[go: up one dir, main page]

WO2003045168A1 - Pulverförmige formulierung enthaltend konjugierte octadecapolyensäure - Google Patents

Pulverförmige formulierung enthaltend konjugierte octadecapolyensäure Download PDF

Info

Publication number
WO2003045168A1
WO2003045168A1 PCT/EP2002/013345 EP0213345W WO03045168A1 WO 2003045168 A1 WO2003045168 A1 WO 2003045168A1 EP 0213345 W EP0213345 W EP 0213345W WO 03045168 A1 WO03045168 A1 WO 03045168A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formulation according
acid
trans
spray
isomers
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2002/013345
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Bewert
Morton Mohr Hansen
Oliver Hasselwander
Ulrike Sindel
Arne Ptock
Willy Hinz
Angelika-Maria Pfeiffer
Andreas Habich
Bruno Kaesler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to AU2002358548A priority Critical patent/AU2002358548A1/en
Priority to EP02792813A priority patent/EP1450628A1/de
Priority to US10/495,754 priority patent/US20050118208A1/en
Publication of WO2003045168A1 publication Critical patent/WO2003045168A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/361—Carboxylic acids having more than seven carbon atoms in an unbroken chain; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/158—Fatty acids; Fats; Products containing oils or fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K40/00—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs
    • A23K40/10—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs by agglomeration; by granulation, e.g. making powders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K40/00—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs
    • A23K40/20—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs by moulding, e.g. making cakes or briquettes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K40/00—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs
    • A23K40/25—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs by extrusion
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K40/00—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs
    • A23K40/30—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs by encapsulating; by coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0216—Solid or semisolid forms
    • A61K8/022—Powders; Compacted Powders
    • A61K8/0225—Granulated powders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)

