WO2002038147A1

WO2002038147A1 - Granular drug preparations containing branched amino acids and process for producing the same

Info

Publication number: WO2002038147A1
Application number: PCT/JP2001/009637
Authority: WO
Inventors: Hidetoshi Sakai; Akira Yabuki
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 2000-11-07
Filing date: 2001-11-02
Publication date: 2002-05-16
Anticipated expiration: 2003-05-07
Also published as: JP2002145769A; JP3233155B1

Description

明細書

分岐鎖アミノ酸含有医薬用顆粒製剤とその製造方法技術分野

本発明は、イソロイシン、ロイシン及びパリンからなる 3種の分岐鎖アミノ酸を主薬として含む医薬用顆粒製剤とその製造方法に関する。背景技術 '

イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる 3種の分岐鎖アミノ酸を主薬として含む医薬用顆粒製剤は肝疾患に有効な治療薬である。この 3種のアミノ酸を含む顆粒製剤は、そのままでは苦く、風味が悪く非常に服用しにくいという欠点がある。

イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる 3種のアミノ酸を主薬として含む医薬用顆粒製剤は、通常、矯味コ一ティング層の形成に使用されることの多いショ糖、ブドウ糖、果糖などの甘味成分が主薬であるイソロイシン、ロイシン及びパリンと接触すると、いわゆるメイラ一ド反応により褐色の化合物を生成するため、顆粒製剤が着色し保存安定性が悪くなるという難点もある。

また、. 苦みや風味の悪さをマスクするためにコ一ティング層を設けることはコストの上昇原因となる。

上記 3種の分岐鎖アミノ酸を含む栄養ペレットについては、その平均直径を 0 . 5〜 8 . Ommに調整することにより苦味や不快臭を低減させることは知られている（特公平 7 - 7 3 4 8 0号公報）。しかし、イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる 3種の分岐鎖アミノ酸はそれらの配合割合によつて顆粒製剤の苦みや風味が大きく異なる。また、その製剤中の造粒粒子の粒度が大きいと口中で嵩張つて飲みにくいのみならず、歯に挟まりやすく、異物感がある等の問題があるし、逆に粒度が小さいと、口中で感じる苦味の程度が強くなるのみならず、口中にくつついて飲みにくく、また、嵩高になり包材上で滑りにくくなるため包装し難くなる等の問題がある。発明の開示

以上のことから、特定の目的に合致するような 3種の分岐鎖アミノ酸の配合でかつ効果的に苦みが抑えられていて、風味のよい顆粒製剤を設計することは重要な課題である。それ故、本発明は、肝疾患に対する有効な治療薬であるイソロイシン、ロイシン及びパリンからなる 3種の分岐鎖アミノ酸に特有の苦みや風味の悪さを最少に止めて、コ一ティング層で表面を被覆しなくても服用にあたって不快感の少ない顆粒製剤、特にイソロイシン、ロイシン及びパリンからなる 3種の分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用顆粒製剤を提供することを目的とするものである。

本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、イソロイシン、ロイシン及びパリンからなる 3種の分岐鎖アミノ酸を主薬とし、特定の割合で配合して製造されている造粒粒子の粒度分布を特定の範囲に厳密に調整することによって上記課題を解決できることを見いだし、本発明を完成した。本発明は、以下の発明を包含する。

(1 ) 粒度が 0 . 5 mm以下の粒子が 8 0 %以上であり、粒度が 0 . 1 8 mm未満の粒子が 2 0 %未満である造粒粒子からなる、イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる 3種の分岐鎖アミノ酸を主薬とする医薬用顆粒製剤。

(2) 前記イソロイシン、ロイシン及びパリンの配合割合が重量比で、イソ口イシン Zロイシン/バリン = 1 1 . 9〜2 . 2 / 1 . 1〜： I . 3であることを特徴とする'上記（1) 項記載のイソロイシン、ロイシン及ぴバリンからなる 3種の分岐鎖アミノ酸を主薬とする医薬用顆粒製剤。

