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WO2003055525A1 - Preparations contenant un acide - Google Patents

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WO2003055525A1
WO2003055525A1 PCT/JP2002/013428 JP0213428W WO03055525A1 WO 2003055525 A1 WO2003055525 A1 WO 2003055525A1 JP 0213428 W JP0213428 W JP 0213428W WO 03055525 A1 WO03055525 A1 WO 03055525A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
compound
action
acid
preparation according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2002/013428
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshihiro Uchiyama
Tomohiro Yoshinari
Makoto Fukuta
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
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Priority to AU2002357506A priority patent/AU2002357506A1/en
Publication of WO2003055525A1 publication Critical patent/WO2003055525A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the present invention relates to an acid-containing preparation and a method for producing the same.
  • physiologically active substances have large fluctuations in gastrointestinal absorptivity. These physiologically active substances with large fluctuations in oral absorption are often forced to change the dosage form to intravenous injections or intramuscular injections due to the fluctuations.
  • injections are not necessarily an appropriate dosage form for bioactive substances that require repeated administration and long-term administration from the viewpoint of ease of use.
  • the present invention deals with in vivo factors among the above-mentioned changes in gastrointestinal absorptivity, in particular, inter-solid fluctuations in gastric pH, and variations caused by intra-solid fluctuations, and is less susceptible to fluctuations in living gastric pH. It is intended to provide a preparation of a physiologically active substance (in particular, a compound having an antiallergic action, an antihistamine action, an antiinflammatory action, an anti-PAF action, and a Z or eosinophil chemotaxis inhibitory action). That is, the present invention provides a preparation comprising a physiologically active substance whose solubility is pH-dependent and containing an acidic compound for the purpose of assisting the dissolution of the physiologically active substance. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive research to solve the above-mentioned problems, and have studied a physiologically active substance which is a basic compound or an amphoteric compound, particularly an anti-allergic action, an anti-histamine action, an anti-inflammatory action, an anti-PAF action and / or Alternatively, they have found that a preparation comprising a compound having an inhibitory action on eosinophil chemotaxis and an acidic compound is excellent in absorbability and stability, and as a result of further studies, they have completed the present invention.
  • a compound having an antiallergic action, an antihistamine action, an anti-inflammatory action, an anti-PAF action and / or an eosinophil chemotaxis inhibitory compound is represented by the formula
  • Ar 1 and Ar 2 each represent an aromatic group which may have a substituent, and Ar 1 and Ar 2 may form a condensed ring group together with adjacent carbon atoms; Represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, X and Y are the same or different and each represents a bond, an oxygen atom, S (0) p (p represents an integer of 0 to 2), NR 4 (R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) or a substituted or unsubstituted divalent straight-chain lower hydrocarbon which may have 1 or 3 heteroatoms
  • A represents a nitrogen atom or CR 7 (R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, or an optionally substituted hydroxy group.
  • each RR 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, which may have a substituent Hydrocarbon group, an Ashiru group or substituent optionally hydroxy sheet group optionally having, R 8 is optionally substituted by hydrogen atom, a lower alkyl group hydroxy Or a carbonyl group.
  • the compound according to the above [1] which is a compound represented by the formula (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)) or a salt thereof:
  • a compound having an antiallergic action, an antihistamine action, an anti-inflammatory action, an anti-PAF action and / or an inhibitory action on eosinophil chemotaxis is 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] ] Propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylethyl propionate, 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [ 1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid or a salt thereof,-[6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2- b] Pyridazine-2-force ruponyl] daricinethyl ester or salt thereof, 2- [6- [3- [4- (diphen
  • Granules containing a compound having an antiallergic action, an antihistamine action, an antiinflammatory action, an anti-PAF action and / or an inhibitory action on eosinophil chemotaxis are not more than 150 ⁇ m or 1.0
  • the formulation according to (18), wherein the granules containing the acidic compound contain at least 50% of particles of 150 m to l. Omni.
  • FIG. 1 is a drawing showing the change in solubility of Compound A with respect to pH.
  • the vertical axis shows solubility (mg / niL), and the horizontal axis shows pH.
  • - ⁇ -Tablets before storage - ⁇ -Tablets stored at 25 ° C, 60% R for 1 month in a humidified system
  • -Cheat- for tablets conditioned at 40 ° C, 75% RH 1 Shows the solubility of tablets stored for months.
  • the vertical axis shows the dissolution rate
  • the horizontal axis shows time (minutes).
  • -Indicates tablets before storage - ⁇ -indicates tablets stored for one month in a system conditioned at 25 ° C and 60% RH,-garden-indicates 40 ° (: one month in a system conditioned at 75% RH) Stored tablets,-X-: 40, ll% Rm Tablets stored for 1 month in a humidified system, _ ⁇ -: Tablets stored for 1 month in a system conditioned at 40 ° C, 33% RH
  • the vertical axis indicates the elution rate (), and the horizontal axis indicates time (minutes).
  • _ ⁇ -indicates the solubility of tablets before storage,- ⁇ -indicates the solubility of tablets stored for 1 month in a system conditioned at 40 ° C, 75% RH.
  • the vertical axis shows the dissolution rate (), and the horizontal axis shows time (minutes).
  • the vertical axis represents the elution rate ( ⁇ , the horizontal axis represents time (minutes).
  • the molecular weight is 1000 or less, preferably 900 or less, more preferably 800 or less. The following non-peptidic compounds are mentioned.
  • Examples of the “compound having an antiallergic action, an antihistamine action, an anti-inflammatory action, an anti-PAF action and an inhibitory action on Z or eosinophil chemotaxis” used in the present invention include a compound that is a basic compound or an amphoteric compound. It is preferably used.
  • basic compound and “ambipolar compound” refer to a compound that is water-soluble under acidic conditions and poorly water-soluble under neutral conditions.
  • poorly water-soluble means, for example, that the solubility of the compound in water at 25 is less than 1000 ppm (10 mg / mL) (preferably less than 10 ppm (0.1 mg / mL)). The solubility can be measured according to a conventional method.
  • the “basic compound” and the “ambipolar compound” can also be defined by the value of pKa (the logarithm of the reciprocal of the acid dissociation constant) in the partial structure of the compound. That is, the “basic compound” refers to a compound having a partial structure having a pKa of 7.5 or more, preferably a compound having a partial structure having a pKa of 8.5 or more.
  • the term “ambipolar compound” refers to a compound having a partial structure having a pKa of 7.5 or more and a compound having a partial structure having a pKa of 6.5 or less, preferably a partial structure having a pKa of 8.5 or more. A compound having a partial structure showing a pKa of 5.5 or less.
  • basic compound or “ambipolar compound” as used herein preferably means that the solubility at pH 3 or less is 10 times or more the solubility at pH 5 to 8, preferably the solubility at pH 3 or less is pH 5 or less.
  • the solubility at pH 3 or less is more than 100 times the solubility at pH 5 to 8, particularly preferably the solubility at pH 3 or less is pH 5 to 8. It is more than 1000 times the solubility.
  • a compound having an antiallergic action, an antihistamine action, an anti-inflammatory action, an anti-PAF (platelet activating factor) action, and an eosinophil chemotaxis inhibitory action used in the present invention.
  • the “aromatic group” represented by Ar 1 and Ar 2 includes, for example,
  • Monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon groups more specifically, phenyl, tolyl, xylyl, biphenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indenyl, 1-anthryl, 2_anthryl, 9 - anthryl, Bok Fuenantoriru, 2 Fuenanto Lil, 3- Fuenantoriru, 4 Fuenantoriru or 9 such as C 6 _ 14 Ariru group such Fuenantoriru (preferably, phenyl, tolyl, xylyl, biphenyl, 1 - naphthyl or 2-naphthyl And particularly preferably phenyl) 6 to 14 membered monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, or
  • One or more (preferably one or two, more preferably one) of these rings has one or more aromatic rings (for example, the above-mentioned aromatic hydrocarbon).
  • aromatic group of the “aromatic group optionally having substituent (s)” represented by Ar 1 and Ar 2 , for example, a phenyl group is preferable.
  • the “substituent” of the aromatic group represented by Ar 1 and Ar 2 includes, for example, (i) a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (ii) a lower alkylenedioxy group (for example, (Iii) nitro group, (iv) cyano group, (V) lower alkyl group which may be halogenated, (vi) octalogenation such as methylenedioxy and ethylenedioxy ( 3 alkylenedioxy group).
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • a lower alkylenedioxy group for example, (Iii) nitro group, (iv) cyano group, (V) lower alkyl group which may be halogenated, (vi) octalogenation such as methylenedioxy and ethylenedioxy ( 3 alkylenedioxy group).
  • lower alkenyl group (vi i) eight-neck Gen of which may be a lower alkynyl group, (vi ii) lower consequent opening alkyl group (e.g., C 3 _ 6 cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexylene, etc.
  • lower consequent opening alkyl group e.g., C 3 _ 6 cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexylene, etc.
  • cyclohexyl (Ix) a lower alkoxy group which may be substituted, (X) a lower alkylthio group which may be halogenated, (xi) a hydroxy group, (xi i) A amino group, (xi ii) a mono-lower alkylamino group (for example, a mono-- 6 alkylamino group such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.), (xiv) a di-lower alkylamino group (Eg, di-Cw alkylamino groups such as dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibutylamino, etc.), (xv) 5- or 6-membered cyclic amino groups (eg, morpholino, piperazine 1-yl, piperidino, pyrrolidine-toluene) ), (Xvi) low
  • (XXV) lower alkylsulfonyl groups eg, alkylsulfonyl groups such as methylsulfonyl and ethylsulfonyl
  • (XXV i) aryl groups eg, C 6 _, such as phenyl and naphthyl). etc.
  • Le group e.g., C 6 _, such as phenyl and naphthyl).
  • Ariruokishi group e.g., phenoxy, etc.. Ariruokishi groups such Nafuchiruokishi
  • (xxvi ii) ⁇ La Rukiruokishi group e.g., C 7 _ 16 Ararukiruokishi groups such Benjiruokishi) Can be
  • halogenated lower alkyl group examples include, for example, a lower alkyl group which may have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, and iodine) (for example, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, Isopuchiru, sec- butyl, ter t-butyl, pentyl, etc.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, and iodine
  • C, _ 6 alkyl groups such as hexyl is like, specific examples include methyl, Furuoromechiru, chloro Methyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4- Trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5 5, 5-triflate Ruo b pentyl, hexyl, 6, 6, etc. cyclohexyl are used to 6 Torifuruo port.
  • optionally lower halogenated alkenyl group and “halogenated Examples of the optionally substituted lower alkynyl group include, for example, a lower alkenyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, Bier, Benyl, isoprobenyl, 2-buten-1-yl,
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Examples of the “optionally substituted lower alkoxy group” include, for example, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), mono- or di-lower alkylamino groups (eg, methylamino, or di - - Jimechiruamino, Echiruamino, mono- such Jechiruamino c, _ 6 etc. Arukiruamino group) or a lower ⁇ alkoxy - force Lupo 'sulfonyl group (e.g., methoxy Cal Poni Le, which a ethoxycarbonyl (6 Arukokishi - such force Ruponiru group) and Lower alkoxy group which may be possessed
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • mono- or di-lower alkylamino groups eg, methylamino, or di - - Jimechirua
  • alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc.
  • lower alkylthio group which may be octated examples include, for example, a lower alkylthio group which may have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, , Methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, and other alkylthio groups).
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • methylthio difluoro Methylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like are used.
  • Ar 1 and Ar 2 form a condensed ring group with adjacent carbon atoms
  • Ar 1 and Ar 2 form a condensed ring group with adjacent carbon atoms
  • R 8 is as defined above.
  • the Ar 1 and Ar 2, chromatic it ⁇ is the same or different, aromatic optionally substituted hydrocarbon group (e.g., C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group) are preferred, the substituent An optionally substituted phenyl group is more preferred.
  • each of Ar 1 and Ar 2 is (1) a halogen atom or ( 6 ) a phenyl group which may be substituted by alkyl, or (2) a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom other than a carbon atom.
  • the ring B represents “a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent”.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B includes, for example, one nitrogen atom, and further includes, for example, one to three heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and the like.
  • a 3- to 13-membered nitrogen-containing heterocycle may be used.
  • a 3- to 9-membered (more preferably 3- to 6-membered) nitrogen-containing heterocyclic group examples include, for example, ⁇ substituent '' of the ⁇ aromatic group which may have a substituent '' represented by Ar 1 and Ar 2 above, An oxo group is used.
  • ring B Preferred specific examples of ring B include, for example,
  • Z is represents nitrogen atom or a methine group
  • a Z 1 and Z 2 are each hydroxy group, Okiso group or _ 6 alkyl optionally substituted by straight-chain alkylene group with a group.
  • a Z 1 and Z 2 are each hydroxy group, Okiso group or _ 6 alkyl optionally substituted by straight-chain alkylene group with a group.
  • a Z 1 and Z 2 are each hydroxy group, Okiso group or _ 6 alkyl optionally substituted by straight-chain alkylene group with a group.
  • Examples of the “( 6 alkyl group)” include straight-chain or branched such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl. An alkyl group or the like is used.
  • linear c, _ 4 alkylene group includes, for example, shown as methylene, ethylene, pro pyrene, a linear c w alkylene group represented by butylene.
  • such an unsubstituted straight-chain alkylene group is used as the "hydroxy group, Okiso group or _ 6 alkyl optionally substituted by straight-chain C w alkylene group group" represented by Z 1 and Z 2 are, in particular, unsubstituted linear C2 alkylene groups are preferred.
  • X and Y are the same or different and are (1) 'bond, (2) oxygen atom, (3) S (0) P (p is an integer of 0 or 2), (4) NR 4 (R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.) Or (5) a divalent linear lower carbon atom which may have a substituent and may have 1 to 3 hetero atoms Shows a hydrogen group. '
  • the lower alkyl group represented by R 4 for example, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s EC- butyl, ter t-butyl, pentyl, such as hexyl linear or branched _ 6 alkyl groups and the like are used.
  • lower hydrocarbon group optionally having 1 to 3 heteroatoms represented by X and Y
  • lower (( ⁇ 6 ) hydrocarbons having the same or different carbon atoms) This is a group formed by removing one by one (12) hydrogen atoms bonded to, for example, from an oxygen atom, NR 4 ′ (R 4 ′ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), a sulfur atom, etc. Shows a group which may contain the selected hetero atom in the hydrocarbon chain.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 4 ′ include linear or branched Ci_ such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl. 6 alkyl groups and the like are used.
  • divalent linear lower hydrocarbon group examples include:
  • OCW alkylene group e.g., CH 2 -, - (CH 2) 2 _, _ (C) 3 -, - (CH 2) 4 -, - (CH 2) 5 _, - (CH 2) 6 - , etc.
  • C 2 - 6 alkynylene group e.g., - C ⁇ C-, -C ⁇ C-CH, - CH r C ⁇ C- CH 2 -, - (CH 2) 2 -C ⁇ C-CH 2 - , One (CH 2 ) 2 -C ⁇ C_ (CH 2 ) 2- , one (CH 2 ) 3 _C ⁇ C-CH 2-, etc. are used.
  • Examples of the ⁇ substituent '' of the ⁇ divalent linear lower hydrocarbon group optionally having 1 to 3 hetero atoms '' represented by X and Y include, for example, those represented by Ar 1 and Ar 2 above
  • substituents include, for example, those represented by Ar 1 and Ar 2 above
  • an oxo group and the like are used, and a hydroxy group or an oxo group is particularly preferable.
  • X is preferably a bond, an oxygen atom or NH, and particularly preferably a bond or an oxygen atom.
  • Y 1 and Y 2 are the same or different and each has a bond, an oxygen atom, S (0) p (p is Has the same meaning), NR 4 ′ (R 4 ′ has the same meaning as described above.), A carbonyl group, a carbonyl group or a formula —
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydroxy group or a C w alkyl group.
  • m and n each represent an integer of 0 to 4. , M and n are 6 or less
  • R 5 and R 6 Represented by R 5 and R 6 -
  • alkyl group for example, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutyl, sec - butyl, such as tert- butyl straight or branched ( 4 Alkyl groups and the like are used.
  • the Y for example, (i) C t _ 6 alkylene group, (ii) - (CH 2 ) pl 0_, (iii) - (CH 2) pl NH -, (iv) - (CH 2) pI S- , (V)-(CH 2 ) ql CH (0H) (CH 2 ) q2 0-, (vi)-(CH 2 ) ql CH (0H) (CH 2 ) q2 NH-, (vii)-(CH 2 ) ql CH (0H) (CH 2 ) q2 S-, (viii)-(CH 2 ) pl C0NH-, (ix) -C00 (CH 2 ) pl 0-, (x) -C00 (CH 2 ) pl NH -, (Xi) -C00 (CH 2 ) pl S-, (xii)-(CH 2 ) ql 0 (C3 ⁇ 4) q2 0-, (xiii)-(CH 2
  • A represents a nitrogen atom or CR 7 (R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent. ) Is shown.
  • the “halogen atom” represented by R 7 includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the “hydrocarbon group” represented by R 7 is, for example, a group obtained by removing one hydrogen atom from a hydrocarbon compound, and examples thereof include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, and a cycloalkyl group. , Aryl, aralkyl, etc. Or a cyclic hydrocarbon group. Among them, a chain (straight chain or branched) or cyclic hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms is preferable,
  • alkyl groups [preferably, lower alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchiru, sec - heptyl, t er t-butyl, pen chill, to such _ 6 alkyl groups such as hexyl) ],
  • lower alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchiru, sec - heptyl, t er t-butyl, pen chill, to such _ 6 alkyl groups such as hexyl
  • an alkenyl group [preferably, a lower alkenyl group (e.g., vinyl, Ariru, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, s EC- like C 2 _ 6 alkenyl groups such as butenyl)],
  • a lower alkenyl group e.g., vinyl, Ariru, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, s EC- like C 2 _ 6 alkenyl groups such as butenyl
  • alkynyl groups [preferably, lower alkynyl group (e.g., propargyl, X Chelmsford, heptynyl, 1 - to such C M alkynyl group such hexynyl)],
  • a cycloalkyl group [preferably, lower cycloalkyl group (e.g., Shikuropu port pills, cyclobutyl, consequent opening pentyl, if example 1 to 3 lower alkoxy groups (e.g., such as (_ 6 alkoxy group such as methoxy) and the like A C 3 _ 6 cycloalkyl group such as cyclohexyl which may be condensed with a benzene ring which may be present)], e) aryl group (for example, phenyl, tolyl, xylyl, biphenyl, 1- naphthyl Le, 2-naphthyl, 2-indenyl, 1 - en Bok Lil, 2-anthryl, 9 - anthryl, 1 - Fuenantoriru, 2- Fuenantoriru, 3 Fuenantoriru, 4 - C 6 _ 14 such Fuenantoriru or 9 Fuenantoriru 7 reel
  • C WINCH 6 Arukiru group pentyl, keys etc. sill, especially methyl, Echiru, propyl, such as isopropyl (such as ⁇ 3 alkyl group is preferred.) shows a.) and the like .
  • the “hydrocarbon group” represented by R 9 represents a group obtained by removing one hydrogen atom from a hydrocarbon compound, and examples thereof include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, and an aryl group. Examples thereof include a chain (straight or branched) or cyclic hydrocarbon group such as an aryl group or an aralkyl group. Specific examples include the “hydrocarbon group” represented by R 7 above, among which a chain or cyclic hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms is preferred, and particularly, lower (( ⁇ — 6 ) an alkyl group is preferred.
  • the ⁇ substituent '' which the ⁇ hydrocarbon group '' represented by R 9 may have is, for example, the ⁇ aromatic group which may have a substituent '' represented by the above Ar 1 and Ar 2
  • substituents oxo groups and the like are used.
  • Examples of the “optionally substituted hydroxy group” represented by R 9 include the same as the “optionally substituted hydroxy group” represented by R 7 described below. Is used.
  • the “optionally substituted hydroxy group” represented by R 7 includes, for example, the above “substituted substituent” in place of the hydrogen atom of (1) the hydroxy group or (2) the hydroxy group. And a hydrocarbon group which may have one or more hydrocarbon groups.
  • A is a nitrogen atom or CR 7 ′ (R 7 ′ is a hydrogen atom, a halogen atom, Or a carboxyl group), particularly preferably a nitrogen atom, CH or C-CH 3 , and particularly preferably a nitrogen atom or CH.
  • I 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy which may have a substituent. Represents a group.
  • the “halogen atom” represented by RR 2 and R 3 includes fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 2 and R 3 include, for example, the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by the above R 7 Is used.
  • R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different and each may be (1) a hydrogen atom, (2) a carboxyl group or ( 6 alkoxy-carboyl, which may be substituted with a ( 6 alkyl group, (3) Ci_ 6 alkoxy, (4) _ 6 alkoxy-carbonyl, (5) ethoxyl or (6) _ 14 aryl (especially phenyl) are preferred, (1) hydrogen, (2) oxyloxy or alkoxy - power optionally substituted aralkyl kill group Rupoeru, (3) alkoxy groups, (4) _ 6 alkoxy - carbonyl group, or (5) force Lupo cyclohexyl group are more preferable.
  • R 1 may have (1) a hydrogen atom, (2) (i) carboxyl, (iUCw alkoxy-caprolponyl, (iii) hydroxy or (iv) mono- or di- 6- alkyl.
  • force group-substituted _ 6 may be alkyl group selected from the group consisting of Rubamoiru, (3) C 6 - 14 Ariru group, (4) _ 6 alkoxy group, (5) alkoxy - Cal Poniru group, (6 ) force Rupokishiru group, (7) force Rupokishiru or - 6 alkoxy - power Lupo Good force Rubamoiru group or may have a C Bok 6 alkyl optionally substituted with sulfonyl (8) C t - 6 alkoxy Ichiriki optionally substituted with Ruponiru C 3 - 6 cycloalkyl group Are also preferred.
  • the R 2 a hydrogen atom, C, _ 6 alkyl, C, _ 6 alkoxy - well as carbonyl group or a carboxyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • R 8 represents a hydrogen atom, a hydroxy group which may be substituted by a lower alkyl group or a hydroxyl group.
  • the “lower alkyl group” of the “hydroxy group optionally substituted by a lower alkyl group” represented by R 8 includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- ( 6 alkyl groups such as butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • R 8 is preferably a hydrogen atom or a hydroxy group, particularly preferably a hydrogen atom.
