WO2003041704A1

WO2003041704A1 - Agent preventif ou remede destine au prurit

Info

Publication number: WO2003041704A1
Application number: PCT/JP2002/011830
Authority: WO
Inventors: Ken-Ichi Hayashi; Shunji Ichikawa; Akira Karasawa
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 2001-11-13
Filing date: 2002-11-13
Publication date: 2003-05-22
Anticipated expiration: 2004-05-13
Also published as: EP1444980A1; JP4022519B2; CA2466790A1; JPWO2003041704A1; US20040248926A1

Description

明細書

そう痒の予防または治療剤

技術分野

本発明は、そう痒の予防または治療剤に関する。

背景技術

慢性蓴麻疹やァトピー性皮膚炎などのアレルギー性皮膚疾患だけでなく、慢性腎不全、肝性胆汁うっ滞、造血障害、内分泌疾患、悪性腫瘍などの全身' f生疾患にも皮膚そう痒を伴うことが知られている [ドラッグズ（Drugs)、 39卷、 218 - 223 頁（1990年） ]。そう痒の原因物質の一つとしてヒスタミンが考えられているが、抗ヒスタミン剤は臨床的に一部のそう痒に有効ではあるが全てを抑制することはできない。

一方、尿失禁治療薬として膀胱収縮間隔の延長作用を有する三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩が知られている（W097八 4672、 W098/46587) 。発明の開示

本発明の目的は、アレルギー性皮膚疾患や全身性疾患に伴うそう痒の予防または治療剤を提供するごとにある。

本発明は、

( 1 ) 式 U )

(I)

{式中、 R¹は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンを表し、

XLX²- X³は、 CR⁵=CR⁶- CR⁷=CR⁸ [式中、 R⁵、 R⁶、 R⁷および R⁸は、同一または異なつて水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ニトロ、ァミノ、モノ（低級アルキル）置換ァミノ、ジ（低級アルキル）置換ァミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノィルァミノまたはハロゲンを表す]、 N (0) _m =CR⁶- CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁶、 R⁷および R⁸はそれぞれ前記と同義であり、 mは 0または 1を表す）、 CR⁵=CR⁶- N (0) _m=CR⁸ (式中、 R⁵、 R⁶、 R⁸および _m はそれぞれ前記と同義である）、 CR⁵=CR⁶-CR⁷=N (0) _m (式中、 R⁵、 R⁶、 R⁷および mはそれぞれ前記と同義である）、 CR⁵=CR⁶-0 (式中、 R⁵および R⁶はそれぞれ前記と同義である）、 CR⁵=CR⁶-S (式中、 R⁵および R⁶はそれぞれ前記と同義である）、 0_CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁷および R⁸はそれぞれ前記と同義である）、 S- CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁷および R⁸はそれぞれ前記と同義である）または 0-CR⁷=N (式中、 R⁷は前記と同義である）を表し、

Y は- CH₂S -、 — CH₂S0-、 - CH₂S0₂ -、 - CH₂0-、 - CH=CH -、 - (CH₂) _p- (式中、 p は 0〜2 の整数を表す）、 _SCH₂-、 - S0CH₂-、 - S0₂CH₂-または- 0CH₂-を表し、

R²は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ァミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のへテロァリール、置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、置換もしくは非置換のァリールァミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す }で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

( 2 ) 式（ I a )

(la)

[式中、 R¹および Χ^χ χ³はそれぞれ前記と同義であり、 Y^aは- CH₂S0₂-、 -SCH₂ -S0CH₂-、 - S0₂CH₂-または- 0CH₂-を表し、

Y^aが- •CH。S0₂ -SCH, S0CH₂-または- S0₂CH₂-であるときに

R^2aは水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ァミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換ァミノ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のへテロアリール、置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、置換もしくは非置換のァリールァミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、または置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、

Y^aカ 0CH₂-であるときに、

R^2aは水素、トリフルォロメチル、置換もしくは非置換の低級アルケエル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ァミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換ァミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換ァミノ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のへテロアリール、置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、置換もしくは非置換のァリールァミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の含窒素複素環基または式 ( I I )

(Π)

