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WO2002014271A1 - Proline derivatives and use thereof as drugs - Google Patents

Proline derivatives and use thereof as drugs Download PDF

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Publication number
WO2002014271A1
WO2002014271A1 PCT/JP2001/006906 JP0106906W WO0214271A1 WO 2002014271 A1 WO2002014271 A1 WO 2002014271A1 JP 0106906 W JP0106906 W JP 0106906W WO 0214271 A1 WO0214271 A1 WO 0214271A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyrrolidinylcarbonyl
alkyl
added
title compound
brs
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2001/006906
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Kitajima
Hiroshi Sakashita
Fumihiko Akahoshi
Yoshiharu Hayashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corp
Welfide Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
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Priority to BR0113146-0 priority Critical patent/BRPI0113146B8/pt
Priority to NZ524618A priority patent/NZ524618A/en
Priority to DK01955660T priority patent/DK1308439T3/da
Priority to HU0300746A priority patent/HU227882B1/hu
Priority to KR1020037001924A priority patent/KR100817378B1/ko
Priority to US10/344,255 priority patent/US7074794B2/en
Priority to CA2418656A priority patent/CA2418656C/en
Priority to AU7775401A priority patent/AU7775401A/xx
Priority to DE60136188T priority patent/DE60136188D1/de
Application filed by Mitsubishi Pharma Corp, Welfide Corp filed Critical Mitsubishi Pharma Corp
Priority to EP01955660A priority patent/EP1308439B1/en
Priority to AU2001277754A priority patent/AU2001277754B2/en
Priority to JP2002519416A priority patent/JP4101053B2/ja
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention has an inhibitory effect on dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV), and is used for the treatment of diabetes, obesity, HIV infection, cancer metastasis, skin disease, benign prostatic hyperplasia, periodontitis or autoimmune disease, etc. Or a proline derivative or a salt thereof useful for prevention.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase IV
  • DP P-IV is a serine protease that recognizes the amino acid sequence having proline (may be alanine or hydroxyproline) at the second position from the N-terminus and produces the dipeptide Xaa-Pro (where Xaa is any The amino acid, syrup 1 ⁇ 0 indicates] ⁇ -proline).
  • DPP-IV is widely distributed in mammalian tissues and is known to be present particularly in blood, kidney, intestinal epithelium and placenta.
  • DPP-IV glucagon-like peptide
  • GLP-1 is known to be metabolized in a few minutes in vivo. Of these, metabolism by DPP-IV is particularly important, and GLP-i is rapidly cleaved to produce inactive GLP-1 [American journals, such as Deacon (D eac 0 n)]. Physiology, Volume 271, E458-E464 (1996)]. In addition, since this inactive GLP-1 antagonizes the GLP-1 receptor, it is thought that the physiological effect of GLP-1 is further reduced [Knuds en et al. European Journal of Pharmacy, Vol. 318, 429-435 (1996)]. Therefore, the method of suppressing the degradation of GLP-1 by inhibiting DPP-IV is considered to be the best approach for enhancing the action of GLP-1. In other words, DPP-IV inhibitors are expected to be an excellent therapeutic method for correcting postprandial hyperglycemia without side effects such as prolonged hypoglycemia in patients with non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes) Have been.
  • Patent applications for DPP-IV inhibitors include:
  • Japanese Patent Publication No. 9-509921 discloses a (S) -2-cyano-1-L-prolinepyrrolidine derivative.
  • the L- ⁇ -amino acids corresponding to the L-proline moiety of the compounds disclosed therein are characterized by having a hydrophobic side chain.
  • WO 99/61431 discloses that a compound comprising a natural amino acid and thiazolidine or pyrrolidine exhibits a DPPP-IV inhibitory action.
  • the present inventors have conducted intensive studies for the purpose of developing a novel DPP-IV inhibitor. As a result, the present inventors have found that a derivative having a substituent introduced at the ⁇ -position of proline has a strong DPP-IV inhibitory action, and have further improved the stability to complete the present invention.
  • the present invention relates to the following compounds.
  • RR 2 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, May represent a heteroaryl or a heteroarylalkyl, or may combine with each other to form a heterocycle which may contain 1-2 nitrogen or oxygen atoms, respectively.
  • An aromatic ring which may have a substituent may be condensed, and the heterocycle may be a spiro ring.
  • —NR 3 COR 4 R 3 , wherein R 4 is the same or May be different and each independently represents a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkyl, heteroaryl or heteroaryl Shows the Ruarukiru.
  • One NR 5 CONR6R 7 or a NR 5 CH 2 CH 2 NR 6 R 7 R 5, R 6, R 7 , which may be the same or different, it it independent a hydrogen atom , Alkyl, acyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, or R 6 , R 7 are bonded to each other and have 1 to 2 nitrogen atoms or oxygen atoms.
  • R 8 and R 9 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl ), —OR 1Q or —OCOR 11 (R 1Q and R 11 represent a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroalkyl).
  • Z represents a hydrogen atom or cyano.
  • alkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, and heterocycle each have a substituent.
  • R 12 is alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Ariru, Ari Ruarukiru, Heteroariru, heteroalkyl ⁇ reel alkyl, - NR 14 R 15, -OR 16, one COR 17, one C0 2 R 18, one C_ ⁇ _NR 19 R 20 or one S0 2 R 21 (R 14, R 15, R 16, R 17.
  • R 18, R 19, R 2fl and R 21, which may be identical or different, its is it independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Ariru, ⁇ reel alkyl, Heteroariru, or show a hetero ⁇ reel alkyl or haloalkyl, or R 14 and R 15, R 19 and R 2D are two 1 it it bonded to each other A heterocycle that may contain various nitrogen or oxygen atoms An aromatic ring which may have a substituent may be condensed in this heterocycle. ),
  • R 13 represents a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl; m represents 1 or 2;
  • A represents a carbon atom or a nitrogen atom.
  • A when A represents a carbon atom, A may be substituted with a hydroxyl group, carboxyl or alkoxycarbonyl.
  • A when A represents a nitrogen atom,
  • alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl and the heterocycle may each have a substituent.
  • R 2 2 represents a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Ariru, ⁇ reel alkyl, Heteroariru or to a heteroarylalkyl,
  • R 2 3, R 24 are the same or different and have well it it independently hydrogen, Al kill, ⁇ Re Ichiru, ⁇ reel alkyl, Heteroariru, heteroalkyl ⁇ reel alkyl , Halogen, haloalkyl, Shiano, nitro, One NR 25 R 26, -NHS 0 2 R 27, - ⁇ _R 28, One COOR 29, - CONHSO 2 R 30 , - S 0 2 OR 31, one S0 2 R 3 2 Or _CONR 33 R 34 (R 25 , R 26 , R 2 ⁇ R 28 , R 2 R 3.
  • R 31 , R 32 , R 33 and; 34 may be the same or different and each independently hydrogen atom, ⁇ alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Ariru, Ariruaruki Le, Heteroariru, or show a hetero ⁇ reel alkyl or haloalkyl, or R 25 and R 26, 33 and R 34 are 1 attached thereto which together A heterocycle which may contain two nitrogen atoms or oxygen atoms may be formed, and further, an aromatic ring which may have a substituent is fused to the heterocycle. May be indicated.)
  • a, b, c, d, e, f, g are all carbon atoms, or one or two of them are nitrogen atoms and the rest are carbon atoms,
  • n 0, 1, 2, or 3
  • A represents a carbon atom or a nitrogen atom.
  • A when A represents a carbon atom, A may be substituted with a hydroxyl group, carboxyl or alkoxycarbonyl.
  • alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, and heterocycle may each have a substituent.
  • the asymmetric carbon to which X is bonded is represented by the S configuration
  • X is a group of the formula (VI) or (VI J)
  • R 23 and R 24 are each identical or different nitro, Shiano, ( ⁇ _ 6 alkyl, C 1-6 Arukiruokishi, halogen or Haroaru kill
  • Y is a sulfur atom, either the Z is a hydrogen atom (1) (3) Or an L-proline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is a hydroxyl group, a phenylamino which may have a substituent, a 2-pyridylamino which may have a substituent, and a group which may have a substituent.
  • X is —NR ⁇ R 2 ( 2 R 2 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl) Or a heteroaryl or heteroarylalkyl, or may combine with each other to form a heterocycle, and may contain one or two nitrogen or oxygen atoms, respectively.
  • An aromatic ring which may have a substituent may be condensed, and this heterocycle may be a lip ring.
  • — NR 3 COR 4 (where R 4 may be the same or different) Often independently of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl or heteroaryl Shows Le), -.
  • R 5 CONR 6 R 7 or - NR 5 CH 2 CH 2 NR 6 R 7 R 5, R 6, R 7 may be the same or different, it it independently hydrogen , Alkyl, acyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, or R 6 and R 7 may combine with each other to form a heterocycle.
  • R 8 and R 9 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl, a cycloalkyl, a cycloalkylalkyl, an aryl, an arylalkyl, a heteroaryl or Heteroaryl An alkyl.
  • R 42 represents alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Ariru, ⁇ reel alkyl, Heteroariru or to a.
  • R 42 represents alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Ariru, ⁇ reel alkyl, Heteroariru or to a.
  • Indicating the heteroarylalkyl alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, and heterocycle may each have a substituent.
  • Z represents a hydrogen atom or cyano
  • R 35 represents —COR 41 (R 41 represents a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, and heteroaryl are heteroarylalkyl.).
  • R 41 represents a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, and heteroaryl are heteroarylalkyl.
  • _ CO oR 4 2 H 42 alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Note shows Ariru, ⁇ reel alkyl, Heteroariru or to indicate a heteroarylalkyl.
  • the present invention relates to the following pharmaceutical compositions.
  • a pharmaceutical composition comprising the L-proline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the above (1) to (5) and a pharmacologically acceptable carrier.
  • a DPP-IV inhibitor comprising the L-proline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (5) as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for a disease involving DPP-IV comprising as an active ingredient the L-proline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (5).
  • the disease is diabetes, obesity, HIV infection, cancer metastasis, skin disease, benign prostatic hyperplasia
  • Alkyl means preferably linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, octyl, etc. Is mentioned.
  • the acyl preferably has 1 to 8 carbon atoms and may be linear or branched, and examples thereof include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, and hexanoyl.
  • the cycloalkyl preferably has 3 to 7 carbon atoms and includes, for example, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • Cycloalkylalkyl means that the cycloalkyl part is the same as described above, and the alkyl part is preferably a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 3 carbon atoms. Methyl, 2-cyclobutylethyl, 3-cyclopentylpropyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, cycloheptylmethyl and the like.
  • the aryl preferably includes phenyl, naphthyl, or an ortho-fused bicyclic group having from 8 to 10 ring atoms and at least one ring being an aromatic ring (eg, indenyl). .
  • the aryl moiety is the same as the above, and the alkyl moiety is preferably a straight-chain or branched-chain having 1 to 3 carbon atoms, such as benzyl, penzhydryl, phenethyl, and 3-phenyl.
  • Propyl 1-naphthylmethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl, 3- (2-naphthyl) propyl and the like.
  • Aryl alkenyl has the same aryl moiety as described above.
  • the alkenyl moiety preferably has 2 to 3 carbon atoms and may be linear or branched, and examples thereof include styrene.
  • Heteroaryl is a 5- to 6-membered ring group preferably having carbon and 1 to 4 heteroatoms (oxygen, sulfur or nitrogen), or 8 to 10 ring atoms derived therefrom.
  • an ortho-fused bicyclic heteroaryl having, in particular, a benz derivative, or a derivative derived from a fused benzylene, trimethylene or tetramethylene group, and its stable N-oxide.
  • Heteroarylalkyl means that the heteroaryl moiety is the same as described above, and the alkyl moiety preferably has 1 to 3 carbon atoms and may be linear or branched.
  • Heterocycle is defined as monocyclic 4 to 7 carbon atoms and at least one nitrogen atom, which may have additional heteroatoms (oxygen or sulfur), which may be saturated or unsaturated.
  • a 10- to 11-membered ring group which is a membered or spiro ring, for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, 1,4-diazepanyl, 1,2,5,6-tetrahydropyridyl, thio
  • Examples include morpholino, oxothiomorpholino, dioxothiomorpholino, 3-azaspiro [5,5] indesyl, 1,3,8-triazaspiro [4,5] decyl, and the like.
  • an aromatic ring which may have a substituent may be condensed in the heterocycle, and specific examples thereof include, for example, indolinyl, isoindolinyl, Examples thereof include 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, phthalimid, and indolyl.
  • Halogen includes chlorine, bromine, fluorine and iodine.
  • haloalkyl examples include trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and penfluoroethyl.
  • alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, and heterocycle are 1 or 2 shown below. Each may be substituted by more than one substituent.
  • substituents may further have a substituent.
  • substituents examples include 4-cyanophenyl, 4-chlorophenyl, and 4-methyl. Toxiphenyl, 5-cyano-2-pyridyl, 1-ethoxycarbonyl-4-piperidinyl and the like.
  • alkoxy preferably has 1 to 8 carbon atoms and may be linear or branched, and examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexoxy, octyloxy and the like.
  • alkylthio preferably has 1 to 8 carbon atoms and may be linear or branched, and examples thereof include methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, octylthio, and the like.
  • the acyloxy is preferably linear or branched having 1 to 8 carbon atoms, and includes, for example, formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, valeryloxy, vivaloyloxy, hexanoyloxy, benzoyloxy and the like.
  • R a to R n represent hydrogen, alkyl (as described above), or arylalkyl (as described above). Note that one NR b R c and one NR e R R b and R c , R e and R f , Ri and R j, and R m are each bonded to each other and may each contain 1 to 2 nitrogen atoms or oxygen atoms. And an aromatic ring which may have a substituent may be condensed in the heterocycle (similar to the above, which is substituted by the above-described substituent.
  • ⁇ ⁇ ⁇ 4 is a hydrogen atom, an alkyl, consequent opening, cycloalkylalkyl, Ariru, ⁇ reel alkyl, Heteroa reel, shows a hetero ⁇ reel alkyl or haloalkyl, which may be substituted by a substituent described above Good.
  • Compound (I) can exist as an optically active substance or a diastereomer mixture due to the asymmetric carbon to which X is bonded in (I), and the diastereomer mixture can be obtained by a known method. Can be separated. Compound (I) can exhibit a polymorph ( ⁇ 01 m or r phis m) and can exist as more than one tautomer.
  • the present invention relates to any of the above stereoisomers, optical isomers, polymorphs , Tautomers, and arbitrary mixtures thereof.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include inorganic acid addition salts (eg, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.), organic acid addition salts ( For example, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, cunic acid, malonic acid, fumaric acid, glucuric acid, adipic acid, maleic acid, tartaric acid, succinic acid Salts with acids, mandelic acid, malic acid, pantothenic acid, methylsulfuric acid, etc.), salts with amino acids (eg, salts with glutamic acid, aspartic acid, etc.) and the like.
  • inorganic acid addition salts eg, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroio
  • the L-proline derivative of the present invention can be produced by the following method.
  • Scheme 1 shows a method for producing a compound of the formula (I) wherein X is —OR 1 () or one OCOR 11 .
  • R 35 represents a protecting group for an amino acid (eg, tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (C'bz)), and R 36 represents a protecting group for a hydroxyl group.
  • an amino acid eg, tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (C'bz)
  • R 36 represents a protecting group for a hydroxyl group.
  • Step a Step of reacting compound (VI II) with compound (IX) to obtain amide compound (XI) or reacting compound (VI II) with compound (IX,) to obtain amide compound (X) It is.
  • condensing agent for activating the carboxylic acid of the compound (IX) or (IX ') for example, dicyclohexylcarpoimide (DCC), N- (3-dimethylaminobutyryl) -N, Tylcarposimid (EDC) or its hydrochloride, 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2,2-dihydroxyquinoline (EEDQ), rubodiimidazole (CD I), getyl phosphoryl cyanide Benzotriazo 1-yloxytrispirolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), diphenylphosphoryl azide (DPPA), isobutyl chloroformate, getyl acetyl chloride, trimethyl acetyl chloride, etc.
  • DCC dicyclohexylcarpoimide
  • EEDQ 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2,2-dihydroxyquinoline
  • EEDQ rubo
  • condensing agents can be used alone or in N-hydroxysuccinimide (HONSu), hydroxybenzotriazole (HOBT), or 3-hydroxy-14-oxo—3,4-dihydro-1,2, Use a combination of additives such as 3-benzotriazine (HOOBT) or 4-dimethylaminoviridine (DMAP).
  • HONSu N-hydroxysuccinimide
  • HOBT hydroxybenzotriazole
  • DMAP 4-dimethylaminoviridine
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and the inert solvent used may be any aprotic solvent, and is preferably acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, N, N— Dimethylformamide (DMF) and the like.
  • the condensation is usually performed at a temperature of -30 to 80 ° C, preferably at a temperature of 1 10 to 25 ° C.
  • Step b a step in which compound (X) is obtained by deprotecting compound (X).
  • This reaction can be carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran using tetrabutylammonium fluoride or the like.
  • an acid such as acetic acid to buffer the reaction solution. Performed at a temperature of ⁇ 70 ° C for 10 minutes to 24 hours.
  • Step c a step of reacting compound (XI) to give compound (XI I) or compound (XI ') to give compound (XII').
  • Compounds (XI I) or (XI I ′) wherein R 11 is alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl may be synthesized by acid halide A method using such an activating acid rubonic acid derivative, a method using a carboxylic acid and a coupling agent, and the like are exemplified.
  • the hydroxyl group of the compound (XI) or (XI ′) is converted into an alcoholate, followed by a nucleophilic substitution reaction with an alkyl halide or the like, whereby the general formula (XI I) in which A ′ is R 1Q is obtained. ) Or (XI I ').
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as sodium hydride using an alkyl halide or the like in an inert solvent such as tetrahydrofuran at a temperature of usually ⁇ 80 to 60 ° C., preferably 1 to 50 ° C. Performed at ⁇ 25 ° C.
  • Step d a step in which the compound (XI) is reacted with the compound (XI) or the compound (XI) is reacted with the compound (XI) to obtain a compound (XII).
  • the reaction is carried out in the presence of a phosphine such as triphenylphosphine or tributylphosphine and a diazodicarboxylic acid diester in the presence of R 11 COOH or a hydroxyl-containing aryl or heteroaryl in an inert solvent such as toluene or tetrahydrofuran.
  • a phosphine such as triphenylphosphine or tributylphosphine and a diazodicarboxylic acid diester
  • R 11 COOH or a hydroxyl-containing aryl or heteroaryl in an inert solvent such as toluene or tetrahydrofuran.
  • the reaction is usually performed at 130 to 60 ° C for 10 minutes to 24 hours.
  • the subsequent reaction with carboxylate is carried out using R "COOH in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate or sodium carbonate in an inert solvent such as acetone or hexamethylphosphoramide, usually from 0 to It takes 10 minutes to 24 hours at 120 ° C.
  • Step e a step of deprotecting compound (XI I) to obtain compound (XI II) or a step of deprotecting compound (XI I 5 ) to obtain compound (XI II ′).
  • the protecting group is a B 0 c group
  • a solvent such as acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol ', and chloroform
  • hydrogen chloride or It can be deprotected by reacting with an acid such as trifluoroacetic acid usually at -30 to 60 ° C for 10 minutes to 24 hours.
  • Scheme 2 shows a method for producing a compound of the formula (I) wherein X is —NRiR 2 .
  • R 37 represents a leaving group (eg, tosylate (OTs), mesylate (OMs), triflate (OTf)), Hal represents halogen, and R 38 and R 39 are the same or May independently represent a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, or 1 to 2 May form a heterocycle which may contain a nitrogen atom or an oxygen atom, respectively, and further, an aromatic ring which may have a substituent may be condensed in this heterocycle.
  • Other symbols are as defined above.
  • p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, or the like is used in the presence of a base such as pyridine or triethylamine, using an inert solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, or the like. It is usually performed at a temperature of 30-60 ° C for 10 minutes to 24 hours.
  • Step g a step of subjecting compound (XIV) to an azidation reaction to obtain compound (XV).
  • the reaction is carried out using a metal azide, for example, sodium azide, in a solvent such as N, N-dimethylformamide at a temperature of usually 0 to 120 ° C for 30 minutes to 24 hours.
  • a metal azide for example, sodium azide
  • a solvent such as N, N-dimethylformamide
  • Step h This is a step of obtaining compound (XV) directly from compound (XI).
  • the reaction is carried out in the presence of phosphines such as triphenylphosphine or tributylphosphine and diazodicarboxylic acid diester using hydrogen azide, DPPA, zinc azide bispyridine complex salt or the like in an inert solvent such as toluene or tetrahydrofuran.
  • phosphines such as triphenylphosphine or tributylphosphine and diazodicarboxylic acid diester using hydrogen azide, DPPA, zinc azide bispyridine complex salt or the like
  • an inert solvent such as toluene or tetrahydrofuran.
  • Step i a step of obtaining a compound (XVI) by reducing the compound (XV).
  • reaction examples include catalytic reduction using palladium, platinum, nickel, or the like, reduction using a metal hydride, reduction using triphenylphosphine, thiol, sulfide, diborane, or a transition metal.
  • Step j a step of reacting compound (XVI) with compound (XVI I) or (XVI I 5 ) to obtain compound (XIX).
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine in an inert solvent such as N-methyl-1-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran at 0 ° C to the boiling point of the solvent. It is carried out at a temperature near, preferably between 0 and 80 ° C.
  • a base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • an inert solvent such as N-methyl-1-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran
  • Step k a step of reacting compound (XVI) with compound (XVI II) and then reducing to obtain compound (XIX).
  • methanol, ethanol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, 1,4-dioxane, etc. are used in the presence of sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, etc.
  • an acidic catalyst such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, boron trifluoride / ethyl ester complex may be used. It is usually carried out at a temperature of 0 to 100 ° C for 10 minutes to 20 hours.
  • Step j or k may be repeated as necessary to obtain a compound (XIX) in which R 1 and R 2 are the same or different.
  • Step 1 Step of obtaining compound (XIX) directly from compound (XI).
  • the reaction is carried out in the presence of phosphines such as triphenylphosphine or tributylphosphine and diazodicarboxylic acid diester in the presence of iminodicarbonates, sulfonamides, nitrogen-containing compounds having high acidity and N--H hydrogen, and the like.
  • phosphines such as triphenylphosphine or tributylphosphine and diazodicarboxylic acid diester
  • iminodicarbonates such as triphenylphosphine or tributylphosphine and diazodicarboxylic acid diester
  • iminodicarbonates such as triphenylphosphine or tributylphosphine and diazodicarboxylic acid diester
  • iminodicarbonates such as triphenylphosphine or tributylphosphine and diazodicarboxylic acid diester
  • iminodicarbonates such
  • Step m a step of oxidizing compound (XI) to obtain (XX).
  • This reaction includes, for example, a method using a pyridine sulfur trioxide complex and dimethyl sulfoxide at room temperature.
  • Other useful methods include, for example, the use of alkaline potassium permanganate solution; the use of oxalyl chloride, dimethylsulfoxide and tertiary amine; the use of acetic anhydride and dimethylsulfoxide; dichloroacetic acid Using EDC and dimethyl sulfoxide as a catalyst; using chromium oxide (XI) pyridine complex in dichloromethane; using sodium hypochlorite aqueous solution in the presence of sodium bromide using TEMPO free radical as a catalyst. There is a method of using in ethyl acetate or toluene. Step n: a step of reacting compound (XX) with compound (XXI) and then reducing to obtain compound (XIX).
  • This reaction is carried out in the presence of sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, methanol, ethanol,
  • an acidic catalyst such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, boron trifluoride, getyl ether A complex or the like may be used, and the reaction is usually performed at a temperature of 0 to 100 ° C for 10 minutes to 20 hours.
  • Compound (XXI) can be synthesized by a known method.
  • Step o is the same as step e in scheme 1.
  • Scheme 3 shows the production of a compound of the general formula (I) wherein X is -NR 3 COR 4 Here's how.
  • the compound (XXI II) is the same as the compound (XVI) obtained in Scheme 2 or one in which RR 2 of the compound (XIX) is a hydrogen atom.
  • Step P a step of reacting compound (XXI II) to obtain amide compound (XXIV).
  • reaction In the presence of a tertiary base such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, toluene, hexane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethyl acetate, chloroform, N, N-dimethylformamide, In an inert solvent such as dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoramide, the reaction is usually performed at 120 ° C for 10 minutes to 10 hours.
  • a tertiary base such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, toluene, hexane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethyl acetate, chloroform, N, N-dimethylformamide
  • an inert solvent such as dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoramide
  • the reaction with R 4 CO 2 H can also be carried out using the condensing agent shown in step a, usually in an inert solvent such as acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, NN-dimethylformamide, etc. — 30 carried out at a temperature of 80 ° C, preferably at 1025 ° C.
  • an inert solvent such as acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, NN-dimethylformamide, etc. — 30 carried out at a temperature of 80 ° C, preferably at 1025 ° C.
  • Step q is the same as step e in Scheme 1.
  • Scheme 4 shows a method for producing a compound of the formula (I) wherein X is one NR 5 CONR 6 R 7 .
  • Compound (XXVI) is the same as compound (XVI) obtained in Scheme 2 or one in which RR 2 of compound (XIX) is a hydrogen atom.
  • the reaction is carried out using an isocyanate such as R 6 —NC 0 in an inert solvent such as toluene, chloroform, dichloromethane or tetrahydrofuran at a temperature of usually from 120 to 80 ° C., preferably from 0 to 80 ° C. Performed at 25 ° C.
  • an isocyanate such as R 6 —NC 0
  • an inert solvent such as toluene, chloroform, dichloromethane or tetrahydrofuran
  • carbamine imidazole phosgene, diphosgene (trichloromethyl chloroformate) or triphosgene (bis (trichloromethyl) carbonate
  • phosgene diphosgene (trichloromethyl chloroformate) or triphosgene (bis (trichloromethyl) carbonate)
  • phosgene diphosgene (trichloromethyl chloroformate) or triphosgene (bis (trichloromethyl) carbonate
  • R 6 R 7 NH triethylamine
  • Step s is the same as step e in Scheme 1.
  • Scheme 5 shows a method for producing a compound of the general formula (I) wherein X is —NR 8 SO 2 R 9 .
  • Compound (XXIX) is the same as or a compound of compound (XVI) obtained in Scheme 2.
  • One of I ⁇ in the product (XIX) is a compound with a hydrogen atom.
  • Step t a step of reacting the compound (XXIX) to obtain a sulfonamide compound (XXX).
  • the reaction is R 9 - with Suruhonirukurori de such as S0 2 C1, Toryechiruamin, organic base or sodium carbonate, etc. pin lysine, potassium carbonate in the presence of an inorganic base such as sodium hydroxide, water, toluene, black hole Holm,
  • the reaction is usually performed at a temperature of -20 to 80 ° C in a solvent such as dichloromethane and tetrahydrofuran.
  • the compound (XXIX) is reacted with sulfuryl chloride in the presence of a tertiary base such as triethylamine in an inert solvent such as chloroform, dichloromethane, or tetrahydrofuran to obtain sulfamyl chloride.
  • a tertiary base such as triethylamine
  • an inert solvent such as chloroform, dichloromethane, or tetrahydrofuran
  • Step u is the same as step e in Scheme 1.
  • Scheme 6 shows another method for producing compound (XXI I). This production method is useful for compounds in which both 1 and R 2 are not hydrogen atoms.
  • Step v is the same as the method for converting compound (XI) to compound (XIX) shown in Scheme 2.
  • Step w a step of deprotecting the ester-protected carboxyl group of compound (XXXI I) to obtain compound (XXXIV).
  • the reaction can be carried out by a usual deprotection reaction.
  • hydrolysis under alkaline conditions such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc., or platinum or palladium when R 4D is benzyl
  • R 4D is benzyl
  • an inert solvent such as methanol or ethanol.
  • Step X a step of reacting compound (VIII) with compound (XXXIV) to obtain amide compound (XIX).
  • the condensing agent shown in step a can be used for the reaction, and it is usually in an inert solvent such as acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide at a temperature of about 130 to 80 ° C And preferably at 10-25 ° C.
  • an inert solvent such as acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide
  • a compound represented by the general formula (XXIV) in Scheme 3 is also a route as shown in Scheme 6. Can be manufactured.
  • asymmetric carbon to which NRiR 2 is bonded is represented by an S configuration using a compound represented by the general formula (XI) in Scheme 2 or a compound represented by the general formula (XXXII) in Scheme 6 as a raw material.
  • the production method of compound (XXI I) was shown.
  • Z in each of the general formulas up to each intermediate can be produced as a ketorubamoyl group, and can be converted to a cyano group by dehydration by a known method.
  • This reaction is performed in an inert solvent such as dichloromethane or pyridine using diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride-imidazole, trifluoroacetic anhydride, p-toluenesulfonyl chloride-pyridine as a dehydrating agent. .
  • the L-proline derivative of the general formula (I) of the present invention thus produced is appropriately subjected to known separation and purification means, for example, concentration, extraction, chromatography, reprecipitation, recrystallization and the like. Can be collected at any purity.
  • the L-proline derivative of the general formula (I) may be an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, and methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Toluenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, citric acid, malonic acid, fumaric acid, glutaric acid, adipic acid, maleic acid, tartaric acid, succinic acid, mandelic acid, malic acid, pantothenic acid, methyl sulfate, etc. And an acid addition salt with an organic acid. It also exists as a solvate such as a hydrate.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, It has an excellent DPP-IV inhibitory effect on mammals (eg, humans, dogs, cats, rats, etc.).
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is useful as an inhibitor of DPP-IV and is considered to be a disease associated with GLP-1 (eg, diabetes, obesity, etc.). It is useful for the prevention and treatment of various diseases caused by DPP-IV, including the prevention and treatment of etc.
  • the compound (I) of the present invention can be administered to the same subject simultaneously with other treatments for diabetes, such as treatment for diabetes, diabetic complications, antihyperlipidemic agent, antihypertensive agent, etc. They can be administered to the same subject.
  • examples of the antidiabetic agent include an insulin sensitivity enhancer, a hi-darcosidase inhibitor, a biguanide agent and the like. Aldose reductase inhibitors are mentioned as therapeutic agents for diabetic complications.
  • the antihyperlipidemic agent include a cholesterol synthase inhibitor, a succinyl compound, a squalene synthase inhibitor, and a fibrate compound having a triglyceride lowering effect.
  • antihypertensives examples include calcium antagonists, angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II antagonists.
  • the compounding ratio can be appropriately selected depending on the administration subject, age and weight of the administration subject, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination and the like.
  • the compound (I) of the present invention and an acid addition salt thereof are used as the above-mentioned medicine
  • the compound (I) itself or an appropriate pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent or the like is mixed, and a powder, a granule, It can be administered orally or parenterally in the form of tablets, capsules, injections and the like.
  • An effective amount of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is incorporated in the above preparation.
  • the dose of the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration route, target disease, patient symptoms, body weight or age, and the compound used, and should be appropriately set according to the purpose of administration. Can be. Usually, when administered orally to an adult, 0.1 to 100 mg / kg body weight / day, preferably 0.05 to 50 mg / kg body weight / day, 1 to several times a day It is preferable to administer separately.
  • ifi-NMR was measured at 30 OMHz unless otherwise specified.
  • the chemical shifts of ⁇ H-NMR were expressed in relative Dell (d) values in parts per million (ppm) using tetramethylsilane (TMS) as the internal standard.
  • Coupling constants indicate trivial multiplicity in Hertz (Hz), s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), quint (quintet), m (multiplet) , Dd (double top double), td (triple top double), brs (pro- gram singlet) and so on.
  • Thin layer chromatography was performed using silica gel manufactured by Merck, and column chromatography was performed using silica gel manufactured by Fuji Silicon Chemical.
  • anhydrous sodium sulfate or anhydrous magnesium sulfate was used unless otherwise specified.
  • reaction solution was added to a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with water and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue is purified by silica gel chromatography to give 3 _ [(2S, 4S) -1-tert-butoxycarbonyl 4-tert-butyldimethylsilyloxy-1--2-pyrrolidinylcarbonyl] 1-1,3- 3.41 g of thiazolidine was obtained as a white solid.
  • reaction solution was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. After drying the extract, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel chromatography to obtain (S)-
  • reaction solution was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying the extract, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel chromatography to give 3- ⁇ (2S, 4S) —1-tert-butoxycarbonyl-1- [N— (4-Cyanophenylmethyl) 1-N-methylamino] —2-pyrrolidinylcarbonyl ⁇ —1,3-thiazolidin 0.953 g was obtained as a white amorphous.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was added to an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. After the extract was washed with saturated saline and dried, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 3 15 mg of the title compound as an oil.
  • Example 5 Dissolve 20 Omg of the title compound of 5 in 1 OmL of ethanol and add 4mo1 / 0.28 mL of L hydrochloric acid-1,4-dioxane and 100 mg of 10% palladium / carbon were added, and the mixture was stirred at room temperature under 1 atm of hydrogen for 18 hours. The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained solid was washed with ethanol to obtain 13 mg of the title compound as a white powder.
  • Example 70 (2) Using 412 mg of the above compound, 297 mg of the title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 70 (2).
  • Example 70 (2) Using 549 mg of the above compound, 457 mg of the title compound was obtained as a pale reddish brown powder in the same manner as in Example 70 (2).
  • Example 70 (2) Using 436 mg of the above compound, 373 mg of the title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 70 (2).
  • Example 70 (2) Using 53 mg of the above compound, 116 mg of the title compound was obtained as a yellow powder in the same manner as in Example 70 (2).
  • Example 70 (2) Using 136 mg of the above compound, 77 mg of the title compound was obtained as a pale brown powder in the same manner as in Example 70 (2).
  • Example 70 (2) Using 216 mg of the above compound, 149 mg of the title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 70 (2).
  • Example 5 (2) Using 198 mg of the above compound, 16.5 mg of the title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 5 (2).
  • Example 6 3 (1) Dissolve 1.67 g of the product of Example 6 3 (1) in 12 mL of N-methyl-2-pyrrolidone, and add 1.42 mL of 2-bromoethanol and diisopropylpropyrethyla. 2.09 mL of min was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 2 days. The reaction solution was added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 63 0.833 g of the product of (1) was added to N-methyl-2-pyrrolidone 6 Then, 0.333 mL of ethyl bromoacetate and 1.05 mL of diisopropylethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was added to a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. After drying the extract, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 63 Using 0.383 g of the product of (1) and 0.443 mL of tert-butyl bromoacetate, 3-((2 S, 4 S) ⁇ was prepared in the same manner as in Example 104 (1).
  • Example 63 (1) Using 0.383 g of the product of Example 63 (1) and 0.276 mL of 2-promosesmid, and using the same method as in Example 104 (1), 3-( ⁇ 2S, 4S ) 1 1-tert-butoxycarbonyl 4 -— [N- (Rubamoylmethyl) 1 N- (4-cyanophenylmethyl) amino] -12-Virolidinylcarbonyl ⁇ — 1,3-thiazolidine 0. 599 g were obtained.
  • Example 5 (2) Using 515 mg of the above compound, 427 mg of the title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 5 (2).
  • Example 63 (1) Dissolve 0.833 g of the product of Example 63 (1) in 1 OmL of dichloromethane, add 0.418 mL of triethylamine and 0.331 g of 4-cyanobenzoyl chloride, and add at room temperature for 18 hours. Stirred. The reaction solution was saturated aqueous sodium hydrogen carbonate Added to the solution and extracted with ethyl acetate.
  • Example 82 (1) Using the same method as in Example 82 (1), using 34 Omg of the product of Example 58 (1) and 72 ⁇ L of acetyl chloride, 3— ⁇ (2 S, 4 S) _4 [N— 188 mg of ⁇ -cetyl-1-N— (5-cyano-1-pyridyl) amino——1—tert—butoxycarbonyl-2-pyrrolidinylcarbonyl ⁇ 1-1,3-thiazolidine was obtained.
  • Example 70 (1) Using the title compound of Reference Example 12 (1.000) and 0.274 g of pyrrolidine, 3 _ [(2S, 4S) 1-1 1 te rt-butoxycarbone was obtained in the same manner as in Example 70 (1). Roe 4- (1-pyrrolidinyl) -2-pyrrolidinylcarbonyl] -0,793 g of 1,3-thiazolidine was obtained as a white solid. (2) Using 79 lmg of the above compound, 626 mg of the title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 70 (2).
  • Example 70 (2) Using 985 mg of the above compound, 746 mg of the title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 70 (2).

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Description

明細書
プロリン誘導体及びその医薬用途
発明の属する技術分野
本発明は、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V (DPP- I V) 阻害作用を示し、 糖尿病、 肥満、 HIV感染、 癌転移、 皮膚病、 前立腺肥大症、 歯根膜炎又は自己 '免疫疾患等の治療又は予防に有用なプロリン誘導体又はその塩に関する。
技術背景
DP P— I Vは N末端から 2番目にプロリン （ァラニン、 ヒドロキシプロリン でもよい） を有するアミノ酸配列を認識し、 ジペプチド Xa a— P r oを産生す るセリンプロテア一ゼである （X a aは任意のアミノ酸、 卩 1^ 0は]^—プロリン を示す） 。 DPP— IVは、 哺乳動物組織中に広く分布し、 特に血液、 腎臓、 腸 管上皮及び胎盤に存在することが知られている。
哺乳動物における D P P— I Vの生理学的役割は完全には解明されていないが 、 神経ペプチドの分解 〔ヘイマン （Heymann) 等、 FEBSレターズ （F EB S Let t ers) 第 91巻、 360— 364頁 （1978) 〕 、 T細胞 の活性化 〔シヨーン （S c ho n)等、 バイオメディ力 ·バイオキミ力 ·ァク夕 (Bi omedi ca B io chimi ca A c t a) 第 44卷、 K 9— K 15頁 （ 1985 ) 〕 、 転移性腫瘍細胞の内皮への接着 〔ジョンソン （John s on) 等、 ジャーナル ·ォプ ·セル ·バイオロジ一 （J ourna l of Ce l l B i o 1 o gy)、 第 121卷、 1423— 1432頁 （ 1993 ) 〕、 H I Vウィルスのリンパ球への侵入 〔カレバウト （Cal l ebaut) 等 、 サイエンス （S c ience) 第 262卷、 2045— 2050頁 （1993 ) 〕 等の広範囲にわたる生体機能に関与することが明らかにされつつある。 なか でも、 強力なィンスリン分泌能を有し食後の血糖値調節を担う生体内物質グルカ ゴン様ペプチド （GLP— 1) を不活性化する酵素としての DPP— IVの役割 が注目されている 〔デアコン （Deacon) 等、 ジャーナル ·ォブ 'クリニ力 ル ·エンドクリノロジー 'アンド ·メ夕ボリズム （ J 0 ur na 1 of CI i n i c a 1 Endo c r ino logy and Met abo l i sm) 、 第 80巻、 952— 957頁 （1995) 〕 。
GLP- 1は生体内においては数分で代謝されることが知られている。 その中 でも特に DPP— IVによる代謝は重要であり、 GLP— iを速やかに切断して 不活性型 GLP— 1を産生する 〔デアコン （D e a c 0 n) 等、 アメリカン ·ジ ヤーナル ·ォプ ·フィジオロジー (Ame r i c an Journa l of Phys i o lo gy) 、 第 271卷、 E458— E464頁 （1996) 〕 。 加えて、 この不活性型 GLP— 1が GLP— 1レセプ夕一に対し拮抗作用するこ とから、 GLP— 1の生理的作用がさらに減弱化すると考えられている 〔ヌーゼ ン （Knuds en)等、 ョ一口ビアン 'ジャーナル 'ォプ 'ファ一マコ口ジ一 (European J ournal of Pharmaco l ogy) 、 第 318卷、 429— 435頁 （1996) 〕 。 したがって、 DPP— I V阻害に より G L P— 1の分解を抑制する方法は G L P - 1作用増強のアプローチとして 最良と考えられる。 すなわち、 DPP— IV阻害薬はインスリン非依存型糖尿病 (2型糖尿病） 患者にとって、 遷延性低血糖などの副作用を伴わずに食後高血糖 を是正するための優れた治療方法になり得るものと期待されている。
DPP- I V阻害薬に関する特許出願には以下のようなものがある。
特表平 9— 509921号公報には （S) — 2—シァノ― 1— L—プロリンピロ リジン誘導体が開示されている。 これにおいて開示された化合物の L一プロリン 部分に相当する L— α—アミノ酸は疎水性側鎖を有する事を特徴とする。
また、 WO 99/61431公報には天然アミノ酸とチアゾリジン又はピロリ ジンからなる化合物が DP P— I V阻害作用を示すことが記載されている。
発明の開示
現在までに多くの DP P— IV阻害薬が報告されているが 〔ォゥガスチンス （ Au us t yns) 等、 カレント 'メディシナル 'ケミストリ一 （Curre nt Medi c ina l C h e m i s t r y ) 、 第 6卷、 311— 327頁 ( 1999 ) 〕、 いずれの化合物も、 阻害活性、 生体内における安定性及び安全 性が十分とは言えず、 医薬品として満足出来るものではない。 したがって、 DP P— I V阻害作用による治療効果を有し、 医薬品として満足できる化合物の開発 が望まれている。
本発明者らは、 上記の点に鑑み新規 D PP-I V阻害薬の開発を目的とし鋭意 検討を行った。 その結果、 本発明者らは、 プロリンのァ位に置換基を導入した誘 導体が強力な D PP-I V阻害作用を有する事を見出し、 さらに安定性を高めて 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は以下の化合物に関する。
( 1 ) 一般式 （ I )
）
Figure imgf000005_0001
〔式中、 Xは— NE^R2 (R R2は、 同一又は異なっていてもよく、 それそれ 独立して水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリ —ル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール又はへテロアリールアルキルを示すか 、 又は互いに結合して 1〜2個の窒素原子又は酸素原子をそれそれ含んでいても よいへテロサイクルを形成してもよく、 さらに、 このへテロサイクルに置換基を 有していてもよい芳香環が縮合していてもよく、 また、 このへテロサイクルはス ピロ環でもよい。 ） 、 — NR3COR4 (R3、 ： R4は、 同一又は異なっていてもよ く、 それそれ独立して水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルァ ルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール又 はへテロァリールアルキルを示す。 ）、 一 NR5 CONR6R7または一 NR5 CH 2CH2NR6R7 (R5、 R6、 R7は、 同一又は異なっていてもよく、 それそれ独 立して水素原子、 アルキル、 ァシル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル 、 ァリール、 ァリ一ルアルキル、 ヘテロァリール又はへテロアリールアルキルを 示すか、 又は R6、 R7は互いに結合して 1〜2個の窒素原子又は酸素原子をそれ それ含んでいてもよいへテロサイクルを形成してもよく、 さらに、 このへテロサ ィクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。 ） 、 — NR8 S02R9 (R8、 R9は、 同一又は異なっていてもよく、 それぞれ独立して水素原 子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリール アルキル、 ヘテロァリール又はへテロアリールアルキルを示す。 ） 、 — OR1Q又 は—OCOR11 (R1Q、 R11は水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロア ルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール又はへテロァリ —ルアルキルを示す。 ） を示し、
Yは CH2、 CH— OH、 S、 S = 0又は S02を示し、
Zは水素原子又はシァノを示す。
なお、 上記基のうち、 アルキル、 ァリ一ル、 ァリールアルキル、 ァリ一ルァルケ ニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアルキル、 シクロアル キルアルキル及びへテロサイクルは、 それそれ置換基を有していてもよい。 〕 で 示される L—プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
(2) 一般式 （I) の Xが下式
N A— R12 (Π) (III)
Figure imgf000006_0001
〔式中、
は単結合又は二重結合を示し、
R12はアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリー ルアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 — NR14R15、 —OR 16、 一 COR17、 一C02R18、 一 C〇NR19R20又は一 S02R21 (R14、 R15 、 R16、 R17. R18、 R19、 R2fl及び R21は、 同一又は異なっていてもよく、 そ れそれ独立して水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル 、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル又は ハロアルキルを示すか、 又は R14と R15、 R19と R2Dはそれそれ互いに結合して 1〜 2個の窒素原子又は酸素原子をそれそれ含んでいてもよいへテロサイクルを 形成してもよく、 さらに、 このへテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香 環が縮合していてもよい。 ） を示し、
R1 3は水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリ一 ル、 ァリ一ルアルキル、 ヘテロァリール又はへテロアリールアルキルを示し、 mは 1又は 2を示し、
Aは炭素原子又は窒素原子を示す。
ただし、 i ) Aが炭素原子を示す場合、 Aは水酸基、 カルボキシル又はアルコキ シカルボニルで置換されていても良い。 また、 i i ) Aが窒素原子を示す場合、
は単結合を示す。
なお、 上記基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル及ぴへテ 口サイクルはそれぞれ置換基を有していてもよい。 から選ばれる置換基である 前記 （ 1 ) に記載の L—プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
( 3 ) 一般式 （I ) の Xが下式
Figure imgf000007_0001
〔式中、 R2 2は水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル 、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール又はへテロアリールアルキルを 示し、
R2 3、 R24は、 同一又は異なっていてもよく、 それそれ独立して水素原子、 アル キル、 ァリ一ル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル 、 ハロゲン、 ハロアルキル、 シァノ、 ニトロ、 一 NR25R26、 -NHS 02R27 、 —〇R28、 一 COOR29、 — CONHSO2R30、 - S 02 OR31, 一 S02R3 2又は _CONR33R34 (R25、 R26、 R2\ R28、 R2 R3。、 R31、 R32、 R33及び; 34は、 同一又は異なっていてもよく、 それそれ独立して水素原子、 ァ ルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキ ル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル又はハロアルキルを示すか、 又は R25と R26、 33と R34はそれそれ互いに結合して 1〜2個の窒素原子又は酸素 原子をそれそれ含んでいてもよいへテロサイクルを形成してもよく、 さらに、 こ のへテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。 ） を示し、
a、 b、 c、 d、 e、 f、 gは全て炭素原子であるか、 又は、 いずれか 1つ又は 2つが窒素原子で残りが炭素原子を示し、
nは 0、 1、 2又は 3を示し、
Aは炭素原子又は窒素原子を示す。
ただし、 Aが炭素原子を示す場合、 Aは水酸基、 カルボキシル又はアルコキシ力 ルボニルで置換されていても良い。
なお、 上記基のうち、 アルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール 、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ヘテロ サイクルは、 それそれ置換基を有していてもよい。 〕 から選ばれる置換基で示さ れる前記 （ 1) 又は （2) のいずれかに記載の L—プロリン誘導体又はその医薬 上許容される塩。
(4) —般式 （I) において Xの結合している不斉炭素が S配置で表され、 Xが 式 （VI) 又は （VI J ) の基であり、 R23、 R24がそれそれ同一又は異なって ニトロ、 シァノ、 （^_6アルキル、 C1-6アルキルォキシ、 ハロゲン又はハロアル キルであり、 Yが硫黄原子であり、 Zが水素原子である前記 （ 1) から （3) の いずれかに記載の L一プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
(5) —般式 （I) において Xが水酸基、 置換基を有していてもよいフヱニルァ ミノ、 置換基を有していてもよい 2—ピリジルァミノ、 置換基を有していてもよ い 3—ピリダジニルァミノ、 置換基を有していてもよい 2—ピリミジニルァミノ であり、 Xが結合している不斉炭素が S配置で表される前記 （1) に記載の L— プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
( 6 ) 一般式 （I — a)
Figure imgf000009_0001
〔式中、 Xは— NR^R2 (ΕΛ R2は同一又は異なっていてもよく、 それそれ独 立して水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリ一 ル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール又はへテロアリールアルキルを示すか、 又は互いに結合してヘテロサイクルを形成してもよく、 1〜 2個の窒素原子又は 酸素原子をそれそれ含んでいてもよく、 さらに、 このへテロサイクルに置換基を 有していてもよい芳香環が縮合していてもよく、 またこのへテロサイクルはスビ 口環でもよい。 ） 、 — NR3COR4 ( Λ R4は同一又は異なっていてもよく、 それそれ独立して水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキ ル、 ァリール、 ァリ一ルアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリ一ル又はへ テロァリ一ルアルキルを示す。 ） 、 — NR5CONR6R7または— NR5 CH2C H2NR6 R7 (R5、 R6、 R7は同一又は異なっていてもよく、 それそれ独立して 水素原子、 アルキル、 ァシル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリ —ル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール又はへテロアリールアルキルを示すか、 又は R6、 R7は互いに結合してヘテロサイクルを形成してもよく、 1~2個の窒 素原子又は酸素原子をそれそれ含んでいてもよく、 さらに、 このへテロサイクル に置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。 ） 、 又は— NR8S 02R9 (R8、 R9は同一又は異なっていてもよく、 それそれ独立して水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリ一ル、 ァリールアル キル、 ヘテロァリール又はへテロアリールアルキルを示す。 ） を示し、 Yは CH 2、 CH-OHs S、 S = 0又は S02を示し、 Zは水素原子又はシァノを示し、 R3 —C0R41 (R 41は水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアル キルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリ一ル又はへテロァリ一 ルアルキルを示す。 ） 又は一 CO OR42 (R42はアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール又はへ テロアリールアルキルを示す。 ） を示す。 なお、 上記基のうち、 アルキル、 シク 口アルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリール アルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロサイクルは、 そ れそれ置換基を有していてもよい。 〕
で表される化合物。
(7) 一般式 （I一 b)
Figure imgf000010_0001
〔式中、 Zは水素原子又はシァノを示し、 R35は— COR41 (R41は水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアル キル、 ヘテロァリール文はへテロァリールアルキルを示す。 ） 又は _ CO OR4 2 (H42はアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァ リールアルキル、 ヘテロァリール又はへテロアリールアルキルを示す。 ） を示す なお、 上記基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルは、 それ それ置換基を有していてもよい。 〕 で表される化合物。
さらに本発明は、 以下の医薬用組成物に関する。
(8)前記 （1) 〜 （5) のいずれかに記載の L—プロリン誘導体又はその医薬 上許容される塩と薬理学上許容しうる担体とを含有する医薬組成物。
(9) 前記 （1) 〜 （5) のいずれかに記載の L—プロリン誘導体又はその医薬 上許容される塩を有効成分とする D PP- I V阻害薬。
(10)前記 （1) 〜 （5) のいずれかに記載の L—プロリン誘導体又はその医 薬上許容される塩を有効成分とする D P P— I Vが関与する疾患の治療剤。
(11)前記疾患が糖尿病、 肥満、 H I V感染、 癌転移、 皮膚病、 前立腺肥大症 、 歯根膜炎又は自己免疫疾患によるものである前記 （ 1 0 ) に記載の治療剤。 本明細書中で使用されている各記号について以下に説明する。
アルキルとは、 好ましくは炭素数 1〜 8で直鎖状又は分岐鎖状のアルキルを意 味し、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 t e r t—プチル、 ペンチル、 へキシル、 ォクチル等が挙げられる。
ァシルは、 好ましくは炭素数 1〜8で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、 例えばホ ルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 バレリル、 イソバ レリル、 へキサノィル等が挙げられる。
シクロアルキルとしては、 好ましくは炭素数 3〜7で、 例えばシクロプロピル 、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル等が挙げられる。
シクロアルキルアルキルとは、 そのシクロアルキル部は上記と同等であり、 そ のアルキル部は、 好ましくは炭素数 1〜 3で直鎖状又は分岐鎖状のシク口アルキ ルを意味し、 例えばシクロプロピルメチル、 2—シクロブチルェチル、 3—シク 口ペンチルプロピル、 シクロへキシルメチル、 2—シクロへキシルェチル、 シク 口へプチルメチル等が挙げられる。
ァリールとしては、 好ましくはフヱニル、 ナフチル、 又はオルト融合した二環 式の基で 8〜1 0個の環原子を有し少なくとも一つの環が芳香環であるもの （例 えばインデニル） 等が挙げられる。
ァリールアルキルとは、 そのァリール部は上記と同等であり、 そのアルキル部 は、 好ましくは炭素数 1〜3で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、 例えばベンジル、 ペンズヒドリル、 フエネチル、 3—フエニルプロピル、 1—ナフチルメチル、 2 ― ( 1—ナフチル） ェチル、 2— （2 —ナフチル） ェチル、 3— ( 2 —ナフチル ) プロピル等が挙げられる。
ァリールアルケニルとは、 そのァリール部は上記と同等であり、 そのアルケニ ル部は、 好ましくは炭素数 2〜3で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、 例えばスチリ ル等が挙げられる。
ヘテロァリールとは、 好ましくは炭素及び 1〜 4個のへテロ原子 （酸素、 硫黄 又は窒素） を有する 5〜 6員環基、 又はそれから誘導される 8〜1 0個の環原子 を有するオルト融合した二環式へテロァリール、 特にべンズ誘導体、 若しくはプ 口べ二レン、 トリメチレン若しくはテトラメチレン基をそれに融合して導かれる もの、 並びにその安定な N—才キシド等が挙げられる。 例えば、 ピロリル、 フリ ル、 チェニル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 イミダゾリル、 チアゾリル、 ィ ソチアゾリル、 ピラゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 1, 3, 5—ォキサ ジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1， 3, 4—ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 4—チアジアゾリル、 ビリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジ ニル、 1， 2， 4—トリアジニル、 1， 2 , 3—トリアジニル、 1, 3, 5—ト リアジニル、 ベンズォキサゾリル、 ベンズイソキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンズィソチアゾリル、 ベンズィミダゾリル、 ォキサゾロピリジル、 ィミダゾピ リダジニル、 チアナフテニル、 イソチアナフテニル、 ベンゾフラニル、 イソベン ゾフラニル、 ベンゾ'チェニル、 クロメニル、 イソインドリル、 インドリル、 イン ドリニル、 インダゾリル、 イソキノリル、 キノリル、 フタラジニル、 キノキサリ ニル、 キナゾリニル、 シンノリニル、 2, 1, 3—べンズォキサジァゾリル、 ぺ ンズォキサジニル等が挙げられる。
ヘテロァリールアルキルとは、 そのへテロアリール部は上記と同等であり、 そ のアルキル部は、 好ましくは炭素数 1〜3で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、 例え ば 2—ピロリルメチル、 2—ピリジルメチル、 3—ピリジルメチル、 4_ピリジ ルメチル、 2一チェニルメチル、 2— (2—ピリジル） ェチル、 2— (3—ピリ ジル） ェチル、 2— ( 4—ピリジル） ェチル、 3— ( 2—ピロリル） プロピル、 4—ィミダゾリルメチル等が挙げられる。
ヘテロサイクルとは、 炭素及び少なくとも 1個の窒素を有しさらに他のへテロ 原子 （酸素又は硫黄） を有していてもよく、 飽和または不飽和であってもよい、 単環の 4〜 7員環基またはスピロ環である 10〜1 1員環基であり、 例えばァゼ チジニル、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 モルホリノ、 1, 4ージ ァゼパニル、 1 , 2, 5, 6—テトラヒドロピリジル、 チオモルホリノ、 ォキソ チオモルホリノ、 ジォキソチオモルホリノ、 3—ァザスピロ [5, 5] ゥンデシ ル、 1 , 3， 8—トリァザスピロ [4， 5 ] デシル等が挙げられる。 さらに、 上記へテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環 （例えば、 ベ ンゼン環またはピリジン環等） が縮合していてもよくその具体的な例としては、 例えば、 ィンドリニル、 イソインドリニル、 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノ リル、 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリル、 フタルイミ ド、 インドリル 等が挙げられる。
ハロゲンとしては、 塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素が挙げられる。
ハロアルキルとしては、 トリフルォロメチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル 、 ペン夕フルォロェチル等が挙げられる。
なお、 上記置換基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキ ル、 ァリ一ル、 ァリールアルキル、 ァリ一ルァルケニル、 ヘテロァリール、 へテ ロアリールアルキル、 ヘテロサイクルは、 以下に示す 1または 2個以上の置換基 によってそれそれ置換されていてもよい。
これらの置換基としては、 例えば、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリ フルォロメチル、 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキ シ、 ォキソ、 フエニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 4—ピぺ リジニル、 2—モルホリノエチル、 3—ピコリル、 ァリールアルキル、 一 COO Ra、 -CH2 COO a, — OCH2 COORa、 一 C〇NRbRcヽ - CH2 C QN RbRc (Qは =0又は =Sを示す。 ） 、 — OCH2 CON:RbRc、 -COO (C H2) 2NReRf、 -S02 Tjs -C0NRd S02T!s — NReRfヽ -NRg CH 0、 一 NRg C0T2、 一 NRg C00T2、 -NRg C ONRj R0-, 一 NRk S02 T3、 -S02NRjRa, — S02NRn COT4、 メチレンジォキシ、 エチレンォ キシ等が挙げられる。
これらの置換基は、 さらに置換基を有していてもよく、 例えば、 置換基を有す るフエニル、 2—ピリジル、 4—ピペリジニルとしては、 4一シァノフエニル、 4—クロ口フエニル、 4—メ トキシフエ二ル、 5—シァノ一 2—ピリジル、 1— エトキシカルボニル— 4—ピペリジニル等が挙げられる。
ここで、 上記置換基の置換基において、 ハロゲン、 アルキル、 ァリールアルキ ルは前述と同様のものが挙げられる。 アルコキシは、 好ましくは炭素数 1〜8で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、 例え ばメトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキ シ、 ォクチルォキシ等が挙げられる。 アルキルチオは、 好ましくは炭素数 1〜8 で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ 、 プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ、 ォクチルチオ等が挙げられる。 ァ シルォキシは、 好ましくは炭素数 1〜8で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、 例えば ホルミルォキシ、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ、 バレ リルォキシ、 ビバロイルォキシ、 へキサノィルォキシ、 ペンゾィルォキシ等が挙 げられる。
また、 Ra〜Rnは、 水素、 アルキル （前述と同様） 、 ァリールアルキル （前述 と同様） を示す。 なお、 一 N Rb Rc、 一 N Re Rい
Figure imgf000014_0001
にお ける Rbと Rc、 Reと Rf、 Riと Rj、 と Rmは、 それそれ互いに結合して 1〜 2個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいへテロサイクルを形成 してもよく、 さらに、 このへテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が 縮合していてもよく （前述と同様であり、 これは上述の置換基により置換されて いてもよい。 ） 、 さらに一 N Re Rfは = 0を有するヘテロァリール （例えば 2— ピロリジノン一 1一ィル、 スクシンィミ ド、 ォキサゾリジン一 2—オン一 3—ィ ル、 2—ペンズォキサゾリノン一 3—ィル、 フタルイミ ド、 シス一へキサヒドロ フタルイミ ド等） を示すこともできる。 Ί\〜Τ4は、 水素原子、 アルキル、 シク 口アルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァ リール、 ヘテロァリールアルキル又はハロアルキルを示し、 これは上述の置換基 により置換されていてもよい。
化合物.（I ) において Xが結合している不斉炭素により、 化合物 （ I ) は光学 活性体又はジァステレオマ一混合物として存在することができるが、 当該ジァス テレオマー混合物は公知の手法により各光学活性体に分離することができる。 化合物 （I ) は多形 （Ρ 0 1 m o r p h i s m) を示すことができ、 また、 一より多くの互変 性体として存在することができる。
したがって、 本発明は、 上記のようないかなる立体異性体、 光学異性体、 多形 体、 互変異性体、 及びそれらの任意の混合物等を含有するものである。
化合物 （I) の医薬上許容される塩としては、 無機酸付加塩 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等との塩） 、 有機酸付加塩 （例 えば、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ギ酸 、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 シユウ酸、 クェン酸、 マロン酸、 フマル酸、 グル夕 ル酸、 アジピン酸、 マレイン酸、 酒石酸、 コハク酸、 マンデル酸、 リンゴ酸、 パ ントテン酸、 メチル硫酸等との塩） 、 アミノ酸との塩 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等との塩） 等が挙げられる。
本発明の L一プロリン誘導体は、 以下の方法により製造することができる。 スキーム 1に、 一般式 （I) において Xがー OR1()、 または、 一 OCOR11 で ある化合物の製造方法を示す。
スキーム 1
Figure imgf000016_0001
工程 e 工程 e
Figure imgf000016_0002
(XIII) (XIII)
〔式中、 R35はアミノ酸の保護基 （例えば、 t e r t—ブトキシカルボニル （B o c)、 ベンジルォキシカルボニル （C'bz) ) を示し、 R36は水酸基の保護基
(例えば、 t e r t—プチルジメチルメチルシリル、 トリイソプロビルシリル、 t e r t—プチルジフエニルシリル） を示し、 A' は R1Q又は C0R11を示す。 他の各記号は前記と同義である。 〕 一般式 （VI I I) で示される化合物の zがシァノの場合には文献記載の手法 〔ァシュワース （A s hwo r t h) 等、 バイオオーガニック 'アンド 'メディ シナル 'ケミストリ一 · レ夕一ズ （B i o o r gan i c & Med i cai na 1 Chemi s t ry L e t t e r s ) 、 第 6卷、 1163— 1166 頁 （1996 ) 〕 であるか、 又はこれらの文献に基づいて慣用の手法により調製 できる。 また、 一般式 （IX' ) で示される化合物 〔以下化合物 （IX' ) と記 す〕 は、 ヒドロキシプロリン誘導体の水酸基を常法によりシリル化して調製でき る。
工程 a：化合物 （VI I I) と化合物 （IX) を反応させてアミ ド化合物 （XI ) を、 又は化合物 （VI I I) と化合物 （IX， ） を反応させてアミ ド化合物 （ X) を得る工程である。
化合物 （IX) 又は （IX' ) のカルボン酸を活性化する縮合剤として、 例え ば、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC)、 N— (3—ジメチルアミノブ 口ピル） 一 N， —ェチルカルポジイミ ド （EDC) 又はその塩酸塩、 2—ェトキ シ一 1ーェトキシカルボニル一 1 , 2—ジヒドロキシキノリン （E ED Q) 、 力 ルボジイミダゾール （CD I)、 ジェチルホスホリルシアニド、 ベンゾトリアゾ 一ルー 1—ィルォキシトリスピロリジノホスホニゥムへキサフルォロホスフエ一 ト （PyBOP) 、 ジフエニルホスホリルアジド （DPPA) 、 クロロギ酸イソ プチル、 塩化ジェチルァセチル、 塩化トリメチルァセチル等が挙げられる。 これ らの縮合剤を単独で、 あるいは N—ヒドロキシスクシンイミ ド （HONSu)、 ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル （HOB T) 、 又は 3—ヒドロキシ一 4—ォキソ — 3， 4ージヒドロ一 1， 2 , 3—ベンゾトリアジン （HOOBT)、 又は 4—ジ メチルアミノビリジン （DMAP)等の添加剤を組み合わせて用いる。
当該反応は通常不活性溶媒中で行われ、 用いられる不活性溶媒は非プロトン性 のものならばいかなるものでもよく、 好適なものとして、 ァセトニトリル、 テト ラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N，N—ジメチルホルムアミ ド （DMF) 等が挙げられる。 また、 当該縮合は、 通常— 30〜80°Cの温度で 行われ、 好ましくは一 10〜25°Cで行われる。 工程 b：化合物 （X) を脱保護させて化合物 （XI， ） を得る工程である。
この反応はテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 テトラプチルアンモニゥム フルオリ ド等を用いて行うことができ、 この際、 酢酸等の酸を用いて反応液を緩 衝するのが好ましく、 通常一 30〜70°Cの温度下で、 10分〜 24時間で行わ れ 。
工程 c ：化合物 （XI) を反応させて化合物 （XI I) を、 又は化合物 （XI' ) を反応させて化合物 （X I I' ) を得る工程である。
化合物 （XI) 又は （XI' ) の水酸基を通常の方法でァシル化することによ り、 A， が COR11である一般式 （X I I ) 又は （X I I ' ) の化合物をそれそ れ得ることができる。 この R11がアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルァ ルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール又はへテロアリールアル キルである化合物 （XI I) 又は （XI I' ) の合成法としては、 酸ハライ ドの ような活性化力ルボン酸誘導体を使用する方法、 カルボン酸とカップリング剤を 使用する方法等が挙げられる。
また、 化合物 （XI) 又は （XI' ) の水酸基をアルコラ一トに変換し、 それ に続きハロゲン化アルキル等に求核置換反応させることにより、 A' が R1Qであ る一般式 （XI I) 又は （XI I' ) の化合物をそれそれ得ることができる。 反 応は、 水素化ナトリウム等の塩基の存在下、 アルキルハライ ド等を用いてテトラ ヒドロフラン等の不活性溶媒中で、 通常— 80〜60°Cの温度で行われ、 好まし くは一 50〜25°Cで行われる。
工程 d：化合物 （XI) を反応させて化合物 （XI I' ) を、 又は化合物 （XI ， ) を反応させて化合物 （XI I) を得る工程である。
反応は、 トリフエニルホスフィン又はトリブチルホスフィン等のホスフィン類 及びジァゾジカルボン酸ジエステルの存在下、 R 11 C 00 H又は水酸基を有する ァリール、 ヘテロァリール類等を用いてトルエン、 テトラヒドロフラン等の不活 性溶媒中、 通常— 30〜110°Cの温度で行われ、 好ましくは 0〜25°Cの温度 で行われる。
また、 化合物 （XI) 又は （XI' ) の水酸基をスルホニル化反応させた後、 カルボン酸塩を反応させることにより、 A' が C OR11である一般式 （XI I' ) 又は （XI I) の化合物をそれそれ得ることができる。 スルホニル化反応は、 ピリジン、 トリェチルァミン等の塩基の存在下、 p—トルエンスルホニルクロリ ド、 メタンスルホニルクロリ ド、 トリフルォロメ夕ンスルホニルクロリ ド等を用 いて、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェ夕ン等の不活性溶媒中で、 通常一 3 0〜60°Cで 10分から 24時間で行われる。 続くカルボン酸塩との反応は、 炭 酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下、 R"COOHを用いて、 ァ セトン、 へキサメチルホスホルアミ ド等の不活性溶媒中、 通常 0〜120°Cで 1 0分から 24時間で行われる。
工程 e ：化合物 （XI I) を脱保護させて化合物 （XI I I) を得る工程、 又は 化合物 （XI I5 ) を脱保護させて化合物 （XI I I' ) を得る工程である。 この反応において、 保護基が B 0 c基の場合は、 例えば、 ァセトニトリル、 テ トラヒドロフラン、 1,4—ジォキサン、 酢酸ェチル、 メタノール、 エタノール ' 、 クロ口ホルム等の溶媒中、 塩化水素又は、 トリフルォロ酢酸等の酸を用いて、 通常— 30〜60°Cで 10分〜 24時間反応させて脱保護できる。
スキーム 2に、 一般式 （I) において Xが— NRiR2である化合物の製造方法 を示す。
スキーム 2
o N-，一
Figure imgf000020_0001
39 O
(XVIII)
(XVO
工程
工程。
Figure imgf000020_0002
〔式中、 0 S02R37は脱離基 （例えば、 トシレート （OTs) 、 メシレート （ OMs) 、 トリフレート （OTf ) ) を示し、 Halはハロゲンを示し、 R38、 R39は、 同一又は異なっていてもよく、 それそれ独立して水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 へテ ロアリール又はへテロアリールアルキルを示すか、 又は互いに結合して 1〜2個 の窒素原子又は酸素原子をそれそれ含んでいてもよいへテロサイクルを形成して もよく、 さらに、 このへテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合 していてもよい。 他の各記号は前記と同義である。 〕
工程 ：化合物 （XI) の水酸基をスルホニル化反応させて化合物 （XIV) を 得る工程である。
この反応は、 ピリジン、 トリェチルァミン等の塩基の存在下、 p—トルエンス ルホニルクロリ ド、 メタンスルホニルクロリ ド、 トリフルォロメ夕ンスルホニル クロリ ド等を用いて、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェ夕ン等の不活性溶媒 中、 通常一 30〜60°Cの温度下で、 10分〜 24時間で行われる。
工程 g：化合物 （XIV) をアジド化反応させて化合物 （XV) を得る工程であ る。
反応は金属アジ化物、 例えばアジ化ナトリウムを用いて、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド等の溶媒中、 通常 0〜 120°Cの温度で 30分から 24時間で行われ る。
工程 h：化合物 （XI) から直接、 化合物 （XV) を得る工程である。
反応は、 トリフエニルホスフィン又はトリブチルホスフィン等のホスフィン類 及ぴジァゾジカルボン酸ジエステルの存在下、 アジ化水素、 DPPA、 アジ化亜 鉛ビスピリジン錯塩等を用いてトルエン、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中 、 通常— 30〜100°Cの反応温度で行われる。
工程 i ：化合物 （XV) を還元して化合物 （XVI) を得る工程である。
この反応としてパラジウム、 白金、 ニッケル等を用いた接触還元、 金属水素化 物による還元、 トリフエニルホスフィン、 チオール、 スルフィ ド、 ジボラン、 あ るいは遷移金属を用いる還元等が挙げられる。
工程 j ：化合物 （XVI) と化合物 （XVI I) 又は （XVI I5 ) を反応させ て化合物 （XIX) を得る工程である。
反応はトリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等の塩基存在下、 N— メチル一2—ピロリ ドン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン 等の不活性溶媒中、 0 °C〜溶媒の沸点付近の温度で、 好ましくは 0〜 80 °Cで行 われる。
工程 k :化合物 （XVI) と化合物 （XVI I I) を反応させた後に還元して化 合物 （XIX) を得る工程である。
この反応は、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の存在下、 メタノール、 エタノール、 ジク ロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 1， 4一ジォキサン等の不活性溶媒中、 必要に応じて酸性触媒、 例えば酢酸、 p 一トルエンスルホン酸、 三フッ化ホウ素 · ジェチルェ一テル錯体等を用いてもよ く、 通常 0〜100°Cの温度下で、 10分〜 20時間で行われる。
工程 j又は kは必要に応じて繰り返すことにより、 R1と R2が同一又は異なる 化合物 （XIX) を得ることができる。
工程 1 ：化合物 （XI) から直接、 化合物 （XIX) を得る工程である。
反応は、 トリフエニルホスフィン又はトリブチルホスフィン等のホスフィン類 及びジァゾジカルボン酸ジエステルの存在下、 イミノジカーボネート類、 スルホ ンアミ ド類、 酸性度が高い N— H水素を有している含窒素化合物等を用いてトル ェン、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で行われる。
工程 m :化合物 （XI) を酸化して （XX) を得る工程である。
この反応は、 例えば、 室温にてピリジン三酸化硫黄錯体及びジメチルスルホキ シドを使用する方法がある。 有用な他の方法としては、 例えば、 アルカリ性過マ ンガン酸カリウム溶液を使用する方法；オギザリルクロリ ド、 ジメチルスルホキ シド及び 3級ァミンを使用する方法；無水酢酸及びジメチルスルホキシドを使用 する方法； ジクロロ酢酸を触媒として、 ED C及びジメチルスルホキシドを使用 する方法； ジクロロメタン中、 酸化クロミゥム （XI) ピリジン錯体を使用する 方法； TEMPOフリーラジカルを触媒として、 臭化ナトリウムの存在下、 次亜 塩素酸ナトリウム水溶液を酢酸ェチルやトルエン中で使用する方法等がある。 工程 n：化合物 （XX) と化合物 （XXI) を反応させた後に還元して化合物 （ XIX) を得る工程である。
この反応は、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム等の存在下、 メタノール、 エタノール、 ジク
Pロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 1, 4一ジォキサン等の不活性溶媒中、 必要に応じて酸性触媒、 例えば酢酸、 p 一トルエンスルホン酸、 三フヅ化ホウ素 · ジェチルエーテル錯体等を用いてもよ く、 通常 0〜100°C温度下で、 10分〜 20時間で行われる。
化合物 （XXI) は、 公知の方法で合成することができる。
工程 oはスキーム 1の工程 eと同様である。
スキーム 3に、 一般式 （I) において Xがー NR3 COR4である化合物の製造 方法を示す。
スキーム 3
Figure imgf000023_0001
(XXIII) (XXIV)
〔式中の各記号は前記と同義である。 〕
化合物 （XXI I I) はスキーム 2で得られた化合物 （XVI) と同一又は化 合物 （XIX) の R R2の一方が水素原子の化合物である。
工程 P ：化合物 （XXI I I) を反応させアミ ド化合物 （XXIV) を得る工程 である。
反応は H4 CO C 1を用いるか R4 C02 Hをチォニルクロリ ド、 チォニルプロ ミ ド等を用いて酸ハライ ドにするか、 ピバロイルク口リ ド、 クロロギ酸イソプチ ル等を用いて混合酸無水物とし、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N, N—ジメチ ルァニリン等の三級塩基の存在下、 トルエン、 へキサン、 テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 酢酸ェチル、 クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルホスホルアミ ド等の不活性溶媒中、 通 常 0 120°Cで 10分から 10時間で行われる。
また、 R4C02Hとの反応は、 工程 aで示した縮合剤を用いることもでき、 ァ セトニトリル、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N N— ジメチルホルムアミ ド等の不活性溶媒中、 通常— 30 80°Cの温度で行われ、 好ましくは一 10 25 °Cで行われる。
工程 qはスキーム 1の工程 eと同様である。
スキーム 4に、 一般式 （I) において Xが一 NR5 CONR6R7である化合物 の製造方法を示す。
スキーム 4
Figure imgf000024_0001
(XXVI) (XXVII)
〔式中の各記号は前記と同義である。 〕
化合物 （XXVI) はスキーム 2で得られた化合物 （XVI) と同一又は化合 物 （XIX) の R R2の一方が水素原子の化合物である。
工程 ：化合物 （XXVI) を反応させウレァ化合物 （XXVI I) を得る工程 である。
反応は R6—N C 0等のイソシアナートを用い、 トルエン、 クロ口ホルム、 ジ クロロメタン、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で通常一 20〜80°Cの温 度で行われ、 好ましくは 0〜25°Cで行われる。
また、 例えばカルポジイミダゾ一ル、 ホスゲン、 ジホスゲン （トリクロロメチ ルクロロホルメート） 又はトリホスゲン 〔ビス （トリクロロメチル） 力一ボネ一 ト〕 等を R6R7NHで表されるァミンと、 トリェチルァミン等の三級塩基ととも に使用する方法もある。
工程 sはスキーム 1の工程 eと同様である。
スキーム 5に、 一般式 （I) において Xが— NR8 S02R9である化合物の製 造方法を示す。
スキーム 5
Figure imgf000024_0002
〔式中の各記号は前記と同義である。 〕
化合物 （XXIX) はスキーム 2で得られた化合物 （XVI) と同一又は化合 物 （XIX) の I^、 の一方が水素原子の化合物である。
工程 t ：化合物 （XXIX) を反応させスルホンアミ ド化合物 （XXX) を得る 工程である。
反応は R9— S02C1等のスルホニルクロリ ドを用い、 トリェチルァミン、 ピ リジン等の有機塩基又は炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム等の 無機塩基の存在下、 水、 トルエン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 テトラヒド 口フラン等の溶媒中で通常— 20〜80°Cの温度で行われる。
又は、 化合物 （XXIX) とスルフリルクロリ ドをトリエチルァミン等の三級 塩基の存在下、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン等の不活性 溶媒中で反応させてスルファミルクロリ ドを得、 そこにァリール化合物を塩化ァ ルミニゥム等のルイス酸の存在下で反応させる方法もある。
工程 uはスキーム 1の工程 eと同様である。
スキーム 6に、 化合物 （XXI I) の別の製造方法を示す。 本製造法は、 1、 R2が共に水素原子ではない化合物の場合に有用である。
スキーム 6
Figure imgf000025_0001
(xxxiO (XXXIIO (XXXIV)
Ύゝ
HN- 工程 x
灣
Figure imgf000025_0002
〔式中、 はメチル、 ェチル等のアルキル、 ベンジル等を示し、 他の各記号は 前記と同義である。 〕 工程 vはスキーム 2で示した化合物 （XI) から化合物 （XIX) の変換方法と 同様である。
工程 w :化合物 （XXXI I I) のエステル保護されたカルボキシル基を脱保護 させて化合物 （XXXIV) を得る工程である。
反応は通常の脱保護反応が使用できるが、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ条件下で加水分解するか、 あるいは R4Dがべンジル場合は、 白金、 パラジウム等の存在下、 メタノール、 ェ 夕ノール等の不活性溶媒中、 接触的水素添加等を行うことにより脱保護すること ができる。
工程 X ：化合物 （VI I I) と化合物 （XXXIV) を反応させてアミ ド化合物 (XIX) を得る工程である。
反応は工程 aで示した縮合剤を用いることができ、 ァセトニトリル、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N，N—ジメチルホルムアミ ド等 の不活性溶媒中、 通常一 30〜80°Cの温度で行われ、 好ましくは一 10〜25 °Cで行われる。
スキーム 3に一般式 （XXIV) で示した化合物、 スキーム 4に一般式 （XX VI I) で示した化合物、 又はスキーム 5に一般式 （XXX) で示した化合物も スキーム 6で示したような経路を用いて製造することができる。
なお、 スキーム 2では一般式 （XI) で示される化合物、 又はスキーム 6では 一般式 （XXXI I) で示される化合物を原料として、 NRiR2が結合してい る不斉炭素が S配置で表される化合物 （XXI I) の製造方法を示した。
上記の他、 化合物 （XI' )
Figure imgf000026_0001
〔式中の各記号は前記と同義である。 〕 又は化合物 （XXXI I5 ) (XXXII1)
Figure imgf000027_0001
〔式中の各記号は前記と同義である。 〕
を原料として上記と同様の方法により、 N R^ R 2が結合している不斉炭素が R 配置で表される化合物 （X X I I 5 ) も製造できる。 R1 R2 (ΧΧΙΓ)
Figure imgf000027_0002
〔式中の各記号は前記と同義である。 〕
また、 各一般式で Zがシァノを示す場合、 各中間体までの一般式の Zを力ルバ モイル基として製造し、 公知の方法により脱水させてシァノ基に変換ができる。 この反応は、 脱水剤として五酸化二リン、 ォキシ塩化リン—イミダゾ一ル、 ト リフルォロ酢酸無水物、 p—トルエンスルホニルクロリ ド—ピリジン等を用いて ジクロロメタン、 ピリジン等の不活性溶媒中で行われる。
このようにして製造される本発明の一般式 （I ) の L一プロリン誘導体は、 公 知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 抽出、 クロマトグラフィー、 再沈殿、 再結晶 等の手段を適宜施すことによって、 任意の純度のものとして採取できる。
また、 当該一般式 （I ) の L—プロリン誘導体は、 必要により塩酸、 臭化水素 酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸及びメタンスルホン酸、 ベン ゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 シ ユウ酸、 クェン酸、 マロン酸、 フマル酸、 グルタル酸、 アジピン酸、 マレイン酸 、 酒石酸、 コハク酸、 マンデル酸、 リンゴ酸、 パントテン酸、 メチル硫酸等の有 機酸との酸付加塩とすることができる。 また、 水和物等の溶媒和物としても存在 する。
.本発明の一般式 （I ) で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 ィヌ、 ネコ、 ラット等） に対して、 優れた D P P— I Vの阻害作用を有する。
したがって、 本発明化合物 （I ) 又はその薬理学的に許容される塩は、 D P P 一 I Vの阻害薬として有用であり、 G L P— 1が関与していると考えられる疾患 (例えば、 糖尿病、 肥満等） 等の予防 ·治療をはじめとする D P P— I Vに起因 する各種疾患等の予防 ·治療に有用である。
また、 本発明化合物 （I ) は、 他の糖尿病治療桀、 糖尿病性合併症治療薬、 抗 高脂血症剤又は降圧剤等と同時に同一対象に投与することができ、 また、 時間差 をおいて同一対象に投与することができる。 ここにおいて糖尿病治療薬としては 、 インスリン感受性増強剤、 ひ一ダルコシダーゼ阻害剤あるいはビグアナィ ド剤 等が挙げられる。 糖尿病性合併症治療薬としては、 アルドース還元酵素阻害剤が 挙げられる。 抗高脂血症剤としては、 コレステロール合成酵素阻害剤であるス夕 チン系化合物、 スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリ ド低下作用を有 するフイブラート系化合物等が挙げられる。 降圧剤としては、 カルシウム拮抗剤 、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤あるいはアンジォテンシン I I拮抗剤等が挙 げられる。 本発明化合物を多剤と組み合わせて用いる場合、 その配合比は、 投与 対象、 投与対象の年齢及び体重、 症状、 投与時間、 剤形、 投与方法、 組合せ等に より適宜選択することができる。
本発明の化合物 （I ) 及びその酸付加塩を前述の医薬として用いる場合、 それ 自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、 賦形剤、 希釈剤などと混合し、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤等の形態で、 経口的又は非経口的に投 与することができる。 上記製剤中には化合物 （I ) 又はその薬理学的に許容され る塩を有効量配合する。
当該化合物 （I ) 又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、 投与ルート、 対象疾患、 患者の症状、 体重あるいは年齢、 用いる化合物によっても異なり、 投 与目的に応じて適宜設定することができる。 通常、 成人に経口投与する場合、 0 . 0 1〜 1 0 0 O m g/k g体重ノ日、 好ましくは 0 . 0 5〜5 0 O m g/k g体 重/日を、 一日 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。 実施例
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 本発明は これらに限定されるものではない。
なお、 ifi— NMRは特に明記しない限り 30 OMHzで測定した。 ^H— NM Rのケミカルシフトは、 内部標準としてテトラメチルシラン （TMS) を用い、 相対的なデル夕 （d)値をパ一ヅパ一ミリオン （ppm) で表した。 カップリン グ定数は自明な多重度をへルヅ （Hz) で示し、 s (シングレット） 、 d (ダブ レット） 、 t (トリプレッ ト） 、 q (カルテツト） 、 quint (クインテット )、 m (マルチプレツ ト） 、 dd (ダブレヅ ト ォブ ダブレヅヅ） 、 td (ト リプレヅト ォプ ダブレツヅ） 、 brs (プロ一ドシングレット） 等と表した 。 薄層クロマトグラフィーはメルク社製、 カラムクロマトグラフィーは富士シリ シァ化学社製のシリカゲルを用いて行った。
また抽出における有機溶液の乾燥には、 特に明記しない限り、 無水硫酸ナトリ ゥムまたは無水硫酸マグネシゥムを使用した。
参考例 1
(S) — 1— ( (2 S, 4 S) - 1 - t e r tーブ、トキシカルボニル一 4—ヒド 口キシ一 2—ピロリジニルカルボニル） 一 2—シァノピロリジンの合成
( 1 ) N- t e r t—ブトキシカルボ二ルー L— c i s— 4—ヒドロキシプロリ ン 23. l gとイミダゾ一ル 30. 0 gを DMF 30 OmLに溶解し、 これに t e r t—プチルジメチルシリルクロリ ド 33. 3 gを加えた。 室温で 16時間攪 拌した後、 氷冷下で水 （300mL) を徐々に加えた。 10%クェン酸水溶液で 反応液を酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で 3回、 飽和食塩水 で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで 精製することにより N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー L— c i s -4 - t e r t一プチルジメチルシリルォキシプロリン 27. 4 gを白色固体として得た。
(2)上記化合物 27. ,4 g及び （S) — 2—シァソピロリジンの塩酸塩 10. 4 gの DMF 25 OmLに溶解し、 トリェチルァミン 10. 9mL、 HOB T 1 4. 3g、 及び EDCの塩酸塩 18. Ogを順次加え、 室温下 15時間攪拌した 。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を水及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィ一で精製することにより （S) - 1 - [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4— t e r t—ブチルジメチルシリルォ キシ一 2—ピロリジニルカルボニル] — 2—シァノピロリジン 2 5. 3 gを微黄 色油状物として得た。
(3) 上記化合物 2 5. 3 gをテトラヒドロフラン 3 0 OmLに溶解し、 氷冷下 、 テトラプチルアンモニゥムフロリ ドの 1. Omo 1/Lテトラヒドロフラン溶 液 6 OmLを滴下し、 室温下 3時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣を飽 和食塩水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去 し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製することにより表題化合物 20 . 6 gを白色固体として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d6) δ 1. 2 5 - 1. 45 (9Η, m) , 1. 5 0- 1. 64 ( 1 H, m) , 1. 9 5— 2. 30 (4H, m) , 2. 98 - 3. 13 ( l H, m) , 3. 30 - 3. 6 7 (4H, m) ， 4. 1 3 -4. 2 6 ( 1 H， m) , 4. 30 -4. 42 ( l H, m) ， 4. 77 - 4. 88 ( l H, m) , 5
. 1 6 ( 1 H， d, J = 6. 5 H z) .
