WO2002036583A1

WO2002036583A1 - Pgd2 receptor antagonistic pharmaceutical compositions

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Publication number: WO2002036583A1
Application number: PCT/JP2001/009435
Authority: WO
Inventors: Norihiko Tanimoto; Yoshiharu Hiramatsu; Tsunetoshi Honma; Masanao Inagaki
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2000-11-01
Filing date: 2001-10-26
Publication date: 2002-05-10
Anticipated expiration: 2003-05-01
Also published as: US20040054003A1; AU2001296013A1; US6933317B2; JPWO2002036583A1; EP1338594A1; EP1338594A4

Description

明細書

PGD₂受容体拮抗性医薬組成物技術分里予

本発明は、新規なビシクロ環系アミド誘導体、 PGD₂受容体拮抗剤およびそれらを含有する医薬組成物に関する。背景技術

PGD₂受容体拮抗剤としては、 WO97/00853 ( 1997年 1月 9日国際公開）に記載の式：

(式中、 Yはビシクロ環； Rはフエニルなど）で示される化合物が挙げられる。 —方、 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol.2, No.9, pp.1069-1072, 1992には、代謝的に安定な TXA₂/PGH₂受容体拮抗剤として、 3-ォキサ誘導体を合成した旨が記載されているが、該文献には化合物の活性値が記載されているにすぎず、代謝的に安定か否かは記載されていない。

(式中、 Zは P -フルォ C!フエニル； R Wはベンゼンスルホニルァミノなど）また、 PROSTAGLANDINS, 1986, 31, 95には、 PGI₂ミメティヅクスである ILOPROSTを 3-ォキサ誘導体とすることで代謝的に安定となる旨記載されている。しかし、ラットの代謝酵素存在下での各化合物の残存活性を比較しているに過ぎず、代謝的に安定か否かは記載されていない。発明の開示

従来の PGD₂受容体拮抗剤（WO97/00853) のひ鎖の構造修飾を行い、代謝的に安定な PGD2受容体拮抗剤を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、

( 1 ) 式（I) ：

(式中、

は、

R ¹は置換されていてもよいへテロアリール；

R ²は水素またはアルキル；

R³は— CH₂ - CH₂— CH₂ - CH₂ - CH = CH - COOR⁴、一 CH₂ - CH ₂ - CH₂ - CH₂ - X¹ - CH₂ - COOR⁴、 -CH₂-CH= CH-CH₂-X ¹一 CH₂— COOR⁴または一 CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— COOR⁴ ; R ⁴は水素またはアルキル；

X ¹は一 0—または一 S—である。）で示される化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、

( 2 )

が、

である上記（ 1 ) 記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、

( 3 ) R ¹が置換されていてもよいチェニル、置換されていてもよいべンゾチェニル、置換されていてもよいフリル、置換されていてもよいべンゾ 'フリル、置換されていてもよいピロリル、置換されていてもよいチェノピロリルまたは置換されていてもよいインドリルである上記（ 1 ) または（ 2) 記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、

(4) R¹が式：一 Z ¹— Z ² (式中、 Z ¹は単結合、一 0—、一 S—、 -NH 一、一 NH— C ( = 0) 一、 -NH- C (= 0) 一 0—、一 NH— S 0₂ -、一 C (=0) —、一 0 - C ( = 0) 一、 — C (=〇）一 0 -、一 S 0₂ -、 - C H a - 0 -、 — CH₂— NH— C (= 0 ) 一、一 CH₂— NH - C (=〇）一 0—、一 C H₂— NH— S 0₂—または一 CH₂— C (=0) —であり、 Z ²はアルキルまたは置換されていてもよいァミノである）で示される基、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたは二トロで置換されていてもよいへテロアリールである上記（ 1 ) または（ 2) 記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、

( 5 ) R³が— CH₂ - CH₂ - CH₂— CH₂ - CH = CH— C0OR⁴、一 CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH₂ - X¹ - CH₂ - CO〇R⁴、一 CH₂ - CH= CH — CH₂— X ¹— CH₂— C O OR⁴または一 CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— C 〇 OR⁴であり、 R ⁴が水素であり、 X¹が一 0—または一 S—である上記（ 1 ) 〜（4) のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、

( 6) R³が一 CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— CH二 CH— C00R⁴またはー011₂—〇11₂— 011₂— 011₂— ¹—011₂—〇 0〇1¾⁴でぁり、 R⁴が水素であり、 X ¹がー 0—または一 S—である上記（5) 記載の化合物、そのプロドラヅグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、

( 7 ) 上記（ 1 ) 〜（ 6 ) のいずれかに記載の化合物、そのプロドラヅグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物、

(8) PGD₂受容体拮抗性である上記（7) 記載の医薬組成物、

( 9) 鼻閉治療用である上記（7) 記載の医薬組成物、

( 1 0) アレルギー性結膜炎治療用である上記（7 ) 記載の医薬組成物、 ( 1 1 ) アレルギー性鼻炎治療用である上記（ 7 ) 記載の医薬組成物、

( 1 2 ) 上記（7) 記載の医薬組成物を投与する鼻閉、アレルギー性結膜炎またはアレルギー性鼻炎の治療方法、

( 1 3 ) 鼻閉、アレルギー性結膜炎またはアレルギー性鼻炎治療用薬剤を製造するための上記（ 1 ) 〜（6) のいずれかに記載の化合物の使用、

に関する。以下に本明細書で使用する用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は、単独または他の用語と一緒になつて、統一した意味を有する。

厂ヘテロァリール」とは、酸素原子、硫黄原子および/または窒素原子を環内に 1個以上含む 5〜 7員の芳香族へテロ環、またはそれらが 1個以上の芳香族炭素環もしくは他の芳香族へテロ環と縮合している芳香環であって、置換可能な任意の位置に結合手を有する基を意味する。芳香族へテロ環または芳香族炭素環のいずれに結合手を有していてもよい。

例えば、ピロリル（例えば、 2—ピロリル、 3—ピロリル）、ピリジル（例えば、 2 —ピリジル、 3—ピリジル、 4 一ピリジル）、ビラゾリル（例えば、 3—ピラゾリル、 4—ピラゾリル）、イミダゾリル（例えば、 2—イミダゾリル、 4—イミダゾリル）、ピリミジニル（例えば、 2 —ピリミジニル、 4一ピリミジニル、 5 —ピリミジニル）、ビラジニル（例えば、 2—ビラジニル）、インドリル（例えば、 2 —インドリル、 3—インドリル、 4 一インドリル、 5—インドリル、 6—インドリル、 7 —インドリル）、力ルバゾリル（例えば、 1一力ルバゾリル、 2—カルゾリル、 3—力ルバゾリル、 4—力ルバゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、 2—ベンゾイミダゾリル、 4—ベンゾイミダゾリル、 5—ベンゾイミダゾリル）、インダゾリル（例えば、 3—インダゾリル、 4 一インダゾリル、 5—インダゾリル、 6 —インダゾリル、 7 —インダゾリル）、キノリル（例えば、 2 —キノリル、 3—キノリル、 4 一キノリル、 5—キノリル、 6—キノリル、 7—キノリル、 8—キノリル）、イソキノリル（例えば、 1 —イソキノリル、 3 —イソキノリル、 4 —イソキノリル、 5 —イソキノリル、 6 —イソキノリル、 7—イソキノリル、 8—イソキノリル）、フリル（例えば、 2—フリル、 3—フリル）、ベンゾフリル（例えば、 2—べンゾフリル、 3—べンゾフリル、 4—ベンゾフリル、 5 _ベンゾフリル、 6—ベンゾフリル、 7—べンゾフリル）、チェニル (例えば、 2—チェニル、 3—チェニル）、ベンゾチェ二ル（例えば、ベンゾ [b] チォフエン一 2—ィル、ベンゾ [ b] チオフヱンー 3 —ィル、ベンゾ [ b ] チォフェン一 4 一ィル、ベンゾ [ b] チォフェン一 5—ィル、ベンゾ [ b] チォフェン一 6—ィル、ベンゾ [b] チォフェン一 7—ィル、）、ジベンゾチェニル（例えば、 2—ジベンゾチェニル、 3—ジベンゾチェ二ル）、ジベンゾフリル (例えば、 2 —ジベンゾフリル、 3—ジベンゾフリル）、ナフトチェニル（例えば、ナフト [ 2 , 3— b] チォフェン一 2 —ィル、ナフト [ 2， 3 — b] チォフェン一 3 —ィル、ナフト [ 1， 2 - b] チォフェン一 2 —ィル、ナフト [ 1 , 2 — b] チォフェン— 3—ィル）、ォキサゾリル（例えば、 2—ォキサゾリル、 4一才キサゾリル、 5 _ォキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、 3—イソキサゾリル、 4—イソキサゾリル、 5 —イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、 2—チアゾリル、 4一チアゾリル、 5—チアゾリル）、イソチアゾリル（例えば、 3—イソチアゾリル、 4—イソチァゾリル、 5—イソチアゾリル）、イミダゾチアゾリル（例えば、イミダゾ [ 2， 1 -b] チアゾールー 2—ィル、イミダゾ [ 2 , 1 -b] チアゾ一ル— 3—ィル）、ペンゾイソキサゾリル（例えば、ペンゾ [d] イソキサゾ一ルー 3—ィル）、ベンゾチアゾリル（例えば、ベンゾ [d] チアゾールー 2—ィル）、チエノピロリル（例えば、チエノ [2， 3 - b] ピロール一 2—ィル、チエノ [2， 3 - b ] ピロ一ルー 3—ィル、チエノ [2 , 3— b ] ピロ一ルー 5—ィル、チエノ [2 , 3 - c ] ピロ一ルー 2—ィル、チエノ [2，. 3 - c ] ピロ一ルー 4一ィル、チェノ [ 3， 2 - b] ピロ一ル一2—ィル、チエノ [3， 2 - b] ピロ一ルー 3—ィル、チエノ [3 , 2— b] ピロ一ル一 5—ィル）等が挙げられる。

