homogènes.
Comme pour la gélatine, la forte affinité des AX pour l'eau permet : de les pré-solubiliser par introduction rapide en solution, puis de les laisser se solubiliser complètement sous agitation.
A la différence de la gélatine et de l'HPMC, les AX ne posent pas de problème de foisonnement de la solution de trempe: l'utilisation d'un anti-moussant n'est donc a priori pas nécessaire industriellement.
5.1.3 : Résultats Deux formulations ont été retenues : la première, à environ 25%) (m/m) de glycérol permet de réaliser des capsules molles d'AX ; la seconde, à 2,4% (m/m) de glycérol donne quant à elle des capsules dures d'aspect homogène et de texture souple. Ces formulations sont présentées dans le tableau 7 ci-dessous : Tableau 7
Figure imgf000019_0001
Remarque : la gomme gellane est ajoutée dans la formule AX 25%> de glycérol afin d'augmenter légèrement la viscosité de la solution à chaud.
Nous pouvons donc en conclure que les AX permettent de fabriquer non seulement des capsules dures mais aussi des capsules molles par une formulation simple. Comme les témoins principaux de gélatine et d'HPMC, une durée d'égouttage de
30 s permet de fabriquer des capsules dures de 100 μm d'épaisseur.
Les capsules peuvent être détachées de leur support dès 2 h 30-3 h, avec beaucoup de facilité.
Comme pour les capsules formulées à partir d'HPMC, on peut considérer que le séchage est accompli dès 3-4 h.
La teneur en eau se stabilise autour de 9-10 %, soit en dessous de celle mesurée sur les échantillons témoins (11 % en moyenne): ceci est dû à une plus faible capacité de rétention d'eau de l'association "AX+Gelcarin®" que la gélatine ou l'HPMC.
5.1.3 : Conclusion
Les capsules dures, plus préférentiellement étudiées, ont un aspect et une texture en tout point similaires aux témoins de gélatine et d'HPMC. Cependant, la teneur en MS des solutions de trempe est inférieure à celle des témoins, comprise entre 30 et 35 % en masse totale. La formulation à base d'AX et de Gelcarin® étant mieux définie, nous avons cherché à développer une formule incorporant une quantité supérieure de MS, en introduisant des agents de charge dans la solution.
5.2 Formulation de capsules dures d'AX avec maltodextrine
5.2.1 Mise en oeuyre
Nous avons choisi d'étudier deux formulations de capsules dures, l'une à 10 %> de glycérol, l'autre à 12 % pour en comparer les caractéristiques. Le protocole utilisé pour la réalisation de la solution de trempe et la fabrication des capsules est identique pour les trois formules.
Le tableau 8 ci-dessous regroupent les formulations optimales à base d'AX permettant de fabriquer des capsules dures à forte teneur en MS (pourcentages arrondis).
Tableau 8
Figure imgf000020_0001
5.2.2. Résultats On vérifie bien que les capsules préparées sont voisines en aspect et texture des capsules témoins. Les résultats obtenus pour FAX 9 montrent qu'un égouttage de 30 s permet d'obtenir des capsules conformes.
Les résultats sont similaires pour les capsules d'AX 10, les 2 formules différant peu.
Exemple 8 : Mesures de viscosité et de cinétique de gélification des solutions de trempe
8.1 Mesures de viscosité
L'appareil utilisé est le Rhéométric Scientific SR 5000. Il s'agit d'un rhéomètre pouvant aussi bien réaliser des mesures en écoulement qu'en oscillations de contraintes (Dynamic Stress Rheometer). Quel que soit le type de mesure cependant, le mobile utilisé est une géométrie de type plan parallèle de 5cm de diamètre. Par contre, suivant la mesure réalisée, l'entrefer diffère: l*- 0,5 mm pour les mesures en écoulement, - 2 mm pour les mesures dynamiques.
8.1.1 Résultats Les résultats moyens de viscosité sont donnés dans le tableau 9 suivant :
Tableau 9
Figure imgf000021_0001
Remarque importante : les viscosités mesurées à 40°C donnent un résultat moyen de 900 mPa.s pour l'AX 2. Or, bien que cette valeur ne s'inscrive pas exactement dans les marges données par la bibliographie à cette température, nous avons jugé qu'elles étaient trop larges (1000 et 8000 mPa.s) pour être une référence valable. C'est pourquoi nous avons choisi d'effectuer les mesures à 55°C: cette température étant celle de la solution de trempe, les viscosités pourront être comparées à la réalisation industrielle.