  • Compound as (I) is of the present invention, Ar 1 and Ar 2 are each (1) a halogen atom properly is C t _ 6 alkyl optionally phenyl group or optionally substituted with (2) nitrogen atom in addition to carbon atoms A 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms selected from a sulfur atom and an oxygen atom,
  • Z is represents nitrogen atom or a methine group
  • hydroxy Z 1 and Z 2 are each, down group, Okiso group or c
  • X represents a bond, an oxygen atom or NH
  • Y represents a ( ⁇ ) ( ⁇ 6 alkylene group, (ii) _ (CH 2 ) pl 0_, (iii)-(C) pl NH -, (iv) - ( CH 2) pl S -, (v) - (CH 2) ql CH (0H) (CH 2) q2 0-, (vi) - (CH 2) ql CH (0H) ( CH 2 ) qZ NH-, (vii)-(CH 2 ) ql CH (OH) (C3 ⁇ 4) q2 S-,
  • Ar 1 and Ar 2 are phenyl groups
  • ring B is
  • Z ' represents a methine group
  • Z 1 ' and Z 2 ' represent a methylene group or an ethylene group (preferably an ethylene group)
  • X represents a bond, an oxygen atom Or NH
  • Y is a group represented by-(CH 2 ) P1 NH- (pi represents an integer of 1 to 6)
  • A is CR 7 '' (R 7 '' is represents a hydrogen atom or an alkyl group)
  • R 1 is (1) hydrogen atom, (2) power Rupokishiru or _ 6 alkoxy - substituted with Karuponiru - force alkyl group or optionally substituted with Ruponiru (3) _ 6 alkoxy (A compound in which R 6 is an optionally substituted alkyl group, R 2 is a hydrogen atom, R 3 is a hydrogen atom, and R 8 is a hydrogen atom.
  • N- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] -3-methylimidazo [1,2-b] pyridazine-2-forceluponyl] daricin or a salt thereof is preferred. is there.
  • R 21a is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 21b represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent).
  • Ar 11 and Ar 12 are each an aromatic group which may have a substituent, Ar 11 and Ar 12 may form a condensed ring group together with adjacent carbon atoms, and the B ′ ring is The nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, X ′ and Y ′ are the same or different and are each a bond, an oxygen atom, S (0) q (q is an integer of 0 to 2), NR 24 ( RM represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) or a divalent linear lower hydrocarbon group which may have a substituent and may be via 1 to 3 hetero atoms, R 22 and R 23 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, have a substituent Hydrocarbon group which may be substituted, indicates an Ashiru group or an optionally substituted hydroxy group, R 27 is a hydrogen atom, hydrin may be substituted with lower Aruchiru port alkoxy group or force Rupokishir
  • a salt thereof has an excellent antiallergic action, an antihistamine action, an anti-inflammatory action, an anti-PAF (platelet activating factor) action, an eosinophil chemotaxis inhibitory action, and the like. It can be used similarly to I) or a salt thereof or a prodrug thereof.
  • a compound (II) in which the A ′ ring represents type (a) and a compound (II) in which the A ′ ring represents type (b) are hereinafter referred to as a compound (lib). ).
  • Ar 11 and Ar 12 represent an “optionally substituted aromatic group”, and Ar 11 and Ar 12 together with adjacent carbon atoms form a condensed ring group. Is also good.
  • Ar 11 and Ar 12 for example, (1) Monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon groups, more specifically, phenyl, tolyl, xylyl, biphenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indenyl, 1-7thritol, 2_anthryl, 9-anthryl, 1 - Fouesnant Bok Lil, 2_ Fuenantori Le, 3 - Fuenantoriru, 4 - Fuenantoriru or the like (preferably C 6 _ 14 Ariru groups such as 9-Fuenantoriru, phenyl, tolyl, xylyl, biphenyl, 1 - naphthyl Or 2-naphthyl or the like, particularly preferably phenyl) 6- to 14-membered monocyclic or fused polycyclic aromatic hydrocarbon group, or
  • aromatic group of the “aromatic group optionally having substituent (s)” represented by Ar 11 and Ar 12 , for example, phenyl and the like are preferable.
  • Examples of the “substituent” of the aromatic group represented by Ar 11 and Ar 12 include (i) halogen Atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), (ii) lower alkylenedioxy O carboxymethyl group (e.g., Mechirenjiokishi, etc.
  • halogen Atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • lower alkylenedioxy O carboxymethyl group e.g., Mechirenjiokishi, etc.
  • Arukirenjioki sheet group such Echirenjiokishi), (ii i) nitro group, (iv) Shiano group (V) a lower alkyl group which may be halogenated, (vi) a lower alkenyl group which may be halogenated, (vii) a lower alkynyl group which may be halogenated, (viii) a lower cycloalkyl group (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, consequent opening pentyl, cyclo etc.
  • alkylsulfonyl group such Echirusuruho sulfonyl
  • XXV Li Ichiru group (e.g., phenylene Le, etc.. Ariru group such as naphthyl), (xxvi) Ariruokishi group ( For example, (,.
  • Aryloxy group such as phenoxy, naphthyloxy, etc.
  • aralkyloxy group eg, _ 16 aralkyloxy group, such as benzyloxy
  • alkyl-capillonyloxy group eg, methyl carbonyl
  • Oxy X tyl carbonyloxy, propyl carbonyloxy, butyl carbonyl, isopropyl carbonyl Nyloxy, tert-butylethylcarbonyloxy (such as s- alkyl-alkoxycarbonyl)
  • (xxix) alkyl-alkoxycarbonyl-alkoxy-alkoxycarbonyl e.g., methylcarbonyloxymethoxycarponyl, methyl-alkoxycarbonyl
  • a lower alkyl group which may have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, , Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, and other alkyl groups).
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, and trichloro.
  • halogenated lower alkenyl group and “optionally halogenated lower alkynyl group” include, for example, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) Lower al which may have Kenyir group (e.g., vinyl, Purobe alkenyl, isopropenyl base alkenyl, 2-butene - 1 - I le, 4 - pentene - 1 - I le, hexene 5-- 1 - C 2 _ 6 alkenyl group such as I Le ) And a lower alkynyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (for example, 2-butyn-1-yl, 4-pentyn-1-yl) Le, relaxin to 5-- 1 - C 2, such as I Le - such as 6 alkynyl group) and the like.
  • halogen atoms e
  • Examples of the “optionally substituted lower alkoxy group” include, for example, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), mono- or di-lower alkylamino groups (eg, methylamino, It has a mono- or di- ( 6- alkylamino group) such as dimethylamino, ethylamino or acetylamino or lower alkoxy-carbonyl group (for example, methoxycarbonyl, X-toxylcarbonyl, etc. ( 6- alkoxy-carbonyl group, etc.) Lower alkoxy group
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • mono- or di-lower alkylamino groups eg, methylamino, It has a mono- or di- ( 6- alkylamino group) such as dimethylamino, ethylamino or acetylamin
  • halogenated lower alkylthio group examples include, for example, a lower alkylthio group optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methylthio group).
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • methylthio group e.g, methylthio group.
  • Echiruchio, n- Puropiruchi O isopropylthio, n - butylthio, Isobuchiruchio, sec- butylthio, tert - Puchiruchio _ 6 etc.
  • alkylthio group and the like, such as specific examples, methylthio, difluoromethyl O b methyl thio, triflic Oromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like are used.
  • Ar 11 and Ar 12 form a condensed ring group with adjacent carbon atoms include, for example,
  • R 27 is as defined above. And the like.
  • Ar 11 and Ar 12 are the same or different and are each preferably an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent (eg, a C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon group), and has a substituent.
  • a benzene ring which may be present is more preferred.
  • Ar 11 and Ar 12 a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom other than (1) a halogen atom or a phenyl group which may be substituted with ( 6 alkyl) or (2) a carbon atom, respectively.
  • a 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from atoms is preferred.
  • the ring B ′ represents a “nitrogen-containing heterocyclic ring optionally having substituent (s)”.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” represented by the ring B ′ includes, for example, one nitrogen atom, and further includes, for example, one to three heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and the like.
  • a 3- to 13-membered nitrogen-containing heterocycle which may be used is used.
  • Examples of the substituent of the nitrogen-containing heterocyclic ring represented by the ring B ′ include, for example, other than the “substituent” of the “optionally substituted aromatic group” represented by Ar 11 and Ar 12 above. And an oxo group.
  • Preferred specific examples of the ring B ′ include, for example,
  • Z 11 and Z 12 are each hydroxy groups, Okiso group or c, straight may be substituted by _ 6 alkyl chain c, and _ 4 alkylene group ], Etc. are used.
  • ( 6 alkyl group) examples include straight-chain or branched groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl. ( 6 alkyl groups and the like are used.
  • linear ( 4- alkylene group) is, for example, a linear 4- alkylene group represented by methylene, ethylene, propylene, or butylene.
  • Z 11 and Z 12 is preferably a "hydroxy group, Okiso group or _ 6 may be substituted with an alkyl group linear _ 4 alkylene group", unsubstituted linear _ 4 alkylene group such as it is used, in particular, unsubstituted linear _ 2 alkylene groups are preferred.
  • X ′ and Y ′ are the same or different and are (1) a bond, (2) an oxygen atom, (3) S (0) q (Q is an integer of 0 to 2) , (4) NR M (R 24 is or a hydrogen atom a lower alkyl group.) or (5) may have a substituent, yo les divalent even via three to 1 heteroatom Represents a linear lower hydrocarbon group.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 24 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, Such as linear or branched _ 6 alkyl groups such as cyclohexyl may be used.
  • the same or different carbon atoms of a lower (C ⁇ ) hydrocarbon Is a group formed by removing one hydrogen atom (two in total) bonded to, for example, an oxygen atom, NR 24 ′ (R 24 ′ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.) And a sulfur atom A group which may contain a heteroatom selected from in the hydrocarbon chain.
  • R 24 ′ for example, straight-chain or branched such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • An alkyl group or the like is used.
  • ⁇ divalent linear lower hydrocarbon group '' examples include:
  • C 2 _ 6 alkynylene group for example, -C ⁇ C-, -C ⁇ C-CH r , -CH 2 -C ⁇ C-CH 2 -,-(CH 2 ) 2 -C ⁇ C-CH 2 - - (CH 2) 2 - C ⁇ C_ (CH 2) 2 -, _ (CH 2) 3 - C ⁇ C- CH 2 - , etc.) and the like.
  • Examples of the “substituent” of the “divalent linear lower hydrocarbon group optionally having 1 to 3 hetero atoms” represented by X and Y ′ include, for example, the above Ar 11 and Ar 12
  • an oxo group and the like are used, and a hydroxy group or an oxo group is particularly preferable.
  • X ′ is preferably a bond, an oxygen atom or NH, and particularly preferably a bond or an oxygen atom.
  • r is, for example, a formula
  • R 25 and R 26 are the same or different and is a group represented by a hydroxy group or a (_ 4 shows an Al kill group.), To s and t are 0 respectively an integer of 4 (where , S and t are 6 or less)]].
  • ⁇ ( 4 alkyl group '' represented by R 25 and R 26 for example, a linear or branched group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. 4 Alkyl groups and the like are used.
  • Y ′ for example, (i) (V 6 alkylene group, (ii)-(CH 2 ) p20- , (iii)-(CH 2 ) p2 NH ⁇ , (iv)-(CH 2 ) p2 S -, (V)-(CH 2 ) q3 CH (0H) (CH 2 ) q4 0-, (vi)-(C3 ⁇ 4) q3 CH (0H) (CH 2 ) q4 M-, (vii)-(CH 2 ) q3 CH (OH) (CH 2 ) q4 S-, (vi ii)-(CH 2 ) p2 C0NH-, (ix) -COO (CH 2 ) p2 0-, (x) -C00 (CH 2 ) p2 NH-, (xi) -COO (CH 2 ) p2 S-, (ii)-(CH 2 ) q3 0 (CH 2 ) q4 0-,
  • Y ′ is a formula
  • Y 13 represents a bond or - CH (OH) - a
  • Y is an oxygen atom, S or M
  • s and t are And each represents an integer of 0 to 4 (provided that the sum of s and t is 6 or less).
  • a group represented by the following group is preferable. And particularly preferably 3.
  • Y 13 is —CH (0H) —, s and t are 1 is preferred.
  • w represents an integer of 1 to 6, and Y 15 represents an oxygen atom or NH].
  • w is preferably an integer of 1 to 3, and 3 is particularly preferable.
  • R 21a represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group having a substituent.
  • R 21b represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent.
  • R 22 and R 23 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent.
  • the “halogen atom” represented by R , R 2ib ⁇ R 22 and R 23 includes, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • an alkyl group [preferably, a lower alkyl group (e.g., an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.)],
  • a lower alkyl group e.g., an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • an alkenyl group [preferably, a lower alkenyl group (e.g., vinyl, Ariru, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, etc. C 2 _ 6 alkenyl group such as sec- butenyl)],
  • a lower alkenyl group e.g., vinyl, Ariru, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, etc.
  • C 2 _ 6 alkenyl group such as sec- butenyl
  • an alkynyl group [preferably a lower alkynyl group (for example, propargyl, Ethynyl, heptynyl, 1 - to such C 2 _ 6 alkynyl group such as hexynyl)]
  • a cycloalkyl group [preferably, lower cycloalkyl group (e.g., Shikuropu port pills, cyclobutyl, cyclopentyl, 1 to 3 lower (in example embodiment, C M alkoxy groups such as such as methoxy) alkoxy groups C 3 _ 6 cycloalkyl group such as cyclohexyl and the good cycloalkyl optionally condensed with a benzene ring which may have, etc.)], e) Ariru Groups (e.g., phenyl, tolyl, xylyl, biphenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-in
  • substituted aromatic group examples include, for example, “substituent” of the “optionally substituted aromatic group” represented by Ar 11 and Ar 12 , and oxo. Bases are used. ,
  • the hydrocarbon group for example, preferably Al kill such as an alkyl group, as the substituent of the hydrocarbon group, for example, Shiano, Karupoki sills, C, _ 6 alkoxy - Power Ruponiru force Rubamoiru (Or thiocarbamoyl) is preferred.
  • R 28 is a hydrogen atom, having a substituent R 29 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t er t - Table heptyl, such as an alkyl group of pentyl, etc. hexyl, in particular methyl, Echiru, propyl, the like _ 3 alkyl groups such as isopropyl showing the preferred)).
  • a group or the like is used.
  • ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 28 the same as the aforementioned optionally substituted hydrocarbon group represented by R 21a , R 21b , R 22 and R 23 Is used. Among them, is reconstituted hydrocarbon group represented by R 28, for example, preferably an alkyl group such as _ 6 Al kill group, as the substituent, for example, Karupoki sills, _ 6 alkoxy - such Karuponiru are preferred.
  • R 29 a hydrogen atom and the like are preferable.
  • Examples of the “substituted hydroxy group” represented by R 21a include, for example, a hydroxy group having one substituent such as a hydrocarbon group which may have a substituent instead of a hydrogen atom of the hydroxy group. Show.
  • Examples of the “optionally substituted hydroxy group” represented by R 21b , R 22 , R 23 and R 28 include, for example, (1) a hydroxy group or (2) For example, it represents a hydroxy group having one hydrocarbon group which may have a substituent.
  • hydrocarbon group which may have a substituent group of the hydroxy group, the above-mentioned R, R, and a hydrocarbon group which may have a substituent represented by R 22, R 23 and R 28 Similar ones are used.
  • R 21a (1) a hydrogen atom, (2) a propyloxyl group, (3) (: a 6- alkoxy-carbonyl group, (4) (i) cyano, (ii) carboxyl, (iii) ) (6 alkoxy - Karuponiru and (iv) force Rubamoiru (or Chiokarubamoiru) group _ 6 alkyl group or may be substituted by selected from the group consisting of (5) carboxy And a carbamoyl group (or thiocarbamoyl group) which may be substituted with an alkyl group which may have an alkoxy or carbonyl group.
  • Toriazoro [4, 3-b] pyrid Jin Okiso group rings may be perilla Ichiru of formula
  • R 21b (1) a hydrogen atom, or (2) ( ⁇ ) carboxyl, (ii) (V 6 alkoxy-capillonyl, (iiiw alkyl-carponyloxy and (ivK ⁇ alkyl-carbonyloxy- _ 6 alkoxy - and a group substituted by 6 may be alkyl group selected from the group consisting of carbonyl are preferred.
  • R 22 and R 23 are preferably a hydrogen atom.
  • R 27 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a carboxyl group which may be substituted with a lower alkyl group.
  • R 27 is preferably a hydrogen atom or a hydroxy group, particularly preferably a hydrogen atom. The following are preferred as compound (II) of the present invention.
  • R 21a is (1) hydrogen atom, (2) carboxyl group, (3) C, - 6 alkoxy - Karuponiru group, (4) (i) Shiano, (ii) a carboxyl, (IIDC ⁇ alkoxy - Karuponiru and (iv) May be substituted with a group selected from the group consisting of carbamoyl ( ⁇ alkyl group or (5) a group optionally having carboxyl or _ 6 alkoxy-carbonyl _ 6 Rubamoyl group,
  • R is (1) a hydrogen atom, or (2) (i) carboxyl, ( ⁇ ) ( 6 alkoxy-carbonyl, (iii) C, _ 6 alkyl-carponyloxy and (iv) C, _ 6 alkyl-carbonyl carboxymethyl - _ 6 alkoxy - groups substituted by _ 6 may be alkyl group selected from the group consisting of Karuponiru, 'R 22 and R 23 is a hydrogen atom,
  • R " is a hydrogen atom or a hydroxy group (particularly, a hydrogen atom),
  • Ar 11 and Ar 12 each may be substituted with a phenyl group, the B ′ ring is
  • X is a bond or an oxygen atom
  • a compound (11) which is a group represented by the following group:
  • Ar 11 and Ar 12 are each optionally substituted phenyl groups, and B ′ ring is
  • X ' is a bond or oxygen atom
  • Y' is a formula
  • Y 13 represents a bond or —CH (OH) —
  • Y 14 represents an oxygen atom, S or NH
  • s and t each represent an integer of 0 to 4, provided that the sum of s and t Is 6 or less).
  • R 21a is (1) a hydrogen atom, (2) carbonyl group, (3) _ 6 alkoxy-carbonyl group, (4) (i) cyano, (ii) carboxyl group , (Iii alkoxy-carbonyl and (iv) carbamoyl (or thiocarbamoyl) which may be substituted with a group selected from the group consisting of ( 6 alkyl groups or (5) propyloxyl or alkoxy-carbonyl) May be substituted with a 6- alkyl group, a rubamoyl group (or thiocarbamoyl group), and R 22 , R 23 and R 27 are hydrogen Compound showing an atom (I la).
  • Ar 11 and Ar 12 are each optionally substituted phenyl groups, and B ′ ring is ⁇ 'is an oxygen atom, is
  • Y 15 represents an oxygen atom or NH
  • R 21b is (1) a hydrogen atom or (2) (i) carboxyl, (ii) C, _ 6 alkoxy-carbonyl, (iiDC ⁇ alkyl-capillonyloxy and ( ⁇ ) ( ⁇ 6 alkyl-caprolponyloxy-_ 6 alkoxy-carbonyl may be substituted by a group selected from the group consisting of ( 6 alkyl group, R A compound (IIb) in which 22 , R 23 and R 27 each represent a hydrogen atom.
  • Compound (I) or a salt thereof can be prepared by a method known per se, for example, a method described in JP-A-2000-191663, JP-A-2000-191664, JP-A-2000-198735, or WO00 / 23450. It can be manufactured by a method according to these.
  • Compound (II) or a salt thereof can be produced by a method known per se, for example, a method described in JP-A-2000-178277 and WO00 / 20417, or a method analogous thereto.
  • Examples of the salt of compound (I) or (II) include salts with inorganic salts (eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.) and organic acids (eg, acetic acid, formic acid, propionic acid) , Fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc.).
  • an inorganic base for example, alkali metal such as sodium, potassium, calcium, magnesium or alkaline earth metal. It may form a salt with a similar metal or the like or ammonia or an organic base (for example, a tri- 3- alkylamine such as triethylamine).
  • the acidic compound used in the present invention, any of a solid at room temperature (15 to 25) and a liquid may be used, but it is preferable to use a solid acidic compound. Further, in order to enhance the chemical stability and the dissolution property, it is preferable that the acidic compound is one in which 50% or more of the constituent particles are particles having a size of 1.5 mm. Among them, those in which the constituent particles of the acidic compound are particles of 150 m to 1.0 mm are preferable. Since the acidic compound exhibits a better effect as the content of the fine particles is smaller, the following particles in the constituent particles of the acidic compound are 20 or less in total. Is also a preferred example.
  • the acidic compound examples include carboxylic acid, sulfonic acid, acidic polysaccharide, and acidic amino acid, and may be a hydrate or an anhydride.
  • carboxylic acids such as acetic acid, lactic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, citric acid (particularly, citric acid (anhydrous)), oxalic acid, malonic acid, maleic acid, d-malic acid, stearic acid, and adipic acid
  • Sulfonic acids such as aminoethylsulfonic acid
  • acidic polysaccharides such as alginic acid
  • acidic amino acids such as glutamic acid and aspartic acid
  • salts of amino acids such as glycine hydrochloride, aspartic acid hydrochloride and glutamic acid hydrochloride with mineral acids.
  • carboxylic acids are preferred, and fumaric acid, adipic acid, malic acid, acetic acid, tartaric acid, succinic acid, and citric acid are preferred.
  • tartaric acid, succinic acid or citric acid which is a solid carboxylic acid at normal temperature (15 to 25 ° C.) is preferable, and cunic acid is particularly preferable.
  • the acid-containing preparation of the present invention contains a compound having an antiallergic action, an antihistamine action, an anti-inflammatory action, an anti-PAF action and / or an eosinophil chemotaxis inhibitory action, and an acidic compound.
  • the amount of the acidic compound used in the acid combination preparation of the present invention is about 1 part by weight of a compound having an antiallergic action, an antihistamine action, an anti-inflammatory action, an anti-PAF action and a Z or eosinophil chemotaxis inhibitory action. 0.01 to 100 parts by weight, preferably about 0.1 to 10 parts by weight, more preferably 0.5 to 2 parts by weight.
  • the acid compound in the acid combination preparation of the present invention is usually used because it is compounded for the purpose of locally lowering the pH in the part where the preparation exists in the stomach, and is added for the purpose of assisting dissolution of a physiologically active substance. Smaller amounts can be used.
  • the acid-containing preparation of the present invention may further contain, as a preparation material, conventional excipients, disintegrants, binders, lubricants, coloring agents, fragrances, sunscreens, and the like.
  • excipient examples include lactose, starch, sucrose, mannitol, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, magnesium carbonate, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, aluminum silicate, aluminum metasilicate and the like.
  • disintegrant examples include calcium carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, carboxymethyl sucrose sodium, starch, low-substitution hydroxypropylcellulose, cross-linked insolvable polyvinylpyrrolidone, and the like.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, starch, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, Dextrin, pullulan and the like.
  • lubricant examples include stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • colorant examples include yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide and the like.
  • flavor may be any of synthetic and natural products, and includes, for example, lemon flavor, lime flavor, orange flavor, strawberry flavor, menthol, and the like.
  • Examples of the “light-shielding agent” include titanium oxide, talc, calcium carbonate, magnesium carbonate and the like.
  • the content of the excipient in the acid-containing preparation of the present invention is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, and is, for example, about 1 to 99.9% by weight, preferably about 20 to 90% by weight. is there.
  • the content of the disintegrant in the acid-containing preparation of the present invention is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, and is, for example, about 0.05 to 50% by weight, preferably about 0.2 to 20% by weight. It is.
  • the content of the binder in the acid-containing preparation of the present invention is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, and is, for example, 0.05 to 50% by weight, preferably about 0.2 to 20% by weight. is there.