参考例 2
(S) - 1 - ( ( 2 S, 4 R) — 1一 t e r t—ブトキシカルボニル— 4—ヒド 口キシ一 2—ピロリジニルカルボニル） 一 2—シァノピロリジンの合成
N- t e r t—ブトキシカルボニル一 L一 t r a n s— 4—ヒドロキシプロリン 68. 4 g及び (S) — 2—シァノピロリジンの塩酸塩 39. 2 gを DMF 35 OmLに溶解し、 トリェチルァミン 4 1. 4mLs HOB T 49. 9 g、 及び E D Cの塩酸塩 6 2. 5 gを順次加え、 室温下 1 5時間攪拌した。 反応液を濃縮後 、 残渣に飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 析出する結晶を濾 取した。 濾液を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した 。 残渣と先に得られた結晶を合わせ、 酢酸ェチルで洗浄して表題化合物 60. 7 gを白色固体として得た。 1 H-NMR (CD C 13) 61. 30— 1. 45 (9 H， m) , 1. 54- 2. 38 (5 H, m) , 3. 30— 3. 93 (5 H, m) , 4. 49 -4. 89 (3 H, m) .
参考例 3
(S) - 1 - ( (2 S， 4 S) — 4—ァミノ一 1— t e r t—ブトキシカルボ二 ル— 2—ピロリジニルカルボニル） 一 2—シァノピロリジンの合成
( 1) (S) - 1 - ( (2 S, 4R) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 4 —ヒドロキシ一 2—ピロリジニルカルボニル） 一 2—シァノピロリジン （参考例 2の表題化合物） 60. 7 g及びトリェチルァミン 30. lmLを DMF 300 mLに溶解し、 これに氷冷下でメタンスルホニルクロリ ド 16mLを加えた。 室 温で 3時間攪拌した後、 反応液を水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣にエタノールを加え （S) - 1 - ( (2 S, 4R) — 1— t e r t—ブトキ シカルボニル _ 4一メタンスルホニルォキシ一 2—ピロリジニルカルボニル） ― 2—シァノピロリジン 64. 1 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 64. l g及びアジ化ナトリウム 1 1. 8 gを DMF 250m Lに溶解し、 85°Cで 5時間攪拌した。 反応液を水に加え、 析出する結晶を濾取 することにより （S) — 1一 ( (2 S， 4 S) — 4一アジドー 1一 t e r t—プ トキシカルボニル一 2—ピロリジニルカルボニル） 一 2—シァノピロリジン 50 . 1 gを白色固体として得た。
(3) 上記化合物 50. 1 gをエタノール 50 OmLに溶解し、 5%パラジウム /硫酸バリウム 5. 9 gの存在下、 1気圧の水素下にて攪拌した。 反応液を濾過 し、 濾液を減圧下濃縮し、 ジェチルェ一テルを加え、 析出した固体を濾取して表 題化合物 45. 5 gを白色固体として得た。
1 H-NMR (CD C 13) 61. 23— 1. 52 ( 10H, m) , 1. 60 -2 . 47 (8H， m) , 2. 86 - 3. 00 ( l H， m) ， 3. 43 - 3. 6 5 ( 3H, m) ， 4. 25 -4. 40 ( l H， m) , 4. 75 - 5. 02 ( lH, m ) .
参考例 4 (2 S, 4 R) 一 1— t e r t—プトキシカルボニル— 4— (5—シァノー 2 _ ピリジル） ァミノピロリジン— 2—カルボン酸の合成
( 1 ) N- t e r t—ブトキシカルボニル— L一 c i s— 4—ヒドロキシプロリ ン 24. 5 g及びトリェチルァミン 15. 4mLをジクロロメタン 500mLに 溶解し、 これに氷冷下でメタンスルホニルクロリ ド 8. lmLを加えた。 室温で 3時間攪拌した後、 反応液を水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣 を DMF 25 OmLに溶解し、 アジ化ナトリウム 7. 15 gを加え、 80°Cで 3 時間攪拌した。 反応液を水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶 媒を減圧下で留去し、 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一で精製することによ り （2 S, 4 R) _ 4一アジド一 1— t e r t—ブトキシカルボニルピロリジン —2—カルボン酸メチル 18. 4 gを油状物として得た。
(2) 上記化合物 18. 3 gをメタノール 20 OmLに溶解し、 5%パラジウム /炭素 5. 9 gの存在下、 1気圧の水素下にて攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液 を減圧下濃縮し、 （2 S, 4R) — 4—アミノー 1— t er t—プトキシカルボ ニルピロリジン一 2—カルボン酸メチル 16. 6 gを油状物として得た。
(3) 上記化合物 3. 32 g、 トリェチルァミン 1. 4mLをテトラヒドロフラ ン 2 OmLに溶解し、 2—クロ口一 5—シァノピリジン 1. 0 を加ぇて80°〇 にて 4時間攪拌した。 反応液を水に加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、 乾燥した。 溶媒を減圧下で留去 し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより （2 S， 4R) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル一 4— ( 5—シァノ一 2—ピリジルァミノ ) ピロリジン一 2—力ルボン酸メチル 1. 2 gを白色固体として得た。
(4) 上記化合物 0. 94 gをメタノール 3 OmLに溶解し lmo 1/L水酸化 ナトリウム水溶液 3. OmLを加えて室温下 15時間攪拌した。 反応液を濃縮し 、 残渣に 5%クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去することにより、 表題化合物 0. 75 gをアモルファスとして得た。
1 H-NMR (CD C 13) δ 1. 33— 1. 57 ( 9 Η, m) 、 2. 14— 2. 68 (2 H, m) , 3. 2 7 - 3. 5 5 ( 1 H, m) , 3. 82 -4. 00 ( 1 H, m) , 4. 3 3 -4. 57 ( 2 H, m) ， 6. 2 3 ( 1 H, b r s) , 6. 50 ( 1 H, d, J = 8. 7 H z) , 7. 64 ( 1 H， dd， J = 8. 7, 2. 1 H z) 8. 33 ( 1 H, d， J = 2. 1 H z) .
参考例 5
(2 S, 4 S) - 4 - (2—べンズォキサゾリル） アミノー 1— t e r t—ブト キシカルボニルピロリジン— 2—カルボン酸の合成
( 1 ) N- t e r t—プトキシカルボ二ルー L一 t r ans— 4ーヒドロキシプ 口リン 20. 7 g及びトリェチルァミン 1 5. 4mLをジクロロメタン 400m Lに溶解し、 これに氷冷下で p—トルエンスルホン酸クロリ ド 1 6. 8 gを加え た。 室温で 1 5時間攪拌した後、 反応液を水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留 去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより （2 S, 4 R) 一 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 （p—トルエンスルホニルォキ シ） ピロリジン一 2—力ルボン酸メチル 1 1. 7 gを得た。
(2) 上記化合物 1 1. 7 gを DMF 1 0 OmLに溶解し、 アジ化ナトリウム 1 . 9 5 gを加え、 80°Cで 3時間攪拌した。 反応液を水に加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィ一で精製することにより （2 S, 4 S) — 4—アジドー 1— t e r t—プ トキシカルボニルピロリジン一 2—カルボン酸メチル 7. 9 9 gを油状物として 得た。
(3) 上記化合物 7. 9 9 gをメタノール 1 5 OmLに溶解し、 10%パラジゥ ム /炭素 2 gの存在下、 1気圧の水素下にて攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を 減圧下濃縮し、 （2 S， 4 S) —4—アミノー l—t e r t—ブトキシカルボ二 ルピロリジン— 2—力ルボン酸メチル 7. 23 gを油状物として得た。
(4) 上記化合物 2. 4 g、 トリェチルァミン 1. 4mLをテトラヒドロフラン 2 OmLに溶解し、 2—クロ口ベンズォキサゾ一ル 0. 821111^を加ぇて 6 0°〇 にて 3時間攪拌した。 反応液を水に加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィーで精製することにより （2 S, 4 S) -4 - (2—ベ ンズォキサゾリル） アミノー 1— t ert—ブトキシカルボニルピロリジン一 2 —カルボン酸メチル 1. 49 gをアモルファスとして得た。
(5) 上記化合物 1. 49 gをメタノール 5 OmLに溶解し lmo 1ZL水酸化 ナトリウム水溶液 5. OmLを加えて 15時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣 を水で抽出した。 抽出液を酢酸ェチルで洗浄後、 5%クェン酸水溶液を加えるこ とにより表題化合物 1. 39 gを白色固体として得た。
!H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 28 - 1. 50 (9H, m) , 1. 93 - 2. 08 (lH， m) , 2. 53 - 2. 75 (1H, m) ， 3. 18-3. 30 (1H, m) ， 3. 77 - 4. 33 (2H， m) ， 6. 97 - 7. 40 (4 H, m) , 8. 06-8. 16 (1H, m) , 12. 63 (1H, brs) .
参考例 6
(2 S, 4 R) - 4 - (2—ベンズォキサゾリル） ァミノ一 l_t e rt—ブト キシカルボ二ルビ口リジン— 2—カルボン酸の合成
(1) (2 S, 4 R) — 4—アミノー 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルビロリ ジン— 2—カルボン酸メチル [参考例 4 (2) の生成物] 3. 32 トリェチ. ルァミン 1. 4 mLをテ卜ラヒドロフラン 2 OmLに溶解し、 2—クロ口べンズ ォキサゾール 0. 86mLを加えて室温にて 48時間攪拌した。 反応液を水に加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩 水で洗浄、 乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィ一で精製することにより （2 S, 4R) -4- (2—ペンズォキサゾリル） ァ ミノ一 l_t ert—ブトキシカルボニルピロリジン一 2—カルボン酸メチル 1
. 48 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 1. 31 gをメタノール 3 OmLに溶解し 1 mo 1/L水酸化 ナトリウム水溶液 4. 4mLを加えて室温下 15時間攪拌した。 反応液を濃縮し 、 残渣に 5%クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去することにより、 表題化合物 1. 11 gを白色固体として得た。 ^-NM (CD C 13) δ 1. 32 - 1. 68 ( 9 H, m) , 2. 20-2. 80 (2H， m) , 3. 37 - 3. 62 (1 H, m) , 3. 88-4. 10 (1 H5 m) , 4. 37 -4. 68 (2 H, m) , 7. 01-7. 43 (4H, m) 参考例 7
(2 S, 4 S) — 4—ベンゾィルァミノ一 1 _ t e r t—ブトキシカルボ二ルビ 口リジン一 2—カルボン酸の合成
(1) (2 S, 4 S) — 4一アミノー 1— t e r t—ブトキシカルボニルピロリ ジン— 2—カルボン酸メチル [参考例 5 (3) の生成物] 2. 4 g トリェチル ァミン 2. OmLをテトラヒドロフラン 2 OmLに溶解し、 ベンゾイルク口リ ド
1. lmLを加えて 1時間攪拌した。 反応液を水に加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 乾燥した。 溶媒を減圧下で留去 し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより （2 S, 4 S) ― 4—ベンゾィルアミノー 1— t ert—ブトキシカルボニルピロリジン一 2— カルボン酸メチル 1. 63 gを白色固体して得た。
(2)上記化合物 1. 5 gをメタノール 5 OmLに溶解し lmo 1ZL水酸化ナ トリウム水溶液 4. 7 mLを加えて 15時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に 5%クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去することにより、 表題化合物 1. l gをァモル ファスとして得た。
参考例 8
(2 S, 4 R) — 4一べンゾィルァミノ一 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルビ 口リジン— 2—カルボン酸の合成
(1)参考例 4 (2) の生成物 3. 32 g、 トリエチルァミン 1. 4mLをテト ラヒドロフラン 2 OmLに溶解し、 ベンゾイルクロリ ド 0. 871111^を加ぇて 1 時間攪拌した。 反応液を水に加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液で洗浄、 乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲル クロマトグラフィーで精製することにより （2 S， 4 ) —4—ベンゾィルアミ ノー 1一 t e r t—ブトキシカルボニルピロリジン一 2—カルボン酸メチル 2.
4 gをアモルファスとして得た。
(2) 上記化合物 2. 4 gをメタノール 8 OmLに溶解し lmo 1/L水酸化ナ トリウム水溶液 8. 2mLを加えて 15時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に 5%クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去することにより、 表題化合物 1. 9 gを白色固 体として得た。
1 H-NMR (CD C 13) 61. 33 - 1. 55 ( 9 H, m) , 2. 12 - 2. 75 (2H, m) , 3. 3 1 -3. 60 ( l H， m) , 3. 84-4. 00 ( 1 H, m) , 4. 30— 4. 8 1 (2H, m) , 6. 1 6- 6. 55 (4H， m) , 7. 38 - 7. 80 (5 H， m) .
参考例 9
3 - [ ( 2 S, 4 R) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4—ヒドロキシー
2—ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジンの合成
N- t e r t一ブトキシカルボニル一 L— t r ans— 4—ヒドロキシプロリン 69. 4 g及びチアゾリジン 29. 4 gを DMF 30 OmLに溶解し、 HOBT
50. 5 g、 及び ED Cの塩酸塩 63. 3 gを順次加え、 室温下 18時間攪拌し た。 反応液を濃縮後、 濃縮物に飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去して、 表題化 合物 56. 3 gを無色透明油状物として得た。
1 H-NMR (CD C 13) 1. 41 - 1. 45 (9 H, m) , 1. 95 - 2. 34 (2H, m) 2. 62 - 3. 25 (2 H， m) , 3. 40 - 3. 98 (4H , m) ， 4. 40— 4. 90 (4H, m) .
参考例 10
3— ( (2 S, 4 S) — 4—ァミノ一 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 2— ピロリジニルカルボニル） — 1, 3—チアゾリジンの合成
( 1) 3— ( (2 S, 4R) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4—ヒドロ キシ— 2—ピロリジニルカルボニル） — 1 , 3—チアゾリジン （参考例 9の表題 化合物） 5 6. 3 g及びトリェチルァミン 28. 5mLをジクロロメタン 1. 0 1に溶解し、 これに氷冷下でメタンスルホニルクロリ ド 1 5. lmLを加えた。 氷冷下 1時間攪拌した後、 反応液を水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去して 、 3— ( (2 S, 4R) — 1— t e r ΐ—ブトキシカルボニル一 4—メタンスル ホニルォキシ一 2—ピロリジニルカルボ二ル） 一 1 , 3—チアゾリジン 70. 5 gを油状物として得た。
(2) 上記化合物 70. 5 g及びアジ化ナトリウム 1 3. 3 gを DMF 500m Lに溶解し、 80°Cで 5時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を乾燥後、 濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィ一にて精製して 3— ( ( 2 S, 4 S) — 4—アジド一 1— t e r t—ブトキシ カルボニル _ 2—ピロリジニルカルボ二ル） — 1 , 3—チアゾリジン 39. 5 g を白色固体として得た。
(3) 上記化合物 26. 7 gをエタノール 27 OmLに溶解し、 10%パラジゥ ム炭素触媒 1 3. 4 gの存在下、 1気圧の水素下にて 1 8時間攪拌した。 反応液 を濾過し、 濾液を減圧下濃縮して表題化合物 24. 5 gを黒色固体として得た。
1 H-NMR (CD C 13) 61. 40 - 1. 45 (9 H, m) , 1. 70- 1. 83 ( 1 H, m) ， 2. 07 (2 H5 b r s) ， 2. 32 - 2. 56 ( 1 H， m ) , 2. 9 0 - 3. 1 9 (2H, m) , 3. 25 - 3. 58 (2H， m) , 3. 60 -4. 14 (3 H, m) , 4. 3 1 -4. 80 ( 3H, m) .
参考例 1 1
3— ( (2 S, 4 S) 一 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 4—ヒドロキシ一 2—ピロリジニルカルボニル） 一 1 , 3—チアゾリジンの合成 . ( 1 ) N- t e r t—ブトキシカルボニル— L一 c i s -4-t e r t一ブチル ジメチルシリルォキシプロリン [参考例 1 ( 1 ) の生成物] 5. 55 g及びチア ゾリジン 1. 4mLの DMF 5 5 mLに溶解し、 トリェチルァミン 2. 24mL 、 HOB T 2. 9 6 g及び ED Cの塩酸塩 3. 7 O gを順次加え、 室温下 1 3時 間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより 3 _ [ (2 S, 4 S ) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— t e r t—プチルジメチルシリル ォキシ一 2—ピロリジニルカルボニル] 一 1， 3—チアゾリジン 3. 41 gを白 色固体として得た。
(2) 上記化合物 3. 36 gをテトラヒドロフラン 5 OmLに溶解し、 氷冷下、 テトラブチルアンモニゥムフロリ ドの 1. Omo 1ZLテトラヒドロフラン溶液 9mLを滴下し、 室温下 1 8時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣を飽和 食塩水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し 、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物 2. 4 4 gを白色固体として得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 2 5 - 1. 45 (9 Η, m) ， 1. 5 2 - 1. 70 ( 1 H, m) , 2. 35 - 2. 5 0 ( l H， m) , 2. 95 -3. 20 (3H, m) ， 3. 50— 3. 8 0 (3 H, m) , 4. 1 0— 4. 2 5 ( 1 H, m) , 4. 37 -4. 78 (3H, m) ， 5. 1 8 ( 1 H， b r s) .
参考例 1 2
3 - ( (S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4—ォキソ— 2—ピロリジ ニルカルボニル） — 1， 3—チアゾリジンの合成
参考例 9の表題化合物 55. 4 g及びトリエチルァミン 46 mLをジクロロメ夕 ン 35 0 m Lに溶解し、 これに氷冷下でピリジン三酸化硫黄錯体 52. 4 gのジ メチルスルホキシド 1 5 OmL溶液を加えて 2時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで 精製することにより表題化合物 30. 3 gを白色固体として得た。
1 H-NMR (CD C 13) δ 1. 47 (9 H， s) , 2. 45 - 2. 57 ( 1 Η , m) , 2. 70 - 2. 9 3 ( 1 Η, m) , 2. 97 - 3. 22 (2 H, m) , 3. 6 6 - 3. 78 ( 0. 6 H, m) , 3. 80 -4. 10 (3H, m) , 4. 28 -4. 38 (0. 4H， m) , 4. 45 - 5. 08 (3 H, m) .
参考例 1 3 (2 S, 4 S) 一 1— t e r t—プトキシカルボニル— 4— ( 1—インドリル） ピ口リジン— 2—カルボン酸の合成
( 1 ) N- t e r t—プトキシカルボニル一 L— t r ans— 4—ヒドロキシプ 口リン ペンジルエステル 20. 3 g及びトリェチルァミン 17. 6 mLをジク ロロメタン 1 2 OmLに溶解し、 これに氷冷下でピリジン三酸化硫黄錯体 2 5.
1 gのジメチルスルホキシド 6 OmL溶液を加えて 5時間攪拌した。 反応液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィ一で精製することにより （S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4—ォ キソピロリジン一 2—力ルボン酸べンジル 9. 7 6 gを油状物として得た。
(2) 上記化合物 2.. 50 g、 インドリン 1. 05mL及び酢酸 0. 45mLを 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン 4 OmLに溶解し、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥム 3. 3 2 gを加え、 室温にて 6時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥,後 、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すること により （2 S, 4 S) — 1— t e r t _ブトキシカルボ二ルー 4— ( 1—インド リニル） ピロリジン一 2—カルボン酸べンジル 2. 5 9 gを油状物として得た。
(3) 上記化合物 2. 53 gをァセトン 5 OmLに溶解し、 二酸化マンガン 7. 5 1 gを加え、 室温にて 1 2時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下で濃 縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより （2 S， 4 S ) — 1一 t e r t—ブトキシカルボニル一 4— ( 1 _インドリル） ピロリジン一 2—カルボン酸べンジル 2. 43 gを油状物として得た。
(4) 上記化合物 2. 42 gをメタノール 5 OmLに溶解し、 1 0%パラジウム /炭素 0. 25 gの存在下、 1気圧の水素下にて 20時間攪拌した。 反応液を濾 過し、 濾液を減圧下で濃縮して表題化合物 1. 9 1 gを淡緑色固体として得た。
1 H-NMR (CD C 13) 61. 49 (9 H， s) , 2. 37 - 3. 00 ( 2 Η , m) , 3. 60 - 3. 8 5 ( 1 Η, m) , 4. 0 5 -4. 2 5 ( 1 H, m) , 4. 40 - 4. 6 0 ( 1 H, m) , 4. 9 5 - 5. 1 0 ( 1 H, m) , 6. 54 ( 1 H, s) ， 7. 13 ( 1 H, t , J = 7. 7Hz) , 7. 18- 7. 28 ( 2 H, m) , 7. 38 ( 1 H, d， J = 8. 2 Hz) ， 7. 62 ( 1 H, d， J = 7. 7 H z) .
参考例 14
1 - ( (S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル一 4—ォキソ _ 2—ピロリジ ニルカルボニル） ピロリジンの合成
( 1 ) N- t e r t一ブトキシカルボ二ルー L一 t r ans— 4ーヒドロキシプ 口リン 46. 2 5 g及びピロリジン 18mLを DMF 20 OmLに溶解し、 HO BT 45. 5 g及び ED Cの塩酸塩 46. O gを順次加え、 室温下 1 3時間攪拌 した。 反応溶媒を減圧下で留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去して、 1— ( ( 2 S, 4R) — 1一 t e r t—ブトキシカルボニル一 4—ヒドロキシ一 2—ピロ リジニルカルボニル） ピロリジン 5 9. 3 gを油状物として得た。
(2) 上記化合物 5 9. 3 g及びトリエチルァミン 4 lmLをジクロロメタン 3 5 OmLに溶解し、 これに氷冷下でピリジン三酸化硫黄錯体 46. 5 gのジメチ ルスルホキシド 1 0 OmL溶液を加えて 2時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製 することにより表題化合物 1 1. 9 gを白色固体として得た。
1 H-NMR (CD C 13) δ 1. 47 (9 Η, s) ， 1. 8 0 - 2. 08 (4H , m) , 2. 42 - 2. 5 3 ( l H, m) , 2. 68 - 2. 88 ( l H, m) , 3. 35 - 3. 5 8 (3H, m) , 3. 6 2— 4. 1 3 (3 H, m) , 4. 85 (0. 4H, d, J = 9. 0Hz) , 4. 9 9 (0. 6 H, d , J = 8. 7 H z ) .
参考例 1 5
3— ( ( 2 S , 4 R) — 4—アミノー 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 2— ピロリジニルカルボニル） 一 1 , 3—チアゾリジンの合成
( 1) 参考例 1 1の表題化合物 1 3. 6 gをジクロロメタン 2 5 OmLに溶解し 、 トリェチルァミン 7 mLを加えた。 反応液に氷冷下メタンスルホニルクロリ ド 3. 64mLを加え、 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 有機層を分け取り、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣を DMF 20 OmLに溶解し、 アジ化ナトリゥム 3. 25 gを加え、 85 °Cで 3時間加熱攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残 渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を減圧下で濃縮し、 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィーで精製することにより 3— ( (2 S, 4R) —4—アジ ドー 1— t ert—ブトキシカルボ二ルー 2—ピロリジニルカルボニル） 一 1 , 3一チアゾリジン 9. 9 を得た。
(2) 上記化合物 9. 9 gをエタノール 15 OmLに溶解し、 10%パラジウム /炭素 10 gの存在下、 1気圧の水素下室温にて 18時間攪拌した。 反応液を濾 過し、 濾液を減圧下で濃縮することにより表題化合物 10. l gを黒色固体とし て得た。
1 H-NMR (500MHz, DMSO— d6) δ 1. 30 (4. 5 H, s) ， 1. 38 (4. 5 H, s) ， 1. 42 - 1. 52 (1H, m) , 2. 05 (2H ， b r s) , 2. 33 - 2. 45 (1H, m) ， 2. 92 - 3. 88 (7H, m ) 3 4. 37-4. 72 (3H5 m) .
実施例 1
(S) — 2—シァノ一 1一 （ （2 S， 4 S) —4—ヒドロキシー 2—ピロリジニ ルカルボニル） ピロリジン ' トリフルォロ酢酸塩の合成
(S) - 1 - ( (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4—ヒド 口キシー 2—ピロリジニルカルボニル） —2—シァノピロリジン （参考例 1の表 題化合物） 544mgをジクロロメタン 18mLに溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 . 8mLを加え、 室温下 18時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣にェ夕 ノール及ぴジェチルェ一テルを加え、 析出した粉末を濾取して表題化合物 350 mgを粉末状白色結晶として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 68 - 2. 85 (6Η, m) , 3. 10— 3. 30 (2Η, m) , 3. 44— 3. 70 (2Η, m) , 4. 30-4. 60 (2Η, m) , 4. 78 - 5. 09 (lH, m) , 5. 35— 5. 50 (1H, m) , 9. 18 ( 2 H, b r s) .
実施例 2
(S) — 2—シァノ一 1— ( (2 S, 4R) —4—ヒドロキシー 2—ピロリジニ ルカルボニル） ピロリジン ·塩酸塩の合成
参考例 2の表題化合物 309 mgを 4mo 1/L塩酸— 1, 4—ジォキサン 2m Lに溶解し、 室温下 18時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 HPLCで精製 することにより表題化合物 36 m gを粉末状白色結晶として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 85 - 2. 44 ( 6 H5 m) , 3. 05 - 3. 72 (4Η, m) , 4. 41-4. 60 (2H, m) , 4. 78-5. 16 ( 1 H, m) ， 5. 55— 5. 70 ( 1 H, m) .
実施例 3
(S) - 1 - ( (2 S, 4 S) — 4—アミノー 2—ピロリジニルカルボニル） 一 2—シァノピロリジン · 2塩酸塩の合成
(S) - 1 - ( ( 2 S, 4 S) — 4—アミノー 1— t e r t—ブトキシカルボ二 ル— 2—ピロリジニルカルボニル） —2—シァノピロリジン （参考例 3の表題化 合物） 308mgを 4mo 1/L塩酸一 1 , 4—ジォキサン 1. 25mLに溶解 し、 室温下 27時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 テトラヒドロフランを加 えて析出した固体を濾取して表題化合物 214mgを得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 85 - 2. 35 (5Η, m) , 2. 80- 2. 93 (1H, m) , 3. 27 - 3. 68 (4H, m) , 3. 83-3. 98
(1H, m) ， 4. 52— 4. 64 (lH, m) , 4. 84 (1H, d, J = 4 . 5, 7. 8Hz) , 8. 81 (3H， b r s) .
実施例 4
(S) - 1 - ( (2 S， 4 S) 一 4ーァニリノ一 2—ピロリジニルカルボニル） 一 2—シァノピロリジン ' トリフルォロ酢酸塩の合成
(1)参考例 2の表題化合物 6. 18 g及びトリェチルァミン 8. 4mLをジメ チルスルホキシド 15mLに溶解し、 これにピリジン三酸化硫黄錯体 9. 54 g を加えた。 室温で 1時間攪拌した後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した 。 抽出液を水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一で精製することにより （S) - 1 - ( (2 S) 一 1— t ert—プ トキシカルボ二ルー 4—ォキソ一 2—ピロリジニルカルボニル） ― 2—シァノビ 口リジン 6. Ogを油状物として得た。
(2)上記化合物 1. 5g、 ァニリン 0. 43mLをメタノール 25 mLに溶解 し、 モレキュラーシ一ブス 3A1. 5 gの存在下、 室温にて 6時間攪拌した。 反 応液にシァノ水素化ホウ素ナトリウム 0. 315 g及び酢酸 0. 4mLを加えて 、 1時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下で留去した。 残渣に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を 減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより （ S) - 1 - ( (2 S, 4S)—4—ァニリノ _ l_t ert—ブトキシカルボ二 ルー 2—ピロリジニルカルボニル） 一 2—シァノピロリジン 0. 74 gをァモル ファスとして得た。
(3) 上記化合物 0. 82 gをジクロロメタン 21 mLに溶解し、 トリフルォロ 酢酸 2. lmLを加え、 室温下 15時間放置した。 溶媒を減圧下で留去し、 HP LCで精製し、 凍結乾燥することにより表題化合物 0. 246 gをアモルファス として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 52 - 2. 33 (5Η, m) ， 2. 87- 3. 22 (2H, m) , 3. 75-5. 13 (8H， m) ， 6. 50-6. 67 (3H, m) , 7. 03 - 7. 20 (2H, m) ， 8. 91 ( 1 H, b r s) 5 9. 88 ( 1 E, b r s) .
実施例 5
(S) — 2—シァノ一 1— [ (2 S, 4 S) 一 4一 （4一二トロフヱニル） アミ ノー 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン '塩酸塩の合成
( 1 )参考例 3の表題化合物 0. 924 g、 ジイソプロピルェチルァミン 1. Ί mL、 4一フルォロニトロベンゼン 0. 53mLを N—メチル一 2—ピロリ ドン
1 OmLに溶解し、 80°Cにて 15時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロ マトグラフィ一で精製することにより （S) - 1 - [ (2 S, 4 S) — 1一 t e r t—プトキシカルボニル一 4— (4—ニトロフエニル） アミノー 2—ピロリジ ニルカルボニル] 一 2—シァノピロリジン 1. 14 gをアモルファスとして得た ο
(2) 上記化合物 1. 13 gを酢酸ェチル 3. 5mLに溶解し、 4mo l/L塩 酸—酢酸ェチル 3. 4mLを加え、 室温下 15時間放置した。 析出した固体を濾 取することにより表題化合物 0. 67 gを得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 74 - 2. 37 (6H， m) , 2. 90- 3. 10 (1H, m) , 3. 27 - 3. 97 (3H, m) , 4. 37-4. 70 (2H， m) , 4. 80— 5. 20 ( 1 H, m) , 6. 90 - 7. 34 (2H， m) , 7. 88 - 8. 03 (2H, m) , 9. 09 (1H, brs) , 10. 9 8 ( 1 H, brs) .
実施例 6
(S) —2—シァノー 1— [ (2 S, 4 S) —4— (4—シァノフエニル） アミ ノー 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン '塩酸塩の合成
( 1 ) 参考例 3の表題化合物 924mg、 ジイソプロピルェチルァミン 1. 7m L、 4一フルォ口べンゾニトリル 606 mgを N—メチル一 2—ピロリ ドン 10 mLに溶解し、 100°Cにて 15時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一で精製することにより （S) — 2—シァノー 1— [ (2 S, 4 S) 一 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— (4一シァノフエニル） ァミノ一 2 一ピロリジニルカルボニル] ピロリジン 34 Omgをアモルファスとして得た。
(2) 上記化合物 42 Omgを酢酸ェチル 1. 2mLに溶解し、 4mo l/L塩 酸一酢酸ェチル 1. 2mLを加え、 室温下 15時間放置した。 析出した固体を濾 取して表題化合物 289mgを得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 62— 1. 80 (1Η, m) , 1. 97- 2. 33 (4H, m) , 2. 90 - 3. 24 (2H, m) , 3. 64-3. 96 (3H, m) , 4. 20 - 4. 63 (2H, m) ， 4. 80-5. 13 ( 1 H, m) , 6. 70 (2H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 53 ( 2 H, d, J = 8. 7 H z) , 9. 00 (1H, b r s) , 10. 50 (1H, brs) .
実施例 7
(S) —2—シァノー 1— [ (2 S, 4 S) —4— (2—シァノフヱニル） アミ ノ一 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン '塩酸塩の合成
( 1)参考例 3の表題化合物 924mg、 ジイソプロピルェチルァミン 1. 7 m L、 2—フルォロペンゾニトリル 0. 54mLを N—メチルー 2—ピロリ ドン 1 OmLに溶解し、 100°Cにて 15時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロ マトグラフィ一で精製することにより （S) —1— [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r tープトキシカルボ二ルー 4— (2—シァノフエニル） アミノー 2—ピロリジ ニルカルボニル] —2—シァノピロリジン 177 mgをアモルファスとじて得た
(2) 上記化合物 115mgを酢酸ェチル 0. 5mLに溶解し、 4mo l/L塩 酸—酢酸ェチル 0. 35mLを加え、 室温下 15時間放置した。 析出した固体を 濾取することにより表題化合物 46 m gを得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 70 - 2. 36 (6H, m) , 2. 93 - 3. 74 (3H, m) , 4. 28 - 4. 66 (2 Η, m) , 4. 81— 5. 15 (1Η, m) ， 6. 33 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 6. 77 (1H, d d , J = 8. 4， 8. 1Hz) , 6. 90 (1H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 3 9— 7. 60 (2 H3 m) .
実施例 8
(S) — 2—シァノ一 1一 [ (2 S, 4 S) —4— (2—フルオロー 4—ニトロ フエニル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン '塩酸塩の合成
( 1 ) 参考例 3の表題化合物 0. 924 g、 ジイソプロビルェチルァミン 1. Ί mL、 3, 4—ジフルォロニトロベンゼン 0. 55mLを N—メチル一 2—ピロ リ ドン 1 OmLに溶解し、 80°Cにて 15時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカ,ゲ ルクロマトグラフィーで精製することにより （S) 1 [ (2 S, 4 S) —1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4一 ( 2—フルオロー 4—ニトロフェニル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] — 2—シァノピロリジン 0. 95 gをァ モルファスとして得た。
(2) 上記化合物 0. 95 gを酢酸ェチル 3 mLに溶解し、 4mol/L塩酸— 酢酸ェチル 2. 65mLを加え、 室温下 15時間放置した。 析出した固体を濾取 することにより表題化合物 0. 63 gを得た。
!H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 74 - 2. 37 (6H, m) , 2. 90 - 3. 10 (lH， m) , 3. 27 - 3. 97 (3H, m) ， 4. 37-4. 70
(2H3 m) , 4. 80 - 5. 20 ( 1 H, m) , 6. 90 - 7. 34 (2H, m) , 7. 88 - 8. 03 (2H, m) , 9. 09 (1H, b r s) , 10. 9
8 ( 1 H, b r s ) .
実施例 9
(S) — 2—シァノ一 1— [ (2 S， 4 S) —4— (4一シァノ一2—フルォロ フエニル） ァミノ— 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン ·塩酸塩の合成
( 1)参考例 3の表題化合物 924mg、 ジイソプロピルェチルァミン 1. 7 m L、 3, 4—ジフルォ口べンゾニトリル 70 Omgを N—メチル一2—ピロリ ド ン 1 OmLに溶解し、 80°Cにて 15時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一で精製することにより （S) — 1— [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 （4—シァノ _ 2—フルオロフェニル） アミ ノ一 2—ピロリジニルカルボニル] 一 2—シァノピロリジン 92 Omgをァモル ファスとして得た。
(2) 上記化合物 92 Omgを酢酸ェチル 2. 5mLに溶解し、 4mo l/L塩 酸一酢酸ェチル 2. 2mLを加え、 室温下 15時間放置した。 析出した固体を濾 取して表題化合物 756 mgを得た。
!H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 67 - 2. 35 (6Η, m) , 2. 88- 3. 06 (lH， m) , 3. 22 - 3. 73 (3H， m) , 4. 27-4. 64 (2 H, m) , 4. 86 - 5. 1 3 ( 1 H, m) , 6. 73 ( 1 H, d, J = 6 . 3 H z) , 7. 82 - 7. 92 ( 1 H, m) , 7. 5 1 ( 1 H, d d, J = 8 . 4, 1. 5 H z) , 7. 6 1 ( 1 H, d d, J= 1 2. 0， 1. 5 H z) , 8 . 98 ( 1 H, b r s) , 10. 75 ( 1 H, b r s) ,
実施例 10
(S) - 1 - [ (2 S, 4 S) -4- (4—プロモ一 2—シァノフヱニル） アミ ノー 2—ピロリジニルカルボニル] ― 2—シァノピロリジン ·塩酸塩の合成
( 1 ) 参考例 3の表題化合物 924mg、 ジイソプロピルェチルァミン 1. 7m L、 3—プロモ— 6—フルォ口べンゾニトリル 1 000 mgを N—メチルー 2— ピロリ ドン 1 OmLに溶解し、 8 0°Cにて 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィーで精製することにより （S) - 1 - [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— (4—プロモ一 2—シァノフエニル） ァミノ一 2—ピロリジニルカルボニル] 一 2—シァノピロリジン 904mgをァ モルファスとして得た。
(2) 上記化合物 90 Omgを酢酸ェチル 2mLに溶解し、 4 mo 1/L塩酸一 酢酸ェチル 1. 8mLを加え、 室温下 1 5時間放置した。 析出した固体を濾取す ることにより表題化合物 5 0 lmgを得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 70 - 2. 34 (4Η, m) , 2. 9 3 - 3. 07 ( 1 Η, m) , 3. 42 - 3. 6 5 ( 3 H, m) , 4. 33 -4. 6 1
(2 H， m) , 4. 82 - 5. 1 0 ( l H, m) , 6. 5 6 ( 1 H, d, J = 8 . 7H z) , 6. 94 ( 1 H, d d， J = 8. 1 , 1. 8 H z) , 7. 1 2 ( 1 H， d, J = l . 8 Hz) , 7. 49 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 8. 9 6
( 1 H, b r s) ， 1 0. 02 ( 1 H， b r s) .
実施例 1 1
(S) — 2—シァノ一 1— [ (2 S, 4 S) — 4— (3, 4—ジシァノフエニル ) ァミノ— 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン '塩酸塩の合成
( 1 ) 参考例 3の表題化合物 0. 924 g、 ジイソプロピルェチルァミン 1. 7 mL、 3—フルオロフ夕ロニトリル 0. 73 gを N—メチルー 2—ピロリ ドン 1 0m]Lに溶解し、 80°Cにて 4時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一で精製することにより （S) - 1 - [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t —ブトキシカルボニル一4 _ (3, 4—ジシァノフエニル） ァミノ一 2—ピロリ ジニルカルボニル] — 2—シァノピロリジン 1. 05 gをアモルファスとして得 た。
(2) 上記化合物 1. 04 gを酢酸ェチル 5mLに溶解し、 4mo lZL塩酸一 酢酸ェチル 3. OmLを加え、 室温下 15時間放置した。 析出した固体を濾取す ることにより表題化合物 0. 794 gを得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 62 - 1. 79 ( 1 H, m) , 1. 9 5- 2. 35 (3Η, m) , 2. 90 - 3. 28 (2Η, m) , 3.' 53 - 3. 71 (2H, m) ， 4. 23 - 4. 64 (2H, m) , 4. 80— 5. 13 ( 1 H， m) , 7. 01 ( 1 H, d d, J = 9. 0, 2. 4Hz) , 7. 24 ( 1 H, d ， J = 2. 4Hz) , 7. 65 ( 1 H, d, J = 6. 3Hz) , 7. 78 ( 1 H , d, J = 9. 0 Hz) ， 9. 06 ( 1 H, b r s ) , 10. 62 ( 1 H, b r s) .
実施例 12
(S) — 1— [ (2 S， 4 S) -4- (3—クロ口一 4—シァノフエニル） アミ ノ— 2—ピロリジニルカルボニル] ― 2—シァノピロリジン ·塩酸塩の合成
(1) 参考例 3の表題化合物 0. 924 g、 ジイソプロピルェチルァミン 1. Ί mL、 2—クロ口一 4一フルォ口べンゾニトリル 0. 78 gを N—メチル一 2— ピロリ ドン 1 OmLに溶解し、 80°Cにて 4時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィーで精製することにより （S) - 1 - [ (2 S, 4 S) ―
1 - t e r t一ブトキシカルボニル一 4— (3—クロ口一 4ーシァノフェニル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] 一 2—シァノピロリジン 0. 94 gをァ モルファスとして得た。 (2) 上記化合物 0. 93 gを酢酸ェチル 3mLに溶解し、 Amo lZL塩酸一 酢酸ェチル 2. 6mLを加え、 室温下 15時間放置した。 析出した固体を濾取す ることにより表題化合物 0. 73 gを得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 58 - 1. 80 (l H, m) , 1. 9 6- 2. 37 (3H, m) , 2. 92 - 3. 22 (2H, m) ， 3. 53 -3. 67 (2 H, m) , 4. 22 - 4. 60 (2H, m) , 4. 80— 5. 1 0 ( 1 H， m) , 6. 67 ( 1 H, dd, J = 8. 7, 2. 4Hz) , 6. 84 (1 H, d ， J = 2. 4H z) , 7. 24 ( 1 H, d, J = 6. 9Hz) , 7. 6 1 ( 1 H ， d, J = 8. 7 H z) , 9. 02 ( 1 H, b r s) ， 9. 97 ( 1 H, b r s ) .
実施例 13
(S) — 2—シァノ一 1一 [ (2 S, 4 S) —4— (4—シァノ一2， 6—ジフ ルオロフェニル） ァミノ— 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン '塩酸塩の 合成
( 1 ) 参考例 3の表題化合物 0. 924 g\ ジイソプロピルェチルァミン 1 · Ί mL、 3， 4， 5—トリフルォロベンゾニトリル 0. 79 gを N—メチル一 2— ピロリ ドン 1 OmLに溶解し、 80°Cにて 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィーで精製することにより （S) - 1 - [ (2 S, 4 S) 一
1— t e r t—ブトキシカルボニル一 4一 （4—シァノ一 2 , 6—ジフルオロフ ェニル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] — 2—シァノビ口リジン 1. 0
(2) 上記化合物 1. 08 gを酢酸ェチル 3mLに溶解し、 4mo lZL塩酸— 酢酸ェチル 2. 4mLを加え、 室温下 15時間放置した。 析出した固体を濾取す ることにより表題化合物 0. 706 gを得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 72— 2. 33 (6Η, m) , 2. 77- 2. 92 ( 1 H, m) , 3. 20 - 3. 70 (3H, m) ， 4. 42 -5. 09 (3H, m) ， 6. 38 ( 1H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 5 1- 7. 70 ( 2H, m) , 8. 97 (1H, brs) , 10. 73 (1 H, brs) .
実施例 14
(S) — 2—シァノ一 1— [ (2 S, 4 S) -4- (3—トリフルォロメチル一 2—ピリジル） ァミノ一 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン · トリフルォ 口酢酸塩の合成
( 1 )参考例 3の表題化合物 1. 86 g、 ジイソプロピルェチルァミン 3. 14 mL及び 2—クロ口一 3—トリフルォロメチルピリジン 1. 09 gを N—メチル —2—ピロリ ドン 36mLに溶解し、 120 °Cにて 8時間攪拌した。 反応液を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製することに より （S) - 1 - [ (2S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4 -
(3—トリフルォロメチルー 2—ピリジル） ァミノ一 2—ピロリジニルカルボ二 ル] — 2—シァノピロリジン 0. 099 gを得た。
(2) 上記化合物 99mgをジクロロメタン 2. 2mLに溶解し、 トリフルォロ 酢酸 0. 2mLを加え、 室温下 18時間放置した。 反応液を減圧下濃縮し、 HP L Cで精製して表題化合物 3. 2 mgをアモルファスとして得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 80— 2. 40 ( 5 H3 m) , 2. 80- 2. 98 ( 1 H, m) , 3. 30 - 3. 65 (4H, m) , 4. 40-4. 78 (1H, m) , 4. 80 - 4. 89 (1H, m) , 4. 90-5. 10 (1H, m) ， 6. 58 (1H， d, J = 7. 8Hz) , 6. 73 - 6. 89 (lH, m ) , 7. 86 ( 1 H, d, J = 6. 6Hz) ， 8. 33 (1H, d, J = 3. 9 Hz) , 8. 84 ( 1 H, br s) , 9. 56 (1H, brs) .
実施例 15
(S) —2—シァノー 1— [ (2 S, 4 S) -4- ( 3—ニトロ一 2—ピリジル ) ァミノ— 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン ' トリフルォロ酢酸塩の合 成
(1)参考例 3の表題化合物 928mg、 ジイソプロピルェチルァミン 1. 57 mL及び 2—クロロー 3—ニトロピリジン 476 mgを N—メチル一 2—ピロリ ドン 18mLに溶解し、 80°Cにて 3時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液中に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下 で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製することにより （S) ― 1 - [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 （ 3—ニトロ —2—ピリジル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] —2—シァノピロリジ ン 85 lmgを黄色油状物として得た。
(2)上記化合物 85 lmgをジクロロメタン 2 OmLに溶解し、 トリフルォロ 酢酸 2. OmLを加え、 室温下 18時間放置した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣 にジェチルェ一テルを加え、 析出物を濾取し、 黄色粉末 677mgを得た。 本粉 末 257mgを HPL Cで精製して表題化合物 152 m gを黄色粉末として得た
!H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 89 - 2. 37 (5Η, m) ， 2. 86- 3. 04 (1H, m) , 3. 38 - 3. 65 (4H, m) , 4. 49— 4. 70
(1H, m) , 4. 79 -4. 90 (1H, m) , 5. 00 - 5. 22 (1H, m) , 6. 88 (1H, dd, J = 8. 4, 4. 8Hz) , 8. 38— 8. 60
(3H, m) , 9. 03 ( 1 H, b r s) , 9. 73 ( 1 H, brs) .
実施例 16
(S) — 2—シァノ一 1一 [ (2 S， 4 S) —4— (3—シァノ一2—ピリジル ) ァミノ— 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン ■塩酸塩の合成
( 1 )参考例 3の表題化合物 1. 86 g、 ジイソプロピルェチルァミン 3. 14 mL、 2—クロ口一 3—シァノピリジン 0. 831 gを N—メチルー 2—ピロリ ドン 36mLに溶解し、 100°Cにて 9時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液中に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧 下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより （S) — 1— [ ( 2 S, 4 S) - 1 - t e r t—プトキシカルボ二ルー 4— (3—シァ ノー 2—ピリジル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] 一 2—シァノビロリ ジン 0. 487 gを得た。
(2) 上記化合物 0. 464 gを酢酸ェチル 1. 13mLに溶解し、 4mo l/ L塩酸—酢酸ェチル 1. 4 1mLを加え、 室温下 3時間放置した。 析出した固体 を濾取することにより表題化合物 0. 370 gを淡褐色粉末として得た。
!H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 72 -2. 3 1 (5 Η, m) , 2. 8 1— 2. 98 ( 1 H, m) , 3. 20— 3. 3 6 ( 1 H, m) , 3. 40 - 3. 6 9 (3 H, m) , 4. 45 -4. 67 ( l H, m) , 4. 75 - 5. 1 1 ( 1 H， m) , 6. 78 ( 1 H3 dd, J = 7. 5， 4. 8H z) , 7. 35 ( 1 H, d , J = 7. 5 H z) ， 7. 9 9 ( 1 H, d d, J = 7. 5 , 1. 8H z) , 8. 33 ( 1 H5 dd, J = 5. 1 , 1. 8 H z) , 8. 88 ( 1 H, b r s) , 1 0. 50 ( 1 H, b r s) .
実施例 17
(S) —2—シァノー 1一 [ (2 S, 4 S) —4一 （4一シァノ _2—ピリジル ) ァミノ— 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン ' トリフルォロ酢酸塩の合 成
( 1 ) 参考例 3の表題化合物 928mg、 ジイソプロビルェチルァミン 1. 57 mL及び 2—クロ口一 4—シァノピリジン 4 1 6mgを N—メチルー 2—ピロリ ドン 1 8 mLに溶解し、 1 20°Cにて 1 8時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液中に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減 圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより （S ) — 1一 [ (2 S, 4 S) 一 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— (4ーシ ァノ一 2—ピリジル） ァミノ一 2—ピロリジニルカルボニル] — 2—シァノピロ リジン 134mgを得た。
(2) 上記化合物 1 34mgをジクロロメタン 3. 3mLに溶解し、 トリフルォ 口酢酸 0. 3mLを加え、 室温下 1 8時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残 渣にジェチルエーテルを加え、 析出物を濾取し、 淡褐色粉末 64 m gを得た。 本 粉末 64mgを HPL Cで精製して表題化合物 8 m gを白色固体として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 64— 1. 86 ( l H， m) , 1. 8 6 - 2. 37 (4H， m) , 2. 80— 3. 00 ( l H， m) , 3. 06 - 3. 28 ( 1 H, m) , 3. 42 - 3. 6 9 (3 H, m) , 4. 42 -4. 7 0 (2 H, m) , 4. 75-5. 10 (1H, m) , 6. 89 (1H, s) , 6. 93 (1 H， d, J = 5. 2Hz) , 7. 44 (1H, d， J = 6. 2Hz) , 8. 23 (1H, d, J = 4. 7Hz) , 8. 96 (1H, brs) , 9. 81 (1H, b r s ) .
実施例 18
(S) — 2—シァノ一1一 [ (2 S, 4 S) -4 - ( 5—シァノ一 2—ピリジル ) ァミノ— 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン · 2塩酸塩の合成
( 1 )参考例 3の表題化合物 462mg、 トリェチルァミン 0. 42mL及び 2 —クロ口一 5—シァノピリジン 210mgを DMF 1 OmLに溶解し、 90°Cに て 24時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥 後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ とにより （S) - 1 - [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 （ 5—シァノー 2 _ピリジル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] —2 —シァノピロリジン 310 mgをァモルファスとして得た。
(2)上記化合物 31 Omgをテトラヒドロフラン 3 mLに溶解し、 4mo 1 L塩酸一酢酸ェチル 2mLを加え、 室温下 15時間放置した。 溶媒を減圧下で留 去し、 HP LCで精製し、 凍結乾燥することにより表題化合物 15 Omgをァモ ルファスとして得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 77 - 2. 33 (2. 81— 3. 23 (2 H, m) , 4. 00-5. 15 (6H, m) , 6. 61 (1H, d, J = 8. 7 Hz) , 7. 77 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 91 ( 1 H, d， J = 6 . OHz) , 8. 46 (1H， s) , 8. 98 ( 1 H, brs) , 9. 91 (1 H, brs) .
実施例 19
(S) - 1 - [ (2 S, 4R) — 4— (5—シァノー 2—ピリジル） ァミノ一 2 一ピロリジニルカルボニル] 一 2—シァノピロリジン ' 2塩酸塩の合成
(1) (2 S, 4R) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル一 4_ (5—シァノ —2—ピリジル） ァミノピロリジン一 2—カルボン酸 （参考例 4の表題化合物） 0. 73 g及び （S) — 2—シァノピロリジンの塩酸塩 0. 29 gを DMF 10 mLに溶解し、 トリェチルァミン 0. 62mL、 HOB T 0. 34 g、 及び ED Cの塩酸塩 0. 42 gを順次加え、 室温下 15時間攪拌した。 反応液に水を加え 、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を乾燥後、 減圧下で留去した。 残渣をシリカゲル クロマトグラフィーで精製することにより （S) —1— [ (2 S， 4 S) — 1一 t e r t—ブトキシカルボニル一 4— ( 5—シァノ一 2—ピリジル） アミノー 2 一ピロリジニルカルボニル] — 2—シァノピロリジン 0. 58 gをアモルファス として得た。
(2) 上記化合物 0. 57 gを 4mo 1/L塩酸— 1 , 4—ジォキサン 4mLに 溶解し、 室温下 15時間放置した。 溶媒を減圧下で留去し、 HPLCで精製し、 凍結乾燥することにより表題化合物 0. 181 gをアモルファスとして得た。 1 H-NMR (DMS 0- d6) δ 1. 93 - 2. 68 (6H, m) , 3. 13- 3. 70 (4H， m) , 4. 58— 5. 10 (3H, m) ， 6. 61 (1H， d ， J = 8. 7Hz) , 7. 79 (1H, d d 5 J = 8. 7， 1. 8Hz) , 7. 98 ( 1 H, br s) , 8. 48 (1H, d, J = 1. 8Hz) , 8. 87 (1 H, brs) , 9. 78 (lH, brs) .
実施例 20
(S) — 2—シァノ一 1— [ (2 S, 4 S) —4一 ( 5—トリフルォロメチルー 2—ピリジル） ァミノ一 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン · 2トリフル ォロ酢酸塩の合成
( 1 )参考例 3の表題化合物 0. 924 g、 ジイソプロピルェチルァミン 1. 7 m L及び 2—クロ口一 5—トリフルォロメチルピリジン 0. 54gを N—メチル 一 2—ピロリ ドン 1 OmLに溶解し、 120 °Cにて 8時間攪拌した。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより （S) — 1一 [ (2 S, 4 S) _ 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 （ 5—トリフルォロメチルー 2—ピリジル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] —2—シァノピロリジン 0. 40 gをアモルファスとして得た。 (2) 上記化合物 0. 40 gをジクロロメタン 9mLに溶解し、 トリフルォロ酢 酸 0. 9mLを加え、 室温下 15時間放置した。 溶媒を減圧下で留去し、 HPL Cで精製し、 凍結乾燥することにより表題化合物 0. 163 gをアモルファスと して得た。 '
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 68 - 2. 32 (5H， m) ， 2. 85- 3. 26 (2H, m) , 4. 38— 5. 12 (8H, m) , 6. 65 (1H, d , J = 9. 0Hz) , 7. 66 ( 1 H, d , J = 6. 3 H z) , 7. 72 ( 1 H ， d d, J = 9. 0, 2. 4Hz) ， 8. 35 (1H， s) , 8. 96 (1H, brs) 3 9. 80 (lH, br s) .
実施例 21
(S) 一 2—シァノー 1— [ (2 S， 4 S) -4- (5—ニトロ一 2—ピリジル ) ァミノ— 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン ' 2塩酸塩の合成
( 1 )参考例 3の表題化合物 0. 462 g、 トリェチルァミン 0. 42mL及び 2—クロロー 5—二トロピリジン 0. 24 gを DMF 6mLに溶解し、 100 °C にて 8時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥 後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ とにより （S) — 1— [ ( 2 S, 4 S) 一 1— t e r t—ブトキシカルボ二ル— 4— ( 5—二トロー 2—ピリジル） ァミノ一 2—ピロリジニルカルボニル] 一 2 —シァノピロリジン 0. 50 gをァモルファスとして得た。
(2) 上記化合物 0. 50 gをテトラヒドロフラン 3mLに溶解し、 4mo l/ L塩酸— 1, 4一ジォキサン 3mLを加え、 室温下 15時間放置した。 析出した 固体を濾取することにより表題化合物 0. 445 gを得た。
^-NM (DMSO-d6) δ 1. 69 - 2. 37 (5Η, m) , 2. 80- 3. 26 (2H, m) , 3. 47 - 3. 76 (3H, m) , 4. 50-5. 15 (3H, m) , 6. 67 (1H, d, J = 9. 3Hz) , 8. 18 ( 1 H, dd , J = 9. 3, 3. 0Hz) ， 8. 58 (1H, s) ， 8. 90-9. 12 (2 H, m) , 10. 65 (1H, brs) .
実施例 22 (S) 一 2—シァノ一 1― [ (2 S, 4 S) -4 - (3, 5—ジニトロ一 2—ピ リジル） アミノー 2 _ピロリジニルカルボニル] ピロリジン ' トリフルォロ酢酸 塩の合成
(1)参考例 3の表題化合物 0. 928 g、 ジイソプロピルェチルァミン 1. 5 7mL、 2—クロ口一 3, 5—ジニトロピリジン 0. 611 gをN—メチルー2 —ピロリ ドン 18mLに溶解し、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液中に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を 減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより （ S) — 1一 [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— (3, 5—ジニトロ一 2—ピリジル） ァミノ一 2—ピロリジニルカルボニル] —2—シ ァノピロリジン 1. 21 gを黄色油状物として得た。
(2) 上記化合物 1. 18 gをジクロロメタン 25mLに溶解し、 トリフルォロ 酢酸 2. 5mLを加え、 室温下 18時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣 にジェチルエーテルを加え、 析出した黄色粉末を濾取することにより表題化合物
1. 12 gを得た。
!H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 68 - 2. 33 ( 5 Η , m) , 2. 84- 3. 08 (1Η， m) , 3. 32 - 3. 68 (4Η， m) ， 4. 49-4. 70 (lH， m) , 4. 76 -4. 90 (lH, m) , 5. 11-5. 37 ( 1 Η, m) , 9. 01 (1Η, s) ， 9. 04 (1H, br s) , 9. 25 (1H, b r s) , 9. 28 (1H, s) , 9. 84 (1H， br s) .
実施例 23
(S) - 1 - [ (2 S, 4 S) 一 4— (6—クロ口一 3—ピリダジニル） ァミノ — 2—ピロリジニルカルボニル] ― 2—シァノピロリジン ·塩酸塩の合成
( 1 ) 参考例 3の表題化合物 928mg、 ジイソプロピルェチルァミン 1. 57 mL及び 2, 6—ジクロロピリダジン 447 m gを N—メチル一 2—ピロリ ドン 18mLに溶解し、 120°Cにて 5時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液中に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で 留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより （S) — 1 — [ (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 4— (6—クロ口一 3—ピリダジニル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] 一 2—シァノピロリ ジン 58mgを得た。
(2) 上記化合物 57mgを酢酸ェチル 1. OmLに溶解し、 4mo l/L塩酸 —酢酸ェチル 0. 2mLを加え、 室温下 4時間放置した。 析出した固体を濾取す ることにより表題化合物 3 lmgを得た。
— NMR (DMSO-d6) δ 1 1. 6 9 - 2. 3 5 ( 5 H, m) , 2. 88 — 3. 0 1 ( l H, m) , 3. 0 9 - 3. 29 ( l H， m) ， 3. 5 0 - 3. 7 0 (3H, m) ， 4. 50 -4. 72 (2 H, m) , 4. 76 - 5. 1 5 ( 1 H ， m) , 7. 00 ( 1 H, d, J = 9. 3 H z) , 7. 48 ( 1 H, d, J = 9 . 3Hz) , 7. 7 1 ( 1 H, b r s) , 9. 00 ( 1 H, b r s) , 10. 3 1 ( 1 H, b r s) .
実施例 24
(S) 一 2—シァノー 1— [ (2 S, 4 S) -4- (2—ピリミジニル） ァミノ — 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン '塩酸塩の合成
( 1 ) 参考例 3の表題化合物 1. 85 g、 ジイソプロピルェチルァミン 3. 14 mL及び 2—クロ口ピリミジン 0. 687 gを N—メチルー 2—ピロリ ドン 30 mLに溶解し、 1 00°Cにて 24時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液中に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留 去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより （S) — 1—
[ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— (2—ピリミジニ ル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] ― 2—シァノピロリジン 0. 9 50 gを淡褐色粉末として得た。
(2) 上記化合物 0. 833 gを酢酸ェチル 2. 1 6mLに溶解し、 4mo lZ L塩酸—酢酸ェチル 2. 6 9mLを加え、 室温下 1 8時間放置した。 析出した固 体を濾取することにより表題化合物 0. 626 gを得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 70 - 2. 3 5 (5 Η, m) ， 2. 80- 2. 95 ( l H， m) , 3. 1 0 -3. 30 ( 1 H, m) ， 3. 42 -3. 90 (3 H, m) , 4. 49 - 4. 73 (2 H, m) , 4. 80 - 5. 14 ( 1 H, m) , 6. 74 ( 1 H, t , J = 5. 1 H z) , 7. 67 ( 1 H, b r s) , 8 . 38 (2 H， d, J = 5. 1 H z) , 8. 89 ( 1 H5 b r s) ， 1 0. 37
( 1 H， b r s) .
実施例 2 5
(S) — 2—シァノー 1— [ (2 S, 4 S) -4- (4—トリフルォロメチル一 2—ピリミジニル） ァミノ— 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン '塩酸塩 の合成
( 1 ) 参考例 3の表題化合物 1. 85 g、 ジイソプロピルェチルァミン 3. 14 mL及び 2—クロロー 4一トリフルォロメチルピリミジン 1. 1 0 gを N—メチ ル— 2—ピロリ ドン 3 OmLに溶解し、 室温にて 1 8時間攪拌した。 反応液を飽. 和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後 、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すること により （S) - 1 - [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4 - (4—トリフルォロメチル一 2—ピリミジニル） ァミノ一 2—ピロリジニルカ ルボニル] — 2—シァノピロリジン 2. 44 gを得た。
(2) 上記化合物 2. 27 gを酢酸ェチル 4. 9 9 mLに溶解し、 4mo l/L 塩酸—酢酸ェチル 6. 24mLを加え、 室温下 4時間放置した。 析出した固体を 濾取することにより表題化合物 1. 94 gを得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 72 - 2. 35 (5 H， m) , 2. 7 8- 2. 9 9 ( l H, m) , 3. 10— 3. 3 0 ( 1 H, m) , 3. 36 - 3. 88
(3 H, m) , 4. 47 - 4. 72 (2 H, m) , 4. 79 - 5. 1 3 ( 1 H, m) , 7. 1 1 ( 1 H3 d, J = 5. l H z) ， 8. 20 ( 1 H, b r s) , 8 . 6 9 ( 1 H, d, J = 4. 2 H z) , 8. 94 ( 1 H, b r s) , 1 0. 73
( 1 H, b r s) .
実施例 2 6
(S) - 1 - [ (2 S， 4 S) -4- (2—ベンズォキサゾリル） ァミノ一 2— ピロリジニルカルボニル] 一 2—シァノピロリジン ·塩酸塩の合成 (1) (2 S3 4 S) -4- (2—ベンズォキサゾリル） アミノー 1— t e r t —ブトキシカルボニルピロリジン一 2—カルボン酸 （参考例 5の表題化合物） 1 . 04 g及び （S) — 2—シァノピロリジンの塩酸塩 0. 40 gを DMF 5 mL に溶解し、 トリェチルァミン 0. 84mL、 HOB T 0. 51 及び£0。の塩 酸塩 0. 63 gを順次加え、 室温下 15時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出し、 抽出液を乾燥後、 減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一で精製することにより （S) —1— [ (2 S, 4 S) -4- (2- ベンズォキサゾリル） アミノー 1— t ert—ブトキシカルボ二ルー 2—ピロリ ジニルカルボニル] — 2—シァノピロリジン 0. 86 gをアモルファスとして得 た。
(2) 上記化合物 0. 86 gを 4 mo 1/L塩酸— 1 , 4—ジォキサン 6 mLに 溶解し、 室温下 15時間放置した。 析出した白色固体を濾取することにより表題 化合物 0. 828 gを得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 70 - 2. 36 (5Η, m) , 2. 87- 3. 50 (2H, m) , 4. 20-5. 15 (3H, m) , 7. 00-7. 49 (4H, m) , 8. 24- 8. 38 (lH， m) , 8. 97 ( 1 H, brs) , 10. 26 (1H5 br s) .
実施例 27
(S) - 1 - [ (2 S, 4R) — 4一 （2—ペンズォキサゾリル） アミノー 2— ピロリジニルカルボニル] ― 2—シァノピロリジン ·塩酸塩の合成
(1) (2 S, 4R) -4- (2—ベンズォキサゾリル） アミノー 1— t e rt —ブトキシカルボニルピロリジン— 2—力ルボン酸 （参考例 6の表題化合物） 1 . 0 g及び （S) — 2 _シァノピロリジンの塩酸塩 0. 38 gを DMF l OmL に溶解し、 トリェチルァミン 0. 81mL、 HOB T 0. 49 g及び ED Cの塩 酸塩 0. 6 l gを順次加え、 室温下 15時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出し、 抽出液を乾燥後、 減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一で精製することにより （S) - 1 - [ (2S, 4R) —4— (2— ベンズォキサゾリル） ァミノ一 1— t ert—ブトキシカルボニル— 2—ピロリ ジニルカルボニル] — 2—シァノピロリジン 0. 91 gをアモルファスとして得 た。
(2) 上記化合物 0. 91 gを 4mo 1/L塩酸— 1 , 4_ジォキサン 6mLに 溶解し、 室温下 15時間放置した。 析出した白色固体を濾取することにより表題 化合物 0. 8 1 gを得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 93 - 2. 73 ( 6 H, m) , 3. 30- 3. 94 (4 H, m) , 4. 36-5. 18 (3H, m) , 6. 96-7. 50 (4H， m) , 8. 42 - 9. 05 ( 2 H, m) , 10. 17 ( 1 H, b r s) 実施例 28
(S) - 1 - [ (2 S, 4 S) -4- (4—クロロフヱニルメチル） アミノー 2 一ピロリジニルカルボニル] —2—シァノピロリジン ' 2塩酸塩の合成
( 1 )参考例 3の表題化合物 1. 54 g及び 4一クロ口べンズアルデヒド 0. Ί 03 gをメタノール 15mLに溶解し、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液にシァ ノ水素化ホウ素ナトリウム 0. 315 g及び酢酸 0. 4mLを加えて、 1時間攪 拌した。 反応液を濾過し濾液を減圧下で留去した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去 し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより （S) - 1 - [
(2 S, 4 S) — 1—t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— (4—クロ口フエ二 ルメチル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] — 2—シァノピロリジン 1. 67 gをアモルファスとして得た。
(2) 上記化合物 0. 643 gを酢酸ェチル 1. 9mLに溶解し、 4πιο 1 塩酸—酢酸ェチル 1. 9mLを加え、 室温下 15時間放置した。 析出した固体を 濾取することにより表題化合物 0. 62 gを得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) 62. 00 - 2. 37 (5H, m) , 2. 90- 3. 05 (1H, m) , 3. 52 - 3. 73 (4H, m) , 3. 86-4. 04 (lH， m) , 4. 24 ( 2 H, s) ， 4. 48 -4. 54 (1H, m) , 4. 80-5. 17 (1H, m) ， 7. 53 ( 2 H, d , J = 8. 4Hz) , 7. 6 6 (2H, d, J = 8. 4 Hz) , 9. 0 7 ( 1 H, b r s) , 10. 2 0 (2
H, b r s) ， 1 0. 72 ( 1 H, b r s) .
実施例 29
(S) — 2—シァノ一 1— [ (2 S, 4 S) —4— (4—ニトロフエニルメチル ) アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン ' 2塩酸塩の合成
( 1 ) 参考例 3の表題化合物 1. 54 g及び 4—ニトロペンズアルデヒド 6. 8 0 1 gをメタノール 1 5mLに溶解し、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液にシァ ノ水素化ホウ素ナトリウム 0. 3 1 5 g及び酢酸 0. 4mLを加えて、 1時間攪 拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下で留去した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で 留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより （S) — 1 一 [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 4— (4—ニトロフ ェニルメチル） ァミノ— 2 _ピロリジニルカルボニル] — 2—シァノピロリジン
I . 1 5 gをアモルファスとして得た。
(2) 上記化合物 1. 1 5 gを酢酸ェチル 3mLに溶解し、 4mo l/L塩酸— 酢酸ェチル 3. 3mLを加え、 室温下 1 5時間放置した。 析出した固体を濾取す ることにより表題化合物 0. 97 5 gを得た。
1 H-NMR (DMS 0- d6) δ 1. 9 6 - 2. 37 (5 Η, m) , 2. 9 3 - 3. 07 ( 1 H5 m) , 3. 6 6 - 3. 7 5 (3H, m) ， 3. 93 -4. 1 0 ( 1 H, m) ， 4. 40 ( 2H, s) ， 4. 50 -4. 67 ( 1 H, m) , 4. 80 - 5. 17 ( l H, m) ， 7. 92 ( 2 H, d， J = 8. 7 Hz) , 8. 3 1 (2 H, d, J = 8. 7 Hz) , 9. 1 0 ( 1 H, b r s) , 10. 10 - 1 1. 30 ( 2 H, m) .
実施例 30
(S) — 2—シァノ一 1— [ (2 S, 4 S) -4- (4—フヱノキシフヱニルメ チル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン ■ 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 3の表題化合物 0. 9 24 g及び 4—フエノキシベンズアルデヒド 0. 594 gをメタノール 1 5mLに溶解し、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液 にシァノ水素化ホウ素ナトリウム 0. 189g及び酢酸 0. 2mLを加えて、 1 時間攪拌した。 反応液を減圧下で留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより （S) — 1一 [ (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— ( 4—フエノキシフエニルメ チル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] 一 2—シァノビ pリジン 0. 99 gをアモルファスとして得た。
(2) 上記化合物 0. 99 gを酢酸ェチル 2mLに溶解し、 4mo lZL塩酸— 酢酸ェチル 2. 5mLを加え、 室温下 15時間放置した。 析出した固体を濾取す ることにより表題化合物 0. 95 gを得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 95 - 2. 38 ( 5 H, m) ， 2. 90- 3. 16 (1H, m) , 3. 40 - 3. 70 (4H, m) , 3. 89-4. 03 (lH, m) , 4. 21 (2H, s) , 4. 50— 4. 67 (1H, m) , 4. 80-5. 17 ( 1H, m) ， 6. 94 - 7. 22 (5H, m) ， 7. 34-7 . 8 (2H， m) , 7. 64 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 9. 10 ( 1 H ， brs) , 10. 17 (2H, b r s) , 10. 90 ( 1 H, b r s) . 実施例 31
(S) 一 2—シァノ _ 1— [ (2 S， 4 S) -4- (4—シァノフエニルメチル ) ァミノ— 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン . 2塩酸塩の合成
(1)参考例 3の表題化合物 924mg及び 4一シァノベンズアルデヒド 589 mgをメタノール 15mLに溶解し、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液にシァノ 水素化ホウ素ナトリウム 283mg及び酢酸 0. 4mLを加えて、 1時間攪拌し た。 反応液を濾過し濾液を減圧下で留去した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより （S) — 1— [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル一 4 - (4一シァノフェニルメ チル） ァミノ一 2—ピロリジニルカルボ二ル] — 2—シァノピロリジン 940m gをアモルファスとして得た。 (2) 上記化合物 94 Omgを酢酸ェチル 3. OmLに溶解し、 4mo l/L塩 酸—酢酸ェチル 2. 8mLを加え、 室温下 15時間放置した。 析出した固体を濾 取することにより表題化合物 655 mgを得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 94— 2. 37 (6Η, m) ， 2. 89 - 3. 09 (1H, m) ， 3. 27 - 3. 80 (3H， m) , 3. 90-4. 10 (1H, m) , 4. 23 -4. 44 (2H, s) ， 4. 53 - 4. 69 (1H, m) ， 4. 80— 5. 20 (lH, m) , 7. 87 (2H, d， J = 8. 4Hz ) , 7. 94 ( 2 H, d, J = 8. 4Hz) ， 9. 18 ( 1 H, br s) , 10 . 60 (2 H, b r s) .
実施例 32
(S) - 1 - { (2 S， 4 S) —4— [N— (4—シァノフヱニルメチル） 一 N —メチルァミノ] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} ― 2—シァノピロリジン · 2 塩酸塩の合成
(1) (S) — 1一 [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4 - (4—シァノフエニルメチル） ァミノ一 2—ピロリジニルカルボニル] — 2— シァノピロリジン [実施例 31 (1) の生成物] 1. 04 g及び 37%ホルムァ ルデヒド液 0. 7 m Lをァセトニトリル 15 m Lに溶解し、 室温にて 1時間攪拌 した。 反応液にシァノ水素化ホウ素ナトリウム 0. 240 g及び酢酸 0. 4mL を加えて、 1時間攪拌した。'反応液を減圧下で留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下 で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより （S) -
1— { (2 S, 4 S) — 1— t e rt—ブトキシカルボニル— 4— [N- (4— シァノフエニルメチル） 一 N—メチルァミノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} —2—シァノピロリジン 0. 71 gをアモルファスとして得た。
(2) 上記化合物 0. 7 Ogを酢酸ェチル 2. OmLに溶解し、 4mo l/L塩 酸一酢酸ェチル 2. OmLを加え、 室温下 15時間放置した。 析出した固体を濾 取することにより表題化合物 0. 548gを得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 00 - 2. 42 ( 5 H, m) , 2. 59 ( 3 H, s) ， 2. 88-3. 18 (1H, m) , 3. 50 - 5. 20 ( 9 H, m ) , 7. 89 (2H, d, J = 8. lHz) ， 7. 97 (2H， d， J = 8. 1 Hz) , 9. 26 ( 1 H, b r s) , 10. 96 ( 1 H, br s) , 12. 42 ( 1 H， brs) .
実施例 33
(S) — 2—シァノー 1— { (2 S， 4 S) 一 4— [N, N—ビス （4—シァノ フエニルメチル） ァミノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} ピロリジン . 2塩酸 塩の合成
( 1 )参考例 3の表題化合物 0. 924 g、 4—シァノベンジルプロミ ド 1. 2 7 g及ぴジイソプロビルェチルァミン 1. 6mLを N—メチル _ 2—ピロリ ドン 1 OmLに溶解し、 室温にて 15時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一で精製することにより （S) - 1 - { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル一 4— [N， N—ビス （4一シァノフエニルメチル） ァ ミノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 2—シァノピロリジン 1. 11 gを白 色固体として得た。
(2) 上記化合物 0. 95 gを酢酸ェチル 2. 2mLに溶解し、 4mo l/L塩 酸一酢酸ェチル 2'. 2mLを加え、 室温下 15時間放置した。 析出した固体を濾 取することにより表題化合物 0. 85 gを得た。
1 H-NMR (DMS 0- d6) δ 1. 72 - 2. 37 ( 5 H, m) , 2. 62- 2. 79 (lH， m) , 3. 06— 3. 43 (2H， m) ， 3. 53-4. 50 (8H, m) , 4. 80-5. 14 (lH， m) , 7. 55 (4H, d， J = 8 . 1Hz) , 7. 79 (4 H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 90 ( 1 H, brs ) , 10. 10 ( 1 H 5 brs) .
実施例 34
(S) — 2—シァノ一 1— [ (2 S， 4 S) 一 4一 （3—ピリジルメチル） アミ ノ— 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン ' 3トリフルォロ酢酸塩の合成 (1)参考例 3の表題化合物 928mg及びニコチンアルデヒド 32 lmgをメ 夕ノール 1 6mLに溶解し、 室温にて 30分間攪拌した。 反応液にシァノ水素化 ホウ素ナトリウム 189 mg及び酢酸数滴を加えて、 室温にて 1 8時間攪拌した 。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下で留去した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより （S) - 1 - [ (2 S, 4 S) — 1一 t e r t—ブトキシカルボニル— 4一 （3—ピリジルメチル） ァミノ一 2—ピロリジニルカルボニル] 一 2—シァノピロリジン 59 1 mgを得 た。
(2) 上記化合物 557mgをジクロロメタン 14mLに溶解し、 トリフルォロ 酢酸 1. 4mLを加え、 室温下 1 8時間放置した。 反応溶媒を減圧下濃縮し、 残 渣にジェチルエーテルを加え、 析出した固体を濾取することにより表題化合物 7 04mgを得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 70 - 2. 40 (5 Η, m) , 2. 9 1一 3. 14 ( 1 H, m) , 3. 2 9 - 3. 73 (5 H， m) , 4. 3 1 (2H, s ) , 4. 5 2 -4. 70 ( 1 H, m) , 4. 78 - 5. 1 5 ( 1 H, m) , 7. 58 ( 1 H, d d, J = 7. 8， 5. 0H z) , 8. 02 ( 1 H, d5 J = 7. 9 H z) , 8. 6 8 ( 1 H, d d , J = 4. 9 , 1. 4H z) , 8. 75 ( 1 H , d, J= 1. 7 Hz) .
実施例 35
(S) 一 2—シァノ一 1— ( (2 S， 4 S) 一 4ーフエネチルァミノ一 2—ピロ リジニルカルボニル） ピロリジン · 2 トリフルォロ酢酸塩の合成
( 1) 参考例 3の表題化合物 46 2 mg及びフヱニルァセトアルデヒド 0. 1 8 mLをメタノール 1 5mLに溶解し、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液にシァノ 水素化ホウ素ナトリウム 94mg及び酢酸 0. lmLを加えて、 1 5時間攪拌し た。 反応液を濾過し濾液を減圧下で留去した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより （S) - 1 - ( (2 S, 4 S) — 1一 t e r t—プトキシカルボニル— 4一フエネチルアミノー 2— ピロリジニルカルボニル） 一 2—シァノピロリジン 30 Omgをアモルファスと して得た。
(2) 上記化合物 30 Omgをジクロロメ夕ン 7. 3mLに溶解し、 トリフルォ 口酢酸 0. 73mLを加え、 室温下 15時間放置した。 溶媒を減圧下で留去し、 HP LCで精製し、 凍結乾燥することにより表題化合物 15 Omgをァモルファ スとして得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 85— 2. 38 (5H, m) , 2. 83- 3. 08 ( 3 H, m) , 3. 15-3. 74 (4H, m) , 3. 75-5. 18 (5H3 m) , 7. 17-7. 40 (5H5 m) .
実施例 36
(S) — 2—シァノ一 1— ( (2 S, 4 S) —4—シクロへキシルアミノー 2— ピロリジニルカルボニル） ピロリジン . 2塩酸塩の合成
(1)参考例 3の表題化合物 924 mg及びシクロへキサノン 0. 34mLをメ 夕ノール 15mLに溶解し、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液にシァノ水素化ホ ゥ素ナトリウム 20 Omg及び酢酸 0. 4mLを加えて、 15時間攪拌した。 反 応液を減圧下で留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロ マトグラフィ—で精製することにより （s) 1 - (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4—シクロへキシルァミノ— 2—ピロリジニルカルボ ニル） 一 2—シァノピロリジン 44 Omgをアモルファスとして得た。
(2) 上記化合物 43 Omgを酢酸ェチル 1. 5mLに溶解し、 4mo l/L塩 酸一酢酸ェチル 1. 4mLを加え、 室温下 15時間放置した。 析出した固体を濾 取することにより表題化合物 338mgを得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 01-1. 47 (5H, m) , 1. 54- 2. 38 (10H, m) , 2. 88 - 3. 07 (2H, m) , 3. 38-3. 7 0 (4H， m) ， 3. 95—4. 13 (1H, m) ， 4. 40-4. 61 ( 1 H , m) , 4. 80-5. 14 ( 1 H5 m) , 9. 68 ( 1 H, b r s) , 9. 8 9 ( 1 H, b r s) . 実施例 37
(S) — 2—シァノ一 1— ( (2 S, 4 S) 一 4—ジェチルァミノ一 2—ピロリ ジニルカルボニル） ピロリジン · 2塩酸塩の合成
(1)参考例 3の表題化合物 924 mg及びァセトアルデヒド 9◦ %水溶液 1. 7mLをメタノール 15mLに溶解し、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液にシァ ノ水素化ホウ素ナトリウム 44 Omg及び酢酸 0. 4mLを加えて、 1時間攪拌 した。 反応液を減圧下で留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィーで精製することにより （S) - 1 - ( (2S， 4 S) ―
1 - t e r t一ブトキシカルボニル一 4—ジェチルァミノ一 2—ピロリジニルカ ルボニル） 一 2—シァノピ pリジン 720 mgをアモルファスとして得た。
(2) 上記化合物 72 Omgを酢酸ェチル 2mLに溶解し、 4 mo 1/L塩酸— 酢酸ェチル 2. 5mLを加え、 室温下 15時間放置した。 析出した固体を濾取す ることにより表題化合物 713 m gを得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 20 - 1. 30 (6Η, m) ， 1. 94- 2. 36 (lH， m) 、 2. 87 - 3. 38 (6H, m) , 3. 52-4. 18
(8H, m) , 4. 45 - 4. 64 (1H, m) , 4. 82 -4. 90 (1H， m) , 9. 38 (1H, b r s) , 11. 30 (1H, br s) , 11. 82 (
1 H , brs) .
実施例 38
(S) — 2—シァノ一 1— [ (2 S, 4 S) -4- ( 1—ピペリジノ） 一 2—ピ 口リジニルカルボニル] ピロリジン · 2塩酸塩の合成
(1)参考例 3の表題化合物 924mg及び 50%グル夕ルアルデヒド水溶液 0 . 8mLをメタノール 15mLに溶解し、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液にシ ァノ水素化ホウ素ナトリウム 63 Omg及び酢酸 0. 4mLを加えて、 1時間攪 拌した。 反応液を減圧下で留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィーで精製することにより （S) 1 [ (2 S， 4 S) 一 1— t e rt—ブトキシカルボニル一 4一 （ 1ーピペリジノ） 一 2—ピロリジ ニルカルボニル] —2—シァノピロリジン 48 Omgをアモルファスとして得た
(2) 上記化合物 47 Omgを酢酸ェチル 2mLに溶解し、 4 mo 1/L塩酸一 酢酸ェチル 1. 6mLを加え、 室温下 15時間放置した。 析出した固体を濾取す ることにより表題化合物 485mgを得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 30— 1. 50 (lH， m) , 1. 61— 1. 90 (5H, m) , 1. 99 - 2. 32 (3H, m) ， 2. 83-3. 09 (2H, m) ， 3. 31-3. 80 (8H, m) , 3. 90 -4. 07 (1H, m) , 4. 40 -4. 62 ( 1 H5 m) , 4， 80 - 5. 20 (1H, m) ， 9 . 27 ( 1 H, br s) , 11. 10 (1H, b r s) , 11. 64 (1H, b r s ) .
