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WO2003053929A1 - Procede de production de derives de cis-piperidine optiquement actifs - Google Patents

Procede de production de derives de cis-piperidine optiquement actifs Download PDF

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Publication number
WO2003053929A1
WO2003053929A1 PCT/JP2002/013391 JP0213391W WO03053929A1 WO 2003053929 A1 WO2003053929 A1 WO 2003053929A1 JP 0213391 W JP0213391 W JP 0213391W WO 03053929 A1 WO03053929 A1 WO 03053929A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
optically active
group
derivative
acid
cispiperidine
Prior art date
Application number
PCT/JP2002/013391
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshihiro Fujino
Seiji Morii
Haruyo Sato
Original Assignee
Toray Fine Chemicals Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Fine Chemicals Co., Ltd. filed Critical Toray Fine Chemicals Co., Ltd.
Priority to KR10-2004-7001423A priority Critical patent/KR20040064687A/ko
Priority to EP02786185A priority patent/EP1457487A4/en
Priority to US10/483,537 priority patent/US20040171836A1/en
Publication of WO2003053929A1 publication Critical patent/WO2003053929A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active cisperidine derivative useful as a drug or an intermediate thereof.
  • a method for producing optically active cis 3 -amino-2-phenylbiperidine a method of optical resolution with optically active mandelic acid is known (Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 8-52072). No. 97). Although this method is an excellent separation method, the concentration of the separation solution is low and the production efficiency is poor.
  • two or more recrystallization purification steps are required, which poses a problem as an industrial production method.
  • the present invention relates to general formulas (1) and (2)
  • R 1 and R 2 are hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 3 is hydrogen.
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or halogen is
  • n represents an integer from 0 to 3.
  • a process for producing an optically active cispiperidine derivative characterized by the following.
  • the racemic cis peridine derivative used as a starting material in the present invention is a mixture of a compound represented by the general formula (1) and a compound represented by the general formula (2) It is.
  • the piperidine derivative represented by the general formula (1) or (2) has four types of optical isomers.
  • the racemic cis piperidine derivative of the present invention is a (2S, 3S) form in which an amino group and a phenyl group represented by the general formula (1) have a cis conformation, and a formula (2)
  • a mixture of (2R, 3R) isomers in which the abundance of one of them is at most 20% or less than the other, that is, a mixture with an optical purity of 20% d.e. or less Means things.
  • the optically active cispiperidine derivative refers to a mixture in which the amount of one of them is 80% or more larger than the other, that is, a mixture having an optical purity of 80% de.e. or more.
  • cispiperidine derivative examples include cis 3 _amino-2 monophenylpiperidine, cis 3 -methinoleamino 2 -phenylbiperidine, cis 3—Ethyl ami no 2—Phenirbiperidine, cis 3—Amino 2— (4—Methyl phenyl) Piperidine, cis 3—Amino _ 2— (4 Gin, 3 — dimethylamino 2 — phenylbiperidine, cis 3 — amino _ 2 —
  • the raw material cispiperidine derivative can be used as produced by any method.
  • it can be produced according to the following reaction formula.
  • the reaction solution is made basic, extracted with an organic solvent, and then the organic solvent layer is concentrated to give low-chemical-purity cis3-amino-2-phenyl-containing a large amount of basic components such as 2-phenylbiperidine. Nilviperidine is obtained.
  • cis 3-amino 2-phenylbiperidine which has low chemical purity, is used as a raw material and optically resolved with an optically active acidic compound, the resulting optically active cis 3-amino-2-phenylbiperidine and optically active acidic compound are obtained.
  • the desired optically active cis 3 — Amino-2-phenylperidine is a low-purity product usually containing 2-phenylpiperidine.
  • the optically resolving agent used in the present invention means an R-form or S-form optically active tartaric acid derivative or an optically active amino acid derivative. It is preferably at least 95% e.e. Further, whether to use the R-form or the S-form depends on the conformation of the desired optically active cispiperidine derivative, and may be selected according to the purpose.
  • optically active tartaric acid derivative used as an optical resolving agent is represented by the general formula (3)
  • R 5 represents a substituted or unsubstituted phenylamino group, benzylamino group, or phenylethylamino group in which the aromatic ring is a substituted or unsubstituted group.
  • an optically active tartaric acid amide derivative represented by the general formula (4) represented by the general formula (4)
  • R 6 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted phenyl group or a benzyl group. Also, it is to be noted that the carbon atom marked with * is an asymmetric center.
  • An optically active diacetyl tartaric acid derivative represented by the following formula is preferably used. For example, optically active 4 monochlorotartranilic acid, optically active 4 12 trotartranilic acid, optically active 2,4-dichlorotartranilic acid, optically active diacetyltartaric acid, optically active dibenzoyltartaric acid, optically active di (paratoluoyl) Tartaric acid.
  • Optically active di (4-methoxybenzoyl) tartaric acid, optically active di (3-methoxybenzoyl) tartaric acid, optically active di (2- Methoxybenzoyl) tartaric acid and the like can be preferably used, but optically active dibenzoyltartaric acid, optically active di (paratoluoyl) tartaric acid, optically active di (metatoluoyl) tartaric acid, optically active di (orthotoluoyl) tartaric acid, optically active Active di (4-methoxybenzoyl) tartaric acid, Optically active di (3-methoxy) Nzoiru) tartaric acid, optically active di (2-menu Tokishibenzoiru) tartaric acid are particularly preferred.
  • optically active amino acid derivative is represented by the general formula (5)
  • R 7 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted phenyl group, a benzyl group, or a phenylethyl group
  • R 8 represents a C 1 to C 6 group.
  • 5 represents an acyl group or a substituted or unsubstituted benzoyl group, a benzylcaprolyl group, a benzenesulfonyl group, or a benzylsulfonyl group in which the aromatic ring is substituted or unsubstituted.
  • R 9 represents an acyl group having 1 to 5 carbon atoms, or a benzoyl group, a benzylcarbonyl group, a benzenesulfonyl group, or a benzylsulfonyl group in which the aromatic ring is substituted or unsubstituted.
  • M is an integer of 1 to 3. Further, it means that the carbon atom marked with * is an asymmetric center.
  • R 10 represents an acetyl group having 1 to 5 carbon atoms, or a benzoinole group, a benzylinolecarbonyl group, a benzenesulfonyl group, or a benzylsulfonyl group in which an aromatic ring is substituted or unsubstituted.
  • 1 is an integer of 1 to 5. Further, it means that the carbon atom marked with * is an asymmetric center.
  • An optically active basic amino acid derivative represented by) can be preferably used.
  • R 7 is a phenyl group or a benzyl group.
  • R 8 is a benzoyl group, a benzylcarbonyl group, a benzenesulfonyl group, or a benzene group having a substituted or unsubstituted aromatic ring.
  • R 9 is an aromatic ring is substituted or unsubstituted Ben Zoiru group, benzylcarboxy - group, benzenesulfonyl -
  • An optically active acidic amino acid derivative which is a benzyl group or a benzylsulfonyl group can be preferably used.
