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WO2002100381A1 - Functional grain-containing preparations quickly disintegrated in the oral cavity - Google Patents

Functional grain-containing preparations quickly disintegrated in the oral cavity Download PDF

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Publication number
WO2002100381A1
WO2002100381A1 PCT/JP2002/005355 JP0205355W WO02100381A1 WO 2002100381 A1 WO2002100381 A1 WO 2002100381A1 JP 0205355 W JP0205355 W JP 0205355W WO 02100381 A1 WO02100381 A1 WO 02100381A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
water
weight
particles
dispersant
functional particles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2002/005355
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takashi Ishibashi
Keigo Nagao
Kosuke Kiyomizu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority to US10/479,731 priority Critical patent/US20040137061A1/en
Priority to CA002449731A priority patent/CA2449731A1/en
Priority to EP20020730831 priority patent/EP1405635A1/en
Publication of WO2002100381A1 publication Critical patent/WO2002100381A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals

Definitions

  • the present invention relates to a rapidly disintegrating preparation in the oral cavity containing functional particles and a method for producing the same, and more particularly to a method of containing functional particles between preparations without damaging the functional particles by compression molding.
  • the present invention relates to a rapidly disintegrating oral preparation containing functional particles, which does not vary in amount, has a good feeling on taking, does not easily propagate various bacteria, and is easy to dry, and a method for producing the same. Background art
  • formulations with various functions such as controlling the release rate of drugs from the drug and masking the taste of drugs contained in the drug, have been studied for the purpose of improving therapeutic effects and improving patient compliance. It is also used in places.
  • the production method of such a preparation is described in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-5033237, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-2171054, and Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-8. It is described in, for example, No. 29101.
  • Japanese Patent Publication No. 7-5033237 describes that a drug is compression-molded together with a fusible binder. Melting and coagulating the binder in the pilled tablet contains a drug that is difficult to compress, yields a soft, crushable, and rapidly disintegrating porous tablet. ing.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-271054 discloses that a tablet containing a drug, a saccharide, and a mixture containing water to such an extent that the surface of the saccharide particles is moistened has a moderate strength and a high solubility in the oral cavity. And obtaining disintegrating orally dissolvable tablets.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 8-229101 discloses a tableting step of press-molding a dry tablet material containing a drug, a water-soluble binder and a water-soluble excipient at low pressure; A method for producing a fast-dissolving tablet comprising a humidifying step for absorbing moisture into a tablet and a drying step for drying the humidified tablet is described.
  • a method for producing a preparation which rapidly disintegrates in the oral cavity and does not include the above-mentioned compression molding step is disclosed in, for example, JP-A-53-44619, WO93 / 12776. 9, Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-15502622, and Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-1166466, etc., and in these methods, a drug and a water-soluble natural polymer (gelatin) are used. , Agar, xanthan gum, guar gum, dextrin, etc.), and a solution or dispersion containing saccharides, etc., is filled into a mold and dried to produce a formulation that disintegrates rapidly in the oral cavity.
  • JP-A-111-116464 describes that a drug, a saccharide having a solubility in water of 30 g / 100 g or less, and a solubility in water of 30 g / 100 g or more are disclosed.
  • a creamy composition which is an aqueous suspension obtained by mixing saccharides with water, is removed from the creamy composition by ventilation drying at room temperature or the like to obtain a rapidly soluble solid preparation.
  • neither compression molding nor natural polymer is used, but it takes a long time to dry, and the suspension becomes a creamy composition with high stirring resistance. It is difficult to disperse the functional particles evenly when producing the same. Disclosure of the invention
  • the compression molding does not damage the functional particles, there is no variation in the content of the functional particles between the preparations, the feeling of ingestion is good, and it is difficult for bacteria to grow, and the drying process
  • a dispersant that produces a high dispersion maintenance rate and a low viscosity when uniformly contained in water
  • the present invention was completed by discovering that the above-mentioned problems could be solved by producing a rapidly disintegrating oral preparation containing functional particles using an aqueous dispersion containing a water-soluble saccharide and functional particles. It led to.
  • the present invention provides: (a) a dispersant having a dispersion maintenance ratio of about 75% or more and a viscosity of about 10 OmPa's or less at 25% when uniformly contained in water at 1% by weight;
  • the present invention relates to a method for producing a rapidly disintegrating oral preparation containing functional particles, characterized by filling an aqueous dispersion containing a water-soluble saccharide and (c) functional particles into a ⁇ type; and removing water.
  • the present invention provides (a) a dispersant having a dispersion maintenance ratio of 75% or more and a viscosity of 10 OmPa's or less at 25% when the water is uniformly contained at 1% by weight, (b) a water-soluble saccharide and (C) A rapidly disintegrating preparation of functional particles in the oral cavity containing functional particles. Further, the present invention provides (a) a dispersant having a dispersion maintenance ratio of 25% or more and a viscosity of 10 OmPa's or less in 25: The present invention relates to a rapidly disintegrating oral preparation containing functional particles, which is obtained by filling an aqueous dispersion containing a soluble saccharide and (c) functional particles into a square shape and removing water.
  • FIG. 1 shows the elution characteristics of diltiazem hydrochloride from the coated fine particles obtained in Example 4 (1) and the orally rapidly disintegrating tablet of the present invention obtained in Example 4 (2).
  • FIG. 2 shows the elution characteristics of diltiazem hydrochloride from the coated microparticles obtained in Example 6 (1) and the orally rapidly disintegrating tablet of the present invention obtained in Example 6 (2).
  • FIG. 3 shows the storage stability of the orally rapidly disintegrating tablet of the present invention obtained in Example 6 (2).
  • FIG. 4 shows the dissolution characteristics of diltiazem hydrochloride from the coated fine particles obtained in Example 7 (1) and the orally rapidly disintegrating tablets of the present invention obtained in Examples 7 (2) and 8 Show.
  • FIG. 5 shows the dissolution of acetaminophen from the coated microparticles obtained in Example 9 (1) and the orally rapidly disintegrating tablets of the present invention obtained in Examples 9 (2) and 10 Show characteristics.
  • FIG. 6 shows the dissolution characteristics of vietnam sodium from the coated fine particles obtained in Example 17 (1) and the orally rapidly disintegrating tablet of the present invention obtained in Example 17 (2).
  • FIG. 7 shows the elution characteristics of diltiazem hydrochloride from the coated microparticles obtained in Example 18 (1) and the orally rapidly disintegrating tablet of the present invention obtained in Example 18 (2).
  • FIG. 8 shows the elution characteristics of diltiazem hydrochloride from the coated microparticles obtained in Example 18 (1) and the orally rapidly disintegrating tablet of the present invention obtained in Example 19 (2).
  • the orally rapidly disintegrating preparation containing functional particles obtained by the method of the present invention has the following characteristics.
  • a dispersant with a high dispersion maintenance ratio of 75% or more it is possible to use a small amount of dispersant, regardless of the specific gravity of functional particles, water repellency, etc.
  • the dispersion state of the functional particles in the aqueous dispersion is maintained well, and there is no variation in the content of the functional particles between the respective preparations. In this case, a preparation in which the functional particles are uniformly distributed can be obtained. Further, since a dispersant having a high dispersion maintenance ratio is used, the amount of the dispersant used can be reduced.
  • a water-dispersing agent having a low viscosity of about 100 mPa-s or less at 25: is used when it is uniformly contained in water at 3.1% by weight, the aqueous dispersion is stirred. It has low resistance, is easy to homogenize, has no spinnability even after disintegration in the oral cavity, and has good feeling of taking the manufactured preparation.
  • the functional particles to be contained in the rapidly disintegrating preparation containing functional particles in the oral cavity produced by the method of the present invention include not only a drug but also a control of the release of the contained drug Release, gastric-soluble, enteric-soluble, large intestine, etc.), masking of the taste of the drug itself, shading, moisturizing, etc. Means any particles containing, and is not particularly limited as long as they do not dissolve in the aqueous dispersion during production.
  • the particle size of such functional particles is not particularly limited, but it is preferable that the average particle size is about 45 to 250, in that when taken, there is no grainy feeling even after disintegration in the oral cavity. preferable. In particular, it is preferable to use those having an average particle diameter of 50 to 200 zm and a ratio of functional particles having a particle diameter of 250 m or more to 10% or less of the total amount of the functional particles.
  • the functional particles include coated particles in which a coating layer is provided around a core particle containing a drug for the above purpose, microspheres or matrix particles in which the drug is encapsulated in a water-insoluble substance, and the like. Can be mentioned.
  • the functional particles to be contained in the orally rapidly disintegrating preparation containing functional particles by the method of the present invention and a method for producing the same will be described later in detail.
  • the dispersant that can be used in the method of the present invention when uniformly contained in water at 1% by weight,
  • 25 is a dispersant having a dispersion maintenance ratio of about 75% or more and a viscosity of about 10 OmPa's or less at 25.
  • the dispersion maintenance ratio in the method of the present invention means that a liquid containing 1% by weight of a dispersant is uniformly added to a liquid containing two fludipine particles (average particle diameter of 50 to 10% of water with respect to water of 25). Is less than lmgZml) and the degree of dispersion that can be maintained when dispersed uniformly and left to stand for 5 hours, compared to the case where completely dispersed state is maintained. Specifically, 1 part by weight of difedipin particles was uniformly dispersed in 99 parts by weight of a liquid uniformly containing 1% by weight of a dispersant, and 50 ml of the obtained dispersion was transferred to a Nessler tube (inner diameter).
  • the dispersion maintenance ratio % of the particle concentration in the central part of the dispersion after standing.
  • the dispersion maintenance ratio is about 75% or more, preferably about 90% or more under the above measurement conditions.
  • the viscosity (25 ") measured by a B-type viscometer when the dispersant usable in the method of the present invention is uniformly contained in water at 1% by weight is preferably about 10 OmPa's or less. Is about 5 O mPa-s or less.
  • any dispersant having the above-mentioned dispersion retention ratio and viscosity can be used.
  • Examples of such a dispersant include a complex comprising fine particles of a water-insoluble substance and a water-soluble substance, and in particular, obtained by drying a water dispersion containing the fine particles of a water-insoluble substance and a water-soluble substance. Complexes.
  • water-insoluble substance examples include a water-insoluble fibrous substance, and in particular, microcrystalline cellulose.
  • the fine particles of the water-insoluble substance preferably have an average particle diameter of 30 m or less, particularly preferably 15 m or less, and most preferably 10 m or less.
  • Water-soluble substances include, for example, locust bean gum, guar gum, tamarind gum, quince seed gum, karaya gum, arabic gum, tragacanth gum, gutti gum, arabinogalactan, agar, carrageenan, alginic acid and its salts, Water-soluble starch derivatives such as furceleran, pectin, malmaceous mouth, xanthan gum, curdlan, pullulan, dextran, dielan gum, gelatin, cellulose derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, sodium polyacrylate, chondroitin sodium sulfate, and sodium starch glycolate , Starch hydrolyzate, dextrin, glucose, fructose, xylose, sol port, sucrose, lactose, maltose, isomerized sugar, coupling sugar, palatinose, neosugar, reduced starch saccharified candy, lactulose, polydextrose, fructooligo And sugars, galact
  • microcrystalline cellulose coated with karaya gum and dextrin for example, Avicel RC_N811, manufactured by Asahi Kasei
  • microcrystalline cellulose coated with xanthan gum and dextrin (Avicel RC) -N30, manufactured by Asahi Kasei)
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-70365 Japanese Patent Application Laid-Open
  • microcrystalline cellulose comprising microcrystalline cellulose and a water-soluble substance described in JP-A-7-26881-29, JP-A-8-151514, JP-A-9-32443 And the like.
  • microcrystalline cellulose coated with sodium carboxymethylcellulose is most preferred.
  • a water-soluble saccharide is contained in the aqueous dispersion in addition to the dispersant and the functional particles as described above.
  • the water-soluble saccharide a saccharide having a solubility in water of 25 and 5% or more can be used, and such a water-soluble saccharide can be used alone or in combination.
  • One or more selected from the group consisting of l-, sorbitol, trehalose and erythritol can be used.
  • one or more selected from lactose, maltose, mannitol and erythritol are preferably used. be able to.
  • Preferred combinations when using two or more sugars in combination include lactose and mannitol, mannitol and erythritol, lactose and erythritol, and mannitol and mannitol. It is a combination of maltose.
  • an additive can be used, if desired, in addition to the above-mentioned functional particles, dispersant, and water-soluble saccharide.
  • Such additives are not particularly limited as long as they do not adversely affect the ingestibility, hardness, and disintegration time of the manufactured preparation, and any additives can be used.
  • sweeteners such as aspartame, sodium saccharin, saccharin, stevia, glycyrrhizin, and acesulfame potassium
  • acidulants such as cunic acid, tartaric acid, and malic acid
  • menthol hatsatsu oil, peppermint, orange, lemon lime , Lemon, strawberry and the like
  • caramel annatto extract pigment, i3-carotene, beet red and other coloring agents.
  • a rapidly disintegrating preparation containing functional particles in the oral cavity by the method of the present invention, first, functional particles, a water-soluble saccharide, and a dispersant are added to water to prepare an aqueous dispersion.
  • the blending ratio and amount of the functional particles, water-soluble saccharides, and dispersants to be blended are appropriate depending on the type of drug to be contained in the functional particles, the use of the rapidly disintegrating oral preparation containing functional particles to be manufactured, etc.
  • the content of the dispersant in the aqueous dispersion relative to the total weight of the aqueous dispersion is preferably 0.05 to 2.0% by weight, more preferably 0.1 to 0.1% by weight. It is 8% by weight.
  • the amount of the water-soluble saccharide is from 30 to 100 parts by weight, preferably from 30 to 500 parts by weight, more preferably from about 50 to 400 parts by weight, per part by weight of the dispersant.
  • the blending amount of the functional particles is 1 to 500 parts by weight, preferably about 10 to 200 parts by weight, per 1 part by weight of the dispersant.
  • the order of addition is not particularly limited as long as a uniform aqueous dispersion can be finally obtained.
  • the functional particles and the water-soluble saccharide are added.
  • the addition to water is preferably performed with stirring.
  • a stirring method a magnetic stirrer, propeller stirring, a homomixer, a homogenizer, or the like can be used.
  • the water-soluble saccharide is preferably not completely dissolved, but may be completely dissolved.
  • the prepared aqueous dispersion is filled into a mold.
  • Any type can be used as long as it has a function as a type, and for example, a type made of metal or resin film can be used.
  • a resin film sheet having a number of depressions for storing tablets such as used in PTP packaging Can be used. ⁇ ⁇ ⁇
  • a resin film sheet with many depressions for storing tablets for PTP packaging as described above, after filling the aqueous dispersion, remove water by drying or the like, and then remove the PTP. By attaching a cover sheet for packaging, it can be made into a product form as it is.
  • a sheet made of polypropylene, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, or the like can be used as the resin film sheet.
  • the shape of the ⁇ shape is not particularly limited, and examples thereof include a shape having a desired size, for example, a shape having a cylindrical depression having a diameter of 5 to 20 and a height of 2 to 10 strokes.
  • Such a mold is filled with the aqueous dispersion prepared above, and then water is removed from the aqueous dispersion.
  • any method for removing water any method can be used as long as it does not affect each component contained in the aqueous dispersion.Examples include drying such as natural drying, ventilation drying, reduced pressure drying, and freeze drying.
  • freeze-drying may be carried out by freezing the aqueous dispersion filled in the ⁇ -form according to a conventional method, and placing this under reduced pressure to sublimate water, and can be easily carried out using a known freeze-dryer.
  • the rapidly disintegrating oral preparation containing functional particles of the present invention prepared by the method described above has the following advantages.
  • the dispersion maintenance ratio at 25 is about 75. % Or more and a viscosity of about 10 OmPa's or less
  • the content of the dispersant is about 0.07 to 4% by weight, preferably about 0.07 to 2.8% by weight, more preferably about 0.14 to 1.12% by weight.
  • the amount of the water-soluble saccharide is 30 to 1000 parts by weight, preferably 30 to 500 parts by weight, more preferably about 50 to 400 parts by weight, based on 1 part by weight of the dispersant. 1 to 500 parts by weight, preferably about 10 to 200 parts by weight, per part by weight of the dispersant.
  • the hardness of the drug product is 10N or more, preferably about 19.6N or more, and more preferably about 29.4N or more (when the hardness is measured using an evening bullet tester 1 (Model 6D, manufactured by Freund)). ).
  • the disintegration time of this product in the thirteenth revised Japanese Pharmacopoeia disintegration test is preferably about 60 seconds or less, more preferably about 30 seconds or less, and the oral disintegration time is preferably It is less than about 60 seconds, more preferably less than about 30 seconds, and most preferably less than about 20 seconds.
  • the functional particles to be contained in the rapidly disintegrating preparation containing functional particles in the oral cavity are as defined above, but will be described in detail below.
  • the functional particles can contain any drug as long as it can be administered orally, and the type is not particularly limited. The following are examples of drugs that can be contained.
  • Antipyretic analgesics and anti-inflammatory drugs for example, indomethacin, acetylsalicylic acid, diclofenac sodium, ketoprofen, ibuprofen, mefenamic acid, azulene, phenacetin, isopropylantipyrine, acetaminophenone, benzadacone, fenylbub) Yuzon, flufenamic acid, sodium salicylate, salicylamide, sazapyrine, etodolac, etc.);
  • steroidal anti-inflammatory drugs eg, dexamethasone, hydrocortisone, prednisolone, triamcinolone, etc.
  • Anti-ulcer agents e.g., sodium levitanate, emprostil, sulpiride, cetraxate hydrochloride, gefarnate, ilsogladine maleate, cimetidine, ranitidine hydrochloride, famotidine, nizatidine, mouth xantidine acetate hydrochloride, omeprazole, or the like );
  • Coronary vasodilators (difendipine, isosorbide dinitrate, diltiazem hydrochloride, trapidil, dipyridamole, dilazep hydrochloride, verapamil, dicardipine, dicardipine hydrochloride, veravamil hydrochloride);
  • Peripheral vasodilators for example, ifenprodil tartrate, cinepadide maleate, cyclanderate, cinnarizine, pentoxifylline, etc.
  • Peripheral vasodilators for example, ifenprodil tartrate, cinepadide maleate, cyclanderate, cinnarizine, pentoxifylline, etc.
  • Synthetic antibacterial agents eg, nalidixic acid, piromidic acid, pidimidic acid trihydrate, enoxacin, sinoxacin, ofloxacin, norfloxacin, ciprofloxacin hydrochloride, sulfamethoxazol ⁇ trimethoprim etc. );
  • antiviral agents eg, acyclovir, ganciclovir, etc.
  • Antispasmodic agents for example, propantheline bromide, atotopine sulfate, oxapipi bromide
  • Pomedium thimepidime bromide, butyl scopolamine bromide, trospium chloride, butropium bromide, N-methylscopolamine methyl sulfate, methyl oxatropin bromide, etc.