実施例 39
(S) — 2—シァノ一 1— { (2 S, 4 S) 一 4— [N, N—ビス （エトキシカ ルボニルメチル） ァミノ] —2—ピロリジニルカルボ二ル} ピロリジン ' 2塩酸 塩の合成
( 1 )参考例 3の表題化合物 0. 924 g、 プロモ酢酸ェチル 0. 73mL及び ジイソプロピルェチルアミン 1. 6mLを N—メチルー 2—ピロリ ドン 1 OmL に溶解し、 室温にて 15時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィ一で精製することにより （S) —1— { (2 S, 4 S) — 1— t e rt—ブト キシカルボニル— 4— [N, N—ビス （エトキシカルボニルメチル） ァミノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 2—シァノピロリジン 0. 95 gを白色固体と して得た。
(2) 上記化合物 0. 80 gを酢酸ェチル 2mLに溶解し、 4mo l/L塩酸— 酢酸ェチル 2mLを加え、 室温下 15時間放置した。 析出した固体を濾取するこ とにより表題化合物 0. 65 gを得た。
!H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 19 ( 6 H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 57 - 1. 74 ( 1 H, m) , 1. 93 - 2. 34 (4H, m) ， 2. 9 6 - 3 . 42 (2 H, m) ， 3. 75 -4. 50 ( 1 2 H, m) , 4. 78 - 5. 1 2 ( 1 H, m) , 8. 80 ( 1 H, b r s) , 1 0. 1 9 ( 1 H， br s) . 実施例 40
(S) - 1 - ( (2 S, 4 S) —4—ベンゾィルァミノ一 2—ピロリジニルカル ボニル） 一 2—シァノピロリジン ·塩酸塩の合成
( 1 ) ( 2 S , 4 S) — 4—ペンゾィルアミノー 1一 t e r t—プトキシカルボ ニルピロリジン— 2—カルボン酸 （参考例 7の表題化合物） 1. l g及び （S) 一 2—シァノピロリジンの塩酸塩 0. 44 gを; DMF 1 OmLに溶解し、 トリエ チルァミン 0. 9 8mL、 HOB T 0. 54 g及び E D Cの塩酸塩 0. 67 gを 順次加え、 室温下 1 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢醴ェチルで抽出し、 抽出液を乾燥後、 減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルクロマトで精製すること により （S) - 1 - ( (2 S, 4R) —4—ベンゾィルァミノ一 l—t e r t— ブトキシカルボニル— 2—ピロリジニルカルボニル） 一 2—シァノピロリジン 1 . 0 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 0. 9 1 gをテトラヒドロフラン 3mLに溶解し、
Figure imgf000069_0001
l/ L塩酸一 1 , 4—ジォキサン 6 mLを加え、 室温下 1 5時間放置した。 析出した 白色固体を濾取することにより表題化合物 54 lmgを得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 63 - 2. 36 (5 Η, m) , 2. 7 5 -
2. 93 ( ( 1 Η, m) , 3. 2 1 -3. 80 (4H, m) , 4. 5 1 - 5. 1
3 (3H， m) ， 7. 40 - 7. 9 0 (2 H， m) ， 8. 5 2 - 9. 00 ( 2 H 3 m) 3 10. 0 6 ( l H, b r s) .
実施例 4 1
(S) — 1— ( ( 2 S, 4 R) — 4—ベンゾィルァミノ一 2—ピロリジニルカル ボニル） — 2—シァノピロリジン '塩酸塩の合成
( 1) (2 S, 4 R) — 4—ベンゾィルアミノー 1一 t e r t—ブトキシカルボ ニルピロリジンー 2—力ルボン酸 （参考例 8の表題化合物） 1. 6 g及び （S) — 2—シァノピロリジンの塩酸塩 0. 63 gを DMF 1 OmLに溶解し、 トリエ チルァミン 1. 32mL、 HOB T 0. 79 g及び E D Cの塩酸塩 0. 99 gを 順次加え、 室温下 15時間攪袢した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を乾燥後、 減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精 製することにより （S) - 1 - ( (2 S, 4R) —4—ペンゾィルァミノ一 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 2—ピロリジニルカルボニル） 一 2—シァノピ 口リジン 1. 2 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 0. 97 gを 4mo 1ZL塩酸一 1， 4—ジォキサン 6mLに 溶解し、 室温下 15時間放置した。 析出した白色固体を濾取することにより表題 化合物 0. 814 gを得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 96 - 2. 65 (6H, m) ， 3. 23- 3. 71 (4H， m) , 4. 42-5. 15 (3H, m) , 7. 51-7. 97 (5H, m) , 8. 67 - 9. 03 (2H, m) ， 9. 92 ( 1 H, b r s) . 実施例 42
(S) - 1 - [ (2 S, 4 S) —4— (4—クロ口ペンゾィル） アミノー 2—ピ 口リジニルカルボニル] — 2—シァノビ口リジン '塩酸塩の合成
(1)参考例 3の表題化合物 462m g及びトリェチルァミン 0. 42mLをジ クロロメタン 3 OmLに溶解し、 氷冷下 4—クロ口べンゾイルクロリ ド 0. 19 mLを加え、 室温下 24時間攪拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで抽 出し、 抽出液を乾燥後、 減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ —で精製することにより （S) - 1 - [ (2 S, 4 S) — l— t ert—プトキ シカルボニル一 4一 （4一クロ口べンゾィル） ァミノ一 2—ピロリジニルカルボ ニル] —2—シァノピロリジン 617 mgをアモルファスとして得た。
(2) 上記化合物 61 Omgをテトラヒドロフラン 4 mLに溶解し、 4mo 1/ L塩酸— 1, 4一ジォキサン 3. 4mLを加え、 室温下 24時間攪拌した。 溶媒 を減圧下で留去し、 濃縮物を HPLCで精製し、 凍結乾燥することにより表題化 合物 34 Omgをアモルファスとして得た。
1 H— NMR (DMSO-d δ 1. 87 - 2. 34 (5Η, m) , 2. 78- 2. 93 (ΙΗ, m) , 3. 20 - 3. 75 (4H, m) , 4. 54-4. 72 (2 H, m) ， 4 8 5 ( 1 H, d d, J = 7. 8 4. 7 Hz) , 7. 5 8 ( 2 H, d， J = 8 5 Hz) , 7. 86 (2 H5 d J = 8. 5 H z) ， 8. 7 0 ( 1 H， d, J 6. 8 H z) , 8. 8 8 ( 1 H b r s) , 9. 74 ( l H , b r s ) .
実施例 4 3
(S) — 2—シァノ一 1— [ (2 S, 4 S) -4- (4_トリフルォロメチルべ ンゾィル） ァミノ— 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン '塩酸塩の合成
( 1) 参考例 3の表題化合物 46 2mg, 4—トリフルォロメチル安息香酸 28 5mg及ぴトリエチルァミン 0. 42mLを DMF 3 OmLに溶解し、 氷冷下 H OBT 24 1111 及び 0 (3の塩酸塩302 mgを順次加え、 室温下 2 2時間攪 抨した。 溶媒を減圧下で留去し、 濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で留去 した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより （S) — 1一
[ (2 S5 S) - l -t e r t一ブトキシカルボ二ルー 4— (4ートリフルォ ロメチルベンゾィル） ァミノ一 2—ピロリジニルカルボニル] 一 2—シァノピロ リジン 640 m gを無色油状物として得た。
( 2 ) 上記化合物 640mgをテトラヒドロフラン 1 5mLに溶解し、 4 m o 1 /L塩酸— 1， 4—ジォキサン 3. 3mLを加え、 室温下 24時間攪拌した。 溶 媒を減圧下で留去し、 濃縮物を HPL Cで精製し、 凍結乾燥することにより表題 化合物 1 6 3 mgをアモルファスとして得た。
1 H-NMR (DMSO- d6) 1. 92 - 2. 37 (5 H, m) , 2. 82 - 2. 9 6 ( l H， m) ， 3. 24 - 3. 6 5 (4H, m) , 4. 67 -4. 76
(2 H， m) , 4. 8 9 ( 1 H, d d , J = 7. 8, 4. 7) ， 7. 90 (2 H , d， J = 8. 2 H z) , 8. 0 6 (2 H, d, J = 8. 2 Hz) , 8. 9 0 (
1 H, d, J = 6. 7 H z) , 9. 0 - 1 0. 0 (2 H, m) .
実施例 44
(S) 一 2—シァノ一 1— [ (2 S, 4 S) —4— (4—シァノペンゾィル） ァ ミノ— 2 _ピロリジニルカルボニル] ピロリジン '塩酸塩の合成 ( 1) 参考例 3の表題化合物 46 2mg, 4一シァノ安息香酸 22 lmg及びト リエチルァミン 0. 42mLを DMF 3 OmLに溶解し、 氷冷下 HOB T 24 1 mg及び ED Cの塩酸塩 302mgを順次加え、 室温下 2 1時間攪拌した。 溶媒 を減圧下で留去し、 濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で留去した。 残渣を シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより （S) - 1 - [ (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— (4—シァノベンゾィル） アミ ノ一 2—ピロリジニルカルボニル] 一 2—シァノピロリジン 548mgをァモル ファスとして得た。
(2) 上記化合物 548mgをテトラヒドロフラン 1 5mLに溶解し、 4mo 1 塩酸一 1 , 4—ジォキサン 3. lmLを加え、 室温下 5日間攪拌した。 溶媒 を減圧下で留去し、 濃縮物を HP L Cで精製し、 凍結乾燥することにより表題化 合物 177 mgをァモルファスとして得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 93 - 2. 3 6 (5 Η, m) , 2. 80— 2. 96 ( 1 H, m) ， 3. 2 6 - 3. 6 8 (4 H, m) , 4. 58 -4. 76 (2 H, m) , 4. 88 ( 1 H, dd, J = 7. 7, 4. 8 Hz) , 8. 00 ( 4H, s) ， 8. 93 ( 1 H, d, J = 6. 6 H z) ， 9. 0— 10. 0 ( 2 H , m) .
実施例 45
(S) — 2—シァノ一 1— ( (2 S， 4 S) —4一ニコチノィルアミノー 2—ピ 口リジニルカルボニル） ピロリジン■ 2 トリフルォロ酢酸塩の合成
( 1 ) 参考例 3の表題化合物 46 2mg及びトリエチルァミン 0. 6 3mLをテ トラヒドロフラン 1 OmLに溶解し、 ニコチン酸クロリ ドの塩酸塩 2 85mgを 加え、 室温にて 1 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー で精製することにより （S) — 1— ( (2 S， 4 S) — 1一 t e r t—ブトキシ カルボニル— 4一ニコチノィルァミノ— 2—ピロリジニルカルボニル） 一 2—シ ァノピロリジン 1 9 Omgをアモルファスとして得た。 (2) 上記化合物 1 8 Omgをジクロロメタン 5mLに溶解し、 トリフルォロ酢 酸 0. 5mLを加え、 室温下 1 5時間放置した。 溶媒を減圧下で留去し、 HPL Cで精製し、 凍結乾燥することにより表題化合物 9 6mgをアモルファスとして 得た。
^-NM (DMSO-d6) δ 1. 8 6 - 2. 3 6 (5 H, m) ， 2. 8 0— 2. 97 ( 1 H, m) , 3. 24 - 3. 6 8 (4H, m) , 4. 49 - 5. 13 (3 H, m) , 7. 58 ( 1 H, dd, J = 7. 8, 4. 8 H z) , 8. 24 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz) , 8. 76 ( 1 H, d, J = 4. 8 Hz) , 8. 8 7 ( 1 H, d, J = 6. 6 H z) ， 9. 0 3 ( 1 H, s) , 9. 93 ( 1 H, b r s ) .
実施例 46
(S) — 2—シァノ一 1— ( (2 S, 4 S) 一 4—イソニコチノィルァミノ一 2 一ピロリジニルカルボニル） ピロリジン ■ 2 トリフルォロ酢酸塩の合成
( 1) 参考例 3の表題化合物 46 2mg及びトリエチルァミン◦ . 6 3mLをテ トラヒドロフラン 1 OmLに溶解し、 イソニコチン酸クロリ ドの塩酸塩 28 5 m gを加え、 室温にて 1 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィ一で精製することにより （S) — 1— ( (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブト キシカルボ二ルー 4—ィソニコチノィルァミノ一 2一ピロリジニルカルボニル） ― 2—シァノピロリジン 6 70 mgをアモルファスとして得た。
(2) 上記化合物 6 5 Omgをジクロロメタン 1 6mLに溶解し、 トリフルォロ 酢酸 1. 6mLを加え、 室温下 1 5時間放置した。 溶媒を減圧下で留去し、 HP L Cで精製し、 凍結乾燥することにより表題化合物 4 1 2 mgをアモルファスと して得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 87 - 2. 3 6 (5 H, m) , 2. 7 9 - 2. 9 6 ( 1 H, m) , 3. 20— 3. 6 8 (4H, m) , 4. 48 - 5. 1 5 (3 H, m) , 7. 80 (2 H， d, J = 6. OH z) , 8. 70- 9. 1 3 ( 4 H, m) , 9. 93 ( 1 H, b r s) . 実施例 47
(S) 一 2—シァノー 1一 （ （2 S, 4 S) —4—グリシルァミノ一 2—ピロリ ジニルカルボニル） ピロリジン · 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 3の表題化合物 464mg及び N—メチルモルホリン 0. 1 6mL をテトラヒドロフラン 1 0mLに溶解し、 一 20 °Cでクロ口ギ酸ィソブチル 0. 1 9mLを加え、 30分間攪拌した後、 一 20°Cで N— t e r t—ブトキシカル ボニルグリシン 46 3mg及びトリエチルアミン 0. 2 lmLの DMF 3mL溶 液を加え、 さらに室温にて 20時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で留去した。 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一で精製することにより
(S) - 1 - [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4一 (N - t e r t—ブトキシカルボ二ルグリシル） アミノー 2—ピロリジニルカルボ二 ル] ― 2—シァノピロリジン 68 Omgをアモルファスとして得た。
(2) 上記化合物 3 6 Omgを 1 , 4一ジォキサン 1 mLに溶解し、 4mo l/ L塩酸一 1 , 4一ジォキサン 4mLを加え、 室温下 4時間攪拌した。 析出した固 体を濾取することにより表題化合物 2 62 mgを白色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 7— 2. 3 (5 H， m) , 2. 78 ( 1 H , m) , 3. 5 (2 H, m) , 4. 26 -4. 60 (2 H, m) , 4. 84 ( 1 H, d d, J = 7. 9， 4. 6 H z) , 8. 24 (3 H, b r s) , 8. 7 - 9 . 1 (2 H, m) , 1 0. 7 1 ( 1 H5 b r s) .
実施例 48
(S) 一 2—シァノ一1— [ (2 S， 4 S) 一 4— (エトキシォキサリル） アミ ノー 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン · トリフルォロ酢酸塩の合成
( 1) 参考例 3の表題化合物 464mg及びトリエチルァミン 0. 6 3mLをテ トラヒドロフラン 1 0 mLに溶解し、 氷冷下ク口口グリォキシル酸ェチル 0. 1 8mLを加え、 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 濃縮物に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し 、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精 製することにより （S) - 1 - [ (2 S, 4 S) — 1— t e r t—プトキシカル ボニル一4— (エトキシォキサリル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] ― 2—シァノピロリジン 615 mgをアモルファスとして得た。
(2) 上記化合物 492 mgをァセトニトリル 1 OmLに溶解し、 氷冷下トリフ ルォロ酢酸 2mLを加え、 室温下 28時間放置した。 溶媒を減圧下で留去し、 H PLCで精製し、 凍結乾燥することにより表題化合物 168 mgをアモルファス として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 27 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 1. 82— 2. 35 (5H， m) , 2. 82 (1H, m) , 3. 26 ( 1 H, dd， J= 11. 5, 7. 1Hz) , 3. 45 (1H, dd， J= 11. 5, 7. 1 H z) , 3. 5 (2H, m) ， 4. 24 (2H， q， J = 7. 1Hz) , 4. 43 -4. 62 (2 H, m) , 4. 85 ( 1 H, dd, J = 7. 8, 4. 8 H z ) ， 8. 89 ( 1 H, brs) , 9. 18 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 9. 78 ( 1 H, brs) .
実施例 49
(S) — 2—シァノ一 1— [ (2 S, 4S) — 4— (4—ピリジル） ォキシ一2 —ピロリジニルカルボニル] ピロリジン . 2塩酸塩の合成
( 1 )参考例 2の表題化合物 464mg、 4ーヒドロキシピリジン 144mg及 びトリフエニルホスフィン 393mgをテトラヒドロフラン 2 OmLに溶解し、 ジァゾジカルボン酸ジェチルの 40 %トルエン溶液 0. 71mLを加え、 9日間 攪拌した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣を HP LCで精製し、 凍結乾燥する ことにより （S) —1— [ (2 S, 4 S) — 1一 t e r t—ブトキシカルボニル 一 4一 （4—ピリジル） ォキシ一 2—ピロリジニルカルボニル] _ 2—シァノビ 口リジン 178mgをアモルファスとして得た。
(2) 上記化合物 173mgを酢酸ェチル 1. OmLに溶解し、 4mo l/L塩 酸—酢酸ェチル 0. 6mLを加え、 室温下 5時間放置した。 析出した白色固体を 濾取することにより表題化合物 159mgを得た。
1 H-NMR (DMSO-dB) δ 1. 73 - 2. 42 (5H, m) , 2. 87- 3. 03 ( 1 H, m) , 3. 2 - 3. 8 (4H, m) , 4. 6 6 -4. 87 (2 H， m) , 5. 5 3 - 5. 67 (m, 1 H) , 7. 5 2 ( 1 H, d， J = 7. 2 Hz) , 8. 78 ( 1 H, d, J = 7. 2 Hz) , 8. 8 1 ( 1 H, d， J = 7 . 2Hz) , 8. 9 6 ( 1 H, b r s) , 10. 86 ( 1 H, b r s) .
実施例 50
(S) - 1 - [ ( 2 S, 4 S) 一 4— (4—ァミノべンゾィル） ォキシ一 2—ピ ロリジニルカルボニル] — 2—シァノピロリジン · 2塩酸塩の合成
( 1 ) 参考例 1の表題化合物 6 1 9mg及ぴトリエチルァミン 0. 84mLをジ クロロメタン 1 OmLに溶解し、 4—二トロべンゾイルク口リ ド 55 7 mg及び 4ージメチルアミノビリジン 24mgを加え、 室温下 14時間攪拌した。 反応液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一で精製し、 酢酸ェチル一へキサンから再結晶することにより （S) - 1 - [ ( 2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— (4—ニト 口べンゾィル） ォキシ一 2—ピロリジニルカルボニル] — 2—シァノピロリジン 80 Omgを淡褐色結晶として得た。
(2) 上記化合物 60 Omgを酢酸ェチル 1 5mLに溶解し、 1 0%パラジウム /炭素 1 2 3mgの存在下、 1気圧の水素下にて 3時間攪拌した。 反応液を濾過 し、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルーへキサンから結晶化することによ り （S) — 1— [ (2 S, 4 S) —4一 （4ーァミノべンゾィル） ォキシ一 1― t e r t—ブトキシカルボニル一 2—ピロリジニルカルボニル] 一 2—シァノピ 口リジン 9 6 mgを白色結晶として得た。
(3) 上記化合物 5 1 8mgを酢酸ェチル 1. 2mLに溶解し、 4mo l/L塩 酸—酢酸ェチル 1. 5mLを加え、 室温下 1 5時間放置した。 析出した淡褐色固 体を濾取することにより表題化合物 378mgを得た。
^-NMR (DMS O-d6) δ 1. 97 - 2. 38 (5 H， m) ， 2. 7 6 - 2. 88 ( 1 H, m) , 3. 40— 3. 70 (4H, m) , 4. 63 -4. 76 ( l H， m) , 4. 88 ( 1 H， dd, J = 7. 9 , 5. 3 H z) , 5. 42 - 5. 50 (m， 1H) , 6. 71 (1H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 72 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 88 ( 1 H, b r s) , 10. 84 (1H, b r s ) .
実施例 51
(S) —2—シァノー 1— ( (2 S, 4 S) —4—ニコチノィルォキシ一 2—ピ 口リジニルカルボニル） ピロリジン ' 2塩酸塩の合成
(1)参考例 1の表題化合物 619mg及びトリェチルァミン 0. 84mLをジ クロロメタン 10 mLに溶解し、 ニコチン酸クロリ ドの塩酸塩 534mg及び 4 —ジメチルァミノピリジン 23mgを加え、 室温下 15時間攪拌した。 反応液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一で精製し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶することにより （S) -
1 - ( (2 S, 4 S) — 1—t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4—ニコチノィル ォキシ一 2—ピロリジニルカルボニル） 一 2—シァノピロリジン 731 mgを淡 黄色結晶として得た。
(2) 上記化合物 414 mgを酢酸ェチル 2 mLに溶解し、 4 mo 1/L塩酸一 酢酸ェチル 1. 25mLを加え、 室温下 18時間放置した。 析出した白色固体を 濾取することにより表題化合物 524mgを得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 97 - 2. 45 (5Η, m) , 2. 81 - 2. 96 ( 1 H, m) , 3. 45 - 3. 85 (4H, m) , 4. 67-4. 78 (lH， m) ， 4. 86 (1H， d d, J = 7. 9, 5. 0Hz) , 5. 60- 5. 67 (m, 1 H) ， 7. 65 (1H， d d, J = 8. 0， 5. 1 H z) , 8 . 40 - 8. 47 (1H, m) , 8. 88 ( 1 H, dd, J = 5 0 , 1. 6 H z) , 9. 02 ( 1H, brs) , 9. 17 (1H, d, J = 1 8 H ζ) , 1 0. 94 ( 1 H, br s) .
実施例 52
(S) —2—シァノー 1— ( (2 S, 4 S) 一 4—イソニコチノィルォキシ一 2 一ピロリジニルカルボニル） ピロリジン ' 2塩酸塩の合成 ( 1)参考例 1の表題化合物 752mg及びトリエチルァミン 0. 84mLをジ クロロメタン 1 OmLに溶解し、 ィソニコチン酸クロリ ドの塩酸塩 712mg及 び 4—ジメチルァミノピリジン 4 Omgを加え、 室温下 22時間攪拌した。 反応 液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルクロ マトグラフィ一で精製し、 ジェチルェ一テルから結晶化することにより （S) - 1 - ( (2 S, 4 S) 一 1—t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4—イソニコチノ ィルォキシー 2—ピロリジニルカルボニル） 一2—シァノピロリジン 576 mg を白色結晶として得た。
(2) 上記化合物 414mgを酢酸ェチル 1. OmLに溶解し、 4mo l/L塩 酸—酢酸ェチル 1. 25mLを加え、 室温下 18時間放置した。 析出した白色固 体を濾取することにより表題化合物 458mgを得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 97 - 2. 47 ( 5 H, m) ， 2. 79- 2. 92 (1H, m) ， 3. 5— 3. 8 (4H， m) , 4. 68-4. 81 (1 H， m) ， 4. 87 (1H, dd, J = 7. 9, 5. 3Hz) , 5. 60— 5. 67 (m, 1H) , 7. 97 (2H， d, J = 6. OHz) ， 8. 83 (2H, d， J = 6. OHz) , 8. 97 (1H, brs) , 10. 98 (1H， b r s ) .
実施例 53
3— ( (2 S, 4 S) 一 4一アミノー 2—ピロリジニルカルボニル） _1, 3— チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
3 - ( (2 S, 4 S) — 4—アミノー 1— t ert—ブトキシカルボ二ルー 2— ピロリジニルカルボニル） 一 1， 3—チアゾリジン （参考例 10の表題化合物） 40 Omgを酢酸ェチル 3. OmLに溶解し、 4 m o 1 塩酸—酢酸ェチル 3 . 75mLを加え、 室温下 3時間放置した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をェ夕 ノール 10 OmLに溶解し、 活性炭 0. 4 gを加えた。 活性炭を濾過で除き、 濾 液を濃縮後、 ジェチルエーテルを加え、 析出した固体を濾取することにより表題 化合物 28. 8mgを白色粉末として得た。 1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 85— 2. 06 (lH， m) ， 2. 71-
2. 93 (1H, m) ， 2. 99 - 3. 20 (2 H, m) , 3. 40-3. 98 (5H， m) , 4. 37 - 4. 78 (3H, m) ， 8. 86 (5H, br s) . 実施例 54
3 - [ ( 2 S, 4 S) -4 - (4—シァノフエニル） アミノー 2 _ピロリジニル カルボニル] 一 1 , 3—チアゾリジン '塩酸塩の合成
( 1 )参考例 10の表題化合物 1810 m g、 ジイソプロピルェチルアミン 3. 14 mL及び 4一フルォ口べンゾニトリル 727mgを N—メチルー 2—ピロリ ドン 18mLに溶解し、 100°Cにて？ 4時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液中に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減 圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより 3—
[ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル一 4一 （4—シァノフエ ニル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] —1, 3—チアゾリジン 170m gを淡褐色油状物として得た。
(2) 上記化合物 17 Omgを酢酸ェチル 0. 42 mLに溶解し、 4mo l/L 塩酸一酢酸ェチル 0. 53mLを加え、 室温下 18時間攪拌した。析出した固体 を濾取することにより表題化合物 69. 3 mgを淡褐色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d6) δ 1. 64 - 1. 80 (1Η, m) , 2. 84-
3. 20 (4H, m) , 3. 45 - 3. 96 (3H， m) ， 4. 15—4. 34 (1H, m) , 4. 39 - 4. 78 (3H， m) ， 6. 70 (2H, d， J = 8
. 8Hz) , 6. 85-7. 01 (1H, m) , 7. 52 (1H， d, J = 8. 7Hz) 5 9. 45 ( 2 H, br s) .
実施例 55
3 - [ (2 S, 4 S) —4一 （4一二トロフエニル） アミノー 2—ピロリジニル カルボニル] 一 1 , 3—チアゾリジン ·塩酸塩の合成
( 1 )参考例 10の表題化合物 904 m g、 ジイソプロピルェチルァミン 1. 5 7mL及び 4一フルォロニトロベンゼン 423mgを N—メチル一 2—ピロリ ド ン 9mLに溶解し、 80°Cにて 24時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液中に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で 留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより 3— [ (2 S, 4 S) 一 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— (4一二トロフエニル） ァミノ一 2—ピロリジニルカルボニル] 一 1, 3—チアゾリジン 919mgを黄 色のアモルファスとして得た。
(2)上記化合物 795 mgを酢酸ェチル 3. 8mLに溶解し、 Amo lZL塩 酸—酢酸ェチル 2. 4mLを加え、 室温下 18時間攪拌した。 析出した固体を濾 取することにより表題化合物 647 mgを黄色粉末として得た。
^- M (DMS0-d6) δ 1. 68 - 1. 87 (lH, m) ， 2. 88 - 3. 30 (4H, m) ， 3. 48 - 3. 98 (3H， m) ， 4. 24-4. 80
(4H, m) ， 6. 72 (2H， d, J = 9. 3Hz) , 7. 40- 7. 56 ( lH， m) , 8. 04 (2H, d, J =l . 5Hz) , 9. 51 (2H, b r s ) .
実施例 56
3 - [ (2 S, 4 S) 一 4— (4—メタンスルホニルフエニル） ァミノ一 2—ピ 口リジニルカルボニル] 一 1 , 3—チアゾリジン '塩酸塩の合成
( 1 )参考例 10の表題化合物 904mg、 ジイソプロピルェチルァミン 1. 5 7 mL及び 4—フルオロフヱ二ルメチルスルホン 523 mgをN—メチル一2— ピロリドン 9mLに溶解し、 100°Cにて 18時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液中に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒 を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製することにより 3— [ (2 S, 4 S) 一 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 4一 （4—メタン スルホニルフエニル） ァミノ一 2—ピロリジニルカルボニル] —1, 3—チアゾ リジン 27mgを得た。
(2) 上記化合物 27mgを酢酸ェチル 0. 2mLに溶解し、 4mo lZL塩酸 一酢酸ェチル 0. lmLを加え、 室温下 18時間攪拌した。 析出した固体を濾取 することにより表題化合物 19. 4mgを得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 65 - 1. 82 ( 1 H3 m) , 2. 89- 3. 23 (7H, m) , 3. 49 - 3. 9 8 (3 H, m) ， 4. 18 -4. 78 (4H， m) , 6. 74 ( 2 H, d, J= 9. 0 H z ) , 6. 80— 6. 92 ( 1 H, m) , 6. 63 (2 H, d， J = 9. 0 H z) , 9. 30 (2 H, b r s ) .
実施例 57
3— [ (2 S, 4 S) —4— (2—シァノフヱニル） アミノー 2—ピロリジニル カルボ二ル] — 1， 3—チアゾリジン '塩酸塩の合成
( 1 ) 参考例 1 0の表題化合物 1 8 1 0 m g、 ジイソプロピルェチルアミン 3. 14mL及び 2—フルォ口べンゾニトリル 727mgを N—メチル— 2—ピロリ ドン 1 8mLに溶解し、 80°Cにて 32時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液中に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧 下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより 3— [
(2 S, 4 S) _ 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 （2—シァノフエ二 ル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン 88 mgを 得た。
(2) 上記化合物 88mgを酢酸ェチル 0. 4mLに溶解し、 4mo l/L塩酸 —酢酸ェチル 0. 3mLを加え、 室温下 1 8時間攪拌した。 析出した固体を濾取 することにより表題化合物 2 5mgを得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 74 - 1. 9 5 ( 1 Η, m) , 2. 8 5— 3. 1 6 (3H， m) , 3. 30 - 3. 9 2 (4H, m) , 4. 27 -4. 79 (4H， m) , 6. 1 5 - 6. 2 7 ( l H, m) , 6. 77 ( 1 H, t , J = 7 . 5 H z) ， 6. 87 ( 1 H, d , J = 8. 4Hz) ， 7. 38 - 7. 5 9 (2 H, m) , 8. 9 0 ( 1 H， b r s) ， 1 0. 80 ( 1 H, b r s) .
実施例 58
3 - [ (2 S, 4 S) -4 - (5—シァノ一 2—ピリジル） ァミノ一 2—ピロリ ジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 0の表題化合物 9 04mg、 ジイソプロピルェチルァミン 1. 5 7 mL及び 2 _クロ口一 5—シァノピリジン 4 1 6mgを N—メチル一 2—ピロ リ ドン 9mLに溶解し、 80°Cにて 18時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液中に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧 下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより 3— [ (2 S, 4 S) — 1一 t e r t—プトキシカルボ二ルー 4— (5—シァノ一2— ピリジル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] 一 1， 3—チアゾリジン 80 7 mgを白色のアモルファスとして得た。
(2)上記化合物 71 lmgを酢酸ェチル 1. 76mLに溶解し、 4mo lノ L 塩酸—酢酸ェチル 2. 20mLを加え、 室温下 18時間放置した。 析出した固体 を濾取することにより表題化合物 709 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 74- 1. 94 (1Η, m) , 2. 78 - 2. 94 ( 1 H, m) , 2. 97 - 3. 26 ( 3 H, m) , 3. 40-3. 77
(3 H, m) , 4. 40 -4. 80 (4H5 m) ， 6. 64 (1H, d， J = 9 . 0Hz) , 7. 77 (1H, dd, J = 8. 7, 2. 4Hz) ， 8. 08 (1 H, b r s) . 8. 46 (1H， d, J = 1. 8Hz) , 8. 86 (1H, b r s) 5 10. 37 (lH, brs) .
実施例 59
3 - [ (2 S, 4 S) —4— (3, 4—ジシァノフヱニル） アミノー 2—ピロリ ジニルカルボニル] —1， 3—チアゾリジン '塩酸塩の合成
( 1 )参考例 10の表題化合物 0. 904 g、 ジイソプロピルェチルァミン 1. 57 mL及び 4—フルオロフ夕ロニトリル 0. 438 gを N—メチルー 2—ピロ リ ドン 9mLに溶解し、 80°Cにて 4時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液中に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下 で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより 3— [ ( 2 S, 4 S) — 1一 t e r t—ブトキシカルボニル一 4一 （3， 4—ジシァノフ ェニル） アミノー 2—ピロリジニルカルボ二ル] — 1， 3—チアゾリジン 1. 0 8 gを白色のアモルファスとして得た。
(2) 上記化合物 0. 924 gを酢酸ェチル 2. 16mLに溶解し、 4mo l/ L塩酸—酢酸ェチル 2， 70mLを加え、 室温下 18時間攪拌した。 析出した固 体を濾取することにより表題化合物 0. 782 gを黄色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 66 - 1. 84 (lH, m) ， 2. 90- 3. 27 (4H, m) , 3. 49 - 3. 95 (3H, m) , 4. 20— 4. 40 (lH, m) ， 4. 40 - 5. 79 (3H, m) , 7. 00 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 4Hz) , 7. 22 (1H, s) ， 7. 52 - 7. 67 (lH, m ) ， 7. 76 ( 1 H, d， J = 9. 0Hz) .
実施例 60
3— [ (2 S, 4 S) —4— (3—クロ口一 4—シァノフエニル） アミノー 2— ピロリジニルカルボニル] —1, 3—チアゾリジン '塩酸塩の合成
( 1 )参考例 10の表題化合物 0. 904 g、 ジイソプロピルェチルアミン 1. 57mL及び 2—クロ口一 4—フルォ口べンゾニトリル 0. 467gを N—メチ ルー 2—ピロリ ドン 9mLに溶解し、 80°Cにて 8時間攪拌した。 反応液を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一で精製することに より 3— [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4— (3—ク ロロ一 4—シァノフエニル） ァミノ一 2—ピロリジニルカルボニル] — 1, 3— チアゾリジン 0. 630 gを無色透明油状物として得た。
(2)上記化合物 0. 630 gを酢酸ェチル 2. 88mLに溶解し、 4mo l/ L塩酸一酢酸ェチル 1. 80mLを加え、 室温下 18時間攪拌した。 析出した固 体を濾取することにより表題化合物 0. 465 gを白色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 65- 1. 81 (lH, m) , 2. 84— 2. 99 (lH， m) , 2. 99— 3. 22 (3H, m) , 3. 48-3. 95
(3H, m) , 4. 16— 4. 37 (lH, m) , 4. 39 -4. 78 (3H, m) , 6. 68 (1H， dd, J = 8. 7, 2. 1Hz) , 6. 85 ( 1 H3 d ， J= 1. 8Hz) , 7. 30— 7. 45 (1H, m) , 7. 60 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 9. 60 (2H3 br s) .
実施例 61
3— [ (2 S, 4 S) —4一 （2—ベンズォキサゾリル） ァミノ— 2—ピロリジ ニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン ·塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 0の表題化合物 9 04mg、 ジイソプロピルェチルァミン 1. 5 7 mL及び 2—ク p口ペンズォキサゾール 46 1 mgを N—メチルー 2—ピロリ ドン 9mLに溶解し、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液中に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留 去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより 3— [ (2 S , 4 S) -4- ( 2—ベンズォキサゾリル） ァミノ一 1— t e r t—ブトキシカ ルポニル— 2 _ピロリジニルカルボニル] ー 1， 3—チアゾリジン 9 75mgを 白色のアモルファスとして得た。
(2) 上記化合物 8 62 mgを酢酸ェチル 4. lmLに溶解し、 4mo l/L塩 酸一酢酸ェチル 2. 6mLを加え、 室温下 8時間攪拌した。 析出した固体を濾取 することにより表題化合物 65 6 mgを白色粉末として得た。
^-NMR (DMS O-d6) δ 1. 94 - 2. 1 3 ( l H, m) , 2. 8 5 - 2. 9 9 ( 1 H, m) ， 3. 00— 3. 2 0 (2 H， m) ， 3. 3 1—4. 00 (4H, m) , 4. 40-4. 82 (4H, m) , 7. 07 ( 1 H, t d, J = 7. 8, 1. 2 H z) , 7. 1 8 ( 1 H, t d, J = . 8， 1. 2 H z) , 7 . 33 ( 1 H, d, J = 7. 2 H z) , 7. 42 ( 1 H， d, J = 7. 5 H z) ， 8. 6 1 ( 1 H， b r s) , 8. 89 ( 1 Hb r s ) , 1 0. 59 ( 1 H, b r s ) .
実施例 6 2
3— ( ( 2 S 5 4 S) — 4—ベンジルァミノ一 2—ピロリジニルカルボニル） 一 1 , 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
( 1 ) 参考例 10の表題化合物 9 04 mg及びべンズアルデヒド 3 1 8mgをメ 夕ノール 1 6mLに溶解し、 室温にて 30分間攪拌した。 反応液にシァノ水素化 ホウ素ナトリウム 1 89mg及び酢酸数滴を加えて、 6時間攪拌した。 反応液を 減圧下で留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィ一で精製することにより 3— [ (2 S, 4 S) —4—ベンジルァミノ一 1 一 t e r t—ブトキシカルボニル— 2—ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チ ァゾリジン 742 mgを無色透明油状物として得た。
(2) 上記化合物 742mgを酢酸ェチル 3. 8mLに溶解し、 4mo l/L塩 酸一酢酸ェチル 2. 4mLを加え、 室温下 1 8時間攪拌した。 析出した固体を濾 取することにより表題化合物 54 Omgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 2. 10— 2. 32 ( 1 Η, m) , 2. 8 6 - 3. 20 ( 3H, m) , 3. 49 - 4. 0 3 ( 5 H, m) , 4. 2 1 (2 H, s ) ， 4. 3 9 - 4. 80 (3 H, m) , 7. 3 1 - 7. 52 (3H, m) ， 7. 52 - 7. 72 (2 H, m) , 1 0. 17 (4H, b r s) .
実施例 63
3 - [ (2 S, 4 S) -4 - (4—シァノフエニルメチル） アミノー 2—ピロリ ジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 0の表題化合物 9 04mg及び 4一シァノベンズアルデヒド 39 3mgをメタノール 1 6mLに溶解し、 室温にて 30分間攪拌した。 反応液にシ ァノ水素化ホウ素ナトリウム 1 8 9 mg及び酢酸数滴を加えて、 18時間攪拌し た。 反応液を減圧下で留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィーで精製することにより 3— [ (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— ( 4—シァノフエニルメチル） ァミノ一 2—ピロ リジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン 389 mgを無色透明油状物とし て得た。
(2) 上記化合物 389mgを酢酸ェチル 0. 9mLに溶解し、 Amo lZL塩 酸一酢酸ェチル 1. 2mLを加え、 室温下 1 8時間放置した。 析出した固体を濾 取することにより表題化合物 28 6 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d6) δ 2. 06 - 2. 34 ( l H, m) , 2. 8 5 - 3. 0 1 ( 1 H, m) , 3. 0 1— 3. 2 0 (2 H， m) ， 3. 50 -4. 06 (5 H, m) ， 4. 30 (2H5 s) , 4. 4 1 -4. 79 (3H, m) , 7. 80 (2 H, d, J = 8. 1 H z) , 7. 9 5 (2 H, d3 J = 8. 4H z) ， 9. 05 ( 1 H, b r s) , 10. 30 (3H, b r s) .
実施例 64 .
3 - { (2 S, 4 S) -4 - [N— (4—シァノフヱニルメチル） 一 N—メチル ァミノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の 合成
( 1) 3— [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— (4— シァノフエニルメチル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] _ 1， 3—チア ゾリジン [実施例 6 3 ( 1) の生成物] 1. 35 g及び 37%ホルムアルデヒド 液 0. 788mLをァセトニトリル 2 OmLに溶解し、 室温にて 30分間攪拌し た。 反応液にシァノ水素化ホウ素ナトリウム 0. 30 5 g及び酢酸数滴を加えて 、 1時間攪拌した。 反応液を減圧下で留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィーで精製することにより 3— { ( 2 S， 4 S ) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル一 4一 [N— (4—シァノフエ二ルメチ ル） 一 N—メチルァミノ] —2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリ ジン 0. 9 53 gを白色のアモルファスとして得た。
(2) 上記化合物 0. 8 1 8 gを酢酸ェチル 3. 8mLに溶解し、 4mo l/L 塩酸一酢酸ェチル 2. 4mLを加え、 室温下 5時間攪拌した。 析出した固体を濾 取することにより表題化合物 0. 683 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 20 - 2. 48 ( 1 H, m) , 2. 5 7 ( 3H, s) , 2. 80 - 3. 20 (3H, m) ， 3. 57-4. 17 (5 H, m ) , 4. 20 -4. 85 ( 5 H， m) , 7. 88 (2 H, d, J = 7. 8 H z) , 7. 9 6 (2 H, d, J = 8. 4H z) , 9. 1 2 ( 1 H, b r s) 5 1 0. 9 5 ( 1 H, b r s) 5 1 2. 50 ( 1 H, b r s) .
実施例 6 5
3 - [ (2 S， 4R) — 4— (7—メ トキシー 2—フエニル一 4—キノリル） ォ キシー 2—ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン · 3塩酸塩の合成 ( 1) N— t e r t—ブトキシカルボニル一 L一 t r ans—ヒドロキシプロリ ン 5. 67 gをジメチルスルホキシド 7 OmLに溶解し、 室温にて t ert—ブ トキシカリウム 6. 88 gをゆっく り加え、 1. 5時間攪拌した。 この溶液に 4 —クロ口一 7—メ トキシ一 2—フエ二ルキノリン 7. 28gをゆっく り加え、 1 7時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル /へキサン（ 1ノ1 )で洗浄した 。 水層を lmo 1/L塩酸で pH4とし、 析出物を濾取することにより （2 S, 4R) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— ( 7—メ トキシ— 2—フエ二 ルー 4—キノリル） ォキシ一 2—ピロリジン一 2—カルボン酸 8. 00 gを白色 固体として得た。
(2) 上記化合物 546 mgを用い、 参考例 9と同様の手法により 3— [ (2 S , 4R) — 1 _ t e r t'—プトキシカルボ二ルー 4一 （7—メ トキシ _2—フエ ニル— 4—キノリル） ォキシ— 2—ピロリジニルカルボニル] — 1, 3—チアゾ リジン 568 mgを白色固体として得た。
(3) 上記化合物 554mgを用い、 実施例 5 (2) と同様の手法により表題化 合物 52 lmgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 32. 40 - 2. 50 ( 1 H, m ) ， 2. 96-3. 12 (3H, m) , 3. 68 - 3. 97 (4H, m) ， 3. 99 (3H, s ) , 4. 48 -4. 94 (3H, m) , 4. 98 (1H, b r s ) ， 7. 43 (1H, d， J = 8. 1Hz) , 7. 69 - 7. 70 (4H, m) , 7. 91 ( 1 H, brs) , 8. 26 ( 2 H3 d, J = 7. 4Hz) , 8. 5 7 (1H， brs) , 9. 10 ( 1 H, brs) , 11. 00 ( 1 H, br s) 実施例 66
3— ( (2 S, 4 S) —4—ベンゾィルォキシ一 2—ピロリジニルカルボニル） — 1, 3—チアゾリジンの合成
( 1 )参考例 11の表題化合物 643mg及び塩化ベンゾィル 0. 44m'Lを用 い、 実施例 50 (1) と同様の手法により 3— ( (2 S， 4 S) 一 4一べンゾィ ルォキシー 1一 t e r t—プトキシカルボ二ルー 2—ピロリジニルカルボニル） — 1, 3—チアゾリジン 515mgを油状物として得た。 (2) 上記化合物 4 1 3 mgを酢酸ェチル 4 mLに溶解し、 4 mo 1ZL塩酸— 酢酸ェチル 1. 3mLを加え、 室温下 14時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し 、 残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィ一で精製することにより表題化合物 3 1 5 mgを油状物として得た。
1 H-NMR ( DMS 0-d6) 6 1. 83 - 1. 93 ( 1 H, m) , 2. 45 — 2. 57 ( 1 H, m) , 2. 8 7 ( 1 H, dd, J = 12. 8, 4. 2 H z) , 2. 9 9 ( 1 H, t， J = 6. 3 H z) , 3. 08 ( 1 H， t , J = 6. 3 H z) ， 3. 1 9 ( 1 H, d， J= 1 2. 8 H z) , 3. 57 - 3. 77 ( 1. 5 H， m) ， 3. 8 3 - 3. 98 ( 1. 5 H, m) ， 4. 42 (0. 5 H， d, J = 9. 5 H z) , 4. 48 -4. 5 8 ( l H， m) , 4. 72 (0. 5 H, d, J = 9. 5 Hz) , 5. 2 8— 5. 3 6 ( 1 H, m) , 7. 5 2 (2 H, t , J = 7. 4H z) , 7. 6 5 ( 1 H, t， J = 7. 4H z) , 7. 93 (2 H， d , J = 7. 4 H z ) ·
実施例 67
3— [ (2 S， 4 S) — 4一 （4—シァノベンゾィル） ォキシ一 2—ピロリジニ ルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジンの合成
( 1) 参考例 1 1の表題化合物 445 mg及び 4—シァノベンゾイルクロリ ド 3 7 lmgを用い、 実施例 5 0 ( 1 ) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) - 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 （4一シァノベンゾィル） ォキシ一 2 —ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3 -チアゾリジン 5 1 9mgを淡褐色固体と して得た。
(2) 上記化合物 38 6mgを用い、 実施例 6 6 (2) と同様の手法により表題 化合物 28 Omgを淡黄色固体として得た。
1 H-NMR ( DMSO-d6) δ 1. 8 8 - 1. 97 ( 1 H, m) , 2. 46 一 2. 58 ( l H， m) ， 2. 88 ( 1 H, dd, J = 1 2. 9, 4. 0 H z) , 2. 9 9 ( 1 H, t , J = 6. 3 H z) ， 3. 09 ( 1 H, t， J = 6. 3 H z) , 3. 23 ( 1 H, d, J= 1 2. 9 H z) , 3. 57 - 3. 7 6 ( 1. 5 H， m) ， 3. 84 - 3. 99 ( 1. 5 H, m) , 4. 42 (0. 5 H， d, J =9. 5 H z) ， 4. 48 -4. 57 ( 1 H, m) , 4. 7 2 (0. 5 H, d， J = 9. 5 H z) , 5. 33 - 5. 38 ( l H, m) , 8. 0 1 (2 H, d, J = 8. 3 H z) , 8. 07 (2 H, d, J = 8. 3H z) .
実施例 68
3— ( ( 2 S, 4 S) — 4—ァニリノ一 2—ピロリジニルカルボニル） 一 1， 3 一チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
( 1 ) 参考例 1 2の表題化合物 5 0 1 mg、 ァニリン 0. 20 mL及び酢酸 0.
1 OmLをメタノール 1 OmLに溶解し、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 反応液 にシァノ水素化ホウ素ナトリウム 145 mgを加えて 2時間攪拌した。 反応液を 減圧下で留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシ リカゲルクロマトグラフィ一で精製し、 ジェチルェ一テルから結晶化することに より 3— ( (2 S, 4 S) —4ーァニリノ— 1一 t e r t—ブトキシカルボニル — 2—ピロリジニルカルボニル） 一 1 , 3—チアゾリジン 1 5 6mgを白色結晶 として得た。
(2) 上記化合物 142mgを酢酸ェチル 2mLに溶解し、 4mo 1/L塩酸一 酢酸ェチル 0. 5mLを加え、 室温下 1 2時間攪拌した。 析出した固体を濾取す ることにより表題化合物 8 9mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR ( DMS 0-d6) δ 1. 64 - 1. 78 ( 1 H, m) , 2. 84 — 2. 97 ( l H, m) , 3. 00 - 3. 1 9 (3H, m) ， 3. 43 - 3. 5 5 ( 1 H, m) , 3. 60 -4. 2 0 ( 5 H, m) 3 4. 4 1 -4. 7 6 ( 3 H ， m) , 6. 5 6 - 6. 6 7 (3 H, m) , 7. 1 3 (2 H, t， J = 7. 2 H z) ， 8. 79 ( 1 H, b r s) , 10. 29 ( 1 H, b r s) .
実施例 6 9
3— [ (2 S, 4 S) — 4一 （4—ァミノフエ二ル） アミノー 2—ピロリジニル カルボニル] 一 1 , 3—チアゾリジン '塩酸塩の合成
実施例 5 5の表題化合物 20 Omgをエタノール 1 OmLに溶解し、 4mo 1/ L塩酸— 1 , 4一ジォキサン 0. 28mL及び 1 0%パラジウム/炭素 100m gを加え、 1気圧の水素下室温にて 1 8時間撹拌した。 反応液を濾過し、 濾液を 減圧下で濃縮し、 得られた個体をエタノールで洗浄して表題化合物 1 3mgを白 色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 58 - 1. 80 ( 1 H， m) , 2. 83 - 3. 00 ( l H， m) , 3. 00 - 3. 2 0 (3H, m) , 3. 60 -3. 90 (3H, m) , 4. 08 - 4. 2 5 ( 1 H, m) ， 4. 3 9 - 4. 7 9 (3 H, m) , 6. 67 (2 H, d, J = 8. 7H z) ， 7. 1 5 (2 H5 d, J = 8. 7H z) , 8. 8 1 ( 1 H, b r s) , 1 0. 00 (3H, b r s) , 10. 2 5 ( 1 H, b r s) .
実施例 70
3 - [ (2 S, 4 S) — 4— (p—ァニシジノ） 一 2 _ピロリジニルカルボニル ] — 1 , 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 45 Omg、 p—ァニシジン 222mg及び酢酸 0. 09111]^を 1， 2—ジクロロェ夕ン 8 mLに溶解し、 トリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム 636mgを加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで 精製することにより 3— [ (2 S， 4 S) —4一 （p—ァニシジノ） 一 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 2—ピロリジニルカルボニル] 一 1， 3—チアゾリ ジン 5 1 5mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 448mgを酢酸ェチル 1 OmLに溶解し、 4mo 1/L塩酸 —酢酸ェチル 1. 4mLを加え、 室温下 1 3時間攪袢した。 析出した固体を濾取 することにより表題化合物 223 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR ( DMSO— d6) 61. 77 - 1. 90 ( 1 H， m) ， 2. 7 7 —2. 89. ( 1 H, m) , 3. 00- 3. 14 (3 H, m) , 3. 2 0— 4。 2 0 ( 1 H, m) , 3. 60 -4. 20 (6 H, m) , 4. 40 -4. 72 ( 3 H , m) , 6. 87 (4H, s) ， 8. 84 ( 1 H, b r s) , 10. 33 ( 1 H , b r s ) .
実施例 7 1
3— [ (2 S, 4 S) — 4— (4—クロ口フエニル） アミノー 2—ピロリジニル カルボ二ル]— 1 , 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 12の表題化合物 45 Omg及び p—クロロア二リン 2 3 Omgを 用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— [ ( 2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル一 4— (4一クロ口フエニル） ァミノ一 2—ピロリジニ ルカルボ二ル]— 1 , 3—チアゾリジン 4 1 5 mgを油状物として得た。
(2) 上記化合物 4 1 2mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 2 9 7 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR ( DMSO-d6) δ 1. 6 3 - 1. 7 8 ( 1 Η, m) , 2. 84 — 2. 97 ( 1 H, m) , 3. 00 - 3. 1 7 (3 H， m) , 3. 5— 3. 92 (3 H， m) , 4. 07 -4. 1 8 ( l H， m) , 4. 40 - 4. 73 (3 H, m) , 6. 62 (2 H, d， J = 8. 8H z) , 7. 1 5 ( 2 H, d, J = 8. 8H z) , 8. 86 ( 1 H, b r s) , 1 0. 23 ( 1 H, b r s) .
実施例 72
3 - [ (2 S, 4 S) —4— (2—クロ口一 4—シァノフエニル） アミノー 2— ピロリジニルカルボニル] — 1， 3—チアゾリジン '塩酸塩の合成
( 1 ) 参考例 1 0の表題化合物 9 04 mg、 ジィソプロピルェチルァミン 1. 5 7m L及び 3—クロロー 4一フルォロペンゾニトリル 46 7mgを N—メチルー
2—ピロリ ドン 9mLに溶解し、 80°Cにて 8時間攪拌した。 反応溶液を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒 を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製することにより
3 - [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4一 （ 2—クロ口 —4—シァノフエニル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] 一 1， 3—チア ゾリジン 46 Omgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 39 5 mgを酢酸ェチル 1. 8mLに溶解し、 4mo l/L塩 酸一酢酸ェチル 1. 1 3mLを加え、 室温下 4時間攪拌した。 析出した固体を濾 取することにより表題ィ 合物 177 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 80— 1. 9 9 ( 1 H, m) ， 2. 82— 3. 17 ( 3H, m) , 3. 25 - 3. 94 (4H, m) , 4. 36 -4. 54 (2 H, m) , 4. 54-4. 80 (2 H， m) ， 6. 42 ( 1 H, d, J = 7 . 8Hz) , 6. 93 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 64 ( 1 H, d d, J = 8. 4, 1. 8H z) , 7. 82 (d, J = l . 8 H z) .
実施例 73
3— [ (2 S, 4 S) - 4 - (3—クロ口一 4—メ トキシフエニル） ァミノ一 2 —ピロリジニルカルボ二ル]— 1 , 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 45 Omg及び 3—クロロー 4—メトキシァニリ ン 284mgを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S
) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル一 4— (3—クロ口一 4—メ トキシフエ ニル） ァミノ一 2—ピロリジニルカルボ二ル]— 1， 3—チアゾリジン 56 9 m gを油状物として得た。
(2) 上記化合物 5 6 lmgを用い、 実施例 7 0 (2) と同様の手法により表題 化合物 42 9 mgを淡褐色粉末として得た。
i H— NMR ( DMS 0-d6) δ 1. 6 2— 1. 76 ( 1 Η, m) , 2. 82 - 2. 9 5 ( l H, m) , 3. 00 -3. 1 8 (3 Η, m) , 3. 5— 3. 92 (6 H, m) , 4. 07-4. 1 8 ( l H, m) ， 4. 40— 4. 7 3 (3 H， m) , 6. 6 1 ( 1 H, d d, J = 8. 8 , 2. 7 H z) , 6. 75 ( 1 H, d ， J = 2. 7H z) , 6. 98 ( 1 H, d， J = 8. 8H z) , 8. 80 ( 1 H , b r s) , 1 0. 1 5 ( 1 H, b r s) .
実施例 74
3 -[ (2 S, 4 S) -4- (3, 4—メチレンジォキシフエニル） アミノー 2 一ピロリジニルカルボ二ル〗— 1， 3—チアゾリジン■ 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 45 Omg及び 3, 4—メチレンジォキシァニリ ン 249mgを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S ) 一 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— (3, 4—メチレンジォキシフエ ニル） ァミノ一 2—ピロリジニルカルボ二ル]— 1 , 3一チアゾリジン 5 53 m gを淡赤褐色固体として得た。
(2) 上記化合物 549mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 45 7 mgを淡赤褐色粉末として得た。
1 H-NMR ( DMSO— d6) δ 1. 72 - 1. 8 5 ( 1 H, m) , 2. 82 0— 2. 9 3 ( l H， m) , 3. 00 - 3. 2 8 (3 H5 m) , 3. 45 - 3. 57 ( l H, m) , 3. 6 0 - 3. 9 5 ( 2 H, m) , 4. 08 -4. 20 ( 1
H, m) ， 4. 42 -4. 75 (3 H， m) ， 5. 9 2 (2 H， s) , 6. 2 5 — 6. 32 ( l H， m) ， 6. 5 3 ( 1 H, s) , 6. 76 - 6. 8 3 ( 1 H, m) ， 8. 89 ( l H, b r s) , 1 0. 36 ( 1 H, b r s) .
実施例 75
3 - [ (2 S, 4 S) -4 - (5 -トリフルォロメチルー 2—ピリジル） ァミノ 一 2—ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 0の表題化合物 9 04mg、 ジイソプロピルェチルァミン 1. 5 7mL及ぴ 2—クロロー 5—トリフルォロメチルビリジン 545mgを N—メチ ルー 2—ピロリ ドン 9 mLに溶解し、 80°Cにて 1 8時間攪拌した。 反応溶液を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後 、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すること により 3— [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— ( 5一 トリフルォロメチルー 2—ピリジル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] -
I , 3—チアゾリジン 143mgを得た。
(2) 上記化合物 143mgを酢酸ェチル 0. 64mLに溶解し、 4mo l/L 塩酸一酢酸ェチル 0. 32mLを加え、 室温下 18時間攪拌した。 析出した固体 を濾取することにより表題化合物 6 5 m gを褐色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) 61. 7 1 - 1. 9 3 ( 1 H， m) , 2. 80 - 2. 98 ( l H， m) , 3. 00 - 3. 2 8 (3H， m) , 3. 34 - 3. 9 9 (3H， m) , 4. 40-4. 80 (4H, m) ， 6. 68 ( 1 H, d, J = 9 . 0 H z) , 7. 74 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. 4H z) , 7. 83 ( 1 H, brs) , 8. 35 ( 1 H, d， J= l. 2Hz) , 8. 91 ( 1 H5 b r s) , 10. 22 (lH, brs) .
実施例 76
3 - [ (2 S， 4 S) — 4一 （6—シァノー 5—トリフルォロメチル一 2—ピリ ジル） ァミノ— 2—ピロリジニルカルボニル] —1, 3—チアゾリジン -塩酸塩 の合成
(1) 2_クロロー 5—トリフルォロメチルピリジン 5 gをクロ口ホルム 150 mLに溶解し、 m—クロ口過安息香酸 14. 3 gを加え、 60°Cにて 30時間攪 拌した。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 攪拌後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィーで精製することにより 2—クロロー 5—トリフルォロ メチルピリジン 1—ォキシド 0. 64 gを得た。
(2) 上記化合物 610mgをァセトニトリル 5 mLに溶解し、 トリエチルアミ ン 0. 86 lmL及びトリメチルシリルシアニド 1. 16mLを加え、 4時間加 熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィーで精製することにより 6—クロ口一 3—トリフルォロメチ ルピリジン一 2—カルボ二トリル 40 lmgを赤色油状物として得た。
(3) 上記化合物 38 lmg、 参考例 10の表題化合物 556 mg及びジイソプ 口ピルェチルアミン 0. 96mLをN—メチル—2—ピロリ ドン 6 mLに溶解し 、 室温にて 18時間攪拌した。 反応溶液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に加え 、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィーで精製することにより 3— [ (2 S, 4S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル一 4一 （ 6—シァノ一 5—トリフルォロメチル一 2 一ピリジル） ァミノ— 2—ピロリジニルカルボニル] —1， 3—チアゾリジン 5 09 mgを無色透明油状物として得た。
(4) 上記化合物 48 lmgを酢酸ェチル 2. 04mLに溶解し、 Amo lZL 塩酸—酢酸ェチル 1. 02mLを加え、 室温下 8時間攪拌した。 反応溶媒を減圧 下で留去し、 得られた固体を酢酸ェチルで洗浄して表題化合物 272 m gを白色 粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 7 1 - 1. 95 ( 1 H, m) ， 2. 77- 2. 98 ( 1H, m) , 2. 99 - 3. 27 (3H， m) ， 3. 48 -3. 99 (3H, m) , 4. 40 -4. 80 (4H, m) ， 6. 96 ( 1 H, d， J = 9 . 0Hz) , 7. 93 ( 1 H， d, J = 9. 0Hz) , 8. 40 ( 1 H, t , J = 6. 0 H z) , 9. 55 ( 1H, b r s ) .
実施例 77
3— [ ( 2 S, 4 S) -4- (5， 6—ジシァノ一 2—ピリジル） ァミノ一 2— ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン '塩酸塩の合成
( 1 ) 2—クロ口ピリジン一 5—カルボ二トリル 7. 01 gをァセトニトリル 7 OmLに溶解し、 過酸化水素尿素 10 gを加えた。 氷冷下、 反応液にトリフルォ 口酢酸無水物を滴下し、 室温にて 18時間攪拌した。 反応液をチォ硫酸ナトリウ ム水溶液に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィ一で精製することにより 2—クロ口一 5—シァノピリジ ン 1一才キシド 0. 779 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 779mgを用い、 実施例 76 (2) と同様の手法により 6— クロ口一 2， 3—ジシァノピリジン 198 mgを褐色固体として得た。
(3) 上記化合物 1 96111 及び参考例1 0の表題化合物 36 lmgを用い、 実 施例 76 (3) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) 一 1— t e r t—ブト キシカルボ二ルー 4— (5 , 6—ジシァノー 2—ピリジル） ァミノ一 2—ピロリ ジニルカルボニル] — 1, 3—チアゾリジン 338mgを白色固体として得た。
(4) 上記化合物 338 mgを酢酸ェチル 1. 58 mLに溶解し、 Amo lZL 塩酸—酢酸ェチル 0. 79mLを加え、 室温下 6時間攪拌した。 析出した固体を 濾取することにより表題化合物 1 78 mgを淡黄色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 7 1 - 1. 98 ( 1 Η, m) , 2. 80 - 3. 00 (lH， m) , 3. 00 - 3. 24 (3H, m) , 3. 49-4. 00 (3H, m) , 4. 39 - 4. 90 (3H, m) ， 6. 94 (1H， d, J = 9 . 0Hz) ， 7. 97 (1H, d， J = 8. 7Hz) , 8. 70 ( 1 H, brs ) , 9. 55 (2H, brs) .
実施例 Ί 8
3 - [ (2 S， 4 S) — 4— (3—シァノフエニルメチル） アミノー 2—ピロリ ジニルカルボニル] —1, 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
(1)参考例 10の表題化合物 3. 62 g及び 3—シァノベンズアルデヒド 1. 57 gを用い、 実施例 63 (1) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4S) — 1 — t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— ( 3—シァノフエニルメチル） アミノー
2—ピロリジニルカルボ二ル] — 1， 3—チアゾリジン 2. 01 gを得た。
(2) 上記化合物 313mgを酢酸ェチル 1. 50mLに溶解し、 4mo l/L 塩酸—酢酸ェチル 0. 94mLを加え、 室温下 18時間攪拌した。 析出した固体 を濾取することにより表題化合物 217 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 09 - 2. 30 ( 1 H5 m) , 2. 87- 3. 01 (1H, m) , 3. 07 (1H, t, J = 6. 3Hz) , 3. 15 ( 1 H, t, J = 6. 0Hz) , 3. 50— 4. 05 (5H, m) , 4. 27 ( 2 H , s) , 4. 40 -4. 78 (3H, m) ， 7. 67 (1H, t, J = 7. 8H z) , 7. 84 - 8. 00 (2H， m) , 8. 10 (1H, s) ， 10. 28 (
3 H, brs) .
実施例 79
3 - [ (2 S, 4 S) -4 - (4一トリフルォロメチルフエニルメチル） ァミノ — 2 _ピロリジニルカルボニル] 一 1, 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成 (1)参考例 10の表題化合物 1 · 81 g及び 4— (トリフルォロメチル） ベン ズアルデヒド 1. 05 gを用い、 実施例 63 (1) と同様の手法により 3— [ ( 2 S, 4 S) _ 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 （4—トリフルォロメ チ^ /レフェニルメチル） ァミノ— 2—ピロリジニルカルボニル] — 1, 3—チアゾ リジン 1. 69 gを得た。 (2)上記化合物 488mgを酢酸ェチル 2. 12mLに溶解し、 4mo l/L 塩酸—酢酸ェチル 1. 33mLを加え、 室温下 18時間攪拌した。 析出した固体 を濾取することにより表題化合物 375mgを白色粉末として得た。
JH-NMR (DMSO-d6) δ 2. 10-2. 32 (lH, m) ， 2. 86- 3. 00 (lH， m) ， 2. 50 (1H, t, J = 1. 8Hz) , 2. 51 (1
H, t, J = 1. 8Hz) , 3. 50 - 4. 02 (5H， m) , 4. 32 ( 2 H , s) , 4. 41-4. 80 (3H， m) ， 7. 78 - 7. 92 (4H, m) , 10. 35 (3H, b r s) .
実施例 80
3 - { (2 S, 4 S) -4- [ビス （4—シァノフヱニルメチル） ] アミノー 2 —ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
( 1)参考例 10の表題化合物 0. 904 g、 4—シァノペンジルプロミ ド 1. 29 g及びジィソプロピルェチルァミン 1. 57mLを N—メチル— 2—ピロリ ドン 9 mLに溶解し、 室温にて 18時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留 去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製することにより 3— { (2 S, 4S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル一 4— [ビス （4—シァノフエ ニルメチル） ] アミノー 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン
I . 27 gを得た。
(2) 上記化合物 1. 13 gを酢酸ェチル 4. 24mLに溶解し、 4mo l/L 塩酸—酢酸ェチル 2. 65mLを加え、 室温下 18時間攪拌した。 析出した固体 を濾取することにより表題化合物 444 mgを白色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 81— 1. 94 (1Η, m) , 2. 57- 2. 79 (1H, m) , 3. 00 - 3. 95 ( 11 H, m) , 4. 39-4. 7 5 (3H, m) , 7. 55 (4H, d'， J = 8. 1Hz) , 7. 79 (4H, d , J = 8. 1Hz) , 8. 78 ( 1 H, b r s) 5 10. 19 (1H， b r s) 実施例 81 3 - [ (2 S, 4 S) -4— (4一イミダゾリルメチル） アミノー 2—ピロリジ ニルカルボニル] 一 1， 3—チアゾリジン ■ 3塩酸塩の合成
( 1 )参考例 10の表題化合物 904mg及び 4 (ミダゾ一ルカルボキシアル デヒド 288mgを用い、 実施例 63 (1) と同様の手法により 3— [ (2 S，
4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 4— ( 4—イミダゾリルメチル） ァミノ一 2—ピロリジニルカルボニル] — 1, 3—チアゾリジン 221 mgを得 た。
(2) 上記化合物 22 lmgを酢酸ェチル 1. 16mLに溶解し、 4mo l/L 塩酸一酢酸ェチル 0. 72mLを加え、 室温下 18時間攪拌した。 析出した固体 を濾取し、 エタノールで洗浄することにより表題化合物 7. 7mgを白色粉末と して得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 04 - 2. 26 (1H， m) , 2. 88- 4. 10 (8H, m) ， 4. 25 -4. 80 ( 5 H, m) , 7. 82 ( 1 H, s ) ， 9. 07 ( 1 H5 s) .
実施例 82
3 - { (2 S, 4 S) 一 4— [N—べンジルー N— ( 5—シァノ一 2—ピリジル ) ァミノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1， 3—チアゾリジン■塩酸塩の 合成
(l) 3- [ (2 S, 4S) -l-t er t—ブトキシカルボニル— 4一 ( 5 - シァノ _ 2—ピリジル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] 一 1, 3—チア ゾリジン [実施例 58 (1) の生成物] 305 mgを DMF 1 OmLに溶解し、 氷冷下にて t e r t—ブトキシカリウム 93mgを加えて 10分攪拌した後、 ベ ンジルプロミ ド 94 zlを加え、 室温にて 3日間攪拌した。 反応液に 10%クェ ン酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一で精製することにより 3— { (2 S， 4 S) — 4— [N—ベン ジルー N— ( 5—シァノ一 2—ピリジル） ァミノ]— 1一 t e r t—ブトキシカ ルポニル— 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン 202mgを 淡黄色固体として得た。
(2) 上記化合物 1 9 6mgを酢酸ェチル 2mLに溶解し、 4mo 1/L塩酸— 酢酸ェチル 0. 5mLを加え、 室温下 17時間攪拌した。 析出した固体を濾取す ることにより表題化合物 1 12mgを淡黄色粉末として得た。
JH-NMR (DMS O-d6) δ 1. 9 1 - 1. 9 9 ( 1 Η, m) , 2. 6 9— 2. 7 6 ( l H， m) ， 3. 00 - 3. 1 1 (2 H， m) , 3. 28 - 3. 34
( 1 H, m) , 3. 4 1 - 3. 48 ( 1 H, m) , 3. 5 8 - 3. 9 0 ( 2 H, m) , 4. 4 1 -4. 47 ( 1 H, m) , 4. 58-4. 8 1 (4H, m) , 5 • 43 - 5. 48 ( l H， m) ， 6. 6 5 ( 1 H, d， J = 9. OH z) 7. 1 7-7. 38 (5 H, m) ， 7. 88 ( 1 H， dd, J = 9. 0, 2. 1 H z) , 8. 54 ( 1 H, d， J = 2. l H z) ， 8. 84 ( 1 H， b r s) ， 1 0. 2 1 ( 1 H5 b r s) .
実施例 83
3 - [ (2 S, 4 S) 一 4— ( 1一インドリル） — 2—ピロリジニルカルボニル ] — 1 , 3—チアゾリジン ·塩酸塩の合成
( 1) 参考例 13の表題化合物 9 5 Omg及びチアゾリジン 0. 27mLを DM F 2 OmLに溶解し、 HOB T 6 6 6 m g及び E D Cの塩酸塩 6 66 mgを順次 加え、 室温下 4時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留 去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより 3— [ (2 S , 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 4 _ ( 1—インドリル） — 2— ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン 9 78mgを白色固体として 得た。
(2) 上記化合物 6 6 5 mgを用い、 実施例 6 8 (2) と同様の手法により表題 化合物 48 6 mgを赤色粉末として得た。
'H-NMR ( DMSO-d6) δ 2. 14 - 2. 2 8 ( 1 Η, m) , 2. 9 8 一 3. 1 8 (4H, m) ， 3. 4- 3. 9 7 (3H, m) , 4. 43 -4. 87 (3 H, m) ， 5. 38 - 5. 5 5 ( l H, m) ， 6. 5 5 ( 1 H, d, J = 3 . 3 H z) ， 7. 07 ( 1 H, t , J = 7. 1 H z) , 7. 2 0 ( 1 H, d, J =7. 1 H z) , 7. 48 - 7. 63 (3 H， m) , 9. 2 5 ( 1 H3 b r s) , 1 0. 45 ( l H, b r s) .
実施例 84
3 - [ (2 S， 4 S) -4 - ( 1—インドリニル） — 2—ピロリジニルカルボ二 ル] — 1， 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 6 0 lmg及びィンドリン 0. 27mLを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブ トキシカルボニル— 4— ( 1一インドリニル） — 2—ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン 46 Omgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 436mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 37 3 mgを白色粉末として得た。
! H-NMR ( DMSO-d6) δ 1. 83 - 1. 97 ( 1 H, m) , 2. 62 - 2. 77 ( l H， m) , 2. 88 (2 H, t , J = 8. 2 H z) , 3. 04 ( 1 H, t， J = 7. 0Hz) , 3. 1 2 ( l H, t , J = 6. 2 Hz) , 3. 2 0— 3. 9 5 ( 6 H, m) , 4. 40 -4. 78 (4H, m) , 6. 5 5 - 6. 68 (2H， m) , 6. 9 8 - 7. 09 ( 2 H, m) , 8. 84 ( 1 H, b r s ) , 1 0. 3 1 ( l H, b r s) .
実施例 85
1 - [ ( 2 S, 4 S) — 4— ( 1一インドリニル） 一 2—ピロリジニルカルボ二 ル] ピロリジン . 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 14の表題化合物 5 6 5 mg及びインドリン 0. 27mLを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 1— [ (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブ トキシカルボニル— 4一 （ 1—インドリニル） — 2—ピロリジニルカルボニル] ピロリジン 6 53 mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 648mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 49 lmgを白色粉末として得た。
— NMR ( DMSO-d6) δ 1. 75 - 1. 97 (5 H, m) , 2. 6 0 一 2. 72 ( l H, m) ， 2. 88 (2 H， t , J = 8. 2 H z) , 3. 2 1 8 — 3. 60 (8H, m) , 4. 40 -4. 5 5 (2 H, m) , 6. 5 6 - 6. 6 7 (2 H, m) , 6. 98 - 7. 09 (2 H， m) , 8. 7 5 ( 1 H, b r s) , 1 0.· 4 1 ( 1 H, b r s) .
実施例 86
3 - [ (2 S, 4 S) —4一 （5—二トロ一 1—インドリニル） 一 2—ピロリジ ニルカルボニル] 一 1， 3—チアゾリジン '塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 45 Omg及び 5—ニトロインドリン 2 95 mg を用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) - 1 - t Θ r t—ブトキシカルボニル一 4一 （ 5—ニトロ— 1—インドリニル） 一 2 _ピロ リジニルカルボニル] ー 1， 3—チアゾリジン 1 53mgを油状物として得た。
(2) 上記化合物 1 53mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 1 1 6mgを黄色粉末として得た。
1 H-NMR ( DMSO - d6) δ 1. 9 2 - 2. 06 ( 1 H， m) , 2. 6 7 - 2. 80 ( 1 H, m) , 3. 00-3. 1 7 (4H, m) , 3. 2 7- 3. 94 (6 H, m) , 4. 42 -4. 78 (4H, m) , 6. 62 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z) , 7. 87 ( 1 H, d， J = 2. 3H z) , 8. 04 ( 1 H, d d, J = 8. 9, 2. 3H z) , 9. 1 ( 1 H, b r s) , 1 0. 2 ( 1 H, b r s ) .
実施例 87
3 - [ (2 S, 4 S) —4— (6—ニトロ一 1—インドリニル） 一 2—ピロリジ ニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 12の表題化合物 45 Omg及び 6—ニトロインドリン 2 9 6 mg を用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 （ 6—ニトロ— 1—インドリニル） 一 2—ピロ リジニルカルボニル] 一 1 , 3—チアゾリジン 188mgを油状物として得た。
(2) 上記化合物 1 88mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 8 Omgを赤褐色粉末として得た。 1 H-NMR ( DMS 0-d6) δ 1. 84 - 2. 00 ( 1 H, m) , 2. 64 —2. 77 ( l H， m) , 3. 00— 3. 17 (4H, m) , 3. 2 2 - 3. 92 ( 6 H, m) , 4. 4 1—4. 77 (4H, m) , 7. 22 - 7. 32 (2 H， m) ， 7. 5 1 ( 1 H3 d d , J = 7. 9 , 1. 9 Hz) ， 8. 94 ( 1 H ， b r s) , 1 0. 1 2 ( 1 H, b r s ) .
実施例 88
3- [ (2 S， 4 S) 一 4— (5—メ トキシ一 1—インドリニル） 一 2—ピロリ ジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン . 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 7 5 lmg及び 5—メトキシインドリン 4 1 0m gを用い、 実施例 70 ( 1 ) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 4— ( 5—メ トキシー 1—ィンドリニル） 一 2 _ ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン 1 0 1 Omgを白色固体とし て得た。
(2) 上記化合物 326mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 262mgを白色粉末として得た。
^-NMR ( DMSO-d6) δ 1. 80 - 1. 9 5 ( 1 Η, m) , 2. 6 2 — 2. 75 ( l H, m) ， 2. 8 6 (2 H, t， J = 7. 9 H z) , 3. 04 ( 1 H, t , J = 7. OH z) , 3. 1 2 ( 1 H, t , J = 6. 2Hz) , 3. 1 7— 3. 5 2 (4H, m) , 3. 6 5 (3 H, s) ， 3. 6 6 - 4. 08 ( 6 H , m) , 4. 2 8 -4. 77 (4 H, m) , 6. 54 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z) , 6. 63 ( 1 H， dd, J = 8. 5 , 2. 4H z) , 6. 75 ( 1 H, d ， J = 2. 4H z) , 8. 83 ( 1 H, b r s) , 1 0. 40 ( 1H, b r s) 実施例 89
3 - [ (2 S, 4 S) —4— ( 5—ヒドロキシ一 1一インドリニル） 一2—ピロ リジニルカルボニル] 一 1 , 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 872mg及び 5—ヒドロキシインドリン 3 90 mgを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル一 4— ( 5—ヒドロキシ— 1一インドリニル） 一 2—ピロリジニルカルボニル] ー 1， 3—チアゾリジン 538mgを淡褐色固体 として得た。
(2) 上記化合物 1 63mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 10 lmgを白色粉末として得た。
^-NMR ( DMSO-d6) δ 1. 85 - 2. 00 ( 1 Η, m) , 2. 63 - 2. 78 (l H, m) , 2. 88 (2H, t, J = 7. 7Hz) ， 3. 04 ( 1 H, t, J = 6. 6 Hz) , 3. 12 ( 1 H, t , J = 6. 2 Hz) , 3. 2 4— 3. 95 (6 H, m) , 4. 27 -4. 76 (4H, m) ， 6. 5 1 - 6. 68 (3H, m) , 8. 96 ( 1 H, b r s) , 10. 43 ( 1 H， b r s) . 実施例 90
3 - [ (2 S5 4 S) — 4— (5—ァセトキシ一 1—インドリニル） 一 2—ピロ リジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
(1) 3- [ (2 S, 4 S) - l -t e r t一ブトキシカルボ二ルー 4— ( 5— ヒドロキシ— 1 _インドリニル） — 2—ピロリジニルカルボニル ] 一 1， 3—チ ァゾリジン [実施例 89 ( 1) の生成物] 174 mg及び塩化ァセチル 50 / Lを 用い、 実施例 50 ( 1) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) — 4一 (5- ァセトキシー 1—インドリニル） — 1 _ t e r t—ブトキシカルボニル一 2—ピ ロリジニルカルボニル] — 1, 3—チアゾリジン 136mgを油状物として得た ο
(2) 上記化合物 136mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 77 mgを淡褐色粉末として得た。
一 NMR ( DMSO-d6) 61. 83 - 1. 96 ( 1 H, m) , 2. 20 (3Η, s) , 2. 63 - 2. 77 ( l H, m) , 2. 89 (2H, t , J = 8 . 1 H z) , 3. 05 ( 1 H, t , J = 6. 8 H z) ， 3. 12 (1 H, t , J =6. 2H z) ， 3. 18 -3. 53 (4H, m) , 3. 6 1 -3. 93 (2H , m) 4. 36 -4. 77 (4H， m) ， 6. 56 ( 1 H, d， J = 8. 4Hz ) ， 6. 76 ( 1 H, dd, J = 8. 4, 2. 3Hz) , 6. 83 ( 1 H, d, J = 2. 3 Hz) , 8. 9 1 ( 1 H， b r s) , 10. 1 9 ( 1 H, b r s) . 実施例 9 1
3— [ (2 S， 4 S) — 4— (5—ベンゾィルォキシ一 1—インドリニル） 一 2 一ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
( 1) 実施例 8 9 ( 1) の生成物 1 99 mg及び塩化ベンゾィル 83〃Lを用い 、 実施例 50 ( 1 ) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) 一 4一 （5—ベン ゾィルォキシ一 1一インドリニル） 一 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 2— ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン 1 73mgを淡褐色固体とし て得た。
(2) 上記化合物 173mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 1 1 6 mgを淡褐色粉末として得た。
1 H-NMR ( DMSO-d6) δ 1. 84 - 1. 98 ( 1 Η, m) , 2. 6 6 — 2. 78 ( l H, m) , 2. 9 3 (2 H, t , J = 8. 3 H z) , 3. 0 5 ( 1 H, t， J = 6. 7H z) , 3. 1 3 ( 1 H, t， J = 6. 2 Hz) , 3. 2 3 - 3. 5 6 (4H, m) ， 3. 6 - 3. 9 5 (2 H, m) 4. 42 -4. 78
(4H, m) , 6. 6 2 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z) , 6. 93 ( 1 H, dd , J = 8. 4, 2. 2 H z) , 6. 9 9 ( 1 H, d, J = 2. 2 Hz) , 7. 6 0 (2 H, t , J = 7. 5 H z) , 7. 74 ( 1 H, t , J = 7. 5 H z) , 8 . 1 0 (2 H, d, J = 7. 5 H z) , 8. 93 ( 1 H, b r s) ， 10. 37
( 1 H， b r s) .
