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WO2002014339A1 - Process for producing erythromycin derivative - Google Patents

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WO2002014339A1
WO2002014339A1 PCT/JP2001/006928 JP0106928W WO0214339A1 WO 2002014339 A1 WO2002014339 A1 WO 2002014339A1 JP 0106928 W JP0106928 W JP 0106928W WO 0214339 A1 WO0214339 A1 WO 0214339A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
formula
carbon atoms
compound
same
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2001/006928
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masato Kashimura
Hiroaki Kamiyama
Takeshi Kuwada
Nobuyuki Suzuki
Takashi Adachi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to HK03109370.8A priority patent/HK1057047B/xx
Priority to CA002417319A priority patent/CA2417319A1/en
Priority to US10/344,529 priority patent/US6713615B2/en
Priority to KR10-2003-7002087A priority patent/KR20030024859A/ko
Priority to EP01955675A priority patent/EP1310506A4/en
Publication of WO2002014339A1 publication Critical patent/WO2002014339A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an erythromycin derivative and an intermediate thereof, and more particularly to a method for producing a 6-O-substituted ketolide derivative from erythromycin and an intermediate thereof.
  • Macrolide antibiotics including erythromycin A, show strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria, some duram-negative bacteria, and mycoplasma, and have been widely used as a treatment for infections caused by these causative bacteria.
  • erythromycin derivatives have been synthesized to improve the pharmacokinetic properties of erythromycin A, and some of them have been used in clinical practice as excellent antibiotics.
  • clarithromycin (6-O-methylerythromycin A, US Patent No. 4,331,803
  • derivatives generally referred to as ketolides having strong antibacterial activity against macrolide-resistant bacteria have been reported.
  • the structural features of these derivatives are characterized by the removal of the 3-position cladinose of erythromycin A, conversion to a carbonyl group, the alkylation of the 6-position hydroxyl group, and the conversion of the 11-, 12-hydroxyl group to cyclic force. .
  • One of these ketolides contains 3-doxy _ 3-oxo- 6-0- ((3-quinonole-1-3-yl) propou 2-eninole) 1 5-O-deso saminylerythronolide A 1 1, 1 2—Cyclic Carbamate (US Pat. No. 5,866,549 and Journal of Medicinal Chemistry, Vol.
  • This compound is a derivative that has strong antibacterial activity against both macrolide-sensitive bacteria and resistant bacteria that cause respiratory tract infections. It is manufactured by modifying the three positions at positions 11 and 12. According to the reported production method, the carbonyl group at the 9-position is converted to a mono- and oxime derivative upon modification at the 6-position, and after modification at the 6-position, 9th place carboni Regenerating the lu group. Therefore, the manufacturing process is long and complicated.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing an erythromycin derivative and an intermediate thereof, and more particularly to provide a production method useful for efficient synthesis of a 6-O-substituted ketolide derivative.
  • the present inventors have conducted intensive studies and as a result, have found that the C-O bond at the 9-position of the cyclic acetal can be selectively cleaved via a 6,9-monocyclic acetal 5-O-desosaminylerythronolide derivative.
  • 6-O-substituted ketolide derivatives can be obtained by combining the characteristic 6-substituent introduction method and the conversion to 9- and 3-position carbonyl groups and the formation of 11,12-citral carbamates.
  • the present invention was completed. Specifically, very strong antibacterial activity has recently been reported.
  • R A is an alkyl group having 113 carbon atoms, and is substituted with 113 halogen atoms
  • C13 alkyl group C13 alkoxy group, phenyl group, phenyloxy group, benzyloxy group, or C13 alkyl group
  • charcoal represents a fluorine group substituted by one to three atoms or groups selected from the group consisting of an alkoxy group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, an acetyl group, a phenyl group and a hydroxyl group having 1 to 3 element atoms. .
  • R 3 is the same as defined above, and R 2 and A are the same as defined above.
  • R 4 is a group represented by the formula
  • R 7 and R 8 each represent a hydrogen atom, or R 7 and R 8 together with adjacent carbon atoms form a benzene ring.
  • Ar represents a pyridyl group, a quinolyl group or an aryl group.
  • R 9 represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a linear or branched alkyl group having 14 carbon atoms, an alkoxy group having 13 carbon atoms, a phenyl group or a benzyl group.
  • ⁇ ⁇
  • ⁇ are the same or different and are each a chlorine atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a phenyl group or a benzyl group.
  • a method for producing a compound (V), comprising: obtaining a compound (V) represented by the formula:
  • the alkyl group having 1 to 7 carbon atoms is a linear or branched alkyl group, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group and a t-butyl group.
  • the alkoxy group having 13 carbon atoms means a methoxy group, an ethoxy group, or a propoxy group.
  • the halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • the present invention uses erythromycin A as a raw material, for example, in the following reaction scheme Accordingly, the present invention relates to a method for producing the compound (v) and an intermediate thereof.
  • R represents a trimethylsilyl group or a triethylsilyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, an acetyl group, a propionyl group, a benzoyl group, a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group or a t-butyldimethylsilyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom, an acetyl group, a propionyl group.
  • R is pyridyl group, quinolyl group, pyridylenyl group or pyridyl imida Represents a zolyl group.
  • Step 1 Production of compound (I) can be carried out using the method described in WO9813337. That is, erythromycin A is reacted with ethylene carbonate in an inert solvent in the presence of a base to give erythromycin A 11, 12-cyclic power carbonate.
  • the inert solvent is, for example, getyl ether, ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, acetone, N, N-dimethyl honolemamide, toluene, tetrahydrofuran and a mixed solvent thereof.
  • the base includes sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, pyridine and the like.
  • the carboxy group at the 9-position is reduced to a hydroxyl group with a reducing agent in an organic solvent to obtain 91-deoxo 19-hydroxy erythromycin A 11, 12-cyclic carbonate.
  • the organic solvent used here is, for example, methanol, ethanol, isopropanol, propanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethinolehonolamide.
  • the reducing agent include lithium borohydride, potassium borohydride, sodium cyanoborohydride, and sodium borohydride.
  • the compound (I) is obtained by protecting the 2′-hydroxyl group with an acetyl group, a propionyl group, a benzoyl group, a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a t-butyldimethylsilyl group, or the like.
  • a base can be added at the time of acylation, and a salt with an acid can be added at the time of silylation.
  • N, N-dimethylaminopyridine, pyridine, triethylamine, imidazonole, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, or the like can be used.
  • the salt with an acid, pyridine hydrochloride or ammonium chloride can be used. it can.
  • Step 2 Compound (I) obtained in Step 1 in an inert solvent in the presence of an acid catalyst
  • the inert solvent is dichloromethane, chloroform, dichloroform. Ethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, tonolen, xylene, etc.
  • the acid catalyst pyridinium paratoluenesulfonate, pyridine hydrochloride, 3-pyridinepyridinesulfonic acid, trimethylamine hydrochloride, and triethylamine hydrochloride can be used, and preferably, pyridinium paratoluenesulfonate is used. is there.
  • Examples of the compound represented by the formula (1) include, for example, acrolein dimethyl acetanolate, acrolein cetinorea acetal, acrolein di-n-propinorea acetal, acrolein disopropinorea acetanolate, and acrolein di n-peptinolea.
  • Step 3 Compound (II) obtained in Step 2 is placed in an inert solvent, for example, in the presence of a palladium catalyst.
  • the compound represented by the formula (2) is, for example, quinolyl Examples thereof include chloride, pyridyl chloride, quinolyl bromide, and pyridyl chloride, and examples of the compound represented by the formula (3) include pyridyl phenyl chloride and pyridyl phenyl bromide. Of these compounds, preference is given to quinolylpromide, pyridylbutoramide, and pyridylchernylbromide.
  • Step 4 Compound (III) in an organic solvent in the presence of an active agent such as a Lewis acid,
  • the organic solvent is, for example, nitrobenzene, nitrotonolene, trichlorotonolene, benzonitrinole, methylbenzoate, and preferably nitrobenzene and nitrotoluene.
  • the compound represented by the formula (6) is, for example, trimethylsilane, triethylsilane, trichlorosilane, phenyldimethylsilane, diphenylsilane, triphenylsilane, triethoxysilane, getylsilane, t-butyldimethylsilane, Preferred are triethylsilane and t-butyldimethylsilane.
  • Activating agents include, for example, Lewis acids such as titanium tetrachloride, aluminum chloride, zirconium tetrachloride, tin tetrachloride, iron trichloride, zinc chloride and trifluoroborane etherate, trifluoromethanesulfonate Alternatively, Nafion (registered trademark) can be used, and preferred is tetrashidani titanium.
  • Lewis acids such as titanium tetrachloride, aluminum chloride, zirconium tetrachloride, tin tetrachloride, iron trichloride, zinc chloride and trifluoroborane etherate, trifluoromethanesulfonate
  • Nafion registered trademark
  • preferred is tetrashidani titanium.
  • Step 5 From compound (IV) in which R 3 is a hydrogen atom, a sulfur compound such as dimethyl sulfoxide (DMSO) or dimethyl sulfide (Me 2 S) as an oxidizing agent, acetic anhydride (Ac 2 ⁇ ), Using a combination of an activator such as N-chlorsuccinimide (NCS) or oxalyl chloride, the hydroxyl groups at the 3- and 9-positions are simultaneously oxidized to form 3,9-dioxo-forms, and then N, N ' A 12-O-imidazolylcarbonyl compound is prepared using one carboninoresimidazole and a base.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Me 2 S dimethyl sulfide
  • Ac 2 ⁇ acetic anhydride
  • the compound (V) can be obtained by leading to a cyclic carbamate.
  • a base may be added for the purpose of accelerating the reaction.
  • the base is, for example, DBU, DBN, LiI-I, NaH, KH, NaHMDS,
  • Example 1 Erythromycin A 11, 12—50 g (0.20 mO 1) of cyclic carbonate erythromycin A was dissolved in 0.5 L of Tonolen, and 75 g (0.54 m 1) of potassium carbonate and ethylene were added. 75 g (0.85 mol) of carbonate was added, and the mixture was stirred at 40 ° C for 6 days. After cooling, toluene was added to the reaction mixture.
  • Example 2 243 g (0.32 mol) of the compound obtained in Example 1 was dissolved in 1 L of methanol, and 32.0 g of sodium borohydride was added under ice cooling. One hour and two hours later, 30.0 g and 23. O g of sodium borohydride were added, respectively. After stirring for an additional 80 minutes, remove the ice bath and add 500 mL of methanol and sodium borohydride 17.
  • Example 3 2,2-P-acetyl-91-Doxo-91-Hydroxychelis-mouth Mycin A11,12-Production of cyclic carbonate 232 g (0.3 Omo 1) of the compound obtained in Example 2 was dissolved in 1.2 ml of chloroform, and 34.1 g (0.33 mol) of acetic anhydride was added at room temperature. After stirring for 2 hours, the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water. After drying using anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 239 g of the title compound.