  • propantheline bromide, atotopine sulfate, oxapipi bromide Pomedium, thimepidime bromide, butyl scopolamine bromide, trospium chloride, butropium bromide, N-methylscopolamine methyl sulfate, methyl oxatropin bromide, etc.
  • Antitussives e.g., tipidine hibenzanate, methylephedrine hydrochloride, codin phosphate, tranilast, dextromethorphan hydrobromide, dimemorphane phosphate, croptinol hydrochloride, hominoben hydrochloride, benproperin phosphate, ebradinone hydrochloride , Clofedanol hydrochloride, ephedrine hydrochloride, noscapine, pentoxiverine citrate, oxerazine quenate, isoaminyl quenate, etc.);
  • An exfoliant eg, bromhexine hydrochloride, carbocysteine, ethyl lucistine hydrochloride, methyl cysteine hydrochloride, etc.
  • Bronchodilators e.g., theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, propoterol hydrochloride, trimethokinol hydrochloride, diprofylline, salbumin sulfate, chlorprenaline hydrochloride, formoterol fumarate, olciprenaline sulfate, pyrbuterol hydrochloride, Hexoprenaline sulfate, bitolterol mesylate, clenbuterol hydrochloride, terbutaline sulfate, mabuterol hydrochloride, phenoterol hydrobromide, methoxyphenamine hydrochloride, etc.);
  • Bronchodilators e.g., theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, propoterol hydrochloride, trimethokinol hydrochloride, diprofylline, salbumin sul
  • Cardiotonic agents eg, dopamine hydrochloride, dobumin hydrochloride, docarpamine, denopamine, caffeine, digoxin, digitoxin, ubidecarenone, etc.;
  • Diuretics e.g., furosemide, acetazolamide, trichlormethiazide, methiclothiazide, hydrochloride thiazide, hydroflumethiazide, ethiazide, cyclopentiazide, spironolactone, triamterene, florothiazide, pyrethnide, mefluside, mefluside Azosemide, clofenamide, etc.);
  • Muscle relaxants eg, chlorphenesin porphyrate, tolperisone hydrochloride, eperisone hydrochloride, tizanidine hydrochloride, mephenesin, chlorzoxazone, fenprobamate, methocarbamol, chlormezanone, pridinol mesylate, afloqualone, baclofen, dantrolene, dantrolene, etc.
  • Muscle relaxants eg, chlorphenesin porphyrate, tolperisone hydrochloride, eperisone hydrochloride, tizanidine hydrochloride, mephenesin, chlorzoxazone, fenprobamate, methocarbamol, chlormezanone, pridinol mesylate, afloqualone, baclofen, dantrolene, dantrolene, etc.
  • Brain metabolism improvers for example, nicergoline, meclofenoxet hydrochloride, taltirelin, etc.
  • Minor tranquilizers eg, oxazolam, jazepam, black Thiazepam, medazepam, temazepam, fludiazepam, meprobamate, nitrazepam, chlordiazepoxide, etc.
  • Minor tranquilizers eg, oxazolam, jazepam, black Thiazepam, medazepam, temazepam, fludiazepam, meprobamate, nitrazepam, chlordiazepoxide, etc.
  • Major tranquilizers eg, sulpiride, clocabramine hydrochloride, zotepine, chlorpromazine, haloperidol, etc.
  • 3-blockers e.g., pisoprolol fumarate, pindolol, probranolol hydrochloride, carteolol hydrochloride, metoprolol tartrate, labetaanol hydrochloride, acebutolol hydrochloride, bufetrol hydrochloride, alprenolol hydrochloride, arotinolol hydrochloride, oxprenolol hydrochloride , Nadolol, bucmorol hydrochloride, indenolol hydrochloride, timolol maleate, befnolol hydrochloride, bupranolol hydrochloride, etc.);
  • Antiarrhythmic agents eg, procarinamide hydrochloride, disoviramide, azimaline, quinidine sulfate, apuridine hydrochloride, propaphenone hydrochloride, mexiletine hydrochloride, azimilide hydrochloride, etc.
  • procarinamide hydrochloride disoviramide
  • azimaline quinidine sulfate
  • apuridine hydrochloride propaphenone hydrochloride
  • mexiletine hydrochloride azimilide hydrochloride, etc.
  • Gout remedies eg, aloprinol, probenecid, colchicine, sulphinvirazone, benzbromarone, bucolome, etc.
  • Anticoagulants eg, ticlopidine hydrochloride, dicoumarol, potassium perfarin, (2R, 3R) -13-acetoxy-5-C2- (dimethylamino) ethyl) — 2,3-dihydro-8— Methyl-1- (4-methylphenyl) -1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one maleate;
  • Thrombolytic agent eg, methyl (2E, 3Z) -3-benzylidene-4-1
  • liver diseases for example, (Sat) r_5-hydroxymethyl-t-17_ (3,4-dimethoxyphenyl) -14-oxo-14,5,6,7-tetrahydrobenzo [ b] 1-furan-c-16-caprolactone lactone);
  • antiepileptic drugs eg, phenytoin, sodium valproate, metalpital, carbamazepine
  • Antihistamines for example, chlorpheniramine maleate, clemastine fumarate, mexidin, alimemazine tartrate, cyclohexyl hydrochloride, vesicin Bepotastine luate);
  • antiemetic eg, difenidol hydrochloride, metoclobramide, domperidone, betahistine mesylate, trimebutine maleate, etc.
  • Antihypertensive agents for example, dimethylaminoethyl reserpine hydrochloride, resinamine, methyldopa, pralozosine hydrochloride, bunazosin hydrochloride, clonidine hydrochloride, budralazine, perapidil, N— [6-C2-[(5-bromo_2- Pyrimidinyl) oxy] ethoxy] _5_ (4-methylphenyl) _4-monopyrimidinyl] —4—
  • Agents for hyperlipidemia eg, pravastatin sodium, flupastatin sodium, etc.
  • Sympathetic stimulants for example, dihydroergoymin, mesolate, isoproterenol hydrochloride, etilephrine hydrochloride, etc.
  • Oral diabetes therapeutic agent eg, dalibendalamide, tolpumidamide, glymidine sodium, etc.
  • oral anticancer drugs eg, Marimastat etc.
  • Alkaloid drugs for example, morphine, codin, cocaine, etc.
  • Vitamin preparations for example, vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, bimin B12, vitamin C, folic acid, etc.
  • a treatment for pollakiuria eg, flavoxate hydrochloride, oxiptinin hydrochloride, telolidine hydrochloride, etc.
  • pollakiuria eg, flavoxate hydrochloride, oxiptinin hydrochloride, telolidine hydrochloride, etc.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors for example, imidabril hydrochloride, enalapril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, etc.).
  • a coating layer is provided around the core particles containing the drug for the purpose of controlling the release of the drug contained therein, masking the taste of the drug, shielding light, and keeping moisture.
  • examples include coated particles provided, microspheres or matrix particles in which a drug is encapsulated in a water-insoluble substance.
  • the components contained in the coated layer are those that control the release of the drug contained in the coated particles, mask taste, block light, and retain moisture. Any of these can be used, but specifically, coating agents such as water-soluble polymers, water-insoluble polymers, enteric polymers, gastric-soluble polymers, and hydrophobic organic compounds. Can be used.
  • water-soluble polymer examples include (1) water-soluble cellulose ethers such as methylcellulose, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose; (2) water-soluble polyvinyl derivatives such as polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol; and (3) ) Alkylene oxide polymers such as polyethylene glycol and polypropylene glycol.
  • water-insoluble polymer examples include (1) a water-insoluble cellulose ether such as ethyl cellulose; and (2) a copolymer of ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium methacrylate (for example, Trade name: Eudragit RS, manufactured by Laem Pharma Co., Ltd .; water-insoluble acrylic acid copolymer such as methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer (eg, trade name: Eudragit NE30D, manufactured by Laem Pharma) Can be mentioned.
  • a water-insoluble cellulose ether such as ethyl cellulose
  • a copolymer of ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium methacrylate for example, Trade name: Eudragit RS, manufactured by Laem Pharma Co., Ltd .
  • water-insoluble acrylic acid copolymer such as methyl methacrylate / e
  • enteric polymer examples include (1) hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylethylcellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, cellulose acetate maleate (2) Styrene-acrylic acid, such as cellulose benzoate phthalate, cellulose propionate phthalate, methylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, and ethylhydroxyethylcellulose phthalate.
  • Styrene-acrylic acid such as cellulose benzoate phthalate, cellulose propionate phthalate, methylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, and ethylhydroxyethylcellulose phthalate.
  • Acid copolymer methyl acrylate, acrylic acid copolymer, methyl acrylate / methacrylic acid copolymer, butyl acrylate / styrene / acrylic acid copolymer, Crylic acid, methyl methacrylate copolymer (for example, trade name: Eudragit L100, Eudragit S, both manufactured by Lame Pharma), methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer (for example, trade name: Eudragit L 100-55, manufactured by Lame Pharma Inc.), enteric-soluble acrylic copolymers such as methyl acrylate / methacrylic acid / octyl acrylate copolymer; (3) vinyl acetate Maleic anhydride copolymer, styrene / maleic anhydride copolymer, polystyrene Maleic acid monoester copolymer, vinyl methyl ethermaleic anhydride copolymer, ethylenemaleic anhydride copoly
  • gastric-soluble polymers examples include: (1) gastric-soluble polybiel derivatives such as polyvinyl acetate-rugetylaminoacetate; and (2) methyl methyl acrylate 'butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer. (Eg, trade name: Eudragit E, manufactured by Laem Pharma Co., Ltd.) and the like.
  • hydrophobic organic compounds include (1) higher fatty acids such as stearic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, and behenic acid; (2) lauryl alcohol, myristyl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, behenyla Higher alcohols such as alcohol; (3) Tridaceride of higher fatty acids such as triglyceride stearate, triglyceride myristate, triglyceride palmitate and triglyceride laurate; and (4) Hydrogenated such as hardened castor oil, hardened coconut oil, and tallow. Natural fats and oils which may be included.
  • the coating layer may further contain various additives such as a coloring agent, a concealing agent, a plasticizer, and a lubricant, if necessary, in addition to the above-mentioned coating agent components.
  • a coloring agent such as food color, lake color, caramel, carotene, natto, cochineal, iron sesquioxide, etc.
  • an opaque colorant OPALUX mainly composed of lake color and syrup.
  • edible aluminum lakes such as Food Red No. 2, No. 3, Yellow No. 4, No. 5, Green No. 3, Blue No. 1, No. 2, Purple No.
  • Anat a natural pigment derived from Beninoki
  • Power Lumin aluminum carmate
  • pearl essence mainly containing guanine
  • the masking agent titanium dioxide, precipitated calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, calcium sulfate, etc.
  • plasticizer include fluoric acid derivatives such as getyl phthalate, dibutyl phthalate, butyl furyl butyl tallicolate, silicon oil, triethyl citrate, triethyl acetyl citrate, triacetin, propylene glycol, and polyethylene glycol.
  • lubricant magnesium stearate, talc, synthetic magnesium silicate, finely divided silicon oxide, and the like can be used.
  • the coating layer that the coated particles can have include a mixed film of an enteric polymer and a hydrophobic organic compound (JP-A-2000-103732), and a mixed film of a water-insoluble polymer and a hydrophobic organic compound. (Japanese Patent Laid-Open No. 2000-198747).
  • the above-mentioned coating layer may be composed of not only one layer but also two or more layers.
  • a multilayer coating layer in which all adjacent layers contain a mixture of a hydrophobic organic compound and a water-soluble polymer different from each other (Japanese Patent Application No. 2001-018807).
  • the drug-containing core particles coated in the coated particles are particles containing the drug to be blended alone or in combination with various pharmaceutical additives usually used in this field, and have an average particle diameter of about 40 to 40. Particles having a diameter of 245 / m, especially about 45-195 m, can be used preferably.
  • the drug-containing core particles include, in addition to the drug, pharmaceutical additives that can be used in a formulation for oral administration, such as excipients, disintegrants, binders, lubricants, surfactants, flavors, coloring agents, sweeteners, A solubilizing agent or the like can be contained.
  • excipients lactose, sucrose, mannitol, xylitol, erythritol, sorbitol, maltitol, calcium citrate, calcium phosphate, crystalline cellulose, magnesium aluminate metasilicate and the like can be used.
  • Disintegrators include corn starch, potato starch, sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, crosslinked carboxymethylcellulose sodium, crosslinked polyvinylpyrrolidone, etc.
  • the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Rivinylpyrrolidone, polyethylene glycol, dextrin, alpha starch, and the like can be used.
  • As the lubricant magnesium stearate, calcium stearate, talc, light anhydrous silicic acid, hydrated silicon dioxide and the like can be used.
  • phospholipids As the surfactant, phospholipids, glycerin fatty acid esters, sorbin fatty acid esters, polyoxyethylene fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, sucrose fatty acid esters, etc. are used. can do.
  • As fragrances orange oil, fennel oil, keihi oil, cinnamon oil, turpentine oil, heart oil, and eucalyptus oil can be used.
  • Coloring agents include Food Red No. 2, No. 3, Food Yellow No. 4, No. 5, Food Green No. 3, Food Blue No. 1, No. 2, aluminum lakes, iron sesquioxide, yellow sesquioxide, etc. Can be used. Saccharin, aspartame and the like can be used as sweeteners.
  • As a solubilizing agent As a solubilizing agent, cyclodextrin, arginine, lysine, trisaminomethane and the
  • the drug-containing core particles such as wet granulation, dry granulation, layering granulation, heating granulation, impregnation granulation, and spray drying granulation, using the above-mentioned drugs and various additives as necessary. It can be prepared by a known granulation method.
  • the drug-containing core particles can be prepared by a wet granulation method by the following method.
  • a binder solution is added to a mixture of a drug and various pharmaceutical additives (hereinafter referred to as a drug mixture), and the mixture is stirred and granulated using a stirring granulator, a high-speed stirring granulator, or the like.
  • the mixture After adding and kneading the binder solution to the drug mixture, the mixture is granulated and sized using an extrusion granulator.
  • the drug mixture is granulated using a roller compactor and a roll drier.
  • the inert carrier include crystals of sugars or inorganic salts such as crystalline lactose, crystalline cellulose, and crystalline sodium chloride, and spherical granules (eg, spherical granules of crystalline cellulose (trade name: Avicel SP, manufactured by Asahi Kasei)) Spherical granules of crystalline cellulose and lactose (trade names: Nonpareil NP-5, NP-7, manufactured by Freund Sangyo), spherical granules of purified sucrose (tradename: Non-Parrell 103, manufactured by Freund Sangyo) , Lactose and a granulated starch a).
  • spherical granules eg, spherical granules of crystalline cellulose (trade name: Avicel SP, manufactured by Asahi Kasei)
  • Spherical granules of crystalline cellulose and lactose trade names:
  • a stirring granulator high-speed stirring granulator, etc.
  • a drug mixture containing a substance that melts by heating such as polyethylene glycol, oil, wax, etc. Stir and granulate.
  • a solution containing a drug at an appropriate concentration is mixed with a porous carrier, the drug solution is sufficiently retained in the pores of the carrier, and then the solvent is removed by drying.
  • a porous carrier magnesium aluminate metasilicate (trade name: Neusilin, manufactured by Fuji Chemical Co., Ltd.), calcium gayate (trade name: Florite, manufactured by Eisa), and the like can be used.
  • a drug solution or suspension is sprayed into a high-temperature gas stream and dried using a spray dryer such as a spray dryer.
  • wet granulation using a high-speed rolling granulator for example, excipients having the property of retaining drugs and solvents.
  • a high-speed rolling granulator for example, excipients having the property of retaining drugs and solvents.
  • the method described in JP-A-2000-1282874 in which a mixture solution is added to perform high-speed rolling granulation), impregnation granulation, and spray drying granulation are preferred.
  • coated particles As an example of the functional particles, the above-mentioned coating layer is provided on the drug-containing core particles prepared as described above.
  • any coating method commonly used in the field of formulation technology can be used.
  • water-soluble polymers, water-insoluble polymers, enteric polymers, gastric polymers, A coating agent such as a hydrophobic organic compound, and, if necessary, a colorant, a masking agent, a plasticizer, and a lubricant are dissolved or dispersed in a solvent to form a coating solution, which is then applied to a drug using a commonly used coating apparatus.
  • the coated particles can be obtained by spraying and drying the core material.
  • Examples of the solvent for the coating solution include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 2-methoxyethanol (trade name: methylsequosolve, manufactured by Katayama Chemical Industry), and 2-ethoxyethanol (trade name: Alcohols such as cellosolve and Katayama Chemical Industries); hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, petroleum ether, petroleum benzene, rig mouth, benzene, toluene, and xylene; acetone and methyl ethyl ketone Ketones; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ethylene dichloride, trichloroethylene, 1,1,1-trichloroethane; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, and butyl acetate; Isopropyl ether, Gio Ethers such as
  • microsphere / matrix particles When microsphere / matrix particles are used as the functional particles, they can be easily prepared by a known microsphere or matrix formation method.However, non-limiting examples of such methods include the following: There is a method.
  • water-insoluble substance examples include saturated fatty acids having 14 to 22 carbon atoms (eg, myristic acid, stearic acid, palmitic acid, and behenic acid), and higher alcohols having 16 to 22 carbon atoms (eg, cetyl).
  • Alcohol, stearyl alcohol), high-grade alcohol Examples include a mixture of paraffin (paraffin) and esters (waxes) of fatty acids with water-insoluble higher monohydric alcohols / dihydric alcohols.
  • wax any of vegetable types (for example, hydrogenated cottonseed oil, hydrogenated soybean oil, hydrogenated castor oil, carnauba wax) and animal types (honey, whale, wool) can be used.
  • the same inert carriers as those used in layering granulation can be used.
  • the binder hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, hydroxypropylmethyl cellulose, Conventional water-soluble binders such as polyvinylpyrrolidone can be used.
  • the matrix is formed by heating the water-insoluble substance to a temperature near the melting point thereof, thereby melting the water-insoluble substance.
  • the particle size of the generated microsphere / matrix particles can be adjusted by adjusting the particle size of the inert core particles and the amount of the drug or water-insoluble substance attached.
  • the particle size of the microsphere matrix particles to be generated can be adjusted.
  • the drug dissolution rate from the microsphere matrix particles produced by adding a water-soluble low-molecular substance, a surfactant, a disintegrant, etc. at the time of production can reduce the rate of drug elution from the resulting microspheres / matrix particles. it can.
  • Coating solution (Ethyl cellulose (Ethocel # 10, manufactured by Dow Chemical Co., Ltd.) under the flow of 80 g of ascorbic acid-containing core particles using a Worth Yuichi type fluidized bed coating apparatus (GP CG-1, manufactured by Glatt) 20 g, 20 g of methyl methacrylate / methyl methacrylate copolymer (Eudragit L100, manufactured by Laem Pharma Co., Ltd.), and 20 g of stearic acid dissolved in 920 g of ethanol (The ratio of the coating layer to the core particles) was 30% by weight to obtain coated fine particles.