  • the content of the lubricant in the acid-containing preparation of the present invention is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, but is, for example, about 0.1 to 10% by weight, preferably about 0.3 to 3% by weight. so is there.
  • the content of the coloring agent in the acid-containing preparation of the present invention is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, but is, for example, about 0.001 to 10% by weight, preferably about 0.001 to 1% by weight. It is.
  • the content of the flavor in the acid-containing preparation of the present invention is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, but is, for example, about 0.001 to 10% by weight, preferably about 0.001 to 1% by weight. .
  • the content of the light-shielding agent in the acid-containing preparation of the present invention is not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, and is, for example, about 0.02 to 20% by weight, preferably about 0.05 to 5% by weight. It is.
  • Preferred specific examples of the acid-containing preparation of the present invention include, for example,
  • citric acid anhydrous
  • lactose lactose
  • corn starch hydroxypropylcellulose
  • crystalline cellulose croscarmellose sodium and magnesium stearate.
  • Preparations containing talc in these acid-containing preparations are also preferred examples.
  • the acid-containing preparation of the present invention is produced, for example, by the following method.
  • a compound having antiallergic, antihistamine, antiinflammatory, anti-PAF and / or eosinophil chemotaxis inhibitory activity (byeon, sometimes abbreviated as bioactive substance) and a binder
  • granules are prepared by granulation (bioactive substance granules).
  • granules are prepared by mixing an acidic compound and a binder and granulating (acid compound granules). Mixing and granulation are performed using a commonly used granulator.
  • a mixture (premix) obtained by previously mixing excipients and Z or a disintegrant with a physiologically active substance or an acidic compound and a binder may be mixed and granulated.
  • Mixing and granulation of a physiologically active substance or an acidic compound with a binder are preferably performed at about 0 to 100 ° C.
  • the content of binder used in the granules is about 0.1 to 50% by weight.
  • the contents of the excipient and disintegrant used in the granules are about 1 to 99.9% by weight and about 0.1 to 50% by weight, respectively.
  • the granules obtained contain at least 50% of particles of 1.5 or more (preferably at least 50% of particles of 150 m to 1.0 mm).
  • the granules obtained may be dried at about 10 to 80 ° C for about 0.01 to 72 hours. Further size the prepared granules May be.
  • the sized granules contain at least 50% of particles of about 50 m to 1.5 m (preferably at least 50% of particles of 150 m to 1.0 mm).
  • the granules of the physiologically active substance and the granules of the acidic compound thus prepared may be usually used as a mixture (mixed granules) or separately.
  • the granules of the physiologically active substance and the granules of the acidic compound preferably contain 10% to 2.50% or more of Oimn particles. More preferably, the powder contains 50% or more of particles in a 50 ⁇ to 1.5 ⁇ dish, and particularly preferably the powder contains 50% or more of particles of 150 m to 1.0 mm.
  • a disintegrating agent such as croscarmellose sodium and a lubricant such as magnesium stearate may be added.
  • the acidic compound powder may be used as it is without using the acidic compound granules.
  • a commercially available mixer such as an evening mixer is usually used.
  • the amounts of disintegrants and lubricants used are slightly higher than those used in conventional preparations, about 0.1 to 50% by weight and about 0.1 to 10% by weight, respectively.
  • the obtained mixed granules may be used as they are as granules, but are usually prepared in the form of pills, tablets, capsules and the like. Preferably, it is formed into a tablet such as a round tablet or a tablet, more preferably a tablet.
  • a commercially available molding machine such as a tablet machine is used for molding.
  • the tableting pressure for forming tablets is usually about 1 to 25 kN.
  • Round tablets are usually about 5 to 20 mm in diameter and about 1 to 10 marauders.
  • Oval-shaped tablets usually have a major axis of about 7 to 20 mm, a minor axis of about 5 to 15 marauders, and a thickness of about 1 to 10 marauders.
  • a film coating may be further applied.
  • a pan coating apparatus or the like is usually used.
  • the film-coated tablet include a tablet obtained by film-coating a round tablet and a tablet obtained by film-coating an oval tablet, and preferably a tablet obtained by film-coating an oval tablet.
  • the film coating solution is prepared by dissolving or suspending a polymer for film coating such as hydroxypropyl methylcellulose in a solvent such as water. Can be prepared. It is preferable that a colorant or a light-shielding agent is further added to the film coating liquid. It is preferable to control the temperature of the product (tablet) when spraying the film coating solution to about 10 to 100 ° C. It is more preferable to control the temperature to about 30 to 80, more preferably to about 40 to 60 ° C.
  • physiologically active substance granules and the acidic compound granules are not mixed but separately used, such as separately packaged granules in which the physiologically active substance granules and the acidic compound granules are separately packaged, the physiologically active substance granules and the acidic compound granules are used. Or a two-layer tablet consisting of two layers.
  • solid dispersion preparations oily preparations, and the like are also exemplified as preparations.
  • the acid-containing preparation of the present invention is excellent in absorbability and stability, and also excellent in dissolution of physiologically active substances.
  • the acid-containing preparation of the present invention has low toxicity, it can be used as a drug safe for mammals (for example, human, mouse, dog, rat, mouse, etc.).
  • the acid combination preparation of the present invention contains a compound having an antiallergic action, an antihistamine action, an anti-inflammatory action, an anti-PAF (platelet activating factor) action, an eosinophil chemotaxis inhibitory action, and the like.
  • a compound having an antiallergic action for the treatment or prevention of eczema in animals, dermatitis, contact dermatitis, pruritus, dry dermatitis, allergic skin diseases such as acute measles and prurigo, and inflammatory skin diseases such as atopic dermatitis Can be used.
  • it is also useful as a prophylactic / therapeutic agent for nasal cavity resistance, sneezing, nasal secretion, hay fever, upper respiratory tract hypersensitivity, etc. and as a nasal congestion improving agent.
  • the dosage of the acid combination preparation of the present invention varies depending on the type and content of the bioactive substance, the dosage form, the duration of release of the bioactive substance, the target disease, the target animal, and the like.
  • I) or a salt thereof it is usually about 0.1 to about 100 mg / kg, preferably in terms of the active ingredient (compound (I) or a salt thereof) per day for an adult patient (body weight 60 kg), preferably About 1 to about 50 mg / kg, more preferably about 1 to about 10 mg / kg, is orally administered once or twice a day.
  • the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples, Examples, and Evaluation Examples, but these do not limit the present invention.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 2,000 mL of water and 2000 mL of ethyl acetate were added to the residue to separate the layers.
  • the aqueous layer was washed twice with 100 mL of ethyl acetate, and 2000 mL of ethanol was added to the aqueous layer.
  • the precipitated crystals were adjusted to about pH 6 by adding 1N hydrochloric acid l OOOmL, collected by filtration, washed with 800 mL of water and 800 mL of ethanol: water (1: 1), and dried to obtain 353.6 g of the crude title compound.
  • the solubility of Compound A was measured using a 20 T Britton-Robinson buffer at the respective pHs of pH1, 3, 5, 7, 9, 11, and 13. Compound A was added to each pH solution, stirred vigorously every 5 minutes for 30 seconds, and the dissolved amount of the physiologically active substance was measured at the 30 minute point. Compliant). As shown in FIG. 1, Compound A hardly dissolves in an aqueous solution having a neutral pH, indicating that the compound A is an ambipolar compound whose solubility is improved on the acidic side or in an alkaline state.
  • HPC-L hydroxypropyl cell mouth
  • Cyanic acid (anhydrous) (6100 g), crystal cell mouth (Avicel PH101) (2928 g) and light caustic anhydride (122 g) were uniformly mixed, and the powder was ground.
  • microcrystalline cellulose (Avicel PH302) 2832 g
  • polyvinylpyrrolidone (PVP-K30) 1708 g
  • lactose 5133 g
  • magnesium stearate 177 g.
  • the mixture was mixed with a mixer.
  • the powder was compressed to a weight of about 300 mg with a tableting machine using a 9.5 mm ⁇ punch to obtain uncoated tablets.
  • the obtained uncoated tablets were pulverized with a 1.5 ⁇ puncher screen using a powder mill to give succinic acid granules.
  • compound A (1649 g), lactose (2229 g) and corn in a fluid bed granulator (612.2 g) was uniformly mixed, and an aqueous solution in which hydroxypropylcellulose (HPC-L) (138.6 g) was dissolved was sprayed and granulated in the machine, and then dried with the machine.
  • the obtained granules were pulverized with a 1.5 mill ⁇ punching screen using a power mill to obtain sized powder.
  • Table 1 shows the methods of Control Example 1, Example 1, Example 2, and Example 3 containing Compound A. - ⁇ table 1 ⁇
  • Cimetidine 100 mg / body, twice a day was orally administered 2 days before administration of the drug and cimetidine (100 mg / kg) was administered intravenously 30 minutes before administration of the drug as a system with high intragastric pH .
  • Blood was collected with a heparin-treated syringe 15 minutes, 30 minutes, 1, 2, 4, and 8 hours after administration of the preparation (50 mg / body), and plasma was separated and the blood concentration was measured.
  • Table 2 shows the results of the absorbability evaluation. As is clear from the results, even when the absorption of the preparation of Control Example 1 containing no acidic compound is reduced, the preparations of Examples 2 and 3 containing the acidic compound are excellent in absorption and have little fluctuation in absorption. It has been found.
  • Formulations were prepared in the formulation system shown in Table 3.
  • compound A or diphenehi
  • FD-5S fluid bed granulation
  • Parec Granules of compound A (or diphenhydramine) consisting of hydramine (1597 g), lactose (2163 g), corn starch (593.6 g), and hydroxypropylcellulose (HPC-L) (134.4 g) and dry granulation (Collect 12HUK, Kunik acid (anhydrous) (1600 g), microcrystalline cellulose (1152 g), sterilized luke (192 g), light caffeic anhydride (32 g), lactose (1032 g), croscarmello Sodium (Ac-Di-Sol) (240 g) and magnesium stearate (96 g) were mixed with granulated citrate, and croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol) (624 g) and Magne
  • This mixed granule was tablet-formed using a tableting machine (Correct 19K, Kikusui Seisakusho) using an opal (8.0X14.0 mm) punch.
  • a tablet coating solution consisting of hydroxypropyl methylcellulose (179.7 g), polyethylene glycol 6000 (36 g), titanium oxide (24 g) and red iron sesquioxide (0.32 g) was added to the obtained tablets. (Hyco overnight, Freund Corporation) to obtain film-coated tablets. At this time, the conditions were controlled so that the product temperature was 40 ° C to 50 ° C.
  • 12.5 mg, 25 mg and 50 mg tablets were prepared by adjusting the lactose content with compound A (or diphenhydramine) in compound A (or diphenhydramine) granules.
  • the stability of the 25 mg tablet of Compound A and the 100 mg tablet of Compound A produced in Example 4 was evaluated by subdividing 10 tablets of each formulation into glass bottles and sealing them, adjusting the humidity at 25 to 60 RH. Storage system (60% relative humidity) and a system conditioned at 75% RH at 40 (relative humidity 75), each stored for one month, and observed for appearance, content, residual rate, and behavior of related substances. And measured. The light fastness was confirmed by confirming the behavior of related substances in samples irradiated directly with tablets with 100,000 Lux of xenon lamp for 12 hours.
  • Table 4 shows the results of evaluating the stability of the 25 mg tablet of Compound A
  • Table 5 shows the results of 100 mg of Compound A. The results about the stability evaluation of nig tablets are shown. As is evident from Tables 4 and 5, no significant change in properties, a decrease in the content or formation of a remarkable analog was observed, and the stability was good.
  • the glass bottle was divided into 10 tablets at a time, and the bottles were opened. The humidity was adjusted to 11% RH at 40 tons (relative humidity 11%) and to 33% RH at 40.
  • Each system was stored for one month (relative humidity 33).
  • FIG. 2 shows the elution profile of the 12.5 mg tablet of compound A produced in Example 4
  • FIG. 3 shows the elution profile of the 100 mg tablet of compound A produced in Example 4.
  • Formulations were prepared in the formulation system shown in Table 6. That is, for example, in the case of a 100 mg tablet, compound A (or diphenhydramine) (1597 g), lactose (2163 g), corn starch (593.6 g), hydroxy acid manufactured by fluid bed granulation method (FD-5S, Parec) Granules of Compound A consisting of propylcellulose (HPC-L) (134.4 g) and citrate (anhydrous) (1600 g), microcrystalline cellulose (1152 g), sterilized talc produced by dry granulation (Collect 12HUK, Kikusui Seisakusho) 1000 m from citrate granules consisting of (192 g), light gay anhydride (32 g), lactose (1032 g), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol) (240 g), and magnesium stearate (96 g) The granules obtained by removing the powder and the powder less than 150 m were mixed, and
  • the mixed granules were tableted with a tableting machine (Correct 19K, Kikusui Seisakusho) using an oval (8.0X14.0mm) punch.
  • a tablet coating solution consisting of hydroxypropyl methylcellulose (179.7 g), polyethylene glycol 6000 (36 g), titanium oxide (24 g), and red iron sesquioxide (0.32 g) was applied to the obtained tablets using a pan-type coating machine (HIKO YUKI). , Freund Corporation) to obtain film-coated tablets.
  • HIKO YUKI pan-type coating machine
  • Freund Corporation Freund Corporation
  • Example 5 The stability of the formulation prepared in Example 5 was evaluated using a system in which 10 tablets were divided into glass bottles, sealed, and conditioned at 40 ° C to 75% RH (75% relative humidity). They were stored on the moon and observed and measured for appearance, content, residual rate, and behavior of related substances.
  • Table 7 shows the results of the stability evaluation of the 12.5 mg tablet of compound A produced in Example 5, and Table 8 shows the results of the stability evaluation of the 25 mg tablet of compound A produced in Example 5.
  • Table 9 shows the results of the stability evaluation of the 50 mg tablet of compound A produced in Example 5, and Table 10 shows the results of the stability evaluation of the 100 mg tablet of compound A produced in Example 5. Is shown. As is evident from Tables 7 to 10, no significant change in properties, a decrease in the content, or formation of a remarkable related substance was observed, and the stability was good.
  • Example 5 12.5 mg tablet and 100 mg tablet of Compound A produced in Example 5 were divided into 10 glass bottles each, sealed, sealed, and conditioned at 40 ° C to 75% RH (75% relative humidity) for 1 month. saved.
  • FIG. 4 shows the dissolution profile of the 12.5 mg tablet of compound A produced in Example 5
  • FIG. 5 shows the dissolution profile of the 100 mg tablet of compound A produced in Example 5.
  • Formulations were prepared in the formulation system shown in Table 11. That is, for example, in the case of a 50 mg tablet, compound A (or diphenhydramine) (1000 g), lactose (1350 g), and corn starch (371.0 g) produced by fluid bed granulation (FD-5S, PAREC) Granules of compound A (or diphenhydramine) composed of hydroxypropylcellulose (HPC-L) (84.0 g) and cunic acid (anhydrous) (anhydrous) (1000 g) produced by dry granulation (roller compactor 1, Al exanderwerk) Microcrystalline cellulose (480 g), sterile talc (120 g), light caffeic anhydride (20 g), lactose (645 g), croscarmellose sodium (Ac-Di_Sol) (150 g), magnesium stearate (60 g) of citrate granules Croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol)
  • microcrystalline cellulose (240 g) and magnesium stearate (60 g) were added to give a mixed granule.
  • the mixed granules were tableted with a tableting machine (Collect 19 mm, Kikusui Seisakusho) using a 9.5 mm diameter punch.
  • the coating liquid was sprayed using a pan-type coating machine (Hiko Yu, Freund Sangyo) to obtain film-coated tablets. At this time, the conditions were controlled so that the product temperature was 40 ° C to 50 ° C.
  • 12.5 mg tablets and 25 mg tablets were prepared by adjusting compound A (or diphenhydramine) and lactose content in compound A (or diphenhydramine) granules.
  • Example 6 The stability of the formulation prepared in Example 6 was evaluated using a system in which 10 tablets of each tablet were subdivided into glass bottles, sealed, and conditioned at 40 ° C to 75% RH (relative humidity: 75%). They were stored on the moon and observed and measured for appearance, content, residual rate, and behavior of related substances.
  • Table 12 shows the results of evaluating the stability of 12.5 mg tablets of compound A produced in Example 6, and Table 13 shows the results of evaluating the stability of 25 rag tablets of compound A produced in Example 6.
  • Table 14 shows the results of evaluating the stability of a 50 mg tablet of compound A produced in Example 6 in Table 14. As is evident from Tables 12 to 14, no significant change in properties, a decrease in the content or formation of a remarkable related substance was observed, and the stability was good.

