WO2003047625A1

WO2003047625A1 - Neural transmission promoters

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Publication number: WO2003047625A1
Application number: PCT/JP2002/012813
Authority: WO
Inventors: Tomoyuki Nishizaki
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-12-07
Filing date: 2002-12-06
Publication date: 2003-06-12
Anticipated expiration: 2004-06-07
Also published as: AU2002354438A1; JPWO2003047625A1

Description

明細書

神経伝達促進剤

技術分野

本発明は、グリア細胞に作用してシナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物を活性成分として含有する神経伝達促進剤に関する。本発明はまた、当該化合物を用いて脳疾患を予防または治療する方法に関する。

背景技術

国際公開公報 WO 00/72834には、式（ I ) ：

R¹ -A一 N 一 N- -Y- -R³ (I) 〔式中、 R¹は低級アルキル、ァリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 R ²は水素原子または低級アルキルであり、 R ³はシクロ（低級）アルキル、ァリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 Aは一 CO—、 — S0₂—または低級アルキレンであり、 Yは一CO—、一 S0₂—または一 CO NH—を表す。〕の構造を有する化合物（以下、化合物 (I) とも言う）、さらに具体的には、 N— （4一ァセチルー 1—ピペラジニル）一p—フルォロベンズアミドー水和物（以下、 FK960とも言う）が脳内ソマトスタチンの遊離を促進し、シナプス伝達長期増強作用を発現することによって、痴呆症等の治療剤として使用され得ることが開示されている。

上記 FK960は、海馬 C A 3領域において long- term potentiation (LT P) を増強することが知られている。一方、ソマトスタチンは、シナプス前ダルタミン酸放出を増大させ、その結果、 LTP増強作用を示すが、この作用が FK 960の作用と類似していることから、 FK960の LTP増強作用は、 FK9 60によってソマトスタチンの放出が刺激されることによって起こると考えられている。しかし、痴呆の動物モデルにおける FK 960の記憶障害の緩解作用の詳細なメカニズムは解明されていない。

発明の開示

本発明は、新規な作用機序を有する神経伝達促進剤ならびに脳疾患の予防 ·治療剤を提供することを目的とする。

本発明者は、 FK960の記憶障害緩解作用の機構について鋭意検討を行った結果、 FK960を投与することによってシナプス間隙のグルタミン酸濃度が上昇することを見出し、さらに、 FK960がグリア細胞に作用することによってシナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させ、歯状回における海馬神経伝達を促進することにより、記憶障害緩解作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は以下の通りである。

( 1 ) シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物を活性成分として含有する神経伝達促進剤であって、該グルタミン酸濃度の上昇がダリァ細胞へのグルタミン酸再取り込みの阻害によるものである、神経伝達促進剤。

(2) シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物を活性成分として含有する神経伝達促進剤であって、該グルタミン酸濃度の上昇がダリァ細胞からのグルタミン酸放出の促進によるものである、神経伝達促進剤。

(3) シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が式 (I) ：

R²

-A一 N N- -N― Y (I)

〔式中、 R¹は低級アルキル、ァリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 R²は水素原子または低級アルキルであり、 R ³はシクロ (低級) アルキル、ァリールまたはアル (低級) アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 Aは一 CO—、一 S0₂—または低級アルキレンであり、 Yは一 CO—、一S0₂—または一 CO NH—を表す。〕の構造を有する化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物である、上記 (1) または（2) 記載の神経伝達促進剤。

(4) シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が、 N ― ( 4一ァセチノレ一 1一ピペラジニル） -p -フノレオ口べンズァミドー水和物である、上記 (1) または（2) 記載の神経伝達促進剤。

(5) シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物を活性成分として含有する脳疾患予防 ·治療剤であって、該グルタミン酸濃度の上昇がグリア細胞へのグルタミン酸再取り込みの阻害によるものである、脳疾患予防 · 治療剤。

(6) シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物を活性成分として含有する脳疾患予防 ·治療剤であって、該グルタミン酸濃度の上昇がグリア細胞からのグルタミン酸放出の促進によるものである、脳疾患予防 ·治療剤。

(7) 脳疾患が、痴呆症、健忘症、精神分裂病、躁鬱病、脳梗塞、頭部外傷、二コチン禁断症状、脊髄損傷、不安、頻尿、尿失禁、筋緊張性ジストロフィー、注意欠陥多動性障害、過剰昼間睡眠（ナルコレプシ一）、パーキンソン病、自閉症および心身症からなる群から選ばれる、上記 (5) または（6) 記載の脳疾患予防 ·治療剤。

(8) シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が、式 (I) ：

〔式中、 R¹は低級アルキル、ァリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 R²は水素原子または低級アルキルであり、 R ³はシクロ (低級) アルキル、ァリールまたはアル (低級) アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 Aは一 CO—、 — S0₂—または低級アルキレンであり、 Yは一 CO—、一S0₂—または一 CO NH—を表す。〕の構造を有する化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物である、上記（5) 〜（7) のいずれかに記載の脳疾患予防 ·治療剤。

(9) シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が、 N 一 ( 4—ァセチルー 1一ピペラジニル）一 p—フルォロベンズァミドー水和物である、上記（5) 〜（7) のいずれかに記載の脳疾患予防'治療剤。

(10) 神経伝達促進剤製造のための、シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物の使用であって、グルタミン酸濃度の上昇がグリア細胞へのグルタミン酸再取り込みの阻害によるものである、使用。

(1 1) 神経伝達促進剤製造のための、シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物の使用であって、グルタミン酸濃度の上昇がグリア細胞からのグルタミン酸放出の促進によるものである、使用。

