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WO2002030943A1 - Derive d'erythromycine possedant des nouvelles structures cristallines et procedes associes de production - Google Patents

Derive d'erythromycine possedant des nouvelles structures cristallines et procedes associes de production Download PDF

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WO2002030943A1
WO2002030943A1 PCT/JP2001/008990 JP0108990W WO0230943A1 WO 2002030943 A1 WO2002030943 A1 WO 2002030943A1 JP 0108990 W JP0108990 W JP 0108990W WO 0230943 A1 WO0230943 A1 WO 0230943A1
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WO
WIPO (PCT)
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crystals
formula
fumarate
type crystal
compound represented
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2001/008990
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English (en)
French (fr)
Inventor
Akira Hiraide
Kaichiro Koyama
Hitoshi Shimizu
Kaname Tsuzaki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to EP01974825A priority patent/EP1334726A4/en
Priority to CA002425913A priority patent/CA2425913C/en
Priority to AU2001294244A priority patent/AU2001294244B2/en
Priority to KR10-2003-7005119A priority patent/KR100540021B1/ko
Priority to HK04102744.1A priority patent/HK1059937B/xx
Priority to US10/399,146 priority patent/US7645864B2/en
Priority to AU9424401A priority patent/AU9424401A/xx
Publication of WO2002030943A1 publication Critical patent/WO2002030943A1/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

Definitions

  • Erythromycin derivative having novel crystal structure and method for producing the same
  • the present invention relates to a novel fumarate salt of an erythromycin derivative and a method for producing the same.
  • JP-A-6-56873 W093 / 24509 publication
  • JP-A-9-1100291 WO 97/06177
  • A-form crystals As the crystals of the fumarate of the compound represented by the formula (II), there are conventional A-form crystals (hereinafter, referred to as A-form crystals), C-form crystals (hereinafter, referred to as C-form crystals), and D-form crystals. (Hereinafter, referred to as D-type crystal).
  • A-type crystals, C-type crystals and D-type crystals are all described in JP-A-9-1100291, Therefore, it can be obtained.
  • Form A crystals can be obtained by recrystallizing the fumarate of the compound represented by the formula (I) with a mixed solvent of methanol and isopropanol, and the compound represented by the formula (I) and the fumarate Is 2: 1.
  • the A-type crystal shows a diffraction pattern as shown in FIG. 1 by X-ray diffraction measurement using Cu-ray.
  • Form C crystal can be obtained by treating the fumarate of the compound represented by the formula (I) with ethyl acetate, and the molar ratio of the compound represented by the formula (I) to the fumarate is 1 : 1.
  • the C-type crystal shows a diffraction pattern as shown in Fig. 2 by X-ray diffraction measurement using Cu-Ko; line.
  • Form D crystal can be obtained by treating the fumarate of the compound represented by the formula (I) with a mixed solvent of ethyl acetate and water, and the compound represented by the formula (I)
  • the molar ratio of the lute salt is 2: 1.
  • the D-type crystal shows a diffraction pattern as shown in Fig. 3 by X-ray diffraction measurement using Cu- ⁇ rays.
  • D-type crystals are distinguished by having superior quality as pharmaceuticals or pharmaceutical raw materials, such as being superior in stability to other crystals. It is described in Japanese Laid-Open Patent Application No. Hei 9-101,001.
  • the D-type crystals obtained by the above-mentioned conventionally known production methods contain a large amount of crystallization solvent as a residual solvent, and it is not only difficult to remove the residual solvent even by a drying operation, There was a problem that the residual solvent amount at the time of drying was not able to be reduced to 150 ppm or less.
  • the residual solvent in this D-type crystal is ethyl acetate, which is a solvent that is considered to have low toxicity and a low risk to human health. (See “Guidelines for Residual Solvents in Pharmaceuticals” attached to the Notification of the Director of the Review and Control Section of the Pharmaceutical Safety Bureau of the Ministry of Health and Welfare).
  • the residual amount thereof is smaller as a raw material for a drug, preferably 150 ppm or less, and more preferably 100 ppm or less. It has been desired to achieve residual solvent levels below ppm.
  • the D-type crystals obtained by the conventional method had a small particle size, and had a problem that a tablet containing the D-type crystals was liable to cause tableting trouble. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems of the prior art, and as a result, have found that fumaric acid of a compound represented by the formula (I) having a novel crystal form different from known crystals
  • the present inventors have found salt crystals and completed the present invention based on this finding.
  • the present invention relates to a method for producing an E-type crystal of a fumarate of a compound represented by the formula:
  • the present invention relates to a D-type crystal of a fumarate of the compound represented by the formula (I), which is a crystal obtained via a ⁇ -type crystal of a fumarate of the compound represented by the formula:
  • the present invention provides a compound of the formula (I) showing strong X-ray diffraction peaks at diffraction angles of 205.6 ° and 10.4 ° by X-ray diffraction using Cu- ⁇ ray.