(式中、 nは 0または 1であり、および R⁴は、同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のァリール、または置換もしくは非置換のァラルキルを表すか、および R⁴が隣接する炭素原子と一緒になつて環状アルキルを形成してもよく、 Qはヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ァミノまたはハロゲンを表す）を表す] である三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

( 3 ) Y^aカ CH₂S0₂-、 -SCH₂-、 - S0CH₂-または- S0₂CH₂-である（2 ) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

( 4 ) Y^aが- 0CH₂-である（2 ) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

( 5 ) R¹が水素、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンである

( 2 ) 〜（4 ) 項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

(6) R¹が水素である（2) 〜（4) 項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

( 7) Y^aカ CH₂S0₂-、 -S0₂CH₂-または- 0CH₂-である（2) 、（5) または（6) 項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

(8) Y^aが- CH₂S0₂-または- S0₂CH₂_である（2) 、（5) または（6) 項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

(9) Y^aが- CH₂S0₂-である（2) 、（5) または（6) 項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

( 10) XL^-X³力 S S-CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁷および R⁸はそれぞれ前記と同義である）である（2) 〜（9) 項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

( 1 1 ) X¹- X²- X³が CR⁵=CR⁶- CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁵、 R⁶、 R⁷および R⁸はそれぞれ前記と同義である）である（2) 〜（9) 項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

(1 2) R^2aが式（ I I )

(Π)

(式中、 n、 R³、 R⁴および Qはそれぞれ前記と同義である）である（2) - ( 1 1 ) 項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

( 1 3) nが 0である（ 1 2) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、 ( 1 4) R³がメチルであり、 R⁴力 Sトリフルォロメチルであり、 Qがヒドロキシである（ 1 3) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

( 1 5) R¹が水素であり、 Y^aカ CH₂S0₂ -であり、 X¹- X²- X³が S- CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁷および R⁸はそれぞれ前記と同義である）であり、 R²が式（ I I I )

(m) である（2) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

( 1 6) 式 ( l b)

(lb)

[式中、 R¹および X¹- X²- X³はそれぞれ前記と同義であり、 Y^bは- CH₂0-、 - CH₂S -、 - CH₂S0-、 - CH=CH-または-（CH₂)_P- (式中、 p は前記と同義である）を表し、 R^2bは式（ I I I )

0Π)

を表す]で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

( 1 7 ) X¹- X²- X³が CR⁵=CR⁶- CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁵、 R⁶、 R⁷および R⁸はそれぞれ前記と同義である）または CR⁵=CR⁶- CR⁷=N (式中、 R⁵、 R⁶および R⁷はそれぞれ前記と同義である）である（ 1 6) 項に記載の三澴式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

(1 8) X^L-X²-X³が CR⁵=CR⁶- 0(式中、 R⁵および R⁶はそれぞれ前記と同義である）または CR⁵=CR⁶-S (式中、 R⁵および R⁶はそれぞれ前記と同義である）である（ 1 6) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

( 1 9) XL-X²- X³力 S 0 - CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁷および R⁸はそれぞれ前記と同義である）または S_CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁷および R⁸はそれぞれ前記と同義である）である（ 1 6) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

(20) Y^bが- CH₂0-である（ 1 6) 〜（ 1 9) 項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

(2 1 ) Y^bが-（CH₂)_P_ (式中、 pは前記と同義である）である（ 1 6) 〜（ 1 9) 項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

(2 2) pが 0である（ 2 1 ) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

(2 3) pが 2である（ 2 1 ) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

( 24) Y^b カ CH=CH -である（ 1 6) 〜（1 9) 項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、

(2 5) Y^bが- CH₂S-または- CH₂S0-である（1 6) 〜（ 1 9) 項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、および

(26) そう痒の予防または治療に有用な薬理学的組成物の製造のための、（ 1 ) 〜（2 5) 項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。

さらに、本発明は、 ( 2 7 ) ( 1 ) 〜（2 5 ) 項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を投与する工程を含む、そう痒の予防または治療方法に関する。以下、式（ I ) で表される化合物を、化合物（ I ) という。他の式番号で表される化合物についても同様である。