8.1.2 Discussion Quel que soit le produit considéré, les courbes obtenues sont typiques d'un comportement rhéo-fluidifiant: la viscosité des produits diminue avec l'augmentation de la contrainte.
Cependant différents comportements se manifestent selon les compositions, tel que représentés sur les figures 1 à 6.
La viscosité des échantillons de gélatine reste élevée aux faibles gradients de vitesse (γ) tandis que les solutions d'AX et d'HPMC ont une viscosité est assez faible dès les faibles contraintes. Cependant, les solutions d'AX et d'HPMC ont une viscosité qui se stabilise rapidement au contraire des solutions de gélatine.
De plus, on constate que les solutions de gélatine peuvent entrer en régime turbulent dès un gradient de vitesse de 250 s"1 (en général au delà de 300 s"1) alors que pour les AX et l'HPMC, les solutions résistent à des gradients de vitesse plus élevés (en général, l'entrée en régime turbulent ne se fait pas avant 600 s"1)
Les solutions d'AX et d'HPMC sont donc plus stables aux fortes contraintes que les solutions de gélatine
Le seuil de contrainte au-delà duquel on peut assimiler le comportement des solutions à un comportement newtonien est moins marqué pour les solutions d'AX et d'HPMC que pour les solutions de gélatine. Ceci se manifeste aussi par un indice de gradient tendant vers 1.
Les solutions d'AX et d'HPMC ont un comportement de réaction aux contraintes plus constant que la gélatine.
Les mesures réalisées sur la gélatine dé-formulée et l'AX 9 ont été répétées neuf fois tandis que seulement trois à six répétitions ont été réalisées pour les autres échantillons : ceci explique des intervalles de confiance plus larges.
Par ailleurs, cet intervalle de confiance est très important pour l'HPMC dont nous avons élaboré la formulation (HPMC 35 %). Ceci s'explique par une augmentation de la viscosité de la solution au fil des mesures beaucoup plus importante que pour les autres échantillons. Ce phénomène peut s'expliquer par une évaporation de l'éthanol.
Globalement on mesure donc une viscosité des solutions de trempe à 55°C voisine pour nos différents produits: elle s'échelonne entre 500 et 900 mPa.s.
Les échantillons d'AX ont toutefois une viscosité sensiblement inférieure à celle des solutions de gélatine: si l'on considère nos mesures les plus répétables (AX 9 comparé à la gélatine dé-formulée) ces viscosités sont de 600-800 mPa.s pour l'AX contre 700-900 mPa.s pour la gélatine. En parallèle, nous avons aussi étudié les cinétiques de gélification de nos solutions.
8.2 Cinétiques de gélification Par définition, deux paramètres sont évalués par mesure des cinétiques de gélification:
- le temps moyen de gélification des solutions,
- la température à laquelle se fait cette gélification.
8.2.1 Temps et températures de gélification Ces mesures ont été réalisées sur Rhéométrics sur l'ensemble des échantillons. Les figures 1 et 2 représentent respectivement les temps moyens et les températures moyennes de gélification.
Les figures 3 à 8 représentent les profil de gélification en fonction du temps pour chacune des compositions testées.
8.2.3 Discussion
Les conditions de refroidissement étant similaires à la réalisation des capsules et en mesures au Rhéométrics, on vérifie bien une analogie entre la mesure du temps de début de gélification et celle du temps maximal d'égouttage : en effet, à la réalisation des capsules, on peut laisser s'égoutter les solutions d'HPMC et de gélatine un peu moins de 2 minutes tandis que les solutions d'AX ne s'égouttent plus au bout de 50 s, ce qui est mesuré ici.
La cinétique de refroidissement étant la même pour tous les échantillons, nous obtenons donc en parallèle une température de gélification plus élevée pour les solutions d'AX que pour les témoins.
On peut mesurer une force de gel (G') maximale plus forte pour nos solutions d'AX que pour les témoins (20 à 40 000 Pa contre 10-20 000 pour les témoins dé-formulés notamment). Cependant, nos gels d'AX, formés plus rapidement que ceux de gélatine ou d'HPMC, mettent plus de temps à se stabiliser à température ambiante ce qui explique une re-diminution du G': la force de gel se stabilise au bout de 5 minutes à 25 °C autour des mêmes valeurs que pour les témoins soit 10 à 20 000 Pa.