  • Figure 1 shows the powder X-ray diffraction pattern of Form A crystal.
  • Figure 2 shows the powder X-ray diffraction pattern of Form C crystal.
  • Figure 3 shows the X-ray powder diffraction pattern of Form D crystal.
  • Figure 4 shows the X-ray powder diffraction pattern of Form E crystal.
  • FIG. 5 shows the DSC of Form E crystal. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • a crystal of a fumarate salt of an erythromycin derivative represented by the formula (I) having a novel crystal structure (hereinafter referred to as an E-type crystal) is represented by a line ⁇ 1 ⁇ -1 ⁇ 0!
  • a diffraction pattern as shown in FIG. 4 is shown by the line diffraction method.
  • the X-ray diffraction angle described above can be measured using various commercially available instruments.
  • “during drying” refers to when the amount of the residual solvent hardly changes even when drying is continued, and specifically, the decrease in the amount of the residual solvent due to drying becomes less than 100 ppm / hr.
  • a C-type crystal can be used as a raw material.
  • the C-type crystal can be obtained, for example, by treating the A-type crystal with ethyl acetate as described in JP-A-9-110041.
  • fumaric acid of the compound of the formula (I) can be used as the type A crystal. It can be obtained by treating the salt with a mixed solvent of methanol and isopropanol.
  • the Form E crystal of the present invention can be obtained by suspending the Form C crystal with a mixed solvent of ethyl acetate and water.
  • the isolated C-form crystal may be used, or may be used while being suspended in a solvent, and preferably used while being suspended in a solvent.
  • it is preferable to obtain a C-type crystal by treating the A-type crystal with ethyl acetate, and to suspend the C-type crystal suspension in water by adding water.
  • the mixing ratio of ethyl acetate and water in the mixed solvent of ethyl acetate and water used for suspension is usually 99: 1 to 95: 5, preferably 97: 3 to 95: 5.
  • the temperature at which the suspension is carried out is usually 20 ° (: up to 40 ° C, preferably 20 ° C to 30 ° C. If the temperature is lower than 20 ° C, there is a tendency to transform into D-type crystals.
  • the time for turbidity is usually 30 minutes to 300 minutes, preferably 60 minutes to 240 minutes.
  • the obtained E-form crystals are separated from the solvent by filtration, centrifugation, etc.
  • the separated E-form crystals are dried by, for example, drying under reduced pressure, but drying under reduced pressure is preferred.
  • the drying temperature is usually 20 ° C to 60 ° C, preferably 30 ° C to 50 ° C.
  • Form D crystals can be obtained by suspending form E crystals in a mixed solvent of ethyl acetate and water at less than 20 ° C.
  • the mixing ratio of ethyl acetate and water in the mixed solvent of ethyl acetate and water used here is preferably from 99: 1 to 97: 3.
  • the suspension temperature is preferably from 20 ° C to 2 ° C.
  • the suspension time is usually 1 hour to 12 hours, preferably 3 hours to 11 hours, more preferably 5 hours to 10 hours.
  • an average particle size preferably an average particle size of 90 xm or more, more preferably an average particle size of 100 xm or more
  • the mixing ratio of ethyl acetate and water in the mixed solvent of ethyl acetate and water used for crystallization is preferably 98.1: 1.9 to 97: 3.
  • Temperature of suspension is, 10 ° C ⁇ 20 ° C (preferably 11 ° C ⁇ 19 ° C, more preferably 13 D C ⁇ 18 ° C) preferably suspended in.
  • it may be subsequently cooled to ⁇ 20 to 10 ° C (preferably 15 to 10 ° C) and suspended.
  • the suspension time is usually from several minutes to 20 hours, preferably from 5 minutes to 4 hours, more preferably from 10 minutes to 2 hours.
  • the subsequent suspension step it is usually several minutes to 20 hours, preferably around 1 hour.
  • the suspension time for producing the E-type crystal exemplified above, the suspension time for producing the D-type crystal from the E-type crystal, and the D-type crystal having a large average particle size are produced from the E-type crystal.
  • the suspension time for each is the minimum time required to produce each crystal, and a longer suspension time may be applied depending on the degree of crystal formation or the manufacturing process. .
  • the C-type crystals pass through the E-type crystals and the D-type crystals continuously. Can also be produced.
  • the obtained D-type crystals are separated from the solvent by filtration, centrifugation, etc., and dried by drying under reduced pressure.
  • the drying temperature is preferably 20 to 70 ° C.
  • all of the constituent compound molecules may be (100%) a D-type crystal obtained via the E-type crystal, or a part of the constituent compound molecules. May be a D-type crystal obtained through an E-type crystal.
  • the content of the D-type crystal obtained via the E-type crystal is not particularly limited, and the amount of the residual solvent is not more than 150 ppm (preferably not more than 100 ppm). If present, or in addition to this, any content may be used as long as the content does not cause tableting trouble.
