WO2002032859A1

WO2002032859A1 - Process for preparation of optically active sulfonamides and intermediates for their synthesis

Info

Publication number: WO2002032859A1
Application number: PCT/JP2001/009120
Authority: WO
Inventors: Tomomi Ikemoto; Atsuko Nishiguchi; Kiminori Tomimatsu
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-10-18
Filing date: 2001-10-17
Publication date: 2002-04-25
Anticipated expiration: 2003-04-18
Also published as: US6982344B2; EP1334966A4; JP2002193916A; EP1334966A1; EP1334966B1; ATE508109T1; KR20030048440A; DE60144570D1; CA2426277C; JP4012389B2; AU2001295949A1; CA2426277A1; KR100821546B1; US20040049041A1

Description

スルホンアミド基を有する光学活性体の製造法およびその合成中間体技術分野

本発明は、医薬品、 M¾、食品、化粧品および化学品あるいはそれらの合成中間体の製造法に関する。

背景技術

化学合成により光学活性な化物を得る方法としては、光学分割法、誘導法、不斉合成法の 3種類が一般に知られている。

しかしながら、 1 )誘導法は、出発物質の選択の幅が限られている、 2 ) 不斉合成法は、現在のところ高い光学純度で目的物を得られるが限られている、といった問題点があり、また 3 ) 光学分割法の中でも、キラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィー（HP L C) により分割する方法は、大量合成に適し ,た絰済的な合成法ではない。

従って、簡便かつ大量合成に適した光学活性化^ )の法が望まれている。本発明者らは種々検討した結果、不斉炭素を有するスルホンアミドのラセミ体に光学活性なカルボン酸を反応させることにより、ァシルスルホンアミドのジァステレオマー体に誘導し、光学分割することにより中間体を得、その中間体を加水分解することによってスルホンアミド基を有する光学活性体を安価かつ簡便に '製造する方法を見いだした。本発明者らは、これらの知見に基づき、さらに検討した結果、本発明をするに至った。

発明の開示

すなわち、本発明は、

[ 1 ]式

R ¹ - S 0₂ - N - 〔式中、 R¹および R²は同一または異なって置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもょレ、複素環基を示し、 R ¹および R ²の何れか一方のみが 1 個の不斉炭素を含み、 R^aは光学活性な置換されていてもよい炭化水素基または光学活性な置換されていてもよい複素環基を示す。〕で表わされるジァステレオマ一混合物またはそれらの塩を分割することを特徴とする R¹または: ²における不斉炭素の立体配置が R配置または S配置であるジァステレオマ一またはその塩の製造法；

[ 2 ] R^aが不斉炭素を含む光学活性な置換されていてもよい炭化水素基または不斉炭素を含む光学活性な置換されていてもよい複素琿基である上記 [1]の製造法；

[3]力 Π水分 »素を使用しないで分割することをとする上記 [1]の！^ 法；

[4]式 R¹— S0₂— NH— R² (II)

〔式中、 R¹および R²は同一または異なって置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 R¹および R ²の何れか一方のみが 1 個の不斉炭素を含む。〕で表わされるラセミ体またはそれらの塩と式

R^a - COOH (III)

〔式中、 R^aは光学活性な置換されていてもよい炭化水素基または光学活性な置換されていてもよい複素環基を示す。〕で表わされる光学活性化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする式

( I )

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされるジァステレオマー混合物またはそれらの塩の製造法；

[5]上記 [1]で得られるジァステレオマ一またはその塩を脱ァシルイ匕することを特徴とする、式.

R^1a-S0₂-N H-R^2a (V)

〔式中、 R^laおよび R^2aは同一または異なって置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素璟基を示し、 R^laおよび R^2aの何れか一方のみが 1個の不斉炭素を含み、該不斉炭素の立体配置が R配置または S配置を示す。〕で表わされる光学活性体またはその塩の製造法；

[6]式 R¹-S0₂-NH-R² (II)

〔式中、； R¹および R²は同一または異なって置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 R¹および R ²の何れか一方のみが 1 個の不斉炭素を含む。〕で表わされるラセミ体またはそれらの塩と式

R^a - COOH (III)

〔式中、 R^aは光学活性な置換されていてもよい炭化水素基または光学活性な置換されていてもよい複素環基を示す。〕で表わされる光学活性化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反応させ、式

R¹— SO，一 N— R²

(I 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされるジァステレオマー混合物またはそれらの塩を得、次いで、当該ジァステレオマー混合物またはその塩を分割することによって R ¹または R ²における不斉炭素の立体配置が R配置または S配置であるジァステレオマ一またはその塩をし、次！ヽで脱ァシル化することを特徴とする、式

R^1a-S0₂-N H-R^2a (V)

〔式中、 R^laおよび R^2aは同一または異なって置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 R ^laおよび R ^{2 a}の何れか一方のみが 1個の不斉炭素を含み、不斉炭素の立体配置が R配置または S配置を示す。〕で表わされる光学活性体またはその塩の法；

[7]式

R S0₂-N-R' で表わされる基が式

〔式中、 R ³および R ⁴は同一または異なつて置換されていてもよレ、炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 R ³と R ⁴は隣接する炭素原子と共に置換されていてもょ、環を形成してもよく、 A rは置換されていてもよい炭化水素甚または置換されていてもよい複素環基を、式はラセミ体であることを示す。〕で表わされる基を、ジァステレオマーが式

〔式中、 *は不斉炭素の位置を,、他の記号は fffiと同意義を示す。〕で表わされる基の不斉炭素の立体配置が R配置または S配置であるジァステレオマ一である上記 [ 1：] 〜 [ 6 ] のいずれかの製造法；

[ 8 ]式

で表わされる基が式

0

一 R

(CH₂)_n A

( B )

S 0₂— N— A

〔式中、 R ⁵は置換されていてもよい炭化水素基置換されていてもよい複素環基、式- OR ⁶ (R⁶は水素原子または置換されていてもよい脂肪腿化水素基を示す。 )で表わされる基または式— NR⁷R⁸ (R⁷および R⁸は同一または異なつて水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表わされる基を、

A r ¹は置換されていてもよい芳香族炭化水素基を、

環 Αはさらに置換されていてもよく、 ηは 1〜4の整数を、式 ' はラセミ体であることを示す。〕で表わされる基を、ジァステレオマーが式

(CH₂)_n A

(Β' )

S 0₂— N— A

〔式中、 *は不斉炭素の位置を、他の記号は ΙϋΙ3と同意義を示す。；）で表わされる基の不斉炭素の立体配置が R配置または S配置であるジァステレォマーである上記 [1：！〜 [6]のいずれかの製造法；

[9]式

R SO。一 Ν— R' で表わされる基が式

0

C一 OR

(C)

S 0₂-N A 〔式中、 R⁹は — ₆アルキル基を、 Ar²はハロゲン原子を有していてもよい C_s - ₁₄ァリール基を、式

はラセミ体であることを示す。〕で表わされる基を、ジァステレオマーが

〔式中、 *は不斉炭素の位置を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる基の不斉炭素の立体配置が R酉 S置または S配置であるジァステレォマーである上記 [ 1：！〜 [ 6 ] のいずれかの製造法；

[10] 式

R^a-COOH (III) 〔式中、 R^Aは光学活性な置換されていてもよい炭ィ匕水素基または光学活性な置換されていてもよい複素璟基を示す。〕で表わされる化合物が力ルポキシル基のひ位に不斉炭素を含む化^である上記 [4] または [6] の製造法；

[1 1]式

R^B-COOH (III)

〔式中、 R ^aは光学活性な置換されていてもょヽ炭化水素基または光学活性な置換されていてもよい複素環基を示す。〕で表わされる化^!が .

( 1 ) 式

〔式中、 R^Bは C₆一 ₁₄ァリール基を、 R^Eは CHアルカノィル基または 0卜₄ァルキル基を示す。〕で表わされる光学活性化合物またはその塩、または (2)式

〔式中、 R^dおよび R^eはそれそれ同一または異なってアルキル基を示す。〕で表わされる光学活性ィ匕合物またはその塩である上記' [10]の製造法；

[12] 式

〔式中、 R^aは光学活性な置換されていてもよい炭化水素基または光学活性な置換されていてもよい複素環基を示し、 R^sは置換されていてもよい炭ィ匕水素基、置換されていてもよい複素環式— OR^e (R⁶は水素原子または置換されていてもよい脂肪^^化水素基を示す。）で表わされる基または式一 NR⁷R⁸ (R⁷ および R⁸は同一または異なって水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表わされる基を、

Ar¹は置換されていてもよい芳香;^化水素基を、

環 Aはさらに置換されていてもよく、 nは 1〜4の整数を、 *は不斉炭素の位置を示す。〕で表わされる化合物またはその塩；

[13] R^aCO—が式

R。 CO -

(Illaa)

OR^c 〔式中、 R^bは C_B_₁₄7リール基を、 R^cはアルカノィル基またはァルキル基を示す。〕で表わされる基である上記 [12]の化合物；

[14] R^aCO—が式 '

R (iiibb)

〔式中、 R^dおよび R^eはそれそれ同一または異なって _₄アルキル基を示す。〕で表わされる基である上記 [12] の化^;

[15] (6R) -6- ( { [ (2 S) -2- (ァセチルォキシ）一 2—フヱニルェタノィル] 一 2—クロロー 4一フル才ロア二リノ）" スルホニル）一 1ーシク口へキセン一 1—カルポン酸ェチルエステル；

[16] (6R) —6— {2_クロロー 4—フルォロ [ (3R) —4—メトキシ一 2—メチル一4—ォキソブタノィル] ァニリノ } スルホ二 Jレ）一 1ーシクロへキセン一 1—カルボン酸ェチルエステル；

[17] (6S) -6- ( { [ (2R) -2- (ァセチルォキシ）一 2—フエ二ルェタノィル]一 2—クロロー 4一フルォロア二リノ } スルホニル）一 1—シク口へキセン一 1一力ルボン酸ェチルエステル；および

[18] (6S) — 6— {2—クロロー 4一フルォロ [ (3 S) — 4ーメトキシ一 2—メチル一4一ォキソブ夕ノィル] ァニリノ }スルホニル）一 1ーシクロへキセン一 1一力ルボン酸ェチルエステル、に関する。

本願明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、アルキルシクロアルキルシクロアルキルアルキルアルケニル基、シクロアルケニル基アルキニル基ァリールァラルキル基などが好ましい。

該アルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数 1-20のアルキル基（例、メチルェチル基、 n—プロピル基イソプロピル基 n—プチル基、ィソプチル s e c一ブチル基 t er t一ブチル基ペンチノレ基、へキシル ¾^ へプチノレォクチル基、ノニルシルドデシル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 1〜6の低級アルキル基（例、メチル基、ェチル基、 n—プロビルイソプロピル墓 η—プチノレ基、イソブチル基 s e c -プチレ基、 t e r t -ブチル基など）などが好ましい。

該シク口アルキル基としては、例えば、炭素数 3 ~ 1 0のシクロアルキル基 (例、シクロプロビル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシルシクロへプチルシクロォクチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 3〜 6のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基など）などが好ましい。

該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、炭素数 4〜1 2のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロビルメチルシクロペンチルメチルシク口へキシルメチルシクロへプチルメチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 4〜 8 (なかでも 4〜7 ) のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロビルメチル基シクロペンチルメチル墓シクロへキシルメチル基など) などが好ましい。

該アルケニル基としては、例えば、炭素数 3〜 6の低級アルケニル基（例、プ口ぺニルブテニル基、ペンテニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 3または 4の低級アルケニル基（例、プ□ぺニル基プテニル基など）などが好ましい。 '