実施例 92
3 - [ (2 S, 4 S) —4— ( 5—フルオロー 1一インドリニル） 一 2—ピロリ ジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成。
( 1 ) 参考例 1 2の表題化合物 49 6 m g及び 5—フルォロインドリン 200 m gを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— ( 5—フルオロー 1—インドリニル） 一 2— ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン 492 mgを淡褐色固体とし て得た。 (2) 上記化合物 487mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 357mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR ( DMSO-d6) δ 1. 80 - 1. 95 ( l H, m) , 2. 62 -2. 75 ( 1 H， m) ， 2. 88 (2 H, t, J = 8. 2Hz) , 3. 04 ( 1H, t， J =l . 0Hz) , 3. 1 1 ( 1 H, t， J = 6. 2Hz) , 3. 1 8— 3. 52 (4H， m) ， 3. 60— 3. 94 (2 H, m) 4. 35— 4. 7 8 (4H， m) , 6. 55 ( 1 H, dd, J = 8. 8 , . 3Hz) , 6. 85 (1H, t d, J = 8. 8 , 2. 6 H z) , 6. 94 ( 1 H, dd, J = 8. 5 , 2. 6 H z) , 8. 90 ( 1 H, b r s) , 10. 44 ( 1 H, b r s) . 実施例 93
3 - [ (2 S, 4 S) 一 4— (5—クロ口 _ 1一インドリニル） 一 2—ピロリジ ニルカルボニル] — 1， 3—チアゾリジン■塩酸塩の合成
( 1 ) 参考例 12の表題化合物 6 65 mg及び 5—クロ口インドリン 340mg を用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) - 1 -t e r t—ブトキシカルボニル一 4一 （5—クロ口— 1一インドリニル） 一2—ピロ リジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン 393mgを白色固体として得た ο
(2) 上記化合物 389 mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 242 mgを白色粉末として得た。
— NMR ( DMSO-d6) 61. 81 - 1. 95 (1 H, m) , 2. 62 - 2. 74 ( l H， m) ， 2. 90 ( 2 H, t， J = 8. 3Hz) ， 3. 04 ( 1 H, t, J = 7. 1Hz) , 3. 12 ( 1 H, t , J = 6. 2Hz) , 3.. 1 8— 3. 52 (4H5 m) 3. 60— 3. 94 (2 H3 m) , 4. 38 -4. 7 7 (4H, m) , 6. 57 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 03— 7. 1 1 (2H， m) , 8. 86 ( 1 H, br s) , 10. 38 ( 1 H, b r s) .
実施例 94
3— [ (2 S, 4 S) -4- ( 5—プロモ一 1—インドリニル） 一 2—ピロリジ ニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン ·塩酸塩の合成 ( 1) 参考例 1 2の表題化合物 0. 9 0 1 g及び 5—プロモインドリン 0. 7 1 3 gを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) -4- ( 5—プロモ— 1一インドリニル） — 1 _ t e r t—ブトキシカルボニル— 2 - ピロリジニルカルボ二ル] — 1 , 3—チアゾリジン 1. 3 1 gを白色固体として 得た。
(2) 上記化合物 34 Omgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 25 lmgを淡赤色粉末として得た。
^-NMR ( DMSO-d6) δ 1. 82 - 1. 9 6 ( l H, m) , 2. 6 2 一 2. 74 ( l H， m) , 2. 9 1 ( 2 H, t , J = 8. 3 H z) ， 3. 04 ( 1 H， t, J = 7. 0Hz) , 3. 1 2 ( 1 H, t , J = 6. 2 Hz) ， 3. 1 8— 3. 54 (4 H, m) 3. 6 2 - 3. 9 3 ( 2 H， m) , 4. 37 -4. 7 7 (4H, m) , 6. 53 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 7. 1 5 - 7. 24 (2 H, m) , 8. 9 1 ( 1 H, b r s) ， 10. 2 7 ( 1 H, b r s) .
実施例 95
3— [ (2 S, 4 S) —4— ( 1， 2 , 3， 4-テトラヒドロー 1—キノリル） —2—ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン '塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 45 Omg及び 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロキ ノリン 0. 23mLを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— [ (2 S , 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 4— ( 1 , 2 , 3, 4—テトラ ヒドロー 1—キノリル） 一 2—ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジ ン 1 0 Omgを油状物として得た。
(2) 上記化合物 1 0 Omgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 6 Omgを淡赤褐色粉末として得た。
— NMR ( DMS O-d6) 6 1. 7 6 - 1. 97 (3 H， m) , 2. 5 9 - 2. 73 (3 H5 m) , 3. 02 - 3. 5 (6 H, m) ， 3. 62 -3. 94 (2 H, m) 4. 42 -4. 86 (4H， m) , 6. 57 ( 1 H, d, J = 7. 2 H z) , 6. 80 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) , 6. 9 2 ( 1 H, d, J = 7. 2 Hz) , 6. 97 - 7. 07 ( l H， m) , 8. 84 ( 1 H， b r s) , 10. 04 ( 1 H, b r s) .
実施例 96
3 - [ (2 S, 4 S) — 4— (2—イソインドリニル） 一 2—ピロリジニルカル ボニル] 一 1 , 3—チアゾリジン ' 2 トリフルォロ酢酸塩の合成
( 1) 参考例 1 0の表題化合物 1. 49 gを DMF 5 OmLに溶解し、 炭酸カリ ゥム 2. 04 g及ぴひ， α' —ジブロモ一 ο—キシレン 1. 37 gを加え、 室温 にて 1 8時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一で精製することにより 3— [ (2 S, 4 S) — 1一 t e r t—ブト キシカルボ二ルー 4— (2—イソインドリニル） 一 2—ピロ.リジニルカルボニル ] — 1， 3—チアゾリジン 1. 2 6 gを淡褐色固体として得た。
(2) 上記化合物 9 1 Omgを用い、 実施例 1と同様の手法により表題化合物 7 3 Omgを褐色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 2. 05— 2. 14 ( 1 H， m) , 2. 8 8— 2. 9 6 ( 1 H, m) , 3. 05 - 3. 1 7 (2H， m) , 3. 2 -4. 02 (5 H, m) ， 4. 44- 4. 7 5 (7H， m) , 7. 3 1 - 7. 3 7 (4H, m) .
実施例 97
3— [ (2 S, 4 S) -4- (N—メチルァニリノ） — 2—ピロリジニルカルボ ニル] — 1 , 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 45 Omg及び N—メチルァニリン 0. 2 2mL を用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— (N—メチルァニリノ） 一 2—ピロリジニルカ ルポニル] 一 1， 3—チアゾリジン 274mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 2 1 6mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 149 mgを白色粉末として得た。
!H-NMR ( DMSO-d6) δ 1. 8 3 - 1. 98 ( 1 H, m) , 2. 5 6 一 2. 69 ( l H, m) ， 2. 82 (3H, s) , 3. 05 ( 1 H, t , J = 6 . 9 H z) , 3. 1 1 ( 1 H， t , J = 6. 2 Hz) , 3. 20 - 3. 32 ( 1 H, m) 3. 36 -3. 5 0 ( 1 , m) , 3. 62 -4. 0 (4H, m) 4. 4 3-4. 82 (4H, m) ， 6. 85 ( 1 H， t , J = 7. 5 H z) , 7. 02 ( 1 H, d, J = 7. 5H z) , 7. 27 ( 1 H, t , J = 7. 5H z) , 8. 89 ( 1 H, b r s) , 1 0. 44 ( 1 H, b r s) .
実施例 98
3— { (2 S, 4 S) — 4— [N— (5—シァノー 2—ピリジル） 一N—メチル ァミノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン '塩酸塩の合 成
( 1) 実施例 58 ( 1) の生成物 3 1 3 mg及びヨウ化メチル 53 /Lを用い、 実施例 82 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブ トキシカルボニル一 4— [N— ( 5—シァノ一 2—ピリジル） 一N—メチルアミ ノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン 2 0 Omgを白色 粉末として得た。
(2) 上記化合物 1 98mgを用い、 実施例 5 (2) と同様の手法により表題化 合物 1 6 5 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d6) δ 1. 9 1 - 1. 9 9 ( l H, m) , 2. 6 2 - 2. 70 ( 1 H, m) , 2. 98 (3 H, s) , 3. 00 - 3. 13 (2 H, m ) , 3. 3 0- 3. 34 ( 2 H, m) , 3. 6 5— 3. 9 3 (2 H, m) , 4.
45 -4. 77 (3H, m) ， 5. 5 1 - 5. 57 ( 1 H, m) ， 6. 84 ( 1 H, d， J = 9. 0 H z) , 7. 94 ( 1 H, dd, J = 9. 0, 2. 4 H z)
， 8. 52 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) , 8. 9 3 ( 1 H, b r s) , 1 0.
22 ( 1 H, b r s) .
実施例 9 9
3— { (2 S3 4 S) — 4— [N— (3—シァノフヱニルメチル） 一 N—メチル ァミノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾ 'リジン ' 2塩酸塩の 合成
( 1) 3- [ (2 S, 4 S) - 1 -t e r t—ブトキシカルボニル— 4一 （3— シァノフエニルメチル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チア ゾリジン [実施例 78 ( 1) の生成物] 3 13mgを用い、 実施例 64 ( 1) と 同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 [N- (3—シァノフエニルメチル） 一N—メチルァミノ] —2—ピロリジ ニルカルボ二ル} 一 1 , 3—チアゾリジン 5 98 mgを油状物として得た。
(2) 上記化合物 57 lmgを酢酸ェチル 2. 6 5mLに溶解し、 Amo lZL 塩酸—酢酸ェチル 1. 6 6mLを加え、 室温下 1 8時間攪拌した。 析出した固体 を濾取することにより表題化合物 377 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 20 - 2. 42 ( 1 H, m) , 2. 5 7 ( 3H， b r s) , 2. 80— 3. 20 (3 H， m) , 3. 5 5 -4. 1 0 ( 5 H , m) ， 4. 20 -4. 85 (5 H, m) , 7. 6 8 ( 1 H， t , J = 7. 8 H z) , 7. 88- 8. 0 5 (2 H, m) , 8. 14 ( 1 H, b r s) , 9. 1 2
( 1 H, b r s) , 10. 70 ( 1 H， b r s) .
実施例 100
3 - { (2 S, 4 S) — 4— [N- (4—シァノフヱニルメチル） 一N— (2 - プロピル） ァミノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン ■
2塩酸塩の合成
( 1) 実施例 63 ( 1) の生成物 833mg及びァセトンを用い、 実施例 70 ( 1 ) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) 一 l— t e r t—ブトキシカルボ ニル一 4— [N- (4—シァノフエニルメチル） 一 N— (2—プロピル） ァミノ ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 8 1 8mを得た。
(2) 上記化合物 79 2 mgを酢酸ェチル 3. 47 mLに溶解し、 4mo l/L 塩酸一酢酸ェチル 2. 1 6mLを加え、 室温下 1 8時間攪拌した。 析出した固体 を濾取することにより表題化合物 637 mgを白色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 0. 90 - 1. 60 (6 H, m) , 1. 9 5 - 2. 45 ( 1 H, m) , 2. 65 - 3. 2 0 (3 H, m) , 3. 0 -4. 90
( 1 1 H, m) , 7. 5 0 - 8. 30 (4 H, m) .
実施例 10 1 3— { (2 S, 4 S) 一 4一 [N—ブチル一N— ( 4—シァノフエニルメチル） ァミノ] _ 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の 合成
( 1) 実施例 63 ( 1) の生成物 833 mg及び n—ブチルアルデヒド 2 1 6m gを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—プトキシカルボニル— 4— [N—プチル— N— (4—シァノフエニルメ チル） ァミノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1 , 3—チアゾリジン 837 mgを得た。
(2) 上記化合物 83 Omgを酢酸ェチル 3. 5 lmLに溶解し、 4mo 1/L 塩酸—酢酸ェチル 2. 20mLを加え、 室温下 1 8時間攪拌した。 析出した固体 を濾取することにより表題化合物 607 mgを淡黄色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 0. 80 (3 H， t， J = 7. 2 H z) ， 1. 18 (2 H， q i nt , J = 6. 9 H z) , 1. 30— 1. 90 ( 2 H, m) , 2. 1 0 -2. 50 ( 1 H, m) ， 2. 60 - 3. 24 ( 5 H, m) , 3. 5
4- 4. 87 (9 H, m) , 7. 60 - 8. 20 (4H， m) .
実施例 1 0 2
3 - { (2 S, 4 S) 一 4一 [N— (4—シァノフエニルメチル） — N— (2 - ヒドロキシェチル） ァミノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3 _チアゾ リジン · 2塩酸塩の合成
( 1 ) 実施例 6 3 ( 1) の生成物 1. 67 gを N—メチル— 2—ピロリ ドン 1 2 mLに溶解し、 2—ブロモエタノール 1. 42 mL及ぴジイソプルピルェチルァ ミン 2. 0 9mLを加え、 80°Cにて 2日間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下 で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより 3— { ( 2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [N- (4—シァノフ ェニルメチル） 一 N— (2—ヒドロキシェチル） ァミノ] — 2—ピロリジニルカ ルポ二ル} ー 1 , 3—チアゾリジン 0. 480 gを得た。
(2) 上記化合物 48 Omgを酢酸ェチル 2. 08mLに溶解し、 4mo l/L 塩酸一酢酸ェチル 1. 04mLを加え、 室温下 18時間攪拌した。 析出した固体 を濾取することにより表題化合物 35 lmgを褐色粉末として得た。
— NMR (DMSO-d6) δ 1. 85 - 1. 97 (1Η, m) , 2. 02— 2. 33 (2H3 m) , 2. 70 -4. 80 ( 14H5 m) , 7. 60— 8. 0 0 (4H， m) , 9. 00 ( 1 H, b r s) , 10. 50 ( 1 H, b r s) . 実施例 1.03
3— { (2 S, 4 S) — 4一 [N— （カルボキシメチル） 一 N— (5—シァノ一 2—ピリジル） ァミノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル]— 1 , 3—チアゾリジ ン - トリフルォロ酢酸塩の合成
(1) 実施例 58 (1) の生成物 46 lmg及びブロモ酢酸 t e r t—プチル 2 02 Lを用い、 実施例 82 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) —
1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4— [N— ( t e r t—ブトキシカルボ二 ルメチル） 一 N— （5—シァノー 2—ピリジル） ァミノ]— 2—ピロリジニルカ ルポ二ル} —1, 3—チアゾリジン 344mgを淡黄色粉末として得た。
(2)上記化合物.34 Omgを用い、 実施例 1と同様の手法により合成し、 HP LCにて精製することにより表題化合物 118 mgを白色固体として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMS 0- d6) δ 1. 93 - 1. 98 ( 1 H, m ) , 2. 66 - 2. 69 (1Η, m) , 3. 04-3. 12 (2H， m) , 3.
27-3. 31 ( 1H, m) , 3. 40 - 3. 45 (1H, m) , 3. 62-3 . 87 (2H, m) ， 4. 32 (2H, s) ， 4. 44— 4. 71 (3H， m)
， 5. 23 (lH, m) ， 6. 81 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 95 ( 1H, dd, J= 7. 3, 2. 3Hz) , 8. 51 ( 1 H, d, J= 2. 3 Hz ) .
実施例 104
3 - { (2 S, 4 S) — 4— [N— (4—シァノフヱニルメチル） 一 N— (エト キシカルボニルメチル） ァミノ] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チ ァゾリジン . 2塩酸塩の合成
(1) 実施例 63 (1) の生成物 0. 833 gを N—メチル— 2—ピロリ ドン 6 mLに溶解し、 プロモ酢酸ェチル 0. 333mL及びジイソプロピルェチルアミ ン 1. 05mLを加え、 室温にて 1 8時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で 留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより 3— { ( 2 S, 4 S) 一 1一 t e r t—プトキシカルボニル _4— [N- (4ーシァノフ ェニルメチル） — N— (エトキシカルボニルメチル） ァミノ] _ 2—ピロリジニ ルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン 1. 0 1 gを油状物として得た。
(2) 上記化合物 976mgを酢酸ェチル 3. 88mLに溶解し、 4mo l/L 塩酸一酢酸ェチル 2. 43mLを加え、 室温下 1 8時間攪拌した。 析出した固体 を濾取することにより表題化合物 6 3 Omgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO - d6) δ 1. 1 8 - （3 H， t , J = 7. 1 H z) , 1 . 67 - 1. 9 0 ( 1 H, m) , 2. 5 6 - 2. 7 5 ( 1 H, m) ， 2. 94 - 3. 2 2 (3H, m) ， 3. 2 5 -4. 00 (8H, m) , 4. 07 (2 H, q , J = 7. 1 H z) , 4. 34 - 4. 78 (3 H， m) , 7. 54 ( 2 H， d, J = 8. 2 Hz) ， 7. 8 1 (2 H, d, J = 8. 2 Hz) , 8. 80 ( 1 H， b r s) , 10. 40 ( l H3 b r s) .
実施例 10 5
3 - { (2 S， 4 S) — 4— [N— (4—シァノフエニルメチル） 一 N— (イソ プロポキシカルボニルメチル） ァミノ] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
( 1) 実施例 63 ( 1) の生成物 0. 83 3 g及びブロモ酢酸イソプロピル 0. 2 5 9 mLを用い、 実施例 1 04 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S ) — 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [N— (4—シァノフエ二ルメチ ル） — N— （イソプロポキシカルボニルメチル） ァミノ] 一 2—ピロリジニルカ ルポ二ル} — 1， 3—チアゾリジン 0. 9 67 gを油状物として得た。
(2) 上記化合物 9 6 6 mgを酢酸ェチル 3. 74mLに溶解し、 4mo l/L 塩酸一酢酸ェチル 1. 87mLを加え、 室温にて 8時間攪拌した。 析出した固体 を濾取することにより表題化合物 64 lmgを白色粉末として得た。 1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 18 (6H， d, J = 6. OH z) , 1. 65 - 1. 84 (lH, m) ， 2. 55 - 2. 74 (1H, m) ， 2. 95-3 • 16 (3H， m) ， 3. 22 - 3. 47 (3H, m) ， 3. 50 - 3. 98 ( 5 H, m) , 4. 39 -4. 80 (3 H, m) , 4. 91 (1H, quint, J = 6. 3Hz) , 7. 53 (2 H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 81 (2H， d， J = 8. 4Hz) , 8. 70 (1H, b r s) 10. 25 (1H, b r s) 実施例 106
3— { (2 S, 4 S) 一 4— [N— （ベンジルォキシカルボニルメチル） — N— (4—シァノフエニルメチル） アミノ} — 2—ピロリジニルカルボニル] — 1，
3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
(1) 実施例 63 ( 1) の生成物 0. 833 g及びブロモ酢酸べンジル 0. 31 7mLを用い、 実施例 104 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) —
4— [N— (ベンジルォキシカルボニルメチル） 一 N— (4—シァノフエニルメ チル） ァミノ]— 1一 t e rt—ブトキシカルボニル— 2—ピロリジニルカルボ 二ル} _ 1， 3—チアゾリジン 0. 992 gを油状物として得た。
(2) 上記化合物 992 mgを酢酸ェチル 3. 51mLに溶解し、 4mo l/L 塩酸—酢酸ェチル 1. 76mLを加え、 室温にて 8時間攪袢した。 析出した固体 を濾取することにより表題化合物 68 Omgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 67 - 1. 85 ( 1 H, m) , 2. 53- 2. 71 (1H, m) , 2. 94- 3. 20 (3H, m) ， 3. 20-4. 00 (8H, m) ， 4. 37 - 4. 80 (3H, m) ， 5. 11 (2H, s) , 7.
29 - 7. 45 (5H, m) , 7. 50 ( 2 H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 7 8 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 75 ( 1 H, brs) ， 10. 15 (1 H, b r s) .
実施例 107
3— { (2 S, 4 S) 一 4— [N— （カルボキシメチル） 一 N— (4—シァノフ ェニルメチル） ァミノ] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1, 3 _チアゾリジ ン · 2トリフルォロ酢酸塩の合成
(1) 実施例 63 (1) の生成物 0. 833 g及びプロモ酢酸 t e r t—プチル 0. 443mLを用い、 実施例 104 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [N— (t e r t—ブトキシ カルボニルメチル） 一N— (4—シァノフエニルメチル） ァミノ] — 2—ピロリ ジニルカルボニル } — 1， 3—チアゾリジン 0. 990 gを得た。
(2) 上記化合物 881 mgを酢酸ェチル 3. 06mLに溶解し、 4mo l/L 塩酸一酢酸ェチル 6. 9 lmLを加え、 室温にて 3日間攪拌した。 析出した固体 を HPLCで精製することにより表題化合物 14 lmgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 65 - 1. 84 (1Η, m) , 2. 57- 2. 74 (lH， m) , 2. 96-3. 19 (3H, m) , 3. 22-4. 00 (8H， m) , 4. 37 -4. 72 (3H， m) , 7. 53 ( 2 H, d， J = 8 . 4Hz) , 7. 81 (2 H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 77 (1H, b r s ) ， 9. 63 (1H, brs) .
実施例 108
3 - { (2 S, 4 S) — 4一 [N— (4—力ルバモイルフヱニルメチル） — N— (カルボキシメチル） ァミノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チア ゾリジン · 2トリフルォロ酢酸塩の合成
実施例 107 (2) の HP LC精製時に表題化合物 4 lmgを淡黄色粉末として 得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 67 - 1. 90 (1H， m) , 2. 56- 2. 79 (1H, m) , 2. 90 -4. 20 ( 11 H, m) , 4. 36-4. 7
4 (3H, m) , 7. 34 (1H, brs) , 7. 56 (2 H, d, J = 8. 1 Hz) , 7. 84 (2 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 96 (1H, brs) , 8. 80 (1H， brs) , 9. 60 ( 1 H, brs) .
実施例 109
3— { (2 S, 4 S) 一 4一 [N— (力ルバモイルメチル） 一 N— (4—シァノ フエニルメチル） ァミノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリ ジン · 2塩酸塩の合成
(1) 実施例 63 (1) の生成物 0. 833 g及び 2—プロモアセ夕ミ ド 0. 2 76mLを用い、 実施例 104 (1) と同様の手法により 3— { (2 S， 4 S) 一 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [N- (力ルバモイルメチル） 一 N - (4—シァノフエニルメチル） ァミノ] 一 2—ビロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 0. 599 gを得た。
(2) 上記化合物 599 mgを酢酸ェチル 2. 53mLに溶解し、 Amo lZL 塩酸—酢酸ェチル 1. 27mLを加え、 室温にて 6時間攪拌した。 析出した固体 を濾取することにより表題化合物 416 mgを白色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 76 - 1. 99 (lH, m) , 2. 62- 2. 83 (lH， m) ， 2. 90-4. 10 (11H, m) , 4. 25-4. 8 0 (3H， m) ， 7. 22 (1H, b r s) , 7. 44 (1H， br s) , 7. 64 (2H, d, J = 8. 1Hz) ， 7. 84 (2H， d， J = 8. 4 Hz) ， 8. 82 ( 1 H, brs) ， 10. 35 (1H， brs) .
実施例 110
3— ( ( 2 S, 4 S) — 4一ベンゾィルアミノー 2—ピロリジニルカルボニル） — 1 , 3—チアゾリジンの合成
(1)参考例 10の表題化合物 499 mg及びべンゾ'イルクロリ ド 202〃Lを 用い、 参考例 7と同様の手法により 3— （ （2 S, 4S) — 4—ベンゾィルアミ ノ— 1— t ert—ブトキシカルボニル一 2—ピロリジニルカルボニル） ― 1 , 3—チアゾリジン 652 mgを白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 648mgを用い、 実施例 5 (2) と同様の手法により表題化 合物 25 Omgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1. 76-1. 81 (1H， m ) , 2. 33 - 2. 39 (1Η, m) ， 2. 91-3. 09 (5H, m) , 3. 63 - 3. 95 (3H, m) , 4. 34- 4. 70 (3H, m) , 7. 44-7 . 53 (3H, m) ， 7. 80 - 7. 82 (2H, m) ， 8. 38 ( 1 H , b r s) . 実施例 11 1
3— [ (2 S， 4 S) -4- (4一シァノペンゾィル） アミノー 2—ピロリジニ ルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン ·塩酸塩の合成
(1)参考例 10の表題化合物 543 mg及び 4 _シァノペンゾイルクロリ ド 3 13mgを用い、 参考例 7と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) - 1-t e r t一ブトキシカルボ二ルー 4一 （4—シァノベンゾィル） アミノー 2—ピロリ ジニルカルボニル] — 1, 3—チアゾリジン 804mgを白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 798mgを用い、 実施例 5 (2) と同様の手法により表題化 合物 513 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2. 01-2. 06 ( 1 H, m ) ， 2. 81-2. 86 (1Η, m) , 3. 03-3. 14 (2H， m) , 3. 36 - 3. 50 (2H， m) ， 3. 65 - 3. 94 (2H, m) ， 4. 45—4 . 75 (4H， m) ， 7. 98 - 8. 06 (4H， m) , 8. 86 ( 1 H, b r s) , 9. 07- 9. 12 (lH， m) , 10. 49 (1H， br s) .
実施例 112
3 - [ (2 S, 4 S) - 4 - ( 5—クロ口一 2—ニトロペンゾィル） ァミノ一 2 —ピロリジニルカルボニル] —1, 3—チアゾリジン '塩酸塩の合成
(1)参考例 10の表題化合物 495mg及び 5—クロ口— 2—二トロ安息香酸 300mgを用い、 参考例 9と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) -1-t e r t—ブトキシカルボニル一 4一 （ 5—クロ口一 2—二トロべンゾィル） アミ ノ— 2—ピロリジニルカルボニル] —1, 3—チアゾリジン 34 Omgを白色粉 末として得た。
(2) 上記化合物 338mgを用い、 実施例 5 (2) と同様の手法により表題化 合物 272 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 88— 1. 99 (1Η, m) , 2. 79- 2. 88 ( 1H, m) , 3. 04-3. 15 (2H, m) ， 3. 26-3. 36 (lH, m) ， 3. 47 - 3. 94 (3H, m) , 4. 44 -4. 75 (4 H, m) , 7. 80 - 7. 84 (2H, m) , 8. 11-8. 14 ( 1 H, m) , 9 . 09— 9. 12 ( 1 H5 m) , 9. 50 (2 H3 b r s) .
実施例 113
3— [ (2 S, 4 S) —4— (2， 4—ジクロロべンゾィル） アミノー 2—ピロ リジニルカルボニル] —1, 3—チアゾリジン ·塩酸塩の合成
(1)参考例 10の表題化合物 44 Omg及び 2， 4—ジクロロ安息香酸 254 mgを用い、 参考例 9と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) - 1 - t Θ r t —ブトキシカルボニル一 4— (2, 4—ジクロロべンゾィル） ァミノ一 2—ピロ リジニルカルボニル] —1, 3—チアゾリジン 356 mgを白色粉末として得た
(2)上記化合物 356 mgを用い、 実施例 5 (2) と同様の手法により表題化 合物 21 lmgを白色粉末として得た。
1 H-NM (DMS 0-d6) δ 1. 86 - 1. 99 (lH, m) , 2. 79- 2. 88 (1H, m) ， 3. 04-3. 14 (2H, m) , 3. 26-3. 31 (lH， m) , 3. 47 - 3. 95 (3H， m) ， 4. 43 -4. 75 (4H, m) ， 7. 50 - 7. 56 (2H, m) ， 7. 71 ( 1 H, s) , 8. 84-8 . 88 (1H, m) ， 9. 70 (2H, brs) .
実施例 114
3 - { ( 2 S, 4 S) -4-[ (3—二トロフヱニル） ァセチル] ァミノ一 2— ピロリジニルカルボ二ル]— 1 , 3—チアゾリジン '塩酸塩の合成
( 1)参考例 10の表題化合物 37 Omg及び 3—二トロフヱニル酢酸 201m gを用い、 参考例 9と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t - ブトキシカルボ二ルー 4— [ (3—ニトロフエニル） ァセチル]ァミノ一 2—ピロ リジニルカルボ二ル} 一 1, 3—チアゾリジン 516mgを白色粉末として得た ο
(2) 上記化合物 515mgを用い、 実施例 5 (2) と同様の手法により表題化 合物 427mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (50 OMH z, DMSO-dB) δ 1. 86 - 1. 93 ( 1 H, m ) , 2. 74- 2. 78 (1H, m) , 3. 04-3. 14 (3H, m) , 3. 40 - 3. 44 ( 1 H, m) , 3. 63 (2 H， s) , 3. 63— 3. 89 (2 H, m) ， 4. 36 -4. 70 (4H, m) , 7. 60 - 7. 63 ( l H， m) , 7. 72 (1 H, d， J = 7. 7Hz) ， 8. 12 ( 1 H5 d, J = 8. 2 H z) , 8. 15 ( 1 H， s) , 8. 65— 8. 68 ( 1 H, m) .
実施例 1 1 5 ' ,
3— [ (2 S， 4 S) —4一 （t r ans— 3—トリフルォロメチルシンナモイ ル） アミノー 2—ピロリジニルカルボニル] — 1， 3—チアゾリジン '塩酸塩の 合成
(1) 参考例 10化合物 338mg及び 3—トリフルォロメチル桂皮酸クロリ ド
20 1〃Lを用い、 参考例 7と同様の手法により 3— [ (2 S， 4 S) — 1— t e r t一ブトキシカルボ二ルー 4— (t r ans— 3—トリフルォロメチルシン ナモイル） ァミノ一 2—ピロリジニルカルボニル] — 1, 3—チアゾリジン 27
4 m gを白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 27 Omgを用い、 実施例 5 (2) と同様の手法により表題化 合物 23 Omgを白色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) 61. 78 - 1. 88 (l H, m) ， 2. 79- 2. 87 ( lH， m) , 3. 04 - 3. 22 (3H, m) , 3. 46 -3. 52 (l H, m) ， 3. 64- 3. 94 (2H, m) , 4. 46 -4. 75 (4H, m) , 6. 76 ( 1 H, d, J= 15. 9 Hz) , 7. 57 ( 1 H， d , J= 1 5. 9 Hz) , 7. 64 - 7. 76 (2H， m) ， 7. 89 - 8. 03 (2 H, m) , 8. 70 - 8. 75 ( l H, m) , 9. 60 ( 2 H, b r s) .
実施例 1 1 6
3— { (2 S, 4 S) 一 4—[N— (4—シァノベンゾィル） 一 N— (4—シァ ノフエ二ルメチル） ァミノ] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾ リジン ·塩酸塩の合成
( 1) 実施例 63 ( 1) の生成物 0. 833 gをジクロロメタン 1 OmLに溶解 し、 トリェチルァミン 0. 418 mL及び 4一シァノペンゾイルクロリ ド 0. 3 31 gを加え、 室温にて 18時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより 3— { ( 2 S, 4 S ) - 1 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 4一 [N— （4一シァノベンゾィル） — N— (4—シァノフエニルメチル） ァミノ] _ 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン 0. 956 gを得た。
(2).上記化合物 514mgを酢酸ェチル 1. 88mLに溶解し、 4mo l/L 塩酸—酢酸ェチル 1. 18mLを加え、 室温にて 18時間攪拌した。 析出した固 体を濾取することにより、 表題化合物 320 gを白色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 62 - 2. 39 (1Η, m) , 2. 45— 2. 82 (1H, m) , 2. 90 - 3. 25 ( 2 H, m) , 3. 30-3. 95
(4H， m) , 4. 25— 5. 00 (6H, m) , 7. 30 - 8. 20 ( 8 H, m) .
実施例 117
3— { (2 S, 4 S) — 4— [N—ァセチルー N— ( 5—シァノ一 2—ピリジル ) ァミノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1， 3—チアゾリジン ·塩酸塩の 合成
(1) 実施例 58 (1) の生成物 34 Omg及びァセチルクロリ ド 72〃Lを用 い、 実施例 82 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) _4一 [N—ァ セチル一 N— ( 5一シァノ一 2—ピリジル） ァミノ]— 1— t ert—ブトキシ カルボ二ルー 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1， 3—チアゾリジン 188mg を得た。
(2) 上記化合物 186mgを用い、 実施例 82 (2) と同様の手法により表題 化合物 12 lmgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1. 90 - 1. 95 (1Η, m ) , 1. 91 (3H， s) , 2. 75 - 2. 80 (lH， m) , 3. 03-3. 11 (2H， m) , 3. 40— 3. 44 (1H, m) ， 3. 50— 3. 54 (1 H, m) , 3. 59 - 3. 63 (1H, m) , 3. 71-3. 85 ( 1 H, m) ， . 39 -4. 44 ( 1 H3 m) , 4. 56— 4. 69 (2H， m) ， 5. 0 4一 5. 08 (1H， m) 7. 75 (1H, d, J = 8. 3Hz) 8 50 ( 1 H, dd， J = 8. 3 2. 1Hz) ， 9. 01 (lH, d, J 2 1 H z) .
実施例 118
3 - ( (2 S， 4 S) —4—フタルイミ ドー 2—ピロリジニルカルボニル） 一 1 , 3—チアゾリジン ' トリフルォロ酢酸塩の合成
(1)参考例 10の表題化合物 1. 23 gをトルエン 2 OmLに懸濁させ、 無水 フ夕ル酸 632mg及びトリエチルァミン 60〃Lを加え、 5時間加熱還流した 。 反応液に 10%クェン酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し た。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより 3— ( (2 S，
4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4—フタルイミ ドー 2—ピロリジ ニルカルボニル） 一1， 3—チアゾリジン 1. 21 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 362mg:をジクロロメタン 4mLに溶解し、 トリフルォロ酢 酸 2mLを加え、 室温下 20時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去して、 表題化合 物 374 mgを淡黄色固体として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2. 38 - 2. 44 ( 1 H, m ) ， 2. 80 - 2. 84 ( 1 H, m) , 3. 07-3. 13 (2H, m) , 3.
50 - 3. 54 (lH, m) , 3. 60— 3. 89 (3H, m) , 4. 46-4 . 50 (1H, m) , 4. 62 - 4. 78 (2H， m) , 4. 97-5. 00 ( 1H, m) , 7. 86 - 7. 90 (4H, m) , 8. 74 (lH， brs) , 9 . 90 ( 1 H, b r s) .
実施例 119
3 - [ (2 S, 4 S) 一 4— (4—ニトロフタルイミ ド） 一 2—ピロリジニルカ ルポニル] 一 1, 3—チアゾリジン ' トリフルォロ酢酸塩の合成
(1)参考例 10の表題化合物 2. 3 l g及び 4—ニトロ無水フ夕ル酸 1. 16 gを用い、 実施例 118 (1) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) - 1- t ert—プトキシカルボ二ルー 4— (4—ニトロフタルイミ ド） 一 2—ピロリ ジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン 1. 42 gを白色固体として得た。 (2) 上記化合物 35 5 mgを用い、 実施例 1 18 (2) と同様の手法により表 題化合物 2 9 8 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR ( 500MH z, DMSO— d6) δ 2. 40 - 2. 45 ( 1 Η, m ) ， 2. 8 2— 2. 88 ( 1 H, m) ， 3. 0 6 - 3. 14 (2 H， m) , 3. 52 - 3. 5 6 ( l H， m) , 3. 62 - 3. 89 (3 H, m) ， 4. 47 -4 . 50 ( l H， m) ， 4. 62 -4. 78 (2 H, m) ， 5. 0 1 - 5. 07 (
1 H, m) , 8. 1 5 ( 1 H, d， J = 8. 2 Hz) , 8. 5 1 ( 1 H, d, J = 1. 9 H z) , 8. 65 ( 1 H, dd， J = 8. 2， 1. 9 Hz) , 9. 24
(2 H, b r s) .
実施例 12 0
3— [ (2 S, 4 S) 一 4— (3—フエニルゥレイ ド） 一2—ピロリジニルカル ボニル] — 1 , 3—チアゾリジン ' トリフルォロ酢酸塩の合成
( 1 ) 参考例 1 0の表題化合物 4 O lmgをテトラヒドロフラン 1 OmLに溶解 し、 室温にてフエ二ルイソシァネート 1 67mgを加えて 1 8時間攪拌した。 反 応液に 10%クェン酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去するこ とにより 3— [ ( 2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 (3 一フエニルウレイ ド） 一 2—ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン 5 6 Omgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 532 mgをトリフルォロ酢酸 2mLに溶解し、 室温にて 3時 間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去することにより表題化合物 3 63mgを褐色粉 末として得た。 、
1 H-NMR ( 500MH z, DMSO-d6) δ 1. 7 5 - 1. 80 ( 1 H, m ) , 2. 7 5 - 2. 80 ( l H， m) , 3. 04- 3. 20 (3 H, m) , 3.
43 - 3. 47 ( 1 H, m) ， 3. 68— 3. 89 (2 H， m) , 4. 40— 4 . 7 1 (4H， m) ， 6. 72 - 6. 7 5 ( 1 H, m) , 6. 9 1 ( 1 H, t , J = 7. 4H z) , 7. 2 1 - 7. 24 (2 H, m) , 7. 3 9 (2 H, d, J = 7. 8Hz) , 8. 85 (1H, brs) , 8. 89 - 8. 90 (1H, m) , 9. 60 (1H, brs) .
実施例 121
3- { (2 S5 4 S) -4- [3- (4ーシァノフヱニル） ウレイ ド] — 2—ピ ロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジンの合成
(1)参考例 10の表題化合物 64 Omg及び 4—シァノフヱニルイソシァネ一 ト 32 lmgを用い、 実施例 120 (1) と同様の手法により 3— { (2 S， 4 S) — 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [3— （4—シァノフエニル） ゥレイ ド] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン 992 mg を白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 978 mgをクロ口ホルム 5 mLに溶解し、 トリフルォロ酢酸 3mLに溶解し、 室温にて 8時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を減圧下で 濃縮することにより表題化合物 14 Omgを白色粉末として得た。
!H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 60 - 1. 68 (1Η, m) , 2. 22- 2. 32 (1H, m) , 2. 67 - 2. 72 (1H, m) , 2. 91-3. 11
(4H， m) ， 3. 65 - 3. 93 (3H, m) ， 4. 13— 4. 16 ( 1 H, m) ， 4. 43 - 4. 72 (2H, m) , 6. 47 (1H， d, J = 7. 2 H z ) , 7. 56 (2H， d， J = 8. 7Hz) , 7. 65 (2H，'d, J = 8. 7 Hz) , 9. 11 ( 1 H, s) .
実施例 122
3 - ( ( 2 S5 4 S) —4—フエ ルスルホニルァミノ一 2 _ピロリジニルカル ボニル） 一 1， 3—チアゾリジン '塩酸塩の合成
( 1 )参考例 10の表題ィ匕合物 543mgをジクロロメタン 1 OmLに溶解し、 室温にて 4—メチルモルホリン 240 L及びベンゼンスルホニルクロリ ド 24 O Lを加え、 17時間攪拌した。 反応液に 10%クェン酸を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄 、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去することにより 3— ( (2 S, 4 S) -1-t e r t一ブトキシカルボ二ルー 4—フエニルスルホニルァミノ一 2—ピロリジニル カルボニル） — 1 , 3—チアゾリジン 644mgを白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 634 mgを酢酸ェチル 4 mLに溶解し、 4 mo l/L塩酸一 酢酸ェチル 1. 8mLを加え、 室温下 67時間攪拌した。 析出物を濾取すること により表題化合物 437 mgを淡黄色粉末として得た。
— NMR ( 500MH z, DMS O— d'6) δ 1. 68 - 1. 74 ( 1 H, m ) , 2. 5 0 - 2. 58 ( 1 H, m) , 3. 00— 3. 08 (3H, m) ， 3. 1 7 -3. 20 ( 1 H, m) ， 3. 53 - 3. 87 (3H， m) ， 4. 38 -4 . 63 (3 H， m) , 7. 62 - 7. 7 1 (3 H， m) , 7. 84- 7. 8 5 (
2 H, m) , 8. 24- 8. 27 ( 1 H, m) , 9. 50 (2 H, b r s) . 実施例 1 2 3
3 -[ (2 S, 4 S) — 4一 （4—シァノフヱニルスルホニル） ァミノ一 2—ピ ロリジニルカルボ二ル]— 1 , 3—チアゾリジン ·塩酸塩の合成
( 1 ) 参考例 1 0の表題化合物 1. 09 g及び 4—シァノベンゼンスルホニルク ロリ 0. 780 gを用い、 実施例 1 22 ( 1) と同様の手法により 3— [ (2 S
, 4 S) _ 1— t e r t—ブトキシカルボニル一 4一 （4一シァノフエニルスル ホニル） アミノー 2—ピロリジニルカルボ二ル]— 1 , 3—チアゾリジン 1. 6 7 gを白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 798mgを用い、 実施例 1 22 ( 2) と同様の手法により表 題化合物 544 mgを淡黄色粉末として得た。
!H-NMR (500MHz, DMS 0-d6) δ 1. 68 - 1. 75 ( 1 H, m ) , 2. 5 3— 2. 59 ( l H， m) , 3. 02 - 3. 09 (3H, m) , 3. 23 - 3. 28 ( 1 H, m) , 3. 54- 3. 90 (3 H， m) , 4. 40 -4 . 64 (3 H, m) , 8. 0 1 (2 H， d， J = 8. 4H z) , 8. 13 ( 2 H ， d, J = 8. 4 H z) , 8. 6 2 - 8. 6 5 ( l H， m) ， 9. 9 3 ( 2 E, b r s ) .
実施例 1 24
3— { (2 S, 4 S) 一 4— [N— (4—シァノフエニルメチル） 一 N— （4— シァノフエニルスルホニル） ァミノ] _ 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1, 3 一チアゾリジン '塩酸塩の合成
(1) 3— [ (2 S, 4 S) — l— t ert—ブトキシカルボ二ルー 4一 （4一 シァノフエニルスルホニル） ァミノ一 2—ピロリジニルカルボニル]一 1， 3— チアゾリジン [実施例 123 ( 1) の生成物] 856 mgを DMF2 OmLに溶 解し、 室温にて炭酸カリウム 38 Omg及び 4一シァノペンジルプロミ ド 400 mgを加え、 4時間攪拌した。 反応液に 10%クェン酸を加え、 析出物を濾取す ることにより 3— { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル一 4一 [N— (4—シァノフエニルメチル） 一 N— (4—シァノフヱニルスルホニル） ァミノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} ― 1, 3—チアゾリジン 90 Omgを 淡黄色固体として得た。
(2) ·上記化合物 90 Omgを用い、 実施例 122 (2) と同様の手法により表 題化合物 80 Omgを淡黄色粉末として得た。
1 H-NMR (50 OMH z5 DMS 0- d6) δ 1. 54- 1. 60 ( 1 H, m ) , 2. 45 - 2. 50 (1 H, m) ， 2. 79 (1H, d d, J = 8. 7, 1 . 6Hz) ， 3. 00— 3. 20 (3H, m) ， 3. 55 - 3. 58 ( 1 H , m ) , 3. 68 - 3. 82 (1H, m) , 4. 34-4. 63 (3H, m) , 4. 65 (2H, s) , 4. 87 -4. 93 (lH, m) , 7. 51 (2H, d, J =8. 2Hz) , 7. 86 (2 H, d, J = 8. 2Hz) , 8. 11 (2 H, d ， J = 8. 4Hz) , 8. 16 (2H， d， J = 8. 4Hz) , 8. 85 ( 1 H , brs) , 9. 91 (lH, br s) .
実施例 125
3-[ (2 S, 4 S) -4 - (1—ピロリジニル） 一 2—ビロリジニルカルボ二 ル]— 1, 3—チアゾリジン ■ 2塩酸塩の合成
(1)参考例 12の表題化合物 1. 00 及びピロリジン0. 274 gを用い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3_[ (2 S, 4 S) 一 1一 t e rt—ブ トキシカルボ二ルー 4— (1—ピロリジニル） — 2—ピロリジニルカルボニル] — 1, 3—チアゾリジン 0. 793 gを白色固体として得た。 (2) 上記化合物 79 lmgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 62 6 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 80 - 2. 1 5 (6 H, m) , 2. 1 6—
2. 28 (2 H, m) , 2. 9 5 - 3. 2 5 (3H, m) , 3. 50 - 3. 9 5 (3H, m) , 4. 02 -4. 1 5 (2 H, m) , 4. 45 -4. 7 5 (4H， m) .
実施例 12 6
3 - ( ( 2 S, 4 S) 一 4—モルホリノ— 2—ピロリジニルカルボニル） — 1 , 3—チアゾリジン■ 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 12の表題化合物 1. 00 及びモルホリン0. 3 19 gを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— ( (2 S， 4 S) 一 1— t e r t—プ トキシカルボ二ルー 4 _モルホリノ— 2—ピロリジニルカルボニル） 一 1 , 3— チアゾリジン 0. 987 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 98 5 mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 746 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 22 - 2. 35 ( 2 Η, m) , 2. 9 0 -
3. 50 (7 H, m) , 3. 70 -4. 2 0 (5 Η, m) ， 4. 46 -4. 83 ( 6 Η, m) , 9. 30 ( 1 Η, b r s) .
実施例 127
3 - ( (2 S, 4 S) — 4—ピペリジノ一 2—ピロリジニルカルボニル） 一 1 , 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 12の表題化合物 1. 00 及びピぺリジン0. 3 18 gを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— ( (2 S, 4 S) 一 1— t e r t—ブ トキシカルボ二ルー 4—ピペリジノ一 2—ピロリジニルカルボニル） 一 1 , 3— チアゾリジン 0. 908 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 90 6 mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 70 5 mgを白色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 6 5— 1. 90 (6 H, m) ， 2. 1 8 - 2. 34 (2H, m) , 2. 85— 3. 20 (4H， m) , 3. 30-3. 50 (2H, m) , 3. 55 - 4. 05 (2H, m) ， 4. 50 -4. 82 (6 H, m) .
実施例 128
3 - [ (2 S, 4 S) — 4— (4—ヒドロキシピペリジノ） 一 2—ピロリジニル カルボニル] — 1, 3—チアゾリジン · 3塩酸塩の合成
( 1 )参考例 12の表題化合物 988 m g及び 4—ヒドロキシピペリジン 867 mgを用い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4S) - 1- t e r t—ブトキシカルボニル一 4— (4—ヒドロキシピペリジノ） 一 2—ピロ リジニルカルボニル] — 1， 3—チアゾリジン 408 mgを白色固体として得た ο
(2) 上記化合物 408mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 25 Omgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d6) δ 1. 60 - 1. 82 (2Η, m) , δ 1. 84 - 2. 05 (2H， m) ， 2. 12-2. 33 (2 H, m) , 2. 85-3. 5 5 (6H, m) , 3. 59-4. 10 (6H, m) ， 4. 45 -4. 78 ( 3 H , m) .
実施例 129
3 - [ (2 S, 4 S) — 4— (3—ァザスピロ [5. 5] ゥンデシ _ 3—ィル） 一 2—ピロリジニルカルボニル] — 1, 3—チアゾリジン · 2トリフルォロ酢酸 塩の合成
(1)参考例 12の表題化合物 34 Omg及び 3—ァザスピロ [5. 5]ゥンデセ ン 210mg及び酢酸 0. 066111]^を1， 2—ジクロロェ夕ン 10 mLに溶解 し、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 485mgを加え、 室温にて 17時 間攪拌した。 反応液をに加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 析出物を濾 取することにより 3— [ (2 S, 4 S) —4— (3—ァザスピロ [5. 5]ゥンデ シー 3—ィル） 一 1— t e r t—ブトキシカルボニル一 2—ピロリジニルカルボ ニル] ― 1， 3—チアゾリジン 141 mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 14 Omgをメタノール 3mL及びクロ口ホルム 3mLに溶解 し、 4mo l/L塩酸— 1， 4一ジォキサン ImLを加え、 室温にて 18時間攪 拌した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣を H.PLCで精製することにより表題 化合物 52 mgを白色固体として得た。
1 H-NMR ( 50 OMH z , DMS 0-d6) δ 1. 39— 1. 75 (14H, m) , 2. 08-2. 14 (lH, m) , 2. 96 - 3. 30 (8H, m) , 3 . 64- 3. 89 (3H, m) , 4. 05-4. 10 ( 1 H, m) , 4. 44一 4. 69 (3H, m) ， 9. 84 ( 2 H, b r s) .
実施例 130
3— [ (2 S, 4 S) -4 - (4—ォキソ一 1—フエ二ルー 1, 3, 8—トリア ザスビロ [4. 5] デカ一 8—ィル） 一 2—ピロリジニルカルボニル] _1, 3 —チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
(1)参考例 12の表題化合物 1. 00 g及び 4—ォキソ— 1—フヱニルー 1 , 3, 8—トリアザスピロ [4. 5]デカン 0. 81 gを用い、 実施例 70 (1) と 同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4— (4—ォキソ一 1—フエ二ルー 1 , 3, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカー 8—ィル） — 2—ピロリジニルカルボニル] —1， 3—チアゾリジン 1. 64g を白色固粉末として得た。
(2) 上記化合物 1. 64gを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 0. 900 gを白色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 50-2. 16 (6Η, m) , 2. 80 - 3. 30 (5H, m) , 3. 40 - 3. 95 (6H， m) ， 4. 45-4. 80 (5H, m) , 6. 75 - 6. 85 (lH， m) , 6. 90 - 7. 05 (2H, m) 5 7. 21-7. 30 (2H3 m) .
実施例 131
3— [ (2 S， 4 S) — 4— （4—フエニル） — 2—ピロリジニルカルボニル] 一 1, 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成 (1)参考例 12の表題化合物 46 lmg及び 4一フエ二ルビペリジン 300m gを用い、 実施例 129 (1) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 （4—フエ二ルビベリジ） 一2—ピロリジ ニルカルボニル] — 1, 3—チアゾリジン 118mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 116mgを用い、 実施例 129 (2) と同様の手法により表 題化合物 78 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-dB) δ 1. 98 - 2. 06 (4H, m) ， 2. 22 - 2. 33 (lH， m) , 2. 84 - 2. 90 (1H, m) ， 3. 00-3. 20 (5H, m) ， 3. 53 -4. 04 (7 H3 m) , 4. 47 -4. 74 (3H, m) , 7. 23 - 7. 38 (5 H, m) .
実施例 132
3 - [ (2 S, 4 S) -4- ( 1 , 2， 3, 6—テトラヒドロ一 4—フエ二ルー 1一ピリジル） 一 2—ピロリジニルカルボニル] —1, 3—チアゾリジン ' 2塩 酸塩の合成
(1)参考例 12の表題化合物 236mg及び 1, 2, 3, 6—テトラヒドロ—
4—フヱニル— 1—ピリジン 15 Omgを用い、 実施例 70 (1) と同様の手法 により 3— [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4— ( 1, 2, 3, 6—テトラヒドロ一 4—フエニル一 1—ピリジル） 一2—ピロリジニル カルボニル] — 1, 3—チアゾリジン 227mgを白色固体として得た。
( 2 ) 上記化合物 225mgをジクロロメタン 4 mLに溶解し、 室温にてトリフ ルォロ酢酸 lmLを加え、 16時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 4 mo 1/L塩酸一酢酸ェチルを加え、 析出物を濾取することにより表題化合物 1
58mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2. 27 - 2. 32 (1H， m ) , 2. 83 (2Η, b r s) , 3. 03-3. 16 (4H， m) , 3. 68 - 4. 15 (8H， m) , 4. 48— 4. 75 (3H, m) ， 6. 19 (1H, s ) , 7. 32-7. 41 (3H, m) ， 7. 49-7. 51 (2H, m) . 実施例 133
3 - { (2 S, 4 S) -4-[4- (p—トリル） ピペリジノ] —2—ピロリジ ニルカルボニル]一 1, 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
( 1 ) 参考例 12の表題化合物 504mg及び 4— (p—トリル） ピペリジン 3 53111 及び酢酸0. 0961111^を1, 2—ジクロ口ェ夕ン 10 mLに溶解し、 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 71 Omgを加え、 室温にて 18時間攪 拌した。 反応液を水に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去することにより 3— { (2 S, 4S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル一 4一 [ 4— ( p—トリル） ピペリジノ]— 2—ピロ リジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン 115mgを白色固体として得た ο
(2) 上記化合物 114 mgをメ夕ノ一ル 3 mL及びクロ口ホルム 3 mLに溶解 し、 4mo l/L塩酸— 1, 4—ジォキサン lmLを加え、 室温にて 18時間攪 拌した。 溶媒を減圧下で留去することにより表題化合物 84 mgを白色粉末とし て得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 97 - 2. 06 (4 H, m) , 2. 25— 2. 35 (lH， m) ， 2. 27 ( 3 H, s) , 2. 78 - 2. 85 ( 1 H, m ) , 3. 00-3. 17 (5H, m) ， 3. 50 -4. 05 (7H, m) ， 4.
47 -4. 74 (3H, m) ， 7. 10-7. 17 (4H, m) .
実施例 134
3 - { ( 2 S , 4 S) — 4— [ 4一 (3, 4—キシリル） ピペリジノ] 一 2—ピ 口リジニルカルボニル ]一 1， 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
(1)参考例 12の表題化合物 45 Omg及び 4— (3， 4ーキシリル） ピペリ ジン 312mgを用い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 4ー[4— (3, 4—キシリル） ピ ペリジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} -1, 3—チアゾリジン 618mg を白色固体として得た。 (2) 上記化合物 6 1 3mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 374 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 86— 2. 1 5 (4H， m) , 2. 1 8 ( 3 H, s) , 2. 2 0 (3 H, s) , 2. 22 - 2. 37 ( 1 H, m) ， 2. 6 8— 2. 74 ( 1 H5 m) , 2. 93 - 3. 2 5 (5 H, m) , 3. 42 -4. 07 (7H, m) ， 4. 44-4. 77 (3 H， m) , 6. 88 - 7. 04 (2 H, m) ， 7. 09 ( 1 H, d, J = 7. 8H z) ， 1 0. 1 ( 1 H, b r s) , 1 1. 9 1 ( 1 H, b r s) .
実施例 1 3 5
3— { (2 S5 4 S) -4 -[4 - (2， 4—ジメ トキシフエ二ル） ピペリジノ ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 487mg及び 4一 ( 2 , 4ージメトキシフエ二 ル） ピぺリジン 43 Omgを用い、 実施例 1 33 ( 1) と同様の手法により 3—
{ (2 S, 4 S) - l -t e r t一ブトキシカルボ二ルー 4— [4— (2 , 4 - ジメ トキシフエニル） ピペリジノ]一 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3 - チアゾリジン 82 mgを淡褐色固体として得た。
(2) 上記化合物 82 mgを用い、 実施例 1 33 (2) と同様の手法により表題 化合物 6 lmgを褐色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 9 9— 2. 08 (4H, m) , 2. 2 5— 2. 3 5 ( l H， m) , 2. 78 - 3. 1 7 (6 H, m) , 3. 53 -4. 0 6 (7H， m) ， 3. 72 (3H， s) , 3. 7 5 (3 H, s) , 4. 47-4. 75 (3H， m) , 6. 74 ( 1 H， d, J = 8. 1 H z) , 6. 83 ( 1 H, s) , 6. 9 1 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z) .
実施例 1 3 6
3— { (2 S, 4 S) -4 -[4 - (2， 3—ジヒドロべンゾ [b] フラン一 5 一ィル） ピペリジノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン - 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 45 Omg及び 4— (2, 3—ジヒドロべンゾ [ b] フラン一 5—ィル） ピぺリジン 335 mgを用い、 実施例 70 ( 1) と同様 の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [4— (2, 3—ジヒドロべンゾ [b] フラン一 5—ィル） ピペリジノ]一 2—ピ ロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン 494mgを白色固体として得 た。
(2) 上記化合物 489mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 33 Omgを白色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 84— 2. 14 (4Η, m) , 2. 2 1— 2. 37 ( 1H, m) , 2. 72 - 2. 86 ( 1 H, m) , 2. 96— 3. 26 (7H， m) ， 3. 47 - 4. 07 (7H， m) , 4. 44— 4. 77 (5H， m) , 6. 71 ( 1 H, d, J = 8. 1H z) , 6. 94 ( 1 H, d， J = 8. 1 Hz) , 7. 09 ( I E, s) ， 9. 9 ( 1 H, b r s) ， 1 1. 89 ( 1 H 5 b r s ) .
実施例 137
3― { (2 S, 4 S) 一 4— [4— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） ピぺ リジノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の 合成
(1) 参考例 12の表題化合物 505 mg及び 4一 （3, 4—メチレンジォキシ フエニル） ピぺリジン 414mgを用い、 実施例 133 ( 1) と同様の手法によ り 3— { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [ 4— ( 3
, 4—メチレンジォキシフエニル） ピペリジノ]一 2—ピロリジニルカルボニル } - 1 , 3—チアゾリジン 105 mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 105mgを用い、 実施例 133 (2) と同様の手法により表 題化合物 6 lmgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 97 - 2. 04 (4 H5 m) , 2. 2 5 - 2. 35 ( lH， m) ， 2. 78 - 2. 82 ( 1 H, m) ， 3. 00 -3. 17 (5H, m) , 3. 50 -4. 03 (7H, m) ， 4. 47 - 4. 76 (3 H, m) , 5. 98 ( 2 H3 s) , 6. 70 ( 1 H, d, J = 8. 1Hz) , 6. 8 2 ( l H， s) , 6. 87 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) .
実施例 138
3 - { (2 S， 4 S) - 4 -[4 - (4—フルオロー 3—メチルフエニル） ピぺ リジノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の 合成
( 1) 参考例 12の表題化合物 45 Omg及び 4— ( 4—フルオロー 3—メチル フエニル） ピぺリジン 326 mgを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により
3 - { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4 _ [ 4— (4 - フルオロー 3—メチルフエニル） ピペリジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン 603 mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 597mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 44 lmgを白色粉末として得た。
!H-NMR (DMSO-d6) 61. 90 -2. 16 (4H3 m) , 2. 23 ( 3H， s) , 2. 25 - 2. 38 ( 1 H, m) , 2. 77 - 2. 92 ( l H， m ) , 2. 96 - 3. 26 (5 H, m) , 3. 48 -4. 07 (7H， m) , 4.
46 -4. 78 (3H, m) , 7. 04- 7. 19 (3H， m) , 10. 5 ( 1 H, b r s) ， 1 1. 94 ( 1 H , b r s ) .
実施例 139
3— { (2 S, 4 S) — 4— [4— (3, 4—ジクロロフヱニル） ピペリジノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 12の表題化合物 48 Omg及び 4— (3， 4—ジクロロフヱニル ) ピぺリジン 442mgを用い、 実施例 133 ( 1) と同様の手法により 3— {
(2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 4— [4— (3, 4—ジ クロ口フエニル） ピペリジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1， 3—チア ゾリジン 82 Omgを白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 82 Omgを用い、 実施例 133 (2) と同様の手法により表 題化合物 654 mgを白色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 99 -2. 10 (4H， m) , 2. 25 - 2. 35 ( 1 H, m) ， 2. 89 - 3. 2 0 (6 H, m) , 3. 53 -4. 06 (7H, m) , 4. 47-4. 77 (3H, m) ， 7. 26 ( 1 H, d , J = 8 . l Hz) ， 7. 50 ( 1 H， d, J = 3. 3 H z) , 7. 6 1 ( 1 H, d d, J = 8. 1 , 3. 3 H z) .
実施例 140
3 - { (2 S, 4 S) —4— [4一 （4—クロ口一 3—トリフルォロメチルフエ ニル） ピペリジノ] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン ·
2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 5 03mg及び 4一 （ 4—クロロー 3—トリフル ォロメチルフエニル） ピぺリジン 53 Omgを用い、 実施例 1 33 ( 1) と同様 の手法により 3— { (2 S, 4 S) - 1 - t Θ r tープトキシカルボニル— 4一 [4— (4—クロ口一 3—トリフルォロメチルフエニル） ピペリジノ]一 2 _ピロ リジニルカルボ二ル} 一 1， 3—チアゾリジン 1 89mgを白色固体として得た ο
(2) 上記化合物 1 89mgを用い、 実施例 1 33 (2) と同様の手法により表 題化合物 1 1 6 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 2. 07 - 2. 1 2 (4Η, m) , 2. 2 5 - 2. 3 5 ( 1 H, m) , 3. 00 -3. 1 7 (6 H, m) ， 3. 59 -4. 10 (7H, m) , 4. 47 - 4. 7 6 (3H， m) , 7. 57 - 7. 74 (3 H， m) .
実施例 14 1
3 - { (2 S, 4 S) — 4— [4— ( 1—ナフチル） ピペリジノ] — 2—ピロリ ジニルカルボ二ル]— 1 , 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 6 0 lmg及び 4— ( 1一ナフチル） ピぺリジン 63 Omgを用い、 実施例 133 ( 1) と同様の手法により 3— { ( 2 S, 4 S ) — 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 [4一 （ 1—ナフチル） ピベリジ ノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1， 3—チアゾリジン 13 Omgを淡褐 色固体として得た。 (2) 上記化合物 1 2 9mgを用い、 実施例 1 33 (2) と同様の手法により表 題化合物 7 2 mgを褐色粉末として得た。
1 H-NMR ( 5 00MH z, DMSO-d6) δ 1. 9 9— 2. 35 ( 5 H, m ) ， 3. 0 5— 3. 4 1 (5 Η, m) , 3. 63 -4. 0 6 (8H, m) ， 4. 49 -4. 75 (3H, m) ， 7. 38— 7. 39 ( 1 H, m) ， 7. 45 -7 . 6 1 (3 H, m) ， 7. 83— 7. 84 ( l H， m) , 7. 9 5 - 7. 9 7 ( 1 H， m) , 8. 2 1— 8. 2 3 ( 1 H， m) .
実施例 142 '
3— { (2 S， 4 S) -4-[4- (2—ナフチル） ピペリジノ] — 2—ピロリ ジニルカルボニル]一 1， 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 45 Omg及び 4一 （ 2—ナフチル） ピぺリジン 349mgを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1一 t e r t—ブトキシカルボニル一 4一 [4— ( 2—ナフチル） ピペリジノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 72 1 mgを白色固体 として得た。
(2) 上記化合物 6 1 6mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 20 6 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 03 - 2. 40 ( 5 H5 m) , 2. 9 7 - 3. 35 ( 6 H, m) , 3. 54 -4. 1 5 (7H, m) ， 4. 47 -4. 80 (3 H, m) , 7. 40 - 7. 5 7 (3H, m) , 7. 73 ( 1 H, s) , 7. 86 - 7. 97 (3H, m) ， 1 0. 1 ( 1 H， b r s) 3 1 1. 9 5 ( 1 H, b r s ) .
実施例 143
3— { (2 S, 4 S) — 4一 [4— (2 _ペンゾ [b] チェニル） ピペリジノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成 ( 1) 参考例 1 2の表題化合物 45 Omg及び 4一 （2—ベンゾ [b] チェニル ) ピぺリジン 33 Omgを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { ( 2 S， 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル一 4—[ 4一 （2—ベンゾ [ b] チェニル） ピペリジノ]一 2—ピロリジニルカルポ二ル} — 1， 3—チアゾ リジン 53 1 mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 447mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 2 58 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 2. 03 - 2. 40 (5 H， m) , 2. 9 6 - 4. 10 ( 1 3H, m) ， 4. 46 -4. 77 (3H, m) , 7. 2 3 -7. 4
2 (3H, m) , 7. 78 ( 1 H, d, J = 7. 2 H z) , 7. 92 ( 1 H， d , J = 7. 5 Hz) , 1 0. 3 ( 1 H， b r s) ， 1 1. 9 5 ( 1 H， b r s) 実施例 144
3 - { ( 2 S， 4 S) 一 4— [ 4— ( 1—インドリニル） ピペリジノ] 一 2—ピ ロリジニルカルボニル]一 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
( 1) 1—t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—オン 2. 50 g、 ィ ンドリン 1. 50 及び酢酸0. 73111]^を 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン 75 mLに 溶解し、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 5. 32 gを加えて室温にて 1 2時間攪拌した。 反応液を氷水に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥 後， 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する ことにより 1— t e r t—ブトキシカルボニル一 4— ( 1—インドリニル） ピぺ リジン 2. 82 gを得た。
(2) 上記化合物 2. 82 gをメタノール 2 OmLに溶解し、 4mo l/L塩酸 一 1， 4—ジォキサン 2 OmLを加えて室温にて 1 2時間攪拌した。 反応液を炭 酸水素ナトリウム水溶液に加え， クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶 媒を減圧下で留去して 4— ( 1—インドリニル） ピぺリジン 0. 60 gを得た。
(3) 上記化合物 470111 及び参考例 1 2の表題化合物 70 Omgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブト キシカルボ二ルー 4一 [4一 （ 1一インドリニル） ピペリジノ]— 2—ピロリジニ ルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 449 mgを白色固体として得た。
(4) 上記化合物 448 mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 35 Omgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO_d6) δ 1. 85 - 2. 30 ( 5 H, m) ， 2. 8 5 - 3. 2 5 ( 9 H, m) , 3. 50 -4. 02 (8 H, m) , 4. 52 -4. 8 1 (3H, m) , 6. 5 1 - 6. 6 0 (2H, m) , 6. 98 - 7. 05 (2 H, m) .
実施例 145
3— { ( 2 S , 4 S) — 4一 [ 4一 （ 1—インドリル） ピペリジノ] — 2—ピロ リジニルカルボニル ]ー 1 , 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 6 04mg及び 4一 （ 1—インドリル） ピベリジ ン 403mgを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S ) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4— [4一 （ 1—ィンドリル） ピペリ ジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1， 3—チアゾリジン 868mgを白 色固体として得た。
(2) 上記化合物 868mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 642 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 05 - 2. 60 (6 H， m) ， 2. 9 9 - 3. 1 8 (4H, m) , 3. 5 5 - 4. 2 0 (6 H, m) , 4. 30— 4. 90 (5 H, m) ， 6. 5 0 ( 1 H, d, J = 3, 0 Hz) , 7. 05 ( 1 H, d d, J = 8. 2 , 3. 0 H z) , 7. 1 6 ( 1 H, d d, J = 8. 1 , 3. OH z) ， 7. 35 ( 1 H, d, J = 3. 0 H z) , 7. 57 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 7. 6 1 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z) 9. 30 ( 1 H, b r s) , 1 0. 00 ( 1 H5 b r s) .
実施例 146
3— { (2 S, 4 S) — 4一 [4一 （ 5—ブロモ一 1一インドリニル） ピベリジ ノ] _ 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン · 3塩酸塩の合成 ( 1) 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一オン 2. 8 1 g及び 5—プロモー 1—インドリン 3. 00 gを用い、 実施例 144 ( 1) と同様の手 法により 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4 - ( 5—プロモー 1—インドリ ニル） ピぺリジン 3. 34 gを得た。
(2) 上記化合物 3. 34gを用い、 144 (2) と同様の手法により 4— (5 一プロモ一 1一インドリニル） ピぺリジン 1. 79 gを得た。
( 3 ) 上記化合物 1. 12 g及び参考例 12の表題化合物 1. 20 gを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) -4-[4- (5—ブ ロモ一 1一インドリニル） ピペリ ノ]一 1— t e r t—ブトキシカルボニル一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 1. 27 gを白色粉末と して得た。
(4) 上記化合物 1. 27 gを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 0. 85◦ gを白色粉末として得た。
!H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 76 - 1. 98 (2H， m) , 2. 01 - 2. 20 (2H, m) , 2. 21-2. 35 (2H, m) , 2. 85-3. 30 (9H, m) , 3. 11— 3. 45 (2H， m) ， 3. 55-4. 10 ( 5 H, m) , 4. 55 - 4. 85 (3H, m) , 6. 49 (1H, d, J = 8. 4 H z ) , 7. 13 (1H， d, J=l. 8Hz) ， 7. 15 (1H, dd, J = 8. 4, 1. 8Hz) , 9. 25 (lH, br s) .
実施例 147
3- { (2 S,.4S) —4一 [4一 （2—ォキソ一 1一べンズイミダゾリニル） ピペリジノ] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン ' 2塩酸 塩の合成
(1)参考例 12の表題化合物 45 Omg及び 4一 （ 2—ォキソ— 1—ベンズィ ミダゾリニル） ピぺリジン 358 mgを用い、 実施例 70 (1) と同様の手法に より 3— { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [4— ( 2—ォキソ一 1—ベンズィミダゾリニル） ピペリジノ]— 2—ピロリジニルカル ボニル } ― 1， 3—チアゾリジン 752 mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 635mgを 1. 5mo 1 ZL塩酸—メタノール 5 mLに溶解 し、 室温にて 36時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣にエタノール 1 OmLを加え、 析出物を濾取することにより表題化合物 352mgを淡褐色粉末 として得た。
JH-NMR (DMSO-d6) δ 1. 83 - 1. 98 (2 H, m) , 2. 20-
2. 37 (1H, m) ， 2. 72 - 2. 93 (2H, m) , 2. 96-3. 45 (5H, m) , 3. 52-4. 10 (7H, m) ， 4. 46 -4. 77 (4 H, m) , 7. 00 (3H, brs) , 7. 58 ( 1 H, brs) ， 10. 97 (1 H, brs) 3 12. 23 (lH, brs) .
実施例 148
3 - [ (2 S, 4 S) —4— (4—ァニリノピペリジノ） 一2—ピロリジニルカ ルポニル] —1, 3—チアゾリジン . 3塩酸塩の合成
(1) 1 _t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一オン 2. 50 g及び ァニリン 1. 24 gを用い、 実施例 144 (1) と同様の手法により 4—ァニリ ノ一 1— t ert—ブトキシカルボ二ルビペリジン 2. 35 gを得た。
(2) 上記化合物 2. 34 gを用い、 144 (2) と同様の手法により 4—ァニ リノピぺリジン 0. 88 gを得た。
(3) 上記化合物 320111 及び参考例12の表題化合物 50 Omgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) -4- (4—ァニリノ ビペリジノ） 一 1— t e r t—ブトキシカルボニル一 2—ピロリジニルカルボ二 ル] — 1， 3 _チアゾリジン 679 mgを白色固体として得た。
(4) 上記化合物 678mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 469 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d6) δ 1. 98 - 2. 45 (6H， m) , 2. 90-
3. 25 (6H, m) , 3. 30 - 4. 25 (5H， m) , 4. 50— 4. 85 (4H， m) , 6. 95 - 7. 50 (5H, m) , 9. 22 ( 1 H, brs) . 実施例 149
3 - { (2 S， 4 S) —4一 [4— (4—ニトロフエ二ル). アミノビペリジノ] —2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン · 3塩酸塩の合成
(1) 4—アミノー 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペラジン 3. 00 g、
4—フルォロニトロベンゼン 2. 54 及び ， N—ジイソプロピルェチルアミ ン 8. 82 gのを N—メチルー 2—ピロリ ドン 3 OmLに溶解し、 80°Cにて 1 8時間攪拌した。 反応液を水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製して 1一 t e r t—プトキシカルボニル 4— (4—ニト 口フエニル） アミノビペリジン 2. 55 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 1. 00 gを用い、 144 (2) と同様の手法により 4— (4 —二トロフエニル） アミノビペリジン 0. 563 gを得た。
(3) 上記化合物 562111 及び参考例12の表題化合物 76 lmgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e rt—ブト キシカルボ二ルー 4—[4— (4一二トロフエニル） アミノビペリジノ]— 2—ピ ロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン 78 Omgを黄色固体として得 た。
(4) 上記化合物 778mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 575 mgを黄色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 85-2. 01 (2H， m) ， 2. 05- 2. 24 (2H, m) ， 2. 25 - 2. 45 (2H， m) , 3. 00— 3. 21 (5H， m) ， 3. 50 - 4. 20 (7H, m) ， 4. 48— 4. 85 ( 3 H, m) 5 6. 72 (2H, d, J = 9. 3Hz) , 8. 00 ( 2 H, d, J = 9. 3Hz) , 9. 2 1 (lH5 br s) .
実施例 150
3— { (2 S, 4 S) — 4— [4— (4—トリフルォロメチルフヱニル） ァミノ ビペリジノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン · 3塩酸 塩の合成
(1) 1一 t er t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—オン 2. 50 g及び 4—トリフルォロメチルァ二リン 2. 12 gを用い、 実施例 144 (1) と同様 の手法により 1— t e r t—プトキシカルボニル一 4— (4—トリフルォロメチ ルフエニル） アミノビペリジン 2. 23gを得た。
(2) 上記化合物 2. 23 gを用い、 144 (2) と同様の手法により 4— (4 —トリフルォロメチルフエニル） アミノビペリジン 1. 36 gを得た。
(3) 上記化合物 447 mg及び参考例 12の表題化合物 50 Omgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S， 4 S) ー 1一 t ert—ブト キシカルボニル一 4一 [4一 （4一トリフルォロメチルフエニル） アミノビペリ ジノ]— 2—ピロリジニルカルボニル } — 1, 3—チアゾリジン 775 mgを白 色固体として得た。
(4) 上記化合物 774mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 514 mgを白色粉末として得た。
!H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 75 - 1. 95 ( 2 Η, m) , 2. 05 - 2. 30 (2Η, m) , 2. 25 - 2. 55 (2H, m) ， 2. 95— 3. 30 (6H, m) ， 3. 40-4. 15 (5H, m) , 4. 50 -4. 80 (4H， m) , 6. 72 ( 2 H5 d , J = 8. 7 H z) , 7. 38 (2H, d , J = 8. 7 H z) ， 9. 21 ( 1 H, b r s) .
実施例 151
3— { (2 S, 4 S) -4 -[4 - (4一クロ口フエニル） アミノビペリジノ] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
(1) 1—t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一オン 3. 00 g及び 4一クロロア二リン 1. 92 gを用い、 実施例 144 (1) と同様の手法により 1 - t e r t一ブトキシカルボニル一 4— (4一クロ口フエニル） アミノビペリ ジン 2. 77 gを得た。
(2) 上記化合物 2. 76 gを用い、 144 (2) と同様の手法により 4一 (4 —クロ口フエニル） アミノビペリジン 1. 07gを得た。
(3) 上記化合物 725 mg及び参考例 12の表題化合物 50 Omgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S).— 1— t e rt—ブト キシカルボ二ルー 4— [4— (4一クロ口フエニル） アミノビペリジノ]一 2—ピ ロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン 553mgを油状物として得た
(4) 上記化合物 55 Omgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 416mgを白色粉末として得た。
iH— NMR (DMSO-d6) δ 1. 65 - 1. 99 (2H, m) , 2. 05- 2. 35 (3H, m) ， 2. 95 - 3. 25 (5H, m) , 3. 26-4. 15 (8H, m) ， 4. 48 -4. 82 (3H， m) , 6. 58 - 6. 85 (2H, m) ， 7. 08 - 7. 20 (2H, m) , 9. 22 (1H， b r s) .
実施例 152
3 - { (2 S, 4 S) — 4— [4— (5—シァノ一 2—ピリジル） アミノビべリ ジノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン■ 3塩酸塩の合 成
(1) 参考例 12の表題化合物 254mg及び 4— (5—シァノ— 2—ピリジル ) アミノビペリジン 155mgを用い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3 - { (2 S, 4S) -l-t er t—ブトキシカルボ二ルー 4— [ 4 _ (5—シ ァノ一 2—ピリジル） アミノビペリジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1
, 3-チアゾリジン 22.5 mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 224m を用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 219 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO— dB) δ 1. 80— 1. 99 (2H， m) , 2. 02- 2. 20 ( 2 H, m) , 2. 21-2. 45 (2H, m) , 2. 98-3. 23 (5H, m) , 3. 75 -4. 20 (7H， m) , 4. 55 - 4. 86 (3 H, m) , 6. 55 - 6. 62 (lH, m) , 7. 72 (1H, d, J= 9. 0 H z ) , 8. 42 (1H, s) , 9. 22 (lH, brs) .
実施例 153
3 - { (2 S, 4 S) -4-[4- (N—メチルァニリノ） ピペリジノ] — 2— ピロリジニルカルボニル ]ー 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
(1) 3— [ (2 S, 4 S) - 4- (4ーァニリノピペリジノ） 一 l—t e rt 一ブトキシカルボ二ルー 2—ピロリジニルカルボニル] — 1， 3—チアゾリジン
[実施例 148 (3) の生成物] 1. 18 gを 1、 2—ジクロ口ェ夕ン 75ml に溶解し、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 5. 32 、 酢酸0. 73m 1及び 37%ホルムアルデヒド液 5. OmLを加え、 室温にて 12時間攪拌した 。 反応液を水に加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧 下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して 3— { (2 S, 4 S) — 1 _ t e r t—ブトキシカルボニル— 4一 [4一 （N—メチルァニリノ） ピペリジノ]一 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリニン 967 m gを得た。
(2) 上記化合物 965 mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題 化合物 618mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 75 - 2. 35 ( 6 H, m) , 2. 78- 3. 28 (9H， m) ， 3. 40-4. 15 (6H, m) , 4. 48-4. 85 (3H， m) , 7. 20 - 7. 75 ( 5 H, m) , 9. 22 (1H， brs) , 9. 22 (1H， brs) .
実施例 154
3 - { (2 S, 4 S) — 4_[4一 （4—クロロフヱニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン · 2トリフ ルォロ酢酸塩の合成
(1) 参考例 12の表題化合物 593 mgをメタノール 1 OmLに溶解し、 室温 にて 4— (4—クロ口フエニル） 一 4—ヒドロキシビペリジン 500 mg、 酢酸
113 zL及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム 124mgを加え、 21時間攪拌 した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去することにより 3— { (2 S, 4 S) -1-t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4—[4— (4一クロ口フエニル） 一4—ヒドロキ シピペリジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン 428 mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 427mgにギ酸 1 OmLを加え、 室温にて 21時間攪拌した 。 溶媒を減圧下で留去後、 残渣を HP LC精製することにより表題化合物 78m gを白色粉末として得た。
!H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 81— 1. 85 (2Η, m) , 2. 05— 2. 1 9 (3H, m) ， 3. 00 -4. 0 6 ( 1 2 H, m) , 4. 45 -4. 7 1 (3H, m) , 5. 60 ( 1 H, b r s) ， 7. 42 - 7. 50 (4H， m) 実施例 1 5 5
3 - { (2 S, 4 S) —4ー[4—エトキシカルボニル— 4— (4—フルオロフ ェニル） ピペリジノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン • 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 45 Omg及び 4—エトキシカルボニル— 4— ( 4一フルオロフェニル） ピぺリジン 4 14 mgを用い、 実施例 70 ( 1) と同様 の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 4— [4—エトキシカルボ二ルー 4— (4—フルオロフェニル） ピペリジノ]— 2—ビ ロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 742mgを白色固体として得 た。
(2) 上記化合物 32 lmgをエタノール 4mLに溶解し、 4. 6mo l/L塩 酸一エタノール I mLを加え、 室温にて 1 8時間攪拌した。 析出物を濾取するこ とにより表題化合物 2 1 8 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 14 (3 Η, t , J = 6. 8H z) ， 2. 05 - 2. 28 ( 2H, m) , 2. 58 - 2. 67 ( 2 H3 m) , 2. 83 - 3 . 1 6 (5 H, m) , 3. 5 -4. 1 5 ( 1 0H, m) , 4. 42 - 4. 73 ( 3H, m) , 7. 24 (2 H, t , J = 8. 8 H z) , 7. 34 (2 H, b r s ) , 9. 1 ( 1 H, b r s) , 1 0. 35 ( 1 H, b r s) , 1 1. 9 5 ( 1 H , b r s) ·
実施例 1 5 6
3— { (2 S, 4 S) -4 -[ 1 - (4—ニトロフエニル） 一4—ピベリジニル] アミノー 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン · 3塩酸塩の合 成
( 1) 1， 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ [4， 5] デカン 7. 88 gを N—メ チル— 2—ピロリジン 5 OmLに溶解し、 ジイソプロピルェチルァミン 9. 58 mL及び 4—フルォロニトロベンゼン 7. 06 gを順次加え、 室温にて 2時間攪 拌した。 反応液を氷水に加え、 析出した固体を濾取して N— （4—ニトロフエ二 ル） 一 4—ピぺリ ドン エチレンケタール 10. 6 gを黄色粉末として得た。 (2) 上記化合物 9. 25 gをアセトン 10 OmLに懸濁させ、 p—トルエンス ルホン酸一水和物 7. 32 g及び塩酸 2 OmLを順次加え、 室温にて 18時間攪 拌した。 反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、 析出物を濾取して [1— (4 一二トロフエニル） —4—ピベリジニル]ァミン 6. 48 gを黄色粉末として得 た。
( 3 ) 上記化合物 6. 17 g及び参考例 10の表題化合物 4. 22 gを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) 一 l_t e rt—ブト キシカルボ二ルー 4— [ 1 - (4—ニトロフエニル） —4ーピペリジニル] アミ ノ一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン 7. 26 gを得た。
(4) 上記化合物 524m gを酢酸ェチル 2. 07mLに溶解し、 4mo l/L 塩酸一酢酸ェチル 1. 04mLを加え、 室温にて 18時間攪拌した。 析出物を濾 取することにより表題化合物 406mgを黄色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 53 - 1. 79 (2Η, m) ， 2. 02— 2. 25 (3H, m) , 2. 88-3. 01 (5H， m) ， 3. 35— 3. 96
(5H, m) ， 3. 96— 4. 28 (3H, m) , 4. 39 -4. 78 (3H， m) , 7. 08 (2H, d, J = 9. 6 H z) ， 8. 07 (2H, d, J = 9. 3Hz) .