  • GP CG-1 Worth Yuichi type fluidized bed coating apparatus
  • the obtained rapidly disintegrating tablet in the oral cavity was administered to three healthy adult males, and the disintegration time in the oral cavity was measured. The average time was 21 seconds, indicating that the tablet had excellent rapid disintegration in the oral cavity. .
  • Example 2
  • Example 1 (2) After filling 93 Omg of the coated fine particle dispersion obtained in Example 1 (2) into a concave hole having a diameter of 15 band, freeze-drying (conditions: the same as in Example 1 (2)), An intraorally rapidly disintegrating tablet was obtained.
  • the hardness of the obtained rapidly disintegrating tablet in the oral cavity was measured using a Brett Test Yuichi (Model 6D, manufactured by Freund Corporation) (6 tablets), and the average was 38.2 N.
  • Example 1 53.4 g of water containing 0.5% by weight of Avicel RC-591 NF, 0.16 g of Aspartame, 1.6 g of lemon flavor, Ascorbic acid-containing coating prepared in Example 1 (1) 40 g of fine particles, 33.9 g of mannitol and 70.9 g of erythritol were added to obtain a coated fine particle dispersion. 50 Omg of the coated fine particle dispersion was filled in a concave hole having a diameter of 10 mm and freeze-dried (conditions: the same as in Example 1 (2)) to obtain a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity of the present invention. .
  • the coating solution (Etilcel # 10 (Ethocel # 10, manufactured by Dow Chemical Co., Ltd.) 40 g while flowing to 80 g of diltiazem hydrochloride-containing core particles. And 40 g of stearic acid dissolved in 920 g of ethanol) were sprayed so that the coating ratio (the ratio of the coating layer to the core particles) was 25% by weight to obtain coated fine particles.
  • Example 4 (1) 27.5 g of water containing 1% by weight of Avicel RC-59 1 NF, 0.08 g of aspartame, 20 g of diltiazem hydrochloride-coated fine particles prepared in Example 4 (1), mannitol 17 g, erythritol 35.4 g was added to obtain a coated fine particle dispersion. 50 Omg of the coated fine particle dispersion was filled in a concave hole having a diameter of 10 mm, and then freeze-dried (conditions: the same as in Example 1 (2)) to obtain a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity of the present invention.
  • the coating solution (Ethyl Cellulose (Ethoselo # 10, manufactured by Dow Chemical Company) 40 g, stearin was applied to 80 g of diltiazem hydrochloride-containing core particles while flowing. 10 g of acid (produced by Kao Corporation) dissolved in 950 g of ethanol was sprayed so that the coating ratio (the ratio of the coating layer to the core particles) was 50% by weight to obtain coated fine particles. The resulting coated particles were sieved to obtain a fraction having a particle size of 75 to 250 as diltiazem hydrochloride-containing coated particles.
  • GPCG-1 Worth Yuichi Type Fluidized Bed Coating System
  • Example 7 40.8 g of water containing 1% by weight of Avicel RC-591 NF, 1.2 g of aspartame, 23.4 g of diltiazem hydrochloride-coated fine particles of the above (1), lactose (450 Mesh product 54.6 g was added to obtain a coated fine particle dispersion. After filling 50 Omg of this coated fine particle dispersion into a concave hole with a diameter of 12 mm, freeze The tablet was dried (conditions: the same as in Example 11- (2)) to give a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity of the present invention.
  • Example 7 40.8 g of water containing 1% by weight of Avicel RC-591 NF, 1.2 g of aspartame, 23.4 g of diltiazem hydrochloride-coated fine particles of the above (1), lactose (450 Mesh product 54.6 g was added to obtain a coated fine particle dispersion. After filling 50 Omg of this coated fine particle disper
  • the hardness of the obtained rapidly disintegrating tablet in the oral cavity was measured using a tablet tester (Model 6D, manufactured by Freund Corporation) (6 pieces), and the average was 10. ON.
  • the obtained rapidly disintegrating buccal tablet was administered to three healthy adult males, and the disintegration time in the buccal cavity was measured. The average time was 17 seconds. .
  • Example 7- (1) In 8.5 g of water containing 1% by weight of Avicel RC-591 NF, 0.13 g of aspartame, 0.13 g of lemon flavor (manufactured by Ogawa Inc.), obtained in Example 7- (1) 4.88 g of the coated fine particles containing diltiazem hydrochloride, 3.79 g of mannitol, and 7.58 g of erythritol were added to obtain a coated fine particle dispersion. 50 Omg of the coated fine particle dispersion was filled into a concave hole having a diameter of 12 band, and then freeze-dried (conditions: the same as in Example 11- (2)) to obtain a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity of the present invention.
  • Acetaminophen 177.5 g Hydroxypropylcellulose 70.3 g is dissolved in ethanol 1054 g, and this solution and 200 g of magnesium metasilicate aluminate (Neusilin NS 2N, manufactured by Fuji Chemical Industries) are transferred to Shinagawa.
  • the mixture was mixed and stirred by using a mixing machine to perform impregnation granulation.
  • the obtained granules were dried at 45 for 16 hours and then sieved to obtain a fraction having a particle diameter of 75 to 150 m as drug-containing core particles.
  • Ethyl cellulose solution (Ethosel # 10 (Dow Chemical)): 3 parts by weight using a Worster complete fluidized bed coating device (GPCG_1, manufactured by Glatt) under the flow of 80 g of acetoaminophen-containing core particles. , Ethanol: 63.05 parts by weight, water: 33.95 parts by weight) were sprayed such that the coating ratio (the ratio of the coating layer to the core particles) became 25% by weight, to obtain coated fine particles. The obtained coated particles were sieved to obtain a fraction having a particle size of 75 to 250 m as coated particles containing acetoaminophen.
  • GPCG_1 Worster complete fluidized bed coating device
  • Example 2 8.5 g of water containing 1% by weight of Avicel RC-591 NF, 0.13 g of Aspartame, 0.13 g of lemon fragrance (Ogawa Perfume Co., Ltd.), and the acetoaminophen of (1) above 4.88 g of coated fine particles and 1.38 g of lactose (200 Mesh product, DMV) were added to obtain a coated fine particle dispersion.
  • 50 Omg of the coated fine particle dispersion was filled in a concave hole having a diameter of 12 band, and then freeze-dried (conditions: the same as in Example 1- (2)) to obtain an orally rapidly disintegrating tablet of the present invention.
  • the hardness of the obtained intraorally rapidly disintegrating tablet was measured using a tablet tester (model 6D, manufactured by Freund Corporation) (6 pieces), and the average was 15.8N.
  • the obtained rapidly disintegrating buccal tablet was administered to three healthy adult males, and the disintegration time in the buccal cavity was measured.The average was 16 seconds, indicating that the tablet had excellent rapid disintegration in the buccal cavity. .
  • Example 9- In 8.5 g of water containing 1% by weight of Avicel RC-591 NF, 0.13 g of aspartame, 0.13 g of lemon flavor (manufactured by Ogawa Perfume Co., Ltd.), and the oil obtained in Example 9- (1) Cetaminophen-containing coated fine particles 4.88 g, mannitol 3.79 g, and erythritol 7.58 g were added to obtain a coated fine particle dispersion. This coated fine particle 500 mg of the liquid was filled into a concave hole having a diameter of 12 or 2 and freeze-dried (conditions: the same as in Example 1- (2)) to obtain a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity of the present invention.
  • the hardness of the obtained rapidly disintegrating tablet in the oral cavity was measured using a tablet tester (Model 6D, manufactured by Freund Corporation) (6 pieces), and the average was 16.7N.
  • Example 1 In 8.5 g of water containing 1% by weight of Avicel RC-591 NF, 0.13 g of aspartame, 0.13 g of lemon flavor (Ogawa Perfume Co., Ltd.), and the oil obtained in Example 9- (1) 3.25 g of the coated fine particles containing cetaminophen and 13 g of lactose (20 OMesh, DMV) were added to obtain a coated fine particle dispersion. After filling 50 Omg of this coated fine particle dispersion into a concave hole with a diameter of 12 mm, freeze-drying (Condition: Example 1-
  • the hardness of the obtained intraorally rapidly disintegrating tablet was measured using a tablet tester (model 6D, manufactured by Freund Corporation) (6 pieces), and the average was 15.8N.
  • the obtained rapidly disintegrating buccal tablet was administered to three healthy adult males, and the disintegration time in the mouth was measured. The average time was 11 seconds. Was.
  • Example 9- (1) In 9.75 g of water containing 1% by weight of Avicel RC-59 1 NF, 13 g of aspartame, 0.13 g of lemon flavor (manufactured by Ogawa Perfumery), the acetate obtained in Example 9- (1) 3.75 g of coated fine particles containing minophene, lactose (200 Mesh,
  • Example 1 (DMV) 11.25 g was added to obtain a coated fine particle dispersion. 50 Omg of the coated fine particle dispersion was filled in a concave hole having a diameter of 12 and freeze-dried (conditions: the same as in Example 1- (2)) to obtain a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity of the present invention. .
  • the hardness of the obtained rapidly disintegrating tablet in the oral cavity was measured using an evening bullet tester (Model 6D, manufactured by Freund Corporation) (6 pieces), and the average was 12. ON.
  • the obtained rapidly disintegrating tablet in the oral cavity was administered to three healthy adult males, and the disintegration time in the oral cavity was measured. The average was 10 seconds, indicating that the tablet had excellent rapid disintegration in the oral cavity. .
  • Example 13 9.75 g of water containing 1% by weight of Avicel RC-59 1 NF, 13 g of aspartame, 0.13 g of lemon flavor (Ogawa Perfume Co., Ltd.), the acetate obtained in Example 9- (1) Minophen-containing coated fine particles (4.5 g) and lactose (20 OMesh, DMV) (10.5 g) were added to obtain a coated fine particle dispersion. After filling 50 Omg of this coated fine particle dispersion into a concave hole having a diameter of 12 mm, freeze-drying (Condition: Example 11)
  • the hardness of the obtained rapidly disintegrating tablet in the oral cavity was measured using a tablet tester (Model 6D, manufactured by Freund Corporation) (6 pieces), and the average was 12. ON.
  • the obtained rapidly disintegrating tablet in the oral cavity was administered to three healthy adult males, and the disintegration time in the oral cavity was measured. The average was 12 seconds, indicating that the tablet had excellent rapid disintegration in the oral cavity. .
  • Example 9_ (1) In 9.75 g of water containing 1% by weight of Avicel RC-59 1 NF, 13 g of aspartame, 0.13 g of lemon flavor (Ogawa Perfume Co., Ltd.), the acetate obtained in Example 9_ (1) 5.25 g of minophene-containing coated fine particles and 9.75 g of lactose (20 OMesh, DMV) were added to obtain a coated fine particle dispersion. 50 Omg of the coated fine particle dispersion was filled in a concave hole having a diameter of 12 brain, and then freeze-dried (conditions: the same as in Example 11- (2)) to obtain a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity of the present invention.
  • the hardness of the obtained rapidly disintegrating tablet in the oral cavity was measured using an evening bullet tester (Model 6D, manufactured by Freund Corporation) (6 pieces), and the average was 13.8N.
  • Example 9 In 9.75 g of water containing 1% by weight of Avicel RC-59 1 NF, 13 g of aspartame, 0.13 g of lemon flavor (Ogawa Perfume), Example 9— (1) 6 g of the coated fine particles containing cetaminophen and 9 g of lactose (200 Mesh, DMV) were added to obtain a coated fine particle dispersion. 50 Omg of the coated fine particle dispersion was filled in a concave hole having a diameter of 12 and then freeze-dried (conditions: the same as in Example 11- (2)) to obtain an orally rapidly disintegrating tablet of the present invention.
  • the hardness of the obtained intraorally rapidly disintegrating tablet was measured using a Brett Tess Yuichi (Model 6D, manufactured by Freund Corporation) (6 tablets), and the average was 12.8N.
  • Example 9_ (1) In 9.75 g of water containing 1% by weight of Avicel RC-591 NF, 0.13 g of aspartame, 0.13 g of lemon fragrance (manufactured by Ogawa fragrance company), and a mixture obtained in Example 9_ (1) 6.75 g of the coated fine particles containing cetaminophen and 8.25 g of lactose (20 OMesh, DMV) were added to obtain a coated fine particle dispersion. 50 Omg of the coated fine particle dispersion was filled into a concave hole having a diameter of 12 nun, and then freeze-dried (conditions: the same as in Example 1_ (2)) to obtain a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity of the present invention.
  • the hardness of the obtained rapidly disintegrating tablet in the mouth was measured using a tablet tester (Model 6D, manufactured by Freund Corporation) (6 tablets), and the average was 12.7N.
  • the coating solution (Ethylcellulose (Ethocel # 10, manufactured by Dow Chemical Co.) 40 g, flowing to 80 g of core particles containing sodium sodium hydroxide, 10 g of stearic acid (manufactured by Kao Corporation) dissolved in 950 g of ethanol was sprayed so that the coating ratio (the ratio of the coating layer to the core particles) was 30% by weight to obtain coated fine particles.
  • the coated particles thus obtained were sieved to obtain a fraction having a particle size of 75 to 250 zm as sodium hydroxide-containing coated particles.
  • HPC_SL manufactured by Nippon Soda 2 parts by weight
  • 435 ml was added and granulated for 30 minutes.
  • the obtained granules were dried at 45 for 16 hours and then sieved to obtain a fraction having a particle size of 75 to 150 / m as drug-containing core particles.
  • the coating solution (Ethyl Cellulose (Ethoselo # 10, manufactured by Dow Chemical Company) 40 g, stearin was applied to 80 g of diltiazem hydrochloride-containing core particles under flow. 40 g of an acid (manufactured by Kao Corporation) dissolved in 920 g of ethanol was sprayed so that the coating ratio was 60% by weight with respect to the core particles of the coating layer to obtain coated fine particles. The coated particles thus obtained were sieved to obtain a fraction having a particle size of 75 to 250 / im as diltiazem hydrochloride-containing coated particles.
  • GPCG-1 Worth Yuichi Fluidized Bed Coating System
  • Example 6_ (1) Using a Wurster complete fluidized bed coating device (GPCG-1, manufactured by Glatt), the coating solution (ethyl cellulose (Ethosel #) was applied to 80 g of the diltiazem hydrochloride-containing core particles obtained in Example 6_ (1) under flow. 10. 40 g of Dow Chemical Co., Ltd. and 40 g of stearic acid (Kao Co., Ltd.) dissolved in 920 g of ethanol so that the coating ratio (the ratio of the coating layer to the core particles) becomes 40% by weight. To obtain coated fine particles. The obtained coated particles were sieved to obtain a fraction having a particle size of 75 to 250 as diltiazem hydrochloride-containing coated particles.
  • GPCG-1 Wurster complete fluidized bed coating device
  • coated fine particle dispersion 58.5 g of coated fine particles containing diltiazem hydrochloride of (1) and 136.5 g of lactose (450 Mesh product, DMV) were added to obtain a coated fine particle dispersion. 50 Omg of the coated fine particle dispersion is filled into a concave hole with a diameter of 12 nun using a filling device (monodispenser, model 4NDPL ⁇ 4G15, manufactured by Heishin Kiki Co., Ltd.), and then freeze-dried (conditions: Example 1—same as (2)) to obtain an orally rapidly disintegrating tablet of the present invention.
  • a filling device monodispenser, model 4NDPL ⁇ 4G15, manufactured by Heishin Kiki Co., Ltd.
  • An aqueous dispersion containing 1% by weight of Avicel RC-591NF was prepared by adding 99 parts by weight of water to 1 part by weight of Avicel RC-591NF, stirring the mixture for 1 hour with a magnetic stirrer, and then allowing it to stand for 16 hours.
  • the viscosity at 25 t: measured with a B-type viscometer was 17 mPa's.
  • 99 parts by weight of the liquid were charged with two phedipine particles (Wako Pure Chemical Industries, Lot No. KCR 6473, average particle diameter: 72 m, particles having a particle diameter of 36 m or less, and particles having a particle diameter of 147 / m or more, respectively.
  • the mixture was stirred for 2 minutes to disperse, then poured into a Nessler tube (inner diameter: 22 imn), and allowed to stand. Dispersed 0 and 5 hours after standing still An accurate lml sample was taken from the upper and lower center of the solution, and the concentration of difedipin particles was measured.
  • the difendipine particle concentration of the sample was determined by (a) dissolving difendipine by adding acetone to the sample, (b) removing Avicel RC-591 NF by filtration, and (c) refining the filtrate.
  • Table 1 shows the ratio (%) of the concentration of difendipine particles in the upper and lower central portions of the dispersion after each standing time when the theoretical concentration of difendipine particles (the amount of dididipine particles in the dispersion) was 100.
  • Example 4 For the coated microparticles obtained in Example 4 (1) and the rapidly disintegrating tablet in the oral cavity obtained in Example 4 (2), a dissolution test (test solution: disintegration test) according to the Japanese Pharmacopoeia 13th Edition Second solution) was performed to examine the elution characteristics of diltiazem hydrochloride. The results are shown in Figure 1. As is clear from FIG. 1, the dissolution characteristics of diltiazem hydrochloride between the coated microparticles and the orally rapidly disintegrating tablet are almost the same. From the above, according to the production method of the present invention, a rapidly disintegrating preparation in the oral cavity can be obtained without impairing the function of functional particles such as coated particles. It turned out to be noh.
  • Example 6 For the coated microparticles obtained in Example 6 (1) and the rapidly disintegrating buccal tablets obtained in Example 6 (2), a dissolution test (test solution: disintegration test No. One solution) was performed to examine the elution characteristics of diltiazem hydrochloride. The result is shown in figure 2.
  • the preparation method of the present invention can provide a rapidly disintegrating preparation in the oral cavity without impairing the function of functional particles such as coated particles.
  • the preparation method of the present invention can provide a rapidly disintegrating oral preparation with high storage stability.
  • Example 7 The dissolution test of the coated microparticles obtained in Example 7 (1) and the orally rapidly disintegrating tablets obtained in Examples 7 (2) and 8 in accordance with the Japanese Pharmacopoeia XIII (test solution: Dissolution test second solution) was performed to examine the dissolution characteristics of diltiazem hydrochloride.
  • Figure 4 shows the results.
  • the preparation method of the present invention can provide a rapidly disintegrating preparation in the oral cavity without impairing the function of functional particles such as coated particles.
  • Example 9 The dissolution test of the coated fine particles obtained in Example 9 (1), the orally rapidly disintegrating tablets obtained in Example 9 (2) and Example 10 in accordance with the Japanese Pharmacopoeia 13th Edition (test Solution: Disintegration test second solution) was performed to examine the dissolution characteristics of acetaminophen.
  • Figure 5 shows the results.
  • the coated microparticles and the fast-disintegrating tablet The elution characteristics are almost identical. This indicates that the production method of the present invention can provide a rapidly disintegrating preparation in the oral cavity without impairing the function of functional particles such as coated particles.