8.3 Conclusion
Nous avons ainsi pu fabriquer des capsules à base d'AX qui ont les mêmes propriétés d'aspect, de texture et d'épaisseur que les témoins du commerce. Le procédé de réalisation est alors sensiblement identique: seule la durée d'égouttage nécessaire à la fabrication de capsules d'épaisseur standard est légèrement plus faible pour les solutions d'AX, les autres paramètres de fabrication restant inchangés. Cette différence s'explique par une viscosité plus faible des solutions d'AX par rapport aux solutions témoins. Par ailleurs, cette faible viscosité est compensée par une cinétique de gélification nettement plus élevée, qui peut nettement être améliorée en jouant sur le pouvoir de gélification du gélifiant utilisé.
La formulation de nos produits étant optimisée pour une épaisseur standard des capsules, nous avons alors cherché à compléter cette optimisation sur le critère de teneur en eau.
Exemple 9 : Comparaison des propriétés mécaniques et de dissolution des capsules dures
Nous avons logiquement choisi de continuer à caractériser les capsules obtenues par les formules AX 9 et AX 10, pour lesquelles l'étude a été la plus approfondie.
Les propriétés mécaniques et de dissolution de ces capsules ont été mesurées et, dans certains cas, comparer avec celles des capsules témoins de gélatine et d'HPMC par l'étude à la fois de capsules et de films.
9.1 Propriétés mécaniques
L'étude a été réalisée sur des films réalisés par étalement à partir des solutions de trempe à 70°C. De la même manière que nous avons établi pour chaque formule quelle durée d'égouttage permet d'obtenir une épaisseur standard des capsules, nous avons cherché quelle épaisseur d'étalement permet de fabriquer des films d'épaisseur standard.
9.1.1 Les épaisseurs d'étalement permettant la standardisation de l'épaisseur des films après séchage Nous avons cherché à utiliser des épaisseurs d'étalement permettant d'obtenir après séchage des épaisseurs équivalentes aux standards pour les capsules, soit des épaisseur comprise entre 100 et 110 μm.
Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 10 suivant : Tableau 10
Figure imgf000025_0001
En moyenne, les films obtenus ont une épaisseur de 110-115 μm. Seuls les films à base d'HPMC à 13% de MS présentent une épaisseur après séchage comprise entre 100 et 130 μm.
9.1.2. Les Propriétés mécaniques des films A partir des films obtenus, nous avons donc réalisé des mesures de propriétés mécaniques sur l'Instron 1122.
Les résultats sont présentés dans le tableau 11 suivant :
Tableau 11
Figure imgf000025_0002
On constate que l'élasticité du film à base d'AX 10 est meilleure que celle du film à base d'HPMC du commerce. Par contre, elle est moins bonne que celle des films à base de gélatine.
La déformation du film à base d'AX 10 est par contre meilleure que celle des films à base de gélatine et de d'HPMC dé-formulée. Elle est par contre inférieure à la déformation du film à base d'HPMC du commerce. Or, il est important de noter que ce dernier a une épaisseur de 130 μm, ce qui peut expliquer qu'il possède une aussi grande capacité de déformation.
9.1.3 Conclusion
Il serait intéressant de réaliser des mesures à la bonne épaisseur de film sur l'échantillon d'HMPC 13% MS, formulé selon le même mode que nos échantillons d'AX
(la maltodextrine en moins). En effet, les résultats obtenus en élasticité à 130 μm sont faiblement supérieurs à ceux obtenus pour l'AX 10 à 115 μm. Il est donc possible que ces nouvelles mesures donnent des résultats voisins de ceux obtenus pour l'AX 10.
9.2. Cinétiques de désintégration et de dissolution
Les premières mesures réalisées montrent que les capsules réalisées à base d'AX satisfont au dissolutest et ont par ailleurs de meilleures propriétés de dissolution que les capsules gélatines.
Conclusion :
Les arabinoxylanes constituent donc des substituts de choix pour la production industrielle de capsules dures pharmaceutiques.
En effet, nous avons pu définir une formulation à partir d'ingrédients naturels d'origine végétale, reposant sur l'association d'arabinoxylanes et d'un gélifiant, le Gelcarin® : cette formulation permet d'obtenir des capsules dures pour un taux de matière sèche et selon un procédé identiques à ceux utilisés pour les échantillons du commerce. Ces capsules présentent des caractéristiques voisines des témoins industriels.
Les capsules obtenues ont un aspect, une texture et des dimensions après séchage voisines des valeurs industrielles standards.