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Description

明細書
酸配合製剤 技術分野
本発明は、 酸配合製剤およびその製造法に関する。 背景技術
生理活性物質の中には、消化管吸収性の変動が大きいものがある。 これらの経口 吸収性変動の大きな生理活性物質は、その変動が理由で静脈内注射剤、筋肉内注射 剤への剤形変更を余儀なくされる場合が少なくない。 しかし、 注射剤は反復投与、 長期投与を必要とする生理活性物質においてはその使用の簡便性の観点から必ず しも適切な剤形とは言えない。
本発明は、 前記した消化管吸収性の変動のうち、 生体内因子、 特に、 胃内 pHの 固体間変動、 固体内変動に起因するバラツキに関して取り扱い、 生体胃内 pHの変 動に影響され難い生理活性物質 （特に抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、抗炎 症作用、抗 PAF作用および Zまたは好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物）の製 剤を提供するものである。 すなわち本発明は、 溶解度に pH依存性がある生理活性 物質において、その該生理活性物質の溶解補助の目的で酸性化合物を配合してなる 製剤を提供するものである。 発明の開示
本発明者らは、 前記の問題点を解決するため鋭意研究を進め、 塩基性化合物 または両極性化合物である生理活性物質、 特に抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン 作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および/または好酸球化学遊走抑制作用を有する化 合物と酸性化合物を配合してなる製剤が吸収性、 安定性において優れることを 見出し、 さらに研究をした結果、 本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
〔1〕 抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および Z または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物と②酸性化合物を配合してなる 製剤、
〔2〕 抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および/ または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物が塩基性化合物である前記 〔 1〕 記載の製剤、
〔3〕 抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および Z または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物が両極性化合物である前記 〔 1〕 記載の製剤、
〔4〕 抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および Z または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物の PH3以下における溶解度が pH5 ないし 8における溶解度の 10倍以上である前記 〔1〕 記載の製剤、
〔5〕 抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物が、 式
Figure imgf000003_0001
[式中、 Ar1および Ar2はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 Ar1 と Ar2は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよく、 B環は置換基を 有していてもよい含窒素複素環を示し、 Xおよび Yはそれぞれ同一または異なつ て結合手、 酸素原子、 S (0) p (pは 0ないし 2の整数を示す） 、 NR4 (R4は水素原子ま たは低級アルキル基を示す） または置換基を有していてもよく、 ヘテロ原子 1な いし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状低級炭化水素基を示し、 Aは窒素原子ま たは CR7 (R7は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す） を示し、 R R2 および R3はそれぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有し ていてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキ シ基を示し、 R8は水素原子、 低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ 基または力ルポキシル基を示す。 ] で表される化合物 （以下、 化合物（I)と略記 することがある） またはその塩である前記 〔1〕 記載の製剤、
〔6〕 抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および / または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物が 2- [6- [3- [4- (ジフエ二ルメト キシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1 , 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2 -メ チルプロピオン酸ェチル、 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロ ピルアミノ]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィル] - 2-メチルプロピオン酸また はその塩、 - [6- [3- [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミ ダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-力ルポニル]ダリシンェチルエステルまたはその塩、 2 - [6- [3- [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ] -3-メチルイミ ダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチルまたはその塩、 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ニ水和物である前記 〔1〕 記載の製剤、
〔7〕 酸性化合物が固体である前記 〔1〕 記載の製剤、
〔 8〕 酸性化合物の構成粒子の 50 以上が 50 mないし 1. 5腿の粒子である前記 〔1〕 記載の製剤、 '
〔9〕 酸性化合物の構成粒子の 50%以上が 150 mないし 1. 0腿の粒子である前記 〔1〕 記載の製剤、
〔1 0〕 酸性化合物の構成粒子中、 以下の粒子が全体の 20%以下である前 記 〔1〕 記載の製剤、
〔1 1〕 酸性化合物がカルボン酸、 スルホン酸、 酸性多糖および酸性アミノ酸 である前記 〔1〕 記載の製剤、
〔1 2〕 酸性化合物がカルボン酸である前記 〔1〕 記載の製剤、
〔1 3〕 カルボン酸がフマル酸、 アジピン酸、 リンゴ酸、 酢酸、 酒石酸、 コハ ク酸またはクェン酸である前記 〔1 2〕 記載の製剤、
〔1 4〕 カルボン酸が酒石酸、 コハク酸またはクェン酸である前記 〔1 2〕 記 載の製剤、 〔1 5〕 カルボン酸がクェン酸である前記 〔1 2〕 記載の製剤、
〔1 6〕 抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および
/または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物 1重量部に対し、 酸性化合物を
0. 1ないし 10重量部含有する前記 〔1〕 記載の製剤、
〔1 7〕 錠剤である前記 〔1〕 記載の製剤、
〔1 8〕 抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および Zまたは好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物を含有する顆粒と酸性化合物 を含有する顆粒とを配合してなる前記 〔1〕 記載の製剤、
〔1 9〕 钪アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および Zまたは好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物を含有する顆粒が 50 ^ mない し 1. 5歷の粒子を 50%以上含み、 かつ酸性化合物を含有する顆粒が ないし 1. 5mmの粒子を 50%以上含む前記 〔1 8〕 記載の製剤、
〔2 0〕 抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および /または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物を含有する顆粒が 150 ^ mない し 1. 0匪の粒子を 50%以上含み、 かつ酸性化合物を含有する顆粒が 150 mないし l . Omniの粒子を 50%以上含む前記 〔1 8〕 記載の製剤、
〔2 1〕 多層錠である前記 〔1〕 記載の製剤、 ，
〔2 2〕 被覆製剤である前記 〔1 7〕 または前記 〔2 1〕 記載の製剤、
〔2 3〕 さらにタルクまたは/およびステアリン酸マグネシウムを加えてなる 前記 〔1〕 記載の製剤、
〔2 4〕 抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および Zまたは好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物を含有する顆粒と酸性化合物 を含有する顆粒とを配合することを特徴とする前記 〔1〕 記載の製剤の製造法 などに関する。 図面の簡単な説明
図 1は、 化合物 Aの pHに対する溶解性推移を示す図面である。 縦軸は溶解度 (mg/niL) , 横軸は pHを示す。 図 2は、 実施例 4で製造した化合物 Aの 25 mg錠の溶出性評価結果 （n=3、 平均値 土標準偏差） を示す図面である。 -▲ -ほ保存前の錠剤、 -♦ -は 25°C、 60%R こ調 湿した系で 1ヶ月保存した錠剤、 -騙-は 40°C、 75%RHに調湿した系で 1ヶ月保存し た錠剤の溶解性を示す。 縦軸は溶出率 ）、 横軸は時間 （分） を示す。
図 3は、 実施例 4で製造した化合物 Aの 100 mg錠の溶出性評価結果 （n=3、 平均 値土標準偏差） を示す図面である。 - は保存前の錠剤、 -♦ -は 25°C、 60%RHに 調湿した系で 1ヶ月保存した錠剤、 -園-は 40° (：、 75%RHに調湿した系で 1ヶ月保存 した錠剤、 - X -は 40 、 l l%Rmこ調湿した系で 1ヶ月保存した錠剤、 _〇-は 40°C、 33%RHに調湿した系で 1ヶ月保存した錠剤の溶解性を示す。 縦軸は溶出率 ( 、 横 軸は時間 （分） を示す。
図 4は、 実施例 5で製造した化合物 Aの 12. 5 mg錠の溶出性評価結果 （n=6、 平均 値土標準偏差） を示す図面である。 _♦ -は保存前の錠剤、 -騸 -は 40°C、. 75%RHに 調湿した系で 1ヶ月保存した錠剤の溶解性を示す。 縦軸は溶出率 ( 、 横軸は時 間 （分） を示す。
図 5は、 実施例 5で製造した化合物 Aの 100 mg錠の溶出性評価結果 （n=6、 平均値 士標準偏差） を示す図面である。 -令-は保存前の錠剤、 -顬 -は 40°C、 75%R こ調 湿した系で 1ヶ月保存した錠剤の溶解性を示す。 縦軸は溶出率 ( 、 横軸は時'間 (分) を示す。
図 6は、 実施例 6で製造した化合物 Aの 12. 5 mg錠の溶出性評価結果 （n=6、 平均 値土標準偏差） を示す図面である。 -♦ -は保存前の錠剤、 -画-は 40 、 75¾RHに 調湿した系で 1ヶ月保存した錠剤の溶解性を示す。 縦軸は溶出率 ）、 横軸は時 間 （分） を示す。
図 7は、 実施例 6で製造した化合物 Aの 25 mg錠の溶出性評価結果 （n=6、 平均値） を示す図面である。 -♦ -は保存前の錠剤、 -國 -は 40°C、 75%RHに調湿した系で 1 ヶ月保存した錠剤の溶解性を示す。縦軸は溶出率 (%)、横軸は時間（分）を示す。 図 8は、 実施例 6で製造した化合物 Aの 50 mg錠の溶出性評価結果 （n=6、 平均値） を示す図面である。 -♦-は保存前の錠剤、 -画-は 40°C、 75%RHに調湿した系で 1 ヶ月保存した綻剤の溶解性を示す。縦軸は溶出率 («、横軸は時間（分）を示す。 本発明に用いられる 「抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物」 としては、 分子量 1000以下、 好ましくは 900以下、 より好ましくは 800以下の非ペプチド性 化合物が挙げられる。
本発明で用いられる、 「抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、 抗 PAF作用および Zまたは好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物」 としては塩 基性化合物または両極性化合物であるものが好ましく用いられる。
本明細書中、 「塩基性化合物」 、 「両極性化合物」 とは、 酸性条件下で水溶 性であり、 中性条件下で難水溶性である化合物のことをいう。 ここで 「難水溶 性」 とは、例えば、化合物の 25 における水に対する溶解度が 1000ppm (10mg/mL) 未満 （好ましくは 10ppm (0. lmg/mL)未満） であることをいう。 該溶解度は、 常法 に従って測定することができる。
また、 該 「塩基性化合物」 および該 「両極性化合物」 とは、 化合物の部分構 造における pKa (酸解離定数の逆数の対数） の値によって定義することも可能で ある。 すなわち、 「塩基性化合物」 とは、 7. 5以上の pKaを示す部分構造を有す る化合物、 好ましくは、 8. 5以上の pKaを示す部分構造を有する化合物のことを いう。 また、 「両極性化合物」 とは、 7. 5以上の pKaを示す部分構造および 6. 5以 下の pKaを示す部分構造を有する化合物、 好ましくは、 8. 5以上の pKaを示す部分 構造および 5. 5以下の pKaを示す部分構造を有する化合物のことをいう。
本明細書中で好ましい 「塩基性化合物」 、 「両極性化合物」 とは、 pH3以下に おける溶解度が、 pH5ないし 8における溶解度の 10倍以上であるもの、 好ましく は、 PH3以下における溶解度が、 pH5ないし 8における溶解度の 30倍以上であるも の、 より好ましくは、 pH3以下における溶解度が、 pH5ないし 8における溶解度の 100倍以上であるもの、 特に好ましくは、 pH3以下における溶解度が、 pH5ないし 8における溶解度の 1000倍以上であるものである。
本発明で用いられる 「抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF (血小板活性化因子） 作用、 好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物」 と しては例えば、 ジフェンヒドラミン、 フマル酸クレマスチン、 ジメンヒドリナ ート、 マレイン酸クロルフエ二ラミン、 塩酸トリプロリジン、 塩酸プロメ夕ジ ン、 酒石酸ァリメマジン、 塩酸イソチペンジル、 塩酸ホモクロルシクリジン、 ヒドロキシジン、 塩酸シプロヘプ夕ジン、 メキタジン、 テルフエナジン、 塩酸 ェピナスチン、 ァステミゾール、 ェバスチン、 塩酸セチリジン、 クロモグリク 酸ナトリウム、 トラニラスト、 フマル酸ケトチフェン、 塩酸ァゼラスチン、 ォ キサトミド、 アンレキサノクス、 レビリナスト、 イブジラスト、 ぺミロラスト、 タザノラスト、 塩酸ォザダレル、 トシル酸スブラタスト、 セラトロダスト、 フ マル酸ェメダスチン、 プランルカスト水和物および前記化合物（I)またはその塩 などが挙げられる。 なかでも、 前記化合物（I)またはその塩などが好ましい。 上記式中、 Ar1および Ar2は 「置換基を有していてもよい芳香族基」 を示し、 Ar1 と Ar2は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよい。
Ar1および Ar2で表される 「芳香族基」 としては、 例えば、
①単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基、 より具体的には、 フエニル、 トリル、 キシリル、 ビフエニル、 1 -ナフチル、 2-ナフチル、 2-ィンデニル、 1- アントリル、 2_アントリル、 9-アントリル、 卜フエナントリル、 2-フエナント リル、 3-フエナントリル、 4-フエナントリルまたは 9-フエナントリルなどの C6_14 ァリール基など (好ましくは、 フエニル、 トリル、 キシリル、 ビフエニル、 1 - ナフチルまたは 2-ナフチルなど、 特に好ましくはフエニルなど） 6ないし 14員の 単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基など、 または
②炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる好ましくは 1 種または 2種のへテロ原子を 1個以上 （例えば、 1ないし 4個、 好ましくは 1ないし 3個） を含む単環基 （好ましくは 5ないし 8員） またはその縮合芳香族複素環基、 より具体的には、 チォフェン、 ベンゾ [b]チォフェン、 ベンゾ [b]フラン、 ベン ズイミダゾ一ル、 ベンズォキサゾール、 ベンゾチアゾール、 ベンズイソチアゾ ール、 ナフト [2, 3- b]チォフェン、 チアントレン、 フラン、 イソインドリジン、 ォキサントレン、 フエノキサチイン、 ピロ一ル、 イミダゾール、 トリァゾール、 チアゾ一ル、 ォキサゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ィンドール、 イソインドール、 1H -ィンダゾール、 プリン、 4H-キ ノリジン、 イソキノリン、 キノリン、 フ夕ラジン、 ナフチリジン、 キノキサリ ン、 キナゾリン、 シンノリン、 カルパゾール、 3 -力ルポリン、 フエナントリジ ン、 ァクリジン、 フエナジン、 イソチアゾ一ル、 フエノチアジン、 イソォキサ ゾール、 フラザン、 フエノキサジンまたはイソクロマンなどの芳香族複素環（好 ましくは、 ピリジン、 チォフェンまたはフランなど、 より好ましくはピリジン など） 、 あるいは
③これらの環 （好ましくは、 前記した単環の複素環） が 1個あるいは複数個 （好 ましくは 1または 2個、 さらに好ましくは 1個） の芳香環 （例えば、 上記した芳香 族炭化水素基など、 好ましくはベンゼン環等） と縮合して形成された環から任 意の水素原子を除いてできる 1価の基などが用いられる。
Ar1および Ar2で表される「置換基を有していてもよい芳香族基」 の「芳香族基」 としては、 例えば、 フエニル基などが好ましい。
Ar1および Ar2で表される芳香族基の 「置換基」 としては、 例えば、 （i)ハロゲ ン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 （i i)低級アルキレンジォキ シ基 （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなどの ( 3アルキレンジォ キシ基など） 、 （i i i )ニトロ基、 （i v)シァノ基、 （V)ハロゲン化されていてもよ い低級アルキル基、 （vi)八ロゲン化されていてもよい低級アルケニル基、 （vi i) 八口ゲン化されていてもよい低級アルキニル基、 （vi i i)低級シク口アルキル基 (例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル などの C3_6シクロアルキル基など） 、 （ix)置換されていてもよい低級アルコキシ 基、 （X)ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ基、 （xi)ヒドロキシ基、 (xi i)アミノ基、 （xi i i)モノ-低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノなどのモ ノ- _6アルキルアミノ基など） 、 （xiv)ジ-低級アルキルアミノ基 （例えば、 ジメ チルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジブチルァミノなどのジ -Cw アルキルアミノ基など） 、 （xv) 5または 6員環状アミノ基（例えば、 モルホリノ、 ピぺラジン 1-ィル、 ピペリジノ、 ピロリジン-卜ィルなど） 、 （xvi)低級アルキ ル-カルボニル基 (例えば、 ァセチル、 プロピオニルなどの C,_6アルキル-カルボ ニル基など） 、 （xvi i)力ルポキシル基、 （xvi i i)低級アルコキシ -カルボニル基 (例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ力ルポニル、 ブトキシカルポニルなどの _6アルコキシ -カルポニル基など） 、 （xix)カルバモ ィル基、 （XX)チォカルバモイル、 （xxi)モノ-低級アルキル-力ルバモイル基 （例 えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイルなどのモノ- _6アルキル-カル バモイル基など） 、 (xxi i)ジ-低級アルキル-力ルバモイル基 (例えば、 ジメチ ルカルバモイル、ジェチルカルバモイルなどのジ- (； アルキル力ルバモイル基な ど） 、 （xxi i i)ァリール-力ルバモイル (例えば、 フエ二ルカルバモイル、 ナフ チルカルバモイルなどの C6_1Qァリール-力ルバモイルなど） 、 (xx iv)スルホ基、
(XXV)低級アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニ ルなどの アルキルスルホニル基など） 、 (XXV i )ァリ一ル基 (例えば、 フエ二 ル、 ナフチルなどの C6_,。ァリ一ル基など)、 (xxvi i)ァリールォキシ基 (例えば、 フエノキシ、 ナフチルォキシなどの 。ァリールォキシ基など） 、 （xxvi i i)ァラ ルキルォキシ基 (例えば、 ベンジルォキシなどの C7_16ァラルキルォキシ基など） などが用いられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基」 としては、 例えば、 1な いし 3個のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を有していて もよい低級アルキル基 (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、 ペンチル、 へキシルなどの C,_ 6 アルキル基など） などが挙げられ、 具体例としては、 メチル、 フルォロメチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチル、 トリクロロメチル、 トリフルォロメチル、 ェチル、 2 -ブロモェチル、 2， 2， 2-トリフルォロェチル、 プロピル、 3， 3, 3-トリ フルォロプロピル、 イソプロピル、 ブチル、 4, 4， 4-トリフルォロブチル、 イソ ブチル、 sec-プチル、 ter t-ブチル、 ペンチル、 ィソペンチル、 ネオペンチル、 5， 5, 5-トリフルォロペンチル、 へキシル、 6， 6, 6-トリフルォ口へキシルなどが 用いられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい低級アルケニル基」 および 「ハロゲン化 されていてもよい低級アルキニル基」 としては、 例えば、 1ないし 3個のハロゲ ン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を有していてもよい低級アル ケニル基 （例えば、 ビエル、 プロべニル、 イソプロべニル、 2-ブテン- 1-ィル、
4-ペンテン- 1 -ィル、 5-へキセン- 1 -ィルなどの CMアルケニル基など) および 1 ないし 3個のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を有してい てもよい低級アルキニル基 （例えば、 2-ブチン -1 -ィル、 4-ペンチン- 1 -ィル、
5 -へキシン -1 -ィルなどの C2_6アルキニル基など） などが用いられる。
上記 「置換されていてもよい低級アルコキシ基」 としては、 例えば、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 モノ-またはジ -低級 アルキルアミノ基 (例えば、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノなどのモノ-またはジ- c,_6アルキルァミノ基など） または低級ァ ルコキシ-力ルポ'ニル基 (例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボニルな どの ( 6ァルコキシ-力ルポニル基など） を有していてもよい低級アルコキシ基
(例えば、 メ卜キシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 n-ブトキシ、 イソブトキシ、 s ec-ブトキシ、 t er t-ブトキシなどの アルコキシ基など） など が用いられる。
上記「八口ゲン化されていてもよい低級ァルキルチオ基」 としては、例えば、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を有していて もよい低級アルキルチオ基 (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n-プロピルチ ォ、イソプロピルチオ、 n-ブチルチオ、ィソブチルチオ、 s ec-ブチルチオ、 t er t- プチルチオなどの アルキルチオ基など) などがあげられ、 具体例としては、 メチルチオ、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 4, 4, 4-トリフルォロブチルチ ォ、 ペンチルチオ、 へキシルチオなどが用いられる。
Ar1と Ar2が隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成する場合の具体例として は、 例えば、
Figure imgf000012_0001
[式中、 R8は前記と同意義を示す。]などで表される縮合環基などが用いられる。 Ar1および Ar2としては、 それ^れ同一または異なって、 置換基を有していても よい芳香族炭化水素基 （例、 C6_14芳香族炭化水素基） が好ましく、 置換基を有し ていてもよいフエニル基がより好ましい。 より具体的には、 Ar1および Ar2として は、それぞれ（1)ハロゲン原子もしくは ( 6アルキルで置換されていてもよいフェ ニル基または（2)炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれ る 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 8員の芳香族複素環基などが好適であ る。
上記式中、 B環は 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 を示す。
B環で表される 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 1個の窒素原子を含み、 さらに例えば窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子などから選ばれた 1ないし 3個のへ テロ原子を含んでいてもよい 3ないし 13員の含窒素複素環などが用いられる。 上 記式においては、 B環の窒素原子とその他の原子からそれぞれ水素原子を 1個ず つ取り除いた 2価の基を形成することが好ましい。 具体的には、 例えば
Figure imgf000012_0002
などの 3ないし 9員 （さらに好ましくは 3ないし 6員） の含窒素複素環基などが好 ましい。 B環で表される含窒素複素環の置換基としては、 例えば、 上記 Ar1および Ar2で 表される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「置換基」 の他、 ォキソ基 などが用いられる。
B環の好ましい具体例としては、 例えば、 式
Figure imgf000013_0001
[式中、 Zは窒素原子またはメチン基を示し、 Z1および Z2はそれぞれヒドロキシ 基、ォキソ基または _6アルキル基で置換されていてもよい直鎖状 アルキレン 基を示す。 ] で表される環などが用いられる。
該 「( 6アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 t er t-ブチル、 ペンチル、 へキシル などの直鎖状または分枝状の アルキル基などが用いられる。
'該 「直鎖状 c,_4アルキレン基」 としては、 例えば、 メチレン、 エチレン、 プロ ピレン、 ブチレンで表される直鎖状の cwアルキレン基を示す。
Z1および Z2で表される 「ヒドロキシ基、 ォキソ基または _6アルキル基で置換 されていてもよい直鎖状 Cwアルキレン基」 として好ましくは、 無置換の直鎖状 アルキレン基などが用いられ、特に、 無置換の直鎖状 2アルキレン基が好適 である。
B環としてより好ましくは、 ピぺリジン、 ピぺラジンなどが用いられる。
上記式中、 Xおよび Yはそれぞれ同一または異なって（1) '結合手、 （2)酸素原子、 (3) S (0) P (pは 0ないし 2の整数を示す） 、 （4) NR4 (R4は水素原子または低級アルキ ル基を示す。 ） または（5)置換基を有していてもよく、 ヘテロ原子 1ないし 3個を 介していてもよい 2価の直鎖状低級炭化水素基を示す。 '
R4で表される低級アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s ec-ブチル、 t e r t-ブチル、 ペンチル、 へ キシルなどの直鎖状または分枝状の _6ァルキル基などが用いられる。 Xおよび Yで表される 「ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状 低級炭化水素基」 としては、 低級 （(^ 6) 炭化水素の同一または異なった炭素原 子に結合する水素原子を 1個ずつ （十 2個）取り除いてできる基であり、例えば、 酸素原子、 NR4' (R4'は水素原子または低級アルキル基を示す。 ） 、 硫黄原子な どから選ばれたヘテロ原子を炭化水素鎖中に含んでいてもよい基を示す。
R4'で表される低級アルキル基としては、例えば、 メチル、ェチル、プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へ キシルなどの直鎖状または分枝状の Ci_6アルキル基などが用いられる。
「2価の直鎖状低級炭化水素基」 として具体的には、
(OCwアルキレン基 （例えば、 CH2 -， - (CH2)2_, _(C )3 -， - (CH2)4- , — (CH2)5_, -（CH2)6- など） 、
(ii) C2_6アルケニレン基 （例えば、 - CH=CH-， -CH=CH-CH2-, - CH2-CH=CH- CH2 -， -(CH2) 2-CH=CH-CH2-, -（CH2)2- CH=CH-(CH2)2 -, - (CH2) 3- CH=CH- CH2- など） 、
(iii) C2— 6アルキニレン基 （例えば、 - C≡C-， -C≡C-CH , - CHrC≡C- CH2-， -(CH2) 2-C≡C-CH2-, 一（CH2)2-C≡C_(CH2)2 -， 一（CH2) 3_C≡C- CH2 - など） などが用い られる。
Xおよび Yで表される 「ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状 低級炭化水素基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 上記 Ar1および Ar2で表される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「置換基」 の他、 ォキソ基などが用 いられるが、 特に、 ヒドロキシ基またはォキソ基が好ましい。
Xとしては、 結合手、 酸素原子または NHが好ましく、 特に、 結合手または酸素 原子が好適である。
Yとして好ましくは、 例えば式
-(CH2)B-Y'-(CH2)n-Y2- [式中、 Y1および Y2はそれぞれ同一または異なって結合手、 酸素原子、 S(0)p (p は前記と同意義を示す） 、 NR4' (R4'は前記と同意義を示す。） 、 カルポニル基、 力ルポニルォキシ基または式 —
Figure imgf000015_0001
(式中、 R5および R6はそれぞれ同一または異なってヒドロキシ基または Cwアル キル基を示す。 ） で表される基を示し、 mおよび nはそれぞれ 0ないし 4の整数を 示す （伹し、 mと nの和は 6以下である） ] で表される基などが用いられる。
R5および R6で表される 「 — 4アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec -ブチル、 tert-ブチルなど の直鎖状または分枝状の ( 4アルキル基などが用いられる。
Yとしては、例えば、 （i)Ct_6アルキレン基、 （ii)- (CH2)pl0_、 （iii)- (CH2)plNH -、 (iv)-(CH2)pIS-、 (v)-(CH2)qlCH(0H) (CH2)q20-、 (vi)-(CH2)qlCH(0H) (CH2)q2NH-、 (vii)- (CH2)qlCH(0H) (CH2)q2S - 、 （viii)- (CH2)plC0NH - 、 (ix)-C00(CH2)pl0- , (x)-C00(CH2)plNH- 、 (xi)-C00(CH2)plS- 、 (xii)-(CH2)ql0(C¾)q20- 、 (x i i i ) - (CH2) qI0 (CH2) q2NH-または（x i v) - (CH2) ql0 (CHZ) q2S- (p 1は 1ないし 6の整数を 示し、 qlおよび q2はそれぞれ 1ないし 3の整数を示す）で表される基が好ましい。 なかでも、 Yとしては、 例えば、 結合手、 - (C )2_0_， - (CH2) 3-0-, -（CH2)4-0-， -(CH2) 6-0-, - (CH2)2_NH―， _(CH2)3-NH- , _(CH2)4-NH -， —（CH2)3-S -， -CH2-CH(0H)-CH2-0-, - (CH2) 2_C0- NH -， -CH2-C0-NH-, - CO- 0- (CH2) 2- 0 -， - C0_0- (CH2)3- 0-， _(CH2)6- M -， -（CH2)6- S -， -（CH2) r0- (CH2) 2 - 0 -， - (CH2) 2- 0- (CH2) 2'- S_ などが好適である。