  • Example 17 For the coated microparticles obtained in Example 17 (1) and the orally rapidly disintegrating tablet obtained in Example 17 (2), a dissolution test (test solution: disintegration test) according to the Japanese Pharmacopoeia 13th Edition Second solution) was performed to examine the elution characteristics of sodium hydroxide.
  • Fig. 6 shows the results. As is evident from Fig. 6, the dissolution characteristics of the coated microparticles and the rapidly disintegrating tablet in the oral cavity are almost the same. This indicates that the production method of the present invention can provide a rapidly disintegrating preparation in the oral cavity without impairing the function of functional particles such as coated particles.
  • Example 18 For the coated microparticles obtained in Example 18 (1) and the orally rapidly disintegrating tablets obtained in Example 18 (2), a dissolution test (test solution: disintegration test) according to the 13th Revised Japanese Pharmacopoeia Second solution) was performed to examine the elution characteristics of diltiazem hydrochloride.
  • Fig. 7 shows the results. As is evident from FIG. 7, the dissolution characteristics of diltiazem hydrochloride of the coated microparticles and the rapidly disintegrating tablet in the oral cavity are almost the same. From this, it was found that the preparation method of the present invention can provide a rapidly disintegrating preparation in the oral cavity without impairing the function of functional particles such as coated particles.
  • Example 18 For the coated microparticles obtained in Example 18 (1) and the orally rapidly disintegrating tablets obtained in Example 19 (2), a dissolution test (test solution: disintegration test) according to the Japanese Pharmacopoeia 13th Edition Second solution) was performed to examine the elution characteristics of diltiazem hydrochloride.
  • Fig. 8 shows the results.
  • the dissolution characteristics of diltiazem hydrochloride of the coated microparticles and the rapidly disintegrating tablet in the oral cavity are almost the same. From this, it was found that the preparation method of the present invention can provide a rapidly disintegrating preparation in the oral cavity without impairing the function of functional particles such as coated particles.
  • the filling liquid has excellent dispersibility, and functional particles such as coated particles can be uniformly dispersed in the filling liquid, and uniform filling is possible. I understand.
  • the orally rapidly disintegrating preparation containing functional particles produced by the method of the present invention does not suffer from damage to the functional particles due to compression molding, and there is no variation in the content of the functional particles between the preparations. It has the characteristics that it is easy to take, that germs are not easily propagated, and that the drying process is easy.

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Description

明 細 書 機能性粒子含有口腔内速崩壊性製剤 技術分野
本発明は、 機能性粒子を含有する口腔内速崩壊性製剤及びその製法に関し、 さ らにくわしくは、 圧縮成形により機能性粒子の損傷を受けることがなく、 製剤間 での機能性粒子の含有量のばらつきがなく、 服用感もよく、 雑菌が繁殖しにくく、 乾燥工程も容易である機能性粒子含有口腔内速崩壊性製剤及びその製造方法に関 する。 背景技術
経口投与用の固形製剤としては、 従来、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤な どの剤型の製剤が用いられている。 しかしこれらの剤型の製剤には、 乳児、 高齢 者、 重症患者にとっては、 小さすぎて取り扱いにくい、 嚥下が困難である等とい う問題があるため、 これらの問題の少ない製剤、 例えば口腔内速崩壊性製剤も各 種開発されつつある。
一方、 治療効果の改善、 患者のコンプライアンスの向上などを目的として、 製 剤からの薬物放出速度の制御、 製剤に含まれる薬物の味のマスキングなど種々の 機能を付与された製剤が研究され、 臨床の場においても使用されている。
そこで、 このような機能を有すると共に、 従来の経口投与用製剤に比べて、 乳 児、 高齢者、 重症患者にとっても適度な大きさを有し、 取り扱いやすく、 しかも 嚥下も容易であるといった服用性の改善された製剤の開発のため、 前述したよう な機能を有する粒子 （機能性粒子） を口腔内速崩壊性製剤中に組み込んだ製剤を 開発することが提案されている。
口腔内速崩壊性製剤の製法についてみると、 このような製剤の製法は、 例えば 特表平 7 — 5 0 3 2 3 7号、 特開平 5 — 2 7 1 0 5 4号、 特開平 8 — 2 9 1 0 5 1号などに記載されている。
特表平 7— 5 0 3 2 3 7号には、 薬物を融解性結合剤と共に圧縮成形し、 得ら れた錠剤中の結合剤を融解、 凝固させることにより、 圧縮するのが困難な薬物を 含有し、 柔らかくて嚙み砕くことができ、 そして急速に崩壊する多孔性の錠剤を 得ることが記載されている。
特開平 5— 2 7 1 0 5 4号には、 薬物、 糖類、 及び糖類の粒子表面が湿る程度 の水分を含む混合物を打錠することによって、 適度な強度と口腔内での速い溶解 性及び崩壊性を有する口腔内溶解型錠剤を得ることが記載されている。
特開平 8— 2 9 1 0 5 1号には、 薬物、 水溶性結合剤及び水溶性賦形剤を含む 乾燥状態の錠剤材料を低圧力で加圧成形する打錠工程；前記工程で成形された錠 剤に吸湿させるための加湿工程、 及び加湿された錠剤を乾燥させる乾燥工程から なる速溶解性錠剤の製造方法が記載されている。
しかし、 これらの方法はいずれも、 圧縮成形の工程を含むため、 これらの方法 を用いて機能性粒子を含む口腔内速崩壊性製剤を製造しょうとすると、 圧縮によ り機能性粒子が損傷を受けるため、 機能性粒子の機能を維持した製剤を得ること ができない。
一方、 上記のような圧縮成形の工程を含まない、 口腔内で急速に崩壊する製剤 を製造する方法は、 例えば特開昭 5 3— 4 4 6 1 9号、 WO 9 3 / 1 2 7 6 9、 特表平 9一 5 0 2 6 2 2号、 特開平 1 1一 1 1 6 4 6 6号などに記載されており、 これらの方法では、 薬物と、 水溶性天然高分子物質 （ゼラチン、 寒天、 キサン夕 ンガム、 グァガム、 デキストリンなど）、 糖類などを含む溶液又は分散液を铸型 に充填し、 乾燥させて口腔内で急速に崩壊する製剤を製造している。
しかしこれらの方法により得られた製剤は天然高分子物質を用いているため、 雑菌が繁殖しやすく、 また高分子物質が水に溶解した場合には粘度が高く、 口腔 内での曳糸性があるため、 服用感が悪い。
更に、 これらの方法で機能性粒子を含む製剤を製造しょうとすると、 製造工程 において分散液中で機能性粒子が沈降又は浮揚してしまうため、 得られる製剤間 で機能性粒子の含有量がばらついたり、 また同一製剤中でも機能性粒子の分布が 偏つた不均一な製剤が得られるという問題もある。
また、 特開平 1 1一 1 1 6 4 6 4号には、 薬物、 水に対する溶解度が 3 0 g / 1 0 0 g以下である糖類、 及び水に対する溶解度が 3 0 g / 1 0 0 g以上である 糖類とを水に混合して得た水系懸濁物であるクリーム状組成物から常温での通風 乾燥等により水分を除去して迅速溶解性固形製剤を得ることが記載されている。 この方法では、 圧縮成形も天然高分子も使用していないが、 乾燥に時間がかかる 上に、 懸濁物を撹拌抵抗の大きいクリーム状組成物とするため、 この方法により 機能性粒子を含む製剤を製造しょうとすると、 機能性粒子を均一に分散させるの は困難である。 発明の開示
そこでこれらの問題を解決し、 圧縮成形により機能性粒子の損傷を受けること がなく、 製剤間での機能性粒子の含有量のばらつきがなく、 服用感もよく、 雑菌 が繁殖しにくく、 乾燥工程も容易である機能性粒子含有口腔内速崩壊性製剤及び その製造方法を開発すべく鋭意研究を行なった結果、 水に均一に含有させた場合 に高分散維持率及び低粘度を生じる分散剤、 水溶性糖類、 及び機能性粒子を含有 する水分散液を用いて機能性粒子含有口腔内速崩壊性製剤を製造すると、 上記の ような問題が解消されることを発見して、 本発明を完成させるに至った。
すなわち、 本発明は （a) 1重量％で水に均一に含有させた場合、 25 にお ける分散維持率が約 7 5 %以上かつ粘度が約 1 0 OmPa's 以下である分散剤、 (b) 水溶性糖類及び （c) 機能性粒子を含有する水分散液を铸型に充填し；水 を除去することを特徴とする、 機能性粒子含有口腔内速崩壊性製剤の製法に関す る。
また、 本発明は （a) 1重量％で水に均一に含有させた場合、 25 における 分散維持率が 7 5%以上かつ粘度が 1 0 OmPa's 以下である分散剤、 （b) 水溶 性糖類及び （c) 機能性粒子を含有する機能性粒子口腔内速崩壊性製剤に関する。 さらに、 本発明は （a) 1重量％で水に均一に含有させた場合、 25 :におけ る分散維持率が 7 5%以上かつ粘度が 1 0 OmPa's 以下である分散剤、 （b) 水 溶性糖類及び （c) 機能性粒子を含有する水分散液を铸型に充填し、 水を除去す ることによって得られる、 機能性粒子含有口腔内速崩壊性製剤に関する。 図面の簡単な説明 図 1は、 実施例 4 (1) で得られた被覆微粒子及び実施例 4 (2) で得られた 本発明の口腔内速崩壊性錠からの塩酸ジルチアゼムの溶出特性を示す。
図 2は、 実施例 6 (1) で得られた被覆微粒子及び実施例 6 (2) で得られた 本発明の口腔内速崩壊性錠からの塩酸ジルチアゼムの溶出特性を示す。
図 3は、 実施例 6 (2) で得られた本発明の口腔内速崩壊性錠の保存安定性を 示す。
図 4は、 実施例 7 (1) で得られた被覆微粒子、 ならびに実施例 7 (2) 及び 実施例 8で得られた本発明の口腔内速崩壊性錠からの塩酸ジルチアゼムの溶出特 性を示す。
図 5は、 実施例 9 (1) で得られた被覆微粒子、 ならびに実施例 9 (2) 及び 実施例 10で得られた本発明の口腔内速崩壊性錠からのァセトァミノフェンの溶 出特性を示す。
図 6は、 実施例 17 (1) で得られた被覆微粒子及び実施例 17 (2) で得ら れた本発明の口腔内速崩壊性錠からのェ力べトナトリゥムの溶出特性を示す。 図 7は、 実施例 18 (1) で得られた被覆微粒子及び実施例 18 (2) で得ら れた本発明の口腔内速崩壊性錠からの塩酸ジルチアゼムの溶出特性を示す。 図 8は、 実施例 18 (1) で得られた被覆微粒子及び実施例 19 (2) で得ら れた本発明の口腔内速崩壊性錠からの塩酸ジルチアゼムの溶出特性を示す。 発明を実施するための最良の形態
本発明の方法によって得られる機能性粒子含有口腔内速崩壊性製剤は、 以下の ような特徴を有する。
1. その製造工程において圧縮成形が含まれないため、 含有される機能性粒子の 機能が損われずに保持されている。
2. 1重量％で水に均一に含有させた場合、 2 5 における分散維持率が約
75%以上であるという高い分散維持率を示す分散剤を用いているため、 少量の 分散剤を用いるだけで、 機能性粒子の比重、 撥水性等によらず、 铸型に充填する 際や、 充填後水を除去する際においても水分散液中で機能性粒子の分散状態が良 好に維持され、 各製剤間で機能性粒子の含量にばらつきがなく、 また、 1製剤中 においても機能性粒子が均一に分布した製剤が得られる。 更に、 高い分散維持率 を有する分散剤を用いているため、 分散剤の使用量も少なくてすむ。
3 . 1重量％で水に均一に含有させた場合、 2 5 :における粘度が約 1 0 0 mP a - s 以下であるという低粘度を示す分散剤を用いているため、 水分散 液の撹拌抵抗が低く、 均一化しやすいと共に口腔内で崩壊後も曳糸性がなく、 製 造した製剤の服用感が良好である。
4 . 多量の天然高分子物質を含まないため、 雑菌が繁殖し難い。
本発明の方法で製造される機能性粒子含有口腔内速崩壊性製剤に含有させる機 能性粒子とは、 単に薬物を含有しているだけではなく、 含有している薬物の放出 の制御 （徐放性、 胃溶性、 腸溶性、 大腸夕ーゲッティング等）、 薬物自体の味の マスキング、 遮光、 保湿などを目的として、 被覆、 マイクロスフェア化、 マト リックス化などの処置を施している、 所望の薬物を含有している任意の粒子のこ とをいい、 製造中、 水分散液中で溶解しないものであれば、 特に制限されるもの ではない。
このような機能性粒子の粒子径は、 特に制限されないが、 服用の際、 口腔内で の崩壊後にもザラつき感がないという点で、 平均粒子径約 4 5〜2 5 0 のも のが好ましい。 特に平均粒子径 5 0〜2 0 0 z m、 粒子径 2 5 0 m以上の機能 性粒子の割合が機能性粒子全量の 1 0 %以下のものを好ましく使用することがで さる。
機能性粒子の具体例としては、 薬物を含有する芯粒子の周囲に上記のような目 的のために被覆層を設けた被覆粒子、 水不溶性物質中に薬物を封入したマイクロ スフエアもしくはマトリックス粒子などを挙げることができる。 本発明の方法に より機能性粒子含有口腔内速崩壊性製剤に含有させる機能性粒子及びその製造方 法については、 後で詳細に記載する。
本発明の方法で使用し得る分散剤は、 1重量％で水に均一に含有させた場合、
2 5でにおける分散維持率が約 7 5 %以上かつ粘度が約 1 0 O mPa ' s 以下である 分散剤である。
本発明の方法における分散維持率とは、 1重量％の分散剤を均一に含有させた 液体に、 二フエジピン粒子 （平均粒子径 5 0〜 1 0 Ο ΠΚ 2 5 での水に対す る溶解度 l mgZml 以下） を均一に分散させて 5時間静置した場合に、 完全に分 散状態が維持された場合に比べてどの程度の分散状態を維持できるかを表した値 をいう。 具体的には、 1重量％の分散剤を均一に含有させた液体 9 9重量部に、 二フエジピン粒子 1重量部を均一に分散させ、 得られた分散液 5 0 ml をネス ラー管 （内径： 2 2匪） に注ぎ、 5時間静置する （2 5で）。 静置後、 液の上下 中央部より分散液 l ml 採取し、 二フエジピン粒子濃度を測定する。 分散液の理 論粒子濃度 （すなわち、 粒子量 分散液量） を 1 0 0とした場合の静置後の分散 液中央部粒子濃度の割合 （％) を分散維持率とする。
本発明の方法で使用し得る分散剤を 1重量％で水に均一に含有させた場合の分 散維持率は、 上記測定条件で約 7 5 %以上、 好ましくは約 9 0 %以上である。 また本発明の方法で使用し得る分散剤を 1重量％で水に均一に含有させた場合 の B型粘度計により測定した粘度 （2 5 " ) は、 約 1 0 O mPa ' s 以下、 好ましく は約 5 O mPa- s以下である。
本発明の方法においては、 上記のような分散維持率及び粘度を有する分散剤で あればいかなる分散剤も使用することができる。