  • Example 5 9-1 O-Attalylidene 9-Doxo-1 '2', 3-G O-acetyl 9-Hide Port Xy 5_ ⁇ 1-desosaminyl Erythronolide A 11 1 2—Cyclic carbonate production
  • Example 7 9-deoxo-2 ', 3-di-O-acetyl _9-hide mouth 6-i-O-((3-quinolol-3-inole) prop- 2-enyl) 5-d-1-desosaminyl erythronolide A 1 1, 1 2—Manufacture of cyclic carbonate
  • Example 8 3-Diacetyl-1-6-((3-quinolol-3-yl) prop-2-eneninole) -5-O-desosamininole erythronolide A1,1,12-cyclic Production of carbonate
  • Example 9 2 3-Di-1, O-acetyl-10,11-anhydro-6-O-((3-quinol-3-yl) prop-2-enyl) 5-O-desosamininoleyl erythronolide Manufacturing of A
  • ESI-MS: m / z 788.5 [M + Na] +
  • Example 1 5 2 '-P-acetyl-l 9-doxo-l 9 _hydroxyl 6,9-l (l- (3- (3-quinolyl) atali lidene) l 5-0-desosaminyl erythrinolide A 1 1,1 2—Manufacture of cyclic carbonate
  • Example 16 2'-O-acetyl- 9-doxo- 9-hydroxy-6-O-((3-quinonole-3-inole) prop-2-enyl) 5-d-desosamininole erythronolide A11,1 2—Manufacture of cyclic carbonate
  • Example 1 2'-O-Acetyl-3-Doxy-1_3-oxo-1 6-O-((3-quinolinone-3-inole) prop-2-enyl)-51-O-desosaminyl erythrinolide A 1 1, 1 2—Manufacture of cyclic carbonate
  • Example 1 8 2 ′ O—Acetyl-3-Doxy-1-6-oxo-6—O — ((3-quinolyl-3-yl) prop-2-enyl) 5-D-desosaminyl erythrinolide A 1 1, 1 2—Cyclic carbamate production
  • Example 20 2'-O-acetyl-3-doxy-3-oxo-16-O-((3-quinone-l 3-inole) Prop-2-eninole 15-51-desosamininole Eris mouth Noride A 1 1,1 2—Manufacture of cyclic carbonate
  • Example 22 5.60 g (7.51 mmo 1) of the compound obtained in Example 22 was reacted in the same manner as in Example 15 to obtain 5.10 g of the title compound.
  • Example 24 2 '11-Zenzoyl 9-Doxo-1 9-Hydroxy-1 6-O-((3-Quinol 3-yl) prop- 2-Enninole) 5-O-Desosamininole Erythronolide A 1 1, 12—Manufacture of cyclic carbonate
  • Example 23 1.49 g (1.71 mmo 1) of the compound obtained in Example 23 was reacted in the same manner as in Example 16 to obtain 790 mg of the title compound.
  • Example 27 The compound 78.8 g (90.Ommol) obtained in Example 27 was reacted in the same manner as in Example 20 to obtain 71.7 g of the title compound.
  • Example 2 9 10 0,1 1 _anhydro-2'-O-benzoyl-3,1 1-diene-1-3-oxo-1 6-O-((3-quinolyl 3-yl) prop-2-enyl) -1 5— Production of O-desosaminyl erythronolide A
  • Example 3 0 1 0, 1 1 1-anhydro-1 2— O-aminocarboyl 2 ′ —O 1-benzoyl 3, 1 1-dideoxy 3-oxo-1 6- ⁇ 1-((3-quinol-1 3 18.6 g (22.5 mmo 1) of the compound obtained in Example 29 of (inole) propo-2-enyl) -l_5_0_desosaminyl erythronolide A was dissolved in 372 mL of tetrahydrofuran, and carbodilidimidazole was added.
  • Example 2 Using ethyl acetate as the solvent, 0.762 g (1.00 mmol) of the compound obtained in Example 2 was reacted in the same manner as in Example 3 to give the title compound (the same compound as the compound obtained in Example 3). 0.74 g was obtained.
  • Example 34 The same compound as the obtained compound) 3.80 g was obtained.
  • Example 36 2'-O-acetinole 9-doxo-1 9-hydroxy-1 6-0-((3-quinoline 3-yl) propo-2-eninole) -5-O-desosamininole erythronolide A 1 1, 12—Manufacture of cyclic carbonate
  • Example 15 5.00 g (6.17 mmo 1) of the compound obtained in Example 15 was dissolved in 10 OmL of nitrobenzene, and 5 OmL was distilled off under reduced pressure. The reaction was carried out in the same manner as in Example 16 using 1.84 g (7.08 mmo 1) of triphenylsilane instead of triethylsilane under water cooling, and the title compound (the same compound as the compound obtained in Example 16) was obtained. Thing) 3.03 g was obtained.
  • Example 40 49 2 ′ 1-Acetyl- 9-deoxo-1 9-hydroxide 6-O — ((3-quinol-3-yl) prop-2-enyl) _5-O-desosaminile erythronolide A 11, 12-Production of cyclic carbonate
  • Example 15 The obtained compound was subjected to a reduction reaction in the same manner as in Example 16 using various reaction solvents, and the title compound was converted to the following compound. Obtained in yield.
  • a substituent can be easily introduced into the 6-position hydroxyl group of erythromycin A.

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Description

明 細 書 エリス口マイシン誘導体の製造方法 発明の属する技術分野
本発明は、 エリスロマイシン誘導体の製造方法及びその中間体に関し、 更に詳 しくは、 エリスロマイシンからの 6—O—置換ケトライド誘導体の製造方法及び その中間体に関する。
従来の技術
エリスロマイシン Aを含むマクロライド抗生物質はグラム陽性菌、 一部のダラ ム陰性菌、 マイコプラズマなどに強力な抗菌力を示し、 これらの起因菌による感 染症の治療薬として広く利用されてきた。 また、 これまで数多くのエリス口マイ シン誘導体がェリス口マイシン Aの薬動力学的性質の改良を目的に合成され、 そ の内のいくつかは優れた抗生物質として臨床の場で用いられている。 例えば、 ク ラリスロマイシン （6— O—メチルエリスロマイシン A、 米国特許第 4 3 3 1 8 0 3号） はその優れた生物学的性質から呼吸器感染症の治療薬として広く用いら れている。 また最近になって、 マクロライド耐性菌に対しても強力な抗菌力を有 するケトライドと総称される誘導体が報告されている。 これら誘導体の構造上の 特徴は、 エリスロマイシン Aの 3位クラディノースが除去されてカルボニル基に 変換され、 6位水酸基がアルキル化され、 1 1 , 1 2 _水酸基がサイクリック力 ーバメートに変換されている。 このケトライドの 1つに 3—デォキシ _ 3—ォキ ソー 6—0— ( ( 3—キノノレ一 3—ィル） プロプー 2—ェニノレ） 一 5— O—デソ サミニルエリスロノライド A 1 1 , 1 2—サイクリックカーバメート （米国特 許第 5 8 6 6 5 4 9号およびジャーナル ·ォブ ·メディシナルケミストリー第 4 3卷 1 0 4 5— 1 0 4 9頁 （2 0 0 0年） がある。 本化合物は呼吸器感染症の起 因菌となるマクロライ ド感受性菌および耐性菌双方に対して強力な抗菌力を示す 誘導体である。 本化合物は、 前述したように 6位、 3位、 1 1 ， 1 2位の 3ケ所 を修飾して製造される。 報告されている製造方法を見ると、 6位の修飾に際して 9位カルボニル基を一且ォキシム誘導体へと導き、 6位修飾後、 9位のカルボ二 ル基を再生している。 その為に製造工程が長く、 煩雑なものになっている。
発明が解決しょうとする課題
本発明の目的は、 エリス口マイシン誘導体の製造方法及びその中間体に関し、 更に詳しくは、 6— O—置換ケトライド誘導体の効率的な合成に有用な製造方法 を提供することにある。
課題を解決するための手段
本発明者らは、 鋭意検討した結果、 6， 9一環状ァセタール 5— O—デソサ ミニルェリスロノライド誘導体を経て、 選択的に環状ァセタールの 9位側の C一 O結合を切断することを特徴とする 6位置換基導入方法と、 さらに、 9位と 3位 のカルボニル基への変換及び 1 1 , 1 2—サイタリックカーバメート化を組み合 せることにより、 6— O—置換ケトライド誘導体へと導く製造方法を見出し、 本 発明を完成した。 具体的には、 最近非常に強い抗菌活性が報告されている 3—デ ォキシ一 3 _ォキソ一 6— O— ( ( 3—キノルー 3—ィノレ) プロプー 2—ェニ ル） 一 5— O—デソサミニルエリスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリック力 ーバメートなどの合成法として有用である。
すなわち、 本発明は、
(A) エリスロマイシンにエチレンカーボネートを反応させた後、 9位のケト ンを還元し、 必要に応じて 2 ' 位及び 4 " 位水酸基を保護することにより、 式
Figure imgf000003_0001
(式中、 及び R 2は同一又は異なって、 水素原子、 式一 C O— RA (式中 R Aは、 炭素原子数 1一 3のアルキル基、 1一 3個のハロゲン原子で置換された 炭素原子数 1一 3のアルキル基、 炭素原子数 1一 3のアルコキシ基、 フエニル基、 フエニルォキシ基、 ベンジルォキシ基、 又は炭素原子数 1一 3のアルキル基、 炭 素原子数 1 _ 3のアルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ァセチル 基、 フエニル基及び水酸基からなるグループから選ばれる 1一 3個の原子又は基 で置換されたフユ二ル基を表す。 ) 、 又は炭素原子数 1一 4のアルキル基、 フエ ニル基及びべンジル基からなるグループから選ばれる 2— 3個の基で置換された シリル基を表す。 ) で表される化合物 （I) を用意する工程、
(B) 化合物 （I) を式