式（ I ) の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数 1 〜 8のアルキル、より具体的にはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチノレ、 sec-プチノレ、 tert-ブチノレ、ペンチノレ、へキシル、 1, 2， 2-トリメチルプロピル、ヘプチル、ォクチルなどが挙げられる。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。

低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換ァミノおよびジ（低級アルキル）置換ァミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。

低級アルカノィルアミノにおける低級アルカノィルとしては、例えば炭素数 1 〜 6のアルカノィル、より具体的にはホルミル、ァセチル、プロパノィル、ブタノィル、ペンタノィル、 2， 2-ジメチルプロパノィル、へキサノィルなどが挙げられる。

低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数 2 〜 6のアルケニル、より具体的にはビニル、ァリル、 1-プロぺニル、メタクリル、 1-ブテニル、クロチル、ペンテニル、へキセニルなどが挙げられる。

ァリールおよびァリールァミノのァリール部分としては例えばフエニル、ナフチルなどが包含され、ヘテロァリールとしては例えばピリジル、フリル、チェ二ル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリルなどが挙げられる。

ァラルキルァミノのァラルキル部分としては、例えば炭素数 7 〜 1 2のァラルキル、より具体的にはベンジル、フエネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。複素環基としては、例えば脂環式複素環基、含窒素複素環基などが挙げられる。脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチェ二レ、クロマニルなどが挙げられる。含窒素複素環基は、例えば 1 〜 2の窒素原子をその環内に含む複素環であり、さらに酸素、硫黄などのへテロ原子を含んでいてもよく、例えばピロリジニル、ピペコリニル、ピぺラジュル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ォキサゾリルなどが挙げられる。

置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルカノィルァミノおよび置換低級アルケニルにおける置換基としては、同一または異なって、置換数 1〜置換可能な数の（好ましくは 1〜 6の、より好ましくは 1〜 4の）、例えばヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、環状アルキル、置換環状アルキル [該置換環状アルキルにおける置換基としては同一または異なって例えば置換数 1〜 3のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換ァミノ、低級アルコキシなどが挙げられる] 、ァリール、置換ァリール

(該置換ァリールにおける置換基は、後記の置換ァリールにおける置換基と同義である）、ァラルキル、置換ァラルキル（該置換ァラルキルにおける置換基は、後記の置換ァラルキルにおける置換基と同義である）、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ [該置換低級アルコキシにおける置換基としては同一または異なつて例えば置換数 1〜 3のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノ（低級ァルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる] などが挙げられる。また、上記において置換低級アルキル上の同一炭素原子上の 2つの低級アルキルが該炭素原子と一緒になつて脂肪族環を形成してもよい。さらに置換低級アルキルが置換メチルまたは置換ェチルである場合は、その置換基は同一または異なって、例えば置換数 1 ~ 3の、低級アルキルまたは置換低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜 3の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノ

(低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換ァミノ、低級アルコキシなどが挙げられる] であってもよレ、。

置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換ァミノ、置換低級アルカノィルァミノおよび置換低級アルケニルにおける置換基の定義において、ハロゲンは前記と同義であり、低級アルキル、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ァリールは前記と同義である。環状アルキルおよび脂肪族環の環状アルキル部分としては、例えば炭素数 3〜 8の環状アルキル、より具体的にはシクロプロピゾレ、シクロプチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、シクロへプチノレ、シクロォクチルなどが挙げられる。ァラルキルとしては、例えば炭素数 7〜 1 2のァラルキル、より具体的にはベンジル、フエネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。

置換ァリール、置換へテロアリール、置換ァラルキルァミノおよび置換ァリールァミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の低級アルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ハロゲンなどが挙げられる。

置换ァリール、置換へテロアリール、置換ァラルキルァミノおよび置換ァリールァミノにおける置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記と同義である。 '

置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1

〜3の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンなどが挙げられる。

置換複素環基における置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記と同義である。

式（ I a ) および式（ l b ) の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数 1〜 6のアルキル、より具体的にはメチル、ェチノレ、プロピノレ、イソプロピノレ、ブチノレ、イソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル、 1, 2， 2_トリメチルプロピルなどが挙げられる。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。