本発明の医薬用顆粒製剤は、イソロイシン、ロイシン及びパリンからなる 3種の分岐鎖アミノ酸の粒子を造粒して製造されている医薬用顆粒製剤である。

本発明の医薬用顆粒製剤は、イソロイシン、ロイシン及びパリンの配合割合が重量比で、イソロイシンノロイシン Zバリン = 1 / 1 . 9 ~ 2 . 2 / 1 . 1〜1 . 3であることが好ましい。

本発明の医薬用顆粒製剤とは、日本薬局方またはヨーロッパ薬局方に記載されている顆粒剤及び散剤を意味しており、その顆粒製剤中の粒子の粒度分布が、 0 . 5 mm以下の粒子が 8 0 %以上であり、粒度が 0 . 1 8 mm未満の粒子が 2 0 % 未満である、イソロイシン、ロイシン及びパリンの 3種のアミノ酸を主薬とする医薬用顆粒製剤である。

ここでいう「粒度」とは、イソロイシン、ロイシン及びパリンからなる 3種の分岐鎖アミノ酸を主薬として造粒されている粒子を日本薬局方で規定された 3 0 号（目開 0 . 5 mm) と 8 3号（目開 0 . 1 8 mm) の篩を用いて、口一タップ式篩振とう機で振とうして得られた粒度である。

本発明の医薬用顆粒製剤において、主薬の一つであるイソロイシンとしては、一般的に発酵法で製造されている粒度が 1 mm以下の粒子であり日本薬局方、ョ —口ッパ薬局方、アメリカ薬局方のいずれかの規格を満たすものであるが、それに限るものではない。それらを 1 0〜 5 0 0 mの粒度に調整されたものが使用される。

ロイシンとしては、一般的に発酵法又は抽出法で製造されている粒度が 1 mm 以下の粒子であり日本薬局方、ヨーロッパ薬局方、アメリカ薬局方のいずれかの規格を満たすものであるが、それに限るものではない。それらを 1 0〜 5 0 0 /χ mの粒度に調整されたものが使用される。

また、パリンとしては、一般的に発酵法もしくは合成法で製造されている粒度が l mm以下の粒子であり日本薬局方、ヨーロッパ薬局方、アメリカ薬局方のいずれかの規格を満たすものが使用されるが、それに限るものではない。パリンについては薬局方の規格を満たす限り、その粒度に特に制約はない。

造粒に使用するイソロイシン、ロイシン及びパリンからなる 3種のアミノ酸の粒子の粒度の調整方法に特に制限はなく、通常の粉砕法が採用される。粉砕に使用できる粉砕機としては、ハンマ一ミル等の衝撃式（高速回転式）粉砕機、ポールミル等のタンブラ一式（媒体式）粉砕機及ぴジエツトミル等の流体式（気流式）粉砕機等が挙げられる。

本発明の顆粒製剤を構成する粒子を造粒するために、結合剤を使用することができる。結合剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ夕レート等のセルロース誘導体、トウモロコシデンプン、コムギデンプン等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、アクリル酸ポリマーなどの合成高分子類、ァラビアゴム、ゼラチン等の天然高分子類等の規格を満たしている医薬用として使用できるものであれば特に制限なく使用できる。また、その使用量も通常の造粒が可能な範囲である。

本発明の医薬用顆粒製剤における前記 3種のアミノ酸を含む顆粒製剤は、高速攙拌造粒機、流動層造粒機、プラネタリ一ミキサー、乾式圧扁造粒機、破碎造粒機、押出し造粒機、転動造粒機、噴霧乾燥造粒機、コーティング造粒機などの機器を使用しても作ることができるが、高速攪拌造粒機、押し出し造粒機が好ましい。