(12) シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が式 (I) ：

R² 一 A― N N- -N― Y- (I)

〔式中、 R¹は低級アルキル、ァリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 R ²は水素原子または低級アルキルであり、 R ³はシクロ (低級) アルキル、ァリールまたはアル (低級) アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 Aは一 CO—、一 S0₂—または低級アルキレンであり、 Yは一 CO—、一 S0₂—または一 CO NH—を表す。 ] の構造を有する化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物である、上記（10) または（1 1) 記載の使用。

(13) シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が、 N— （4一ァセチ — 1ーピぺラジュル）一 ρ一フルォ口べンズァミドー水和物である、上記 (10) または（11) 記載の使用。 (14) 脳疾患予防'治療剤製造のための、シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物の使用であって、グルタミン酸濃度の上昇がダリァ細胞へのグルタミン酸再取り込みの阻害によるものである、使用。

(15) 脳疾患予防 ·治療剤製造のための、シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物の使用であって、グルタミン酸濃度の上昇がダリァ細胞からのグルタミン酸放出の促進によるものである、使用。

(16) 脳疾患が、痴呆症、健忘症、精神分裂病、躁鬱病、脳梗塞、頭部外傷、ニコチン禁断症状、脊髄損傷、不安、頻尿、尿失禁、筋緊張性ジストロフィー、注意欠陥多動性障害、過剰昼間睡眠（ナルコレプシ一）、パーキンソン病、自閉症および心身症からなる群から選ばれる、上記（14) または（15) 記載の使用。

(17) シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が、式（I) ：

(I)

〔式中、 R¹は低級アルキル、ァリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 R²は水素原子または低級アルキルであり、 R ³はシクロ（低級）アルキル、ァリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 Aは一 CO—、一 S0₂—または低級アルキレンであり、 Yは一 CO—、一 S0₂—または一 CO NH—を表す。〕の構造を有する化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物である、上記（14) 〜（16) のいずれかに記載の使用。

(18) シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が、 N— （4—ァセチルー 1一ピぺラジュル） - 一フルォロベンズアミドー水和物である、上記（14) 〜（16) のいずれかに記載の使用。

(19) シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物の有効量を、神経伝達の促進を必要とする対象に投与することを含む、神経伝達を促進する方法であって、グルタミン酸濃度の上昇がグリア細胞へのグルタミン酸再取り込みの阻害によるものである、方法。

(20) シナプス間隙のグノレタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物の有効量を、神経伝達の促進を必要とする対象に投与することを含む、神経伝達を促進する方法であって、グルタミン酸濃度の上昇がグリア細胞からのグルタミン酸放出の促進によるものである、方法。

(21) シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が、式（I) _:

R²

R¹ -A一 N N一 N Y— R° (I)

〔式中、 R¹は低級アルキル、ァリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 R²は水素原子または低級アルキルであり、 R ³はシクロ (低級) アルキル、ァリールまたはアル (低級) アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 Aは一 CO—、一 SO₂—または低級アルキレンであり、 Yは一 CO—、一 S0₂—または一 CO NH—を表す。〕の構造を有する化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物である、上記（19) または（20) 記載の方法。

(22) シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が、 N— （4—ァセチノレ一 1—ピぺラジュル） ― p—フルォロベンズァミドー水和物である、上記 (19) または（20) 記載の方法。

(23) シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物の有効量を、脳疾患の予防または治療を必要とする患者に投与することを含む、脳疾患の予防または治療方法であって、グルタミン酸濃度の上昇がグリア細胞へのグルタミン酸再取り込みの阻害によるものである、方法。

(24) シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物の有効量を、脳疾患の予防または治療を必要とする患者に投与することを含む、脳疾患の予防または治療方法であって、グルタミン酸濃度の上昇がグリア細胞からのグルタミン酸放出の促進によるものである、方法。

(25) 脳疾患が、痴呆症、健忘症、精神分裂病、躁鬱病、脳梗塞、頭部外傷、ニコチン禁新症状、脊髄損傷、不安、頻尿、尿失禁、筋緊張性ジストロフィー、注意欠陥多動性障害、過剰昼間睡眠（ナルコレプシ一）、パーキンソン病、自閉症おょぴ心身症からなる群から選ばれる、上記（23) または（24) 記載の方法。

(26) シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が、式（I) ：

〔式中、 R¹は低級アルキル、ァリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 R ²は水素原子または低級アルキルであり、 R ³はシクロ（低級）アルキル、ァリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 Aは一 CO—、 — S0₂—または低級アルキレンであり、 Yは一 CO—、一 SO₂—または一 CO NH—を表す。〕の構造を有する化合物、あるいはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物である、上記（23) 〜（25) のいずれかに記載の方法。

(27) シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が、 N- (4—ァセチルー 1ーピぺラジュル）一 p—フルォロベンズアミドー水和物である、上記（23) 〜（25) のいずれかに記載の方法。

(28) 上記 (1) または（2) 記載の神経伝達促進剤と該神経伝達促進剤を脳疾患の予防または治療に使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した書類とを含む商業的パッケージ。

図面の簡単な説明図 1は、 F K 960のグルタミン酸濃度上昇作用の濃度依存性を示すグラフである。

図 2は、グリアグルタミン酸トランスポータ一に対する F Κ 960の作用を示す図である。

本図中、上部は、 FK960処理の前後に記録した電流値を示す。維持電圧は一 60mV。下部のグラフ中、（A) 各値は、コントロール（FK960または P DC処理前の電流）に対する平均（土 SEM) パーセント（n=5) を示す。 * P < 0. 1， ** P < 0. 01, Fisher s least-significance difference test を用いた分散分析。（B) 各値は、コントロール（FK960、 FK960+H —89、または P DC処理前の電流）の平均（土 SEM) パーセント（n=5) を不す。 * P < 0. 1， Fisher s least-significance difference test ¾·用レヽ 7こ分散分析。