  • optically active N-formylphenyldaricin optically active N-acetylphene Nilglycine, optically active N-benzoylphenylglycine, optically active N-benzenesulfoninolefe-glycine, optically active N-, tonorensulfoyurphenylglycine, optically active N-benzylsulfonylphenyl Nilglycine, optically active N-formylfuranilalanine, optically active N-acetylfuranylalanine, optically active N-benzoylolephenylalanine, optically active N-benzenesulfonylphenylinalanine, optically active N-toluenesulfonylalanine Nilalanine, optically active N-benzylsulfonylphenyl, optically active N-formylaspartic acid, optically active N-acetylaspartic acid, optically active optically
  • Racemic acid with low chemical purity including impurities such as 2-phenylene / piperidine, 3-amino-1 2-cyclohexoxypyridine, or 3-amino-2-cyclohexylpyridine
  • impurities such as 2-phenylene / piperidine, 3-amino-1 2-cyclohexoxypyridine, or 3-amino-2-cyclohexylpyridine
  • optically active amino acid derivatives represented by (5), the general formula (6) or the general formula (7) particularly when optically active ⁇ -benzenesulfonylphenyl-lualanine is used as an optical resolving agent, a high chemical activity is obtained. It is particularly preferable since optically active cis 3-amino-2-phenylbiperidine having high purity and high optical purity can be obtained.
  • the amount of the optical resolving agent used is preferably 0.8 to 2.5 times, more preferably 0.9 to 2.0 times, the mol of the racemic cis piperidine derivative.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and acetic acid and propionic acid which are optically inactive substances can be used in combination. In that case, the amount of the optical resolving agent used can be reduced. .
  • optical resolution solvent The solvent used for the optical resolution (hereinafter also referred to as “optical resolution solvent”) must not react with the substrate, and differs depending on the type of the raw material, the racemic cis piperidine derivative and the resolving agent.
  • Alcohols of the formulas 1-8, nitriles such as acetonitrile, ethers such as tetrahydrobran, esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate, and halides such as black form can be preferably used. You. These can be used alone or as a mixed solvent, and are particularly preferably water, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, acetate nitrile, ethyl acetate, or a mixture thereof.
  • the temperature for optical resolution varies depending on the type of the raw material, the racemic cispiperidine derivative, the resolving agent, and the solvent, but is usually from 0 c to the boiling point or lower.
  • a method for optical resolution a method in which a racemic cispiperidine derivative as a raw material, a resolving agent, and a solvent are charged, and a precipitated salt is filtered can be adopted.
  • the batch charging method the raw material racemic cis piperidine derivative and the solvent are charged, and then the resolving agent is added with stirring. Conversely, after the solvent and the resolving agent are charged, the raw material racemic cis piperidine is stirred.
  • Derivatives may be prepared, for example, but the most suitable method may be used because it varies depending on the type of the raw material, the racemic cis spiberidin derivative, the resolving agent, and the solvent.
  • the optically active cispiperidine derivative can be isolated according to a conventional method. For example, if a salt of an optically active cispiperidine derivative and a resolving agent is made basic by adding alkali while stirring the mixture in water and toluene, the optically active cisiperidine derivative is induced in the toluene layer. Since the conductor is transferred, the toluene layer is concentrated and then distilled, whereby a high-purity optically active cispiperidine derivative can be produced. In addition, the resolving agent in the basic aqueous solution can be recovered and recycled.
  • the optical purity analysis of the optically active piperazine derivative varies depending on the target substance
  • the optically active tartaric acid anhydride a product of Toray Industries, Inc.
  • the optically active tartaric acid derivative according to the following reaction formula to obtain the optically active tartaric acid.
  • Derivatives were performed and then performed by HPLC equipped with an ODS column.
  • the content of 3-amino-2-phenylbiperidine in the salt was 33.9%, and the optical purity of the (2R, 3R) form was 93% de.e.
  • this salt were added 0.5 g of a 48% aqueous sodium hydroxide solution, 1 ml of water, and 5 ml of porcine form, and the mixture was stirred at room temperature and stirred.
  • Amino 1-2-phenylbiperidine was extracted. After liquid separation, the chromatographic form layer was injected into gas chromatography and analyzed. As a result, the purity of 3-amino-2-phenylbiperidine, excluding the solvent peak, was 99.4%.
  • the content of 3-amino-2-phenylbiperidine in the salt was 34.1%, and the optical purity of the (2S, 3S) form was 92% de.e.
  • this salt 0.5 g of a 48% aqueous sodium hydroxide solution, 1 ml of water, and 5 ml of chloroform were added, and the mixture was stirred at room temperature and stirred to give 3-amino-2-furan.
  • Rubiperidine was extracted. After liquid separation, the chromatographic form layer was injected into a gas chromatograph and analyzed. As a result, the purity of 3-amino-12-phenylbiperidine excluding the solvent peak was 9.9.3%.
  • the content of 3-amino-2-phenylbiperidine in the salt was 34.3%, and the optical purity of the (2S, 3S) form was 94% de.e.
  • this salt 0.5 g of a 48% aqueous sodium hydroxide solution, 1 ml of water, and 5 ml of chloroform were added, and the mixture was stirred at room temperature and stirred to give 3-amino-2-phenylene.
  • Rubiperidine was extracted. After liquid separation, the chromatographic form layer was injected into gas chromatography and analyzed. As a result, the purity of 3-amino-2-phenylbiperidine excluding the solvent peak was 99.4%.
  • Example 2 A 100 ml flask equipped with a stirrer, thermometer, and condenser was charged in the same manner as in Example 1 with a purity of 81.1% racemic cis 3-amino-2-phenyl-piperidine 5.80 g (26 7-millimol), N-benzenesulfonyl-D-pheniralanine 5.71 g (18.7 mimol), acetic acid 0.48 g (8.0 mimol), and methanol 14. lg was charged. The mixture was heated to 50 to 55 ° C, stirred at the same temperature for 1 hour, and cooled to 20 ° C over about 2 hours. The precipitated crystals were filtered and dried to obtain 5.51 g of a salt.
  • 3-Amino-2-F in salt The content of perubipridine was 35.7%, and the optical purity of the (2S, 3S) form was 93% de.e. Then, to 0.3 g of this salt, 0.5 g of a 48% aqueous sodium hydroxide solution, 1 ml of water, and 5 ml of chloroform were added, and the mixture was stirred at room temperature to give 3-amino-12-phenylene. Rubiperidine was extracted. After liquid separation, the chromatographic form layer was injected into a gas chromatograph and analyzed. As a result, the purity of 3-amino-2-phenylbiperidine excluding the solvent peak was 99.2%.
  • a 100-ml flask equipped with a stirrer, thermometer and condenser was prepared in the same manner as in Example 1 with a purity of 81.1% racemic cis 3-amino-2-phenylphenolidine 5.
  • methanol 22.6 g I charged.
  • the mixture was heated to 50 to 55 ° C, stirred at the same temperature for 1 hour, and then cooled to 20 ° C over about 2 hours.
  • the precipitated crystals were filtered and dried to obtain 4.72 g of a salt.
  • the 3-amino-2-phenylbiperidine content in the salt was 31.4%, and the optical purity of the (2S, 3S) form was 80% de.e. Then, to 0.3 g of this salt, 0.5 g of a 48% aqueous sodium hydroxide solution, 1 ml of water and 5 ml of chloroform were added, and the mixture was stirred at room temperature to give 3-amino_2-. Phenylpyridine was extracted. After liquid separation, the chromatographic form layer was injected into gas chromatography and analyzed. As a result, the purity of 3-amino-2-phenylpiperidine excluding the solvent peak was 92.3%.
  • a 10-Om1 flask equipped with a stirrer, thermometer and condenser was obtained by the same method as in Example 1. 8 1.1% pure racemic cis 3-amino-2-phenylpyridin 5.8 0 g (26.7 mimol), di (paratol oil) _L-tartaric acid 10.3 1 g (26.7 mimol), and methanol 48.0 g were charged. The mixture was heated to 50 to 55 ° C, stirred at the same temperature for 1 hour, and cooled to 20 ° C over about 2 hours. The precipitated crystals were filtered and dried to obtain 7.46 g of a salt.
