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WO2002017928A2 - Transdermales therapeutisches system zur abgabe von exemestan - Google Patents

Transdermales therapeutisches system zur abgabe von exemestan Download PDF

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Publication number
WO2002017928A2
WO2002017928A2 PCT/EP2001/009530 EP0109530W WO0217928A2 WO 2002017928 A2 WO2002017928 A2 WO 2002017928A2 EP 0109530 W EP0109530 W EP 0109530W WO 0217928 A2 WO0217928 A2 WO 0217928A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
active substance
transdermal therapeutic
therapeutic system
exemestane
matrix
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2001/009530
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English (en)
French (fr)
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WO2002017928A3 (de
Inventor
Thorsten Selzer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Publication of WO2002017928A2 publication Critical patent/WO2002017928A2/de
Publication of WO2002017928A3 publication Critical patent/WO2002017928A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide

Definitions

  • Transdermal therapeutic system for the delivery of exemestane.
  • the present invention relates to transdermal therapeutic systems with the active substance exemestane or another active substance from the group of the aromatase inhibitors, which enable the administration of this active substance through the skin.
  • the invention further includes the use of such systems for therapeutic treatment.
  • Exemestane is the first oral steroidal aromatase inhibitor to appear on the market after intravenous formestane. It is indicated for the treatment of advanced breast cancer in women with natural or induced postmenopause after progression under anti-estrogen treatment.
  • exemestane When administered orally, exemestane undergoes a pronounced and rapid metabolism during the first intestine-liver passage ("first pass") and has a short plasma half-life.
  • TTS Transdermal therapeutic systems
  • TTS consist of a drug-impermeable backing layer (also called a backing layer), a drug-containing reservoir layer and a pressure-sensitive adhesive layer for attachment to the skin.
  • the latter layer can also be identical to the drug-containing layer.
  • TTS usually point a backing which is also impermeable to the active ingredient and which is to be removed before the application.
  • other components may be present, such as. B. a control membrane limiting the active ingredient be.
  • the drug-containing reservoir layer mostly consists of polymeric basic substances; it can also contain various auxiliaries or additives.
  • the object of the present invention was to provide a dosage form for the active substance exemestane, the use of which avoids the disadvantages associated with the oral administration of exemestane, as described above.
  • Such a dosage form enables a sufficiently high active substance flux in vivo and can be produced inexpensively by means of common manufacturing processes.
  • the invention thus relates to TTS in plaster form for the administration of the active substance exemestane and / or another aromatase heater, which have an active substance-impermeable backing layer, an associated active substance reservoir containing the active substance exemestane, a skin-side pressure-sensitive adhesive layer and a protective layer which is removable before application and has an active substance-impermeable protective layer.
  • the TTS according to the invention enable a constant release of the active substance exemestane to and through the skin over a prolonged application period, which makes this active substance systemically available. That way the relatively rapid elimination of exemestane can be compensated for by constant supply from the drug reservoir of the TTS, and the therapeutic value of drug administration is increased. This is due to the fact that, in the case of transdermal administration, the metabolism of the active substance is prevented during the first intestinal-liver passage ("Fir . St-Pass" effect) and the plasma half-life is thus increased. It also avoids the problems of potentially low peroral availability or insufficient enteral absorption or gastrointestinal intolerance.
  • active ingredients from the aromatase inhibitor group are also suitable, preferably formestane, anasatrozole and letrozole. These active substances can be contained in the active substance reservoir either individually or in combination.
  • the TTS according to the invention can be produced both in the form of matrix systems and in the form of bag reservoir or membrane systems.
  • matrix systems includes not only those systems in which the active ingredient is dissolved in a layered synthetic resin or plastic matrix and is released therefrom, but also those in which the active ingredient is based on fiber material, such as. B. cotton fabric or cotton fleece is adsorbed. This fiber material can be embedded in a plastic or synthetic resin matrix.
  • the active substance reservoir of the TTS according to the invention can also contain various auxiliaries or additives, for example from the group of solvents, solubilizers, plasticizers, permeation improvers, pH regulators, antioxidants and preservatives.
  • the preparation of the TTS according to the invention can be carried out by coarsely, colloidally or molecularly dispersing exemestane in a solution of matrix base polymers and coating the mixture on a suitable base, for example a thermoplastic film provided with a silicone layer.
  • a suitable base for example a thermoplastic film provided with a silicone layer.
  • the active substance-containing matrix layer is covered with another film, which represents the later back layer of the TTS.
  • TTS is produced from such a laminate by punching flat structures in the desired geometric shape and size.