Definitions

  • the present invention relates to a formulation for use in food, food supplements, animal feed,
  • Feed additives for pharmaceutical and cosmetic preparations and their production and use.
  • Fatty acids have a multitude of applications in the food industry, animal nutrition, cosmetics and pharmaceuticals. Depending on whether they are free saturated or unsaturated fatty acids or triglycerides with an increased content of saturated or unsaturated fatty acids, they are suitable for a wide variety of applications. A high proportion of lipids with unsaturated fatty acids and especially with polyunsaturated fatty acids is important for the nutrition of animals and humans, as these also have a positive influence on the triglyceride or cholesterol level and thus reduce the risk of heart disease. Unsaturated fatty acids are used in various diet foods or medications. Polyunsaturated fatty acids are essential nutrients because the human and animal organism cannot build them up itself.
  • conjugated polyunsaturated fatty acids such as conjugated linoleic acid (CLA).
  • Conjugated polyunsaturated fatty acids are rather rare compared to other polyunsaturated fatty acids.
  • CLA is a collective term for positional and structural isomers of linoleic acid, which are characterized by a conjugated double bond system starting at the carbon atom 7, 8, 9, 10, or 11.
  • Geometric isomers i.e. cis-cis, trans-cis, cis-trans, trans-trans, exist for each of these positional isomers.
  • C18: 2 cis-9, trans-11 and C18: 2 trans-10, cis-12 CLAs which are the most biologically active isomers, are of particular interest because they have been shown to be cancer-preventive in animal experiments, and are anti-arteriosclerotic act and reduce body fat in humans and animals.
  • CLAs are mainly sold in the form of free fatty acids.
  • CLA CLA-containing animal fats. Fats from ruminating animals, such as cattle (Chin. Journal of Food Composition and Analysis, 5, 1992: 185-197) and sheep, and dairy products have very high CLA concentrations. In cattle there are 2.9 to 8.9 mg CLA / g fat. In contrast, vegetable oils, margarines and fats from non-ruminant animals have CLA concentrations of only 0.6 to 0.9 mg / g fat.
  • conjugated linoleic acid reduces the body fat of humans and animals and improves the feed utilization in animals (WO 94/16690, WO 96/06605, WO 97/46230, WO 97/46118).
  • conjugated linoleic acid for example, allergies (WO 97/32008), diabetes (WO 99/29317) or cancer (Banni, Carcinogenesis, Vol. 20, 1999: 1019-1024, Thompson, Cancer, Res., Vol. 57, 1997: 5067- 5072).
  • Polyunsaturated fatty acids also added baby food to "increase the nutritional value" and as essential building blocks that promote growth and brain development.
  • CLAs are mainly sold as free fatty acids and fatty acid esters.
  • Fatty acids such as CLA are usually not in nature as free fatty acids, but are esterified to triglycerides.
  • free fatty acids often have an unpleasant smell and are not so well tolerated.
  • WO 97/37546 discloses mixtures of unhardened and hardened fats with particle sizes between 20 and 50 ⁇ m.
  • compositions are also known from WO 01/78531 which contain more than 20% of powdered conjugated lynolic acids.
  • they are said to contain powdered formulations for use in foods, food supplements, feed, feed additives, pharmaceutical and cosmetic preparations at least one conjugated trans / cis octadecapolyenoic acid with the properties mentioned are made available.
  • This object is achieved in that less than 5% of the fatty acid component 11-, 13-octadecadienoic acid isomers, 8-, 10-octadecadienoic acid isomers, ice, cis-octadecadienoic acid isomers or trans-, trans-octadecadienoic acid isomers or mixtures of these isomers.
  • fatty acid component 11-, 13-octadecadienoic acid isomers, 8-, 10-octadecadienoic acid isomers, ice, cis-octadecadienoic acid isomers or trans, trans-octadecadienoic acid isomers or mixtures of these isomers are.
  • fatty acid component 11 13 octadecadienoic acid isomers, 8, 10 octadecadienoic acid isomers, ice, cis-octadecadienoic acid isomers or trans, trans-octadecadienoic acid isomers or mixtures of these isomers.
  • Octadecadienoic acid and octadecatrienoic acid are preferably used as octadecapolyenic acids. These substances can be used individually or as mixtures with other fatty acids if necessary. Other components may also be present.
  • octadecapolyenic acids mean free acids or their esters as well as alkali and alkaline earth salts, in particular calcium salts.
  • Octadecadienoic This includes octadecadienoic acids in the form of their free acid or in the form of their esters, for example methyl, ethyl, propyl, butyl ester.
  • at least 50% of the fatty acid portion is 9-cis, 11-trans and 10-trans, 12-cis octadecadienoic acids. It is particularly preferred that at least 60% of the fatty acid portion 9-cis, 11-trans and. Are 10-trans, 12-cis octadecadienoic acids. Fractions of at least 70% are very particularly preferred.
  • octadecatrienoic acid for. B. calendulic acid can be used.
  • Calendulic acid is a C18: 3 fatty acid with a t8, t10, c12 configuration. It is therefore a conjugated trans / cis octadecatrienoic acid. Calendulic acid is the responsible fatty acid for reducing food intake and improving it
  • conjugated trans / cis octadecatrienoic acids can be obtained by chemical modification of oils containing lininoic acid, e.g. from linseed oil, soybean or hemp oil.
  • octadecapolyenic acids which can be used according to the invention are eleostearic acid or punicic acid.
  • the formulation according to the invention can also contain further unsaturated fatty acids.
  • fatty acid is understood to mean an unbranched carboxylic acid with an even carbon number and 16 to 22 carbon atoms.
  • the octadecapolyenic acid described can be prepared by methods known to those skilled in the art, e.g. by the method described in WO 99/47135. Among other things, described the chemical synthesis of CLA alkyl esters and the enzymatic preparation of CLA triglyceride.
  • the conjugated octadecapolyenic acids described can e.g. by a one-step isomerization of polyunsaturated free fatty acids, e.g. Linoleic acid, which are esterified in the form of a glyceride, in particular as a triglyceride, are produced with catalysis by imino bases or iminophosphorane bases, in particular aminoiminobases or aminoiminophosphorane bases.
  • glycolide is understood to mean a glycerol esterified with one, two or three carboxylic acid residues (mono-, di- or triglyceride). “Glyceride” is also understood to mean a mixture of different glycerides. The glyceride or the glyceride mixture can contain further additives, for example free fatty acids, antioxidants, proteins, carbohydrates, vitamins and other substances, such as those listed below under "Additives”. The glyceride used can be a synthetic or naturally occurring glyceride oil or a derivative thereof. “Glyceride” also means synthetic or naturally occurring fatty acid esters and / or oils and fats containing glycerides.
  • a “glyceride” is further understood to mean derivatives derived from glycerol.
  • these also include glycerophospholipids and glyceroglycolipids.
  • Preferred here are glycerophospholipids such as lecithin (phosphatidylcholine), cardiolipin, phosphatidylglycerol, phosphatidylylglycerol and, in particular, phospholidogenylglycerol, and phospholidogenylglycerol, and phospholidogenylglycerol, as well as alkylacyliphenylglycerol, and phospholidogenylglycerol, in particular, phospholidogenylglycerol, and phospholidogenylglycerol, and phospholidogenylglycerol, in particular, phospholylogenylglycerol, and phospholylogenylglycerol, as well as alkali metal
  • Particularly preferred educts are glycerides or mixtures of glycerides, in particular mono-, di- or triglycerides, which are esterified with at least one, preferably two or three, polyunsaturated, in particular conjugated fatty acids. Consequently, preference is given to synthetic or natural glycerides which contain acyl radicals having 1 to 22 carbon atoms, preferably having 18 carbon atoms. Natural oils and fats are particularly preferred which contain polyunsaturated homoconjugated acyl residues with more than 16 carbon atoms and less than 22 carbon atoms, preferably from 18 to 20 carbon atoms.
  • oil or fat is understood to mean a fatty acid mixture which contains unsaturated, unconjugated or conjugated esterified fatty acid (s), in particular linoleic acid. It is preferred that the oil or fat has a high proportion of unsaturated, unconjugated esterified fatty acid (s), in particular linoleic acid.
  • the proportion is preferably unsaturated, unconjugated esterified fatty acids about 30%, more preferred is 50%, even more preferred is 60%, 70%, 80%, 90% or more.
  • the proportion of fatty acid after the fatty acids have been converted into the methyl ester can be determined by gas chromatography.
  • the oil or fat can be various other saturated or unsaturated fatty acids, e.g. Calendulic acid, palmitic, stearic, oleic acid etc. contain.
  • the proportion of the various fatty acids in the oil or fat can fluctuate depending on the manufacturing process.
  • Fatty acid esters are also included in the formulation according to the invention, in particular fatty acid esters which are formed in the production of oil from vegetable material.
  • the fatty acid esters are preferably present as glyceride, in particular as triglyceride.
  • vegetable or animal starting material e.g. Olive oil, coconut oil, coconut fat, sesame oil, rice germ oil, bamboo oil, bamboo fat, sunflower oil, rapeseed oil, fish oil, soybean oil, palm oil, safflower oil, linseed oil, wheat germ oil, peanut oil, cottonseed oil, corn germ oil, pork fat, beef fat, poultry oil or fat fat from fat, a milk fat, a derivative fat or a milk fat, derivative fat or a milk fat, derivative fat or a milk fat, derivative fat or a milk fat, derivative fat or a mixture thereof can be used.
  • Particularly preferred are especially oils and fats that contain a high proportion of linoleic acid, e.g.
  • modified plant varieties can be bred or advantageously also be produced by mutagenesis (e.g. GMO) (Angew. Chem. 2000, 112, 2292-2310).
  • the starting material for the preparation of the conjugated octadecapolyenic acids according to the invention can be prepared according to the usual methods known to the person skilled in the art known methods, for example obtained from plants.
  • oil can be obtained by pressing, for example, seeds with a high proportion of peel or peeled seeds.
  • other plant parts such as leaves, bulbs, stems, flowers, fruits etc. from suitable plants, which contain a high proportion of unsaturated fatty acids, preferably esterified with triglycerides, can be used for pressing and harvesting. Whole plants can also be used.
  • the compacts can also be pressed several times.
  • microorganisms such as strains of thaustochytria or schizochytria, algae such as Phaeodactylum tricomutum or Crypthecodinium species, ciliates such as Stylonychia or Colpidium, fungi such as Mortierella, Entomorphthora or Mucor.
  • strain selection a number of mutant strains of the corresponding microorganisms have been developed which produce a number of desirable compounds, including PUFAs, and which are also suitable for the production of the fatty acids or oils mentioned.
  • microorganisms can be transformed by suitable transformations, e.g. with nucleic acid molecules encoding desaturases or elongases.
  • Linoleic acid esters are preferably converted to conjugated linoleic acid ester (CLA) for the purposes of the present invention.
  • CLA conjugated linoleic acid ester
  • starting products which contain linoleic acid esters, for example those which have a high proportion of triglycerides containing linoleic acid.
  • Natural oils and fats which have a high proportion of linoleic acid for example sunflower oil, are therefore particularly preferred.
  • Xi can be -NH- or -PH-, preferably -NH-,
  • IX 2 is CH, N, or P-, preferably N or P, most preferred
  • R1 to R4 can be independent of one another:
  • X 3 may be bond, O, S, or NZ, and / or X may be O, S, or NZ;
  • Z and / or Zi can independently be H or C to C 6 alkyl.
  • X 1 and X 2 can thus be part of a ring via R3 or R4, in particular R1 and R4 and R2 and R3 can be part of a ring.
  • the rings can consequently carry heteroatoms or other double bonds.
  • Compound I can also be polymer-bound, for example as a Merrifield resin, for example heterogenized as Merrifield resin on various chloromethylated poly (styrene / divinylbenzene) resins, or heterogenized on polystyrene resin after the introduction of a spacer in the form of an alkyl chain.
  • a Merrifield resin for example heterogenized as Merrifield resin on various chloromethylated poly (styrene / divinylbenzene) resins, or heterogenized on polystyrene resin after the introduction of a spacer in the form of an alkyl chain.
  • the catalyst can be either in pure substance or immobilized, for example bound to a polymer (polymer-bound guanidine bases (J. Mol. Catal. A: Chemical 109 (1996) 37-44; Pure Appl. Chem., A29 (3), 249-261 (1992)), polymer-bound aminoiminophoran bases (Chimia 39 (1985) No. 9, 269-272) or enclosed in a carrier (cyclohexylguanidine in Zeolite Y; THL, Vol. 38, No. 8, 1325-1328, (1997)).
  • Compound I can have the following structure (la):
  • X is C-H, N, or P, preferably N or P, most preferably N, and for R as above for R1 to R4.
  • connections (lla) can be used:
  • R and R1 to R6 have the meanings given above for R1 to R4.
  • R1 and R2, R3 and R4 and / or R5 and R6 can be linked cyclically.
  • the compounds I or II in particular iminobases or iminophosphazene bases, preferably aminoiminobases or
  • Aminoiminophosphazen bases the isomerization of non-conjugated, polyunsaturated fatty acids in the glyceride without the addition of protic solvents, such as. Catalyze alkyl alcohols.
  • the isomerization can be carried out, for example, with guanidine bases as the catalyst.
  • Dec-5-ene (TBD) or analog diazabases e.g. 1, 2,3,4,4a, 5,6,7-octahydro-1,8-naphthyridine [gas. 60832-40-8] can be used.
  • phosphazene bases Phosphazenbase P4-T-Bu [Gas. 111324-04-0] phosphazene base P1-T-Oct No. [Cas. 161118-69-0], phosphazene base PI-T-Bu-tris (tetramethylene) [Cas. 161118-67-8], phosphazene base P2-T-Bu [Cas. 111324-03-9], phosphazene base P4-T-Oct [Cas. 153136-05-1], the salts (1, 1, 1,3,3,3-
  • Aprotic solvents can be used to prepare the conjugated octadecapolyenic acids of the invention, e.g. Ethyl acetate, hexane, heptane, DMSO, DMF, MTBE, or THF.
  • protic solvents such as e.g. Alkyl alcohols are used.
  • the person skilled in the art can also find other solvents by simple test series which can also be used.
  • the formulations according to the invention are used for foods, food supplements, animal feed, feed additives, cosmetic or pharmaceutical preparations, it is advantageous to carry out the production of the conjugated octadecapolyenoic acids with solvents which are not or as little as possible toxic, so that the solvent is separated off after it has been carried out the procedure is not necessary, or any remaining slight traces are not harmful to the desired application.
  • a different solvent can be considered advantageous.
  • protic solvents such as methanol, ethanol etc. can be used, for example, for conjugating unsaturated, homoconjugated fatty acid esters.
  • a solvent which can be easily separated from the fatty acids, glycerides, oils or fats, for example shaken out in water, or which has a low boiling point, for example MTBE.
  • the conjugated octadecapolyenic acids according to the invention can be prepared without a solvent. The reaction temperature of the process must then be adjusted so that the melting point of the catalyst used is exceeded. It can be advantageous to carry out the process at low temperatures and to dissolve the catalyst in a suitable solvent.
  • the temperature can vary depending on the solvent, catalyst, pressure and starting material, but should be below 180 ° C. Higher isomerization temperatures can result in lower yields, e.g. due to derivatization or destruction of fatty acids.
  • the level of the temperature and the reaction time also depend, for example, on the strength of the base used.
  • TBD is a strong guanidine base, but the reaction temperature must be selected due to the high melting point above 130 ° C if no solvent is used.
  • the temperature in guanidine bases such as TBD without solvent is preferably above the melting point but below 200 ° C., for example between 120 ° C. and 180 ° C., more preferably between 120 ° C. and 160 ° C., even more preferably between 130 ° C. and 140 ° C.
  • the response times should be chosen accordingly. If a solvent is used, the reaction temperature and time can be adjusted.
  • the person skilled in the art can determine the yield and the amount of by-products, in particular of undesired isomers, and adapt the test conditions accordingly.
  • the phosphazene bases react already at 0 ° C, but from an energy point of view, higher temperatures, eg room temperature, would be preferred.
  • the person skilled in the art could accordingly choose the base chosen replace, change the temperature or adjust the response time if there are too many by-products.
  • the amount of by-products, especially the trans / trans fatty acids is presumably caused by a frequent change between deprotonation and protonation.
  • a flow reactor for continuous driving, e.g. a flow reactor can be used in which the catalyst capable of isomerization is present.
  • Catalyst can be in pure substance as well as immobilized, e.g. bound to a polymer (polymer-bound guanidine bases (J. Mol. Catal.
  • Guanidine bases are described in BR 8202429.
  • Fatty acids also contain one or more additives.
  • additives is understood to mean further additives which are advantageous for nutrition or health, for example “nutrients” or “active ingredients”.
  • the preparation can contain one or more additives for animal or human nutrition or treatment and can be diluted or mixed therewith. Additives can be administered together with or separately from the feed, food, dietary supplement or pharmaceutical.
  • a food, nutritional supplement, animal feed or pharmaceutical preparation contains no additives or no amounts of additives that can be considered harmful to animal or human nutrition.
  • “Nutrients” are understood to mean additives which are advantageous for the nutrition of humans or animals.
  • the preparation according to the invention therefore preferably also contains:
  • Vitamins for example vitamins A, Bi, B 2 , B 6 , B 12 , C, D 3 , and / or E, K 3 , folic acid, nicotinic acid,
  • Taurine, carboxylic acids and their salts e.g. Tricarboxylic acids, citrate,
  • Enzymes e.g. phytases
  • the preparation can also contain pyruvic acid, L-camitin, lipoic acid, coenzyme Q10, aminocarboxylic acids, such as creatine.
  • Active ingredients are understood to mean those substances which support the use of the formulation according to the invention in pharmaceutical preparations or whose effect is used to treat diseases, in particular the treatment of cancer, diabetes, AIDS, allergies and cardiovascular diseases. Consequently, the formulation according to the invention can also
  • Chelating agents physiologically acceptable salts, etc. include.
  • compositions according to the invention can also contain flavorings.
  • antioxidants are also understood to mean antioxidants. Antioxidants are e.g. advantageous to protect the double bonds of the fatty acids from oxidation. However, the general health benefits of antioxidants are well known. For example, ethoxyquin, ascorbic acid, t-butylhydroxytoluene, t-butylhydroxyamisole, ascorbyl palmitate are preferably used as antioxidants in animal nutrition, otherwise gamma and alpha-tocopherols, tocotrienol, rosemary extract, isoflavones and carotenoids and naturally occurring polyphenols are also used. B. flavonoids used.
  • the formulation according to the invention can contain 0.05 to 10% antioxidants. It preferably contains 0.1 to 6% of antioxidants.
  • the formulation according to the invention can also contain carriers.
  • carriers e.g. Usual inert carriers can be used.
  • An "inert" carrier must not show any negative interactions with the components used in the formulation according to the invention and must be used as an auxiliary in the respective uses, e.g. in food, food supplements, animal feed, feed additives, pharmaceutical and cosmetic preparations.
  • suitable carrier materials are: low molecular weight inorganic or organic compounds and higher molecular weight organic compounds of natural or synthetic origin.
  • Suitable low molecular weight inorganic carriers are salts such as sodium chloride, calcium carbonate, sodium sulfate and magnesium sulfate or kieselguhr or silicas such as silicon dioxide or silica gels or silica derivatives, such as e.g. Silicates.
  • suitable organic carriers are, in particular, sugars, such as, for. B. glucose, fructose, sucrose, dextrins, starch products, especially corn starch and cellulose preparations.
  • suitable organic carriers are: corn spindle flour, ground rice husks, wheat semolina or cereal flour, such as. B. wheat, rye, barley and oatmeal or bran or mixtures thereof.
  • the carrier material can be present in the formulation according to the invention, on a dry basis, in a proportion of approximately 10 to 85% by weight, preferably approximately 20 to 85% by weight.
  • the formulation according to the invention can contain stabilizers, e.g. B. inorganic salts with divalent cations.
  • B. inorganic salts with divalent cations examples of these are zinc sulfate, magnesium sulfate and calcium sulfate in a proportion of approximately 0.1 to 10% by weight, preferably approximately 0.5 to 5% by weight.
  • other nutritional supplements such as. B. vitamins (for example vitamins A, Bi, B 2 , B 6 , B12, D 3 , E, K 3 and the like) or trace elements (such as manganese, iron, copper, zinc, iodine, selenium in the form of more suitable Salts).
  • the total proportion of such additives can be, for example, in the range from 1 to 10% by weight, based on the dry weight of the powdered formulation.
  • the formulation according to the invention can also contain binders.
  • suitable binders are: Solutions of carbohydrates, such as. As glucose, sucrose, dextrins and the like, sugar alcohols, such as. B. mannitol, or polymer solutions, such as solutions of hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), polyvinyl pyrrolidone (PVP), ethoxy cellulose (EC), ethyl cellulose or propyl cellulose.
  • HPMC hydroxypropylmethyl cellulose
  • PVP polyvinyl pyrrolidone
  • EC ethoxy cellulose
  • the proportion of binder, based on the dry weight of the powdered formulation can be, for example, in the range from about 0 to 20% by weight, such as. B. 1 to 6 wt .-%, depending on the type and adhesive properties of the bin
  • the solution according to the invention consists in the formulations containing the octadecapolyenoic acids described above being in powder form. That is, the formulation according to the invention can be in the form of an adsorbate, beadlet, powder, granulate, pellet, extrudate, agglomerate and / or a combination thereof.
  • the formulations according to the invention can also be provided with a coating.
  • This can e.g. serve to improve the product properties, such as dust behavior, flow properties, water absorption, storage stability, the protection of the active ingredient, the delay or acceleration of the active ingredient release, the strengthening of the mechanism of action or the achievement of additive effects.
  • a coating e.g. Fats, waxes, oils, biological and synthetic polymers can be used.
  • the powdered formulations according to the invention preferably have an average particle size of 10 to 2000 ⁇ m.
  • An average particle size of 20 to 800 ⁇ m is particularly preferred.
  • 80 to 600 ⁇ m are very particularly preferred, 400 to 600 ⁇ m are most preferred.
  • the powdered formulations according to the invention can be prepared in various ways.
  • one or more carriers can be introduced in a mixer or a fluidized bed reactor and conjugated octadecapolyenic acid or derivatives thereof, preferably conjugated octadecadienoic acid and optionally further components, can be added.
  • conjugated octadecapolyenic acid or derivatives thereof preferably conjugated octadecadienoic acid and optionally further components, can be added.
  • the use of stirred fixed beds or moving beds is conceivable.
  • Mixers operating discontinuously can preferably be used.
  • the carrier material may be presented together with additives.
  • Plowshares, shovels, snails or the like ensure a more or less intensive product mixing.
  • Classic examples are ploughshare mixers, cone screw mixers or similar devices.
  • the product can be mixed by moving the entire container. Examples include tumble mixers, drum mixers or the like.
  • pneumatic mixers see Ulimann 's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sixth Edition, Mixing of Solids).
  • the dosage / addition of the active ingredient may be carried out together with additives, as a rule via devices for dropping or spraying. Examples of this are lances, shower heads, single-substance or multi-substance nozzles, in rare cases rotating dripping or atomizing devices. In the simplest case, the addition is also local as a concentrated jet possible.
  • the active ingredient can first be placed in the mixer in order to then add the carrier.
  • the active ingredient can be added at atmospheric pressure, atmospheric pressure or at atmospheric pressure, preferably at atmospheric pressure and vacuum.
  • the mixer containing the carrier material may be expedient to evacuate the mixer containing the carrier material before adding the active ingredient and, if necessary, to cover it with protective gas. Depending on the carrier material, this must be repeated several times.
  • continuously operating mixers are suitable. Active substances and enveloping substances are preferably added at different locations in the mixer.