押出し造粒法とは可塑性を付与された粉末を多数の穴のあいたスクリーンから押し出すことにより造粒する方法であり、前押し出し式造粒機、ディスクペレツ夕一式造粒機、リングダイ式造粒機、バスケット式造粒機、オシレーティング式造粒機、シリンダ一式造粒機等が使用される。

高速攪拌造粒法とは、粉に水あるいはパインダ一液を投入あるいは噴霧し、攪拌羽根の回転によりせん断 ·転動 ·圧密化を行い造粒する方法であり竪型 ·横型の攪拌造粒機が使用される。

流動層造粒法とは、粉を流動しながら水あるいはバインダー液を噴霧し、粉を凝集させることにより行われる造粒法であり、流動層型造粒機、攪拌流動層型造粒機、転動流動層型造粒機、攪拌転動流動層型造粒機が使用される。

乾式圧扁造粒法とは水あるいはバインダ一液を使用せず粉を圧縮して成形する方法であり、ロールプレス、プリケッティングマシン、単発式打錠機、口一タリ一式打錠機が使用される。

転動造粒法とは、粉末を転がして造粒する方法のことであり、ドラム型造粒機、皿型造粒機、振動造粒機、円盤回転式造粒機が使用される。

上記の造粒機での造粒によって製造される本発明の顆粒製剤は、その造粒に際して、若干の甘味成分を添加したり、若干のコ一ティングを付加的に施すことで、さらに苦みを低減することができることはいうまでもない。発明を実施するための最良の形態

次に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。実施例 1

3種の分岐鎖アミノ酸〔重量比でロイシン：ィソロイシン：バリン= 2 ： 1 ： 1. 2〕 2 k g、ヒドロキシプロピルセルロース 0. 026 kg、ァスパルテーム 0. 001 k g、メントール 0. 005 k gを高速攪拌造粒機（ハイスピードミキサー F S— 10、深江パゥテック社製）に入れ、 0. 7 kgの蒸留水を添加して、アジテ一夕一 300 r pm、チヨッパー 3600 r pmで 3分間練合した。その後、得られた練合物を押し出し造粒機 EXD S— 60 (0. 4mmスクリーン、軸回転数 22 r pm, 不二パゥダル社製）で造粒した。得られたゥエツトな造粒物をフローコ一夕一 F LO— 5 (フロイント産業社製）で給気温度 70°Cで乾燥したものを整粒し、顆粒を得た。

口一タップ篩振とう法による測定で 0. 5 mm超の粒子が 15 %、 0. 18〜 0. 50 mmの粒子が 75%、 0， 18 mm未満の粒子が 10 %である比率の粒度分布をもつ顆粒製剤を製造した。 5名のパネラーによる官能評価の結果、得られた顆粒製剤は苦みが抑えられ、異物感も弱く服用し易いという評価が 5名全員から得られた。実施例 2

実施例 1と同じ 3種の分岐鎖アミノ酸（重量比でロイシン：イソロイシン：バリン =2 : 1 : 1. 2) 2 kg、ヒドロキシプロピルセルロース 0. 026 k g、サッカリンナトリウム 0. 001 kg、メントール 0 · 005 kgを高速攪拌造粒機（ハイスピードミキサー F S— 10、深江パゥテック社製）に入れ、 0. 7 k gの蒸留水を添加して、アジテーター 300 r pm、チヨッパ一 3600 r ρ mで 3分間練合した。その後、得られた練合物を押し出し造粒機 EXD S— 60 (0. 4 mmスクリーン、軸回転数 22 r pm、不二パゥダル社製）で造粒した。得られたゥエツ卜な造粒物をフ口一コーター F LO— 5 (フロイント産業社製）で給気温度 70°Cで乾燥したものを整粒し、顆粒を得た。

ロータップ篩振とう法による測定で 0. 5mm超の粒子が 5%、 0. 18〜0. 50mmの粒子が 90 %、 0. 1 8 mm未満の粒子が 5 %である比率の粒度分布をもつ顆粒製剤を製造した。実施例 1の場合と同様の 5名のパネラーによる官能評価の結果、得られた顆粒製剤は苦みが抑えられ、異物感も弱く服用し易いという評価が 5名全員から得られた。