図 3は、 GLT— 1欠損マウス（g 1 t— 1 —/一）と正常マウス（g 1 t - 1 +/+) を用いた、各種阻害剤添加時における F K960のグルタミン酸濃度上昇作用を比較するグラフである。 **P<0. 01 , Fisher' s least- significance difference testを用レヽ 7こ力、散分析。

発明の詳細な説明

本発明において「グリア細胞」とは、この用語が通常当分野で用いられるに指し示すものの範囲と同程度までの意味を有するものであり、これには、具体的には、星状細胞、希突起膠細胞、上衣細胞、小膠細胞等が包含される力特にグルタミン酸の放出 ·再取り込みには星状細胞が貢献していると考えられている ₍ シナプス前終末よりシナプス間隙に放出されたグルタミン酸は、シナプス後細胞のグルタミン酸受容体に反応した後、シナプスに隣接するグリア細胞あるいはシナプス前終末にグルタミン酸トランスポーターを介して再吸収される。また、グリア細胞に発現している神経伝達物質受容体がシナプス前終末から放出された神経伝達物質に反応し、グリア細胞内のカルシウム濃度を上昇させ、グリア細胞からグルタミン酸を小胞輸送により放出する。上記 2つの機構により、シナプス間隙グルタミン酸濃度がグリア細胞により'調節されている。

本発明において「シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用」とは、ニューロンとニューロンとの間（シナプス）および/またはニューロンとグリア細胞との間のグルタミン酸濃度を上昇させ得る能力を示す。本発明においてこのグルタミン酸濃度の上昇は、シナプス間隙からのグリァ細胞へのグルタミン酸の再取り込みの阻害および/またはグリア細胞からシナプス間隙へのグルタミン酸放出の促進によって達成され得る。本発明において、シナプス間隙のグルタミン酸濃度の上昇は、これらのうちいずれか一方に起因するものであってもよいし、両方に起因するものであってもよい。

シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用の評価方法としては、歯状回における集合スパイク（P S ) 測定（Brain Research 857 (2000) 317-320) 、ニューロンにおける自発的ミニチュア興奮性シナプス後電流 (m E P S C) およぴシナプス後グルタミン酸作動性応答測定（Molecular Brain Research 97 (2001) 7-12) 、グリア細胞からのグルタミン酸放出濃度測定 (Biochemical and Biophysical Research Communication 295 (2002) 376-381) ならびに、グリア細胞およぴグリア細胞グルタミン酸トランスポーター（G L T— 1 ) 発現卵母細胞におけるグルタミン酸トランスポーター電流測定 (Molecular Brain Research 97 (2001) 7-12) などが挙げられる。さらに具体的には、評価方法として、ラット海馬スライスの歯状回における集合スパイク（P S ) 測定、ラット海馬ニューロンにおける自発的ミエチユア興奮性シナプス後電流（m E P S C) およびシナプス後グルタミン酸作動性応答測定、ラット培養グリア細胞からのグルタミン酸放出濃度測定ならぴに、ラット培養グリア細胞おょぴグリア細胞グルタミン酸トランスポーター（G L T— 1 ) 発現アフリカッメガエル卵母細胞におけるグルタミン酸トランスポーター電流測定などが挙げられるが、グリァ細胞からのグルタミン酸放出促進作用については、ラット培養星状細胞からのグルタミン酸放出濃度測定が、グリァ細胞へのグルタミン酸再取り込み抑制作用については、ラット培養星状細胞おょぴグリア細胞グルタミン酸トランスポーター（G L T—1 ) 発現ァフリカッメガエノレ卵母細胞におけるグルタミン酸トランスポーター電流測定が好ましい。

本発明はまた、シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する物質をスクリーニングする方法を提供する。スクリーニング対象物質としては、シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有するか否かを評価することを所望とする物質であれば特に制限されず、如何なる物質でもスクリーニング対象としてよい。スクリ一ングは、上述したシナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用の評価方法を用いて行うことができる。すなわち、グリア細胞からのグルタミン酸放出促進作用またはグリァ細胞へのグルタミン酸再取り込み抑制作用を指標として、対象物質をスクリーニングすることができる。また、シナブス間隙のグルタミン酸濃度の調節には P K A経路が関与していることが考えられるので、 P K A経路の活性ィ匕作用を指標として、対象物質をスクリーエングすることもできる。例えば、グリア細胞からのグルタミン酸放出促進作用を指標とするスクリーニング方法は、 i ) スクリーニング対象物質を含む媒体とグリア細胞とを接触させる工程と、 i i ) スクリーニング対象物質を含まない媒体とダリァ細胞とを接触させる工程と、 i i i ) 工程 i ) で得られた媒体とグリア細胞との混合物をグリア細胞からのグルタミン酸放出促進作用について評価する工程と. i v ) 工程 i i ) で得られた媒体とグリア細胞との混合物をグリア細胞からのグルタミン酸放出促進作用について評価する工程と、 V ) 工程 i i i ) で得られた結果と工程 i v ) で得られた結果とを比較する工程とを含む。媒体は、細胞が生存可能であり、ダリァ細胞とスクリ一ユング対象物質とが接触可能であれば特に限定されず、工程 i i i ) および工程 i v ) で採用する評価方法によって適宜選択されるが、好ましくは水性媒体であって浸透圧や p H等を調整したものが用いられる。媒体とグリア細胞との接触は、通常、接触時間 2 0分〜 4 0分、温度 3 0で〜4 0 °Cの条件下で行われる。比較工程において有意に促進されたダルタミン酸放出が認められた物質はシナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する物質として用いることができる。より具体的には、グリア細胞からのグルタミン酸放出促進作用を指標とする場合には次のようにスクリ一エングすることができる。グリア細胞を、細胞夜