  • Adsorbates can be produced batchwise or continuously in fluidized beds.
  • the movement of the carrier substances takes place through the possibly hot fluidizing gas.
  • Air or inert gas is suitable as the fluidizing gas.
  • Suitable fluidized beds and the necessary peripherals are state of the art.
  • the batchwise or continuous metering and, if appropriate, the preheating of the active ingredients and additives takes place by the devices described above, which are known to the person skilled in the art.
  • adsorbates can advantageously be produced by combining a mixer and a fluidized bed.
  • the above-mentioned substances can be used as carrier material for the production of the adsorbates, for example.
  • Particularly suitable are silicas, which are available in fine or coarse form depending on the manufacturing process.
  • the production of spray-formulated products can e.g. B. done in a first step, an aqueous solution of a protective colloid, preferably gelatin and / or gelatin derivatives and / or gelatin substitutes such as vegetable proteins, polysaccharides or modified starches with the addition of one or more substances from the group of mono-, di- or polysaccharides , preferably corn starch, is produced and by adding antioxidants and the active ingredient (octadecapolyenic acid) with stirring, a dispersion is initially formed, the aqueous solution of the colloid representing the homogeneous phase of the dispersion.
  • a protective colloid preferably gelatin and / or gelatin derivatives and / or gelatin substitutes
  • vegetable proteins preferably gelatin and / or gelatin derivatives and / or gelatin substitutes
  • polysaccharides or modified starches with the addition of one or more substances from the group of mono-, di- or polysaccharides , preferably corn starch
  • a hydrophobic silica, corn starch or metal salts of higher fatty acids It is also conceivable to use modified corn starch, hydrophilic silica, tri-calcium phosphate and calcium silicates or mixtures of two or more of these substances. Mixtures of the fatty acids and silicas mentioned can also be used for the process. Calcium or magnesium stearate, for example, are suitable as metal salts of the higher fatty acids with 16 to 18 carbon atoms.
  • the spraying aid can be introduced in an amount of 0.01 to 0.25 times the amount by weight, based on the dispersion, above the fluidized bed with uniform distribution into the spraying space.
  • Animal proteins such as gelatin, for example from 50 to 250 bloom or casein, are preferred as colloids.
  • the spray aids are introduced directly into the spray zone.
  • the layer of the spray aid which is produced during the spraying stabilizes the particles to such an extent that the particles do not converge when they are touched in the non-solidified state. This makes it possible to carry out direct drying on a subsequent fluid bed dryer.
  • the design of the atomizing unit has no decisive influence on the product.
  • devices such as those described in EP0074050B1 can be used here.
  • the preparation of the spray-formulated products can be carried out in a process variant by [spraying the dispersion in a spray tower with the use of a spray aid and collecting the sprayed particles in a fluidized bed, the spray aid being a hydrophobic silica or the metal salt of a higher fatty acid, for example with 16 to 18 C atoms or mixtures with hydrophobic silica, in the 0.02 to 0.15 times the amount by weight, based on the dispersion (and in the absence of substantial amounts of other conventional spray aids such as starch powder), above the fluidized bed with uniform distribution into the spray chamber
  • Temperatures at which solidification of the optionally gelling colloid of the sprayed particles does not yet occur, the particles loaded with the spray aid, the colloid mass of which is essentially not gelled, are collected in a fluidized bed and the particles are dried in a fluidized bed in a manner known per se.
  • the colloids used in the process described are preferably gelatin, for example 70 to 200 bloom or casein.
  • the amount of colloid used is generally 5 to 50% by weight, based on the end product, with water contents of the dispersion of 30 to 70% by weight.
  • the film formers and then the active ingredients of the sugar solution which is heated to 50 to 70 ° C., are dispersed.
  • the dispersion is then atomized.
  • the design of the atomizing unit has no decisive influence on the product.
  • nozzles or rapidly rotating atomizing disks can be used.
  • the temperature of the dispersion to be atomized is also not a critical variable. It is usually 60 to 90 ° C, which gives viscosities of 50 to 1200 mPas (60 ° C) for the colloids mentioned. It is crucial that at the time of spraying, the particles come into contact with the hydrophobic spraying aid, which is introduced directly into the spraying zone in finely divided form.
  • the great advantage of the process is that the temperature in the spray room no longer has to be so low that the active ingredient dispersion gels, or that so much water no longer has to be removed by large amounts of auxiliary powder that the droplets solidify.
  • the process enables, for example, the spraying of active ingredient dispersions at temperatures of 25 to 30 ° C, which no longer solidify even at refrigerator temperatures (+ 4 ° C).
  • the quantities of spray aid required for this are only 0.02 to 0.15 times the dispersion.
  • the spray-formulated product can be produced by spray cooling.
  • a dispersion containing a protective colloid preferably by means of an atomizing nozzle or an atomizing wheel with a temperature which is above the gel point of the emulsion, e.g. 30 ° C to 90 ° C and at a viscosity of preferably between 50 and 600 mPas, sprayed in a spray chamber in which the temperature is between 0 ° C and 40 ° C, whereby microcapsules are obtained.
  • a spray aid e.g. Corn starch or modified corn starch if necessary. in a mixture with other spray aids, can be blown into the spray chamber to prevent agglomeration of the gelatinized microcapsules and adhesion to the chamber walls.
  • the spray aid is preferably added in an amount of 5 to 50%, based on the weight of the end product.
  • microcapsules can then be transferred to a fluidized bed, in which they can be dried to a residual water content of between 0 and 10% (preferably between 2 and 5%) if necessary, and in which excess spray aid is separated off.
  • the temperature of the drying air is preferably between about 0 ° C to about 60 ° C.
  • the modified spray-drying process differs from spray cooling in that the temperature in the spray chamber is high, preferably between 50 ° C and 95 ° C.
  • the dispersion is preferably at a temperature of between 5 ° C and 99 ° C and with a viscosity of sprayed between 50 and 600 mPas into the spray chamber using an atomizing nozzle or an atomizing wheel.
  • a powdery spray aid can be blown into the spray chamber to prevent agglomeration of the gelatinized microcapsules and adherence to the chamber walls.
  • the spray additive is preferably added in an amount of 5 to 50%, measured on the weight of the end product.
  • microcapsules can then be transferred to a fluidized bed, in which they can be dried to a residual water content of between 0 and 10% (preferably between 2 and 5%) if necessary, and in which excess spray aid is separated off.
  • the temperature of the drying air is preferably between approximately 0 ° C. and approximately 60 ° C.
  • Spray dry powders can also be produced by changing the formulation of the dispersion and the process to produce smaller particles and using spray drying processes.
  • an aqueous solution of a protective colloid preferably gelatin and / or gelatin derivatives and / or gelatin substitutes, with the addition of one or more substances from the group of the mono-, di- or polysaccharides.
  • a protective colloid preferably gelatin and / or gelatin derivatives and / or gelatin substitutes
  • the addition of antioxidants and the active ingredient with stirring initially results in a dispersion, the aqueous solution of the colloid representing the homogeneous phase of the dispersion.
  • Spraying the dispersion can e.g. B. by Einstoff- or
  • Two-substance nozzles or rotary atomizers in a spray tower if necessary with the addition of powdering agents or other additives.
  • the drying gas can be air or inert gas in a straight-ahead or cycle gas mode.
  • the solid is separated in cyclones and / or filters. Spray drying is usually carried out continuously.
  • Standard spray dryers produce powders, which are referred to below as simple spray powders.
  • Standard spray dryers are characterized in that the hot drying gas as well as the solution or dispersion to be atomized is added to the spray tower head, heat and material exchange takes place in the spray tower between gas and solution or dispersion and the gas and the resulting simple spray powder at the lower end of the spray tower or be pulled off to the side. That kind of.
  • Flow control is referred to as direct current.
  • a counter-current procedure is possible.
  • the simple spray powder can be drawn off at one or more points.
  • a key feature of a standard spray dryer is that there is no need for dust returns or integrated fluidized beds.
  • the structure of simple spray powders can be described as spherical individual particles with different particle sizes. If the drying conditions are unfavorable, particles with cavities or individual particles with an irregular surface can arise. The production of loose agglomerates
  • the loose agglomerates mentioned have the structure of "raspberries", that is to say they generally arise from several sprayed individual particles which grow together as a result of the dust return in the vicinity of the atomizing unit.
  • the loose agglomerates mentioned can be used in spray dryers with dust return with and without an integrated Such devices are offered in different versions and are known to the person skilled in the art.
  • Loose agglomerates can also be produced, for example, by agglomerating simple spray powders in a fluidized bed or a mixer in a two-stage or multistage process, continuously or discontinuously, by spraying on binding liquid or the solution or dispersion described above used in the production of the simple spray powders themselves ,
  • Compact agglomerates have more or less an "onion skin structure" and are convinced in fluidized beds by spraying the solution or dispersion onto already existing particles.
  • These spray drying processes in fluidized beds can be operated batchwise or continuously.
  • the person skilled in the art also calls these processes as spray granulation processes Process parameters can also be used to generate loose agglomerates in the fluidized bed apparatuses mentioned.
  • the production of granules can be achieved by introducing carriers and / or spray-dried powders and possibly additives in a mixer and by adding the active component and / or Binder (preferably binding liquid - in the simplest case water) and / or aggregates compact granules are generated.
  • the active component and / or Binder preferably binding liquid - in the simplest case water
  • the mixer is preferably a paddle mixer or ploughshare mixer.
  • the liquid components are added as described above (dripped or sprayed on) so that a pasty, sticky phase is formed.
  • the paste-like phase is broken up by suitable selection of the speed of the mixing tools and / or high-speed knives and compact granules are formed. Very large chunks are cut by mixing tools and knives and on the other hand fine powders are agglomerated.
  • the mode of operation is discontinuous or continuous. It is often necessary to add or remove heat using a heating jacket.
  • the decisive step is the combination of binding fluid, mechanical energy input through mixing tools and knives and determination of the required granulation time.
  • the coating layers can be added downstream in the mixer at a lower speed of the mixing tools and stationary knives or in a downstream mixer of the same type.
  • Shaping can also be done by pressing the pasty, sticky phase through the die of an extruder.
  • the process is characterized by the fact that strands are formed, which may be subsequently dried and then coated.
  • the powdered formulations obtained in the process described can also be provided with a coating.
  • waxes e.g.
  • animal proteins such as gelatin, e.g.
  • vegetable oils e.g. Sunflower, thistle, cottonseed, soybean, corn germ and olive oil, rapeseed, linseed, olive tree, coconut,
  • Oil palm oil and oil palm oil are oils.
  • oils e.g. medium chain triglycerides or mineral oils
  • polyalkylene glycols in particular polyethylene glycols, with a number average molecular weight of about 400 to 15,000, preferably about 400 to 10,000
  • polyalkylene oxide polymers or copolymers having a number average molecular weight of approximately 4000 to 20,000, preferably approximately 7700 to 14600; in particular block copolymers of polyoxyethylene and polyoxypropylene; for example Lutrole (brand of BASF AG), for example
  • F127 block polymer polyoxyethylene polyoxypropylene
  • Koliicoat SR brand of BASF AG
  • Methyl acrylate / ethyl acrylate copolymers for example Koliicoat MAE (copolymer methacrylic acid ethyl acrylate); and h) polyvinyl acetate with a number average molecular weight of about 250,000 to 700,000, optionally stabilized with polyvinylpyrrolidone.
  • polyethylene k) ethyl cellulose I) Koliicoat EMM (brand of BASF AG)
  • a highly concentrated, still sprayable liquid such as. B. a 1 to 50 wt .-% aqueous or non-aqueous solution or dispersion of one or more of the coating materials mentioned. Powdery coating materials can also be used.
  • the coating can be applied analogously to the processes described above for producing the adsorbates. That the coating can take place in the above-mentioned mixers or fluidized bed apparatuses directly after the powder production (+ CLA) or in a subsequent process step.
  • the material to be coated i.e. the material containing octadecapolyenic acid
  • the coating material is applied while heating the template.
  • the method can also be carried out without heating.
  • powdering agents such as talc, silicates or the like to avoid sticking when applying the coating.
  • the coating material can be added at elevated pressure, atmospheric pressure or at atmospheric pressure, preferably at atmospheric pressure and vacuum.
  • the powdery formulation presented in a fluidized bed or mixer can be coated by means of a melt of the coating materials.
  • polyalkylene glycols in particular polyethylene glycols, with a number average molecular weight of about 1000 to 15000, preferably about 1000 to 15000; and polyalkylene oxide polymers or copolymers with a number average molecular weight of about 4,000 to 20,000, in particular block copolymers of polyoxyethylene and polyoxypropylene.
  • release agent can be added from time to time.
  • Suitable release agents are, for example, powdered silicas, talc, stearates and tricalcium phosphate.
  • the proportion of the coating composition in the coated formulation is 1-50% by weight, preferably 5-30% by weight, particularly preferably 8-20% by weight.
  • the coated formulations can be obtained by dispersing the octadecapolyenic acid-containing mixtures and, where appropriate, further constituents and / or additives in melts of suitable coating agents and then atomizing and / or dividing and solidifying the dispersions thus obtained.
  • suitable coating agents in the form of melts are substances whose melting point is greater than 30 ° C. Examples include fats, Waxes, oils, lipids, lipid-like and lipid-soluble substances with corresponding melting points.
  • These dispersions are then atomized in a cold gas stream - with and without the use of powdering agents - so that coated preparations containing CLA are formed.
  • These methods are known to the person skilled in the art, for example, under the terms spray cooling, spray solidification, prilling or melt encapsulation, and solidification on cooling belts, rollers, pastille plates and belts.
  • the melts are preferably produced in a first step before the mixtures containing octadecapolyenic acid are added and dispersed.
  • the dispersion can be carried out batchwise in a stirred kettle or continuously in e.g. suitable pumps or due to sufficiently high turbulence simply in injections and pipes. It is also possible to use static mixers or orifices or the like.
  • the protective heating of the required system parts - including the lines and atomizing elements - is known to the person skilled in the art.
  • Air and nitrogen are preferred as the cooling gas.
  • the gas flow can take place in cocurrent, countercurrent or crossflow.
  • the process can be carried out in classic spray towers, prilling towers or other containers. Fluidized beds with and without hold-up are also suitable.
  • the process can be operated batchwise or continuously.
  • the solid can be separated off, for example, in cyclones or filters. Alternatively, the solids can be collected with or without after-cooling in fluidized beds or mixers.
  • Suitable atomizing elements are nozzles (one- and two-substance nozzles or special designs) as well as atomizing wheels or atomizing disks or — expensive or atomizing baskets - or special designs thereof.
  • the dispersions thus obtainable are atomized and solidified in liquids in which neither the mixtures containing octadecapolyenic acids nor the coating compositions are soluble.
  • Classic solid liquid separation followed by drying led to the preparation according to the invention.
  • Feed additives as well as cosmetic or pharmaceutical preparations are used.
  • the formulations according to the invention are added in amounts of 0.1 to 20% by weight. It is particularly preferred that the foods contain 0.2 to 10% by weight of the formulation.
  • the formulation according to the invention can be combined with conventional nutritional components.
  • These can include vegetable as well as animal products, especially fatty foods such as butter or margarine; Sugar, possibly in the form of syrups, fruit preparations, such as fruit juices, nectar, fruit pulps, purees or dried fruit; Cereal products and starches of the aforesaid cereals; Dairy products such as milk protein, whey, yogurt, lecithin and milk sugar.
  • the formulations according to the invention are used in amounts of preferably 20-80% by weight, preferably 30-70% by weight.
  • amounts of 20 to 80% by weight of the formulation can preferably be used. It is particularly preferred that the feed contains 55 to 75% by weight of the formulation.
  • Additives can also be contained in the feed and / or feed additive.
  • Additives are understood to mean substances which serve to improve the product properties, such as dust behavior, flow properties, water absorption capacity and storage stability. Additives and / or mixtures thereof can be based on sugars e.g. Lactose or maltodextrins, based on cereal or legume products e.g. Corn spindle flour, wheat bran and soybean meal, based on mineral salts, etc. Calcium, magnesium, sodium, potassium salts, as well as D-pantothenic acid or its salts themselves (chemically or fermentatively produced D-pantothenic acid salt).
  • the feed and / or the feed additive can have components which contain inanimate, living and / or reproductive fractions of calendulic acid or other organisms which produce additives. These can be, for example, microorganisms, preferably fungi, yeasts and / or bacteria.
  • the feed according to the invention and / or the feed additive according to the invention can, for example, inanimate, living and / or reproductive portions of fungi of the genus Mucor, yeasts of the genus Saccharomyces and / or bacteria of Enterobacteriaceae, such as E.
  • Feed ingredients are: maize, barley, wheat, oats, rye, triticale, sorghum, rice and bran, semolina and flour of these cereals, soybeans, soy products such as soybean meal, rapeseed, rapeseed meal, cottonseed and extraction meal, sunflower seeds, sunflower extract, sunflower extract, sunflower seed extract of oil seeds, broad beans and peas, gluten, gelatin, tapioca, yeast, single cell protein, fish meal, salts, minerals, trace elements, vitamins, amino acids, oils / fats and the like.
  • Feed and / or feed additive should be composed in such a way that the corresponding nutrient requirements for the respective animal species are optimally met.
  • vegetable feed components such as corn, wheat or barley meal, soy bean meal, soy extraction meal, linseed meal meal, rapeseed meal meal, green meal or pea meal meal are chosen as raw protein sources.
  • Soybean oil or other animal or vegetable fats are added to ensure an appropriate energy content of the feed. Since the vegetable protein sources only contain an insufficient amount of some essential amino acids, feed is often enriched with amino acids. These are primarily lysine and methionine.
  • minerals and vitamins are also added. The type and amount of minerals and vitamins added depends on the animal species.
  • complete feed can be used that contains all nutrients in a ratio that meets the requirements. It is the only animal feed.
  • a supplementary feed can be added to a grain feed made from cereals. These are protein, mineral and vitamin-rich feed mixes that complement the grain feed in a meaningful way.
  • formulations according to the invention can, for example, lead to faster recovery in the case of people or animals weakened by an illness. It is therefore advantageous e.g. use to achieve body build, e.g. after a lengthy illness associated with weight loss, e.g. chemotherapy, and to support or accelerate the recovery process.
  • the formulation according to the invention can contain further active ingredients.
  • the active ingredients can be used to treat cancer, cardiovascular diseases, for example arteriosclerosis, diabetes, allergies and to support diets, or to improve the effect of the preparation according to the invention.
  • a drug for the treatment of diabetes can contain, for example, insulin, sulfonylureas, sulfonamides, lipoic acid, ⁇ -glucoxidase inhibitors, thiazolidinediones, metformin and / or acetylsaiicylic acid.
  • Cancers are caused, for example, by the addition of cytostatics such as vinca alkaloids, alkylating agents such as chlorambucil, melphalan, thio-TEPA, cyclophospamide, etc., by folic acid analogs such as aminopterin or methotrexate, or by the addition of immunosuppressants such as cyclophophosphamide and azathioprine , Glucocorticoids, such as prednisolone or cyclosporin.
  • HIV infections or AIDS can be treated, for example, by administering reverse transcriptase inhibitors and / or protease inhibitors.
  • Allergies are treated, for example, in which the Mast cells are stabilized, for example by cromoglyxate, by blocking the histamine receptors, for example by H1 antihistamines, or by functional antagonists of the allergy mediators, for example by alpha- sympathomimetics, adrenaline, ⁇ 2-sympathomimetics, theophylline, ipratropium or glucocorticoids.
  • Cardiovascular diseases are treated with the help of anticoagulants, ACE inhibitors, cholesterol-lowering agents such as steatins and fibrates, niacins, cholestyramines.
  • the medicament can comprise one of the suitable additives mentioned above.
  • the emulsion obtained is sprayed at a temperature of 60 ° C and a spray pressure of 30 bar in a spray tower.
  • hydrophobic silica Sipemat D 17®, Degussa
  • a moist dry powder is obtained, which is then dried in a fluidized bed at 50 ° C. to a residual moisture content of 4.5%.
  • All powders have a residual moisture after drying of between one and two percent.
  • Example 2 Production in a modified spray drying process
  • Example 3a Preparation of an adsorbate
  • a silica carrier (Sipernat 22 ® , Degussa) are placed in a ploughshare mixer (Loedige type M5 GR).
  • Example 3b-3d Production of further adsorbates
  • Example 4a Preparation of a coated adsorbate
  • a CLA ethyl ester adsorbate on Tixosil 68 ® , Rhodia 500 g are introduced into a laboratory fluidized bed (NIRO Aeromatic; type MP 1).
  • the adsorbate contains 50% of a 61% CLA ethyl ester and 0.5% ethoxyquin as a stabilizer.
  • the product is swirled at room temperature (air volume approx. 30 m 3 / h), and a 55% solution of Diofan 193 D is sprayed onto the swirling product within 21 minutes. It is then dried for 3 hours at a supply air temperature of 32-38 ° C and an air throughput of 25 m. The drying time is 23 minutes.
  • the product then has a residual moisture content of 2.1% and theoretically contains 40% CLA ethyl ester (raw).
  • the powder of Example 4q has the following particle size distribution:
  • Example 5 100 g of the spray-dried powder produced in Example 5 are placed in a 1000 ml four-necked flask. A 45% aqueous sucrose solution is added dropwise as a binding liquid with stirring. The speed of the blade stirrer is 500 rpm. A total of 15 g of sucrose solution are added dropwise.
  • the fine spray dry powder gradually agglomerates to form agglomerates / roll granules with a very wide particle size distribution between 100 ⁇ m and 3000 ⁇ m.
  • the granules are post-dried in a laboratory fluidized bed reactor (Niro Aeromatic, MP1) at 35 ° C. for one hour. Particles between 500 ⁇ m and 1000 ⁇ m are separated from the useful fraction and amount to 65 g.
  • Kollidon CL from BASF, Abl. No.: 91-1297 Kollidon VA 64, from BASF, Abl. No.: 07-4919 Aerosil 200, from Degussa Avicel PH 102, from FMC, batch 7929C Mg stearate , Bärlöcher, batch MF19-80519
  • Tablet formulation content 200 mg CLA / tabl.
  • Stability of CLA in tablets 30 tablets per formulation and storage conditions are stored in an open twist-off glass.
  • Tablets could be easily made from all samples. Due to the high proportion of sample powder, the tablet does not reach a high tablet hardness. Therefore, in order to achieve acceptable tablet hardness, the compression pressure had to be varied with the different formulations.