Figure imgf000004_0001
(式中、 Aは CH=CH又は C≡Cを表し、 R5及ぴ尺6は同一又は異なって、 炭素原子数 1一 7のアルキル基を表す。 ) で表される化合物と反応させ、 また必 要に応じて新たに生成した 3位水酸基を保護し、 式
Figure imgf000004_0002
(式中、 R3は前記 と同じであり、 R2及び Aは前記と同じである。 ) で表 される化合物 （I I) を得る工程、
(C) 化合物 （I I) を式
X— R4
(式中、 Xはハロゲン原子を表し、 R4は、 式
Figure imgf000004_0003
(式中、 R 7及び R 8はそれぞれ水素原子を表すか、 又は R7及び R8はその隣 接する炭素原子と共にベンゼン環を形成する。 ） で表される基又は式
Figure imgf000005_0001
(式中、 Arは、 ピリジル基、 キノリル基又はァリール基を表す。 ） で表される 基を表す。 ) で表される化合物と反応させ、 式
Figure imgf000005_0002
(式中、 A、 R2、 R 3及び R4は前記と同じである。 ） で表される化合物
(I I I) を得る工程、
(D) 化合物 (I I I) を式
Figure imgf000005_0003
(式中、 R9は、 水素原子、 塩素原子、 炭素原子数 1一 4の直鎖状又は分枝鎖状 のアルキル基、 炭素原子数 1一 3のアルコキシ基、 フエニル基又はベンジル基を 表し、 ！^：^及び は、 同一又は異なって、 塩素原子、 炭素原子数 1一 4の 直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、 炭素原子数 1— 3のアルコキシ基、 フ ニル 基又はベンジル基を表す。 ） で表される化合物と反応させ、 式
Figure imgf000006_0001
(式中、 A R 2 R 3及び R 4は前記と同じである。 ） で表される化合物
( I V) を得る工程、
並びに
( E ) 化合物 ( I V) の 9位のカルボニル化、 3位のカルボニル化、 1 L 2位サイクリックカーバメート化、 2， 水酸基の脱保護を行い、 式
Figure imgf000006_0002
(式中、 A及び R 4は前記と同じである。 ） で表される化合物 （V) を得る工程 を含む化合物 (V) の製造方法に関する。
発明の実施の形態
以下、 本発明をより詳細に説明する。
本発明で炭素原子数 1― 7のアルキル基とは、 直鎖状又は分枝鎖状のアルキル 基であり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル 基、 t—プチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 へプチル基を示す。 炭素原子数 1 一 3のアルコキシ基とは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基を示す。 ハロ ゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などを示す。 本発明は、 エリスロマイシン Aを原料として、 例えば、 下記の反応スキームに 従い化合物 （v) を製造する方法及びその中間体に関する。
Figure imgf000007_0001
Ervthromvcm A
Figure imgf000007_0002
(Π) (HI)
Figure imgf000007_0003
(式中、 A及び Ri R は前記と同じであるが、 より具体的には、 Aは CH = じ14又は〇≡〇を表し、 R は水素原子、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ベンゾ ィル基、 トリメチルシリル基又はトリェチルシリル基を表し、 R2は水素原子、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ベンゾィル基、 トリメチルシリル基、 トリェチル シリル基又は t -プチルジメチルシリル基を表し、 R 3は水素原子、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ベンゾィル基、 トリメチルシリル基又はトリェチルシリル基を 表し、 R はピリジル基、 キノリル基、 ピリジルチェニル基又はピリジルイミダ ゾリル基を表す。 ）
工程 1 . 化合物 （ I ) の製造は WO 9 8 1 3 3 7 3号記載の方法を用いて行う ことができる。 すなわちエリスロマイシン Aを不活性溶媒中塩基存在下、 ェチレ ンカーボネートと反応させ、 エリスロマイシン A 1 1 , 1 2—サイクリック力 ーボネートとする。 ここで不活性溶媒とは、 例えば、 ジェチルエーテル、 酢酸ェ チル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 アセトン、 N， N—ジメチルホノレムアミ ド、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン及びそれらの混合溶媒である。 ここで塩基と は炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 ピリジンなどである。 次に、 有機溶媒中、 還元剤により、 9位のカルボ二ル基を水酸基に還元し、 9一デォキ ソー 9 一ハイ ドロキシエリスロマイシン A 1 1 ， 1 2—サイクリックカーボネ ートを得る。 ここで用いられる有機溶媒とは、 例えば、 メタノール、 エタノーノレ、 イソプロパノーノレ、 プロパノール、 テトラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチノレホノレ ムアミ ドである。 還元剤とは、 例えば、 水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素力 リウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素ナトリウムである。 つい で、 2 ' 位水酸基をァセチル基、 プロピオニル基、 ベンゾィル基、 トリメチルシ リル基、 トリェチルシリル基、 t一プチルジメチルシリル基などを用いて保護す ることにより化合物 （I ) を得る。 この時、 反応促進の目的で、 ァシル化の際に は塩基を、 シリル化の際には酸との塩を添加することができる。 塩基としては、 N, N—ジメチルァミノピリジン、 ピリジン、 トリェチルァミン、 イミダゾーノレ、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウムなどを用いることができ、 酸との塩としては、 ピリジン塩酸塩又は塩化アンモニゥムなどを用いることができる。
工程 2 . 工程 1で得た化合物 （I ) を不活性溶媒中酸触媒存在下、
式
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 5及び R 6は前記と同じである。 ) で表される化合物と加熱すること により、 脱クラジノシル化された 6 , 9環状ァセタール化合物 （I I ) を得るこ とができる。 ここで不活性溶媒とは、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロ ェタン、 クロルベンゼン、 ジクロルベンゼン、 トノレェン、 キシレンなどである。 また酸触媒としてピリジニゥムパラトルエンスルホネート、 ピリジン塩酸塩、 3 一ピリジンスルホン酸、 トリメチルァミン塩酸塩及びトリェチルァミン塩酸塩な どを用いることができるが、 好ましくはピリジニゥムパラトルエンスルホネート である。 式 （1 ) で表される化合物としてほ、 例えば、 ァクロレインジメチルァ セターノレ、 ァクロレインジェチノレアセタール、 ァクロレインジ n—プロピノレアセ タール、 ァクロレインジィソプロピノレアセターノレ、 ァクロレインジ n—プチノレァ セタール、 ァクロレインジイソプチルァセタール、 プロピオルアルデヒドジメチ ノレァセターノレ、 プロピオルアルデヒ ドジェチルァセタール、 プロピオルアルデヒ ドジ n—プロピルァセタール、 プロピオルアルデヒ ドジイソプロピルァセタール、 プロピオルアルデヒドジ n—プチルァセタール及ぴプロピオルアルデヒドジィソ ブチルァセタールが挙げられる。
工程 3 . 工程 2で得た化合物 （I I ) を不活性溶媒中、 例えば、 パラジウム触 媒存在下、
式
Figure imgf000009_0001
(式中、 R 7、 1 8及び は、 前記と同じである。 ） で表される化合物又は、 式
X
Figure imgf000009_0002
(式中、 八！"及ぴ は、 前記と同じである。 ） で表される化合物と反応させるこ とにより化合物 （I I I ) を得ることができる。 この時必要に応じてヨウ化銅お よびフォスフィンを添加してもよい。 ここで不活性溶媒とは、 例えば、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 N， N—ジメチルホルム アミ ドであり、 好ましくはトルエン、 テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ドである。 また式 （2 ) で表される化合物としては、 例えば、 キノリル クロライド、 ピリジルク口ライド、 キノリルブロマイド、 ピリジルブ口マイドが 挙げられ、 式 (3) で表される化合物としては、 例えば、 ピリジルチェニルクロ ライド、 ピリジルチェニルブロマイ ドが挙げられる。 これら化合物では、 好まし くは、 キノリルプロマイド、 ピリジルブ口マイド、 ピリジルチェ二ルブロマイド である。
工程 4. 化合物 （I I I) を有機溶媒中、 ルイス酸などの活性ィヒ剤存在下、 式
Figure imgf000010_0001
(R9、 ！^ェ ^及び ェェは、 前記と同じである。 ） で表される化合物と反応させ ることにより化合物 （I V) を得ることができる。 ここで有機溶媒とは、 例えば、 二ト口ベンゼン、 ニトロ トノレェン、 トリクロロ トノレェン、 ベンゾニトリノレ、 メチ ルベンゾエートであり、 好ましくは、 ニトロベンゼン、 ニトロ トルエンである。 ここで式 （6) で表される化合物とは、 例えば、 トリメチルシラン、 トリェチル シラン、 トリクロロシラン、 フエニルジメチルシラン、 ジフエエルシラン、 トリ フエニルシラン、 トリエトキシシラン、 ジェチルシラン、 tーブチルジメチルシ ランであり、 好ましくはトリェチルシラン、 t一プチルジメチルシランである。 活性ィヒ剤としては、 例えば、 四塩化チタン、 塩化アルミニウム、 四塩化ジルコ二 ゥム、 四塩化スズ、 三塩化鉄、 塩化亜鉛及びトリフルォ口ボランエーテラートな どのルイス酸、 トリフルォロメタンスルフォネート又は N a f i o n (登録商 標） を用いることができ、 好ましくは四塩ィ匕チタンである。
工程 5. R3が水素原子である化合物 （I V) からは、 酸化剤としてジメチル スルフォキシド （DMSO) やジメチルスルフイ ド （Me 2S) などの硫黄化合 物と、 無水酢酸 （Ac 2〇） 、 N-クロルスクシンイミ ド （NCS) あるいはォ キザリルクロライ ドなどの活性化剤とを組み合わせて用い、 3位と 9位の水酸基 を同時に酸化し、 3, 9ージォキソ体とした後、 N, N' 一カルボニノレジイミダ ゾールと塩基を用い 12— O—ィミダゾリルカルボニル体とする。 続いてアンモ ユアガスを用いてアンモノリシス後、 分子内マイケル付加反応により、 1 1， 1 2—サイクリックカーバメート体へと導き、 化合物 (V) を得ることができる。 分子内マイケル付加反応の際、 反応促進の目的で塩基を加えてもよい。 ここで塩 基とは、 例えば、 DBU、 DBN、 L i I- I、 N a H、 KH、 NaHMDS、
C s 2C03、 K2C〇3、 イミダゾール及ぴ KO t B u又はそれらの混合物であ る。 R3が保護されている化合物 （I V) からは、 前記の酸化方法と同様にして 9位を酸化し、 次いで、 1 1, 12—サイクリックカーバメート化と 3位水酸基 の脱保護を行った後、 再度、 3位の酸化を行うことにより化合物 （V) を得るこ とができる。
実施例
実施例 1 エリスロマイシン A 1 1， 1 2—サイクリック カーボネートの エリスロマイシン A 1 50 g (0. 20m o 1 ) をトノレェン 0. 5Lに溶力、 し、 炭酸カリウム 75 g (0. 54mo 1 ) とエチレンカーボネート 75 g (0. 85 m o 1 ) を加え、 40°Cで 6日間攪拌した。 冷却後、 反応液にトルエン 0.
2 Lと水 0. 8 Lを加え抽出を行い、 続いてトルエン層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残査をェ 一テルから結晶化し、 標題化合物 38. 0 gを得た。
実施例 2 9ーデォキソ一 9一ハイドロキシエリスロマイシン A 1 1, 1 2 一サイクリック カーボネートの製造
実施例 1で得た化合物 243 g (0. 32mo 1 ) をメタノール 1 Lに溶解し、 氷冷下に水素化ほう素ナトリウム 32. 0 gを加えた。 1時間後と 2時間後に水 素化ほう素ナトリウムをそれぞれ 30. 0 g、 23. O g追加した。 更に 80分 間攪拌した後氷浴を外し、 メタノール 500 m Lと水素化ほう素ナトリウム 1 7.