低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数 2〜 6のアルケニル、より具体的にはビュル、ァリル、 1-プロぺニル、メタクリル、 1-プテニル、クロチノレ、ペンテニル、へキセ-ノレなどが挙げられる。

ァリールおよびァリールァミノのァリール部分としては例えばフエニル、ナフチルなどが包含され、ヘテロァリールとしては例えばピリジル、フリノレ、チェェル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリルなどが挙げられる。

ァラルキルおよびァラルキルァミノのァラルキル部分としては、例えば炭素数 7〜1 2のァラルキル、より具体的にはベンジル、フエネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。

脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチェニル、クロマニルなどが挙げられる。含窒素複素環基は、例えば 1〜 2の窒素原子をその環内に含む複素環であり、さらに酸素、硫黄などのへテロ原子を含んでいてもよく、且つその環内の窒素原子が隣接するカルボニル基と結合している複素環を表し、例えばピロリジニノレ、ピペコリニル、ビぺラジェル、ピペリジル、モノレホリニル、チオモルホリニノレ、ォキサゾリルなどが挙げられる。

環状アルキルとしては、例えば炭素数 3〜 8の環状アルキル、より具体的にはシクロプロピノレ、シクロブチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、シクロヘプチル、シクロォクチルなどが挙げられる。

置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル、および置換環状アルキルに、おける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜 3の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ (低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる。また置換低級アルキルが、置換メチルまたは置換ェチルである場合は、その置換基は同一または異なって、例えば置換数 1〜 3の、低級アルキル、置換低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜 3の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる] 、環状アルキル、置換環状アルキル [該置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜 3の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノ（低級アルキル）置換ァミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる] 、ァリール、置換ァリール [該置換ァリールにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜 3の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる] 、ァラルキル、置換ァラルキル [該置換ァラルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜 3の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノ（低級アルキル）置換ァミノ、ジ（低級アルキル）置換ァミノ、低級アルコキシなどが挙げられる]、置換低級アルコキシ [該置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜 3の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ァミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる] 'であってもよい。さらに置換メチルまたは置換ェチルの同一炭素原子上の 2つの低級アルキルが該炭素原子と一緒になつて脂肪族環を形成してもよい。

置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル、および置換環状アルキルにおける置換基の定義において、ハロゲン、環状アルキルおよび脂肪族環の環状アルキル部分、ァリール、ならびにァラルキルはそれぞれ前記と同義であり、低級アルキル、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換ァミノ、および低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。

置換ァリール、置換へテロアリール、置換ァラルキル、置換ァラルキルァミノおよび置換ァリールァミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜 3の低級アルキル、ヒドロキシ、ァミノ、ハロゲンなどが挙げられ' る。

置換ァリール、置換へテロアリール、置換ァラルキル、置換ァラルキルァミノおよび置換ァリールァミノにおける置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記と同義である。 '

置換脂環式複素環基および置換含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜 3の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンなどが挙げられる。

置換脂環式複素環基および置換含窒素複素環基における置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記と同義である。

化合物（ I ) 、化合物（ l a ) および化合物（ l b ) の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、ギ酸塩、齚酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、タエン酸塩、シユウ酸塩、ダリオキシル酸塩、ァスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。本発明で用いられる三環式化合物は、前記刊行物に開示された方法、またはそれらに準じて製造することができ、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離 ·精製することができる。本発明で用いられる三環式化合物の塩を取得したいとき、当該三環式化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、当該遊離塩基を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸を加え塩を形成させれば良い。

なお、本発明で用いられる三環式化合物の中には光学異性体が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も、本発明の予防または治療剤の有効成分として用いることができる。

また、本発明で用いられる三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩は、水、または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の予防または治療剤の有効成分として用いることができる。

次に、化合物（ I ) の代表的化合物の薬理作用を試験例により説明する。試験例 1において試験化合物としては、（5)- (+)-3, 3, 3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ -2-メチル - Λ^(5， 5， 10-トリオキソ -4, 10-ジヒドロチェノ [3， 2c] [1]ベンゾチェピン — 9— ィノレ）プロノ、。ンアミド [(5) -(+)-3, 3, 3-trifluoro-2-hydroxy-2-methyl-jV-(5, 5, 10- trioxo- 4, 10-dihyd rothieno [3， 2c] [丄」 benzothiepin- 9- yl) propanamide]およひ 2 -ヒ卜口 ⁵ シ- 2 -メチル -Λ^(5， 5， 10-トリオキソ- 4， 10-ジヒドロチェノ [3, 2c] [ 1]ベンゾチェピン- 9- ィル）プロノヽ。ンアミド