実施例 157
3 - { (2 S, 4 S) —4一 {N—メチル一 N— [1— （4—ニトロフエニル） 一 4ーピペリジニル]アミノ} 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チア ゾリジン · 2塩酸塩の合成
(1) 3— { (2 S, 4S) — 1— t ert—ブトキシカルボ二ルー 4一 [ 1 - (4—ニトロフエニル） 一4ーピペリジニル] アミノー 2—ピロリジニルカルボ 二ル} —1, 3—チアゾリジン [実施例 156 (3) の生成物] 1. 01 gを用 い、 実施例 64 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e rt —ブトキシカルボ二ルー 4一 {N—メチル一 N— [ 1 - (4—ニトロフエニル） 一 4ーピペリジニル] アミノ} — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チア ゾリジン 1. 04 gを得た。
(2) 上記化合物 1. 04 gをメタノール 4mLに溶解し、 4mo lZL塩酸— 1 , 4—ジォキサン 2 mLを加え、 室温にて 1 8時間攪拌した。 反応液を減圧下 で濃縮し、 得られた個体をエタノールで洗浄して、 表題化合物 0. 5 5 5 gを黄 色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 50 - 1. 90 (2 H, m) , 1. 9 5 - 2. 40 (3H, m) , 2. 68 (3H, s) ， 2. 80— 3. 25 (5 H, m ) ， 3. 2 5 - 3. 98 ( 5 H, m) , 4. 02 -4. 37 (3H, m) , 4. 40— 4. 75 (3H, m) ， 7. 09 ( 2 E, d, J = 9. 6 Hz) , 8. 0 7 (2 H， d， J = 9. 3Hz) .
実施例 1 5 8
3 - { (2 S3 4 S) -4 - {N- (4—シァノフヱニルメチル） 一N— [ 1— (4—ニトロフエニル） 一4ーピペリジニル] アミノ} — 2—ピロリジニルカル ボニル ]— 1， 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
( 1) 実施例 1 5 6 (3) の生成物 1. 0 1 gを N—メチルー 2—ピロリ ドン 6 mLに溶解し、 4—シァノベンジルプロミ ド 0. 3 9 2 g及びジソプロピルェチ ルァミン 1. 05mLを加え、 80°Cで 8時間加熱攪拌した。 反応液を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を 減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製することにより 3 - { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—プトキシカルボニル一 4一 {N— (4—シ ァノフエニルメチル） 一 N— [ 1— (4—二トロフエニル） 一4—ピペリジニル ] アミノ} _ 2—ピロリジニルカルボニル] · — 1， 3—チアゾリジン 0. 6 8 5 gを黄色油状物として得た。
(2) 上記化合物 1. 04 gを酢酸ェチル 4. 41mLに溶解し、 4mo l/L 塩酸一酢酸ェチル 2. 20mLを加え、 室温にて 1 8時間攪拌した。 反応液を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後 、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製後， クロロホ ルムに溶解し、 4mo 1 L塩酸—酢酸ェチル 0. 3 Ό 9mLを加え、 析出物を 濾取することにより表題化合物 0. 249 gを黄色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 34 - 2. 35 (5Η, m) , 2. 45 - 3. 20 (7H, m) ， 3. 20 -4. 25 (8 H, m) , 4. 35-4. 80 (3H， m) , 7. 01 ( 2 H, d， J = 9. 6Hz) , 7. 50- 7. 90 ( 4H, m) ， 8. 03 (2 H, d, J = 9. 3 H z) ， 8. 87 (1H, b r s ) , 10. 24 (lH, brs) .
実施例 159
3— [ (2 S, 4 S) —4— (4—メチル一 1—ピペラジニル） 一2—ピロリジ ニルカルボニル] — 1， 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
参考例 12の表題化合物 450mg、 1—メチルビペラジン 0. 20mL及び酢 酸 0. 09mLを 1, 2—ジクロ口ェ夕ン 8mLに溶解し、 トリァセ トキシ水素 化ホウ素ナトリウム 636 mgを加え、 室温にて 30時間攪拌した。 反応液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ —で精製することにより 3— [ (2 S, 4 S) 一 1— t e r t—ブトキシカルボ ニル一 4— (4 _メチル一 1ーピペラジニル） 一 2—ピロリジニルカルボニル] 一 1 , ,3—チアゾリジン 526 mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 522mgをメタノール 25mLに溶解し、 1. 5mo 1/L 塩酸—メタノール 25mLを加え、 室温下 38時間攪拌した。 反応液を減圧下で 濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 析出物を濾取することにより表題化合物 35
5mgを白色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 88 - 2. 03 (1Η, m) ， 2. 79 ( 3 H, s) , 2. 80 - 2. 94 (1H, m) , 2. 98 - 3. 93 ( 15 H3 m) , 4. 43 -4. 77 (3H， m) ， 9. 10 ( 1 H, brs) , 10. 7 8 (1H, brs) ， 11. 5 (lH, brs) .
実施例 160 3— [ (2 S， 4 S) - 4 - (4—フヱニル一 1—ピペラジニル） 一 2—ピロリ ジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 45 Omg及び 1一フヱニルビペラジン 0. 27 mLを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— [ (2 S， 4 S) — 1一 t e r t—ブトキシカルボニル一 4一 （4—フエニル一 1—ピペラジニル） 一 2 —ピロリジニルカルボニル] 一 1 , 3—チアゾリジン 5 6 6 mgを白色固体とし て得た。
(2) 上記化合物 442mgを 1. 5mo 1ZL塩酸—メタノール 1 OmLに溶 解し、 室温下 2 0時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを 加え、 析出物を濾取することにより表題化合物 4 1 8 mgを白色粉末として得た
1 H-NM (DMS 0-d6) δ 2. 35 ( 1 H, q, J = 1 1. 2 H z) , 2 . 94— 3. 9 5 ( 1 5 H, m) , 4. 0 3-4. 1 8 ( 1 H, m) , 4. 44 —4. 77 (3 H， m) ， 6. 89 ( 1 H, t， J = 7. 3 H z) , 7. 03 ( 2 H， d, J = 8. 0Hz) , 7. 28 (2 H, d d, J = 8. 0, 7. 3 H z ) , 9. 2 3 ( 1 H, b r s) , 1 0. 94 ( 1 H3 b r s) .
実施例 1 6 1
1— [ (2 S， 4 S) - 4 - (4—フエニル一 1—ピペラジニル） 一 2—ピロリ ジニルカルボニル] ピロリジン · 3塩酸塩の合成
( 1) 参考例 14の表題化合物 5 6 5 mg及び 1一フヱニルビペラジン 0. 37 mLを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 1— [ (2 S, 4 S) — 1一 t e r t—ブトキシカルボニル一 4— (4—フエニル— 1—ピペラジニル） 一 2 一ピロリジニルカルボニル] ピロリジン 832 mgを白色固体として得た。
( 2 ) 上記化合物 70 Omgをメタノール 5 OmL及びクロ口ホルム 5 OmLに 溶解し、 1. 5mo 1/L塩酸一メタノール 5 OmLを加え、 室温下 5日間攪拌 した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣にメ夕ノールを加え、 析出した固体を濾取 することにより表題化合物 632 mgを白色粉末として得た。
! H-NMR (DMS O-d6) δ 1. 73 - 1. 98 (4H， m) , 2. 2 9 ( 1H, q, J = 1 1. 6 H z) 3 2. 93 - 4. 18 (16H, m) ， 4. 45 -4. 57 (lH, m) , 6. 89 (1H， t, J = 8. 0Hz) , 7. 03 (
2 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 28 (2H， t， J = 8. 0Hz) , 9. 1 3 (lH5 brs) , 10. 89 (lH, brs) .
実施例 162
3— [ (2 S, 4 S) -4- (4一ベンジル一 1ーピペラジニル） 一 2—ピロリ ジニルカルボニル] — 1, 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
(1)参考例 12の表題化合物 437 mg及び 1—ベンジルビペラジン 303m g及び酢酸 0. 085111]^を1, 2—ジクロ口ェ夕ン 6 mLに溶解し、 トリアセ トキシ水素化ホウ素ナトリウム 65 Omgを加え、 室温にて 5時間攪拌した。 反 応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一で精製することにより 3— [ (2 S, 4 S) — 4一 （4—ベンジル一
1—ピペラジニル） _ 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 2—ピロリジニルカ ルポニル] —1, 3—チアゾリジン 556 mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 546 mgをメタノール 16mLに溶解し、 4mo 1/L塩酸 - 1 , 4—ジォキサン 8mLを加え、 室温にて 15時間攪拌した。 析出物を濾取 することにより表題化合物 412 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 79 - 1. 89 ( 1 H, m) , 2. 76-
2. 84 (1H, m) ， 2. 90 - 3. 90 (15H， m) , 4. 35 ( 2 H3 s) , 4. 45 -4. 73 (3H, m) ， 7. 45 - 7. 47 (3H, m) , 7 . 62 - 7. 65 (2H, m) , 8. 99 (1H， brs) , 10. 45 ( 1 H ， brs) .
実施例 163
3 - { (2 S， 4 S) — 4— [4一 （ジフヱニルメチル） 一 1—ピペラジニル） — 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1， 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
(1)参考例 12の表題化合物 402mg及び 1—ジフエ二ルメチルビペラジン
405mgを用い、 実施例 162 (1) と同様の手法により 3— { ( 2 S， 4 S ) - 1 - t e r t一ブトキシカルボニル一 4— [4一 （ジフエニルメチル） 一 1 —ピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン 47 Omgを白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 47 Omgを用い、 実施例 162 (2) と同様の手法により表 題化合物 449 mgを白色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 1. 94-2. 01 (1Η, m) , 2. 79- 2. 85 (lH， m) , 3. 03 - 3. 92 (15H， m) , 4. 43-4. 7 3 (3H， m) , 4. 48 (1H, b r s) , 7. 30 - 7. 44 (6H, m) ， 7. 88 (4 H, b r s) , 9. 09 (1H， b r s) , 10. 50 (1H, b r s ) .
実施例 164
3— { (2 S, 4 S) —4一 [4— (4—シァノフヱニル） 一 1—ピペラジニル ] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1， 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
( 1)参考例 12の表題化合物 485mg及び 1一 （4ーシァノフヱニル） ピぺ ラジン 335mgを用い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S,
4 S) — 1 _t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 [4一 （4一シァノフエニル ) — 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジ ン 492 mgを白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 492 mgにギ酸 8 mLを加え、 室温にて 2日間攪袢した。 溶 媒を減圧下で留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 溶1媒を減圧下で留去し、 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製後、 4 mo 1/L塩酸—酢酵ェチルを 加え、 析出物を濾取することにより表題化合物 78 mgを白色粉末として得た。
— NMR ( 500MHz, DMSO-d6) (52. 20 - 2. 27 ( 1 H, m ) ， 2. 95-3. 16 (3H， m) ， 3. 10-4. 05 (13H, m) ， 4 . 47- 4.. 74 (3H, m) , 7. 13 (1H, d , J = 8. 8Hz) ， 7. 65 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 9. 13 ( 1 H, brs) ， 10. 61 ( 1H3 br s) . 実施例 1 6 5
3— { (2 S, 4 S) —4— [4一 （3—トリフルォロメチルフヱニル） 一 1— ピペラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩 酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 4 1 lmg及び 1一 （3—トリフルォロメチルフ ェニル） ピぺラジン 378mgを用い、 実施例 1 62 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — l— t e r t—プトキシカルボニル— 4— [ 4— (3— トリフルォロメチルフエニル） 一 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ 二ル} - 1， 3—チアゾリジン 70 Omgを白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 70 Omgを用い、 実施例 1 62 (2) と同様の手法により表 題化合物 5 5 3mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 2. 2 5 - 2. 36 ( 1 Η, m) , 3. 00- 4. 1 0 ( 1 6 H, m) , 4. 47 -4. 77 (3 H, m) , 7. 1 7 ( 1 H, d， J = 7. 8H z) ， 7. 2 6 - 7. 33 (2 H, m) , 7. 48 ( 1 H, t ， J = 7. 8 Hz) , 9. 25 ( 1 H, b r s) ， 1 0. 82 ( 1 H， b r s) 実施例 1 6 6
3— { (2 S, 4 S) -4 -[4- (4—メ トキシフヱニル） 一 1—ピペラジニ ル] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 5 1 3111 及び1— (4ーメ トキシフエニル） ピ ペラジン 3 94mgを用い、 実施例 1 6 2 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル一 4— [4— (4—メ トキシフ ェニル） 一 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1 , 3_チア ゾリジン 5 3 6 m gを白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 53 Omgを用い、 実施例 1 62 (2) と同様の手法により表 題化合物 5 6 7mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO - d6) δ 2. 2 8 - 2. 3 9 ( 1 Η, m) , 3. 00— 3. 1 7 (3 H, m) , 3. 68 -4. 1 2 ( 1 3H, m) , 3. 7 1 (3 H, s) , 4. 47- 4. 77 (3H， m) , 6. 89 (2H， d, J = 9. 0Hz ) ， 7. 05 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 9. 22 ( 1 H, br s) ， 11 . 00 ( 1 H, b r s) .
実施例 167
3— { (2 S， 4 S) 一 4— [4— (4—ヒドロキシフエニル） 一 1—ピペラジ ニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合 成
(1) 参考例 12の表題化合物 515mg及び 1一 （4—ヒドロキシフヱニル） ピぺラジン 366 mgを用い実施例 70 (1) と同様の手法により 3— { ( 2 S , 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [4— (4—ヒドロキシフ ェニル） 一 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チア ゾリジン 26 Omgを淡褐色固体として得た。
(2) 上記化合物 259 mgをジクロロメタン 1 OmLに溶解し、 トリフルォロ 酢酸 3 mLを加え、 室温にて 16時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥後 、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。 こ のものに 4mo 1ZL塩酸—酢酸ェチルを加え、 析出物を濾取することにより表 題化合物 15mgを褐色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS〇— d6) δ 2. 18-2. 28 ( 1 H, m) , 2. 97- 4. 00 (16H, m) , 4. 46 -4. 75 (3H， m) , 6. 73 (2 H, d, J = 8. 7Hz) , 6. 96 - 6. 99 (2H， m) , 9. 18 ( 1 H, b r s) , 10. 5 1 (1H， b r s) .
実施例 168
3 - { (2 S3 4 S) 一 4— [4— (2—ニトロフヱニル） 一 1ーピペラジニル ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成 (1) ピぺラジン 12. 9 gを DMF 10 OmLに溶解し、 2—フルォロニトロ ベンゼン 7. 06 gの DMF 3 OmL溶液を滴下し、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液を水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を 留去して 1- (2—二トロフエニル） ピぺラジン 7. 7gを赤色油状物として得 た。
(2) 上記化合物 414mgと参考例 12の表題化合物 60 lmgを用い、 実施 例 70 ( 1 ) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) —1— t ert—プトキ シカルボニル一 4— [4— (2—ニトロフエニル） 一 1ーピペラジニル ]— 2—ピ ロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン 69 Omgを赤色油状物として 得た。 ，
(3) 上記化合物 69 Omgを用いて実施例 161 (2) と同様の手法により表 題化合物 433 mgを黄色粉末として得た。
— NMR (DMSO-d6) δ 2. 19-2. 40 (1Η, m) , 2. 90- 4. 24 (16H, m) ， 4. 44 -4. 80 (3H, m) , 7. 27 (1H, t, J = 7. 5Hz) , 7. 41 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) , 7. 68 (1 H， t， J = 7. 2Hz) , 7. 92 (1H, d， J = 8. 1 H z) .
実施例 169
3— { (2 S， 4 S) — 4— [4— (4一二トロフエニル） 一 1ーピペラジニル ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
(1)参考例 12の表題化合物 465mg及び 1一 （4一二トロフヱニル） ピぺ ラジン 385mgを用い、 実施例 162 ( 1) と同様の手法により 3 _ { ( 2 S , 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [4— (4—ニトロフエ二 ル） 一 1—ピペラジニル ]_ 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリ ジン 688 mgを黄色粉末として得た ： 1 H— NMR (CD C 13) δ 1. 41
(4. 5 Η, s) , 1. 46 (4. 5Η, s) ， 1. 79 - 1. 99 (lH, m ) , 2. 38 - 2. 52 (1H, m) , 2. 52 - 2. 74 (4H, m) , 2. 75 - 3. 22 (3H, m) , 3. 25 - 3. 50 (5H, m) , 3. 60-4 . 20 (3H, m) , 4. 36 -4. 82 (3H， m) ， 6. 82 (2H， d, J = 9. 4Hz) ， 8. 12 (2 H, d, J = 9. 4Hz) o
(2) 上記化合物 56 Omgを用い、 実施例 162 (2) と同様の手法により表 題化合物 51 lmgを黄色粉末として得た。 ^-NMR (DMSO - d6) δ 2. 23 - 2. 32 (1H, m) , 2. 95- 3. 17 (3H, m) , 3. 57 -4. 04 (13H, m) , 4. 47-4. 7 6 (3H, m) , 7. 15 (2H, d, J = 9. 3Hz) , 8. 12 (2H, d , J = 9. 3Hz) , 9. 19 (1H, b r s) , 10. 68 ( 1 H, b r s) ； [ひ] D 24— 35 (c 1. 0， H20) .
実施例 170
3— { ( 2 S, 4 S) 一 4一 [4一 （4—フルオロフヱニル） 一 1—ピペラジニ ル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
(1)参考例 12の表題化合物 409111 及び1— (4—フルオロフヱニル） ピ ペラジン 30 Omgを用い、 実施例 162 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル一 4— [4一 （4一フルオロフ ェニル） — 1—ピペラジニル〗— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チア ゾリジン 404mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 402mgを用い、 実施例 162 (2) と同様の手法により表 題化合物 37 lmgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 2. 28 - 2. 39 (lH， m) ， 3. 00- 4. 10 (16H, m) ， 4. 47 -4. 76 (3H, m) , 7. 02-7. 1
4 (4H, m) , 9. 20 ( 1 H, b r s ) , 10. 79 (1H, b r s) . 実施例 171
3— { (2 S, 4 S) — 4— [4— ( 2—クロロフヱニル） 一 1—ピペラジニル ] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
(1)参考例 12の表題化合物 43 Omg及び 1— ( 2—クロ口フエニル） ピぺ ラジン 338mgを用い、 実施例 162 (1) と同様の手法により 3— { (2 S , 4 S) — 1— t e r t—プトキシカルボ二ルー 4— [4一 （2—クロ口フエ二 ル） 一 1ーピペラジニル]一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリ ジン 687 mgを白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 687mgを用い、 実施例 162 (2) と同様の手法により表 題化合物 53 lmgを白色粉末として得た。 1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 2. 28 - 2. 38 ( l H, m) , 2. 9 7- 4. 1 5 ( 1 6 H, m) , 4. 47 -4. 77 (3H, m) ， 7. 1 2 ( 1 H, t d， J = 4. 8 , 1. 5 H z) , 7. 2 1 ( 1 H， dd， J = 4. 8, 1. 5 Hz) , 7. 3 5 ( 1 H, t d, J = 8. 1 , 1. 5 Hz) , 7. 46 ( 1 H， dd, J = 8. 1 , 1. 5 Hz) , 9. 30 ( 1 H5 br s) , 10. 1 5 ( 1 H , b r s) .
実施例 1 72
3— { (2 S, 4 S) —4— [4— (3—クロロフヱニル） 一 1ーピペラジニル ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 47 6mg及び 1― (3—クロロフヱニル） ピぺ ラジン 374mgを用い、 実施例 1 62 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S , S) 一 1— t e r t—プトキシカルボ二ルー 4一 [4— (3—クロ口フエ二 ル） — 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリ ジン 495 mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 494mgを用い、 実施例 1 62 (2) と同様の手法により表 題化合物 42 6 mgを白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d6) 62. 22 - 2. 32 ( l H， m) , 2. 9 7- 4. 06 ( 1 6 H, m) , 4. 47 -4. 76 (3 H, m) , 6. 8 8 ( 1 H， d d, J = 8. 1 , 1. 8 Hz) , 6. 9 8 ( 1 H, dd, J = 8. 1 , 1. 8 H z) , 7. 07 ( 1 H, d， J = 1. 8 Hz) , 7. 27 ( 1 H, t , J = 8 . 1 H z) , 9. 24 (2 H, b r s) .
実施例 173
3 - { (2 S, 4 S) -4 -[4 - (4—クロロフヱニル） 一 1ーピペラジニル ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3 _チアゾリジン · 3塩酸塩の合成 ( 1) 参考例 1 2の表題化合物 473111 及び1― (4—クロロフヱニル） ピぺ ラジン 372mgを用い、 実施例 1 62 ( 1) と同様の手法により 3— { ('2 S 5 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [4一 （4一クロ口フエ二 ル） 一 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリ ジン 564mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 554mgを用い、 実施例 162 (2) と同様の手法により表 題化合物 533 mgを白色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 2. 25 - 2. 35 ( l H， m) , 2. 98- 3. 94 ( 15 H， m) , 4. 04-4. 10 ( 1 H, m) , 4. 45 -4. 7 5 (3H, m) , 7. 05 (2H, d， J = 9. 0H z) , 7. 30 (2 H, d ， J = 9. 0Hz) , 9. 19 ( 1 H, b r s) , 10. 63 ( 1 H, b r s) 実施例 1 Ί 4
3 - { (2 S, 4 S) 一 4_[4一 （4—ブロモフエニル） 一 1—ピペラジニル ] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン · 3塩酸塩の合成
( 1) 参考例 12の表題化合物 332mg及び 1— (4—プロモフヱニル） ピぺ ラジン 30 Omgを用い、 実施例 162 ( 1 ) と同様の手法により 3— { (2 S , 4 S) — 1一 t e r t—ブトキシカルボニル一 4— [4一 （4—ブロモフエ二 ル） — 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリ ジン 39 Omgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 388mgを用い、 実施例 162 (2) と同様の手法により表 題化合物 34 lmgを白色粉末として得た。
— NMR ( 50 OMH z, DMS 0-d6) δ 2. 18-2. 27 ( 1 H, m ) , 2. 95 -4. 06 ( 16H, m) ， 4. 47 -4. 74 (3Η, m) , 6 . 98 (2 H， d, J = 8. 8H z) ， 7. 40 (2 H， d, J = 8. 8 H z ) ， 9. 15 ( 1 H, b r s) , 10. 50 ( 1 H, b r s) .
実施例 175
3 - { (2 S, 4 S) -4-[4- (3, 4—ジシァノフエニル） 一 1—ピペラ ジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の 合成
( 1) 参考例 12の表題化合物 56 lmg及び 1— (3， 4ージシァノフエニル ) ピぺラジン 475mgを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { ( 2 S， 4 S) 一 1一 t e r t—プトキシカルボニル— 4— [4— (3 , 4—ジシ ァノフエニル） 一 1—ピペラジニル ]—2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3 一チアゾリジン 945 mgを淡黄色粉末として得た。
(2) 上記化合物 935mgを用い、 実施例 1 67 (2) と同様の手法により表 題化合物 5 08 mgを淡黄色粉末として得た。
^-NMR (DMS O - d6) δ 2. 18 - 2. 28 ( 1 H, m) , 2. 9 3 -
3. 90 ( 1 6 H, m) , 4. 46 -4. 75 (3H, m) , 7. 4 1 ( 1 H, dd， J = 9. 0， 2.. 7Hz) , 7. 72 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz) , 7 . 90 ( 1 H, d, J = 9. 0H z) , 9. 1 9 ( 1 H, b r s) , 1 0. 63
( 1 H, b r s ) .
実施例 1 76
3 - { (2 S， 4 S) -4-[4- (3, 4—ジクロロフエニル） 一 1—ピペラ ジニル] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン■ 3塩酸塩の 合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 540111 及び1— (3, 4—ジクロロフヱニル ) ピぺラジン 5 0 Omgを用い、 実施例 1 62 ( 1) と同様の手法により 3— 3 - { (2 S， 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 4— [4— (3， 4 —ジクロ口フエニル） 一 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン 54 Omgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 54 Omgを用い、 実施例 1 62 (2) と同様の手法により表 題化合物 503 mgを白色固体として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 2. 2 2 - 2. 32 ( 1 Η, m) ， 2. 9 7 -
4. 06 ( 1 6 H, m) , 4. 47 -4. 76 (3 H, m) , 7. 03 ( 1 H, dd, J = 9. 0 , 2. 7 Hz) , 7. 2 7 ( 1 H, d, J = 2. 7 H z) , 7 . 46 ( 1 H, d, J = 9. 0 H z) ， 9. 20 ( 1 H, b r s) ， 1 0. 70
( 1 H5 b r s) .
実施例 1 77
3— { (2 S, 4 S) -4-[4- (3， 5—ジクロロフエニル） 一 1 -ピペラ ジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン■ 3塩酸塩の 合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 48 lmg及び 1— (3, 5—ジクロロフヱニル ) ピぺラジン 444mgを用い、 実施例 1 62 ( 1) と同様の手法により 3— {
(2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 4— [4— (3, 5—ジ クロ口フエニル） 一 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 523 mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 52 Omgを用い、 実施例 1 62 (2) と同様の手法により表 題化合物 442mgを白色粉末として得た。
!H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 20 - 2. 30 ( l H, m) , 2. 9 7 - 4. 06 ( 1 6 H， m) ， 4. 47 -4. 75 (3H, m) ， 6. 9 7 ( 1 H5 s) , 7. 07 ( 2 H, s) , 9. 20 ( 1 H, b r s) , 10. 60 ( 1 H, b r s ) .
実施例 178
3 - { (2 S, 4 S) —4— [4— (4—ニトロ一 1—ナフチル） 一 1—ピペラ ジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1 , 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の 合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 40 Omg及び 1— (4一二トロー 1一ナフチル ) ピぺラジン 4 14mgを用い、 実施例 1 62 ( 1) と同様の手法により 3— {
( 2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4ー[4— (4一二トロ 一 1—ナフチル） 一 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 60 Omgを黄色粉末として得た。
(2) 上記化合物 5 9 6 mgを用い、 実施例 1 62 (2) と同様の手法により表 題化合物 449 mgを淡黄色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 2. 2 9— 2. 39 ( 1 Η, m) , 3. 00 - 3. 18 (3H, m) , 3. 57 -4. 1 7 ( 13 H, m) ， 4. 48 -4. 7 8 (3H， m) ， 7. 29 ( 1 H, d, J = 8. 7 H z) , 7. 73 ( 1 H， t ， J = 7. 8H z) , 7. 83 ( 1 H, t , J = 7. 8H z) , 8. 27 ( 1 H , d, J = 8. 4Hz) ， 8. 36 ( 1 H, d， J = 8. 4Hz) ， 8. 52 ( 1H, d， J = 8. 7Hz) , 9. 20 (1H, br s) , 10. 60 (1H, b r s ) .
実施例 179
3 - { ( 2 S, 4 S) —4一 [4— (2—ピリジル） ― 1—ピペラジニル] —2 —ピロリジニルカルボ二ル]— 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
(1)参考例 12の表題化合物 426111 及び1— (2—ピリジル） ピぺラジン 0. 26mLを用い、 実施例 162 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル— 4— [4— (2—ピリジル） 一1— ビペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン 375 mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 374mgを用い、 実施例 162 (2) と同様の手法により表 題化合物 466 mgを白色粉末として得た。
!H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 26 - 2. 37 (1Η, m) , 3. 00- 3. 16 (3H, m) , 3. 43 -4. 06 ( 13 H, m) , 4. 47-4. 7 8 (3H, m) , 6. 98 ( 1 H, t, J = 6. 0Hz) , 7. 35 (1H, d ， J = 9. 0Hz) , 7. 96 (1H, t d, J = 9. 0, 1. 5 H z) 5 8. 13 (1H, dd, J = 6. 0, 1. 5Hz) , 9. 23 ( 1 H, brs) , 1 0. 98 (1 H, brs) .
実施例 180
3— { (2 S, 4 S) —4— [4— (4—ピリジル） 一 1—ビペラジニル] —2 —ピロリジニルカルボ二ル]— 1 , 3—チアゾリジン . 3塩酸塩の合成
(1) 参考例 12の表題化合物 60 lmg及び 1一 （4—ピリジル） ピぺラジン 326 mgを用い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S， 4 S) _ 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [4 - (4一ピリジル） 一 1—ピぺ ラジニル] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン 366 mg を得た。
(2) 上記化合物 366mgを用い、 実施例 161 (2) と同様の手法により表 題化合物 1 33 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 03 - 2. 30 ( 1 H， m) , 2. 7 9 - 4. 30 ( 1 6 H, m) , 4. 40 -4. 80 (3 H, m) ， 7. 3 2 (2 H, d, J = 7. 5 H z) ， 8. 34 (2 H, d, J = 7. 2 H z) , 9. 1 5 ( 1 H, b r s) , 1 0. 80 ( 1 H， b r s) ， 14. 00 ( 1 H, b r s) . 実施例 18 1
3 - { (2 S， 4 S) 一 4— [4— (4ーシァノー 2—ピリジル） 一 1—ピペラ ジニル] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の 合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 494mg及び 1— ( 4—シァノー 2—ピリジル ) ピぺラジン 37 lmgを用い、 実施例 1 54 ( 1) と同様の手法により 3— {
(2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル一 4一 [4— (4—シァノ 一 2 _ピリジル） 一 1ーピペラジニル]一 2—ピロリジニルカルボ二ル}, - 1 , 3—チアゾリジン 43 1 mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 424mgを用い、 実施例 1 67 (2) と同様の手法により表 題化合物 1 94 mgを淡黄色粉末として得た。
^-NMR (5 00MH z, DMSO-d6) δ 2. 32 - 2. 39 ( 1 Η, m ) , 3. 00 - 3. 1 6 (3H, m) , 3. 2 5 - 4. 07 ( 13H, m) , 4 . 48 -4. 7 5 (3 H, m) , 7. 1 0 ( 1 H, d d, J = 5. 1 , 0. 8 H z) , 7. 50 ( 1 H, d， J = 0. 8 H z) ， 8. 36 ( 1 H, d， J = 5. 1 H z) , 9. 2 2 ( 1 H, b r s) ， 1 0. 9 1 ( 1 H, b r s) .
実施例 1 82
1— { (2 S, 4 S) — 4— [4— (4ーシァノー 2—ピリジル） 一 1—ピペラ ジニル]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} ピロリジン · 3塩酸塩の合成
( 1 ) 参考例 14の表題化合物 5 27 mg及び 1— ( 4一シァノ— 2—ピリジル ) ピぺラジン 42 2mgを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 1一 { ( 2 S, 4 S) 一 1— t e r t—ブトキシカルボニル _ 4— [4一 （4—シァノ一 2—ピリジル） 一 1—ピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} ピロリジ ン 5 02 mgを淡黄色固体として得た。
(2) 上記化合物 49 lmgを用い、 実施例 1 67 (2) と同様の手法により表 題化合物 1 34 mgを淡黄色粉末として得た。
1 H-NMR (5 00MH z, DMSO-d6) δ 1. 83 - 1. 9 6 (4H， m ) , 2. 2 5— 2. 30 ( 1 Η, m) , 2. 98 - 3. 02 ( 1 H, m) ， 3. 20— 3. 56 ( 10 H， m) , 3. 70 - 3. 72 (2 H, m) ， 4. 04— 4. 08 ( l H， m) ， 4. 30 -4. 54 (2 H, m) , 4. 50 -4. 54 ( l H, m) ， 7. 1 0 ( 1 H， dd， J = 5. 1 , 0. 8 H z) ， 7. 5 0 ( 1 H, d, J = 0. 8 H z) , 8. 36 ( 1 H, d, J = 5. 1 Hz) , 9. 1 2 ( 1 H, b r s) 5 1 0. 73 ( l H3 b r s) .
実施例 1 83
3 - { (2 S， 4 S) — 4— [4— ( 5—シァノ一 2—ピリジル） ― 1ーピペラ ジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の 合成
( 1 ) 参考例 1 2の表題化合物 74 Omg及び 1— ( 5—シァノ— 2—ピリジル ) ピぺラジン 5 1 6mgを用い、 実施例 1 54 ( 1) と同様の手法により 3— {
(2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [4一 （ 5—シァノ — 2—ピリジル） 一 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1 , 3—チアゾリジン 772 mgを白色粉末として得た： 1 H— NMR (CD C 13 ) 6 1. 4 1 (4. 5 H, s) , 1. 46 (4. 5 H, s) ， 1. 8 6 - 1. 9 8 ( 1 H, m) , 2. 45 - 2. 6 0 ( 5 H, m) ， 2. 83 - 3. 2 5 ( 3 H ， m) , 3. 3 1 -3. 3 9 ( 1 H, m) , 3. 60 - 3. 79 (5 H， m) , 3. 8 1 - 3. 9 9 (2 H, m) ， 4. 40 -4. 8 5 (3 H, m) , 6. 58
( 1 H, d, J = 9. 0H z) ， 7. 6 1 ( 1 H, dd， J = 9. 0 , 2. 1 H z) ， 8. 40 ( 1 H， d, J = 2. 1 H z) 。
(2) 上記化合物 744mgを用い、 実施例 1 67 (2) と同様の手法により表 題化合物 2 02 mgを淡黄色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 2. 2 8 - 2. 39 ( 1 Η, m) , 2. 97 - 3. 1 6 (3H， m) ， 3. 35— 4. 1 0 ( 13H, m) ， 4. 47 -4. 7 6 (3H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, d, J = 9. 3H z) , 7. 98 ( 1 H, d d, J = 9. 3, 2. 1 H z) , 8. 57 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z) , 9. 25 ( 1 H， b r s) , 1 0. 9 1 ( 1 H, b r s) ； [a] D 23 - 32 (c 1 . 0, H20) .
実施例 184
3— { (2 S, 4 S) — 4一 [4— (5—トリフルォロメチルー 2—ピリジル） — 1—ピペラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3 _チアゾリジン • 2塩酸塩の合成
( 1) ピぺラジン 1 2. 9 gを N—メチルー 2—ピロリ ドン 1 3 OmLに懸濁さ せ、 2—クロロー 5—トリフルォロメチルピリジン 9. 08 gの N—メチル一 2 —ピロリ ドン 3 OmL溶液を滴下し、 室温にて 1 8時間攪拌した。 反応液を水に 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去 して 1一 （ 5—トリフルォロメチル一 2—ピリジル） ピぺラジン 1 1. 5 gを白 色固体として得た。
(2) 上記化合物 462111 及ぴ参考例 1 2の表題化合物 6 0 lmgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1一 t e r t—ブト キシカルボニル一 4— [4一 （5—トリフルォロメチル— 2—ピリジル） 一 1一 ピペラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 37 9 mgを油状物として得た。
(3) 上記化合物 36 8mgを用い、 実施例 1 6 1 (2) と同様の手法により表 題化合物 2 76 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 2. 20 - 2. 48 ( 1 Η, m) , 2. 87- 5. 00 ( 19 H, m) , 7. 14 ( 1 H, d， J = 9. O H z) , 7. 9 2 ( 1 H, d d, J = 9. 3, 2. 4H z) , 8. 49 ( 1 H, d, J = 0. 6 H z ) .
実施例 18 5
3— { (2 S, 4 S) —4一 [4一 （5—二トロー 2—ピリジル） 一 1ーピペラ ジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の 合成
(1) 2—クロ口一 5—ニトロピリジン 7. 93gを用い、 実施例 184 (1) と同様の手法により 1— (5—二トロ一 2—ピリジル） ピぺラジン 9. 3gを黄 色粉末として得た。
(2) 上記化合物 416111 及び参考例12の表題化合物 60 lmgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e rt—ブト キシカルボニル一 4一 [4一 （ 5—ニトロ一 2—ピリジル） 一 1ーピペラジニル ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン 754m gを黄色粉 末として得た。
(3) 上記化合物 693mgを用い、 実施例 161 (2) と同様の手法により表 題化合物 475 mgを黄色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 00 - 2. 34 ( 1 H, m) , 2. 75- 4. 10 (16H, m) , 4. 40 -4. 80 (3H, m) ， 7. 09 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz) , 8. 32 ( 1 H, dd, J = 9. 6, 3. 0Hz) , 9 . 01 (1H, d, J = 3. 0Hz) , 9. 18 (1H, b r s) , 10. 50 ( 1 H, b r s) .
実施例 186
1— { (2 S, 4 S) —4— [4— ( 5—ニトロ一 2—ピリジル） _1ーピペラ ジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} ピロリジン · 3塩酸塩の合成
( 1 ) 1一 （ 5—ニトロ— 2—ピリジル） ピぺラジン [実施例 185 ( 1 ) の生 成物] 625 mg及び参考例 14の表題化合物 565 mgを用い、 実施例 70 (
1 ) と同様の手法により 1— { (2 S, 4 S) — 1一 t e r t—プトキシカルボ ニル一 4— [4— ( 5—ニトロ一 2—ピリジル） 一1—ピペラジニル] 一 2—ピ 口リジニルカルボ二ル} ピロリジン 632 mgを黄色粉末として得た。
(2) 上記化合物 522mgをメタノール 10 mL及びクロ口ホルム 2. 5 mL に溶解し、 4mo 1/L塩酸一酢酸ェチル 5mLを加え、 室温にて 18時間攪拌 した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣をェ夕ノールで洗浄して表題化合物 395 mgを黄色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 70 - 2. 04 (4Η, m) , 2. 0 9 -
2. 36 ( l H， m) , 2. 86 - 3. 07 ( 1 H, m) , 3 20 - 5. 00 ( 14H, m) , 7. 1 1 ( 1 H， d， J = 9. 6 H z) , 8 33 ( 1 H, d d, J = 9. 6, 3. 0 H z) , 9. 02 ( 1 H, d, J = 2 7H z) , 9. l l ( l H3 b r s) 3 1 0. 80 ( l H, b r s) .
実施例 1 87
3— { (2 S, 4 S) 一 4一 [4一 （5 _クロ口一 2—ピリジル） 一 1—ピペラ ジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の 合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 34 Omg及び 1— ( 5—クロロー 2—ピリジル ) ピぺラジン 26 8mgを用い、 実施例 1 62 ( 1) と同様の手法により 3— {
(2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4ー[4— (5—クロ口 — 2—ピリジル） — 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 42 1 mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 4 1 8mgを用い、 実施例 1 62 (2) と同様の手法により表 題化合物 2 62 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MH z, DMS 0-d6) 62. 26 - 2. 3 1 ( 1 H, m ) , 2. 9 7 -4. 40 ( 1 6 H， m) ， 4. 47 - 4. 73 (3H, m) , 7 . 03 ( 1 H, d， J = 9. 1 Hz) , 7. 7 1 ( 1 E, dd, J= 9. 1 , 2 . 5 Hz) , 8. 1 8 ( 1 H, d, J = 2. 5 Hz) , 9. 1 8 ( 1 H， b r s ) 5 1 0. 57 ( l H3 b r s) .
実施例 18 8
3— { (2 S, 4 S) — 4一 [4— (2—キノリル） 1ーピペラジニル] 一 2 —ピロリジニルカルボニル]一 1 , 3—チアゾリジン 3塩酸塩の合成
( 1 ) 参考例 1 2の表題化合物 488 mg及び 1 ( 2—キノリル） ピぺラジン
41 6mgを用い、 実施例 1 62 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S ) 一 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [4一 （2—キノリル） — 1ーピ ペラジニル ]— 2—ビロリジニルカルボ二ル} 一 1 , 3—チアゾリジン 724 m gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 72 Omgを用い、 実施例 1 62 (2) と同様の手法により表 題化合物 5 6 Omgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d6) δ 2. 20 - 2. 30 ( l H, m) , 2. 9 6 - 3. 17 (3H， m) , 3. 64— 4. 40 ( 1 3 H, m) , 4. 47 -4. 7 6 ( 3 H3 m) ， 7. 50 ( 1 H， t , J = 7. 5 H z) , 7. 60 ( 1 H, d , J = 9. 6H z) , 7. 77 ( 1 H, t， J = 7. 8H z) , 7. 93 ( 1 H ， d， J = 7. 5 H z) , 8. 1 5 -8. 20 ( l H, m) , 8. 44 ( 1 H, d, J = 9. 6 H z) , 9. 2 1 ( 1 H, b r s) , 10. 6 8 ( 1 H, b r s ) .
実施例 1 8 9
3- { (2 S, 4 S) -4 - [4一 （4一キノリル） 一 1ーピペラジニル] ― 2 一ピロリジニルカルボニル] — 1， 3—チアゾリジン · 3塩酸塩の合成
( 1 ) ピペラジン 1 3. 2 gを 140 °Cで加熱融解させ、 4—クロ口キノリン 2 . 5 gを加え、 140°Cで 30分間攪拌した。 反応液を氷水に加え、 クロ口ホル ムで抽出して 1一 （4—キノリル） ピぺラジン 3. 45 gを淡黄色油状物として 得た。
(2) 上記化合物 46 9111 及び参考例1 2の表題化合物 6 0 lmgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) 一 1— t e r t—ブト キシカルボニル一 4一 [4— (4—キノリル） 一 1ーピペラジニル] — 2—ピロ リジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 9 9 5 mgを得た。
(3) 上記化合物 9 9 5 mgを用い、 実施例 1 86 (2) と同様の手法により表 題化合物 3 92mgを白色粉末として得た。
^-NMR (DMS O-d6) δ 2. 1 6— 2. 40 ( l H， m) , 2. 70 - 4. 30 ( 1 6 H， m) , 4. 40 -4. 80 (3 H, m) , 7. 37 ( 1 H, d, J = 6. 9 H z) , 7. 77 ( 1 H, t , J = 8. 1 H z) , 8. 04 ( 1 H, t , J = 8. 4H z) , 8. 2 1 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 85 ( 1 H, d， J = 6. 9 H z) .
実施例 1 9 0
3— { (2 S, 4 S) —4一 [4— ( 1一イソキノリル） 一 1—ビペラジニル] —2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 6 06 mg及び 1一 （ 1—イソキノリル） ピペラ ジンン 6 9 2 mgを用い、 実施例 1 62 ( 1) と同様の手法により 3 - { (2 S , 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [4一 （ 1—イソキノリル ) — 1—ピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジ ン 2 1 6mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 2 1 5mgを用い、 実施例 1 62 (2) と同様の手法により表 題化合物 9 9mgを淡黄色粉末として得た。
1 H-NMR ( 5 00MH z, DMS 0- d6) δ 2. 25 - 2. 30 ( 1 H, m ) ， 3. 00- 3. 17 (3Η, m) ， 3. 5 9 - 3. 9 5 ( 1 2 H, m) , 4 . 1 3 -4. 1 8 ( 1 H, m) , 4. 49 -4. 77 (3 H, m) , 7. 5 9 ( 1 H, d, J = 6. 1 Hz) , 7. 7 1 - 7. 74 ( 1 H, m) ， 7. 86 - 7 . 89 ( 1 H, m) , 8. 02 ( 1 H， d, J = 8. 2 H z) , 8. 08 ( 1 H , d, J = 6. 1 H z) , 8. 2 1 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z) ， 9. 2 5 ( 1 H, b r s) , 1 0. 8 9 ( 1 H, b r s) . 実施例 1 9 1
3- { (2 S, 4 S) — 4— [4— (2—トリフルォロメチル一 4—キノリル） 一 1—ピペラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン • 2塩酸塩の合成
( 1 ) 参考例 1 2の表題化合物 0. 6 5 5 g及び 1— (2— トリフルォロメチル — 4—キノリル） ピぺラジン 0. 735 gを用い、 実施例 1 6 2 ( 1 ) と同様の 手法により 3— { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4— [
4一 （ 2—トリフルォロメチルー 4一キノリル） 一 1ーピペラジニル ]— 2—ビ ロリジニルカルボ二ル} 一 1 , 3—チアゾリジン 1. 23 gを淡黄色粉末として 得た： 1 H— NMR (DMSO— d6) 51. 33 (4. 5 H, s) , 1. 4 1 (4. 5 H, s) , 1. 5 5 - 1. 64 ( 1 H, m) , 2. 6 0 - 2.. 78 (5 H, m) , 2. 9 0-3. 1 5 (4H, m) , 3. 33 - 3. 38 (4H, m) , 3. 67 - 3. 85 (3 H, m) ， 4. 04-4. 69 (3H, m) ， 7. 2 5 ( 1 H, s) , 7 - 70 ( 1 H, t , J = 8. 1 H z) , 7. 8 1 - 7. 87 ( 1 H, m) , 8. 07 ( 2 H, d, J = 8. 4H z) 。
(2) 上記化合物 1. 23 gを用い、 実施例 1 62 (2) と同様の手法により表 題化合物 1. 06 gを淡黄色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 2. 28 - 2. 38 ( l H, m) , 3. 00— 3. 1 8 (3 H, m) , 3. 48 -4. 1 5 ( 1 3 H， m) , 4. 48 -4. 7 8 (3 H, m) , 7. 3 9 ( 1 H3 s) ， 7. 75 ( 1 H, t , J = 7. 5 H z ) , 7. 8 9 ( 1 H, t , J = 7. 5 H z) , 8. 1 1 - 8. 1 6 ( 2 H, m) , 9. 23 ( 1 H, b r s) , 1 0. 6 8 ( 1 H, b r s) ； [ひ] D 24— 32 ( c 1. 0 , H20) .
実施例 1 92
3 - { (2 S, 4 S) — 4— [4— (2—ベンズォキサゾリル） 一 1—ピペラジ ニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン■ 3塩酸塩の合 成
( 1) 2—クロ口ベンズォキサゾ一ル 7. 68 g及びピぺラジン 12. 9 gを用 い、 実施例 1 6 8 ( 1) と同様の手法により 1— (2—ベンズォキサゾリル） ピ ペラジン 2. 4 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 6 1 0111 及び参考例1 2の表題化合物 60 lmgを用い、 実 施例 70 ( 1 ) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) —4— [4 - (2—ぺ ンズォキサゾリル） — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1—ピペラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 5 2 6 mgを白色粉末 として得た。
(3) 上記化合物 4 1 6 mgを用い、 実施例 186 (2) と同様の手法により表 題化合物 2 8 6 mgを白色粉末として得た。 'H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 20 - 2. 42 (lH, m) ， 2. 89- 3. 20 (3H, m) , 3. 25 -4. 35 ( 13 H5 m) , 4. 40— 4. 8 0 (3H, m) , 7. 10 (1H， t d, J = 7. 5, 1. 2Hz) , 7. 22 (1H, t d, J = 7. 8, 1. 2Hz) , 7. 37 (1H, dd, J = 7. 8 ， 0. 6Hz) , 7. 47 (1H, d， J = 7. 8Hz) , 9. 25 (1H, b rs) , 1 1. 00 (1H3 br s) .
実施例 193
3— { (2 S, 4 S) — 4一 [4一 （2—ベンゾチアゾリル） 一 1—ビペラジニ ル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
(1) 2—クロ口べンゾチアゾ一ル 8. 48 g及びピぺラジン 43. 1 gを用い 、 実施例 189 (1) と同様の手法により 1— (2—べンゾチアゾリル） ピペラ ジン 10. 9 gを得た。
(2) 上記化合物 482111 及び参考例12の表題化合物 60 lmgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S， 4 S) — 4— [4- (2—ベ ンゾチアゾリル） 一1—ピペラジニル] — 1一 t e r t—ブトキシカルボニル— 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1, 3—チアゾリジン 798 mgを白色粉末と して得た。
(3) 上記化合物 606 mgを用い、 実施例 186 (2) と同様の手法により表 題化合物 59 Imgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 2. 20 - 2. 44 (1Η, m) , 2. 90 - 3. 20 (3H, m) ， 3. 35 -4. 30 (13H, m) , 4. 42-4. 8
2 (3H, m) , 7. 16 (1H, t, J = 7. 2Hz) ， 7. 35 ( 1 H, t , J = 7. 2Hz) ， 7. 55 (1H, d， J = 7. 8Hz) , 7. 86 ( 1 H , d, J = 7. 5Hz) , 9. 25 (1H， br s) , 10. 90 (1H, b r s) .
実施例 194
3 - { (2 S, 4 S) -4-[4- (ベンズー 2—ォキサ一 1， 3—ジァゾ一ル —5—ィル） 一 1ーピペラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1, 3— チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
( 1) 5—クロ口べンゾフラザン 0. 50 0 g及ぴピペラジン 2. 7 9 gを用い て、 実施例 1 89 ( 1) と同様の手法により 1一 （ベンズー 2—ォキサ一 1， 3 一ジァゾ一ルー 5—ィル） ピぺラジン 0. 433 gを得た。
(2) 上記化合物 433111 及び参考例1 2の表題化合物 6 0 lmgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) -4-[4- (ペンズ 一 2—ォキサ— 1， 3—ジァゾ一ル— 5—ィル） 一 1— t e r t _ブトキシカル ボニルー 1ーピペラジニル]一 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1 , 3—チアゾ リジン 50 Omgを黄色粉末として得た。
(3) 上記化合物 438mgを用い、 実施例 1 8 6 (2) と同様の手法により表 題化合物 40 9 mgを黄色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 10 - 2. 40 ( l H， m) , 2. 80-
4. 30 ( 1 6 H, m) , 4. 40 -4. 80 (3 H， m) , 7. 02 ( 1 H, s) , 7. 72 ( 1 H3 dd， J = 9. 9 , 1. 5 H z) ， 7. 94 ( 1 H, d , J = 9. 9 H z ) .
実施例 1 9 5
3 - { (2 S, 4 S) —4— [4— (4一二トロべンゾィル） 一 1ーピペラジニ ル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
( 1) 参考例 1 2の表題化合物 4 54mg及び 1一 （4一二トロべンゾィル） ピ ペラジン 42 6mgを用い、 実施例 1 62 ( 1) と同様の手法により 3— { (2
5, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [4— (4一二トロベン ゾィル） — 1—ピペラジニル ]— 2—ビロリジニルカルボ二ル} 一 1 , 3—チア ゾリジン 5 0 Omgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 496 mgを用い、 実施例 1 62 (2) と同様の手法により表 題化合物 242 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 15 - 2. 22 ( l H, m) , 2. 9 0 - 2. 94 ( 1 H, m) , 3. 07 - 3. 9 3 ( 1 5 H, m) , 4. 46— 4. 7 3 (3 H, m) , 7. 75 (2 H, d, J = 8. 6 H z) , 8. 32 (2 H, d ， J = 8. 6Hz) , 9. 15 (1H， b r s) , 10. 63 ( 1 H, b r s) 実施例 196
3— { (2 S, 4 S) — 4— [4— (4—ニトロフヱニル） - 1, 4—ジァゼパ ン— 1—ィル] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} -1, 3—チアゾリジン ' 2塩 酸塩の合成
(1) ホモピぺラジン 15. 0 gを N—メチル一 2—ピロリジン 5 OmLに溶解 し、 4—フルォロニトロベンゼン 7. 06 gを加え、 室温にて 30分間攪拌した 。 反応液を氷水に加え、 析出物を濾取して N— (4—ニトロフエニル） 一 1， 4 —ジァゼパン 10. 9 gを黄色粉末として得た。
(2) 上記化合物 443 mg及び参考例 12の表題化合物 60 lmgを用い、 実 施例 70 ( 1 ) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t ert—ブト キシカルボ二ルー 4— [4— (4—ニトロフエニル） — 1, 4—ジァゼパン一 1 —ィル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン 429mgを 黄色粉末として得た。
(3) 上記化合物 398mgを用い、 実施例 161 (2) と同様の手法により表 題化合物 118 mgを黄色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-dB) δ 1. 80 - 2. 60 (3H， m) ， 2. 70- 4. 20 (12H, m) , 4. 38 -4. 78 (3H, m) , 6. 89 (2 H, d, J = 9. 3 H z) , 8. 09 (2H, d， J = 9. 3 H z) .
実施例 197
3 - { (2 S, 4 S) — 4— [4一 （2—トリフルォロメチルー 4 _キノリル） — 1， 4一ジァゼパン一 1—ィル]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3— チアゾリジン ■ 3塩酸塩の合成
(1) 4—クロ口一 2—トリフルォロメチルキノリン 5. 00 g及びホモピペラ ジン 20. 7gを用い、 実施例 196 (1) と同様の手法で 60°Cにて反応する ことにより N— (2—トリフルォロメチル 4—キノリル） 一 1·, 4—ジァゼパン 6. 11 gを黄色固体として得た。 (2) 上記化合物 0. 83 g及び参考例 1 2の表題化合物 0. 703 gを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—プ トキシカルボ二ルー 4ー[4— (2—トリフルォロメチル一 4—キノリル） — 1
， 4一ジァゼパン一 1—ィル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} — .1 , 3—チア ゾリジン 1. 35 gを白色粉末として得た。
(3) 上記化合物 1. 35 gを用い、 実施例 1 33 (2) と同様の手法により表 題化合物 1. 2 1 gを淡黄色粉末として得た。
1 H-NMR (5 00MH z, DMS 0- d6) δ 2. 1 9 - 2. 49 (3 Η， m) ， 2. 96 - 3. 1 9 (3 H， m) , 3. 30 - 4. 2 8 ( 13 H, m) , 4. 48 - 4. 7 6 (3 H， m) , 7. 1 7 ( 1 H， s) , 7. 67 ( 1 H, t , J = 7. 6 H z) , Ί, 83 ( 1 H, t , J = 7. 6 H z) ， 8. 0 5 - 8. 1 0 (2 H, m) ， 9. 14 ( 1 H, b r s) 5 10. 9 1 ( 1 H, b r s) , 12. 5 1 ( 1 H, b r s)
実施例 1 9 8
3— { (2 S, 4 S) —4— [4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 1ーピペラジニ ル]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
( 1) 1—ピぺラジンエタノール 147111 及ぴ参考例1 2の表題化合物 3 07 mgを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— ['4— (2—ヒドロキシェチル） _ 1—ピ ペラジニル ]— 2 _ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン 354m gを油状物として得た。
(2) 上記化合物 35 Omgを用い、 実施例 132 (2) と同様の手法により脱 保護した。 溶媒を減圧下で留去後、 残澄を酢酸ェチル 5 mLに溶解し、 4mo l /L塩酸—酢酸ェチル 1. OmLを加え、 析出した固体を濾取することにより表 題化合物 1 58mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR ( 5 00MH z， DMSO-d6) δ 1. 9 1 ( 1 Η, m) , 2. 78 - 3. 93 (20 H, m) , 4. 46 -4. 74 (3 H, m) , 8. 9 7 ( 1 H， b r s) , 1 0. 80 ( 1 H, b r s) , 1 1. 97 ( 1 H, b r s) . 実施例 199
3— [ (2 S, 4 S) —4— (4—ビバロイルー 1—ピペラジニル） 一2—ピロ リジニルカルボニル] — 1, 3—チアゾリジン■ 2塩酸塩の合成
(1) N—ベンジルォキシカルボ二ルー L— t r an s— 4—ヒドロキシプロリ ン 25. 0 gを用い、 参考例 9及び参考例 12と同様の手法により 3— ( (2 S ) ― 1—ベンジルォキシカルボニル— 4ーォキソ一 2—ピロリジニルカルボニル ) — 1, 3—チアゾリジン 10. 9 gを白色結晶として得た。
(2) 上記化合物 4. 05 g及び 1— t e r t一ブトキシカルボ二ルビペラジン 2. 48 gを用い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) - 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4— (4一 t ert—ブトキシカルボ二ルー 1—ピペラジニル） 一 2—ピロリジニルカルボ二ル]— 1， 3—チアゾリジン 4
. 64 gを白色粉末として得た。
(3) 上記化合物 4. 04 gを実施例 132 (2) と同様の手法により脱保護し た。 溶媒を減圧下で留去後、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ 口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後、 減圧下で濃縮することにより 3— [ (2 S, 4 S) _ 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4— (1—ピペラジニル） 一2— ピロリジニルカルボ二ル] — 1， 3—チアゾリジン 3. 10 gを白色粉末として 得た。
(4) 上記化合物 405mg及ぴトリエチルァミン 170 zLをクロ口ホルム 4 mLに溶解し、 室温にてビバ口イルクロリ ド 126 /Lを加え、 3時間攪拌した 。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後、 減圧下で濃縮 することにより 3— [ (2 S, 4 S) — 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4— ( 4—ビバロイル一 1—ピペラジニル） 一 2—ピロリジニルカルボニル] 一 1， 3 —チアゾリジン 43 Omgを白色固体として得た。
(5) 上記化合物 423 mgをトリフルォロ酢酸に溶解し、 チオア二ソール 0. 6mLを加え、 室温にて 21時間攪拌した。 反応液にジェチルエーテルを加え、 析出した固体を濾取し、 HPLCにて精製した。 このものを 4mo 1/L塩酸一 酢酸ェチルにて塩酸塩とすることにより表題化合物 95 m gを白色粉末として得 た。
1 H-NMR ( 5 00MH z, DMSO-d6) δ 1. 20 ( 9 H, s) , 2. 12 - 2. 33 ( l H， m) , 2. 85 - 4. 05 ( 1 6 H, m) , 4. 48 - 4. 73 ( 3 H, m) ， 9. 08 ( 1 H， b r s) , 10. 73 ( 1 H, b r s ) - 実施例 20 0
3 - [ (2 S, 4 S) 一 4一 （4ーメ トキシカルボ二ルー 1ーピペラジニル） 一
2—ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
( 1 ) 3— [ (2 S， 4 S) — 1—ペンジルォキシカルボニル一 4一 （ 1—ピぺ ラジニル） 一 2 _ピロリジニルカルボニル] 一 1 , 3—チアゾリジン [実施例 1 99 (3) の生成物] 40 5mg及びクロ口炭酸メチル 79〃 Lを用い、 実施例 1 9 9 (4) と同様の手法により 3— [ ( 2 S, 4 S) — 1—ベンジルォキシカ ルボニル一 4— (4—メ トキシカルボニル一 1—ピペラジニル） —2—ピロリジ ニルカルボニル] — 1， 3—チアゾリジン 4 1 3mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 407mgを用い、 実施例 1 99 ( 5) と同様の手法により表 題化合物 43mgを褐色粉末として得た。
1 H-NMR ( 5 00MH z, DMSO-d6) δ 2. 1 3 - 2. 43 ( 1 Η， m) , 2. 85 -4. 05 ( 1 6 H， m) ， 3. 63 (3H, s) , 4. 47 - 4. 74 ( 3 H, m) , 9. 08 ( 1 H, b r s) , 1 0. 73 ( 1 H3 b r s ) .
実施例 20 1
3 - [ (2 S, 4 S) -4 - (4—イソプチロキシカルボニル一 1—ピペラジニ ル） — 2—ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
( 1) 実施例 1 9 9 (3) の生成物 405 mg及びクロ口炭酸イソブチル 1 33 Lを用い、 実施例 1 99 (4) と同様の手法により 3— [ (2 S， 4 S) — 1 一べンジルォキシカルボ二ルー 4— (4—イソプチロキシカルボニル一 1ーピぺ ラジニル） _2—ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン 42 lmg を白色固体として得た。 (2) 上記化合物 4 1 6mgを用い、 実施例 1 9 9 ( 5) と同様の手法により表 題化合物 5 9 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (5 00 MH z, DMSO-d6) δ 0. 90 ( 6 H, d, J = 6 . 8H z) , 1. 8 1 - 1. 97 ( 1 H, m) , 2. 1 9 - 2. 39 ( l H, m ) , 2. 9 0 - 4. 20 ( 1 6 H, m) , 3. 83 ( 2 H, d, J = 6. 5 H z ) ， 4. 47-4. 74 (3 H, m) , 9. 1 2 ( 1 H, b r s) ， 1 1. 07 ( 1 H, b r s) .
実施例 202
3— [ (2 S, 4 S) —4一 （4—ペンジルォキシカルボニル一 1—ピペラジニ ル） — 2—ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
( 1) 1—ベンジルォキカルボ二ルビペラジン 2 1 7 mg及び参考例 1 2の表題 化合物 307mgを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— [ (2 S,
4 S) - 4 - (4—ペンジルォキシカルボニル一 1—ピペラジニル） 一 1一 t e r t一ブトキシカルボ二ルー 2—ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリ ジン 50 Omgを白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 49 Omgを用い、 実施例 1 33 (2) と同様の手法により表 題化合物 39 9 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR ( 5 00MH z, DMSO-d6 ) 62. 1 0— 2. 30 ( 1 H, m) , 1. 70 - 4. 20 ( 1 6 H, m) , 4. 46 -4. 73 (3 H, m) ， 5. 1 1 (2 H， s) , 7. 3 1 -7. 42 ( 5 H, m) ， 9. 06 ( 1 H, b r s) , 1 0. 6 7 ( 1 H, b r s) , 1 2. 50 ( 1 H3 b r s) .
実施例 203
3 - [ (2 S, 4 S) —4一 （4—シクロへキシルァミノカルボ二ル一； L—ピぺ ラジニル） 一 2—ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩 の合成
( 1 ) 実施例 1 9 9 (3) の生成物 40 5 mg及びシクロへキシルイソシァネ一 ト 1 27 Lを用い、 実施例 1 9 9 (4) と同様の手法により 3 _ [ (2 S， 4 S) 一 1 _ベンジルォキシカルボニル一 4一 （4ーシクロへキシルァミノカルボ 二ルー 1ーピペラジニル） 一 2—ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリ ジン 2 96 mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 29 6 mgを用い、 実施例 1 9 9 ( 5) と同様の手法により表 題化合物 8 5mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (5 00 MH z, DMSO-d6) δ 1. 00 - 1. 2 9 ( 5 Η, m) , 1. 53 1. 80 (5 H, m) ， 2. 12 - 2. 32 ( lH， m) , 2 . 80 -4. 2 0 ( 1 7H， m) , 4. 47 -4. 73 (3 H, m) ， 6. 48
( 1 H, b r s) ， 9. 09 ( 1 H, b r s) , 10. 6 5 ( 1 H， b r s) ,
1 2. 1 8 ( 1 H, b r s) .
実施例 204
3 - { (2 S， 4 S) 一 4一 [4一 (2 , 6—ジメチルフエニル） ァミノカルボ ニル— 1—ピペラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリ ジン · 2塩酸塩の合成
( 1) 実施例 1 9 9 (3) の生成物 405 mg及び 2 , 6—ジメチルフエ二ルイ ソシァネ一ト 142 zLを用い、 実施例 1 99 (4) と同様の手法により 3― {
(2 S, 4 S) 一 1—ベンジルォキシカルボニル一 4— [4— (2, 6—ジメチ ルフエニル） ァミノカルボニル一 1—ピペラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ 二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 5 17 mgを白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 503mgを用い、 実施例 1 99 ( 5) と同様の手法により表 題化合物 1 6 6 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR ( 500MH z, DMSO-d6) δ 2. 1 5 ( 6 Η, s) ， 2. 09 - 2. 29 ( l H, m) , 2. 85— 4. 20 ( 1 6 H, m) , 4. 48 - 4. 73 (3 H， m) , 7. 04 (3 H, m) ， 8. 1 6 ( 1 H, s) , 9. 0 7 ( l H, b r s) , 10. 6 1 ( l H, b r s) .
実施例 20 5
3— { (2 S, 4 S) — 4— [4— (8—キノリンスルホニル） ― 1—ピペラジ 二ル]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1 , 3—チアゾリジン · 3塩酸塩の合 成 ( 1 ) 1 - t Θ r t一ブトキシカルボ二ルビペラジン 2. 2 2 g及びトリエチル ァミン 2. OmLをジクロロメタン 10 OmLに溶解し、 8—キノリンスルホニ ルクロリ ド 2. 7 1 gを加え、 室温にて 14時間攪拌した。 反応液に 1 0%クェ ン酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮した。 残渣をジクロロメタン 2 OmLに溶解し、 トリフルォロ酢酸 5mLを加え、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥 後、 減圧下で濃縮することにより 1一 （8—キノリンスルホニル） ピぺラジン 0 . 73 gを白色固体として得た。
( 2 ) 上記化合物 0. 72 5 g及び参考例 1 2の表題化合物 0. 7 14 gを用い 、 実施例 70 ( 1 ) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t— ブトキシカルボニル— 4ー[4— ( 8—キノリンスルホニル） 一 1ーピペラジニ ル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン 1. 34 gを白色 粉末として得た。
(3) 上記化合物 1. 34 gを用い、 実施例 133 ( 2) と同様な手法により表 題化合物 0. 5 6 gを淡黄色粉末として得た。
1 H-NMR (5 0 OMH z5 DMSO-d6) δ 2. 0 1 - 2. 2 1 ( 1 Η, m) , 2. 80 - 3. 9 5 ( 1 6 H, m) , 4. 43 -4. 72 (3 H, m) , 7. 74 ( 1 H, dd, J = 8. 3， 4. 2 Hz) , 7. 7 9 ( 1 H, t， J =
7. 9 Hz) , 8. 35 - 8. 40 (2 H， m) ， 8. 58 ( 1 H, d d， J =
8. 3 , 1. 7H z) , 9. 00 ( 1 H, b r s) , 9. 06 ( 1 H, dd, J =4. 2 , 1. 7 H z) , 10. 60 ( 1 H, b r s) .
実施例 20 6
3 - { (2 S, 4 S) — 4一 [4— ( 1一エトキシカルボ二ルー 4—ピペリジニ ル） — 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} ー 1， 3—チアゾリ ジン · 4塩酸塩の合成
( 1) 1 - ( 9一フルォレニルメ トキシカルボニル） ピぺラジン 1. 47 g及び 参考例 12の表題化合物 1. 30 gを用い、 実施例 7 0 ( 1) と同様の手法によ り 3— { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 4— [4- (9 —フルォレニルメ トキシカルボニル） 一 1—ピペラジニル] — 2—ピロリジニル カルボニル. } ー 1 , 3—チアゾリジン 1. 6 8 gを白色粉末として得た。
( 2 ) 上記化合物 1. 68 gをジクロロメタン 30 m Lに溶解し、 室温にてピぺ リジン 1. 5 mLを加えて 4時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィーで精製することにより 3— [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 （ 1—ピペラジニル） 一 2—ピロリジニルカ ルボニル] — 1， 3—チアゾリジン 2 06 mgを白色固体として得た。
(3) 上記化合物 202 mg及び 1—エトキシカルボ二ルー 4—ピペリ ドン 90 〃Lを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [4一 （ 1—ェトキシカルボニル— 4—ピ ペリジニル） 一 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3— チアゾリジン 1 6 8mgを白色粉末として得た。
(4) 上記化合物 1 6 8mgを用い、 実施例 1 33 (2) と同様の手法により表 題化合物 1 1 3 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR ( 5 0 OMH z3 DMSO— d6) δ 1. 1 8 ( 3 H, t , J = 7 . 1 Hz) , 1. 5 3 - 1. 6 5 (2 H, m) ， 1. 8 1 - 1. 95 ( l H, m ) ， 2. 0 1 - 2. 2 1 ( 2 H, m) , 2. 70 -4. 20 ( 2 1 H, m) ， 4 . 04 (2 H, q, J = 7. 1 H z) , 4. 47 -4. 73 (3H, m) , 8. 89 ( 1 H， b r s) , 1 0. 3 9 ( 1 H, b r s) , 1 1. 46 ( 1 H , b r s) .
実施例 207
3 - { (2 S, 4R) —4— [4— (4—ニトロフヱニル） 一 1ーピペラジニル] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成 ( 1) 3— ( (2 S, 4R) ー4ーァミノ— 1— t e r t—ブトキシカルボニル 一 2—ピロリジニルカルボニル） 一 1 , 3—チアゾリジン （参考例 1 5の表題化 合物） 1 gを N—メチル— 2—ピロリ ドン 2 OmLに溶解し、 N, N—ビス {2 ― [ (メチルスルホニル） ォキシ] ェチル } 一 4—二トロアニリン 1. 27 g及 び N, N—ジイソプロピルェチルァミン 1. 73mLを加え、 80°〇で24時間 加熱攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィーで精製することにより 3— { (2 S, 4R) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [4一 （4一二トロフエニル） 一 1—ピペラジ ニル] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジンを得た。
(2) このものをメタノール 2 OmL及びクロ口ホルム 1 OmLに溶解し、 4m o 1/L塩酸一酢酸ェチル 1 OmLを加え、 2時間攪拌した。 反応液を減圧下で 濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した 。 抽出液を減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルグロマトグラフィ一で精製するこ とにより表題化合物の遊離塩基 16 lmgを得た。 このものをエタノール 5mL に溶解し、 4mo 1/L塩酸—酢酸ェチル 0. 2 lmLを加え、 溶媒を減圧下で 留去することにより表題化合物 128 mgを黄色粉末として得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ 2. 22 - 2. 46 (1Η, m) , 2. 75 — 2. 99 (lH, m) , 3. 00 - 3. 20 (2 H, m) , 3. 20-4. 3 0 ( 13 H, m) , 4. 40 - 5. 07 ( 3H, m) , 7. 16 (2H, d, J =9. 3Hz) ， 8. 12 (2H， d， J = 9. 3Hz) .
実施例 208
3— { (2 S， 4 S) -4 -[4 - (4—トリフルォロメチルフヱニル） 一 1― ピペラジニル ]_ 2—ビロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩 酸塩の合成
(1)参考例 12の表題化合物 45 Om ¾^l - (4—トリフルォロメチルフ ェニル） ピぺラジン 414mgを用い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3 一 { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—プトキシカルボニル— 4— [ 4— (4—ト リフルォロメチルフエニル） 一 1ーピペラジニル]— 2—ピロリジニルカルボ二 ル} — 1 , 3—チアゾリジン 772 mgを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 766 mgをメ夕ノ一ル 5mLに溶解し、 1. lmo l/L塩 酸一メタノール 14mLを加え、 室温下 4日間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮 し、 残渣に酢酸ェチル加え、 析出した固体を濾取することにより表題化合物 68 Omgを淡褐色粉末として得た。
1 H-NM (DMSO— d6) δ 2. 2 7 - 2. 40 ( 1 Η, m) , 2. 9 6 -4. 1 6 ( 1 6 H, m) , 4. 46 -4. 77 (3 H, m) ， 7. 1 8 ( 2 H , d, J = 8. 8) ， 7. 58 ( 2 H, d, J = 8. 8) , 9. 22 ( 1 H, b r s) , 1 0. 73 ( l H, b r s) .
実施例 20 9
3— { (2 S, 4 S) — 4— [4— (3—シァノー 2—ピリジル） 一 1—ピペラ ジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン · 3塩酸塩の 合成
( 1) ピぺラジン 1 2 5 gを 1 5 0°Cで加熱融解し、 2—クロロー 3—シァノビ リジン 20. O gを加え、 1 1 0°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ 口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮する ことにより 1— (3—シァノ一2—ピリジル） ピぺラジン 24. 2 gを褐色固体 として得た。
(2) 上記化合物 0. 62 1 g及び参考例 1 2の表題化合物 0. 90 1 gを用い 、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t - ブトキシカルボニル一 4— [4— ( 3—シァノ一 2—ピリジル） 一 1—ピペラジ 二ル]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 1. 42 gを白 色固体として得た i H— NMR (CD C 13) δ 1. 41 (4. 5 H， s) , 1. 46 (4. 5 H, s) , 1. 83 - 1. 97 ( l H， m) , 2. 40 - 2. 5 1 ( 1 H, m) , 2. 5 3 - 2. 72 (4H， m) ， 2. 82 - 3. 22 (3 H, m) , 3. 33 ( 1 H， t , J = 9. 9 H z) , 3. 3 5 -4. 14 ( 7 H , m) , 4. 38— 4. 7 9 (3 H， m) , 6. 76 ( 1 H, dd, J = 7. 6 , 4. 7 H z) , 7. 77 ( 1 H, dd, J = 7. 6， 1. 7Hz) , 8. 34
( 1 H, dd, J = 4. 7 , 1. 7H z) 。
(3) 上記化合物 1. 42 gを酢酸ェチル 7. 5mLに溶解し、 4mo l/L塩 酸—酢酸ェチル 7. 5mLを加え、 室温下 12時間攪拌した。 析出した固体を濾 取することにより表題化合物 1. 00 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 2. 2 6 - 2. 40 ( 1 Η, m) , 2. 93
— 3. 1 8 (3H, m) , 3. 2 -4. 8 ( 1· 6 H, m) 5 7. 09 ( 1 H, d d, J = 7. 7, 4. 8) ， 8. 1 9 ( 1 H, dd, J = 7. 7, 1. 9) , 8
. 49 ( 1 H, d d, J = 4. 8 , 1. 9) , 9. 1 6 ( 1 H, b r s) ， 1 1
. 02 ( 1 H, b r s) , 1 2. 7 ( l H, b r s) .
実施例 2 1 0
3— { (2 S, 4 S) — 4一 [4— (3—クロ口一 2—ピリジル） 一 1—ピペラ ジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の 合成
( 1) ピぺラジン 20. ◦ gを 140°Cで加熱融解し、 2 , 3—ジクロロピリ,ジ ン 3. 42 gを加え、 1 20°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮すること により 1— (3—クロ口— 2—ピリジル） ピペラジン 4.68 gを茶褐色油状物 として得た。
( 2 ) 上記化合物 0. 7 1 2 g及び参考例 1 2の表題化合物 0. 90 1 gを用い 、 実施例 70 ( 1 ) と同様の手法により 3— { (2 S， 4 S) — 1— t e r t— ブトキシカルボ二ルー 4— [4— ( 3—クロ口一 2—ピリジル） 一 1—ピペラジ 二ル]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 1. 4 1 gを白 色固体として得た ： 1 !!一 NMR (CD C 13) (5 1. 4 1 (4. 5 H, s) ， 1. 46 (4. 5 H, s) , 1. 84- 1. 9 9 ( 1 H, m) ， 2. 40 - 2. 5 1 ( l H, m) , 2. 5 3 - 2. 73 (4H， m) , 2. 79 -3. 1 8 (3 H， m) , 3. 2 8 - 3. 45 ( 5 H, m) ， 3. 5 8 -4. 1 2 (3 H, m)
， 4. 38 -4. 78 (3H, m) , 6. 84 ( 1 H， d d, J = 7. 7， 4. 7 Hz) , 7. 5 8 ( 1 H, dd， J = 7. 7, 1. 5 H z) ， 8. 1 8 ( 1 H , dd, J = 4. 7, 1. 5 H z) 。
(3) 上記化合物 1. 40 gをエタノール 4mLに溶解し、 4. lmo l/L塩 酸一エタノール 4mLを加え、 室温下 14時間攪拌した。 析出した固体を濾取す ることにより表題化合物 1. 14 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO - d6) 62. 30 - 2. 43 ( 1 H, m) , 2. 9 5 - 3. 1 8 (3 H， m) ， 3. 2— 4. 2 ( 1 3H, m) , 4. 45—4. 80 (3 H, m) , 7. 12 ( 1 H, d d, J = 7. 8， 4. 7 H z) , 7. 8 9 ( 1 H, dd, J = 7. 8, 1. 5 H z) , 8. 28 ( 1 H, d d , J = 4. 7, 1. 5 H z) ， 9. 1 6 ( 1 H, b r s) , 1 0. 9 6 ( 1 H, br s) , 1 2 . 5 5 ( 1 H, b r s) .
実施例 2 1 1
3- { (2 S, 4 S) -4 -[4- (5—エトキシカルボ二ルー 2—ピリジル） _ 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン • 3塩酸塩の合成
( 1) 6—クロ口ニコチン酸ェチル 1. 1 2 gを DMF 3 OmLに溶解し、 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペラジン 1. 24 gと炭酸カリウム 1. 00 g を加え、 80°Cにて 1 8時間攪拌した。 反応液に水 1 0 OmLを加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗 浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をジクロロメタン 1 OmLに溶解 し、 室温にてトリフルォロ酢酸 5mLを加え、 2時間攪拌した。 反応液を減圧下 で濃縮し、 残渣に水 5 OmLを加え、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出 液を乾燥後、 減圧下で濃縮することにより 1一 （5—エトキシカルボ二ルー 2— ピリジル） ピぺラジン 1. 1 7 gを油状物として得た。
(2) 上記化合物 1. 1 7 g及び参考例 1 2の表題化合物 1. 47 gを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブト キシカルボニル— 4— [4— (5—エトキシカルボニル— 2—ピリジル） ー 1一 ピペラジニル]一 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1 , 3—チアゾリジン 2. 0 7 gを白色固体として得た。
(3) 上記化合物 1. 06 gを用い、 実施例 133 (2) と同様の手法により表 題化合物 1. 0 6 gを白色粉末として得た。 1 H-NMR ( 5 0 OMH z , DMS 0-d6) δ 1 , 30 (3H， t， J = 7 . l H z) 5 2. 23 -2. 43 ( l H3 m) 3 2. 92 - 4. 90 ( 1 9 H, m) ， 4. 28 ( 2 H, q， J = 7. 1 H z) ， 7. 05 ( 1 H, d, J = 9. 1 H z) ， 8. 04 ( 1 H, dd， J = 9. 1 , 2. 3Hz) , 8. 6 9 ( 1 H , d , J = 2. 3 H z ) , 9. 1 3 ( 1 H , b r s ) , 1 0. 9 1 ( 1 H, b r s) 5 12. 5 8 ( l H, b r s) .
実施例 2 1 2
3 - { (2 S, 4 S) -4-[4- ( 5—カルボキシ一 2—ピリジル） 一 1ーピ ペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン ' 3塩酸 塩の合成
3 - { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4— [ 4— (5— ェトキシカルボ二ルー 2—ピリジル） 一 1—ビペラジニル]一 2—ピロリジニル カルボ二ル} ー 1 , 3—チアゾリジン · 3塩酸塩 [実施例 2 1 1 (2) の生成物 ] 1. 00 gに 6mo 1ZL塩酸を加え、 2時間還流した。 溶媒を減圧下で留去 し、 残渣を HPL Cにて精製した。 このものを 4mo 1ZL塩酸一 1， 4ージォ キサンにて塩酸塩とすることにより表題化合物 1 58 mgを白色粉末として得た
1 H-NMR (5 00MH z, DMSO-d6) δ 2. 2 1 - 2. 4 1 ( 1 Η, m) , 2. 90 - 4. 90 ( 1 9 H, m) , 7. 04 ( 1 H, d, J = 9. OH z) ， 8. 03 ( 1 H, dd， J = 9. 0 , 2. 2 H z) , 8. 67 ( 1 H， d , J = 2. 2 H z ) , 9. 1 2 ( 1 H, b r s) 3 1 0. 80 ( 1 H, b r s) , 1 2. 50 ( 1 H, br s) .
実施例 2 1 3
3— { (2 S, 4 S) - 4 -[4 - (5—力ルバモイルー 2—ピリジル） 一 1— ピペラジニル ]— 2—ビロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン · 3塩 酸塩の合成
( 1) 6—クロ口ニコチンアミ ド 5. 00 g及びピぺラジン 27. 6 gを用い、 実施例 1 9 6 ( 1 ) と同様の手法で 100°Cにて反応することにより 1— ( 5— 力ルバモイルー 2—ピリジル） ピぺラジン 0. 41 gを黄色粉末として得た。
(2) 上記化合物 37 Omg及び参考例 12の表題化合物 45 Omgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1一 t e rt—ブト キシカルボ二ルー 4一 [4一 （5—力ルバモイルー 2—ピリジル） ー1ーピペラ ジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1, 3—チアゾリジン 35 Omgを 白色固体として得た。
(3) 上記化合物 347mgを用い、 実施例 133 (2) と同様の手法により表 題化合物 332 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMS 0- d6) δ 1. 81-2. 01 ( 1 Η, m) ， 2. 93-4. 10 (14H, m) ， 4. 28 -4. 75 (5H, m) , 7. 08 (1H, d， J = 9. OHz) , 7. 26 (1H， brs) ， 7. 91 ( 1 H, b r s) ， 8. 10 (1H, d d, J = 9. 0, 2. 3Hz) ， 8. 6 6 (1H， d, J = 2. 3Hz) , 9. 12 ( 1 H, brs) , 10 87 (1
H, brs) ， 12. 51 (1H5 brs) .
実施例 214
3— { (2 S, 4R) -4 -[4 - (5—シァノ一2—ピリジル） 一 1—ピペラ ジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン · 3塩酸塩の 合成
(1)参考例 11の表題化合物 1. 74g及びトリェチルァミン 1. OmLをジ クロロメタン 35 mLに溶解し、 氷冷下メタンスルホニルクロリ ド 0. 49mL を滴下し、 3時間攪拌した。 反応液に氷水を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮することにより 3— { (2 S, 4 S) 一 1一 t e r t-ブトキシカルボニル— 4—メタンスルホニルォキシ — 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1 , 3—チアゾリジン 2. 03gを淡褐色固 体として得た。
(2) 上記化合物 1. 10 g及び 1— ( 5—シァノ一 2—ピリジル） ピぺラジン
I . 12 gを 1—メチル一 2—ピロリ ドン 2 OmLに溶解し、 90°Cにて 12時 間攪袢した。 反応液を水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を減圧下で濃縮 し、 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製することにより 3— { (2 S， 4 R) — 1— t e r t-ブトキシカルボニル一 4— [4 - (5—シァノ一 2—ピリ ジル） 一 1ーピペラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾ リジン 1 7 Omgを得た ： 1 H— NMR (CD C 13) δ 1. 4 1 (4. 5 Η, s) ， 1. 46 (4. 5 H, s) , 2. 0 7 - 2. 2 0 (2 H, m) , 2. 45 - 2. 6 5 (4H, m) , 3. 0 0 - 3. 40 (4H， m) , 3. 5 7- 3. 7 9 (5 H, m) , 3. 8 1 -4. 00 (2 H， m) ， 4. 45 -4. 83 ( 3 H , m) , 6. 5 9 ( 1 H, d, J = 9. 3 Hz) , 7. 6 1 ( 1 H, dd, J = 9. 3, 1. 9 H z) ， 8. 40 ( 1 H, d, J = l . 9 H z) 。
(3) 上記化合物 1 50mgをテトラヒドロフラン 4 OmLに懸濁させ、 4 mo 1/L塩酸—酢酸ェチル 4 OmLを加え、 55°Cで 5時間攪拌した。 放冷後、 析 出した固体を濾取することにより表題化合物 1 3 Omgを白色粉末として得た。 1 H-NMR (DMSO— d6) δ 2. 2 6 - 2. 45 ( 1 H, m) , 2. 80 — 3. 00 ( 1 H, m) ， 3. 0 1— 3. 27 (3H, m) , 3. 2 8 - 3. 9 4 (8H, m) , 3. 95 -4. 1 5 (3 H, m) ， 4. 38 -4. 77 ( 3 H ， m) , 4. 84- 5. 0 1 ( 1 H, m) , 7. 1 2 ( 1 H, d， J = 9. 3 H z) ， 8. 00 ( 1 H, d d， J = 9. 3 , 2. l H z) ， 8. 58 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z) , 9. 22 ( 1 H, b r s) .