該シクロアルケニル基としては、例えば、炭素数 5ないし 8のシクロアルケ二ノレ基（例、シクロブテニル、シクロペンテニリレシクロへキセニルシクロヘプテニルなど）などが好ましく、とりわけ、例えば、シクロペンテニル基シク口へキセニル基などの炭素数 5ないし 7のシクロアルケニル基が好ましい。該ァルキニル基としては、例えば、炭素数 3 ~ 6の低級アルキニル基（例、プロビニル基プチ二ル基、ペンチニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 3または 4の低級アルキニル基（例、プロビニル基、プチこル基など）などが好ましい。

ァリール基としては、炭素数 6〜： L 4のァリール基（例、フエ二ルナフチル基、ビフエニル基アンスリル基インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 6〜1 0のァリール基（例、フエ二ルナフチル基など）などが好ましく、なかでもフエニル基などが特に好ましい。

ァラルキル基としては、炭素数？〜 1 6のァリールアルキル基（例、ペンジルフエニルェチル基などの C ₆— 。ァリール一 C i— ₆アルキル基など）などが好ましく、なかでもべンジル基などが好ましい。

前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、複素環基.ォキソ& z酸基、 _₆アルコキシ基、 C₃_₁₀ (なかでも C₃— ₆) シクロアルキルォキシ C₆_₁₀ァリールォキシ基、 C₇__{I G} (なかでも C₇— ₁₂)ァラルキルォキシ S複素環ォキシ — ₆アルキルチオ基（該硫黄原子が才キシド化されていてもよい）、 C₃_₁₀ (なかでも C₃_₈) シクロアルキルチオ墓（該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）、 C_C__1(Jァリールチォ基（該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）、 c₇__lf) (なかでも c₇_₁₂) ァラルキルチオ基（該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）、複素璟チォ基複素璟スルフィニル複素環スルホ二ルニトロ基、ハロゲン原子、シァノ

& カルボキシル基

(なかでも C _β)アルコキシ一カルボニル C₃ _₆シクロアルキルォキシ—カルボニル基 C_B— 。ァリールォキシ一力ルポ二ル C₇_₁₉ (なかでも C₇_₁₂)ァラルキルォキシ—カルボニル Ss複素環ォキシカルボニル基 C₆— j 0ァリ一ルーカルボニル基 c — ₆アルカノィル基、 c₃— ₅アルケノィル基 C_B_₁₀ァリール一カルボニルォキシ基 c₂_₆アルカノィルォキシ s c₃— ₅アルケノィルォキシ基、置換されていてもよい力ルバモイル基、置換されていてもよいチォカルバモイル置換されていてもよい力ルバモイル才キシ基、 ₆アルカノィルァミノ C₆— ₁₀ァリール一力ルポニルァミノ基、 _₁₀ (なかでも ₆) アルコキシ—カルボキサミド基 C₆— i。ァリールォキシ

—力ルポキサミド基、 c₇_₁₉ (なかでも c₇— ₁₂)ァラルキルォキシ一カルボキサミド CJ.JO (なかでも ( ₆) アルコキシ一カルボ二ルォキシ C_B— ₁₀ァリールォキシ一カルボ二ルォキシ C₇_₁₉ (なかでも C₇— ₁₂)ァラルキルォキシーカルボ二ルォキシ C_G_₁₀ (なかでも C₃_₆) シクロアルキルォキシ一力ルポニルォキシ基、置換されていてもよいウレイド置換されていてもよい C

₆_₁₀ァリール基などが用いられる。

これらの置換基は ΙΪΪ己「炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は 1個に限定されず、同一または異なって複数個（2〜4個）あってもよい。

上記「炭化水素基」の置換基のうち、「アルコキシ基」としては、例えば、メトキシエトキシ n—プロポキシ基イソプロポキシ基 η—ブトキシ t e r t—ブトキシ n—ペンチルォキシ¾ n—へキシルォキシ基などが、「C ₃__{1 D}シクロアルキルォキシ基」としては、例えば、シクロプロピルォキシ基シクロへキシルォキシ基などが、「C ₆_ ₁₀ァリールォキシ基」としては、例えば、フエノキシ基ナフチルォキシ基などが、「C ₇_ _{1 9}ァラルキルォキシ基」としては、例えば、ペンジルォキシ基、 1一フエ二ルェチルォキシ 2 —フ：ニルェチルォキシ基ペンズヒドリルォキシ 1 ナフチルメチルォキシ基などが、「C卜 ₆アルキルチオ基（該硫黄原子がォキシド化されていてもよレ、）」としては、例えば、メチルチオェチルチオ基、 n—プロピルチォ基 n—プチルチオメチルスルフィ二ルメチルスルホニル基などが、「C„― j。シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）」とし!：は、例えば、シクロプロビルチオ基、シクロへキシルチオ基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロへキシルスルホニル基などが、「 C ₆ _ i。ァリ一ルチオ基（該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）」としては、例えば、フエ二ルチオ基、ナフチルチオフエニルスルフィ二ルフエニルスルホニル基などが、「c ₇— j ₉ァラルキルチオ基 (該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）」としては、例えば、ベンジルチオ基、フエ二ルェチルチオ基ペンズヒドリルチオ基、ペンジルスルフィニル基ペンジルスルホニル基などが、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、 »原子、ヨウ素原子が、「C卜 _{ι α}アルコキシ —カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルポニルエトキシカルポ二ル η—プロポキシカルボ二ルイソプロポキシカルボニル基、 η—プトキシカルボ二ルィソブトキシカルボニル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基などが、「C ₃—₆シクロアルキルォキシ一カルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルォキシカルボ二ノレ基、シクロペンチルォキシカルポ二ルシクロへキシルォキシカルボニル基、ノルボルニルォキシカルポニル基などが、「C ₆― j ₀ァリールォキシーカルボニル基」としては、例えば、フエノキシカルボ二ルナフチルォキシカルポニル基などが、「 C ₇ _ i gァラルキルォキシ一カルボニル基」としては、例えば、ベンジルォキシカルポ二ルベンズヒドリルォキシ力ルポ二ル 2—フエネチルォキシカルポニル基などが、「C ₆― _{1 0}ァリール一力ルポニル基」としては、例えば、ベンゾィル基ナフトイル基フエニルァセチル基などが、「0 ^。アルカノィル基」としては、例えば、ホルミル基ァセチル基、プロピオニル基、プチリルバレリル基、ビバロイル基などが、「C₃— ₅ァルケノィル基」としては、例えば、ァクリロイル基、クロトノィル基など^、「C ₆― _{1 ()}ァリール一カルポニルォキシ基」としては、例えば、ベンゾィルォキシ基、ナフトイルォキシ基、フエ二ルァセトキシ基などが、「c₂— _sアルカノィルォキシ基」としては、例えば、ァセトキシ基、プロピオニルォキシ基プチリルォキシ基、バレリルォキシ基、ビバロイルォキシ基などが、「c ₃— ₅アルケノィルォキシ基」としては、例えば、ァクリロイルォキシ基クロトノィルォキシ基などが用いられる。

「置換されていてもよい力ルバモイル基」としては、例えば、 ₄アルキル (例、メチル、ェチルなど）、フエニル、（： ₇ァシル（例、ァセチル、プロピォニル、ペンゾィルなど）、〇卜₄アルコキシ一フエニル（例、メトキシフエ二ルなど）などから選ばれた 1または 2個の置換されていてもよいカルパモイル基あるいは環状アミノカルボニル基などが用いられ、具体的には、例えば、力ルバモイル N—メチルカルバモイル基 N—ェチルカルバモイル基 N， N—ジメチルカルバモイル N， N—ジェチルカルバモイル N—フエ二ルカルバモイル基、 N—ァセチルカルバモイル基 N—ベンゾィルカルバモイル N— ( P—メトキシフエ二ル）カルパモイル基 1一ピロリジニルカルポニル基、ビベリジノカルボ二ル 1—ピペラジニルカルポ二ルモルホリノカルボニル基などが用いられる。「置換されていてもよいチォカルパモイル基」としては、例えば、 ₄アルキル（例、メチル、ェチルなど) 、フエニルなどから選ばれた 1または 2個の置換されていてもよいチォカルノ、'モィル基が用いられ、 im には、例えば、チォカルバモイル基、 N—メチルチオカルパモイル N—フエ二ルチオカルノ、"モイノレ基などが用いられる。「置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基 j としては、例えば、 ₄アルキル（例、メチル、ェチルなど）、フェニルなどから選ばれた 1または 2個の置換されていてもよい力ルバモイルォキシ基が用いら^ 具体的には、例えば、力ルバモイルォキシ N—メチルカルパモイルォキシ基 N, N—ジメチルカルパモイルォキシ基 N—ェチルカルパモイルォキシ基、 N—フエ二ルカルバモイルォキシ基などが用いられる。

「(^^アルカノィルァミノ基」としては、例えば、ァセトアミドプロピオンアミドプチ口アミド基バレロアミド基、ピバロアミド基などが、「C 。ァリール一カルボニルァミノ基」としては、 ί列えば、ベンズアミドナフトアミドフタルイミド墓などが、「0ト₁₍₎アルコキシ一カルボキサミド基」としては、例えば、メトキシカルポキサミド（CH₃OCONH—）ェ卜キシカルポキサミド基、 t ert—ブトキシカルボキサミド基などが、「C₆— 。ァリ一ルォキシーカルボキサミド基」としては、例えば、フエノキシカルボキサミド（C_eH₅OCONH—）基などが、「C₇— ₁₀ァラルキルォキシ—カルボキサミド基」としては、例えば、ベンジルォキシカルボキサミド（C_eH₅CH₂OC〇 NH— ) ベンズヒドリルォキシカルボキサミド基などが、「卜^ァルコキシーカルボニルォキシ基」としては、例えば、メトキシカルボニルォキシ基ェトキシカルボニルォキシ基 n—プロホキシカルボ二ルォキシイソプロポキシカルポ二ルォキシ n—ブトキシカルボ二ルォキシ t ert—ブトキシカルボニルォキシ基、 n—ペンチルォキシカルポニルォキシ n—へキシルォキシカルボニルォキシ基などが、「。₆^。ァリールォキシ—カルボニルォキシ基」としては、例えば、フエノキシカルボニルォキシ基ナフチルォキシカルポニルォキシ基などが、「〇₇_₁₍₃ァラルキルォキシ一カルボニルォキシ基」としては、例えば、ベンジルォキシカルポ二ルォキシ 1一フエニルェチルォキシカルボニルォキシ基、 2—フエニルェチルォキシカルポニルォキシ基、ベンズヒドリルォキシカルボニルォキシ基などが、「C₃__1Dシクロアルキルォキシ一カルボニルォキシ基」としては、例えば、シクロプロビルォキシ力ルポ二ルォキシシクロへキシルォキシカルボ二ルォキシ基などが用いられる。

「置換されていてもよいウレィド基」としては、例えば、〇ト₄アルキル基（例、メチルチル基など）、フエニル基などから選ばれた 1〜 3個（なかでも 1 または 2個）の置換基で置換されていてもよいウレィド基が用いら例えばゥレイド基、 1一メチルウレイド基、 3—メチルウレイド 3, 3—ジメチルゥレイド S 1, 3—ジメチリレゥレイド基 3—フエニルウレイド基などが用いられる。

「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素」の「置換基」として、複素環複素環才キシ基複素環チォ複索環スルフィニル基複素環スルホニル基または複素環ォキシカルポニル基が用いられる場合、該複素環基は複素環に結合している水素原子を 1個とりのそいてできる基を表し、例えば窒素原子 (ォキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1〜数個、好ましくは 1~4個含む 5〜8員環（なかでも 5〜6員環）基またはその!^ Sを示す。このような複素^ Sとしては、例えばピロリルビラゾリルイミダゾリル基 1, 2, 3—トリァゾリル 1, 2， 4一トリァゾリルテトラゾリル基フリルチェニル基ォキサゾリル基イソキサゾリル基 1, 2, 3—ォキサジゾリル基、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル 1, 2, 5—ォキサジァゾリル 1, 3, 4—ォキサジァゾリルチアゾリル基、ィソチアゾリル基 1， 2, 3—チアジアゾリル基、 1， 2, 4—チアジアゾリル基、 1， 2, 5—チアジアゾリル 1, 3， 4ーチアジアゾリルピリジル基、ビリダジニル基、ビリミジニルピラジニルインドリレ基ビラニル ¾チオビラニルジォキシニル基、ジォキソリル墓キノリルピリド〔2, 3— d〕ピリミジル基 1, 5—、 1, 6—、 1, 7—、 1， 8—、 2, 6—または 2, 7—ナフチリジル基チエノ〔2， 3— d〕ピリジル基、ペンゾビラ二ル基、テトラヒドロフリルテトラヒドロビラニル基、ジォキゾラ二ル基ジォキサニル基などが用いられる。