Pour la texture souhaitée, leur teneur en eau se stabilise autour de 9 %, soit une valeur inférieure aux valeurs industrielles usuelles mais à laquelle les capsules de gélatine et d'HPMC sont habituellement cassantes. Cette propriété est intéressante pour le comportement à la conservation.
Enfin, il est notable que nos capsules ont des propriétés de dissolution meilleures que la gélatine. Dans ce cadre, leurs propriétés mécaniques peuvent être améliorées par augmentation de leur épaisseur. La facilité avec laquelle des capsules molles peuvent être réalisées à partir d'arabinoxylanes présage de l'excellente qualité des capsules dures que l'on pourra obtenir en travaillant de manière plus approfondie sur le procédé et en développant la formulation mise au point.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition filmogène pour la fabrication de capsules, caractérisée en ce qu'elle comprend essentiellement : - au moins un composé du type hétéroxylane, au moins un agent plastifiant, et au moins un gélifiant.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'hétéroxylane est l'arabinoxylane.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'agent plastifiant est de préférence choisi dans le groupe des composés (poly)hydroxylés, et plus préférentiellement encore dans le groupe comprenant le glycérol, le sorbitol, le polyéthylène glycol, le propylène glycol, le maltitol, la triacétine ou leurs mélanges.
4. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le gélifiant est sélectionné dans le groupe comprenant les carraghénanes (K et i carraghénanes), la gomme gellane, les pectines ou leurs mélanges.
5. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend : de 20 à 99 % en poids sec d'hétéroxylane, de 5 à 40 % en poids sec d'agent plastifiant et - de 0,1 à 20 % en poids sec de gélifiant.
6. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un agent de charge.
7. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que l'agent de charge est pris dans le groupe comprenant les glucides, tels que le saccharose, le fructose, l'amidon, la cellulose, les maltodextrines, les farines céréalières et non céréalières, les charges minérales telles que les sels de calcium, de sodium ou de potassium ou leurs mélanges, et de préférence une maltodextrine présentant une valeur de Dextrose Equivalent de 5 à 40.
8. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0 à 70 % en poids sec d'agent de charge.
9. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit ou lesdits composés du type hétéroxylane sont préférentiellement extraits de sons de maïs, de seigle, de riz ou de leurs mélanges.
10. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit ou lesdits composés du type hétéroxylane ont préférentiellement une masse molaire comprise entre 100 000 et 300 000 g/mole.
11. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un additif ou un mélange d'additifs choisis parmi : les colorants, notamment choisis dans le groupe constitué par l'oxyde de titane, l'oxyde de fer, le bleu patenté, le jaune de quinoléine, le jaune orangé S, le rouge de cochenille A ou la chlorophilline complexe cuivrique, les antioxydants tels que l'acide ascorbique, le tocophérol, le butylhydroxyanisol (BHA) ou le butylhydroxytoluéne (BHT).
12. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu'elle comprend : - entre 0 et 3 % en poids sec de colorant et/ou,
- entre 0 et 3 % en poids sec d'antioxydant.
13. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de solution, de préférence aqueuse.
14. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu'elle comprend de 25 à 80 % en poids d'eau.
15. Utilisation de la composition selon l'une des revendications 1 à 14, pour la réalisation de film.
16. Film obtenu à partir de la composition selon l'une des revendications 1 à 14 ou selon l'utilisation conformément à la revendication précédente.
17. Film selon la revendication précédente, caractérisé en ce qu'il présente les propriétés mécaniques suivantes : résistance à la rupture comprise entre 30 et 250 N, - élasticité comprise entre 20 et 120 N.s"1, déformation comprise entre 2 et 20 %>.
18. Capsule obtenue à partir d'une composition selon l'une des revendications 1 à ou d'un film selon l'une des revendications 16 ou 17.
19. Capsule molle, caractérisée en ce qu'elle comporte : entre 60 et 99 %> en poids sec d'au moins un hétéroxylane, entre 5 et 40 %> en poids sec d'au moins un plastifiant,
- entre 0,1 et 20 % en poids sec d'au moins un gélifiant, - entre 0 et 70 % d'au moins un agent de charge.
20. Capsule dure, caractérisé en ce qu'elle comporte : entre 20 et 90 % en poids sec d'au moins un hétéroxylane, entre 10 et 30 % en poids sec d'au moins un plastifiant, - entre 5 et 20 % en poids sec d'au moins un gélifiant,
- entre 0 et 70 % en poids sec d'au moins un agent de charge.
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