実施例 2 1 5
3 - { (2 S, 4 S) —4— [4— (3—クロロー 5—トリフルォロメチル一 2 一ピリジル） 一 1ーピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3 - チアゾリジン · 3塩酸塩の合成
( 1) ピぺラジン 40 gを 140°Cで加熱融解し、 2， 3—ジクロロー 5—トリ フルォロメチルピリジン 1 O gを加え、 1 20°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水 を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧 下で濃縮することにより 1— (3—クロ口一 5—トリフルォロメチルー 2—ピリ ジル） ピぺラジン 1 2. 8 gを褐色固体として得た。
(2) 上記化合物 0. 9 5 6 g及び参考例 12の表題化合物 0. 90 1 gを用い 、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) 一 1— t e r t— ブトキシカルポ二ルー 4— [4一 （3—クロ口— 5—トリフルォロメチル一 2 - ピリジル） 一 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チ ァゾリジン 1. 64 gを白色固体として得た： 1 H— NMR (CDC 13) δ 1 . 4 1 (4. 5 Η, s) , 1. 46 (4. 5 Η, s) , 1. 83 - 1. 9 8 ( 1 H， m) , 2. 38 - 2. 50 ( l H， m) , 2. 5 2 - 2. 70 (4H， m) , 2. 78— 3. 1 9 (3 H, m) , 3. 33 ( 1 H, t， J= 10. 1 H z) , 3. 47 -4. 1 3 (7H, m) , 4. 37 -4. 8 1 (3H, m) , 7. 7 5 ( 1 H, s) , 8. 38 ( 1 H, s) 。
(3) 上記化合物 1. 64 gをエタノール 4mLに溶解し、 4. lmo l/L塩 酸一エタノール 4mLを加え、 室温下 5日間攪拌した。 析出した固体を濾取する ことにより表題化合物 1. 20 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 2. 3 0— 2. 47 ( 1 H, m) , 2. 92 - . 2 ( 1 6 H, m) , 4. 45 -4. 78 (3 H, m) , 8. 3 1 ( 1 H, d, J= l . 9 H z) , 8. 63 ( 1 H, d， J= l . 9 H z) , 9. 1 5 ( 1 H, b r s) , 1 0. 77 ( 1 H, b r s) ， 1 2. 6 ( 1 H， b r s) . 実施例 2 1 6
3— { ( 2 S, 4 S) — 4一 [4— (3—クロロー 5—エトキシカルボニル— 2 —ピリジル） _ 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3 - チアゾリジン · 3塩酸塩の合成
( 1) 5， 6—ジクロロニコチン酸 4. 9 0 gをエタノール 4 OmLを溶解し、 氷冷下塩化チォニル 2. OmLを加え、 1. 5時間加熱還流した。 反応液を減圧 下で濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィ一で精製することにより 5 , 6—ジクロ口ニコチン酸ェチル 4. 8 5 gを白色 固体として得た。
(2) ピぺラジン 1 9. 0 gを 140°Cで加熱融解させ、 上記化合物 4. 80 g を加え、 1 2 0°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮することにより 1一 （ 3—クロロー 5—エトキシカルボ二ルー 2—ピリジル） ピぺラジン 5. 64 gを 茶褐色固体として得た。
(3) 上記化合物 5. 1 2 g及び参考例 1 2の表題化合物 4. 75 gを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブト キシカルボニル一 4_[4— (3—クロ口一 5—ェトキシカルボ二ルー 2—ピリ ジル） 一 1—ピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾ リジン 7. 53 gを白色固体として得た ： 1 H— NMR (CD C 13) δ 1. 3 8 (3 H， t， J = 7. 1 H z) , 1. 4 1 (4. 5 H， s) ， 1. 46 (4. 5 H， s) , 1. 83 - 1. 98 ( 1 H, m) , 2. 38 - 2. 50 ( l H, m ) , 2. 5 3 - 2. 73 (4H， m) ， 2. 78 - 3. 20 (3H, m) , 3. 33 ( 1 H, t， J= 1 0. 3 H z) , 3. 45 -4. 13 (7H， m) , 4. 36 ( 2 H3 q, J = 7. 1 Hz) , 4. 32 -4. 78 (3 H, m) ， 8. 1 1 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z) ， 8. 74 ( 1 H， d, J = l . 8 Hz) 。
(4) 上記化合物 1. 00 gをジクロ口ェ夕ン 1 OmLに溶解し、 トリフルォロ 酢酸 5 mLを加え、 室温下 3時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣を酢 酸ェチル 1 OmLに溶解し、 4mo 1 /L塩酸一酢酸ェチル 2. 25mLを加え 、 室温下 1時間攪拌した。 析出した固体を濾取することにより表題化合物 0. 8
2 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 3 2 ( 3 H, t， J = 7. 1 H z) , 2 . 2 6 - 2. 40 ( 1 H, m) , 2. 93 -3. 1 8 (3 H, m) , 3. 2 5 - 4. 1 5 ( 13 H， m) , 4. 32 ( 2 H, q, J = 7. 1 H z) , 4. 4 -4 . 78 (3 H, m) , 8. 1 9 ( 1 H, d, J = 2. O H z) ， 8. 73 ( 1 H ， d, J = 2. O H z) , 9. 1 6 ( 1 H, b r s) , 1 0. 78 ( 1 H, br s) ， 12. 5 ( l H, b r s) .
実施例 2 1 7
3 - { (2 S, 4 S) — 4— [4— (5—カルボキシ一 3—クロ口一 2—ピリジ ル） — 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリ ジン · 3塩酸塩の合成
( 1) 3— { (2 S, 4 S) — l— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 [ 4— (3—クロロー 5—ェトキシカルボニル一 2—ピリジル） 一 1ーピペラジニル]
— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン [実施例 2 1 6 (3) の生成物] 6. 49 gをエタノール 3 OmLに溶解し、 水酸化リチウム 0 · 5 9 gの水溶液 3 OmLを加え、 室温下 1 9時間攪拌した。 エタノールを減圧下で留 去し、 濃縮液を酢酸ェチルで洗浄し、 lmo 1/L塩酸を加えた。 析出した固体 を瀘取することにより 3— { (2 S， 4 S) — l— t e r t—ブトキシカルボ二 ル一 4一 [4— ( 5—カルボキシー 3—クロ口一 2—ピリジル） 一 1—ピペラジ 二ル]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 2. 64 gを白 色固体として得た ： 1 H— NMR (DMS 0-d6) δ 1. 33 (4. 5 Η, s ) ， 1. 4 1 (4. 5 H, s) , 1. 97 - 2. 1 5 ( l H， m) , 2. 77- 2. 87 ( 1 H, m) ， 2. 9 5— 4. 2 5 ( 1 5 H， m) , 4. 40-4. 7 6 (3H, m) , 8. 1 6 ( 1 H5 d , J = 2. 0H z) 3 8. 71 ( 1 H， d , J = 2. 0H z) ， 1 1. 40 ( 1 H, b r s) D
(2) 上記化合物 50 Omgを用い、 実施例 2 1 6 (4) と同様の手法により表 題化合物 437 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d6) δ 2. 27 - 2. 42 ( 1 H， m) , 2. 94 —3. 18 (3 H, m) , 3. 2—4. 8 ( 1 6 H, m) , 8. 17 ( 1 H， d ， J = 2. O H z ) , 8. 7 1 ( l H， d, J = 2. OH z) , 9. 1 6 ( 1 H , b r s) , 1 0. 9 5 ( 1 H, b r s) , 12. 6 0 ( 1 H, br s) 実施例 2 1 8
3 - { (2 S, 4 S) 一 4一 [4— ( 5—力ルバモイルー 3—クロ口一 2—ピリ ジル） 一 1—ピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} ー 1， 3—チアゾ リジン · 3塩酸塩の合成
( l) 3- { (2 S, 4 S) - l -t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 [ 4— ( 5—カルボキシ一 3—クロ口一 2—ピリジル） ― 1—ピペラジニル ]—2—ピ 口リジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン [実施例 2 1 7 ( 1 ) の生成物 ] 2. 63 gと塩化アンモニゥム 0. 54 gを DMF 3 OmLに溶解し、 N—メ チルモルホリン 1. lmL、 HOB T 1. 53 g及び E D Cの塩酸塩 1. 1 5 g を順次加え、 室温下 4時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去することにより 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t一ブトキシカルボニル— 4—[4一 （5—力ルバモイルー 3—クロロー 2—ピリジル） 一 1ーピペラジニル]一 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3 一チアゾリジン 2. 50 gを白色固体として得た： 1 H-NM (CD C 13) δ 1. 4 1 (4. 5 Η, s.) ， 1. 45 (4. 5 H, s) , 1. 84 - 1. 9 8
( l H， m) , 2. 39 - 2. 5 2 ( l H， m) , 2. 53 - 2. 7 3 (4 H, m) , 2. 78- 3. 1 8 (3H, m) , 3. 34 ( 1 H, t , J= 10. O H z) ， 3. 45 - 4. 13 (7H, m) , 4. 38— 4, 78 (3H， m) , 5 . 87 ( 1 H, b r s) , 6. 1 7 ( 1 H, b r s) ， 8. 07 ( 1 H, d， J = 2. 0H z) , 8. 5 6 ( 1 H， d, J = 2. 0H z) 。
(2) 上記化合物 683mgをエタノール 2mLに溶解し、 4. lmo l/L塩 酸—エタノール 2mLを加え、 室温下 22時間攪拌した。 析出した固体を濾取す ることにより表題化合物 6 1 6mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO - d6) δ 2. 2 6 - 2. 42 ( 1 H， m) , 2. 9 2 -4. 3 ( 1 6 H, m) , 4. 46 -4. 78 (3 H， m) , 7. 5 6 ( 1 H, b r s) , 8. 1 2 ( 1 H， b r s) , 8. 2 6 ( 1 H， s) ， 8. 73 ( 1 H , s) , 9. 1 5 ( 1 H, b r s) , 10. 83 ( 1 H, b r s) , 1 2. 52
( 1 H, b r s) .
実施例 2 1 9
3— { (2 S, 4 S) 一 4一 [4— (3—クロ口一 5—シァノ一 2—ピリジル） — 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン • 3塩酸塩の合成
( 1) 3- { (2 S3 4 S) - 1 -t e r t _ブトキシカルボニル— 4— [ 4一 ( 5—力ルバモイルー 3—クロロー 2—ピリジル） 一 1—ピペラジニル ]— 2— ピロリジニルカルボ二ル} 一 1 , 3—チアゾリジン [実施例 2 18 ( 1) の生成 物] 100 Omgとイミダゾール 1 9 5mgをピリジン 1 OmLに溶解し、 氷冷 下ォキシ塩化リン 0. 35mLを加え、 室温下 1 3時間攪拌した。 反応液に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで 精製することにより 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボニル -4 -[4 - ( 3—クロ口一 5—シァノー 2— 2—ピリジル） 一 1 -ピペラジニ ル〕一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 628mgを白色 固体として得た ： 1 ；^— NMR (CD C 13) δ 1. 4 1 (4. 5Η, s) ， 1 . 45 (4. 5 H, s) ， 1. 83- 1. 9 8 ( l H, m) , 2. 38- 2. 7 0 (5H, m) , 2. 80 - 3. 20 (3H, m) , 3. 33 ( 1H, t， J = 1 0. OH z) ， 3. 53 -4. 1 3 (7H, m) , 4. 37 -4. 82 ( 3 H ， m) , 7. 73 ( 1 H， d, J = 1. 9 Hz) , 8. 37 ( 1 H, d， J = 1 . 9 H z) 。
(2) 上記化合物 622mgを酢酸ェチル 1. 5mLに溶解し、 4mo l/L塩 酸一酢酸ェチル 1. 5mLを加え、 室温下 14時間攪拌した。 反応液を減圧下で 濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した 。 抽出液を乾燥後、 減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精 製して白色固体を得た。 そのものを酢酸ェチル 6mLに溶解し、 4mo lZL塩 酸—酢酸ェチル 0. 9mLを加え、 室温下 1時間攪拌した。 析出した固体を濾取 することにより表題化合物 388 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) 62. 1 0 - 2. 2 6 ( 1 H, m) , 2. 9 0 —4. 2 ( 1 6H， m) , 4. 47-4. 7 8 (3H, m) , 8. 4 1 ( 1 H， d, J = 1. 9 H z) , 8. 6 9 ( 1 H， d， J= 1. 9 H z) , 9. 13 ( 1 H, b r s) , 10. 81 ( 1 H, b r s) , 12. 57 ( 1 H, b r s) . 実施例 22 0
3— { (2 S, 4 S) — 4一 [4一 （3, 5—ジクロロ一 2—ピリジル） 一 1一 ピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩 酸塩の合成
(1) ピぺラジン 24. 0 gを 140°Cで加熱融解し、 2, 3、 5—トリクロ口 ピリジン 5. 00 gを加え、 120°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 ク ロロホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮す ることにより 1— (3， 5—ジクロロ一 2—ピリジル） ピぺラジン 6. 43 gを 褐色固体として得た。
(2) 上記化合物◦. 832 g及び参考例 12の表題化合物 0. 901 gを用い 、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) 一 l— t ert— ブトキシカルボ二ルー 4— [4— (3, 5—ジクロロ一 2—ピリジル） 一 1—ピ ペラジニル]一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 1. 35 gを白色固体として得た ： 1 !!— NMR (CD C 13) δ 1. 41 (4. 5Η, s) , 1. 46 (4. 5Η, s) , 1. 82 - 1. 98 (1H, m) ， 2. 38 - 2. 50 (lH, m) , 2. 53 - 2. 73 (4H， m) , 2. 78-3. 2
2 (3H, m) , 3. 28 - 3. 44 (5H, m) , 3. 62-4. 14 ( 3 H , m) ， 4. 38 -4. 80 (3H, m) , 7. 59 ( 1 H3 d， J = . 2 H z) ， 8. 12 (lH, d， J = 2. 2Hz) 。
(3) 上記化合物 1. 34 gをエタノール 3. 5mLに溶解し、 4. 1 mo 1/ L塩酸—エタノール 3. 5mLを加え、 室温下 15時間攪拌した。 析出した固体 を濾取することにより表題化合物 1. 10 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 20 - 2. 38 ( 1 H, m) , 2. 90 — 4. 15 ( 16 H, m) , 4. 46 -4. 78 (3H, m) , 8. 15 ( 1 H , d, J = 2. 3Hz) , 8. 73 (1H， d， J = 2. 3Hz) , 9. 13 ( 1H, b r s) , 10. 84 (1H, br s) , 12. 55 (1H, b r s) . 実施例 221
3 - { (2 S5 4 S) — 4— [4— (3, 5—ジクロロ一 4一ピリジル） 一 1一 ピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン ' 3塩 酸塩の合成
(1) 1— (3, 5—ジクロロ一 4一ピリジル） ピぺラジン 0. 766 g及び参 考例 1 2の表題化合物 0. 90 1 gを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法によ り 3— { (2 S, 4 S) — 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [ 4一 （3 ， 5—ジクロ口一 4一ピリジル） — 1ーピペラジニル]一 2—ピロリジニルカル ボニル } ― 1 , 3—チアゾリジン 1. 53 gを白色固体として得た ： 1 H— NM (CD C 13) δ 1. 4 1 (4. 5 Η, s) , 1. 46 (4. 5H， s) ， 1 . 82 - 1. 98 ( 1 H, m) , 2. 40 - 2. 52 ( l H， m) , 2. 5 5 - 2. 72 (4H, m) ， 2. 83 -3. 2 1 (3H, ,m) ， 3. 28— 3. 45 (5 H, m) , 3. 62 -4. 14 (3H， m) ， . 38 -4. 8 1 (3 H, m) , 8. 33 (2 H, s) 。
(2) 上記化合物 1. 53 gを酢酸ェチル 7. 5mLに溶解し、 4mo l/L塩 酸一酢酸ェチル 7. 5mLを加え、 室温下 1 3時間攪拌した。 析出した固体を濾 取することにより表題化合物 1. 64 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO - d6) δ 2. 27 - 2. 43 ( 1 H， m) , 2. 9 5 -4. 2 ( 1 6 H， m) , 4. 45 -4. 78 (3H， m) , 8. 5 2 (2 H, s) ， 9. 14 ( 1 H， b r s) 3 1 0. 97 ( 1 H， b r s) ， 1 2. 6 ( 1 H , b r s ) .
実施例 22 2
3— { (2 S， 4 S) 一 4— [4— (3—メチル一 1—フヱニルー 5—ビラゾリ ル） — 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリ ジン · 3塩酸塩の合成
( 1) 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペラジン 5. 02 を011 9 0111 Lに溶解し、 室温にてジケテン 2. 50mLを加え、 1. 5時間攪拌した。 溶媒 を減圧下で留去し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去することにより 1一ァセトァセチルー
4一 t e r t—プトキシカルボ二ルビペラジン 6. 2 6 gを淡褐色粉末として得 た。
(2) 上記化合物 6. 24 gをエタノール 50 OmLに溶解し、 室温にてフエ二 ルヒドラジン 2. 27mLと'メタンスルホン酸 350 Lを加え、 14時間攪拌 した。 反応液にピリジン 6mLを加え、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をピリジ ン 250mLに溶解し、 室温にてォキシ塩化リン 5. OmLを加え、 20時間攪 拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣に希塩酸を加えて pHを 3とし、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗 浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに て精製することにより 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— (3—メチルー 1—フエ二ルー 5—ビラゾリル） ピぺラジン 935 mgを油状物として得た。 ( 3 ) 上記化合物 935mgをジクロロメタン 10mLに溶解し、 室温にてトリ フルォロ酢酸 5mLを加えて 1. 5時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣 に水 5 OmLを加え、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶^を加えて塩基性とし、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後、 減 圧下で留去することにより 1一 （ 3—メチルー 1—フエ二ルー 5，ピラゾリル） ピぺラジン 584 mgを褐色粉末として得た。
(4) 上記化合物 584111 及ぴ参考例12の表題化合物 604mgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e rt—ブト キシカルボニル— 4一 [4— (3—メチル一 1—フエニル一 5—ピラゾリル） 一
1—ピペラジニル ]_ 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン 8
46 mgを淡黄色粉末として得た。
(5) 上記化合物 844mgを用い、 実施例 133 (2) と同様の手法により表 題化合物 75 lmgを白色固体として得た。
1 H-NMR ( 500MHz, DMS 0-d6) δ 2. 17 (3Η, s) ， 2. 18-2. 38 (1H, m) ， 2. 90-4. 10 ( 16 H, m) , 4. 46— 4. 74 (3H, m) , 5. 93 (1H， s) , 7. 31 (lH, m) , 7. 4 7 (2H， m) , 7. 79 (2H， m) , 9. 09 (1H, b r s) , 10. 9 1 (1H, brs) 3 12. 40 (lH, brs) .
実施例 223
3— { (2 S, 4 S) — 4一 [4一 ( 1 - t e r t—プチル— 3—メチルー 5— ピラゾリル） 一 1—ピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3— チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
(1) 1—ァセトァセチル _ 4— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペラジン [実 施例 222 (1) の生成物] 3. 92 gをエタノール 30 OmLに溶解し、 室温 にて t e r t—プチルヒドラジン塩酸塩 1. 81 gとモレキュラーシ一ブス 3 A 10 gを加え、 15時間攪拌した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧下で濃縮した。 残渣をピリジン 20 OmLに溶解し、 室温にてォキシ塩化リン 3. OmLを加え て 24時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に希塩酸を加えて pHを 3 とし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和 食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルクロ マトグラフィ一にて精製することにより 1— t e r t—ブトキシカルボニル一 4 - ( 1 - t e r t—プチル一 3—メチルー 5—ピラゾリル） ピぺラジン 886m gを油状物として得た。
(2) 上記化合物 88 Omgを用い、 実施例 222 ( 3) と同様の手法により 1 一 （ 3—メチル一 1— t e r t—プチルー 5—ビラゾリル） ピぺラジン 607m gを淡黄色粉末として得た。
( 3 ) 上記化合物 0. 607 g及び参考例 12の表題化合物 0. 781 gを用い 、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) -1-t er t- ブトキシカルボニル— 4— [4— (3—メチルー 1— t e r t—プチルー 5—ピ ラゾリル） 一 1ーピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チ ァゾリジン 1. 17 gを白色粉末として得た。
(4) 上記化合物 1. 17 gを用い、 実施例 133 (2) と同様の手法により表 題化合物 0. 902 gを白色固体として得た。
1 H-NMR (500MHz， DMSO - d6) δ 1. 56 ( 9 H, s) , 2. 09 (3H, s) , 2. 27 - 2. 47 (lH, m) , 2. 90 -4. 20 (1 6H, m) ， 4. 48— 4. 78 (3H, m) ， 6. 00 ( 1 H3 s) , 9. 1 2 ( 1 H, b r s) , 11. 12 ( 1 H, b r s) , 12. 49 (1H， b r s ) .
実施例 224 3— { (2 S， 4 S) — 4— [4一 （ 1—フエニル一 2—ィミダゾリル） 一 1— ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン ' 3塩 酸塩の合成
( 1 ) 1—ベンジルォキシカルボ二ルビペラジン 5. 00gをアセトン 50mL に溶解し、 氷冷下イソチォシアン酸フエニル 2. 9mLを加え、 室温下で 1時間 攪袢した。 析出した固体を濾取することにより 1一 （ァニリノカルボチオイル） —4 - (ベンジルォキシカルボニル） ピぺラジン 5. 08gを白色粉末として得 た。
(2) 上記化合物 5. 07 gをメ夕ノ一ル 10 OmLとジクロロメタン 2 OmL に溶解し、 ヨウ化メチル 1. 4mLを加え、 室温下で 17時間攪拌した。 反応液 を減圧下で濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメ夕 ンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮することに より 1—ベンジルォキシカルボニル一 4一 [ (メチルチオ） フエ二ルイミノメチ ル] ピぺラジン 5. 71 gを微黄色油状物として得た。
(3) 上記化合物 3. 00 g及びアミノアセトアルデヒドジメチルァセ夕一ル 1
. 8mLをピリジン 15mLに溶解し、 100 °Cで 2日間加熱攪拌した。 反応液 を減圧下で濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルム で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮した。 残渣を 2mo 1/L塩酸 3 OmLに溶解し、 100 °Cで 2時間加熱した。 反応液に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで 精製することにより 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4一 ( 1—フエ二ルー 2— イミダゾリル） ピぺラジン 1. 16 gを褐色油状物として得た。
(4) 上記化合物 1. 16 gをメタノール 3 OmLに溶解し、 10%パラジウム /炭素 232 mgの存在下、 1気圧の水素下室温にて 20時間攪袢した。 反応液 を濾過し、 濾液を減圧下で濃縮することにより 1一 （ 1—フエ二ルー 2—イミダ ゾリル） ピぺラジン 0. 742 gを白色固体として得た。
(5) 上記化合物 0. 74 O g及び参考例 12の表題化合物 0. 901 gを用い 、 実施例 7 0 ( 1 ) と同様の手法により 3— { (2 S， 4 S) - 1- t e r t - プトキシカルボ二ルー 4— [4— ( 1—フエニル— 2—イミダゾリル） — 1—ピ ペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1， 3—チアゾリジン 1. 30 gを白色固体として得た： 1 H— NMR (CD C 13) δ 1. 39 (4, 5 Η, s) ， 1. 4 (4. 5 H, s) , 1. 75 - 1. 9 2 ( l H， m) ， 2. 3 6 - 2. 57 (5H, m) , 2. 74 - 2. 89 ( l H, m) , 2. 9 3 - 3. 1
7 (6 H， m) ， 3. 25 ( 1 H, t， J = 1 0. 0 Hz) ， 3. 6 0 -4. 0
8 (3 H， m) ， 4. 34-4. 77 (3 H, m) , 6. 83 - 6. 88 ( 2 H , m) ， 7. 34 ( 1 H, t , J = 7. l H z) , 7. 43 - 7. 54 (4H, m) 。
(6) 上記化合物 1. 30 gをエタノール 3mLに溶解し、 4. Imo lZL塩 酸一エタノール 3mLを加え、 室温下 1 8時間攪抨した。 析出した固体を濾取す ることにより表題化合物 1. 1 5 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) 62. 1 0 - 2. 2 6 ( 1 H, m) , 2. 83 -4. 05 ( 1 6 H， m) , 4. 43 -4. 77 ( 3 H, m) , 7. 48 ( 1 H , d, J = 2. 3 Hz) ， 7. 5 3 ( 1 H， d， J = 2. 3 H z) ， 7. 54 - 7. 72 ( 5 H, m) , 9. 07 ( 1 H3 b r s) , 10. 9 8 ( 1 H, b r s ) .
実施例 22 5
3— { (2 S, 4 S) 一 4一 [4一 （5—メチルー 1—フエニル一 2—イミダゾ リル） 一 1ーピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾ リジン ■ 3塩酸塩の合成
( 1) 1一ペンジルォキシカルボニル一 4— [ (メチルチオ） フエ二ルイミノメ チル] ビぺラジン [実施例 224 ( 2) の生成物] 2. 70 g及びプロパルギル ァミン 2. 3mLを 1ープ夕ノール 2 5mLに溶解し、 p—トルエンスルホン酸 一水和物 1 5 6mgを加え、 20時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィ一で精製することにより 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4— ( 5—メチ ルー 1一フエ二ルー 2—イミダゾリル） ピぺラジン 1. 82 gを褐色油状物とし て得た。
(2) 上記化合物 1. 1 6 gを用い、 実施例 224 (4) と同様の手法により 1 一 （ 5—メチル一 1一フエ二ルー 2—イミダゾリル） ピぺラジン 1. 23 gを褐 色固体として得た。
(3) 上記化合物 0. 800 g及び参考例 1 2の表題化合物 0. 90 1 gを用い 、 実施例 70 ( 1 ) と同様の手法により, 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t— ブトキシカルボ二ルー 4一 [4— ( 5—メチル— 1—フエ二ルー 2—ィミダゾリ ル） — 1ーピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリ ジン 1. 2 0 gを白色固体として得た ： 1 H-NMR (CD C 13) δ 1. 38
(4， 5 Η, s) ， 1. 43 (4. 5 H， s) ， 1. 7 5 - 1. 88 ( 1 H, m ) , 1. 9 9 (3 H， s) , 2. 28 - 2. 46 ( 5 H, m) , 2. 6 8 - 2. 83 ( 1H5 m) , 2. 90-3. 1 6 ( 6 H, m) , 3. 22 ( 1 H， t , J = 1 0. 1 Hz) , 3. 5 7 -4. 07 ( 3 H3 m) , 4. 32 -4. 75 (3 H， m) , 6. 57 ( 1 H, s) , 7. 27 - 7. 5 3 (5 H， m) 。
(4) 上記化合物 1. 1 9 gをエタノール 3mLに溶解し、 4. lmo l/L塩 酸—エタノール 3mLを加え、 室温下 1 3時間攪拌した。 析出した固体を濾取す ることにより表題化合物 0. 9 1 3 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 2. 00— 2. 1 8 ( l H, m) ， 2. 79 — 3. 93 ( 1 6 H, m) ， 4. 42 -4. 76 (3 H， m) ， 7. 23 ( 1 H , s) ， 7. 58 - 7. 72 (5 H, m) , 9. 02 ( 1 H， b r s) , 1 0. 8 6 ( 1 H, b r s) , 14. 0 1 ( 1 H, b r s) .
実施例 22 6
3— { (2 S, 4 S) —4— [4— (4一フエ二ルー 2—チアゾリル） 一 1ーピ ペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩酸 塩の合成
( 1) フエナシルブロマイ ド 4 gをァセトニトリル 3 OmLに溶解し、 イソチア ン酸ナトリウム 1. 8 gを攪拌下室温で加えた。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣 に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥し、 溶媒を減圧下で 留去することにより 2—ィソシアナトァセトフヱノン 3. 53 gを白色結晶とし て得た。
( 2 ) ピぺラジン 3. 8 gをエタノール 4 OmLに溶解し、 上記化合物 3. 53 gの酢酸ェチル 10 mL溶液を加え、 70°Cで 1時間加熱した。 反応液を減圧下 で濃縮し、 残渣に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより 4 —フエニル一 2— (1—ピペラジニル） チアゾ一ル 2. 38 gを黄色油状物とし て得た。
(3) 上記化合物 0. 81 Og及び参考例 12の表題化合物 0. 901 gを用い 、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S， 4S) — 1— t ert— ブトキシカルボニル— 4一 [4— ( 4一フエ二ルー 2—チアゾリル） 一 1ーピぺ ラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン 1. 59 g を淡黄色固体として得た ： 1 H— NMR (CD C 13) δ 1. 41 (4. 5Η, s) , 1. 46 (4. 5H， s) , 1. 84 - 1. 98 (lH， m) , 2. 40 - 2. 72 (5H, m) , 2. 80— 3. 18 (3H, m) , 3. 34 ( 1 H, t, J = 9. 9Hz) , 3. 49-4. 15 (7H, m) , 4. 38-4. 80
(3H， m) , 6. 78 (1H, s) , 7. 26 - 7. 46 (13H， m) ， 7 . 83 (2 H, d, J = 7. 1Hz) 0
(4) 上記化合物 1. 59 gをエタノール 6mLに溶解し、 4. lmo l/L塩 酸—エタノール 6mLを加え、 室温下 12時間攪拌した。 析出した固体を濾取す ることにより表題化合物 1. 41 gを淡褐色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 27 - 2. 42 (1Η, m) , 2. 95 —3. 18 (3H， m) ， 3. 37-4. 18 (16H, m) , 4. 47-4. 78 (3H, m) , 7. 30 (1H， t , J = 7. 3Hz) , 7. 37-7. 4 5 (3H, s) , 7. 87 (2 H, d, J = 7. lHz) ， 9. 17 (1H, b r s) , 10. 93 (1H, br s) . 実施例 227
3— ( (2 S， 4 S) -4 - {4— [4一 （4ーシァノフヱニル） ― 2—チアゾ リル]— 1—ピペラジニル } — 2—ピロリジニルカルボニル） — 1， 3—チアゾ リジン · 3塩酸塩の合成
(1) 4—ァセチルベンゾニトリル 4. 35 gをクロ口ホルム 4 OmLに溶解し 、 臭素 1. 7mLのクロ口ホルム 1 OmL溶液を滴下し、 室温で攪拌した。 反応 液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮した。 残渣 をァセトニトリル 4 OmLに溶解し、 イソチアン酸ナトリウム 2. 4 gを加え、 室温で攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルクロ マトグラフィ一で精製することにより 4— ( 2—イソシアナトァセチル） ベンゾ 二トリル 4. 39 gを黄色結晶として得た。
(2) 上記化合物 4. 39 g及びピぺラジン 4. 15 gをエタノール 7 OmLに 溶解し、 80°Cで 1時間加熱攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に飽和食 塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 減圧下で濃縮し、 残渣を シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより 1— [4一 （4—シァノフ ェニル） 一 2 _チアゾリル]ピぺラジン 1. 83 gを黄色固体として得た。
(3) 上記化合物 0. 892 g及び参考例 12の表題化合物 0. 901 gを用い 、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— ( (2 S, 4 S) — 1— t ert— ブトキシカルボ二ルー 4— {4— [4— (4—シァノフエニル） 一2—チアゾリ ル]— 1—ピペラジニル } — 2—ピロリジニルカルボニル） 一1, 3—チアゾリ ジン 1. 40 gを褐色固体として得た： 1 H— NMR (CD C 13) δ 1. 41
(4. 5Η, s) , 1. 46 (4. 5H， s) , 1. 83 - 1. 98 (lH， m ) ， 2. 38— 2. 75 (5Η, m) ， 2. 82— 3. 22 (3H， m) , 3. 34 (1H， t， J = 9. 9Hz) , 3. 48-4. 15 (7H， m) ， 4. 3 8-4. 81 (3H, m) , 6. 93 ( 1 H, s) , 7. 65 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 34 (2H, d, J = 8. 3Hz) 。
(4) 上記化合物 1. 39 gを酢酸ェチル 3mLに溶解し、 4mo l/L塩酸— 酢酸ェチル 6mLを加え、 室温下 4日間攪拌した。 析出した固体を濾取すること により、 表題化合物 1. 23 gを淡黄色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 24 - 2. 38 (1Η, m) , 2. 94 —3. 18 (3H, m) , 3. 35-4. 14 ( 16 H, m) 3 4. 46 - 4. 78 (3H, m) , 7. 73 (1H, s) , 7. 87 (2 H, d, J = 8. 5 H z) , 8. 07 ( 2 H, d, J = 8. 5Hz) , 9. 16 (1H, b r s) , 1 0. 83 ( 1 H, b r s) .
実施例 228
3 - { (2 S， 4 S) - 4 -[4 - (1—フエニル一 1 H—テトラゾ一ル一 5— ィル） — 1ーピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾ リジン · 3塩酸塩の合成
(1) 5—クロロー 1—フエニル一 1 H—テトラゾ一ル 2. 10g及びピペラジ ン 10. 0 gを用い、 実施例 196 (1) と同様の手法で 100°Cにて反応する ことにより 1— ( 1—フエニル一 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ピぺラジン 2 . 67 gを淡黄色粉末として得た。
(2) 上記化合物 0. 59 g及び参考例 12の表題化合物 0. 696 gを用い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S， 4S) — l_t ert—プ トキシカルボ二ルー 4— [4— ( 1—フエニル一 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル
) 一 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジ ン 1. 19 gを白色粉末として得た。
(3) 上記化合物 1. 19 gを用い、 実施例 133 (2) と同様の手法により表 題化合物 0. 863 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR ( 50 OMH z, DMSO-d6) δ 2. 02 - 2. 22 ( 1 Η, m) , 2. 80— 3. 95 (16H， m) , 4. 45 -4. 73 (3H, m) ， 7. 57- 7. 73 (5H, m) , 9. 04 ( 1 H, br s) , 10. 61 (1 H , b r s ) .
実施例 229
3— { (2 S, 4 S) -4 -[4- ( 1ーシクロへキシルー 1 H—テトラゾ一ル —5—ィル） 一 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} _ 1 , 3— チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
(1) 1—ベンジルォキシカルボ二ルビペラジン 2. 07 gをジクロロメタン 5 OmLに溶解し、 室温にてシクロへキシルイソシァネート 1. 20mLを加え、 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をテトラヒドロフラン 10 OmL に溶解し、 ォキシ塩化リン 8. 8mLを加え、 18時間加熱還流した。 反応液を 減圧下で濃縮し、 残渣に 0. 5 mo 1/Lのトリアゾールのァセトニトリル溶液 10 OmLを加え、 室温にて 3時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をメタノール 10 OmLに溶解し 、 アジ化ナトリウム 6. 50 gの水溶液 2 OmLを加え、 70°Cにて 3時間攪拌 した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲル クロマトグラフィーにて精製することにより 1一べンジルォキシカルボニル一 4 - ( 1—シクロへキシル一 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ピぺラジン 390m gを白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 388mgをエタノール 1 OmLと酢酸ェチル 1 OmLに溶解 し、 10%パラジウムノ炭素 14 Omgの存在下、 1気圧の水素下にて 2時間攪 拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下で濃縮することにより 1— ( 1—シクロ へキシルー 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ピぺラジン 248 mgを白色粉末と して得た。
(3) 上記化合物 248mg及び参考例 12の表題化合物 29 Omgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e rt—ブト キシカルボニル一 4— [4— (1ーシクロへキシル一 1 H—テトラゾ一ルー 5 - ィル） 一 1ーピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾ リジン 502 mgを白色粉末として得た。
(4) 上記化合物 502mgを用い、 実施例 133 (2) と同様の手法により表 題化合物 302 mgを白色粉末として得た。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO - d6) δ 1. 20— 1. 34 (1H, m) , 1. 40 - 1. 50 (2H, m) , 1. 64 - 1. 88 (5H, m) , 1 . 97— 2. 03 (2H, m) , 2. 12-2. 32 (lH, m) , 2. 90- 4. 05 (16H， m) , 4. 25 (1H，. m) , 4. 48-4, 75 (3 H, m) , 9. 10 ( 1H, brs) , 10. 67 ( 1 H, b r s) .
実施例 230
3 - { (2 S, 4 S) -4- [4— (2—ベンズィミダゾリル） 一 1—ピペラジ ニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合 成
(1) 2—クロ口べンズイミダゾ一ル 0. 500 g及ぴピペラジン 8. 47 gを 用い、 実施例 189 (1) と同様の手法により 1— (2—ベンズイミダゾリル） ピぺラジン 0. 086 gを白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 86 mg及び参考例 12の表題化合物 128mgを用い、 実施 例 70 ( 1 ) と同様の手法により 3— { ( 2 S, 4 S) -4- [4— (2—ベン ズイミダゾリル） 一1—ピペラジニル] — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー
2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン 203mgを白色固体と して得た。
(3) 上記化合物 203mgを用い、 実施例 186 (2) と同様の手法により表 題化合物 94 mgを白色粉末として得た。
^-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 72-2. 16 (1Η, m) , 2. 65 —4. 30 (16H， m) ， 4. 40 -4. 80 (3H, m) ， 7. 18-7. 33 (2H, m) , 7. 36-7. 51 (2H, m) , 8. 95 ( 1 H, brs ) , 9. 70 (1H, br s) , 10. 50 ( 1 H , brs) , 13. 71 (2 H， brs) .
実施例 231
3 - { (2 S3 4 S) —4— [4— (5—シァノー 2—べンズィミダゾリル） ― 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン ·
3塩酸塩の合成 (1) 4—アミノー 3—二トロべンゾニトリル 25 gをメタノール 20 OmLと テトラヒドロフラン 20 OmLに溶解し、 10%パラジウム/炭素 3. 0 gの存 在下、 1気圧の水素下にて 20時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下で 濃縮することにより 3， 4—ジァミノべンゾニトリル 20 gを茶褐色固体として 得た。
(2) 上記化合物 2. 60 gを DMF 2 OmLとピリジン 2mLに溶解し、 トリ ホスゲン 2. 12 gのテトラヒドロフラン 2 OmL溶液を氷冷下で滴下し、 室温 にて 18時間攪拌した。 反応液に希塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣に酢酸ェチルを 加え、 析出した固体を濾取することにより 2—ヒドロキシベンズィミダゾールー 5—カルボニトリル 896 mgを紫色固体として得た。
(3) 上記化合物 894mgをォキシ塩化リン 12mLに溶解し、 3時間加熱還 流した。 反応液に氷を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 乾燥後、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製 することにより 2—クロ口べンズィミダゾ一ルー 5—カルボニトリル 322 mg を白色粉末として得た。
( 4 ) 実施例 199 (3) の生成物 345mgを N—メチルー 2—ピロリ ドン 6 mLに溶解し、 上記化合物 182 mgと N， N—ジイソプロピルェチルァミン 1 80〃Lを加え 100°Cにて 17時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮した。 残渣を HP L Cにて精製することにより 3— { (2 S, 4S) — 1—ベンジルォキシカ ルボニルー 4— [4一 （ 5—シァノ一 2—ベンズイミダゾリル） 一 1—ピペラジ 二ル]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1, 3—チアゾリジン 25 Omgを白 色固体として得た。
(5) 上記化合物 20 Omgを用い、 実施例 199 (5) と同様の手法により表 題化合物 5 Omgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMS 0- d6) δ 1. 89— 2. 09 (1Η, m) ， 2. 78 - 4. 20 ( 16 H¾ m) , 4. 47 -4. 82 (3H, m) , 7. 51 (1H, d, J = 8. 2 H z) , 7. 61 (1H, d, J = 8. 2 H z ) ， 7. 81 (1H, s) ， 8. 97 (1H， brs) , 10. 28 ( 1 H, b r s ) .
実施例 232
3 - { (2 S, 4 S) 一 4ー[4一 （5—トリフルォロメチルー 2—べンズィミ ダゾリル） — 1—ピペラジニル]一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チ ァゾリジン · 3臭化水素塩の合成
(1) 4一トリフルォロメチル一 2—二トロア二リン 25. 0gを用い、 実施例 231 (1) と同様の手法により 4—トリフルォロメチル一 1， 2—フエ二レン ジァミン 21. 3 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 10. 2 gを実施例 231 (2) と同様の手法を用い、 反応液 に水を加え、 析出した固体を濾取することにより 5—トリフルォロメチル一 2— ヒドロキシベンズィミダゾ一ル 3. 28 gを白色固体として得た。
(3) 上記化合物 3. 27 gを用い、 実施例 231 (3) と同様の手法により 2 —クロ口一 5—トリフルォロメチルペンズィミダゾ一ル 2. 8 gを白色粉末と して得た。
(4) 上記化合物 226mgと実施例 199 (3) の生成物 345mgを用い、 実施例 231 (4) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) —1一ペンジルォ キシカルボ二ルー 4ー[4一 （ 5—トリフルォロメチルー 2—べンズィミダゾリ ル） 一 1—ピペラジニル]一 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1, 3—チアゾリ ジン 192mgを白色固体として得た。
(5) 上記化合物 19 Omgに 30%臭化水素一酢酸溶液 1 OmLを加え、 室温 にて 6時間攪拌した。 反応液にジェチルエーテルを加え、 析出した固体を濾取し 、 エタノールで洗浄することにより表題化合物 10 lmgを白色粉末として得た
1 H-NMR (500MHz, DMSO - d6) δ 1. 761. 96 (1Η, m ) ， 2. 75 -4. 80 (16H, m) , 4. 46— 4. 74 (3H, m) ， 7 . 60 (2H， s) ， 7. 67 (1H, s) , 8. 96 ( 1 H, brs) , 9. 59 ( 1H， b r s) , 13. 02 (1 H, b r s) .
実施例 233
3— { (2 S, 4 S) -4 -[4 - ( 5—フルオロー 2—ペンズィミダゾリル） 一 1ーピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン - 3臭化水素塩の合成
( 1) 4—フルォロ— 2—二トロア二リン 25. 0 gを用い、 実施例 231 ( 1 ) と同様の手法により 4—フルオロー 1， 2—フエ二レンジァミン 20. 1 gを 茶褐色固体として得た。
(2) 上記化合物 10. 0 gを実施例 23 1 (2) と同様の手法を用い、 反応液 に水を加え、 析出した固体を濾取することにより 5—フルオロー 2—ヒドロキシ ペンズィミダゾ一ル 2. 1 gを褐色固体として得た。
(3) 上記化合物 2. 13 gを用い、 実施例 23 1 (3) と同様の手法により 2 —クロ口— 5—フルォロペンズィミダゾ一ル 1. 44 gを褐色固体として得た。
(4) 上記化合物 1 Ί 4mgと実施例 199 (3) の生成物 345mgを用い、 実施例 23 1 (4) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1—ベンジルォ キシカルボニル一 4 _ [4一 （5—フルオロー 2—ベンズイミダゾリル） 一 1— ビペラジニル ]_ 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 66m gを白色固体として得た。
(5) 上記化合物 66 mgを用い、 実施例 232 ( 5 ) と同様の手法により表題 化合物 2 Omgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500 MHz, DMSO— d6) δ 1. 77 - 1. 97 ( 1 Η, m) , 2. 88 - 4. 20 (16 H, m) ， 4. 46 -4. 76 (3H, m) , 7. 12-7. 1 6 ( 1H, m) , 7. 32 ( 1 H, dd, J = 8. 5， 2. 2 Hz) , 7. 44 ( 1 H， dd, J = 8. 7, 4. 5 Hz) , 8. 97 ( 1 H, br s) ， 9. 6 1 ( 1 H, br s) , 13. 16 ( 1 H, b r s) .
実施例 234
3— { (2 S， 4 S) -4-[4- ( 5—クロ口一 2—ベンズィミダゾリル） ― 1—ピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン ' 3臭化水素塩の合成
(1) 2—クロ口べンズイミダゾ一ル 1. 05 gを DMF 1 OmLに溶解し、 N —クロロスクシンイミ ド 1. O l gを加え、 60°Cにて 30分間攪拌した。 反応 液に水を加え、 析出した固体を濾取することにより 2, 5—ジクロ口べンズイミ ダゾ一ル 0. 480 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 19 lmgと実施例 199 (3) の生成物 345mgを用い、 実施例 231 (4) と同様の手法により 3— { (2 S， 4S) — 1一ベンジルォ キシカルボ二ルー 4 _ [4— (5—クロ口— 2—ペンズイミダゾリル） — 1—ピ ペラジニル]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} -1, 3一チアゾリジン 122m gを淡黄色固体として得た。
(3) 上記化合物 11 Omgを用い、 実施例 232 ( 5) と同様の手法により表 題化合物 56mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR ( 50 OMH z, DMSO— d6) δ 1. 76 - 1. 96 (1Η, m) , 2. 70 -4. 87 (16H， m) , 4. 46 -4. 74 (3H, m) ，
7. 32 ( 1 H, dd, J = 8. 5, 1. 7Hz) , 7. 44 (1H, d, J =
8. 5Hz) ， 7. 48 (1H， d, J = 1. 7Hz) , 8. 96 ( 1 H, b r s) , 9. 59 ( 1 H, brs) , 13. 15 (1H， b r s) .
実施例 235
3 - { (2 S, 4 S) —4— [4— (5—二トロ— 2 _ベンズィミダゾリル） ― 1—ピペラジニル]一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン '
3塩酸塩の合成 .
(1) 4—ニトロ一 1， 2—フエ二レンジァミン 9. 12 gを実施例 231 (2 ) と同様の手法を用い、 反応液に水を加え、 析出した固体を濾取することにより 5—ニトロ一 2—ヒドロキシキソベンズィミダゾ一ル 5. 69 gを黄色固体とし て得た。
(2) 上記化合物 5. 69 gを用い、 実施例 231 (3) と同様の手法により 2 —クロロー 5—ニトロべンズィミダゾ一ル 2. 41 gを黄色固体として得た。
(3) 上記化合物 1. 00 gおよびピぺラジン 4. 70gを用い、 実施例 196 (1) と同様の手法で 100°Cにて反応することにより 1一 （5—二トロ— 2— ベンズイミダゾリル） ピぺラジン 0. 16 gを橙色固体として得た。
(4) 上記化合物 160111 及び参考例12の表題化合物 162mgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — l— t e rt—ブト キシカルボ二ルー 4— [4一 （ 5—二トロ— 2—ペンズイミダゾリル） 一 1—ピ ペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3 _チアゾリジン 172m gを黄色固体として得た。
(5) 上記化合物 172mgを用い、 実施例 133 (2) と同様の手法により表 題化合物 138 mgを黄色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMS 0-d6) δ 2. 08 - 2. 24 ( 1 Η, m) , 2. 78 - 4. 03 (16H， m) , 4. 48 -4. 75 (3H, m) , 7. 52 ( 2 H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 11 (2H, dd, J = 8. 6,
2. 0Hz) , 8. 12 (1H, d， J = 2. 0Hz) , 9. 06 ( 1 H3 b r s) , 10. 59 (lH3 brs) .
実施例 236
3 - { ( 2 S, 4 S) —4— [4— ( 1—メチル— 2—ベンズィミダゾリル） ―
1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
( 1 )水素化ナトリウム （60%含有） 0. 288gを DMF 1 OmLに懸濁し 、 2—クロ口べンズイミダゾ一ル 1 gを加えた。 室温にて 30分間攪拌後、 ヨウ 化メチル 0. 6 lmLを加えた。 室温で 1時間攪拌後、 反応液に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 減圧下で濃縮することにより
2—クロ口— 1—メチルペンズィミダゾ一ル 0. 928 gを白色粉末として得た ο
(2) 上記化合物 0. 928 g及びピぺラジン 9. 60gを用い、 実施例 189 (1) と同様の手法により 1— (1—メチル 2—ペンズイミダゾリル） ピペラジ ン 1. 18 gを淡黄色固体として得た。
(3) 上記化合物 476111 及び参考例12の表題化合物 60 lmgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — l— t ert—ブト キシカルボニル— 4— [4 - ( 1—メチル— 2—ベンズイミダゾリル） 一 1—ピ ペラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン 947m gを白色固体として得た。
(4) 上記化合物 857 mgを用い、 実施例 186 (2) と同様の手法により表 題化合物 532 mgを白色粉末として得た。
!H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 19— 2. 38 (1Η, m) , 2. 89 —3. 20 (3H, m) , 3. 30 -4. 30 (13H， m) , 3. 79 ( 3 H ， s) ， 4. 42 -4. 85 (3H， m) , 7. 34 - 7. 47 (2H, m) , 7. 53 - 7. 63 (lH, m) ， 7. 64- 7. 76 (lH， m) , 9. 15 (1H3 br s) , 11. 08 (1H, brs) .
実施例 237
3— { (2 S， 4 S) — 4一 [4一 （5—トリフルォロメチル一 1—メチルー 2 —ペンズィミダゾリル） ― 1—ビペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン · 3塩酸塩の合成
( 1 ) 4—フルォロ一 3—二トロべンゾトリフロリ ド 25 gをエタノール 50m Lに溶解し、 30 %メチルァミン一エタノール溶液 97. 9 gを氷冷下ゆっくり 滴下し、 室温にて 40分間攪拌した。 反応液に水を加え、 析出した固体を濾取す ることにより 4ーメチルァミノ一 3—ニト口べンゾトリフロリ ド 25. 5 gを黄 色結晶として得た。
(2) 上記化合物 25. 3 gを用い、 実施例 231 (1) と同様の手法により 4 —トリフルォロメチル一 N 1—メチルー 1 , 2—フエ二レンジァミン 21. 9 g を淡黄色固体として得た。
(3) 上記化合物 21. 9 gを実施例 231 (2) と同様の手法で反応を行い、 反応液に水を加え、 析出した固体を濾取することにより 5—トリフルォロメチル _ 2—ヒドロキシ一 1一メチルベンズィミダゾ一ル 23. 8 gを白色固体として 得た。
(4) 上記化合物 10. l gを用い、 実施例 231 (3) と同様の手法により 2 一クロロー 5—トリフルォロメチル— 1—メチルベンズィミダゾール 10. 5 g を白色固体として得た。
(5) 上記化合物 5. 07 g及びピぺラジン 18. 6 gを用い、 実施例 196 ( 1) と同様の手法で 100°Cにて反応することにより 1一 （ 5—トリフルォロメ チル一 1ーメチルー 2—べンズイミダゾリル） ピぺラジン 4. 87 gを白色固体 として得た。
(6)上記化合物 485111 及び参考例12の表題化合物 518mgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t ert—ブト キシカルボニル一 4— [4一 （5—トリフルォロメチル一 1—メチル— 2—ベン ズイミダゾリル） 一 1ーピペラジニル ]一 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン 978 mgを白色粉末として得た。
(7) 上記化合物 978mgを用い、 実施例 133 (2) と同様の手法により表 題化合物 483 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz， DMSO— d6) δ 2. 23— 2. 43 (1Η, m) , 2. 97-4. 15 ( 16 H, m) , 3. 76 (3H， s) , 4. 49- 4. 77 (3H， m) , 7. 61 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 74 (1 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 80 (1H, s) , 9. 14 ( 1 H, b r s) , 10. 94 (lH， br s) .
実施例 238
3 - { (2 S, 4 S) — 4一 [4— (5—フルオロー 1—メチルー 2—ベンズィ ミダゾリル） 一 1ーピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3— チアゾリジン ■ 3塩酸塩の合成
(1) 2, 5—ジフルォロニトロベンゼン 25. 4gを用い、 実施例 237 ( 1 ) と同様の手法により 5—フルオロー 2— (メチルァミノ） ニトロベンゼン 27 . 2 gを橙色固体として得た。
(2) 上記化合物 27. 2 gを用い、 実施例 231 (1) と同様の手法により 4 一フルオロー N 1—メチルー 1， 2—フエ二レンジァミン 20. 9 gを橙色固体 として得た。 (3) 上記化合物 18. l gを用い、 実施例 231 (2) と同様の手法により 5 —フルオロー 2—ヒドロキシー 1—メチルペンズィミダゾ一ル 0. 682 gを淡 黄色固体として得た。
(4) 上記化合物 675 mgを用い、 実施例 231 (3) と同様の手法により 2 一クロロー 5—フルオロー 1一メチルベンズィミダゾール 647 mgを白色固体 として得た。
(5) 上記化合物 0. 633 g及びピぺラジン 3. 2 gを用い、 実施例 196 ( 1) と同様の手法で 100°Cにて反応することにより 1一 （ 5—フルオロー 1― メチル— 2—ペンズイミダゾリル） ピぺラジン 0. 77 gを淡黄色固体として得 た。
( 6 ) 上記化合物 0. 76 g及び参考例 12の表題化合物 0. 80 gを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e rt—ブト キシカルボ二ルー 4— [4一 （5—フルオロー 1一メチル—2—べンズィミダゾ リル） — 1ーピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1， 3—チアゾ リジン 1. 40 gを白色粉末として得た。
(7) 上記化合物 1. 40 gを用い、 実施例 133 (2) と同様の手法により表 題化合物 0. 676 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMSO— d6) δ 2. 20 - 2. 40 ( 1 Η, m) , 2. 85-4. 14 ( 16 Η, m) , 3. 76 (3Η, s) ， 4. 49- 4. 76 (3Η, m) ， 7. 23 (1H, m) , 7. 38 ( 1 H, dd, J = 8 . 6, 2. 1Hz) , 7. 65 (1H, dd, J = 8. 7, 4. 3Hz) , 9. 13 (lH, br s) , 11. 03 (lH, brs) .
実施例 239
3— { (2 S, 4 S) 一 4一 [4— (5—シァノー 2—ベンズォキサゾリル） 一 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1， 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
(1) 3—アミノー 4一シァノフエノール 6. 71 gをピリジン 10 OmLに溶 解し、 ェチルキサントゲン酸カリウム 8. 82 gを加え、 2時間加熱還流した。 放冷後、 反応液を氷水 20 OmLに加え、 さらに濃塩酸 4 OmLを加え、 析出し た固体を濾取することにより 5—シァノ一 2—メスカプトベンズォキサゾ一ル 5 .. 62 gを灰色粉末として得た。
(2) 上記化合物 5 g及び DMF 2滴を塩化チォニル 2 OmLに加え、 1時間加 熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮することにより 2—クロロー 5_シァノベン ズォキサゾ一ル 5. 06 gを得た。
(3) ピぺラジン 4. 29 gを DMF 4 OmLに溶解し、 上記化合物 2. 96 g を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液に lmo 1/L塩酸を加え、 水層を分け取り、 水酸化ナトリウム水溶液を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を減圧下で濃縮することにより 1— (5 —シァノー 2—ペンズォキサゾリル） ピぺラジン 0. 933 gを淡黄色粉末とし て得た。 '
(4) 上記化合物 502111 及び参考例12の表題化合物 60 lmgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t ert—ブト キシカルボニル一 4— [4一 （ 5—シァノ— 2—ベンズォキサゾリル） — 1—ピ ペラジニル] _ 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン 428m gを白色粉末として得た。
(5) 上記化合物 424 mgをクロ口ホルム 1 OmLに溶解し、 5 mo 1/L塩 酸—酢酸ェチル 5 mLを加え、 室温にて 18時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃 縮し、 残渣をェ夕ノールで洗浄することにより表題化合物 302 mgを白色粉末 として得た。 ，
^-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 94 - 2. 26 (lH， m) , 2. 80 - 3. 00 (1H, m) , 3. 00 -4. 30 (15H, m) , 4. 45-4. 78 (3H, m) , 7. 56 (1H, dd, J = 8. 4， 1. 8Hz) , 7. 6 6 (1H, d, J = 8. 4 H z) , 7. 83 (1H， d， J = 1. 5 H z) ， 9 . 05 ( 1 H, brs) , 10. 43 (1H, b r s ) .
実施例 240
3- { (2 S， 4 S) -4-[4- (5—シァノ一2—ベンゾチアゾリル） 一1 ーピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン ' 2 塩酸塩の合成
( 1 ) 2—プロモー 5—二トロア二リン 10 gを N—メチルー 2—ピロリ ドン 5 OmLに溶解し、 ェチルキサントゲン酸カリウム 14. 8 gを加え、 140°Cで 加熱攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に水 30 OmL及び濃塩酸 1 Om Lを加え、 析出した固体を濾取した。 このものを 1 mo 1/L水酸化ナトリウム 水溶液 8 OmLに溶解し、 クロ口ホルムで洗浄後、 lmo 1/L塩酸を加え、 析 出した固体を濾取することにより 2—メルカプト一 5—ニトロべンゾチアゾ一ル 8. 43 gを橙色粉末として得た。
(2)水素化ナトリウム （60%含有） 1. ◦ 5 gを DMF 5 OmLに懸濁させ 、 氷冷下で上記化合物 8. 43 gを加えた。 30分間攪拌後、 氷冷下でヨウ化メ チル 2. 72mLを加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した （不溶物は濾過にて除去した） 。 抽出液を水及び飽和食塩水で順 次洗浄後、 減圧下で濃縮することにより 2—メチルチオ— 5—ニトロべンゾチア ゾ一ル 4. 82 gを淡褐色粉末として得た。
(3) 上記化合物 3. 33 gをエタノール 7 OmLに溶解し、 塩化すず （II) 1 4. O gを加え、 1時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に飽和炭 酸水素ナ小リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した （不溶物は濾過にて除 去した） 。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 減圧下で濃縮することにより 5—アミ ノ一 2—メチルチオべンゾチアゾ一ル 2. 54 gを赤橙色固体として得た。
(4) 上記化合物 2. 54 gを水 4 OmLに懸濁させ、 濃塩酸 3. 75mLを加 えた。 そこに氷冷下で亜硝酸ナトリウム 1. ◦ 0 gの水 10 m L溶液を滴下した 。 反応液を 20分間攪拌後、 5%炭酸カリウム水溶液 2 OmLを氷冷下滴下した 。 この反応液を、 別途調製したシアン化銅 2. 35 gとシアン化カリウム 3. 4 4 gの水 4 OmL溶液中に氷冷下滴下した。 氷冷下 1時間攪拌後、 50°Cで 10 分間加熱攪拌した。 反応液を水 5 OmLに加え、 酢酸ェチルで抽出した （不溶物 は濾過にて除去した） 。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 減圧下で濃縮することに より 5—シァノ一 2—メチルチオペンゾチアゾール 1. 96 gを得た。 (5) 上記化合物 0. 645 g及ぴピペラジン 8. 08gを用い、 実施例 189 (1) と同様の手法により 1一 （ 5 _シァノ一 2—ベンゾチアゾリル） ピペラジ ン 0. 601 gを褐色固体として得た。
(6) 上記化合物 601111 及び参考例 12の表題化合物 60 lmgを用い、 実 施例 70 ( 1 ) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — l— t ert—ブト キシカルボニル一 4一 [4 - ( 5—シァノー 2—ベンゾチアゾリル） 一 1ーピぺ ラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン 649 mg を淡橙色粉末として得た。
(7) 上記化合物 649mgを用い、 実施例 239 ( 5) と同様の手法により表 題化合物 50 Omgを白色粉末として得た。
!H-NMR (DMSO- d6) δ 2. 04 - 2. 28 ( 1 H, m) , 2. 82 — 3. 00 (1Η, m) ， 3. 00 -4. 30 (15H, m) , 4. 43-4. 80 (3H, m) , 7. 53 (1H, dd, J = 8. 2, 1. 5Hz) , 7. 9 3 (1H, d, J = 1. 5 H z) , 8. 07 ( 1 H, d, J = 8. 2 H z) , 9 . 08 (1H, brs) , 10. 51 (1H, brs) .
実施例 241
3— { (2 S, 4 S) 一 4— [4— (6—シァノ一2—ベンゾチアゾリル） ― 1 ーピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン ' 2 塩酸塩の合成
( 1 )水素化ナトリウム （60%含有） 6. 15 gを DMF 12 OmLに懸濁し 、 氷冷下 2—メルカプト—6—ニトロべンゾチアゾ一ル 2 Ogを加えた。 発泡が 終了した後、 ヨウ化メチル 26. 4mLをカロえ、 室温で 18時間攪拌した。 反応 液に水 80 OmLを加え、 析出した固体を濾取することにより 2—メチルチオ— 6—ニトロべンゾチアゾール 21. 2 gを淡黄色粉末として得た。
(2) 上記化合物 10 g及び塩化すず （Π) 41. 9 gを用い、 実施例 240 ( 3) と同様の手法により 6—アミノー 2—メチルチオべンゾチアゾール 7. 75 gを白色固体として得た。
(3) 上記化合物 2. 59 g、 亜硝酸ナトリウム.1. O Og、 シアン化銅 2. 3 5 g及びシアン化カリウム 3. 44gを用いて、 実施例 240 (4) と同様の手 法により 6—シァノ― 2—メルカプトべンゾチアゾ一ル 2. 22 gを褐色固体と して得た。
(4) 上記化合物 2. 04 g及びピぺラジン 8. 82 gを用い、 実施例 189 ( 1 ) と同様の手法により 1一 （ 6—シァノ一 2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン 2. 02 mgを赤褐色固体として得た。
(5) 上記化合物 538111 及ぴ参考例12の表題化合物 60 lmgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — l_t ert—ブト キシカルボニル一 4— [4— ( 6—シァノー 2—ベンゾチアゾリル） 一 1—ピぺ ラジニル] — 2—ピロリジニルカルポニル } — 1 , 3—チアゾリジン 526 mg を橙色粉末として得た。
(6) 上記化合物 526 mgを用い、 実施例 239 ( 5 ) と同様の手法により表 題化合物 394mgを白色粉末として得た。
— NMR (DMS 0-d6) δ 2. 00 - 2. 30 (1H， m) ， 2. 80 - 3. 00 (1H, m) , 3. 00 -4. 30 (15H, m) ， 4. 42-4. 80 (3H， m) ， 7. 59 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 72 ( 1 H, dd, J = 8. 1, 1. 5 H z) , 8. 39 ( 1 H, d， J = 1. 5Hz) , 9 . 06 (1H, brs) , 10. 58 ( 1 H, b r s ) .
実施例 242
3— { (2 S, 4 S) 一 4一 [4一 （ 6—トロフルォロメチル一 2—ベンゾチア ゾリル） — 1ーピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1, 3—チア ゾリジン · 2塩酸塩の合成
(1) 4一アミノー 3—ブロモベンゾトリフロリ ド 2. 40 g.をN—メチルー2 一ピロリ ドン 1 OmLに溶解し、 ェチルキサントゲン酸カリウム 3. 52 gを加 え、 160°Cで 3時間加熱攪拌した。 反応液を水 30 OmLに加え、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 減圧下で濃縮することに より 6—トリフルォロメチルー 2—メルカプトべンゾチアゾ一ル 607mgを橙 色粉末として得た。 (2) 上記化合物 607mg、 水素化ナトリウム （60%含有） 155mg及び ヨウ化メチル 24 lmLを用い、 実施例 236 ( 1) と同様の手法により 6—ト リフルォロメヂルー 2—メチルチオべンゾチアゾ一ル 665 mgを茶色固体とし て得た。
(3) 上記化合物 0. 665 g及びピぺラジン 11. 5 gを用い、 実施例 189 (1) と同様の手法により 1一 （ 6—トリフルォロメチルベンゾチアゾリル） ピ ペラジン 0. 56 gを白色粉末として得た。
(4) 上記化合物 560111 及び参考例12の表題化合物 532mgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) 一 l_t e rt—ブト キシカルボニル _ 4一 [4 - ( 6—トリフルォロメチルー 2—ペンゾチアゾリル ) 一 1—ピペラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1, 3—チアゾリジ ン 477 mgを白色粉末として得た。
(5) 上記化合物 477mgを用い、 実施例 186 (2) と同様の手法により表 題化合物 403 mgを白色粉末として得た。
一 NMR (DMSO— d6) δ 2. 05— 2. 33 (1Η, m) , 2. 79 —3. 00 (lH, m) , 3. 00 - 3. 29 (2H, m) , 3. 29-4. 3 0 ( 13 H, m) , 4. 45 -4. 80 ( 3 H, m) , 7. 58 - 7. 70 (2 H, m) , 8. 34 (1H, s) , 9. 10 (1H, brs) , 10. 72 (1 H， b r s ) .
実施例 243
3— { (2 S, 4 S) — 4— [4一 （6—メ トキシ一 2—べンゾチアゾリル） 一 1—ピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン '
3塩酸塩の合成
(1) 2—クロ口一 6—メ トキシベンゾチアゾール 1 g及びピぺラジン 8. 63 gを用い、 実施例 189 (1) と同様の手法により 1一 （6—メ トキシベンゾチ ァゾリル） ピぺラジン 1. 22 gを淡褐色粉末として得た。
(5) 上記化合物 549111 及び参考例12の表題化合物 60 lmgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) 一 1— t e rt—ブト キシカルボニル一 4— [4 - ( 6—メトキシ一 2—べンゾチアゾリル） ー 1ーピ ペラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン 42 0m gを白色粉末として得た。
(6) 上記化合物 42 Omgを用い、 実施例 1 86 (2) と同様の手法により表 題化合物 3 93 mgを白色粉末として得た。
— NMR (DMS 0-d6) δ 2. 22 - 2. 4 1 ( 1 Η, m) , 2. 90 — 3. 20 (3H， m) , 3. 2 5 -4. 20 ( 1 3 H， m) , 3. 77 ( 3 H , s) , 4. 42 -4. 8 1 (3 H, m) , 6. 9 6 ( 1 H, dd, J = 8. 9 , 2. 6 H z) , 7. 47 ( 1 H， d, J = 8. 8 H z) , 7. 50 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z ) .
実施例 244
3 - { (2 S， 4 S) 一 4— [4一 （6—イソプロポキシ一 2—べンゾチアゾリ ル） 一 1ーピペラジニル]一 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1 , 3—チアゾリ ジン · 3塩酸塩の合成
( 1) 4一イソプロボキシァ二リン 24. 2 gを酢酸 30 OmLに溶解し、 臭素 8. 2 5mLと酢酸 8 OmLの混合液を滴下した。 室温にて 2時間攪拌後、 反応 液を減圧下で濃縮した。 残渣に水を加え， ジェチルェ一テルで抽出した。 抽出液 をチォ硫酸ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 減圧下で濃縮し、 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製することにより 2—プロモー 4一イソ プロボキシァ二リン 1 0. 2 gを黒褐色油状物として得た。
(2) 上記化合物 10. 2 gを N—メチルー 2—ピロリドン 5 OmLに溶解し、 ェチルキサントゲン酸カリウム 14. 2 gを加え、 140 Cで 6時間加熱攪拌し た。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に 1 mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液 50 mLを加え、 クロ口ホルムで洗浄後、 濃塩酸 3 OmLを加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 抽出液を減圧下で濃縮することにより 6—ィソプロボキシ— 2—メルカ ブトべンゾチアゾール 12. 6 gを黒褐色油状物として得た。
(3) 上記化合物 1 1. 6 g及び DMF 2滴を塩化チォニル 3 OmLに加え、 室 温にて 18時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を減圧下で濃縮し、 残渣を シリ力ゲルクロマトグラフィ一で精製することにより 2—クロ口一 6—イソプロ ポキシベンゾチアゾール 9. 37 gを黒色油状物として得た。
(4) 上記化合物 9. 37 g及びピぺラジン 35. 4 gを用い、 実施例 1 8 9 ( 1) と同様の手法により 1一 （ 6—イソプロポキシ一 2—べンゾチアゾリル） ピ ペラジン 2. 8 gを黒色粉末として得た。
(5) 上記化合物 1. 25 g及び参考例 1 2の表題化合物 0. 90 1 gを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブ トキシカルボ二ルー 4一 [4— ( 6—イソプロポキシ— 2—ベンゾチアゾリル） — 1—ピペラジニル] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン 0. 9 93 gを淡褐色粉末として得た。
(6) 上記化合物 933mgを用い、 実施例 1 86 ( 2) と同様の手法により表 題化合物 749 mgを白色粉末として得た。
^-NMR (DMSO - d6) δ 1. 2 6 し 6 H， d, J = 6. OH z) , 2 . 20 - 2. 40 ( 1 H, m) , 2. 90— 3. 20 (3H, m) ， 3. 2 8 - 4. 1 2 ( 14H, m) ， 4. 3 9 -4. 80 (3 H， m) ， 6. 9 2 ( 1 H， dd, J = 8. 8 , 2. 6 H z) , 7. 44 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z) , 7 . 48 ( 1 H， d， J = 2. 6 H z) ， 9. 1 8 ( 1 H， b r s) , 1 0. 90 ( 1 H， b r s) .
実施例 245
3— { (2 S， 4 S) —4一 [4一 （5—二トロ一 2—ベンゾチアゾリル） 一 1 ーピペラジニル]一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン ' 2 塩酸塩の合成
( 1) 2—メチルチオ一 5—ニトロべンゾチアゾ一ル [実施例 240 (2) の生 成物] 1. 5 g及ぴピペラジン 1 1. 4 gを用い、 実施例 1 8 9 ( 1 ) と同様の 手法により 1— ( 5—二トロ一 2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン 1. 55 gを 黄色粉末として得た。
(2) 上記化合物 58 lmg及び参考例 1 2の表題化合物 60 lmgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブト キシカルボニル一4— [4一 （ 5—二トロー 2—ベンゾチアゾリル） — 1ーピぺ ラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 5 07 mg を黄色粉末として得た。
(3) 上記化合物 507mgを用い、 実施例 1 86 (2) と同様の手法により表 題化合物 243 mgを黄色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) 62. 00 - 2. 22 ( 1 H, m) , 2. 7 9 —3. 00 ( 1 H, m) , 3. 0 0 -4. 30 ( 1 5 H, m) , 4. 42 -4. 80 (3H, m) , 7. 9 8 ( 1 H, dd, J = 8. 7 , 2. 2 Hz) , 8. 1 3 ( 1 H, d, J = 8. 7 H z) , 8. 2 1 ( 1 H， d, J = 2. 2 H z) ， 9 . 0 5 ( 1 H, b r s) , 1 0. 40 ( 1 H, b r s) .
実施例 246
3 - { (2 S, 4 S) -4 -[4- (6—ニトロ一 2—べンゾチアゾリル） 一 1 —ビペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン ' 2 塩酸塩の合成
( 1) 2—クロ口べンゾチアゾ一ル 1 0 gに氷冷下濃硫酸 5 OmLを加え、 さら に氷冷下濃硝酸 5mLを滴下した。 氷冷下 1時間攪拌し、 反応液を氷水 600m Lに加え、 析出した固体を濾取し、 そのものをアセトンから再結晶することによ り 2—クロ口 _ 6—二トロべンゾチアゾ一ル 6. 3 6 gを淡黄色粉末として得た
(2) 上記化合物 6. 36 g及びピぺラジン 2 5. 8 gを用い、 実施例 1 8 9 ( 1) と同様の手法により 1一 （6—ニトロ一 2—ベンゾチアゾリル） ピぺラジン 1. 84 gを黄色粉末として得た。
(3) 上記化合物 58 lmg及び参考例 1 2の表題化合物 60 lmgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により、 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—プ トキシカルボ二ルー 4— [4— ( 6—ニトロ— 2—ベンゾチアゾリル） — 1—ピ ペラジニル] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 6 64m gを黄色粉末として得た。 (4) 上記化合物 5 88mgを用い、 実施例 1 86 (2) と同様の手法により表 題化合物 49 5 mgを黄色粉末として得た。
— NMR (DMS 0-d6) δ 2. 00 - 2. 2 6 ( 1 H, m) , 2. 83 一 3. 00 ( l H, m) , 3. 0 1 -4. 30 ( 1 5 H, m) , 4. 43 -4. 80 (3 H， m) ， 7. 60 ( 1 H, d, J = 9. 0 H z) , 8. 1 9 ( 1 H， dd, J = 9. 0 , 2. 4H z) , 8. 8 9 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) , 9 . 1 6 ( 1 H, b r s) , 1 0. 45 ( 1 H， b r s) .
実施例 247
3 - { (2 S， 4 S) — 4— [4— ( 6—フルォロ一 2—ベンゾチアゾリル） 一 1ーピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3 _チアゾリジン '
2塩酸塩の合成
( 1 ) 2—プロモー 4—フルォロア二リン 25 g及びェチルキサントゲン酸力リ ゥム 42. 2 gを用い、 実施例 244 ( 2 ) と同様の手法により 6—フルオロー 2—メルカプトペンゾチアゾ一ル 1. 0 1 gを白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 1. 0 1 g、 水素化ナトリウム （6 0%含有） 0. 24 g、 及 ぴヨウ化メチル 373mLを用い、 実施例 236 ( 1 ) と同様の手法により 6— フルオロー 2ーメチルチオべンゾチアゾ一ル 0. 92 8 gを淡黄色固体として得 た。
(3) 上記化合物 0. 9 28 g及ぴビペラジン 8. 02 gを用い、 実施例 1 89 ( 1) と同様の手法により 1— ( 6—フルオロー 2—ペンゾチアゾリル） ピペラ ジン 0. 6 27 gを淡黄色油状物として得た。
(4) 上記化合物 627111 及び参考例1 2の表題化合物 6 0 lmgを用い、 実 施例 7◦ ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブト キシカルボニル— 4— [4 - ( 6—フルオロー 2—べンゾチアゾリル） — 1—ピ ペラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1， 3—チアゾリジン 53 5m gを白色粉末として得た。
( 5) 上記化合物 53 5 mgを用い、 実施例 1 86 (2) と同様の手法により表 題化合物 44 lmgを白色粉末として得た。 一 NMR (DMS 0-d6) δ 2. 05 - 2. 38 ( 1 H, m) , 2. 8 2 -4. 30 ( 1 6 H, m) , 4. 42 -4. 80 (3 H, m) , 7. 1 7 ( 1 H , t d, J = 9. 0, 2. 7 Hz) , 7. 52 ( 1 H, d d , J = 9. 0， 4. 8 H z) , 7. 79 ( 1 H, dd， J = 8. 7, 2. 7H z) , 9. 09 ( 1 H 3 b r s) 5 1 0. 72 ( l H, b r s) .
実施例 248
3 - { (2 S, 4 S) -4-[4- ( 5—クロロー 2—ペンゾチアゾリル） 一 1 —ビペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン ' 3 塩酸塩の合成
( 1) 5—クロロー 2—メルカプトべンゾチアゾ一ル 2 5 g、 水素化ナトリウム (6 0%含有） 5. 45 g及びよヨウ化メチル 8. 49mLを用い、 実施例 24
1 ( 1) と同様の手法により 5—クロ口一 2—メチルチオべンゾ'チアゾ一ル 2 6
. 7 gを白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 10. 8 g及びピぺラジン 43. l gを用い、 実施例 1 8 9 ( 1 ) と同様の手法により 1一 （ 6—クロロー 2—ペンゾチアゾリル） ピぺラジン 1 0. 9 gを白色粉末として得た。
(3) 上記化合物 5 58111§及び参考例 1 2の表題化合物 6 0 lmgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブト キシカルボニル— 4— [4— ( 5—クロロー 2—ベンゾチアゾリル） 一 1—ピぺ ラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン 834mg を白色粉末として得た。
(4) 上記化合物 834mgを用い、 実施例 186 ( 2) と同様の手法により表 題化合物 73 5 mgを白色粉末として得た。
一 NMR (DMS 0-d6) δ 2. 20 - 2. 40 ( 1 H3 m) ， 2. 8 9 — 3. 20 (3 H, m) ， 3. 2 3 - 3. 60 (4H, m) , 3. 6 0 -4. 8
5 ( 12 H, m) , 7. 1 8 ( 1 H, dd， J = 8. 4， 2. 1 Hz) , 7. 5
6 ( 1 H， d, J = 2. 1 H z ) , 7. 8 8 ( 1 H, d, J = 8. 4H z) , 9 . 1 5 ( 1 H， b r s) , 1 0. 8 6 ( 1 H， b r s) . 実施例 249
3 - { (2 S, 4 S) 一 4一 [4— ( 6—クロ口一 2—ベンゾチアゾリル） ― 1 —ピペラジニル ]_ 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン ' 3 塩酸塩の合成
( 1) 2, 6—ジクロロべンゾチアゾ一ル 1 g及ぴピペラジン 8. 44 gを用い 、 実施例 1 89 ( 1) と同様の手法により 1— (6—クロロー 2—ベンゾチァゾ リル） ピぺラジン 1. 24 gを淡褐色固体として得た。
(2) 上記化合物 5 58：11ぎ及び参考例 1 2の表題化合物 6 0 lmgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブト キシカルボニル一 4一 [4 - (6—クロ口一 2—ベンゾチアゾリル） 一 1—ピぺ ラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン 740 mg を白色粉末として得た。
(3) 上記化合物 647mgを用い、 実施例 1 86 ( 2) と同様の手法により表 題化合物 6 03 mgを白色粉末として得た。
^-NMR (DMS 0-d6) δ 2. 22 - 2. 42 ( 1 H， m) , 2. 90 — 3. 2 1 (3 H, m) ， 3. 30-4. 20 ( 1 3 H, m) , 4. 43 -4. 8 1 (3H, m) ， 7. 36 ( 1 H, d d, J = 8. 5 , 2. 2 Hz) , 7. 5
2 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z) , 8. 0 1 ( 1 H, d, J = 2. 2 H z) , 9 . 2 5 ( 1 H， b r s) , 1 1. 1 0 ( 1 H, b r s) .
実施例 25 0
3— { (2 S, 4 S) -4-[4- ( 1—メチル— 1 H—ィンダゾ一ル一 3—ィ ル） — 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリ ジン · 3塩酸塩の合成
( 1) 1 - ( 1一メチル一 1 H—インダゾ一ルー 3—ィル） ピぺラジン 0. 7 1
4 g及び参考例 1 2の表題化合物 0. 90 1 gを用い、 実施例 70 ( 1) と同様 の手法により 3— { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4— [4一 （ 1ーメチルー 1 H—インダゾ一ル— 3—ィル） 一 1—ピペラジニル ]— 2 一ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン 1. 37 gを淡黄色固体と して得た ： 1 !!— NMR (CD C 13) (5 1. 4 1 (4. 5 H， s) ， 1. 46 (4. 5 H, s) , 1. 8 5 - 2. 00 ( 1 H, m) , 2. 42 - 2. 5 5 ( 1 H, m) , 2. 62— 2. 80 (4H, m) , 2. 83— 3. 22 (3 H, m) , 3. 35 ( 1 H， t , J = 1 0. 1 H z) , 3. 40 - 3. 52 (4H， m) ， 3. 63 -4. 14 (6 H, m) ， 4. 39 -4. 8 1 (3 H, m) , 7. 0 1 ( 1 H, t , J = 7. 6 H z) , 7. 2 3 - 7. 38 (2 H， m) , 7. 67 ( 1 H, d, J = 8. 2 H z) 。
(2) 上記化合物 1. 36 gをエタノール 3. 5mLに溶解し、 4. lmo 1/ L塩酸一エタノール 3. 5 mLを加え、 室温下 1 5時間攪拌した。 反応液を減圧 下で濃縮し、 得られた結晶をエタノールから再結晶することにより表題化合物 0 . 985 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS O - d6) δ 2. 3 0 - 2. 42 ( 1 Η, m) , 2. 9 5 — 3. 1 7 (3 H, m) , 3. 2 -4. 2 ( 1 6 H, m) , 4. 46 -4. 78 (3 H, m) , 7. 02 - 7. 08 ( l H， m) , 7. 35 - 7. 42 ( 1 H, m) , 7. 5 1 ( 1 H, d, J = 8. 6 H ) , 7. 8 1 ( 1 H, d, J = 8. 2 H z) ， 9. 1 7 ( 1 H, b r s) , 1 0. 86 ( 1 H, b r s) , 1 2. 4 0 ( 1 H, b r s) .
実施例 2 5 1
3— { (2 S, 4 S) —4一 [4— ( 1一フエニル— 1 H—インダゾ一ル一 3— ィル） _ 1—ピペラジニル]一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾ リジン · 3塩酸塩の合成
( 1) 1 - ( 1—フエニル一 1 H—インダゾ一ル— 3—ィル） ピぺラジン 0. 9 1 8 g及び参考例 1 2の表題化合物 0. 9 0 1 gを用い、 実施例 70 ( 1) と同 様の手法により 3— { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t一ブトキシカルボニル— 4 一 [4— ( 1一フエニル一 1 H—インダゾ一ル一 3—ィル） 一 1—ピペラジニル] 一 2—ピロリジニルカルボニル } — 1 , 3—チアゾリジン 1. 23 gを白色固体 として得た ： 1 H— NMR (CD C 13) δ 1. 41 (4. 5 Η, s) , 1. 4 7 (4. 5 Η, s) , 1. 88 - 2. 04 ( l H， m) , 2. 45 - 2. 5 7 ( 1 H, m) , 2. 6 6 -3. 1 8 (7 H, m) , 3. 38 ( 1 H， t , J = 9. 9 H z) , 3. 5 0-4. 1 5 (7 H， m) , 4. 3 9 -4. 80 (3H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, t , J = 7. 5 H z) , 7. 24 - 7. 32 ( 1 H, m) ,
7. 40 ( 1 H， t , J = 7. 6 H z) , 7. 49 ( 2 H, t , J = 7. 5 H z ) , 7. 6 6— 7. 78 (4H， m) 。
(2) 上記化合物 1. 22 gをエタノ一ル 3mLに溶解し、 4. lmo l/L塩 酸—エタノール 6mLを加え、 室温下 14時間攪拌した。 析出した固体を濾取す ることにより表題化合物 0. 82 3 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 30 - 2. 46 ( 1 Η, m) ， 2. 9 6 一 3. 1 8 (3 H, m) , 3. 3 -4. 2 ( 1 3 H, m) ， 4. 46— 4. 79
(3H, m) , 7. 1 7 - 7. 2 5 ( 1 H, m) , 7. 33 ( 1 H, t , J = 7 . 4H z) , 7. 46 - 7. 58 (3 H， m) , 7. 74 (2 H, d, J = 7. 6 H z) , 7. 8 1 ( 1 H, d, J = 8. 6 Hz) ， 7. 9 8 ( 1 H, d, J =
8. 2 H z) , 9. 1 8 ( 1 H, b r s) , 1 0. 94 ( 1 H3 br s) , 1 2 . 5 0 ( 1 H, b r s) .