特に、チェニル、ベンゾチェニル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、インドリルが好ましい。上記「ヘテロァリール」に縮合していてもよい「芳香族炭素環もしくは他の芳香族へテロ環」とは、酸素原子、硫黄原子および/または窒素原子を環内に 1個以上含んでいてもよい 5 ~ 7員の芳香環、またはそれらが 2以上縮合している芳香環を意味する。上記「ヘテロァリール」は、 4員〜 7員のシクロアルカン、または 4員〜 7員の非芳香族へテロ環が縮合していてもよい。シクロアルカンとしては、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタンが挙げられる。非芳香族へテロ環としては、ピロリジン、ピぺラジン、ォキソラン、 1 , 3—ジォキソラン、 1 , 4一ジォキサン、チオラン等が挙げられる。これらシクロアルカンおよび非芳香族へテロ環には、さらに芳香族炭素環（例えば、ベンゼン）または芳香族へテロ環（例えば、チォフェン、フラン）が縮合していてもよい。 4員〜 7 員のシクロアルカンまたは 4員〜 7員の非芳香族へテロ環が縮合しているへテロァリールとしては、例えば、以下の基が挙げられる。

「置換されていてもよいへテロァリール」における置換基としては、式：一 Z ¹ - Z ² (式中、 Z ¹は単結合、 — 0—、 — S—、一 NH—、一 NH— C (=0) —、 -NH- C (=0) — 0 -、一 NH - S 0₂ -、一 C ( = 0) -、 - 0 - C (= 0 ) ―、一 C (=◦) 一 0—、一 S 0₂ -、一 CH₂ - 0—、 - CH₂-NH- C (= 0) 一、 - CH₂-NH- C ( = 0) — 0—、一 CH₂— NH— S 0₂—または一 CH a - C ( = 0 ) 一であり、 Z²はアルキル、ハロアルキルアルケニル、アルキニルまたは置換されていてもよいァミノである）で示される基、カルボキシ、ハロゲン（F、 C l、 B r、 1 ) 、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シァノ、メルカプト、チォホルミル、チオアセチル、チォカルボキシ、ジチォ力ルボキシ、チォカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノから選ばれる基などが挙げられる。特に、式： — Z ¹— z ² (式中、 z ¹は単結合、一 0—、一 S—、一 NH―、 - NH - C (=0) -、 — NH - C (= 0) 一 0—、 - NH 一 S 0₂ -、一 C ( = 0) 一、 - 0 - C (=〇）一、 - C ( = 0) 一 0—、一 S O ₂ -、 —CH₂ - 0—、 - CH₂-NH- C (=0) ―、 - CH₂-NH-C (= 0 ) — 0—、一 CH₂— NH— S 0₂—または一 CH₂— C ( = 0) —であり、 Z ²はァルキルまたは置換されていてもよいァミノである）で示される基、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロが好ましく、さらには、式：一 Z ¹— Z ² (式中、 Z ¹は単結合、一〇—、一 NH— C (=0) —または一 C (=0) —であり、 Z ²はアルキルまたは置換されていてもよいアミノである）で示される基、ハロゲンまたはヒドロキシが好ましい。それらの置換基は、上記へテロアリール上の置換可能な任意の 1 ~ 3個の位置にて置換することができる。「アルキル」とは、直鎖状もしくは分枝鎖状の C 1〜 C 8のアルキルまたは C

3 ~ C 8の環状アルキルを意味する。例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、ィソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、イソペンチル、 n—へキシル、 n—へプチル、 n—ォクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シク口ペンチル、シク口へキシル、シク口へプチル等が挙げられる。好ましくは、直鎖状もしくは分枝鎖状の C 1 ~C 3のアルキルである。

「ハロアルキル」とは、 1 ~3個のハロゲンが置換した上記アルキルを意味する。好ましくは、直鎖状もしくは分枝鎖状の C 1 ~ C 3のハロアルキルであり、例えば、トリフルォロメチル、 2,2,2-トリフルォロェチル等が挙げられる。

「ァルケニル」とは、 1〜 3個の二重結合を有する上記アルキルを意味する。好ましくは、直鎖状もしくは分枝鎖状の C 2〜C 3のアルケニルであり、例えば、ビニル、ァリル、 1-プロぺニル、イソプロぺニル等が挙げられる。

「アルキニル」とは、 1 ~ 3個の三重結合を有する上記アルキルを意味する。好ましくは、直鎖状の C 2 ~ C 3のアルケニルであり、例えば、ェチニル等が挙げられる。

「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、アルキル、アルキルォキシ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ等が挙げられる。これらの置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。「ヒドロキシアルキル」とは、 1 〜 3個のヒドロキシが置換した上記アルキルを意味する。好ましくは、直鎖状もしくは分枝鎖状の C 1 ~ C 3のヒドロキシァルキルであり、例えば、ヒドロキシメチル、 2-ヒドロキシェチル、 1-ヒドロキシァチル等が挙げられる。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、沃素を意味する。本発明化合物は、下記に示される [ 2 . 2 . 1 ] および [ 3 ] ビシク口骨格を有する。

なお、 [ 2 . 2 . 1 ] および [ 3 . 1 . 1 ] ビシクロ骨格に関して以下の立体異性体が存在し得る。

の場合

、 (ω鎖） _Λ、、、、（ω鎖） (ω鎖）

...、、'' ...、'

さ

(ひ鎖) (α鎖) (α鎖) " _t、、（ω鎖） (ω鎖） W鎖)

(α鎖)

又は (α鎖)

れらの化合物の中で、式

で示される骨格を有する化合物が好ましい

本発明はこれら個々の立体異性体を包含し、またそれらの任意の混合物をも包含する。即ち、本発明ではビシクロ環に結合する結合手は R配置または S配置のいずれでもよく、その全ての立体異性体 (ジァステレオマー、ェピマ一、ェナンチォマー等）、ラセミ体またはそれらの個々の化合物の任意の混合物を包含する。さらに、本発明化合物にはひ鎖に関して Z配置および E配置が存在し得るが、本発明はいずれかの配置を有する化合物、あるいはその両者の混合物を包含する。また、本発明化合物の α鎖（R³) としては、 —CH₂— CH₂— CH₂— CH₂ 一 CH=CH - COOR⁴、— CH₂ - CH₂ - CH₂— CH₂ - X¹ - CH₂ - CO OR⁴、一 CH₂— CH = CH— CH₂— X¹— CH₂— CO OR⁴または一 CH₂ — CH₂— CH₂— CH₂— CO OR⁴ ( R ⁴は水素またはアルキル； X i—O— または一 S—である。）が挙げられる。特に、一 CH₂— CH₂— CH₂— CH₂ — CH = CH— COOR⁴、一 CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH₂— X ¹ - CH₂ - CO OR⁴、一 CH₂— CH= CH— CH₂— X¹— CH₂— CO OR⁴または一 CH₂ 一 CH₂— CH₂— CH₂— COOR⁴ (R⁴が水素； X ¹が一 0—または一 S—である。）が好ましい。さらには、一 CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— CH= CH— COOR⁴または一 CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— X¹— CH₂— COOR⁴ (R ⁴が水素； X ¹がー 0—または一 S—である。）が好ましい。本発明には、式（ I ) で示される化合物のみならず、そのプロドラヅグ、その製薬上許容される塩、それらの溶媒和物も包含される。

式（ I ) で示される化合物のプロドラヅグとしては、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明に関する化合物の誘導体を意味し、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でィンビボにおいて薬学旳に活性な本発明に関する化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985に記載されている。式（ I ) で示される化合物がカルボキシル基を有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラヅグとして特に好ましいエステル誘導体としては、置換されていてもよいアルキルエステル誘導体 (例えば、メチルエステル、ェチルエステル、 n—プロピルエステル、イソプロピルエステル、 n—ブチルエステル、イソブチルエステル、 tert—ブチルエステル、モルホリノェチルエステル等）、ァリールアルキルエステル誘導体（例えば、ベンジルエステル、フヱネチルエステル、ベンズヒドリルエステル等）等が挙げられる。アミド誘導体としては、アルキルアミド誘導体（N-メチルアミド、 N-ェチルアミド、 N-(n-プロピル）アミド、 N-イソプロピルアミ .ド、 N-(n-ブチル）アミド、 N-イソブチルアミド、 N-(tei't—プチル）アミド等）、ァリールアルキルアミド誘導体（例えば、 N-ベンジルァミド、 N-フヱネチルァミド、ベンズヒドリルァミド等）等が挙げられる。

式（ I) で示される化合物がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なァシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるァシルォキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいァシルォキシ誘導体としては、置換されていてもよいアルキルカルボニルォキシ（例えば、一 O CO C₂H₅、 - 0 C 0 (tert-B u) 、一 O CO C ₁₅H₃い一 O CO CH₂ CH₂ COONa、 — O CO CH (N H ₂) CH₃、 - 0 C 0 C H a N (CH₃) ₂) 、置換されていてもよいァリ一ルカルボニルォキシ（例えば、一 O CO (m— C 00 N a— P h) 等）等で置換されている誘導体等が挙げられる。

式（ I ) で示される化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラヅグが例示される。プ C3 ドラッグとして特に好ましいアミド誘導体としては、置換されていてもよいアルキルカルボ二ル（例えば、一NH CO (CH₂) ₂₀CH₃、一 NHCO CH (NH₂) CH₃等）等で置換されている誘導体等が挙げられる。

式（ I ) で示される化合物またはそのプロドラッグの塩としては、アル力リ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩等）、有機塩基（例えば、トロメタミン、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 2—アミノブタン、 tert—プチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、 n—プチルメチルァミン、シクロへキシルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—イソプロビルシクロへキシルァミン、フルフリルァミン、ベンジルァミン、メチルベンジルァミン、ジベンジルァミン、 N, N—ジメチルべンジルァミン、 2—クロ口ベンジルァミン、 4ーメトキシベンジルァミン、 1—ナフチレンメチルァミン、ジフエ二ルペンジルァミン、トリフエニルァミン、 1—ナフチルァミン、 1ーァミノアントラセン、 2—ァミノアントラセン、デヒドロアビエチルァミン、 N—メチルモリホリンもしくはピリジン）との塩、またはアミノ酸塩（例えば、リジン塩もしくはアルギニン塩等）を挙げることができる。

溶媒和物とは、式（ I ) で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩の有機溶媒との溶媒和物および水和物などを意味し、例えば、 1水和物、 2水和物等を挙げることができる。 '