これら鶴環基は、 — ₄アルキノレ（例、メチル、ェチルなど）、ヒドロキシ、ォキ、 0^_₄アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた 1 〜 3個の置換基によつて置換可能な部位に置換されていてもよい。

「置換されていてもよい〇₆-₁₀ァリール基の厂。ァリール基」としては、例えば、フエニルナフチル基などが用いられる。該。ァリール基は、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」（置換されていてもよい C ₆— ₁₀ァリール基を除く）から選ばれた置脇で置換可能な部位が置換されていもよい。それらの置 «は、該 C ₆— i 0ァリール基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は 1個に^されず、同一または異なって複数個（2〜4個）あつてもよい,。

また、「置換されていてもよい炭化水素基」は、置換基が炭化水素基と一緒になって置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としてはインダニル基、 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロナフチル基などが用いられる。この齢環基は、前記「盧換されていてもよい炭化水素基」の「炭ィは素基」の「置換基」から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該縮基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は 1個に限定されず、同一または異なって複数個（2〜4個）あってもよい。さらに、炭化水素基がシクロアルキルシクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル基、ァリール基またはァラルキル基（特に、シクロアルケニル基）などの環化水素基の場合、置換基として、式

- C O-R ⁵

〔式中、 R ⁵は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環 S 式— OR ⁶ (R ⁶は水素原子または置換されていてもよい脂肪腿化水素基を示す。）で表わされる基または式一 NR⁷R⁸ (R⁷および R⁸は同一または異なつて水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表わされる基を示す。〕で表わされる基を有していてもよい。

本願明細書中、「置換されていてもよい複素環基 j における「複素環基」としては、例えば、窒素原子（ォキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1ないし数個、好ましくは 1ないし 4個含む 5ないし 8員環 (なかでも 5ないし 6員環）またはその縮合環基などが用いられる。

このような複素環基としては、例えばピロリル基ビラゾリル基、イミダゾリル基 1 , 2 , 3—トリァゾリル基、 1 , 2 , 4—トリァゾリル基テトラゾリル基、フリル基チェニル基ォキサゾリル基イソキサゾリル 1 , 2 , 3 一ォキサジァゾリル 1 , 2 , 4—ォキサジァゾリル 1 , 2， 5—ォキサジァゾリル 1 , 3 , 4—ォキサジァゾリルチアゾリル基イソチアゾリル 1， 2， 3—チアジアゾリル 1， 2， 4ーチアジアゾリル 1， 2 , 5—チアジアゾリル基， 1 , 3， 4—チアジアゾリル基ピリジルピリダジニル Sv ビリミジニル基、ビラジニルインドリル基、ビラ二ルチォビラ二ルジォキシニ»レジォキソリル基キノリル基ピリド〔2 , 3 - d) ピリミジル基、 1， 5—、 1 , 6—、 1， 7—、 1， 8—、 2， 6—または 2 , 7—ナフチリジル基チエノ〔2， 3— d〕ピリジルベンゾビラニル基テトラヒドロフリル基、テトラヒ卞ロビラニレジォキソラニルジォキサニル基などが用いられる。

該「置換されていてもよい «璟基」の「置換基」としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基 j と同様のものが用いられ、なかでも、 C 4アルキル基（例、メチルエチル基など）、ヒドロキシ基ォキソ基、 C

₄アルコキシ基（例、メトキシ基エトキシ基など）などが好ましい。これらの置換基は ΙίίΙ3 Γ複素環基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は 1個に限定されず、同一または異なって複数個（2〜4個）あってもよい。

本願明細書中、「置換されていてもよい脂肪腿化水素基」の I"脂肪臉化水素基」としては、例えば、アルキル基シクロアルキルシクロアルキルアルキル基アルケニル基、アルキニル基などが好ましい。

該ァルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数 1〜 2 0のアルキル基（例、メチル基ェチル n—プロピル基、イソプロピル基 n—プチルィソブチル s e c一ブチル基 t e r t—プチルペンチル基、へキシルへブチル S ォクチル基、ノニルデシルドデシル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 1〜6の低級アルキル基（例、メチル ¾ェチル基、 n—プロビル基イソプロピル基 n—ブチル基、イソブチル基 s e c -プチノレ基、 t e r t -ブチル基など）などが好ましい。

該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基 (例、シクロプロピゾレ基、シクロブチル基シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基シクロォクチル基など）などが好ましぐ、とりわけ、例えば、炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基（例、シクロプロビルシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基など）などが好ましい。

該シクロァソレキルアルキル基としては、例えば、炭素数 4〜1 2のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロビルメチル基シクロペンチルメチルシク口へキシルメチル基、シクロへプチルメチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 4〜 8 (なかでも 4〜 7 ) のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基シクロペンチルメチルシクロへキシルメチル基など）などが好ましい。

該アルケニル基としては、例えば、 ^素数 3〜 6の低級アルケニル基（例、プ口ぺニル基ブテニル基ペンテニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 3または 4の低級アルケニル基（例、プロぺニル基、ブテニル基など）などが好ましい。

該ァルキニル基としては例えば、炭素! ¾3〜 6の低級アルキニル基（例、プロピニル基ブチニル基ペンチエル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 3または 4の低級アルキニル基（例、プロビニルプチニル基など）などが好ましい。 - 前記「置換されていてもよい脂肪; ^化水素基」の「置換基」としては、 Ιϋϊ己「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが用いられる。これらの置換基は「脂肪化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は 1個に限定されず、同一または異なって複数個（2〜4個）あってもよい。

本願明細書中、「置換されていてもよい芳香匕水素基」の「芳香化水素基」としては、炭素数 6ないし 1 4の香族炭化水素基（例、フエニル基、ナフチルビフエ二ル基、アンスリルインデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数 6ないし 1 0のァリール基（例、フエ二ルナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。

該「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、 ¾ΓΙ3「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが用いられ、なかでもハロゲン原子（例、フッ素、、臭素、ヨウ素など）、低級（(^_₄) アルキル基（例、メチル基、ェチルプロピルプチル基など）、低級 ( C _:_₄) アルコキシ基（例、メトキシエトキシ基、プロポキシブトキシ基など）、低級 (0_1-4) アルコキシ—カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、ェトキシカルボニル基、プロボキシカルボニル基ブトキシカルポニル基など）、カルボキシル基ニトロ基シァノ水酸基ァシルァミノ基（例、ァセチルアミノ基、プロピオニルァミノ基、プチリルアミノ基などの炭素数 1ないし 4のアルカノィルァミノ基など）、炭素数 3ないし 6のシクロアルキル基（例、シクロプ口ピル基シクロペンチル基など）、炭素数 6ないし 10のァリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（C^一 ₄) アルキル基（例、トリフルォロメチル基、トリフルォ口ェチル基など）、ハロゲノ低級（ C !_₄) アルコキシ基（例、トリフルォロメトキシ 1, 1, 2, 2—テトラフルォロエトキシ基 2, 2, 3, 3, 3—ペン夕フルォロプロポキシ基など)、低級（（ト）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、ェチルチオ基プロピルチォ基など）、低級 (C!_₄) アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級 (C_1--4) アルカノィル基（例、ホルミル墓ァセチル基、プロビォニル基など）、 5員の芳香族複素環基（例、 1， 2, 3—トリァゾリル基、 1, 2, 4一トリァゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基イソチアゾリルォキサゾリル基イソォキサゾリル基、チアジアゾリル基、チェニル基フリル基など）、力ルバモイル低級 (C,.₄) アルキル一力ルバモイル基（例、メチルカルバモイリレ基ジメチルカルバモイルプロピオ二ルカルバモイル基など）、低級（Cい ₄) アルコキシ一カルボ二ルー低級 (C!_₄) アルキル一力ルバモイル基（例、ブトキシカルボ二ルメチルカルバモイル a エトキシカルボ二ルメチルカルバモイル基など）、

1, 3—ジァシルグァニジノー低級（d一 ₄) アルキル基 (例、 1, 3—ジァセチルダァニジノメチル、 1, 3—ビス一（t ert—ブトキシカルボニル）グァニジノメチルなど）などが好ましく、さらにはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級 (C_1→) アルキル基（例、メチルェチル基、プロビル基ブチル基など）などが好ましく、フッ素原子、塩素原子、メチル基などが特に好ましい。

これらの置換基は該「芳香族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は 1ないし 5個が好ましく、 1ないし 3個がより好ましく、 1ないし 2個がとりわけ好ましい。該置換基が 2個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。

R ¹および R²は同一または異なって置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ t、複素環基を示し、 R ¹および R ²の何れか一方のみが 1個の不斉炭素を含む。

したがって、 R ¹および R²の何れか一方は、不斉炭素を有しない「置換されていてもよい炭ィ !k素基」または「置換されていてもよい複素^ S」である。そして、他方は、前記の「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されていてもよぃ„ 」のうち、 1個の不斉炭素を有する「置換されていてもよい炭ィ匕水索基」または「置換されていてもよい複素環基」である。

： R ^{l a}および R ^{2 a}は同一または異なって置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 R ^{1 a}および R ^{2 a}の何れか一方のみが 1 個の不斉炭素を含む。

したがって、 R ^{l a}および R^{2 a}の何れか一方は、不斉素を有しない「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」である。そして、他方は、 1個の不斉炭素を有する「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されていてもよい複素璟基 jである。 - 不斉炭素の位置は、特に限定されないが、スルホンアミド基の"位が好ましい。

R^aは光学活性な置換されていてもよい炭化水素基または光学活性な置換されていてもよい複素環基を示す。好ましくは、 R^aは、不斉炭素を含み光学活性な置換されていてもよい炭ィは素基または不斉炭素を含み光学活性な置換されていてもよい複素環基である。

したがって、 R^aは前記の「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」のうち、光学活性な「置換されていてもよい炭化水素基」または光学活性な「置換されていてもよい複素環基」であり、好ましくは不斉炭素を含み光学活性な「置換されていてもよい炭化水素基」または光学活性な「置換されていてもよい複素環基」である。

ここで、「光学活性な置換されていてもよい炭化水素基」とは、換基を有しないかまたは光学活性を持たない置換基を有し、かつ炭化水素部分が光学活性を持つ基、および②光学活性を持つ置換基を有し、かつ炭化水素部分が光学活性を持たない基を意味し、好ましくは①である。

また、「光学活性な置換されていてもよい複素環基」とは、 ③置換基を有しないかまたは光学活性を持たない置換基を有し、かつ複素璟部分が光学活性を持つ基、および④光学活性を持つ置換基を有し、かつ複素環^分が光学活性を持たない基を意味し、好ましくは③である。

R^aが不斉炭素を含む場合、不斉炭素の位置は特に限定されないが、力ルポ二ル基め α位が好ましい。

式

R¹-S 0₂-N-R² で表わされる基としては、次の式（A)〜（C)で表わされる基などが好ましい。

(1)式

〔式中、 R³および R⁴は同一または異なって置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 R³と R⁴は隣接する炭素原子と共に置換されていてもよい環状基を形成してもよく、 A rは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、式はラセミ体であることを示す。〕で表わされる基。

(2)式

(B)