上記式中、 Aは窒素原子または CR7 (R7は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有 していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロ キシ基を示す。 ） を示す。
R7で表される 「ハロゲン原子」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素があげ られる。
R7で表される 「炭化水素基」 としては、 例えば、 炭化水素化合物から水素原子 を 1個取り除いた基を示し、 その例としては、 例えば、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基などの鎖状 または環状炭化水素基があげられる。 このうち、 炭素数 1ないし 1 6個の鎖状 （直 鎖状あるいは分枝状） または環状炭化水素基などが好ましく、
a)アルキル基 [好ましくは、 低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec -プチル、 t er t-ブチル、 ペン チル、 へキシルなどの _6アルキル基など） ] 、
b)アルケニル基 [好ましくは、 低級アルケニル基 (例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 ブテニル、 イソブテニル、 s ec-ブテニルなどの C2_6アルケニル 基など） ] 、
c)アルキニル基 [好ましくは、 低級アルキニル基 (例えば、 プロパルギル、 X チェル、 プチニル、 1 -へキシニルなどの CMアルキニル基など) ] 、
d)シクロアルキル基 [好ましくは、 低級シクロアルキル基 (例えば、 シクロプ 口ピル、 シクロブチル、 シク口ペンチル、 1ないし 3個の低級アルコキシ基 (例 えば、 メトキシなどの ( _6アルコキシ基など） などを有していてもよいベンゼン 環と縮合していてもよいシクロへキシルなどの C3_6シクロアルキル基) ] 、 e)ァリ一ル基 (例えば、 フエニル、 トリル、 キシリル、 ビフエニル、 1 -ナフチ ル、 2-ナフチル、 2-インデニル、 1 -アン卜リル、 2-アントリル、 9 -アントリル、 1 -フエナントリル、 2-フエナントリル、 3-フエナントリル、 4 -フエナントリル または 9-フエナントリルなどの C6_147リール基など、 好ましくはフエニル基） 、 f)ァラルキル基 [好ましくは、 低級ァラルキル基 (例えば、 ベンジル、 フエネ チル、 ジフエニルメチル、 1 -ナフチルメチル、 2-ナフチルメチル、 2-フエニル ェチル、 2 -ジフエニルェチル、 1 -フエニルプロピル、 2 -フエニルプロピル、 3 - フエニルプロピル、 4-フエニルブチル、 5 -フエ二ルペンチルなどの -16ァラルキ ル基など、 さらに好ましくはべンジル基） ] などが好ましい。
R7で表される 「炭化水素基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 上記 Ar1および Ar2で表される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「置換基」 の他、 ォキ ソ基などが用いられる。
R7で表される 「ァシル基」 としては、 例えば、 -（00) - R9、 _S02- R9、 - SO- R9、 - (C=0) NR10R9, - (C=0) 0- R9、 -（OS) 0_R9、 -（OS) NR1QR9、 （R9は水素原子、 置換基 を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基、 R1Qは水素原子または低級アルキル基 （例えば、 メチル， ェチル， プロピル， ィ ソプロピル， ブチル， イソプチル， sec-ブチル， t er t-ブチル, ペンチル, へキ シルなどの C卜 6ァルキル基など、 特にメチル， ェチル， プロピル， イソプロピル などの (^3アルキル基などが好ましい。 ） を示す。 ） などがあげられる。
このうち好ましくは、 -（C=0) -R9、 - S02 - R9、 - SO- R9、 -（C=0) NR1(¾9、 -（C=0) 0- R9 であり、 -（O0) _R9がより好ましい。
R9で示される 「炭化水素基」 は、 炭化水素化合物から水素原子を 1個取り除い た基を示し、 その例としては、 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニ ル基、 シクロアルキル基、 ァリ一ル基、 ァラルキル基などの鎖状 （直鎖状もし くは分枝状） または環状炭化水素基があげられる。 具体的には、 上記の R7で示さ れた 「炭化水素基」 などがあげられ、 なかでも炭素数 1ないし 1 6個の鎖状または 環状炭化水素基などが好ましく、 特に、 低級 ((^_6)アルキル基が好ましい。
R9で示される「炭化水素基」が有していてもよい「置換基」 としては、例えば、 上記 Ar1および Ar2で表される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」 の他、 ォキソ基などが用いられる。
R9で示される 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 としては、 例えば、 後述の R7で表される 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 と同様のものな どが用いられる。
R7で表される 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 としては、 例えば、 (1)ヒドロキシ基または（2)ヒドロキシ基の水素原子の代わりに例えば、前記「置 換基を有していてもよい炭化水素基」 などを 1個有するヒドロキシ基を示す。
R7としては、 （1 )水素原子、 （2)ハロゲン原子、 （3)力ルポキシル基または ( 6 アルコキシ -カルボキシルで置換されていてもよい アルキル基、（4) _6アルコ キシ基、 （5) _6アルコキシ -力ルポニル基または（6)力ルポキシル基が好ましく、 特に、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 -6アルコキシ -力ルポニル基 または力ルポキシル基が好適である。
Aとしては、 窒素原子または CR7' (R7'は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキ ル基、 アルコキシ -力ルポニル基またはカルボキシル基を示す） が好ましく、 なかでも窒素原子、 CHまたは C- CH3が好ましく、 特に窒素原子または CHが好適で ある。
上記式中、 I 1、 R2および R3はそれぞれ同一または異なって水素原子、 ハロゲン 原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有して いてもよいヒドロキシ基を示す。
R R2および R3で表される 「ハロゲン原子」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素があげられる。
R2および R3で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、 例えば、 上記 R7で表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 などが用い られる。
R R2および R3で表される 「ァシル基」 としては、 例えば、 上記 R7で表される 「ァシル基」 などが用いられる。
R R2および R3で表される 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 として は、 例えば、 上記 R7で表される 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 など が用いられる。
R1, R2および R3としては、 それぞれ同一または異なって（1)水素原子、 （2)カル ボキシル基または ( 6アルコキシ-カルボエルで置換されていてもよい ( 6アルキ ル基、 (3)Ci_6アルコキシ基、 (4) _6アルコキシ -カルポニル基、 (5)力ルポキシル 基または（6) _14ァリール基 （特にフエニル） が好ましく、 （1)水素原子、 （2)力 ルポキシル基または アルコキシ -力ルポエルで置換されていてもよい アル キル基、 (3) アルコキシ基、 (4) _6アルコキシ -カルボニル基または（5)力ルポ キシル基がより好ましい。
また、 R1としては、 (1)水素原子、 (2) (i)カルポキシル， (iUCwアルコキシ - 力ルポニル， （iii)ヒドロキシまたは（iv)モノもしくはジ- -6アルキルを有して いてもよい力ルバモイルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい _6 アルキル基、 (3)C6— 14ァリール基、 (4) _6アルコキシ基、 (5) アルコキシ -カル ポニル基、 （6)力ルポキシル基、 （7)力ルポキシルもしくは -6アルコキシ -力ルポ ニルで置換されていてもよい C卜 6アルキルを有していてもよい力ルバモイル基ま たは（8) Ct—6アルコキシ一力ルポニルで置換されていてもよい C3—6シクロアルキル 基なども好ましい。
R2としては、 水素原子、 C,_6アルキル基、 C,_6アルコキシ -カルボニル基または カルボキシル基なども好ましい。
R3としては、 水素原子が好ましい。
上記式中、 R8は水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ 基または力ルポキシル基を示す。
上記式中、 R8で表される「低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ 基」 の 「低級アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へ キシルなどの ( 6アルキル基などがあげられる。
R8としては水素原子またはヒドロキシ基が好ましく、特に水素原子が好ましい。 本発明の化合物（I)としては、 Ar1および Ar2がそれぞれ（1)ハロゲン原子もしく は Ct_6アルキルで置換されていてもよいフエニル基または（2)炭素原子以外に窒 素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5 ないし 8員の芳香族複素環基、 B環が式
Figure imgf000019_0001
[式中、 Zは窒素原子またはメチン基を示し、 Z1および Z2はそれぞれヒドロキ、ン 基、ォキソ基または c,_6アルキル基で置換されていてもよい直鎖状 c,_4アルキレン 基を示す] で表される環、 Xが結合手、 酸素原子または NH、 Yが（ί)(^6アルキレン 基、 (ii)_(CH2)pl0_、 (iii)- (C )plNH -、 (iv)- (CH2)plS -、 (v)-(CH2)qlCH(0H) (CH2)q20-、 (vi)-(CH2)qlCH(0H) (CH2)qZNH- 、 (vii)-(CH2)qlCH(OH) (C¾)q2S- 、
(viii)- (CH2)plC0NH -、 (ix)-COO (C )pl0-、 (x)-C00(CH2)plNH- (xi)- C00(CH2)plS -、 (xii)- (CH2) ql0 (CH2) q20-、 (xiii)- (CH2) ql0 (C¾) q2NH-または（x i v) - (CH2) ql0 (CH2) q2S- (piは 1ないし 6の整数を示し、 Qlおよび q2はそれぞれ 1ないし 3の整数を示す） で表される基、 Aが窒素原子または CR7' (R7'は水素原子、 ハロゲン原子、 _6アル キル基、 _6アルコキシ -力ルポニル基または力ルポキシル基を示す） 、 R1が（1) 水素原子、 (2) (i)カルボキシル, (i i ^アルコキシ -力ルポニル， (i i i)ヒドロ キシまたは（iv)モノもしくはジ - _6アルキルを有していてもよい力ルバモイル から成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C,_6アルキル基、 （3) C6_14ァリ ール基、 (4) _6アルコキシ基、 (5) 6アルコキシ-カルボニル基、 (6)カルポキシ ル基、 （7)力ルポキシルもしくは _6アルコキシ -力ルポニルで置換されていても よい _6アルキルを有していてもよい力ルバモイル基または（8) C1 ;アルコキシ - 力ルポニルで置換されていてもよい C3_6シクロアルキル基、 R2が水素原子、 _6 アルキル基、 Cw)アルコキシ -力ルポニル基またはカルボキシル基、 R3が水素原子、 R8が水素原子またはヒドロキシ基である化合物が好ましい。
特に、 Ar1および Ar2がフエニル基、 B環が式
Figure imgf000020_0001
[式中、 Z'はメチン基を示し、 Z1'および Z2'はメチレン基またはエチレン基 （好 ましくは、 エチレン基） を示す] で表される環、 Xが結合手、 酸素原子または NH
(好ましくは、 結合手または酸素原子） 、 Yが-（CH2) P1NH- (piは 1ないし 6の整数 を示す）で表される基、 Aが CR7' ' (R7''は水素原子または アルキル基を示す）、 R1が（1)水素原子、 （2)力ルポキシルまたは _6アルコキシ -力ルポニルで置換され ていてもよい アルキル基または（3) _6アルコキシ-カルポニルで置換されて いてもよい ( 6アルキルを有していてもよい力ルバモイル基、 R2が水素原子、 R3 が水素原子、 R8が水素原子である化合物が好適である。
より具体的には、
(1) 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチルまたはその塩（特に、 ニフマル酸塩、ニコハク酸塩、クェン酸塩など）、
(2) 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1 , 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸またはその塩 （特に、 二水 和物） 、
(3) N- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-力ルポニル]ダリシンェチルまたはその塩、
(4) 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ] - 3-メチル イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプ口ピオン酸ェチルまたはその 塩 (特に、二塩酸塩)、
(5) 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメチルァミノ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダ ゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル ] -2-メチルプロピオン酸ェチルまたはその塩、 (6) 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ] -3-メチル ィミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸またはその塩、 お よび
(7) N- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] -3-メチル イミダゾ [1 , 2- b]ピリダジン- 2-力ルポニル]ダリシンまたはその塩などが好適 である。
また、 式
Figure imgf000021_0001
〔Α' 環は式
Figure imgf000021_0002
(R21aは水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシ ル基または置換基を有するヒドロキシ基、 R21bは水素原子、 ハロゲン原子、 置換 基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有していてもよい ヒドロキシ基を示す） で表わされる環、 Ar11および Ar12はそれぞれ置換基を有し ていてもよい芳香族基、 Ar11と Ar12は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成し ていてもよく、 B' 環は置換基を有していてもよい含窒素複素環、 X' および Y' はそれぞれ同一または異なって結合手、 酸素原子、 S (0) q (qは 0ないし 2の整数を 示す） 、 NR24 (RMは水素原子または低級アルキル基を示す） または置換基を有し ていてもよく、 ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状低級炭化 水素基、 R22および R23はそれぞれ同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有していても よいヒドロキシ基、 R27は水素原子、 低級アルチルで置換されていてもよいヒド 口キシ基または力ルポキシル基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩は、 優れた抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF (血小板活性 化因子） 作用、 好酸球化学遊走抑制作用などを有し、'化合物（I)もしくはその塩 またはそのプロドラッグと同様に用いることができる。
上記式（I I)中、 以下、 A' 環がタイプ（a)を示す化合物（I I)を化合物（I l a)と、 A' 環がタイプ (b)を示す化合物（I I)を化合物（l ib)と表記する。
Figure imgf000022_0001
上記式（I I)中、 Ar11および Ar12は 「置換基を有していてもよい芳香族基」 を示 し、 Ar11と Ar12は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよい。
Ar11および Ar12で表される 「芳香族基」 としては、 例えば、 ①単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基、 より具体的にはフエニル、 ト リル、 キシリル、 ビフエエル、 1 -ナフチル、 2 -ナフチル、 2-インデニル、 1-7 ントリル、 2_アントリル、 9-アントリル、 1 -フエナン卜リル、 2_フエナントリ ル、 3 -フエナントリル、 4 -フエナントリルまたは 9-フエナントリルなどの C6_14 ァリール基など (好ましくは、 フエニル、 トリル、 キシリル、 ビフエニル、 1 - ナフチルまたは 2-ナフチルなど、 特に好ましくはフエニルなど） 6ないし 14員の 単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基など、 または
②炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる好ましくは 1 種または 2種のへテロ原子を 1個以上 （例えば、 1ないし 4個、 好ましくは 1ないし 3個） を含む単環基 （好ましくは 5ないし 8員） またはその縮合芳香族複素環基、 より具体的には、 チォフェン、 ベンゾ 〔b〕 チォフェン、 ベンゾ 〔b〕 フラン、 ベンズイミダゾ一ル、 ベンズォキサゾール、 ベンゾチアゾ一ル、 ベンズィソチ ァゾ一ル、 ナフト [2, 3-b] チォフェン、 チアントレン、 フラン、 イソインドリ ジン、 ォキサントレン、 フエノキサチイン、 ピロール、 イミダゾール、 トリア ゾール、 チアゾ一ル、 ォキサゾール、 ピラゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、ィンドール、イソインドール、 1H_インダゾ一ル、 プリン、 4H-キノリジン、 イソキノリン、 キノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキ サリン、 キナゾリン、 シンノリン、 カルバゾール、 -力ルポリン、 フエナント リジン、 ァクリジン、 フエナジン、 ィソチアゾール、 フエノチアジン、 イソォ キサゾール、 フラザン、 フエノキサジンまたはイソクロマンなどの芳香族複素 環 （好ましくは、 ピリジン、 チォフェンまたはフランなど、 より好ましくはピ リジンなど） 、 あるいはこれらの環 （好ましくは、 前記した単環の複素環） が 1 個あるいは複数個（好ましくは 1または 2個、さらに好ましくは 1個）の芳香環（例 えば、 上記した芳香族炭化水素基など、 好ましくはベンゼン環等） と縮合して 形成された環から任意の水素原子を除いてできる 1価の基などが用いられる。
Ar11および Ar12で表される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「芳香族 基」 としては、 例えば、 フエニルなどが好ましい。
Ar11および Ar12で表され芳香族基の 「置換基」 としては、 例えば、 （i)ハロゲン 原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 （ii)低級アルキレンジォキシ 基 （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなどの _3アルキレンジォキ シ基など） 、 （ii i)ニトロ基、 （iv)シァノ基、 （V)ハロゲン化されていてもよい 低級アルキル基、 (vi)ハロゲン化されていてもよい低級アルケニル基、 (vii)ハ ロゲン化されていてもよい低級アルキニル基、 （viii)低級シクロアルキル基（例 えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シク口ペンチル、 シクロへキシルなど の C3_6シクロアルキル基など） 、 （ix)置換されていてもよい低級アルコキシ基、 (X)ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ基、 （xi)ヒドロキシ基、 （xii) アミノ基、 (X i i i)モノ-低級アルキルアミノ基 (例えば、 メチルァミノ、 ェチル ァミノ、 プロピルアミノ、 イソプロピルアミノ、 プチルァミノなどのモノ- アルキルアミノ基など) 、 (xiv) ジ-低級アルキルアミノ基 (例えば、 ジメチ ルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジブチルァミノなどのジ- ( 6 アルキルアミノ基など） 、 （XV) 5または 6員環状アミノ基'（例えば、 モルホリ ノ、 ピぺラジン- 1-ィル、 ピペリジノ、 ピロリジン- 1-ィルなど） 、 （xvi)低級 アルキル-力ルポニル基 (例えば、 ァセチル、 プロピオニルなどの _6アルキル- カルポニル基など) 、 (xvi 0力ルポキシル基、 (xviii)低級アルコキシ-カルポ ニル基 (例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカル ポニル、 ブトキシカルポニルなどの ( _6アルコキシ -カルポニル基など） 、 (xix) 力ルバモイル基またはチォカルバモイル基、 （XX)モノ -低級アルキル-力ルバモ ィル基（例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイルなどのモノ- Cw)アル キル-力ルバモイル基など） またはモノ-低級アルキル-チォカルバモイル基 （例 えば、 メチルチオ力ルバモイル、ェチルチオ力ルバモイルなどのモノ- アルキ ル-チォカルバモイル基など) 、 (xxi) ジ-低級アルキル-力ルバモイル基 (例 えば、ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイルなどのジ - _6アルキルカル バモイル基など） またはジ-低級アルキル-チォカルバモイル基 (例えば、 ジメ チルチオ力ルバモイル、ジェチルチオ力ルバモイルなどのジ- Cw)アルキルチオ力 ルバモイル基など） 、 （xxii)ァリール-力ルバモイル (例えば、 フエ二ルカルバ モイル、 ナフチルカルバモイルなどの C6-1Q7リール-力ルバモイルなど） または ァリール-チォカルバモイル (例えば、 フエ二ルチオ力ルバモイル、 ナフチルチ ォカルバモイルなどの C6_1()ァリ一ル-チォカルバモ.ィルな 、（xx i' i i)スルホ基、 (XX i v)低級アルキルスルホニル基 (例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホ ニルなどの _6アルキルスルホニル基など） 、 （XXV)ァリ一ル基 (例えば、 フエ二 ル、 ナフチルなどの 。ァリール基など) 、 （xxvi)ァリールォキシ基 (例えば、 フエノキシ、 ナフチルォキシなどの ( ,。ァリールォキシ基など） 、 （xxvi i)ァラ ルキルォキシ基（例えば、ベンジルォキシなどの _16ァラルキルォキシ基など）、 (xxv i i i)アルキル-力ルポニルォキシ基 (例えば、 メチルカルポニルォキシ、 X チルカルポニルォキシ、プロピルカルボニルォキシ、プチルカルポニルォキシ、 イソプチルカルポニルォキシ、 ter t -プチルカルポニルォキシなどの ( sアルキル -力ルポニルォキシ基など) 、 (xx i x)アルキル-力ルポニルォキシ-アルコキシ - 力ルポニル基 (例えば、 メチルカルポニルォキシメトキシカルポニル、 メチル 力ルポニルォキシェトキシカルポニル、 ェチルカルポニルォキシメトキシカル ポニル、ェチルカルポニルォキシエトキシカルポニルなどの C,_6アルキル-力ルポ ニルォキシ- -6アルコキシ -カルボ二ル基） などが用いられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基」 としては、 例えば'、 1な いし 3個のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を有していて もよい低級アルキル基 (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec -ブチル、 ter t-ブチル、 ペンチル、 へキシルなどの アルキル基など） などが挙げられ、 具体例としては、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチル、 トリクロロメチル、 トリフルォロメチル、 ェチル、 2 -ブロ モェチル、 2, 2, 2-トリフルォロェチル、 プロピル、 3， 3， 3-トリフルォロプロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 4., 4, 4-トリフルォロブチル、 イソブチル、 sec -ブ チル、 t er t-ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 5， 5, 5-トリフル ォロペンチル、 へキシル、 6, 6, 6 -トリフルォ口へキシルなどが用いられる。 上記 「ハロゲン化されていてもよい低級アルケニル基」 および 「ハロゲン化 されていてもよい低級アルキニル基」 としては、 例えば、 1ないし 3個のハロゲ ン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を有していてもよい低級アル ケニル基 （例えば、 ビニル、 プロべニル、 イソプロべニル、 2-ブテン- 1 -ィル、 4 -ペンテン- 1 -ィル、 5-へキセン- 1 -ィルなどの C2_6アルケニル基など） および 1 ないし 3個のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を有してい てもよい低級アルキニル基 （例えば、 2-ブチン- 1-ィル、 4-ペンチン- 1 -ィル、 5-へキシン- 1 -ィルなどの C2—6アルキニル基など） などが用いられる。
上記 「置換されていてもよい低級アルコキシ基」 としては、 例えば、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 モノ-またはジ-低級 アルキルアミノ基 (例えば、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノなどのモノ-またはジ- ( 6アルキルァミノ基など） または低級ァ ルコキシ-力ルポニル基 (例えば、 メトキシカルポニル、 Xトキシカルボニルな どの ( 6アルコキシ -カルポニル基など） を有していてもよい低級アルコキシ基
(例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 n-ブトキシ、 イソブトキシ、 s ec-ブトキシ、 t er t-ブトキシなどの ( 6アルコキシ基など） など が用いられる。
上記「ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ基」 としては、例えば、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を有していて もよい低級アルキルチオ基 (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n-プロピルチ ォ、イソプロピルチオ、 n -ブチルチオ、ィソブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 t e r t - プチルチオなどの _6アルキルチオ基など） などがあげられ、 具体例としては、 メチルチオ、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 4, 4， 4-トリフルォロブチルチ ォ、 ペンチルチオ、 へキシルチオなどが用いられる。
Ar 11と Ar12が隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成する場合の具体例として は、 例えば、
Figure imgf000027_0001
[式中、 R27は前記と同意義を示す。 ] などで表される縮合環基などが用いられ る。
Ar11および Ar12としては、 それぞれ同一または異なって、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基 （例、 C6_14芳香族炭化水素基） が好ましく、 置換基を有 していてもよいベンゼン環がより好ましい。 より具体的には、 Ar11および Ar12と しては、それぞれ（1)ハロゲン原子もしくは ( 6アルキルで置換されていてもよい フエニル基または（2)炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選 ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 8員の芳香族複素環基などが好適 である。
上記式（I I)中、 B' 環は 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 を示す。 B' 環で表される 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 1個の窒素原子を含み、 さらに例えば窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子などから選ばれた 1ないし 3個のへ テロ原子を含んでいてもよい 3ないし 13員の含窒素複素環などが用いられる。 上 記式（I I)においては、 B' 環の窒素原子とその他の原子からそれぞれ水素原子を 1個ずつ取り除いた 2価の基を形成することが好ましい。 具体的には、 例えば
Figure imgf000027_0002
などの 3ないし 9員 （さらに好ましくは 3ないし 6員） の含窒素複素環基などが好 ましい。
B' 環で表される含窒素複素環の置換基としては、 例えば、 上記 Ar11および Ar12 で表される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「置換基」 の他、 ォキソ 基などが用いられる。
B ' 環の好ましい具体例としては、 例えば、 式
Figure imgf000028_0001
[式中、 Z" は窒素原子またはメチン基、 Z11および Z12はそれぞれヒドロキシ基、 ォキソ基または c,_6アルキル基で置換されていてもよい直鎖状 c,_4アルキレン基 を示す。 ] で表される環などが用いられる。
該 「( 6アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 プチル、 イソブチル、 sec-プチル、 t er t-ブチル、 ペンチル、 へキシル などの直鎖状または分枝状の ( 6アルキル基などが用いられる。
該 「直鎖状 ( 4アルキレン基」 としては、 例えば、 メチレン、 エチレン、 プロ ピレン、 プチレンで表される直鎖状の 4アルキレン基を示す。
Z11および Z12で表される 「ヒドロキシ基、 ォキソ基または _6アルキル基で置換 されていてもよい直鎖状 _4アルキレン基」 として好ましくは、 無置換の直鎖状 _4アルキレン基などが用いられ、特に、無置換の直鎖状 _2アルキレン基が好適 である。
B ' 環としてより好ましくは、 ピぺリジン、 ピぺラジンなどが用いられる。 上記式（I I)中、 X' および Y' はそれぞれ同一または異なって（1)結合手、 （2) '酸素原子、 （3) S (0) q (Qは 0ないし 2の整数を示す） 、 （4) NRM (R24は水素原子また は低級アルキル基を示す。 ） または（5)置換基を有していてもよく、 ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよレ 2価の直鎖状低級炭化水素基を示す。
R24で表される低級アルキル基をしては、例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、 ペンチル、 へ キシルなどの直鎖状または分枝状の _6アルキル基などが用いられる。
X' および Y' で表される 「ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直 鎖状低級炭化水素基」 としては、 低級 (C^)炭化水素の同一または異なった炭素 原子に結合する水素原子を 1個ずつ （計 2個） 取り除いてできる基であり、 例え ば、 酸素原子、 NR24' (R24'は水素原子または低級アルキル基を示す。 ） および硫 黄原子などから選ばれたヘテロ原子を炭化水素鎖中に含んでいてもよい基を示 す。
R24'で表される低級アルキル基としては、例えば,、メチル、ェチル、プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィソプチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へ キシルなどの直鎖状または分枝状の アルキル基などが用いられる。
「2価の直鎖状低級炭化水素基」 として具体的には、 .
