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WO2002014268A1 - Derive de 1-methyl-20-epivitamine d - Google Patents

Derive de 1-methyl-20-epivitamine d Download PDF

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Publication number
WO2002014268A1
WO2002014268A1 PCT/JP2001/006977 JP0106977W WO0214268A1 WO 2002014268 A1 WO2002014268 A1 WO 2002014268A1 JP 0106977 W JP0106977 W JP 0106977W WO 0214268 A1 WO0214268 A1 WO 0214268A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
vitamin
group
compound
derivative
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2001/006977
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroaki Takayama
Toshie Fujishima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority to US10/332,125 priority Critical patent/US20050119240A1/en
Priority to EP01955697A priority patent/EP1310484A1/en
Priority to AU2001277780A priority patent/AU2001277780A1/en
Publication of WO2002014268A1 publication Critical patent/WO2002014268A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Definitions

  • the present invention relates to a novel vitamin D derivative, more particularly, a 1-methyl-20-epitamin D derivative having an unnatural configuration at position 20 and a methyl group at position 1.
  • the introduction of substituents on the A ring of activated vitamin D 3, limited to Toridoku Ru conformation of the whole molecule is added, may cause distinctive activity, for example, 2-position or 4-position methyl group 1 alpha, 2 for 5-dihydroxyvitamin D 3 ⁇ ⁇ other, Bioor g with Med Chem Lett, 1998, 8, 151;& T Fujishima other, ibid, 1998, 8, 2145 ;. and Abstracts of the 2nd Annual Meeting of the Japanese Pharmaceutical Society of Japan, 18th Annual Meeting, page 2
  • the vitamin D derivative having a methyl group at the 1-position is described in the 2nd Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan, Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan, page 2, page 105.
  • a vitamin D derivative having a methyl group at position 1 and an epi-form at position 20 has not been reported so far. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to synthesize and provide a 1-methyl-20-epi-vitamin D derivative. Another object of the present invention is to evaluate the biological activity of the synthesized 1-methyl-20-epitamin D derivative.
  • R represents a linear or branched alkyl group which may be substituted with a hydroxy group
  • R is preferably a straight-chain or branched C1-C12 alkyl group substituted with a hydroxy group, and a straight-chain or branched-chain alkyl group substituted with a hydroxy group More preferably, it is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. Particularly preferably, R is a 4-hydroxy-1-methylpentyl group or a 4-ethyl-4-hydroxyhexyl group, and even more preferably, R is a 4-hydroxy-4-methylpentyl group.
  • the vitamin D derivative of the present invention can also be used as a medicament. It can be used for purposes such as shim metabolism regulators.
  • a pharmaceutical composition comprising the vitamin D derivative represented by the above general formula (1) as an active ingredient.
  • vitamin D derivative represented by the above general formula (1) as a medicine.
  • the vitamin D derivative of the present invention can also be used as a reagent in studies on the metabolism of active vitamin D 3 (ie, 1,25-dihydroxyvitamin D 3 ).
  • active vitamin D 3 ie, 1,25-dihydroxyvitamin D 3
  • the linear or branched alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group.
  • linear or branched alkyl group substituted with a hydroxy group means a group in which any hydrogen atom of the linear or branched alkyl group is substituted with one or more hydroxy groups.
  • the number of substituted hydroxy groups is 1, 2 or 3, preferably 1 or 2, and more preferably 1.
  • R include 4-hydroxy-4-methylpentyl, 4-ethyl-4-hydroxyhexyl, 6-hydroxy-6-methyl-2-heptyl, 7-hydroxy-7-methyl-2 —Octyl group, 5,6-dihydroxy-6-methyl-2-heptyl group, 4,6,7-trihydroxy-6-methyl-2-heptyl group and the like.
  • R is a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 12 carbon atoms substituted with a hydroxy group, and more preferably a straight-chain or branched-chain alkyl group substituted with a hydroxy group. 1010 alkyl groups.
  • R is a 4-hydroxy-4-methylpentyl group or a 4-ethyl-4-hydroxyhexyl group, most preferably a 4-hydroxy-4-methylpentyl group represented by the general formula (1) of the present invention.
  • Vitamin D derivatives can also be used as active ingredients in pharmaceutical compositions (eg, potassium metabolites).
  • the vitamin D derivative represented by the general formula (1) of the present invention is a novel compound and its synthesis method is not limited at all.