  • the D-type crystal obtained via the E-type crystal can achieve a residual solvent amount of 150 ppm or less, which cannot be achieved by the D-type crystal obtained by the conventional manufacturing method. Can be achieved, and even 100 ppm or less, and it is easier to dry than conventional D-type crystals, and is more preferable as a drug substance. Also, D-type crystals, some of which include those obtained via E-type crystals, have a residual solvent amount of 150 ppm, which could not be achieved with D-type crystals obtained by the conventional manufacturing method. The following can be achieved, and even 100 ppm or less can be achieved, and it is easier to dry than conventional D-type crystals, which is also more preferable as a drug substance.
  • D-type crystals having a large average particle size produced under the above-mentioned conditions cannot be obtained by the conventional production method, are less likely to cause tableting trouble, and are particularly advantageous for the production of pharmaceuticals.
  • the above-mentioned residual solvent amount can be measured by using a known method. It can be measured using a matograph method.
  • the gas chromatographic method is described in B83-B94 of the 13th Revised Japanese Pharmacopoeia Manual (1996, published by Hirokawa Shoten), and B98- of the 14th Revised Japanese Pharmacopoeia Commentary (2001, published by Hirokawa Shoten). B 114 etc.
  • the measurement error by gas chromatography is generally within 1% of soil.
  • the average particle size of the compound of the present invention can also be measured using known methods and various commercially available instruments, for example, using a device such as a dry particle size distribution analyzer.
  • the measurement error by the particle size distribution analyzer is generally within 5% of soil.
  • X-ray diffraction was measured using a powder X-ray diffractometer RINT-1100 (manufactured by Rigaku), and residual solvent was measured using a gas chromatograph GC_17A (manufactured by Shimadzu Corporation).
  • the average particle size was measured using a particle size distribution analyzer RPS-95 (manufactured by Seishin Enterprise). The measurement error was about 1% for the amount of residual solvent and about ⁇ 4% for the average particle size.
  • Ethyl acetate (400 mL) and methanol (40 mL) were added to and dissolved in the fumarate (50.0 g) of the compound represented by the general formula (I) at room temperature. After dissolution, the mixture was concentrated under reduced pressure at room temperature. Ethyl acetate (415 mL) was added to the concentrated and dried product, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour to obtain a suspension of Form C crystals. Water (4.15 mL) was added to the suspension, followed by stirring at 25 ° C for 0.5 hours. Further, water (4.15 mL) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C for 0.5 hours.
  • Ethyl acetate (166 mL) was added to the fumarate (20 g) of the compound represented by the general formula (I), and the mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours to obtain a C-type crystal. After adding 2.4% water (4. OmL) to the C-form crystals, the mixture was gradually cooled to transfer all C-form crystals to E-form crystals. Subsequently, the mixture was cooled to 15 ° C, stirred for 3 hours, and then cooled to 110 ° C. Next, the crystals were separated to obtain wet D-type crystals (20.4 g, average particle size 302 m).
  • This wet D-type crystal was dried under reduced pressure at 25 ° C for 1 hour, and then dried at 60 ° C to obtain a D-type crystal of a fumarate of the compound represented by the formula (I).
  • the residual solvent amount of the obtained Form D crystal was 78 ppm.
  • Example 2 The amount of water added was changed to 2.6%, and the subsequent operation was performed in the same manner as in Example 2 to convert the E-form crystals from the C-form crystals of the fumarate of the compound represented by the general formula (I). Thus, a D-type crystal having a particle size of 197 m was obtained.
  • the fumarate (11.6 kg) of the compound represented by the general formula (I) was dissolved in a mixed solvent of ethyl acetate (104.6 kg) and methanol (9.2 kg) at 25 ° C. . After the solution was concentrated, ethyl acetate (86.8 kg) was added to the concentrated residue at 25 ° C, and the mixture was stirred at 24 ° C for 1 hour to obtain a C-type crystal. After adding 2.0% water (1.9 kg) to the C-form crystals, the crystals were gradually cooled and transformed into E-form crystals. Subsequently, the mixture was cooled to 15 ° C., stirred for 1 hour, and then cooled to 11 Ot.
  • a fumarate (11.6 kg) of the compound represented by the general formula (I) was dissolved at 30 ° C. in a mixed solvent of ethyl acetate (94.2 kg) and methanol (9.1 kg). After the solution was concentrated, ethyl acetate (86.8 kg) was added to the concentrated residue at 22 ° C, and the mixture was stirred at 24 ° C for 1 hour to obtain a C-type crystal. After adding 2.0% water (1.9 kg) to the C-form crystals, the crystals were gradually cooled to be transformed into E-form crystals. Subsequently, the mixture was cooled to 15 ° C, stirred for 1 hour, and then cooled to 110 ° C.