〔式中、 R^sは置換されていてもよい成化水素基、置換されていてもよい複素璟基、式— OR⁶ (R^Bは水素原子または置換されていてもよい脂肪譲匕水素基を示す。）で表わされる基または式一 NR⁷R⁸ (R⁷および R⁸は同一または異なつて水素原子または置換されていてもよい脂肪化水素基を示す。）で表わされる基、

A r¹は置換されていてもよい芳香族炭化水素基を、

璟 Aはさらに置換されていてもよく、 nは 1〜4の整数を、式はラセミ体であることを示す。〕で表わされる基。

(3)式

〔式中、 R⁹は — _sアルキル基を、 Ar²はハロゲン原子を有していてもよい C₆ ― ₁₄ァリール基を、式

— W

はラセミ体であることを示す。〕で表わされる基。

また、これら（A)〜（C)で表わされる基に対応するジァステレオマ一の基はそれそれ以下の（Α' )〜（C，）で表わされる基を示す。

(1)式

R³

_Λ火（^Α')

FT S0₂-N-A r

〔式中、 *は不斉炭素の位置を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる基。

(2)式（Β' )

(3) 式（C' )

〔式中、 *は不斉炭素の位置を、他の記号は廳3と同意義を示す。〕で表わされる基。

R^AC0—としては、例えば、

(1)式

R c。- γ (Illaa)

OR^c

〔式中、 R^bは C_B一 ₁₄ァリール基を、 Rcは d一 _Βアルカノィル基を示す。〕で表わされる基、

(2) 式

^Rd°^0C Γ (Illbb)

〔式中、： R^Dおよび R^Eはそれそれ同一または異なって CHアルキル基を示す。〕で表わされる基、

(3)式

(IIIcc)

〔式中、 R^fは C₆— ₁₄ァリール基を、 R^eは C — ₄アルキル基を示す。〕で表わされる ¾>>

(4) 5または 6員の含^^複素環基（好ましくは、 1または 2個の酸素原子を含む含酸素非芳香族複素環基）、例えば、式

(Illdd)

で表わされる

(5)式

(Illee)

〔式中、 R^hおよびは同一または異なって C アルキル基または Ci_₄アルコキシ基を示す。〕で表わされる

(6)式

(Illff)

〔式中、 R^jおよび: ^kは同一または異なってアルキル基を示す。〕で表わされる基

などが用いられる。なかでも、式 Illaa)

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる基、または式

R oo (iiibb)

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる基などが好ましい。すなわち、式

R^a - COOH (III) 〔式中、 R^aは前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物としては、

(1)式

〔式中、 R^bは C₆— ₁₄ァリール基を、 R^cはアルカノィル基を示す。〕で表わされる化合物、

(2)式

〔式中、 R^dおよび R^eはそれぞれ同一または異なってアルキル基を示す。〕で表わされる化^ lなどが好ましい。

さらに、式

R^a-COOH (III) で表わされる化合物としては、カルボキシル基のひ位に不斉炭素を含む光学活性化^が好ましい。

(部分構造 (A)の説明）

R³および R⁴で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、配と同様のものが用いられる。

R ³と R ⁴が隣接する炭素原子と共に形成する「置換されていてもよ!ヽ環状基」の「環状基」としては、 3ないし 10員の炭素環基、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1ないし 4個含有する 3ないし 9員の複素 ¾Sなどが用いられる。

3ないし 10員の炭素環基としては、 C₃_₇シクロアルキル基（例、シクロプ口ピル基、シクロブチルシクロへプチル基シクロへキシル基）、 C₃— ₇シクロアルケニル基（例、 2—シクロへキセニル基）、 C₆_₁₀ァリ一ル基（例、フェニルナフチル基）などが用いらなかでも C₃_₇シクロアルケニル基が好ましく、特に 2—シクロへキセニル基がである。

炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1ないし 4 個含有する 3ないし 9員の複素環としては、例えばピロリルピラゾリルイミダゾリル基 1, 2, 3—トリァゾリル 1, 2, 4一トリァゾリル基デトラゾリル基フリルチェニル基ォキサゾリルイソキサゾリル

1, 2， 3—ォキサジァゾリル基、 1, 2， 4—ォキサジァゾリル 1, 2, 5—ォキサジァゾリル基、 1， 3, 4—ォキサジァゾリル基、チアゾリル基、ィソチアゾリル基 1, 2, 3—チアジアゾリル 1， 2， 4ーチアジアゾリル基、 1， 2, 5—チアジアゾリル 1, 3， 4—チアジアゾリルビリジノレ基、ピリダジニル基、ピリミジニルビラジニルインドリルビラニル基チォビラ二ルジォキシニル基、ジォキソリルキノリル基、ピリド〔 2， . 3— d〕ピリミジル基 1， 5—， 1， 6—， 1, 7-, 1， 8-, 2, 6—または 2， 7-ナフチリジル基チエノ〔2, 3— d〕ピリジル基、ペンゾピラ二ルテトラヒドロフリゾレ基、テトラヒドロビラニル基、ジォキソラニル基、ジ • ォキサニル基などが用いられ、なかでも 5または 6員の複素環基が好ましい。 R³と R⁴が結合して形成する環状基の置換基としては、置換されていてもよい炭化水素基（例、置換されていてもよい脂肪腿化水素基置換されていてもよい芳香族炭化水素基）、置換されていてもよい鶴 - C ( = 0) -R^G (R ⁵は置換されていてもよい炭ィ匕水素基または置換されていてもよい複素璟基を示す）で表される基、一 C ( = 0) - OR⁶ (R ⁶は置換されていてもよい脂肪化水素基、置換されていてもよヽ芳香族炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基 — C ( = 0) 一 NR⁷ R⁸ (R⁷および R⁸は同一または箅なって水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基などが用いら置換基の数は特に限定されないが、例えば 1ないし 3個である。

これら「置換されていてもよい炭化水素基 j、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香腿化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」としては、記と同様のものが用いられる。

A rで示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素璟基」としては、前記と同様のものが用いられる。

(部分構造（Β) の説明）

R⁵で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、前記と同様のものが用いられる。

R⁶、 R⁷および R ⁸で示される「置換されていてもよい脂肪; ^化水素基」としては、と同様のものが用いられる。

R⁵としては、式一 O R ^e (R⁶は前記と同意義を示す）で表わされる基が好ましい。 '

R ^Bとしては、例えば、置換されていてもよい炭素数 1ないレ 6の低級アルキル基（例、メチル基、ェチル基 n—プロピル基イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 t e r t—ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシェチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、ェチル基、 n 一プロピル基、イソプロビル基 n—ブチル基イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチルェチル基 n—プロピル基などが好ましく、なかでもェチル基などが好ましい。 Ar¹で示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」としては、前記と同様のものが用いられる。

Ar¹としては、具体的には、例えば、フエニル基、ハロゲノフエニル基低級（C ₄)アルキル一フエニル基低級 (0_Χ_,) アルコキシ一フエニル基低級（C^ アルコキシ一カルボニルフエニルカルポキシルフェニル基、二トロフエニル基、シァノフエニル基ハロゲノ低級 (C_X_₄) アルキル一フエ二ル基ハロゲノ低級 (C_1--4) アルコキシ一フエ二ル低級 (C_l→)アルカノィル—フエニル基 5員の芳香族複素環で置換されたフエニル基、低級（C卜 ₄) アルコキシ一カルボ二ルー低級 (C!_₄) アルキル—カルパモイルフェニル基、 1 , 3—ジァシルグァニジノー低級（C^A) アルキル一フエニル基、ハロゲンおよび低級（ C〗）アルキルで置換されたフェルハロゲンおよび低級 (C !_₄) アルコキシ一カルボニルで置換されたフエニル基、ハロゲンおよびシァノで置換されたフエ二ルハロゲンおよび 5員の芳香族複素環で置換されたフエ二ルハロゲンおよび低級（C アルコキシ一カルボ二ルー低級（C — ₄) アルキル一力ルバモイルで置換されたフエニル基などが用いられる。

該ハロゲノフエニル基としては、例えば、 2 , 3 -ジフルオロフェニル 2， 3—ジクロロフェニル基、 2， 4-ジフルオロフェニル基 2, 4ージクロロフェニル基、 2， 5—ジフルオロフェニル基 2, 5—ジクロロフエ二ル 2, 6—ジフルオロフェニル基 2, 6—ジグロロフエ二ル 3, 4—ジフルォロフエニル基、 3, 4—ジクロロフェニル基、 3, 5—ジフルオロフェニル基、 3， 5—ジクロロフェニル基、 2—フルオロフェニル 2—クロ口フエニル基、 3 一フルオロフェニル基 3—クロ口フエニル基 4一フルオロフェニル 4— クロ口フエニル基、 2—フルオロー 4一クロ口フエニル基 2—クロ口一 4ーフルオロフェニル基、 4一プロモー 2—フルオロフェニル 2， 3， 4—トリフルオロフェニル基 2, 4， 5—トリフルオロフェニル 2, 4， 6—トリフルオロフェニルなどが用いられる。

該低級 (C_x_₄) アルキル—フ： ϋニル基としては、例えば、 2—ェチルフエ二ル 2， 6 -ジイソプロビルフヱニル基などが好ましく用いられ、該低級 (C !_₄) アルコキシ一フエニル基としては、例えば 4—メトキシフエニルなどが好ましく用いられる。

該低級 (0_1-4) アルコキシ一カルポニルフエニル基としては、例えば、 2— エトキシカルボニルフエニル基 2—メトキシカルボニルフエ二ノレ基， 4—メトキシカルボニルフエニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級 (0_1-4) アルキルフエニル基としては、例えば、 2—トリフルォロメチルフエニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級 (C^ アルコキシ一フエニル基としては、例えば、 2—トリフルォロメトキシフヱニル基、 4一（2, 2, 3, 3, 3 —ペン夕フルォロプロポキシ）フエニル基などが好ましく用いられる。.

該低級 (Cj_₄) アルカノィルーフェニル基としては、例えば、 2—ァセチルフエニル基などが好ましく用いら. 該 5員の芳香;^素環で置換されたフエ二ル基としては、例えば、 - (2H-1, 2, 3—トリァゾ一ルー 2-ィル）フェニル基、 4— ( 2 H—テトラゾ一ルー 2—ィル）フエニル基 4— (1H—テトラゾ一ルー 1—ィル）フエニル墓 4- (1H- 1, 2, 3—トリァゾ一ル一 1一ィル）フエニル基などが好ましく用いられ、該低級（ .— ₄) アルコキシ一力ルポ二ルー低級 (0_1-4) アルキル一力ルバモイルフ： Iニル基としては、例えば、 4— (N—エトキシカルポ二ルメチルカルバモイル）フエニル基などが好ましく用いられ、該 1, 3—ジァシルグァニジノー低級 (C,_₄) アルキル一フエニル基としては、例えば、 4- (1, 3—ビス一（t ert—ブトキシカルポ二ル）グァニジノメチル）フエニル基などが好ましく用いられる。

該ハロゲンおよび低級（ _₄) アルキルで置換されたフエニル基としては、 ίί¾えば、 2—フルオロー 4—メチルフエ二ル 2—クロロー 4一メチルフエ二ル基 4—フルオロー 2—メチルフエニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級アルコキシ一力ルポニルで置換されたフエニル基としては、例えば、 2—クロロー 4ーメ卜キシカルボニルフエニル基などが好ましく用いら該ハロゲンとシァノで置換されたフエニル基としては、 2—クロ口一 4 一シァノフエニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンと 5員の芳香族複素環で置換されたフエニル基としては、例えば、 2—フルオロー 4— (1H— 1， 2, 4—トリァゾーリレ一 1—ィル）フヱニルなどが好ましく用いら該ハロゲンおよび低級（Cいアルコキシ一力ルポニル—低級 (C^,)—アルキル一力ルバモイルで置換されたフヱニル基としては、例えば、 2-クロ口一 4- (N-t e rt—ブトキシカルポ二ルメチルカルバモイル）フエニル 2—クロロー 4— (N—エトキンカルボ二ルメチルカルバモイル）フエニル基などが好ましく用いられる。