[2-hydroxy-2-methyl-7V^!- (5, 5, lO-trioxo-4, 10-dihydrothieno [3, 2c] [ljbenzoth iepin- 9- yl)propanamide]を用いた。以下、上記化合物を本明細書において、それぞれ化合物 1および 2 という。試験例 2〜3 における試験化合物としては、化合物 1 を用いた。なお、化合物 1および 2は、それぞれ W098/46587 中の化合物

(1-25) および（3-12) と同一化合物である。

試験例 1 : マウスのコンパウンド（compound) 48/80 誘発そう痒行動に対する抑制作用

実験は、クライシ（Kuraishi) らの方法 [ョ一口ビアン ' ジャーナル ' ォブ - ファーマコロジー（Eur. J. Pharmacol. ) 、 275巻、 229- 233頁（1995年） ]に準じて行った。

実験には、雄性 ddY系マウス 19-22 g (日本エスエルシー供給）を使用した。マウスは室温 19~25°C、湿度 30〜70%、一日 12時間照明（午前 7時〜午後 7時）の飼育室にて、プラスチックケージに 25-26匹ずつ収容し、市販の固型飼料と水を自由に摂取させて飼育した。

マウスの右側背肩部皮下にコンパウンド 48/80 (シグマ社製）の溶液（0. 1 mgのコンパゥンド 48/80を生理食塩水 lmLに溶解した溶液）を 0. 1 mL投与後、マウスを個別の透明容器に入れた。直後より 1時間 8 ミリビデオカメラレコーダーで行動を録画した。ビデオを再生し、皮下投与直後から 1時間後までの右後肢による接き行動回数を 5分または 10分刻みでカウントし、 5分または 10分毎の累積回数を測定した。マウスは約 1秒間に数回搔き、この一連の行動を 1回としてカウントした。

化合物 1および化合物 2は 0. 5重量/容量（w/v) %メチルセルロース水溶液で 3 mg/mLとなるように懸濁させた。化合物 1の懸濁液は 0. 5 w/v°/ チルセルロース水溶液でさらに希釈し、目的濃度の投与用懸濁液または溶液を調製した。溶媒 (0. 5 w/v%メチルセルロース水溶液）または投与用懸濁液もしくは溶液は、コンパウンド 48/80皮下投与の 30分前に 10 mL/kgの容量で経口投与した。溶媒投与群をコントロール群とした。

第 1表および第 2表にコンパゥンド 48/80誘発そう痒行動に対する化合物 1 (3 - 30 mg/kg, p. 0. )および化合物 2 (各 30 mg/kg, p. o . )の抑制作用の結果を示す。第 1表

表中の数値は平均値土標準誤差を表す。

*： pく 0. 05， **p<0. 01 , ***p〈0. 001 (各時間におけるントロールとの比較）

(n=4 ; Du nettの検定）第 2表

表中の数値は平均値土標準誤差を表す。

*： pく 0. 05 (各時間におけるコン卜ロールとの比較）

(n= 10 ; Studentの t検定）試験結果によれば、化合物 1および化合物 2はマウスのコンパゥンド 48/80誘発そう痒行動を抑制した。

試験例 2：ラットのポリ— L一アルギニン（poly- L- arginine) 誘発そう痒行動に対する抑制作用

実験は、ハヤシ (Hayashi) らの方法 [ョ一口ビアン ' ジャーナノレ ' ォブ ' ファ一マコロジー（Eur. J. Pharmacol. ) 、 425卷、 219- 227頁（2001年） ]に準じて行った。

実験には、雄性 Wi star系ラット 5週齢（日本エスエルシー供給）を使用した。ラットは室温 19〜25°C、湿度 30〜70%、一日 12時間照明（午前 7時〜午後 7時）の飼育室にて、プラスチックケージに 4- 6匹ずつ収容し、市販の固型飼料と水を自由に摂取させて飼育した。