  • a fumarate (10.8 kg) of the compound represented by the general formula (I) was dissolved in a mixed solvent of ethyl acetate (87.6 kg) and methanol (8.5 kg) at 25 ° C. After the solution was concentrated, ethyl acetate (80.8 kg) was added to the concentrated residue at 25 ° C, and the mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour to obtain a C-type crystal. Subsequently, 1.5% water (1.3 kg) was added, and the mixture was cooled to 15 ° C and stirred for 1 hour to transform into D-form crystals. Subsequently, the mixture was cooled to 110 ° C and stirred for 1 hour.
  • ⁇ -form crystals of the fumarate of the compound of the formula (I) of the present invention it is possible to produce D-form crystals having excellent properties such as low residual solvent and being suitable for formulation. . That is, crystalline crystals have excellent characteristics such as (1) the ability to provide pharmaceuticals of excellent quality, and (2) the ability to efficiently produce pharmaceuticals. Is extremely useful in

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Description

明 細 書
新規な結晶構造を有するエリスロマイシン誘導体及びその製造方法 技術分野
本発明はエリス口マイシン誘導体のフマル酸塩の新規な結晶及びその製造方法 に関する。 背景技術
式 （I)
Figure imgf000003_0001
で表される化合物は、 特開平 6— 56873号公報 （W093/24509号公 報） 、 特開平 9一 100291号公報 （WO 97/06177号公報） などに記 載されており、 消化管運動促進作用を有することが知られている。
この化合物の製造方法は、 特開平 9一 100291号公報、 バイオオーガニッ ク アンド メディシナル ケミストリ一 レターズ （B i o o r g. &Me d. Ch em. Le t t. ) 4巻、 11号、 1347ページ、 1994年、 特開平 9- 100291号公報などに記載されている。
式 （Ί) で表される化合物のフマル酸塩の結晶としては、 従来 A形結晶 （以下、 A形結晶と称する。 ） 、 C形結晶 （以下、 C形結晶と称する。 ） 、 D形結晶 （以 下、 D形結晶と称する。 ） が知られている。 A形結晶、 C形結晶及び D形結晶は、 いずれも特開平 9一 100291号公報に記載されており、 該公報記載の方法に よって得ることができる。
A形結晶は式 （I ) で表される化合物のフマル酸塩をメタノールとイソプロパ ノールとの混合溶媒で再結晶することにより得ることができ、 式 （I ) で表され る化合物とフマル酸塩のモル比は 2 ： 1である。 A形結晶は C u— 線による X線回折測定により図 1のような回折パターンを示す。
C形結晶は、 式 （I ) で表される化合物のフマル酸塩を酢酸ェチルで処理するこ とにより得ることができ、 式 （I ) で表される化合物とフマル酸塩のモル比は 1 ： 1である。 C形結晶は C u—K o;線による X線回折測定により図 2のような 回折パターンを示す。
D形結晶は、 式.（I ) で表される化合物のフマル酸塩を酢酸ェチルと水との混 合溶媒で処理することにより得ることができ、 式 （I ) で表される化合物とフマ ル酸塩のモル比は 2 ： 1である。 D形結晶は C u— Κ α線による X線回折測定に より図 3のような回折パターンを示す。
Α形結晶、 C形結晶、 D形結晶のうち、 D形結晶は他の結晶に比べて安定性の 点で優れているなど医薬品あるいは医薬品原料として優れた品質を有しているこ とが特開平 9一 1 0 0 2 9 1号公報に記載されている。