「P GD ₂受容体拮抗性である医薬組成物」とは、 P GD ₂受容体拮抗作用を有する式（ I ) で示される化合物を少なくとも 1つ含有する医薬組成物を意味する。式（ I ) で示される化合物以外に、他の活性成分（例えば、他の抗炎症剤、他の抗アレルギー剤など）、医薬品添加物（例えば、結合剤、賦形剤など）を含有していてもよい。 PGD₂受容体拮抗剤は、 WO97/00853および W098/25919に記載されているように、 PGD₂の生産過多に起因する症状の改善、詳しくは、肥満細胞機能不全が閧与する疾患、例えば全身性肥満細胞症及び全身性肥満細胞活性化障害の治療剤、具体的には、鼻閉治療剤、アレルギー性結膜炎治療剤、アレルギー性鼻炎治療剤、抗気管収縮剤、抗喘息剤、抗尊麻疹剤、虚血再灌流傷害治療薬、抗炎症剤、ァトピー性皮膚炎として有用である。なお、本発明には、式（ I ) で示される化合物を投与する PGD₂の生産過多に起因する症状（例えば、鼻閉、アレルギ一性結膜炎、アレルギー性鼻炎など）の治療方法が包含される。また、本発明には、 PGD₂の生産過多に起因する症状（例えば、鼻閉、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎など）の治療用薬剤を製造するための式（ I ) で示される化合物の使用も包含される。発明を実施するための最良の形態

本発明化合物である式（ I ) で示される化合物は以下のように製造することができる。

(M-l) (I)

(式中、

R ¹は置換されていてもよいへテロアリール；

R ²は水素またはアルキル；

R³は一 CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH = CH - COOR⁴、— CH₂ - CH ₂ - CH₂ - CH₂ - X¹ - CH₂ - C00R⁴、 - C H ₂ - C H = C H - C H ₂ - X ¹一 CH₂— COOR⁴または一 CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— COOR⁴ ;

R ⁴は水素またはアルキル；

X ¹は一 0—または— S—である。）式（I)で示される化合物は上記の反応式に示されるように、式（M— 1 ) で示されるァミノ化合物に式（M— 2) で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させることにより製造することができる。

式（M— 2) で示されるカルボン酸の反応性誘導体とは、対応する酸ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、沃化物）、酸無水物（例えば、ぎ酸，酢酸もしくはトリフルォロ酢酸との混合酸無水物）、活性エステル（例えば、 Nーヒドロキシスクシンイミドエステル）などを意味し、通常アミノ基のァシル化に使用するァシル化剤を包含する。

例えば、酸ハロゲン化物とするときは、ハロゲン化チォニル (例えば、塩化チォ二ル）、ハロゲン化リン（例えば、三塩化リン、五塩化リン、塩化ホスホリル）、ハロゲン化オギザリル (例えば、塩化オギザリル)等と公知の方法にしたがって反応させればよい。

反応は通常のアミノ基のァシル化反応の条件にしたがって行えばよく、例えば、' 酸ハロゲン化物による縮合反応の場合、溶媒としてエーテル系溶媒（例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン）、ベンゼン系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム）、その他、酢酸ェチル、 Nヽ N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリルなどを使用し、必要であれば塩基（例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルアミノビリジン、 N一メチルモルホリンなどの有機塩基、あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基）の存在下、冷却下ないし室温あるいは加熱下、好ましくは一 2 0 °Cないし氷冷下あるいは室温ないし反応系の加熱還流温度で、数分ないし数 1 0時間、好ましくは 0. 5時間ないし 24時間、より好ましくは 1時間ないし 1 2時間実施すればよい。

また、 R ⁴がアルキルの場合にはカルボン酸（M— 2 ) を反応性誘導体とはせずに、遊離のまま使用する事も可能であり、ァミンとカルボン酸の縮合反応に使用する縮合剤（例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド（D C C ) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド、 N, カルボニルジイミダゾ一ル等）の存在下に反応させてもよい。

式（M— 2 ) で示される化合物の「置換されていてもよいァリール」または「置換されていてもよいへテロアリール」の置換基として、例えばヒドロキシ基、ァミノ基が置換している場合は、常法にしたがってァセチル基等で保護して反応させればよい。

他の反応性誘導体あるいは遊離の酸（M— 2 ) とァミン（M— 1 ) との反応においても、各反応性誘導体あるいは遊離酸の性質に応じて、公知の方法に従い、反応条件を定めればよい。反応生成物は通常の精製法、例えば、溶媒抽出、クロマトグラフィー、再結晶法などにより、精製することができる。

(式中、 Qはァミノ基の保護基； R²、 X ¹および R⁴は前記と同意義。）上記の式（M— 1)で示される化合物は、式（M— 3 a) あるいは式（M— 3 b) で表わされるアルデヒド誘導体（Qは、ベンジルォキシカルボニルあるいは t一ブトキシカルボニル等の一般的に用いられるァミノ基の保護基）に、適宜他の化学反応を組み合わせながら、各種ィリド化合物をウイッティッヒ（Wi t t i g) 反応（オーガニック ' リアクション、 1 9 6 5、 1 4、 2 7 0 ) の条件にしたがつて一回ないし数回反応させることにより製造することができる。

例えばアルデヒド（M— 3 a) に、 W09740 1 04に記載された公知化合物である 6—プロモー 3—ォキサへキサン酸から得られるホスホニゥム塩を、公知のウイ 'ソテイツヒ反応条件にしたがって反応させると化合物（M— 4) が得られ、さらにパラジウム、白金等の触媒存在下、水素添加を行なうと、 R³がー CH ₂ C H ₂ C H ₂ C H ₂0 C H ₂ C〇 0 R⁴である原料化合物（M— l a、 X ¹ = 0 ) が得られる。また、メトキシメチルトリフエニルホスホニゥム塩を用いたゥイツティッヒ反応後、塩酸、ぎ酸あるいは酢酸等による加水分解を行って合成することも可能なアルデヒド（M— 3 b) に対し、（トリフエニルホスホラニリデン）酢酸メチル等の安定ィリドとのウイヅティッヒ反応を行なうか、あるいはジメチルホスホノ酢酸メチル等を用いたホーナー · エモンズ（Ho r n e r— Emmo n s ) 反応を行なって一般式（M— 5) で表わされる α ー不飽和カルボン酸誘導体へ誘導し、アルコール誘導体（Μ— 6 a、 X ¹ = 0) に還元後、塩基存在下、ハロゲン化酢酸もしくはそのエステル誘導体を公知の方法にしたがって反応させれば R ³がー C H₂ CH=CHCH₂ O CH₂ COO R ⁴である原料化合物（M— 1 b， X ¹ = 0) が得られる。さらにアルコール誘導体（M— 6 a、 Χ! = 0) を公知の方法によってチオール誘導体（X i = S) に変換後、上記と同様にハロゲン化酢酸誘導体と反応させれば R ³がー C H₂CH = CHCH₂ S CH₂ CO OR⁴である原料化合物（M— 1 b、 X ¹ = S ) が得られる。また、アルコール誘導体（M — 6 a、 X ¹ = 0 ) を公知の方法にしたがって対応するハロゲン化物に変換し、塩基存在下、グリコール酸もしくはチォグリコール酸誘導体と反応させてもよい。 R ³中の二重結合はいずれかの適当な段階においてパラジウム、白金等の触媒存在下、水素添加による還元が可能であり、対応する飽和体（M— l a, χ ΐ = 0もしくは S) を容易に得ることができる。

アルデヒド（Μ— 3 b) から、 2— （ 1， 3—ジォキソラン一 2 _ィル) ェチルトリフエニルホスホニゥム塩を用いたウイヅテイツヒ反応で一般式（M— 7 ) で表わされる化合物へ誘導し、上記と同様に水素添加、ァセタールの酸加水分解でアルデヒド（M— 3 c ) とした後、（トリフエニルホスホラニリデン）酢酸メチル等の安定ィリドとのウイッテイツヒ反応を行なうか、あるいはジメチルホスホノ酢酸メチル等を用いたホーナー · エモンズ（Ho r ne r— Emmo ns) 反応を行なって R ³が— C H₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH=CHCOO R ⁴に相当する原料化合物（M— l c) に変換する事が可能である。

原料カルボン酸（M— 2) とのアミド化は、必要に応じて目的とするひ鎖への変換途中の段階でァミノ基の保護基 Qを脱保護し、行なうことも可能である。「置換されていてもよいァリール」または「置換されていてもよいへテロァリ

—ル」上に置換基を導入する場合は、カルボン酸またはその反応性誘導体（M— 2 ) とァミン（M— 1 ) との反応前または反応後に、官能基変換を行えばよい。例えば、混酸等を用いてニトロ化を行い、ニトロ基で置換された芳香族へテロ環化合物を得ることができる。さらに、塩酸中、すず等を用いて還元することによつて、ァミノ基で置換された芳香族へテロ環化合物を得ることができる。さらに、ジァゾ化を行い、アルカリ加水分解を行うことにより、ヒドロキシ基で置換された芳香族へテロ環化合物を得ることができる。また、ジァゾ体にアルコールを反応させることにより、アルコキシ基で置換された芳香族へテロ環化合物を得ることができる。また、サンドマイヤー反応、すなわち、ジァゾ体に第一銅塩（C u C l ₂、 C u B r ₂等）を反応させることにより、ハロゲンに置換された芳香族へテロ環化合物を得ることができる。また、ハロゲンに置換された芳香族へテロ環化合物は、芳香族へテロ環化合物に直接塩素等を反応することによつても得ることができる。これらの方法を使い分けることにより、ハロゲンを所望の位置に導入することができる。アルキル、アルケニル、ァシルは、無水塩化アルミニウム等とアルキル化剤、アルケニル化剤、ァシル化剤を用いて、フリ一デルクラフヅ反応により、直接芳香族へテロ環に導入することができる。式（ I ) で示される化合物を治療に用いるには、通常の経口または非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明に関する化合物を含有する医薬組成物は、経口および非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液または懸濁液、吸入薬、点鼻薬、坐剤、点眼剤もしくは軟膏剤などの経皮投与用製剤などの非経口製剤とすることもできる。

これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮または成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例、トウモロコシでん粉）、充填剤（例、ラクトース、微結晶性セルロース）、崩壊剤（例、でん粉グリコール酸ナトリウム）または滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシゥム）などが用いられる。錠剤は、適宜、コ一ティングしてもよい。シロヅプ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例、メチルセルロース）、乳化剤（例、レシチン）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液または油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤または分散剤などを含有していてもよい。吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可能な液剤として用いる。特に鼻閉症治療のための点鼻薬として用いる場合、通常の製剤化の方法にしたがって、液剤、懸濁化剤として用いるか、あるいは粉末化剤（例、ヒドロキシプ口ピルセルロース、カーボポール）等を加え、粉末剤として鼻孔に加える。あるいは、低沸点の溶媒とともに特殊な容器に充填し、噴射剤として用いることができる。

また、アレルギー性結膜炎治療のための点眼薬として用いる場合、本発明化合物を溶液または懸濁液として使用してもいいし、用時溶解または用時懸濁して使用してもよい。また、安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤等を含有していてもよい。また、点眼薬として使用する場合、特に無菌処理しておくことが好ましい。

本発明に関する化合物の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重 1 kgあたり、 1 日 0 . 0 1 ~ 1 0 O mg、好ましくは 0 . 0 1〜 1 O mg、より好ましくは 0 . 0 1〜 l mg、非経口投与の場合、体重 1 kgあたり、 1 日 0 . 0 0 1〜： 1 0 0 mg、好ましくは 0 . 0 0 1 ~ 1 mg、より好ましくは 0 . 0 0 1〜 0 . 1 mgを投与する。これを 1〜 4回に分割して投与すればよい。実施例

以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり本発明はこれらに限定されるものではない。実施例 1 化合物（ I c一 4 ) の合成

第 1工程

化合物（ 1 ) ( 1 0. l l g、 3 9. 9 mmo l ) のトルエン（ 1 0 0 m l ) 溶液に、（トリフエニルホスホラニリデン）酢酸メチル（ 1 4. 6 8 g、 4 3. 9 mmo 1 ) を加え、室温で 1 Ί時間攪拌した。へキサン（ 1 0 0 m l ) を加え、生成する不溶物をろ過した後、濾液を濃縮して 1 6. 5 6 gの残渣を得た。このうち 1 6 · 1 2 gを T HF ( 1 6 0 m l ) に溶解し、 2 N水酸化リチウム溶液（ 4 O m l ) を加え、 6 0 °Cで 5時間加熱した。 T H Fを減圧留去後、水（ 1 0 0 m 1 ) で希釈し、トルエンで 2回洗浄、水層を塩酸で酸性（p H二 1 ) とし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、得られた残渣のメ夕ノ一ル（ 1 0 0 m l ) 溶液に、 1 0 %パラジゥム一炭素（ 3 6 0 m g) を加え、水素雰囲気下、 3時間攪拌した。反応液をろ過、濃縮し、 TH F ( 1 2 O m l ) に溶解した。氷冷下トリェチルァミン（ 6. 2 m l、 4 4. 5 mmo 1 ) 、クロ口ぎ酸ェチル（ 4. 3 m l、 4 4. 5 mm o 1 ) を加え、氷冷下、 3 0分間攪拌した。不溶の塩をろ過し、濾液に水素化ホウ素ナトリウム（ 3 , 0 6 g、 8 0. 9 mm o 1 ) を加えた後、メタノ一ル（4 0ml ) を 3 0分間かけて滴下した。滴下後さらに 3 0分間攪拌した後、反応液を水で希釈、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥し、残渣をへキサン—酢酸ェチル (9 0 : 1 0) から結晶化して化合物（ 2) ( 8. 7 7 g；収率 8 0%) を得た。融点 90— 92 ° ( 。第 2工程

化合物（ 2) ( 1. 6 8 g、 5. 94 mm o 1 ) のトルェン（ 1 7ml ) 溶液に、ブロモ酢酸 έ—ブチル（ 1 · 3 2 m 1、 6 8. 9 1 m m o 1 ) 、硫酸水素テトラプチルアンモニゥム（ 20 1 mg、 0. 6 mm o 1 ) 、 5 0 %水酸化ナトリゥム（ 1. 7 m l ) を加え、室温で 2 2時間激しく攪拌した。トルエン層を分離し水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（へキサン一酢酸ェチル、 Ί ： 1 ) で精製し、化合物（3) ( 1. 6 0 g ；収率 6 8%) を得た。第 3工程

化合物（ 3 ) ( 1 0. 42 g：、 2 6. 2mmo l ) のメタノール（5 0 ml ) 溶液に、 4 N塩酸一ジォキサン溶液（ 6 5 · 5 ml、 2 6 2 mmo l) を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られる結晶性残渣をへキサン一エーテルで洗浄し、化合物（4 ) ( 6. 88 g ；収率 90 %) を得た。第 4工程

化合物（4) ( 642 mg_N 2. 20 mm o 1) の THF (8ml) 溶液に、チォフェン一 3—力ルボン酸（25 6mg、 2. 0 0 mm o 1 ) _s 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール（ 27 m g：、 0. 20 mm o 1 ) 、トリェチルァミン（ 0. 34ml, 2. 40 mm o 1 ) を加え、さらに氷冷下 3—ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド（ 3 70 m g、 2. 40 mm o 1 ) を加えた。反応混合物を室温で 1 6時間攪拌した後、酢酸ェチルで希釈し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（トルエン一酢酸ェチル、 3 : 1 ) で精製し、化合物（ 5 ) ( 6 2 7 mg ；収率 8 6 %) を得た。融点 6 8— 7 0 °C。第 5工程

ィ匕合物（ 5 ) ( 6 2 O g 1 . 7 0 mm o l ) のメタノール（ 2 m l ) — T H F ( l m l ) 溶液に、 4 N水酸化ナトリウム水溶液（ 1 . O m l、 4. 0 mm o 1 ) を加え、室温で 1 6時間攪拌した。反応液に 2 N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した。乾燥、濃縮後、残渣をメタノール一水（ 5 ： 7 ) から結晶化し、化合物（ I c 一 4 ) ( 4 6 1 m g ；収率 7 7 %) を得た。融点 1 0 4— 1 0 5 °C。実施例 2 化合物（ I e— 3 4 ) の合成

第 1工程

ィ匕合物（ 2 ) ( 2. 2 8 g、 8. 0 5 mm o l ) のジクロロメ夕ン（ 2 0 m l ) 溶液に、氷冷下トリフエニルホスフィン（ 2 . 3 2 g、 8. 8 5 mm o 1 ) と N —ブロモスクシンイミド（ 1 . 5 8 g、 8. 8 5 mm o 1 ) を加え、同温度でさらに 1時間攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル、 9 : 1 ) で精製し、化合物（ 6 ) ( 2. 7 0 g ；収率 9 7 %) を得た。第 2工程

ナトリウムメトキシド（ 8 4 2 m g、 1 5 . 6 mm o l ) のメタノール（ 2 0 m l ) 溶液に、チォグリコール酸メチル（ 1 . 4 0 m l、 1 5 . 6 mm o 1 ) を加え、室温で 1 5分間攪拌した。化合物（ 6 ) ( 2. 7 0 g、 7. 8 O mm o 1 ) の T H F ( 2 0 m l ) 溶液を加え、 1 5時間攪拌した後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（へキサン一酢酸ェチル、 7 8 : 2 2 ) で精製し、化合物（ Ί ) ( 2 . 8 4 g ；収率 9 8 %) を得た。第 3工程

化合物（ 7 ) ( 2. 8 4 g、 7 . 6 4 mm o 1 ) に 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 ( 1 5 m l ) を加え、室温で 2時間攪抻した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣をへキサンーェ一テルから結晶化し、化合物（ 8 ) ( 2. 1 6 ；収率 9 2 %) を得た。第 4工程

化合物（ 8 ) ( 2 4 6 m g, 0 . 8 0 mm o 1 ) の T H F ( 6 m l ) 溶液に、ペンゾチォフェン一 7 —カルボン酸（ 1 5 0 m g、 0. 8 0 mm o 1 ) 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（ 1 1 m g、 0. 0 8 mm o 1 ) , トリェチルアミン（ 0. 1 2 m l , 0. 9 6 mm o 1 ) を加え、さらに氷冷下 1 ーェチルー 3 — ( 3 一ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド（ 1 4 9 m g、 0. 9 6 mm o 1 ) を加えた。反応混合物を室温で 1 6時間攪拌した後、酢酸ェチルで希釈し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（へキサン一酢酸ェチル、 3 : 1 ) で精製し、化合物（ 9 ) ( 3 2 4 m g ；収率 9 4 %) を得た。第 5工程

化合物（ 9 ) ( 3 1 5mg、 0. 7 3mmo l) の THF ( 3. 6ml) ーメ夕ノール（7. 3ml) 溶液に、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（ 1. 82 m 1、 1. 82 mmo 1 ) を加え、室温で 48時間攪拌した。反応液に 2 N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を永、飽和食塩水で順次洗浄し、化合物（ I e— 34 ) ( 3 0 1 mg；収率 9 9 %) を得た。実施例 3 化合物（ I I b— 28 ) の合成

(15) IIb-28

第 1工程

ビス（ 2 , 2 , 2— トリフルォロェチル）ホスホノ酢酸メチル（ 3. 0 m 1、 14. 3 mm o 1 ) と 1 8—クラウン一 6 ( 5. 64 g、 2 1. 3mmo l) の THF ( 1 0 0 m l) 溶液を一 55°Cに冷却し、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（0. 5 Mトルエン溶液、 2 8. 5 ml、 1 4. 3 m m o 1 ) を滴下し、さらに 1 5分攪拌した。化合物（ 1 0) ( 2. 0 g 7. l l mmo l) の THF ( 20ml) 溶液を 1 5分かけて滴下し、同温度でさらに 1時間攪拌した。 0°Cまで昇温した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（へキサン—酢酸ェチル、 4 : 1 ) で精製し、化合物（ 1 1 ) ( 2. 1 6 g 収率 9 0 %) を得た。第 2工程