  • Racemic cis 3 Amino 2—Pheninolepiperidine ⁇ Racemic cis 1 3—Methinorea Optical separation was carried out in the same manner as in Example 7 except that minnow 2-phenylbiperidine was used. The precipitated crystals were filtered and dried to obtain 2.7 g of a salt. The yield as a salt is 45%, and the optical purity of cis 3-methylamino-2-phenylbiperidine contained in the salt is:
  • the (2S, 3S) body had 50.4% de.
  • the precipitated crystals were recrystallized from 20 ml of methanol, and the precipitated crystals were filtered and dried to obtain 1.8 g of a salt.
  • the salt yield is 65%, and the optical purity of cis 3-methylamino-12-phenyl ⁇ piperidine contained in the salt is (2S, 3S) form ⁇ 98.1% d. e.
  • the crystal was recrystallized from 10 ml of methanol again, and the optical purity of cis 3-methylamino-12-phenylbiperidine contained in the salt was 99.7% d.e in the (2S, 33) form. The crystals of were obtained.
  • Example 2 A 100 ml flask equipped with a stirrer, thermometer and condenser was charged in the same manner as in Example 1 with a purity of 81.1% racemic cis 3-amino-2-phenylbiperidine 5.80 g ( 26.7 millimoles), 4.06 g (26.7 millimoles) of L-mandelic acid, and 144.89 of acetonitrile. The mixture was heated to 50 to 55 ° C, stirred at the same temperature for 1 hour, cooled to 20 ° C over about 2 hours, filtered, dried, and dried to 3.2 lg. Salt was obtained.

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Description

明 細 書 光学活性シスピぺリジン誘導体の製造法 技術分野 本発明は医薬またはその中間体として有用な光学活性シスピぺリジン誘導体の 製造法である。 景技術 光学活性シス 3 —アミノ ー 2 —フヱニルビペリジンを製造する方法と して、 光 学活性マンデル酸で光学分割する方法が知られている （特表平 8 - 5 0 7 2 9 7 号公報） 。 その方法は優れた分割法であるが、 分割溶液の濃度が薄く、 生産効率 が悪い。 また、 高い化学純度で高い光学純度の目的物を得るためには、 さらに 2 回以上の再結晶精製工程が必要であり、 工業的製造法と しては課題がある。
したがって、 高い化学純度で高い光学純度の光学活性シスピぺリジン誘導体を. 効率的に生産できる工業的製造法が望まれていた。 発明の開示 本発明者らは課題解決に向けて鋭意検討した結果、 本発明を完成させた。 すな わち、 ラセミシスピペリジン誘導体を、 光学活性酒石酸誘導体または光学活性ァ ミノ酸誘導体で光学分割することで、 高い化学純度で高い光学純度の光学活性シ スピぺリジン誘導体を効率的に生産できる工業的製造法を見いだした。
本発明は、 一般式 （ 1 ) および一般式 （ 2 )
Figure imgf000003_0001
(ここで、 R 1, R 2は、 水素、 または炭素数 1 〜 6のアルキル基、 R 3は、 水素. 炭素数 1 〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 またはハロゲンを示 し、 nは 0〜 3の整数を意味する。 '） で表されるシスピぺリジン誘導体の混合物 であるラセミシスピペリジン誘導体を、 光学活性酒石酸誘導体または光学活性ァ ミノ酸誘導体で光学分割することを特徴とする光学活性シスピぺリジン誘導体の 製造法である。 発明を実施するための最良の形態 本発明.において出発原料と して用いられるラセミシスピぺリジン誘導体とは 記一般式 （ 1 ) で表される化合物と一般式 （ 2 ) で表される化合物の混合物であ る。 ここで、 一般式 （ 1 ) または一般式 （ 2) で表されるピぺリジン誘導体には 4種の光学異性体が存在する。
Figure imgf000003_0002
(2S,3S)体 (2R, 3R)体 (2R， 3S)体 (2S, 3R)体
本発明のラセミシスピペリジン誘導体とは、 一般式 （ 1 ) で表されるアミノ基 とフエニル基がシス配座である （ 2 S , 3 S) 体と、 一般式 （ 2) で表される
( 2 R, 3 R) 体の混合物を意味し、 それらのいずれか一方の存在量が他方より 多くても 2 0 %以下である混合物、 すなわち光学純度が 2 0 % d . e .以下の混合 物を意味する。 また、 光学活性シスピぺリジン誘導体とは、 いずれか一方の存在 量が他方より 8 0 %以上多い混合物、 すなわち光学純度が 8 0 % d . e .以上の混 合物を意味する。 シスピぺリジン誘導体の具体例としては、 シス 3 _アミノー 2 一フエニルピペリ ジン、 シス 3 —メチノレアミ ノ ー 2—フエ二ルビペリ ジン、 シス 3 —ェチルアミ ノー 2 —フエ二ルビペリ ジン、 シス 3 —アミ ノー 2— （ 4 —メチ ルフエ二ノレ） ピぺリ ジン、 シス 3 —ァミ ノ _ 2— （4 一クロ口フエ二ノレ） ピペリ ジン、 3 —ジメチルアミ ノ ー 2 —フエ二ルビペリ ジン、 シス 3—ァミ ノ _ 2—
( 2 , 4—ジメチルフエニル） ピペリ ジン、 シス 3 —ァミノ一 2— ( 2—メチル — 3—ェチルフエニル） ピぺリジン等が好ましく使用できるが、 シス 3 —ァミノ — 2—フエ-ルビペリジンが特に好ましい。 これらシスピぺリジン誘導体のラセ ミ体を光学分割剤を使用して分割する。
ここで、 原料のシスピぺリジン誘導体はいかなる方法で製造した物でも使用で きるが、 例えば下記反応式に従って製造することができる。
Figure imgf000004_0001