しかしながら、 上記のような従来知られている製造方法により得られた D型結 晶は、 晶析溶媒を残留溶媒として多く含み、 また乾燥操作によってもその残留溶 媒を除去しにくいだけではなく、 乾燥時の残留溶媒量 1 5 0 0 p p m以下を達成 できないという問題があった。 尚、 この D型結晶における残留溶媒は酢酸ェチル であり、 毒性が低く、 ヒ卜の健康に及ぼすリスクも低いと考えられる溶媒である (平成 1 0年 3月 3 0日医薬審第 3 0 7号厚生省医薬安全局審査管理課長通知に 添付の 「医薬品の残留溶媒ガイドライン」 を参照） 。 しかしながら、 そのような 溶媒であっても医薬品の原料としては当然ながらその残留量がより少なくなるこ とが望ましいのは言うまでもなく、 好ましくは 1 5 0 0 p p m以下、 さらに好ま しくは 1 0 0 0 p p m以下の残留溶媒量を達成することが望まれていた。 また、 従来の方法により得られた D型結晶は粒径が小さく、 これを含む錠剤を製造する 際に打錠障害を起こしやすいなどの問題も有していた。 発明の開示
本発明者らは、 上記の従来技術の問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 公知の結晶とは異なる、 新規な結晶形を有する式 （I) で表される化合物のフマ ル酸塩の結晶を見いだし、 この知見に基づき本発明を完成させた。
すなわち、 本発明は、 C u一 Kひ線による X線回折法により回折角 20 = 5. 6° および 10. 4° に強い X線回折ピークを示す式 （I)
Figure imgf000005_0001
で表される化合物のフマル塩の Ε型結晶に関する,
また、 本発明は、 式 （I)
Figure imgf000005_0002
で表される化合物のフマル塩の C型結晶を酢酸ェチルと水との混合溶媒中、 2 0°C〜40°Cで処理することを特徴とする、 〇11ー110!線にょる 線回折法にょ り回折角 20 = 5. 6° および 10. 4° に強い X線回折ピークを示す式 （I) で表される化合物のフマル塩の E型結晶の製造方法の関する。
さらに、 本発明は、 Cu— Κθ!線による X線回折法により回折角 20 = 5. 6° および 10. 4° に強い X線回折ピークを示す式 （I)
Figure imgf000006_0001
で表される化合物のフマル塩の Ε型結晶を経由して得られる結晶である、 式 (I) で表される化合物のフマル塩の D型結晶に関する。
さらに加えて、 本発明は、 Cu— Κα線による X線回折法により回折角 20 5. 6° および 10. 4° に強い X線回折ピークを示す式 （I)
Figure imgf000006_0002
で表される化合物のフマル塩の Ε型結晶を経由して得ることを特徴とする、 式 (I) で表される化合物のフマル塩の D型結晶の製造方法に関する。 図面の簡単な説明
図 1は A形結晶の粉末 X線回折パターンを示す。
図 2は C形結晶の粉末 X線回折パターンを示す。
図 3は D形結晶の粉末 X線回折パターンを示す。
図 4は E形結晶の粉末 X線回折パターンを示す。
図 5は E形結晶の D S Cを示す。 発明を実施するための最良の形態
本発明による、 新規な結晶構造を有する式 （I ) で表されるエリスロマイシン 誘導体のフマル酸塩の結晶 （以下、 E形結晶と称する。 ） は、 〇1^ー1^ 0!線にょ る X線回折法により、 図 4のような回折パターンを示す。 図 4から明らかなよう に、 回折角 2 0 = 5 . 6 ° および 1 0 . 4 ° に強いピークを示している。
尚、 上述の X線回折角は市販の各種機器を用いて測定可能であり、 例えば粉末
X線回折装置などの機器を用いて測定することができる。 粉末 X線回折の測定原 理については、 第十三改正日本薬局方解説書 （1 9 9 6年、 廣川書店刊行） の B
4 7 1〜B 4 7 5、 第十四改正日本薬局方解説書 （2 0 0 1年、 廣川書店刊行） の B 6 1 4〜B 6 1 9等に詳述されており、 一般的に回折角 ± 0 . 2 ° 程度の誤 差は許容される。
また、 本願において 「乾燥時」 とは、 乾燥を続けても残留溶媒量が殆ど変化し なくなったときを指し、 具体的には乾燥による残留溶媒量の減少が 1 0 0 p p m /h r未満になったときをいう。
次に、 本発明を具体的に説明する。
本発明の E形結晶の製造方法においては、 例えば、 C形結晶を原料とすること ができる。
C形結晶は、 例えば、 特開平 9一 1 0 0 2 4 1号公報に記載されているように、 A形結晶を酢酸ェチルで処理することにより得ることができる。
さらに、 A形結晶は、 例えば、 特開平 6— 5 6 8 7 3号公報、 特開平 9一 1 0 0 2 4 1号公報に記載されているように、 式 （I ) の化合物のフマル酸塩をメタ ノールとィソプロパノールとの混合溶媒で処理することにより得ることができる 本発明の E形結晶は、 C形結晶を酢酸ェチルと水との混合溶媒で懸濁すること により得ることができる。 ここで、 C形結晶は、 単離したものを用いてもよいし、 溶媒で懸濁したまま用いてもよく、 溶媒で懸濁したまま用いるのが好ましい。 例 えば、 A形結晶を酢酸ェチルで処理することにより C形結晶を得、 この C形結晶 の酢酸ェチル懸濁液に水を加えて懸濁することが好ましい。