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft pulverförmige Formulierungen enthaltend wenigstens eine konjugierte trans/- cis - Octadecapolyensäure sowie deren Herstellung und Verwendung für den Einsatz in Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Futtermitteln, Futterzusatzstoffen pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen.

Description

PULVE FÖRMIGE FORMULIERUNG ENTHALTEND KONJUGIERTE OCTADECAPOLYENSAURE
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Formulierung für den Einsatz in Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Futtermitteln,
Futterzusatzstoffen, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen sowie deren Herstellung und Verwendung.
Fettsäuren haben eine Vielzahl von Anwendungen in der Lebensmittelindustrie, der Tierernährung, der Kosmetik und im Pharmabereich. Je nachdem, ob es sich um freie gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren oder um Triglyceride mit einem erhöhten Gehalt an gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren handelt, sind sie für die unterschiedlichsten Anwendungen geeignet. So ist ein hoher Anteil an Lipiden mit ungesättigten Fettsäuren und speziell mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren für die Ernährung von Tieren und Menschen wichtig, da diese außerdem einen positiven Einfluss auf den Triglyceridspiegel bzw. Cholesterinspiegel haben und damit das Risiko einer Herzerkrankung reduzieren. Ungesättigte Fettsäuren finden in verschiedenen diätischen Lebensmitteln oder Medikamenten Anwendung. Mehrfach ungesättigte Fettsäuren sind essentielle Nährstoffe, da sie der menschliche und tierische Organismus nicht selbst aufbauen kann.
Besonders wertvolle ungesättigte Fettsäuren sind die sogenannten konjugierten mehrfach ungesättigten Fettsäuren wie z.B. konjugierte Linolsäure (CLA). Konjugierte mehrfach ungesättigte Fettsäuren sind im Vergleich zu anderen mehrfach ungesättigten Fettsäuren eher selten. CLA ist ein Sammelbegriff für positioneile und strukturelle Isomere der Linolsäure, die sich durch ein konjugiertes Doppelbindungssystem beginnend am Kohlenstoffatom 7, 8, 9, 10, oder 11 auszeichnen. Geometrische Isomere, also cis-cis, trans-cis, cis-trans, trans-trans, existieren für jedes dieser positioneilen Isomere.
Vor allem C18:2 cis-9, trans-11 und C18:2 trans-10, cis-12 CLAs, die die biologisch aktivsten Isomere darstellen, sind von besonderem Interesse, da sie sich im Tierexperiment als krebsvorbeugend erwiesen haben, anti- arteriosklerotisch wirken und in Mensch und Tier den Körperfettanteil reduzieren. Kommerziell werden CLAs heute hauptsächlich in Form der freien Fettsäuren vertrieben.
Für den Menschen sind die wichtigsten natürlichen Quellen für CLA vor allem tierische Fette. So besitzen Fette von wiederkäuenden Tieren, wie Rindern (Chin. Journal of Food Composition and Analysis, 5, 1992: 185- 197) und Schafen, sowie Molkereiprodukte sehr hohe CLA- Konzentrationen. Bei Rindern findet man 2,9 bis 8,9 mg CLA/g Fett. Dagegen weisen Pflanzenöle, Margarinen und Fette von nicht- wiederkäuenden Tieren CLA-Konzentrationen von nur 0,6 bis 0,9 mg/g Fett auf.
Für CLA sind eine Reihe positiver Effekte nachgewiesen worden. So reduziert die Verabreichung von konjugierter Linolsäure das Körperfett von Mensch und Tier bzw. verbessert die Futterverwertung bei Tieren (WO 94/16690, WO 96/06605, WO 97/46230, WO 97/46118). Durch Gabe von konjugierter Linolsäure lassen sich beispielsweise auch Allergien (WO 97/32008), Diabetes (WO 99/29317) oder Krebs (Banni, Carcinogenesis, Vol. 20, 1999: 1019-1024, Thompson, Cancer, Res., Vol. 57, 1997: 5067- 5072) positiv beeinflussen. Mehrfach ungesättigte Fettsäuren werden auch Babynahrung zur "Erhöhung des Nährwertes" und als essentielle Bausteine, die Wachstum und Gehirnentwicklung fördern, zugesetzt.
Da CLA natürlicherweise in signifikanten Mengen nur bei Wiederkäuern und in deren Produkten, wie Milch, Käse etc. vorkommt, besteht ein großer Bedarf an alternative Quellen zu dem aus diesen tierischen Quellen stammenden CLA, um eine ausgeglichene und gesunde Ernährung zu gewährleisten, insbesondere, wenn die Versorgung mit tierischen Fetten verringert und/oder unzureichend ist.
Kommerziell werden CLAs heute hauptsächlich als freie Fettsäuren sowie Fettsäureester vertrieben. Fettsäuren wie CLA liegen in der Regel in der Natur nicht als freie Fettsäuren vor, sondern sind zu Triglyceriden verestert. Zudem besitzen freie Fettsäuren einen oft als unangenehm empfundenen Geruch und sind nicht so gut verträglich.
Aus der WO 97/37546 sjnd Gemische aus ungehärteten und gehärteten Fetten mit Partikelgrößen zwischen 20 und 50 μm bekannt.
Aus der WO 01/78531 sind ferner Zusammensetzungen bekannt, welche mehr als 20 % pulverförmige konjugierte Lynolsäuren enthalten.
Nachteil der bisher verwendeten Octadecapolyensäuren, z. B CLAs ist, dass diese nicht ausreichend stabil für eine längere Lagerung sind.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, Formulierungen von Octadecapolyensäuren zur Verfügung zu stellen, die eine verbesserte Stabilität und Tablettierbarkeit aufweisen. Insbesondere sollen pulverförmige Formulierungen für den Einsatz in Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmittein, Futtermitteln, Futterzusatzstoffen, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen enthaltend wenigstens eine konjugierte trans/cis Octadecapolyensäure mit den genannten Eigenschaften zur Verfügung gestellt werden.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, dass weniger als 5% des Fettsäureanteils 11-, 13- Octadecadiensäure-Isomere, 8-, 10- Octadecadiensäure-Isomere, eis-, cis-Octadecadiensäure-lsomere oder trans-, trans-Octadecadiensäure-lsomere oder Gemische dieser Isomeren sind.
Ganz besonders bevorzugt ist, dass weniger als 3% des Fettsäureanteils 11-, 13- Octadecadiensäure-Isomere, 8-, 10-Octadecadiensäure-lsomere, eis-, cis-Octadecadiensäure-lsomere oder trans, trans- Octadecadiensäure-Isomere oder Gemische dieser Isomeren sind. Höchst bevorzugt ist, dass weniger als 1% des Fettsäureanteils 11 , 13 Octadecadiensäure-Isomere, 8, 10 Octadecadiensäure-Isomere, eis-, cis- Octadecadiensäure-Isomere oder trans, trans-Octadecadiensäure- Isomere oder Gemische dieser Isomeren sind.
Vorzugsweise werden als Octadecapolyensäuren Octadecadiensäure und Octadecatriensäure eingesetzt. Diese Stoffe können einzeln oder als Gemische ggfs. mit weiteren Fettsäuren zum Einsatz kommen. Daneben können auch noch andere Komponenten vorhanden sein. Octadecapolyensäuren bedeutet im folgenden, freie Säuren oder deren Ester sowie Alkali- und Erdalkalisalze, insbesondere Calciumsalze.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist der Einsatz von
Octadecadiensäure. Hierunter sind Octadecadiensäuren in Form ihrer freien Säure oder in Form ihrer Ester, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Buthylester zu verstehen. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass mindestens 50% des Fettsäureanteils 9-cis-, 11 -trans- und 10-trans-, 12- cis- Octadecadiensäuren sind. Besonders bevorzugt ist, dass mindestens 60% des Fettsäureanteils 9-cis-, 11-trans- und. 10-trans-, 12-cis- Octadecadiensäuren sind. Ganz besonders bevorzugt sind Anteile von mindestens 70 %.
Als Octadecatriensäure ist z. B. Calendulasäure einsetzbar.
Calendulasäure ist eine C18:3-Fettsäure mit einer t8, t10, c12- Konfiguration. Sie ist somit eine konjugierte trans/cis- Octadecatriensäure. Calendulasäure ist die verantwortliche Fettsäure für die Reduzierung der Nahrungsaufnahme und verbesserte
Nahrungsverwertung bei Mäusen bei Zugabe von Calendulaöl zum Futtermittel, wie die Vergleichsversuche in den Beispielen mit Mais-Öl zeigen. Die chemische Herstellung von Calendulasäure ist in US 3,356,699 beschrieben. Calendulasäure kommt natürlich z.B. in Calendula officinalis vor (Earle et al., Lipids, 1 , 1964: 325-327, Takagi et al., Lipids, 17, 1981 : 716-723, Ul'chenko et al., Lipids of Calendula officinalis, Chemistry of Natural Compounds, 34, 1998: 272-274). Biochemische Untersuchungen zur Synthese von Calendulasäure sind bekannt (Crombie et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 15, 1984: 953-955 und J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1 , 1985: 2425-2434).
Andere konjugierte trans/cis Octadecatriensäuren können durch chemische Modifikation von Linoiensäurehaltigen Ölen, z.B. aus Leinöl, Soja- oder Hanföl, erhalten werden.
Beispiele weiterer erfindungsgemäß einsetzbarer Octadecapolyensäuren sind Eleostearinsäure oder Punicinsäure. In der erfindungsgemäßen Formulierung können auch weitere ungesättigte Fettsäuren enthalten sein.
Unter dem Begriff "Fettsäure" wird eine unverzweigte Carbonsäure mit geradzahliger Kohlenstoffzahl und 16 bis 22 Kohlenstoffatomen verstanden.
Die Herstellung der beschriebenen Octadecapolyensäure kann nach dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen, z.B. nach dem in der WO 99/47135 beschriebenen Verfahren. Dort wird u.a. die chemische Synthese von CLA-Alkylestern und die enzymatische Darstellung von CLA-Triglycerid beschrieben.
Die beschriebenen konjugierten Octadecapolyensäuren können z.B. durch eine einstufige Isomerisierung von mehrfach ungesättigten freien Fettsäuren, wie z.B. Linolsäure, die in Form eines Glycerids, insbesondere als Triglycerid, verestert sind, unter Katalyse von lminobasen oder Iminophosphoranbasen, insbesondere Aminoiminobasen oder Aminoiminophosphoranbasen, hergestellt werden.
Unter dem Begriff „Glycerid" wird ein mit ein, zwei oder drei Carbonsäureresten verestertes Glycerin verstanden (Mono-, Di- oder Triglycerid). Unter „Glycerid" wird auch ein Gemisch an verschiedenen Glyceriden verstanden. Das Glycerid oder das Glyceridgemisch kann weitere Zusätze, z.B. freie Fettsäuren, Antioxidantien, Proteine, Kohlehydrate, Vitamine und andere Substanzen, wie sie z.B. unten unter „Additive" aufgezählt sind, enthalten. Das eingesetzte Glycerid kann ein synthetisches oder natürlich vorkommendes Glyceridöl oder ein Derivat davon sein. Unter „Glycerid" werden auch synthetische oder natürlich vorkommende Fettsäureester und/oder Glyceride enthaltende Öle und Fette verstanden.
Unter einem „Glycerid" werden ferner vom Glycerin abgeleitete Derivate verstanden. Dazu zählen neben den oben beschriebenen Fettsäureglyceriden auch Glycerophσspholipide und Glyceroglycolipide. Bevorzugt sind hier die Glycerophospholipide wie Lecithin (Phosphatidylcholin), Cardiolipin, Phosphatidylglycerin, Phosphatidylserin und Alkylacylglycerophospholipide wie das Plasmalogen. Insbesondere Derivate, bei denen die Fettsäurezusammensetzung der natürlich vorkommenden nicht konjugierten oder gesättigten Glyceride sich nicht wesentlich geändert hat, sind umfasst.
Als Edukte bevorzugt sind besonders Glyceride oder Gemische an Glyceriden, insbesondere von Mono-, Di- oder Triglyceriden, die mit mindestens einer, bevorzugt zwei oder drei mehrfach ungesättigten, insbesondere konjugierten Fettsäuren verestert sind. Folglich sind bevorzugt synthetische oder natürliche Glyceride, die Acylreste mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 18 Kohlenstoffatomen enthalten. Besonders bevorzugt sind natürliche Öle und Fette, die mehrfach ungesättigte homokonjugierte Acylreste mit mehr als 16 Kohlenstoffatomen und weniger als 22 Kohlenstoffatomen enthalten, bevorzugt von 18 bis 20 Kohlenstoffatome.
Unter dem Begriff „Öl" oder „Fett" wird ein Fettsäuregemisch verstanden, das ungesättigte, unkonjugierte oder konjugierte veresterte Fettsäure(n), insbesondere Linolsäure, enthält. Bevorzugt ist, dass das Öl oder Fett einen hohen Anteil an ungesättigter, unkonjugierter veresterter Fettsäure(n), insbesondere Linolsäure, hat. Vorzugsweise ist der Anteil an ungesättigten, unkonjugierten veresterten Fettsäuren ungefähr 30%, mehr bevorzugt ist ein Anteil von 50%, noch mehr bevorzugt ist ein Anteil von 60%, 70%, 80%, 90% oder mehr. Zur Bestimmung kann z.B. der Anteil an Fettsäure nach Überführung der Fettsäuren in die Methylester (durch Umesterung) gaschromatographisch bestimmt werden.
Das Öl oder Fett kann verschiedene andere gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, z.B. Calendulasäure, Palmitin-, Stearin-, Ölsäure etc., enthalten. Insbesondere kann je nach Herstellungsverfahren der Anteil der verschiedenen Fettsäuren in dem Öl oder Fett schwanken. Fettsäureester sind ebenfalls von der erfindungsgemäßen Formulierung umfasst, insbesondere Fettsäureester, die bei der Herstellung von Öl aus pflanzlichem Material entstehen. Vorzugsweise liegen die Fettsäureester als Glycerid, insbesondere als Triglycerid vor.
Als pflanzliches oder tierisches Ausgangsmaterial sind erfindungsgemäß z.B. Olivenöl, Kokosöl, Kokosfett, Sesamöl, Reiskeimöl, Bambusöl, Bambusfett, Sonnenblumenöl, Rapsöl, Fischöl, Sojaöl, Palmöl, Färberdistelöl, Leinöl, Weizenkeimöl, Erdnussöl, Baumwollsaatöi, Maiskeimöl, Schweinefett, Rinderfett, Geflügelfett, Milchfett, Tungöl oder Sheaöl oder ein Derivat oder eine Mischung davon einsetzbar. Besonders bevorzugt sind insbesondere Öle und Fette, die einen hohen Anteil an Linolsäure enthalten, z.B. Sonnenblumenöl, Sojaöl, Baumwollsaatöi, Maisoder Weizenkeimöl, Färberdistelöl, Distelöl, Rapsöl sowie insbesondere Öle oder Fette aus modifizierten Pflanzensorten, insbesondere sog. high linoleic seeds, z.B. Linola (aus Leinöl). Die modifizierten Pflanzensorten können gezüchtet oder vorteilhafterweise auch durch Mutagenese hergestellt sein (z.B. GMO) (Angew. Chem. 2000, 112, 2292-2310).
Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemäßen konjugierten Octadecapolyensäuren kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise aus Pflanzen gewonnen werden. Z.B. kann Öl durch Pressen von z.B. Samen mit einem hohen Schalenanteil oder von geschältem Samen gewonnen werden. Zum Pressen und Gewinnen können neben pflanzlichen Samen auch andere Pflanzenteile, wie z.B. Blätter, Knollen, Stengel, Blüten, Früchte etc. von geeigneten Pflanzen verwendet werden, die einen hohen Anteil an ungesättigten, vorzugsweise an Triglyceride veresterte Fettsäuren, enthalten. Auch ganze Pflanzen können verwendet werden. Die Presslinge können auch mehrmals gepresst werden.
Ebenfalls geeignet zur Herstellung von erfindungsgemäß geeigneten Ölen und Fetten sind Mikroorganismen, wie Thraustochytrien- oder Schizochytrien-Stämme, Algen wie Phaeodactylum tricomutum oder Crypthecodinium-Arten, Ciliaten, wie Stylonychia oder Colpidium, Pilze, wie Mortierella, Entomorphthora oder Mucor. Durch Stammselektion ist eine Anzahl von Mutantenstämmen der entsprechenden Mikroorganismen entwickelt worden, die eine Reihe wünschenswerter Verbindungen, einschließlich PUFAs, produzieren und die auch für die Produktion der genannten Fettsäuren oder Öle geeignet sind. Insbesondere können Mikroorganismen durch geeignete Transformationen, z.B. mit Desaturasen oder Elongasen codierenden Nukleinsäuremolekülen, hergestellt werden.
Bevorzugt werden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung Linolsäureester zu konjugiertem Linolsäure-Ester (CLA) umgesetzt.
Bevorzugt sind daher Ausgangsprodukte, die Linolsäureester enthalten, z.B. solche, die einen hohen Anteil an Linolsäure-haltigen Triglyceriden besitzen. Besonders bevorzugt sind daher natürliche Öle und Fette, die einen hohen Anteil an Linolsäure haben, zum Beispiel Sonnenblumenöl, Sojaöl, Färberdistelöl, Leinöl oder Derivate derselben.
In einer Verfahrensvariante zur Herstellung der erfindungsgemäßen konjugierten Octadecanpolyensäuren kann die Katalyse mit der Verbindung I
Figure imgf000011_0001
durchgeführt werden, wobei unabhängig voneinander
Xi gleich -NH- oder -PH-, bevorzugt -NH-, sein kann,
I X2 gleich C-H, N, oder P-, bevorzugt N oder P, am meisten bevorzugt
N sein kann, und wobei '
R1 bis R4 unabhängig voneinander sein können:
H, verzweigtes oder unverzweigtes C bis C2o-Alkyl, wobei 1 bis 3
Kohlenstoffatome ersetzt sein können durch O, S, NZ und/oder -X3-(C=X4)-;
mono-, bi-, oder tricyciischer, aromatischer, gesättigter oder teilweise ungesättigter C3- bis Cβ-Alkyl-Carbo- oder Heterozyklus mit 3 bis 17 Kohlenstoffatomen, wobei 0 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus O, S, NZ und/oder -X3-(C=X )- sein können; und wobei jedes Kohlenstoffatom der Alkylketten oder des Ringes bis zu drei der folgenden Substituenten OZ, SZ, (C=0)-OZ, NZZι, C bis Ce-Alkyl tragen kann;
wobei X3 gleich Bindung, O, S, oder NZ, und/oder X gleich O, S, oder NZ, sein kann; und
wobei Z und/oder Z-i unabhängig von einander H oder C bis C6-Alkyl sein kann.
X1 und X2 können somit über R3 oder R4 Teil eines Ringes sein, insbesondere können R1 und R4 sowie R2 und R3 Teil eines Ringes sein. Die Ringe können folglich Heteroatome oder auch weitere Doppelbindungen tragen. Insbesondere können so R1 und R4 sowie R2 und R3 cyclisch verbunden sein über ((CH)2)n mit n =2,3,4,5.
Dem Fachmann ist bekannt, dass die Verwendung von Verbindung I mit X1 gleich -PH- nur unter inerten Bedingungen die eine Oxidation von -PH- verhindern möglich ist. Verbindung I kann auch polymergebunden vorliegen, z.B. als Merrifield- Harz, z.B. heterogenisiert als Merrifield-Harz auf verschiedenen chlormethylierten Poly(Styrol/Divinylbenzol)-Harzen, oder heterogenisiert auf Polystyrolharz nach Einführung eines Spacers in Form einer Alkylkette.
Der Katalysator kann sowohl in Reinsubstanz als auch immobilisiert, z.B. an ein Polymer gebunden (polymergebundene Guanidinbasen (J. Mol. Catal. A: Chemical 109 (1996) 37-44; Pure Appl. Chem., A29(3), 249-261 (1992)), polymergebundene Aminoiminophoranbasen (Chimia 39 (1985) Nr.9, 269-272) oder in einen Träger eingeschlossen (Cyclohexylguanidin in Zeolite Y; THL, Vol. 38, No. 8, 1325-1328, (1997)) vorliegen.
Verbindung I kann die folgende Struktur (la) aufweisen:
Figure imgf000013_0001
mit X gleich C-H, N, oder P , bevorzugt N oder P, am meisten bevorzugt N, und für R wie oben für R1 bis R4.
Ebenfalls als Katalysator geeignet sind Verbindungen (II):
Figure imgf000013_0002
Z.B. sind die Verbindungen (lla) einsetzbar:
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000014_0001
obei in den Verbindungen (II) bis (llb) R sowie R1 bis R6 die oben für R1 bis R4 wiedergegebenen Bedeutungen haben.
Insbesondere können R1 und R2, R3 und R4 und/oder R5 und R6 cyclisch verknüpft sein.
Die Verbindungen I oder II, insbesondere Iminobasen oder Iminophosphazenbasen, bevorzugt Aminoiminobasen oder