  • Suitable base polymers for the active substance matrix and the pressure-sensitive adhesive layer are polyacrylates, poly (meth) acrylates, polyacrylic acid, cellulose derivatives, in particular methyl and ethyl celluloses, isobutylene, ethylene-vinyl acetate, natural and synthetic rubbers such as styrene-diene copolymers, styrene -Butadiene block copolymers, isoprene block copolymers, acrylonitrile-butadiene rubber, butyl rubber or neoprene rubber, and hot melt adhesive. Silicone-based adhesives can also be used. Suitable mixtures of the polymers mentioned can also advantageously be used.
  • hot melt adhesive includes all adhesives that are not melted by solvents but by melting when high temperatures, for example in the range of 60-200 ° C, can be liquefied.
  • hot melt adhesive z.
  • a particularly preferred embodiment of the invention is characterized in that the active substance exemestane is present in the TTS in combination with a solubilizer, preferably in the dissolved state; a mixture of different solubilizers can also be used.
  • solubilizers are polyhydric alcohols such as 1,2-propanediol, the various butanediols, glycerol, polyethylene glycol 400, tetrahydrofurfuryl alcohol, diethylene glycol monoethyl ether, diethyl toluamide and monoisopropylidene glycerol.
  • 1,2-Propanediol is particularly preferably used.
  • 1,2-propanediol can also promote performance. It has proven to be advantageous that the proportion of the solubilizer (s) is between 1 and 50% by weight, preferably between 5 and 35% by weight, based on the total TTS in the final state after production.
  • Suitable permeation-promoting substances are, in particular, substances from the groups of fatty alcohols, fatty acids, polyoxyethylene fatty alcohol ethers, polyoxyethylene fatty acid esters, fatty alcohol esters and fatty acid esters, in particular sorbitan onolaurate or esters of long-chain fatty acids with methyl, ethyl or isopropyl alcohol, or esters of fatty alcohols with acetic acid or lactic acid. Substances such as oleic acid diethanolamine are also suitable. Polyoxylauryl ethers (Brij ® ) are particularly preferably used.
  • the active substance matrix of the TTS according to the invention can also have a two or more layers, ie. H. it can consist of two or more matrix layers.
  • the different matrix layers can differ in terms of their composition or the concentration of the constituents contained therein.
  • the different matrix layers can have a different polymer composition or consist of different pressure sensitive adhesives.
  • the individual matrix layers can contain different concentrations of active ingredient or additives such as permeation-promoting agents, solubilizers and plasticizers. Depending on the intended application, the concentrations of these ingredients, in particular the
  • Active ingredient concentration in these layers are adjusted so that they become smaller or larger from the inner layer to the layer on the skin side, depending on whether a particular long-term effect or a particularly strong initial effect is desired.
  • customary plasticizers are added to the active substance matrix, or individual layers of this matrix, in a concentration of up to 30% by weight, particularly preferably in a concentration of 5-20% by weight, based in each case on the active substance matrix.
  • Preferred plasticizers are those from the group of hydrocarbons, alcohols, carboxylic acids, derivatives of carboxylic acids, ethers, esters and amines.
  • the drug reservoir on the delivery side can also be provided with a control membrane which has a limited permeability for the drug and controls the delivery of the drug to the skin.
  • the pressure-sensitive adhesive attachment of the TTS according to the invention to the skin can be carried out in various ways.
  • the active substance-containing matrix can itself consist of a pressure-sensitive adhesive and thus establish the connection to the skin, or a separate pressure-sensitive adhesive layer is attached, which takes over this function.
  • a separate pressure-sensitive adhesive layer is attached, which takes over this function.
  • the invention further comprises embodiments in which the active substance reservoir containing exemestane is designed as a bag-shaped reservoir which is filled with a flowable, highly viscous, semi-solid or gel-like matrix which contains the active substance.
  • the active substance reservoir containing exemestane is designed as a bag-shaped reservoir which is filled with a flowable, highly viscous, semi-solid or gel-like matrix which contains the active substance.
  • it can be a polymer matrix, in particular a plastic matrix or a solution thereof. It is particularly advantageous if the active substance reservoir contains a gel former.
  • a drug-permeable membrane can control the drug release. Suitable materials for the production of the bag wall or the control membrane are known to the person skilled in the art.
  • the TTS according to the invention also have a backing layer which is impermeable to the active substance and a removable protective layer or release film which is likewise impermeable to the active substance.
  • Particularly suitable materials for the backing layer are polyesters, which are characterized by particular strength, such as. B. polyethylene terephthalate and polybutylene terephthalate, but also almost any other skin-compatible plastics, such as polyvinyl chloride, ethylene-vinyl acetate copolymers, polyvinyl acetate, polyethylene, polypropylene, polyurethanes, cellulose derivatives and many others.