3 gを追加した （水素化ほう素ナトリウム計 2. 7 m o 1 ) 。 更に 40分間攪拌 した後、 氷水 4. 5 Lを加え、 析出物を濾取した。 これをクロ口ホルム 2. 5 L に溶解し飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムを用いて 乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去することにより、 標題化合物 232 gを得た。 実施例 3 2， -〇一ァセチル一 9一デォキソー 9一ハイ ドロキシェリス口マイ シン A 1 1， 1 2—サイクリック カーボネートの製造 実施例 2で得た化合物 232 g (0. 3 Omo 1 ) をクロ口ホルム 1. 2 に 溶解し、 室温下に無水酢酸 34. 1 g (0. 33mo 1 ) を加えた。 2時間攪拌 した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。 無水硫酸マグネシ ゥムを用いて乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去することにより、 標題化合物 23 9 gを得た。
¾ NMR(500 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 3.35(s， 3 H， 3"— 0— C¾)， 3.39 (br, 1 H, 9 一 H)， 4.22 (dd, 1 H, J=2.1, 5.8 Hz, 3— H)， 4.61 (d， 1 H， J=7.3 Hz, Γ— H), 4.80 (dd, 1 H, J=7.6, 10.7 Hz, 2，一 H)
ESI -MS ： ra/z = 804.3[M+H] +
実施例 4 2' —〇ーァセチル一 6， 9一 O—ァクリリデン一 9ーデォキソー 9 一ハイド口キシー 5— O—デソサミニル エリスロノライド A 1 1, 1 2- サイクリック カーボネートの製造
実施例 3で得た化合物 79. 6 g (0. 099mo 1 ) をトルエン 400 m L に溶解し、 ァクロレインジェチルァセタール 53. 8 g (0. 41 mo 1 ) およ びピリジニゥムパラトルエンスルホネート 29. 9 g (0. 12mo 1 ) を加え た。 5時間加熱還流した後、 一晩室温下に静置した。 析出物を濾取しトルエン 1 00 m Lで洗浄した。 析出物をク口口ホルム 500 m Lと飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 1 00 m Lの攪拌液中に加え溶解した。 クロ口ホルム層を分取し、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液および水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムを用いて 乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去することにより、 標題化合物 54. 2 gを得た。
¾ NMR(500 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 3.80(dd, 1 H, J=4.0, 5.8 Hz, 9一 H)， 4.60 (d, 1 H， J=7.3 Hz, 1'一 H)， 4.77 (dd, 1 H, J=7.6, 10.7 Hz, 2'—H), 5.43 (d, 1 H， J=5.5 Hz, >CH-CH=CH2), 5.80(ddd, 1 H, J=4.9, 10.4, 17.1 Hz, >CH-CH=CH2)
13C NMR(125 MHz, CDC13) δ (ppm) :76.9(3— 0， 78.7 (6— C), 82.5(9— C), 92.2(>CH-CH=CH2), 99.8(1'— C), 115.8 (>CH-CH=CH2)
ESI -MS ： m/z = 684.2[M+H] +
実施例 5 6， 9一 O—アタリリデン一 9ーデォキソ一 2 ' , 3—ジー O—ァセ チルー 9—ハイ ド口キシー 5 _〇一デソサミニル エリスロノライド A 1 1， 1 2—サイクリック カーボネートの製造
実施例 4で得た化合物 54. 2 g (0. 079mo 1 ) をクロ口ホルム 27 1 mLに溶解し、 トリェチルァミン 16. 1 g (0. 16mo 1 ) およびジメチル アミノビリジン 9. 69 g (0. 079mo 1 ) を加えた。 室温下に無水酢酸 1 6. 2 g (0. 1 6mo 1 ) を加えー晚攪拌した。 無水酢酸 8. 12 g (0. 0 8mo 1 ) とトリエチルァミン 8. 05 g (0. 08mo 1 ) を追加し更に 4. 5時間攪拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液おょぴ飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、 減 圧下で溶媒を留去した。 濃縮残査をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶離 液 アセトン：へキサン： トリェチルァミン = 2 ： 10 ： 0. 2) で精製した後、 トルエン 30 OmLに溶かし、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥 した後、 減圧下で溶媒を留去することにより、 標題化合物 35. 2 gを得た。 ½ NMR(500 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 2.08 (s, 3 H， 2'— OAc), 2.15 (s, 3 H， 3— OAc), 3.81(dd, 1 H， J=3.9, 6.0 Hz, 9— H), 4.18 (d, 1 H, J=7.6 Hz, 1'— H), 5.43(d, 1 H, J=4.6 Hz, (>CH-CH=CH2), 5.83(ddd, 1 H, J=4.2, 10.3, 17.0 Hz, >CH-CH=CH2)
13C NMR(125 MHz, CDC13) δ (ppm) :77,7(3— 0， 78.5(6— C), 82.4(9— 0， 91.9(>OT— CH=CH2), 100.4(1'— C)， 116.0 (>CH-CH=CH2) , 169.9 (3-0C0CH3) ESI -MS ： m/z = 726.2[M+H] +
実施例 6 9ーデォキソ一 2' ， 3—ジー O—ァセチルー 9一ハイドロキシ一 6， 9 -0- (3— (3—キノリノレ）アタリ リデン) 一 5—O—デソサミニル エリ スロノライド A 1 1， 12—サイクリック カーボネートの製造
実施例 5で得た化合物 14. 5 g (0. 02 Orno 1 ) をテトラヒドロフラン 145 mLに溶角军し、 3—ブロモキノリン 6. 24 g (0. 03 Omo 1 ) 、 テ トラブチルアンモニゥムブロミ ド 9. 67 g (0. 03 Omo 1 ) およびジイソ プロピルェチルァミン 7. 76 g (0. 06 Omo 1 ) を加えた。 酢酸パラジゥ ム 0. 449 g (0. 002mo 1 ) を加えた後、 窒素雰囲気下で 7時間加熱還 流した。 一晚室温下で静置した後、 酢酸パラジゥム 0. 449 g (0. 002 mo 1 ) を追加して更に 4時間加熱還流した。 放冷後、 クロ口ホルム 500 m L で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫 酸マグネシウムを用いて乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 濃縮残查をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶離液 アセトン：へキサン： トリエチノレア ミン =2 : 1 0 : 0. 2〜 5 : 10 : 0. 2) で精製することにより、 標題化合 物 14. 1 gを得た。
¾ NMR(500 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 3.88(dd, J=3.7, 6.1 Hz, 1 H， 9一 H), 4.21(d, 1 H, J=7.3 Hz, 1' -H), 5.70(d, 1 H, J=4.3 Hz, >CH-CH=CH-), 6.90(d， 1 H， J=16.5 Hz, =CH-quinolyl) , 9.08(d, 1 H， ]=2A Hz, キノリン の 2位の H)
13C匪 R(125 MHz, CDC13) δ (ppm) :78.9(6— 0 , 82.8(9— 0， 91.4(>CH-CH=CH ―)， 100.5(1，一 C)， 128. l(=CH-quinolyl), 129.8 (キノリンの 3位の C)
ESI -MS ： ra/z = 853.1[M+H] +
実施例 7 9—デォキソ— 2' ， 3—ジー O—ァセチル _ 9一ハイ ド口キシー 6 一 O— ( (3—キノルー 3—ィノレ）プロプー 2—ェニル）一5—〇一デソサミニル エリスロノライド A 1 1, 1 2—サイクリック カーボネートの製造
実施例 6で得た化合物 2. 56 g (3. Ommo 1 ) を二ト口ベンゼン 26 mLに溶解し、 トリェチルシラン 1. 05 g (9. Ommo 1 ) を加えた。 窒素 置換した後、 氷冷下にて四塩化チタン 2. OmL (0. 01 8mo 1 ) を加えた。 1時間半後に反応液をク口口ホルム 270mLと 5mo 1/Lの水酸化ナトリウ ム水溶液 20 OmLの攪拌液中に加えた。 析出物を濾去した後、 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、 減圧下で溶 媒を留去した。 濃縮残查をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶離液 ァセ トン：へキサン： トリェチルァミン =2 : 1 0 : 0. 2〜 1 0 : 10 : 0. 2) で精製することにより、 標題化合物 1. 89 gを得た。
l NMR(500 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 0.99(d, 3 H, J=6.7 Hz, 8— CH3), 3.30- 3.42 (m, 2 H, 5'—， 9一 H), 4.13 (d, 1 H， J=7.3 Hz, 1,一 H)， 4.24 (dd, 1 H， J=7.3, 11.6 Hz, 6 - 0CH2CH=CH - ) , 4.34 (dd, 1 H, J=6.11, 11.6 Hz, 6— OCHり CH=CH—）， 9.08 (d, 1 H, J=1.8 Hz, キノリンの 2位の H) 13C NMR(125 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 64.6(6 - OCH2CH=CH - ) , 79.3(9 - C), 80.3(6-0, 100.8(1'— C)， 129· 9(キノリンの 3位の C), 131.0 (=CH-quinolyl ) ESI— MS ： m/z = 853.2[M-H]~
実施例 8 2 ' ， 3—ジ一〇一ァセチル一 6— 0_ ( (3—キノルー 3—ィル） プロプー 2—ェニノレ） 一 5— O—デソサミニノレ エリスロノライド A 1 1， 1 2—サイクリック カーボネートの製造
実施例 7で得た化合物 1. 7 1 g (2. Ommo 1 ) をジメチルスルホキシド 1 5. 6 g (0. 2 Omo 1 ) に溶解し、 室温下に無水酢酸 1 0. 2 g ( 0. 1 0 m o 1 ) を加え、 6時間半撹拌した後、 氷浴に浸し、 5%アンモニア水 1 0 0 mLを加えた。 析出物をクロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫 酸マグネシウムを用いて乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 濃縮残査をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶離液 アセトン：へキサン： トリェチルァ ミン = 8 : 1 0 : 0. 2) で精製することにより、 標題化合物 1. 6 5 gを得た。 ¾ NMR(500 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.14(d, 3 H, J-7.0 Hz, 8— CH3), 3.01 (q, 1 H, J=7.1 Hz, 10— H)， 3.99(dd, 1 H, J=7.0, 11.3 Hz, 6— OC旦 2CH=CH—）， 4.04-4.12 (m, 2 H, 6-0CH2CH=CH-, — H), 9.03(d, 1 H, J=2.2 Hz, キノリ ンの 2位の H)
ESI -MS ： m/z = 853.1[M+H] +
実施例 9 2， ， 3—ジ一, O—ァセチルー 1 0， 1 1一アンヒドロー 6— O— ( (3—キノル一 3—ィル) プロプー 2—ェニル） 一 5—O—デソサミニノレ ェ リスロノライ ド Aの製造
実施例 8で得た化合物 1. 6 3 g (1. 9mmo 1) をジメチルホルムアミ ド
5 mLに溶角率し、 テトラメチルグァニジン 0. 6 6 g (5. 7 mm o 1 ) を加え た。 1 00 °Cで 2時間攪拌後、 クロ口ホルム 200 m Lで希釈した。 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 濃縮残查をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶離液 アセトン：へキサ ン： トリェチルァミン == 6 ： 1 0 ： 0. 2) で精製することにより、 標題化合物
1. 5 5 gを得た。
ESI— MS ： m/z = 809.1[M+H] + 実施例 1 0 2 ' ， 3—ジ— O—ァセチルー 6—O— ( (3—キノルー 3—ィ ノレ） プロプー 2—ェニル） 一 5— O—デソサミニノレ エリスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメートの製造
実施例 9で得た化合物 1. 55 g (1. 9mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド 8mLに溶解し、 更にテトラヒドロフラン 2 OmLを加えた。 ここに N， N—力 ルボニルジィミダゾール 1. 24 g (7. 6 mm o 1 ) と 1， 8—ジァザビシク 口 [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセン 0. 41 g (2. 7mmo 1 ) を加えた。 室 温下に一晚静置後、 0°Cにて 4時間、 更に 20°Cで 2時間アンモニアガスを通じ た。 次にカリウム t—ブトキシド 0. 24 g (2. 1 mmo 1 ) を加え、 室温下 でー晚攪拌した。 lmo 1/L塩酸を加え pH6に調整した後、 酢酸イソプロピ ルとクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを 用いて乾燥し、 減圧下で溶媒を留去することにより、 標題化合物 1. 46 gを得 た。
ESI-MS ： m/z = 852.3[M+H] +