Aminoiminophosphazenbasen, können die Isomerisierung von nicht konjugierten, mehrfach ungesättigten Fettsäuren im Glycerid ohne Zusatz von protischen Solventien, wie z.B. Alkylalkoholen, katalysieren. Insbesondere kann die Isomerisierung beispielsweise mit Guanidin-Basen als Katalysator durchgeführt werden.
Ebenso sind 1 ,5,7-Triazabicyclo[4.4.0.]dec-5-en (TBD) oder analoge Diazabasen, z.B. 1 ,2,3,4,4a,5,6,7-Octahydro-1 ,8-Naphthyridin [Gas. 60832-40-8] einsetzbar.
Ferner kommen die Phosphazenbasen Phosphazenbase P4-T-Bu [Gas. 111324-04-0], Phosphazenbase P1-T-Oct Nr. [Cas. 161118-69-0], Phosphazenbase PI-T-Bu-tris(Tetramethylen) [Cas. 161118-67-8], Phosphazenbase P2-T-Bu [Cas. 111324-03-9], Phosphazenbase P4-T- Oct [Cas. 153136-05-1], die Salze (1 ,1 ,1,3,3,3-
Hexakis(dimethylamino)diphosphazeniumfluorid [Cas 137334-99-7], 1 ,1 ,1 ,3,3,3-Hexakis(dimethylamino)diphosphazeniumtetrafluorborat
[Cas. 137334-98-6] oder 2-tert-Butylimino-2-diethylamino-1 ,3- dimethylperhydro-1 ,3,2-diaza-phosphorin [Cas. 98015-45-3] in Betracht. Ebenfalls einsetzbar sind deren Salze (z.B. BF ", oder F - Salz) oder weitere Salze der genannten Verbindungen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen konjugierten Octadecapolyensäuren können aprotische Solventien verwendet werden, z.B. Essigester, Hexan, Heptan, DMSO, DMF, MTBE, oder THF. Es können aber auch protische Solventien, wie z.B. Alkylalkohole zum Einsatz kommen. Der Fachmann kann jedoch aufgrund des Offenbarungsgehalts der vorliegenden Erfindung durch einfache Testreihen auch andere Solventien finden, die ebenfalls eingesetzt werden können.
Insbesondere im Falle des Einsatzes der erfindungsgemäßen Formulierungen für Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel, Futtermittel, Futterzusatzstoffe, kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen ist es vorteilhaft, die Herstellung der konjugierten Octadecapolyensäuren mit Lösungsmitteln durchzuführen, die nicht oder möglichst wenig toxisch sind, so dass eine Abtrennung des Lösungsmittels nach Durchführung des Verfahrens nicht nötig ist, oder eventuell verbleibende geringe Spuren nicht für die gewünschte Anwendung schädlich sind.
Je nach Anwendung kann ein anderes Lösungsmittel als vorteilhaft gelten. Z.B. können protische Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol etc., z.B. zur Konjugation von ungesättigten, homokonjugierten Fettsäureestern, verwendet werden. Vorteilhaft kann sein, ein Lösungsmittel einzusetzen, das sich leicht von den Fettsäuren, Glyceriden, Ölen oder Fetten abtrennen, z.B. in Wasser ausschütteln lässt oder das leicht siedend ist, z.B. MTBE. Ggfs. kann die Herstellung der erfindungsgemäßen konjugierten Octadecapolyensäuren ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur des Verfahrens muss dann so angepasst sein, dass der Schmelzpunkt des eingesetzten Katalysators überschritten wird. Es kann vorteilhaft sein, das Verfahren bei niedrigen Temperaturen durchzuführen und dafür den Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel zu lösen.
Die Temperatur kann je nach Lösungsmittel, Katalysator, Druck und Ausgangsmaterial unterschiedlich gewählt sein, sollte jedoch unter 180°C liegen. Höhere Temperaturen bei der Isomerisierung können zu geringeren Ausbeuten führen, z.B. aufgrund von Derivatisierungen oder Zerstörung der Fettsäuren.
Die Höhe der Temperatur und die Reaktionszeit hängt z.B. auch von der Stärke der verwendeten Base ab. So ist TBD eine starke Guanidinbase, die Reaktionstemperatur muss jedoch aufgrund des hohen Schmelzpunktes über 130°C gewählt werden, wenn kein Lösungsmittel eingesetzt wird. Vorzugsweise liegt die Temperatur z.B. bei Guanidinbasen wie TBD ohne Lösungsmittel über dem Schmelzpunkt aber unter 200°C, z.B. zwischen 120°C und 180°C, mehr bevorzugt zwischen 120°C und 160°C, noch mehr bevorzugt zwischen 130°C und 140°C. Die Reaktionszeiten sollten entsprechend gewählt sein. Wird ein Lösungsmittel eingesetzt, kann die Reaktionstemperatur und -zeit angepasst werden. Über einfache Versuchsreihen kann der Fachmann die Ausbeute und die Menge an Nebenprodukten, insbesondere an unerwünschten Isomeren, feststellen und die Versuchsbedingungen entsprechend anpassen. Gleiches gilt für die Verwendung anderer erfindungsgemäß einsetzbarer Katalysatoren. So reagieren die Phosphazenbasen je nach Bedingungen schon bei 0°C, bevorzugt wären aus energetischer Sicht jedoch höhere Temperaturen, z.B. Raumtemperatur. Der Fachmann könnte entsprechend die gewählte Base austauschen, die Temperatur ändern oder die Reaktionszeit anpassen, wenn zu viele Nebenprodukte auftreten. Vermutlich wird die Menge an Nebenprodukten, insbesondere der trans/trans-Fettsäuren, durch einen häufigen Wechsel zwischen Deprotonierung und Protonierung bewirkt.
Das beschriebene Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen konjugierten Octadecapolyensäuren in seinen verschiedenen Varianten kann kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werden.
Zur kontinuierlichen Fahrweise kann z.B. ein Strömungsreaktor benutzt werden, in dem der zur Isomerisierung befähigte Katalysator vorliegt. Der
Katalysator kann sowohl in Reinsubstanz als auch immobilisiert, z.B. an ein Polymer gebunden (polymergebundene Guanidinbasen (J. Mol. Catal.
A: Chemical 109 (1996) 37-44; Pure Appl. Chem., A29(3), 249-261
(1992)); polymergebundene Aminoiminophoranbasen (Chimia 39 (1985) Nr.9, 269-272)) oder in einen Träger eingeschlossen (Cyclohexylguanidin in Zeolite Y; THL, Vol. 38, No. 8, 1325-1328, 1997) vorliegen. Die kontinuierliche Umsetzung von pflanzlichen Ölen mit polymergebundenen
Guanidinbasen ist in BR 8202429 beschrieben.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann neben den beschriebenen konjugierten Octadecapolyensäuren und weiteren ungesättigten
Fettsäuren ferner ein oder mehrere Additive enthalten.
Unter dem Begriff "Additive" werden weitere für die Ernährung oder Gesundheit vorteilhafte Zusätze verstanden, z.B. "Nährstoffe" oder "Wirkstoffe". Die Zubereitung kann ein oder mehr Additive für die tierische oder menschliche Ernährung oder Behandlung enthalten und damit verdünnt oder gemischt werden. Additive können zusammen mit oder getrennt von dem Futtermittel, Nahrungsmittel, Nahrungsergänzungsmittel oder Arzneimittel verabreicht werden. Eine Lebensmittel-, Nahrungsergänzungsmittel-, Tierfutter- oder Arzneimittelzubereitung beinhaltet keine Additive oder keine Mengen von Additiven, die für die tierische oder menschliche Ernährung als schädlich angesehen werden können.
Unter "Nährstoffe" werden solche Zusätze verstanden, die für die Ernährung von Menschen oder Tieren vorteilhaft sind. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Zubereitung daher auch:
- Vitamine, z.B. die Vitamine A, B-i, B2, B6, B12, C, D3, und/oder E, K3, Folsäure, Nicotinsäure,
- Taurin, - Carboxylsäuren und deren Salze, z.B. Tricarbonsäuren, Citrat,
Isocitrat, trans-/cis-Aconitat, und/oder homo-Citrat,
- Enzyme, z.B. Phytasen,
- Carotinoide,
- Mineralien, z.B. P, Ca, Mg, Mn und/oder Fe, - Proteine,
- Kohlenhydrate,
- Fette,
- Aminosäuren und/oder
- Spurenelemente wie z. B. Se.
Die Zubereitung kann auch Brenztraubensäure, L-Camitin, Liponsäure, Coenzym Q10, Aminocarbonsäuren, wie z.B. Kreatin, enthalten. Unter "Wirkstoffe" werden solche Stoffe verstanden, die die Anwendung der erfindungsgemäßen Formulierung in pharmazeutischen Zubereitungen unterstützen oder deren Wirkung der Behandlung von Krankheiten, insbesondere der Behandlung von Krebs, Diabetes, AIDS, Allergien und kardiovaskulären Erkrankungen, dient. Folglich kann die erfindungsgemäße Formulierung auch
Konservierungsstoffe, Antibiotika, antimikrobielle Zusätze, Antioxidantien,
Chelatbildner, physiologisch unbedenkliche Salze usw. umfassen.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können auch Geschmacksstoffe enthalten.
Unter "Additiven" werden auch Antioxidationsmittel verstanden. Antioxidationsmittel sind z.B. vorteilhaft, um die Doppelbindungen der Fettsäuren vor Oxidation zu schützen. Jedoch ist auch die allgemeine gesundheitsfördernde Wirkung von Antioxidationsmitteln bekannt. So werden in der Tierernährung als Antioxidationsmittel vorzugsweise Ethoxyquin, Ascorbinsäure, t-Butylhydroxytoluol, t-Butylhydroxyamisol, Ascorbylpalmitat verwendet, ansonsten werden auch gamma- und alpha- Tocopherole, Tocotrienol, Rosmarinextrakt, Isoflavone und Carotinoide und natürlich vorkommende Polyphenole, z. B. Flavonoide eingesetzt.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann 0,05 bis 10% Antioxidantien enthalten. Bevorzugt enthält sie 0,1 bis 6% Antioxidantien.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann auch Trägerstoffe enthalten. Hierfür können z.B. übliche inerte Träger verwendet werden. Ein "inerter" Träger darf keine negativen Wechselwirkungen mit den in der erfindungsgemäßen Formulierung eingesetzten Komponenten zeigen und muss für die Verwendung als Hilfsstoff in den jeweiligen Verwendungen, z.B. in Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Futtermitteln, Futterzusatzstoffe, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen unbedenklich sein.
Als Beispiele für geeignete Trägermaterialien sind zu nennen: niedermolekulare anorganische oder organische Verbindungen sowie höhermolekulare organische Verbindungen natürlichen oder synthetischen Ursprungs.
Beispiele für geeignete niedermolekulare anorganische Träger sind Salze, wie Natriumchlorid, Calciumcarbonat, Natriumsulfat und Magnesiumsulfat oder Kieselgur oder Kieselsäuren wie Siliziumdioxide oder Kieselgele bzw. Kieselsäurederivate, wie z.B. Silikate.
Beispiele für geeignete organische Träger sind insbesondere Zucker, wie z. B. Glucose, Fructose, Saccharose, Dextrine, Stärkeprodukte, insbesondere Maisstärke und Cellulosepräparate. Als Beispiele für weitere organische Träger sind zu nennen: Maisspindelmehl, gemahlene Reishüllen, Weizengrieskleie oder Getreidemehle, wie z. B. Weizen-, Roggen-, Gersten- und Hafermehl oder -Kleie oder Gemische davon.
Das Trägermaterial kann in der erfindungsgemäßen Formulierung, bezogen auf Trockenbasis, in einem Anteil von etwa 10 bis 85 Gew.-%, vorzugsweise etwa 20 bis 85 Gew.-%, enthalten sein.
Ferner kann die erfindungsgemäße Formulierung Stabilisatoren enthalten, z. B. anorganische Salze mit zweiwertigen Kationen. Beispiele hierfür sind Zinksulfat, Magnesiumsulfat und Caiciumsulfat in einem Anteil von etwa 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis 5 Gew.-%. Außerdem können weitere ernährungsrelevante Zusätze, wie z. B. Vitamine (beispielsweise Vitamine A, Bi, B2, B6, B12, D3, E, K3 und dergleichen) oder Spurenelemente (wie z. B. Mangan, Eisen, Kupfer, Zink, Jod, Selen in Form geeigneter Salze), vorliegen. Der Gesamtanteil solcher Zusätze kann beispielsweise im Bereich von 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der pulverförmigen Formulierung, liegen. Die erfindungsgemäße Formulierung kann auch Bindemittel enthalten. Als Beispiele für geeignete Bindemittel sind zu nennen: Lösungen von Kohlehydraten, wie z. B. Glucose, Saccharose, Dextrine und dergleichen, Zuckeralkohole, wie z. B. Mannit, oder Polymerlösungen, wie beispielsweise Lösungen von Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polyvinylpyrrolidon (PVP), ethoxyiierte Cellulose (EC), Ethylcellulose oder Propylcellulose. Der Bindemittelanteil, bezogen auf das Trockengewicht der pulverförmigen Formulierung, kann beispielsweise im Bereich von etwa 0 bis 20 Gew.-%, wie z. B. 1 bis 6 Gew.-%, je nach Art und Klebeeigenschaften des verwendeten Bindemittels liegen. Zum Binden kann im einfachsten Fall auch Wärme eingesetzt werden.
Wie bereits oben dargestellt wurde, besteht die erfindungsgemäße Lösung darin, dass die Formulierungen enthaltend die oben beschriebenen Octadecapolyensäuren pulverförmig sind. D.h., die erfindungsgemäße Formulierung kann als Adsorbat, Beadlet, Pulver, Granulat, Pellet, Extrudat, Agglomerat und/oder als Kombinationen davon vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können ferner mit einer Beschichtung versehen sein. Dies kann z.B. der Verbesserung der Produkteigenschaften, wie Staubverhalten, Fließeigenschaften, Wasseraufnahmefähigkeit, Lagerstabilität, dem Schutz des Wirkstoffs, der Verzögerung oder Beschleunigung der Wirkstofffreisetzung, der Verstärkung des Wirkmechanismus oder der Erzielung additiver Effekte dienen. Für die Beschichtung können z.B. Fette, Wachse, Öle, biologische und synthetische Polymere eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen pulverförmigen Formulierungen weisen vorzugsweise eine mittlere Partikelgröße von 10 bis 2000 μm auf. Besonders bevorzugt ist eine mittlere Partikelgröße von 20 bis 800 μm. Ganz besonders bevorzugt sind 80 bis 600 μm, höchst bevorzugt sind 400 bis 600 μm.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pulverförmigen Formulierungen kann in verschiedener Weise erfolgen.
Herstellung von Adsorbaten
Z.B. können für die Herstellung in Form eines Adsorbats in einem Mischer oder einem Wirbelschichtreaktor ein oder mehrere Trägerstoffe vorgelegt und konjugierte Octadecapolyensäure oder Derivate hiervon, vorzugsweise konjugierte Octadecadiensäure sowie ggf. weitere Komponenten, zugesetzt werden. In seltenen Fällen ist der Einsatz von gerührten Festbetten oder Wanderbetten vorstellbar.
Vorzugsweise können diskontinuierlich arbeitende Mischer eingesetzt werden. Das Trägermaterial wird ggf. zusammen mit Zuschlagstoffen vorgelegt. Pflugscharen, Schaufeln, Schnecken oder ähnliches sorgen für eine mehr oder minder intensive Produktdurchmischung. Klassische Beispiele sind Pflugscharmischer, Konusschneckenmischer oder ähnliche Apparate. Alternativ ist die Produktdurchmischung über eine Bewegung des gesamten Behälters möglich. Beispiele hierfür sind Taumelmischer, Trommelmischer oder ähnliches. Eine weitere Möglichkeit besteht in der Verwendung von pneumatischen Mischern (siehe Ulimann 's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sixth Edition, Mixing of Solids).
Die Dosierung/Zugabe des Wirkstoffs erfolgt ggfs. zusammen mit Additiven i.d.R. über Einrichtungen zum Auftropfen oder Aufdüsen. Beispiele hierfür sind Lanzen, Brauseköpfe, Einstoff- oder Mehrstoffdüsen, in seltenen Fällen rotierende Tropf- oder Zerstäubungseinrichtungen. Im einfachsten Fall ist die Zugabe auch lokal als konzentrierter Strahl möglich. Alternativ kann im Mischer zunächst der Wirkstoff vorgelegt werden, um danach den Trägerstoff aufzugeben.
Die Zugabe des Wirkstoffs kann bei Überdruck, Normaldruck oder bei Unterdruck gegen Atmosphäre, vorzugsweise bei Normaldruck und Unterdruck erfolgen.
In einzelnen Fällen kann es vorteilhaft sein, den Wirkstoff vorzuheizen (Erniedrigung der Viskosität, Veränderung der Benetzungseigenschaften), sowie Wärme über die Behälterwand und/oder die Mischwerkzeuge zuzuführen oder zu entziehen. In einzelnen Fällen kann es erforderlich sein, Wasser- oder Lösungsmitteldämpfe abzuführen.
Zur Erhöhung der Beladung des Trägermaterials und zur Minimierung von Sauerstoffeinschlüssen kann es günstig sein, den das Trägermaterial enthaltenden Mischer vor Zugabe des Wirkstoffs zu evakuieren sowie ggfs. mit Schutzgas zu überdecken. In Abhängigkeit vom Trägermaterial ist dies mehrfach zu wiederholen.
Alternativ sind kontinuierlich arbeitende Mischer geeignet. Die Zugabe von Wirkstoffen und Hüllstoffen erfolgt dabei vorzugsweise an unterschiedlichen Orten im Mischer.
Die Herstellung von Adsorbaten kann diskontinuierlich oder kontinuierlich in Wirbelschichten erfolgen. Die Bewegung der Trägerstoffe erfolgt durch das ggf. heiße Wirbelgas. Als Wirbelgas ist Luft oder auch Inertgas geeignet. In Einzelfällen ist es sinnvoll, über die Behälterwand und/oder über in die Wirbelschicht eingetauchte Wärmetauscherflächen, Wärme zuzuführen oder zu entziehen. Geeignete Wirbelschichten sowie die erforderliche Peripherie sind Stand der Technik. Die diskontinuierliche oder kontinuierliche Dosierung und ggf. die Vorheizung der Wirkstoffe und Zuschlagstoffe erfolgen durch die oben beschriebenen Einrichtungen, die dem Fachmann bekannt sind.
Die Herstellung von Adsorbaten kann in Einzelfällen vorteilhaft durch Kombination von Mischer und Wirbelschicht erfolgen.
Als Trägermaterial für die Herstellung der Adsorbate kommen beispielsweise die oben genannten Stoffe in Betracht. Insbesondere sind Kieselsäuren geeignet, die je nach Herstellungsverfahren in feiner oder grober Form vorliegen.
Die Herstellung von Beadlets
Die Herstellung von sprühformulierten Produkten kann z. B. dadurch erfolgen, dass in einem ersten Schritt eine wässrige Lösung eines Schutzkolloids vorzugsweise Gelatine und/oder Gelatinederivate und/oder Gelatineersatzstoffe wie pflanzliche Proteine, Polysaccharide oder modifizierte Stärken unter Zusatz eines oder mehrerer Stoffe aus der Gruppe der Mono-, Di- oder Polysaccharide, vorzugsweise Maisstärke, hergestellt wird und durch Zugabe von Antioxidantien und des Wirkstoffs (Octadecapolyensäure) unter Rühren zunächst eine Dispersion entsteht, wobei die wässrige Lösung des Kolloids die homogene Phase der Dispersion darstellt.
Als Sprühhilfsmittel können z. B. eine hydrophobe Kieselsäure, Maisstärke oder Metallsalze höherer Fettsäuren eingesetzt werden. Denkbar ist auch der Einsatz von modifizierter Maisstärke, hydrophiler Kieselsäure, Tri- Calciumphosphat und Calciumsilikaten oder Gemischen zweier oder mehrerer dieser Stoffe. Ebenso sind Gemische der genannten Fettsäuren und Kieselsäuren für das Verfahren verwendbar. Als Metallsalze der höheren Fettsäuren mit 16 bis 18 C-Atomen kommen beispielsweise Calcium- oder Magnesiumstearat in Betracht.
Das Sprühhilfsmittel kann in der 0,01 bis 0,25-fachen Gewichtsmenge, bezogen auf die Dispersion, oberhalb des Fließbetts unter gleichmäßiger Verteilung in den Sprühraum eingeführt werden.
Als Kolloide kommen bevorzugt tierische Proteine, wie Gelatine, beispielsweise von 50 bin 250 Bloom oder Casein in Betracht.
Die Sprühhilfsmittel werden direkt in die Sprühzone eingebracht. Die während des Sprühens erzeugte Schicht des Sprühhilfsmittels stabilisiert die Teilchen so weit, dass ein Zusammenlaufen der Teilchen bei Berührung in den nicht erstarrten Zustand verhindert wird. Dadurch ist es möglich, eine direkte Trocknung auf einem sich anschließenden Wirbelbett-Trockner durchzuführen.