Ar¹としては、フエニル基ハロゲノフエニル基低級 (C_i→)アルキル一フエ二ルハロゲンおよび低級 (C_t_₄) アルキルで置換されたフエニル基ハロゲンおよび低級（0ト₄) アルコキシ一カルボニルで置換されたフエニル基などが好ましく用いられる。

より好ましい Ar¹としては、とりわけフヱニル基、 1ないし 3個（なかでも 1ないし 2個）のハロゲンで置換されたフエニル（ハロゲノフエニル）基（例、 2, 3—ジフルオロフェニル基 2, 3—ジクロ口フエニル基 2, 4ージフルオロフェニル基 2， 4—ジクロロフェニル 2, 5—ジフルオロフェニル基 2, 5—ジクロロフェニル 2， 6—ジフルオロフェニル 2, 6—ジクロ口フエニル基、 3, 4-ジフルオロフェニル基 3， 4ージクロ口フエ二ル

3， 5—ジフルオロフェニル基 3, 5—ジクロロフヱニル 4一プロモー 2 一フルオロフェニル基 2—フルオロフェニル基 2—クロ口フエニル基 3— フルオロフェニル 3—クロ口フエニル基、 4—フルオロフェニル 4ークロロフエニル基 2^フルオロー 4—クロ口フエニル基 2—クロ口一 4—フルオロフェニル 2, 3, 4—トリフルオロフェニル基、 2, 4， 5—トリフ；レオロフェニル基など）、ハロゲンおよび低級（(^_₄) アルキルで置換されたフェニノレ基（例、 2—クロ口一 4一メチルフエニル基、 4—フルオロー 2—メチルフエニル基など）などが挙げられ、なかでも、さらに好ましくは、 1ないし 3個 (なかでも 1ないし 2個）のハロゲンで置換されたフエニル（ハロゲノフエニル）基（例、 2, 3—ジクロ口フエ二ル 2, 4—ジフルオロフェニル 2， 4 ージクロ口フエニル基 2， 6—ジクロロフエニル基 2—フルオロフェニノレ 2—クロ口フエ二ル 3—クロ口フエニル基 2—クロ口一 4一フルオロフェニル基 2, 4, 5—トリフルオロフェニル基など）、ノ、ロゲンおよび低級（C 4) アルキルで置換されたフエニル基（例、 2—クロ口一 4—メチルフエニル基、 4—フルオロー 2—メチルフエニル基など）などである。また、 A r ¹としては、式

(式中、 R⁷および R ⁸は闾ーまたは異なってハロゲン原子または使級アルキル基を、 nは 0〜2の整数を示す。）で表される基なども好ましく、 R⁷および R⁸の少なくとも一方がハロゲン原子であるものがさらに好ましい。 R ⁷および R ⁸で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。

nで表される 1〜 4の整数としては、 1〜3が好ましく、とりわけ 2が好ましい。

式

[式中、 nは前記と同意義を示す。 ]で表される基としては、式

で表される基が好ましい。

環 Aが有していてもよい置換基としては、 Ml己した「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが用いられ、なかでも 1または 2個の ( ト ₆アルキル基（例、メチル基、ェチル基、プロビル基）、 C ₆— _{1 4}ァリール基（例、フエニル基）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、驢原子、原子）などが好ましい。

(部分構造（C) の説明）

R^aで示されるアルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロビル基、イソプロビルブチルイソプチル基 s e c—プチル基 t e r t,—プチルペンチル基、へキシル基などが用いらなかでもメチル基、ェチル基プロビル基、イソプロピル基などの ^ アルキル基が好ましく、特にェチル基が好ましい。

A r ²で示される C ₆_ ₄ァリ一ル基としては、フエニル基、ナフチル基などが用いられ、なかでもフエニル基が好ましい。該 C ₆一！ ₄ァリ一ル基は 1ないし 4個のハロゲン原子を有していてもよく、ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられ、なかでもフヅ素原子、塩素原子などが好ましい。 .

Ar²としては、具体的には、フエニル基、 2, 3—ジフルオロフェニル基、

2, 3—ジクロロフエ二ル£ 2， 4ージフルオロフェニル基 2, 4—ジクロ口フエニル 2， 5—ジフルオロフェニル基 2， 5—ジクロ口フエ二ル 2, 6—ジフルオロフェニル基 2, 6—ジクロ口フエニル基 3， 4—ジフルオロフェニル基 3, 4—ジク'ロロフエ二ル 3, 5—ジフルオロフェニル基、

3, 5—ジクロ口フエニル 2—フルオロフェニル 2—クロ口フエ二ル基、 3—フルオロフェニル基 3—クロ口フエニル基 4—フルオロフェニル 4 —クロ口フエ二ル 2—フルオロー 4一クロ口フエニル基、 2—クロ口一 4—. フルオロフェニル 4一プロモー 2—フルオロフェニル基、 2, 3, 4—トリフルオロフェニル基、 2, 4, 5—トリフルオロフェニル基、 2， 4， 6—トリフルオロフェニルなどが用いられ、なかでも 2， 3—ジクロ口フエ二ル 2, 4—ジフルオロフェニル基 2, 4—ジクロロフェニル 2, 6—ジクロロフェニル基 2—フルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 3—クロ口フエ二ル基、 2—クロ口一 4一フルオロフェニル基 2, 4， 5—トリフルオロフェニル基などが好ましく、特に 2—フルオロー 4—クロ口フエ二ノレ基が好ましい。 ( (I Haa)〜（I l lf f) の説明）

R^bで示される〇₆-₁₄ァリール基としては、フエニル基ナフチル基などが用いられ、なかでもフエニル基が好ましい。

Rcで示される Ci-sアルカノィル基としては、ホルミル基、ァセチル基、ェチルカルポニル基などが用いられ、なかでもァセチル基が好ましい。

R^dおよび R^eで示される C — ₄アルキル基としては、メチル基、ェチル基、プ口ビル基ィソプロヒル基ブチル基ィソプチル sec—ブチル t e r t一ブチル基が用いらなかでもメチルェチル基プロビル基などが好ましく、特にメチル基が好ましい。

R^fで示される C_B— ₁₄ァリール基とレては、フエニルナフチル基などが用いられ、なかでもフエニル基が好ましい。

Rsで示されるアルキル基としては、メチル基ェチル基プロピルイソプロピル基ブチルィソプチル sec-プチノレ基 t e r t—プチル基が用いら; なかでもメチルェチルプロビル基などが好ましく、特にメチル基が好ましい。

R^hおよび Riで示される（^_₆アルキル基としては、メチルェチルプ口ビル基、イソプロビルブチルイソブチル基 sec—プチル基 t e rt—ブチル基などが用いら;^ なかでもメチル基ェチルプロビル基などが好ましく、特にメチル基がましい。

R^hおよびで示される — ₄アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ & プロポキシ基などが用いられ、なかでもメトキシ基、エトキシ基などが好ましく、特にメトキシ基が好ましい。

R^jおよび R^kで示される — ₆アルキル基としては、メチル基、ェチルプ口ピル基、イソプロピルブチルイソプチル _{s e c}—ブチル基 t e r t—ブチル基などが用いらなかでも R ^jとしてはメチル基などが好ましく、 R^kとしてはイソプロピル基などが好ましい。

R^aCO—としては、例えば、式

で表される基などが好ましい。はラセミ体であることを示す。

*は不斉炭素の位置を示す。

本発明の製造法で得られる化^ (V) としては、例えば、 ® (6R) -6- ( {2, 4—ジフルォロア二リノ } スルホニル）一 1—シクロへキセン一 1—力ルボン酸ェチルエステル、 ②（6R) -6- ( {2—クロロー 4一フルォロア二リノ）スルホニル）一 1—シクロへキセン一 1—カルボン酸ェチルエステルなどが好ましい。

本発明の製造法を以下に説明する。

〔反応式 1〕 R¹-S0₂-NH-R²

(ID

分割 R'または R²における不斉炭素の脱ァシル化 ₂. 立体配置が R配置または S配置である ^R -S0₂-N H-R ジァステレオマ一（IV) 反応² (

〔反応 1の説明〕 ,

(反応 1—1)

化^ (I II) もしくはその塩またはその反応性誘導体を、例えば、塩基の存在下または非存在下でラセミ体（II) またはそれらの塩と反応させることに. よってジァステレォマ一昆^ i( I )またはそれらの塩を S¾ することができる。

(1)化合物（I II) またはその塩の活性化

化^ #) (I II) またはその塩の性誘としては、例えば、酸ハライド

(例、酸塩化物など）、水物などが用いられる。

ィ匕^) (I II) またはその塩を活性ィ匕して反応性誘導体とする、活性化剤としては、例えば、ハロゲン化（例、塩化チォニル、三塩化リン、塩化ォキサリルなど）、ハロゲノ炭酸アルキル（例、クロ口炭酸ェチルなど）、ひ—ボリアルキル置換酸塩化物（例、塩化トリメチルァセチルなど）などが用いら;^ なかでも塩化チォニル、塩化ォキサリルが好ましい。

反応溶媒としては、例えば、へキサン、へブタンなどの脂肪化水素；トルエスキシレンなどの芳香! ^化水素； THF、ジェチルェ一テルなどのェ一テル；ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒；酢酸ェチルなどのェステル；アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン；ァセトニトリルなどの極性溶媒などが用いら好ましくは、トルェン、 T H Fなどが用いられる。これらの溶媒を任意の割合で混合して用いてもよいが、用いなくてもよい。

反応は、通常約一 50。C〜 100。C、好ましくは約一 20〜 50°Cである。反応時間は、通常約 0. 1~100時間、好ましくは約 0. 5〜50時間である。

ィ匕 (I I I) またはその塩の使用量は、活性化剤に対して通常約 0. 1〜 10当量、好ましくは約 1〜5当量である。

塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ビリジン、 DBUなどの有機塩基；水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどの繊塩基などが用いられるが、用いなくてもよい。

(2)反応 1

塩基としては、例えばトリェチルアミン、ピリジン、 D B Uなどの有賺水酸化ナトリゥム、炭酸力リゥムなどの «塩基などが用いられ、好ましくは、ビリジンが用いられる。

塩基量は、ラセミ体（ I I ) またはそれらの塩に対して通常約 0. 〜 100 当量、好ましくは約 1〜： I 0当量である。

反応溶媒、反応、反応時間は、上記（1) と同様である。

化合物（I II)またはその塩の使用量は、ラセミ体（I I) またはそれらの塩に対して通常約 0. 1〜10当量、好ましくは約 1〜 5当量である。

(反応 1-2)

化 (I II) もしくはその塩またはその反応性誘導体を、塩基の存在下または非存在下、添加剤の存在下または非存在下に、縮合剤を用いてラセミ体 (I I) またはそれらの塩と反応させることによってジァステレオマー混 ^ ) (I) またはそれらの塩を製造することができる。縮合剤としては、例えば， N, N—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1ーェチル一 3— (3—ジメチルァミノプロビルカルポジイミド、シァノリン酸ジェチル、ジフエニルホスホリルアジド、カルボジイミダゾ一ルなどが用いられる。添加剤としては、例えば 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ一ル、 N—ヒドロキシスクシンイミドなどが用いられる。

反応謹としては、例えば、へキサン、ヘプ夕ンなどの脂肪化水素；トルェン、キシレンなどの芳香族炭化水素； THF、ジェチルェ一テルなどのェ一テル；ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒；酢酸ェチルのようなエステル；アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン；ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドンなどの極性溶媒などが用いられる。これらの^ ί某を任意の割合で混合して用いてもよい。

反応温度は、通常約一 10 °C〜 100°C、好ましくは約 0 ~ 50 °Cである。反応時間は、通常約 0. 1〜： L00時間、好ましくは約 0. 5〜50時間である。

化合物 (I II) またはその塩の使用量は、ラセミ体（I I)またはそれらの塩に対して、通常約 0. 1〜10当量、好ましくは約 1~5当量である。

塩基としては、例えば、卜リエチルァミスビリジン、 DBUなどの有機塩基；水酸化ナトリゥム、炭酸力リゥムなどの謹塩基などが用いられる。

塩基量としては、ラセミ体（I I) またはそれらの塩に対して例えば、約 0. 1〜： L00当量、好ましくは 1〜10当量である。

〔分割の説明〕

反応 1で得られたジァステレオマー混合物 ( I )またはそれらの塩を、例えば、溶媒抽出、液性変換、転^ 塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどの手段によって分割し、ジァステレオマー（IV)を得る。

〔反応 2の説明〕 .