(145 mM NaC l、 5mM KC 1、 2. 4mM C a C 1₂、 1. 8 mM グルコース、 10mM HEPES, pH 7. 4) 中で、スクリーニング対象物質の存在おょぴ非存在下で、ィンキュベートする。細胞外液中のグルタミン酸を NAD— NADH酵素循環法によりアツセィする。タンパク質はローリー法により測定する。測定結果に有意差があるかどうかを評価する。

また、グリア細胞へのグルタミン酸再取り込み抑制作用を指標とする場合には次のようにスクリーニングすることができる。 0 丁ー1発現卵母細胞を、インキュベーション後に記録チャンパ一へと移し、標準リンガー液または N a +を含まないリンガー液中に室温にて連続して灌流する。チャンパ一に、スクリーニング対象物質のみ、またはスクリーユング対象物質 +グルタミン酸トランスポーター阻害剤の存在下および非存在下、グルタミン酸を付与し、励起電流を二電極電圧クランプ法により測定する。測定結果に有意差があるかどうかを評価する。

また、 PK A経路の活性ィ匕を指標とする場合には、グリア細胞から作製した全細胞パッチを、スクリーニング対象物質のみ、あるいはスクリーニング対象物質 +プロティンキナーゼ阻害剤またはグルタミン酸トランスポーター阻害剤の存在下および非存在下、グルタミン酸を付与し、励起電流を二電極電圧クランプ法により測定する。測定結果に有意差があるかどうかを評価する。

シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物の具体例としては、式（I) ：

R²

R， -A一 N 一 N一 Y一 FT (I)

〔式中、 R¹は低級アルキル、ァリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 R ²は水素原子または低級アルキルであり、： ³はシクロ（低級）アルキル、ァリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 Aは一 C O—、一 s o ₂—または低級アルキレンであり、 Yは一C O—、一 s o ₂—または一 C O NH—を表す。〕の構造を有する化合物、その塩または溶媒和物が挙げられ、その中でも特に N— ( 4一ァセチルー 1ーピぺラジュノレ) 一 p—フノレオ口べンズァミド一水和物が好ましい。

式（I ) における各定義を以下に説明する。

本明細書中で用いられる「低級」とは、特に他に明記しない限り、炭素数が 1 〜 6個であることを意味する。

「低級アルキル」としては、直鎖または分枝鎖のもの、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、ィソプチノレ、 t e r t—プチル、ペンチル、へキシルなどが挙げられ、これらの中でもメチルが好ましい。

「ァリール」としては、フエニル、ナフチル、トリル、キシリル、メシチル、クメニルなどが挙げられ、これらの中でもフエニルぉよぴナフチルが好ましい。

「アル (低級) アルコキシ」としては、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ、フエエルプロボキシ、ベンズヒドリルォキシ、トリチルォキシなどが挙げられる。

「複素環基」としては、窒素原子、酸素原子または硫黄原子などのへテロ原子を少なくとも 1個含む飽和または不飽和の単環式または多環式基が挙げられる。上記「複素環基」の好適な例としては、窒素原子 1〜4個を含む 3〜8員、より好ましくは 5〜 6員の不飽和複素単環式基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジル N—ォキサイド、ピリミジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピラジュル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラジニル、テトラゾリルなど；窒素原子 1〜 5個を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズィミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリノレ、ベンゾトリァゾリルなど；酸素原子 1〜 2個および窒素原子 1〜 3個を含む 3〜 8員の不飽和複素単環式基、例えば、ォキサゾリル、イソキサゾリル、ォキサジァゾリルなど；酸素原子 1〜 2個おょぴ窒素原子 1〜 3個を含む 3〜 8員の飽和複素単環式基、例えば、モルホリノ、シドノエルなど；酸素原子 1〜 2個およぴ窒素原子 1〜 3個を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジァゾリルなど、硫黄原子 1〜 2個およぴ窒素原子 1〜 3個を含む 3〜 8員の不飽和複素単環式基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジァゾリルなど；硫黄原子 1〜 2個を含む 3〜 8員の不飽和複素単環式基、例えば、チェニルなど；硫黄原子 1〜 2 個および窒素原子 1〜 3個を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；酸素原子 1個を含む 3〜 8員の不飽和複素単環式基、例えば、フリルなど；硫黄原子 1〜 2個を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、ベンゾチェニルなど；酸素原子 1〜 2個を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、ベンゾフラニルなどが挙げられる。

「シクロ（低級）アルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シク口ペンチルなどが挙げられる。

「アル (低級) アルキル」としては、ベンジル、フエネチル、フエ-ルプロピル、ベンズヒドリル、トリチルなどが挙げられる。

「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ペンタメチレン、へキサメチレンなどが挙げられる。

前記した、低級アルキル、ァリール、アル（低級）アルコキシ、複素環基、シクロ（低級）アルキル、およびアル（低級）アルキルは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素おょぴヨウ素）で置換されていてもよい。

シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物を活性成分として含有する脳疾患予防 ·治療剤を用いて、予防 ·治療し得る対象となる脳疾患としては、シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させることによって、症状が予防または治療される疾患であれば特に限定されないが、特に、痴呆症（例えば、老人性痴呆症、アルツハイマー型痴呆症、脳血管痴呆症、脳外傷後痴呆症、脳腫瘍に伴う痴呆症、慢性硬膜下血腫に伴う痴呆症、正常圧水頭症に伴う痴呆症、髄膜炎痴呆症、パーキンソン病型痴呆症、等様々な病態に伴う痴呆症）、健忘症、精神分裂病、躁鬱病、脳梗塞、頭部外傷、ニコチン禁断症状、脊髄損傷、不安、頻尿、尿失禁、筋緊張性ジストロフィー、注意欠陥多動性障害、過剰昼間睡眠 (ナノレコレプシ一）、パーキンソン病、自閉症、心身症の予防 ·治療に本発明の脳疾患予防 ·治療剤は有効である。

以下、本発明の神経伝達促進剤および脳疾患予防'治療剤をまとめて「本発明の薬剤」とも言う。

本発明の薬剤を医薬組成物として使用する場合、直腸投与、吸入、点鼻、点眼、外用（局所）、経口もしくは非経口（皮下、静脈内および筋肉內を含む）等の投与、脳髄、脊髄液、脳腔内等の患部への直接投与、または吸入に適した有機もしくは無機の担体または賦形剤をともに含有する固形、半固形もしくは液状の剤形を含むいかなる剤形で投与してもよい。

本発明の薬剤は、例えば、錠剤、ペレット、トローチ、カプセル、坐剤、タリーム、軟膏、エアゾール、吸入用粉末剤、液剤、乳剤、懸濁剤、その他の使用に適した剤形に用いられる慣用の製薬上許容される実質的に無毒性の担体または賦形剤とともに配合することができる。さらに、必要に応じて助剤、安定化剤、増粘剤、着色料、および香料を配合することもできる。

本発明の薬剤は、当該分野で公知の製剤技術を用いて製剤化することができる。また、本発明の薬剤に用いる化合物は、必要に応じ、当該分野で公知の方法を用いて、その塩、プロドラッグ、溶媒和物にしてもよい。

本発明において「塩」とは、好ましくは、生物学的に許容される通常無毒の塩であり、無機酸付加塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、有機カルボン酸もしくはスルホン酸付加塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフノレオ口酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）、酸性アミノ酸（例えばァスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩等の酸付加塩が例示される。

本発明において「プロドラッグ」とは、好ましくは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、ダリァ細胞へのグルタミン酸再取り込みを阻害する活性および/またはグリア細胞からのグルタミン酸放出を増加する活性を有する化合物に変換する化合物をいう。

本発明において「溶媒和物」とは、例えば、包接化合物（例えば水和物等）である。

本発明の薬剤は、ヒトをはじめサル、マウス、ラット、ゥサギ、プタ、ィヌ、ゥマ、ゥシ等種々の哺乳動物に適用することができ、適用時、静脈内（輸液に含有させる方法も含む）、筋肉内または経口で投与するのが好ましい。

本発明の薬剤は、対象とする症状の経過または状態に、所望の効果を生じさせる量を製剤に少なくとも含有させればよい。

本発明の薬剤の投与量および投与方法は、化合物の種類、予防および Zまたは治療を受けるべき各患者の年齢および条件によっても変動し得る力例えば、化合物（I) が有効成分である場合、化合物（I) の量で言うと、経口投与で患者の体重 1k gあたり 1日量として 0. 01〜： L Omgを投与すればよく、前記疾患の予防 ·治療のためには、 1 Sに 1回〜数回投与すればよい。

実施例

以下に実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、これは本発明の好ましい実施態様を例示するに過ぎず、本発明はこれらにより何ら限定されない。

〔実験例 1〕細胞培養

ニューロン培養

胚性ラット脳（妊娠期間 18日）力ら海馬を取り出し、細胞を単離し、単離した細胞を、 B 27 (G I BCO, .NY ; 1 : 50) を補充した Ne u r o b a s a 1 (G I BCO, NY) 、 2. 5 mM グルタミンおよび 50 M グルタメートを含む培地で培養した。本培地中では、単離細胞の 95%以上がニューロン特異的な微小管関連タンパク質 2抗体に対する免疫反応性を示した。

星状細胞培養

海馬を新生仔ラットから取り出し、細胞を単離し、単離した細胞を、 10%ゥシ胎仔血清、 2. 5 mM グルタミンおょぴ 50 μ M グルタメートを含む D Μ EM (GI BCO, ΝΥ) で培養した。 10日後、単離細胞はヒトグリア細胞線維性酸性タンパク質（GFAP) に対するマウスモノクローナル抗体に反応性であつに o

〔実験例 2〕 G L T— 1欠損マウスの作製

GLT— 1欠損マウスを、 T a n a k aら， S c i e n c e 2 76, 1 6 9 9 - 1 70 2 (1 9 9 7) の方法に従って作製した。マウスの遺伝子型は、尾部から単離したゲノム DNAを P CR解析することによって決定した。

〔実験例 3〕アフリカッメガエル卵母細胞のィンビトロ転写'翻訳

GLT- 1の酉己列に従って設計された³² P標識合成ォリゴヌクレオチドプローブを用いて、ラット脳 c DNAライブラリ一をスクリーユングすることによって、完全長 GLT— 1 c DNAを得た。 G L T— 1をコードする mRNAをインビト口転写により合成した。アフリカッメガエルの卵巣から卵母細胞を単離し、コラゲナーゼ（0. 5mgZm 1 ) 処理後、 B a r t h溶液（8 8mM N a C l、 I mM KC 1、 2. 4mM Na HC0₃、 0. 8 2 mM Mg SO₄、 0. 3 3mM C a (NO₂) ₂、 0. 4 1 mM C a C 1 ₂、 7. 5 mM T r i s、 pH 7. 6) 中でー晚インキュベートした。卵母細胞に GLT— l mRNAを注射し、 1 8 °Cでインキュベートした。