  • the backing layer can be provided with an additional layer, e.g. B.
  • removable protective layer as for the backing layer, provided that they can be treated by a suitable surface treatment, such as. B. siliconization, is equipped removable.
  • a suitable surface treatment such as. B. siliconization
  • other removable protective layers such as e.g. B. treated with polytetrafluoroethylene
  • Paper or Cellophan ® (cellulose hydrate) can be used.
  • TTS according to the invention with the active ingredient exemestane are advantageously suitable for the treatment of advanced breast cancer in women with natural or induced postmenopause after progression under anti-estrogen treatment.
  • the active substance reservoir contains exemestane in combination with at least one further pharmaceutical active substance; it is preferably a drug with a tumor-inhibiting effect.
  • the invention is illustrated by the following example.
  • the TTS according to the invention can be produced, for example, as follows:
  • exemestane and 20 g of a suitable permeation-promoting substance are dissolved in 200 g of 1,2-propanediol.
  • This solution is introduced into a silicone adhesive (No. 4301; Dow Corning, USA) using a suitable stirring apparatus and dispersed, so that the most homogeneous liquid-liquid dispersion possible.
  • This dispersion is homogeneously applied to a carrier film, e.g. B. from polyethylene terephthalate coated.
  • the solvent of the silicone adhesive and any portions of the propanediol are then removed by controlled drying. Controlled drying means that the coated laminate has a very specific drying temperature,
  • Drying speed or drying time is suspended in order to adjust the intended content of volatile substances (e.g. solubilizers).
  • volatile substances e.g. solubilizers.
  • the laminate obtained in this way is then laminated with a further film of polyethylene terephthalate.
  • TTS are punched out with a certain area and packed in a suitable packaging.

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Abstract

Ein transdermales therapeutisches System in Pflasterform zur Verabreichung des Wirkstoffs Exemestan oder eines anderen Wirkstoffs aus der Gruppe der Aromatase-Hemmer, weist eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, ein damit verbundenes Wirkstoffreservoir, das den Wirkstoff Exemestan und/oder einen anderen Wirkstoff aus der Gruppe der Aromatase-Hemmer enthält, eine hautseitige haftklebende Schicht und eine vor der Applikation ablösbare wirkstoffundurchlässige Schutzschicht auf.

Description

Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Exemestan.
Die vorliegende Erfindung betrifft transdermale therapeutische Systeme mit dem Wirkstoff Exemestan oder einem anderen Wirkstoff aus der Gruppe der Aromatase-Hemmer, welche die Verabreichung dieses Wirkstoffs über die Haut ermöglichen. Die Erfindung umfaßt ferner die Verwendung derartiger Sy- steme zur therapeutischen Behandlung.
Exemestan ist nach dem intravenös zu applizierenden For- mestan der erste orale steroidale Aromatase-Hem er, der auf den Markt kommt. Er ist angezeigt für die Behandlung des fortgeschrittenen Mamakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder induzierter Postmenopause nach Progression unter Anti- östrogen-Behandlung.
Die orale Applikation von Exemestan ist allerdings mit ei- ner Reihe von Nachteilen verbunden, die durch die Pharmako- kinetik bedingt sind. Exemestan unterliegt bei oraler Gabe einer ausgeprägten und raschen Metabolisierung während der ersten Darm-Leber-Passage ("first pass") und besitzt eine geringe Plasmahalbwertszeit.
Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind Darreichungsformen, die auf die Haut appliziert werden und einen Wirkstoff an die Haut abgeben, wobei dieser Wirkstoff dadurch systemisch verfügbar gemacht wird. TTS bestehen nach dem Stand der Technik aus einer arznei- stoffundurchlässigen Trägerschicht (auch Rückschicht genannt) , einer arzneistoffhaltigen Reservoirschicht sowie einer Haftklebeschicht zur Befestigung auf der Haut. Die letztgenannte Schicht kann auch mit der arzneistoffhaltigen Schicht identisch sein. Außerdem weisen TTS in der Regel eine vor der Applikation zu entfernende, ebenfalls wirkstoffundurchlassige Rückschiσht auf. Zusätzlich können noch andere Komponenten vorhanden sein, wie z. B. eine die Wirkstoffabg be begrenzende Steuermembran. Die arzneistoffhal- tige Reservoirschicht besteht meist aus polymeren Grundsubstanzen; sie kann ferner verschiedene Hilfs- oder Zusatzstoffe enthalten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, eine Darrei- chungsform für den Wirkstoff Exemestan bereitzustellen, bei deren Anwendung die Nachteile vermieden werden, die mit der oralen Verabreichung von Exemestan einher gehen, wie oben beschrieben.