かかる分散剤としては、 水不溶性物質の微粒子と水溶性物質とからなる複合体 をあげることができ、 とりわけ、 水不溶性物質の微粒子及び水溶性物質を含む水 分散液を乾燥処理することにより得られる複合体があげられる。
水不溶性物質としては、 水不溶性の繊維性物質をあげることができ、 とりわけ、 微結晶セルロースをあげることができる。 水不溶性物質の微粒子としては、 平均 粒子径が 3 0 m以下であるものが好ましく、 特に好ましくは 1 5 m以下、 最 も好ましくは 1 0 m以下のものである。
水溶性物質としては、 例えば、 ローカストビーンガム、 グァ一ガム、 タマリン ドガム、 クィンスシードガム、 カラャガム、 アラビアガム、 トラガントガム、 ガッティ一ガム、 ァラビノガラクタン、 寒天、 カラギーナン、 アルギン酸及びそ の塩、 ファーセレラン、 ぺクチン、 マルメ口、 キサンタンガム、 カードラン、 プ ルラン、 デキストラン、 ジエランガム、 ゼラチン、 カルポキシメチルセルロース ナトリウム等のセルロース誘導体、 ポリアクリル酸ナトリウム、 コンドロイチン 硫酸ナトリゥム、 デンプングリコール酸ナトリゥム等の水溶性デンプン誘導体、 澱粉加水分解物、 デキストリン類、 ブドウ糖、 フルクトース、 キシロース、 ソル ポース、 庶糖、 乳糖、 マルト一ス、 異性化糖、 カップリングシュガー、 パラチ ノース、 ネオシュガー、 還元澱粉糖化飴、 ラクッロース、 ポリデキストロース、 フラクトオリゴ糖、 ガラクトオリゴ糖、 キシリ トール、 マンニトール、 マルチ トール及びソルビトールからなどがあげられる。 なかでも、 カルポキシメチルセ ルロースナトリウム、 カラャガム、 キサンタンガム、 デキストリンが好ましい。 分散剤の具体例としては、 カルボキシメチルセルロースナトリウムでコーティ ングされた微結晶セルロース （例えば、 アビセル R C 5 9 1 N F、 アビセル C L
6 1 1、 いずれも旭化成製）、 カラャガム及びデキストリンでコーティングされ た微結晶セルロース （例えば、 アビセル R C _ N 8 1、 旭化成製）、 キサンタン ガム及びデキストリンでコ一ティングされた微結晶セルロース （ァビセル R C - N 3 0、 旭化成製）、 特開平 7— 7 0 3 6 5、 特開平 7 _ 1 0 2 1 1 3、 特開平
7— 1 7 3 3 3 2、 特開平 7— 2 6 8 1 2 9、 特開平 8— 1 5 1 4 8 1、 特開平 9 - 3 2 4 3記載の微結晶セルロース及び水溶性物質からなる組成物などがあげ られる。 なかでも、 カルポキシメチルセルロースナトリウムでコーティングされ た微結晶セルロースが最も好ましい。
本発明の方法においては、 上記のような分散剤、 機能性粒子に加えて水溶性糖 類を水分散液に含有させるが、 糖類を含有させることによって、 得られる製剤が 必要な硬度を有するとともに、 口腔内での速やかな崩壊が可能となる、 更に、 口 腔内で崩壊後曳糸性がないなどの効果が得られる。
本発明の方法において水溶性糖類としては、 水に対する溶解度が 2 5でで 5 % 以上である糖類を用いることができ、 かかる水溶性糖類を単独又は組合わせて使 用することができる。 具体的にはグルコース、 フルクトース、 庶糖、 乳糖、 マル 1 ス、 マンニトール、 キシリ ！ ^一ル、 ソルビ! ル、 トレハロース及びエリス リトールから選ばれる 1種または 2種以上を使用することができ、 なかでも乳糖、 マルトース、 マンニトール、 エリスリトールから選ばれる 1種または 2種以上を 好ましく使用することができる。 2種以上の糖を組合わせて用いる場合の好まし い組み合わせは、 乳糖とマンニ! ルの組み合わせ、 マンニトールとエリスリ トールの組み合わせ、 乳糖とエリスリトールの組み合わせ、 及びマンニトールと マルトースの組み合わせである。
本発明の方法においては上記の機能性粒子、 分散剤、 及び水溶性糖類に加えて 所望により添加剤を用いることができる。 このような添加剤としては、 製造され る製剤の服用性、 硬度、 崩壊時間に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定さ れず任意のものを使用することができる。 具体的には、 アスパルテーム、 サッカ リンナトリウム、 サッカリン、 ステビア、 グリチルリチン、 アセスルファムカリ ゥムなどの甘味料；クェン酸、 酒石酸、 リンゴ酸などの酸味料；メントール、 ハツ力油、 ペパーミント、 オレンジ、 レモンライム、 レモン、 イチゴなどの香 料；カラメル、 アナトー抽出色素、 i3—カロチン、 ビートレッドなどの着色料を 挙げることができる。
本発明の方法により機能性粒子含有口腔内速崩壊性製剤を製造するには、 まず 機能性粒子、 水溶性糖類、 分散剤を水に加えて、 水分散液を調製する。 配合する 機能性粒子、 水溶性糖類、 分散剤の配合比、 配合量は、 機能性粒子に含有させる 薬物の種類、 製造する機能性粒子含有口腔内速崩壊性製剤の用途などに応じて適 宜決定することができるが、 水分散液の総重量に対して、 水分散液中の分散剤の 含量は、 好ましくは 0 . 0 5〜2 . 0重量％、 より好ましくは 0 . 1〜0 . 8重 量％である。 水溶性糖類の配合量は、 分散剤 1重量部に対して 3 0〜1 0 0 0重 量部、 好ましくは 3 0〜5 0 0重量部、 より好ましくは約 5 0〜4 0 0重量部で あり、 機能性粒子の配合量は、 分散剤 1重量部に対して 1〜5 0 0重量部、 好ま しくは約 1 0〜2 0 0重量部である。 最終的に均一な水分散液が得られるのであ れば、 添加の順序は特に限定されない。 好ましくは、 水に分散剤を分散させたの ち、 機能性粒子、 水溶性糖類を加える。 水への添加は、 撹拌下に行うことが好ま しい。 撹拌方法としては、 マグネチックスターラー、 プロペラ撹拌、 ホモミキ サー、 ホモジナイザーなどを用いることができる。 水分散液において水溶性糖類 は、 完全に溶解していない方が好ましいが、 完全に溶解していてもよい。
次に調製した水分散液を铸型に充填する。 使用し得る铸型は、 铸型としての機 能を有するものであれば任意のものを使用することができ、 例えば金属製、 樹脂 フィルム製などのものを使用することができる。 好ましくは、 P T P包装に用い られるような、 錠剤を格納するための多数のくぼみを有する樹脂フィルムシ一ト を使用することができる。 铸型として上記のような P TP包装用の錠剤を格納す るための多数のくぼみを有する樹脂フィルムシートを用いる場合、 水分散液の充 填後、 乾燥などにより水分を除去し、 次に PTP包装用のカバ一シートを付着さ せることによって、 そのまま製品形態とすることができる。 樹脂フィルムシート としては、 ポリプロピレン、 ポリ塩化ビエル、 ポリ塩化ビニリデンなどのシート を使用することができる。 铸型の形状は、 特に制限されず、 所望の大きさの形状 を有するもの、 例えば、 直径 5〜20雇、 高さ 2〜 10画 の円筒形の窪みなど を有するものを挙げることができる。 このような铸型を上記で調製した水分散液 で充填し、 次に水分散液から水を除去する。 水を除去する方法としては、 水分散 液に含まれる各成分に影響を及ぼさない方法であれば任意の方法を用いることが できるが、 例えば自然乾燥、 通風乾燥、 減圧乾燥、 凍結乾燥などの乾燥方法を挙 げることができ、 好ましくは、 凍結乾燥である。 凍結乾燥は、 常法に従い、 铸型 に充填した水分散液を凍結させ、 これを減圧下に置いて水分を昇華させればよく、 既知の凍結乾燥機を用いて容易に実施可能である。
上記のような方法により調製された本発明の機能性粒子含有口腔内速崩壊性製 剤は、 （a) 1重量％を水に均一に含有させた場合、 25でにおける分散維持率 が約 75%以上かつ粘度が約 10 OmPa's 以下である分散剤、 （b) 水溶性糖類 及び （c) 前記機能性粒子を含有する。 本製剤においては、 分散剤の含量が、 約 0. 07〜4重量％、 好ましくは約 0. 07〜2. 8重量％、 より好ましくは約 0. 14〜1. 12重量％である。 水溶性糖類の配合量は、 分散剤 1重量部に対 して 30〜 1000重量部、 好ましくは 30〜500重量部、 より好ましくは約 50〜400重量部であり、 機能性粒子の配合量は、 分散剤 1重量部に対して 1 - 500重量部、 好ましくは約 10〜 200重量部である。
また本製剤の硬度は、 10N以上、 好ましくは約 19. 6N以上、 より好まし くは約 29. 4N以上である （夕ブレットテスタ一 （モデル 6D、 フロイント産 業製） により硬度を測定する場合）。 また本製剤の第十三改正日本薬局方崩壊試 験 （試験液：水） による崩壊時間は、 好ましくは約 60秒以下、 より好ましくは 約 30秒以下であり、 口腔内崩壊時間は、 好ましくは約 60秒以下、 より好まし くは約 30秒以下、 最も好ましくは約 20秒以下である。 本発明の方法において機能性粒子含有口腔内速崩壊性製剤に含有させる機能性 粒子については上記で定義したとおりであるが、 以下に詳細に説明する。 機能性 粒子には、 経口投与可能な薬物であれば任意の薬物を含有させることができ、 そ の種類は特に限定されない。 以下に含有可能な薬物の例を挙げる。
( 1 ) 解熱鎮痛消炎剤 （例えば、 インドメ夕シン、 ァセチルサリチル酸、 ジクロ フエナックナトリウム、 ケトプロフェン、 イブプロフェン、 メフエナム酸、 ァズ レン、 フエナセチン、 イソプロピルアンチピリン、 ァセトァミノフエノン、 ベン ザダック、 フエ二ルブ夕ゾン、 フルフエナム酸、 サリチル酸ナトリウム、 サリチ ルアミド、 サザピリン、 エトドラクなど） ；
( 2 ) ステロイド系抗炎症剤 （例えば、 デキサメタゾン、 ヒドロコルチゾン、 プ レドニゾロン、 トリアムシノロンなど） ；
( 3 ) 抗潰瘍剤 （例えば、 ェ力べトナトリウム、 ェンプロスチル、 スルピリド、 塩酸セトラキサ一ト、 ゲファルナート、 マレイン酸ィルソグラジン、 シメチジン、 塩酸ラニチジン、 ファモチジン、 ニザチジン、 塩酸口キサチジンアセテート、 ォ メプラゾール、 ランソプラゾールなど） ；
( 4 ) 冠血管拡張剤 （二フエジピン、 硝酸イソソルビド、 塩酸ジルチアゼム、 ト ラピジル、 ジピリダモール、 塩酸ジラゼプ、 ベラパミル、 二カルジピン、 塩酸二 カルジピン、 塩酸べラバミルなど） ；
( 5 ) 末梢血管拡張剤 （例えば、 酒石酸ィフェンプロジル、 マレイン酸シネパジ ド、 シクランデレート、 シンナリジン、 ペントキシフィリンなど） ；
( 6 ) 抗生物質 （例えば、 アンピシリン、 ァモキシリン、 セファレキシン、 ェチ ルコハク酸エリスロマイシン、 塩酸バカンピシリン、 塩酸ミノサイクリン、 クロ ラルフエ二コール、 テトラサイクリン、 エリスロマイシン、 セフ夕ジジム、 セフ 口キシムナトリウム、 ァスポキシシリン、 リチぺネムアコキシル水和物など） ； ( 7 ) 合成抗菌剤 （例えば、 ナリジクス酸、 ピロミド酸、 ピぺミド酸三水和物、 エノキサシン、 シノキサシン、 オフロキサシン、 ノルフロキサシン、 塩酸シプロ フロキサシン、 スルファメトキサゾ一ル《 トリメトプリムなど） ；
( 8 ) 抗ウィルス剤 （例えば、 ァシクロビル、 ガンシクロビルなど） ；
( 9 ) 鎮けい剤 （例えば、 臭化プロパンテリン、 硫酸アト口ピン、 臭化ォキサピ ゥム、 臭化チメピジゥム、 臭化ブチルスコポラミン、 塩化トロスピウム、 臭化ブ トロピウム、 N—メチルスコポラミンメチル硫酸、 臭化メチルォク夕トロピンな ど） ；
(10) 鎮咳剤 （例えば、 ヒベンズ酸チぺピジン、 塩酸メチルエフェドリン、 リ ン酸コディン、 トラニラスト、 臭化水素酸デキストロメトルファン、 リン酸ジメ モルフアン、 塩酸クロプチノール、 塩酸ホミノベン、 リン酸ベンプロペリン、 塩 酸エブラジノン、 塩酸クロフエダノール、 塩酸エフェドリン、 ノス力ピン、 クェ ン酸ペントキシベリン、 クェン酸ォキセラジン、 クェン酸イソアミニルなど） ；
(1 1) 去たん剤 （例えば、 塩酸ブロムへキシン、 カルボシスティン、 塩酸ェチ ルシスティン、 塩酸メチルシスティンなど） ；
(12) 気管支拡張剤 （例えば、 テオフィリン、 アミノフィリン、 クロモグリク 酸ナトリウム、 塩酸プロ力テロール、 塩酸トリメトキノール、 ジプロフィリン、 硫酸サルブ夕モール、 塩酸クロルプレナリン、 フマル酸ホルモテロール、 硫酸ォ ルシプレナリン、 塩酸ピルブテロール、 硫酸へキソプレナリン、 メシル酸ビトル テロール、 塩酸クレンブテロール、 硫酸テルブタリン、 塩酸マブテロール、 臭化 水素酸フエノテロール、 塩酸メトキシフエナミンなど） ；
(13) 強心剤 （例えば、 塩酸ドパミン、 塩酸ドブ夕ミン、 ドカルパミン、 デノ パミン、 カフェイン、 ジゴキシン、 ジギトキシン、 ュビデカレノンなど） ；
(14) 利尿剤 （例えば、 フロセミド、 ァセタゾラミド、 トリクロルメチアジド、 メチクロチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ェチアジド、 シクロペンチアジド、 スピロノラクトン、 トリアムテレン、 フロロチアジド、 ピ レ夕ニド、 メフルシド、 エタクリン酸、 ァゾセミド、 クロフエナミドなど） ；
(15) 筋弛緩剤 （例えば、 力ルバミン酸クロルフエネシン、 塩酸トルペリゾン、 塩酸エペリゾン、 塩酸チザニジン、 メフエネシン、 クロルゾキサゾン、 フェンプ ロバメート、 メトカルバモール、 クロルメザノン、 メシル酸プリジノール、 ァフ ロクァロン、 バクロフェン、 ダントロレンナトリウムなど） ；
(16) 脳代謝改善剤 （例えば、 ニセルゴリン、 塩酸メクロフエノキセ一ト、 タ ルチレリンなど） ；
(17) マイナートランキライザー （例えば、 ォキサゾラム、 ジァゼパム、 クロ チアゼパム、 メダゼパム、 テマゼパム、 フルジァゼパム、 メプロバメート、 ニト ラゼパム、 クロルジァゼポキシドなど） ；
(1 8) メジャ一トランキライザー （例えば、 スルピリド、 塩酸クロカブラミン、 ゾテピン、 クロルプロマジン、 ハロペリドールなど） ；
(19) /3—ブロッカー （例えば、 フマル酸ピソプロロール、 ピンドロール、 塩 酸プロブラノロール、 塩酸カルテオロール、 酒石酸メトプロロール、 塩酸ラベタ ノール、 塩酸ァセブトロール、 塩酸ブフエトロール、 塩酸アルプレノロール、 塩 酸ァロチノロール、 塩酸オクスプレノロ一ル、 ナドロール、 塩酸ブクモロール、 塩酸インデノロ一ル、 マレイン酸チモロール、 塩酸べフノロール、 塩酸ブプラノ ロールなど） ；
(20) 抗不整脈剤 （例えば、 塩酸プロ力インアミド、 ジソビラミド、 アジマリ ン、 硫酸キニジン、 塩酸ァプリンジン、 塩酸プロパフェノン、 塩酸メキシレチン、 塩酸アジミライドなど） ；
(2 1) 痛風治療剤 （例えば、 ァロプリノール、 プロベネシド、 コルヒチン、 ス ルフィンビラゾン、 ベンズブロマロン、 ブコロームなど） ；
(22) 血液凝固阻止剤 （例えば、 塩酸チクロピジン、 ジクマロール、 ヮルファ リンカリウム、 （2 R， 3 R) 一 3—ァセトキシ— 5— C2 - (ジメチルアミ ノ） ェチル〕 — 2, 3—ジヒドロ— 8—メチル一 2— (4—メチルフエニル） 一 1， 5 _ベンゾチアゼピン— 4 (5H) —オン ·マレイン酸塩など） ；
(23 ) 血栓溶解剤 （例えば、 メチル （2 E， 3 Z) —3—ベンジリデンー 4一
(3, 5—ジメトキシ— α_メチルベンジリデン） 一 Ν— (4—メチルピペラジ ン— 1—ィル） スクシナメート ·塩酸塩など） ；
(24) 肝臓疾患用剤 （例えば、 （土） r _ 5—ヒドロキシメチル— t一 7 _ (3, 4—ジメトキシフエ二ル） 一 4—ォキソ一4, 5, 6, 7—テトラヒドロ ベンゾ 〔b〕 フラン一 c一 6—力ルボン酸ラクトンなど） ；
(25) 抗てんかん剤 （例えば、 フエニトイン、 バルプロ酸ナトリウム、 メタル ピタール、 カルバマゼピンなど） ；
(26) 抗ヒスタミン剤 （例えば、 マレイン酸クロルフエ二ラミン、 フマル酸ク レマスチン、 メキ夕ジン、 酒石酸ァリメマジン、 塩酸サイクロへブ夕ジン、 べシ ル酸べポタスチンなど） ；
(27) 鎮吐剤 （例えば、 塩酸ジフエ二ドール、 メトクロブラミド、 ドンペリド ン、 メシル酸ベタヒスチン、 マレイン酸トリメブチンなど） ；
(28) 降圧剤 （例えば、 塩酸レセルピン酸ジメチルアミノエチル、 レシナミン、 メチルドパ、 塩酸プラロゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸クロ二ジン、 ブドララジ ン、 ゥラピジル、 N— 〔6— C2 - 〔（ 5—ブロモ _ 2—ピリミジニル） ォキ シ〕 エトキシ〕 _ 5 _ (4—メチルフエニル） _ 4一ピリミジニル〕 —4—
(2—ヒドロキシー 1, 1—ジメチルェチル） ベンゼンスルホンアミド ·ナトリ ゥム塩など） ；
(29) 高脂血症用剤 （例えば、 プラバス夕チンナトリウム、 フルパスタチンナ トリウムなど） ；
(30) 交感神経興奮剤 （例えば、 メシル酸ジヒドロエルゴ夕ミン、 塩酸イソプ ロテレノール、 塩酸ェチレフリンなど） ；
(31) 経口糖尿病治療剤 （例えば、 ダリベンダラミド、 トルプ夕ミド、 グリミ ジンナトリウムなど） ；
(32) 経口抗癌剤 （例えば、 マリマスタットなど） ；
(33) アルカロイド系麻薬 （例えば、 モルヒネ、 コディン、 コカインなど） ； (34) ビタミン剤 （例えば、 ビタミン B l、 ビタミン B 2、 ビタミン B 6、 ビ 夕ミン B 12、 ビタミン C、 葉酸など） ；
( 35) 頻尿治療剤 （例えば、 塩酸フラボキサート、 塩酸ォキシプチニン、 塩酸 テロリジンなど） ；
(36) アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例えば、 塩酸イミダブリル、 マレイ ン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリルなど）。
上述したように機能性粒子の具体例として、 薬物を含有する芯粒子の周囲に、 含有している薬物の放出の制御、 薬物の味のマスキング、 遮光、 保湿などの目的 のために被覆層を設けた被覆粒子、 水不溶性物質中に薬物を封入したマイクロス フェアもしくはマトリックス粒子などを挙げることができる。 機能性粒子として 被覆粒子を用いる場合被覆層に含有させる成分としては、 被覆粒子に含まれる薬 物の放出を制御し、 味をマスキングし、 遮光、 保湿するなどの機能を果たすもの であれば任意のものを使用することができるが、 具体的には水溶性高分子、 水不 溶性高分子、 腸溶性高分子、 胃溶性高分子、 疎水性有機化合物などのコ一ティン グ剤を使用することができる。