〔実験例 4〕ミニチュア興奮性シナプス後電流 (mEP S C) の測定

室温（ 20〜 2 2°C) 、標準細胞外液 (1 4 5 mM N a C 1、 5 mM KC し 2. 4mM C a C l ₂、 1. 8 mM ダルコ一ス、 1 0mM HEPE S、 1 0— ³mM テトロドトキシン、 pH 7. 4) 中で 1 0〜 1 4日間培養した二ユーロンから、ベーシックパッチ電極充填溶液（1 5 OmM KC 1、 1 OmM BAPTA、 1 OmM HEPE S、 pH 7. 2) を用いて、全細胞パッチを作製した。 mEP S Cを Ax o p a t c h— 200 A増幅器 (A o n I n s t r ume n t s , I n c . ， USA) を用いて記録した。

〔実験例 5〕全細胞膜電流の測定

室温（20〜2 2。C) 、 D— 2—アミノー 5—ホスホノ吉草酸 (AP V； 1 0 0 μΜ) および 6, 7—ジニトロキノキサリン一 2, 3—ジオン（DNQX； 5 μΜ) を含む細胞外液（ 1 4 5 mM Na C l、 5 mM KC 1、 2. 4mM C a C l ₂、 1. 8mM グルコース、 1 0 mM HE PE S、 pH 7. 4) 中で 2〜 3週間培養した星状細胞から、ベーシックパッチ電極充填溶液（1 5 0m M KC 1、 1 OmM BAPTA、 1 0 mM HE PE S、 pH7. 2) を用いて、全細胞のパッチを作製した。 mEP S Cを Ax o p a t c h— 200 A 増幅器 (Ax o n I n s t r ume n t s , I n c . , USA) を用いて記録した。

〔実施例 1〕グルタミン酸濃度測定

実験例 1に従って培養した星状細胞を、 APV ( 1 0 0 ^ M) および DNQX (5 μΜ) を含有する、 5 00 /X 1の細胞外液（1 4 5mM Na C l、 5 mM KC 1 _s 2. 4mM C a C 1 ₂、 1. 8 mM ダルコ一ス、 1 OmM HEPE S、 p H 7. 4) 中で、 FK9 6 0の存在おょぴ非存在下で、 3 7°C、 3 0分、ィンキュベートした。培地中のグルタミン酸を NAD— NADH酵素循環法によりアツセィした。タンパク質はローリー法により測定した。結果を図 1に示す。この結果から、 FK 9 6 0のグルタミン酸濃度上昇作用が濃度依存性であることがわかる。

〔実施例 2〕 GLT— 1グリアグルタミン酸再取り込みに対する FK 9 6 0の作用

A. アフリカッメガエル卵母細胞中で発現した G LT- 1に対する F K 9 6 0の作用を試験した。実験例 3に従って調製した卵母細胞を、インキュベーション 7 日後に記録チャンパ一^ ·と移し、標準力エルリンガー液（1 1 5mM N a C 1、 2mM KC 1、 1. 8mM C a C 1 ₂、 5 mM HE PE S、 pH 7. 0) または N a+を含まない力エルリンガー液（1 1 5mM L i C 1、 2 mM KC 1、 5mM Mg C l ₂、 5mM HE PE S、 1 mM EGTA、 pH 7. 0) 中に室温（20〜2 2°C) にて連続して灌流した。チャンパ一に、 FK9 6 0 (1 0 0 nM) 、または FK9 6 0 (1 00 nM) +L—トランス一ピロリジンー 2， 4—ジカルボン酸（PDC ；グルタミン酸トランスポーター阻害剤； 3 0 0 /iM) の存在下おょぴ非存在下、グルタミン酸 (ImM) を付与し、励起電流を、二電極電圧クランプ法により、 G e n e C l a mp _ 5 0 0増幅器 (A x o n I n s t r ume n t s , I n c . , USA) を用いて測定し、； C 1 a mpソフトゥエフ (A o n I n s t r ume n t s , I n c . , v e r s i o n 6. 0. 3) を用いて分析した。結果を図 2 Aに示す。

グルタミン酸 (I mM) により発生させた全細胞膜電流は、 L—トランスーピ口リジン一 2, 4—ジカルポン酸（PDC ；グルタミン酸トランスポーター阻害剤）によりもとの振幅の 60%まで阻害された（GLT— 1を介したグルタミン酸再取り込みを反映する電流値を示す）。 FK9 6 0 (1 0 O nM) は、振幅を 2 0%減少させた。このことにより、 FK9 6 0が GLT_ 1を介したグルタミン酸再取り込みを阻害する可能性が示された。