懸濁に用いる酢酸ェチルと水との混合溶媒における酢酸ェチルと水の混合比は、 通常 99 ： 1〜95 ： 5、 好ましくは 97 ： 3〜95 ： 5である。 懸濁を行う温 度は、 通常 20° (：〜 40°C、 好ましくは 20°C〜30°Cである。 温度を 20 °C未 満にすると D形結晶に転移する傾向にある。 懸濁を行う時間は、 通常 30分間〜 300分間、 好ましくは 60分間〜 240分間である。
得られた E形結晶は、 ろ過、 遠心分離などによって溶媒と分離する。 分離した E形結晶は例えば減圧乾燥などにより乾燥するが、 減圧乾燥が好ましい。 乾燥温 度は通常 20°C〜60°C、 好ましくは 30°C〜50°Cである。
E形結晶を酢酸ェチルと水との混合溶媒で、 20°C未満で懸濁することにより D形結晶を得ることができる。 ここで用いられる酢酸ェチルと水との混合溶媒に おける、 酢酸ェチルと水の混合比は、 99 ： 1〜97 ： 3が好ましい。 懸濁する 温度は一 20°C〜2 が好ましい。 懸濁する時間は、 通常 1時間から 12時間、 好ましくは 3時間〜 11時間、 さらに好ましくは、 5時間から 10時間である。 また、 E型結晶から打錠障害を起こしにくい平均粒径の大きさ （好ましくは 9 0 xm以上の平均粒径、 更に好ましくは 100 xm以上の平均粒径） を有する D 型結晶を製造するためには、 結晶化の際に用いられる酢酸ェチルと水との混合溶 媒における酢酸ェチルと水の混合比は、 98. 1 : 1. 9〜97 ： 3が好ましい。 懸濁する温度は、 10°C〜20°C (好ましくは 11°C〜19°C、 更に好ましくは 13DC〜18°C) で懸濁するのが好ましい。 D型結晶への転化を進めるために又 は収率を上げるために、 その後引き続いて— 20 〜10°C (好ましくは一 1 5°C〜10°C) まで冷却して懸濁してもよい。 懸濁する時間は、 通常で数分間〜 20時間、 好ましくは 5分間〜 4時間、 更に好ましくは 10分間〜 2時間である。 それに引き続く懸濁段階では、 通常で数分〜 20時間、 好ましくは 1時間前後で ある。 尚、 上記に例示した E型結晶を製造するための懸濁時間、 E型結晶から D型結 晶を製造するための懸濁時間及び E型結晶から平均粒径の大きな D型結晶を製造 するための懸濁時間は、 それぞれ結晶を生成するために最低限必要となる時間を 例示しており、 結晶の生成具合により、 或いは製造工程の都合により、 これ以上 の懸濁時間をかけてもよい。
また、 E型結晶を経由して D型結晶を製造するに際しては、 一旦 E型結晶を取 り出すことなく、 温度の調節のみで連続的に C型結晶から E型結晶を経て D型結 晶を製造することも可能である。
得られた D型結晶は、 ろ過、 遠心分離などによって溶媒と分離し、 減圧乾燥な どにより乾燥する。 乾燥温度は 2 0で〜 7 0 °Cが好ましい。 なお、 本発明の D型 結晶は、 構成する化合物分子すべてが （1 0 0 %) E型結晶を経由して得られた D型結晶であってもよいし、 あるいは構成する化合物分子の一部が E型結晶を経 由して得られた D型結晶であってもよい。 後者の場合、 E型結晶を経由して得ら れた D型結晶の含有割合は特に限定されず、 残留溶媒の量が 1 5 0 0 p p m以下 (好ましくは、 1 0 0 0 p p m以下） であれば、 またはこれに加えて更に打錠障 害を起こさない含有量であれば如何なる割合でもよい。
このようにして E型結晶を経由して得られた D型結晶は、 従来の製造方法によ り得られる D型結晶では達成できなかった残留溶媒量 1 5 0 0 p p m以下を達成 することができ、 更には 1 0 0 0 p p m以下をも達成することができ、 しかも従 来の D型結晶よりも乾燥しやすく、 医薬品原体としてより好ましいものである。 また、 その一部に E型結晶を経由して得られたものを含んでいる D型結晶も、 従 来の製造方法により得られる D型結晶では達成できなかった残留溶媒量 1 5 0 0 p p m以下を達成することができ、 更には 1 0 0 0 p p m以下をも達成すること ができ、 しかも従来の D型結晶よりも乾燥しやすく、 これもまた医薬品原体とし てより好ましいものである。
更に、 上記の条件により製造された平均粒径の大きな D型結晶は、 従来の製造 方法では得ることができなかったものであり、 打錠障害を起こしにくく、 医薬品 製造に特に有利である。