ィ合物（ 1 1 ) ( 1 . 3 7 gヽ 4. 0 5 mm o l ) のジクロロメタン（ 1 0 m 1 ) —へキサン（ 1 0 m l ) 溶液を— 6 0 °Cに冷却し、水素化ジィソプロピルァルミニゥム（ 0. 9 5 Mへキサン溶液、 1 0 . 7 m l、 1 0 . 2 mm o 1 ) を滴下した。同温度で 3 0分間攪拌した後、メ夕ノール（ 0. 6 m l ) を加え、室温まで昇温した。反応液に 2 N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル、 2 ： 1 ) で精製し、化合物（ 1

2 ) ( 1 . 1 4 g ；収率 9 1 %) を得た。融点 6 7— 6 9。C。第 3工程

化合物（ 1 2 ) ( 1 . 0 3 g、 3 . 3 1 mm o 1 ) のトルエン（ 1 0 m l ) 溶液に、プロモ酢酸 t一ブチル（ 0. 7 0 m l、 4. 3 0 mm o 1 ) _N 硫酸水素テトラブチルアンモニゥム（ 1 7 0 mg、 0 . 5 mm o 1 ) 、 5 0 %水酸化ナトリゥム（ 1 . 5 m l ) を加え、室温で 1 8時間激しく攪拌した。反応混合物をトルェンで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル、 4 : 1 ) で精製し、化合物（ 1

3 ) ( 1 . 3 2 g ；収率 9 4 %) を得た。第 4工程

ィ匕合物（ 1 3 ) ( 1 . 3 g、 3 . 0 7 mm o 1 ) のトルェン（ 3 m l ) 溶液に、トリフルォロ酢酸（ 3 . 5 m l、 4 6 mm o 1 ) を加え、 6 5 °Cで 3 . 5時間加熱攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にメタノール（ 3 0 m l ) と濃硫酸（ 0 . 33 ml ) を加え、 1時間加熱還流した。反応混合物'を濃縮後、トルエンに溶解し、トリェチルァミン（4. 3 ml、 30 mm 01 ) ついで炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。トルエン層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥、濃縮し、化合物（ 14 ) ( 6 97 mg ；収率 8 1 %) を得た。第 5工程

化合物（ 14) ( 14 1 mg、 0'. 50 mm o 1) の THF (4ml) 溶液に、 5—フルォロベンゾチォフェン一 3—力ルボン酸（ 9 8mg、 0. 50 mm o 1 ) 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール（ 7 m g：、 0. 0 5 mm o 1 ) を加え、さらに氷冷下 1—ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド（ 9 3mg、 0. 6mmo 1) を加えた。反応混合物を室温で 1 6時間攪拌した後、酢酸ェチルで希釈し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル、 83 ： 1 7 ) で精製し、化合物（ 1 5 ) ( 93 mg ；収率 4◦ %) を得た。第 6工程

化合物（ 1 5) ( 9 3mg、 0. 20 mm o 1 ) の THF ( lml) ーメタノール（2ml) 溶液に、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（ 0. 5ml、 0. 5 mm o 1) を加え、室温で 1 8時間攪拌した。反応液に 2 N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、化合物（ I l b— 2 8 ) ( 82 mg ；収率 9 1 %) を得た。実施例 4 化合物（ I I a— 5 2 ) の合成

Ha-52 第 1工程

2 — （ 1， 3—ジォキソラン一 2 —ィル）ェチルトリフエニルホスホニゥムブロミド（ 1 3. 2 8 g、 3 0. O mm o l ) の T H F ( 6 0 m l ) 懸濁液を一 3 0 °Cに冷却し、カリウム t一ブトキシド（ 6 . 7 3 g、 6 0 . O mm o l ) を加え、 — 3 0 °Cから 0 °Cで 1時間攪拌した。反応混合物を再び— 2 5 °Cに冷却し、化合物（ 1 0 ) ( 5 . 6 2 g, 2 0. O mm o l ) の T H F ( 4 0 m l ) 溶液を 1 5分かけて滴下した。 0 °Cまで昇温し、さらに 1 . 5時間攪拌した後、反応液を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマ卜グラフィ一（へキサン一酢酸ェチル、 8 5 : 1 5 ) で精製し、化合物（ 1 6 ) ( 6 . 2 7 g ；収率 8 6 %) を得た。第 2工程

ィ匕合物（ 1 6 ) ( 4 . 1 0 g：、 1 1 . 2 mm o l ) のメ夕ノール（ 4 1 m l ) 溶液に、 1 0 %パラジウム一炭素（ 0 . 2 1 g ) を加え、水素雰囲気下、 2時間攪拌した。反応液をろ過、濃縮し、残渣（ 4. 1 2 g ；収率 1 0 0 %) を得た。この粗生成物（ 3 . 6 8 1 0. O mm o l ) のアセトン一水（ 4 : 1、 5 0 m 1 ) 溶液に、 p— トルエンスルホン酸ピリジニゥム（ 5 0 3 mg、 2 . 0 mm o 1 ) を加え、 1 6時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた残渣のトルエン（3 5m l ) 溶液に、（トリフエニルホスホラニリデン）酢酸メチル（ 2. 93 g、 8. 7 6 mmo 1 ) を加え、室温で 1 8時間攪拌した。酢酸ェチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル、 8 5 : 1 5 ) で精製し、化合物（ 1 7 ) ( 2. 7 1 g ；収率 7 1 %) を得た。第 3工程

ィ匕合物（ 1 7) (2. 3 5 g：、 6. 1 9mmo l) のジクロロメタン（38m 1 ) 溶液に、トリフルォロ酢酸（ 3. 82ml、 49. 5 mmo 1 ) を加え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、トルエン（ 5 0 m 1 ) と水（ 1 Oml ) に溶解し、水層がアル力リ性（pH = 1 0 ) になるまで 2 N水酸化ナトリウムを加えた。トルエン層を分離後、水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、化合物（ 1 8) ( 1. 70 g、収率 9 8%) を得た。第 4工程

ィ合物（ 1 8) (2 80m g：、 1. 0 mm o 1 ) の THF ( 5ml) 溶液に、 5—ァセトキシベンゾフラン一 3—カルボン酸（ 220 mg、 1. 0 mmo 1 ) _s 1ーヒドロキシペンゾトリァゾ一ル（ 1 3 mg、 0. 1 mmo 1 ) を加え、さらに氷冷下 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（ 2 0 0mg、 1. 3 mmo 1) を加えた。反応混合物を室温で 1 6時間攪拌した後、トルエンで希釈し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル、 '3 : 1 ) で精製し、化合物（ 1 9 ) (42 2mg ;収率 88%) を得た。融点 1 1 9一 1 2 0 °C。第 5工程化合物（ 1 9 ) (42 2mg、 0. 8 8mmo l) の THF ( 5. 6 ml ) 溶液に、 1 N水酸化リチウム水溶液（3. 0m l、 3. 0 mm o 1 ) を加え、室温で 2 0時間攪拌した。反応液に 2 N塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した。乾燥、濃縮後、残渣をへキサン一酢酸ェチルから結晶化し、化合物（ I l a— 5 2 ) ( 3 2 7 mg ;収率 87 %) を得た。融点 1 5 9— 1 60 °C。上記実施例と同様にして製造した化合物および物性値を以下に示す。また、以下に表 1以降で用いる I a、 I b、 · · ·、 I I e、 I I f の各記号の表わす部分構造を示す。

Id Ie If

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Ia-12 Ib-12 Ic-12 Id-12 Ie-12 If-12

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Ia-14 Ib-14 Ic-14 Id-14 Ie-14 If-14

Ia-15 Ia-15 Ic-15 Id- 15 Ie-15 If-15

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Ia-18 Ib-18 Ic - 18 Id - 18 Ie-18 If - 18

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Ia-55 Ia-55 Ic-55 Id- 55 Ie-55 If-55

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,NHAc Ia-136 Ib-136 Ic-136 Id- 136 Ie-136 If-136

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,NHC0₂Et Ia-137 Ib-137 Ic-137 Id-137 Ie-137 If-137 众

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,NHS0₂CH₃

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IIa-63 IIb-63 lie- 63 IId-63 IIe-63 IIf-63

IIa-64 IIb-64 lie - 64 IId-64 IIe-64 IIf-64

IIa-65 lib - 65 lie - 65 IId-65 IIe-65 IIf-65

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IIa-84 lib- 84 lie- 84 IId-84 IIe-84 IIf-84

-NHC0₂Et

IIa-85 IIb-85 IIc-85 IId-85 IIe-85 IE-85 ゝ NHSQ₂CH₃

IIa-86 lib - 86 lie - 86 IId-86 IIe-86 IIf-86

、NHCONH₂

IIa-87 IIb-87 IIc-87 IId-87 IIe-87 IIf-87

-NHCONHCHg

、NHCON(CH₃)₂ IIa-88 IIb-88 lie- 88 IId-88 IIe-88 Iff- 88

IIa-89 IIb-89 IIc-89 lid- 89 IIe-89 IIf-89

、NHS0₂NH₂

IIa-90 IIb-90 lie- 90 IId-90 IIe-90 IIf-90

、NHS0₂N(CH₃)₂

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IIa-101 lib- 101 IIc-101 IId-101 IIe-101 IIf-101

/ ^^CO HOCH,

IIa-102 IIb-102 IIc-102 IId-102 IIe-102 IK-102

、CONHS0₂CH₃ 一 S、^ CONH₂

IIa-103 IIb-103 IIc-103 IId-103 IIe-103 IIf-103

IIa-104 IIb-104 IIc-104 IId-104 IIe-104 IIf-104

IIa-105 IIb-105 IIc-105 IId-105 IIe-105 IIf-105

ゝ CONHCH₃ IIa-106 IIb-106 IIc-106 lid- 106 lie- 106 IIf-106

、CON(CH₃)₂ IIa-107 IIb-107 IIc-107 IId-107 IIe-107 IIf-107

"CONHEt IIa-108 IIb-108 IIc-108 IId-108 IIe-108 IIf-108

IIa-109 IIb-109 IIc-109 IId-109 IIe-109 IH-109

、SQ₂NH₂

IIa-110 IIb-110 IIc-110 IId-110 IIe-110 IIf-110

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21 22

IIa-123 IIb-123 IIc-123 IId-123 IIe-123 Ilf - 123

IIa-124 lib - 124 IIc-124 IId-124 IIe-124 IIf-124

IIa-125 IIb-125 IIc-125 IId-125 IIe-125 IIf-125

IIa-126 IIb-126 IIc-126 lid- 126 IIe-126 IIf-126 CH₃

IIa-127 IIb-127 IIc-127 IId-127 IIe-127 IIf-127

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IIa-128 lib - 128 IIc-128 IId-128 IIe-128 IE-128 ゝ OH