B . さらに、ラット海馬の培養星状細胞において、 F K 9 6 0のグルタミン酸取り込みに対する作用を試験した。全細胞パッチを培養星状細胞から作製し、 FK 9 6 0 ( 1 00 n M) 、 FK9 6 0 (1 0 0 nM) +N— [2— （p—プロモシンナミルァミノ) ェチル] 一 5—ィソキノリンスルホンアミド (H— 8 9 ；選択的 c AMP依存プロテインキナーゼ（PKA) 阻害剤； 1 μΜ) または Lートランス一ピロリジン一 2, 4—ジカルボン酸（PDC ；グルタミン酸トランスポ一ター阻害剤； 300 μ Μ) の存在下おょぴ非存在下、グルタミン酸（1 mM) を付与し、励起電流を、二電極電圧クランプ法により、 G e n e C l a mp— 5 0 0増幅器 (A o I n s t r ume n t s , I n c . , USA) を用いて測定し、 p C 1 a ソフトウェア（Ax o n I n s t r ume n t s , I n c . , v e r s i o n 6. 0. 3) を用いて分析した。結果を図 2 Bに示す。グルタミン酸 (I mM) により発生させた全細胞膜電流は、 PDCによりもとの振幅の 7 5 %まで阻害された。 F K 9 6 0 (1 00 nM) は、振幅を 20 %減少し、卵母細胞発現系におけるものと同程度に電流値を減少させた。取り込みに対する FK9 6 0の作用は、 H— 8 9存在下で阻害された。これらの結果から、 FK9 6 0の神経伝達促進作用は、グリァ細胞において、 P K A経路を介し、グリァグルタミン酸再取り込みを阻害することによってシナプス間隙のグルタミン酸濃度上昇させることにより、海馬神経伝達を促進することによるものであることを示している。

〔実施例 3〕 GLT-1欠損マウスを用いたグルタミン酸濃度測定

実験例 2で作製した GLT— 1欠損マウスおよぴ正常マウスを用いて、実施例 1の方法に準じて、グルタミン酸濃度測定を行った。本濃度測定は、何も添加しない場合をコントロールとし、 FK960単独、 FK960+H_89、 FK9 60 +ビスィンドリルマレイミド（G F；選択的 P KC阻害剤）、 F K 960 + ジヒドロカイニン酸（DHK；選択的 GLT— 1阻害剤）の存在下にて行い、結果を比較した。結果を図³に示す。

GLT— 1欠損マウスおょぴ正常マウスの実験結果に差異はなかった。また、 GFを添加しても、 FK960のグルタミン酸濃度上昇作用は変化しなかった。これにより、 PKCが関連する経路に FK960が作用するのではない可能性が示された。また、 F K 960によるダリァ細胞からのグルタミン酸放出増加は D HKを添加しても変化がなく、同様の増加が GLT— 1欠損マウスでも認められた。このことより、 F K 960のグリア細胞からのグルタミン酸放出増加作用は GLT- 1の逆行' 14輸送によるものではないことが明らかとなつた。

産業上の利用可能性

本発明により、グリア細胞へのグルタミン酸再取り込みを阻害しかつ/またはグリァ細胞からのグルタミン酸放出を促進することによりシナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物を活性成分として含有する新規な神経伝達促進剤および当該ィ匕合物を活性成分として含有する新規な脳疾患予防 ·治療剤、ならびに当該化合物を用いた神経伝達を促進する方法および脳疾患の予防 ·治療方法が提供される。本出願は、ョ本で出願された特願 2001-375082を基礎としておりその内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

1 . シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物を活性成分として含有する神経伝達促進剤であって、該グルタミン酸濃度の上昇がダリァ細胞へのグルタミン酸再取り込みの阻害によるものである、神経伝達促進剤。

2 . シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物を活性成分として含有する神経伝達促進剤であって、該グルタミン酸濃度の上昇がダリァ細胞からのグルタミン酸放出の促進によるものである、神経伝達促進剤。

3 . シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が式 ( I ) ：

R²

R ¹ -A― N一 3

N一 Y― R (I)

〔式中、 R ¹は低級アルキル、ァリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 R ²は水素原子または低級アルキルであり、 R ³はシクロ (低級) アルキル、ァリールまたはアル (低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 Aは一 C O—、 — S 0₂—または低級ァノレキレンであり、 Yは一 C O—、一 s o ₂—または一C O NH—を表す。〕の構造を有する化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物である、請求項 1または 2記載の神経伝達促進剤。

4 . シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が、 N 一 ( 4—ァセチルー 1―ピペラジ -ル） _ p—フルォロベンズァミド一水和物である、請求項 1または 2記載の神経伝達促進剤。

5 . シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物を活性成分として含有する脳疾患予防 ·治療剤であって、該グルタミン酸濃度の上昇がグリア細胞へのグルタミン酸再取り込みの阻害によるものである、脳疾患予防 · 治療剤。

6 . シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物を活性成分として含有する脳疾患予防 ·治療剤であって、該グルタミン酸濃度の上昇がグリァ細胞からのグルタミン酸放出の促進によるものである、脳疾患予防 ·治療剤。

7 . 脳疾患が、痴呆症、健忘症、精神分裂病、躁鬱病、脳梗塞、頭部外傷、二コチン禁断症状、脊髄損傷、不安、頻尿、尿失禁、筋緊張性ジストロフィー、注意欠陥多動性障害、過剰昼間睡眠（ナルコレプシ一）、パーキンソン病、自閉症および心身症からなる群から選ばれる、請求項 5または 6記載の脳疾患予防 ·治

8 . シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が、式 ( I ) ：

R²

-A一 N N一 N一 Y- (I)

〔式中、 R ¹は低級アルキル、ァリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 R ²は水素原子または低級アルキルであり、 R ³はシクロ (低級) アルキル、ァリールまたはアル (低級) アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 Aは一 C O—、 — S O ₂—または低級アルキレンであり、 Yは一C O—、一 S 0₂—または一 C O NH—を表す。〕の構造を有する化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物である、請求項 5〜 7のいずれかに記載の脳疾患予防 ·治療剤。

9 . シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有するィヒ合物が、 N 一（4ーァセチル一 1一ピぺラジュル）一 p一フルォロベンズァミドー水和物である、請求項 5〜 7のいずれかに記載の脳疾患予防 ·治療剤。