Die Ausbildung des Zerstäubungsaggregats hat keinen entscheidenden Einfluß auf das Produkt. Beispielsweise können hier Apparaturen eingesetzt werden, wie sie in der EP0074050B1 beschrieben sind.
Die Herstellung der sprühformulierten Produkte kann in einer Verfahrensvariante durch [Versprühen der Dispersion in einem Sprühturm unter Mitverwendung eines Sprühhilfsmittels und Auffangen der versprühten Teilchen in einem Fließbett ausgeführt werden, wobei man als Sprühhilfsmittel eine hydrophobe Kieselsäure oder das Metallsalz einer höheren Fettsäure, z.B. mit 16 bis 18 C-Atomen oder Gemische mit hydrophober Kieselsäure, in der 0,02 bis 0,15fachen Gewichtsmenge, bezogen auf die Dispersion (und in Abwesenheit wesentlicher Mengen anderer üblicher Sprühhilfsmittel wie Stärkepulver), oberhalb des Fließbetts unter gleichmäßiger Verteilung in den Sprühraum einführt, bei Temperaturen, bei denen eine Erstarrung des gegebenenfalls gelierenden Kolloids der versprühten Teilchen noch nicht eintritt, die mit dem Sprühhilfsmittel beladenen Teilchen, deren Kolloidmasse im wesentlichen nicht geliert ist, in einem Fließbett auffängt und die Teilchen in an sich bekannter Weise im Fließbett trocknet.
Als Kolloide kommen in dem beschriebenem Verfahren bevorzugt Gelatine, beispielsweise 70 bis 200 Bloom oder Casein in Betracht. Die Menge des angewandten Kolloids beträgt in der Regel 5 bis 50 Gew.-% bezogen auf das Endprodukt bei Wassergehalten der Dispersion von 30 bis 70 Gew.-%. Zur Herstellung der Dispersion werden die Filmbildner und anschließend die Wirkstoffe der in 50 bis 70°C warmen Zuckerlösung dispergiert. Die Dispersion wird dann zerstäubt.
Die Ausbildung des Zerstäubungsaggregats hat keinen entscheidenden Einfluß auf das Produkt. So können beispielsweise Düsen oder schnell rotierende Zerstäuberscheiben benutzt werden. Die Temperatur der zu zerstäubenden Dispersion ist ebenfalls keine kritische Größe. Sie liegt üblicherweise bei 60 bis 90° C, das ergibt bei den genannten Kolloiden Viskositäten von 50 bis 1200 mPas (60°C). Entscheidend ist, dass zum Zeitpunkt des Versprühens die Partikel mit dem hydrophoben Sprühhilfsmittel in Kontakt kommen, das in feinverteilter Form direkt in die Sprühzone eingeführt wird.
Der große Vorteil des Verfahrens besteht darin, dass die Temperatur im Sprühraum nicht mehr so tief liegen muß, dass eine Gelbildung der Wirkstoffdispersion eintritt, oder dass nicht mehr durch große Mengen an Hilfspulver soviel Wasser entzogen werden muß, dass eine Erstarrung der Tröpfchen erfolgt. Das Verfahren ermöglicht beispielsweise das Versprühen bei Temperaturen von 25 bis 30°C von Wirkstoffdispersionen, die selbst bei Kühlschranktemperaturen (+4°C) nicht mehr erstarren. Die dazu notwendigen Mengen des Sprühhilfsmittels betragen hierbei nur das 0,02 bis 0,15fache der Dispersion.
Die Herstellung des sprühformulierten Produktes kann in einer weiteren Verfahrensvariante mittels Sprühkühlung erfolgen. Hierbei wird eine ein Schutzkolloid enthaltende Dispersion, bevorzugt mittels einer Zerstäubungsdüse oder eines Zerstäubungsrades mit einer Temperatur, die über dem Gelpunkt der Emulsion liegt, z.B. 30°C bis 90°C und bei einer Viskosität von bevorzugt zwischen 50 und 600 mPas, in einer Sprühkammer versprüht, in der die Temperatur zwischen 0°C und 40°C liegt, wodurch man Mikrokapseln erhält.
Ein Sprühhilfsmittel, z.B. Maisstärke oder modifizierte Maisstärke ggfls. im Gemisch mit weiteren Sprühhilsmitteln, kann in die Sprühkammer geblasen werden, um Agglomeration der gelatinierten Mikrokapseln und Anhaftung an den Kammerwänden zu verhindern. Das Sprühhilfsmittel wird bevorzugt in einer Menge von 5 bis 50%, gemessen an dem Gewicht des Endproduktes, zugegeben.
Die Mikrokapseln können dann in ein Wirbelbett transferiert werden, worin sie bei Bedarf bis auf einen Restwassergehalt von zwischen 0 und 10% (bevorzugt zwischen 2 und 5%) getrocknet werden können und worin überschüssiges Sprühhilfsmittel abgetrennt wird. Die Temperatur der Trocknungsluft liegt bevorzugt zwischen ca. 0°C bis ca. 60°C.
Eine weitere Verfahrensvariante zur Herstellung der sprühformulierten Produkte ist der modifizierte Sprühtrocknungsprozeß. Dieser unterscheidet sich von der Sprühkühlung dadurch, dass die Temperatur in der Sprühkammer hoch ist, bevorzugt zwischen 50°C und 95°C. Bei der modifizierten Sprühtrocknung wird die Dispersion bevorzugt mit einer Temperatur von zwischen 5°C und 99°C und mit einer Viskosität von zwischen 50 und 600 mPas mittels einer Zerstäubungsdüse oder eines Zerstäubungsrades in die Sprühkammer versprüht.
Ein pulveriges Sprühhilfsmittel kann in die Sprühkammer geblasen werden, um Agglomeration der gelatinierten Mikrokapseln und Anhaftung an den Kammerwänden zu verhindern. Das Sprüh-Additiv wird bevorzugt in einer Menge von 5 bis 50%, gemessen an dem Gewicht des Endproduktes, zugegeben.
Die Mikrokapseln können dann in ein Wirbelbett transferiert werden, worin sie bei Bedarf bis auf einen Restwassergehalt von zwischen 0 und 10% (bevorzugt zwischen 2 und 5%) getrocknet werden können und worin überschüssiges Sprühhilfsmittel abgetrennt wird. Die Temperatur der Trocknungsluft liegt bevorzugt zwischen ca. 0°C und ca. 60°C.
Die Herstellung von Sprühtrockenpulvern kann auch in der Weise durchgeführt werden, dass unter Abänderung der Rezeptur der Dispersion und des Verfahrens kleinere Partikel entstehen und Sprühtrocknungsverfahren angewendet werden.
Hierbei wird z.B. in einem ersten Schritt eine wässrige Lösung eines Schutzkolloids vorzugsweise Gelatine und/oder Gelatinederivate und/oder Gelatineersatzstoffe unter Zusatz eines oder mehrerer Stoffe aus der Gruppe der Mono-, Di- oder Polysaccharide hergestellt. Durch Zugabe von Antioxidantien und des Wirkstoffs unter Rühren entsteht zunächst eine Dispersion, wobei die wässrige Lösung des Kolloids die homogene Phase der Dispersion darstellt.
Ein Versprühen der Dispersion kann z. B. durch Einstoff- oder
Zweistoffdüsen oder Rotationszerstäuber in einem Sprühturm ggf. unter Zugabe von Bepuderungsmitteln oder anderen Zuschlagstoffen erfolgen. Das Trocknungsgas kann Luft oder Inertgas in Geradeaus- oder Kreisgasfahrweise sein. Die Abscheidung des Feststoffs erfolgt in Zyklonen und/oder Filtern. Die Sprühtrocknung wird i.d.R. kontinuierlich betrieben.
Durch Einsatz von Sprühtrocknern oder Sprühwirbelschichten werden je nach Bedarf einfache Sprühpulver, lockere Agglomerate oder kompakte Agglomerate erzeugt. Die beiden letztgenannten Ausführungsformen sind gegenüber einfachen Sprühpulvern bevorzugt.
Herstellung von einfachen Sprühpulvern
In Standardsprühtrocknern entstehen Pulver, die im folgenden als einfache Sprühpulver bezeichnet werden. Standardsprühtrockner sind dadurch gekennzeichnet, dass das heiße Trocknungsgas ebenso wie die zu zerstäubende Lösung oder Dispersion am Sprühturmkopf zugegeben wird, im Sprühturm zwischen Gas und Lösung oder Dispersion ein Wärme- und Stoffaustausch stattfindet und das Gas sowie das entstandene einfache Sprühpulver am unteren Ende des Sprühturms bzw. seitlich abgezogen werden. Diese Art der . Strömungsführung wird als Gleichstrom bezeichnet. Eine Gegenstromfahrweise ist möglich. Das einfache Sprühpulver kann an einem oder mehreren Punkten abgezogen werden. Entscheidendes Merkmal eines Standardsprühtrockners ist, dass auf Staubrückführungen oder integrierte Wirbelbetten verzichtet wird.
Die Struktur einfacher Sprühpulver lässt sich als kugelförmige Einzelpartikel mit unterschiedlicher Partikelgröße beschreiben. Bei ungünstigen Trocknungsbedingungen können Partikel mit Hohlräumen oder Einzelpartikel mit unregelmäßiger Oberfläche entstehen. Die Herstellung lockerer Agglomerate
Die genannten lockeren Agglomerate besitzen die Struktur von „Himbeeren", das heißt, sie entstehen in der Regel aus mehreren gesprühten Einzelpartikeln, die infolge der Staubrückführung in der Umgebung des Zerstäubungsaggregats zusammenwachsen. Die genannten lockeren Agglomerate lassen sich in Sprühtrocknern mit Staubrückführung mit und ohne integriertem Wirbelbett (auch Fließbett) erzeugen. Solche Apparate werden in unterschiedlichen Ausführungen angeboten und sind dem Fachmann bekannt.
Lockere Agglomerate lassen sich auch beispielsweise dadurch erzeugen, dass in einem zweistufigen oder mehrstufigen Verfahren einfache Sprühpulver in einer Wirbelschicht oder einem Mischer kontinuierlich oder diskontinuierlich durch Aufsprühen von Bindeflüssigkeit oder der oben beschriebenen, bei der Herstellung der einfachen Sprühpulver eingesetzten Lösung oder Dispersion selbst, agglomeriert werden.
Kompakte Agglomerate besitzen mehr oder weniger eine „Zwiebelschalenstruktur" und werden in Wirbelschichten durch Aufsprühen der Lösung oder Dispersion auf bereits vorhandene Partikeln überzeugt. Diese Sprühtrocknungsverfahren in Wirbelschichten lassen sich diskontinuierlich oder kontinuierlich betreiben. Der Fachmann bezeichnet diese Verfahren unter anderem auch als Sprühgranulationsverfahren. Bei veränderten Verfahrensparametern lassen sich in den genannten Wirbelschichtapparaten ebenfalls lockere Agglomerate erzeugen.
Herstellung von Granulaten
Die Herstellung von Granulaten kann dadurch erreicht werden, dass in einem Mischer Trägerstoffe und/oder sprühgetrocknete Pulver sowie ggfs. Zuschlagstoffe vorgelegt und durch Zugabe der Wirkkomponente und/oder Binder (vorzugsweise Bindeflüssigkeit - im einfachsten Fall Wasser) und/oder Zuschlagstoffen kompakte Granulate erzeugt werden.
Der Mischer ist vorzugsweise ein Schaufelmischer oder Pflugscharmischer. Die flüssigen Komponenten werden wie oben beschrieben zugegeben (aufgetropft oder aufgesprüht), so dass eine pastöse, klebrige Phase entsteht. Über geeignete Wahl der Drehzahl der Mischwerkzeuge und/oder schnelllaufenden Messern wird die pastöse Phase zerteilt und es entstehen kompakte Granulate. Sehr große Brocken werden durch Mischwerkzeuge und Messer zerteilt und andererseits feine Pulver agglomeriert.
Die Betriebsweise ist diskontinuierlich oder kontinuierlich. Häufig ist die Zufuhr oder die Abfuhr von Wärme über einen Heizmantel erforderlich. Der entscheidende Schritt ist die Kombination von Bindeflüssigkeit, mechanischem Energieeintrag durch Mischwerkzeuge und Messer und Festlegung der erforderlichen Granulierzeit.
Die Zugabe von Hüllschichten kann nachgeschaltet im Mischer bei geringerer Drehzahl der Mischwerkzeuge und stehenden Messern oder in einem bauartverwandten nachgeschalteten Mischer erfolgen.
Die Formgebung kann auch durch Pressen der pastösen, klebrigen Phase durch die Matrize eines Extruders erfolgen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass Stränglinge entstehen, die ggf. nachgetrocknet und anschließend gecoatet werden.
Die in dem beschriebenen Verfahren erhaltenen pulverförmigen Formulierungen können noch mit einer Beschichtung versehen werden.
Als Beschichtungsmaterialien können in Betracht kommen: 1) Fette, z.B. solche
- tierischen Ursprungs
- pflanzlichen Ursprungs
- synthetischen Ursprungs
2) Wachse, z.B.
- pflanzliche (z.B. Candeliawachs, Carnaubawachs, Reiskeimölwachs etc.)
- tierische (z.B. Lanolin, Bienenwachs, Schellack, Walrat)
- chemisch modifizierte (Jojobawachs, Sasolwachs, Montanesterwachs)
3) tierische Proteine, wie Gelatine, z.B.
- vom Rind
- vom Schwein - vom Fisch
4) pflanzliche Proteine, wie
- Sojaprotein
- Modifizierte Stärken - Polysaccharide
Prinzipiell sind auch andere Coatings aus der Lösung vorstellbar, z.B. Zuckercoating. Ebenso können:
- pflanzliche Öle, z.B. Sonnenblumen-, Distel-, Baumwollsaat-, Soja-, Maiskeim- und Olivenöl, Raps-, Lein-, Ölbaum-, Kokosnuss-,
Ölpalmkem- und Ölpalmöl
- halbsynthetische Öle, z.B. mittelkettige Triglyceride oder Mineralöle
- tierische Öle, z.B. Hering-, Sardine- und Walöle in Betracht kommen. Beispiele für als Coatingmittel einsetzbare synthetische Polymere sind: a) Polyalkylenglykole, insbesondere Polyethylenglykole, mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von etwa 400 bis 15000, bevorzugt etwa 400 bis 10000; b) Polyalkylenoxid-Polymere oder -Copolymere, mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von etwa 4000 bis 20000, bevorzugt etwa 7700 bis 14600; insbesondere Blockcopolymere von Polyoxyethylen und Polyoxypropylen; beispielsweise Lutrole (Marke der BASF AG), z.B.
- F68 (Blockpolymer Polyoxyethylenpolyoxypropylen)
- F127 (Blockpolymer Polyoxyethylenpolyoxypropylen) c) Polyvinylpyrrolidon mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von etwa 7000 bis 1000000, bevorzugt etwa 44000 bis 54000; d) Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von etwa 30000 bis 100000, bevorzugt etwa 45000 bis 70000; beispielsweise Koliicoat SR (Marke der BASF AG) e) Polyvinylalkohol mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von etwa 10000 bis 200000, bevorzugt etwa 20000 bis 100000; und f) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von etwa 6000 bis 80000, bevorzugt etwa 12000 bis 65000. g) Alkyl(meth)acrylat-Polymere und -Copolymere mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von etwa 100000 bis 1000000; insbesondere Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymere und
Methylacrylat/Ethylacrylat-Copolymere beispielsweise Koliicoat MAE (Copolymer Methacrylsäureethylacrylat); und h) Polyvinylacetat mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von etwa 250000 bis 700000, ggf. stabilisiert mit Polyvinylpyrrolidon. i) Polyethylen k) Ethylcellulose I) Koliicoat EMM (Marke der BASF AG) Für die Beschichtung kann z.B. eine möglichst hochkonzentrierte, noch sprühfähige Flüssigkeit, wie z. B. eine 1 bis 50 Gew.-%ige wässrige oder nichtwässrige Lösung oder Dispersion eines oder mehrerer der genannten Beschichtungsmaterialien eingesetzt werden. Ebenso können pulverförmige Beschichtungsmaterialien eingesetzt werden.
Das Aufbringen der Beschichtung kann analog zu den oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Adsorbate erfolgen. D.h. die Beschichtung kann in den oben genannten Mischern oder Wirbelschichtapparaturen direkt im Anschluß an die Pulverherstellung (+CLA) oder in einem nachgeschaltetem Verfahrensschritt erfolgen. So kann z.B. das zu beschichtende Material (d.h. das Octadecapolyensäure enthaltende Material) in eine Wirbelschichtapparatur oder einen Mischer vorgelegt und unter Erwärmen der Vorlage das Beschichtungsmaterial aufgebracht werden. Das Verfahren ist auch ohne Erwärmung durchführbar. In Einzelfällen ist es erforderlich beim Aufbringen der Beschichtung Puderungsmittel wie Talkum, Silikate oder ähnliches zum Vermeiden von Verklebungen zuzugeben.
Die Zugabe des Beschichtungsmaterials kann bei Überdruck, Normaldruck oder bei Unterdruck gegen Atmosphäre, vorzugsweise bei Normaldruck und Unterdruck erfolgen.
In einzelnen Fällen kann es vorteilhaft sein, das Beschichtungsmaterial vorzuheizen (Erniedrigung von Viskosität, Veränderung der Benetzungseigenschaften), sowie Wärme über die Behälterwand und/oder die Mischwerkzeuge zuzuführen oder zu entziehen. In einzelnen Fällen ist es erforderlich, Wasser- oder Lösungsmitteldämpfe abzuführen.
Zur Erhöhung der Beladung der Teilchen und zur Minimierung von Sauerstoffeinschlüssen kann es günstig sein, das zu beschichtende Material im Mischer vor Zugabe des Wirkstoffs zu evakuieren, sowie ggf. mit Schutzgas zu überdecken. In Abhängigkeit vom zu beschichtenden Material ist dies mehrfach zu wiederholen.
Gemäß einer weiteren Variante der Herstellung kann die Beschichtung der in einem Wirbelbett oder Mischer vorgelegten pulverförmigen Formulierung mittels einer Schmelze der Beschichtungsmaterialien erfolgen. Zur Beschichtung können in diesem Fall insbesondere Polyalkylenglykole, insbesondere Polyethylenglykole, mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von etwa 1000 bis 15000, bevorzugt etwa 1000 bis 15000; und Polyalkylenoxid-Polymere oder -Copolymere, mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von etwa 4000 bis 20000, insbesondere Blockcopolymere von Polyoxyethylen und Polyoxypropylen, verwendet werden.
Je nach Bedarf kann von Zeit zu Zeit etwas Trennmittel zugegeben werden. Geeignete Trennmittel sind beispielsweise pulverförmige Kieselsäuren, Talkum, Stearate und Tricalciumphosphat.
Der Anteil der Beschichtungsmasse an der beschichteten Formulierung liegt bei 1 - 50 Gew.-%, vorzugsweise 5 - 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 8 - 20 Gew.-%.
Eine weitere Herstellungsvariante besteht in der Sprühkühlung. Hierbei können die beschichteten Formulierungen erhalten werden, indem man die Octadecapolyensäure enthaltenden Gemische und ggfs. weiteren Bestandteile und/oder Zuschlagsstoffe in Schmelzen geeigneter Beschichtungsmittel dispergiert und anschließend die so erhaltenen Dispersionen zerstäubt und/oder zerteilt und erstarren läßt. Geeignete Beschichtungsmittel in Form von Schmelzen sind Stoffe, deren Schmelzpunkt größer als 30°C ist. Beispielsweise seien genannt Fette, Wachse, Öle, Lipide, lipidartige und lipidlösliche Substanzen mit entsprechenden Schmelzpunkten.
Diese Dispersionen werden anschließend in einem Kaltgasstrom - mit und ohne Verwendung von Bepuderungsmitteln - zerstäubt, so dass beschichtete Zubereitungen, enthaltend CLA, entstehen. Diese Verfahren sind dem Fachmann beispielsweise unter den Begriffen Sprühkühlung, Sprüherstarrung, Prillen oder Schmelzeverkapselung sowie Erstarren auf Kühlbändern, - walzen, Pastilliertellern und -bändern bekannt.
Bevorzugt werden die Schmelzen in einem ersten Schritt hergestellt, bevor die Octadecapolyensäure enthaltenden Gemische zugegeben und dispergiert werden. Das Dispergieren kann batchweise im Rührkessel oder auch kontinuierlich in z.B. dafür geeigneten Pumpen oder infolge ausreichend hoher Turbulenz einfach in Injektionen und Rohrleitungen erfolgen. Möglich ist auch der Einsatz statischer Mischer, oder Blenden oder ähnliches. Die Schutzbeheizung der erforderlichen Anlagenteile - einschließlich der Leitungen und Zerstäuberungsorgane - ist dem Fachmann bekannt.
Als Kühlgas kommen bevorzugt Luft und Stickstoff in Frage. Die Gasführung kann im Gleich-, Gegen- oder Kreuzstrom erfolgen. Das Verfahren kann in klassischen Sprüh-, Prilltürmen oder sonstigen Behältern durchgeführt werden. Wirbelschichten mit und ohne Hold-up sind ebenfalls geeignet. Das Verfahren kann diskontinuierlich oder kontinuierlich betrieben werden. Die Abtrennung des Feststoffs ist z.B. in Zyklonen oder Filtern möglich. Alternativ ist das Auffangen des Feststoffs, mit und ohne Nachkühlung in Wirbelschichten oder Mischern denkbar. Als Zerstäubungsorgane sind Düsen (Ein- und Zweistoffdüsen oder Sonderbauformen) sowie Zerstäuberräder oder Zerstäuberscheiben oder —teuer oder Zerstäuberkörbe - oder Sonderbauformen hiervon - geeignet.