IIa-129 IIb-129 IIc-129 lid- 129 IIe-129 IE-129

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IIa-165 lib- 165 IIc-165 IId-165 IIe-165 IE-165

IIa-166 IIb-166 IIc-166 IId-166 Πε-166 Ilf- 166

表 3 5

表 3 6

化合物番号物性値

I a - 4 9 Ή-NMR (CDC1₃) δ 1.02 (IH, m), 1.29-1.74 (12H, m), 2.02 (1H， m)， 2.17-2.24 ( 2H, m), 2.56 (IH, m), 3.44 (3H, s), 3.96 (IH, m), 4.79 (2H, s), 5.79 (IH, dt, J = 15.6, 1.2 Hz), 5.98 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.01 (IH, dt, J = 15.6, 7.2 Hz), 7.33-7.40 (2H, m), 7.77 (1H， dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 8.14 (IH, s) ； IR (CHC1₃) 3442, 2682, 1695, 1652, 1573, 1508, 1425, 1284, 1205, 1120 cm ¹; [a]_D ²⁵⁰ +31.0±0.7° (c=1.009, MeOH); 元素分析（C₂₅H₃₁NO₅0.⁵H₂O) 計算値（％)： C, 69.10; H, 7.42; N, 3.22 実測値 (%): C, 68.83; H, 7.48; N， 3.30

I a - 5 1 iH-NMR (CDC1₃-CD₃0D) δ 1.03 (IH, m), 1.20-1.51 (9H, m), 1.59- 1.71 (3H, m), 2.01 (1H， d, J = 3.6 Hz), 2.15-2.22 (2H, m), 2.56 (IH, s)， 3.90 (IH, m), 5.77 (IH, d, J = 15.6 Hz), 6.90 (1H， dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 6.96 (IH, dt, J = 15.6, 6.9 Hz), 6.99 (IH, d, J = 2.1 Hz) ， 7.58 (IH, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (1H， s); IR (KBr) 3350, 3141, 1695, 1628, 1560, 1523, 1493, 1441, 1367, 1279, 1225, 1136, 1124 cm"¹; [a]_D ²⁷+26.6±0,7° (c=1.008, MeOH); 元素分析 (C₂₃H₂₇NO₅-0.3H₂O) 計算値（％)： C, 68.57; H, 6.91; N, 3.48 実測値 (%): C, 68.47; H, 6.91; N, 3.66

I a - 5 2 Ή-画 R (CDC1₃-CD₃0D) δ 1.02 (1H， m), 1.22-1.48 (9H, m), 1.57- 1.60 (3H, m), 1.98 (IH, d, J = 3.3 Hz), 2.11-2.18 (2H, m), 2.53 (1H， s)， 3.89 (IH, m)， 5.75 (IH, dd, J = 1.5' 15.3 Hz), 6.31 (1H， d, J = 7.8 Hz), 6.90 (IH, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 6.96 (1H dt, J = 15.3, 6.9 Hz), 7.33 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.07 (IH, s); IR (KBr) 3347, 1695, 1635, 1558, 1524, 1462, 1309, 1271, 1192, 1173, 1134 cm"¹; [a]_D ²⁵+20.1±0.6° (c=1.013, MeOH); 元素分析 (C₂₃H₂₇NO₅0.4H₂O) 計算値 (%): C, 68.27; H, 6.92; N, 3.46 実泪 ll値 C%V C 68 12· H 700· N 3 59

I a - 5 4 Ή-NMR (CDC1₃) δ 1.05 (IH, m), 1.23-1.72 (10H, m), 2.02 (IH, m), 2.18-2.25 (2H， m), 2.55 (IH, m), 3.94 (IH, m), 5.79 (IH, dt, J = 15.6, 1.5 Hz), 5.91 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.03 (1H， dt, J = 15.6, 6.9 Hz), 7.09-7.16 (1H， m), 7.25 (IH, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.84 (IH, dd, J = 9.0, 5.4 Hz), 8.06 (IH, s); IR (CHC1₃) 3442, 2680， 1695, 1652, 1563, 1506, 1257, 1224, 1218, 1133, cm"¹; [a]_D ²⁵⁰ +25.4±0.7° (c=1.005, MeOH); 元素分析 (C₂₃H₂₆FNO₄-0.1H₂O) 計算値 (%): C, 68.85; H， 6.58; F， 4.73; N, 3.49 実測値 (%): C, 68.65; H, 6.43; F, 4.59; N， 3.60

T o _ K β !R-NMR (COCL 3)ノ δ 1 12 ClH m) 1 29-1 53 C9H m)ノ， 1 60-1 4

(3Η, m), 2.04 (IH, d, J = 3.6 Hz), 2.16-2.22 (2H, m), 2.57 (IH, s), 4.03 (1H， m), 5.77 (IH, d, J = 15.6 Hz), 6.89 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.02 (IH, dt, J = 15.3, 7.2 Hz), 7.36 (IH, t, J = 7.5 Hz), 7.57 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.74 (IH, dd, J = 1,2, 7.5 Hz), 7.74 (IH, d, J = 2.1 Hz), 8.11 (IH, dd, J = 1.2, 7.5 Hz); IR (CHC1₃) 3435, 2679, 1695, 1653, 1595, 1547, 1533, 1475, 1458, 1421, 1306, 1286, 1167, 1120 cm—¹; [a]_D ^{25 5}+47.7±0.9° (c=1.003, MeOH); 元素分析 (C₂₃H₂₇NO₄'0.1¾O) 計算値 (%): C, 72.08; H， 7.15; N, 3.65実測値 (%): C, 72.01; H, 7.11; N, 3.72 表 3 7

表 3 8

表 3 9

表 4 0

表 4 1

表 4 2

表 4 3

表 4 4

表 45

化合物番号物性値

I I b - 2 8 ifi-NMR CDCL) δ 0 97 (IH d J = 10 2 Hz) 1 13 (3H s) 1 26

(3H, s), 1.59 (IH,編, J = 2.7, 5.7, 13.5 Hz), 1.95-2.57 (7H, m), 4.06-4.27 (4H, m), 4.33 (IH, m), 5.60-5.80 (2H, m), 6.18 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (IH, dt, J = 3.0, 9.0 Hz), 7.79 (IH, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 7.89 (IH, s), 8.04 (IH, dd, J = 2.7, 9.9 Hz); IR (CHC1₃) 3442, 3022, 1734, 1651, 1603, 1564, 1516, 1496, 1471, 1433, 1244, 1119 cm-¹; [a]_D ²⁵ +43.8±1.4° (c=1.003%, MeOH); 元素分析 (C₂₄H₂₈NO₄SF-0.4H₂O) 計算値（％):C, 63.67; H, 6.41; F， 4.20; N, 3.09; S, 7.08 実測 il (%):C, 63.73; H, 6.35; F, 4.11; N, 3.20; S, 7.07

l i e -04 mp 132-134。C; ^-NMR (CDC1₃) δ 0.94 (IH, d, J = 9.9 Hz), 1.13

(3H, s), 1.23 (3H， s), 1.40-1.86 (8H, m), 2.00 (IH, m), 2.13 (IH, m), 2.18-2.37 (2H, m), 3.53 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.04 (2H, s), 4.28 (IH, m), 6.14 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.31-7.36 (2H， m), 7.85 (IH, m); IR (Nujol) 3373, 3105, 2528, 1736, 1601, 1556, 1215, 1138 cm"¹; [a]_D ^2S +22.7±0.6° (c=1.004, MeOH); 元素分析 (C.₂₀H₂₉NO₄S) 計算 fi (%)： C, 63.30; H, 7.70; N, 3.69; S， 8.45 実測値 (%): C, 63.10; H, 7.73; N, 3.74; S， 8.34

I I c - 1 7 mp 125-126。C; ^-NMR (CDC1₃) δ 0.97 (IH, d, J = 10.2 Hz), 1.13

(3H, s)， 1.25 (3H, s), 1.40-1.93 (8H, m), 2.02 (IH, m), 2.17-2.41 (3H, m), 3.53 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.02 (2H, s)， 4.36 (IH, m), 6.21 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.37-7.49 (2H, m), 7.84 (IH, s), 7.87 (IH, m), 8.30 (IH, m); IR (Nujol) 3282, 2540, 1724, 1604, 1554, 1246, 1228, 1130, 1109 cm/¹; [a]_D ²⁵ +29.6 ±0.7° (c=1.013, MeOH); 元素分析 (C₂₄H₃₁N0₄S) 計算値 (%): C, 67.10; H， 7.27; N, 3.26; S, 7.46 実測値 (%): C, 66.88; H, 7.10; N, 3.30; S, 7.25

I I c一 1 9 Ή-應 R (CDC1₃) δ 0.96 (IH, d, J = 10.2 Hz), 1.13 (3H, s), 1.24

(3H, s)， 1.40-1.92 (8H, m)， 2.01 (IH, m), 2.17-2.40 (3H, m), 2.48 (3H, s), 3.47-3.58 (2H， m), 3.97 (1H， m), 4.02 (2H, s), 4.34 (1H， m)， 6.21 (IH, d, J = 9.3 Hz), 7.28 (1H， m), 7.65 (IH, m), 7.75 (IH, s)， 8.16 (1H， d, J = 8.4 Hz); IR (CHC1₃) 3442, 2567, 1780, 1732, 1649, 1514, 1242, 1134 cm-¹; [a]_D ²⁵ +28.7±0.8° (c=1.003, MeOH) 元素分析 (C_2BH₃₃NO₄S-0.4H₂O) 計算値 (%): C, 66.61; H, 7.56; N, 3.11; S, 7.11 実測値 (%): C, 66.67; H, 7.37; N, 3.03; S, 6.88