上記反応 1で得られたジァステレオマー混 ( I V)またはそれらの塩を脱ァシル化することによって、化合物（V)またはその塩を製造することができる。反応溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプ夕ンなどの脂^^化水素、トルエスキシレンなどの芳香族炭ィ匕水素、 T H F、ジェチルェ一テルなどのェ一テル、ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒、酢酸ェチルのようなエステル、アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルビ口リドンなどの極性激某、メタノール、エタノールなどの 1級アルコール、イソプロピルアルコール、イソブ夕ノールなどの 2級アルコール、 t e r t—ブ夕ノールのような 3級アルコール、水などが用いられ、好ましくは有機溶媒—水混液であり、例えば T H F—水混液、トルエン一水混液が好ましい。 ' " 温度は、通常約一 5 0。C〜1 0 0。C、好ましくは一 2 0〜2 0。Cである。反応時間は、通常約 0 . 1 - 1 0 0時間、好ましくは約 0 . 5〜 5 0時間である ₀

塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 D B Uなどの有機塩基；水酸化ナトリゥム、水酸化リチウムなどの水酸化アル力リ鍋類；水酸化バリゥムなどの水酸化アル力リ土類^類；炭酸ナトリウム、炭酸力リゥムなどの炭酸アルカリ金属類；炭酸バリウムなどの炭酸アルカリ土類金属類；アンモニア水などの賺塩基などが用いられ、好ましく {ぉ酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、アンモニア水などが用いられる。

この脱ァシル化における塩基としては、 7酸化バリウム、水酸化ナト,リウム、アンモニア水などが好ましい。

塩基量は、ジァステレオマー混^ ) ( I ) またはそれらの塩に対して、通常約 0. 1〜： L 0 0当量、好ましくは 1〜5 0当量である。

化"^ ( I ) 〜（V) は、例えば、無嫌基との塩、有機腿との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などにすることができる。纖塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアル力リ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアル力リ土類金属塩；アルミ二ゥム塩、アンモニゥム塩などが用いら有基との塩としては、例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、卜リエ夕ノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N， —ジペンジルエチレンジァミンなどとの塩が用いられる。謹酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いら繊酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマール酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アル'ギニン、リジン、.オル二チンなどとの塩が用いら^ 酸性アミノ酸との塩としては、，例えば、ァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。

原糾匕^であるラセミ体（I I ) またはそれらの塩、化^ 3 ( I I I ) またはその塩は、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。

上記反応式 1において、式

R — S 0₂— N— R ' で表わされる基が式

(^{A )}

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表わされる基である化^！を用いた場合、次の反応式 2で表わされる。

〔反応式 2〕

反応 2 S 0. N H-A r

0 (Va)

(IVa)

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕

上記反応式 1において、式

R -SO_?-N-R で表わされる基が式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕.で表わされる基である化^)を用いた場合、以下の反応式 3で表わされる。

〔反応式 3〕

N-A

(lib) 0 R!

(Ib)

分割

H-A

(IVb) (Vb)

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕

上記反応式 1において、式

R¹-S0₂-N-R² で表わされる基が式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる基である化を用いる場合、以下の反応式 4で表わされる。〔反応式 4〕

r'

(Ic)

分割

H-A

へ' (Vc)

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕

上記反応式 2〜4は、反応式 1と同様の条件で難することができる ₍ 本発明の製造法に用られる式-

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩は新規な化合物である。

また、本発明においては、光学活性化^ ) (V) またはその塩は、ジァステレォマー混^ (I) またはそれらの塩に加水分解酵素を作用させることによっても^ i することができる。

加水分解反応に用いられる加水分解酵素としては、 »物、例えば、細菌（シユードモナス属菌、ストレブトミセス属菌、バチルス属菌、ァセトバク夕一属菌、アルカリゲネス属菌）、真菌（キャンディダ属菌、トリコスポロン属菌）または動物細胞（豚肝臓細胞、豚脬臓細胞）など由来の加水分解酵素が用いられる。該加水分解酵素は、 «物の培養物をそのまま用いることもできるが、必要により精製を行っても良い。例えば、細菌から加水分解酵素を単離するには、自体公知の方法に従レ下記操作により得ることができる。

1 )細菌を通常の方法により培養し、得られた培養液を遠心分離して培養上清と菌体を得る。

2 ) 菌体を超音波処理、フレンチプレス、アルミナ粉碎、菌素処理などにより破砕し、遠心分離して、細胞抽出液を得る。

3 ) 上記の培養上清と細胞抽出液から有機溶媒、硫安分画、イオン交換クロマトグラフィ一、吸着クロマトグラフィー、ゲル濾過、ァフィ二ティ一クロマトグラフィ一などによってエステラーゼの精製品を得る。本反応に用いるエステラ —ゼは未精製品、部分精製品、単一精製品のいずれであっても差し支えがない。このエステラーゼはそのまま用いることも可能であるが、適当な担体に固定させても良い。担体としては、例えば、セルロースなどの多糖誘導体、アミノ酸共重合物、合成高分子、活性炭、多孔性ガラス、けい藻土、アルミナ、シリカゲルなどが用いられる。

カロ水分素としては、例えば、カルポキシエステラ一ゼ、ァリルエステラ一ゼ、コリンエステラーゼ、リパ一ゼなどが挙げられ、好ましくはリパ一ゼであり、例えば、シュ一ドモナス属菌、アルカリゲネス属菌などの細菌由来のリパ一ゼが挙げられる。

本発明で用いられるカロ 7j分鍵素としては、巾販品も使用可能である。例えば、天野 I»式会社製 P S， P S -D , P S - C (シユードモナス属菌由来）、'天野製纖式会社製 AK— 2 0 (シユードモナス属菌由来）、天野製纖式会社製 AH (シユードモナス属菌由来）、名糖産業株式会社製 L i p a s e Q L , Q L C, Q L G (アルカリゲネス属菌由来）などが好ましく用いられる。

この加水分解反応は、ジァステレオマー混^ J ( I ) またはそれらの塩の一方の光学活性体のカルボキシ上のァシル部位を他方より速やかに脱ァシル化することをとする。この結巣、脱ァシルイ匕された光学活性化^ J (V) またはそれらの塩と、脱ァシル化されなかつたジァステレオマーまたはその塩の混^ 寻られる。両者は自体の手段、例えば、 ί嫌抽出、液性変転^ 塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単離'精製し、分離することができる。加水分解反応において、加水分解酵素の使用量は、その種類や固定化などの形態により異なるために特に限定しないが、ジァステレオマー混合物 ( I ) またはそれらの塩に対して約 0. 0 0 1倍（いずれも重量）から約 1 0 0倍、好ましくは、.約 0 . 1倍から約 1 0倍である。

^ gは、通常約 0°C〜約 8 0 ^eC、好ましくは約 1 5 °C〜約 5 0°C、さらに好ましくは約 1 5 C〜3 5 °Cである。

反応時間は、通常約 1 0分〜約 1 0 0時間、好ましくは約 1時間〜約 7 2時間である。

力 Π水分解反応は、例えば、酵素安定剤、永代替物（例、エチレン.グリコール）などの添加物の存在下で行ってもよい。

カロ水分解反応は水中でも有機溶媒中でも進行する。該有機纖としては、例えば、炭化水素系溶媒（例えば、へキサン、ペンタン、シクロへキサンなど）、ァミド系溶媒（例えば、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド（DMF)、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミド、 Ν—メチルピロリドンなど）、芳香;^化水素系溶媒（例えばトルエン、ベンゼン、クロ口ベンゼンなど）、脂肪族エステル系溶媒（酢酸ェチル、酢酸プロビル、酢酸ブチルなど）、エーテル系溶媒（ジイソプロピルエーテル、 t e r t—プチルメチルェ一テル、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェ夕ンなど）、ハロゲンィ匕炭化水素系離（クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェ夕ン、四塩化炭索類)、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、 t e r tープ夕ノールなど）、ケトン系溜谋（例えば、アセトン、メチルェチルケトンなど）、スルホキシド系溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、二トリル系灘（例えば、ァセトニトリル、プロピオ二トリルなど）などが挙げられる。これらの激某は単独で用いても、また混合溶媒として用いてもよい。好ましくは、ジイソプロピルエーテル、 t e r t—プチルメチルェ一テル、テトラヒドロフラン、. アセトン、ァセトニトリルなどである。

力 [)水分解反応において、ジァステレオマ一浪合物（I ) またはそれらの塩の濃度は、約 0 . 1 %~約 5 0 %、好ましくは約 1 %〜約 3 0 %である。

なお、本反応を有利に進行させるためには、水あるいはアルコール類の添加が効果的である。水を加えた場合には、力 ΠτΚ分解反応が、またアルコールを加えた場合にはカロアルコール分解が進行する。

該アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、 2—クロ口エタノールなどが用いられるが、特に好ましくはメタノール、ェタノールである。

水およびアルコール添加量に関しては、特に制限はないが、溶媒に対して、約 0. 1容量％〜約 1 0 0容量％、好ましくほ約 1容量％〜約 2 0容量％ある。また、水に添加物を加えて糸 I®液とし、 ρ Ηの制御下に反応を行っても差し支えがない。添加物と.しては、例えば、リン酸水素ニナ卜リゥムとリン酸ニ水素ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタンと «、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタンと水酸ィ匕ナトリウム、クェン酸とクェン酸ナトリウム、酢酸と酢酸ナトリゥム、クェン酸とリン¾*素ニナトリゥム、グリシンと水酸ィ匕ナトリゥム、炭酸ナトリゥムと炭酸水素ナトリゥムなどが用いられる。

力 Q水分解反応において、加水分素の使用量は、その種類や固定化などの形態により異なるために特に限定しないが、通常ジァステレオマ一混合物（I ) またはそれらの塩に対して約 0 . 0 0 1倍（いずれも重量）〜1 0 0倍、好ましくは、 0 . 1倍〜 1 0倍の割合で使用される。

加水分解反応は、静置、振とう、酣のいずれの方法でも良い。エステラーゼを担体に固定化した場合には、バイオリアクタ一で反応させても良い。

上述したように、光学活性化 I勿 (V) またはその塩は、ジァステレオマー混 ( I ) またはその塩を割してジァステレオマ一またはその塩とし、次いでこれを脱ァシル化により光学活性化^) (V) またはその塩とする方法により、あるいはジァステレオマ一混合物 ( I ) またはその塩に加水分解酵素を作用させてジァステレオマ一またはその塩と光学活性化合物（V) またはその塩との混合物を得、該混^から光学活性化^ l (V) またはその塩を分離し、残りのジァステレオマ—またはその塩をさらに脱ァシル化して光学活性化 (V) に転換する方法により得ることができるが、本発明においては加水分解酵素を用いない前者の方法が好ましい。

本発明の^ i法で得られる化合物 (V) のうち、式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩のプロドラヅグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物

(Vb) に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、力!]水分解などを起こして化^) (Vb) に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こしてィ匕^ ¾ (Vb )に変化する化^ )をいう。ィ匕^ ) (V)のプロドラッグとしては、化合物 (Vb)のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化^ ) (例、化合物 (Vb) のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノ力ルポ二ル化、（5—メチル一2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル）メトキシカルボ二ル匕、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチレ化、ビバロイルォキシメチル化、 t e r t—ブチル化された化合物など）；化合物（Vb) の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物