Des weiteren ist zu fordern, daß eine solche Darreichungs- form einen genügend hohen Wirkstoff-Flux in vivo ermöglicht und mittels gängiger Herstellungsverfahren kostengünstig produziert werden kann.
Überraschenderweise wird diese Aufgabe gelöst durch ein transdermales therapeutisches System in Pflasterform gemäß Anspruch 1, sowie durch die in den Unteransprüchen beschriebenen besonderen Ausführungsformen.
Gegenstand der Erfindung sind folglich TTS in Pflasterform zur Verabreichung des Wirkstoffs Exemestan oder/und eines anderen Aromatasehe mers, welche eine wirkstoffundurchlassige Rückschicht, ein damit verbundenes, den Wirkstoff Exemestan enthaltendes Wirkstoffreservoir, eine hautseitige haftklebende Schicht und eine vor der Applikation ablösbare wirkstoffundurchlässige Schutzschicht aufweisen.
Die erfindungsgemäßen TTS ermöglichen über einen verlängerten Applikations-Zeitraum eine konstante Abgabe des Wirkstoffs Exemestan an und durch die Haut, wodurch dieser Wirkstoff systemisch verfügbar wird. Auf diese Weise kann die relativ rasche Elimination von Exemestan durch ständiges Nachliefern aus dem Wirkstoffreservoir des TTS kompensiert werden, und der therapeutische Wert der Arzneistoffverabreichung wird erhöht. Dies beruht darauf, daß bei der transdermalen Verabreichung die Metabolisierung des Wirkstoffs während der ersten Darm-Leber-Passage ("Fir.st-Pass"- Effekt) verhindert wird und damit die Plasmahalbwertszeit erhöht wird. Außerdem werden auf diese Weise die Probleme einer ögli- cherweise geringen peroralen Verfügbarkeit oder einer unzureichenden enteralen Absorption oder gastrointestinalen Intoleranz umgangen.
Neben Exemestan kommen auch andere Wirkstoffe aus der Grup- pe der Aromatasehemmer in Frage, vorzugsweise Formestan, Anasatrozol und Letrozol. Diese Wirkstoffe können entweder einzeln oder in Kombination im Wirkstoffreservoir enthalten sein.
Die erfindungsgemäßen TTS können sowohl in Form von Matrix- Systemen als auch in Form von Beutel-Reservoir- bzw. Me - bransyste en hergestellt werden.
Der Begriff "Matrixsysteine" schließt nicht nur solche Systeme ein, bei denen der Wirkstoff in einer schiσhtförmigen Kunstharz- oder Kunststoffmatrix gelöst ist und aus dieser abgegeben wird, sondern auch solche, in denen der Wirkstoff an Fasermaterial, wie z. B. Baumwollgewebe oder Baumwollvlies adsorbiert ist. Dieses Fasermaterial kann in einer Kunststoff- oder Kunstharzmatrix eingebettet sein.
Grundsätzlich können für die Herstellung des Wirkstoffreservoirs bzw. der Wirkstoffmatrix eine Vielzahl von Polymeren, Harzen und Zusatzstoffen eingesetzt werden, sofern die mit der Haut in Berührung kommenden Stoffe hautverträglich sind Und solange die damit hergestellte Formulierung in der Lage ist, den Wirkstoff Exemestan an die Haut abzugeben.
Das Wirkstoffreservoir der erfindungsgemäßen TTS kann fer- ner verschiedene Hilfs- oder Zusatzstoffe enthalten, beispielsweise aus der Gruppe der Lösemittel, Lösungsvermittler, Weichmacher, Permeationsverbesserer, pH-Regulatoren, Antioxidantien und Konservierungmittel.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen TTS kann im einfachsten Fall so vorgegangen werden, daß Exemestan in einer Lösung von Matrix-Grundpolymeren grob, kolloidal oder molekular dispergiert wird und die Mischung auf eine geeignete Unterlage, beispielsweise eine mit einer Silikonschicht versehene thermoplastische Folie, beschichtet wird. Nach
Trocknen und Abdampfen der Lösemittelanteile wird die wirk- stoffhaltige Matrixschicht mit einer weiteren Folie abgedeckt, welche die spätere Rückschicht des TTS darstellt. Durch Stanzen flächiger Gebilde in der gewünschten geo e- trischen Form und Größe werden aus einem solchen Laminat TTS hergestellt.