背部を剃毛したラットを 1匹ずつ観察用のァクリルケージ（200 X 145 X 170 mm) に入れ、 30分間馴化させた。肩甲骨間皮内にポリ一 L _アルギニン（シグマ社製）の溶液（4 mgのポリ _ L—アルギニンを生理食塩水 lmLに溶解した溶液）を 50 / L 投与し、直後より 30分間 8 ミリビデオカメラレコーダーで行動を録画した。ビデォを再生し、皮内投与直後から 30 分後までの皮内投与部位付近への両後肢による搔き行動回数をカウントした。ラットは約 1秒間に数回搔き、この一連の行動を 1回としてカウントした。

化合物 1は 0. 5 チルセルロース水溶液で 0. 1または 1 tng/mL となるように懸濁させた。ィヒ合物 1の 0. 1 mg/mL懸濁液は 0. 5 «^ ％メチルセルロース水溶液でさらに希釈し、目的濃度の投与用懸濁液または溶液を調製した。溶媒（0. 5w/v% メチルセルロース水溶液）または投与用懸濁液もしくは溶液は、ポリ一 L _アルギニン皮内投与の 2時間前に 10 mL/kg の容量で経口投与した。溶媒投与群をコントロ一ノレとした。

第 3 表にポリ一 L一アルギニン誘発そう痒行動に対する化合物 1 ( 10 rag/kg, p. o. ) の抑制作用を示す。第 3表

*： pく 0. 05 (コントロールとの比較）

(n=8 ; Wi lcoxon順位和検定）試験結果によれば、化合物 1はラットのポリ一 L一アルギニン誘発そう痒行動を抑制した。

試験例 1および試験例 2において、化合物 1はそれぞれのそう痒行動を抑制した。一方、試験例 1で示したマウスのコンパウンド 48/80誘発そう痒行動にヒスタミンは関与する [ョ一口ビアン 'ジャーナノレ ·ォブ ·ファーマコ口ジー（Eur. J. Pharmacol. ) 、 351巻、 1-5頁（1998年） ]が、試験例 2で示したラットのポリ一 L一アルギニン誘発そう痒行動にはヒスタミンは関与しない [ョ一口ピアン ·ジャ一ナル ' ォプ ' ファーマコロジー（Eur. J. Pharmaco l . ) 、 425卷、 219- 227頁 ( 2001年） ]ことが知られている。従って、化合物 1は抗ヒスタミン剤が有効なそう痒だけでなく無効なそう痒にも有効であることが示された。また、化合物 2 もマウスのコンパウンド 48/80誘発そう痒行動を抑制したことから、化合物（ I ) またはその薬理学的に許容される塩は、そう痒の予防または治療剤として有用であることが示唆される。

試験例 3：急性毒性試験

雄性 dd系マウス（体重 20 ± lg) を 1群 3匹用い、試験化合物を経口または腹腔内投与した。投与後 7 日目の死亡状況を観察し、最小致死量（MLD) 値を求めた。

その結果、化合物 1の MLDは、経口投与で〉 1000mg/kgであった。

化合物（ I ) またはその薬理学的に許容される塩はそのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、例えば活性成分として、有効な量の化合物（ I ) またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は、例えば経口または非経口（静脈内を含む）などの投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。

経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理学的に許容される担体が使用できる。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、シュ一クロース、ソルビトール、フラクトースなどの糖類、ポリェチレングリコーノレ、プロピレングリコーノレなどのグリコーノレ類、ゴマ油、ォリーブ油、大豆油などの油類、 P—ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、スト口べリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤などは、例えばラクトース、ダルコ一ス、シユークロース、マンニトールなどの賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビエルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には好ましくは固体の製薬担体が用いられる。

また、注射剤は、例えば蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とダルコース溶液の混合物からなる担体などを用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。化合物（ I ) またはその薬理学的に許容される塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤などとして非経口的に投与することができ、その有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、 l〜900m_g/ 60kg/日、好ましくは l〜200mgZ60kg/日が適当である。