実施例 25 2
3- { (2 S， 4 S) _4— [4一 （3—ベンズ [d] ィソキサゾリル） 一 1一 ピペラジニル ]_ 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン . 3塩 酸塩の合成
( 1) 塩酸ヒドロキシアンモニゥム 1 5 gを 10%水酸化ナトリゥム水溶液 22 OmLに溶解し、 サリチル酸ェチル 24 gの 1， 4—ジォキサン 7 OmL溶液を ゆつくり加え、 室温にて 5時間攪拌した。 反応液をおよそ半分の量になるまで濃 縮し、 濃塩酸を加えて酸性とした。 析出した固体を濾取し、 メタノールから再結 晶することによりサリチルヒドロキサム酸 1 2 gを白色結晶として得た。
(2) 上記化合物 12 gをテトラヒドロフラン 3 OmLに懸濁し、 塩化チォニル 13mLを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣を 1 , 4—ジォキサン 3 OmLに溶解した。 この溶液にトリェチルァミン 33mLを ゆっくり加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、 ト ルェンで抽出した。 抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 減圧下で 濃縮し、 残渣をジイソプロビルエーテルで洗浄することにより 3—ヒドロキシべ ンズ [d] イソキサゾール 3. 7 gを淡茶色粉末として得た。
(3)上記化合物 2. 0gにピリジン 1. 2mL及びォキシ塩化リン 2. lmL を加え、 125°Cにて 5時間攪拌した。 反応液に氷を加え、 クロ口ホルムで抽出 した。 抽出液を水で洗诤し、 乾燥後、 減圧下で濃縮することにより 3—クロ口べ ンズ [d] イソキサゾール 1. 7 gを茶色固体として得た。
(4)上記化合物 1. 7 g及びピぺラジン 7. 6gを用い、 実施例 189 (1) と同様の手法により 4— ( 3—ペンズ [d] イソキサゾリル） ピぺラジン 0. 9 44 gを灰色粉末として得た。
( 5 )参考例 12の表題化合物 0. 900 gおよび上記化合物 0. 734 gを用 い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) 一 4— [4— ( 3—ベンズ [d] ィソキサゾリル） 一 1—ピペラジニル]— 1— t ert—ブト キシカルボニル— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 1. 5 gを白色固体として得た。
(6)上記化合物 1. 0 gを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題化 合物 0. 978 gを白色粉末として得た。
— NMR (DMS 0-d6) δ 2. 19-2. 35 ( 1 H, m), 2. 90- 3. 16 ( 3 Η, m), 3. 25 - 3. 55 (4 Η, m)5 3. 60 - 4. 15 (1 0H, m), 4. 47 -4. 75(4H, m), 7. 06-7. 12 (lH， m) , 7. 18-7. 23 (lH， m) ， 7. 36 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 46 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 9. 13 (1H， brs) , 10. 8 6 ( 1 H， brs)
実施例 253
3 - { (2 S, 4 S) -4 -[4 - (5—シァノー 3—べンズ [d] イソキサゾ リル） — 1—ピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾ リジン . 3塩酸塩の合成
( 1 ) サリチル酸メチル 149 gを酢酸 90 OmLに溶解し、 臭素 5 OmLを加 え、 室温にて 21時間攪拌した。 反応液を水 10Lに加え、 析出した固体を濾取 し、 メタノールから再結晶することにより 5—プロモサリチル酸メチル 175 g を白色結晶として得た。
(2) 上記化合物 30 gを用い、 実施例 252 (1) と同様の手法により 5—ブ ロモサリチルヒドロキサム酸 24 gを白色結晶として得た。
(3) 上記化合物 10 gを用い、 実施例 252 (2 ) と同様の手法により 5—ブ ロモ一 3—ヒドロキシペンズ [d] ィソキサゾ一ル 8. 6 gを白色粉末として得 た。
(4) 上記化合物 8. 6 gを用い、 実施例 252 ( 3 ) と同様の手法により 5— ブロモ一3—クロ口ペンズ [d] イソキサゾ一ル 7. 4 gを白色粉末として得た
(5) 上記化合物 7. 4g及びピぺラジン 21 gを用い、 実施例 189 (1) と 同様の手法により 4— (5—ブロモ一3—べンズ [d] イソキサゾリル） ピペラ ジン 6. 5 gを灰色粉末として得た。
( 6 ) 上記化合物 6. 5 gをテトラヒドロフラン 100 mL及び水酸化ナトリゥ ム 1. 0 gの水 125mL溶液に溶解し、 氷冷下でベンジルクロ口ホルメート 3 . 9mLをゆっく り加え、 室温にて 2時間攪拌した。 析出した固体を濾取し、 ジ イソプロピルエーテルで洗浄することにより 1一ペンジルォキシカルボニル一 4 - ( 5—プロモー 3—ペンズ [d] イソキサゾリル） ピぺラジン 8. 3 gを淡茶 色粉末として得た。
(7) 上記化合物 3. 0g及びシアン化亜鉛 1. 1 gを DMF 15mLに溶解し 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 0. 633 gを加え、 窒素雰囲 気下 85°Cにて 18時間攪拌した。 反応液を 2mo 1 /Lアンモニア水溶液に加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することに より 1一べンジルォキシカルボニル一 4— ( 5—シァノ一 3—べンズ [d] ィソ キサゾリル） ピぺラジン 2. 1 gを白色固体として得た。
(8) 上記化合物 1. 5 gをメタノール 6 OmLに懸濁し、 ギ酸アンモニゥム 1 . 8 g及び 5%パラジウム炭素 0. 230 gを加え、 0. 5時間加熱還流した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下で濃縮した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後、 減圧下で濃縮することに より 4— (5—シァノ一3—べンズ [d] イソキサゾリル） ピぺラジンを含む混 合物 1. 1 gを白色固体として得た。
(9)参考例 12の表題化合物 904mgおよび上記化合物 68 lmgを用い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t ert—プ トキシカルボニル— 4— [4— (5—シァノー 3—ベンズ [d] イソキサゾリル
) —1—ピペラジニル] —2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジ ン 778 mgを白色固体として得た。
(10) 上記化合物 778mgを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表 題化合物 349 mgを白色粉末として得た。
— NMR (DMSO— d6) δ 2. 15-2. 40 ( 1 H5 m), 2. 90- 3. 20( 3 H, m)， 3. 25 - 4. 20(14H， m), 4. 47-4. 77 ( 4H, m) ， 7. 86 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 06 (1 H, d d, J = 8. 7 , 1. 2Hz) ， 8. 81 ( 1 H, b r s) , 9. 11 (1H, b r s) , 10. 65 (lH5 brs) .
実施例 254
3— { (2 S, 4 S) —4一 [4— (5—メ トキシ一 3—ベンズ [d] イソキサ ゾリル） — 1ーピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チア ゾリジン■ 3塩酸塩の合成
(1) 5—メトキシサリチル酸 41 gをァセトニトリル 50 OmLに溶解し、 ョ ゥ化工チル 2 OmL及び DBU38mLを加え、 6時間過熱還流した。 反応液を 減圧下で濃縮し、 残渣に lmo 1/L塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 減圧 下で濃縮することにより 5—メトキシサリチル酸ェチルを含む混合物 44 gを褐 色油状物として得た。
(2) 上記化合物 44 gを用い、 実施例 252 (1) と同様の手法により 5—メ トキシサリチルヒドロキサム酸 33 gを白色結晶として得た。
(3)上記化合物 33 gを用い、 実施例 252 (2 ) と同様の手法により 3—ヒ ドロキシ一 5—メトキシベンズ [d] イソキサゾ一ル 5. 9 gを薄茶色粉末とし て得た。
(4) 上記化合物 5. 9 gを用い、 実施例 252 ( 3) と同様の手法により 3— クロロー 5—ヒドロキシペンズ [d] イソキサゾールを含む混合物 4. 2 gを黒 色油状物として得た。
(5) ピぺラジン 19 gを 140°Cで加熱し溶解させ、 上記表題化合物 4. 2 g を加えた。 140°Cで 1時間攪拌後、 氷水中に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去して得た残渣を酢酸ェチルで希釈し、 lmo l/L塩酸 で抽出した。 水層に 2 mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、 クロ口ホルムで抽出した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去することにより 4一 （5—メ トキシー 3—べンズ [d] イソキサゾリル） ピぺラジン 804mgを黒色固体と して得た。 ，
( 6 )参考例 12の表題化合物 0. 900 gおよび上記化合物 0. 804 gを用 い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e rt —ブトキシカルボニル— 4— [4一 （ 5—メ トキシー 3—ベンズ [d] イソキサ ゾリル） 一 1—ピペラジニル] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チア ゾリジン 1. 0 gを白色アモルファス状物として得た。
(7) 上記化合物 1. 0gを用い、 実施例 70 (2) と同様の手法により表題化 合物 0. 693 gを白色粉末として得た。
— NMR (DMSO-d6) δ 2. 20 - 2. 40(1 H, m), 2. 90- 3. 19 ( 3 H, m)5 3. 30— 3. 60 ( 4 H, m)5 3. 65 - 4. 15 ( 1 3H, m), 4. 30 -4. 76 (4H, m), 6. 65 (1H， dd, J = 8. 7， 2. 4Hz) , 6. 97 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 35 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 10. 15 (1H， brs) ， 10. 95 (1H, b r s) .
実施例 255 3- { (2 S, 4 S) _4一 [4一 （3—べンズ [d] イソチアゾリル） 一 1一 ピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン ' 1. 5シユウ酸塩の合成
(1) 1- (3—べンズ [d] イソチアゾリル） ピぺラジン 385mg及び参考 例 12の表題化合物 50 Omgを用い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3 一 { (2 S, 4 S) — 4— [4一 （3—ペンズ [d] イソチアゾリル） 一 1ーピ ペラジニル] 一 1— t e r t—ブトキシカルボニル一 2 _ピロリジニルカルボ二 ル} —1, 3—チアゾリジン 716mgを白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 709mgをメタノール 1 OmLに溶解し、 4mo 1/L塩酸 —酢酸ェチル 1 OmLを加え、 室温下 19時間攪拌した。 析出した固体を濾取し 、 そのものに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を減圧下で濃縮し、 残渣をエタノール 1 OmLに溶解し、 シユウ酸 130 mgを加えた。 析出した固体を濾取することにより表題化合物 15 Omgを白色 粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 60- 1. 81 ( 1 H, m) , 2. 78 - 2. 85 (4H, m) ， 2. 89 - 3. 24 (4 H, m) , 3. 52-3. 9 9 (7 H, m) ， 4. 43 -4. 74 (4H, m) ， 7. 39 - 7. 48 ( 1 H , m) ， 7. 53— 7. 60 (lH, m) ， 8. 01— 8. 09 (2H, m) . 実施例 256
3- { (2 S, 4 S) -4-[4- (2—ォキサゾロ [4, 5 -b] ピリジル） — 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン • 3塩酸塩の合成
(1) 2—ァミノ一 3—ヒドロキシピリジン 5. 51 gをピリジン l O OmLに 溶解し、 ェチルキサントゲン酸カリウム 8. 82 gを加え、 2時間加熱還流した 。 反応液を氷水 40 OmLに加え、 そこに濃塩酸 4 OmLを加え、 クロ口ホルム で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 減圧下で濃縮することにより 1， 3 —ォキサゾロ [4， 5 -b] ピリジン一 2—チオール 5. 13 gを淡褐色粉末と して得た。 (2) 上記化合物 5 g及び DMF 2滴を塩化チォニル 2 OmLに加え、 1時間加 熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮することにより 2—クロロー 1, 3—ォキサ ゾロ [4, 5 -b] ピリジン 5. 08 gを淡褐色粉末として得た。
(3) 上記化合物 3. 09 g及びピぺラジン 5. 1 7 gを用い、 実施例 23 9 ( 3) と同様の手法により 1一 （2—ォキサゾロ [4， 5— b] ピリジル） ピペラ ジン 1. 1 5 gを柿色粉末として得た。
(4) 上記化合物 1. 1 5 g及び参考例 1 2の表題化合物 0. 60 1 gを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—プ トキシカルボ二ルー 4— [4- (2—ォキサゾロ [4, 5— b] ピリジル） _ 1 ービペラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 0. 635 gを白色固体として得た。
(5) 上記化合物 635mgを用い、 実施例 1 86 (2) と同様の手法により表 題化合物 2 93 mgを白色粉末として得た。
^-NME, (DMS 0-d6) δ 2. 02 - 2. 30 ( l H， m) , 2. 8 3 — 3. 00 ( l H， m) , 3. 00 - 3. 2 0 (2 H， m) , 3. 20-3. 4 8 (4H, m) , 3. 48 -4. 30 ( 9 H, m) , 4. 40 -4. 80 ( 3 H , m) ， 7. 1 6 ( 1 H， dd， J = 7. 8, 5. 4 Hz) , 7. 9 5 ( 1 H, d, J = 7. 8H z) ， 8. 22 ( 1 H, d, J = 5. 4H z) , 9. 09 ( 1 H, b r s) , 1 0. 59 ( 1 H, b r s)
実施例 25 7
3 - ( (2 S, 4 S) —4一 {4 - [2— （ 1一エトキシカルボ二ルー 1-メチル ェチル） — 6—イミダゾ [ 1 , 2— b] ピリダジニル] — 1—ピペラジニル } ― 2—ピロリジニルカルボニル） — 1， 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
( 1) 2— ( 6—クロロイミダゾ [ 1 , 2— b] ピリダジン一 2—ィル） 一 2— メチルプロピオン酸ェチル 2. 0 0 g及びピぺラジン 1 9. 7 gを用い、 実施例
1 9 6 ( 1) と同様の手法で 1 00°Cにて反応することにより 1— [2— ( 1 - エトキシカルボニル— 1-メチルェチル） — 6—イミダゾ [ 1 , 2— b] ピリダジ ニル] ピぺラジン 2. 37 gを油状物として得た。 ( 2 ) 上記化合物 2. 37 g及び参考例 1 2の表題化合物 1. 87 gを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— ( (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブト キシカルボニル—4— {4— [2— ( 1—エトキシカルボ二ルー 1-メチルェチル ) 一 6—イミダゾ [ 1 , 2— b] ピリダジニル] — 1—ピペラジニル } — 2—ピ ロリジニルカルボ二ル） 一 1 , 3—チアゾリジン 3. 29 gを淡黄色固体として 得た。
(3) 上記化合物 1. 10gをジクロロメタン 1 OmLに溶解し、 トリフルォロ 酢酸 5mLを加え、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣 を酢酸ェチルに溶解し、 4mo 1/L塩酸—酢酸ェチル溶液 lmLを加え、 析出 した固体を濾取することにより表題化合物 1. 05 gを白色粉末として得た。 1 H-NMR ( 5 0 OMH z3 DMSO - d6) δ 1. 1 5 (3 Η, t , J = 7 . 1 H z) , 1. 6 1 ( 6 H, s) , 2. 1 6 - 2. 36 ( l H， m) , 2. 9 0— 4. 80 ( 1 9 H， m) , 4. 1 0 ( 2 H, q, J = 7. 1 Hz) , 7. 6 4 ( 1 H, d， J= 1 0 H z) ， 8. 1 0 ( 1 H, d， J= 1 0 Hz) , 8. 2 2 ( 1 H， s) , 9. 1 1 ( 1 H, b r s) , 10. 85 ( 1 H, b r s) . 実施例 25 8
3- ( (2 S, 4 S) —4— {4— [2 - ( 1一カルボキシ—卜メチルェチル） — 6—イミダゾ [ 1， 2— b ] ピリダジニル] 一 1―ピペラジニル } 一 2—ピロ リジニルカルボニル） — 1 , 3—チアゾリジン■ 3塩酸塩の合成
( 1) 3 - ( (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4 _ {4— [2 - ( 1一エトキシカルボニル—卜メチルェチル） — 6—イミダゾ [ 1 , 2— b] ピリダジニル] — 1ーピペラジニル } — 2—ピロリジニルカルボニル） ー 1 , 3—チアゾリジン [実施例 2 5 7 ( 2 ) の生成物] 608 mgをエタノール 2 mLに溶解し、 水酸化リチウム一水和物 8 5mgの水 lmL溶液を加え、 6 0 °C にて 2時間攪拌した。 反応液に希塩酸を加えて p Hを 6としクロロホルムで抽出 した。 抽出液を乾燥し、 減圧下で濃縮することにより 3— ( (2 S, 4 S) — 1 _t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一 {4- [2 - ( 1一カルボキシ一 1-メチ ルェチル） — 6—イミダゾ [ 1 , 2— b] ピリダジニル] _ 1—ピペラジニル } 一 2—ピロリジニルカルボニル） —1, 3—チアゾリジン 58 Omgを淡黄色粉 末として得た。
(2) 上記化合物 579 mgを用い、 実施例 257 ( 3) と同様の手法により表 題化合物 477mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMS 0- d6) δ 1. 59 ( 6 H, s) , 2. 11— 2. 31 (1Η, m) ， 2. 82 - 4. 20 (16H, m) ， 4. 47- 4. 74 (3H, m) , 7. 64 ( 1 H, d, J=10Hz) , 8. 09 ( 1 H , d, J= 10 H ¾) , 8. 22 ( 1 H, s) , 9. 07 (1H， b r s) 3 1 0. 68 ( 1 H, b r s) 5 12. 85 (1H, b r s) .
実施例 259
3 - { (2 S, 4 S) 一 4一 [4— (2—メチル一4—キノリル） 一 1—ピペラ ジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン · 3塩酸塩の 合成
(1) 4—ヒドロキシ一 2—メチルキノリン 10 gをォキシ塩化リン 3 OmLに 加え、 室温にて 30分間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に氷冷下飽和 炭酸ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、 減圧下で濃縮することにより 4一クロ口一 2—メチルキノリン 11. 2 g を黒色油状物として得た。
(2) 上記化合物 5. 33 g及びピぺラジン 25. 8 gを用い、 実施例 189 ( 1) と同様の手法により 1一 （2—メチルー 4—キノリル） ピぺラジン 4. 19 gを得た。
(3) 上記化合物 500111ぎ及び参考例12の表題化合物 60 lmgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e rt—ブト キシカルボニル一 4— [4一 （ 2—メチルー 4一キノリル） — 1ーピペラジニル ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン 1. 15 gを淡黄色 油状物として得た。
(4) 上記化合物 1. 15 gを用い、 実施例 186 (2) と同様の手法により表 題化合物 0. 863 gを淡褐色粉末として得た。 ^-NMR (DMSO— d6) 62. 20 - 2. 42 ( 1 H, m) , 2. 8 1 (3H， s) , 2. 9 1— 3. 2 0 (3 H， m) ， 3. 30 -4. 2 6 ( 1 3 H , m) , 4. 44-4. 87 (3 H， m) ， 7. 35 ( 1 H, s) ， 7. 73 ( 1 H， t , J = 7. 6 H z) , 8. 00 ( 1 H, t , J = 7. 6 Hz) ， 8. 1 6 ( 1 H， d, J = 8. 4 H z) , 8. 24 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z) 実施例 260
3— { (2 S, 4 R) 一 4— [4— (2—トリフルォロメチルー 4—キノリル） 一 1ービペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン • 2塩酸塩の合成
( 1) 4—クロ口一 2—トリフルォロメチルキノリン 5. 04 gにジエタノール ァミン 20mLを加え、 80°Cにて 1 9時間攪拌した。 反応液に飽和食塩水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥し、 減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィーにて精製することにより 4— [N, N—ビス （ 2—ヒドロ キシェチル） ァミノ] — 2—トリフルォロメチルキソリン 3. 40 gを白色粉末 として得た。
(2) 上記化合物 1. 77 g及びトリェチルァミン 2. 63mLを酢酸ェチル 1 O OmLに溶解し、 メタンスルホニルクロリ ド 1. 28 mLを氷冷下で加え、 室 温にて 30分間攪拌した。 析出した固体を濾去し、 濾液を減圧下で濃縮すること によりジメシレ一ト体を油状物として得た。 このものを N—メチル一 2—ピロリ ドン 1 O OmLに溶解し、 参考例 1 5の表題化合物 2. 02 g及び N, N—ジィ ソプロピルェチルァミン 3. 1 0mLを加え、 100°Cにて 1 5時間攪拌した。 反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮し 、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより 3— { (2 S, 4R) — 1一 t e r t—ブトキシカルボニル— 4— [4— (2—トリフルォロメ チル— 4—キノリル） 一 1—ビペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン 0. 248 gを淡褐色粉末として得た。
(3) 上記化合物 246 mgを用い、 実施例 133 (2) と同様の手法により表 題化合物 1 0 lmgを白色粉末として得た。
1 H-NMR ( 5 00MH z, DMS 0- d6) δ 2. 40 - 2. 5 0 ( 1 Η, m) , 3. 0 0- 3. 1 8 (3 H, m) , 3. 59 - 3. 9 5 ( 12 H， m) ， 4. 1 2 -4. 2 2 ( 1 H, m) , 4. 47 - 5. 03 (3 H， m) , 7. 39 ( 1 H, s) , 7. 75 ( 1 H, t , J = 7. 9 H z) ， 7. 88- 7. 9 1 ( l H， m) ， 8. 1 2 - 8. 14 ( 2 H, m) , 9. 30 ( 1 H, b r s) , 1 0. 75 ( 1 H, b r s) .
実施例 2 6 1
3 - { (2 S， 4 S) -4-[4- (7—トリフルォロメチル一 4—キノリル） — 1—ピペラジニル ]_ 2 _ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン • 3塩酸塩の合成
( 1) 4—クロロー 7— (トリフルォロメチル） キノリン 2.. 5 g及びピペラジ ン 9. 30 gを用い、 実施例 1 8 9 ( 1) と同様の手法により 1— (7—トリフ ルォロメチル一 4—キノリル） ピぺラジン 3. 04 gを淡褐色固体として得た。
(2) 上記化合物 6 1 9111 及び参考例1 2の表題化合物 60 lmgを用い、 実 施例 70 ( 1 ) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブト キシカルボニル— 4— [4 - ( 7—トリフルォロメチル— 4—キノリル） — 1一 ピペラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン 458 mgを淡黄色油状物として得た。
(3) 上記化合物 458mgを用い、 実施例 1 86 (2) と同様の手法により表 題化合物 2 8 2 mgを褐色粉末として得た。
!H-NMR (DMSO-d6) 62. 20 - 2. 47 ( 1 H, m) , 2. 9 0 - 3. 20 ( 3H, m) , 3. 30 -4. 30 ( 1 3 H， m) ， 4. 45 - 4. 8 5 ( 3 H, m) , 7. 46 ( 1 H， d, J = 6. 7 H z) , 7. 98 ( 1 H, dd, J = 9. 0 , 1. 5 Hz) ， 8. 43 ( 1 H， d， J = 8. 9 H z) , 8 . 62 ( 1 H， s) ， 8. 9 6 ( 1 H, d, J = 6. 7 H z) .
実施例 2 62 '
3— { (2 S, 4 S) — 4— [4一 （2—メ トキシカルボ二ルー 4一キノリル） — 1ーピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン - 3塩酸塩の合成
(1) キヌレイン酸 25 gをォキシ塩化リン 10 OmLに加え、 6時間加熱還流 した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣を 1, 4—ジォキサン 10 OmLに溶解し 、 氷冷下アンモニア水 40 OmLに滴下した。 水 50 OmLを加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 減圧下で濃縮することにより 4一 クロ口キノリン一 2—カルボキサミ ド 27. 3 gを黒紫色固体として得た。
(2) ピぺラジン 12. 9 gを N—メチル一 2—ピロリ ドン 17 OmLに懸濁さ せ、 上記化合物 10. 3gを加え、 80°Cで加熱攪拌した。 反応液を減圧下で濃 縮し、 残渣を lmo 1/L塩酸 15 OmLを加え、 クロ口ホルムで洗浄後、 水酸 化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を減 圧下で濃縮することにより 1一 （2—力ルバモイルー 4—キノリル） ピぺラジン 35. 18 gを淡黄色粉末として得た。
( 3 ) 上記化合物 2. 54 g及び参考例 12の表題化合物 1. 26 gを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e rt—ブト キシカルボ二ルー 4— [4 - ( 2—力ルバモイル— 4一キノリル） _ 1—ピペラ ジニル ] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1 , 3—チアゾリジン 2. 19 gを 得た。
( 4 ) 上記化合物 2. 19 g及ぴィミダゾ一ル 0. 551 gをピリジン 20mL に溶解し、 反応液に氷冷下ォキシ塩化リン 1. 51mLを滴下し、 氷冷下 1時間 攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 抽出液を減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製 することにより 3— { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル一 4 一 [4一 （2—シァノ一4—キノリル） 一 1—ピペラジニル] —2—ピロリジニ ルカルボ二ル} ー 1, 3—チアゾリジン 0. 658 gを赤橙色固体として得た。
( 5 ) 上記化合物 992 mgに 5. 6mo 1/L塩酸—メタノール 3 OmLをカロ え、 室温にて 24時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を減圧下で濃縮し、 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一で精製することにより表題化合物の遊離塩 基 67 Omgを淡黄色油状物として得た。 このものをメタノール 1 OmLに溶解 し、 5. 6mo 1/L塩酸—メ夕ノール 0. 79 mLを加え、 減圧下で濃縮する ことにより表題化合物 6 1 5 mgを淡黄色粉末として得た。
— NMR (DMS 0-d6) δ 2. 20— 2. 5 6 ( 1 H, m) , 2. 82 —3. 20 (3H, m) , 3. 40 -4. 30 ( 1 3 H， m) ， 4. 00 ( 3 H , s) ， 4. 4 1 -4. 82 (3 H, m) , 7. 63 ( 1 H, s) , 7. 7 5 ( 1 H, t， J = 7. 8H z) , 7. 93 ( 1 H， t , J = 7. 8 Hz) , 8. 1 7 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) ， 8. 24 ( 1 H5 d, J = 7. 8 H z) , 9 . 20 ( 1 H， b r s) , 1 1. 05 ( 1 H， b r s) .
実施例 26 3
3 - { (2 S, 4 S) 一 4ー[4一 （2—力ルバモイルー 4一キノリル） — 1— ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩 酸塩の合成
3 - { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—プトキシカルボ二ルー 4一 [4一 （ 2— 力ルバモイル— 4—キノリル） 一 1—ピペラジニル] —2—ピロリジニルカルボ 二ル} - 1 , 3—チアゾリジン [実施例 2 62 (3) の生成物] 1. 0 5 gを用 い、 実施例 1 86 (2) と同様の手法により表題化合物 6 9 6 mgを褐色粉末と して得た。
— NMR (DMS 0-d6) δ 2. 20— 2. 42 ( 1 H， m) , 2. 8 9 一 3. 20 (3H, m) ， 3. 30 -4. 30 ( 1 3 H, m) ， 4. 44-4. 83 (3H, m) , 7. 73 ( 1 H, t , J = 8. 0 Hz) , 7. 87 ( 1 H, s) , 7. 9 5 ( 1 H, t , J = 8. 0 H z) ， 8. 17 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z) , 8. 24 ( 1 H, b r s) ， 8. 28 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z) , 8. 86 ( 1 H, b r s) ， 9. 18 ( 1 H， b r s) 3 1 0. 8 9 ( 1 H, b r s ) .
実施例 2 64
3— { (2 S, 4 S) -4 -[4 - (3—エキシカルボニル— 4—キノリル） 一 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン '
3塩酸塩の合成
( 1 ) エトキシメチレンマロン酸ジェチル 115gをァニリン 50 gに滴下し、 1時間加熱還流した。 生成したエタノールを常圧で留去し、 残留物を 200°Cに 加熱したジフエ二ルエーテル 75 OmL中に注ぎ、 さらに 220— 250°Cで 2 時間加熱攪拌した。 再び生成したエタノールを常圧で留去し、 反応液を室温に戻 し、 析出した固体を濾取してへキサンで洗浄することにより 4—ヒドロキシキノ リンー 3 _カルボン酸ェチル 51. 0 gを白色粉末として得た。
(2)上記化合物 51. 0 gをォキシ塩化リン 121 mLに加え、 60〜 70 °C で 2時間加熱攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣を氷水 1Lに加え、 lm o 1/L水酸化ナトリゥム水溶液 50 OmL及び炭酸水素ナトリゥムを加えて塩 基性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 減圧下で濃縮すること により 4_クロ口キノリン _ 3—力ルボン酸ェチル 54. 2 gを淡褐色固体とし て得た。
(3) ピぺラジン 12. 9 gを DMF 10 OmLに溶解し、 上記化合物 11. 8 gの DMF 10 OmL溶液を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を氷水 50 OmLに加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し 、 減圧下で濃縮することにより 1— (2—エトキシカルボニル一 4—キノリル） ピぺラジン 7. 92 gを淡黄色固体として得た。
(4) 上記化合物 3. 42 g及び参考例 12の表題化合物 2. 70gを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S， 4 S) 一 1— t ert—ブト キシカルボ二ルー 4— [4— ( 3—エトキシカルボ二ルー 4—キノリル） 一 1— ピペラジニル] — 2—ピロリジニルカルポ二ル} _1, 3—チアゾリジン 4. 5 7 gを淡黄色粉末として得た。
( 5) 上記化合物 60 Omgをエタノール 2 OmLに溶解し、 4. 1 mo 1/L 塩酸一エタノール 1 OmLを加え、 室温にて 24時間攪拌した。 反応液を減圧下 で濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し た。 抽出液を減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する ことにより表題化合物の遊離塩基 2 6 9 mgを得た。 これをエタノール 5 mLに 溶解し、 4. lmo 1ZL塩酸一エタノール 0. 42mLを加え、 減圧下で濃縮 することにより表題化合物 2 53 mgを淡黄色粉末として得た。
— NMR (DMS 0-d6) 61. 41 (3H, t， J = 6. 9 H z) , 2 . 22 - 2. 46 ( 1 H, m) , 2. 90 - 3. 20 (3 H, m) ， 3. 30 - 4. 30 ( 13 H, m) , 4. 33 -4. 82 (5 H, m) , 7. 80 ( 1 H， t , J = 7. 8 H z) , 8. 02 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z) , 8. 1 9 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) , 8. 27 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz) , 9. 02 ( 1 H， s) ， 9. 1 5 ( 1 H5 b r s) , 10. 88 ( 1 H, b r s) 実施例 26 5
3 - { (2 S, 4 S) — 4— [4— (2—シァノ一4—キノリル） 一 1—ピペラ ジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン · 3塩酸塩の 合成
3 - { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—プ.トキシカルボニル— 4一 [4— (2— シァソ—4—キノリル） — 1—ピペラジニル] — 2—ピロリジニルカルポ二ル} ― 1 , 3—チアゾリジン [実施例 262 (4) の生成物] 6 58mgをクロロホ ルム 1 0 mLに溶解し、 4 mo 1/L塩酸一酢酸ェチル 5 mLを加え、 室温にて 24時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィ一で精製することにより表題化合物の遊離塩基 435 m gを 得た。 これをエタノール 2 OmLに溶解し、 4. 1 mo 1ZL塩酸—エタノール 0. 75mLを加え、 減圧下で濃縮することにより表題化合物 353 mgを淡黄 色粉末として得た。
^-NMR (DMSO-d6) 62. 20 -2. 45 ( 1 H, m) , 2. 9 0 一 3. 20 (3 Η, m) , 3. 30 -4. 22 ( 1 3 H, m) , 4. 43-4. 80 (3 H， m) , 7. 6 3 ( 1 H, s) , 7. 75 ( 1 H, t， J = 7. 8 H z) , 7. 89 ( 1 H， t , J = 7. 8 z) , 8. 0 1 -8. 1 9 (2 H， m) ， 9. 17 ( 1 H5 b r s) , 1 0. 7 1 ( 1 H, b r s) 実施例.266
3 - { (2 S, 4 S) 一 4一 [4— (2—フヱニル一 4一キノリル） 一 1—ピぺ ラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩 の合成
(1) 4—クロ口一 2—フエ二ルキノリン 2. 50 g及びピぺラジン 8. 98 g を用い、 実施例 2 68 ( 1 ) と同様の手法により 1— (2—フエニル— 4一キノ リル） ピぺラジン 2. 72 gを得た。
(2) 上記化合物 1. 01 g及び参考例 1 2の表題化合物 1. 00 gを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S， 4 S) — 1— t e r t-ブト キシカルボ二ルー 4— [4— (2—フエ二ルー 4—キノリル） 一 1—ピペラジニ ル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1.， 3—チアゾリジン 1. 77 gを白色 粉末として得た。
(3) 上記化合物 1. 75 gをメタノール 1 OmLに溶解し、 4mo l/L塩酸 一酢酸ェチル 1 OmLを加え室温下 14時間攪拌した。 析出した固体を濾取する ことにより表題化合物 0. 970 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d6) 62. 20 - 2. 45 ( 1 H， m) , 2. 90 — 3. 17 (3H, m) ， 3. 28 -4. 00 ,( 13 H， m) , 4. 42 -4. 80 (3H, m) ， 7. 57 ( 1 H, s) , 7. 6 1 -7. 82 (4H, m) , 7. 95 - 8. 08 ( l H, m) , 8. 1 6 -8. 3 1 (3 H, m) , 8. 50 ( 1 H, d, J = 8. 7H z) , 9. 15 ( 1 H, b r s) , 1 1. 06 ( 1 H , b r s) .
実施例 267
3— { (2 S, 4 S) —4— [4— (2—ァミノ一 4一キノリル） 一 1—ピペラ ジニル]一 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の 合成
(1) 臭素 2. 32mLを 5%水酸化カリウム水溶液 19 OmLに溶解し、 4— クロ口キノリン一 2—カルボキサミ ド [実施例 262 (1) の生成物] 9. 80 gのテトラヒドロフラン 1 9 OmL溶液を滴下し、 室温にて 30分間攪拌し、 続 いて 80°Cで 1時間加熱攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液に水を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 減圧下で濃縮し、 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィーで精製することにより 2—アミノー 4一クロ口キノリン 1. 98 gを淡黄色固体として得た。
(2) 上記化合物 1. 98 g及びピぺラジン 1 9. l gを用い、 実施例 1 8 9 ( 1) と同様の手法により 1 _ (2—アミノー 4—キノリル） ビぺラジン 1. 85 gを淡褐色粉末として得た。
(3) 上記化合物 9 1 3111 及び参考例 1 2の表題化合物 9 0 lmgを用い、 実 施例 70 ( 1 ) と同様の手法により 3— { (2 S， 4 S) — 1— t e r t—ブト キシカルボ二ルー 4— [4一 （2—ァミノ一 4—キノリル） 一 1—ピペラジニル ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 46 5mgを白色固 体として得た。
(4) 上記化合物 46 5mgを用い、 実施例 1 86 (2) と同様の手法により表 題化合物 43 9 mgを白色粉末として得た。
^-NM (DMSO-d6) δ 2. 20 - 2. 42 ( 1 H3 m) , 2. 86 — 3. 20 (3H, m) , 3. 30 -4. 30 ( 1 3 H, m) , 4. 4 1 -4. 84 (3 H, s) , 6. 5 2 ( 1 H5 s) ， 7. 46 ( 1 H， t , J = 8. 1 H z) , 7. 5 9 - 7. 82 (2 H, m) , 7. 9 1 ( 1 H, d, J= 8. 1 H z ) , 8. 33 (2 H, b r s) , 9. 14 ( 1 H, b r s) 3 10. 8 5 ( 1 H , br s) , 13. 7 9 ( 1 H, b r s)
実施例 268
3— { (2 S, 4 S) 一 4一 [4— (7—クロ口一 4—キノリル） 一 1—ピペラ ジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン · 3塩酸塩の 合成
( 1) ピぺラジン 6 5. 2 gを 1 20°Cで加熱融解し、 4， 7—ジクロロキノリ ン 1 5. 0 gを加え、 1 20°Cで 2. 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ 口ホルムで抽出し、 減圧下で濃縮することにより 1— (7—クロロー 4—キノリ ル） ピぺラジン 7. 72 gを得た。 ( 2 ) 上記化合物 0. 87 g及び参考例 12の表題化合物 1. 00 gを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1一 t ert -ブト キシカルボ二ルー 4一 [4 - (7—クロ口一 4一キノリル） 一1—ピペラジニル ] 一 2—ピロリジニルカルポ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 1. 65 gを白色粉 末として得た。
(3) 上記化合物 1. 64gをメタノール 1 OmLに懸濁し、 4mo l/L塩酸 一酢酸ェチル 8. OmLを加え、 室温下 13時間攪拌した。 析出した固体を濾取 することにより表題化合物 1. 04 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 2. 10-2. 37 (1H， m) ， 2. 84 一 4. 00 (16H, m) ， 4. 41-4. 82 (3H, m) , 7. 36 ( 1 H , d, J = 6. 9 Hz) , 7. 77 ( 1 H, dd， J = 9. 0， 1. 8Hz) ， 8. 22 (1H， d， J = 9. OHz) , 8. 27 (1H， d , J= 1. 8 H z ) , 8. 85 (1H, d, J = 6. 9Hz) , 9. 18 (1H, b r s) , 10 . 82 (1H, b r s) .
実施例 269
3— { (2 S, 4 S) 一 4一 [4一 （2—トリフルォロメチル一 8—メチルー 4 一キノリル） 一 1—ピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1, 3- チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
(1) 2—メチルァニリン 5. 00 gを 75%リン酸 2 OmLに溶解し、 105 °Cにてトリフルォロアセト酢酸ェチル 8. 60g滴下し、 105°Cで 5. 5時間 攪拌した。 放冷後、 反応液に水に加え、 析出した固体を濾取することにより 2— トリフルォロメチル一 4ーヒドロキシー 8—メチルキノリン 1. 84 gを得た。
(2) 上記化合物 1. 82 gをォキシ塩化リン 8. 0 OmLに溶解し、 70°Cに て 2. 5時間攪拌えした。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 抽出液を減圧下で濃縮すること により 4一クロロー 2—トリフルォロメチルー 8—メチルキノリン 1. 66 gを 得た。
(3) 上記化合物 1. 65 g及びピぺラジン 4. O Ogを用いて、 実施例 268 ( 1) と同様の手法により 1一 （ 2—トリフルォロメチルー 8—メチルー 4—キ ノリル） ピぺラジン 1. 57 gを得た。
(4) 上記化合物 1. 03 g及び参考例 1 2の表題化合物 1. 00 gを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S， 4 S) — 1一 t e r t-ブト キシカルボニル— 4一 [4 - ( 2—トリフルォロメチル— 8—メチルー 4一キノ リル） 一 1ーピペラジニル] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾ リジン 1. 8 1 gを白色粉末として得た。
(5) 上記化合物 1. 80 gを用い、 実施例 2 68 ( 3) と同様の手法により表 題化合物 1. 30 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS O - d6) δ 2. 2 0 - 2. 45 ( 1 H, m) , 2. 72 (3 H, s) , 2. 90 - 3. 20 (3H, m) , 3. 25 -4. 2 5 ( 1 3 H
， m) ， 4. 44-4. 82 (3 H， m) , 7. 40 ( 1 H, s) ， 7. 63 ( 1 H, dd, J = 8. 3 , 6. 9 H z) , 7. 75 ( 1 H, d， J= 6. 9 H z
) ， 7. 9 3 ( 1 H3 d, J = 8. 3H z) , 9. 1 2 ( 1 H， b r s) , 1 0
. 85 ( 1 H, b r s) ， 1 2. 65 ( I E, b r s ) .
実施例 270 .
3— ( (2 S， 4 S) 一 4— {A - [2 , 6—ビス （トリフルォロメチル） 一4 一キノリル] — 1—ピペラジニル } 一 2—ピロリジニルカルボニル） 一1， 3— チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
( 1) 4ーヒドロキシー 2 , 6—ビス （トリフルォロメチル） キノリン 1. 28 gをォキシ塩化リン 5. OmLに溶解し、 室温下にて 1 7時間攪拌した。 反応液 を減圧下で濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 クロ口ホル ムにて抽出し、 減圧下で濃縮することにより 4一クロロー 2 , 6—ビス （トリフ ルォロメチル） キノリン 1. 17 gを得た。
(2) 上記化合物 1. 14 g及びピぺラジン 3. 2 9 gを用い、 実施例 1 8 9 ( 1 ) と同様の手法により 1— [2， 6—ビス （トリフルォロメチル） 一 4—キノ リル] ピぺラジン 87 Omgを得た。
(3) 上記化合物 0. 86 O g及び参考例 1 2の表題化合物 0. 86 gを用い、 実施例 70 ( 1 ) と同様の手法により 3— ( (2 S, 4 S) 一 1— t e r t-ブ トキシカルボ二ルー 4— {4- [2， 6—ビス （トリフルォロメチル） —4ーキ ノリル] — 1ーピペラジニル } — 2—ピロリジニルカルボニル） ー 1， 3—チア ゾリジン 1. 5 5 gを白色粉末として得た。
(3) 上記化合物 1. 54 gを用い、 実施例 2 68 ( 3 ) と同様の手法により表 題化合物 8 6 Omgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d6) 62. 1 1 - 2. 46 ( 1 H, m) , 2. 72 -4. 20 ( 1 6 H, m) , 4. 35 -4. 89 (3 H, m) , 7. 54 ( 1 H ， s) ， 8. 14 ( 1 H, dd, J = 9. 0， 1. 2 H z) , 8. 33 ( 1 H, d, J = 9. O H z) , 8. 38 ( 1 H, d, J = l . 2 H z) , 9. 24 ( 1 H, b r s) , 1 0. 88 ( 1 H, b r s) .
実施例 27 1
3 - ( (2 S, 4 S) 一 4— {4 - [2, 8—ビス （トリフルォロメチル） 一4 一キノリル] — 1—ピペラジニル } — 2—ピロリジニルカルボニル） 一 1 , 3— チアゾリジン■ 2塩酸塩の合成
( 1) 4一クロ口一 2 , 8—ビス （トリフルォロメチル） キノリン 0. 500 g 及びピぺラジン 7. 1 9 gを用い、 実施例 1 89 ( 1 ) と同様の手法により 1―
[2 , 8—ビス （トリフルォロメチル） 一 4一キノリル] ピぺラジン 0. 5 1 9 gを淡褐色固体として得た。
(2) 上記化合物 5 1 9111 及び参考例1 2の表題化合物 406mgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — l— t e r t—ブト キシカルボ二ルー 4— {4— [2 , 8—ビス （トリフルォロメチル） 一4—キノ リル] 一 1—ピペラジニル } — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾ リジン 63 lmgを白色粉末として得た。
(3) 上記化合物 547mgを用い、 実施例 1 86 ( 2) と同様の手法により表 題化合物 3 62 mgを白色粉末として得た。
^-NMR (DMS 0-d6) δ 2. 1 1 - 2. 45 ( 1 Η, m) , 2. 8 6 — 3. 20 (3 H, m) , 3. 3 0— 4. 30 ( 1 3 H, m) ， 4. 45— 4. 86 (3H, m) ， 7. 52 ( 1 H, s) , 7. 85 (1H， t, J = 8. 4H z) , 8. 31 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 42 (1H, d, J = 8. 4H z) .
実施例 272
3— { (2 S， 4 S) — 4_[4一 （2—トリフルォロメチル一 6—メ トキシー 4一キノリル） 一 1ーピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1, 3 一チアゾリジン ■ 3塩酸埠の合成
( 1) 4—メ トキシァニリン 5. 00 gを 75%リン酸 2 OmLに溶解し、 11 0°Cにてトリフルォロアセト酢酸ェチル 7. 48 gを滴下し、 110°Cで 4時間 加熱攪拌した。 放冷後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリム水溶液に加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製することにより 2—トリフルォロメチル一 4—ヒド 口キシ一 6—メ トキシキノリン 0. 450 gを得た。
(2) 上記化合物 45 Omgを用い、 実施例 270 ( 1) と同様の手法により 4 —クロ口一 2—トリフルォロメチル一 6—メ トキシキノリン 41 Omgを白色粉 末として得た。
(3) 上記化合物 0. 410 g及びビぺラジン 1. 32 gを用い、 実施例 189 ( 1) と同様の手法により 1_ ( 2—トリフルォロメチル一 6—メトキシ一 4— キノリル） ビぺラジン 0. 450 gを得た。
(4) 上記化合物 450111 及び参考例12の表題化合物 43 Omgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t ert-ブト キシカルボニル一 4一 [4 - ( 2—トリフルォロメチル— 6—メ トキシ— 4ーキ ノリル） 一 1—ピペラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チア ゾリジン 66 Omgを白色粉末として得た。
(5) 上記化合物 66 Omgを用い、 実施例 268 ( 3) と同様の手法により表 題化合物 29 Omgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 2. 34- 2. 54 ( 1 Η, m) , 2. 93 — 3. 21 (3H, m) , 3. 31-4. 30 (13H， m) , 3. 97 ( 3 H , s) , 4. 45 -4. 8 5 (3 H, m) , 7. 3 1 ( 1 H， d， J = 2. 7 H z) ， 7. 38 ( 1 H, s) , 7. 5 5 ( 1 H, dd, J = 9. 3， 2. 7 H z ) , 8. 0 6 ( 1 H, d， J = 9. 3 Hz) ， 9. 1 8 ( 1 H, b r s) ， 1 1 . 84 ( 1 H, b r s) ， 12. 78 ( 1 H， b r s) .
実施例 273
3— { (2 S, 4 S) —4— [4一 （2—トリフルォロメチル一 7—メ トキシ一 4一キノリル） 一 1ーピペラジニル ]— 2 _ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3 一チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
( 1) 3—メ トキシァニリン 20. 0 g及びトリフルォロアセト酢酸ェチル 2 9 . 9 gを用い、 実施例 26 9 ( 1 ) と同様の手法により 2—トリフルォロメチル —4—ヒドロキシ一 7—メ ドキシキノリン 86 Omgを得た。
(2) 上記化合物 8 5 Omgを用い、 実施例 2 6 9 ( 2 ) と同様の手法により 4 一クロ口一 2—トリフルォロメチルー 7—メ トキシキノリン 82 Omgを白色粉 末として得た。
(3) 上記化合物 0. 820 g及びピぺラジン 4. O O gを用い、 実施例 1 89 ( 1 ) と同様の手法により 1— ( 2—トリフルォロメチル一 7—メ トキシー 4 - キノリル） ピぺラジン 0. 840 gを得た。
(4) 上記化合物 0. 830 g及び参考例 1 2の表題化合物 0. 800 gを用い 、 実施例 70 ( 1 ) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t- ブトキシカルボ二ルー 4一 [4一 （ 2—トリフルォロメチル— 7—メ トキシ一 4 一キノリル） 一 1—ピペラジニル] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3— チアゾリジン 1. 2 5 gを白色粉末として得た。
(5) 上記化合物 1. 24 gを用い、 実施例 2 68 ( 3) と同様の手法により表 題化合物 0. 9 00 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 2. 2 8 - 2. 48 ( 1 Η, m) , 2. 9 5 一 3. 2 0 (3 H， m) , 3. 2 1 -3. 97 ( 1 2 H, m) , 3. 9 5 ( 3H ， s) , 4. 03— 4. 24 ( 1 H, m) , 4. 44-4. 83 (3 H, m) ， 7. 2 5 ( 1 H5 s) ， 7. 36 ( 1 H, dd, J = 9. 9 , 2. 6 H z) , 7 . 51 (1H, d, J = 2. 6Hz) , 8. 04 (1H, d, J = 9. 9 H z) ， 9. 16 (1H， b r s) 5 11. 69 ( 1 H, b r s) .
実施例 274
3— { (2 S， 4 S) 一 4一 [4一 （2—トリフルォロメチル一 8—メ トキシ一 4一キノリル） — 1ーピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルポ二ル} -1, 3 —チアゾリジン . 2塩酸塩の合成
(1) 2—メ トキシァニリン 10. 0 g及びトリフルォロアセト酢酸ェチル 14 . 5 gを用い、 実施例 269 ( 1 ) と同様の手法により 2—トリフルォロメチル —4—ヒドロキシ一 8—メ トキシキノリン 2. 03 gを得た。
(2) 上記化合物 2. 00 gを用い、 実施例 269 ( 2) と同様の手法により 4 —クロ口一 2—トリフルォロメチルー 8—メ トキシキノリン 1. 95 gを白色粉 末として得た。
上記化合物 1. 95 g及びピぺラジン 8. 00gを用い、 実施例 189 (1) と 同様の手法により 1— ( 2—トリフルォロメチル— 8—メ トキシ— 4—キノリル ) ピぺラジン 2. 14 gを得た。
( 4 ) 上記化合物 1. 60 g及び参考例 12の表題化合物 1. 01 gを用い、 実 施例 70 ( 1 ) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e rt -ブト キシカルボ二ルー 4— [4一 （ 2—トリフルォロメチル— 8—メ トキシー 4—キ ノリル） — 1—ビペラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} _1, 3—チア ゾリジン 1. 01 gを白色粉末として得た。
(5) 上記化合物 1. 01 gを用い、 実施例 268 ( 3) と同様の手法により表 題化合物 0. 640 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 15-2. 39 (1Η, m) , 2. 80 一 3. 19 (3Η, m) , 3. 20-4. 18 (13H, m) , 3. 99 ( 3 H , s) , 4. 40 -4. 78 (3H， m) , 7. 29 - 7. 33 (lH, m) , 7. 35 (1H, s) , 7. 60 - 7. 69 (2H, m) , 9. 14 ( 1 H, b rs) , 10. 71 (1H, b r s) , 12. 61 (1H, b r s) .
実施例 275 3— { (2 S， 4 S) —4一 [4— (8—フルオロー 2—トリフルォロメチル一 4一キノリル） 一 1ーピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3 —チアゾリジン ■ 2塩酸塩の合成
( 1) 2—フルォロア二リン 10. ◦ g、 トリフルォロアセト酢酸ェチル 1 6. 6 g及び濃塩酸 0. lmLをベンゼン 4 OmLに溶解し、 D e an—S t a.rk 装置を備えた反応器にて 7時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮して 7 5% リン酸 4 OmLを加え、 1 10°Cにて 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 炭酸 水素ナトリウムにて中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を減圧下で濃縮 することにより 8—フルオロー 4ーヒドロキシ一 2—トリフルォロメチルキノリ ン 1. 77 gを得た。
(2) 上記化合物 1. 77 gを用い、 実施例 2 69 ( 2) と同様の手法により 4 —クロ口 _ 8—フルォロ一 2—トリフルォロメチルキノリン 1. 70 gを白色粉 末として得た。
(3) 上記化合物 1. 45 g、 ピぺラジン 0. 5 及び ， N—ジイソプロピル ェチルァミン 0. 75 1 gを DMF 25 mLに溶解し、 70°Cにて 6. 5時間攪 拌した。 反応液を水に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を減圧下で濃縮し 、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより 1一 （8 —フルオロー 2—トリフルォロメチル一 4一キノリル） ピぺラジン 0. 1 87 g を得た。
(4) 上記化合物 1 86111 及び参考例 1 2の表題化合物 1 87mgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t-ブト キシカルボ二ルー 4一 [4 - ( 8—フルオロー 2—トリフルォロメチル— 4—キ ノリル） 一 1—ピペラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1 , 3—チア ゾリジン 302 mgを白色粉末として得た。
(5) 上記化合物 302mgを用い、 実施例 1 86 (2) と同様の手法により表 題化合物 1 5 Omgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 2 3 - 2. 48 ( 1 H， m) , 2. 9 1 - 3. 20 (3 H， m) , 3. 2 1 - 3. 89 ( l l H, m) , 3. 9 0— 3. 9 9 ( l H, m) ， 4. 00 -4. 22 ( 1 H, m) , 4. 45 -4. 85 (3 H, m) , 7. 46 ( 1 H3 s) ， 7. 6 5 - 7. 7 8 ( 2 H, m) , 7. 89 — 8. 0 1 ( l H, m) , 9. 1 6 ( 1 H, b r s) , 1 1. 02 ( 1 H， b r s) .
実施例 27 6
3 - { (2 S3 4 S) —4一 [4一 （6—クロ口一 2—トリフルォロメチル一 4 一キノリル） 一 1ーピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1 , 3 - チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
( 1) 4一クロロア二リン 5. 0 0 gを 7 5%リン酸 2 OmLに溶解し、 1 1 0 °Cにてトリフルォロアセト酢酸ェチル 8. 60 g滴下し、 1 1 0°Cで 4時間、 続 いて 1 30°Cで 7時間攪拌した。 放冷後、 水を加え、 析出した固体を濾取するこ とにより 2—トリフルォロメチル一 4ーヒドロキシ一 6—メ トキシキノリン 0. 800 gを得た。
(2) 上記化合物 80 Omg実施例 270 ( 1) と同様の手法により 4, 6—ジ クロ口一 2—トリフルォロメチルキノリン 54 Omgを白色粉末として得た。
(3) 上記化合物 0. 54 g及びピぺラジン 1. 5 0 gを用いて、 実施例 1 89 ( 1) と同様の手法により 1一 （ 6—クロロー 2—トリフルォロメチル— 4ーキ ノリル） ピぺラジン 0. 4 90 gを得た。
(4) 上記化合物 48 Omg及び参考例 1 2の表題化合物 46 Omgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S， 4 S) 一 1— t e r t-ブト キシカルボ二ルー 4— [4— (6—クロ口一 2—トリフルォロメチル一 4—キノ リル） — 1—ピペラジニル] _ 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾ リジン 74 Omgを白色粉末として得た。
(5) 上記化合物 73 Omgを用い、 実施例 268 ( 3) と同様の手法により表 題化合物 5 5 Omgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d6) δ 2. 4 5— 2. 70 ( 1 Η, m) , 2. 80 -4. 06 ( 14H， m) , 4. 39— 4. 78 ( 5 H, m) , 7. 42 ( 1 H , s) , 7. 9 0 ( 1 H, d， J = 9. O H z) , 8. 08 ( 1 H， d, J = 2 . 7H z) , 8. 14 ( 1 H, dd, J = 9. 0H z , 2. 7H z) , 9. 1 0 ( 1 H, b r s) ， 1 0. 08 ( 1 H, b r s ) .
実施例 277
3— { (2 S, 4 S) _4— [4一 （8—クロロー 2—トリフルォロメチル一 4 一キノリル） 一 1—ビペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3— チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
( 1) 2—クロロア二リン 20. O gを用い、 実施例 275 ( 1) と同様の手法 により 8—クロ口一 4—ヒドロキシ一 2—トリフルォロメチルキノリン 3. 20 gを得た。
(2) 上記化合物 3. 17 gを用い、 実施例 2 6 9 ( 2 ) と同様の手法により 4 ， 8—ジクロロー 2—トリフルォロメチルキノリン 2. 30 gを白色粉末として 得た。
(3) 上記化合物 2. 30 gを用い、 実施例 27 5 ( 3) と同様の手法により 1 ― ( 8—クロロー 2—トリフルォロメチル一 4—キノリル） ピぺラジン 0. 9 5 0 gを得た。
(4) 上記化合物 0. 9 5 O g及び参考例 1 2の表題化合物 0. 900 gを用い 、 実施例 70 ( 1 ) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t- ブトキシカルボニル一 4— [4 - (8—クロロー 2—トリフルォロメチル— 4— キノリル） 一 1—ピペラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チ ァゾリジン 1. 2 0 gを白色粉末として得た。
(5) 上記化合物 1. 18 gを用い、 実施例 2 68 ( 3) と同様の手法により表 題化合物 0. 7 9 0 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 2. 2 2 - 2. 5 3 ( 1 H, m) , 2. 90 — 3. 23 (3H， m) , 3. 24— 3. 89 ( 1 1 H, m) , 3. 90-4. 0 1 ( l H， m) , 4. 07 -4. 22 ( l H, m) , 4. 44- 4. 85 (3 H， m) , 7. 49 ( 1 H, s) , 7. 62 - 7. 7 5 ( 1 H, m) , 7. 9 9 — 8. 18 (2 H， m) , 9. 1 8 ( 1 H, b r s) , 1 1. 09 ( 1 H, b r s) . 実施例 278
3 - { (2 S, 4 S) —4— [4一 （4—シァノー 1—イソキノリル） 一 1—ピ ペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩酸 塩の合成
( 1) 4—ブロモー 1—ヒドロキシイソキノリン 1. 56 gを N—メチル一 2— ピロリジン 2 5 mLに溶解し、 シアン化銅 1. 56 gを加え、 180°Cで 4時間 加熱攪拌した。 反応液を 1 00°Cまで放冷した後、 シアン化ナトリウム 3 1. 2 5 gの水溶液 1 2 5mLに加え、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を乾燥し、 減圧下で濃縮し、 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一で精製することにより 4 —シァノ一 1—ヒドロキシイソキノリン 0. 62 gを淡黄色固体として得た。
(2) 上記化合物 9 1 6mgをォキシ塩化リン 1 OmLに溶解し、 70°Cで 5時 間加熱攪拌した。 ォキシ塩化リンを減圧下で留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 後、 減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ り 1—クロ口一 4一シァノイソキノリン 704 mgを白色固体として得た。
(3) ピぺラジン 4. 6 gを 140°Cで加熱融解し、 上記化合物 0. 500 gを 加え、 140°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した 。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮することにより 1— (4 —シァノ _ 1—イソキノリル） ピぺラジン 0. 49 1 gを茶褐色固体として得た
(4) 上記化合物 2 52111ぎ及び参考例 1 2の表題化合物 30 Omgを用い、 実 施例 70 ( 1 ) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) 一 l— t e r t—ブト キシカルボ二ルー 4—[4— (4—シァノー 1—イソキノリル） 一 1ーピペラジ ニル]一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 494mgを淡 黄色固体として得た ： 1 H— NMR (CD C 13) δ 1. 4 1 (4. 5 H， s)
, 1. 46 (4. 5 Η, s) , 1. 87 - 2. 02 ( 1 Η, m) , 2. 4 1 -2 . 5 5 ( l H， m) ， 2. 6 1— 2. 80 (4Η, m) , 2. 84- 3. 3 2 ( 3 H， m) , 3. 3 5 ( 1 H, d t， J = 2. 7 , 1 0. O Hz) , 3. 6 2 - 4. 1 6 (7H, m) , 4. 40 -4. 82 (3H, m) , 7. 59 ( 1 H, t ， J = 8. 1 H z) , 7. 77 ( 1 H, t , J = 8. 1 H z) , 8. 0 1 ( 1 H ， d, J = 8. 1 H z) , 8. 07 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 8. 46 ( 1 H, s) 。
( 5 ) 上記化合物 490mgをテトラヒドロフラン 5mLに溶解し、 4 m o 1 / L塩酸一酢酸ェチル 2. 5mLを加え、 室温下 14時間攪拌した。 析出した固体 を濾取し、 エタノールから再結晶することにより表題化合物 202mgを淡褐色 粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 2. 2 6 - 2. 43 ( 1 H5 m) , 2. 93 -4. 20 ( 1 6 H, m) , . 44-4. 78 (3 H, m) , 7. 74- 7. 82 ( l H, m) , 7. 75 - 8. 05 (2 H, m) , 8. 22 ( 1 H, J = 8. 4H z) , 8. 69 ( 1 H, s) ， 9. 1 6 ( 1 H， b r s) , 10. 8 5 ( l H3 b r s) 3 1 2. 6 5 ( l H, b r s) .
実施例 27 9
3— { (2 S, 4 S) — 4一 [4— (4一クロ口一 1一イソキノリル） 一 1—ピ ペラジニル]一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン ' 3塩酸 塩の合成
( 1) 1—クロ口一 1ーヒドロキシイソキノリン 3. 63 gを用い、 実施例 27 8 (2) と同様の手法により 1 , 4—ジクロロイソキノリン 3. 9 5 gを灰色固 体として得た。
(2) ピぺラジン 12. 6 gを 140°Cで加熱融解し、 上記化合物 2. 78 gを 加え、 1 1 0°Cで 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した 。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮することにより 1一 (4 一クロロー 1—イソキノリル） ピぺラジン 3. 86 gを茶褐色固体として得た。
(3) 上記化合物 446mg及び参考例 1 2の表題化合物 45 Omgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1一 t e r t—ブト キシカルボニル _ 4ー[4— (4一クロ口一 1—イソキノリル） 一 1—ピペラジ ニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン 5 9 6 mgを白 色固体として得た。
(4) 上記化合物 592mgを 1. lmo 1ZL塩酸—メタノール 1 OmLに溶 解し、 室温下 5日間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 エタノール 5mLを加 え、 析出した固体を濾取することにより表題化合物 318mgを淡黄色粉末とし て得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 32— 2. 46 (1Η, m) , 2. 95 -4. 20 ( 16 H, m) , 4. 43 -4. 78 (3H, m) ， 7. 74-7. 82 (lH， m) , 7. 90 - 7. 97 (lH, m) , 8. 14 (1H, d, J =8. 0Hz) ， 8. 23 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 30 ( 1 H, s ) , 9. 17 ( 1 H, b r s) , 10. 83 (1H, brs) , 12. 53 (1 H, brs) .
実施例 280
3— { (2 S5 4 S) —4一 [4— (4—プロモ一 1—イソキノリル） ー1ーピ ペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン ' 3塩酸 塩の合成
( 1) 1—プロモ— 1—ヒドロキシイソキノリン 3. l l gを用い、 実施例 27 8 (2) と同様の手法により 4—ブロモ一 1—クロ口イソキノリン 3. 00 gを 淡褐色固体として得た。
(2) ピぺラジン 6. 94 gを 140°Cで加熱融解し、 上記化合物 2. 92 gを 加え、 110°Cで 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した 。 抽出液を乾燥し、 減圧下で濃縮することにより 1— (4—プロモ— 1—イソキ ノリル） ピぺラジン 2. 52 gを茶褐色固体として得た。
(3) 上記化合物 488mg及び参考例 12の表題化合物 45 Omgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 4_[4— (4ープ 口モー 1一イソキノリル） 一 1一 t e r t—ブトキシカルボニル一 1—ピペラジ 二ル]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン 753 mgを淡 黄色固体として得た。
(4) 上記化合物 749mgを 1. lmo 1/L塩酸—メタノール 6 mLに溶解 し、 室温下 4日間攪拌した。 析出した固体を濾取することにより表題化合物 1 3 5 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 2. 32 - 2. 46 ( 1 H, m) , 2. 97 - 3. 1 9 (3H, m) , 3. 40 - 3. 97 ( 1 2 H， m) ， 4. 06 -4. 20 ( 1 H, m) , 4. 45 -4. 78 (3 H， m) , 7. 73 - 7. 80 ( 1 H, m) ， 7. 8 9 - 7. 97 ( 1 H, m) , 8. 0 8 ( 1 H, d, J = 8. 0 Hz) , 8. 22 ( 1 H， d, J = 8. 3 Hz) , 8. 40 ( 1 H, s) , 9. 17 ( 1 H, b r s) , 1 0. 94 ( 1 H, b r s) , 1 2. 60 ( 1 H, b r s) .
実施例 28 1
3- { (2 S5 4 S) — 4— [4一 （4—キナゾリニル） 一 1—ピペラジニル]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
( 1) 4—ヒドロキシキナゾリン 3. 76 g及び DMF 2滴を塩化チォニル 12 mLに加え、 2時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣を 140°Cに 加熱融解したピぺラジン 1 O gに少しずつ加えた。 反応液に水及びクロ口ホルム を加え、 不溶物を濾去し、 濾液の有機層を分け取り、 そこに lmo l/L塩酸で 抽出した。 水層に水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、 クロ口ホルム で抽出し、 減圧下で濃縮することにより 1 _ (4—キナゾリニル） ピぺラジン 1 . 86 gを黄色油状物として得た。
(2) 上記化合物 47 1111 及び参考例1 2の表題化合物 60 lmgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1 -t e r t—ブト キシカルボニル— 4— [4 - (4ーキナゾリニル） — 1—ピペラジニル] — 2— ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 543mgを黄色粉末として 得た。
(3) 上記化合物 543mgを用い、 実施例 1 86 (2) と同様の手法により表 題化合物 4 Omgを白色粉末として得た。
^-NMR (DMS 0-d6) δ 2. 00 - 2. 30 ( 1 Η, m) , 2. 80 — 3. 00 ( l H， m) ， 3. 00 -4. 85 ( 1 8 H, m) 7. 6 6 -7. 8 1 (lH， m) , 7. 93-8. 12 (2H, m) , 8. 24 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 95 (1H, b r s) , 9. 09 (1H, b r s ) , 10. 84 ( 1 H, b r s) .
実施例 282
3 - { (2 S, 4 S) -4-[4- (2—トリフルォロメチル一 4—キナゾリ二 ル） — 1—ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリ ジンの合成
(1) 2—ァミノペンズアミ ド 13. 6 を1, 4一ジォキサン 5 OmLに溶解 し、 トリフルォロ酢酸無水物 16. 8mLを氷冷下滴下した。 反応液を室温にて 1時間攪拌後、 減圧下で濃縮した。 残渣に酢酸 5 OmLを加え、 2時間加熱還流 した。 放冷後、 析出した固体を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄することにより
4—ヒドロキシ一 2—トリフルォロメチルキナゾリン 11. 9 gを白色粉末とし て得た。
(2) 上記化合物 5 g及び DMF 2滴を塩化チォニル 3 OmLに加え、 1時間加 熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣をピペラジン 6. 03 の0^1 6 OmL溶液に加えた。.室温にて 1時間攪拌後、 60°Cで 30分間攪拌した。 反応 液を減圧下で濃縮し、 水及びクロ口ホルムを加え、 不溶物の濾去した。 濾液の有 機層を分け取り、 lmo 1/L塩酸で抽出した。 水層に水酸化ナトリウム水溶液 を加えて塩基性とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を減圧下で濃縮する ことにより 1一 （2—トリフルォロメチルー 4ーキナゾリニル） ピぺラジン 3. 75 gを淡黄色固体として得た。
(3) 上記化合物 1. 13 g及び参考例 12の表題化合物 0. 901 gを用い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t ert—ブ トキシカルボ二ルー 4— [4 - (2—トリフルォロメチル— 4—キナゾリニル） 一 1—ピペラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン
1. 51 gを黄色粉末として得た。
(4) 上記化合物 1. 51 gを用い、 実施例 186 (2) と同様の手法により表 題化合物の塩酸塩を得た。 これに水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルム で抽出した。 抽出液を減圧下で濃縮し、 残渣を HPL Cで精製することにより表 題化合物 45 Omgを黄色粉末として得た。
^-NMR (CD C 13) δ 1. 6 8— 1. 76 ( 1 Η, m) , 2. 34 - 2 . 49 ( 1 H, m) , 2. 57— 2. 80 (4H, m) , 2. 9 1 - 3. 23 ( 5 H, m) ， 3. 60 -4. 07 (7 H, m) , 4. 42— 4. 74 (2 H， m ) , 7. 54 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z) , 7. 80 ( 1 H, t, J = 7. 8 H z) , 7. 9 1 ( 1 H， dd, J = 7. 8, 0. 8 Hz) , 8. 0 1 ( 1 H, dd, J = 7. 8 , 0. 8 Hz) .
実施例 283
3 - { (2 S, 4 S) _4_[4一 （2—フエニル— 4ーキナゾリニル） — 1— ピペラジニル ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3 _チアゾリジン . 3塩 酸塩の合成
( 1) ピぺラジン 3. 22 gを DMF 3 OmLに溶解し、 4—クロ口一 2—フエ ニルキナゾリン 3 gを加え、 室温にて 6時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し 、 残渣に水及びクロ口ホルムを加え、 不溶物を濾去した、 濾液の有機層を分け取 り、 lmo 1/L塩酸で抽出した。 水層に水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基 性とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を減圧下で濃縮することにより 1 一 （2—フエニル 4—キナゾリニル） ピぺラジン 2. 27 gを白色固体として得 た。
(2) 上記化合物 1. 1 6 g及び参考例 1 2の表題ィヒ合物 0. 90 1 gを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブ トキシカルボ二ルー 4— [4 - (2—フエ二ルー 4—キナゾリニル） 一 1ーピぺ ラジニル] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1 , 3—チアゾリジン 1. 6 6 g を白色粉末として得た。
(3) 上記化合物 1. 6 6 gを用い、 実施例 1 86 (2) と同様の手法により表 題化合物 1. 2 1 gを白色粉末として得た。
— NMR (DMSO-d6) 'δ 2. 1 7 -2. 38 ( 1 H， m) , 2. 8 5 一 3. 18 (3H， m) ， 3. 3 0 -4. 90 ( 1 6 H, m) , 7. 5 6 - 7. 80 (4H5 m) , 8. 04 (1H, t, J = 8. 2Hz) ， 8. 22 (1H, d, J = 8. 2Hz) , 8. 33 ( 1 H, d, J = 8. 2Hz) , 8. 53 (2 H, d, J = 8. 4Hz) , 9. 16 (1H, b r s) .
実施例 284
3— { (2 S, 4 S) — 4— [4— (5—シァノー 2—ピリジル） 一 2—ォキソ — 1ーピペラジニル ]一 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン • 2塩酸塩の合成
(1)参考例 12の表題化合物 2. 10 g及び 2—アミノアセトアルデヒドジェ チルァセタール 0. 984を用い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3 - {
(2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [4一 （2, 2—ジ エトキシェチル） ァミノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1， 3—チアゾリ ジン 3. 57 gを淡黄色油状物として得た。
(2) 上記化合物 3. 56 g及び N—ベンジルォキシカルボニルグリシン 1. 5
4 gを DMF 3 OmLに溶解し、 HOBT 1. 39 g及び E D Cの塩酸塩 1. 6 l gを順次加え、 室温下 2日間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に 0. 5mo l/L塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮し、 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィーで精製することにより 3— ( (2 S， 4 S) -4- {N 一 [2— ( 1—ペンジルォキシカルボニルァミノ） ァセチル] — N— (2 , 2 - ジエトキシェチル） アミノ} _ 2—ピロリジニルカルボニル） 一 1— t ert— ブトキシカルボ二ルー 1, 3—チアゾリジン 2. 77 gを淡褐色油状物として得 た。
(3) 上記化合物 2. 77 g及び p—トルエンスルホン酸一水和物 0. 164g をトルエン 100 mLに溶解し、 70°Cで 7時間加熱した。 反応液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 減圧下で 濃縮した。 残渣をメタノール 5 OmLに溶解し、 ギ酸アンモニゥム 1. 44g及 び 10%パラジウム/炭素 1. 93 gを加え、 100°Cで 2日間加熱し、 さらに ギ酸アンモニゥム 1. 44 g及び 10%パラジウム/炭素 1. 93gを加え、 1 00°Cで 1日間加熱攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下で濃縮し、 残渣に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
—で精製することにより 3— [ (2 S, 4 S) — l— t e r t—ブトキシカルボ 二ルー 4— (2—ォキソ一 1—ピペラジニル） — 2—ピロリジニルカルボニル] - 1 , 3—チアゾリジン 0. 237 gを白色固体として得た。
(4) 上記化合物 237mg及び N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 32 mLを N—メチルー 2—ピロリ ドン 5mLに溶解し、 2—クロ口一 5—シァノビ リジン 145mgを加え、 80°Cで 4時間加熱した. 反応液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾 燥後、 減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することに より 3— { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t一ブトキシカルボニル— 4一 [ 4— ( 5—シァノ一 2—ピリジル） 一 2一ォキソ一 1ーピペラジニル ]— 2—ピロリジ ニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 425mgを淡褐色油状物として得た
： 1 H-NM (CD C 13) δ 1. 42 (4. 5 Η, s) , 1. 44 (4. 5 H, s) ， 1. 9 3- 2. 1 0 ( l H， m) , 2. 43 - 2. 58 ( 1 H, m)
， 2. 94 - 3. 22 (2 H, m) , 3. 43 -4. 06 (8H， m) ， 4. 2 4 (2 H, s) , 4. 40 -4. 92 (3 H, m) , 5. 20 - 5. 38 ( 1 H , m) , 6. 5 2 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z) , 7. 70 ( 1 H, dd, J = 8. 9 , 2. 1 H z) , 8. 45 ( 1 H, d， J = 2. l H z) 。
(5) 上記化合物 42 2mgを酢酸ェチル lmLに溶解し、 4mo 1/L塩酸一 酢酸ェチル 1. 2mLを加え、 室温下 1 8時間攪拌した。 析出した固体を濾取す ることにより表題化合物 2 1 7mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 8 6 - 1. 9 6 ( 1 Η, m) , 2. 14 - 2. 23 ( l H, m) , 2. 6 0 - 2. 75 ( l H, m) , 3. 1 2 ( 1 H, t , J = 6. 2 H z) ， 3. 2 5— 4. 32 ( 10 H, m) , 4. 47 ( 1 H, t， J = 1 0. 0 Hz) , 4. 5 5 -4. 77 (2 H， m) , 4. 9 5 - 5. 1 0 ( l H， m) ， 7. 93 ( 1 H, d， J = 9. 0 H z) , 7. 93 ( 1 H, d d, J = 9. 0, 2. 2 H z) , 8. 54 ( 1 H, d, J = 2. 2 H z) , 8. 79 ( l H5 b r s) 5 1 0. 2 9 ( l H3 b r s) .
実施例 28 5
3— { (2 S, 4 S) -4-[4- (5—シァノ一 2—ピリジル） 一 3—ォキソ — 1—ピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン • 2塩酸塩の合成
( 1) N- ( 5—シァノ一 2—ピリジル） エチレンジァミン 1 0. 0 g及びトリ ェチルァミン 9. 5 mLをテトラヒドロフラン 300 mLに溶解し、 氷冷下 2— プロモ酢酸ェチル 6. 9mLを加え、 室温下で 2 1時間攪拌した。 反応液に二炭 酸ジ— t e r t—ブチル 14. 2mLを加え、 さらに室温下で 2 1時間攪:拌した 。 反応液を濾過し、 濾液を減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ —で精製することにより N— t e r t—ブトキシカルボニル一 N '― (5—シァ ノ一 2—ピリジル） 一N— (エトキシカルボニルメチル） エチレンジァミン 1 7 . 3 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 17. 3 を 1 , 4—ジォキサン 2 2 OmLを溶解し、 l mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液 7 5mLを加え、 室温下で 1 3時間攪拌した。 反 応液を減圧下で濃縮し、 残渣に 1 0%クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮し、 ジェチルエーテ ルーへキサンから結晶化させることにより N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー N— (カルボキシメチル） 一 N '— （ 5—シァノ一 2—ピリジル） エチレンジァ ミン 1 1. 7 gを白色固体として得た。
(3) 上記化合物 3. 20 g及びトリェチルァミン 2. 8mLをテトラヒドロフ ラン 6 OmLに溶解し、 HOBT 1. 84 g及び E D Cの塩酸塩 2. 30 gを順 次加え、 室温下 6時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し 、 乾燥後、 減圧下で濃縮ことにより 4— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1一 （ 5—シァノ一 2—ピリジル） 一 2—ォキソピペラジン 2. 34 gを白色固体とし て得た。 (4) 上記化合物 2. 34 gをジクロロメタン 5 OmLに溶解し、 氷冷下トリフ ルォロ酢酸 25mLを加え、 1時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮ことにより 1— (5 _シァノ _ 2—ピリ ジル） 一 2—才キソピペラジン 1. 02 gを白色固体として得た。
(5) 上記化合物 667111ぎ及び参考例12の表題化合物 90 lmgを用い、 実 施例 70 ( 1 ) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t ert—ブト キシカルボニル一 4— [4一 （ 5—シァノ一 2—ピリジル） 一 3—ォキソ一 1— ピペラジニル ]ー 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1， 3 _チアゾリジン 976 mgを白色固体として得た ： 1 H— NMR (CD C 13) δ 1. 41 (4. 5 Η
， s) ， 1. 46 (4. 5 H, s) , 1. 86 - 2. 02 (lH, m) , 2. 4
2 - 2. 55 (1H, m) ， 2. 78 -4. 83 (16H， m) , 7. 91 (1 H, dd， J = 8. 8, 2. 1 H z) , 8. 37 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z) , 8. 68 ( 1 H, d, J = 2. 1Hz：) 。
(6) 上記化合物 972 mgを酢酸ェチル 5 mLに溶解し、 4 mo 1/L塩酸一 酢酸ェチル 5mLを加え、 室温下 17時間攪拌した。 析出した固体を濾取するこ とにより表題化合物 789 mgを白色粉末として得た。
1 H-NM (DMSO-d6) δ 1. 95-2. 10 ( 1 H5 m) , 2. 80 一 2. 94 (lH, m) , 3. 02 - 3. 45 (5H, m) , 3. 50-4. 1 5 (8H, m) ， 4. 4-4. 8 (3H， m) ， 8. 21 ( 1 H, d, J = 8. 9Hz) , 8. 32 (1H， dd， J = 8. 9， 2. 3Hz) ， 8. 87-9. 06 (2 H, m) , 10. 61 ( 1 H, b r s) .
実施例 286
3— [ (2 S， 4 S) -4- (4—メ トキシカルボ二ルビペリジノ） 一2—ピロ リジニルカルボニル] — 1, 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
(1) イソ二ペコチン酸メチル 0. 466 g及び参考例 12の表題化合物 0. 8 9 gを用い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— [ (2 S, 4 S) 一 1一 t e r t—ブトキシカルボニル一 4— (4ーメ トキシカルボ二ルビペリジノ） 一 2—ピロリジニルカルボ二ル] — 1 , 3—チアゾリジン 1. 19 gを白色粉末と して得た。
(2) 上記化合物 166mgを用い、 実施例 133 (2) と同様の手法により表 題化合物 132 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMSO - d6) δ 1. 88-2. 13 (4 Η, m) ， 2. 15-2. 35 (lH, m) , 2. 56— 2. 76 (lH， m) , 2 . 85 - 3. 20 (5H, m) , 3. 43 -4. 00 (7H, m) , 3. 64 ( 3H, s) ， 4. 47-4. 73 (3H， m) , 9. 20 ( 1 H, b r s) , 1 0. 70 (1H, b r s) , 11. 98 ( 1 H, br s) .
実施例 287
3— { (2 S, 4 S) — 4— [4— (4—ニトロフエニル） ピペリジノ]—2-ピ 口リジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
(1) 4- (4—ニトロフエニル） ピぺリジン 625111 及び参考例12の表題 化合物 606 mgを用い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S,
4 S) — 1一 t e r t—ブトキシカルボニル— 4— [4— (4一二トロフエニル ) ピペリジノ] _ 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン 387 mgを淡黄色固体として得た。
(2) 上記化合物 387mgを用い、 実施例 133 (2) と同様の手法により表 題化合物 2 Omgを白色粉末として得た。
1 H-NMR ( 50 OMH z , DMS 0-d6) δ 1. 95 - 2. 38 ( 5 Η, m) , 2. 90 - 3. 28 (6H, m) ， 3. 51-4. 08 (7H, m) , 4 . 48 -4. 75 (3H， m) , 7. 54 (2H, d， J = 8. lHz) ， 8.
22 (2H, d， J = 8. 1Hz) , 9. 20 ( 1 H, br s) , 10. 60 ( 1 H5 br s) , 12. 07 (1H5 br s) .