I I c一 2 0 nip 87-90。C; ^XH-NMR (CDC1₃) δ 0.97 (IH, d, J = 10.5 Hz), 1.14

(3H, s), 1.26 (3H, s), 1.40-1.92 (8H, m), 2.02 (IH, m), 2.18-2.41 (3H, m), 2.49 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.02 (2H, s), 4.35 (IH, m), 6.20 (IH, d, J = 8.4 Hz),7.23 (1H， dd, J = 0.6, 8.4 Hz), 7.74 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.80 (IH, s)， 8.11 (IH, d, J = 0.6 Hz); IR (Nujol) 3411, 3357, 1736, 1604, 1531, 1219， 1134 cm'¹; [a]_D ²⁵ +27.4±0.7° (c=1.013, MeOH); 元素分析（C₂₅H₃₃NO₄S'0.3H₂O) 計算値（％)： C, 66.87; H, 7.54; N, 3.12; S, 7.14 実測値 (%): C, 66.90; H, 7.50; N， 3.23; S, 7.05 表 4 6

表 4 7

表 4 8

表 4 9

表 5 0

化合物番号物性値

I I c - 9 6 Ή-NMR (CDClg) δ 0.98 (IH, d, J = 10.5 Hz), 1.16 (3H， s), 1.26

(3H, s)， 1.47-1.72 (7H, m)， 1.86 (IH, m), 2.02 (1H， m), 2.18-2.39 (3H， m), 2.92 (3H, s), 3.51 (2H, m), 3.96 and 4.03 (each. IH, ABq, J = 16.5 Hz), 4.36 (IH, m), 4.44 (2H, br s), 5,75 (IH, br s)， 6.24 (IH, br d, J = 8.7 Hz), 7.41 (IH, br d, J = 8.1 Hz), 7.76 (IH, s), 7.83 (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.42 (IH, br s); IR (CHC1₃) 3442, 1734, 1649, 1516, 1496, 1471, 1437, 1327, 1223, 1149, 1074 cm"¹; [a]_D ²⁶ +19.2±0.6° (c=1.010, MeOH) 元素分析（C₂₆H₃₆N₂O₆S₂ '0.4H₂O) 計算値（％)： C, 57.41; H， 6.82; N, 5.15; S, 11.79 実測値（％)： C， 57.36; H， 6.65; N， 5.02; S, 11.65

I ェ c— 9 7 ^-NMR (CDC1₃) δ 0.96 (IH, d, J = 10.2 Hz), 1.13 (3H, s)， 1.24

(3H, s), 1.48-1.72 (7H, m), 1.89 (IH, m), 2.00 (IH, m), 2.16-2.38 (3H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.89 and 3.96 (each IH, ABq, J = 16.5 Hz), 4.25 (IH, br d, J = 15.0 Hz), 4.32 (IH, m), 4.46 (IH, br d, J = 15.0 Hz), 6.37 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (IH, dd, J = 1.2, 8.7 Hz), 7.71 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (IH, s), 8.21 (IH, br s); IR (CHC1₃) 3440, 1720, 1645, 1601, 1518, 1471, 1437, 1240, 1215, 1132 cm'¹; [a]_D ²⁵ +23.7±0.6° (c=1.009, MeOH) 元素分析 (C_2GH₃₅N₃O₅S-0.5H₂O) 計算値（％)： C, 61.15; H, 7.11 ; N, 8.23; S, 6.28 実測値 (%) : C, 61.02; H, 6.81; N， 8.14; S, 6.30

I I c - 9 9 mp 164-166 °C; ^-NMR (d₆-DMSO) δ 0.85 (IH, d, J = 9.6 Hz),

1.12 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.24-2.37 (12H, m), 3.41 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.92 (2H, s)， 3.99 (1H， m), 7.38 (IH, br s), 7.87 (IH, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.05-8.13 (3H, m), 8.32 (IH, s), 8.82 (1H， d, J = 1.2 Hz); IR (Nujol) 3448, 3356, 3211, 2925, 1718, 1691, 1639, 1520, 1462, 1402, 1254, 1144 cm"¹; [a]_D ²⁵ +28.4±0.7° (c= 1.008%, MeOH); 元素分析（C₂₅H₃₂N₂O₅S' 0.2H₂O) 計算値（％): C, 63.05; H, 6.86; N， 5.88; S, 6.73 実測値（％)·· C, 63.01; H, 6.78; N, 5.84; S， 6.70

I I c 一 1 1 O-NMR (CDC1₃) δ 0.97 (IH, d, J = 10.2 Hz), 1.14 (3H, s), 1.25 5 (3H, s), 1.40-1.92 (8H, m), 2.02 (IH, m), 2.18-2.41 (3H, m), 2.46

(3H， s), 2.53 (3H, s), 3.47-3.58 (2H, m), 4.02 (2H, s), 4.35 (IH, m), 6.22 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.05 (IH, s), 7.83 (IH, s)， 7.93 (IH, s)； IR (CHC1₃) 3508, 3440, 1780, 1732, 1649, 1514, 1242, 1126 cm'¹; [a]_D ²⁶ +30·4±0.7° (c=1.017, MeOH) 元素分析 (C₂₆H₃₅NO₄S-0.2H₂O) 計算値 (%)： C, 67.71; H, 7.74; N, 3.01; S, 6.95 実測値 (%): C, 67.37; H, 7.91; N, 2.95; S, 6.79

I I c - 1 2 Ή-NMR (CDCI3) δ 0.99 (IH, d, J = 10.5 Hz), 1.12 (3H, s)， 1.25 8 (each 3H, s), 1.41-2.41 (12H, m), 3.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.99

(2H, s), 4.32 (2H, s), 5.05 (2H, br s), 6.29 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.48 (IH, d, J = 10.2 Hz), 7.67 (1H， s), 8.09 (1H， d, J = 8.7 Hz); IR (CHC13) 3579, 3438, 3192, 2924, 1730, 1635, 1518, 1433, 1277 cm.¹; [a]_D ²⁶ +22.4±0.6° (c=1.014%, MeOH) ; 元素分析 (C₂₄H₃₀NO₅SF- 0.6H₂O) 計算値 (%): C, 60.77; H， 6.63; N, 2.95; S, 6.76; F, 4.00 実測値 (%): C, 60.72; H, 6.35; N, 2.85; S, 6.58; F, 4.01 表 5 1

化合物番号物性値

I I c— 1 2 ^XH-NMR (CDC1₃) δ 0.97 (IH, d, J = 10.5 Hz), 1.15 (3H, s), 1.25 9 (3H, s)， 1.44-2.40 (12H， m), 3.55 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.98 (3H， s),

4.02 (2H, s), 4.32 (IH, m), 6.19 (IH, d, J = 6.6 Hz), 7.62 (IH, d, J = 10.5 Hz), 7.69 (IH, s)， 8.07 (IH, d, J = 8.1 Hz); IR (CHC1₃) 3444, 2924, 1780, 1732, 1649, 1512, 1466, 1415, 1263, 1225 cm"¹; [a]_D ²⁵ τ ±υ ー丄. 7ϋ糸刀 /Τ 上計算値（％)： C, 62.40; H, 6.79; N, 2.91; S, 6.66; F, 3.95 実測値 (%): C, 62.32; H, 6.74; N, 2.86; S, 6.72; F, 3.88

I I c - 1 3 ¹H-NMR (CDCl₃-DMSO-d₆) δ 0.93 (IH, d, J = 10.2 Hz), 1.16 (3H, 5 s), 1.23 (3H, s), 1.42-1.74 (7H, m)， 1.91-2.02 (2H， m), 2.20-2.36

(3H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.00 (2H, s)， 4.27 (IH, m), 6.34 (IH, br d, J = 8.4 Hz), 7.35 (IH, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.42 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (IH, d, J = 2.1 Hz), 8.11 (IH, s); IE (nujol) 3440, 1724, 1635, 1556, 1298, 1252, 1173, 1128 cm"¹; [ ]_D ²⁴ +17.1 ±0.6° 一 . 上ノ

l i e -04 mp 79-81 C; Ή-NMR (CDC1₃) δ 0.95 (IH, d, J = 9.9 Hz), 1.21

(3H, s), 1.23 (3H, s)， 1.36-1.88 (8H, m)， 2.00 (1H， m), 2.10-2.38 (3H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.17 (1H， d, J = 14.7 Hz), 3.22 (IH, d, J = 14.7 Hz), 4.27 (IH, m), 6.18 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7.32- 7.36 (2H, m), 7.86 (1H， dd, J = 1.5, 2.4 Hz); IR (Nujol) 3396, 3361, 3109, 3076, 2617, 1720, 1631, 1593, 1543, 1508， 1234, 1221, 1124 cm ¹; [a]_D ²⁶ +29.4±0.7° (c=1.005, MeOH); 元素分析 (C₂₀H₂₉NO₃S₂) 計算値 (%): C, 60.72; H, 7.39; N, 3.54; S, 16.21 実測値 (%): C, 60.73; H, 7.45; N, 3.61; S, 16.17

丄丄 Θ——丄 ί mp 丄 /b-丄/ ϋ し； Jl-J iV丄 it (し JJし丄 _3i) o U.yo (丄！ 1, a, J — y .y lz), 1.丄 d

(3H, s), 1.25 (3H, s)， 1.40-1.92 (8H, m), 2.02 (IH, m), 2.18-2.41 (3H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.15 (IH, d, J = 14.7 Hz), 3.21 (IH, d, J = 14.7 Hz), 4.36 (1H， m), 6.24 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (IH, dt, J = 1.2, 7.5 Hz), 7.45 (IH, dt, J = 1.2, 7.5 Hz), 7.85 (1H， s), 7.87 (IH, dd, J = 1.2, 7.5 Hz), 8.30 (IH, dd, 1.2, 7.5 Hz); IR (Nujol) 3425, 3091, 3059, 2632, 1726, 1608, 1522, 1261, 1250, 1215, 1126 cm"¹; [a]_D ²⁶ +34.0+0.7° (c=1.002, MeOH); 元素分析 (C₂₄H₃₁N0₃S₂) 計算値 (%): C, 64.68; H, 7.01; N, 3.14; S， 14.39 実 ll値 C%V 6448· H 701· N 315· S 1425