水溶性高分子の例としては、 （1 ) メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセ ルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性セルロースエーテ ル； （2 ) ポリビニルピロリ ドン、 ポリビニルアルコールなどの水溶性ポリビニ ル誘導体；及び （3 ) ポリエチレングリコール、 ポリプロピレングリコールなど のアルキレンォキシド重合体を挙げることができる。
水不溶性高分子の例としては、 （ 1 ) ェチルセルロースなどの水不溶性セル ロースエーテル；及び （2 ) アクリル酸ェチル ·メタクリル酸メチル ·メタクリ ル酸塩化トリメチルアンモニゥムェチル共重合体 （例えば、 商品名 ： オイドラ ギット R S、 レーム · ファーマ製）、 メタクリル酸メチル ·アクリル酸ェチル共 重合体 （例えば、 商品名：オイドラギット N E 3 0 D、 レーム ·ファーマ製） な どの水不溶性ァクリル酸系共重合体を挙げることができる。
腸溶性高分子の例としては、 （1 ) ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセ テートサクシネート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、 ヒドロ キシメチルェチルセルロースフタレー卜、 セルロースアセテートフタレート、 セ ルロースアセテートサクシネート、 セルロースアセテートマレエート、 セル口一 スベンゾエートフ夕レート、 セルロースプロピオネートフタレート、 メチルセル ロースフタレート、 カルボキシメチルェチルセルロース、 ェチルヒドロキシェチ ルセルロースフタレートなど） などの腸溶性セルロース誘導体； （2 ) スチレ ン -アクリル酸共重合体、 アクリル酸メチル，アクリル酸共重合体、 アクリル酸 メチル ·メ夕クリル酸共重合体、 ァクリル酸ブチル ·スチレン ·ァクリル酸共重 合体、 メ夕クリル酸，メタクリル酸メチル共重合体 （例えば、 商品名：オイドラ ギット L 1 0 0、 オイドラギット S、 いずれもレーム . ファーマ社製）、 メタク リル酸 · ァクリル酸ェチル共重合体 （例えば、 商品名 ： オイ ドラギッ ト L 1 0 0— 5 5、 レーム ' ファーマ社製）、 アクリル酸メチル · メタクリル酸 ·ァ クリル酸ォクチル共重合体などの腸溶性アクリル酸系共重合体； （3 ) 酢酸ビニ ル ·マレイン酸無水物共重合体、 スチレン ·マレイン酸無水物共重合体、 スチレ ン ·マレイン酸モノエステル共重合体、 ビニルメチルエーテル ·マレイン酸無水 物共重合体、 エチレン ·マレイン酸無水物共重合体、 ビニルブチルエーテル ·マ レイン酸無水物共重合体、 アクリロニトリル 'アクリル酸メチル ·マレイン酸無 水物共重合体、 ァクリル酸ブチル ·スチレン ·マレイン酸無水物共重合体などの 腸溶性マレイン酸系共重合体； （4 ) ポリビニルアルコールフタレート、 ポリビ 二ルァセタールフタレート、 ポリビニルブチレ一トフ夕レート、 ポリビニルァセ トァセタールフタレートなどの腸溶性ポリビニル誘導体を挙げることができる。 胃溶性高分子の例としては、 （1 ) ポリビニルァセ夕一ルジェチルアミノアセ テートなどの胃溶性ポリビエル誘導体；及び （2 ) メ夕アクリル酸メチル ' メタ クリル酸ブチル · メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体 （例えば、 商品 名：オイドラギット E、 レーム ·ファーマ製） などの胃溶性アクリル酸系共重合 体を挙げることができる。
疎水性有機化合物の例としては、 （1 ) ステアリン酸、 ラウリン酸、 ミリスチ ン酸、 パルミチン酸、 ベヘン酸などの高級脂肪酸； （2 ) ラウリルアルコール、 ミリスチルアルコール、 セチルアルコール、 ステアリルアルコール、 ベへニルァ ルコールなどの高級アルコール； （3 ) ステアリン酸トリグリセリド、 ミリスチ ン酸トリグリセリド、 パルミチン酸トリグリセリド、 ラウリン酸トリグリセリド などの高級脂肪酸のトリダリセリド ；及び （4 ) 硬化ひまし油、 硬化ヤシ油、 牛 脂などの水素添加されていてもよい天然油脂を挙げることができる。
この被覆層には、 上記のようなコーティング剤成分のほか、 必要に応じて着色 剤、 隠蔽剤、 可塑剤、 滑沢剤などの種々の添加剤を更に含有させることができる。 このような着色剤としては、 食用色素、 レーキ色素、 カラメル、 カロチン、 ァ ナット、 コチニール、 三二酸化鉄などに加えて、 レーキ色素とシロップを主体と した不透明着色剤ォパラックス （O P A L U X) などを挙げることができる。 具 体的には食用赤色 2号、 3号、 黄色 4号、 5号、 緑色 3号、 青色 1号、 2号、 紫 1号などの食用アルミニウムレーキ、 ァナット （ベニノキ由来の天然色素）、 力 ルミン （カルミン酸アルミニウム塩）、 パールエッセンス （グァニンを主成分と する） などを使用することができる。 隠蔽剤としては、 二酸化チタン、 沈降炭酸 カルシウム、 リン酸水素カルシウム、 硫酸カルシウムなどを使用することができ る。 可塑剤としては、 ジェチルフタレート、 ジブチルフタレート、 ブチルフ夕リ ルブチルダリコレートなどのフ夕ル酸誘導体のほか、 シリコン油、 クェン酸トリ ェチル、 ァセチルクェン酸トリエチル、 トリァセチン、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコールなどを使用することができる。 また滑沢剤としては、 ス テアリン酸マグネシウム、 タルク、 合成ケィ酸マグネシウム、 微粒子性酸化ケィ 素などを使用することができる。
被覆粒子が有することができる被覆層の具体例としては、 腸溶性高分子と疎水 性有機化合物との混合皮膜 （特開 2000— 1 037 32)、 水不溶性高分子と 疎水性有機化合物の混合皮膜 （特開 2000— 1 98747) などを挙げること ができる。
また上記の被覆層は、 1層のみならず、 2層以上から構成されていてもよい。 例えば、 すべての隣接する層同士が、 互いに異なる疎水性有機化合物一水溶性高 分子混合物を含有する多層被覆層 （特願 200 1— 0 1 8807) などを挙げる ことができる。
被覆粒子において被覆される薬物含有芯粒子とは、 配合を希望する薬物を単独 で、 又は通常この分野で用いられる各種製剤添加物と組合わせて含む粒子であり、 平均粒子径が、 約 40〜245 / m、 特に約 45〜 1 9 5 m である粒子を好ま しく用いることができる。
薬物含有芯粒子には、 薬物のほか、 経口投与用製剤に使用し得る製剤添加剤、 例えば賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 界面活性剤、 香料、 着色剤、 甘味剤、 溶解補助剤などを含有させることができる。 賦形剤としては、 乳糖、 白糖、 マン 二! ル、 キシリトール、 エリスリトール、 ソルビトール、 マルチトール、 クェ ン酸カルシウム、 リン酸カルシウム、 結晶セルロース、 メタケイ酸アルミン酸マ グネシゥムなどを使用することができる。 崩壊剤としては、 トウモロコシデンプ ン、 馬鈴薯デンプン、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 部分アルファ化デ ンプン、 カルポキシメチルセルロースカルシウム、 カルポキシメチルセルロース、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 架橋カルポキシメチルセルロースナト リウム、 架橋ポリビニルピロリドンなどを使用することができる。 結合剤として は、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポ リビニルピロリ ドン、 ポリエチレングリコール、 デキストリン、 アルファー化デ ンプンなどを使用することができる。 滑沢剤としては、 ステアリン酸マグネシゥ ム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 軽質無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ素など を使用することができる。
また界面活性剤としては、 リン脂質、 グリセリン脂肪酸エステル、 ソルビ夕ン 脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、 ポリエチレングリコール 脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリオキシエチレンアルキ ルエーテル、 庶糖脂肪酸エステルなどを使用することができる。 香料としては、 オレンジ油、 ウイキヨゥ油、 ケィヒ油、 チヨウジ油、 テレビン油、 ハツ力油、 ユーカリ油を使用することができる。 着色剤としては、 食用赤色 2号、 3号、 食 用黄色 4号、 5号、 食用緑色 3号、 食用青色 1号、 2号、 これらのアルミニウム レーキ、 三二酸化鉄、 黄色三二酸化鉄などを使用することができる。 甘味剤とし ては、 サッカリン、 アスパルテームなどを使用することができる。 そして溶解補 助剤としては、 シクロデキストリン、 アルギニン、 リジン、 トリスァミノメタン などを使用することができる。
薬物含有芯粒子は、 上記のような薬物及び必要に応じて各種添加剤を用いて、 湿式造粒、 乾式造粒、 レイヤリング造粒、 加熱造粒、 含浸造粒、 噴霧乾燥造粒な どの既知の造粒法により調製することができる。
薬物含有芯粒子を湿式造粒法で調製するには、 以下のような方法で調製するこ とができる。
( 1 ) 薬物及び各種製剤添加剤の混合物 （以下、 薬物混合物と記載する） に、 結 合剤溶液を加え、 撹拌造粒機、 高速撹拌造粒機などを用いて撹拌、 造粒する。
( 2 ) 薬物混合物に結合剤溶液を添加し混練した後、 押出造粒機を用いて造粒、 整粒する。
( 3 ) 薬物混合物に、 流動層造粒機、 転動撹拌流動層造粒機などを用い、 流動下 に結合剤溶液を噴霧して造粒する。
乾式造粒法で調製するには、 薬物混合物を、 ローラーコンパクタ一及びロール ダラ二ユレ一夕一などを用いて造粒する。
レイヤリング造粒法で調製するには、 遠心流動型造粒機などを用い、 転動させ た不活性な担体に結合剤溶液を噴霧しつつ薬物混合物を添加し、 担体上に薬物混 合物を付着させる。 不活性な担体としては、 結晶乳糖、 結晶セルロース、 結晶塩 化ナトリウムなどの糖類もしくは無機塩の結晶、 球形造粒物 〔例えば結晶セル ロースの球形造粒物 （商品名： アビセル S P、 旭化成製）、 結晶セルロースと乳 糖の球形造粒物 （商品名： ノンパレル N P— 5、 同 N P— 7、 フロイント産業 製）、 精製白糖の球形造粒物 （商品名 ： ノンパレルー 1 0 3、 フロイント産業 製）、 乳糖と a化デンプンの球形造粒物など〕 などを用いることができる。
加熱造粒法で調製するには、 以下のような方法で調製することができる。
( 1 ) ポリエチレングリコール、 油脂、 ワックスなどの加熱により溶融する物質 (加熱溶融物質） を含む薬物混合物を、 撹拌造粒機、 高速撹拌造粒機などを用い、 加熱溶融物質が溶融する温度下で撹拌し、 造粒する。
( 2 ) 遠心流動型造粒機などを用い、 加熱溶融物質が溶融する温度下で転動させ た不活性な担体に、 加熱溶融物質を含む薬物混合物を添加して、 担体上に薬物混 合物を付着させる。
含浸造粒法で調製するには、 適当な濃度で薬物を含む溶液と多孔性の担体とを 混合し、 担体の気孔部中に薬物溶液を充分保持させた後、 乾燥させ溶媒を除去さ せる。 多孔性の担体としては、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム （商品名： ノ イシリン、 富士化学工業製）、 ゲイ酸カルシウム （商品名： フローライト、 エー ザィ製） などを用いることができる。
噴霧乾燥造粒法で調製するには、 スプレードライヤーなどの噴霧乾燥機を用い、 薬物の溶液又は懸濁液を高温気流中に噴霧し、 乾燥させる。
また、 例えば粒子径約 4 5〜 1 9 5 m の微粒子を調製するには、 高速転動造 粒機を用いた湿式造粒 （例えば、 薬物、 溶媒を保持する性質を有する賦形剤に結 合剤溶液を添加し、 高速転動造粒する特開 2 0 0 0 - 1 2 8 7 7 4記載の方法)、 含浸造粒、 噴霧乾燥造粒が好ましい。
機能性粒子の一例である被覆粒子を調製するには、 上記のように調製した薬物 含有芯粒子に上述したような被覆層を設ける。 薬物含有芯粒子に被覆層を設ける には、 製剤技術の分野において通常使用されている任意の被覆法を用いることが できる。 例えば水溶性高分子、 水不溶性高分子、 腸溶性高分子、 胃溶性高分子、 疎水性有機化合物などのコーティング剤、 及び必要に応じ着色剤、 隠蔽剤、 可塑 剤、 滑沢剤を溶媒に溶解もしくは分散してコーティング液とし、 これを通常使用 されているコーティング装置を用いて薬物含有芯物質に噴霧し、 乾燥することに よって、 被覆粒子を得ることができる。
コーティング溶液の溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノ一 ル、 イソプロパノール、 n—ブタノール、 2—メトキシエタノール （商品名：メ チルセ口ソルブ、 片山化学工業製）、 2 _エトキシエタノール （商品名：セロソ ルブ、 片山化学工業製） などのアルコール類；へキサン、 シクロへキサン、 石油 エーテル、 石油ベンジン、 リグ口イン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの炭 化水素類； アセトン、 メチルェチルケトンなどのケトン類； ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 四塩化炭素、 エチレンジクロライ ド、 トリクロロエチレン、 1 , 1 , 1 _トリクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素；酢酸メチルエステル、 酢酸ェチルエステル、 酢酸ブチルエステルなどのエステル類；イソプロピルエー テル、 ジォキサンなどのエーテル類；水などを使用することができる。 またコー ティング装置としては、 流動層コーティング装置、 遠心流動層コーティング装置、 パンコーティング装置などを使用することができる。
機能性粒子として、 マイクロスフェア/マトリックス粒子を用いる場合、 既知 のマイクロスフェア化もしくはマトリックス化方法により容易に調製可能である が、 そのような方法を非限定的に例示するとすれば、 次のような方法があげられ る。
( 1 ) 遠心流動造粒により、 結合剤水溶液をスプレーしながら、 薬物、 水不溶性 物質からなる粉末を不活性な芯粒子の周囲に付着させ、 高温で乾燥する方法。
( 2 ) 薬物及び水不溶性物質を水不溶性物質の融点以上に加熱して溶融し、 噴霧 冷却する方法。
( 3 ) 薬物及び水不溶性物質を水不溶性物質の融点以上に加熱して溶融し、 高速 回転ディスク上に一定速度で滴下する方法（スプレーチリング）
水不溶性物質としては、 例えば、 炭素数 1 4〜 2 2の飽和脂肪酸 （例えば、 ミ リスチン酸、 ステアリン酸、 パルミチン酸、 ベヘン酸）、 炭素数 1 6〜2 2の高 級アルコール （例えば、 セチルアルコール、 ステアリルアルコール）、 高級アル カン混合物 （パラフィン）、 脂肪酸と水不溶性高級 1価アルコール類 / 2価アル コール類とのエステル（ワックス） 等をあげることができる。 ワックスとしては、 植物性のもの （例えば、 硬化綿実油、 硬化大豆油、 硬化ヒマシ油、 カルナバウ ワックス）、 動物性のもの（蜜蠟、 鯨蠟、 羊毛蠟） の何れも使用することができる。 ( 1 ) における不活性な芯粒子としては、 レイヤリング造粒で使用する不活性な 担体と同様のものを使用することができ、 結合剤としては、 ヒドロキシプロピル セルロース、 ポリエチレングリコール、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリドン等の慣用の水溶性結合剤を使用することができる。
高温での乾燥は、 水不溶性物質の融点付近に加熱することにより、 水不溶性物 質が融解してマトリックスが形成される。 この方法では、 不活性な芯粒子の粒径 と薬物、 水不溶性物質の付着量を調整することにより、 生成するマイクロスフエ 了/マトリックス粒子の粒径を調節することができる。
( 2 ) においては噴霧ノズルの調整により、 また、 （3 ) においては高速回転 ディスクの回転速度、 滴下速度を調整することにより、 生成するマイクロスフエ ァ マトリックス粒子の粒径を調整することができる。
また、 （1 ) 〜 （3 ) のいずれの方法においても、 水溶性低分子物質、 界面活 性剤、 崩壊剤等を製造時に添加することにより、 生成するマイクロスフェアノマ トリックス粒子からの薬物溶出速度を速めることができ、 逆に、 疎水性物質、 水 膨潤性物質、 水でゲル化する物質を製造時に添加することにより、 生成するマイ クロスフェア/マトリックス粒子からの薬物溶出速度を遅くすることができる。 実施例
本発明の機能性粒子含有口腔内速崩壊性製剤及びその製法について、 以下に実 施例により詳細に説明する。
実施例 1
( 1 ) ハンマーミル （エッグサンプルミル K I I GWH— 1、 不二パゥダル 製） により粉砕したァスコルビン酸 6 6重量部、 微結晶セルロース （アビセル P H— M 2 5、 旭化成製） 3 3重量部を、 高速撹拌型造粒機 （ニューグラマシン N G _ 2 0 0、 セイシン企業製） を用いて撹拌し （7 0 0 ι·ριη)、 撹拌下、 ヒドロキ シプロピルセルロース溶液 （エタノール 5 9. 4重量部と水 3 9. 6重量部の混 液にヒドロキシプロピルセルロース （HPC— S L、 日本曹達製） 1重量部を溶 解したもの） 40 0ml を添加し、 2 5分間造粒した。 得られた造粒物を 4 5 で 3時間乾燥させた後、 篩分けし、 粒子径 7 5〜 1 5 0 m の分画をァスコルビ ン酸含有芯粒子として得た。
ワース夕一式流動層コーティング装置 （GP CG— 1、 グラット社製） を用い、 ァスコルビン酸含有芯粒子 8 0 gに流動下、 コーティング液 （ェチルセルロース (エトセル # 1 0、 ダウ ·ケミカル社製） 20 g、 メ夕クリル酸 ·メタクリル酸 メチル共重合体 （オイドラギット L 1 0 0、 レーム ·ファーマ社製） 2 0 g、 ス テアリン酸 40 gをエタノール 92 0 gに溶解したもの） を被覆率 （被覆層の芯 粒子に対する割合） が 3 0重量％になるよう噴霧し、 被覆微粒子を得た。