すなわち、 3—ァミノ一 2—クロルピリジンとフエニルホウ酸を反応させて得 た 3—ァミノ一 2 —フエ二ルビリジンを、 水素化触媒存在下で水素化することに よって、 ラセミシス 3 —アミノー 2—フエ-ルビペリジンが得られる。 ここで、 中間体である 3 —アミノー 2 —フエニルピリジンを水素化触媒存在下で水素化す ると、 得られる反応液中には 2 _フエニルピペリジン、 3—ァミノ一 2—シクロ へキシルピぺリジン、 あるいは 3 —アミノー 2—シク口へキシルビリジン等の塩 基性成分が多く含まれる。 このよ うな塩基性成分はシス 3 —アミノー 2 —フエ二 ルビペリジンと同じように挙動する。 例えば、 反応液を塩基性にして有機溶媒を 用いて抽出したのち、 有機溶媒層を濃縮すると、 2—フエ二ルビペリジン等の塩 基性成分を多く含む化学純度の低いシス 3 _アミノー 2 —フエ二ルビペリジンが 得 れる。 また、 この化学純度の低いシス 3 —アミ ノー 2 —フエ二ルビペリ ジン を原料に用いて、 光学活性酸性化合物で光学分割すると、 得られる光学活性シス 3 —アミノー 2 —フエ二ルビペリジンと光学活性酸性化合物との塩には 2 _フエ 二ルピぺリジン等の塩基性成分が混入してくるので、 この塩を更に精製処理しな い限り、 解塩して得られる目的とする光学活性シス 3 —アミノー 2 —フエ二ルビ ぺリジンは通常 2—フヱ二ルピぺリジン等を く含む低純度品である。 本発明で使用する光学分割剤とは、 R体、 または S体の光学活性酒石酸誘導体 や光学活性ァミノ酸誘導体を意味し、 いずれか一方が 9 5 %以上過剰の光学活性 体、 すなわち光学純度が 9 5 % e . e . 以上であることが好ましい。 また、 R体 を使用する力 、 S体を使用するかは、 目的とする光学活性シスピぺリジン誘導体 の立体配座によって異なるので、 目的に応じて選択すればよい。
光学分割剤と して使用する光学活性酒石酸誘導体とは一般式 （ 3 )
HO、*ノ COOH
HO COR5 ( 3 )
(ここで、 R 5は、 芳香環が置換または無置換のフエニルァミノ基、 ベンジルァ ミノ基、 またはフエニルェチルァミノ基を示す。 また、 *のついている炭素原子 が不斉中心であることを意味する。 ） で表される光学活性酒石酸アミ ド誘導体ま たは一般式 （4 )
R6COO十 COOH
T ( Λ )
R6COO COOH
(ここで、 R 6は、 炭素数 1 ~ 5のアルキル基、 または置換もしくは無置換のフ ェニル基もしく はベンジル基を示す。 また、 *のついている炭素原子が不斉中心 であることを意味する。 ） で表される光学活性ジァシル酒石酸誘導体が好ましく 使用できる。 例えば、 光学活性 4 一クロルタルトラニル酸、 光学活性 4 一二トロ タルトラニル酸、 光学活性 2 , 4—ジクロルタルトラニル酸、 光学活性ジァセチ ル酒石酸、 光学活性ジベンゾィル酒石酸、 光学活性ジ （パラ トルオイル） 酒石酸. 光学活性ジ （メタ トルオイル） 酒石酸、 光学活性ジ （オルソ トルオイル） 酒石酸. 光学活性ジ （4ーメ トキシベンゾィル） 酒石酸、 光学活性ジ （ 3—メ トキシベン ゾィル） 酒石酸、 光学活性ジ （ 2—メ トキシベンゾィル) 酒石酸等が好ましく使 用できるが、 光学活性ジベンゾィル酒石酸、 光学活性ジ （パラ トルオイル） 酒石 酸、 光学活性ジ (メタ トルオイル) 酒石酸、 光学活性ジ （オルソトルオイル） 酒 石酸、 光学活性ジ （ 4—メ トキシベンゾィル） 酒石酸、 光学活性ジ （ 3—メ トキ シベンゾィル） 酒石酸、 光学活性ジ （ 2—メ トキシベンゾィル） 酒石酸等が特に 好ましい。
また、 光学活性アミノ酸誘導体と しては、 一般式 （ 5 )
Figure imgf000006_0001
(ここで、 R 7は、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 または置換も しく は無置換のフ ェニル基、 ベンジル基、 も しく はフエ二ルェチル基を示し、 R 8は、 炭素数 1〜 5のァシル基、 または芳香環が置換も しく は無置換のベンゾィル基、 ベンジルカ ルポ二ル基、 ベンゼンスルホニル基、 も しく はベンジルスルホニル基を示す。 ま た、 *のついている炭素原子が不斉中心であることを意味する。 ） で表される光 学活性中性アミ ノ酸誘導体、 一般式 （ 6 )
HOO
Figure imgf000006_0002
(ここで、 R 9は、 炭素数 1〜 5のァシル基、 または芳香環が置換も しく は無置 換のベンゾィル基、 ベンジルカルボニル基、 ベンゼンスルホニル基、 も しく はべ ンジルスルホニル基を示す。 mは 1〜 3の整数。 また、 *のついている炭素原子 が不斉中心であることを意味する。 ） で表される光学活性酸性アミ ノ酸誘導体、 または一般式 （ 7 ) ）
Figure imgf000006_0003
(ここで、 R 1 0は、 炭素数 1 〜 5 のァシル基、 または芳香環が置換も しく は無 置換のベンゾィノレ基、 ベンジノレカルボニル基、 ベンゼンスルホニル基、 も しく は ベンジルスルホニル基を示す。 1 は 1〜 5の整数。 また、 *のついている炭素原 子が不斉中心であることを意味する。 ） で表ざれる光学活性塩基性アミ ノ酸誘導 体等が好ましく使用できる。
ここで、 一般式 （ 5 ) において、 R 7がフエ -ル基、 またはべンジル基であり . R 8が芳香環が置換または無置換のベンゾィル基、 ベンジルカルボニル基、 ベン ゼンスルホニル基、 またはべンジルスルホニル基である光学活性中性ァミ ノ酸誘 導体、 または、 一般式 （ 6 ) において、 R 9が芳香環が置換または無置換のベン ゾィル基、 ベンジルカルボ-ル基、 ベンゼンスルホ-ル基、 またはべンジルスル ホニル基である光学活性酸性ァミ ノ酸誘導体が好ましく使用できる。
例えば、 光学活性 N—ホルミルフエニルダリ シン、 光学活性 N—ァセチルフエ ニルグリ シン、 光学活性 N—ベンゾィルフエニルグリ シン、 光学活性 N—べンゼ ンスルホニノレフエ -ルグリ シン、 光学活性 N—，トノレエンスルホユルフェ二ルグリ シン、 光学活性 N—ベンジルスルホニルフヱニルグリ シン、 光学活性 N—ホルミ ルフエ二ルァラニン、 光学活性 N—ァセチルフエ二ルァラニン、 光学活性 N—ベ ンゾィノレフエ二ルァラニン、 光学活†生 N—ベンゼンスルホニルフエニノレアラニン、 光学活性 N— トルエンスルホニルフヱ二ルァラニン、 光学活性 N—べンジルスル ホニルフエ二ルァラ -シ、 光学活性 N—ホルミルァスパラギン酸、 光学活性 N— ァセチルァスパラギン酸、 光学活性 N—ベンゾィルァスパラギン酸、 光学活性 N —ベンゼンスルホ二ルァスパラギン酸、 光学活性 N— トルエンスルホニルァスパ ラギン酸、 光学活性 N—ベンジルスルホニルァスパラギン酸、 光学活性 N—ホル ミルグルタミン酸、 光学活性 N—ァセチルグルタミン酸、 光学活性 N—ベンゾィ ルグルタ ミ ン酸、 光学活性 N—ベンゼンスルホ-ルグルタ ミ ン酸、 光学活性 N— トルエンスルホニルダルタ ミ ン酸、 光学活性 N—べンジルスルホニルダルタ ミ ン 酸等が好ましく、 光学活性 N— トルエンスルホユルフェニルダリ シン、 光学活性 N—ベンゼンスノレホニノレフエ二ルグリ シン、 光学活性 N—ホルミルフエ二ルァラ ニン、 光学活性 N—ベンゾィルフエニノレアラニン、 光学活性 N—ベンゼンスノレホ -ノレフエニノレアラニン、 光学活个生 N— トノレエンスノレホニノレフエ二ルァラニン、 光 学活性 N—ベンゾィルァスパラギン酸、 光学活性 N—ベンゼンスルホニルァスパ ラギン酸、 光学活性 N— トルエンスルホニルァスパラギン酸、 光学活性 N—ベン ゼンスルホニルダルタ ミ ン酸、 光学活性 N— トルエンスルホニルダルタ ミ ン酸が 特に好ましい。
2 —フェニ^/ピぺリ ジン、 3 —ァミ ノ 一 2 —シク ロへキシ ピぺリ ジン、 ある いは 3 —アミノー 2 —シク ロへキシルピリジン等の不純物を含む化学純度が低い ラセミシス 3—ァミノ一 2 —フエ-ルビペリジンを光学分割する際には、 上記の 一般式 （ 3 ) または一般式 （4 ) で表される光学活性酒石酸誘導体や一般式
( 5 ) 、 一般式 （ 6 ) 、 または一般式 （ 7 ) で表される光学活性アミノ酸誘導体 のなかでも特に光学活性 Ν—ベンゼンスルホニルフヱ-ルァラニンを光学分割剤 と して用いると、 高い化学純度で高い光学純度の光学活性シス 3—ァミノ— 2 — フエ-ルビペリジンが得られるので特に好ましい。 光学分割剤の使用量は、 ラセミシスピペリジン誘導体に対して 0 · 8〜 2 . 5 倍モルが好ましく、 さらに好ましくは 0 . 9〜 2 . 0倍モルである。 また、 分割 剤に加えて、 塩酸、 硫酸等の無機酸類や光学不活性体である酢酸やプロピオン酸 を併用することもできる。 その場合には、 光学分割剤の使用量を低減することが できる。 .