  • the A ring portion of the vitamin D derivative and the CD A method of separately synthesizing the ring portion and force coupling them can be mentioned.
  • CD ring portion of vitamin D derivatives Compounds in the CD ring portion of vitamin D derivatives are known.
  • the side chain can be appropriately modified to obtain a desired CD ring compound.
  • the CD ring compound can be obtained from a known vitamin D derivative having a corresponding side chain.
  • vitamin D derivatives examples include, for example, JP-A-61-267550, JP-A-6-72994, JP-A-6-256300, JP-T4-504669, JP-T4-4-1504573, 10-182597, International Publication WO94 / 14766, International Publication WO95 Z27697, and the like.
  • the A-ring compound having a methyl group at the 1st position is the abstract of the 120th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan. According to the method described on page 105, 2-methylbutane-1,2,4-triol derivative synthesized from 3-methyl-3-buten-1-ol can be synthesized as a starting material. Yes, but not limited to this.
  • the coupling reaction between the A-ring compound and the CD-ring compound can be performed by a known conventional method. That is, a CD ring compound having a bromoethylene group at the bonding point with the A ring portion obtained by the above method, and an A ring compound having a triple bond at one end and a double bond at the other end, Coupling can be achieved by reacting with a palladium catalyst in a suitable solvent.
  • the target vitamin D derivative can be obtained by purifying the product by a conventional method such as thin layer chromatography and further removing the protecting group of the hydroxy group.
  • the compound of the present invention When used as a medicament, it is formulated into an appropriate dosage form together with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, disintegrant, lubricant, binder, flavor, coloring agent and the like.
  • dosage forms include tablets, granules, fine granules, capsules, powders, injections, solutions, suspensions, emulsions, transdermal absorption agents, suppositories and the like.
  • the route of administration of the compound of the present invention as a pharmaceutical is not particularly limited, and may be oral administration or parenteral administration (intravenous administration, intramuscular administration, intraperitoneal administration, transdermal administration, etc.).
  • the dose of the compound of the present invention as a medicament can be appropriately selected depending on the target disease, patient condition, body type, constitution, age, sex, administration route, dosage form, and the like.
  • Thymus 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D 3 receptor was purchased from Yamasa Shoyu Co., Ltd. It was dissolved in 55 ml of an acid buffer (pH 7.4) immediately before use to prepare a repter solution. Examples of the test compound using the above Example 1-4 with synthesized compounds 4, 6, 9, 11, 1 ⁇ as a standard, were used 25 over dihydroxyvitamin D 3.
  • Each test compound and 1 a, 25-for-dihydroxyvitamin D 3, various prepared concentration of the ethanol solution, the 5 O 1 and the receptor solution 5 Omicron Omicron iota and (0. 23 mg protein), 1 25 ° C in after time preincubation, [3H] - l, 25- a-dihydroxyvitamin D 3 in addition to the earthenware pots by a final concentration of 0. 1 nM, and incubated overnight at 4 ° C. Binding and unbound [3 H] -1, 25- to separate dihydroxyvitamin D 3, the reaction was centrifuged for 30 minutes at 4 ° C with dextran-coated Chiyakoru (3000 r pm, 10 minutes) . The supernatant 5001 was mixed with 9.5 ml of ACS-II (Amersham, Engl and), and the radioactivity was measured.
  • the binding property of the test compound to VDR was expressed as a ratio when the 50% binding inhibitory concentration was set to 1 ⁇ , 25_dihydroxyvitamin D 3 as 100, and the value is shown in the following table.
  • the vitamin D derivative of the present invention is a novel compound, exhibits excellent physiological activity, and may be useful as a drug such as a calcium metabolism regulator.
  • the compounds of the present invention may be useful reagents for studying the metabolism of active vitamin D 3 (ie, 1,25-dihydroxybiamine D 3 ).