I e— 2 0 mp 117-118 C; ^-NMR (CDC1₃) δ 0.98 (IH, d, J = 10.5 Hz), 1.14

(3H, s), 1.26 (3H, s), 1.40-1.92 (8H, m), 2.02 (1H， m), 2.18-2.42 (3H, m), 2.49 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.16 (IH, d, J = 14.7 Hz), 3.21 (IH, d, J = 14.7 Hz), 4.35 (IH, m)， 6.23 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (IH, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.74 (IH, d， J = 8.4 Hz), 7.82 (IH, s), 8.11 (IH, d, J = 1.2 Hz; IR (Nujol) 3348, 1726, 1597, 1537, 1255, 1219 cm-¹; [a]_D ²⁶ +31.9±0.7° (c=1.002, MeOH); 元素分析 (C₂₅H₃₃N0₃S₂) 計算値 (%): C, 65.32; H, 7.24; N, 3.05; S, 13.95 実測値 (%): C, 65.15; H, 7.05; N, 3.10; S, 13.93

I I e— 2 1 mp 170-172 °C; Ή-NMR (d₆-DMSO) δ 0.84 (IH, d, J = 9.9 Hz),

1.11 (3H, s)， 1.18 (3H, s), 1.28-1.60 (7H, m), 1.94 (IH, m), 2.12- 2.34 (6H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.17 (2H， s), 3.97 (IH, m), 6.79 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.78 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.98 (IH, d, J = 6.6 Hz), 8.18 (IH, s), 10.39 (IH, br), 12.46 (1H， br); IR (Nujol) 3357, 3246, 32613, 1693, 1595, 1574, 1541, 1469, 1296, 1228 cm'¹; [a]_D ²⁷ +38.7±0.8° (c=1.004, MeOH); 元素分析 (C₂₄H₃₁N0₄S₂) 計算値 (%): C, 62.44; H, 6.77; N, 3.03; S， 13.89 実測値 (%): C, 62.25; H， 6.86; N, 3.08; S, 13.60 表 5 2

表 53

上記実施例で得た化合物につき、以下の試験例に示す方法で、インビボおよびインビト口活性を試験した。

試験例 1 PGD ₂受容体の結合実験

( 1 ) ヒト血小板膜画分の調製

健常人（成人男性および女性）の静脈より E D T A (終濃度 1 0 iriM) の入つたプラスチック製シリンジにて採血した血液をブラスチヅク製試験管に入れ、軽く転倒混和した後、室温で、 1 2 0 0 r pm、 1 0分間遠心分離し、上清の多血小板血漿 [PRP (Platelet rich plasma)] を採取した。この PR Pをさらに室温、 2 3 00 r pm、 22分間の遠心分離に付し、血小板を得た。得られた血小板は homogenizer (Ultra- Turrax) を用いてホモジナイズした後、 4°C、 2 0 0 00 r pm、 1 0分間遠心分離を 3回行い、血小板膜画分を得た。膜画分は蛋白定量後、 2mg/mlとし、結合実験に供するまで一 80°Cで冷凍保存した。 ( 2 ) P G D ₂受容体の結合実験

結合反応液（ 5 0 mMTris/H CI, _PH 7.4 , 1 0 mM Mg C 1₂) にヒト血小板膜画分（0. 08mg) および 5nM [³H] P GD ₂ ( 1 1 5 C i/mmo 1 ) を加えて 0. 2mlとし、 4 °Cで 9 0分間反応させた。反応後ガラス繊維濾紙を用いて濾過し、冷生理食塩水で数回洗浄し、濾紙に残った放射活性を測定した。全結合量から非特異的結合量（ 1 0〃M P GD ₂存在下で、同様にして求めた放射活性量）を差し引くことで、特異的結合量を算出した。各化合物の結合阻害活性は、化合物非存在下での特異的結合量を 1 00 %とし、各化合物存在下での特異的結合量（％) を求めて置換曲線を作成することにより、 5 0 %抑制濃度（ I C₅₀値）を算出した。試験例 2 ヒト血小板を使った P G D ₂受容体の拮抗活性

あらかじめ 1 / 9量のクェン酸ーデキストロース液を添加したシリンジで健常人から末梢血を採取し、室温で 1 2 00 r pm、 1 0分間遠心した後、上清（P R P ： platelet rich plasma) を採取した。得られた P R Pを洗浄バヅファ一で 3回遠心洗浄した後、血小板数をミクロセルカウンターでカウントした。最終濃度 5 X 1 0⁸個/ mlとなるように PB Sで調製した血小板浮遊液を 3 7°Cに加温後、 3—イソプチルー 1ーメチルキサンチン（ 0. 5 mM) で 5分間前処置し、種々の濃度に希釈した化合物を添加し、その 1 0分後に終濃度 0. l _/ MのP G D ₂を添加して反応を惹起した。 2分後に塩酸を加えて反応を停止し、超音波ホモジナイザーにて血小板を破壊し、遠心後その上清中の cAMP量を放射性免疫測定法にて定量した。薬物の P GD ₂受容体拮抗活性は P GD ₂添加によって増加した cAMP量に対する抑制率を各濃度で求め、 5 0 %の抑制を示す薬物濃度を算出して評価した。

試験例 1および試験例 2の結果を以下の表に示す。表 5 4

化合物番号試験例 1 ：ヒト血小板膜画分試験例 2 ：ヒト血小板 cAMP上昇結合阻害活性阻害活性

IC₅₀(〃mol/L) IC₅₀( " m.ol/L)

I a - 1 7 0.011

I a - 2 0 0.017

I a - 6 5 0.018

I c - 2 2 0.010

I c - 2 3 0.01

I c - 5 2 0.074 0.01

I I a - 4 0.019

I I a - 1 7 0.015

I I a - 2 2 0.0037

I I a - 2 3 0.033 0.0025

I I a - 2 8 0.016

I I a - 3 4 0.014

I I a - 5 2 0.0037

I I a - 5 4 0.015

I I a - 6 6 0.017

I I c - 4 0.018

I I c - 1 7 0.0054

I I c - 2 0 0.015

I I c - 2 2 0.0046

I I c - 2 3 0.0095 0.0049

I I c - 2 4 0.013

I I c - 2 8 0.013

I I c— 3 4 0.011

I I c - 5 2 0.0035 0.0082

I I c一 8 1 0.008

I I c - 8 6 0.008

I I c一 9 6 0.017

ェ I c— 9 7 0.011

I I c一 9 9 0.006

I I c - 1 2 8 0.005

I I c一 1 2 9 0.018

I I c一 1 3 5 0.003

I I e - 2 2 0.0048

I I e - 2 4 0.0057

ェ I e— 2 8 0.017

I I e— 3 4 0.019

I I f - 8 4 0.020 試験例 3 ラットにおける血漿中濃度推移

Jcl-SD 系雄性ラヅトに化合物（0.5—10 mg/kg) を静脈内投与した。投与 2、 5、 1 5、 3 0、 6 0、 1 2 0、 1 8 0、 2 4 0分後の未変化体濃度を、 H P L C (定量限界； 0.05 g/ml) あるいは L C/M S/M S (定量限界； 0.001 g/ml) を用いて測定し、消失半減期を算出した。

参考化合物 3

産業上の利用可能性

式（ I ) で示される本発明化合物は、 PGD₂受容体拮抗活性を有し、代謝的にも安定であり、 PGD₂の生産過多に起因する症状の改善に有用である。

Claims

請求の範囲

1. 式（I)

(式中、

は、

R ¹は置換されていてもよいへテロアリール；

R ²は水素またはアルキル；

R³は— CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— CH=CH— COOR⁴、一 CH₂— CH ₂ - CH₂ - CH₂ X¹ - CH₂ - COOR⁴、一 CH₂ - CH = CH - CH₂ - X

¹一 CH₂— C O OR⁴または一 CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— COOR⁴ ; R⁴は水素またはアルキル；

X ¹は一 0—または一 S—である。 ) で示される化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

2.

が、

である請求の範囲第 1項記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

3. R ¹が置換されていてもよいチェニル、置換されていてもよいべンゾチェ二ル、置換されていてもよいフリル、置換されていてもよいべンゾフリル、置換されていてもよいピロリル、置換されていてもよいチェノピロリルまたは置換されていてもよいインドリルである請求の範囲第 1項または第 2項記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

4. R ¹が式： — Z i— Z ² (式中、 Z ¹は単結合、 — 0—、 — S—、一 NH—、 -NH- C ( = 0) ―、 -NH- C (=〇）一 0—、 — NH— S 0₂—、一 C (= 0) 一、 - 0 - C (=0) -、 - C ( = 0) -〇—、一 S 0₂ -、一 CH₂ - 0—、 - C H ₂ - N H - C ( =〇） ―、 - CH₂-NH- C (=0) — 0 -、 - C H ₂ - NH— S 0₂—または一 CH₂— C ( = 0) —であり、 Z ²はアルキルまたは置換されていてもよいァミノである） .で示される基、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニト口で置換されていてもよいへテロァリールである請求の範囲第 1 項または第 2項記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

5. R³がー CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— CH = CH— C〇OR⁴、 - C H ₂ 一 CH₂ - CH₂ - CH₂ - X¹ - CH₂— C00R⁴、一 CH₂ - CH = CH - CH ₂— X¹— CH₂— CO OR⁴または一 CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— C 00R⁴ であり、 R ⁴が水素であり、 X ¹がー〇一または一 S―である請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

6. R³がー CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— CH=CH— C00R⁴または一 CH₂— CH₂— CH₂— CH₂— X¹— CH₂— C00R⁴であり、 R ⁴が水素であり、 X ¹が— 0—または一 S—である請求の範囲第 5項記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

7 . 請求の範囲第 1項〜第 6項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物。

8 . PGD₂受容体拮抗性である請求の範囲第 7項記載の医薬組成物。

9 . 鼻閉治療用である請求の範囲第 7項記載の医薬組成物。

1 0 . アレルギー性結膜炎治療用である請求の範囲第 7項記載の医薬組成物。

1 1 . アレルギー性鼻炎治療用である請求の範囲第 7項記載の医薬組成物。

1 2 . 請求の範囲第 7項記載の医薬組成物を投与する鼻閉、アレルギー性結膜炎またはアレルギー性鼻炎の治療方法。

1 3 . 鼻閉、アレルギー性結膜炎またはアレルギー性鼻炎治療用薬剤を製造するための請求の範囲第 1項〜第 6項のいずれかに記載の化合物の使用。