(Vb) の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシニル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合物など）；化合物 (V b) の力ルポキシル基がエステル化、アミド化された化^ (^1、化^? (Vb)のカルボキシル基がェチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボニルォキシェチルェステル化、フタリジルエステル化、（5—メチル一2—ォキソ一 1， 3—ジ才キソレン一 4一^ Tル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらのィ匕合物は自体公知の方法によって、化合物 (Vb) から製造することができる。また、ィ b^ J (Vb) のプロドラッグは、広川書店 1 9 9 0年刊「医薬品の開発」第 7 子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、生理的条件で化合物 (Vb) に変化するものであってもよい。

化合物 (Vb) またはその塩あるいはそのプロドラッグは水和物であっても無 τ和物であってもよい。

また、ィ匕合物 (Vb)またはその塩あるいはそのプロドラ、ソグは同位元素（例、 ³H、 ¹⁴ C、 ^{3 5} S、 ^{12 5} 1など）などで標識されていてもよい。

本発明の製造法で得られる化合物 (V) またはその塩あるいはそのプロドラヅグは、それ自身が有する作用に基づいて医薬品、 M 食品、化粧品、化学品などとして使用することができる。

例えば、化合物 (Vb) またはその塩あるいはそのプロドラヅグは、人体に対する安全性が高く、医薬（例えば、各種疾病の予防■治療剤）、動物薬などとして、哺乳動物（例、ラット、マウス、モルモット、サル、ネコ、ゥシ、ィヌ、ゥマ、ャギ、ブ夕、ヒトなど）に用いられる。

ィ匕合物 (Vb) またはその塩ある¹いはそのプロドラッグは、低毒性で一酸化窒素（NO)産生抑制作用および TN F— a、 I L - I L一 6などの炎症性サィトカイン産生抑制作用を有しているので、ィ匕物 (Vb) またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有する医薬糸滅物は、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモヅト、サル、ネコ、ゥシ、ィヌ、ゥマ、ャギ、プ夕、ヒトなど）の心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神絰系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティヅクショックなどの疾患、例えば敗血症、エンドトキシンショック、ェキソトキシンショック、心不全、ショック、低鉱リゥマチ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰癡炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、薦移植後の繊障害および拒絶反応、虚血再灌流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管纖（汎撤血管内血液凝固症候群 (D I C) など）、虚血性脳障害、動脈硬化、貧血、ファンコニー貧血症、腹赤血球性貧血病、脬炎、.ネフローゼ症候腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシユリン非依存性糖尿病、ポルフィリン症、アルコ一ソレ中 ¾s パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨 H、 i¾S剤副作用、幼児および成人性呼吸窮迫症辦、肺 mii、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、ビタミン E欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗鎌遺症、骨纖症、肺炎、肝炎、鶴、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウィルス（H I V)感染症、腿線障害、火傷、高カルシゥム血症、硬直性脊椎炎、骨減少痖、骨べ一チヱット病、骨軟化症、骨折、急注パクテリァ髄、へリコパク夕一-ピロリ感染症、侵襲性ブドゥ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ルぺスウィルス感染症、水痘一帯状泡疹ウィルス感染症、ヒトパピロ一マウィルス雌症、急性ウィルス脳炎、脳炎、喘息、ァトビ ~4生皮虜炎、アレルギ一性鼻炎、逆流性食道炎、発高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病性合碰、糖尿病性腎症、糖尿病性神絰障害、糖尿病性網艇、痛 a 胃アトニー、痔疾、全身性エリテマトーサス、 «損傷、不 BS¾、精神分裂症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症、急性虛血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宫頸鹏、癌、胃癌、 , 前立鹏、小細觸癌、非小 mm ¾t生黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫などの予防 ·治療剤として、また体外受精効率化のための医薬として使用することができる（W0 9 9/4 6 2 4 2 ) 。

発明を実施するための最良の形態

以下に雄例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例中、「recrystallized」は「再結晶」を意味する。

輸例 1

( 6 R) - 6 - ( { [ ( 2 S ) - 2 - (ァセチルォキシ）一 2—フエニルェ夕ノィル]—2—クロ口一 4一フルォロア二リノ）スルホニル）一 1ーシクロへキセン— 1一力ルボン酸ェチルエステル（化合物 3 ) の製造

ィ匕^ 32 (1. 94g)をトルエン（30ml)に溶解し、 DMF (0. 03 ml)を加え、氷冷下塩化ォキサリル（1. 7ml) を滴下した。室温下で 1 h r酵後、反応溶液を— 15 °Cまで^]し、ィ匕^ 31 (1. 8 lg) を加え、ビリジン（3. 5ml)を滴下した。同下で 2時問撹拌した。反応終了後、水 (15ml)をカ卩えて分液した。有,を 2 N塩酸（15ml)、 K (15ml) x3、飽和食 ¾7_k (15ml)で順次洗浄後、激某を留去した。得られた油状物' (3g)に（IPA) (6 ml)を加えて加熱溶解後、 40 Cで結晶を晶出させ、同温度で 1時間撹拌した。室温下 1時閭熟成後結晶をろ取し、白色結晶として表題化^) (1· 06g)を得た。収率 39%, 98%de。

Ή—賺 (300MHz, CDC1₃₎ δ ) L24(3H, t, J=7.1Hz), 1.70- 1.95(3H,

m),2.05-2.30(4H, m), 2.35-2.5(1Η,πι),3.06(1Η, bd, J=14.2Hz), 4,19(2H， q， J=7.1Hz)， 5.20(1H, bd, J=3.9Hz), 5.66(1H， s), 6.95-7.00(2H, m), 7.05-7.15(1H, in), 7.20- 7.35(5H, m), 8,02(1H， dd, J=8.9， 5.7Hz).

Anal for C₂₅H_2SN0₇SC1F

Calcd.(%):C, 55.81 H, 4.68 N, 2.60 S， 5.96 CI, 6.59 F₃3.53 0， 20.82 Found(%) :G, 55.85 H, 4.38 N, 2.62 S, 5.92 CI, 6.71 F, 3.23

害讓 2

(6R) —6— ( {2—クロロー 4一フルォロア二リノ }スルホニル）一 1—シクロへキセン一 1—カルボン酸ェチルエステル（ィ匕合物 4)の製造

( 1 )脱ァシル化

2 N水酸化ナトリウム（280ml) -THF (280ml) 溶液を氷冷し、 0°Cで化^ )3 (30g) を加え、同下2時間撹拌した。反応終了後 1N塩酸（約 25 Oml) で pHを 4付近とし、酢酸ェチル（14 Oml) を加えて分液した。水層を酢酸ェチル（25 Oml) で抽出した。合わせた有機層を飽和重曹水（250ml) 、

(250ml) で洗浄後纏を留去した。得られた油状物 (20 g) に I PE—シクロへキサン（1 : 4) (6 Oml) を加え加熱溶解後、室温下 30分撹拌後種晶を加え、さらに 30分撹拌した。氷冷下 1. 5時間撹ろ取し、冷シクロへキサン（20ml) で洗净後結晶を得た。

40°Cで乾燥し、白色結晶として粗体（15. O g) を得た。収率 74%， 93%e e₀

( ώ )'冉結 SB

粗体（3g) を IPA (15ml) に加熱溶解後、室 ί显下 15時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、 IPA (3ml) で洗浄した。母液を 60°Cに加温してヘプ夕ン（18ml) を加え、室温下 30分撒丰後種晶を加えて冷却し、 0°Cで 2時間撹拌した。結晶をろ取し、冷へプ夕ン（1 Oml) で洗赚 40°Cで WE 乾燥し、白色結晶として ¾ 化^ 3 (2. 05g) を得た。収率 68%, 99% e e_D

Έー賺 (300MHz, CDC1₃₃(5)： 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 1.69-1.78(2H,

m),2.16- 2·30(2Η, m)， 2.41-2.55(2Η,ιη),4.15(2Η, q， J=7.1Hz), 4.7K1H, bd, J=4.7Hz), 6.96-7.00(2H, m), 7.12- 7.16(1H， ID), 7.28-7.31(lH₃ ), 7.69(1H， dd₃ J=9.1, 5.3Hz).

Anal for C₁₅H₁₇N0₄SC1F

Calcd.(%) :C₅49.79 H, 4.74 N, 3.87 S, 8.86 CI, 9,80 F, 5.25 0, 17.69 Found(%) :C₃ 49.71 H, 4.67 N, 3.90 S， 8.80 CI, 9.87 F, 5.22

施例 3

(6R) -6- ( {2—クロロー 4一フルォロ [ (3R) — 4ーメトキシ一 3- メチル一4—ォキソブ夕ノィル] ァニリノ } スルホニル）一1ーシクロへキセン一 1一力ルボン酸ェチルエステル（化合物 6)の製造

化^) 5 (1. 46g)を THF (8ml)に溶解し、 DMF (0. 03ml) 加え、氷冷下塩化ォキサリル（ 0. 96ml)を滴下した。室温下 30分撹拌後、化合物 1 (1. 8 Iff)を加え、トリェチルァミン（3. 1ml)およびピリジン（0. 89ml)を滴下した。同温度下 30分撹禅した。反応終了後水 (15 ml)および酢酸ェチル（15ml)を力 Πえて分液した。有漏を 1N塩酸 (1 5ml)、水（15mlx3)、 tain食塩水 (15ml)で順次洗浄後、溶媒を留去した。得られた油状物にメタノール（4. 5ml)を加えて還流後室温に戻し、氷冷下 30分撹拌した。結晶をろ取し、白色結晶として麵化^ (1. 0 1 g)を得た。収率 41%, 97%de。

¾—赚 (300MHz， CDC1₃, ： 1.12(3H， d, J=2.3Hz)₃ 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.76-1.85(2H, m), 1.90-2.05(1H, ), 2.15-2.50(3H₃m),2.60-2.70(lH₃m)₃ 2.80-2.99(lH,m)， 3.03(1H, bd, J=12.9Hz), 3.68(3H, s), 4.19(2H， q, J=7.1Hz)₃ 5.20(1H, bs), 7.04-7.10(lH, m), 7.24-7.10(2H, m), 7.80(1H, dd, J=8.9_S 5.7Hz).

Anal for Anal for G₂₁H₂₅N0₇SC1F

Calcd.( ):C, 51.48 H, 5.14 N, 2.86 S, 6.54 CI, 7.24 F, 3.88 0, 22.86 Found(%)： C₅ 51.40 H， 5.27 N, 2.83 S, 6.38 CI, 7.29 F, 3.67 実施例 4

(6R) —6— ( {2—クロロー 4一フルォロア二リノ } スルホニル）一 1—シクロへキセン一 1—カルポン酸ェチルエステル（化合物 4)の製造

水^ ί匕バリウム 8水和物（0. 59'g)および化^ 16 (lOOmg)を TH F—水（1： 1、 2ml)に懸濁し、 4時間撹拌した。反応終了後 1N塩酸で p Hを 4付近とし、酢酸ェチル（10ml)を加えて分液した。有機層を ISf口重曹水（ 1 Oml)、 10%食塩水 (10ml)で洗浄後溶媒を留去した。油状物として表題化^ l (22. 6mg)を得た。収率 31%, 69%ee₀

実施例 5

(6 S) -6- (- { [ (2R) -2- (ァセチルォキシ）一 2—フエニルェ夕ノィル] 一 2—クロロー 4一フルォロア二リノ }スルホニル）一1ーシクロへキセンー Ί一力ルボン酸ェチルエステル（化合物 9)

化 8 (9. 7 g)をトルエン（150ml) に溶解し、 DMF (0. 5m 1)を加え、氷冷下塩化ォキサリル（8. 7ml)を滴下した。室温下 lhr撹拌後反応激夜を一 15°Cまで冷却し、化^ )7 (9. 04g)を加え、ピリジン

(17. 8ml) を滴下した。同下 2時間撹拌した。反応終了 ¾ (80m 1) を加えて分液した。有翻を 2N塩酸 (80ml)、水（80ml x 3)、 a^ ^ (80ml)で順«浄後、溶媒を留去した。得られた油状物に IP A (45ml) を加えて力 Π熱溶解後、 40°Cで結晶を晶出させ、同温度で 1時間撹拌した。室温下 1時間熟成後結晶をろ取し、白色結晶として麵化合物（3. 35g) を得た。収率 25%, 98%de。 Ή—舰 (300MHz, CDCl_3Jd)： 1.23(3H, t, J=7.1Hz)₃ 1.70-2.00(3H,' m),Z.15-2.35(4H, m), 2.40-Ε.50(1Η,ιη),3.10(1Η, bd, J=14.2Hz)₃4.22(2H, q, J=7.1Hz), 5.2K1H, bs), 5.68(1H, s)， 6.98-7.00(2H, m), 7.10-7.20(1H， m), 7.25-7.40(5H₃ m)₅8.03(1H, dd₅ J=8.9₅5.7Hz).