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Description

1—メチル一 2 0—ェピービタミン D誘導体 技術分野
本発明は、 新規なビタミン D誘導体、 より詳細には、 2 0位の立体配置が非天 然型で 1位にメチル基を有する、 1ーメチルー 2 0—ェピービタミン D誘導体に 関する。 背景技術
l a , 2 5—ジヒドロキシビタミン D3をはじめとする活性型ビタミン D3は力 ルシゥム代謝調節作用の他、 腫瘍細胞の増殖抑制作用や分化誘導作用、 免疫調節 作用など多くの生理活性を有することが知られている。 しかしながら、 活性型ビ タミン03のなかには、 長期かつ連続的な投与により、 高カルシウム血症を起こ す可能性のある化合物が存在し、 このような化合物は抗腫瘍剤、 抗リウマチ剤等 の使用には適さない。 したがって、 これらビタミン D類の作用の中でも特定の作 用に優れたビタミン D誘導体を得ることを目的として、 数多くのビ夕ミン D誘導 体の合成が研究されている。
例えば、 活性型ビタミン D 3の A環に置換基を導入すると、 分子全体の取り得 る配座に制限が加えられ、 特徴ある活性を生じさせる場合があり、 例えば、 2位 又は 4位にメチル基を有する 1 α , 2 5—ジヒドロキシビタミン D3については κ . Κοηηο他、 Bioor g . Med . Chem . Lett . , 1998 , 8 , 151 ; T . Fujishima他、 ibid . , 1998 , 8 , 2145 ;並びに日本薬学会第 1 1 8年会講演要旨集 2第 1 7 1 頁に記載されている。 また、 1位にメチル基を有するビタミン D誘導体について は日本薬学会第 1 2 0年会講演要旨集 2第 1 0 5頁に記載されている。 しかしな がら、 1位にメチル基を有し 2 0位がェピ体のビタミン D誘導体についてはこれ までに報告されていない。 発明の開示
本発明は、 1—メチル—2 0—ェピ—ビタミン D誘導体を合成し、 提供するこ とを目的とするものである。 本発明はまた、 合成した 1—メチル一 2 0—ェピー ビタミン D誘導体の生物活性を評価することを目的とするものである。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、 日本薬学会第 1 2 0年会講演要旨集 2第 1 0 5頁に記載された方法で得られた A環部前駆体を 、 T . Fujishima他、 Bioorg .Med. Chem. Lett . , 2000 , 8 , 123に記載された 方法で合成した C D環部分化合物と、 パラジウム触媒を用いてカップリングして 、 所望のビタミン D誘導体を合成することに成功し、 本発明を提供するに至った 即ち、 本発明によれば、 一般式 ( 1 ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 Rは、 ヒドロキシ基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状のアル キル基を表す）
で表されるビタミン D誘導体が提供される。
一般式 （1 ) において、 Rがヒドロキシ基で置換された直鎖または分岐鎖状の 炭素数 1〜1 2のアルキル基であることが好ましく、 ヒドロキシ基で置換された 直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 1 0のアルキル基であることがさらに好ましい。 特に好ましくは、 Rは 4—ヒドロキシ一 4—メチルペンチル基または 4ーェチ ルー 4ーヒドロキシへキシル基であり、 いっそう好ましくは、 Rは 4ーヒドロキ シ— 4ーメチルぺンチル基である。
本発明のビタミン D誘導体は医薬としても使用することができ、 例えば、 カル シゥム代謝調節剤等の目的で使用することができる。
従って本発明によれば、 上記一般式 ( 1 ) で表されるビタミン D誘導体を有効 成分として含む医薬組成物が提供される。
さらに、 上記一般式 ( 1 ) で表されるビタミン D誘導体の医薬としての使用が 提供される。
また、 本発明のビタミン D誘導体は、 活性型ビタミン D3 (即ち、 1 ， 2 5 —ジヒドロキシビタミン D3) の代謝の研究における試薬としても使用できる。 なお、 本出願が主張する優先権の基礎となる出願である特願 2 0 0 0 - 2 4 5 6 0 7号の開示は全て引用により本明細書の中に取り込まれる。 発明を実施するための好ましい形態
以下に、 本発明の一般式 ( 1 ) で表されるビタミン D誘導体の実施態様および 実施方法についてより詳細に説明する。