In einer weiteren Ausführungsform zerstäubt und erstarrt man die so erhältlichen Dispersionen in Flüssigkeiten, in denen weder die Octadecapolyensäuren enthaltenden Gemische noch die Beschichtungsmittel löslich sind. Eine klassische Festflüssigtrennung mit anschließender Trocknung führten zur erfindungsgemäßen Zubereitung.
Die beschriebenen Formulierungen können insbesondere in
Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Futtermitteln,
Futterzusatzstoffe sowie kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden.
Im Falle des Einsatzes als Lebensmittel werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Mengen von 0, 1 bis 20 Gew.% zugesetzt. Besonders bevorzugt ist, dass die Lebensmittel 0,2 bis 10 Gew.% der Formulierung enthalten.
In Lebensmitteln kann die erfindungsgemäße Formulierung mit üblichen Nahrungskomponenten kombiniert werden. Diese können pflanzliche aber auch tierische Produkte umfassen, insbesondere fetthaltige Lebensmittel wie Butter oder Margarine; Zucker, ggfs. in Form von Sirups, Fruchtzubereitungen, wie Fruchtsäfte, Nektar, Fruchtpulpen, Pürees oder getrocknete Früchte; Getreideprodukte sowie Stärken der genannten Getreide; Milchprodukte, wie Milcheiweiß, Molke, Joghurt, Lecitin und Milchzucker.
Im Falle des Einsatzes für Nahrungsergänzungsmittel werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Mengen von vorzugsweise 20-80 Gew.-%, bevorzugt 30-70 Gew.-% eingesetzt. Im Falle der Verwendung als Futtermittel und/oder Futterzusatzstoff können vorzugsweise Mengen von 20 bis 80 Gew.% der Formulierung eingesetzt werden. Besonders bevorzugt ist, dass das Futtermittel 55 bis 75 Gew.% der Formulierung enthält. In dem Futtermittel und/oder Futterzusatzstoff können auch Zuschlagstoffe enthalten sein.
Unter "Zuschlagstoffen" werden Stoffe verstanden, die der Verbesserung der Produkteigenschaften, wie Staubverhalten, Fließeigenschaften, Wasseraufnahmefähigkeit und Lagerstabilität dienen. Zuschlagstoffe und/oder Mischungen davon können auf der Basis von Zuckern z.B. Lactose oder Maltodextrinen, auf der Basis von Getreide- oder Hülsenfruchtprodukten z.B. Maisspindelmehl, Weizenkleie und Sojaschrot, auf der Basis von Mineralsalzen u.a. Calcium-, Magnesium-, Natrium-, Kaliumsalze, sowie auch D-Pantothensäure oder deren Salze selbst (chemisch oder fermentativ hergestelltes D-Pantothensäuresalz) sein.
Ferner kann das Futtermittel und/oder der Futterzusatzstoff Komponenten aufweisen, die unbelebte, lebende und/oder vermehrungsfähige Anteile an Calendulasäure oder andere Additive produzierende Organismen enthalten. Hierbei kann es sich z.B. um Mikroorganismen, bevorzugt Pilze, Hefen und/oder Bakterien handeln. Das erfindungsgemäße Futtermittel und/oder des erfindungsgemäßen Futterzusatzstoff kann beispielsweise unbelebte, lebende und/oder vermehrungsfähige Anteile an Pilzen der Gattung Mucor, Hefen der Gattung Saccharomyces und/oder Bakterien der Enterobakteriaceae, wie E. coli, Salmonellen, wie Salmonella typhimurium, Proteus vulgaris, Pseudomonaden, wie Pseudomonas matophila, Bacillaceae, wie Bacillus subtilis oder Bacillus cereus, coryneforme Bakterien, wie Corynebacterium glutamicum oder Brevibacterium breve und/oder Actinum mycetalis und/oder Mischungen davon enthalten. Werden konjugierte trans/cis Octadecatriensäuren, insbesondere Calendulasäure, einzeln oder in Kombination im Futtermittel verabreicht, so werden die aktiven Verbindungen als Reinsubstanz oder Stoffgemische oder flüssige oder feste Extrakte zusammen mit üblichen Futtermittelbestandteilen verabreicht. Beispiele üblicher
Futtermittelbestandteile sind: Mais, Gerste, Weizen, Hafer, Roggen, Triticale, Sorghum, Reis und Kleien, Grieskleien sowie Mehle dieser Getreidearten, Sojabohnen, Sojaprodukte wie Sojaextraktionsschrot, Raps, Rapsextraktionsschrot, Baumwollsaat und Extraktionsschrot, Sonnenblumenkerne, Sonnenblumenextraktionsschrot, Leinsaat, Leinextraktionsschrot, Expeller von Ölsaaten, Ackerbohnen und Erbsen, Gluten, Gelatine, Tapioka, Hefen, Single Cell Protein, Fischmehl, Salze, Mineralstoffe, Spurenelemente, Vitamine, Aminosäuren, Öle/Fette und dergleichen.
Futtermittel und/oder Futterzusatzstoff sollten so zusammengesetzt werden, dass der entsprechende Bedarf an Nährstoffen für die jeweilige Tierart optimal gedeckt wird. Im allgemeinen werden pflanzliche Futtermittelkomponenten wie Mais-, Weizen- oder Gerstenschrot, Sojavollbohnenschrot, Sojaextraktionsschrot, Leinextraktionsschrot, Rapsextraktionsschrot, Grünmehl oder Erbsenschrot als Rohproteinquellen gewählt. Um einen entsprechenden Energiegehalt des Futtermittels zu gewährleisten, werden Sojaöl oder andere tierische oder pflanzliche Fette zugegeben. Da die pflanzlichen Proteinquellen einige essentielle Aminosäuren nur in unzureichender Menge beinhalten, werden Futtermittel häufig mit Aminosäuren angereichert. Hierbei handelt es sich vor allem um Lysin und Methionin. Um die Mineralstoff- und Vitaminversorgung der Nutztiere zu gewährleisten, werden außerdem Mineralstoffe und Vitamine zugesetzt. Die Art und Menge der zugesetzten Mineralstoffe und Vitamine hängt von der Tierspezies ab. Zur Deckung des Nährstoff- und Energiebedarfs können Alleinfutter verwendet werden, die alle Nährstoffe im bedarfsdeckenden Verhältnis zueinander enthalten. Es bildet das einzige Futter der Tiere. Alternativ kann zu einem Körnerfutter aus Getreide ein Ergänzungsfutter gegeben werden. Hierbei handelt es sich um eiweiß-, mineralstoff- und vitaminreiche Futtermischungen, die das Körnerfutter sinnvoll ergänzen.
Der Einsatz der erfindungsgemäßen Formulierungen kann beispielsweise bei durch eine Krankheit geschwächten Personen oder Tieren zu einer schnelleren Genesung führen. Vorteilhaft ist somit z.B. die Verwendung zur Erzielung eines Körperauf baus, z.B. nach einer längeren Krankheit, die mit Gewichtsverlust einhergeht, z.B. einer Chemotherapie, und zur Unterstützung oder Beschleunigung des Genesungprozesses.
Im Falle des Einsatzes als pharmazeutische Zubereitung kann die erfindungsgemäße Formulierung weitere Wirkstoffe enthalten. Die Wirkstoffe können zur Behandlung von Krebs, kardiovaskulären Erkrankungen, z.B. Arteriosklerose, Diabetes, Allergien und der Unterstützung von Diäten dienen oder die Wirkung der erfindungsgemäßen Zubereitung verbessern. Ein Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes kann z.B. Insulin, Sulfonylharnstoffe, Sulfonamide, Liponsäure, γ-Glucoxidase-Hemmer, Thiazolidindione, Metformin und/oder Acetylsaiicylsäure enthalten. Krebserkrankungen werden z.B. durch die Zugabe von Zytostatika wie Vinca-Alkaloiden, Alkylantien, wie z.B. Chlorambucil, Melphalan, Thio-TEPA, Cyclophospamid, etc., durch Folsäureanaloga, wie Aminopterin oder Methotrexat, oder durch die Zugabe von Immunsuppressiva, wie z.B. Cyclophophosphamid und Azathioprin, Glucocorticoiden, wie Prednisolon oder Cyclosporin behandelt. HIV-Infektionen oder AIDS können z.B. durch die Gabe von Reverse Transkriptase-Inhibitoren und/oder Protease- Inhibitoren behandelt werden. Allergien werden z.B. behandelt, in dem die Mastzellen stabilisiert werden, z.B. durch Cromoglyxat, durch Blockade der Histamin-Rezeptoren, z.B. durch H1-Antihistaminika, oder durch funktioneile Antagonisten der Allergiemediatoren, z.B. durch alpha- Sympathomimetika, Adrenalin, ß2-Sympathomimetika, Theophyllin, Ipratropium oder Glucocorticoide. Kardiovaskuläre Erkrankungen werden mit Hilfe von Gerinnungshemmern, ACE-Inhibitoren, Cholesterolsenkern wie Steatine und Fibrate, Niacinen, Cholestyraminen behandelt.
Weiterhin kann das Arzneimittel eines der oben genannten, geeigneten Additive umfassen.
Im folgenden wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die Beispiele näher erläutert:
Beispiele 1 - 6
Herstellung von Formulierungen enthaltend CLA-Ester
Es wurden (acht) verschiedene Formulierungsverfahren angewendet: 1. Sprühformulierung (zur Herstellung von Beadlets)
2. Modifizierter Sprühtrocknungsprozeß (zur Herstellung von Beadlets)
3. Adsorbat-Herstellung
4. Beschichtung von Adsorbaten
5. Sprühtrocknung 6. Sprüherstarrung
7. Herstellung von Agglomeraten/Granulaten
8. Fixierung des CLAs in Adsorbaten unter Verwendung von Fetten Beispiel 1a: Herstellung einer Sprühformulierung im Technikum
27,4 kg Wasser werden auf 50°C erwärmt. Anschließend werden 5,5 kg Gelatine (Typ A, 100 Bloom, DGF Stoess) zugegeben und unter leichtem Rühren quellen gelassen. Nach einer Stunde werden 5,3 kg Gelantinehydrolysat (Gelitasol PA®, DGF Stoess) und 4,0 kg Maisstärke (KP 4076 von Cerestar) zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten werden 10,1 kg eines Fettsäure-Methylester-Gemisches (bereits stabilisiert mit 1 % Ethoxyquin, (Raluquin) von Raschig, bezogen auf das Gemisch) mit einem Gehalt an CLA-Methylester von ca. 65 % zugegeben. Durch Rühren mit einem Propeller-Rührer wird eine Emulsion hergestellt.
Die erhaltene Emulsion wird mit einer Temperatur von 60° C und einem Sprühdruck von 30 bar in einem Sprühturm versprüht. Während des Sprühens wird in die Sprühzone hydrophobe Kieselsäure (Sipemat D 17®, Degussa) in Mengen von 10 kg/h eingeblasen. Man erhält ein feuchtes Trockenpulver, das anschließend in einem Wirbelbett bei 50°C auf eine Restfeuchte von 4,5% getrocknet wird.
Das Trockenpulver besitzt folgende Partikelgrößenverteilung: D(v,0.1) = 117 μm,
D(v,0.5) = 189 μm,
D(v,0.9) = 289 μm,
D[4,3] = 196 μm.
Beispiele 1b — 1 f : Herstellung von Sprühformulierungen im Labor
In Anlehnung an das in Beispiel 1a beschriebene Vorgehen werden im
Labormaßstab mehrere Rezeptur- und Verfahrensvariationen durchgeführt und Pulver hergestellt. Unterschiede bestehen in der Temperatur bei der Herstellung der Emulsion (= 60 °C), im Sprühdruck (= 4 bar) und in der Nachtrocknung (Raumtemperatur, über Nacht). Es werden sowohl Muster auf Basis CLA-Ethylester als auch Beispiele auf Basis CLA-Methylester hergestellt:
Figure imgf000043_0001
Alle Pulver weisen eine Restfeuchte nach der Trocknung zwischen ein und zwei Prozent auf.
Anhand der Probe 1c wird wieder die Partikelgrößenverteilung bestimmt: D(v,0.1) = 154 μm,
D(v,0.5) = 206 μm,
D(v,0.9) = 298 μm,
D[4,3] = 216 μm.
Beispiel 2: Herstellung im modifizierten Sprühtrockungsprozeß
2 kg Gelatine (Bloomzahl 240) und 2 kg Saccharose werden bei 65°C in einem Emulsionstank in 6.0 Liter entmineralisiertem Wasser gelöst und über Nacht gelagert, um eingeschlossene Luftblasen zu entfernen. In einem Becherglas werden 2,4 kg CLA-ÖI auf 65°C erhitzt. Das Öl wird dann unter langsamem Rühren zu der wässrigen Lösung von Gelatine und 03/045168
43
Saccharose gegeben und dann noch für 30 Minuten bei 65°C stark gerührt. Die entstandene Emulsion wird mit 2 Liter entmineralisiertem Wasser verdünnt und auf eine Viskosität von 160 cP eingestellt. Die mittlere Teilchengröße der Öltröpfchen beträgt 0.4 μm. Danach wird die Emulsion in einem Sprühturm zerstäubt, die Tröpfchen mit Stärke bepudert und durch Sprühkühlung getrocknet. Nach Siebung (mes 30/120) erhält man eine Ausbeute von 6.75 kg eines partikelförmigen Produktes mit einem Gesamtölgehalt von 29.8%.
Beispiel 3a: Herstellung eines Adsorbats
In einem Pflugscharmischer (Loedige Typ M5 GR) werden 700 g eines Kieselsäure-Trägerstoffs (Sipernat 22® , Degussa) vorgelegt. Unter Rühren bei ca. 200 U/min wird ein Gemisch aus 720 g CLA-Ethylester-ÖI und 7,2 g Ethoxyquin über eine Sprühpistole innerhalb 4,5 min aufgesprüht. Anschließend wird noch 8 min bei einer Rührgeschwindigkeit von 345 U/min nachgerührt. Man erhält ein homogenes, gut fließfähiges Pulver.
Beispiel 3b - 3 d: Herstellung weiterer Adsorbate
Im gleichen Mischer werden unter Zugabe vom CLA-Methylester-ÖI auf zwei verschiedenen Kieselsäureträgern (auch Tixosil 38 X® , Rhodia) analog homogene, gut fließfähige Pulver hergestellt.
Figure imgf000044_0001
Probe 3d besitzt folgende Partikelgrößenverteilung: D(v,0.1) = 113 μm,
D(v,0.5) = 240 μm,
D(v,0.9) = 410 μm,
D[4,3] = 252 μm.
Beispiel 4a: Herstellung eines beschichteten Adsorbats
In einem Labor-Wirbelbett (NIRO Aeromatic; Typ MP 1) werden 500 g eines CLA-Ethylester-Adsorbats auf Tixosil 68® , Rhodia, eingefüllt. Das Adsorbat enthält 50% eines 61-%igen CLA-Ethylesters sowie 0,5% Ethoxyquin als Stabilisator. Das Produkt wird bei Raumtemperatur zum Wirbeln gebracht (Luftmenge ca. 30 m3/h), und dabei wird eine 55-%ige Lösung von Diofan 193 D innerhalb von 21 Minuten auf das wirbelnde Produkt aufgesprüht. Anschließend wird bei einer Zulufttemperatur von 32-38°C und bei einem Luftdurchsatz von 25 m3h getrocknet. Die Trocknungszeit beträgt 23 Minuten. Das Produkt hat danach einen Restfeuchte-Gehalt von 2,1 % und enthält theoretisch 40% CLA-Ethylester (roh).
Beispiele 4a - 4e: Herstellung weiterer beschichteter Adsorbate
Coating von CLA-EE-Adsorbat auf Tixosil 68 (EE=Ethylester) Wirkstoffgehalt im Adsorbat (roh): 50%; stabilisiert mit 1% Ethoxyquin
Figure imgf000046_0001
Beispiele 4f - 4m: Herstellung beschichteter Adsorbate im Lödigemischer
In einem vorbeheizten Pflugscharmischer (Loedige Typ M5 GR) werden 1320 g eines CLA-ME-Adsorbats eingefüllt. Das Adsorbat wird bei langsamer Drehzahl von 50 U/min erwärmt. Parallel wird ein Fett (z.B. Shoguwar 41) im Becherglas aufgeschmolzen. Danach werden 147 g des Fetts bei einer Drehzahl von 110 - 150 U/min des Mischers durch einfaches Zugießen aus dem Becherglas auf die Adsorbate aufgebracht. Unter Rühren wird das Produkt im Mischer auf ca. 30 ° C gekühlt und das so umhüllte Adsorbat ausgetragen und abgefüllt.
Figure imgf000047_0001
Das Pulver des Beispiels 4g besitzt folgende Partikelgrößenverteilung: D(v,0.1) = 153 μm, D(v,0.5) = 266 μm, D(v,0.9) 415 μm, D[4,3] 275 μm.
Das Pulver des Beispiels 4k besitzt folgende Partikelgrößenverteilung: D(v,0.1) = 184 μm, D(v,0.5) = 302 μm,
D(v,0.9) = 452 μm,
D[4,3] = 311 μm.
Beispiele 4n - 4t: Nachträgliche Aufbringung von Ölen auf die Adsorbate im Lödigemischer
In einem Pflugscharmischer (Loedige Typ M5 GR) werden 1470 g eines CLA-ME-Adsorbats eingefüllt. Danach werden 163 g eines Öls bei einer Drehzahl von • 200 U/min des Mischers durch Aufsprühen mit einer Sprühpistole auf die Adsorbate aufgebracht. Anschließend wird bei 345 U/min fünf Minuten nachgerührt und das so umhüllte Adsorbat ausgetragen und abgefüllt.
Figure imgf000048_0001
Das Pulver des Beispiels 4q besitzt folgende Partikelgrößenverteilung:
D(v,0.1) = 112 μm,
D(v,0.5) = 219 μm, D(v,0.9) = 371 μm,
D[4,3] = 231 μm.
Beispiel 5: Herstellung eines Granulats im Rührkolben
100 g des in Beispiel 5 erzeugten, sprühgetrockneten Pulver werden in einen 1000 ml Vierhalskolben gegeben. Eine 45%ige wässrige Saccharoselösung wird als Bindeflüssigkeit unter Rühren gleichmäßig zugetropft. Die Drehzahl des Blattrührers liegt bei 500 U/min. Insgesamt werden 15 g Saccharoselösung zugetropft.
Das feine Sprühtrockenpulver agglomeriert nach und nach auf und es entstehen Agglomerate/Rollgranulate mit einer sehr breiten Partikelgrößenverteilung zwischen 100 μm und 3000 μm.
Das Granulat wird in einer Laborwirbelschicht-Reaktor (Niro Aeromatic, MP1) bei 35°C eine Stunde nachgetrocknet. Von der Nutzfraktion werden Teilchen zwischen 500 μm und 1000 μm abgetrennt und beträgt 65 g.
Beispiele 6 - 9: Prüfung der Stabilität
Durchgeführte Versuche:
A) Charakterisierung der Formulierung
B) Stabilität von CLA in den genannten Formulierungen C) Tablettierbarkeit der Formulierung
D) Stabilität von CLA in Tabletten Herstellung von 4 Testformulierungen (jeweils mindestens 500 g):
1. CLA-Beadlet (40%; Beispiel 6)
2. CLA-Beadlet (25%; Beispiel 7)
3. CLA-Adsorbat (unbeschichtet 50%; Beispiel 8)
4. CLA-ÖI (90%; Beispiel 9)
Formulierung von CLA für Tablettierversuche
Gehalt: 90% CLA-Ethylester; stabilisiert mit 1 ,0% DL-alpha-Tocopherol
Figure imgf000050_0001
A) Charakterisierung der Formulierungen
Figure imgf000051_0001
B) Stabilität von CLA in den Formulierungen
~ 50g je Formulierung und Lagerbedingung wurden in einem offenem Twist-Off Glas gelagert.
Lagerbedingungen:
25°C / 65% r.F. 40°C / 75% r.F. 60°C Die relative Abnahme an CLA in den einzelnen Formulierungen wird zu folgenden Zeitpunkten gemessen:
12 und 24 Wochen
Stabilität bei 20°C / 65% rH
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Stabilität bei 60°C
Figure imgf000053_0002
Stabilität von CLA-ÖI (Beispiel 9)
Figure imgf000054_0001
C) Tablettierbarkeit und Stabilität von CLA in Tabletten
Hilfsstoffe:
Kollidon CL, Fa. BASF, Abl.Nr.: 91-1297 Kollidon VA 64, Fa. BASF, Abl.Nr.: 07-4919 Aerosil 200, Fa. Degussa Avicel PH 102, Fa. FMC, Charge 7929C Mg-Stearat, Fa. Bärlöcher, Charge MF19-80519
Geräte:
Tablettenpresse Excenter, Pfrengle-Trichter, Oberschalenwaage, Turbula-Mischer, 0,8 mm Sieb
Tablettenrezeptur: Gehalt 200 mg CLA/Tabl.
Beispiel 8
[g] [g] [g]
CLA-Formulierung 50,0 80,0 40,0
Avicel 53,8 23,8 63,8
Aerosil 2,4 2,4 2,4
Kollidon VA 64 9,0 9,0 9,0
Kollidon CL 3,6 3,6 3,6
Mg-Stearat 1 ,2 1 ,2 1 ,2
120
Herstellung der Tabletten:
Die Tablettiermischung ohne CLA herstellen, kurz mischen und über ein 0,8 mm Sieb geben. Jeweils CLA zugeben und jede Mischung 10 Minuten im Turbula-Mischer homogen vermengen.
Die fertigen Ansätze auf der Tablettenpresse mit 20 mm Stempel, facette (Gewicht 1200 mg) bei einem Pressdruck von 15 (8), 30 (6) und 30 (7) kN verpressen.
Charakterisierung der Tabletten:
Figure imgf000055_0001
Stabilität von CLA in Tabletten: 30 Tabletten je Formulierung und Lagerbedingung werden in einem offenen Twist-Off Glas gelagert.
Lagerbedingungen:
25°C / 65% r.F. 40°C / 75% r.F.
Die relative Abnahme an CLA in den einzelnen Formulierungen wird zu folgenden Zeitpunkten gemessen:
12 und 24 Wochen
Tablettierverhalten:
Aus allen Proben ließen sich ohne Probleme Tabletten herstellen. Die Tablette erreicht, bedingt durch den hohen Anteil an Proben-Pulver, keine hohe Tablettenhärte. Deshalb mußte, um eine annehmbare Tablettenhärte zu erzielen, der Pressdruck bei den verschiedenen Formulierungen variiert werden.
Stabilität bei 20 °C / 65% rF:
Die Messung ergab, dass der CLA-Gehalt bei CLA-Beadlet 40%, CLA- Beadlet 25% und CLA-Adsobat 50% (unbeschichtet) auch nach 24 Wochen noch nahezu konstant geblieben ist. Stabilität bei 40°C / 70% rF
Figure imgf000057_0001