(2) 0. 5重量％のアビセル RC— 5 9 1 NF (カルボキシメチルセルロー スナトリウムでコーティングされた微結晶セルロース、 旭化成製） を含有する水 5 5 gに、 アスパルテーム 0. 1 6 g、 上記 （1) のァスコルビン酸含有被覆微 粒子 40 g、 マンニトール 3 3. 9 g、 エリスリ ！ ル 7 0. 9 gを添加し、 被 覆微粒子分散液を得た。 この被覆微粒子分散液 5 0 Omg を、 直径 1 0mm の凹型 の穴に充填後、 凍結乾燥し （条件：予冷却； 一 40で、 3時間、 乾燥； 一 2 0 ：、 0. l torr、 2時間及び 2 0 、 0. l torr、 1 6時間）、 本発明の口腔内速崩 壊性錠を得た。
得られた口腔内速崩壊性錠を健康な成人男子 3人に投与し、 その口腔内崩壊時 間を測定したところ、 平均 2 1秒であり、 優れた口腔内速崩壊性を有していた。 実施例 2
実施例 1 (2) で得られた被覆微粒子分散液 9 3 Omg を、 直径 1 5匪 の凹型 の穴に充填後、 凍結乾燥 （条件：実施例 1 (2) と同じ） し、 本発明の口腔内速 崩壊性錠を得た。
得られた口腔内速崩壊性錠の硬度を夕ブレットテス夕一 （モデル 6 D、 フロイ ント産業製） を用いて測定したところ （6個）、 平均 3 8. 2 Nであった。
また、 第十三改正日本薬局方崩壊試験法に準じて崩壊試験を行い （試験液： 水）、 崩壊時間を測定したところ （3個）、 平均 24. 3秒であった。 以上より、 本発明方法により得られた製剤は、 崩壊時間が非常に短いにもかか わらず、 高い硬度を有していることがわかる。
実施例 3
0. 5重量％のアビセル RC— 591 NFを含有する水 53. 4 gに、 ァスパ ルテーム 0. 16 g、 レモンフレーバ 1. 6 g、 実施例 1 (1) で調製したァス コルビン酸含有被覆微粒子 40 g、 マンニトール 33. 9 g、 エリスリ トール 70. 9 gを添加し、 被覆微粒子分散液を得た。 この被覆微粒子分散液 50 Omg を、 直径 1 0删 の凹型の穴に充填後、 凍結乾燥 （条件：実施例 1 (2) と同 じ） し、 本発明の口腔内速崩壊性錠を得た。
実施例 4
(1) サンプルミル （不二バウダル製） で粉砕した塩酸ジルチアゼム 10重量 部、 マンニトール 69重量部、 微結晶セルロース （アビセル PH— M25、 旭化 成製） 20重量部を、 高速撹拌型造粒機 （ニューグラマシン NG— 200、 セィ シン企業製） を用いて撹拌し （700rpm)、 撹拌下、 ヒドロキシプロピルセル ロース溶液 （エタノール 59. 4重量部と水 39. 6重量部の混液にヒドロキシ プロピルセルロース （HPC— SL、 日本曹達製） 1重量部を溶解したもの） 400ml を添加し、 25分間造粒した。 得られた造粒物を 45 で 3時間乾燥 させた後、 篩分けし、 粒子径 75〜15 の分画を薬物含有芯粒子として得 た。
ワース夕一式流動層コーティング装置 （GPCG— 1、 グラット社製） を用い、 塩酸ジルチアゼム含有芯粒子 80 gに流動下、 コーティング液 （ェチルセル口一 ス （エトセル # 10、 ダウ ·ケミカル社製） 40 g、 ステアリン酸 40 gをエタ ノール 920 gに溶解したもの） を被覆率 （被覆層の芯粒子に対する割合） が 25重量％になるよう噴霧し、 被覆微粒子を得た。
(2) 0. 5重量％のアビセル RC— 591 NFを含有する水 27. 5 gに、 アスパルテーム 0. 08 g、 上記 （ 1) の塩酸ジルチアゼム含有被覆微粒子 20 g、 マンニトール 17 g、 エリスリトール 35. 4 gを添加し、 被覆微粒子 分散液を得た。 この被覆微粒子分散液 50 Omg を、 直径 10誦 の凹型の穴に充 填後、 凍結乾燥 （条件：実施例 1 (2) と同じ） し、 本発明の口腔内速崩壊性錠 を得た。
実施例 5
1重量％のアビセル RC— 59 1 NFを含有する水 27. 5 gに、 ァスパル テーム 0. 08 g、 実施例 4 (1) で調製した塩酸ジルチアゼム含有被覆微粒子 20 g、 マンニトール 17 g、 エリスリ トール 35. 4 gを添加し、 被覆微粒子 分散液を得た。 この被覆微粒子分散液 50 Omg を、 直径 10mmの凹型の穴に充 填後、 凍結乾燥 （条件：実施例 1 (2) と同じ） し、 本発明の口腔内速崩壊性錠 を得た。
実施例 6
( 1 ) サンプルミル （不二バウダル製） で粉砕した塩酸ジルチアゼム
53. 2重量部、 マンニトール 26. 6重量部、 微結晶セルロース （アビセル P H— M25、 旭化成製） 19. 9重量部を、 高速攪拌型造粒機 （ニューグラマシ ン NG_ 350、 セイシン企業製） を用いて攪拌し （450ι·ρπι)、 攪拌下、 ヒド ロキシプロピルセルロース溶液 （エタノール 68重量部と水 30重量部の混液に ヒドロキシプロピルセルロース （HPC— SL、 日本曹達製） 2重量部を溶解し たもの） 450ml を添加し、 30分間造粒した。 得られた造粒物を 45でで 16時間乾燥させた後、 篩い分けし、 粒子径 75〜15 O m の分画を薬物含有 芯粒子として得た。
ワース夕一式流動層コーティング装置 （GPCG— 1、 グラット社製） を用い、 塩酸ジルチアゼム含有芯粒子 80 gに流動下、 コーティング液 （ェチルセルロー ス （エトセル # 10、 ダウ ·ケミカル社製） 40 g、 ステアリン酸 （花王社製） 10 gをエタノール 950 gに溶解させたもの） を被覆率 （被覆層の芯粒子に対 する割合） が 50重量％になるように噴霧し、 被覆微粒子を得た。 得られた被覆 粒子を篩い分けし、 粒子径 75〜250 の分画を塩酸ジルチアゼム含有被覆 粒子として得た。
(2) 1重量％のアビセル RC— 591 NFを含有する水 40. 8 gに、 ァス パルテーム 1. 2 g、 上記 （1) の塩酸ジルチアゼム含有被覆微粒子 23. 4 g、 乳糖 （450Me s h品、 DMV社） 54. 6 gを添加し、 被覆微粒子分散液を 得た。 この被覆微粒子分散液 50 Omg を、 直径 12mm の凹型の穴に充填後、 凍 結乾燥 （条件：実施例 1一 （2) と同じ） し、 本発明の口腔内速崩壊錠を得た。 実施例 7
(1) ワース夕一式流動層コーティング装置 （GPCG— 1、 グラット社製） を用い、 実施例 6— (1) で得た塩酸ジルチアゼム含有芯粒子 80 gに流動下、 コーティング液 （ェチルセルロース （エトセル # 1 0、 ダウ 'ケミカル社製）
40 g、 ステアリン酸 （花王社製） 40 gをエタノール 920 gに溶解させたも の） を被覆率 （被覆層の芯粒子に対する割合） が 50重量％になるように噴霧し、 被覆微粒子を得た。 得られた被覆粒子を篩い分けし、 粒子径 75〜250 tm の 分画を塩酸ジルチアゼム含有被覆粒子として得た。
(2) 1重量％のアビセル RC— 591 NFを含有する水 8. 5 gに、 ァスパ ルテーム 0. 13 g、 レモン香料 （小川香料社製） 0. 13 g、 上記 （1) の塩 酸ジルチアゼム含有被覆微粒子 4. 88 g、 乳糖 （200Me s h品、 DMV 社） 1 1. 38 gを添加し、 被覆微粒子分散液を得た。 この被覆微粒子分散液 50 Omg を、 直径 12 nun の凹型の穴に充填後、 凍結乾燥 （条件：実施例 1一 (2) と同じ） し、 本発明の口腔内速崩壊錠を得た。
得られた口腔内速崩壊錠の硬度をタブレットテスター （モデル 6D、 フロイン ト産業製） を用いて測定したところ （6個）、 平均 10. ONであった。
また、 得られた口腔内速崩壊錠を健康な成人男子 3人に投与し、 その口腔内崩 壊時間を測定したところ、 平均 17秒であり、 優れた口腔内速崩壊性を有してい た。
実施例 8
1重量％のアビセル RC— 591 NFを含有する水 8. 5 gに、 ァスパルテ一 ム 0. 13 g、 レモン香料 （小川香料社製） 0. 1 3 g、 実施例 7— (1) で得 た塩酸ジルチアゼム含有被覆微粒子 4. 88 g、 マンニトール 3. 79 g、 エリ スリ トール 7. 58 gを添加し、 被覆微粒子分散液を得た。 この被覆微粒子分散 液 50 Omg を、 直径 12匪 の凹型の穴に充填後、 凍結乾燥 （条件：実施例 1一 (2) と同じ） し、 本発明の口腔内速崩壊錠を得た。
得られた口腔内速崩壊錠の硬度をタブレットテスター （モデル 6D、 フロイン ト産業製） を用いて測定したところ （6個）、 平均 26. 5Nであった。 実施例 9
( 1) ァセ卜ァミノフェン 1 75. 7 g ヒドロキシプロピルセルロース 70. 3 gをエタノール 1054 gに溶解させ、 この溶液およびメタケイ酸アル ミン酸マグネシウム （ノイシリン NS 2N、 富士化学工業製） 200 gを品川混 合機を用いて混合攪拌し、 含浸造粒した。 得られた造粒物を 45 で 16時間乾 燥させた後、 篩い分けし、 粒子径 75〜150 ^m の分画を薬物含有芯粒子とし て得た。
ワースタ一式流動層コーティング装置 （GPCG_ 1、 グラット社製） を用い、 ァセトァミノフェン含有芯粒子 80 gに流動下、 ェチルセルロース溶液 （ェトセ ル# 10 (ダウ ·ケミカル社製） ： 3重量部、 エタノール： 63. 05重量部、 水： 33. 95重量部） を被覆率 （被覆層の芯粒子に対する割合） が 25重量％ になるように噴霧し、 被覆微粒子を得た。 得られた被覆粒子を篩い分けし、 粒子 径 75〜250 mの分画をァセトァミノフェン含有被覆粒子として得た。
(2) 1重量％のアビセル RC— 591 NFを含有する水 8. 5 gに、 ァスパ ルテーム 0. 13 g、 レモン香料 （小川香料社製） 0. 13 g、 上記 （1) のァ セトァミノフェン含有被覆微粒子 4. 88 g、 乳糖 （200Me s h品、 DMV 社） 1 1. 38 gを添加し、 被覆微粒子分散液を得た。 この被覆微粒子分散液 50 Omg を、 直径 12匪 の凹型の穴に充填後、 凍結乾燥 （条件：実施例 1― (2) と同じ） し、 本発明の口腔内速崩壊錠を得た。
得られた口腔内速崩壊錠の硬度をタブレットテスター （モデル 6D、 フロイン ト産業製） を用いて測定したところ （6個）、 平均 15. 8Nであった。
また、 得られた口腔内速崩壊錠を健康な成人男子 3人に投与し、 その口腔内崩 壊時間を測定したところ、 平均 16秒であり、 優れた口腔内速崩壊性を有してい た。
実施例 10
1重量％のアビセル RC— 591 NFを含有する水 8. 5 gに、 ァスパルテー ム 0. 13 g、 レモン香料 （小川香料社製） 0. 13 g、 実施例 9— (1) で得 たァセトァミノフェン含有被覆微粒子 4. 88 g、 マンニトール 3. 79 g、 ェ リスリ トール 7. 58 gを添加し、 被覆微粒子分散液を得た。 この被覆微粒子分 散液 500mg を、 直径 1 2匪 の凹型の穴に充填後、 凍結乾燥 （条件：実施例 1— (2) と同じ） し、 本発明の口腔内速崩壊錠を得た。
得られた口腔内速崩壊錠の硬度をタブレットテスター （モデル 6D、 フロイン 卜産業製） を用いて測定したところ （6個）、 平均 16. 7Nであった。
実施例 1 1
1重量％のアビセル RC— 591 NFを含有する水 8. 5 gに、 ァスパルテー ム 0. 13 g、 レモン香料 （小川香料社製） 0. 13 g、 実施例 9一 (1) で得 たァセトァミノフェン含有被覆微粒子 3. 25 g、 乳糖 （20 OMe s h、 DM V社） 1 3 gを添加し、 被覆微粒子分散液を得た。 この被覆微粒子分散液 50 Omg を、 直径 12mm の凹型の穴に充填後、 凍結乾燥 （条件：実施例 1―
(2) と同じ） し、 本発明の口腔内速崩壊錠を得た。
得られた口腔内速崩壊錠の硬度をタブレットテスター （モデル 6D、 フロイン ト産業製） を用いて測定したところ （6個）、 平均 15. 8Nであった。
また、 得られた口腔内速崩壊錠を健康な成人男子 3人に投与し、 その口腔内崩 壊時間を測定したところ、 平均 1 1秒であり、 優れた口腔内速崩壊性を有してい た。
実施例 12
1重量％のアビセル RC— 59 1 NFを含有する水 9. 75 gに、 ァスパル テーム 13 g、 レモン香料 （小川香料社製） 0. 13 g、 実施例 9一 (1) で得たァセトァミノフェン含有被覆微粒子 3. 75 g、 乳糖 （200Me s h、
DMV社） 1 1. 25 gを添加し、 被覆微粒子分散液を得た。 この被覆微粒子分 散液 50 Omg を、 直径 1 2隨 の凹型の穴に充填後、 凍結乾燥 （条件：実施例 1— (2) と同じ） し、 本発明の口腔内速崩壊錠を得た。
得られた口腔内速崩壊錠の硬度を夕ブレットテスター （モデル 6D、 フロイン ト産業製） を用いて測定したところ （6個）、 平均 12. ONであった。
また、 得られた口腔内速崩壊錠を健康な成人男子 3人に投与し、 その口腔内崩 壊時間を測定したところ、 平均 10秒であり、 優れた口腔内速崩壊性を有してい た。
実施例 13 1重量％のアビセル RC— 59 1 NFを含有する水 9. 75 gに、 ァスパル テーム 13 g、 レモン香料 （小川香料社製） 0. 13 g、 実施例 9— (1) で得たァセトァミノフェン含有被覆微粒子 4. 5 g、 乳糖 （20 OMe s h、 D MV社） 10. 5 gを添加し、 被覆微粒子分散液を得た。 この被覆微粒子分散液 50 Omg を、 直径 12mm の凹型の穴に充填後、 凍結乾燥 （条件：実施例 1一
(2) と同じ） し、 本発明の口腔内速崩壊錠を得た。
得られた口腔内速崩壊錠の硬度をタブレットテスター （モデル 6D、 フロイン ト産業製） を用いて測定したところ （6個）、 平均 12. ONであった。
また、 得られた口腔内速崩壊錠を健康な成人男子 3人に投与し、 その口腔内崩 壊時間を測定したところ、 平均 12秒であり、 優れた口腔内速崩壊性を有してい た。
実施例 14
1重量％のアビセル RC— 59 1 NFを含有する水 9. 7 5 gに、 ァスパル テーム 13 g、 レモン香料 （小川香料社製） 0. 13 g、 実施例 9_ (1) で得たァセトァミノフェン含有被覆微粒子 5. 25 g、 乳糖 （20 OMe s h、 DMV社） 9. 75 gを添加し、 被覆微粒子分散液を得た。 この被覆微粒子分散 液 50 Omg を、 直径 12腦 の凹型の穴に充填後、 凍結乾燥 （条件：実施例 1一 (2) と同じ） し、 本発明の口腔内速崩壊錠を得た。
得られた口腔内速崩壊錠の硬度を夕ブレットテスター （モデル 6D、 フロイン ト産業製） を用いて測定したところ （6個）、 平均 13. 8Nであった。
実施例 15
1重量％のアビセル RC— 59 1 NFを含有する水 9. 7 5 gに、 ァスパル テーム 13 g、 レモン香料 （小川香料社製） 0. 13 g、 実施例 9— (1) で得たァセトァミノフェン含有被覆微粒子 6 g、 乳糖 （200Me s h、 DMV 社） 9 gを添加し、 被覆微粒子分散液を得た。 この被覆微粒子分散液 50 Omg を、 直径 12議 の凹型の穴に充填後、 凍結乾燥 （条件：実施例 1一 （2) と同 じ） し、 本発明の口腔内速崩壊錠を得た。
得られた口腔内速崩壊錠の硬度を夕ブレットテス夕一 （モデル 6D、 フロイン ト産業製） を用いて測定したところ （6個）、 平均 12. 8Nであった。 実施例 16
1重量％のアビセル RC— 591 NFを含有する水 9. 7 5 gに、 ァスパル テーム 0. 13 g、 レモン香料 （小川香料社製） 0. 13 g、 実施例 9_ (1) で得たァセトァミノフェン含有被覆微粒子 6. 75 g、 乳糖 （20 OMe s h、 DMV社） 8. 25 gを添加し、 被覆微粒子分散液を得た。 この被覆微粒子分散 液 50 Omg を、 直径 12 nun の凹型の穴に充填後、 凍結乾燥 （条件：実施例 1 _ (2) と同じ） し、 本発明の口腔内速崩壊錠を得た。
得られた口腔内速崩壊錠の硬度をタブレットテスタ一 （モデル 6D、 フロイン ト産業製） を用いて測定したところ （6個）、 平均 12. 7Nであった。
実施例 17
( 1 ) サンプルミル （不二バウダル製） で粉砕したェ力べトナトリウム 69. 3重量部、 部分 α化デンプン （PCS— PC 10、 旭化成製） 29. 7重 量部を、 高速攪拌型造粒機 （ニューグラマシン NG— 200、 セイシン企業製） を用いて攪拌し （600i"pm)、 攪拌下、 ヒドロキシプロピルセルロース溶液 （ェ 夕ノール 49重量部と水 49重量部の混液にヒドロキシプロピルセルロース （H
P C— S L、 日本曹達製） 2重量部を溶解したもの） 2 5 0ml を添加し、 24分間造粒した。 得られた造粒物を 45 で 16時間乾燥させた後、 篩い分け し、 粒子径 75〜150 の分画を薬物含有芯粒子として得た。
ワースタ一式流動層コーティング装置 （GPCG_ 1、 グラット社製） を用い、 ェ力べトナトリウム含有芯粒子 80 gに流動下、 コーティング液 （ェチルセル ロース （エトセル # 10、 ダウ 'ケミカル社製） 40 g、 ステアリン酸 （花王社 製） 10 gをエタノール 950 gに溶解させたもの） を被覆率 （被覆層の芯粒子 に対する割合） が 30重量％になるように噴霧し、 被覆微粒子を得た。 得られた 被覆粒子を篩い分けし、 粒子径 75〜250 zm の分画をェ力べトナトリウム含 有被覆粒子として得た。
(2) 1重量％のアビセル RC— 591 NFを含有する水 8. 5 gに、 ァスパ ルテーム 0. 13 g、 レモン香料 （小川香料社製） 0. 13 g、 上記 （1) のェ 力べトナトリウム含有被覆微粒子 4. 88 g、 乳糖 （45 OMe s h品、 DMV 社） 1 1. 38 gを添加し、 被覆微粒子分散液を得た。 この被覆微粒子分散液 50 Omg を、 直径 12匪 の凹型の穴に充填後、 凍結乾燥 （条件：実施例 1一 (2) と同じ） し、 本発明の口腔内速崩壊錠を得た。
得られた口腔内速崩壊錠の硬度をタブレットテスター （モデル 6D、 フロイン ト産業製） を用いて測定したところ （6個）、 平均 17. ONであった。
実施例 18
( 1 ) サンプルミル （不二パゥダル製） で粉砕した塩酸ジルチアゼム 40. 0重量部、 マンニトール 40. 0重量部、 微結晶セルロース （アビセル P H— M25、 旭化成性） 20. 0重量部を、 高速攪拌型造粒機 （ニューグラマシ ン NG— 350、 セイシン企業製） を用いて攪拌し （450rpm)、 攪拌下、 ヒド ロキシプロピルセルロース溶液 （エタノール 68重量部と水 30重量部の混液に ヒドロキシプロピルセルロース （HPC_SL、 日本曹達製） 2重量部を溶解し たもの） 435ml を添加し、 30分間造粒した。 得られた造粒物を 45 で 16時間乾燥させた後、 篩い分けし、 粒子径 75〜1 50 /m の分画を薬物含有 芯粒子として得た。