以下に、実施例によって本発明の態様を説明する。

発明を実施するための最良の形態

実施例 1 ：錠剤

常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。

化合物 1の 250 g、マンニトール 1598. 5 g、でん粉グリコール酸ナトリウム 100 g、軽質無水ケィ酸 10 g、ステアリン酸マグネシウム 40 gおよび黄色三二酸化鉄 1. 5 gを常法により混合した。この混合物を用い、径 8隨の杵を有する打錠機（菊水社製 Purepress Correct- 12型）で打錠を行って、錠剤（ 1錠あたり活性成分 25 mgを含有する）を得た。

処方を第 4表に示す。

第 4表

処方化合物 1 25 rag

マンニトーノレ 159. 85 mg

でん粉ダリコール酸ナトリウム 10 mg

軽質無水ケィ酸 1 mg

ステアリン酸マグネシウム 4 mg

黄色三二酸化鉄 0. 15 rag

200 mg 実施例 2 ：カプセル剤

常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製した。

化合物 1の 500 g、ラクトース 300 g、軽質無水ケィ酸 100 gおよびラゥリル硫酸ナトリウム 100 gを常法により混合した。この混合物をカプセル充填機

(Zanas i社製、 LZ-64型）により、ハードカプセル 1号（ 1カプセルあたり 100 mg 容量）に充填し、カプセル剤（ 1カプセルあたり活性成分 50 mgを含有する）を得た。

処方を第 5表に示す。

第 5表

処方化合物 1 50 mg

ラクトース 30 mg 軽質無水ケィ酸 10 mg ラウリル硫酸ナトリウム 10 mg

100 mg 実施例 3 ：注射剤

常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。

化合物 1の lgを精製ダイズ油 100gに溶解させ、精製卵黄レシチン 12gおよび注射用グリセリン 25gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で 1000ml として練合 ·乳化する。得られた分散液を 0. 2 μ mのデイスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに 2mlずつ無菌的に充填して、注射剤（ 1バイアルあたり活性成分 2mgを含有する）を得る。

処方を第 6表に示す。

第 6表

処方化合物 1 2 mg

精製ダイズ油 200 mg

精製卵黄レシチン 24 mg

注射用グリセリン 50 mg

注射用蒸留水 1. 72 ml

2. 00 ml 産業上の利用可能性

本発明により、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤が提供される。

Claims

求の範囲

1. 式（ I )

(I)

Xし X²-X³は、 CR⁵=CR⁶-CR⁷=CR⁸ [式中、 R⁵、 R⁶、 R⁷および R⁸は、同一または異なつて水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ニトロ、ァミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ.、ジ（低級アルキル）置換ァミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノィルァミノまたはハロゲンを表す]、 N (0) _m =CR⁶-CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁶、 R⁷および R⁸はそれぞれ前記と同義であり、 mは 0または 1を表す）、 CR⁵=CR⁶- N (0) _m=CR⁸ (式中、 R⁵、 R⁶、 R⁸および tn はそれぞれ前記と同義である）、 CR⁵=CR⁶-CR⁷=N (0) _m (式中、 R⁵、 R⁶、 R⁷および mはそれぞれ前記と同義である）、 CR⁵=CR⁶-0 (式中、 R⁵および R⁶はそれぞれ前記と同義である）、 CR⁵=CR⁶_S (式中、 R⁵および R⁶はそれぞれ前記と同義である）、 0- CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁷および R⁸はそれぞれ前記と同義である）、 S-CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁷および R⁸はそれぞれ前記と同義である）または 0-CR⁷=N (式中、 R⁷は前記と同義である）を表し、

Y は - CH₂S -、 - CH₂S0 -、 -CH₂S0₂-、 _CH₂0—、 - CH=CH -、 — (CH₂) _P- (式中、 p は 0〜2 の整数を表す）、 - SCH₂-、 - S0CH₂-、 - S0₂CH₂-または- 0CH₂-を表し、

R²は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ァミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のへテロァリール、置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、置換もしくは非置換のァリールァミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す } で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

2. 式（ I a )

(la)

[式中、 R¹および X¹- X²- X³はそれぞれ前記と同義であり、 Y^aは _CH₂S0₂-、 - SCH₂-、 - S0CH₂-、 - S0₂CH₂-または- 0CH₂-を表し、