(OCwアルキレン基 (例えば、 -CH2 -, -(CH2)2 -, -((¾)「, — (CH2)4— , — (C¾)5—， -（CH2)6 - など） 、
(ii) C2_6アルケニレン基 (例えば、 -CH=CH-, -CH=CH-CH , -CH2-CH=CH-CH , - (CH2) 2-CH=CH-CH2-, - (CH2) rCH=CH- (CH2) , - (CH2) 3-CH=CH-CH2- など） 、
(iii) C2_6アルキニレン基 （例えば、 -C≡C-， -C≡C-CHr, -CH2-C≡C-CH2-, -(CH2) 2-C≡C-CH2- — (CH2)2— C≡C_(CH2)2 -, _(CH2)3— C≡C— CH2— など） などが用い られる。
X， および Y' で表される 「ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直 鎖状低級炭化水素基」 の「置換基」としては、 例えば、上記 Ar11および Ar12で表され る 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「置換基」 の他、 ォキソ基などが 用いられるが、 特に、 ヒドロキシ基またはォキソ基が好ましい。
X' としては、 結合手、 酸素原子または NHが好ましく、 特に、 結合手または酸 素原子が好適である。
rとして好ましくは、 例えば式
-(CH2)S-YU-(CH2) ΓΥ12- [式中、 Υ11および Υ12はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、 S(0)q (q は前記と同意義を示す）、 NR24' (R24'は前記と同意義を示す。 )、カルポニル基、 力ルポ二ルォキシ基または式
— C I——
(式中、 R25および R26はそれぞれ同一または異なってヒドロキシ基または ( _4アル キル基を示す。 ） で表される基を示し、 sおよび tはそれぞれ 0ないし 4の整数を 示す （但し、 sと tの和は 6以下である） ] で表される基などが用いられる。
R25および R26で表される「( 4アルキル基」 としては、例えば、 メチル、ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチルなど の直鎖状または分枝状の ( 4アルキル基などが用いられる。
Y' としては、例えば、（i)(V6アルキレン基、（ii)-(CH2)p20-、（iii)- (CH2)p2NH -、 (iv)-(CH2)p2S-、 (v)-(CH2)q3CH(0H) (CH2)q40-、 (vi)-(C¾)q3CH(0H) (CH2)q4M -、 (vii)-(CH2)q3CH(OH) (CH2)q4S- 、 (vi i i)-(CH2)p2C0NH- 、 (ix)-COO(CH2)p20- 、 (x)-C00(CH2)p2NH- 、 (xi)-COO(CH2)p2S- 、 ( i i)-(CH2)q30 (CH2)q40- 、 (xiii)- (CH2) q30 (CH2) q4NH-または（x i v) - (CH2) q30 (CH2) q4S- (p 2は 1ないし 6の整数を 示し、 q3および Q4はそれぞれ 1ないし 3の整数を示す）で表される基が好ましい。 なかでも、 Y' としては、例えば、結合手、 -（CH2)2- 0-， _(CH2)3 - 0-， -(CH2)4-0-, -（CH2)6- 0- , - (C )2- NH -， -(CH2) 3-NH-, -(CH2)4-NH-, - (C )3- S-， - CH2 - CH(OH)- CH2- 0-， -（CH2) 2- CO- NH -， - CH2-C0- NH- , -C0-0-(CH2) 2-0-, -CO-0- (CH2) 3-0-, - (CH2)6_M- , - (CH2)6- S- , - (CH2)2- 0- (CH2)2_0-， - (CH2) 2-0- (CH2) 2-S- などが好適である。
また、 化合物（Ila)の場合、 Y' としては、 式
-(CH2)S-Y13-(CH2) Y14- [式中、 Y13は結合手または- CH(OH)-を、 Y"は酸素原子、 Sまたは Mを、 sおよび t はそれぞれ 0ないし 4の整数を示す （但し、 sと tの和は 6以下である） 。 ] で表さ れる基で表される基が好適である。 特に、 sおよび tとしては、 1ないし 3の整数 が好ましく、 特に 3が好適である。 また、 Y13が- CH(0H)-の時、 sおよび tとしては 1が好適である。
一方、 化合物（i i b)の場合、 r としては、
- (CH2) W- Y15 -
[式中、 wは 1ないし 6の整数を、 Y15は酸素原子または NHを示す] で表される基な ども好ましい。 特に、 wとしては 1ないし 3の整数が好ましく、 特に 3が好適であ る。
上記式（I I)中、 R21aは水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい炭 化水素基、 ァシル基または置換基を有するヒドロキシ基を示す。
R21bは水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシ ル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す。
R22および R23はそれぞれ同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 置換基 を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有していてもよいヒ ドロキシ基を示す。
R 、 R2ib^ R22および R23で表される 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられる。
R 、 R 、 R22および R23で表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 としては、 例えば、 炭化水素化合物から水素原子を 1個取り除 いた基を示し、 その例としては、 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキ ニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基などの鎖状または環状 炭化水素基があげられる。 このうち、 炭素数 1ないし 16個の鎖状 （直鎖状あるい は分枝状） または環状炭化水素基などが好ましく、
a)アルキル基 [好ましくは、 低級アルキル基 (例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、 ペン チル、 へキシルなどの アルキル基など) ] 、
b)アルケニル基 [好ましくは、 低級アルケニル基 (例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 ブテニル、 イソブテニル、 sec-ブテニルなどの C2_6アルケニル 基など） ] 、
c)アルキニル基 [好ましくは、 低級アルキニル基 (例えば、 プロパルギル、 ェ チニル、 プチニル、 1 -へキシニルなどの C2_6アルキニル基など) ] 、 d)シクロアルキル基 [好ましくは、 低級シクロアルキル基 （例えば、 シクロプ 口ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 1ないし 3個の低級アルコキシ基 （例 えば、 メトキシなどの CMアルコキシ基など) などを有していてもよいベンゼン 環と縮合していてもよいシクロへキシルなどの C3_6シクロアルキル基） ] 、 e)ァリール基 （例えば、 フエニル、 トリル、 キシリル、 ビフエニル、 1-ナフチ ル、 2-ナフチル、 2-ィンデニル、 卜アントリル、 2 -アントリル、 9-アントリル、 1-フエナントリル、 2_フエナントリル、 3-フエナントリル、 4_フエナントリル または 9-フエナントリルなどの C6_14ァリール基など、 好ましくはフエニル基） 、 f)ァラルキル基 [好ましくは、 低級ァラルキル基 （例えば、 ベンジル、 フエネ チル、 ジフエニルメチル、 1-ナフチルメチル、 2 -ナフチルメチル、 2 -フエニル ェチル、 2 -ジフエニルェチル、 1 -フエニルプロピル、 2-フエニルプロピル、 3- フエニルプロピル、 4一フエニルブチル、 5-フエ二ルペンチルなどの -16ァラル キル基など、 さらに好ましくはべンジル基） ] などが好ましい。
該 「炭化水素基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 上記の Ar11および Ar12で表 される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「置換基」 の他、 ォキソ基な どが用いられる。 ,
上記したなかでも、 炭化水素基としては、 例えば、 アルキル基などのアル キル基が好ましく、 炭化水素基の置換基としては、 例えば、 シァノ， カルポキ シル， C,_6アルコキシ -力ルポニル、 力ルバモイル (またはチォカルバモイル) な どが好ましい。
R21\ R21b、 R22および R23で表される「ァシル基」としては、例えば、式- (00) - R28、 - S02- R28、 - SO- R28、 -（O0) NR28R29、 - (C=0) 0-R28, - (C=S) 0- R28または- (C=S) NR28R29 (R28は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有して いてもよいヒドロキシ基、 R29は水素原子または低級アルキル基 （例えば、 メチ ル， ェチル， プロピル， イソプロピル， ブチル， イソブチル， s ec-ブチル， t er t - プチル， ペンチル， へキシルなどの アルキル基など、 特にメチル， ェチル， プロピル， イソプロピルなどの _3アルキル基などが好ましい） を示す。 ) で表 わされる基などが用いられる。
なかでも、 式 -（C=0) - R28、 - S02- R28、 -SO-R28、 - (C=0) NR28R29または- (00) 0- R28 で表わされる基が好ましく、 特に式- (OO) -R28で表わされる基が好適である。
R28で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記した R21a、 R21b、 R22および R23で表される置換基を有していてもよい炭化水素基と同様のもの が用いられる。 なかでも、 R28で示される炭化水素基どしては、 例えば、 _6アル キル基などのアルキル基が好ましく、 その置換基としては、 例えば、 カルポキ シル、 _6アルコキシ-カルポニルなどが好ましい。 R29としては、 水素原子など が好ましい。
R21aで表わされる 「置換基を有するヒドロキシ基」 としては、 例えば、 ヒドロ キシ基の水素原子の代わりに例えば、 置換基を有していてもよい炭化水素基な どを 1個有するヒドロキシ基を示す。
R21b、 R22、 R23および R28で表わされる「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 としては、 例えば、 （1)ヒドロキシ基または（2)ヒドロキシ基の水素原子の代わ りに例えば、 置換基を有していてもよい炭化水素基などを 1個有するヒドロキシ 基を示す。
ヒドロキシ基が有する置換基を有していてもよい炭化水素基としては、 前記 した R 、 R 、 R 22、 R23および R28で表される置換基を有していてもよい炭化水素 基と同様のものが用いられる。
化合物（I l a)において、 上記した R21a、 R 、 R22および R23で表わされるァシル基 のなかでも、 (1)力ルポキシル基、 (2) _6アルコキシ-カルボ二ル基、 (3)カルボ キシルもしくは ( 6アルコキシ -力ルポニルを有していてもよい _6アルキル基で 置換されていてもよい力ルバモイル基 （またはチォカルバモイル基） などが好 ましい。
上記したなかでも、 R21aとしては、 （1)水素原子、 (2)力ルポキシル基、 (3) (：ト6 アルコキシ-カルポニル基、 (4) (i)シァノ, (i i)カルポキシル， (i i i) ( 6アルコ キシ-カルポニルおよび（iv)力ルバモイル (またはチォカルバモイル) から成る 群から選ばれる基で置換されていてもよい _6アルキル基または（5)カルボキシ ルもしくは アルコキシ -カルボニルを有していてもよい アルキル基で置換 されていてもよい力ルバモイル基 (またはチォカルバモイル基) などが好まし い。
化合物（l ib)において、 R2lbが水素原子を示す場合、 トリァゾロ [4, 3-b]ピリダ ジン環のォキソ基はエノ一ル化してもよく、 式
Figure imgf000034_0001
で表わされる部分構造式は式
Figure imgf000034_0002
のいずれを示してもよい。
上記した中でも、 R21bとしては、 （1)水素原子、 または（2) (ί)カルボキシル， (i i) (V6アルコキシ -力ルポニル， （i i i wアルキル-カルポニルォキシおよび (ivK^アルキル-カルボニルォキシ- _6アルコキシ-カルボニルから成る群から 選ばれる基で置換されていてもよい 6アルキル基などが好ましい。
上記式（I I)において、 R22および R23としては、 水素原子が好ましい。
上記式（Π)中、 R27は水素原子、 低級アルキル基で置換されていてもよいヒド 口キシ基またはカルボキシル基を示す。
R"で表される 「低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基」 の「低 級アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、 ペンチル、 へキシルなどの ( 6アルキル基などが用いられる。
R27としては水素原子またはヒドロキシ基が好ましく、 特に水素原子が好まし い。 本発明の化合物（II)としては、 次のようなものが好ましい。
〔化合物（II) - 1〕
R21aが（1)水素原子、 (2)カルボキシル基、 (3) C,-6アルコキシ-カルポニル基、 (4) (i)シァノ, (ii)カルボキシル， (iiDC^アルコキシ-カルポニルおよび（iv) 力ルバモイルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい (^アルキル基 または（5)カルボキシルもしくは _6アルコキシ-カルポニルを有していてもよい _6アルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル基、
R が（1)水素原子、 または（2) (i)カルポキシル, (ϋ)( 6アルコキシ -力ルポ二 ル， (i i i) C,_6アルキル-カルポニルォキシおよび（iv) C,_6アルキル-カルボニルォ キシ- _6アルコキシ -カルポニルから成る群から選ばれる基で置換されていても よい _6アルキル基、 'R22および R23が水素原子、
R"が水素原子またはヒドロキシ基 （特に、 水素原子） 、
Ar11および Ar12がそれぞれ置換されていてもよいフエニル基、 B' 環が 、
Figure imgf000035_0001
X， が結合手または酸素原子、
rが式
-(CH2)S-Y13-(CH2) ΓΥ14- [式中、 Υ13は結合手または- CH(OH) -、 Y"は酸素原子、 Sまたは NH、 sおよび tはそ れぞれ 0ないし 6の整数を示す （伹し、 sと tの和は 6以下である） 。 ] で表され る基で表される基である化合物（11)。
〔化合物（II) -π〕
(1)6- [6- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]へキシルォキシ] [1,2,4]卜リア ゾロ [4,3- b]ピリダジンまたはその塩。 （2)6- [6- [4- (ジフエニルメトキシ）ピぺ リジノ]へキシルァミノ] [1,2,4]トリァゾロ [4， 3 - b]ピリダジンまたはその塩。 (3)3- tert-ブチル -6- [3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピぺリジノ]プロボキ シ] [1,2, 4]トリァゾロ [4,3- b]ピリダジンまたはその塩。 （4)6- [3- [4- (ジフエ二 レメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ] [1 , 2, 4]トリァゾロ [4， 3-b]ピリダジ ン- 3-力ルポン酸またはその塩。 （5) 6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルァミノ] [1,2， 4]トリァゾロ [4， 3-b]ピリダジン -3 (2H) -オンまたはその 塩。 （6)2- [6- [3 - [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] - 3-ォキ ソ- [1，2,4]トリァゾロ [4，3- b]ピリダジン - 2(3H)-ィル メチルプロピオン酸 ェチルまたはその塩。 (7) 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピ ルァミノ] - 3-ォキソ - [1， 2, 4]トリァゾ口 [4, 3-b]ピリダジン- 2 (3H) -ィル] - 2-メ チルプロピオン酸またはその塩。 （8)2-[6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリ ジノ]プロピルアミノ]- 3-ォキソ -[1，2，4] トリァゾロ [4, 3-b]ピリダジン -2 (3H) -ィル] -2-メチルプロピオン酸ピバロィルォキシメチルまたはその塩。 (9)2- [6- [3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロポキシ ]-3-ォキソ - [1， 2， 4]トリアゾロ [4, 3-b]ピリダジノ、 - 1 (3H)-ィル] -2-メチルプロピオン酸ピ バロィルォキシメチルまたはその塩。
本発明の化合物（Ila)としては、 次のようなものが好ましい。
〔化合物（Ila)- 1〕
Ar11および Ar12がそれぞれ置換されていてもよいフエニル基、 B' 環が
~ .N— または —— Nヽ .N— 、
X' が結合手または酸素原子、 Y' が式
一 (C¾)s— Y13- (CH2) Y14—
[式中、 Y13は結合手または- CH(OH) -、 Y14は酸素原子、 Sまたは NH、 sおよび tはそ れぞれ 0ないし 4の整数を示す （但し、 sと tの和は 6以下である） 。 ] で表される 基で表される基、 R21aが（1)水素原子、 （2)力ルポキシル基、 （3) _6アルコキシ - カルポニル基、 (4) (i)シァノ, (ii)カルボキシル， （iii アルコキシ -カルボ ニルおよび（iv)力ルバモイル （またはチォカルバモイル） から成る群から選ば れる基で置換されていてもよい ( 6アルキル基または（5)力ルポキシルもしくは アルコキシ-カルポニルを有していてもよい _6アルキル基で置換されていて もよい力ルバモイル基 （またはチォカルバモイル基） 、 R22、 R23および R27が水素 原子を示す化合物（I la)。
〔化合物（IIa)-II〕
(1)6- [6- [4- (ジフエニルメ卜キシ）ピペリジノ]へキシルォキシ] [1,2,4]トリア ゾ口 [4， 3-b]ピリダジンまたはその塩。 （2) 6- [6- [4- (ジフエニルメトキシ）ピぺ リジノ]へキシルァミノ] [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3-b]ピリダジンまたはその塩。 (3) 3- 1 er t-ブチル -6- [3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロポキ シ] [1， 2， 4]トリァゾロ [4， 3-b]ピリダジンまたはその塩。 （4) 6- [3- [4- (ジフエ二 ルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1， 2， 4]トリァゾロ [4, 3-b]ピリダジ ン- 3-カルボン酸またはその塩。
本発明の化合物（lib)としては、 次のようなものが好ましい。
〔化合物（lib) - 1〕
Ar11および Ar12がそれぞれ置換されていてもよいフエニル基、 B' 環が
Figure imgf000037_0001
χ' が酸素原子、 が式
-(CH2)W-Y15-
[式中、 wは 1ないし 6の整数、 Y15は酸素原子または NHを示す] で表される基、 R21b が（1)水素原子または（2) (i)カルポキシル， (ii)C,_6アルコキシ-カルポニル, (iiDC^アルキル-力ルポニルォキシおよび（ίν)(^6アルキル-力ルポニルォキシ - _6アルコキシ -カルポニルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい ( 6アルキル基、 R22、 R23および R27が水素原子を示す化合物（IIb)。
〔化合物（lib)- II〕
(1)6 - [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1,2,4]トリア ゾロ [4, 3-b]ピリダジン -3 (2H) -オンまたはその塩。 (2) 2- [6- [3- [4- (ジフエニル メトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] -3-ォキソ -[1,2， 4]トリアゾロ [4， 3-b] ピリダジン- 2(3H)-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチルまたはその塩。 (3) 2 - [6 - [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] - 3-ォキソ - [1， 2,4]トリァゾロ [4, 3-b]ピリダジノ、 - (3H) -ィル ] -2-メチルプロピオン酸ま たはその塩。 （4) 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミ ノ ] -3 -ォキソ - [1 , 2, 4]トリァゾロ [4, 3-b]ピリダジン- 2 (3H) -ィル] - 2 -メチルプ 口ピオン酸ピバロィルォキシメチルまたはその塩。 （5) 2- [6- [3- [4- (ジフエニル メトキシ）ピペリジノ]プロポキシ ] -3-ォキソ - [1，.2，4]トリアゾロ [4, 3_b]ピリ ダジン- 2 (3H) -ィル] -2-メチルプロピオン酸ピバ口ィルォキシメチルまたはそ の塩。
化合物（I)またはその塩は、 自体公知の方法、例えば特開 2000-191663号公報、 特開 2000-191664号公報、 特開 2000- 198735号公報おょぴ WO00/23450公報に記載 の方法またはこれらに準ずる方法により製造できる。
また、 化合物（I I)またはその塩は、 自体公知の方法、 例えば特開 2000- 178277 号公報および WO00/20417公報に記載の方法またはこれらに準ずる方法により製 • 造できる。
化合物（I)または（I I)の塩としては、例えば、無機塩（例えば、塩酸、 リン酸、 臭化水素酸、 硫酸など） との塩、 あるいは有機酸 （例えば、 酢酸、 ギ酸、 プロ ピオン酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 酒石酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 蓚酸、 メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など） との塩などが用いられる。 さらに、 化合物（I)または（I I)が置換基としてカルボン酸などの酸性基を有して いる場合、 無機塩基 （例えば、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシ ゥムなどのアル力リ金属もしくはアルカリ土類金属など、 またはアンモニアな ど）または有機塩基（例えば、 トリエチルアミンなどのトリ- _3アルキルァミン） との塩を形成してもよい。
本発明に用いられる 「酸性化合物」 としては、 常温 （15ないし 25 ） で固体 であるもの、 液体であるもののどちらを用いてもよいが、 固体である酸性化合 物を用いることが好ましい。 また化学安定性および溶出性を高めるため、 酸性 化合物は、 その構成粒子の 50%以上が ないし 1. 5mmの粒子であるものが好ま しい。 なかでも、 酸性化合物の構成粒子が 150 mないし 1. 0mmの粒子であるもの が好ましい。 本酸性化合物は微粒子の含量が少ないほど良好な効果を示すこと から、 酸性化合物の構成粒子中、 以下の粒子が全体の 20 以下であるもの も好ましい例として挙げられる。