実施例 1 1 6— O— ( (3—キノル一 3—ィル) プロプー 2—ェニル） 一5— O—デソサミニル エリスロノライド A 11， 12—サイクリック カーバ メートの製造
実施例 1 0で得た化合物 0. 73 g (0. 86 mmo 1 ) をメタノーノレ 10 mLに溶解し、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセン 0. 6 5 g (4. 3mmo 1) を加え、 5時間加熱還流させた。 溶媒を減圧下で留去し た後、 濃縮残查をクロ口ホルムに溶解し、 飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムを 用いて乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去することにより、 標題化合物 0. 58 g を得た。
ESI—MS ： m/z = 768.4[M+H] +
実施例 1 2 2 ' — 0—プロピオニル一 6—O— ( (3—キノルー 3—ィル) プ ロプ一 2—ェニル） 一 5—〇一デソサミニル エリスロノライド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメートの製造 実施例 1 1で得た化合物 0. 5 6 g (0. 7 3 mm o 1 ) をクロ口ホルム 1 1 mLに溶解し、 無水プロピオン酸 0. 1 2 g (0. 8 8mm o 1 ) を加え、 室温 下で 2時間攪拌した。 無水プロピオン酸 0. 1 2 g (0. 8 8mmo 1 ) を追加 し更に 1持間攪拌した後、 反応液をクロ口ホルム 1 0 OmLで希釈した。 これを、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄した。 無水硫酸マグネシ ゥムを用いて乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 濃縮残查をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶離液 アセトン：へキサン： トリェチルァミン = 2 ： 1 0 : 0. 2〜 6 : 1 0 : 0. 2) で精製することにより、 標題化合物 0. 4 5 gを得た。
ESI-MS ： ffl/z = 824.3[M+H] +
実施例 1 3 3—デォキシー 3—ォキソ一 2 ' 一 O—プロピオニル一 6— O— ( (3—キノルー 3—ィル） プロプ一 2—ェニル） 一 5—0—デソサミニノレ ェ リスロノライド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメートの製造
NC S 8 3mgと Me 2 S 54 z 1を溶解したジクロロメタン溶液 （ 1 m L) に、 実施例 1 2で得た化合物 0. 3 gを溶解したジクロロメタン溶液 （ 2 m L) を一 1 0°Cにて滴下し、 4 5分間攪拌した。 次いで反応液にトリェチルァミン 0. 1 2 mLを溶解したジクロロメタン （0. 5mL) を加え、 更に一 1 0 °Cにて 3 時間攪拌を続けた。 実施例 6と同様の後処理後、 シリカゲル力ラムクロマトグラ フィー （溶離液 クロ口ホルム ： メタノール： アンモニア水 = 2 0 : 1 : 0. 1 ) にて精製し、 標題化合物 0. 2 8 gを得た。
ESI-MS ： m/z=844.4[M+Na]T
実施例 1 4 3—デォキシー 3—ォキソ一 6— O— ( (3—キノル一 3—ィル) プロプー 2—ェニル） 一- 5— O—デソサミニル エリスロノライド A 1 1 , 1 2—サイクリック カーバメートの製造
実施例 1 3で得た化合物 0. 2 gをメタノール 5mLに溶解し、 2時間加熱還 流を行った。 減圧下、 メタノールを留去し、 残查をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶離液 クロ口ホルム ： メタノール：ァンモニァ水 = 2 0 : 1 ： 0. 1 ) にて精製し、 標題化合物 （米国特許第 5 8 6 6 54 9号明細書、 実施例 1 0 4記載の化合物） 0. 1 6 gを得た。 ESI -MS： m/z=788.5[M+Na] +
実施例 1 5 2 ' ー〇ーァセチル一 9—デォキソ一 9 _ハイ ドロキシー 6， 9一 ( 一 （3— (3—キノ リル) アタリ リデン） 一 5— 0—デソサミニル エリス口 ノライド A 1 1， 1 2—サイクリック カーボネートの製造
実施例 4で得た化合物 54. 6 g (0. 08 Omo 1 ) をテトラヒ ドロフラン 273mLに溶角 し、 3—ブロモキノリン 1 8. 3 g (0. 088 mo l) 、 テ トラブチルアンモニゥムブロミ ド 28. 3 g (0. 088mo 1 ) およぴジイソ プロピルェチルァミン 20. 6 g (0. 1 6mo 1 ) を加えた。 酢酸パラジウム 1. 79 g (8. Ommo 1 ) を加えた後、 8時間加熱還流させた。 放冷後、 大 部分の溶媒を減圧下留去後、 残査をク口口ホルム 546 m Lに溶かし、 2 m o 1 / Lの水酸化ナトリウム水溶液 200 m Lで洗浄した。 生じた固形物を濾去した 後、 有機相を飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムを用 いて乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 濃縮残查をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶離液 アセトン：へキサン： トリェチルァミン = 3 ： 1 0 ： 0. 2-6 : 10 : 0. 2) で精製することにより、 標題化合物 55. 9 gを得た。 丄 H NMR(500 MHz, CDC13) δ (卯 m) ： 3.20-3.28 (ra, 1 H, 5，一 H), 3.80-3.90 (m, 2 H， 5— H & 9— H), 5.68(d, 1 H， J=4.3 Hz, >Cg— CH=CH— ), 6.76 (d, 1 H' J=15.9 Hz,=CH-quinolyl), 8.97 (d, 1 H， J=l.8 Hz, キノリンの 2位の Ή)
13C 匪 R(125 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 76.0(3— C), 79.0(6— C), 82.7(9— 0， 90.9(>CH-CH=CH-), 99.7(1，一 C), 127.5 (=CH-quinolyl) , 129.8(キノ リンの 3位の C)
ESI -MS ： m/z = 811.3[M+H] +
実施例 16 2 ' —O—ァセチルー 9ーデォキソー 9一ハイ ドロキシ一 6— O— ( (3—キノノレ一 3—ィノレ） プロプ一 2—ェニル） 一 5—〇一デソサミニノレ ェ リスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリック カーボネートの製造
実施例 1 5で得た化合物 45. 7 g (0. 056mo 1 ) をニトロベンゼン 4 57 mLに溶解し、 トリェチルシラン 1 9. 7 g (0. 1.7 m 0 1 ) を加えた。 窒素置換した後、 氷冷下にて四塩化チタン 37mL (0. 34mo 1 ) を 1 0分 間かけて滴下した。 10分間氷浴中で攪拌した後、 氷浴を外し 3時間攪拌した。 氷冷下に 2 m o 1 / Lの水酸化ナトリウム水溶液 500 m Lを加えた。 クロロホ ルム 100 OmLを加え 30分間攪拌した後、 固形物を濾去した。 有機相を飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 減 圧下で溶媒を留去した。 濃縮残查をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶離 液 ァセトン：へキサン： トリエチルアミン =2. 5 : 1 0 : 0. 2〜6 : 1 0 : 0. 2) で精製することにより、 標題化合物 33· 3 gを得た。
XH NMR(500 MHz, CDC13) δ ( pm) ： 1.92-2.03 (m, 2 H, 4— H & 10— H)， 3.28- 3.38 (m, 2 H， 9— H & 5'— H), 4.04— 4.20(m， 3 H， 3— OH &— 0— Cg2— vinyl), 6.73 (d, 1 H, J=15.8 Hz, =CH-quinolyl) , 9.02(d, 1 H, J=2.1 Hz, キノリン の 2位の H)
13C NMR(125 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 63.6 ( 6 — 0£H2CH=CH—）， 76.6(3— C), 79.6(9-C), 80.6(6-C), 100.0(1'— C), 129.5(キノリンの 3位の C)， 130.4(=CH — quinolyl)
ESI -MS ： m/z = 813.3[M+H] +
実施例 1 7 2 ' 一 O—ァセチルー 3—デォキシ一 3 _ォキソ一 6— O— ( (3 一キノノレ一 3—ィノレ) プロプ一 2ーェニル) ― 5一 O—デソサミニル エリス口 ノライド A 1 1, 1 2—サイクリック カーボネー卜の製造
実施例 16で得た化合物 1 - 63 g (2. Ommo 1 ) をジメチルスルホキシ ド 1 5. 6 g (0. 2 Omo 1 ) に溶解し、 室温下に無水酢酸 10. 2 g ( 0. 1 Omo 1 ) を加えた。 ー晚室温下で静置した後氷冷し、 5%アンモニア水溶液 100 m Lを加えた。 クロ口ホルム 200 m Lで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 濃縮残查 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液 ァセトン：へキサン： トリエ チルァミン = 4 ： 10 : 0. 2) で精製することにより、 標題化合物 1. 1 3 g を得た。
NMR(500 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 3.00 (q, 1 H, J=6.7 Hz, 10— H)， 3.18 (dq, 1 H, J=4.9, 7.9 Hz, 4一 H)， 3.52 - 3.60 (m, 1 H, 5，一 H) , 3.69 (dd, 1 H,
J=7.6, 11.3 Hz, 6-0CH2-), 3.86-3.92 (m, 2 H, 2— H & 6 - 0— (¾—）， 6.58 (d, 1 H, J=15.9 Hz, =CH- quinolyl), 9.01(d, 1 H, J=2.5 Hz, キノリンの 2位の H) ESI -MS ： m/z = 809.2[M+H] +
実施例 1 8 2' —O—ァセチルー 3—デォキシ一 3—ォキソ一 6— O— ( (3 —キノルー 3—ィル） プロプー 2—ェニル） 一 5—〇一デソサミニル エリス口 ノライド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメートの製造
実施例 1 7で得た化合物 0. 809 g (1. Ommo 1 ) をテトラヒドロフラ ン 16mLに溶解させ、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] —7—ゥンデセ ン 0. 350 g (2. 3mmo 1 ) を加え、 室温下で 4日間静置した。 カルボ二 ルジィミダゾール 0. 649 g (4. Ommo 1 ) を加え、 室温下で 70分間攪 拌した。 これを氷浴に浸し 8時間アンモニアガスを通じた。 ー晚室温下で静置後、 氷浴に浸し更に 6. 5時間アンモニアガスを通じた。 ー晚室温下で静置後、 反応 液をトルエン 20 OmLで希釈し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥ ムを用いて乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 濃縮残査をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィー （溶離液 クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 2 0 : 1 : 0. 1) で精製することにより、 標題化合物 0. 405 gを得た。
ESI-MS ： m/z = 806.3[M— H]—
実施例 1 9 3—デォキシー 3—ォキソ一 6—O— ( (3—キノルー 3—ィル） プロプー 2—ェニノレ） 一 5— O—デソサミニノレ エリスロノライド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメートの製造
実施例 18で得た化合物 0. 190 g (0. 235mmo 1 ) をメタノール 4· 8mLに溶解し、 3時間加熱還流した。 減圧下で溶媒を留去した後、 へキサン 2 niLを加えて析出した結晶を濾取することにより標題化合物 0. 148 gを得た。 実施例 20 2 ' 一 O—ァセチルー 3—デォキシー 3—ォキソ一6— O— ( (3 一キノノレ一 3—ィノレ） プロプー 2—ェニノレ） 一5—〇一デソサミニノレ エリス口 ノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリック カーボネートの製造
ジメチルスルフイ ド 0. 93 g (15mmo 1 ) を溶解し一 18 °Cに冷却した 塩化メチレン溶液 （7. 5mL) を N—クロロスクシンイミ ド 1. 60 g (12 mmo 1 ) を懸濁し一 18。(：に冷却した塩化メチレン溶液 （1 5 m L ) に滴下し、 同温度で 30分間攪拌した。 続いて反応液に実施例 1 6で得た化合物 2. 44 g (3. 0 mm o 1 ) を溶解した塩化メチレン溶液 （1 5mL) を一 18。Cで滴下 し、 1時間攪拌した。 次にトリェチルァミン 1. 52 g (1 5mmo 1 ) を溶解 した塩化メチレン溶液 （7. 5mL) を一 18 °Cで滴下し、 そのまま 2時間攪拌 を続けた。 反応液に永 50 gを加え、 クロ口ホルム 1 5 OmLで抽出し、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液およぴ飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムを 用いて乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 濃縮残查をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶離液 アセトン：へキサン： トリェチルァミン =4 : 10 : 0. 2) で精製することにより、 標題化合物 1. 89 gを得た。
実施例 21 2， 一O—ベンゾィルー 9ーデォキソー 9一ハイドロキシエリス口 マイシン A 1 1， 1 2—サイクリックカーボネートの製造