尚、 上述の残留溶媒量は公知の方法を用いて測定可能であり、 例えばガスクロ マトグラフ法を用いて測定することができる。 ガスクロマトグラフ法については、 第十三改正日本薬局方解説書 （1996年、 廣川書店刊行） の B83〜B 94、 第十四改正日本薬局方解説書 （2001年、 廣川書店刊行） の B 98〜B 114 等に詳述されている。 ガスクロマトグラフ法による測定誤差は一般的に土 1 %以 内程度である。 また、 本願化合物の平均粒径についても公知の方法、 市販の各種 機器を用いて測定可能であり、 例えば乾式粒度分布測定装置などの機器を用いて 測定することができる。 粒度分布測定装置による測定誤差は一般的に土 5 %以内 程度である。 実施例
以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこの実施例に よりなんら制限されるものではない。
尚、 以下の実施例及び比較例においては、 X線回折は粉末 X線回折装置 R I NT- 1100 (R i g aku製） を用いて、 残留溶媒量はガスクロマトグラフ GC_ 17A (島津製作所製） を用いて、 平均粒径は粒度分布測定装置 RPS -95 (セイシン企業製） を用いて測定を行った。 測定誤差は、 残留溶媒量につ いては土 1 %程度、 平均粒径については ±4%程度であった。
[実施例 1 ]
一般式 （I) で表される化合物のフマル酸塩 （50. 0 g) に、 室温で酢酸ェ チル （400mL) 及びメタノール （40mL) を加え溶解した。 溶解後、 室温 で減圧濃縮した。 この濃縮乾固物に酢酸ェチル （415mL) を加え 25°Cで 1 時間撹拌することにより C形結晶の懸濁液を得た。 この懸濁液に水 （ 4. 15m L) を加え 25°Cで 0. 5時間撹拌した。 更に水 （4. 15mL) を加え 25°C で 0. 5時間撹拌した。 更に水 （4. 15mL) を加え 25 で 0， 5時間撹拌 した。 更に水 （4. 15mL) を加え 25°Cで 0. 5時間撹拌した。 次いで 2 0°Cに冷却し、 1時間撹拌後、 濾過して湿性の結晶 （43. 7 g) を取得した。 この湿性の結晶を 40°Cで 3時間減圧乾燥して式 （I) で表される化合物のフマ ル酸塩の結晶 （34. 1 g) を取得した。 この結晶につき X線回折測定を行った ところ、 回折角 20 = 5. 6° および 10. 4° に強いピ一クを有する E形結晶 であった。 得られた E形結晶の DS Cを図 5に示す。
[実施例 2]
一般式 （I) で表される化合物のフマル酸塩 （20 g) に酢酸ェチル （166 mL) 加え 25 °Cで 2時間撹拌して C形結晶を得た。 この C形結晶に、 2. 4% の水 （4. OmL) を添加した後、 徐々に冷却して C形結晶を全て E形結晶に転 移させた。 続けて 15°Cまで冷却し、 3時間撹拌した後、 一 10°Cまで冷却した。 次いで結晶を分離し、 湿性の D形結晶 （20. 4g、 平均粒径 302 m) を得 た。 この湿性の D形結晶を減圧下 25°Cで 1時間乾燥した後、 60°Cで乾燥し、 式 （I) で表される化合物のフマル酸塩の D形結晶を得た。 得られた D形結晶の 残留溶媒量を測定したところ、 78 ppmであった。
[実施例 3]
水の添加量を 2. 6%に変更し、 あとの操作は実施例 2と同様に行って、 一般 式 （I) で表される化合物のフマル酸塩の C形結晶から、 E形結晶を経由して粒 径が 197； mの D形結晶を得た。
[実施例 4]
一般式 （I) で表される化合物のフマル酸塩 （11. 6 kg) を、 25°Cで酢 酸ェチル （104. 6 kg) 及びメタノール （9. 2 kg) の混合溶媒に溶解し た。 溶解液を濃縮後、 25 °Cで濃縮残さに酢酸ェチル （86. 8kg) を加え 2 4°Cで 1時間撹拌して C形結晶を得た。 この C形結晶に、 2. 0%の水 （1. 9 kg) を添加した後、 徐々に冷却して E形結晶に転移させた。 続けて 15°Cまで 冷却し、 1時間撹拌した後、 一 1 Otまで冷却した。 次いで結晶を遠心分離し、 湿性の D形結晶 （13. 4kg) を得た。 この湿性の D形結晶を減圧下 6 Ot:で 28時間乾燥し、 式 （I) で表される化合物のフマル酸塩の D形結晶 （収量 10. 5 kg, 収率 90. 5%、 平均粒径 141 ^m) を得た。 得られた D形結晶の残 留溶媒量を測定したところ、 988 ppmであった。 また、 この D形結晶を主薬 として錠剤を製造したが、 打錠障害は発生しなかった。
[実施例 5 ]
一般式 （I) で表される化合物のフマル酸塩 (11. 6 kg) を、 30°Cで酢 酸ェチル （94. 2 kg) 及びメタノール （9. l kg) の混合溶媒に溶解した。 溶解液を濃縮後、 22 °Cで濃縮残さに酢酸ェチル （86. 8 kg) を加え 24°C で 1時間撹拌して C形結晶を得た。 この C形結晶に、 2. 0%の水 （1. 9 k g) を添加した後、 徐々に冷却して E形結晶に転移させた。 続けて 15°Cまで 却し、 1時間撹拌した後、 一 10°Cまで冷却した。 次いで結晶を遠心分離し、 湿 性の D形結晶 （13. 2 kg) を得た。 この湿性の D形結晶を減圧下 60°Cで 1 0時間乾燥し、 式 （I) で表される化合物のフマル酸塩の D形結晶 （収量 10. 5 kg、 収率 90. 5%、 平均粒径 197 m) を得た。 得られた D形結晶の残 留溶媒量を測定したところ、 845 ppmであった。 また、 この D形結晶を主薬 として錠剤を製造したが、 打錠障害は発生しなかった。 実施例 4又は 5に準じて、 一般式 （I) で表される化合物のフマル酸塩の C形 結晶より、 E形結晶を経由して実施例 6〜 8の D形結晶を得た。