光学分割する際に使用する溶媒 （以下 「光学分割溶媒」 ともいう。 ） は、 基質 と反応しないことが必要があり、 原料のラセミシスピペリジン誘導体や分割剤の 種類によって異なるが、 例えば水、 炭素数 1〜 8のアルコール類、 ァセトニトリ ル等の二 ト リル類、 テ トラヒ ドロブラン等のエーテル類、 酢酸ェチル、 酢酸イソ プロピル等のエステル類、 ク ロ口ホルム等のハロゲン化物等が好ま しく使用でき る。 これらは、 単独でも、 あるいは混合溶媒と しても使用できるが、 特に好まし く は水、 メタノール、 ェタノール、 プロパノール、 テ トラヒ ドロフラン、 ァセ ト 二トリル、 酢酸ェチル、 またはこれらの混合物である。
光学分割する際の温度は、 原料のラセミシスピペリジン誘導体、 分割剤、 溶媒 の種類によって異なるが、 通常は 0 cから沸点以下の温度である。
光学分割の方法は、 原料のラセミシスピペリジン誘導体、 分割剤、 および溶媒 を仕込み、 析出した塩を濾過する方法が採用できる。 この場合、 一括仕込みする 方法、 原料のラセミシスピペリジン誘導体と溶媒を仕込んだ後に、 攪拌しながら 分割剤を入れる方法、 逆に溶媒と分割剤を仕込んだ後に、 攪拌しながら原料のラ セミシスピペリジン誘導体を仕込む方法等があるが、 原料のラセミシスピベリジ ン誘導体、 分割剤、 溶媒の種類によって異なるので、 最も適した方法を採用すれ ばよい。 これらを仕込んだ後、 昇温して溶解させるか、 あるいはスラ リー状態で 充分に平衡に到達させてから、 徐々に降温して、 析出した結晶を濾過して単離す る。 母液の付着による影響が大きい場合や、 特に高い光学純度の製品を生産する 場合には、 再度、 溶媒を加えて溶解、 あるいはスラ リー洗浄し、 析出結晶を濾過 することで、 容易に光学純度を高くすることができる。
光学活性シスピぺリジン誘導体を単離するのは定法に従って実施できる。 例え ば、 光学活性シスピぺリジン誘導体と分割剤の塩を水と トルエン中で攪拌しなが らァルカリを添加して塩基性とすれば、 トルエン層に光学活性シスピぺリジン誘 導体が移行するので、 トルエン層を濃縮してから蒸留することで、 高純度の光学 活性シスピぺリジン誘導体を製造することができる。 また、 塩基性水溶液中にあ る分割剤は回収 · リサイクル使用することもできる。 本法によれば、 高い光学純 度の光学活性シスピぺリジン誘導体を効率よく生産できるだけでなく、 分割剤を 回収 · リサイクルすることができるので、 省資源的な製造法と云える。 また、 回 収した不要の光学異性体であるシスピペリジン誘導体をラセミ化 ·再使用すれば, 更に省資源的な製造法となる。
実施例
以下、 実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれに限定さ れるものではない。
なお、 実施例において光学活性ピぺラジン誘導体の光学純度分析は、 対象物に よって異なるが、 下記の反応式により光学活性酒石酸誘導体無水物 （東レ （株） 製品） と反応させて、 光学活性酒石酸誘導体に誘導してから O D Sカラムを装着 した H P L Cで実施した。
Figure imgf000009_0001
光学純度計算法
(R,R) > (S,S)の場合
(R,R)l -ク面積 ― (s,s)ピ ク面積
X 1 0 0 ( d. e. )
(R，R) ク面積 + (S,S)ピ-ク面積
実施例 1
温度計、. コンデンサー、 攪拌機を装着した容量 3 0 0 0 m 1 の反応容器に、 ト リ フエニルフォスフィ ン 1 . 0 5 g ( 4 ミ リ モル） と酢酸パラジウム 0. 2 2 4 g ( 1 ミ リモル） 、 トルエン 7 5 0 m l を仕込み、 2 0 °Cで 1 5分間攪拌した。 次いで、 ト リ フェニルポロキシン 9 6. 8 g ( 0. 9 3 3モル） 、 3 —アミ ノー 2—クロ口ピリ ジン 1 0 0. 0 g ( 0. 7 7 8モル） 、 2 1 %炭酸ナ ト リ ゥム水 溶液 9 5 0. 0 g ( 1. 9モル） を仕込んだ。 この混合スラ リ ーを加温し、 沸点 下に 4時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却したのち、 分液して水層を除去した。 トルエン層を水 2 0 0 gで洗浄したのち減圧下に濃縮して 3—アミノー 2 _フエ 二ルビリジンを得た。 （純度 9 7. 0 %)
得られた 3 _アミノー 2—フエ二ルビリ ジン 2 0 g、 3 5 %塩酸 1 0 0 m l、 水 3 0 0 m 1、 および 5 % P t C ( 5 0 %含水品） 2 0 gを容量 1 0 0 0 m 1 のガラス製オートクレープに仕込み、 約 3 0 °Cで圧力 0. 3 ~ 0. 4MP aの水 素雰囲気下に 1 3時間撹拌した。 反応終了後、 濾過して触媒を除去した。 濾液に 4 8 %水酸化ナト リ ゥム水溶液を加えて p Hを 1 2に調製したのち、 ク口口ホル ム 3 0 0 m 1 を加えて抽出した。 分液して水層を除去したのち、 クロ口ホルム層 を濃縮して、 油状のラセミシス 3—アミノー 2—フエ-ルビペリジン 1 9. 4 g を得た。 化学純度は 8 2. 4%であった。
得られたラセミ シス 3—アミ ノ ー 2—フエ二ルビペリ ジン 5. 7 1 g ( 2 6. 7ミ リ モル） 、 N—ベンゼンスノレホニノレ一 L—フエニノレアラニン 8. 1 6 g ( 2 6. 7 ミ リモル） 、 およびメタノール 2 2. 6 gを、 攪拌機、 温度計、 コンデン サーを装着した容量 1 0 0 m l のフラスコに仕込んだ。 5 0〜 5 5 °Cに加温し、 同温度下で 1時間撹拌したのち、 約 2時間かけて 2 0 °Cまで冷却した。 析出した 結晶を濾過したのち、 乾燥して 5. 3 6 gの塩を得た。 塩中の 3—アミノー 2 _ フエ二ルビペリジンの含有率は 3 3. 9 %であり、 （ 2 R, 3 R) 体の光学純度 は 9 3 % d . e . であった。 次いで、 この塩 0. 3 gに、 4 8 %水酸化ナト リ ウ ム水溶液 0. 5 g、 水 1 m 1、 およびク口口ホルム 5 m 1 を加えて、 室温下に撹 拌して 3—ァミ ノ 一 2—フエ二ルビペリ ジンを抽出した。 分液後、 ク ロ 口ホルム 層をガスクロマトグラフィーに注入して分析したところ、 溶媒ピークを除いた 3 一アミ ノ ー 2—フエ二ルビペリ ジンの純度は 9 9. 4 %であった。
実施例 2