'

比較例 1

実施例 1と同じ 3種の分岐鎖アミノ酸（重量比でロイシン：ィソロイシン：バリン =2 : 1 : 1. 2) 2 kg、ヒドロキシプロピルセルロース 0. 026 k g、アスパルテーム 0. 001 kg、メントール 0. 005 k gを高速攪拌造粒機（ハイスピ一ドミキサ一 F S— 10、深江バウテック社製）に入れ、 0. 7 kgの蒸留水を添加して、アジテーター 300 r pm、チヨッパ一 3600 r pmで 3分間練合した。その後、得られた練合物を押し出し造粒機 EXD S— 60 (0. 7 mmスクリーン、軸回転数 22 r pm、不二パゥダル社製）で造粒した。得られたウエットな造粒物をフローコ一夕一 FLO— 5 (フロイント産業社製）で給気温度 70°Cで乾燥したものを整粒し、顆粒を得た。

口一タップ篩振とう法による測定で 0. 5 mm超の粒子が 70%、 0. 18~ 0. 50mmの粒子が 25%、 0. 18 mm未満の粒子が 5 %である比率の粒度分布をもつ顆粒製剤を製造した。実施例 1の場合と同様の 5名のパネラーによる官能評価の結果、 5名全員が顆粒製剤は苦みは抑えられているが異物感が強く服用し難いという評価であった。比較例 2

実施例 1と同じ 3種の分岐鎖アミノ酸（重量比でロイシン：ィソロイシン：バリン =2 : 1 : 1. 2) 2 kg、ヒドロキシプロピルセルロース 0. 005 k g、アスパルテーム 0. 001 kg、メントール 0. 005 kgを高速攪拌造粒機（ハイスピ一ドミキサー F S— 10、深江パゥテック社製）に入れ、 0. 7 k gの蒸留水を添加して、アジテーター 300 r pm、チョッパー 3600 r p mで 3分間練合した。その後、得られた練合物を押し出し造粒機 EXD S— 60 (0. 4 mmスクリーン、軸回転数 22 r pm、不二パゥダル社製）で造粒した。得られたウエットな造粒物をフ口一コ一夕一 FLO— 5 (フロイント産業社製）で給気温度 7 0°Cで乾燥したものを整粒し、顆粒を得た。

ロータップ篩振とう法による測定で 0. 5mm超の粒子が 0%、 0. 18〜0. 50mmの粒子が 25%、 0. 18 mm未満の粒子が 75 %である比率の顆粒製剤を製造した。実施例 1の場合と同様の 5名のパネラーによる官能評価の結果、 5名全員が嵩高く口の中にくっついて苦みが強く服用し難い'という評価であった。結果を表 1にまとめて示す。表 1

産業上の利用可能性

以上のとおり、イソロイシン、ロイシン及びパリンからなる 3種のアミノ酸を含有する医薬用顆粒製剤においては、本発明のように造粒粒子の粒度分布を調整することにより、該アミノ酸成分に固有の苦みが低減され、異物感が弱く服用し易くなるという効果が得られ、該粒度分布を有する顆粒製剤は包装のし易いものであった。

Claims

請求の範囲

1. 粒度が 0. 5 mm以下の粒子が 8 0 %以上であり、粒度が 0. 1 8 mm未満の粒子が 2 0 %未満である造粒粒子からなる、イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる 3種の分岐鎖アミノ酸を主薬とする医薬用顆粒製剤。

2. 前記イソロイシン、ロイシン及びパリンの配合割合が重量比で、イソ口イシン /ロイシン Zバリン = 1 / 1. 9〜 2. 2/\ . 1 ~ 1. 3であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載のイソロイシン、ロイシン及ぴバリンからなる 3種の分岐鎖アミノ酸を主薬とする医薬用顆粒製剤。