また、 酸性化合物としては、 例えばカルボン酸、 スルホン酸、 酸性多糖およ び酸性アミノ酸などが挙げられ、 水和物であっても無水物であってもよい。 例 えば、 酢酸、 乳酸、 フマル酸、 酒石酸、 コハク酸、 クェン酸 （特に、 クェン酸 (無水） ） 、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 d卜リンゴ酸、 ステアリン酸、 アジピン酸等のカルボン酸、 アミノエチルスルホン酸等のスルホン酸、 アルギ ン酸等の酸性多糖、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等の酸性アミノ酸、 塩酸グ 'リシン、 塩酸ァスパラギン酸および塩酸グルタミン酸等のアミノ酸と鉱酸との 塩等が挙げられ、 これらは 1種または 2種以上を使用することができる。
酸性化合物の中でも、 カルボン酸が好ましく、 フマル酸、 アジピン酸、 リン ゴ酸、 酢酸、 酒石酸、 コハク酸またはクェン酸などが好ましい。 とりわけ、 常 温 （1 5ないし 25°C) で固体のカルボン酸である酒石酸、 コハク酸またはクェン 酸が好ましく、 特にクェン酸が好ましい。
本発明の酸配合製剤は、抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、 抗 PAF作用および または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物および酸性 化合物を含有する。
本発明の酸配合製剤中の酸性化合物の使用量は、 抗アレルギー作用、 抗ヒス タミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および Zまたは好酸球化学遊走抑制作用を 有する化合物 1重量部に対し約 0. 01ないし 100重量部、 好ましくは約 0. 1ないし 10 重量部、 より好ましくは 0. 5ないし 2重量部である。 本発明の酸配合製剤中の酸 性化合物は胃内部の製剤の存在する部分における局所的な PH低下を目的として 配合され、 生理活性物質の溶解補助を目的として配合されるため、 通常用いら れる量よりも少ない量の使用が可能である。
本発明の酸配合製剤は、 さらに製剤素材として慣用の賦形剤、 崩壊剤、 結合 剤、 滑沢剤、 着色剤、 香料、 遮光剤などを含有していてもよい。
該 「賦形剤」 としては、 例えば、 乳糖、 デンプン、 白糖、 マンニット、 結晶セル ロース、軽質無水ケィ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、 硫酸カルシウム、ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミニウムなどが挙げられる。 該「崩壊剤」 としては、 例えばカルポキシメチルセルロースカルシウム、 クロス カルメロースナトリウム、 カルポキシメチルス夕一チナトリゥム、 デンプン、 低置 換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスリンクドインソルブルポリビニルピロ リドンなどが挙げられる。
該「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、 化デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 アラビアゴム粉末、 メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、カルポキシメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロースナト リウム、 ポリビニルピロリドン、 結晶セルロース、 デキストリン、 プルランなどが 挙げられる。 '
「滑沢剤」 としては、 例えばステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリ ン酸マグネシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。
「着色剤」 としては、 例えば黄色三二酸化鉄、 三二酸化鉄などが挙げられる。 「香料」 としては、 合成物および天然物のいずれでもよく、 例えばレモンフレー バ一、 ライムフレーバー、 オレンジフレーバー、 ストロベリーフレーバ一、 メン卜 —ルなどが挙げられる。
「遮光剤」 としては、 例えば酸化チタン、 タルク、 炭酸カルシウム、 炭酸マグネ シゥムなどが挙げられる。
本発明の酸配合製剤中の賦形剤の含量は、本発明の目的が達成される限り特に限 定されないが、 例えば約 1ないし 99. 9重量％、 好ましくは約 20ないし 90重量％などで ある。
本発明の酸配合製剤中の崩壊剤の含量は、本発明の目的が達成される限り特に限 定されないが、 例えば約 0. 05ないし 50重量％、 好ましくは約 0. 2ないし 20重量％など である。
本発明の酸配合製剤中の結合剤の含量は、本発明の目的が達成される限り特に限 定されないが、 例えば 0. 05ないし 50重量％、 好ましくは約 0. 2ないし 20重量％などで ある。
本発明の酸配合製剤中の滑沢剤の含量は、本発明の目的が達成される限り特に限 定されないが、 例えば約 0. 1ないし 10重量％、 好ましくは約 0. 3ないし 3重量 などで ある。
本発明の酸配合製剤中の着色剤の含量は、本発明の目的が達成される限り特に限 定されないが、 例えば約 0. 001ないし 10重量^ 好ましくは約 0. 001ないし 1重量％な どである。
本発明の酸配合製剤中の香料の含量は、本発明の目的が達成される限り特に限定 されないが、 例えば約 0. 001ないし 10重量％、 好ましくは約 0. 001ないし 1重量％など である。
本発明の酸配合製剤中の遮光剤の含量は、本発明の目的が達成される限り特に限 定されないが、 例えば約 0. 02ないし 20重量％、 好ましくは約 0. 05ないし 5重量％など である。
本発明の酸配合製剤として、 好ましい具体例としては、 例えば、
(1)化合物（I)または（I I)もしくはそれらの塩、 酒石酸を含有する酸配合製剤、
(2)化合.物（I)または（Π)もしくはそれらの塩、 酒石酸、 乳糖およびコーンスタ ーチを含有する酸配合製剤、
(3)化合物（I)または（Π)もしくはそれらの塩、酒石酸、乳糖、 コーンスターチ、 ヒドロキシプロピルセルロースおよび結晶セルロースを含有する酸配合製剤、 (4)化合物（I)または（I I)もしくはそれらの塩、 酒石酸、乳糖、 コーンスターチ、 ヒドロキシプロピルセルロース、 結晶セルロース、 クロスカルメロ一スナトリ ゥムおよびステアリン酸マグネシウムを含有する酸配合製剤、
(5)化合物（I)または（I I)もしくはそれらの塩、 コ八ク酸を含有する酸配合製剤、
(6)化合物（I)または（I I)もしくはそれらの塩、 コハク酸、 乳糖およびコーンス ターチを含有する酸配合製剤、
(7)化合物（I)または（I I)もしくはそれらの塩、 コハク酸、 乳糖、 コーンスター チ、 ヒドロキシプロピルセルロースおよび結晶セルロースを含有する酸配合製 剤、
(8)化合物（I)または（I I)もしくはそれらの塩、 コハク酸、 乳糖、 コーンスター チ、 ヒドロキシプロピルセルロース、 結晶セルロース、 クロスカルメロ一スナ トリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含有する酸配合製剤、 (9)化合物（I)または（I I)もしくはそれらの塩、 クェン酸 （無水） を含有する酸 配合製剤、
(10)化合物（I)または（I I)もしくはそれらの塩、 クェン酸 （無水） 、 乳糖および コーンスターチを含有する酸配合製剤、
(11)化合物（I)または（I I)もしくはそれらの塩、 クェン酸 （無水） 、 乳糖、 コ一 ンスターチ、 ヒドロキシプロピルセルロースおよび結晶セルロースを含有する 酸配合製剤、
(12)化合物（I)または（I I)もしくはそれらの塩、 クェン酸 （無水） 、 乳糖、 コー ンスターチ、 ヒドロキシプロピルセルロース、 結晶セルロース、 クロスカルメ ロースナトリゥムおよびステアリン酸マグネシウムを含有する酸配合製剤など が挙げられる。
また、 これらの酸配合製剤にタルクを含有させた製剤も好ましい例とレて挙 げられる。
本発明の酸配合製剤は、 例えば以下に示す方法により製造される。
抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および/また は好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物 （以卞、 生理活性物質と略記するこ とがある） と結合剤とを混合し、 造粒するこ^:によって顆粒を調製する （生理 活性物質顆粒） 。 同様に、 酸性化合物と結合剤とを混合し、 造粒することによ つて顆粒を調製する （酸性化合物顆粒） 。 混合および造粒は通常用いられる造 粒機を用いて行われる。 この際、 賦形剤および Zまたは崩壊剤と生理活性物質 あるいは酸性化合物とを予め混合して得られた混合物 （プレミックス） と結合 剤とを混合し、 造粒してもよい。 生理活性物質あるいは酸性化合物と結合剤と の混合、 造粒は、 好ましくは約 0ないし 100°Cで行われる。 用いられる結合剤の 顆粒中の含量は約 0. 1ないし 50重量 である。 用いられる賦形剤および崩壊剤の 顆粒内の含量はそれぞれ約 1ないし 99. 9重量％および約 0. 1ないし 50重量％である。 得られる顆粒は、 ないし 1. 5匪の粒子を 50%以上 （好ましくは 150 mないし 1. 0mmの粒子を 50%以上） 含む。 水分の除去の目的で、 得られた顆粒は、 約 10な いし 80°Cで約 0. 01ないし 72時間、 乾燥してもよい。 さらに調製した顆粒を整粒 してもよい。 整粒には通常、 パワーミルなどの市販の整粒機が用いられる。 整 粒後の顆粒は約 50 mないし 1 . 5讓の粒子を 50%以上 （好ましくは 1 50 mないし 1 . 0mmの粒子を 50%以上） 含む。
このように調製した生理活性物質顆粒と酸性化合物顆粒を通常、 混合して用 いる （混合顆粒） か別々に用いてもよい。 混合して用いる場合、 生理活性物質 顆粒および酸性化合物顆粒は、 1 0 mないし 2. Oimnの粒子を 50%以上含んでなるも のが好ましい。 より好ましくは、 50 ΠΙないし 1 · 5η皿の粒子を 50%以上含んでなる もの、 特に好ましくは 1 50 mないし 1 . 0mmの粒子を 50%以上含んでなるものであ る。 これらに、 さらにクロスカルメロ一スナトリウムなどの崩壊剤およびステ アリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を加えてもよい。 また、 酸性化合物顆粒を 用いずに酸性化合物粉末をそのまま用いてもよい。 これらの混合には通常、 夕 ンブラー混合機などの市販の混合機が用いられる。 用いられる崩壊剤の量およ び滑沢剤の含量は、 通常の製剤に用いられる量よりも若干多く、 それぞれ約 0. 1 ないし 50重量％ぉよび約 0. 1ないし 10重量％である。
得られた混合顆粒を顆粒剤としてそのまま用いてもよいが、 通常、 丸剤、 錠 剤、 カプセル剤などの剤形に仕立てられる。 好ましくは、 円形錠剤ゃォ一バル 型錠剤などの錠剤、 さらに好ましくはォ一バル型錠剤に成形される。 成形には 錠剤機などの市販の成形機が用いられる。 錠剤に成形する際の打錠圧は通常、 約 1ないし 25kNである。 円形錠剤は、 通常、 直径約 5ないし 20mm、 厚さ約 1ないし 1 0匪である。ォ一バル型錠剤は、通常、長径約 7ないし 20mm、短径約 5ないし 1 5匪、 厚さ約 1ないし 1 0匪である。 上記で得られた錠剤を被覆製剤とするために、 さら にフィルムコ一ティングを施してもよい。 フィルムコ一ティング操作としては 通常、 パンコーティング装置などが使用される。 フィルムコ一ティング錠とし ては、 円形錠剤をフィルムコ一ティングしたものやオーバル型錠剤をフィルム コ一ティングしたものがあげられるが、 好ましくはオーバル型錠剤をフィルム コ一ティングしたものがあげられる。
フィルムコーティング液は、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのフ イルムコ一ティング用高分子をたとえば水などの溶媒に溶解または懸濁させる ことによって調製できる。 該フィルムコ一ティング液には、 さらに、 着色剤や 遮光剤を配合させることが好ましい。 フィルムコーティング液を噴霧している 時の製品 （錠剤） 温度は約 10ないし 100°Cにコントロールすることが好ましい。 約 30ないし 80 にコントロールすることがより好ましく、 約 40ないし 60°Cにコ ントロールすることがさらに好ましい。
また、 生理活性物質顆粒と酸性化合物顆粒を混合せず、 別々に用いる場合と して生理活性物質顆粒と酸性化合物顆粒とを別々に包装した別包顆粒剤など、 生理活性物質顆粒と酸性化合物顆粒の層から成る多層錠あるいは二層錠などが あげられる。
さらに、 本発明における生理活性物質を製剤化するにあたり、 固体分散体製 剤および油性製剤なども製剤の例として挙げられる。
本発明の酸配合製剤は吸収性、 安定性に優れ、 また生理活性物質の溶出性に 優れる。
本発明の酸配合製剤は、 低毒性であるので、 哺乳動物 （例えば、 ヒト， マウ ス， ィヌ， ラット， ゥシなど） に対して安全な医薬などとして使用できる。
本発明の酸配合製剤は、抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、 抗 PAF (血小板活性化因子） 作用、 好酸球化学遊走抑制作用などを有する化合物 を含有しているため、 前記哺乳動物における湿疹 ·皮膚炎、 接触性皮膚炎、 搔 痒、 乾燥性皮膚炎、 急性蕓麻疹、 痒疹などのアレルギー性皮膚疾患や、 アトピ 一性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患などの治療または予防に用いることができる。 さらに、 鼻腔抵抗上昇、 くしゃみ、 鼻汁分泌、 花粉症、 上気道過敏症などの予 防 ·治療剤および鼻閉改善剤としても有用である。 '
本発明の酸配合製剤の投与量は、 生理活性物質の種類と含量、 剤形、 生理活 性物質放出の持続時間、 対象疾患、 対象動物、 などにより異なるが、 例えば、 生理活性物質として化合物（I)またはその塩を用いる場合、成人患者 (体重 60 kg) に対して、 1日当たり有効成分 （化合物（I)またはその塩） に換算して通常約 0. 1 ないし約 100mg/kg、 好ましくは約 1ないし約 50mg/kg、 より好ましくは約 1ないし 約 10mg/kgを 1日 1または 2回に分割して経口投与するのがよい。 以下に、 参考例、 実施例および評価例を挙げて本発明をさらに詳しく説明す るが、 これらは本発明を限定するものではない。
以下の実施例で用いられるトウモロコシデンプン、 ヒドロキシプロピルセル ロース （HPC- L) 、 ステアリン酸マグネシウム、 酒石酸、 クェン酸 （無水） 、 結 晶セルロース、 軽質無水ケィ酸、 ポリビニルピロリドン、 乳糖、 滅菌タルク、 クロスカルメロ一スナトリゥム (Ac-Di-So l) 、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、 ポリエチレングリコ一ル 6000、赤色三二酸化鉄、酸化チタンとしては、 第十四改正日本薬局方適合品を、 コハク酸は、 特級試薬を用いた。 実施例
参考例 1
2- [6 - [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン _2_ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル ニフマル酸塩の製 造
4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 4. 2g と 2_ (6_クロ ロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル）-2_メチルプロピオン酸ェチル 1. 76g と を 190— 200°C で 3. 5時間かきまぜた。 冷後、 重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル：メタノ一 ル：トリェチルァミン（100 : 5 : 1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて酢酸 ェチル 16mL に溶かし、 フマル酸 867mg をメタノール 16mL に溶かした溶液を加 えて濃縮し、 残留物にアセトンを加えて析出した結晶を濾過して集めてァセ卜 ンで洗い、 乾燥して標記化合物 2. 30g を得た。
融点 126-128 X：
元素分析値： C41H49N50„ として
計算値 (%) ： C, 62. 50 ； H, 6. 27 ； N, 8. 89
実測値 （%) ： C, 62. 28 ； Η, 6. 15 ； Ν, 8. 97
参考例 2 2-[6 - [3-[4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル ニコハク酸塩の製 造
参考例 1で合成した 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピ ルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2 -メチルプロピオン酸 ェチル 0.278g をエタノール lmL に溶かし、 コハク酸 0.118g を加えて溶かし、 減圧 で濃縮した。 残留物にテトラヒドロフラン 0.5mL を加えて溶かし、 酢酸ェチル 2mL を加えて析出した結晶を濾過して集めて酢酸ェチルで洗い、 乾燥して標記 化合物 0.382g を得た。
融点 98-101 °C (分解）
元素分析値： C41H53N50„'1/3CH3C02C2H5 として
計算値 (¾) ： C61.92 ； H, 6.83 ； N,8.53
実測値 (¾) ： C61.54 H, 6.83 ； N, 8.50
参考例 3
2-[6- [3- [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2-ィル ] -2-メチルプロピオン酸ェチル クェン酸塩（1:1)の 参考例 1で合成した 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピ ルァミノ]イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸 ェチル 1.667g をエタノール 8mL に溶かし、 クェン酸一水和物 0.631g を加えて加熱 して溶かし、 減圧で濃縮した。 残留物に酢酸ェチル 23mL を加えて析出した結 晶を濾過して集めて酢酸ェチル 12mL で洗った。 この結晶にメタノール 30mL を加えて加熱して溶かし、 減圧で濃縮した。 残留物にエタノール 30mL を加え て溶かし、 静置後析出した結晶を濾過して集めてエタノール 10mL で洗い、 乾 燥して標記化合物 2.01g を得た。
融点 176 °C (分解）
元素分析値： C39H49N5010 として
計算値 (¾) ： C, 62.64 ； H, 6.60 ； N, 9.36 実測値 (%) ： C, 62. 50 ； H, 6. 56 ； N, 9. 43
参考例 4
2 - [6- [3- [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造
2- [6- [3- [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [l，2-b]ピリダジン- 2-ィル ] -2-メチルプロピオン酸ェチル 468mgをエタノール 3mL に溶かし 1N水酸化ナトリウム水溶液 2mL を加えて室温で 15時間かきまぜ た。 減圧下濃縮して残留物を水で薄め酢酸ェチルで洗い、 水層に 1N 塩酸を加 えて pH7 として酢酸ェチル -テトラヒドロフラン α : ι)で抽出し、 抽出液を飽和 食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し残留物に酢酸ェチ ルを加えて析出した結晶を濾過して集めて酢酸ェチルで洗い、 乾燥して標記化 合物 267mg を得た。 アセトンから再結晶できる。
融点 205-206 °C
元素分析値: C31H37N503 として
計算値 （％) ： C, 70. 56 ； H, 7. 07 ； N, 13. 27
実測値 (¾) ： C, 70. 46 ； H, 7. 06 ； N, 13. 36
参考例 5
2- [6- [3 - [4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ナトリゥムの製造
2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィル メチルプロピオン酸 （528 mg) のメタノール （2 mL) 溶液に 2 規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 47 mL) を加え、 室温で 5 分間 攪拌した。 この溶液を 2-プロパノールで希釈し減圧濃縮、 残渣を 2-プロパノ ールに溶解し再度減圧濃縮した。 この残渣に 2-プロパノ一ルおよび：!：チルエー テルを加え、 析出した粉末をろ取して標記化合物 （474 mg) を得た。
非晶形
元素分析値： C31H36N503Na ' 0. 5H20 として
計算値 (¾) : C, 66. 65 ； H, 6. 68 ； N, 12. 54 実測値 %) ： C, 66. 45 ； H, 6. 54 ； N, 12. 53
参考例 6
2 - [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ニ水和物 （以下、 化合物 Aと 略記する） の製造法
4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 363. 6g (1120mmo l) , 2- (6-クロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル） - 2_メチルプロピオン酸ェチ ル 200. Og (747mmol)，炭酸ナトリウム 158. 4g (1490讓 ol) をジメチルスルホキ シド 600mL に懸濁して、 窒素ガスを通じながら油浴（浴温 165-170T )中で加熱 し、 3. 5時間かきまぜた。 室温まで冷却し、 酢酸ェチル 2000mL と水 2000mL を 添加して分液した。 有機層を水 l OOOmL で 2回洗浄し、 有機層を減圧濃縮した。 残留物にエタノール lOOOmL を添加し、 減圧下濃縮して粗 2- [6- [3- [4 - (ジフエ ニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィ ル] - 2-メチルプロピオン酸ェチル 588g を油状物として得た。 この油状物をェ 夕ノール 1400mL に溶かし、 水酸化ナトリウム 59. 8g (1490mmol) を水 600mL に溶解して添加した。 反応液を 60 t: (内温）に加熱して 1時間かきまぜた。 反応 液を減圧下濃縮して残留物に水 2000mL と酢酸ェチル 2000mL を添加して分液 した。 水層を酢酸ェチル lOOOmLで 2回洗浄し、 水層にエタノール 2000mL を添 加した。 1N塩酸 l OOOmL を加えて 約 pH 6 として析出した結晶を濾過して 集めて、 水 800mL とエタノール：水（1： 1) 800mL で洗浄し、 乾燥して粗標記化 合物 353. 6g を得た。 HPLC 純度 面積百分率 97. 7 ,収率 82. 0%。
ここで得られた粗標記化合物 353. 6gにエタノール 1240mL を加えて 1時間加 熱還流した。 反応液を氷冷下かきまぜ、 析出した結晶を濾過して集め、 冷エタ ノール 930mLで洗い、 乾燥した。 得られた結晶を水 2000mLに懸濁して水浴（内 温 65- 70°C)中で加熱しながら 1時間かきまぜた。 室温まで冷やし、 析出した結晶 を濾過して集め、 水 lOOOmL で洗い、 乾燥して標記化合物 276g を得た。
融点 203-205 °C (110-120 °Cで軟化しはじめ、 再び固化）
元素分析値： C31H37N503 ' 2H20 として 計算値 (%) ： C 66.05 ； H, 7.33 ； N, 12.42
実測値 (%) ： C, 66.35 ； H, 7.29 ； N, 12.39
参考例 7
N- [6- [3-[4- (ジフエニルメ トキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-力ルポニル]グリシンェチルエステルの製造 .