Anal for C₂₅H_Z5N0₇SC1F

Calcd.(%)： C, 55.81 H, 4.68 N， 2.60 S, 5.96 CI, 6.59 F, 3.53 0, 20.82 Found(%)： C₃ 55.76 H, 4.42 N₃2.53 S, 5.73 CI, 6.63 F， 3.60

実施例 6 '

(6 S) 一 6— ( {2—クロ口一 4一フルォロア二リノ } スルホニル）一 1—シクロへキセン— 1一力ルポン酸ェチルエステル（化合物 11)

1)脱ァシル化→ 2)再結晶

2N水酸ィ匕ナトリウム（18. 5ml) -THF (18. 5ml)激夜を氷冷し、 0。Cで化^ llO (2g)を加え、同温度下 2時間撹拌した。反応終了後 1 N塩酸（約 18ml)で pHを 4付近とし、酢酸ェチル（10ml) を加えて分液した。 z層を酢酸ェチル（10ml)で抽出した。合わせた有機層を ISffi重曹水（ 1 Oml)、 10%食 (10ml)で洗浄後溶媒を留去した。得られた油状物（1. 5g) に IPE (2ml)を加え加熱溶解後、室温下、さらに氷冷下撹拌した。析出した結晶をろ取し、 IPE (1ml)で洗浄した。母液を 60°C に加温後室温下 1時間撹拌し、 0。Cで 30分撹拌した。結晶をろ取し、冷 IPE (2ml)で洗浄後 40 °Cで直乾燥し、白色結晶として麵匕 (687m g) を得た。収率 51%, 97%ee。

Ή—腿 (300MHz, CDCl₃,cy) :1.24(3H， t, J=7.1Hz)， 1.70- 1·85(2Η, m)₃2.16-2.35(2H, m), 2.42-2.60(2H,m)_}4.15(2H₅ q, J=7.1Hz), 4.61(1H₃ bd, J=5.0Hz), 6.97-7.05(2H, m), 7.13-7.20(1H, m), 7.30-7.35(lH, m), 7.69( 1H， dd, J=9.1， 5.3Hz).

Anal for C H〗风 SC1F

Calcd. ( % )： C 49.79 H， 4.74 N, 3.87 S， 8.86 CI, 9.80 F, 5.25 0, 17.69 Found( % )： C, 49.62 H, 4.36 N, 3.82 S, 8.66 CI, 9.46 F, 5.24 産業上の利用可能性

本発明の製造法によれば、光学活性化合物 (V) またはその塩を、簡便かつ効率良く製造することができる。従って、本発明の製造法は、工業的生産において非常に有用である。

本出願は日本で出願された特願 2 0 0 0 - 3 2 3 3 0 9を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。また、本明細書において引用された特許および特許出願を含む文献は、引用したことによってその内容のすべてが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。

Claims

請求の範囲

1. 式

〔式中、： R ¹および R ²は同一または異なつて置換されていてもよ L、炭化水素基または置換されてい Tもよい複素環基を示し、 R ¹および R ²の何れか一方のみが 1 個の不斉炭素を含み、 R^aは光学活性な置換されていてもよい炭化水素基または光学活性な置換されていてもよい複素環基を示す。〕で表わされるジァステレオマ一混合物またはそれらの塩を分割することを特徴とする： R ¹または R ²における不斉炭素の立体配置が R配置または S配置であるジァステレオマーまたはその塩の製造法。 .

2. R^aが不斉炭素を含む光学活性な置換されていてもよい炭化水素基または不斉炭素を含む光学活性な置換されていてもょレヽ複素環基である請求項 1記載の製造法。 .

3. 加水分■素を使用しないで分割することをとする請求項 1記載の製造法 o 4. 式

R¹-SO,-N H-R² (II)

〔式中、 R¹および; R²は同一または異なって置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 H¹および R²の何れか一方のみが 1 個の不斉炭素を含む。〕で表わされるラセミ体またはそれらの塩と式 R^a - COOH (III)

〔式中、 R^aは光学活性な置換されていてもよい炭化水素基または光学活性な置換きれていてもよい複素職を示す。〕で表わされる光学活性化^)もしくはその塩またはその反応性誘^^とを反応させることを特徴とする式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされるジァステレオマ一混合物またはそれらの塩の法。

5. 請求項 1で得られるジァステレオマーまたはその塩を脱ァシル化することを特徴とする、式

R^1a-S0₂-NH-R^2a (V)

〔式中、 R^laおよび: R^2aは同 -または異なって置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよレヽ複率璟基を示し、 R ^{1 a}および R ²¹¹の何れか一方のみが 1個の不斉炭素を含み、該不斉炭素の立体配置が R配置または S配置を示す。〕で表わされる光学活性体またはその塩の製造法。

6. 式

R¹— SO NH— R² (II) 〔式中、 R¹および R²は同一または異なって置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ!、複素環基を示し、： R ¹および R ²の何れか一方のみが 1 個の不斉炭素を含む。〕で表わされるラセミ体またはそれらの塩と式

R^a - COOH (III)

〔式中、 R ^aは光学活性な置換されていてもよ tヽ炭化水素基または光学活性な置換されていてもよい複素璟基を示す。〕で表わされる光学活性化合物もしくはその塩またはその反応性誘難とを反応させ、式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされるジァステレオマ一混^ ¾ またはそれらの塩を得、次いで、当該ジァステレオマー混合物またはその塩を分割することによって R ¹または R ²における不斉炭素の立体酉 3置が R配置または S配置であるジァステレオマ一またはその塩を製し、次いで脱ァシル化することを«とする、式

R^1a-S0₂-NH-R^2a (V)

〔式中、 R^laおよび R^2aは同一または異なって置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、, R ^{1 a}および R ^{2 a}の何れか一方のみが 1個の不斉炭素を含み、不斉炭素の立体配置が RE置または S配置を示す。〕で表わされる光学活性体またはその塩の製造法。

7 . 式

R '一 S 0₂— N— R で表わされる基が式

〔式中、 R³および R⁴は同一または異なって置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 R³と R⁴は隣接する炭素原子と共に置換されていてもよ!/ヽ環状基を形成してもよく、 A rは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、式

はラセミ体であることを示す。〕で表わされる基を、ジァステレオマーが式

〔式中、 *は不斉炭素の位置を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる基の不斉炭素の立体配置が R配置または S配置であるジァステレオマ一である請求項 1〜 6のいずれかに記載の製造法。

8. 式

R¹ - S 0₂ - N - R² で表わされる基が式

0

C-R

(CH A

(B)

S 0,-N-A r

〔式中、 R ⁵は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、式一 OR^{6 6}は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素 ¾を示す。 )で表わされる基または式一 NR7R⁸ (R⁷および R⁸は同一または異なつて水素原子または置換されていてもよい脂肪化水素基を示す。）でまわされる基を、

Ar ¹は置換されていてもよい芳香族炭ィヒ水素基を、

環 Aはさらに置換されていてもよく、 nは 1〜4の整数を、式

〔式中、 *は不斉炭素の位置を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる基の不斉炭素の立体配置が R配置または S配置であるジァステレオマーである請求項 1〜 6のいずれかに記載の製造法。

9. 式

、 ,

R¹-S。厂 N-R² で表わされる基が式

〔式中、 R⁹は — ₆アルキル基を、 Ar²はハロゲン原子を有していてもよい C₆ _₁₄ァリール基を、式

はラセミ体であることを示す。〕で表わされる基を、ジァステレオマ一が

〔式中、 *は不斉炭素の位置を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる基の不斉炭素の立体配置が R配置または S配置であるジァステレォマーである請求項 1〜 6のいずれかに記載の製造法。

0.式

R^a - COOH (III)

〔式中、 R ^aは光学活性な置換されていてもよ L、炭化水素基または光学活性な置換されていてもよい複素環基を示す。〕で表わされる化合物がカルボキシル基の cr位に不斉炭素を含む化合物である請求項 4または 6に記載の製造法。

11. 式 R^a— COOH (III)

〔式中、 R^aは光学活性な置換されていてもよい炭化水素基または光学活性な置換されていてもよい複素環基を示す。〕で表わされる化合物が

(1)式 \ノ〇001"1 , 、

丫 (Ilia)

0 R^c

〔式中、 R^bは〇.₆_₁₄ァリール基を、 R^cは C -eアルカノィル基またはーァルキル基を示す。〕で表わされる光学活性化合物またはその塩、または

(2) 式

〔式中、 R^dおよび R^eはそれぞれ同一または異なって Ci_₄アルキル基を示す。〕で表わされる光学活性化合物またはその塩である請求項 10に記載の製造法 _c

2. 式

〔式中、 R^aは光学活性な置換されていてもよい炭化水素基または光学活性な置換されていてもよ、複素環基を示し、 R ⁵は置換されていてもょレ炭化水素基置換されていてもよい複素環基式— OR⁶ (R⁶は水素原子または置換されていてもよい脂肪腿化水素基を示す。 ) で表わされる基または式一 NR⁷R⁸ (R⁷ および R⁸は同一または異なって水素原子または置換されていてもよい脂肪ィ匕水素基を示す。）で表わされる基を、

A r ま置換されていてもよい芳香族炭化水素基を、

環 Aはさらに置換されていてもよく、 IIは 1〜4の整数を、 *は不斉炭素の位置を示す。〕で表わされる化 ^ )またはその塩。

13. R^aCO—が式

^{R b}\ yノ CO - (Illaa、)

OR^c

〔式中、 3R^bは C_{6 14}ァリール基を、 1^は0₁—₆ァルカノィリレ基または0₁-₄ァルキル基を示す。〕で表わされる基である請求項 12記載の化合物。

14. R^aCO—が式

. 0—

R⁰⁰⁰ J (Illbb)

〔式中、 R^dおよび R^eはそれそれ同一または異なって（^_₄アルキル基を示す。〕で表わされる基である請求項 12記載の化。

15. (6R) -6- ( { [ (2S) -2- (ァセチルォキシ）一2—フヱニルエタノィル] —2—クロロー 4一フルォロア二リノ }スルホニル）一 1—シクロへキセン一 1一力ルボン酸ェチルエステル。

16. (6R) -6- ( {2—クロ口一 4—フルォロ [ (3R) —4—メトキシ一 2—メチル一4一ォキソブ夕ノィル] ァニリノ }スルホニル）一 1—シクロへキセン一 1—カルボン酸ェチルエステル。 17. (6 S) — 6— ( { [ (2R) — 2— （ァセチルォキシ）ー2—フヱニルェ夕ノィル] _ 2—クロロー 4一フルォロア二リノ）スルホニル）一 1—シクロへキセン一 1一力ルボン酸ェチルエステル。

18. (6 S) -6- ( {2—クロロー 4一フルォロ [ (3S) — 4—メトキシ — 2—メチルー 4—ォキソブタノィル] ァニリノ）スルホニル）一 1—シクロへキセン一 1一力ルボン酸ェチルエステル。