1 0 . 神経伝達促進剤製造のための、シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物の使用であって、グルタミン酸濃度の上昇がグリア細胞へのグルタミン酸再取り込みの阻害によるものである、使用。

1 1 . 神経伝達促進剤製造のための、シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物の使用であって、グルタミン酸濃度の上昇がグリア細胞からのグルタミン酸放出の促進によるものである、使用。

1 2 . シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が式 ( I ) ：

〔式中、 R ¹は低級アルキル、ァリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 R ²は水素原子または低級アルキルであり、 R ³はシクロ（低級）アルキル、ァリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 Aは一 C O—、 —s o ₂—または低級アルキレンであり、 Yは一 C O—、一s o ₂—または一 C O NH—を表す。 ] の構造を有する化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物である、請求項 1 0または 1 1記載の使用。

1 3 . シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が、 N - ( 4—ァセチル一 1一ピペラジニル）一 p—フルォ口べンズァミドー水和物である、請求項 1 0または 1 1記載の使用。

1 4 . 脳疾患予防 ·治療剤製造のための、シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物の使用であって、グルタミン酸濃度の上昇がグリア細胞へのグルタミン酸再取り込みの阻害によるものである、使用。

1 5 . 脳疾患予防 ·治療剤製造のための、シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物の使用であって、グルタミン酸濃度の上昇がグリア細胞からのグルタミン酸放出の促進によるものである、使用。

1 6 . 脳疾患が、痴呆症、健忘症、精神分裂病、躁鬱病、脳梗塞、頭部外傷、二コチン禁断症状、脊髄損傷、不安、頻尿、尿失禁、筋緊張性ジストロフィー、注意欠^多動性障害、過剰昼間睡眠（ナルコレプシ一）、パーキンソン病、自閉症および心身症からなる群から選ばれる、請求項 1 4または 1 5記載の使用。

1 7 . シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が、式 ( I ) ：

(I)

〔式中、 R ¹は低級アルキル、ァリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 R ²は水素原子または低級アルキルであり、； R ³はシクロ（低級）アルキル、ァリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 Aは一 C O—、 _ S 0 ₂—または低級アルキレンであり、 Yは一 C O—、一S 0 ₂—または一 C O NH—を表す。〕の構造を有する化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物である、請求項 1 4〜1 6のいずれかに記載の使用。

1 8 . シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が、 N 一 ( 4一ァセチルー 1一ピペラジニル） —p—フルォ口べンズァミドー水和物である、請求項 1 4〜 1 6のいずれかに記載の使用。

1 9 . シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物の有効量を、神経伝達の促進を必要とする対象に投与することを含む、神経伝達を促進する方法であって、グルタミン酸濃度の上昇がダリァ細胞へのグルタミン酸再取り込みの阻害によるものである、方法。

2 0 . シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物の有効量を、神経伝達の促進を必要とする対象に投与することを含む、神経伝達を促進する方法であって、グルタミン酸濃度の上昇がグリア細胞からのグルタミン酸放出の促進によるものである、方法。

2 1 . シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が、式 ( I ) ： (I )

〔式中、 R ¹は低級アルキル、ァリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 R ²は水素原子または低級アルキルであり、 R ³はシクロ (低級) アルキル、ァリールまたはアル (低級) アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 Aは一 C O—、一 S 0 ₂—または低級アルキレンであり、 Yは一 C O—、一 S O ₂—または一 C O NH—を表す。〕の構造を有する化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物である、請求項 1 9または 2 0記載の方法。

2 2 . シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が、 N ― ( 4—ァセチルー 1 -ピペラジニル）一 p—フルォ口べンズァミドー水和物である、請求項 1 9または 2 0記載の方法。

2 3 . シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物の有効量を、脳疾患の予防または治療を必要とする患者に投与することを含む、脳疾患の予防または治療方法であって、グルタミン酸濃度の上昇がグリア細胞へのダルタミン酸再取り込みの阻害によるものである、方法。

2 4 . シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有するィ匕合物の有効量を、脳疾患の予防または治療を必要とする患者に投与することを含む、脳疾患の予防または治療方法であって、グルタミン酸濃度の上昇がグリア細胞からのグルタミン酸放出の促進によるものである、方法。

2 5 . 脳疾患が、痴呆症、健忘症、精神分裂病、躁鬱病、脳梗塞、頭部外傷、二コチン禁断症状、脊髄損傷、不安、頻尿、尿失禁、筋緊張性ジストロフィー、注意欠陥多動性障害、過剰昼間睡眠 (ナノレコレプシ一) 、パーキンソン病、自閉症および心身症からなる群から選ばれる、請求項 2 3または 2 4記載の方法。

2 6 . シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が、式 ( I ) ： R¹ -A一 N N一 N― Y一 R (I)

〔式中、 R¹は低級アルキル、ァリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 R²は水素原子または低級アルキルであり、 R ³はシクロ（低級）アルキル、ァリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、 Aは一 CO—、一 S0₂—または低級アルキレンであり、 Yは一 CO—、一SO₂—または一CO NH—を表す。 ] の構造を有する化合物、あるいはその塩、プロドラッグまたは溶媒和物である、請求項 23〜 25のいずれかに記載の方法。

27. シナプス間隙のグルタミン酸濃度を上昇させる作用を有する化合物が、 N - ( 4—ァセチル一 1一ピぺラジニル） -p -フルォ口ベンズァミドー水和物である、請求項 23〜 25のいずれかに記載の方法。

28. 請求項 1または 2記載の神経伝達促進剤と該神経伝達促進剤を脳疾患の予防または治療に使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した書類とを含む商業的パッケージ。