攪拌機、 温度計、 コンデンサーを装着した容量 1 0 0 m 1 のフラスコに、 実施 例 1で取得したラセミ シス 3—アミ ノ ー 2—フエ -ルビペリジン 5. 7 1 g ( 2 6. 7 ミ リ モノレ） 、 N—ベンゼンスノレホニノレ一D—フエニノレアラニン 8. 1 6 g ( 2 6. 7 ミ リモル） 、 およぴメタノール 2 2. 6 gを仕込んだ。 5 0〜 5 5 °C に加温し、 同温度下で 1時間撹拌したのち、 約 2時間かけて 2 0 °Cまで冷却した。 析出した結晶を濾過したのち、 乾燥して 5. 3 6 gの塩を得た。 塩中の 3—アミ ノー 2 _フエ二ルビペリジンの含有率は 3 4. 1 %であり、 （ 2 S, 3 S ) 体の 光学純度は 9 2 % d . e . であった。 次いで、 この塩 0. 3 gに、 4 8 %水酸化 ナトリ ウム水溶液 0. 5 g、 水 l m l、 およびクロ口ホルム 5 m l を加えて、 室 温下に撹拌して 3—アミノー 2—フ 二ルビペリジンを抽出した。 分液後、 クロ 口ホルム層をガスクロマトグラフィーに注入して分析したところ、 溶媒ピークを 除いた 3—アミノ一 2—フエ二ルビペリジンの純度は 9.9. 3 %であった。
実施例 3
攪拌機、 温度計、 コンデンサーを装着した容量 1 0 O m 1 のフラスコに、 実施 例 1で取得したラセミシス 3—アミ ノー 2—フエ二ルビペリ ジン 5. 7 1 g ( 2 6. 7 ミ リモノレ） 、 N—ベンゼンスルホ二ルー D—フエニノレアラニン 5. 7 1 g ( 1 8. 7ミ リモル） 、 およぴメタノール 1 4. 1 gを仕込んだ。 5 0〜 5 5 °C に加温し、 同温度下で 1時間撹拌したのち、 約 2時間かけて 2 0 °Cまで冷却した c 析出した結晶を濾過したのち、 乾燥して 4. 8 9 gの塩を得た。 塩中の 3—アミ ノー 2 _フエ二ルビペリ ジンの含有率は 3 4. 3 %であり、 （ 2 S, 3 S ) 体の 光学純度は 9 4% d . e . であった。 次いで、 この塩 0. 3 gに、 4 8 %水酸化 ナトリ ウム水溶液 0. 5 g、 水 l m l 、 およぴクロロホルム 5 m l を加えて、 室 温下に撹拌して 3—アミノー 2—フエ二ルビペリジンを抽出した。 分液後、 クロ 口ホルム層をガスクロマトグラフィーに注入して分析したところ、 溶媒ピークを 除いた 3—アミノー 2—フエ二ルビペリジンの純度は 9 9. 4 %であった。
実施例 4
攪拌機、 温度計、 コンデンサーを装着した容量 1 0 0 m l のフラスコに、 実施 例 1 と同じ方法で取得した純度 8 1. 1 %のラセミシス 3—アミノー 2フエニル ーピペリ ジン 5. 8 0 g ( 2 6. 7ミ リモル） 、 N—ベンゼンスルホ二ルー D— フエ二ルァラニン 5. 7 1 g ( 1 8. 7 ミ リモル） 、 酢酸 0 · 4 8 g ( 8. 0 ミ リモル） 、 およびメタノール 1 4. l gを仕込んだ。 5 0〜 5 5 °Cに加温し、 同 温度下で 1時間撹拌したのち、 約 2時間かけて 2 0 °Cまで冷却した。 析出した結 晶を濾過したのち、 乾燥して 5. 5 1 gの塩を得た。 塩中の 3—アミノー 2—フ ヱ二ルビペリジンの含有率は 3 5. 7 %であり、 （ 2 S， 3 S) 体の光学純度は 9 3 % d . e . であった。 次いで、 この塩 0. 3 gに、 4 8 %水酸化ナトリ ウム 水溶液 0. 5 g、 水 l m l 、 およぴクロロホルム 5 m l を加えて、 室温下に撹拌 して 3—ァミノ一 2—フエ二ルビペリジンを抽出した。 分液後、 クロ口ホルム層 をガスク ロマトグラフィ一に注入して分析したところ、 溶媒ピークを除いた 3 - アミノー 2—フエ二ルビペリジンの純度は 9 9. 2 %であった。
実施例 5
攪拌機、 温度計、 コンデンサーを装着した容量 1 0 0 m 1 のフラスコに、 実施 例 1 と同じ方法で取得した純度 8 1. 1 %のラセミシス 3—ァミノ一 2 _フエ- ノレピぺ リ ジン 5. 8 0 g ( 2 6. 7 ミ リ モノレ） 、 N— p— トノレエンスノレホニル一 L—フエ二ルァラニン 8. 5 3 g ( 2 6. 7 ミ リモル） 、 およびメタノール 2 2. 6 gを仕込んだ。 5 0〜 5 5°Cに加温し、 同温度下で 1時間撹拌したのち、 約 2 時間かけて 2 0°Cまで冷却した。 析出した結晶を濾過したのち、 乾燥して 4. 7 2 gの塩を得た。 塩中の 3—ァミノ— 2 _フエ-ルビペリジンの含有率は 3 1. 4%であり、 （ 2 S, 3 S ) 体の光学純度は 8 0 % d . e . であった。 次いで、 この塩 0. 3 gに、 4 8 %水酸化ナトリ ゥム水溶液 0. 5 g、 水 l m l 、 および クロ口ホルム 5 m 1 を加えて、 室温下に撹拌して 3—ァミノ _ 2—フエ二ルピぺ リジンを抽出した。 分液後、 クロ口ホルム層をガスクロマトグラフィーに注入し て分析したところ、 溶媒ピークを除いた 3—アミノ ー 2—フエ二ルピぺリジンの 純度は 9 2. 3 %であった。
実施例 6
攪拌機、 温度計、 コンデンサーを装着した容量 1 0 O m 1 のフラスコに、 実施 例 1 と同じ方法で取得した純度 8 1. 1 %のラセミシス 3—アミノー 2 _フエ- ルピぺリ ジン 5. 8 0 g ( 2 6. 7ミ リモル） 、 ジ （パラ トルオイル） _ L—酒 石酸 1 0. 3 1 g ( 2 6. 7 ミ リモル） 、 およびメタノール 4 8. 0 gを仕込ん だ。 5 0〜 5 5°Cに加温し、 同温度下で 1時間撹拌したのち、 約 2時間かけて 2 0°Cまで冷却した。 析出した結晶を濾過したのち、 乾燥して 7. 4 6 gの塩を得 た。 塩中の 3 _アミノー 2 _フエ二ルビペリジンの含有率は 2 8 · 7 %であり、 ( 2 S, 3 S) 体の光学純度は 9 6 % d . e . であった。 次いで、 この塩 0. 3 gに、 4 8 %水酸化ナトリ ウム水溶液 0. 5 g、 水 1 m 1、 およぴクロロホルム 5 m 1 を加えて、 室温下に撹拌して 3—ァミノ _ 2 _フエ二ルビペリジンを抽出 した。 分液後、 クロ口ホルム層をガスクロマトグラフィーに注入して分析したと ころ、 溶媒ピークを除いた 3—アミノー 2—フエ二ルビペリジンの純度は 9 4. 7 %であった。
実施例 7
攪拌機、 コンデンサー、 温度計を装着した 5 0 m 1の 3 口フラスコに、 メタノ ール 1 0 m l 、 ラセミ シス 3—アミ ノ ー 2—フエ二ルビペリ ジン 1 . 8 g ( 1 0 ミ リモル） 、 ジ （ 4—メ トキシベンゾィル） ― L一酒石酸 （東レ （株） 製品） 4.