実施例 2で得た化合物 1. O O g (1. 31 mmo 1 ) をトルエン 5 OmLに 溶解し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をテトラヒ ドロフラン 5 m Lに溶 解し、 無水安息香酸 594m g (2. 63 mm o 1 ) と トリエチルァミン 1 99 mg ( 1. 97 mmo 1 ) を加えた。 室温にて 1 6時間攪拌後、 酢酸ェチル 20 m Lと精製水 10 m Lを加えた後室温にて 10分間攪拌した。 分液後、 水層を酢 酸ェチル 20 m Lにて 2回抽出し、 合わせた有機層を 10 %リン酸ニ水素力リゥ ム水、 10%炭酸ナトリウム水、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウム にて乾燥、 濾過後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶離液 アセトン ：へキサン： トリェチルァミン =2 ： 1 0 : 0. 2〜 5 : 10 : 0. 2) で精製することにより標題化合物 1. 03 gを 得た。
!H NMR(500 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 5.08 (dd, 1H, J=10.4, 7.3Hz, 2'— H), 7.43(t, 2H, J=7.6Hz, 芳香族プロ トン）， 7.55(t, 1H, 7.3Hz,芳香族プロ ト ン）， 7.99-8.05 (m, 2H，芳香族プロトン）
13C NMR(125 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 128.2 (ベンゾィル基の芳香族炭素）， 129.7(ベンゾィル基の芳香族炭素）， 130.7(ベンゾィル基の芳香族炭素）， 132.6 (ベンゾィル基の芳香族炭素）， 165.3 (2'-0-C0-)
ESI -MS ： m/z = 888.5[M+Na]T
実施例 22 6， 9一 O—アタリリデン一 2' — O—べンゾィルー 9ーデォキソ 一 9一ハイド口キシー 5— O—デソサミニル エリスロノライ ド A 1 1, 1 2—サイクリック カーボネートの製造
実施例 21で得た化合物 10. 0 g (1 1. 5mmo 1 ) をトルエン 1 50 mLに溶解し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をトルエン 5 OmLに溶解 させ、 ァクロレインジェチルァセタール 6. 01 g (46. 2mmo l) および ピリジニゥムパラトノレエンスルホネート 3. 48 g (1 3. 8mmo 1 ) をカロえ た。 4時間 30分間加熱還流させた後、 放冷、 静置した。
酢酸ェチル 1 50mL、 4mo 1 / L飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 200 mLを反応液に加え分液後、 水層を酢酸ェチル 5 OmLにて 2回抽出した。 合せ た有機層を飽和食塩水 50 m Lにて洗浄、 無水硫酸マグネシゥムを用いて乾燥さ せた後、 減圧下溶媒を留去することにより粗体を得た。 濃縮残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶離液 アセトン：へキサン： トリエチノレアミン = 2 : 1 0 : 0·. 2〜 4 : 1 0 : 0. 2) で精製することにより、 標題化合物 5.94gを得た.
½ NMR(500 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 5.10(s, 1H, ll—H), 5.25(d, 1H, J=17.1Hz, > CH - CH=CH2) , 5.41 (d, 1H， J=4.9Hz, > CH - CH=CH2) , 5.79 (m, 1H， > CH - CH=CH2)
13C NMR(125腿 z, CDC13) δ (ppm) ： 92.2(>CH-CH=CH2), 115.8(>CH-CH=CH2) ,
136.3(>CH-CH=CH2)
ESI -MS ： m/z = 768.4[M+Na] +
実施例 23 2， 一 O—ベンゾィル一 9ーデォキソー 9—ハイド口キシー 6， 9 一〇一 （3—（3—キノリル）アタリリデン） 一 5—〇一デソサミニル エリス口 ノライド A 1 1， 12—サイクリック カーボネートの製造
実施例 22で得た化合物 5. 60 g (7. 51 mmo 1 ) を実施例 1 5と同様 に反応させ、 標題化合物 5. 10 gを得た。
½ NMR(500 MHz, CDC1.) δ (ppm) ： 5.66(d， 1H, J=4.9Hz, > CH - CH=CH - ) , 6.29 (dd, 1H， =15.9， 4.9Hz, >CH-CH=CH-quinolyl) , 6.72 (d, 1H， J=15.9Hz, =CH-quinolyl), 8.98(d, 1H, =1.8Hz，キノリンの 2位の g)
13C NMR(125 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 79.0(6— C), 82.8(9— 0' 91. OOCH- CH^CH-), 127.4(=CH-quinolyl), 129.9 (>CH-CH=CH-quinolyl) , 149.4(キノ リンの 2位の C)
ESI— MS ： m/z = 895.3[M+Na]+ .
実施例 24 2 ' 一〇一べンゾィルー 9—デォキソ一 9一ハイ ドロキシ一 6— O 一（（3—キノルー 3—ィル）プロプー 2—ェニノレ）一 5— O—デソサミニノレ エリ スロノライド A 1 1 , 12—サイクリック カーボネー卜の製造
実施例 23で得た化合物 1. 49 g (1. 71 mmo 1 ) を実施例 1 6と同様 に反応させ、 標題化合物 790 m gを得た。
¾ NMR(500 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 3.28 (m, 1H, 9— H)， 4.07-4.18 (m, 2H, 6- 0-CH2CH=CH-), 6.50(m， 1H, 6— 0— CH2C¾=CH—）， 6.71(d, 1H, J=16.1Hz, =CH -quinolyl), 9.00 (d, 1H, =2.2Hz，キノリンの 2位の ¾
13C N置（125 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 63.6 (6 - 0 - CH2CH=CH - ) , 79.7(9- C), 80.7(6-C), 127.4(6-0-CH2CH=CH-), 130.3 (=CH-quinolyl) , 149.4(キノリ ンの 2位の C)
ESI -MS ： m/z = 897.4[M+Na] +
実施例 25 6, 9— O—アタリリデン一 9—デォキソー 9一ハイド口キシー 5 一 O—デソサミニル エリスロノライド A 1 1， 1 2—サイクリック カー ボネートの製造
実施例 2で得た化合物 3. 00 g (3. 94 mm o 1 ) をトルエン 100 m L に溶解し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた濃縮残渣をトルエン 3 OmLに溶解 させ、 ァクロレインジェチルァセターノレ 2. 05 g (1 5. 7 mmo 1 ) および ピリジニゥムパラトルエンスルホネート 1. 19 g (4. 74 mmo 1 ) を加え た。 1時間 50分間加熱還流させた後、 放冷、 静置した。 酢酸ェチル 50mL、 4mo 1 / L水酸化ナトリゥム水溶液 30 m Lを力 Πえ、 室温下 30分間攪拌し た。 分液後、 水層を酢酸ェチル 2 OmLにて 2回抽出した。 合せた有機層を飽和 食塩水にて洗浄、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、 減圧下で溶媒を 留去することにより粗体を得た。 濃縮残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 (溶離液 クロ口ホルム：メタノール：ァンモニァ水 = 30 : 1 : 0. 1〜 1 0 : 1 : 0. 1) で精製することにより、 標題化合物 1· 50 gを得た。
匪 R(500 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 5.14 (d, 1H, /=10.4Hz, > CH - CH=CH2) , 5.15 (s, 1H, 11一 H), 5.28(d, 1H, =17. lHz， > CH - CH=CH2) , 5.45(d， 1H, J=4.9Hz, >CH-CH=CH2), 5.81 (ddd, 1H, J=4.9, 10. , 17.1Hz, >CH-CH=CH2) 13C 匪 R(125 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 78.6(6— 0， 82.7(9— C), 91.8(>CH- CH=CH2) , 115.8(〉CH—CH=g½), 136.2(>CH-CH=CH2)
ESI -MS ： m/z = 642.3[M+H] +
実施例 26 9ーデォキソー 9一ハイドロキシー 6—O—（（3—キノルー 3—ィ ノレ）プロプー 2—ェニル）一 5— O—デソサミニル エリスロノライド A 1 1， 1 2一サイクリック カーボネートの製造
実施例 16で得た化合物 93. 5 g (0. 1 1 5mo 1 ) をメタノール 500 mLに溶解し 4時間加熱還流した。 放冷後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残 渣を酢酸ェチルから結晶化することにより、 標題化合物 70. 6 gを得た。
¾ NMR(500 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 3.17 (d, 1H, J=5.5Hz, 9— H)， 3.25 (dd, 1H， 10.4， 7.3Hz, 2'— H)， 3.79(dd, 1H， 9· 8， 2.4Hz, 3H)， 9.01 (d, 1H, 1.8Hz,キノリンの 2位の H)
13C NMR(125 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 70.5(2'— C), 77.9(3— 0, 80.6(9— C), 81.2(6-C)
ESI -MS ： m/z = 771.4[M+H] +
実施例 27 2 ' —O—ベンゾィノレ _ 9ーデォキソ一 9一ハイ ド口キシー 6— O 一（（3—キノルー 3—ィル）プロプー 2—ェニル）一 5— O—デソサミニル エリ スロノライド A 1 1， 12—サイクリック カーボネー卜の製造
実施例 26で得た化合物 67. 9 g (88, 1 mm 0 1 ) をトルエン 500 m Lに溶解し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をテトラヒドロフラン 1 3 5mLに溶解し、 無水安息香酸 20. 9 g (92. 4mmo 1 ) を加え、 40— 44 °Cにて 5. 5時間攪拌した。 無水安息香酸 2. 00 g (8. 84mmo 1 ) を追加し、 同温にて 6時間加熱攪拌した。 反応液に精製水 34 m L、 炭酸力リゥ ム 13 · 0 gを加え、 40— 44°Cにて 2時間加熱攪持した。 放冷後、 酢酸ェチ ノレ 200 m L、 精製水 1 00 m Lを加え分液後、 水層を酢酸ェチル 100 m Lに て 2回抽出した。 合わせた有機層を 4 m 0 1 /L水酸化ナトリゥム水、 飽和食塩 水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥、 濾過、 減圧下溶媒を留去するこ とにより標題化合物 （実施例 24で得た化合物と同一の化合物） 7 9. 0 gを得 た。
実施例 2 8 2， 一〇一べンゾィルー 3—デォキシー 3—ォキソ一 6 _〇一（（3 一キノノレ一 3ーィノレ）プロプー 2—ェニル）一 5— O—デソサミニル エリ スロノ ライド A 1 1， 1 2—サイクリック カーボネートの製造
実施例 2 7で得た化合物 7 8. 8 g (9 0. Ommo l ) を実施例 2 0と同様 に反応させ、 標題化合物 7 1. 7 gを得た。
l NMR(500 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 2.72 (m, 1H， 8— H)， 3.06 (ra, 1H, 4— H)， 3.77 (q, 1H, ゾ =6.7Hz， 2— H)
13C NMR(125 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 168.6(1—0, 205.1(3— C)， 212.4(9—0 ESI -MS ： m/z = 893.3[M+Na] +
実施例 2 9 1 0， 1 1 _アンヒドロー 2 ' —O—べンゾィルー 3， 1 1ージデ 才キシ一 3一ォキソ一 6— O— ((3—キノルー 3一ィル）プロプー 2—ェニル）一 5— O—デソサミニル エリスロノライド Aの製造
実施例 2 8で得た化合物 2 0. 0 g (2 3. Ommo l ) をテトラヒドロフラ ン 4 0 OmLに溶解し、 無水炭酸カリウム 1 5. 9 g (0. 1 1 5mo l ) を加 え、 2 3時間加熱還流した。 放冷後析出物を濾別し（酢酸ェチル 2 0 0 m Lにて 洗浄）、 得られた濾液を飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸マグネシゥムにて乾燥、 濾過後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （溶離液 アセトン：へキサン： トリェチルァミン = 3 ： 1 0 ： 0. 2〜 5 : 1 0 : 0. 2) で精製することにより、 標題化合物 1 9. 8 gを得た。
ΧΗ NMR(500 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 2.03 (s, 3H， 10-Me), 4.97(dd, 1H， =10.3, 2.6Hz, 13— H), 5.07 (dd, 1H, J=10.4, 7.6Hz, 2'— H)， 6.48 (s, 1H， 11一 H)， 8.89(d， 1H， J:2.1Hz,キノリ ンの 2位の H)
13C NMR(125 MHz, CDC13) δ (ppm) : 73.5(12—0， 139.8(10— C), 141.1(11—0, 208.3(3— C & 9—C)
ESI -MS ： ra/z = 849.2[M+Na] +
実施例 3 0 1 0， 1 1一アンヒドロ一 1 2— O—ァミノカルボ二ルー 2 ' —O 一べンゾィルー 3， 1 1一ジデォキシー 3—ォキソ一 6—〇一（（3—キノル一 3 ーィノレ）プロプー 2—ェニル）一 5 _0_デソサミニル エリスロノライド Aの 実施例 29で得た化合物 18. 6 g (22. 5mmo 1 ) をテトラヒドロフラ ン 372 m Lに溶解させ、 カルボ二ルジィミダゾール 10. 9 g (67. 2 mm o 1 ) と 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク一7—ェン 342 mg (2. 25mmo 1 ) を加え冷却下で 3時間攪拌した。 その後氷冷下、 18. 5時間アンモニアガスを通じた。 昇温後、 トルエン 400mL、 飽和食塩水 1 0 OmLを加え分液し、 有機層を飽和食塩水 100 m Lにて 2回洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムにて乾燥、 濾過後減圧下溶媒を留去することにより標題化合物 2〇. 2 gを得た.