Claims

Ansprüche
1. Pulverförmige Formulierung für den Einsatz in Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Futtermitteln, Futterzusatzstoffen, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen enthaltend wenigstens eine konjugierte Octadecapolyensäure dadurch gekennzeichnet, [dass weniger als 5% des Fettsäureanteils 11-, 13- Octadecadiensäure-Isomere, 8-, 10- Octadecadiensäure-Isomere, eis-, cis-Octadecadiensäure-lsomere oder trans-, trans- Octadecadiensäure-Isomere oder Gemische dieser Isomeren sind].
2. Formulierung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass weniger als 3% des Fettsäureanteils 11-, 13- Octadecadiensäure- Isomere, 8-, 10- Octadecadiensäure-Isomere, eis-, cis- Octadecadiensäure-lsomere oder trans-, trans-Octadecadiensäure- Isomere oder Gemische dieser Isomeren sind.
3. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, dass weniger als 1 % des Fettsäureanteils 11-, 13- Octadecadiensäure-Isomere, 8-, 10- Octadecadiensäure-Isomere, eis-, cis-Octadecadiensäure-lsomere oder trans-, trans-
Octadecadiensäure-Isomere oder Gemische dieser Isomeren sind.
4. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 - 3 dadurch gekennzeichnet, dass sie Octadecadiensäure, Octadecatriensäure oder Kombinationen dieser Octadecapolyensäuren enthält.
5. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass je mindestens 50% des Fettsäureanteils 9-cis- , 11-trans- und 10-trans-, 12-cis- Octadecadiensäuren sind.
6. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 60% des Fettsäureanteils 9-cis-, 11 -trans- und 10- trans-,
12-cis- Octadecadiensäuren sind.
7. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 70 % des Fettsäureanteils 9-cis, 11 -trans- und 10- trans-, 12- eis Octadecadiensäuren sind.
8. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 dadurch gekennzeichnet, dass sie als Octadecatriensäure Calendulasäure oder Punizinsäure enthält.
9. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 dadurch gekennzeichnet, dass sie Stabilisatoren, Antioxidantien, Trägerstoffe oder Gemische dieser
Stoffe enthält.
10. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 dadurch gekennzeichnet, dass sie eine mittlere Korngröße von 20 bis 800 μm aufweist.
11. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 dadurch gekennzeichnet, dass sie eine mittlere Korngröße von 50 bis 700 μm aufweist
12. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 dadurch gekennzeichnet, dass sie eine mittlere Kornggröße von 80 bis 600 μm aufweist.
13. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 dadurch gekennzeichnet, dass sie eine mittlere Korngröße von 400 bis 600 μm aufweist.
14. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 dadurch gekennzeichnet, dass sie als Adsorbat, sprühformuliertes Produkt, Granulat oder
Extrudat vorliegt.
15. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 dadurch gekennzeichnet, dass sie mit einer Beschichtung versehen ist.
16. Formulierung nach Anspruch 15 dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung Fette, Wachse, tierische Proteine, pflanzliche Proteine, pflanzliche Öle, tierische Öle, halbsynthetische Öle oder synthetische Polymere oder Gemische eines oder mehrerer dieser Stoffe enthält.
17. Verfahren zur Herstellung eines Adsorbats nach Anspruch 14 dadurch gekennzeichnet, dass in einem Mischer oder Wirbelschichtreaktor ein Trägerstoff oder mehrere Trägerstoffe vorgelegt und anschließend konjugierte, ggfs. vorgeheizte Octadecpolyensäure oder Derivate hiervon sowie gegebenenfalls weitere Komponenten zugesetzt werden.
18. Verfahren zur Herstellung von sprühformulierten Produkten nach Anspruch 14 dadurch gekennzeichnet, dass sie durch Dispergieren von
Octadecapolyensäuren sowie ggf. weiterer Komponenten in einer wässrigen Lösung eines filmbildenden Schutzkolloids, Versprühen der Dispersion in einem Sprühturm ggfls. unter Mitverwendung eines Sprühhilfsmittels und Auffangen der versprühten Teilchen und ggfls. Nachtrocknung in einem Fließbett erhalten werden.
19.Verfahren zur Herstellung von sprühformulieren Produkten nach Anspruch 14 dadurch gekennzeichnet, dass einfache Sprühpulver hergestellt und diese in einer Wirbelschicht oder einem Mischer kontinuierlich oder diskontinuierlich durch Aufsprühen von Bindemittel oder einer Lösung oder Dispersion der Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 - 13 agglomeriert werden.
20.Verfahren zur Herstellung von Granulaten nach Anspruch 14 dadurch gekennzeichnet, dass in einem Mischer Trägerstoffe oder sprühgetrocknete Produkte oder Gemische dieser Stoffe und konjugierte Octadecapolyensäure vorgelegt sowie durch Zugabe weiterer Octadecapolyensäure oder Bindemitteln oder Gemischen dieser Stoffe die Granulate erzeugt werden.
21. Verfahren zur Herstellung von Extrudaten nach Anspruch 14 dadurch gekennzeichnet, dass Trägerstoffe oder sprühgetrocknete Produkte oder Gemische dieser Stoffe und/oder konjugierte Octadecapolyensäure vorgelegt, gemischt und aus der entstandenen pastösen Masse mittels eines Extruders oder einer Pelletpresse Extrudate oder Pellets geformt werden.
22. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1-16 dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung beschichtet wird.
23. Verfahren nach Anspruch 22 dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung in einem Mischer oder einem Wirbelschichtreaktor aufgebracht wird.
24. Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel, Futtermittel, Tierfutterzusatzstoff kosmetische oder pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 16.
25. Lebensmittel enthaltend 0,1 bis 20 Gew.-% der Formulierung gemäß den
Ansprüchen 1 bis 16.
26. Lebensmittel enthaltend 0,2 bis 10 Gew.-% der Formulierung gemäß den
Ansprüchen 1 bis 16.
27. Lebensmittel enthaltend 0,2 bis 1 Gew.-% der Formulierung gemäß den Ansprüchen 1 bis 12
28. Nahrungsergänzungsmittel enthaltend 10 - 90 Gew.-% der Formulierung gemäß den Ansprüchen 1 - 16
29. Nahrungsergänzungsmittel enthaltend 20-80 Gew.-% der Formulierung gemäß den Ansprüchen 1 bis 16.
30. Nahrungsergänzungsmittel enthaltend 30-70 Gew.-% der Formulierung gemäß den Ansprüchen 1 bis 16.
31. Futterzusatzstoff enthaltend 20 bis 80 Gew.-% der Formulierung gemäß den Ansprüchen 1 bis 16.
32. Futterzusatzstoff enthaltend 55 bis 75 Gew.-% der Formulierung gemäß den
Ansprüchen 1 bis 16.
33. Verwendung der Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 als Futtermittel, Futterzusatzstoff Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel, kosmetische oder pharmazeutische Zubereitung.
PCT/EP2002/013345 2001-11-27 2002-11-27 Pulverförmige formulierung enthaltend konjugierte octadecapolyensäure Ceased WO2003045168A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2002358548A AU2002358548A1 (en) 2001-11-27 2002-11-27 Powder formulation comprising conjugated octadecapolyenic acids
EP02792813A EP1450628A1 (de) 2001-11-27 2002-11-27 Pulverförmige formulierung enthaltend konjugierte octadecapolyensäure
US10/495,754 US20050118208A1 (en) 2001-11-27 2002-11-27 Powder formulation comprising conjugated octadecapolyenic acids

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10158046A DE10158046A1 (de) 2001-11-27 2001-11-27 Formulierung für den Einsatz in Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Futtermitteln, Futterzusatzstoffen, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE10158046.0 2001-11-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003045168A1 true WO2003045168A1 (de) 2003-06-05

Family

ID=7707060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2002/013345 Ceased WO2003045168A1 (de) 2001-11-27 2002-11-27 Pulverförmige formulierung enthaltend konjugierte octadecapolyensäure

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20050118208A1 (de)
EP (1) EP1450628A1 (de)
AU (1) AU2002358548A1 (de)
DE (1) DE10158046A1 (de)
WO (1) WO2003045168A1 (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2873295A1 (fr) * 2004-07-26 2006-01-27 Expanscience Sa Lab Utilisation d'au moins un triene d'acide gras conjugue pour la preparation d'un medicament destine au traitement de l'inflammation
WO2008098807A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 Sila S.R.L. A product based on conjugated linoleic acid and a method for the manufacture thereof
WO2008101852A3 (en) * 2007-02-23 2008-12-11 Unilever Plc Malodor reduction of cosmetic products
US10945945B2 (en) 2016-12-22 2021-03-16 Conopco, Inc. Stabilization of cosmetic compositions comprising fish oils and hydroxylated fatty acids and/or its derivatives

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10311585A1 (de) * 2003-03-14 2004-09-23 Basf Ag Wirkstoffhaltige Adsorbate
DE20305898U1 (de) 2003-04-03 2003-07-31 Orantek, Katharina, 60488 Frankfurt Vitaminhaltige Arzneizubereitung
WO2007030718A2 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Kellogg Company Omega-3 fatty acids encapsulated in zein coatings and food products incorporating the same
US7175835B1 (en) 2005-12-23 2007-02-13 Conopco, Inc. Cosmetic emulsions with inorganic sunscreens stabilized with conjugated linoleic acid
US7175836B1 (en) 2005-12-23 2007-02-13 Conopco, Inc. Oil continuous phase cosmetic emulsions with conjugated linoleic acid
US7172754B1 (en) 2005-12-23 2007-02-06 Conopco, Inc. Cosmetic emulsions with sunscreens and conjugated linoleic acid
FR2896172B1 (fr) * 2006-01-17 2008-10-10 Polaris Soc Par Actions Simpli Nouveau procede de stabilisation des acides gras polyinsatures et les compositions ainsi obtenus.
ES3014060T3 (en) * 2007-07-19 2025-04-16 Dsm Ip Assets Bv Tablettable formulations of lipophilic health ingredients
US20100004334A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional Compositions Containing Punicalagins
PT3130396T (pt) 2009-03-27 2021-05-12 Bend Res Inc Processo de secagem por pulverização
EP2611529B1 (de) 2010-09-03 2019-01-23 Bend Research, Inc. Sprühtrocknungsverfahren
EP2611530B1 (de) 2010-09-03 2019-01-16 Bend Research, Inc. Sprühtrocknungsgerät und verfahren zu seiner verwendung
US9248584B2 (en) 2010-09-24 2016-02-02 Bend Research, Inc. High-temperature spray drying process and apparatus
BR112017006834B1 (pt) 2014-10-02 2022-04-26 Evonik Operations Gmbh Processo para a preparação de um alimento para animais compreendendo pufas, produto extrudado de alimento para animais e método de criação de animais
DK180022B1 (en) * 2014-10-02 2020-01-23 Evonik Degussa Gmbh Method for producing a granular biomass which contains an oxidation-sensitive valuable substance.
CA2958463C (en) 2014-10-02 2022-05-03 Evonik Industries Ag Method for raising animals
CN106793798A (zh) 2014-10-02 2017-05-31 赢创德固赛有限公司 具有高抗磨损性和高水稳定性的含pufa的饲料
CA2958457C (en) 2014-10-02 2022-10-25 Evonik Industries Ag Process for producing a pufa-containing biomass which has high cell stability
WO2016067132A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Bend Research Inc. Process for forming active domains dispersed in a matrix
US20190090529A1 (en) * 2016-03-02 2019-03-28 Basf Se Vibration droplet formation
CN112292109A (zh) * 2018-06-27 2021-01-29 巴斯夫欧洲公司 无尘可冷水分散的制剂
CN115944023B (zh) * 2022-12-30 2024-08-20 成都大帝汉克生物科技有限公司 一种水溶性饲料添加剂用载体及其制备工艺

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999056780A1 (en) * 1998-05-04 1999-11-11 Conlinco, Inc. Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
US6020378A (en) * 1999-03-30 2000-02-01 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for selectively altering body fat level, feed efficiently, or weight gain
JP2000050841A (ja) * 1998-08-10 2000-02-22 Amano Jitsugyo Kk 共役リノール酸粉末及びその製造方法
US6165518A (en) * 1996-04-11 2000-12-26 Loders Croklaan B.V. Free flowing fat compositions
WO2001078531A2 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Natural As Conjugated linoleic acid powder
DE10102050A1 (de) * 2001-01-17 2002-07-18 Basf Ag Zubereitung zur Verbesserung der Nahrungsverwertung

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6165518A (en) * 1996-04-11 2000-12-26 Loders Croklaan B.V. Free flowing fat compositions
WO1999056780A1 (en) * 1998-05-04 1999-11-11 Conlinco, Inc. Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions
JP2000050841A (ja) * 1998-08-10 2000-02-22 Amano Jitsugyo Kk 共役リノール酸粉末及びその製造方法
US6020378A (en) * 1999-03-30 2000-02-01 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for selectively altering body fat level, feed efficiently, or weight gain
WO2001078531A2 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Natural As Conjugated linoleic acid powder
DE10102050A1 (de) * 2001-01-17 2002-07-18 Basf Ag Zubereitung zur Verbesserung der Nahrungsverwertung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE WPI Section Ch Week 200020, Derwent World Patents Index; Class D13, AN 2000-231243, XP002168917 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2873295A1 (fr) * 2004-07-26 2006-01-27 Expanscience Sa Lab Utilisation d'au moins un triene d'acide gras conjugue pour la preparation d'un medicament destine au traitement de l'inflammation
WO2006021660A1 (fr) * 2004-07-26 2006-03-02 Laboratoires Expanscience Utilisation d'au moins un triene d'acide gras conjugue pour la preparation d'un medicament destine au traitement de l'inflammation
WO2008098807A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 Sila S.R.L. A product based on conjugated linoleic acid and a method for the manufacture thereof
RU2462876C2 (ru) * 2007-02-14 2012-10-10 Сила С.Р.Л. Продукт на основе конъюгированной линолевой кислоты и способ его получения
CN101626694B (zh) * 2007-02-14 2013-03-13 西拉有限公司 基于共轭亚油酸的产品及其制备方法
US9034385B2 (en) 2007-02-14 2015-05-19 Sila S.R.L. Product based on conjugated linoleic acid and a method for the manufacture thereof
WO2008101852A3 (en) * 2007-02-23 2008-12-11 Unilever Plc Malodor reduction of cosmetic products
EA020750B1 (ru) * 2007-02-23 2015-01-30 Унилевер Н.В. Подавление неприятного запаха косметических продуктов
CN104958186A (zh) * 2007-02-23 2015-10-07 荷兰联合利华有限公司 化妆品的除臭
US10945945B2 (en) 2016-12-22 2021-03-16 Conopco, Inc. Stabilization of cosmetic compositions comprising fish oils and hydroxylated fatty acids and/or its derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE10158046A1 (de) 2003-06-05
AU2002358548A1 (en) 2003-06-10
EP1450628A1 (de) 2004-09-01
US20050118208A1 (en) 2005-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1450628A1 (de) Pulverförmige formulierung enthaltend konjugierte octadecapolyensäure
EP2124905B1 (de) Mikrokapseln enthaltend erbsenprotein
RU2420082C2 (ru) Инкапсулирование легко окисляемых компонентов
US20080096964A1 (en) Food Fortification with Polyunsaturated Fatty Acids
EP1545488A1 (de) Cholinascorbat-formulierungen
DE10102050A1 (de) Zubereitung zur Verbesserung der Nahrungsverwertung
EP4151090A1 (de) Herstellung eines zusammengesetzten pansengeschützten mehrfach ungesättigten fettsäurepulvers und verwendung davon
JP2008179619A (ja) アスタキサンチン含有組成物
EP2403354B1 (de) Formulierung von astaxanthin-derivaten und deren verwendung
EP3363532B1 (de) Verfahren zum granulieren, formen und trocknen fettlöslicher nährstoffmikrokapselpartikel
JP5157001B2 (ja) 安定化α−リポ酸組成物及びその利用
DE10231891A1 (de) Zubereitungen, enthaltend Diformiate
EP2403363B1 (de) Formulierung von astaxanthin-derivaten und deren verwendung ii
EP1373182A1 (de) Konjugierte ungesättigte glyceridgemische und verfahren zur ihrer herstellung
WO2005035477A1 (ja) キノン骨格を有する化合物の安定化方法及び安定化された組成物
JP3467028B2 (ja) ミネラル含有食品組成物
JP2006320311A (ja) コエンザイムｑ１０およびミネラル類を含有する食品並びにその製造方法
EP1598413A1 (de) Verfahren zur herstellung von hoch ungesättigtem fettsäureester von ascorbinsäure enthaltenden pulverförmigen zusammensetzungen und die ester enthaltende pulverförmige zusammensetzungen
EP1641350A1 (de) Beschichtete zubereitungen, enthaltend mindestens ein hydroformiat
EP1957049B1 (de) Granulatförmiges magenresistentes produkt auf basis von niacin oder seinen derivaten und verfahren zur herstellung eines solchen produkts
DE102004011832A1 (de) Zubereitungen, enthaltend mindestens ein Hydroformiat
DE10049137A1 (de) Verfahren zur Herstellung öliger Suspensionen wasserlöslicher Vitamine
DE10328519A1 (de) Zubereitungen, enthaltend mindestens ein Hydroformiat
DE10253594A1 (de) Zubereitungen, enthaltend Diformiate
HK1138214B (en) Microcapsules including pea protein

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002792813

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2002792813

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10495754

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: JP