2 g ( 1 0ミ リモル） を仕込み、 6 0 °Cで攪拌して溶解させた。 次いで攪拌しな がら約 1時間で室温まで冷却し、 更に 2時間攪拌した。 析出結晶を濾過 · 乾燥し て 2. 7 gの塩を得た。 塩と しての収率は 4 5 %、 光学純度は （ 2 S， 3 S ) 体 が 5 0. 4 % d . e . であった。 析出結晶を 2 0 m 1 のメ タノールで再結晶し、 析出結晶を濾過 · 乾燥して 1 . 8 gの塩を得た。 塩としての収率は 6 5 %、 塩に 含まれているシス 3 —了ミノ― 2—フヱ-ルビペリジンの光学純度は、 （ 2 S ,
3 S ) 体が 9 8. 6 % d . e . であった。
実施例 8〜： L 1
2 0 m 1 の栓付きサンプル瓶に、 攪拌子、 メタノール 7 m l 、 下記の光学活性 Lーァスパラギン酸誘導体 ( 5 ミ リ モル） 、 ラセ ミ シス一 3 —ァミ ノ 一 2—フエ 二ルビペリジン 0. 9 g ( 5 ミ リモル） を仕込み、 5 0 °Cで 1 0分間加熱し、 室 温まで冷却して、 更に 2時間攪拌した。 析出した結晶を濾過 · 乾燥して、 塩に含 まれているシス 3—ァミノ _ 2—フエュルピペリジンの光学純度を求めた。 結果 を表 1に示す。
NHR¾ 光学活性 L—ァスパラギン酸誘導体 HOOC ¾ΟΟΗ 実施例 R 9 析出塩収率 析出結晶の光学純度
8 ァセチノレ 5 2 % (2R, 3R) 6 9. .4 %d. e.
9 ノヽ。ラ トルオイル 2 4 % (2R, 3R) 7 1. 3 %d. e.
1 0 パラ トノレエンスノレホニノレ 4 5 % (2S, 3S) 5 2. 8 %d. e.
1 1 べンジノレスノレホニノレ 5 6 % (2R, 3R) 5 9. 1 %d. e. これらの析出結晶をメタノールで再結晶することで、 塩に含まれているシス 3 ーァミノ— 2—フエ二ルビペリジンの光学純度が 9 8 % d . e . 以上の光学活性 3—アミ ノー 2—フエ二ルビペリ ジンを得た。
実施例 1 2
攪拌機、 コンデンサー、 温度計を装着した 5 0 m 1 の 3口フラスコに、 メタノ ール 1 0 m l 、 ラセミシス 3 —ァミ ノ一 2—フエニノレビペリ ジン 1 . 8 g ( 1 0 ミ リモル） 、 ジ （パラ トルオイル） — L—酒石酸 3. 9 g ( 1 0 ミ リモル） を仕 込み、 6 0 °Cで攪拌して溶解させた。 次いで攪拌しながら約 1時間で室温まで冷 却し、 更に 2時間攪拌した。 析出結晶を濾過 · 乾燥して 2. 5 gの塩を得た。 塩 と しての収率は 4 5 %、 塩に含まれているシス 3—ァミノ一 2—フエ二ルビペリ ジンの光学純度は、 （ 2 S , 3 S ) 体が 8 8. 7 % d . e . であった。 析出結晶 を 1 0 m l のメタノ一ルで再結晶し、 析出結晶を濾過 · 乾燥して 2. 3 gの塩を 得た。 塩と しての収率は 9 1 %、 塩に含まれているシス 3—ァミノ一 2—フエ二 ルビペリ ジンの光学純度は （ 2 S , 3 S ) 体が 9 9. 3 % d . e . であった。
5 0 m 1 の分液ロートに、 析出結晶 2. 3 gと トルエン 2 0 m l を仕込み、 更 に 5 %水酸化ナト リ ゥム水溶液 1 0 m l を加えて良く震と う した。 トルエン層を 分液し、 水層を更に 2 0 m 1 の トルエンで抽出した。 两トルエン層を合わせてェ バポレータで濃縮し、 0. 7 gの濃縮物を得た。 濃縮物中の （2 S , 3 S ) - 3 一アミノー 2—フエ二ルビペリジンの化学純度は 9 8. 1 % (溶媒ピークを除い た G C分析純度） 、 光学純度は 9 9. 3 % d . e . であった。
実施例 1 3
ラセミシス 3—アミ ノー 2—フェニノレピぺリジン^ラセミシス一 3 —メチノレア ミノー 2—フヱニルビペリジンに変えた以外は実施例 7と同様にして光学分割し、 析出結晶を濾過 · 乾燥して 2. 7 gの塩を得た。 塩と しての収率は 4 5 %、 塩に 含まれているシス 3—メチルァミノ— 2—フエ二ルビペリジンの光学純度は、
( 2 S , 3 S ) 体が 5 0. 4 % d . e . であった。 析出結晶を 2 0 m l のメタノ 一ルで再結晶し、 析出結晶を濾過 · 乾燥して 1. 8 gの塩を得た。 塩と しての収 率は 6 5 %、 塩に含まれているシス 3—メチルァミノ一 2—フェニ^^ピぺリジン の光学純度は、 （ 2 S , 3 S ) 体^ 9 8. 1 % d . e . であった。 再度 1 0 m 1 のメタノールで再結晶し、 塩に含まれているシス 3—メチルアミノ一 2—フエ二 ルビペリ ジンの光学純度が （ 2 S, 3 3) 体 9 9. 7 % d . e . の結晶を得た。 実施例 1 4
2 0 m 1 の栓付きサンプル瓶に、 攪拌子、 水 7 m l、 光学活性パラ トル エンスルホ二/レー L—ァスパラギン酸 1. 4 g ( 5 ミ リ モル） 、 ラセミ シ スー 3—ァミ ノ 一 2—フエニノレピペリ ジン 0. 9 g ( 5 ミ リモノレ） を仕込 み、 5 0 °Cで 1 0分間加熱し、 室温まで冷却して、 更に 2時間攪拌した。 析出した結晶を濾過 ■ 乾燥して 1. O gの塩を得た。 塩と しての収率は 4 0. 1 %、 塩中の （ 2 S， 3 S ) 体の光学純度は 4 5. 2 % d . e . であ つた。 析出した結晶を水中で 2回再結晶を行い、 塩に含まれている （ 2 S , 3 S ) _ 3—ァミノ一 2—フエ -ルビペリジンの光学純度が 9 9. 1 % d . e . の結晶を得た。
比較例 1
攪拌機、 温度計、 コンデンサーを装着した容量 1 0 0 m l のフラスコに、 実施 例 1 と同じ方法で取得した純度 8 1. 1 %のラセミシス 3—アミノー 2—フエ- ルビペリ ジン 5. 8 0 g ( 2 6. 7ミ リモル） 、 L—マンデル酸 4. 0 6 g ( 2 6. 7 ミ リ モル） 、 およびァセ トニ ト リ ノレ 1 4 8. 9を仕込んだ。 5 0〜 5 5 °C に加温し、 同温度下で 1時間撹拌したのち、 約 2時間かけて 2 0 °Cまで冷却した 析出した結晶を濾過したのち、 乾燥して 3. 2 l gの塩を得た。 塩中の 3—アミ ノー 2—フエ二ルビペリジンの含有率は 34. 9 %であり、 （ 2 S , 3 S ) 体の 光学純度は 5 2 % d . e . であった。 次いで、 この塩 0. 3 gに、 4 8 %水酸化 ナトリ ウム水溶液 0. 5 g、 水 l m l 、 およびクロロホノレム 5 m l を加えて、 室 温下に撹拌して 3—アミノー 2—フエ -ルビペリジンを抽出した。 分液後、 クロ 口ホルム層をガスクロマトグラフィーに注入して分析したところ、 溶媒ピークを 除いた 3 —ァミノ一 2 —フエ二ルビペリジンの純度は 9 0 . 4 %であった。 産業上の利用の可能性 本発明によれば、 容易に高い光学純度の光学活性シスピぺリジン誘導体を製造 することができる。