¾ NMR(500 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.90(s, 3H, 10-Me), 5.82 (m, 1H， 13— H)， 6.75 (s, 1H, 11-H)
13C NMR(125 MHz, CDC13) δ (ppm) ： 138.3(10— C), 141.1(11—0, 154.4(12—0 -C0-NH2)
ESI— MS ： m/z = 870.3[M+H] +
実施例 31 2， 一 O—ベンゾィル一 3—デォキシー 3—ォキソ一 6— O—（（3 —キノルー 3一ィル)プロプ一 2ーェニノレ）一 5— O—デソサミニル エリスロノ ライド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメートの製造
実施例 30で得た化合物 2. 00 g (2. 3 Ommo 1 ) をテトラヒ ドロフラ ン 2 OmLに溶解し、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノン一 5—ェン 28. 5mg (0. 23 Ommo 1 ) を加え、 27時間加熱還流した。 放冷後反 応液に酢酸ェチル 50 m L、 飽和食塩水 3 OmLを加え分液し、 水層を酢酸ェチ ル 2 OmLにて 2回抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸 マグネシウムにて乾燥、 濾過後減圧下溶媒を留去した。 得られた濃縮残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶離液 クロロホノレム ：メタノーノレ：アンモ ニァ水 =30 : 1 : 0. 1， アセトン：へキサン： トリェチルァミン =3 ： 1 0 : 0. 2〜 5 : 10 : 0. 2を 2回） で 3回精製することにより、 標題化合物 (W0 0078773実施例 10記載の化合物） 1. 53 gを得た。
実施例 32 2， 一 O—ァセチル一 9ーデォキソ一 9—ハイ ドロキシエリス口 マイシン A 1 1， 1 2—サイクリック カーボネートの製造
酢酸ェチルを溶媒に用い、 実施例 2で得た化合物 0. 762 g (1. 00 mm o 1 ) を実施例 3と同様に反応させ標題化合物 （実施例 3で得た化合物と同 一の化合物） 0. 74 gを得た。
実施例 33 2， 一〇一ァセチル一 9—デォキソ一 9—ハイ ドロキシ一 6 -0- ( (3—キノルー 3—ィル） プロプー 2—ェニル） 一 5— O—デソサミニノレ ェ リスロノライド A 1 1， 1 2—サイクリック カーボネートの製造
実施例 1 5で得た化合物 4. 87 g (6. 01 mmo 1 ) をニトロベンゼン 7 3mLに溶かし、 ーブチルジメチルシラン 0. 8 1 l g (6. 97 mm o 1 ) を加えた。 窒素置換後 5 °Cまで冷却した。 3分間かけて四塩化チタン 4. lmL (37. 8 mmo 1 ) を滴下した。 そのまま 40分間攪拌した後、 反応液を 28 %アンモニア水 35mLと氷 60 gの中に注いだ。 30分間攪拌した後、 固形物 を濾去した。 固形物をトルエン 150 m Lで洗浄後、 有機層を分取し飽和食塩水 50 m Lで 3回洗浄した。 トルェンを減圧留去して目的物を含む黄褐色溶液を得 た。 水冷下、 得られた黄褐色溶液に 1 mo 1 ZL塩酸 2 OmLを加えた。 分液後、 有機層から 1 mo 1ZL塩酸 1 OmL次いで水 10 mLで更に抽出を行った後、 水層を合わせトルエン 1 OmLで 2回洗浄した。 得られた水層に、 活性炭素 （和 光純薬 Norit"SX— Π") 0. 50 gを力 Πえ、 1 6時間室温下で攪拌した。 活性 炭素 ¾t去後、 氷冷下 2 m o 1 / L水酸化ナトリウム水溶液 1 7. 5 m Lを加えた。 析出物をトルェン 70 m Lに溶解し、 飽和塩化ナトリウム水溶液 1◦ m Lで 2回 洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 減圧濃縮することにより、 標 題化合物 （実施例 1 6で得た化合物と同一の化合物） 3. 71 gを得た。
実施例 34 2' — O—ァセチル— 6， 9一 O—アタリ リデン一 9ーデォキソ一 9一ハイド口キシ一 5— O—デソサミニル エリスロノライド A 1 1， 1 2 一サイクリック カーボネート トシル酸塩の製造
実施例 3で得た化合物 10. O g (1 2. 4 mmo 1 ) をクロ口ベンゼン 10 OmLに溶角早させ、 5 OmLを常圧留去した。 ァクロレインジェチルァセタール 6. 53 g (50. 2mmo 1 ) およびピリジニゥムパラトルエンスルホネート 3. 75 g (1 . 9 mmo 1 ) を加えた。 5時間加熱還流させた後、 ー晚室温 下に静置した。 析出物を濾取し乾燥することにより、 標題化合物 7. 1 5 gを得 た。
¾ NMR(500 MHz, DMS0— ） δ (ppm) ： 2.06 (s, 3 H, 2'— OAc), 2.29 (s, 3H, CH3 一 Ph)， 3.67 (dd, 1 H, J=5.5, 8.0 Hz, 9— H)， 4.72 (d, 1 H, J-7.6 Hz, 一 H), 5.48(d, 1 H， J=5.5 Hz, >CH-CH=CH2)
13C NMR(125 MHz, DMSO— ） δ (ppra) :20.7 (CH3-Ph) , 75.0(3-C), 78.0(6—C)，
82.1(9— C)， 91.5( > CH - CH=CH2), 98.0(1' - C), 115.3 ( > CH - CH=CH2),
169.7(2'-OCOCH3)
ESI— MS ： m/z = 706.3[M+Na]+
実施例 35 2' — O—ァセチルー 6， 9一 O—アタリリデン一 9ーデォキソー
9—ハイ ドロキシ一 5—O—デソサミニル エリスロノライド A 1 1， 1 2
—サイクリック カーボネート トシル酸塩の製造
実施例 3で得た化合物 5. 00 g (6. 18mmo 1 ) をクロ口ベンゼン 50 mLに溶解させ、 25mLを常圧留去した。 ァクロレインジェチルァセタールの 代わりにァク口レインジメチルァセタール 2. 56 g (25. 2mm o 1 ) を用 レ、、 実施例 34と同様に反応させることにより標題化合物 （実施例 34で得たィ匕 合物と同一の化合物） 3. 80 gを得た。
実施例 36 2 ' —O—ァセチノレー 9ーデォキソ一 9—ハイ ドロキシ一 6 -0- ((3—キノノレ一 3—ィル）プロプー 2—ェニノレ）一 5— O—デソサミニノレ エリス ロノライ ド A 1 1, 12—サイクリック カーボネートの製造
実施例 1 5で得た化合物 5. 00 g (6. 1 7mmo 1 ) をニトロベンゼン 1 0 OmLに溶解させ、 5 OmLを減圧下留去した。 水冷下にてトリェチルシラン の代わりにトリフエニルシラン 1. 84 g (7. 08mmo 1) を用い、 実施例 1 6と同様に反応を行い、 標題化合物 （実施例 1 6で得た化合物と同一の化合 物） 3. 03 gを得た。
実施例 37 2 ' 一 O—ァセチルー 3—デォキシ一 3—ォキソ一 6—0—(( 3— キノルー 3—ィル）プロプー 2—ェニル）一 5— O—デソサミニル エリス口ノラ イド A 1 1， 1 2—サイクリック カーボネートの製造
ォキザリノレクロライ ド 0. 70g (5. 5 Ommo 1) をジクロ口メタン 7. 5mLに溶解させ、 窒素置換した。 アセトン一ドライアイス浴にて冷却後、 ジク ロロメタン 2. 5 mLに溶解したジメチルスルホキシド 0. 859 g (1 1. 0 mm o 1 ) を滴下した。 ジクロロメタン 2. 5mLに溶解した実施例 1 6で得た 化合物 41 g (0. 50 Ommo 1 ) を滴下した後、 アセトン一ドライアイ ス冷却下攪拌した。 反応液中にトリェチルァミン 1 0. 2 g (0. 1 0 mmo 1 ) を加え、 アセトン一ドライアイス冷却下攪拌した。 氷おょぴトルエン を加えて室温まで昇温し、 有機層を分取し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液なら ぴに飽和食塩水にて洗浄した。 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、 減 圧下で溶媒を留去することにより、 標題化合物 （実施例 1 7で得た化合物と同一 の化合物） 0. 39 gを得た。
実施例 38 2' — O—ァセチルー 9ーデォキソ一 9—ハイ ド口キシー 6， 9一 O— (3— (3—キノリル） アタリ リデン） 一 5—〇一デソサミニル エリス口 ノライ ド A 1 1, 1 2—サイクリック カーボネートの製造
トルエン溶媒中、 実施例 34で得た化合物 0. 50 g (0. 62 mmo 1 ) 、 3—ブロモキノリン 0. 14 g (0. 68mmo 1 ) 、 テトラブチノレアンモニゥ ムブロミ ド 0. 22 g (0. 68 mmo 1 ) 、 ジイソプロピノレエチノレアミン 0. 24 g (1. 85mmo 1 ) 及び酢酸パラジウム 1 3. 8mg ( 10 m o 1 %) を用い、 実施例 1 5と同様に反応を行い標題化合物 （実施例 15で得た化合物と 同一の化合物） 0. 45 gを得た。
実施例 39 2 ' 一〇—ァセチルー 6， 9— O—ァクリリデン一 9ーデォキソ一 9—ハイ ドロキシ _ 5—〇一デソサミニル エリスロノライ ド A 1 1， 1 2 一サイクリック カーボネート トシル酸塩の製造
実施例 2で得た化合物 3. 02 g (3. 96 mmo 1 ) をクロルベンゼン 1 5 m Lに溶解し、 無水酢酸 0. 41mL (4. 35 mm o 1 ) を加え室温で 2時間 攪拌した。 続いて反応液にァクロレインジェチルァセタール 2. 43mL (1 5. 9 mmo 1) 及びピリジニゥムパラ トルエンスルフォネート 1. 20 g (4. 7 8 mmo 1 ) を加え 1 20°Cで 2. 5時間加熱攪拌を行った。 その後室温にて一 晚攪拌を続け、 生成した結晶を濾取し、 クロルトルエンで洗浄した。 得られた結 晶を 60 °Cで 2時間減圧乾燥を行い、 標題化合物 （実施例 34で得た化合物と同 一の化合物） 2. 21 gを得た。