実施例 288
3— { (2 S, 4 S) _ 4— [ 4— ( 2—ピリミジニル） ピペリジノ]一 2—ピロ リジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン■ 2塩酸塩の合成
(1) 4一シァノピリジン 50. Ogをメタノール 5 OmLに懸濁し、 28%ナ トリウムメ トキシド一メタノール溶液 4. 14mLを加えた。 室温にて 15分間 攪拌後、 塩化アンモニゥム 25. 7gを加え、 室温にて 24時間攪拌した。 反応 液にァセトン 20 OmLを加え、 析出した固体を濾取することにより 4一アミジ ノビリジン塩酸塩 62. 8 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 5. 00 g及び 3—ジメチルアミノー 2—プロペナ一ル 3. 1 8 gをメタノール 3 OmLに懸濁し、 28%ナトリウムメ トキシドーメタノール 溶液 13. 8mLを加え、 12時間加熱還流した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧 下で濃縮した。 残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製することにより 4一 （2—ピリミジ二） ピリジン 3. 45 gを 微黄色固体として得た。
(3) 上記化合物 3. 14 gをァセトニトリル 5 OmLに溶解し、 塩化べンジル 4. 60mLを加え、 16時間加熱還流した。 反応液を 1 OmL程度に濃縮し、 ジェチルェ一テル 1 OmLを加え、 析出した固体を濾取することにより 1一ベン ジル一 4一 （2—ピリミジニル） ピリジン塩酸塩 5. 6 l gを白色固体として得 た。
(4) 上記化合物 5. 5 Ogをエタノール 2 OmLに懸濁し、 氷冷下水素化ホウ 素ナトリウム 1. 47gを加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を水に加え 、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 溶 媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製する ことにより 1—ベンジル一 4— (2—ピリミジニル） 一 1, 2, 3, 6テトラヒ ドロピリジン 4. 10 gを微黄色固体として得た。
(5) 上記化合物 4. 10 gをェ夕ノ一ル 10 OmLに溶解し、 10%パラジゥ ム炭素 1. 10gの存在下、 1気圧の水素下室温にて攪拌した。 反応液を濾過し 、 濾液を減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 することにより 1—ベンジル一 4— (2—ピリミジニル） ピぺリジン 3. 33 g を無色透明油状物として得た。
(6) 上記化合物 3. 33 gをジクロロメタン 25mLに溶解し、 氷冷下クロ口 炭酸— 1—クロ口ェチル 1. 7 OmLのジクロロメタン 5mL溶液を加え、 30 分間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣をメタノール 25mLに溶解 し、 1時間加熱還流した。 反^液に 2 8%ナトリウムメ トキシド—メタノール溶 液 3. 40mLを加え、 濾過後、 濾液を減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一で精製することにより 4— (2—ピリミジニル） ピペリ ジン 1. 43 gを褐色油状物として得た。
(7) 上記化合物 1. 43 g及び参考例 1 2の表題化合物 2. 39 gを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S， 4 S) 一 1— t e r t—ブト キシカルボニル一 4— [4一 （2—ピリミジニル） ピペリジノ]— 2—ピロリジニ ルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 2. 30 gを白色固体として得た。
(8) 上記化合物 895mgを用い、 実施例 1 67 (2) と同様の手法により表 題化合物 2 27 mgを微黄色粉末として得た。
— NMR (DMSO— d6) δ 2. 05 - 2. 46 ( 5 H, m) ， 2. 8 6 — 3. 50 ( H, m) , 3. 5 2 -4. 07 (7H， m) , 4. 42 -4. 7 9 (3 H， m) , 7. 42 ( 1 H, t , J = 5. 1 H z) , 8. 82 (2 H, d , J = 5. 1 H z) , 9. 1 1 ( 1 H, b r s) 3 1 1. 0 1 ( 1 H， b r s) , 1 2. 03 ( l H, b r s) .
実施例 28 9
3 - { (2 S, 4 S) 一 4一 [4一 （5—ェチルー 1 , 3, 4—ォキサジァゾ一 ル— 2—ィル） ピペリジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾ リジン · 2塩酸塩の合成
( 1 ) ィソニペコチン酸ェチル 5 1. 5 gをテトラヒドロフラン 40 OmL及び ピリジン 4 OmLに溶解し、 クロ口炭酸べンジル 58. 7 gのテトラヒドロフラ ン 5 OmL溶液を氷冷下滴下した。 氷冷下 1. 5時間攪拌した後、 溶媒を減圧下 で留去した。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を希塩酸、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、 乾燥した。 溶媒を減圧下で 留去することにより 1一べンジルォキシカルボ二ルイソニペコチン酸ェチル 80 . 4 gを油状物として得た。 (2) 上記化合物 42. 8 gをイソプロパノール 30 OmLに溶解し、 ヒドラジ ン一水和物 43mLを加え、 10時間加熱還流した。 溶媒を減圧下で留去し、 残 渣をジィソプロピルェ一テル及び水で洗浄することにより 1—ベンジルォキシカ ルポ二ルイソニペコチン酸ヒドラジド 23. 8 gを白色固体として得た。
(3) 上記化合物 3. 52 gをテトラヒドロフラン 5 OmL及びピリジン 5mL に溶解し、 氷冷下でプロピオニルクロリ ド 1. 21mLを加え、 4時間攪拌した 。 反応液に水を加え、 析出した固体を濾取した。 このものを 1, 2—ジメトキシ ェ夕ン 7 OmLに懸濁させ、 ォキシ塩化リン 1. 4 OmLを加え、 4時間加熱還 流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後、 減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィ一にて精製することにより 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4— (5—ェチルー 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ル— 2—ィル） ピぺリジン 2. 29 gを油状物として得た。
(4) 上記化合物 2. 29 gを用い， 実施例 232 ( 5 ) と同様の手法により 4 ― (5—ェチル— 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ル— 2—ィル） ピぺリジン臭化水 素塩 1. 90 gを白色固体として得た。
( 5 ) 上記化合物の遊離塩基 400 mg及び参考例 12の表題化合物 553 mg を用い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4S) — 1— t e r t _ブトキシカルボ二ルー 4— [4— (5—ェチルー 1, 3, 4—ォキサジァ ゾ一ル一2—ィル） ピペリジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チ ァゾリジン 856 mgを白色粉末として得た。
(6) 上記化合物 856mgを用い、 実施例 257 ( 3) と同様の手法により表 題化合物 307 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 25 (3Η, t, J = 7. 5Hz) ， 1 . 90 - 2. 44 (5H, m) , 2. 84 (2 H, q, J = 7. 5Hz) , 2. 89— 4. 20 (13H， m) , 4. 46 -4. 75 (3H, m) ， 10. 10 (2H， brs) , 12. 15 (lH3 brs) .
実施例 290 3— ( (2 S， 4 S) —4— {4 - [5— (4—クロロフヱニル） 一 1, 3, 4 一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] ピペリジノ} 一 2—ピロリジニルカルボニル） — 1, 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
(1) 4一クロ口べンゾイルクロリ ド 1. 40〃Lと 1一ペンジルォキシカルボ ニルイソ二ペコチン酸ヒドラジド [実施例 289 ( 2 ) の生成物] 3. 00 gを 用い、 実施例 289 ( 3) と同様の手法により 1—ベンジルォキシカルボ二ルー
4 - [ 5 - (4一クロ口フエニル） —1, 3， 4—ォキサジァゾール— 2—ィル ] ピぺリジン 1. 26 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 1. 26 gを用い、 実施例 232 ( 5 ) と同様の手法により 4 一 [5— (4—クロ口フエニル） 一1, 3, 4—ォキサジァゾ一ル— 2—ィル] ピぺリジン臭化水素塩 1. 09 gを白色固体として得た。
(3) 上記化合物の遊離塩基 556111 及び参考例12の表題化合物 53 Omg を用い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S， 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル一 4— [4一 （5— {4—クロ口フエ二ル} - 1, 3
, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） ピペリジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二 ル} — 1, 3—チアゾリジン 922 mgを白色粉末として得た。
(4) 上記化合物 896 mgを用い、 実施例 257 ( 3) と同様の手法により表 題化合物 739 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMSO - d6) δ 2. 06 - 2. 48 (5Η, m) , 2. 90-4. 15 (13H, m) ， 4. 48 -4. 98 (3H, m) , 7. 69 (2H, d, J = 7. 4Hz) , 8. 01 (2H， d, J = 7. 4Hz ) , 9. 14 (1H， brs) , 10. 92 ( 1 H, brs) , 12. 25 (1 H, brs) .
実施例 291
3— ( (2 S, 4 S) -4- {4一 [5— （3—ピリジル） 一1, 3， 4ーォキ サジァゾ一ルー 2—ィル] ビペリジノ } — 2—ピロリジニルカルボニル） 一 1, 3—チアゾリジン · 3塩酸塩の合成
(1) ニコチン酸クロリ ド 1. 40 g及び実施例 289 ( 2 ) の生成物 2. 08 gを用い、 実施例 289 ( 3) と同様の手法により 1—ベンジルォキシカルボ二 ルー 4一 [5— (3—ピリジル） —1, 3, 4—ォキサジァゾ一ル— 2—ィル] ピぺリジン 0. 4.8 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 477mgを用い、 実施例 232 ( 5) と同様の手法により 4 一 [5— (3—ピリジル） 一1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] ピペリ ジン臭化水素塩 435 mgを白色固体として得た。
( 3 ) 上記化合物の遊離塩基 256 m g及び参考例 12の表題化合物 320 m g を用い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4S) — l— t e rt—ブトキシカルボニル— 4— [4一 （5— {3—ピリジル } —1, 3, 4 - ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） ピペリジノ]—2—ピロリジニルカルボ二ル} 一
1 , 3—チアゾリジン 425 mgを白色粉末として得た。
(4) 上記化合物 425mgを用い、 実施例 257 ( 3) と同様の手法により表 題化合物 43 Omgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMSO-d6) d 2. 18-2. 45 ( 5 H, m) ， 2. 95-4. 15 (13H, m) ， 4. 48 -4. 77 (3H， m) ， 7. 69 ( 1 H, dd, J = 8. 2, 5. 1Hz) , 8. 40 - 8. 47 ( 1 H ， m) ， 8. 82 - 8. 85 (1H, m) , 9. 12 (1H, brs) , 9. 1 8 (1H, s) , 10. 88 (1H， br s) , 12. 20 (1H, brs) . 実施例 292
3— ( (2 S， 4 S) 一 4— {4- [5— (4—ピリジル） 一 1, 3, 4—ォキ サジァゾール—2—ィル] ピペリジノ} — 2—ピロリジニルカルボニル） 一 1, 3—チアゾリジン'' 3塩酸塩の合成
(1) イソニコチン酸クロリ ド 1. 36 gと実施例 289 ( 2 ) の生成物 2. 0 2 gを用い、 実施例 289 (3) と同様の手法により 1—ペンジルォキシカルボ 二ルー 4一 [5 - (4一ピリジル） — 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル
] ピぺリジン 0. 287 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 287mgを用い、 実施例 232 ( 5 ) と同様の手法により 4 — [5— (4—ピリジル） —1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] ピペリ ジン臭化水素塩 21 lmgを白色固体として得た。
( 3 ) 上記化合物の遊離塩基 124 m g及び参考例 12の表題化合物 157 m g を用い、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4S) — 1— t e r t一ブトキシカルボニル— 4— [4一 ( 5 - {4一ピリジル } —1, 3, 4 - ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） ピペリジノ]— 2—ピロリジニルカルポ二ル} ― 1 , 3—チアゾリジン 269 mgを白色粉末として得た。
(4) 上記化合物を 268 mg用い、 実施例 257 ( 3) と同様の手法により表 題化合物 24,2 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2. 10-2. 46 (5Η， m) , 2. 92 - 4. 08 (13H, m) , 4. 48 -4. 72 (3H, m) ， 7. 97 (2H, b r s) , 8. 85 - 8. 87 (2H, m) , 9. 13 ( 1 H , br s) ， 10. 55 (1H, b r s) , 11. 97 (1H, b r s) . 実施例 293
3- { (2 S, 4 S) — 4— [4— (5—ォキソ一 4, 5—ジヒドロー 1, 3，
4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） ピペリジノ]一 2—ピロリジニルカルボニル } ー1， 3—チアゾリジン■ 2塩酸塩の合成
(1) 3— [ (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— (4一 メトキシカルボ二ルビペリジノ） 一 2—ピロリジニルカルボニル] 一 1 , 3—チ ァゾリジン [実施例 286 (1) の生成物] 1. 01 gをメタノール 1 OmL及 び水 10 mLに溶解し、 氷冷下 1 mo 1/L水酸化ナトリウム 3. 54mLを加 え、 室温にて 3時間攪拌した。 メタノールを減圧下で留去し、 残渣に希塩酸を加 え pHを 7とし、 析出した固体を濾取することにより 3— [ (2 S， 4S) — 1 — t e r t—プトキシカルボニル— 4一 （4—カルボキシルビペリジノ） 一 2— ピロリジニルカルボニル] — 1， 3—チアゾリジン 65 Omgを白色粉末として 得た。
(2) 上記化合物 65 O mgs HOB T 290 m g及び E D Cの塩酸塩 362m gを DMF 15mLに懸濁させ、 ヒドラジン一水和物 114 Lを加え、 室温に て 18時間攪拌した。 DMFを減圧下で留去後、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残渣をテトラヒドロフラン 50mL及びピリジン 5 m Lに溶解し、 氷冷下トリホ スゲン 190mgを加え、 室温にて 2日間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口 ホルムで抽出し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一にて精製することにより 3— { (2 S, 4 S) — 1一 t ert—ブト キシカルボニル一 4一 [4一 （5—ォキソ一 4, 5—ジヒドロー 1， 3, 4—ォ キサジァゾ一ル— 2—ィル） ピペリジノ] 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 ， 3—チアゾリジン 104mgを白色固体として得た。
(3) 上記化合物 104mgを用い、 実施例 257 ( 3) と同様の手法により表 題化合物 8 Omgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMS 0-d6) δ 1. 82 - 2. 32 (5Η, m) , 2. 80-4. 10 (13H， m) , 4. 47 -4. 72 (3H, m) ， 9. 10 ( 1 H, b r s) 3 10. 41 ( 1 H3 brs) , 11. 86 (1H， brs) , 12. 21 (lH3 brs) .
実施例 294
3 - { (2 S, 4 S) — 4— [4— (4—メチル一 5—ォキソ一4, 5—ジヒド ロー 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） ピペリジノ]— 2—ピロリジニ ルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
(1) 実施例 289 ( 2) の生成物 7. 46 gをテトラヒドロフラン 200mL 及びピリジン 2 OmLに懸濁させ、 氷冷下トリホスゲン 3. O.gのテトラヒドロ フラン 2 OmL溶液を加え、 室温にて 18時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し 、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥し、 減圧下で濃縮し、 残渣をシリ力ゲルクロマトダラフィ一にて精製することにより 1一べンジルォキ シカルボ二ルー 4一 （5—ォキソ一4, 5—ジヒドロー 1, 3, 4—ォキサジァ ゾール一2—ィル） ピぺリジン 5. 92 gを油状物として得た。
(2) 上記化合物 1. 02 gを DMF 15mLに溶解し、 炭酸カリウム 0. 70 0 g及びヨウ化メチル 32 を加え、 室温にて 15時間攪拌した。 反応液を 減圧下で濃縮し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮することにより 1—ベンジルォキシカルボニル —4— (4—メチルー 5—ォキソ一 4 , 5—ジヒドロー 1， 3, 4—ォキサジァ ゾ一ルー 2—ィル） ピぺリジン 0. 900 gを油状物として得た。
(3) 上記化合物 894mgを用い、 実施例 232 ( 5) と同様の手法のより生 成した臭化水素塩に 1 mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルム で抽出し、 減圧下で濃縮することにより 4一 （4—メチル—5—ォキソ—4， 5 —ジヒドロ一 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ル一 2—ィル） ピぺリジン 352 mg を淡黄色固体として得た。
(4) 上記化合物 352111 及び参考例12の表題化合物 55 Omgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S， 4 S) — 1— t e rt—ブト キシカルボ二ルー 4ー[4— (4ーメチルー 5—ォキソ一 4 , 5—ジヒドロ一 1
， 3, 4—ォキサジァゾ一ル一 2—ィル） ピペリジノ]— 2—ピロリジニルカル ボニル } - 1, 3—チアゾリジン 402 mgを白色固体として得た。
(5) 上記化合物 402mgを用い、 実施例 257 ( 3) と同様の手法により表 題化合物 375 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1. 90 - 2. 32 (5Η， m) ， 2. 85 - 4. 05 (13H， m) , 3. 29 (3H， s) ， 4. 47- 4. 72 (3H， m) ， 9. 10 (1H, brs) , 10. 45 (1H, b r s ) , 11. 92 (lH3 brs) .
実施例 295
3— { (2 S， 4 S) — 4— [4— (4—メ トキシカルボニルメチル一 5—ォキ ソー 4, 5—ジヒドロ一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ル一 2—ィル） ピペリジノ ]ー2—ピロリジニルカルボ二ル} —1， 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成 (1) 1一ペンジルォキシカルボ二ルー 4一 （ 5—ォキソ一 4， 5—ジヒドロ一 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル） ピぺリジン [実施例 294 (1) の 生成物] 1. 84 g及びブロモ酢酸メチル 670〃Lを用い、 実施例 294 (2 ) と同様の手法により 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4— (4—メ トキシカル ボニルメチル一 5—ォキソ一 4， 5—ジヒドロー 1, 3， 4—ォキサジァゾ一ル _2—ィル） ピぺリジン 2. 28 gを油状物として得た。
(2) 上記化合物 2. 26 gを用い、 実施例 232 ( 5) と同様の手法により生 成した臭化水素塩に 1 mo 1/L水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルム で抽出し、 減圧下で濃縮することにより 4— (4—メ トキシカルボ二ルメチルー 5—ォキソ—4, 5—ジヒドロ一 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） ピ ペリジン 1. 20 gを油状物として得た。
( 3 ) 上記化合物 1. 20 g及び参考例 12の表題化合物 1. 24 gを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e rt—ブト キシカルボニル _ 4— [4— (4ーメトキシカルボニルメチル一 5—ォキソ一 4 ， 5—ジヒドロ一 1, 3， 4—ォキサジァゾール一 2—ィル） ピペリジノ] _ 2 —ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン 1. 41 gを淡黄色固体と して得た。
(4) 上記化合物 904mgを用い、 実施例 133 (2) と同様の手法により表 題化合物 877 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1. 90 - 2. 32 ( 5 Η, m) , 2. 90-4. 10 (13H, m) ， 3. 57 (3H, s) , 4. 47- 4. 74 (3H, m) ， 4. 64 (2 H3 s) , 9. 10 ( 1 H, b r s) , 1 0. 73 ( 1 H, b r s) , 12. 20 ( 1 H, b r s) .
実施例 296
3 - ( (2 S, 4 S) -4 - {4— [4 - (2—モルホリノエチル） —5—ォキ ソ一 4, 5—ジヒドロー 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] ピペリジノ } 一 2—ピロリジニルカルボニル） —1, 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
( 1 ) 実施例 294 ( 1 ) の生成物 93 Omg及び 4— ( 2—クロロェチル） モ ルホリン塩酸塩 685 mgを用い、 実施例 294 (2 ) と同様の手法により 1一 ペンジルォキシカルボ二ルー 4— [4一 （2—モルホリノエチル） 一 5—ォキソ 一 4, 5—ジヒドロ一 1, 3, 4 _ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] ピぺリジン 7 2 Omgを油状物として得た。
(2) 上記化合物 696 mgを用い、 実施例 232 ( 5 ) と同様の手法により生 成した臭化水素塩に 1 mo 1/L水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルム で抽出し、 減圧下で濃縮することにより 4— [4- (2—モルホリノエチル） ― 5—ォキソ一4, 5—ジヒドロ一 1, 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] ピ ペリジン 328 mgを油状物として得た。
(3) 上記化合物 318111ぎ及び参考例12の表題化合物 322mgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— ( (2 S, 4 S) — l— t ert—ブト キシカルボ二ルー 4— {4一 [4 - (2—モルホリノエチル） 一5—ォキソ一 4 , 5—ジヒドロー 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] ピペリジノ} — 2 一ピロリジニルカルボニル） 一1, 3—チアゾリジン 606 mgを油状物として 得た。
(4) 上記化合物 606 mgを用い、 実施例 258 ( 2 ) と同様の手法により表 題化合物 522 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMSO - d6) δ 1. 95 - 2. 36 ( 5 Η, m) , 2. 90 - 4. 15 (25H, m) , 4. 47 -4. 74 (3H， m) , 9. 10 (1H, b r s) , 10. 64 ( 1 H, br s) , 11. 54 (1H， b r s) , 11. 83 ( 1 H, brs) , 12. 02 ( 1 H, brs) .
実施例 297
3- ( (2 S, 4 S) -4- {4— [5—ォキソ一4— (3—ピコリル） 一 4, 5—ジヒドロー 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ル一 2—ィル] ピペリジノ } — 2— ピロリジニルカルボニル） —1, 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
( 1 ) 実施例 294 ( 1 ) の生成物 0. 932 g及び 3—ビコリルクロリ ド塩酸 塩 0. 605 gを用い、 実施例 294 (2 ) と同様の手法により 1一ベンジルォ キシカルボニル _ 4一 [5—ォキソ一4— (3—ピコリル） 一4, 5—ジヒドロ — 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] ピぺリジン 1. 06 gを油状物と して得た。
(2) 上記化合物 1. O l gを用い、 実施例 232 ( 5) と同様の手法により生 成した臭化水素塩に 1 mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルム で抽出し、 減圧下で濃縮することにより 4— [5—ォキソ一4一 （3—ピコリル ) 一 4, 5—ジヒドロ一 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] ピぺリジン 0. 17 gを淡黄色固体として得た。
(3) 上記化合物 170111 及び参考例1 2の表題化合物 187mgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— ( (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブト キシカルボ二ルー 4一 {4 - [5—ォキソ一 4一 （3—ピコリル） 一4, 5—ジ ヒドロ一 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ル一 2—ィル] ビペリジノ } 一 2—ピロリ ジニルカルボニル） 一 1, 3—チアゾリジン 236 mgを白色粉末として得た。
(4) 上記化合物 236mgを用い、 実施例 257 ( 3) と同様の手法により表 題化合物 204 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (50 OMH z5 DMSO - d6) δ 1. 98 - 2. 36 (5Η, m) ， 2. 93— 4. 05 (13 H, m) , 4. 47 -4. 74 (3 H, m) , 5. 08 ( 2 H, s) ， 7. 86 - 7. 89 ( 1 H, m) , 8. 30 -8. 32 ( 1H, m) , 8. 79 ( 1H, d, J = 5. l Hz) ， 8. 85 ( 1 H, s) , 9. 10 ( 1 H, b r s) , 10. 90 ( 1 H, b r s) , 12. 22 ( 1 H ， b r s) .
実施例 298
3— { (2 S, 4 S) -4 -[4- ( 2 -te r t—プチル— 2 H—テトラゾ一ル — 5—ィル） ピペリジノ]一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリ ジン · 2塩酸塩の合成
( 1 ) ィソニペコチン酸アミ ド 1 9. 4 g及びトリエチルアミン 42 mLをジク ロロメタン 50 OmLに溶解し、 氷冷下べンジルォキシクロロカ一ボネート 24 mLを加え、 室温にて 18時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後、 減圧下で濃縮することに より 1一ペンジルォキシカルボ二ルー 4一力ルバモイルビペリジン 33. 3 gを 白色固体として得た。
(2) 上記化合物 33. 3 g及びイミダゾ一ル 17. 3 gをピリジン 35 OmL に溶解し、 氷冷下ォキシ塩化リン 47mLを加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反 応液に氷冷下飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィ一で精製することにより 1—ベンジルォキシカルボニル一 4一シァノピペリジン 20. 6 gを微黄色油状物として得た。
(3) 上記化合物 1. 42 gを N—メチル—2—ピロリ ドン 6 OmLに溶解し、 アジ化ナトリウム 1. 13 g及びトリェチルァミン塩酸塩 1. 24gを加え、 1 50°Cにて 6時間攪拌した。 反応液に lmo 1/L塩酸を加えて pHを 1とし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液に 10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、 ジェチ ルエーテルで洗浄し、 水層を濃塩酸で pHを 1とし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を乾燥後、 減圧下で濃縮した。 残渣にトリフルォロ酢酸 6 mLと t e r t - ブ夕ノール 0. 900 g及び濃硫酸 0. 16mLを加え、 室温にて 3日間攪拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 2. 5mo 1/L水酸 化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮し、 残 渣を H PLCにより精製することにより 1—ベンジル,ォキシカルボ二ルー 4一 ( 2 -te r t—プチル一 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ピぺリジン 140 mg を白色固体として得た。
(4) 上記化合物 14 Omgをエタノール 1 OmLに溶解し、 10%パラジウム /炭素 10 Omgの存在下、 1気圧の水素下室温にて 4時間攪拌した。 反応液を 濾過し、 濾液を減圧下で濃縮することにより 4— (2_161^1 —プチル—211 ーテトラゾ一ル一 5—ィル） ピぺリジン 85 mgを白色固体として得た。
(5) 上記化合物 85mg及び参考例 12の表題化合物 117mgを用い、 実施 例 70 ( 1 ) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) —1— t ert—ブトキ シカルボニル— 4 _[4— ( 2 -te r t—プチルー 2 H—テトラゾ一ル— 5—ィ ル） ピペリジノ]一 2—ビロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン 19
2 mgを白色粉末として得た。
(6) 上記化合物 192mgを用い、 実施例 257 ( 3) と同様の手法により表 題化合物 113 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1. 67 (9H， s) ， 1. 95 - 2. 30 (5H， m) , 2. 92-4. 10 (13H, m) , 4. 40- 4. 73 (3H3 m) .
実施例 299
3 - ( (2 S, 4 S) 一 4— {4- [1— (4ーメ トキシフエニル） 一 1 H—テ トラゾ一ル— 5—ィル] ピペリジノ} 一 2—ピロリジニルカルボニル） 一 1 , 3 —チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
( 1 ) イソ二ペコチン酸 19. 0 gを水 150111]^及ぴ1, 4—ジォキサン 30 OmLに溶解し、 氷冷下 1 mo 1 /L水酸化ナトリウム水溶液 15 OmL及び二 炭酸ジ— t e r t—ブチル 35. 3 gを加え、 室温にて 3日間攪拌した。 1 , 4 —ジォキサンを減圧留去し、 残渣に 5%硫酸水素カリウムを加え、 析出した固体 を濾取することにより、 1— t e r t—ブトキシカルボニルイソ二ペコチン酸 3 3. 0 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 2. 63 N HOBT 2. 1 1 g及び E D Cの塩酸塩 2. 64 gを DMF 5 OmLに溶解し、 p—ァニシジン 1. 4 1 gを加え、 室温にて 3時 間攪拌した。 反応液に水を加え、 析出した固体を濾取することにより 1—t e r t—ブトキシカルボ二ルイソニペコチン酸 4—メトキシフエ二ルアミ ド 2. 84 gを白色固体として得た。
(3) 上記化合物 1. 06 gをテトラヒドロフラン 3 OmLに溶解し、 トリメチ ルシリルアジド 845 Lとトリフェニルホスフィン 1. 66 g及び 40 %ァゾ ジカルボン酸ジイソプロピル/トルエン溶液 3. 20 gを加え、 室温にて 23時 間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、 乾燥後、 減圧下で濃縮し、 残渣を HP LCにより精製することにより 1 — t e r t—プトキシカルボ二ルー 4— [ 1 - (4—メ トキシフエ二ル） 一 1 H ーテトラゾ一ルー 5—ィル] ピぺリジン 0. 5 14 gを白色固体として得た。
(4) 上記化合物 5 14mgをジクロロメタン 1 OmLに溶解し、 室温にてトリ フルォロ酢酸 3mLを加え、 5時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後 、 減圧下で濃縮することにより 4一 [1 - (4—メ トキシフエニル） 一 1 H—テ トラゾ一ル一 5—ィル] ピぺリジン 26 Omgを油状物として得た。 (5) 上記化合物 260111 及ぴ参考例12の表題化合物 295 mgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— ( (2 S, 4 S) 一 1一 t e rt—ブト キシカルボ二ルー 4一 {4一 [1一 （4ーメ トキシフエニル） 一 1 H—テトラゾ —ルー 5—ィル] ピペリジノ} _ 2—ピロリジニルカルボニル） 一 1, 3—チア ゾリジン 427mgを白色粉末として得た。
(6) 上記化合物 424mgを用い、 実施例 133 (2) と同様の手法により表 題化合物 30 lmgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMSO - d6) δ 1. 95 - 2. 35 (5Η， m) , 2. 87 - 3. 95 (13H, m) , 3. 87 (3H, s) ， 4. 46- 4. 73 (3H, m) ， 7. 19 (2 H, d， J = 8. 8 Hz) , 7. 61 (2 H, d, J = 8. 8 H z) , 9. 10 ( 1 H, b r s) , 10. 70 ( 1 H, b rs) 5 12. 02 (lH, brs) .
実施例 300
3— { (2 S， 4 S) 一 4一 [4— (5—クロ口一 3—ベンゾフラニル） ビペリ ジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合 成
(1) 4 - (5—クロロー 3—ベンゾフラニル） ピぺリジン 38 Omg及び参考 例 12の表題化合物 404 mgを用い、 実施例 70 (1) ど同様の手法により 3 - { (2 S, 4S) -l-t er t一ブトキシカルボニル— 4一 [4— ( 5—ク ロロ一 3—ベンゾフラニル） ピペリジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1
, 3—チアゾリジン 697 mgを淡黄色粉末として得た。
(2) 上記化合物 697 mgを用い、 実施例 133 (2) と同様の手法により表 題化合物 182 mgを褐色粉末として得た。
1 H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2. 00— 2. 40 ( 5 Η, m) , 2. 90-4. 1 (13H， m) , 4. 49 -4. 74 (3H， m) ，
7. 35 ( ΙΉ, dd3 J = 8. 7， 1. 8Hz) , 7. 61 (1H， d， J =
8. 7Hz) , 7. 94 (1H, s) , 7. 99 (1H， s) , 9. 22 ( 1 H , b r s) , 10. 71 (1H, b r s) , 12. 11 (1H, b r s) . 実施例 301
3 - { (2 S, 4 S) 一 4一 [4一 （2—べンズィミダゾリル） ピぺリジノ ]— 2 —ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩の合成
( 1) エタノール 16 OmLとクロ口ホルム 18 OmLの混合溶液に、 氷冷下塩 化ァセチル 18 OmLを滴下した。 30分間攪拌後、 氷冷下 1—ベンジルォキシ カルボ二ルー 4—シァノビペリジン [実施例 298 ( 2) の生成物] 20. 6g のクロ口ホルム 18 OmL溶液を加え、 室温にて 18時間攪拌した。 反応液を減 圧下で濃縮することにより 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4一 （エトキシカル ボンイミ ドイル） ピぺリジン塩酸塩 28. 7 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 2. 88§及び1， 2—フエ二レンジァミン 1. 19 gをエタ ノール 5 OmLに溶解し、 4時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣 に◦. 5 mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を 0. 2mo l/L塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水 で順次洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィ一で精製することにより 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4 - (2—ベンズィ ミダゾリル） ピぺリジン 2. 61 gを淡褐色固体として得た。
(3) 上記化合物 2. 50 gをメタノール 5 OmLに溶解し、 10%パラジウム /炭素 50 Omgの存在下、 1気圧の水素下室温にて攪拌した。 反応液を濾過し 、 濾液を減圧下で濃縮することにより 4一 （2—べンズイミダゾリル） ピベリジ ン 1. 50 gを淡褐色固体として得た。
(4) 上記化合物 332111 及び参考例12の表題化合物 45 Omgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) 一 4一 [4一 （2—べ ンズィミダゾリル） ピペリジノ] — 1— t e r t—プトキシカルボニル— 2—ピ ロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン 434mgを黄色固体として得 た ： 1 H— NMR (CD C 13) δ 1. 36 (4. 5H， s) , 1. 40 (4.
5 Η3 s) , 1. 75 - 2. 32 (7Η, m) , 2. 43 - 2. 56 ( 1 Η, m ) , 2. 75-4. 15 (10H, m) ， 4. 38 - 4. 82 (3H, m) , 7 . 17-7. 25 (2H, m) , 7. 41 (1H, b r s) , 7. 68 (1H, b r s) 5 10. 74 (1H, brs) 。
(5) 上記化合物 43 Omgをエタノール 4mLに溶解し、 4. lmo l/L塩 酸一エタノール 2. 2mLを加え、 室温下 13時間攪拌した。 析出した固体を濾 取することにより表題化合物 318 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO - d6) δ 2. 20 - 2. 57 (5Η, m) ， 2. 95 —4. 07 ( 13 H3 m) , 4. 47 -4. 79 (3H， m) ， 7. 48-7. 57 (2 H, m) , 7. 74- 7. 83 ( 2 H, m) , 9. 14 (1H, brs ) , 10. 91 (1H， brs) , 12. 18 (1H, br s) .
実施例 302
3 - { ( 2 S, 4 S) 一 4— [4— (5—シァノ一 2—ベンズィミダゾリル） ピ ペリジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン ' 3塩酸塩 の合成
( 1 ) 1—ベンジルォキシカルボニル— 4一 （エトキシカルボンイミ ドイル） ピ ペリジン塩酸塩 [実施例 301 (1) の生成物] 2. 87g及び 3, 4—ジアミ ノベンゾニトリル [実施例 231 (1) の生成物] 1. 46 gを用い、 実施例 3 01 (2) と同様の手法により 1—ベンジルォキシカルボニル—4— (5—シァ ノ— 2—べンズイミダゾリル） ピぺリジン 2. 11 gを淡褐色固体として得た。
(2) 上記化合物 2. l l gを用い、 実施例 301 (3) と同様の手法により 4 一 （ 5—シァノー 2—べンズイミダゾリル） ピぺリジン 1. 44 gを黄色粉末と して得た。
(3)上記化合物 498111 及び参考例12の表題化合物 60 lmgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — l_t e rt—ブト キシカルボ二ルー 4一 [4— ( 5—シァノ一 2—ベンズイミダゾリル） ピベリジ ノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1， 3—チアゾリジン 463 mgを白色 固体として得た。
(4) 上記化合物 459mgに 4mo 1/L塩酸— 1， 4—ジォキサン 2. 5 m Lを加え、 室温下 10日間攪拌した。 析出した固体を瀘取することにより表題化 合物 412mgを白色粉末として得た。 1 H-NMR (DMS 0-d6) 62. 17 - 2. 60 (5H, m) , 2. 95 —4. 10 (13H， m) , 4. 45 -4. 79 (3H, m) , 5. 7 (1H, brs) , 7. 73 (1H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 82 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 21 (1H, s) ， 9. 13 ( 1 H3 brs) , 10. 97 ( 1 H, brs) , 12. 14 (1H, brs) .
実施例 303
3 - { (2 S， 4 S) 一 4— [4一 （ 5—フルオロー 2—ベンズィミダゾリル） ピペリジノ]—2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン · 3塩酸 塩の合成
(2) 実施例 301 (1) の生成物 2. 87 g及び 4—フルオロー 1， 2—フエ 二レンジァミン [実施例 233 ( 1 ) の生成物] 1. 38 gを用い、 実施例 30 1 (2) と同様の手法により 1—ベンジルォキシカルボニル— 4— (5—フルォ 口一 2—べンズイミダゾリル） ピぺリジン 2. 72 gを黄色固体として得た。
(2)上記化合物 2. 71 gを用い、 実施例 301 (3) と同様の手法により 4 — ( 5—フルォ口— 2—ペンズイミダゾリル） ピぺリジン 1 · 84 gを茶褐色固 体として得た。
(3) 上記化合物 488mg及び参考例 12の表題化合物 60 lmgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2S, 4 S) — 1— t ert—ブト キシカルボニル一 4—〖4一 （ 5—フルオロー 2—べンズイミダゾリル） ピペリ ジノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 505 mgを淡 褐色固体として得た。
(4) 上記化合物 501 mgをエタノール 5. 5mLに溶解し、 4. 1 mo 1/ L塩酸—エタノール 3. 7mLを加え、 室温下 3日間攪拌した。 析出した固体を 濾取することにより表題化合物 39 lmgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 2. 17-2. 55 (5Η, m) ， 2. 93 -4. 10 (13H, m) , 4. 45 -4. 78 (3H， m) , 7. 30-7. 41 (lH, m) , 7. 60 ( 1 H, dd， J = 8. 6， 2. 1Hz) , 7. 7 9 ( 1 H, dd, J = 8. 9, 4. 5Hz) ， 9. 14 ( 1 H, br s) , 10 . 96 ( 1 H, brs) , 12. 16 (1H, b r s) .
実施例 304
3 - { (2 S, 4 S) 一 4一 [4— (5—シァノ一 1—メチル一 2—べンズィミ ダゾリル） ピペリジノ]一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジ ン■ 3塩酸塩の合成
(1) 実施例 301 ( 1) の生成物 1. 29 g及び 3—ァミノ— 4—メチルアミ ノベンゾニトリル 0. 61 gを用い、 実施例 301 (2) と同様の手法により 1 一べンジルォキシカルボニル一 4— ( 5—シァノ一 1ーメチル一 2—ベンズィミ ダゾリル） ピぺリジン 1. 03 gを淡褐色固体として得た。
(2) 上記化合物 1. 03gを用い、 実施例 301 (3) と同様の手法により 4 一 （ 5—シァノー 1—メチルー 2—ベンズイミダゾリル） ピぺリジン 0. 549 gを黄色固体として得た。
(3) 上記化合物 396mg及び参考例 12の表題化合物 45 Omgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e rt—ブト キシカルボニル一 4—[4— ( 5—シァノ― 1—メチルー 2—べンズィミダゾリ ル） ビペリジノ] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン 31 6 mgを白色固体として得た。
(4) 上記化合物 313mgを酢酸ェチル lmLに溶解し、 4 mo 1/L塩酸一 酢酸ェチル 3mLを加え、 室温下 18時間攪拌した。 析出した固体を濾取するこ とにより表題化合物 298mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 2. 13-2. 43 (5H， m) , 2. 97 一 3. 35 (5H, m) ， 3. 42 -4. 07 (13H, m) , 4. 47-4. 90 (3H, m) , 7. 71 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 84 (1H， d， J = 8. 4Hz) , 8. 19 ( 1 s) , 9. 14 ( 1 H, brs) , 1 0. 91 (1H, br s) , 12. 14 (1H, br s) .
実施例 305
3 - { (2 S, 4 S) 一 4— [4一 （ 5—フルォロ一 1—メチルー 2—ベンズィ ミダゾリル） ピペリジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1, 3—チアゾリ ジン · 3塩酸塩の合成
( 1 ) 実施例 301 (1) の生成物 2. 87 g及び 4一フルオロー N 1—メチル 一 1 , 2—フエ二レンジァミン [実施例 238 (1) の生成物] 1. 30 gを用 い、 実施例 301 (2) と同様の手法により 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4 一 （ 5—フルオロー 1ーメチルー 2—ベンズイミダゾリル） ピぺリジン 2. 83 gを茶褐色油状物として得た。
(2) 上記化合物 2. 83 gを用い、 実施例 301 (3) と同様の手法により 4 ― ( 5—フルオロー 1—メチルー 2—ベンズイミダゾリル） ピぺリジン 1, 65 gを褐色固体として得た。
(3) 上記化合物 513111 及び参考例12の表題化合物 60 lmgを用い、 実 施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1— t ert—ブト キシカルボニル— 4—[4一 ( 5一フルオロー 1—メチルー 2—ベンズィミダゾ リル） ピペリジノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} _1, 3—チアゾリジン 3 77 mgを淡褐色固体として得た。
(4) 上記化合物 373mgを酢酸ェチル lmLに溶解し、 4mo 1/L塩酸— 酢酸ェチル 3. 8mLを加え、 室温下 12時間攪拌、した。 析出した固体を濾取す ることにより表題化合物 226 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 18-2. 43 (5Η, m) , 2. 97 一 3. 37 (5Η, m) , 3. 60 -4. 09 (13H, m) , 4. 47— 4. 80 (4H, m) ， 7. 39 ( 1 H, t, J = 8. 7Hz) , 7. 57 (1H, dd， J = 8. 7 , 2. 0Hz) , 7. 83— 7. 92 ( 1 H, m) , 9. 14 (1H, b r s) s 10. 95 (1H， b r s) 3 12. 14 (1H, b r s) 実施例 306
3 - { (2 S， 4 S) —4一 [4一 （ 5—メチル— 2—ベンズォキサゾリル） ピ ペリジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} —1, 3—チアゾリジンの合成 ( 1 ) 実施例 301 (1.) の生成物 2. 50 g及び 2 _アミノー 4ーメチルフヱ ノール 1. 60gを用い、 実施例 301 (2) と同様の手法により 1—ベンジル ォキシカルボニル— 4一 （ 5—メチル— 2—ペンズォキサゾリル） ピぺリジン 2 . 0 1 gを茶褐色油状物として得た。
(2) 上記化合物 2. 00 gを用い、 実施例 30 1 ( 3) と同様の手法により 4 一 （5—メチル一 2—ベンズォキサゾリル） ピぺリジン 1. 2 l gを緑色固体と して得た。
( 3 ) 上記化合物 0. 7 14 g及び参考例 1 2の表題化合物 0. 90 1 gを用い 、 実施例 70 ( 1 ) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — l— t e r t— ブトキシカルボニル— 4— [4— ( 5—メチル— 2—べンズォキサゾリル） ピぺ リジノ] — 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3，チアゾリジン 1. 47 gを 淡緑色固体として得た。
(4) 上記化合物 1. 47 gを 4. lmo 1/L塩酸—エタノール 7mLに溶解 し、 室温下 6時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後、 減圧下で濃縮 し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 ジェチルェ一テルから結晶 化することにより表題化合物 0. 60 1 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 5 2 - 1. 6 5 ( 1 Η, m) ， 1. 72 - 1. 88 (2 H， m) ， 1. 9 8— 2. 1 8 (4H, m) , 2. 2 2 -2. 3 3 ( l H， m) ， 2. 40 (3 H, s) , 2. 64- 3. 03 (7H, m) , 3 . 07 ( 1 H, t , J = 6. 2 H z) , 3. 58— 3. 93 (3H, m) ， 4. 38 -4. 68 ( 2 H, m) , 7. 1 5 ( 1 H, d d , J = 8. 3， 1. 3 H z ) , 7. 48 ( 1 H, d, J= 1. 3 H z) , 7. 5 3 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) .
実施例 307
3— { (2 S， 4 S) —4一 [4— ( 5—トリフルォロメチルー 2—ベンズォキ サゾリル） ピペリジノ]— 2—ピロリジニルカルボニル } — 1 , 3—チアゾリジ ンの合成 .
( 1) 実施例 30 1 ( 1) の生成物 2. 9 6 g及び 2—アミノー 4一トリフルォ ロメチルフエノール 2. 30 gを用い、 実施例 30 1 (2) と同様の手法により 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4一 （5—トリフルォロメチル— 2—ペンズォ キサゾリル） ピぺリジン 2. 68 gを褐色油状物として得た。
(2) 上記化合物 2. 68 gを用い、 実施例 301 (3) と同様の手法により 4 - ( 5—トリフルォロメチルー 2—べンズォキサゾリル） ピぺリジン 1. 74g を淡緑色油状物として得た。
(3) 上記化合物 0. 892 g及び参考例 12の表題化合物 0. 901 gを用い 、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4S) — 1— t ert— ブトキシカルボ二ルー 4一 [4一 （5—トリフルォロメチル一 2—ベンズォキサ ゾリル） ピペリジノ] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1, 3 _チアゾリジン 1. 56 gを白色固体として得た。
(4) 上記化合物 1. 47 gを 4. lmo 1/L塩酸一エタノール 7mLに溶解 し、 室温下 16時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後、 減圧下で濃 縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 ジェチルェ一テルから結 晶化することにより表題化合物 0. 034 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 54 - 1. 65 (1Η, m) , 1. 74 - 1. 89 (2H5 m) , 2. 03— 2. 24 (4H, m) , 2. 27-2. 3 8 ( 1 H, m) , 2. 71-3. 14 (8H, m) , 3. 58 -4. 03 ( 3 H , m) ， 4. 41-4. 72 (2H, m) , 7. 74 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z) , 7. 92 (1H, d， J = 8. 5Hz) , 8. 14 ( 1 H, s) .
実施例 308
3 - { (2 S， 4 S) —4一 [4— (5—メトキシカルボ二ルー 2—ベンズォキ サゾリル） ピペリジノ]ー2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジ ンの合成
(1) 実施例 301 (1) の生成物 5. 92 g及び 3—アミノー 4—ヒドロキシ 安息香酸メチル 4. 34 gを用い、 実施例 301 (2) と同様の手法により 1— ベンジルォキシカルボ二ルー 4 _ (5—メ トキシカルボ二ルー 2—ベンズォキサ ゾリル） ピぺリジン 5. 44 gを微赤色固体として得た。 (2) 上記化合物 2. 02 gを用い、 実施例 30 1 (3) と同様の手法により 4 ― (5—メトキシカルボニル— 2—ベンズォキサゾリル） ピぺリジン 1. 40 g を淡黄色固体として得た。
(3) 上記化合物 0. 8 5 8 g及び参考例 12の表題化合物 0. 90 1 gを用い 、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — l _ t e r t— ブトキシカルボニル— 4 _ [4一 （5—メ トキシカルボニル— 2—ベンズォキサ ゾリル） ピペリジノ] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 1. 48 gを白色固体として得た。 .
(4) 上記化合物 1. 47 gをメタノール 2mLに溶解し、 5. 6mo lZL塩 酸—メタノール 2. 5mLを加え、 室温下 14時間攪拌した。 反応液を減圧下で 濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した 。 抽出液を乾燥後、 減圧下で濃縮し、 残渣を H PL Cで精製し、 ジェチルエーテ ルから結晶化することにより表題化合物 0. 080 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS O-d6) δ 1. 5 6 - 1. 6 7 ( 1 H, m) ， 1. 74 — 1. 89 (2 H， m) , 2. 03 - 2. 24 (4H, m) , 2. 3 2— 2. 4 3 ( 1 H, m) , 2. 72 -3. 1 2 (8 H, m) ， 3. 48 - 3. 73 ( 1 H , m) ， 3. 48 - 3. 73 ( 1 H, m) , 3. 80— 3. 90 ( 1 H, m) ， 3. 88 (3 H, s) , 3. 9 6 -4. 0 8 ( 1 H， m) ， 4. 42 -4. 72 (2 H, m) , 5. 3 ( 1 H, b r s) , 7. 82 ( 1 H， d, J = 8. 5 H z ) , 8. 00 ( 1 H, dd, J = 8. 5 , 1. 7 Hz) , 8. 24 ( 1 H, d, J = 1. 7 Hz) .
実施例 30 9
3— { (2 S, 4 S) 一 4一 [4一 （ 5—エトキシカルボ二ルー 2—ベンズォキ サゾリル） ピペリジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジ ンの合成
( 1 ) 実施例 30 1 ( 1 ) の生成物 25. O g及び 3—ァミノ— 4—ヒドロキシ 安息香酸ェチル 1 8. 8 gを用い、 実施例 30 1 (2) と同様の手法により 1— ベンジルォキシカルボニル— 4— ( 5—ェトキシカルボ二ルー 2—ベンズォキサ ゾリル） ピぺリジン 20. 0 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 10. 2 gを用い、 実施例 301 (3) と同様の手法により 4 一 （ 5—エトキシカルボ二ルー 2—ベンズォキサゾリル） ピぺリジン 7. 05 g を白色固体として得た。
(3) 上記化合物 4. 04 g及び参考例 12の表題化合物 4. 03gを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 1一 t ert—ブト キシカルボニル一 4— [4— ( 5—エトキシカルボ二ルー 2—ペンズォキサゾリ ル） ピペリジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン 7.
56 gを白色粉末として得た。
(4)上記化合物 2. 24 gをジクロロメタン 4mL及びトリフルォロ酢酸 2 m Lに溶解し、 室温で 15時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 ジェチルエーテルから結 晶化することにより表題化合物 1. 18 gを白色粉末として得た。
— NMR (CD C 13) δ 1. 41 (3Η, t, J = 7. 2 H z) , 1. 6 5— 2. 45 (8H, m) ， 2. 94-3. 16 (9H, m) ， 3. 63-3. 98 (3H, m) , 4. 40 (2H, q, J = 7. 2 H z) , 4. 44-4. 6 8 (2H, m) , 7. 51 (1H， d, J = 8. 7Hz) , 8. 07 (1H, d d, J = 8. 7， 1. 8Hz) , 8. 39 ( 1 H, d， J= l. 8Hz) . 実施例 310
3 - { ( 2 S 5 4 S) -4-[4- (5—カルボキシ一 2—ペンズォキサゾリル ) ピペリジノ]一 2 _ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン · 2塩 酸塩の合成
(1) 3- { (2 S, 4S) -1-t ert—ブトキシカルボ二ルー 4一 [4一 ( 5—エトキシカルボニル— 2—べンズォキサゾリル） ピペリジノ]— 2—ピロ リジニルカルボ二ル} — 1, 3—チアゾリジン [実施例 309 (3) の生成物]
4. 5 l gをエタノール 16mL及ぴ水 8mLに溶解し、 水酸化リチウム一水和 物 678mgを加え、 室温で 3. 5時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 lmo Ι/ 塩酸を加え PHを 7とし、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後、 減 圧下で濃縮することにより 3— { (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカル ボニル一4— [4— ( 5—カルボキシ一 2—ベンズォキサゾリル） ピベリジノ]—
2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 3. 45 gを白色粉末と して得た。
(2) 上記化合物 786 mgを用い、 実施例 1 67 (2) と同様の手法により表 題化合物 6 89 mgを白色粉末として得た。
^-NMR (DMS 0-d6) 62. 1 0 - 2. 45 (5 H, m) , 2. 88 -4. 1 2 ( 1 3 H, m) , 4. 45 -4. 8 1 (3 H， m) ， 7. 82 ( 1 H , d, J = 8. 7 H z) , 8. 02 ( 1 H, dd, J = 8. 7 , 1. 5 H z) ， 8. 24 ( 1 H, d, J= l . 5 H z) , 9. 20 ( 1 H, b r s) ， 1 0. 4 5 ( 1 H, b r s ) 3 1 1. 90 ( 1 H, b r s) , 13. 1 5 ( 1 H, b r s ) .
実施例 3 1 1
3 - { ( 2 S, 4 S) 一 4— [4— (5—力ルバモイルー 2—ペンズォキサゾリ ル） ピペリジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジンの合 成
( 1) 3 - { (2 S5 4 S) - 1 -t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— [4一 ( 5—カルボキシ一 2—べンズォキサゾリル） ピペリジノ]一 2—ピロリジニル カルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン [実施例 3 1 0 ( 1) の生成物] 1. 06 gをテトラヒドロフラン 5 mLに溶解し、 氷冷下トリエチルァミン 0. 27 9 m L及びクロ口炭酸イソプチル 0. 2 63mLを加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液に 7 mo l/Lアンモニア—メタノール溶液 lmLを加え、 室温にて 1 5 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後、 減圧下で濃縮し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することに より 3— { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4—[ 4— ( 5—力ルバモイル一 2—ベンズォキサゾリル） ピペリジノ]一 2—ピロリジニル カルボニリレ } — 1 , 3—チアゾリジン 345mgを白色粉末として得た。 (2) 上記化合物 335mgをジクロロメタン 0. 5mL及びトリフルォロ酢酸 0 . 5mLに溶解し、 室温で 7. 5時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後、 減圧下で濃縮する ことにより表題化合物 75 m gを白色粉末として得た。
iH— NMR (CDC 13) δ 1. 65 - 1. 78 ( 1 Η, m) , 1. 95 - 2 . 47 (8 H, m) ， 2. 85 - 3. 1 9 (8H， m) ， 3. 62 - 3. 7 5 ( l H， m) , 3. 77 - 3. 9 8 (2 H, m) , 4. 47 -4. 67 ( 2 H , m ) ， 5. 88 ( 1 H， b r s) , 6. 1 8 ( 1 H, b r s) , 7. 54 ( 1 H, d.， J = 9. 6 H z) , 7. 87 ( 1 H, dd, J = 9. 6 , 1. 5 H z) , 8 . 1 1 ( 1 H, d， J = l . 5 H z) .
実施例 3 1 2
3 - ( ( 2 S, 4 S) - 4 - {4 - [ 5 - (N—メチルカルバモイル） — 2—べ ンズォキサゾリル] ピペリジノ} _ 2—ピロリジニルカルボニル） — 1， 3—チ ァゾリジンの合成
( 1) 実施例 3 1 0 ( 1) の生成物 1. 06 g及び 30%メチルアミンーェタノ —ル溶液 lmLを用い、 実施例 3 11 ( 1 ) と同様の手法により 3— （ （2 S,
4 S) - 1 - t e r t一ブトキシカルボニル一 4一 {4 - [5— (N—メチルカ ルバモイル） 一 2—ベンズォキサゾリル] ピペリジノ} — 2—ピロリジニルカル ボニル） 一 1 , 3—チアゾリジン 0. 72 5 gを白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 6 6 9 mgを用い、 実施例 3 1 1 (2) と同様の手法により表 題化合物 3 86 mgを白色粉末として得た。
!H-NMR (CD C 13) δ 1. 62 - 1. 78 ( 1 Η, m) ， 1. 92 - 2 . 38 (8 H, m) , 2. 87 - 3. 20 ( l l H， m) , 3. 63 - 3. 74 ( l H， m) ， 3. 75 - 3. 97 (2 H， m) , 4. 47 -4. 6 7 (2 H, m) , 6. 35 ( 1 H, b r s) , 7. 5 1 ( 1 H, d, J = 8. 5 Hz) , 7 . 8 1 ( 1 H, d d, J = 8. 5 , 1. 7 H z) ， 8. 04 ( 1 H, d, J = 1 . 7 Hz) .
実施例 3 1 3 3— ( (2 S, 4 S) -4- {4 - [5— (N, N—ジメチルカルバモイル） ―
2—ペンズォキサゾリル] ピペリジノ} — 2—ピロリジニルカルボニル） 一 1，
3—チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
( 1) 実施例 3 1 0 ( 1) の生成物 1. 3 6 g及びジメチルァミン塩酸塩 0. 2 44 gを DMFに溶解し、 トリェチルァミン 0. 42mL、 HOBT 0. 457 g及び ED Cの塩酸塩 0. 572 gを加え、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 反応 液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾 燥後、 減圧下で濃縮し、 残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する ことにより 3— ( (2 S, 4 S) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4— { 4 - [5— (N, N—ジメチルカルバモイル） 一 2 _ベンズォキサゾリル] ピぺ リジノ } — 2—ピロリジニルカルボ二ル） 一 1 , 3—チアゾリジン 0. 78 6 g を白色粉末として得た。
(2) 上記化合物 76 Omgを用い、 実施例 1 67 (2) と同様の手法により表 題化合物 6 34mgを白色粉末として得た。
U MR (DMS 0-d6) δ 2. 13 - 2. 46 (5 H， m) , 2. 84 —4. 10 ( 1 9 H， m) , 4. 4 1 -4. 79 (3 H， m) , 7. 43 ( 1 H , dd, J= l . 5 , 8. 4Hz) ， 7. 75 - 7. 78 (2 H, m) , 9. 1 8 ( 1 H， b r s) ， 1 0. 6 3 ( 1 H, b r s) ， 12. 05 ( 1 H， b r s ) .
実施例 3 1
3— { (2 S, 4 S) — 4一 [4一 （5—シァノ一 2—ベンズォキサゾリル） ピ ペリジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジンの合成
( 1) 実施例 30 1 ( 1) の生成物 2. 88 g及び 3—ァミノ— 4—シァノフエ ノール 1. 47 gを用い、 実施例 30 1 (2) と同様の手法により 1—ベンジル ォキシカルボ二ルー 4— ( 5—シァノ— 2—べンズォキサゾリル） ピぺリジン 2 . 43 gを淡褐色粉末として得た。
(2) 上記化合物 2. 43 gを用い、 実施例 30,1 (3) と同様の手法により 4 —― ( 5—シァノ— 2—ベンズォキサゾリル） ピぺリジン 1. 33 gを茶褐色固体 として得た。
(3) 上記化合物 409mg及び参考例 1 2の表題化合物 45 Omgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — l— t e r t—ブト キシカルボニル一 4— [4一 （ 5—シァノー 2—ペンズォキサゾリル） ピベリジ ノ] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 23 Omgを白色 固体として得た。
(4) 上記化合物 22 6mgを酢酸ェチル lmLに溶解し、 4mo 1/L塩酸一 酢酸ェチル 1. lmLを加え、 室温下 18時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮 し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽 出液を乾燥後、 減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し 、 酢酸ェチルから結晶化することにより表題化合物 86 9 mgを白色粉末として 得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 5 3 - 1. 6 5 ( 1 H, m) , 1. 73 — 1. 90 (2 H, m) , 2. 04 - 2. 24 (4H, m) , 2. 27 - 2. 3 7 ( l H， m) ， 2. 68 -3. 1 2 (8 H, m) , 3. 60 - 3. 98 ( 3 H , m) , 4. 40 -4. 6 9 (2 H, m) , 7. 84 ( 1 H, dd， J = 8. 4 ， 1. 4H z) , 7. 92 ( 1 H, d, J = 8. 4H z) , 8. 32 ( 1 H, d , J= 1. 4 H z ) .
実施例 3 1 5
3— { (2 S, 4 S) — 4— [4— (5—メ トキシー 2—べンズォキサゾリル） ピペリジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} 一 1 , 3—チアゾリジン ' 2塩酸 塩の合成
( 1) 実施例 30 1 ( 1) の生成物 5. 1 1 g及び 3—アミノー 4—メ トキシフ エノ一ル 2. 72 gを用い、 実施例 30 1 (2) と同様の手法により 1—ベンジ ルォキシカルボ二ルー 4一 （5—メ トキシ— 2—ベンズォキサゾリル） ピベリジ ン 4. 35 gを橙色油状物として得た。
(2) 上記化合物 4. 25 gを用い、 実施例 30 1 (3) と同様の手法により 4 一 （ 5—メ トキシ一 2—ベンズォキサゾリル） ピぺリジン 2. 47 gを赤茶褐色 固体として得た。
( 3 ) 上記化合物 0. 767 g及び参考例 12の表題化合物 0. 901 gを用い 、 実施例 70 (1) と同様の手法により 3— { (2 S， 4S) — 1— t ert— プトキシカルボニル— 4— [4一 （ 5—メ トキシー 2—ベンズォキサゾリル） ピ ペリジノ] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン 1. 38g を白色固体として得た。
(4) 上記化合物 1. 37 gをエタノール 4mLに溶解し、 4. lmo l/L塩 酸—エタノール 6. 5mLを加え、 室温下 16時間攪拌した。 反応液を減圧下で 濃縮し、 残渣をエタノール 1 OmLから結晶化することにより表題化合物 0. 9 53 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 2. 12-2. 43 (5Η, m) , 2. 90 -4. 07 ( 16 Η, m) , 4. 45 -4. 77 (3Η, m) ， 6. 97 ( 1 Η , dd, J = 8. 9, 2. 5Ηζ) ， 7. 28 (1Η， d, J = 2. 5Hz) , 7. 60 ( 1 Η, d, J = 8. 9 Η ζ) , 9. 14 ( 1 Η, b r s) , 10. 6 7 (1Η, brs) , 12. 03 (lH, brs) .
実施例 316
3 - { (2 S, 4 S) -4 -[4- (2—べンゾチアゾリル） ピペリジノ]— 2 - ピロリジニルカルボ二ル} — 1， 3—チアゾリジン ' 2塩酸塩の合成
( 1 ) 実施例 301 (1) の生成物 5. 74 g及び 2—アミノチオフヱノール 2 . 3mLを用い、 実施例 301 (2) と同様の手法により 4_ (2—ベンゾチア ゾリル） _ 1—ベンジルォキシカルボ二ルビペリジン 3. 76 gを黄色固体とし て得た。
(2) 上記化合物 986mg及びチオア二ソ一ル 1. OmLをトリフルォロ酢酸 1 OmLに溶解し、 室温下 11時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥 後、 減圧下で濃縮することにより 4一 （2—ベンゾチアゾリル） ピぺリジン 0. 299 gを白色固体として得た。
(3) 上記化合物 297mg及び参考例 12の表題化合物 409mgを用い、 実 施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) — 4— [4一 （2—べ ンゾチアゾリル） ピペリジノ] — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 2—ピロ リジニルカルボ二ル} 一 1， 3—チアゾリジン 62 5 mgを白色固体として得た ： 1 H-NMR (CD C 13) δ 1. 4 1 (4. 5 Η, s) , 1. 46 (4. 5 H, s) , 1. 8 2 - 2. 06 (3 Η, m) , 2. 14- 2. 32 (4H, m) , 2. 39 - 2. 5 2 ( l H， m) ， 2. 78 - 3. 2 1 ( 6 H, m) , 3. 3
2 ( 1 H, t , J = 10. 0 H z) , 3. 6 3 -4. 12 (3 H, m) ， 4. 3 7 -4. 7 9 (3 H, m) ， 7. 35 ( 1 H, t , J = 7. 8H z) ， 7. 46 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z) , 7. 86 ( 1 H, d， J = 7. 8H z) , 7. 97 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) 。
(4) 上記化合物 62 lmgを 1. lmo l/L塩酸—メタノ一ル 6 mLに溶解 し、 室温下 2日間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣をエタノール 6mL から結晶化することにより表題化合物 42 3mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 1 6 - 2. 46 ( 5 H, m) , 2. 94 — 3. 36 (5 H， m) , 3. 40 -4. 08 (8 H， m) , 4. 47-4. 7 8 (3 H, m) ， 7. 44 ( 1 H3 t , J = 7. 8 H z) ， 7. 52 ( 1 H， t ， J = 7. 8H z) , 7. 9 9 ( 1 H， d, J = 7. 8H z) , 8. 1 1 ( 1 H , d, J = 7. 8 Hz) , 9. 1 3 ( 1 H, b r s) , 1 0. 82 ( 1 H5 b r s) ， 12. 14 ( 1 H, b r s) .
実施例 3 1 7
3— { (2 S， 4 S) 一 4— [4— (5—トリフルォロメチルー 2—ベンゾチア ゾリル） ピペリジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン の合成
( 1) 実施例 30 1 ( 1) の生成物 2. 9 6 g、 2—ァミノ— 4一トリフルォロ メチルチオフエノール塩酸塩 2. 9 9 g及びトリェチルァミン 1. 8mLをエタ ノール 60mLに溶解し、 4時間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣 に 0. 5 mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を 0. 5 mo 1ZL塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水 で順次洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィ一で精製することにより 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4一 （5—トリ フルォロメチルー 2—ベンゾチア Vリル） ピぺリジン 1. 75 gを淡黄色油状物 として得た。
(2) 上記化合物 1. 74 gを 30%臭化水素—酢酸溶液 8mLに溶解し、 室温 下 1時間攪拌した。 反応液にジェチルエーテル 1 OmLを加え、 析出した固体を 濾取した。 析出した固体に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルム で抽出した。 抽出液を乾燥後、 減圧下で濃縮することにより 4一 （5—トリフル ォロメチル一 2—ベンゾチアゾリル） ピぺリジン 0. 943 gを淡黄色固体とし て得た。
(3) 上記化合物 0. 92 3 g及び参考例 12の表題化合物 0. 90 1 gを用い 、 実施例 7 0 ( 1 ) と同様の手法により 3— { (2 S， 4 S) - 1 - t e r t - ブトキシカルボ二ルー 4— [4— ( 5—トリフルォロメチル一 2—ペンゾチアゾ 'リル） ピペリジノ] 一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 1 . 6 0 gを白色固体として得た。
(4) 上記化合物 1. 60 gを 4. lmo 1/L塩酸—エタノール 7mLに溶解 し、 室温下 2日間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後、 減圧下で濃縮 し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 ジェチルェ一テルから結晶 化することにより表題化合物 0. 848 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0-d6) δ 1. 5 2 - 1. 6 5 ( 1 Η, m) , 1. 72 — 1. 88 (2 H， m) , 2. 04 - 2. 20 (4H， m) , 2. 2 2 - 2. 3 3 ( l H， m) , 2. 67 - 3. 23 (8 H， m) , 3. 5 8— 3. 92 ( 3 H ,' m) ， 4. 40 -4. 70 (2 H, m) , 7. 74 ( 1 H， dd, J = 8. 4 , 1. 5 H z) , 8. 3 1 ( 1 H, d, J = l . 5 H z) , 8. 34 ( 1 H， d , J = 8. 4H z) .
実施例 3 1 8
3— { (2 S， 4 S) -4-[4- (6—フルオロー 3—ベンズ [d] イソキサ ゾリル） ピペリジノ]— 2—ピロリジニルカルボ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン • 2塩酸塩の合成
( 1) 4 - ( 6—フルオロー 3—ベンズ [d] イソキサゾリル） ピぺリジン 0. 54 g及び参考例 12の表題化合物 0. 6 14 gを用い、 実施例 70 ( 1) と同 様の手法により 3— { (2 S， 4 S) - 1 - t e r t—プトキシカルボ二ルー 4 —[4一 （ 6—フルオロー 3—べンズ [d] イソキサゾリル） ピペリジノ]— 2— ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン 1. O l gを白色粉末として 得た。
(2) 上記化合物 1. 00 gを用い、 実施例 1 33 (2) と同様の手法により表 題化合物 0. 38 gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (5 00MH z, DMSO-d6) δ 2. 0 5 - 2. 46 ( 5 Η, m) ， 2. 92 - 4. 20 ( 13H, m) , 4. 49 -4. 73 (3 H, m) , 7. 32 - 7. 3 6 ( 1 H5 m) , 7. 72 - 7. 74 ( 1 H, m) , 8. 20 ( 1 H， b r s) , 9. 1 0 ( 1 H, b r s) , 1 0. 60 ( 1 H, b r s) , 1 2. 22 ( l H, b r s) .
実施例 3 1 9
3- { (2 S, 4 S) —4— {2— [ (5—シァノー 2—ピリジル） ァミノ]ェチ ル} ァミノ一 2—ピロリジニルカルボ二ル} — 1 , 3—チアゾリジン · 3塩酸塩 の合成
( 1 ) N— ( 5—シァノ一 2—ピリジル） エチレンジァミン 0. 65 6 g及び参 考例 1 2の表題化合物 1. 20 gを用い、 実施例 70 ( 1) と同様の手法により 3— { (2 S, 4 S) - 1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 4— {2— [ ( 5 —シァノ一 2—ピリジル） ァミノ]ェチル } ァミノ一 2—ピロリジニルカルボ二 ル} — 1， 3—チアゾリジン 1. 46 gを白色固体として得た。
(2) 上記化合物 6 5 6 mgを酢酸ェチル 4 mLに溶解し、 4 mo 1/L塩酸— 酢酸ェチル 4mLを加え、 室温下 12時間攪拌した。 析出した固体を濾取するこ とにより表題化合物 6 6 6 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS O— d6) δ 2. 03- 2. 1 9 ( 1 H， m) , 2. 87 - 2. 98 ( l H， m) , 3. 0 6 ( 1 H5 t , J = 6. 5 H z) , 3. 1 0— 3. 2 5 ( 3 H, m) , 3. 45 -4. 1 0 (7 H, m) , 4. 47— 4. 74 (3 H, m) , 6. 67 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z) , 7. 76 ( 1 H, d d , J = 8. 9 , 2. 2 Hz) , 8. 03 ( 1 H, b r s) , 8. 46 ( 1 H, d ， = 2. 2 Hz) , 8. 9 6 ( 1 H, b r s) , 9. 9 6 (2 H, b r s) , 10. 64 ( 1 H， b r s) .
実施例 320
3 - [ (2 S， 4 S) -4 - (N—ァセチル一 N— {2 -[ ( 5—シァノ一 2— ピリジル） ァミノ]ェチル } ァミノ） 一 2—ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3 —チアゾリジン · 2塩酸塩の合成
( 1) 3 - { (2 S, 4 S) - 1 -t e r t—ブトキシカルボニル— 4一 {2— [ (5—シァノ一 2—ピリジル） ァミノ]ェチル } ァミノ一 2—ピロリジニルカル ボニル } - 1， 3—チアゾリジン [実施例 3 1 9 ( 1 ) の生成物] 8 0 Omgと トリェチルァミン 0. 42 mLをジクロロメタン 2 OmLに溶解し、 氷冷下塩化 ァセチル 0. 18mLを加え、 室温下で 5時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 乾燥後、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製す ることにより 3— [ (2 S, 4 S) —4一 （N—ァセチル一 N— {2 -[ (5— シァノー 2—ピリジル） ァミノ]ェチル } ァミノ） 一 1— t e r t—ブトキシカ ルポ二ルー 2—ピロリジニルカルボニル] — 1 , 3—チアゾリジン 786 mgを 白色固体として得た。 .
(2) 上記化合物 38 Omgを酢酸ェチル 3 mLに溶解し、 4 mo 1/L塩酸一 酢酸ェチル lmLを加え、 室温下 3時間攪拌した。 析出した固体を濾取すること により表題化合物 3 14 mgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS O - d6) δ 1. 9 5 - 2. 1 0 (4H， m) , 2. 62 - 2. 80 ( l H， m) , 3. 00— 3. 90 ( 1 1 H, m) , 4. 28 -4. 77 (4H, m) , 6. 64 ( 1 H, d , J = 8. 8 Hz) ， 7. 73 ( 1 H， dd, J = 8. 8 , 2. 2 Hz)， 7. 9 5 ( 1 H， b r s) , 8. 35 ( 1 H , brs) , 8. 42 (1H, d, J = 2. 2Hz) , 9. 96 (1H, b r s ) .
なお、 上記実施例で得られた化合物の構造を表 1〜40にまとめて示す。
1
Figure imgf000291_0001
2
Figure imgf000292_0001
3
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4
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5
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7
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8
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9
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1 0
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1 1
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2
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1 3
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1 4
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5
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Figure imgf000306_0001
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7 1 8
Figure imgf000308_0001
1 9
Figure imgf000309_0001
2 0
Figure imgf000310_0001
表 2
Figure imgf000311_0001
Figure imgf000312_0001
表 2 3
Figure imgf000313_0001
表 2 4
Figure imgf000314_0001
表 2 5
Figure imgf000315_0001
Figure imgf000316_0001
26 表 2 7
Figure imgf000317_0001
表 2 8
Figure imgf000318_0001
表 2 9
Figure imgf000319_0001
ιΓτ
Figure imgf000320_0001
XCI 3H 28 HCI 37 2
03
ェ ェ ェ ェ ェ ェ Ν
25
2C0H
Figure imgf000320_0002
C 3H 2
3HCI 22
30 表 3
Figure imgf000321_0001
表 3 2
Figure imgf000322_0001
表 3 3
Figure imgf000323_0001
表 3 4
Figure imgf000324_0001
Figure imgf000325_0001
表 3 6
Figure imgf000326_0001
表 3 7
Figure imgf000327_0001
表 3 8
Figure imgf000328_0001
Figure imgf000329_0001
9 表 4 0
Figure imgf000330_0001
本発明の化合物は以下に示す実験例 1により、 強力な D P P― I V阻害活性を 示した。
実験例 1 (血漿 DPP— I VP害活性）
蛍光アツセィ法により、 ヒト及びラットの血漿 DPP— IV阻害活性を測定し た。 DPP— I V特異的な蛍光基質として Gly— Pro— MCA (ペプチド研 ) を用い、 種々濃度の被験物質を含む下記組成の反応液を室温で 60分間インキ ュべ一シヨンし、 計測 （SPECTRA FLUOR, TECAN社） される蛍 光強度 （E X i t a t i 0 n 360 nm/Emi s s i on 465 nm o o o o o 1 '
) を DPP— IV活性とした。
ラットあるいはヒト血漿 （10倍希釈液） 20 Zゥエル
蛍光基質 （l O O ^mo lZL) 20 ゥェリレ 被験物質 20 LZゥエル
緩衝液 (0. 003%B r i j - 35含有 PBS) 4 OJLI L/ゥエル
200 Lノウエル 溶媒添加群に対する阻害率を算出し、 I C5D値を口ジスティック解析により求 めた。
以上の方法により求めた本発明の血漿 D PP- I V阻害活性の I C5Q値を下表 に示す。 ヒ ト血漿 DP P— IV ラヅ ト血漿 DPP— IV 実施例化合物番号
阻害活性 I C5。 （nM) 阻害活性 I C5。 （nM) 5 18 0 17
12 13 0 15 20 54 0 41 24 51 0 64
29 30 0 22
39 1 0 55 88 4 8 6 1
99 6 8 9 4
143 5 2 1
186 3 7 4 2
189 0 95 0
212 0 45 0 75
242 0 33 0 34
279 0 73 0 79
296 1 9
303 0 61 なお、 以下に示すように、 特表平 9一 5.09921号公報の化合物及び WO 9 9/61431公報の化合物の血漿 DPP— IV阻害活性は十分ではない。
ヒト血漿 DP P-一 I V
公知化合物
阻害活性 I C50 (nM)
(S) — 2—シァノ— 1—L—プロリルピロリジン
2. 9
•塩酸塩
3— L—プロリル— 1, 3—チアゾリジン 538 産業上の利用可能性
以上の実験例及び各種の薬理実験から、 本発明化合物は、 強力な DP P— IV 阻害活性を示し、 糖尿病の予防、 治療、 又は、 肥満の予防、 治療に有用であるほ か、 HIV感染、 癌転移、 皮膚病、 前立腺肥大症、 歯根膜炎又は自己免疫疾患の 予防、 治療等に有用である。 本発明は、 日本で出願された特願 2000-243217及び特願 2000 - 400296を基礎としており、 その内容は本明細書に全て包含されるものであ る

Claims

請求の範囲
一般式 （ I )
Figure imgf000333_0001
〔式中、 Xは— NRi R2 (R R2は、 同一又は異なっていてもよく、 それそれ 独立して水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリ ール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール又はへテロアリールアルキルを示すか 、 又は互いに結合して 1〜 2個の窒素原子又は酸素原子をそれそれ含んでいても よいへテロサイクルを形成してもよく、 さらに、 このへテロサイクルに置換基を 有していてもよい芳香環が縮合していてもよく、 また、 このスピロサイクルはス ピロ環でもよい。 ） 、 — NR3 C〇R4 (R3、 R4は、 同一又は異なっていてもよ く、 それそれ独立して水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルァ ルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリ一ルァルケニル、 ヘテロァリール又 はへテロァリールアルキルを示す。 ） 、 — NR5 CQNR6R7または一 NR5 CH 2CH2NR6R7 (R5、 R6、 R7は、 同一又は異なっていてもよく、 それそれ独 立して水素原子、 アルキル、 ァシル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル 、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール又はへテロアリールアルキルを 示すか、 又は R6、 R7は互いに結合して 1〜2個の窒素原子又は酸素原子をそれ それ含んでいてもよいへテロサイクルを形成してもよく、 さらに、 このへテロサ ィクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。 ） 、 —NR8 S02R9 (R Rgは、 同一又は異なっていてもよく、 それそれ独立して水素原 子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリール アルキル、 ヘテロァリール又はへテロアリールアルキルを示す。 ） 、 — OR1()又 は— OCOR11 (R1Q、 R11は水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロア ルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール又はへテロァリ —ルアルキルを示す。 ） を示し、
Yは CH2、 CH-OHs S、 S = 0又は S02を示し、
Zは水素原子又はシァノを示す。
なお、 上記基のうち、 アルキル、 ァリール、 ァリ一ルアルキル、 ァリールァルケ ニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアルキル、 シクロアル キルアルキル及びへテロサイクルは、 それそれ置換基を有していてもよい。 〕 で 示される L—プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
2. 一般式 （I) の Xが下式
Figure imgf000334_0001
〔式中、
は単結合又は二重結合を示し、
R12はアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリ一ル、 ァリー ルアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 — NR14R15、 一 OR 16、 -COR17, 一 C02R18、 — CONR19R2。又は一 S02R21 (R14、 R15 、 R16、 R17、 R18、 R19、 R2°及び R21は、 同一又は異なっていてもよく、 そ れそれ独立して水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル 、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル又は ハロアルキルを示すか、 又は R14と R15、 ； R19と R2flはそれぞれ互いに結合して 1〜 2個の窒素原子又は酸素原子をそれそれ含んでいてもよいへテロサイクルを 形成してもよく、 さらに、 このへテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香 環が縮合していてもよい。 ） を示し、
R13は水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリ一 ル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール又はへテロ.ァリールアルキルを示し、 mは 1又は 2を示し、
Aは炭素原子又は窒素原子を示す。
ただし、 i) Aが炭素原子を示す場合、 Aは水酸基、 カルボキシル又はアルコキ シカルボニルで置換されていても良い。 また、 i i) Aが窒素原子を示す場合、
は単結合を示す。
なお、 上記基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リール、 ァリ一ノレアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリ一ルァルキノレ及びへテ 口サイクルはそれそれ置換基を有していてもよい。 〕 から選ばれる置換基である 請求項 1に記載の L—プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
3. 一般式 （I) の Xが下式
Figure imgf000335_0001
〔式中、 R22は水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル
、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール又はへテロアリールアルキルを 示し、
R2\ R24は、 同一又は異なっていてもよく、 それそれ独立して水素原子、 アル キル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリ一ル、 ヘテロァリールアルキル 、 ハロゲン、 ハロアルキル、 シァノ、 ニトロ、 一 NR25R26、 -NH S02R27 、 -OR28, 一 COOR29、 一 C〇NHSO2R30、 一 S02OR31、 -SOz 3 2又は— CONR33R34 (R25、 R26、 R27、 R2 R29、 30 R" R32、 R33及び R34は、 同一又は異なっていてもよく、 それそれ独立して水素原子、 ァ ルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキ ル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル又はハロアルキルを示すか、 又は
R2 5と R2 6、 R3 3と R3 4はそれそれ互いに結合して 1〜2個の窒素原子又は酸素 原子をそれそれ含んでいてもよいへテロサイクルを形成してもよく、 さらに、 こ のへテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。 ） を示し、
a、 b、 c、 d、 e、 f、 gは全て炭素原子であるか、 又は、 いずれか 1つ又は 2つが窒素原子で残りが炭素原子を示し、
nは 0、 1、 2又は 3を示し、
Aは炭素原子又は窒素原子を示す。
ただし、 Aが炭素原子を示す場合、 Aは水酸基、 カルボキシル又はアルコキシ力 ルボニルで置換されていても良い。
なお、 上記基のうち、 アルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール 、 ヘテロァリールアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ヘテロ サイクルは、 それそれ置換基を有していてもよい。 〕 から選ばれる置換基で示さ れる請求項 1又は 2のいずれかに記載の L—プロリン誘導体又はその医薬上許容 される塩。
4 . 一般式 （I ) において Xの結合している不斉炭素が S配置で表され、 Xが式 ( V I ) 又は （V I I ) の基であり、 R2 3、 R2 4がそれそれ同一又は異なって二 トロ、 シァノ、 アルキル、 アルキルォキシ、 ハロゲン又はハロアルキ ルであり、 Yが硫黄原子であり、 Zが水素原子である請求項 1から 3のいずれか に記載の L—プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
5 . —般式 （I ) において Xが水酸基、 置換基を有していてもよいフエニルアミ ノ、 置換基を有していてもよい 2—ピリジルァミノ、 置換基を有していてもよい 3 —ピリダジニルァミノ、 置換基を有していてもよい 2 —ピリミジニルァミノで あり、 Xの結合している不斉炭素が S配置で表される請求項 1に記載の L—プロ リン誘導体又はその医薬上許容される塩。
6 . —般式 （I— a )
Figure imgf000337_0001
〔式中、 Xは一 NI^R2 (R\ ： R2は同一又は異なっていてもよく、 それそれ独 立して水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリ一 ル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール又はへテロァリ一ルアルキルを示すか、 又は互いに結合してヘテロサイクルを形成してもよく、 1〜 2個の窒素原子又は 酸素原子をそれそれ含んでいてもよく、 さらに、 このへテロサイクルに置換基を 有していてもよい芳香環が縮合していてもよく、 またこのへテロサイクルはスピ 口環でもよい。 ） 、 — NR3COR4 (R3、 R4は同一又は異なっていてもよく、 それそれ独立して水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキ ル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリ一ルァルケニル、 ヘテロァリール又はへ テロアリールアルキルを示す。 ） 、 — NR5CONR6R7または一 NR5 CH2 C H2NR6R7 (R5、 R6、 R7は同一又は異なっていてもよく、 それぞれ独立して 水素原子、 アルキル、 ァシル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリ ール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール又はへテロアリールアルキルを示すか、 又は R6、 R7は互いに結合してヘテロサイクルを形成してもよく、 1〜2個の窒 素原子又は酸素原子をそれそれ含んでいてもよく、 さらに、 このへテロサイクル に置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。 ） 、 又は一 NR8S 02R9 (R8、 R9は同一又は異なっていてもよく、 それそれ独立して水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアル キル、 ヘテロァリール又はへテロアリールアルキルを示す。 ） を示し、 Yは CH 2、 CH— OH、 S、 S = 0又は S02を示し、 Zは水素原子又はシァノを示し、 1?_35は—( 01141 (R 41は水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアル キルアルキル、 ァリ一ル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリ一ル又はへテロァリ一 ルアルキルを示す。 ） 又は一 CO〇R42 (R42はアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール又はへ テロァリ一ルアルキルを示す。 ） を示す。 なお、 上記基のうち、 アルキル、 シク 口アルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリ一ルアルキル、 ァリール アルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロサイクルは、 そ れそれ置換基を有していてもよい。 〕
で表される化合物。
(I- )
Figure imgf000338_0001
〔式中、 Zは水素原子又はシァノを示し、 R35は— COR41 (R41は水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアル キル、 ヘテロァリール又はへテロアリールアルキルを示す。 ） 又は— CO OR4 2 (R 42はアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリ一ル、 ァ リールアルキル、 ヘテロァリール又はへテロアリールアルキルを示す。 ） を示す c なお 上記基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リ一ル、 ァリ一ルアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルは、 それ それ置換基を有していてもよい。 〕 で表される化合物。
8. 請求項 1〜 5のいずれかに記載の L一プロリン誘導体又はその医薬上許容さ れる塩と薬理学上許容しうる担体とを含有する医薬組成物。
9. 請求項 1〜 5のいずれかに記載の L—プロリン誘導体又はその医薬上許容さ れる塩を有効成分とする DPP— IV阻害薬。
10. 請求項 1〜 5のいずれかに記載の L—プロリン誘導体又はその医薬上許容 される塩を有効成分とする D PP- I Vが関与する疾患の治療剤。
11. 前記疾患が糖尿病、 肥満、 H I V感染、 癌転移、 皮膚病、 前立腺肥大症、 歯根膜炎又は自己免疫疾患によるものである請求項 10に記載の治療剤。
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