Geeignete Grundpolymere für die Wirkstoffmatrix und die haftklebende Schicht sind Polyacrylate, Poly(meth)acrylate, Polyacrylsäure, Cellulose-Derivate, insbesondere Methyl- und Ethylcellulosen, Isobutylen, Ethylen-Vinylacetat, natürliche und synthetische Kautschuke wie Styrol-Dien-Copo- lymere, Styrol-Butadien-Blockcopolymere, Isopren-Blockcopo- ly ere, Acrylnitril-Butadien-Kautschuk, Butylkautschuk oder Neoprenkautschuk, sowie Heißsch elzkleber. Als Haftkleber kommen auch solche auf Silikonbasis in Betracht. Mit Vorteil können auch geeignete Mischungen der genannten Polymere zum Einsatz kommen. Unter den Begriff "Heißschmelzkleber" fallen alle Kleber, die nicht durch Lösemittel, sondern durch Schmelzen bei er- höhten Temperaturen, beispielsweise im Bereich von 60-200 °C, verflüssigt werden. Als Heißschmelzkleber eignen sich z. B. Mischungen aus Estern des hydrierten Kolophoniums mit Cellulosederivaten.
Neben den genannten Polymeren können auch weitere, dem Fachmann bekannte Polymere als Grundpolymere für die Herstellung der Matrix oder der Haftklebesσhiσht verwendet werden, vorausgesetzt, diese sind mit dem Wirkstoff Exemestan kompatibel.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Exemestan im TTS in Kombination mit einem Lösungsvermittler, vorzugsweise im gelösten Zustand vorliegt; auch eine Mischung verschiedener Lösungsvermittler kann verwendet werden.
Beispiele für bevorzugte Lösungsvermittler sind mehrwertige Alkohole wie 1,2-Propandiol, die verschiedenen Butandiole, Glycerin, Polyethylenglykol 400, Tetrahydrofurfurylalkohol, Diethylenglykolmonoethylether, Diethyltoluamid und Monoiso- propyliden-glycerin. Besonders bevorzugt wird 1,2-Propan- diol verwendet. Einige der genannten Lösungs ermittler, wie z. B. auch das 1,2-Propandiol, können zusätzlich auch per- eationsfördernd wirken. Als vorteilhaft hat sich herausgestellt, daß der Anteil des/der Lösungsvermittler zwischen 1 und 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 5 und 35 Gew.-% beträgt, bezogen auf das gesamte TTS im Endzustand nach der Herstellung.
Um einen hohen Wirkstoff-Flux durch die Haut zu erreichen, hat es sich insbesondere bei Matrix-Systemen als besonders vorteilhaft erwiesen, wenn der Matrix ein oder mehrere per- meation fördernde Stoffe zugesetzt werden, und zwar in einem Mengenanteil von 0,1 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis 10 Gew.-Ss, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Wirkstoffmatrix. Als permeationsfördernde Stoffe eignen sich vor allem Stoffe aus den Gruppen der Fettalkohole, Fettsäuren, Polyoxy- ethylenfettalkoholether, Polyoxyethylenfettsäureester, Fettalkoholester und Fettsäureester, insbesondere Sorbitan- onolaurat oder Ester von langkettigen Fettsäuren mit Methyl-, Ethyl- oder Isopropylalkohol, oder Ester von Fettalkoholen mit Essigsäure oder Milchsäure. Auch Stoffe wie Öl- säurediethanolamin kommen in Betracht. Besonders bevorzugt werden Polyoxylaurylether (Brij®) eingesetzt.
Die Wirkstoffmatrix der erfindungsgemäßen TTS kann gemäß einer besonderen Ausführungsform auch einen zwei- oder mehrschichtigen Aufbau aufweisen, d. h. sie kann aus zwei oder mehreren Matrixschichten bestehen. Dabei können sich die verschiedenen Matrixschichten hinsichtlich ihrer Zusammensetzung oder der Konzentration der darin enthaltenen Bestandteile unterscheiden. Beispielsweise können die verschiedenen Matrixschichten eine unterschiedliche Polymerzusammensetzung aufweisen oder aus unterschiedlichen Haftkle- bern bestehen. Ferner können die einzelnen Matrixschichten unterschiedliche Konzentrationen an Wirkstoff oder Zusatzstoffen wie permeationsfördernden Mitteln, Lösungsvermittlern und Weichmachern enthalten. In Abhängigkeit von dem beabsichtigten Anwendungszweck können beispielsweise die Konzentrationen dieser Inhaltssto fe, insbesondere die
Wirkstoffkonzentration, in diesen Schichten so eingestellt werden, daß sie von der inneren Schicht zu der hautseitig gelegenen Schicht kleiner oder größer werden, je nachdem, ob eine besondere Langzeitwirkung oder eine besonders star- ke Initialwirkung angestrebt wird.