実施例 40— 49 2' 一〇一ァセチルー 9ーデォキソ一 9一ハイド口キシ一 6 — O— ( (3—キノル一 3—ィル） プロプー 2—ェニル） _ 5— O—デソサミニ ル エリスロノライド A 1 1， 1 2—サイクリック カーボネートの製造 実施例 1 5で:得た化合物に対し、 種々の反応溶媒を用いて実施例 1 6と同様に還 元反応を行レ、標題化合物を下記の収率で得た。
No. 反応溶媒 収率 (%)
40 o—二トロトルェン 81. 3
41 ジクロルメタン 73. 1
42 76. 9
43 ク口ノレトノレェン 67. 2
44 フルォロベンゼン 68. 4
45 oージフル才ロベンゼン 55. 1
46 キシレン 55. 5
47 ァセトニトリル 48. 8
48 ィソプロピルエーテル 29. 2
49 クロ口シク口へキサン 56. 6
発明の効果
本発明によれば、 エリス口マイシン Aの 6位水酸基に容易に置換基を導入する ことができる。 本方法を用いることにより 3—デォキシー 3—ォキソ一6— O—
( (3—キノノレ一 3—ィノレ) プロプ— 2—ェニル) _ 5—O—デソサミニルエリ スロノライド A 1 1， 12—サイクリックカーバメートなどを有利に合成す ることができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. (A) エリスロマイシンにエチレンカーボネートを反応させた後、 9位 のケトンを還元し、 必要に応じて 2 ' 位及び 4 " 位水酸基を保護することにより、 式
Figure imgf000031_0001
(式中、 R 及び R 2は同一又は異なって、 水素原子、 式一 C O— R A (式中
R Aは、 炭素原子数 1一 3のアルキル基、 1— 3個のハロゲン原子で置換された 炭素原子数 1一 3のアルキル基、 炭素原子数 1一 3のアルコキシ基、 フエ二ル基、 フユニルォキシ基、 ベンジルォキシ基、 又は炭素原子数 1一 3のアルキル基、 炭 素原子数 1一 3のアルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ァセチル 基、 フエニル基及び水酸基からなるグループから選ばれる 1— 3個の原子又は基 で置換されたフエ二ル基を表す。 ） 、 又は炭素原子数 1一 4のアルキル基、 フエ ニル基及びべンジル基からなるグループから選ばれる 2— 3個の基で置換された シリル基を表す。 ） で表される化合物 （I ) を用意する工程、
(B ) 化合物 （I ) を式
H一 A
Figure imgf000031_0002
(式中、 Aは C H = C H又は Cョ Cを表し、 R 5及ぴ R 6は同一又は異なって、 炭素原子数 1一 7のアルキル基を表す。 ) で表される化合物と反応させ、 また必 要に応じて新たに生成した 3位水酸基を保護し、 式
Figure imgf000032_0001
(式中、 R3は前記 R と同じであり、 R 2及び Aは前記と同じである。 ） で表 される化合物 （I I) を得る工程、
(C) 化合物 (I I) を式
X-R4
(式中、 Xはハロゲン原子を表し、 R4は、 式
Figure imgf000032_0002
(式中、 R7及び R8はそれぞれ水素原子を表すか、 又は R7及び R8はその隣 接する炭素原子と共にベンゼン環を形成する。 ） で表される基又は式
Figure imgf000032_0003
(式中、 Arは、 ピリジル基、 キノリル基又はァリール基を表す。 ) で表される 基を表す。 ） で表される化合物と反応させ、 式
Figure imgf000033_0001
(式中、 A、 R2、 R3及び R4は前記と同じである。 ) で表される化合物
(I I I) を得る工程、
(D) 化合物 (I I I) を式
Figure imgf000033_0002
(式中、 R9は、 水素原子、 塩素原子、 炭素原子数：！一 4の直鎖状又は分枝鎖状 のアルキル基、 炭素原子数 1一 3のアルコキシ基、 フヱニル基又はベンジル基を 表し、 1 0及び1 1 1は、 同一又は異なって、 塩素原子、 炭素原子数 1一 4の 直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、 炭素原子数 1一 3のアルコキシ基、 フエニル 基又はベンジル基を表す。 ） で表される化合物と反応させ、 式
Figure imgf000033_0003
(式中、 A、 R2、 R 3及び R4は前記と同じである。 ） で表される化合物
(I V) を得る工程、
並びに ( E ) 化合物 （I V) の 9位のカルボニル化、 3位のカルボ二ル化、 1 1 1 2位サイクリックカーバメート化、 2 ' 水酸基の脱保護を行い、 式
Figure imgf000034_0001
(式中、 A及び R 4は前記と同じである。 ） で表される化合物 （V) を得る工程 を含む化合物 （V) の製造方法。
2. 請求項 1に記載の製造方法であって、 前記の式 （1 ) で表される化合物が、 ァクロレインジメチノレアセターノレ、 ァクロレインジェチル ·ァセターノレ、 ァクロレ ィンジ n—プロピルァセタール、 ァクロレインジィソプロピノレアセターノレ、 ァク 口レインジ n—プチルァセターノレ、 ァクロレインジイソプチノレァセタール、 プロ ピオルアルデヒ ドジメチルァセタール、 プロピオルアルデヒ ドジェチノレアセター ノレ、 プロピオルアルデヒ ドジ n—プロピルァセタール、 プロピオルアルデヒ ドジ イソプロピノレアセタール、 プロピオルアルデヒ ドジ n—ブチルァセタール及びプ 口ピオルアルデヒ ドジイソプチルァセタールからなるグループから選ばれる、 上 記製造方法。
3. 請求項 1に記載の製造方法であって、 前記の式 （2 ) で表される化合物が、 キノリルクロライ ド、 ピリジルク口ライ ド、 ピリジルチェニルク口ライ ド、 キノ リルブロマイ ド、 ピリジルブ口マイ ド及ぴピリジルチェニルブ口マイ ドからなる グループから選ばれる、 上記製造方法。
4. 請求項 1に記載の製造方法であって、 前記の式 （3 ) で表される化合物が、 トリメチノレシラン、 トリェチルシラン、 トリクロロシラン、 フエ二ルジメチルシ ラン、 ジフエ二ルシラン、 トリフエエルシラン、 トリエトキシシラン、 ジェチノレ シラン及び t一プチルジメチルシランからなるグループから選ばれる、 上記製造 方法。
5. 式
Figure imgf000035_0001
(式中、 Aは CH=CH又は C Cを表し、 R2及び R3は、 同一又は異なって、 水素原子、 式一 CO— R A (式中、 RAは、 炭素原子数 1一 3のアルキル基、 1 ― 3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1一 3のアルキル基、 炭素原子数 1—3のァノレコキシ基、 フエ二ノレ基、 フエニルォキシ基、 ベンジルォキシ基又は 炭素原子数 1一 3の低級アルキル基、 炭素原子数 1—3のアルコキシ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ァセチル基、 フエニル基及び水酸基からなるダル ープから選ばれる 1一 3個の原子又は基で置換されたフエ二ル基を表す。 ) 、 又 は炭素原子数 1一 4のアルキル基、 フエニル基及びべンジル基からなるグループ から選ばれる 2— 3個の基で置換されたシリル基を表す。 ) で表される化合物。
6. 式
Figure imgf000035_0002
(式中、 Aは CH=CH又は Cョ Cを表し、 R2は及び R3は、 同一又は異なつ て、 水素原子、 式一 CO— RA (式中、 RAは、 炭素原子数 1一 3のアルキル基、 1— 3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1一 3のアルキル基、 炭素原子 数 1—3のアルコキシ基、 フエニル基、 フエニルォキシ基、 ベンジルォキシ基又 は炭素原子数 1― 3の低級アルキル基、 炭素原子数 1一 3のアルコキシ基、 二ト 口基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ァセチル基、 フエニル基及び水酸基からなるグ ループから選ばれる 1— 3個の原子又は基で置換されたフ: 二ル基を表す。 ） 、 又は炭素原子数 1—4のアルキル基、 フエニル基及びべンジル基からなるグルー プから選ばれる 2— 3個の基で置換されたシリル基を表し、 R 4は式
Figure imgf000036_0001
(式中、 1 7及び1 8は、 水素原子又は隣接する炭素原子と共 -ンゼン環を表 す。 ) で表される基又は式
Figure imgf000036_0002
(式中、 A rは、 ピリジル基、 キノリル基又はァリール基を表す。 ) で表される 基を表す。 ） で表される化合物。
7. 式
Figure imgf000036_0003
(式中、 及び R 2は同一又は異なって、 水素原子、 式一 C O— R A (式中 RAは、 炭素原子数 1一 3のアルキル基、 1一 3個のハロゲン原子で置換された 炭素原子数 1一 3のアルキル基、 炭素原子数 1一 3のアルコキシ基、 フヱニル基、 フエニルォキシ基、 ベンジルォキシ基、 又は炭素原子数 1一 3の低級アルキル基、 炭素原子数 1一 3のアルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ァセチ ル基、 フエニル基及ぴ水酸基からなるグループから選ばれる 1 _ 3個の原子又は 基で置換されたフエ二ル基を表す。 ) 、 又は炭素原子数 1一 4のアルキル基、 フ ヱニル基及びべンジル基からなるグループから選ばれる 2— 3個の基で置換され たシリル基を表す。 ） で表される化合物 （I) を、 式
Figure imgf000037_0001
(式中、 Aは CH=CH又は C≡Cを表し、 R5及ぴ1 6は同一又は異なって炭 素原子数 1一 7のアルキル基を表す。 ） で表されるィ匕合物と反応させて、 式
Figure imgf000037_0002
(式中、 R3は前記 と同じであり、 R2及び Aは前記と同じである。 ） で表 される、 脱クラジノシルイ匕された 6， 9—環状ァセタールエリスロマイシン誘導 体を製造する方法。
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