Claims

請求の範囲 一般式 （ 1 ) および一般式 （ 2
( 2 )
Figure imgf000017_0001
(ここで、 R 1 , R 2は、 水素、 または炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 R 3は、 水素. 炭素数 1 〜 6のアルキル基、 炭素数 1 〜 6のアルコキシ基、 またはハロゲンを示 し、 nは 0 〜 3の整数を意味する。 ） で表されるシスピぺリジン誘導体の混合物 であるラセミシスピペリジン誘導体を、 光学活性酒石酸誘導体または光学活性ァ ミノ酸誘導体で光学分割することを特徴とする光学活性シスピペリジン誘導体の 製造法。
2 . 光学活性酒石酸誘導体が、 一般式 （ 3 )
HO、*ノ COOH
HO COR5 ( 3 )
(ここで、 R 5は、 芳香環が置換または無置換のフエニルァミノ基、 ベンジルァ ミノ基、 またはフエニルェチルァミノ基を示す。 また、 *のついている炭素原子 が不斉中心であることを意味する。 ） で表される光学活性酒石酸アミ ド誘導体ま たは一般式 （4 )
R6COO、 COOH
R6COO COOH ( 4 '
(ここで、 R 6は、 炭素数 1 〜 5のアルキル基、 または芳香環が置換もしくは無 置換のフエニル基もしくはベンジル基を示す。 また、 *のついている炭素原子が 不斉中心であることを意味する。 ） で表される光学活性ジァシル酒石酸誘導体で あることを特徴とする請求項 1記載の光学活性シスピペリジン誘導体の製造法。
3 . 光学活性酒石酸誘導体が、 光学活性ジベンゾィル酒石酸、 光学活性ジ （パラ トルオイル） 酒石酸、 光学活性ジ (メタ トルオイル) 酒石酸、 光学活性ジ （オル ソ トルオイル） 酒石酸、 光学活性ジ （4—メ トキシベンゾィル） 酒石酸、 光学活 性ジ （ 3 —メ トキシベンゾィル） 酒石酸、 および光学活性ジ （ 2—メ トキシベン ゾィル） 酒石酸からなる群から選ばれた 1種であることを特徴とする請求項 2記 載の光学活性シスピペリジン誘導体の製造法。
4 . 光学活性アミノ酸誘導体が一般式 （ 5 )
Figure imgf000018_0001
( 5 )
(ここで、 R 7は、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 または置換もしくは無置換のフ ェ-ル基、 ベンジル基、 もしくはフエ-ルェチル基を示し、 R 8は、 炭素数 1〜 5のァシル基、 または芳香環が置換もしくは無置換のベンゾィル基、 ベンジルカ ノレボニル基、 ベンゼンスノレホニノレ基、 もしくはべンジルスルホニル基を示す。 ま た、 *のついている炭素原子が不斉中心であることを意味する。 ） で表される光 学活性中性アミノ酸誘導体、 一般式 （ 6 )
Figure imgf000018_0002
(ここで、 R 9は、 炭素数 1〜 5のァシル基、 または芳香環が置換もしくは無置 換のべンゾィノレ基、 ベンジルカノレボニル基、 ベンゼンスノレホニル基、 もしくはべ ンジノレスルホニル基を示す。 mは 1 ~ 3の整数。 また、 *のついている炭素原子 が不斉中心であることを意味する。 ） で表される光学活性酸性アミノ酸誘導体、 または一般式 （ 7 )
Figure imgf000018_0003
(ここで、 R 1 0は、 炭素数 1〜 5 のァシル基、 または芳香環が置換もしくは無 置換のベンゾィル基、 ベンジルカルボニル基、 ベンゼンスルホ-ル基、 もしくは ベンジルスルホニル基を示す。 1 は 1〜 5の整数。 また、 *のついている炭素原 子が不斉中心であることを意味する。 ） で表される光学活性塩基性アミノ酸誘導 体であることを特徴とする請求項 1記載の光学活性シスピぺリジン誘導体の製造
5 . —般式 （ 5 ) において、 R 7がフエニル基またはべンジル基であり、 R 8が 芳香環が置換または無置換のベンゾィル基、 ベンジルカルボニル基、 ベンゼンス ルホニル基、 またはべンジルスルホニル基であることを特微とする請求項 4記載 の光学活性シスピぺリ ジン誘導体の製造法。
6 . —般式 （ 6 ) において、 R 9が芳香環が置換または無置換のベンゾィル基、 ベンジルカルボニル基、 ベンゼンスノレホニノレ基、 またはべンジルスルホニル基で あることを特徴とする請求項 4記載の光学活性シスピペリ ジン誘導体の製造法。
7 . 光学活性アミ ノ酸誘導体が、 光学活性 N—ベンゾィルフヱニルダリ シン、 光 学活生 N—ベンゼンスノレホニルフエニルダリ シン、 光学活性 N— トノレエンスルホ ニノレフェニルグリ シン、 光学活生 N—べンジルスルホニノレフェニルグリ シン、 光 学活性 N—ベンゾィルフエ二ルァラニン、 光学活性 N—ベンゼンスノレホニノレフエ 二ルァラニン、 光学活性 N— トルエンスルホユルフェ二ルァラニン、 光学活性 N 一べンジルスルホニルフエ -ルァラニン、 光学活性 N—ベンゾィルァスパラギン 酸、 光学活性 N—ベンゼンスルホ二ルァスパラギン酸、 光学活性 N— トルエンス ルホニルァスパラギン酸、 光学活性 N—べンジルスルホニルァスパラギン酸、 光 学活性 N—ベンゾィルグルタ ミ ン酸、 光学活性 N—ベンゼンスルホニルダルタ ミ ン酸、 光学活†生 N— トノレエンスノレホニルグノレタミ ン酸、 光学活性 N—ベンジルス ルホニルダルタ ミ ン酸からなる群から選ばれた 1種であることを特徴とする請求 項 5または 6記載の光学活性シスピぺリ ジン誘導体の製造法。
8 . 光学活性アミ ノ酸誘導体が、 光学活性 N—ベンゼンスルホニルフヱ -ルァラ ニンであるこ とを特徴とする請求項 5記載の光学活性シスピペリ ジン誘導体の製 造法。
9 . 光学分割溶媒が、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 テ トラヒ ド 口フラン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチルまたはこれらの混合物であることを特徴 とする請求項 1〜 8のいずれか 1項記載の光学活性シスピぺリジン誘導体の製造 法。
1 0 . 一般式 （ 1 ) で示されるラセミシスピペリジン誘導体が、 3 _アミノー 2 —フエ二ルビリジンを水素化触媒存在下で水素化して得られたラセミシス 3—ァ ミノ _ 2—フエ二ルピぺリジンであり、 光学活性シスピぺリジン誘導体が光学活 性シス 3—ァミノ _ 2—フエ二ルビペリジンであることを特徴とする請求項 1〜 9のいずれか 1項記載の光学活性シスピペリジン誘導体の製造法。
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