Bei weiteren Ausführungsformen der erfindungsgemäßen TTS ist vorgesehen, daß der Wirkstoffmatrix, oder einzelnen Schichten dieser Matrix, übliche Weichmacher in einer Kon- zentration von bis zu 30 Gew.-% zugesetzt werden, besonders bevorzugt in einer Konzentration von 5-20 Gew.-Ss, jeweils bezogen auf die Wirkstoffmatrix.
Als Weichmacher können bevorzugt solche aus der Gruppe der Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Carbonsäuren, Derivate von Carbonsäuren, Ether, Ester und Amine verwendet werden.
Um eine hohe Freisetzungsrate zu erzielen, wird bevorzugt, eine möglichst hohe Wirkstoffkonzentration in der/den Wirkstoffhaltigen Schicht (en) vorzusehen, wobei allerdings zu beachten ist, daß zu hohe Wirkstoffkonzentrationen die physikalische Stabilität der Wirkstoffmatrix beeinträchtigen können. Bei den erfindungsgemäßen TTS werden deshalb Wirk- stoffkonzentrationen im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 1 bis 10 Gew.-% angewandt, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse der wirkstoffhaltigen Schicht (en) .
Um eine Steuerung der Wirkstofffreisetzung zu ermöglichen - sofern dies nicht durch andere Mechanismen bewirkt wird -, kann das Wirkstoffreservoir auf der Abgabeseite auch mit einer Steuermembran versehen werden, welche eine begrenzte Durchlässigkeit für den Wirkstoff aufweist und die Abgabe des Wirkstoffs an die Haut steuert.
Die haftklebende Befestigung der erfindungsgemäßen TTS auf der Haut kann auf verschiedene Arten erfolgen. Beispielsweise kann die wirkstoffhaltige Matrix selbst aus einem Haftkleber bestehen und so die Verbindung zur Haut bewirken, oder es ist eine separate haftklebende Schicht ange- bracht, welche diese Funktion übernimmt. Insbesondere bei Systemen, welche - wie vorstehend beschrieben - mit einer hautseitigen, nicht klebenden Steuermembran ausgestattet sind, ist es vorteilhaft, die Befestigung auf der Haut durch einen Klebstoffrand zu bewirken, der die Membranflä- ehe, über welche der Wirkstoff an die Haut abgegeben wird, umgibt, jedoch nicht berührt; d. h. der Klebstoffrand steht mit der Steuermembran in keiner Verbindung.
Die Erfindung umfaßt ferner Ausführungsformen, bei denen das Exemestan enthaltende Wirkstoffreservoir als beuteiförmiges Reservoir gestaltet ist, welches mit einer fließfähigen, hochviskosen, halbfesten oder gel-artigen Matrix gefüllt ist, die den Wirkstoff enthält. Beispielsweise kann es sich dabei um eine Polymermatrix, insbesondere um eine Kunststoffmatrix oder eine Lösung davon handeln. Besonders vorteilhaft ist es, wenn das Wirkstoffreservoir einen Gelbildner enthält .
Die der Haut abgewandte Beutelrückseite muß dabei wirk- stoffundurchlässig, die der Haut zugewandte Seite (Abgabe- seite) wirkstoffdurchlässig sein. Falls erforderlich, kann eine wirkstoffdurσhlässige Membran die Steuerung der Wirkstofffreisetzung übernehmen. Geeignete Materialien für die Herstellung der Beutelwand bzw. der Steuermembran sind dem Fachmann bekannt.
Die erfindungsgemäßen TTS weisen neben dem Wirkstoffreservoir außerdem eine wirkstoffundurchlässige Rüσkschicht sowie eine ebenfalls wirkstoffundurchlässige ablösbare Schutzschicht oder Abziehfolie auf. Als Materialien für die Rückschicht eignen sich vor allem Polyester, die sich durch besondere Festigkeit auszeichnen, wie z. B. Polyethylenterephthalat und Polybutylenterephtha- lat, darüber hinaus aber nahezu beliebige andere hautverträgliche Kunststoffe, wie Polyvinylchlorid, Ethylen-Vinyl- acetat-Copolymere, Polyvinylacetat, Polyethylen, Polypropylen, Polyurethane, Cellulosederivate und viele andere mehr. Im Einzelfall kann die Rückschicht mit einer zusätzlichen Auflage versehen werden, z. B. durch Bedampfung mit Metallen, insbesondere Aluminium. Für die ablösbare Schutzschicht können grundsätzlich dieselben Materialien verwendet werden wie für die Rückschicht, vorausgesetzt, daß sie durch eine geeignete Oberflächenbehandlung, wie z. B. Silikonisierung, ablösbar aus- gerüstet ist. Es können aber auch andere ablösbare Schutzschichten wie z. B. mit Polytetrafluorethylen behandeltes
Papier oder Cellophan® (Cellulosehydrat) verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen TTS mit dem Wirkstoff Exemestan eig- nen sich in vorteilhafter Weise zur Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder induzierter Postmenopause nach Progression unter Antiöstro- gen-Behandlung.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, daß das Wirkstoffreservoir Exemestan in Kombination mit mindestens einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff enthält; vorzugsweise handelt es sich dabei um einen Arzneistoff mit tumorhemmender Wirkung.