[比較例 1 ]
一般式 （I) で表される化合物のフマル酸塩 （10. 8 kg) を、 25°Cで酢 酸ェチル （87. 6 kg) 及びメタノール （8. 5 kg) の混合溶媒に溶解した。 溶解液を濃縮後、 25 °Cで濃縮残さに酢酸ェチル （80. 8 kg) を加え 25°C で 1時間撹拌して C形結晶を得た。 引き続き、 1. 5%の水 （1. 3 kg) を添 加し後、 15 °Cに冷却し 1時間攪拌して D形結晶に転移させた。 続けて一 10°C まで冷却して 1時間撹拌した。 次いで結晶を遠心分離し、 湿性の D形結晶 （12. 7 kg) を得た。 この湿性の D形結晶を減圧下 60°Cで 16時間乾燥し、 式 (I) で表される化合物のフマル酸塩の D形結晶 （収量 10. 8 kg、 収率 87. 4%、 平均粒径 8 を得た。 この D形結晶を主薬として錠剤を製造したと ころ、 打錠障害が発生した。 比較例 1に準じて、 一般式 （I ) で表される化合物のフマル酸塩の C形結晶よ り、 E形結晶を経由せずに比較例 2の D形結晶を得た。 上記の E型結晶を経由して得られた D型結晶 （実施例 2〜 8 ) 、 及び従来方法 により得られた D型結晶 （比較例 1及び 2 ) にっき、 下記の表 1にまとめた。 表 1
Figure imgf000013_0001
産業上の利用の可能性
本発明の式 （I ) の化合物のフマル酸塩の Ε形結晶を用いることにより、 残留 溶媒が少ない、 製剤化に適しているなどの優れた性質を有する D形結晶を製造す ることができる。 すなわち、 Ε形結晶は、 （1 ) 優れた品質の医薬品を提供する ことができる、 （2 ) 効率的に医薬品を製造することができる、 などの優れた特 徵を有しており、 医薬品製造において極めて有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. Cu— K K線による X線回折法により回折角 20 = 5. 6° および 10 4° に強い X線回折ピークを示す式 （I)
Figure imgf000014_0001
で表される化合物のフマル塩の Ε型結晶。
2. 式 （I)
Figure imgf000014_0002
で表される化合物のフマル塩の C型結晶を酢酸ェチルと水との混合溶媒中、 2 0°C〜40°Cで処理することを特徴とする、 C u— Kひ線による X線回折法によ り回折角 20 = 5. 6° および 10. 4° に強い X線回折ピークを示す式 （I) で表される化合物のフマル塩の E型結晶の製造方法。
3. C u— K 線による X線回折法により回折角 20 = 5. 6° および 10. 4° に強い X線回折ピークを示す式 （I)
Figure imgf000015_0001
で表される化合物のフマル塩の E型結晶を経由して得られる結晶である、 式
(I) で表される化合物のフマル塩の D型結晶。
4. 残留溶媒が 1500 p pm以下である請求項 3に記載の D型結晶。
5. 残留溶媒が 1000 p pm以下である請求項 3に記載の D型結晶。
6. 結晶の平均粒径が 90 xm以上である請求項 3〜 5のいずれか 1つに記 載の化合物。
7. 結晶の平均粒径が 100 m以上である請求項 3〜 5のいずれか 1つに 記載の化合物。
8. Cu— Κθ!線による X線回折法により回折角 2 S = 5. 6° および 10. 4° に強い X線回折ピークを示す式 （I)
Figure imgf000015_0002
で表される化合物のフマル塩の E型結晶を経由して得ることを特徴とする、 式 (I) で表される化合物のフマル塩の D型結晶の製造方法。
9. 式 （ I ) で表される化合物のフマル塩の D型結晶の残留溶媒が 1500 p pm以下である請求項 8に記載の製造方法。
10. 式 （I) で表される化合物のフマル塩の D型結晶の残留溶媒が 100 0 p pm以下である請求項 8に記載の製造方法。
11. 式 （ I ) で表される化合物のフマル塩の D型結晶の平均粒径が 90 m以上である請求項 8〜 10のいずれか 1つに記載の製造方法。
12. 式 （I) で表される化合物のフマル塩の D型結晶の平均粒径が 100 m以上である請求項 8〜 10のいずれか 1つに記載の製造方法。
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