Y^aカ CH₂S0₂ -、 - SCH₂ -、 -S0CH₂-または- S0₂CH₂ -であるときに、

R^2aは水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケ -ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ァミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換ァミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換ァミノ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のへテロアリール、置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、置換もしくは非置換のァリールァミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、または置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、

Y^aカ 0CH₂ -であるときに、

R^2aは水素、トリフルォロメチル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ァミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換ァミノ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のへテロアリール、置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、置換もしくは非置換のァリールァミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の含窒素複素環基または式 ( I I )

(Π)

(式中、 ηは 0または 1であり、 R³および R⁴は、同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のァリール、または置換もしくは非置換のァラルキルを表すか、および R⁴が隣接する炭素原子と一緒になつて環状アルキルを形成してもよく、 Qはヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ァミノまたはハロゲンを表す）を表す] である三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

3. Y^aカ CH₂S0₂-、 - SCH₂-、 - S0CH₂-または- S0₂CH₂ -である請求の範囲 2に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

4. Γが- 0CH₂-である請求の範囲 2に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

5. R¹が水素、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンである請求の範囲 2〜 4のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

6. R¹が水素である請求の範囲 2〜4のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

7. Y^aが- CH₂S0₂-、 - S0₂CH₂-または- 0CH₂-である請求の範囲 2、 5および 6のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

8. Y^aが- CH₂S0₂-または- S0₂CH₂-である請求の範囲 2、 5および 6のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

9. Y^aが- CH₂S0₂-である請求の範囲 2、 5および 6のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

10. XLX²-X³力 S S-CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁷および R⁸はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲 2〜 9のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

1 1.

(式中、 R⁵、 R⁶、 R⁷および R⁸はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲 2〜 9のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

12. R^2aが式（ I I )

(Π)

(式中、 n、 R および Qはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲 2〜 1 1のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

13. nが 0である請求の範囲 1 2に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

14. R³がメチルであり、 R⁴力 Sトリフルォロメチルであり、 Qがヒドロキシである請求の範囲 1 3に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

15. R¹が水素であり、 Y^aが- CH₂S0₂-であり、 X¹- X²-X³が S- CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁷および R⁸はそれぞれ前記と同義である）であり、 R^2aが式（ I I I )

(ΠΙ) である請求の範囲 2に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

16. 式（ I b )

(lb)

[式中、 R¹および X¹- X²- X³はそれぞれ前記と同義であり、 Y^bは- CH₂0-、 -CH₂S -、 - CH₂S0-、 -CH=CH-または-（CH₂) _P - (式中、 p は前記と同義である）を表し、 R^2bは式（ I I I )

(m) を表す]で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

17. X¹- X²-X³が CR⁵=CR⁶-CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁵、 R⁶、 R⁷および R⁸はそれぞれ前記と同義である）または CR⁵=CR⁶- CR⁷=N (式中、 R⁵、および R⁷はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲 1 6に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

18. XLX²- X³力 S CR⁵=CR⁶ - 0 (式中、 R⁵および R⁶はそれぞれ前記と同義である）または CR⁵=CR⁶-S (式中、 R⁵および R⁶はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲 1 6に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

19. XLX²-X³力 S 0-CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁷および R⁸はそれぞれ前記と同義である）または S- CR⁷=CR⁸ (式中、 R⁷および R⁸はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲 1 6に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

20. Y^bが- CH₂0-である請求の範囲 1 6〜 1 9のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

21. Y^bが-（CH₂) _p- (式中、 pは前記と同義である）である請求の範囲 1 6〜 1 9のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

22. pが 0である請求の範囲 2 1に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

23. pが 2である請求の範囲 2 1に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

24. Y^bカ CH=CH -である請求の範囲 1 6〜 1 9のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

25. Y^b力 CH₂S -または- CH₂S0-である請求の範囲 1 6〜 1 9のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。

26. そう痒の予防または治療に有用な薬理学的組成物の製造のための、請求の範囲 1〜 2 5のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。

27. 請求の範囲 1〜 2 5のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を投与する工程を含む、そう痒の予防または治療方法。