Die Erfindung wird durch nachfolgendes Beispiel erläutert.
Beispiel
Die erfindungsgemäßen TTS können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Es werden 50 g Exemestan sowie 20 g eines geeigneten per- meationsfordernden Stoffes (z. B. Brij®30) in 200 g 1,2- Propandiol gelöst. Diese Lösung wird mit einer geeigneten Rührapparatur in einen Silikonkleber (Nr. 4301; Fa. Dow Corning, USA) gegeben und dispergiert, so daß eine möglichst homogene Flüssig-Flüssig-Dispersion entsteht. Diese Dispersion wird mit einer geeigneten Vorrichtung homogen auf eine Trägerfolie, z. B. aus Polyethylenterephthalat be- schichtet. Anschließend wird durch eine kontrollierte Trocknung das Lösungsmittel des Silikonklebers sowie etwaige Anteile des Propandiols entfernt. Kontrollierte Trocknung bedeutet, daß das beschichtete La- minat einer ganz bestimmten Trocknungstemperatur,
Trocknungsgeschwindigkeit oder Trocknungszeit ausgesetzt wird, um den beabsichtigten Gehalt von flüchtigen Substanzen (z. B. Lösungsvermittler) einzustellen. Das so erhaltene Laminat wird anschließend mit einer weite- ren Folie aus Polyethylenterephthalat zukaschiert. Zuletzt werden TTS mit einer bestimmten Fläche ausgestanzt und in ein geeignetes Packmittel verpackt.

Claims

Ansprüche
1. Transdermales therapeutisches System in Pflasterform zur Verabreichung des Wirkstoffs Exemestan oder eines anderen Wirkstoffs aus der Gruppe der Aromatase-Hemmer, welches eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, ein damit verbundenes Wirkstoffreservoir, das den Wirkstoff Exemestan und/oder einen anderen Wirkstoff aus der Gruppe der Aroma- tase-Hemmer enthält, eine hautseitige haftklebende Schicht und eine vor der Applikation ablösbare wirkstoffundurchlassige Schutzschicht aufweist.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffreservoir einen
Wirkstoff enthält, der aus der Formestan, Anasatrozol und Letrozol umfassenden Gruppe ausgewählt ist.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffreservoir als wirkstoffhaltige Matrix ausgebildet ist, wobei die genannte Matrix eine Kunstharz- oder KunstStoffmatrix ist, die als Grundpolymer(e) ein oder mehrere Polymere enthält, welche vorzugsweise aus der Polyacrylate, Poly(meth)acry- late, Polyacrylsäure, Cellulose-Derivate, Isobutylen, Ethy- len-Vinylaσetat, natürliche und synthetische Kautschuke wie Styrol-Dien-Copolymere, Styrol-Butadien-Blockcopolymere, Isopren-Blockcopoly ere, Acrylnitril-Butadien-Kautschuk, Butylkautschuk oder Neoprenkautschuk, sowie Heißschmelzkle- ber umfassenden Gruppe ausgewählt sind.
4. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffreservoir als wirkstoffhaltige Matrix ausge- bildet ist, in welcher der Wirkstoff an einem Fasermateri- al, bevorzugt an Baumwollgewebe oder -vlies adsorbiert vorliegt, wobei das genannte Fasermaterial vorzugsweise in eine Kunststoff- oder. Kunstharzmatrix eingebettet ist.
5. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffreservoir als beuteiförmiges Reservoir ausgebildet ist, welches eine hochviskose oder halbfeste KunstStoffmatrix oder eine Lösung davon oder einen Gelbildner oder ein Gel enthält, wor- in der Wirkstoff Exemestan gelöst oder dispergiert ist.
6. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffreservoir hautseitig mit einer wirkstoffdurch- lässigen oder einer die Wirkstoffabgaberate beschränkenden Steuermembran ausgestattet ist.
7. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es einen an den Außenrand der Membranfläche angrenzenden, auf der Haut haftklebenden
Klebstoffrand besitzt, der nicht mit der Steuermembran in Verbindung steht.
8. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die haftklebende Schicht als Grundpolymer(e) ein oder mehrere Polymere enthält, welche vorzugsweise aus der Polyacrylate, Poly(meth)acrylate, Polyaσrylsäure, Cellulose-Derivate, Isobutylen, Ethylen-Vinylacetat, natürliche und synthetische Kautschuke wie Styrol-Dien-Copolymere, Styrol-Butadien-Blockcopoly ere, Isopren-Bloσkσopolymere, Aσrylnitril-Butadien-Kautschuk, Butylkautschuk oder Neoprenkautschuk, sowie Heißschmelzkleber und Haftkleber auf Silikonbasis umfassenden Gruppe ausgewählt sind.
9. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffreservoir als haftklebende Schicht ausgebildet ist.
10. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffreservoir und/oder die haftklebende Schicht mindestens einen Hilfs- oder Zusatzstoff enthält, welcher aus der Lösemittel, Lösungsvermittler, Weichmacher, Permeationsverbesserer, pH-Regulatoren, Antioxidantien und Konservierungmittel umfassenden Gruppe ausgewählt ist.
11. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff Exemestan in Kombination mit einem Lösungsvermittler, besonders bevorzugt einem Lösungsvermittler mit permeationsfördernder Wirkung, enthält, wobei der Wirkstoff vorzugsweise in gelöster Form vorliegt.
12. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Lösungsvermittler in einem Mengenanteil von 1-50 Gew.-%, vorzugsweise von 5-35 Gew.-Ss zugegen ist, bezogen auf das Gesamtgewicht des Systems.
13. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es einen oder mehrere Lösungsvermittler enthält, vorzugsweise ausgewählt aus der mehrwertige Alkohole, 1,2- Propandiol, Butandiole, Glycerin, Polyethylenglykol 400, Tetrahydrofurfurylalkohol, Diethylenglykolmonoethylether, Diethyltoluamid und Monoisopropyliden-glycerin umfassenden Gruppe, wobei die Konzentration des/der Lösungsvermittler(s) zwischen 1 und 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 5 und 35 Gew.-% beträgt, bezogen auf das gesamte System.
14. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es einen oder mehrere permeationsfördernde Stoffe enthält, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 25 Gew. -%, besonders bevorzugt in einer Konzentration von 1 bis 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das gesamte System.
15. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der/die permeationsfordernde (n)
Stoff (e) aus der Fettalkohole, Fettsäuren, Polyoxyethylen- fettalkoholether, Polyoxyethylenfettsäureester, Fettsäureester und Fettalkoholester umfassenden Gruppe ausgewählt ist.
16. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffmatrix einen oder mehrere Weichmacher enthält, vorzugsweise in einer Konzentration von bis zu 30 Gew. -5s, besonders bevorzugt in einer Konzentration von 5-20 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Wirkstoffmatrix, wobei die Weichmacher vorzugsweise aus der Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Carbonsäuren, Derivate von Carbonsäuren, Ether, Ester und Amine umfassenden Gruppe ausgewählt sind.
17. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffreservoir einen schichtförmigen Aufbau mit zwei oder mehreren Matrixschichten aufweist, die sich hinsichtlich ihres Polymergehalts und/oder ihres Wirkstoffgehalts und/oder hinsichtlich der Art und Konzentration der darin enthaltenen Permeationsverbesserer, Weichmacher oder Lösungsvermittler unterscheiden, besonders bevorzugt hinsichtlich der Konzentration an Wirkstoff.
18. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffkonzentration im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 1 bis 10 Gew.-% liegt, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse der wirkstoffhaltigen Schicht(en) .
19. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich- net, daß das Wirkstoffreservoir neben Exemestan mindestens einen weiteren Wirkstoff enthält, vorzugsweise einen Arzneistoff mit tumorhemmender Wirkung.
20. Verwendung eines den Wirkstoff Exemestan oder einen anderen Aromatase-Hemmer enthaltenden transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des fortgeschrittenen Ma makarzinoms bei Frauen.
21. Verwendung eines Exemestan oder einen anderen Aromata- se-Hemmer enthaltenden transdermalen therapeutischen Systems nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Frauen.
22. Verwendung von Exemestan oder eines anderen Aromatase- Hemmers zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen
Systems zur Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Frauen.
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