4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 1.90g と N- (6-クロ ロイミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン -2-力ルポニル）グリシンェチルエステル 1.38g とを 1 -メチル -2-ピロリ ドン 15mL に溶かし N-ェチルジイソプロピルアミン 0.841mL を加えて油浴中（90- 100°C)で 24時間かきまぜた。 冷後、 氷水を加えて 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チル：メタノール:トリェチルァミン（95:5:1)で溶出した。 目的のフラクション を集めて酢酸ェチルで再結晶して標記化合物 1.28g を得た。
融点 172-174 。C
元素分析値: C32H38N604- 0.5H20 として
計算値 (¾) :C, 66.30 ； H, 6.78 ； N, 14.50
実測値 (%) ： C, 66.42 ； H; 6.68 ； N, 14.55
参考例 8
2- [6- [3- [4- (ジフェニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] -3-メチルイミ ダゾ [1, 2- b]ピリダジン -2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 二塩酸塩の製 造
4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 2.38g と 2- (6-クロ 口- 3-メチルイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン -2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチ ル 1.03g とを 160°0で7.5時間かきまぜた。 冷後、 重曹水を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル：メ 夕ノール:トリエチルァミン（50:5:1)で溶出した。 目的のフラクションを集めて 減圧下濃縮し、 酢酸ェチル 5mL に溶かし、 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 0.96mL を加えて再度濃縮した。 残留物にェチルエーテルを加えて粉末化し、 濾過して 集め、 乾燥して標記化合物 666mg を得た。
非晶形
元素分析値: C34H45N503C12-1.5H20 として
計算値 （％) ： C, 60.98 ； H,7.22 ； N, 10.46
実測値 （％) ： C, 60.70 ； H, 6.95 ； N, 10.34
評価例 1
化合物 Aについて、 20Tの Britton - Robinson緩衝液にて pHl, 3， 5, 7, 9， 11, 13の 各 pHにおける溶解性で溶解度を測定した。 各 pHの液に化合物 Aを加え、 5分おき に 30秒激しく撹拌し、 30分の時点における生理活性物質の溶解量を測定したも のである （日局、 通則記載の溶解性の確認方法に準拠） 。 化合物 Aは、 図 1に示 すように pHが中性の水溶液中ではほとんど溶解せず、 酸性側もしくはアル力リ 性で溶解度が向上する両極性化合物であることが分かる。
対照例 1
流動層造粒乾燥機中で化合物 A (412.5 g) 、 乳糖 （3465 g) およびトウモロ コシデンプン （612.2 g) を均一に混合後、 機内でヒドロキシプロピルセル口一 ス （HPC- L) (138.6 g) を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、 ついで同機で乾 燥した。 得られた顆粒を、 パヮ一ミルを用い 1.5腿 φパンチングスクリーンで解 碎整粒した。 さらにこの顆粒を 3871gとり、 これにクロスカルメロースナトリウ ム （Ac- Di-Sol) (207 g) およびステアリン酸マグネシウム （62.1 g) を加え、 タンブラ一混合機で混合して混合顆粒とした。 この混合顆粒を打錠機で 9· 5ΐΜΐ(ί) の杵を用いて重量 300 mgに打錠し素錠とした。
実施例 1
流動層造粒乾燥機中で化合物 A (825 g) 、 乳糖 （2087 g) およびトウモロコ シデンプン （742.5 g) を均一に混合後、 機内でヒドロキシプロピルセルロース (HPC-L) (148.5 g) を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、 ついで同機で乾燥 した。 得られた顆粒を、 パワーミルを用い 1.5ΙΜΦパンチングスクリーンで解砕 して化合物 Aの顆粒とした。 この顆粒を 3181 gとり、 これに粉碎した酒石酸 （690 g) 、 クロスカルメロースナトリウム （Ac- Di- So l) (207 g) およびステアリン 酸マグネシウム （62. 1 g) を加え、 タンブラ一混合機で混合して混合顆粒とし た。 この顆粒を打錠機で 9. 5ΙΜ Φの杵を用いて重量 300 mgに打錠し素錠とした。 実施例 2
クェン酸 （無水） （6100 g) 、 結晶セル口一ス（アビセル PH101) (2928 g) お よび軽質無水ケィ酸 （122 g) を均一に混合後、 粉末を粉碎した。 この粉砕粉末 を 8850 gとり、 結晶セルロース（アビセル PH302) (2832 g) 、 ポリビニルピロリ ドン （PVP-K30) (1708 g) 、 乳糖 （5133 g) およびステアリン酸マグネシウム ( 177 g) を加え、 タンブラ一混合機で混合した。 この粉末を打錠機で 9. 5ΙΜΙ Φ の杵を用いて重量約 300 mgに打錠し素錠とした。 得られた素錠を、 パワーミル を用い 1. 5mm φパンチンダスクリ一ンで解砕してクェン酸顆粒とした。 これとは 別に流動層造粒乾燥機中で化合物 A (1649 g) 、 乳糖 （2229 g) およびトウモロ コシデンプン (612. 2 g) を均一に混合後、 機内でヒドロキシプロピルセルロー ス （HPC- ( 138. 6 g) を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、 ついで同機で乾 燥した。 得られた顆粒を、 パヮ一ミルを用い 1. 5匪 φパンチングスクリーンで解 碎整粒した。 この化合物 Aの顆粒を 3647 gとり、 これにクェン酸顆粒（3530 g) 、 クロスカルメ口一スナトリゥム (Ac-Di - So l ) (507 g) およびステアリン酸マ グネシゥム （117 g) を加え、 タンブラ一混合機で混合して混合顆粒とした。 こ の混合顆粒を打錠機で 9. 5讓 φの杵を用いて重量 300 mgに打錠し素錠とした。 実施例 3
コハク酸 （6100 g) 、 結晶セルロース（アビセル PH101) (2928 g) および軽質 無水ケィ酸 （122 g) を均一に混合後、 粉末を粉砕した。 この粉砕粉末 （8850 g) に、結晶セルロース（アビセル PH302) (2832 g)、ポリビニルピロリドン（PVP- K30) (1708 g) 、 乳糖 （5133 g) およびステアリン酸マグネシウム （177 g) を加え、 タンブラ一混合機で混合して混合粉末とする。 この粉末を打錠機で 9. 5ηιηι φの杵 を用いて重量約 300 mgに打錠し素錠とした。 得られた素錠を、 パヮ一ミルを用 い 1. 5ηιπι φパンチンダスクリ一ンで解砕してコハク酸顆粒とした。 これとは別に 流動層造粒乾燥機中で化合物 A (1649 g) 、 乳糖 （2229 g) およびトウモロコシ (612. 2 g) を均一に混合後、 機内でヒドロキシプロピルセルロース (HPC-L) (138. 6 g) を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、 ついで同機で乾燥 した。 得られた造粒物を、 パワーミルを用い 1. 5讓 φパンチングスクリーンで解 砕して整粒末とした。 この整粒末を （3647 g) に、 酸混合末 （3530 g) 、 クロ スカルメロースナトリウム （Ac- Di-Sol) (507 g) およびステアリン酸マグネ シゥム （117 g) を加え、 タンブラ一混合機で混合して打錠用顆粒とする。 この 顆粒を打錠機で 9. 5mm の杵を用いて重量 300 mgに打錠し素錠とした。
表 1に化合物 Aを含有する対照例 1、 実施例 1、 実施例 2および実施例 3の処 方を示す。 - 〔表 1〕
対照例 1 * 実施例 1 実施例 2 実施例 3 酒石酸 一 50. 00 mg - クェン酸 （無水） 50. 00 mg
コハク酸 50. 00 mg アビセル PH101 24. 00 mg 24. 00 mg 軽質無水ケィ酸 1. 00 mg 1. 00 mg 乳糖 43. 50 mg 43. 50 mg アビセル PH302 24. 00 mg 24. 00 mg
PVPK-30 6. 00 rag 6. 00 mg ステアリン酸マグネシウム 1. 50 mg 1. 50 mg 化合物 A 25. 00 rag 50. 00 mg 50. 00 mg 50. 00 mg 乳糖 210 ι. Ο mg 126. 50 mg 67. 50 mg 67. 50 mg トウモロコシデンプン 37. 10 mg 45. 00 mg 18. 55 mg 18. 55 rag
HPC-L 8. 40 mg 9. 00 mg 4. 20 mg 4. 20' mg
Ac- Dト So l 15. 00 mg 15. 00 mg 7. 50 mg 7. 50 mg ステアリン酸マグネシウム 4. 50 mg 4. 50 mg 2. 25 mg 2. 25 mg α π 1 300. 00 mg 300. 00 mg 300. 00 mg 300. 00 mg
* 吸収性の確認には 2錠使用 評価例 2
吸収性の確認として、 ビーグルィヌを用いて胃内 pHの違いによる化合物 Aの吸 収率の違いについて検討した。 胃内 pHが低い系として製剤投与前にヒスタミン (30 g/kg，s . c) 処理した。 その後ヒスタミンを 1時間毎に s . c .投与し、 胃内 pH を酸性域に維持した。 製剤 ( 50 mg/body) 投与 1 5分、 30分、 1 , 2, 4および 8時間 後にへパリン処理したシリンジで採血し、 血漿を分離し血中濃度を測定した。 胃内 PHが高い系として製剤投与 2日前からシメチジン （100 mg/body, 1日 2回） を経口投与し、 更に製剤投与 30分前にシメチジン （1 00 mg/kg) を静脈内投与し た。 製剤 （50 mg/body) 投与 1 5分、 30分、 1， 2， 4および 8時間後にへパリン処理 したシリンジで採血し、 血漿を分離し血中濃度を測定した。
吸収性評価結果を表 2に示した。 結果から明らかなように酸性化合物を含ま ない対照例 1の製剤では吸収性が低下する場合においても、 酸性化合物を含む 実施例 2、 3の製剤は吸収性に優れ、 吸収変動の少ない製剤であることが 判明した。
〔表 2〕 '
Figure imgf000053_0001
低胃内 pH状態：胃内を 1付近に処置した状態
高胃内 pH状態：胃内を pH 7付近に処置した状態 実施例 4
表 3に示す処方系において製剤を調製した。 つまり、 例えば 100 mg錠の場合、 流動層造粒法 （FD- 5S、 パゥレック） により製した化合物 A (またはジフェンヒ ドラミン） （1597 g) 、 乳糖 （2163 g) 、 トウモロコシデンプン （593.6 g) 、 ヒドロキシプロピルセルロース （HPC-L) (134.4 g) から成る化合物 A (または ジフェンヒドラミン） の顆粒および乾式造粒 （コレクト 12HUK、 菊水製作所） に より製したクェン酸 （無水） （1600 g) 、 結晶セルロース （1152 g) 、 滅菌夕 ルク （192 g) 、 軽質無水ケィ酸 （32 g) 、 乳糖 （1032 g) 、 クロスカルメロ一 スナトリウム （Ac- Di- Sol) (240 g) 、 ステアリン酸マグネシウム （96 g) か ら成るクェン酸顆粒を混合し、 さらにこれにクロスカルメロースナトリウム (Ac-Di-Sol) (624 g) およびステアリン酸マグネシウム （144 g) を加えて混 合顆粒とした。 この混合顆粒をオーパル型 （8.0X14.0 mm) の杵を用いて打錠 機 （コレクト 19K、 菊水製作所） で製錠した。 得られた錠剤に、 ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース （179.7 g) 、 ポリエチレングリコール 6000 (36 g) 、 酸 化チタン （24 g) および赤色三二酸化鉄 （0.32 g) からなるフィルムコーティ ング液をパン型コーティング機 （ハイコ一夕、 フロイント産業） を用いて噴霧 し、 フィルムコーティング錠を得た。 この際、 製品温度を 40°Cないし 50°Cにな るように条件をコントロールした。 同様に、 12.5 mg錠、 25 mg錠、 および 50 mg 錠を化合物 A (またはジフェンヒドラミン） の顆粒中の化合物 A (またはジフエ ンヒドラミン） と乳糖含量を調節することで調製した。
〔表 3〕
Figure imgf000055_0001
評価例 3
実施例 4で製造した化合物 Aの 25 mg錠および化合物 Aの 1 00 mg錠の安定性の評 価は、 各製剤 1 0錠をガラスビン小分けし密栓したものを、 25 で 60 RHに調湿し た系 （相対湿度 60%) および 40でで 75%RHに調湿した系 （相対湿度 75 ) で、 それ ぞれ 1ヶ月保存し、 外観、 含量、 残存率、 および類縁物質の挙動について観察お よび測定することで行った。 耐光性の確認は、 キセノンランプ 1 0万 Luxを 1 2時間 錠剤に直接照射したサンプルについて類縁物質の挙動を確認することで行った。 表 4に化合物 Aの 25 mg錠の安定性評価についての結果を、表 5に化合物 Aの 1 00 nig錠の安定性評価についての結果を示す。 表 4および表 5から明らかなように、 有意な性状変化、 含量の低下および顕著な類縁物質の生成は見られず、 安定性 は良好であった。
〔表 4〕
Figure imgf000056_0001
〔表 5〕
Figure imgf000056_0002
評価例 4
実施例 4で製造した化合物 Aの 12. 5 mg錠および 100 mg錠をそれぞれ 10錠ずつ ガラスビン小分けし密栓し、 25^で 60 RHに調湿した系 （相対湿度 60%) および 40でで 75 RHに調湿した系 （相対湿度 75 ) で、 それぞれ 1ヶ月保存した。 また、 化合物 Aの 100 mg錠については、 10錠ずつガラスビン小分けし、開栓した状態で、 40tで 11%RHに調湿した系 （相対湿度 11%) および 40 で 33%RHに調湿した系 （相 対湿度 33 ) においてもそれぞれ 1ヶ月保存した。
保存前の錠剤および保存後の錠剤について、 第十四改正日本薬局方溶出試験 第 2法 （パドル法） に基づき、 37°C、 50rpm、 Η 3· 8の酢酸緩衝溶液 （900 mL) における溶出挙動を確認した（n=3)。 図 2に実施例 4で製造した化合物 Aの 12.5 mg錠の溶出プロファイル、 図 3に実施例 4で製造した化合物 Aの 100 mg錠の溶出 プロファイルを示す。
実施例 5
表 6に示す処方系において製剤を調製した。 つまり、 例えば 100 mg錠の場合、 流動層造粒法 （FD-5S、 パゥレック） により製した化合物 A (またはジフェンヒ ドラミン） （1597 g) 、 乳糖 （2163 g) 、 トウモロコシデンプン （593.6 g) 、 ヒドロキシプロピルセルロース （HPC-L) (134.4 g) から成る化合物 Aの顆粒お よび乾式造粒（コレクト 12HUK、菊水製作所）により製したクェン酸（無水） （1600 g) 、 結晶セルロース （1152g) 、 滅菌タルク （192g) 、 軽質無水ゲイ酸 （32 g)、乳糖（1032 g)、 クロスカルメロ一スナトリウム （Ac- Di- Sol) (240 g) 、 ステアリン酸マグネシウム （96g) から成るクェン酸顆粒から 1000 m以上およ び 150 m未満め粉末を除した顆粒を混合し、 さらにこれにクロスカルメロ一ス ナトリウム （Ac- Di- Sol) (624g) 、 ステアリン酸マグネシウム （144g) を加 えて混合顆粒とした。 この混合顆粒をォ一バル型 （8.0X14.0mm) の杵を用いて 打錠機 （コレクト 19K、 菊水製作所） で製錠した。 得られた錠剤に、 ヒドロキシ プロピルメチルセルロース（179.7g)、ポリエチレングリコール 6000 (36 g) 、 酸化チタン （24g) 、 赤色三二酸化鉄 （0.32g) からなるフィルムコーティン グ液をパン型コーティング機（ハイコー夕、 フロイント産業） を用いて噴霧し、 フィルムコーティング錠を得た。 この際、 製品温度を 40°Cないし 50°Cになるよ うに条件をコントロールした。 同様に、 12.5mg錠、 25mg錠、 および 50mg錠を化 合物 A (またはジフェンヒドラミン） の顆粒中の化合物 A (またはジフェンヒド ラミン） と乳糖含量を調節する とで調製した c
〔表 6〕
Figure imgf000058_0001
評価例 5 ' ,
実施例 5で製造した製剤の安定性の評価は、 各錠剤 10錠をガラスビン小分け し密栓したものを、 40°Cで 75%RHに調湿した系 （相対湿度 75%) で、 それぞれ 1ケ 月保存し、 外観、 含量、 残存率、 および類縁物質の挙動について観察および測 定することで行った。
表 7に実施例 5で製造した化合物 Aの 1 2. 5 mg錠の安定性評価についての結果 を、 表 8に実施例 5で製造した化合物 Aの 25 mg錠の安定性評価についての結果 を、 表 9に実施例 5で製造した化合物 Aの 50 mg錠の安定性評価についての結果 を、 表 1 0に実施例 5で製造した化合物 Aの 100 mg錠の安定性評価についての結 果を示す。 表 7〜表 1 0から明らかなように、 有意な性状変化、 含量の低下お よび顕著な類縁物質の生成は見られず、 安定性は良好であった。
〔表 7〕
保存条件 性状 表示量 ( ) 残存率 (¾) initial うすい紅色の 104.1
フィルムコ一ティング錠
40°C (密栓） 1 M, うすい紅色の 103.5 99.4 75% RH フィルムコ一ティング錠
〔表 8〕
保存条件 性状 表示量 ） 残存率 (%) initial うすい紅色の 99.6 100.0 フィルムコ一ティング錠
40°C (密栓)― 1 M, うすい紅色の 99.1 99.5 75% RH フィルムコ一ティング錠
〔表 9〕
保存条件 性状 表示量 (%) 残存率 (¾) initial うすい紅色の 98.6 100.0 フィルムコ一ティング錠
40°C (密栓） 1 M， うすい紅色の 97.6 99.0 75¾ RH フィルムコ一ティング錠 〔表 1 0〕
Figure imgf000060_0001
評価例 6
実施例 5で製造した化合物 Aの 12. 5 mg錠および 100 mg錠をそれぞれ 10錠ずつ ガラスビン小分けし密栓し、 40°Cで 75%RHに調湿した系 （相対湿度 75%) で 1ヶ月 保存した。
保存前の錠剤および保存後の錠剤について、 第十四改正日本薬局方溶出試験 第 2法 (パドル法) に基づき、 37で、 50rpm、 H 3. 8の酢酸緩衝溶液 （900 mL) における溶出挙動を確認した（n=6)。 図 4に実施例 5で製造した化合物 Aの 12. 5 mg錠の溶出プロファイル、 図 5に実施例 5で製造した化合物 Aの 100 mg錠の溶出 プロファイルを示す。
実施例 5で製造した化合物 Aの製剤は、 実施例 4で製造された化合物 Aの製剤 と比較し、 溶出プロファイルの変化が少ないことが判明した。
実施例 6
表 1 1に示す処方系において製剤を調製した。つまり、例えば 50 mg錠の場合、 流動層造粒法 （FD-5S、 パゥレック） により製した化合物 A (またはジフェンヒ ドラミン） （1000 g) 、 乳糖 （1350 g) 、 トウモロコシデンプン （371. 0 g) 、 ヒドロキシプロピルセルロース （HPC- L) ( 84. 0 g) から成る化合物 A (または ジフェンヒドラミン） の顆粒および乾式造粒 （ローラーコンパクタ一、 Al exanderwerk) により製したクェン酸（無水） （1000 g)、結晶セルロース（480 g) 、 滅菌タルク （1 20 g) 、 軽質無水ケィ酸 （20 g) 、 乳糖 （645 g) 、 クロス カルメロースナトリウム （Ac-Di _So l ) ( 1 50 g) 、 ステアリン酸マグネシウム (60 g) から成るクェン酸顆粒から 1000 /z m以上および 1 50 i m未満の粉末を除し た顆粒を混合し、 さらにこれにクロスカルメロースナトリウム （Ac- Di- So l )
(390 g) 、 結晶セルロース （240 g) 、 ステアリン酸マグネシウム （60 g) を 加えて混合顆粒とした。 この混合顆粒を 9. 5 ΙΜΙ Φの杵を用いて打錠機 （コレク ト 19Κ、 菊水製作所） で製錠した。 得られた錠剤に、 ヒドロキシプロピルメチル セルロース （336. 825 g) 、 ポリエチレングリコ一ル 6000 (67. 5 g) 、 酸化チタ ン （45 g) 、 赤色三二酸化鉄 （0. 675 g) からなるフィルムコ一ティング液をパ ン型コ一ティング機 （ハイコー夕、 フロイント産業） を用いて噴霧し、 フィル ムコーティング錠を得た。 この際、 製品温度を 40°Cないし 50°Cになるように条 件をコントロールした。 同様に、 12. 5 mg錠、 および 25 mg錠を化合物 A (または ジフェンヒドラミン） の顆粒中の化合物 A (またはジフェンヒドラミン） と乳糖 含量を調節することで調製した。
〔表 1 1〕
Figure imgf000062_0001
評価例 7
実施例 6で製造した製剤の安定性の評価は、 各錠剤 10錠をガラスビン小分け し密栓したものを、 40°Cで 75%RHに調湿した系 （相対湿度 75%) で、 それぞれ 1ケ 月保存し、 外観、 含量、 残存率、 および類縁物質の挙動について観察および測 定することで行った。 表 1 2に実施例 6で製造した化合物 Aの 12. 5 mg錠の安定性評価についての結 果を、 表 1 3に実施例 6で製造した化合物 Aの, 25 rag錠の安定性評価についての 結果を、 表 1 4に実施例 6で製造した化合物 Aの 50 mg錠の安定性評価について の結果を示す。 表 1 2〜表 1 4から明らかなように、 有意な性状変化、 含量の 低下および顕著な類縁物質の生成は見られず、 安定性は良好であった。
〔表 1 2〕
Figure imgf000063_0001
評価例 8
実施例 6で製造した化合物 Aの 12. 5 mg錠、 25 mg錠および 50 mg錠をそれぞれ 10錠ずつガラスビン小分けし密栓し、 40°Cで 75%RHに調湿した系 （相対湿度 75 ) で 1ヶ月保存した。
保存前の錠剤および保存後の錠剤について、 第十四改正日本薬局方溶出試験 第 2法 （パドル法） に基づき、 37 、 50rpm、 H 3. 8の酢酸緩衝溶液 （900 mL) における溶出挙動を確認した（n=6)。 図 6に実施例 6で製造した化合物 Aの 1 2. 5 mg錠の溶出プロファイル、 図 7に実施例 6で製造した化合物 Aの 25 mg錠の溶出 プロファイル、 図 8に実施例 6で製造した化合物 Aの 50 mg錠の溶出プロフアイ ルを示す。
実施例 6で製造した化合物 Aの製剤は、 実施例 4で製造された化合物 Aの製剤 と比較し、 溶出プロファイルの変化が少ないことが判明した。 産業上の利用可能性 ' 本発明の酸配合製剤は生理活性物質の消化管吸収性が著しく改善し、 安定性 にも優れる。

Claims

' 請求の範囲
1 . ①抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および/ または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物と②酸性化合物を配合してなる 製剤。
2 . 抗アレルギ一作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および Zま たは好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物が塩基性化合物である請求項 1記 載の製剤。
3 . 抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および/"ま たは好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物が両極性化合物である請求項 1記 載の製剤。
4 . 抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および Zま たは好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物の PH3以下における溶解度が pH5な いし 8における溶解度の 10倍以上である請求項 1記載の製剤。
5 . 抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および Zま たは好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物が、 式
Figure imgf000065_0001
[式中、 Ar1および Ar2はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 Ar1 と Ar2は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよく、 B環は置換基を 有していてもよい含窒素複素環を示し、 Xおよび Υはそれぞれ同一または異なつ て結合手、 酸素原子、 S (0) p (pは 0ないし 2の整数を示す） 、 NR4 (R4は水素原子ま たは低級アルキル基を示す） または置換基を有していてもよく、 ヘテロ原子 1な いし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状低級炭化水素基を示し、 Aは窒素原子ま たは CR7 (R7は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す） を示し、 R R2 および Rsはそれぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有し ていてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキ シ基を示し、 R8は水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ 基または力ルポキシル基を示す。 ] で表される化合物またはその塩である請求 項 1記載の製剤。
6. 抗アレルギ一作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 MF作用および/ま たは好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物が 2-[6_[3-[4- (ジフエニルメトキ シ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチ ルプロピオン酸ェチル、 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピ' ルァミノ]イミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル メチルプロピオン酸または その塩、 N-[6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダ ゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-カルボニル]ダリシンェチルエステルまたはその塩、 2- [6- [3- [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] -3-メチルイミ ダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル]- 2-メチルプロピオン酸ェチルまたはその塩、 2-[6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ニ水和物である請求項 1記 載の製剤。 ，
7. 酸性化合物が固体である請求項 1記載の製剤。
8. 酸性化合物の構成粒子の 50%以上が 50 imないし 1.5腿の粒子である請求項 1 記載の製剤。
9. 酸性化合物の構成粒子の 50%以上が 150^ιηないし 1.0匪の粒子である請求項 1記載の製剤。
10. 酸性化合物の構成粒子中、 50/ m以下の粒子が全体の 20%以下である請求 項 1記載の製剤。
1 1. 酸性化合物がカルボン酸、 スルホン酸、 酸性多糖および酸性アミノ酸で ある請求項 1記載の製剤。
12. 酸性化合物がカルボン酸である請求項 1記載の製剤。
13. カルボン酸がフマル酸、 アジピン酸、 リンゴ酸、 酢酸、 酒石酸、 コハク 酸またはクェン酸である請求項 12記載の製剤。
14. カルボン酸が酒石酸、 コハク酸またはクェン酸である請求項 1 2記載の
1 5. カルボン酸がクェン酸である請求項 1 2記載の製剤。
1 6. 抗アレルギー作用、 钪ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および Z または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物 1重量部に対し、 酸性化合物を
0.1ないし 10重量部含有する請求項 1記載の製剤。
1 7. 錠剤である請求項 1記載の製剤。
1 8. 抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および Z または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物を含有する顆粒と酸性化合物を 含有する顆粒とを配合してなる請求項 1記載の製剤。
1 9. 抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および Z または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物を含有する顆粒が ないし
1.5mmの粒子を 50%以上含み、 かつ酸性化合物を含有する顆粒が ないし
1.5匪の粒子を 50%以上含む請求項 1 8記載の製剤。
20. 抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および Z または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物を含有する顆粒が 150 Π1ないし
1. Ommの粒子を 50%以上含み、 かつ酸性化合物を含有する顆粒が 150 n mないし
1.0mmの粒子を 50%以上含む請求項 1 8記載の製剤。
21. 多層錠である請求項 1記載の製剤。
22. 被覆製剤である請求項 17または請求項 2 1記載の製剤。
23. さらにタルクまたはノおよびステアリン酸マグネシウムを加えてなる請 求項 1記載の製剤。
24. 抗アレルギー作用、 抗ヒスタミン作用、 抗炎症作用、 抗 PAF作用および / または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物を含有する顆粒と酸性化合物を 含有する顆粒とを配合することを特徴とする請求項 1記載の製剤の製造法。
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