ワース夕一式流動層コーティング装置 （GPCG— 1、 グラット社製） を用い、 塩酸ジルチアゼム含有芯粒子 80 gに流動下、 コーティング液 （ェチルセルロー ス （エトセル # 10、 ダウ ·ケミカル社製） 40 g、 ステアリン酸 （花王社製） 40 gをエタノール 920 gに溶解させたもの） を被覆率 （被覆層の芯粒子に対 する割合が 60重量％になるように噴霧し、 被覆微粒子を得た。 得られた被覆粒 子を篩い分けし、 粒子径 75〜250 /imの分画を塩酸ジルチアゼム含有被覆粒 子として得た。
(2) 2重量％のアビセル RC— N 81を含有する水 51. 0gに、 ァスパル テーム 8 g、 ストロベリー香料 （小川香料社製） 0. 8 g、 上記 （1) の塩 酸ジルチアゼム含有被覆微粒子 29. 3 g、 乳糖 （45 OMe s h品、 DMV 社） 68. 3 gを添加し、 被覆微粒子分散液を得た。 この被覆微粒子分散液 47 Omg を、 直径 12mm の凹型の穴に充填後、 凍結乾燥 （条件：実施例 1一 (2) と同じ） し、 本発明の口腔内速崩壊錠を得た。
実施例 19
1重量％のアビセル RC—N30を含有する水 51. 0 gに、 アスパルテーム 0. 8 g、 ストロベリー香料 （小川香料社製） 0. 8 g、 実施例 18— (1) で 得た塩酸ジルチアゼム含有被覆微粒子 29. 3 g、 乳糖 （45 OMe s h品、 D MV社） 68. 3 gを添加し、 被覆微粒子分散液を得た。 この被覆微粒子分散液 47 Omg を、 直径 1 2議 の凹型の穴に充填後、 凍結乾燥 （条件：実施例 1一 (2) と同じ） し、 本発明の口腔内速崩壊錠を得た。
実施例 20
(1) ワースタ一式流動層コーティング装置 （GPCG— 1、 グラット社製） を用い、 実施例 6_ (1) で得た塩酸ジルチアゼム含有芯粒子 80 gに流動下、 コーティング液 （ェチルセルロース （エトセル # 10、 ダウ 'ケミカル社製） 40 g、 ステアリン酸 （花王社製） 40 gをエタノール 920 gに溶解させたも の） を被覆率 （被覆層の芯粒子に対する割合） が 40重量％になるように噴霧し、 被覆微粒子を得た。 得られた被覆粒子を篩い分けし、 粒子径 75〜250 の 分画を塩酸ジルチアゼム含有被覆粒子として得た。
(2) 1重量％のアビセル RC— 591 NFを含有する水 102. 0 gに、 ァ スパルテーム 3. 0 g、 ストロベリー香料 （小川香料社製） 3. 0 g、 上記
( 1 ) の塩酸ジルチアゼム含有被覆微粒子 58. 5 g、 乳糖 （450Me s h品、 DMV社） 136. 5 gを添加し、 被覆微粒子分散液を得た。 この被覆微粒子分 散液 50 Omg を、 直径 12 nun の凹型の穴に充填装置 （モノディスペンサー、 型 式 4NDPL〇4G 15、 兵神装備社製） を用いて充填後、 凍結乾燥 （条件：実 施例 1— (2) と同じ） し、 本発明の口腔内速崩壊錠を得た。
実験例 1
アビセル RC— 591NF 1重量部に水 99重量部を添加し、 マグネテイツ クスターラーで 1時間撹拌後、 16時間放置することにより、 1重量％のアビセ ル RC— 591NFを含有する水分散液を調製し、 B型粘度計を用いて 25t:で の粘度を測定したところ、 17mPa's であった。 次いで該液 99重量部に、 二 フエジピン粒子 （和光純薬製、 Lo t No. KCR 6473、 平均粒子径： 72 m, 粒子径 36 m以下の粒子及び粒子径 147 / m以上の粒子をそれぞれ 10%ずつ含む） 1重量部を添加し、 2分間撹拌して分散させた後ネスラー管 (内径 22imn) に 50ml 注ぎ、 静置した。 静置開始から 0及び 5時間後、 分散 液の上下中央部から正確に l ml サンプリングし、 二フエジピン粒子濃度を測定 した。 サンプルの二フエジピン粒子濃度は、 （a ) サンプルにアセトンを添加し て二フエジピンを溶解し、 （b ) ろ過によってアビセル R C— 5 9 1 N Fを除去 し、 （c ) ろ液を第十三改正日本薬局方崩壊試験第二液で希釈し、 （d ) 吸光度測 定 （測定波長： 3 5 0 nm) により希釈サンプルの二フエジピン濃度を測定し、 算 出した。 理論二フエジピン粒子濃度 （二フエジピン粒子量 分散液量） を 1 0 0とした場合の各静置時間後における分散液上下中央部の二フエジピン粒子 濃度の割合 （％) を表 1に示した。
なお、 二フエジピン粒子を水に添加して、 上記と同様に分散させた場合は、 5時間以内に水と二フエジピン粒子とが完全に分離した。
Figure imgf000033_0001
表 1から明らかなように、 5時間静置後の値、 すなわち分散維持率は 9 4 . 7 %であり、 分散剤としてアビセル R C— 5 9 1 N F (カルボキシメチル セルロースでコ一ティングされた微結晶セルロース） を用いて二フエジピン粒子 を水に分散させると、 長時間にわたって良好な分散状態が維持されることが判明 した。 このことより、 本発明の方法においては、 分散剤としてカルボキシメチル セルロースナトリウムでコ一ティングされた微結晶セルロース （アビセル R C— 5 9 1 N F ) を好ましく使用し得ることが示された。
実験例 2
実施例 4 ( 1 ) で得られた被覆微粒子、 実施例 4 ( 2 ) で得られた口腔内速崩 壊性錠について、 第十三改正日本薬局方に準じて溶出試験 （試験液：崩壊試験第 二液） を行い、 塩酸ジルチアゼムの溶出特性を調べた。 結果を図 1に示す。 図 1から明らかなように、 被覆微粒子と口腔内速崩壊性錠の塩酸ジルチアゼム 溶出特性はほぼ一致している。 このことから、 本発明の製法であれば、 被覆粒子 などの機能性粒子の機能を損ねることなく、 口腔内速崩壊性製剤とすることが可 能であることがわかった。
実験例 3
実施例 6 ( 1 ) で得られた被覆微粒子、 実施例 6 ( 2 ) で得られた口腔内速崩 壊錠について、 第十三改正日本薬局方に準じて溶出試験 （試験液：崩壊試験第一 液） を行い、 塩酸ジルチアゼムの溶出特性を調べた。 結果を図 2に示す。
図 2から明らかなように、 被覆微粒子と口腔内速崩壊錠の塩酸ジルチアゼム溶 出特性はほぼ一致している。 このことから、 本発明の製法であれば、 被覆粒子な どの機能性粒子の機能を損ねることなく、 口腔内速崩壊性製剤とすることが可能 であることがわかった。
実験例 4
実施例 6 ( 2 ) で得られた口腔内速崩壊錠について、 保存安定性を評価した。 結果を図 3に示す。 （溶出試験法：実験例 3と同じ）
図 3から明らかなように、 本発明の製法により保存安定性の高い口腔内速崩壊 性製剤が得られることがわかった。
実験例 5
実施例 7 ( 1 ) で得られた被覆微粒子、 実施例 7 ( 2 ) 及び実施例 8で得られ た口腔内速崩壊錠について、 第十三改正日本薬局方に準じて溶出試験 （試験液： 崩壊試験第二液） を行い、 塩酸ジルチアゼムの溶出特性を調べた。 結果を図 4に 示す。
図 4から明らかなように、 被覆微粒子と口腔内速崩壊錠の塩酸ジルチアゼム溶 出特性はほぼ一致している。 このことから、 本発明の製法であれば、 被覆粒子な どの機能性粒子の機能を損ねることなく、 口腔内速崩壊性製剤とすることが可能 であることがわかった。
実験例 6
実施例 9 ( 1 ) で得られた被覆微粒子、 実施例 9 ( 2 ) 及び実施例 1 0で得ら れた口腔内速崩壊錠について、 第十三改正日本薬局方に準じて溶出試験 （試験 液：崩壊試験第二液） を行い、 ァセトァミノフェンの溶出特性を調べた。 結果を 図 5に示す。
図 5から明らかなように、 被覆微粒子と口腔内速崩壊錠のァセトァミノフェン 溶出特性はほぼ一致している。 このことから、 本発明の製法であれば、 被覆粒子 などの機能性粒子の機能を損ねることなく、 口腔内速崩壊性製剤とすることが可 能であることがわかった。
実験例 7
実施例 1 7 ( 1 ) で得られた被覆微粒子、 実施例 1 7 ( 2 ) で得られた口腔内 速崩壊錠について、 第十三改正日本薬局方に準じて溶出試験 （試験液：崩壊試験 第二液） を行い、 ェ力べ卜ナトリウムの溶出特性を調べた。 結果を図 6に示す。 図 6から明らかなように、 被覆微粒子と口腔内速崩壊錠のェ力べトナトリウム 溶出特性はほぼ一致している。 このことから、 本発明の製法であれば、 被覆粒子 などの機能性粒子の機能を損ねることなく、 口腔内速崩壊性製剤とすることが可 能であることがわかった。
実験例 8
実施例 1 8 ( 1 ) で得られた被覆微粒子、 実施例 1 8 ( 2 ) で得られた口腔内 速崩壊錠について、 第十三改正日本薬局方に準じて溶出試験 （試験液：崩壊試験 第二液） を行い、 塩酸ジルチアゼムの溶出特性を調べた。 結果を図 7に示す。 図 7から明らかなように、 被覆微粒子と口腔内速崩壊錠の塩酸ジルチアゼム溶 出特性はほぼ一致している。 このことから、 本発明の製法であれば、 被覆粒子な どの機能性粒子の機能を損ねることなく、 口腔内速崩壊性製剤とすることが可能 であることがわかった。
実験例 9
実施例 1 8 ( 1 ) で得られた被覆微粒子、 実施例 1 9 ( 2 ) で得られた口腔内 速崩壊錠について、 第十三改正日本薬局方に準じて溶出試験 （試験液：崩壊試験 第二液） を行い、 塩酸ジルチアゼムの溶出特性を調べた。 結果を図 8に示す。 図 8から明らかなように、 被覆微粒子と口腔内速崩壊錠の塩酸ジルチアゼム溶 出特性はほぼ一致している。 このことから、 本発明の製法であれば、 被覆粒子な どの機能性粒子の機能を損ねることなく、 口腔内速崩壊性製剤とすることが可能 であることがわかった。
実験例 1 0
実施例 2 0 ( 2 ) で得られた口腔内速崩壊錠について、 充填初期 （充填開始 100錠まで）、 充填中期 （充填開始後 200〜400錠)、 充填後期 （充填機内 で 3 h r間放置後に充填したもの） でサンプルを得た。 それぞれのサンプルにつ いて錠剤重量均一性 （n=20) および含量均一性 （n= 10) を調べた。 結果 を表 2に示す。
表 2 重量均一性および含量均一性
測定項目 サンプル時期
充填初期 充填中期 充填後期
(〜 100錠まで） (200〜400錠） (3hr放置後に充填） 重量均一性 平均 (mg/錠） 335.1 334.1 334.1
(n=20) ひ π - 1 1.6 1.2 0.9
C. V値 (¾) 0.5 0.4 0.3
含量均一性 平均 (mg/錠） 37.1 37.6 38.4
(n=10) ひ π - 1 0.5 0.3 0.9
C. V値 (¾) 1.3 0.7 2.4
表 2から明らかなように、 いずれの充填時期においても相分離などによる重量 および含量の偏析は認められない。 このことから、 本発明の製法であれば、 充填 液が優れた分散性を持ち、 被覆粒子などの機能性粒子を充填液中に均一に分散す ることができ、 均一な充填が可能であることがわかった。
参考例 1
0. 5重量％のアビセル RC— 591 NF含有水 33. 4重量部に、 ァスパル テーム 0. 2重量部、 マンニトール 33. 4重量部、 エリスリ トール 33重量部 を添加し、 懸濁液を得た。 この懸濁液 50 Omg を、 直径 1 Omm の凹型の穴に充 填後、 凍結乾燥し、 口腔内速崩壊性錠を得た。
参考例 2
0. 5重量％のアビセル RC— 591 NF含有水 33. 4重量部に、 ァスパル テーム 0. 2重量部、 マンニトール 33. 4重量部、 乳糖 33重量部を添加し、 懸濁液を得た。 この懸濁液 50 Omg を、 直径 1 Omm の凹型の穴に充填後、 凍結 乾燥し、 口腔内速崩壊性錠を得た。
参考例 3
0. 5重量％のアビセル RC— 591 NF含有水 33. 4重量部に、 ァスパル テーム 0. 2重量部、 乳糖 33. 4重量部、 エリスリ トール 33重量部を添加し、 懸濁液を得た。 この懸濁液 50 Omg を、 直径 1 Omm の凹型の穴に充填後、 凍結 乾燥し、 口腔内速崩壊性錠を得た。
参考例 4
0. 5重量％のアビセル RC— 591 NF含有水 33. 4重量部に、 ァスパル テーム 0. 2重量部、 乳糖 66. 4重量部を添加し、 懸濁液を得た。 この懸濁液 50 Omg を、 直径 10mm の凹型の穴に充填後、 凍結乾燥し、 口腔内速崩壊性錠 を得た。
参考例 5
0. 5重量％のアビセル RC— 591 NF含有水 33. 4重量部に、 ァスパル テーム 0. 2重量部、 マンニトール 33. 4重量部、 マルトース 33重量部を添 加し、 懸濁液を得た。 この懸濁液 50 Omgを、 直径 10匪の凹型の穴に充填後、 凍結乾燥し、 口腔内速崩壊性錠を得た。 産業上の利用の可能性
本発明の方法により製造された機能性粒子含有口腔内速崩壊性製剤は、 圧縮成 形により機能性粒子の損傷を受けることがなく、 製剤間での機能性粒子の含有量 のばらつきがなく、 服用感もよく、 雑菌が繁殖しにくく、 乾燥工程も容易である という特徴を有する。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . ( a ) 1重量％で水に均一に含有させた場合、 2 5 T における分散維持率が 7 5 %以上かつ粘度が 1 0 O mPa ' s 以下である分散剤、 （b ) 水溶性糖類及び ( c ) 機能性粒子を含有する水分散液を铸型に充填し、 水を除去することを特徴 とする、 機能性粒子含有口腔内速崩壊性製剤の製法。
2 . 分散剤が、 水不溶性物質の微粒子と水溶性物質とからなる複合体である、 請 求の範囲第 1項記載の製法。
3 . 分散剤が、 水不溶性物質の微粒子と水溶性物質を含む水分散液を乾燥処理す ることにより得られる複合体である、 請求の範囲第 2項記載の製法。
4 . 水不溶性物質が繊維性物質である、 請求の範囲第 2項又は第 3項記載の製法。
5 . 水不溶性物質の微粒子が、 微結晶セルロースである、 請求の範囲第 4項記載 の製法。
6 . 水不溶性物質の微粒子の平均粒子径が、 3 0 m以下である、 請求の範囲第 2項〜第 5項のいずれか 1項記載の製法。
7 . 水溶性物質が、 口一カストビーンガム、 グァーガム、 タマリンドガム、 クイ ンスシードガム、 カラャガム、 アラビアガム、 トラガントガム、 ガッティ一ガム、 ァラビノガラクタン、 寒天、 カラギ一ナン、 アルギン酸及びその塩、 ファーセレ ラン、 ぺクチン、 マルメ口、 キサンタンガム、 カードラン、 プルラン、 デキスト ラン、 ジエランガム、 ゼラチン、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ポリ アクリル酸ナトリウム、 コンドロイチン硫酸ナトリウム、 デンプングリコール酸 ナトリウム、 澱粉加水分解物、 デキストリン類、 ブドウ糖、 フルクトース、 キシ ロース、 ソルポース、 庶糖、 乳糖、 マルトース、 異性化糖、 カップリングシュ ガー、 パラチノース、 ネオシュガー、 還元澱粉糖化飴、 ラクッロース、 ポリデキ ストロース、 フラクトオリゴ糖、 ガラクトオリゴ糖、 キシリトール、 マンニトー ル、 マルチトール及びソルビトールから選ばれる 1種又は 2種以上である、 請求 の範囲第 2項〜第 6項のいずれか 1項記載の製法。
8 . 分散剤が、 カルポキシメチルセルロースナトリウム、 カラャガムーデキスト リン混合物及びキサン夕ンガム—デキストリン混合物から選ばれる 1種又は 2種 以上でコ一ティングされた微結晶セルロースである、 請求の範囲第 1項記載の製 法。
9. 分散剤が、 カルボキシメチルセルロースナトリウムでコーティングされた微 結晶セルロースである、 請求の範囲第 8項記載の製法。
10. 水溶性糖類が、 グルコース、 フルクトース、 ショ糖、 乳糖、 マルト一ス、 マンニトール、 キシリ 1 ^一ル、 ソルビ! ^一ル、 トレ八ロース及びエリスリトール から選ばれる 1種または 2種以上である、 請求の範囲第 1項〜第 9項のいずれか 1項記載の製法。
1 1. 水溶性糖類が、 乳糖、 マルトース、 マンニトール、 及びエリスリトールか ら選ばれる 1種または 2種以上である、 請求の範囲第 10項記載の製法。
12. 機能性粒子の平均粒子径が、 50〜200 6m、 粒子径 250 以上の 機能性粒子の割合が機能性粒子全量の 10%以下である、 請求の範囲第 1項〜第 1 1項のいずれか 1項記載の製法。
13. 機能性粒子が、 被覆粒子である、 請求の範囲第 1項〜第 12項のいずれか 1項記載の製法。
14. 水分散液における分散剤の含量が、 0. 05〜2. 0重量％である、 請求 の範囲第 1項記載の製法。
15. 水分散液における水溶性糖類の配合量が、 分散剤 1重量部に対して 30〜 1000重量部であり、 機能性粒子の配合量が、 分散剤 1重量部に対して 1〜 500重量部である、 請求の範囲第 14項記載の製法。
16. 水分散液において、 水溶性糖類が水に完全には溶解していない、 請求の範 囲第 14項又は第 15項記載の製法。
17. 機能性粒子を含有する水分散液から凍結乾燥により水を除去する、 請求の 範囲第 1項〜第 16項のいずれか 1項記載の製法。
18. (a) 1重量％で水に均一に含有させた場合、 25 :における分散維持率 が 75%以上かつ粘度が 10 OmPa's 以下である分散剤、 （b) 水溶性糖類及び ( c) 機能性粒子を含有する機能性粒子口腔内速崩壊性製剤。
19. (a) 1重量％で水に均一に含有させた場合、 25t:における分散維持率 が 75%以上かつ粘度が 10 OmPa's 以下である分散剤、 （b) 水溶性糖類及び (c) 機能性粒子を含有する水分散液を铸型に充填し、 水を除去することによつ て得られる、 機能性粒子含有口腔内速崩壊性製剤。
20. 製剤中における分散剤の含量が、 0. 07〜4重量％である、 請求の範囲 第 18項又は第 19項記載の機能性粒子含有口腔内速崩壊性製剤。
21. 製剤中における水溶性糖類の配合量が、 分散剤 1重量部に対して 30〜
1000重量部であり、 機能性粒子の配合量が、 分散剤 1重量部に対して 1〜 500重量部である、 請求の範囲第 18項〜第 20項のいずれか 1項記載の機能 性粒子含有口腔内速崩壊性製剤。
22. 硬度が 10 N以上、 口腔内崩壊時間が 60秒以下である、 請求の範囲第 18項〜第 21項のいずれか 1項記載の機能性粒子含有口腔内速崩壊性製剤。
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