本明細書においては、 直鎖あるいは分岐鎖状のアルキル基としては、 炭素数 1 〜1 5の直鎖あるいは分岐鎖状のアルキル基が好ましく、 例えば、 メチル基、 ェ チル基、 n一プロピル基、 i一プロピル基、 n一ブチル基、 s―ブチル基、 i - ブチル基、 t—ブチル基のほか、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチ ル基、 ノニル基、 デカニル基等が挙げられる。
またヒドロキシ基で置換された直鎖あるいは分岐鎖状のアルキル基とは、 直鎖 あるいは分岐鎖状のアルキル基の任意の水素原子が 1以上のヒドロキシ基で置換 されている基を意味する。 Rにおいては、 置換しているヒドロキシ基の数は、 1 、 2または 3であり、 好ましくは 1または 2であり、 さらに好ましくは 1である
Rの非限定的具体例としては、 4—ヒドロキシー 4ーメチルペンチル基、 4 - ェチルー 4—ヒドロキシへキシル基、 6—ヒドロキシ— 6—メチルー 2—へプチ ル基、 7—ヒドロキシ— 7—メチル—2—ォクチル基、 5 , 6—ジヒドロキシ— 6—メチル—2—ヘプチル基、 4 , 6 , 7—トリヒドロキシー 6—メチル—2— へプチル基等が挙げられる。 好ましくは、 Rはヒドロキシ基で置換された炭素数 1〜12の直鎖あるいは分 岐鎖状のアルキル基であり、 さらに好ましくは、 ヒドロキシ基で置換された直鎖 あるいは分岐鎖状の炭素数 3〜10のアルキル基である。 より好ましくは、 Rは 4ーヒドロキシー 4ーメチルペンチル基または 4—ェチル—4—ヒドロキシへキ シル基であり、 最も好ましくは、 4ーヒドロキシ— 4ーメチルペンチル基である 本発明の一般式 （1) で表されるビタミン D誘導体は、 医薬組成物 （例えば力 ルシゥム代謝調節剤等） の有効成分として使用することもできる。
本発明の一般式 (1) で表されるビタミン D誘導体は新規化合物であり、 その 合成法は何ら限定されないが、 例えば、 下記の実施例に示すように、 ビタミン D 誘導体の A環部分と C D環部分とを別途に合成し、 それらを力ップリングさせる 方法を挙げることができる。
ビタミン D誘導体の CD環部分の化合物は公知である。 あるいは、 公知の CD 環化合物から出発して側鎖を適宜修飾して所望の C D環化合物を得ることができ る。 あるいはまた、 CD環化合物は、 対応する側鎖を有する公知のビタミン D誘 導体から得ることもできる。
このような公知のビタミン D誘導体としては、 例えば、 特開昭 61 -2675 50、 特開平 6— 72994、 特開平 6— 256300、 特表平 4—50366 9、 特表平 4一 504573、 特開平 10— 182597号、 国際公開 WO 94 /14766、 国際公開 WO 95 Z27697などに記載のビタミン D誘導体を 挙げることができる。
すなわち、 T.Fujisliima他、 Bioorg. Med. Chem. Lett . ,2000, 8, 123に 記載されたスキーム 4に従い、 ビタミン D2のオゾン分解生成物から誘導される アルデヒド体を塩基で処理して、 ステロイド骨格の 20位に対応する炭素上の立 体配置をェピ化する。 ェピ化されたアルデヒド体に所望の側鎖を導入して、 保護 されたアルコール体を得、 次いで、 脱保護と酸ィ匕により得られたケトン体をプロ モメチレン体に変換することにより、 所望の側鎖を有する CD環化合物を得るこ とができる。
1位にメチル基を有する A環化合物は、 日本薬学会第 120年会講演要旨集 2 第 1 0 5頁に記載された方法で、 3—メチルー 3—ブテン— 1—オールから合成 される 2—メチルブタン一 1， 2 , 4—トリオ一ル誘導体等を出発物質として合 成することができるが、 特にこれに限定されるものではない。
A環ィ匕合物と C D環ィヒ合物のカツプリング反応は、 公知の常法により行うこと ができる。 即ち、 各々上記方法で得られる A環部分との結合点にブロモエチレン 基を有する C D環化合物と、 片方の末端に三重結合を有し他方の末端に二重結合 を有する A環化合物とを、 パラジウム触媒と一緒に、 好適な溶媒中で反応させる ことでカップリングさせることができる。
力ップリング反応後、 薄層クロマトグラフィーなどの常法により生成物を精製 し、 さらにヒドロキシ基の保護基を除去することで目的とするビタミン D誘導体 を得ることができる。
本発明の化合物を医薬として使用する場合には、 製薬上許容しうる担体、 賦型 剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 香料、 着色剤等とともに、 適当な剤型に製剤化し て用いるのが好ましく、 そのような剤型としては、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カブ セル剤、 散剤、 注射剤、 溶液剤、 懸濁剤、 乳剤、 経皮吸収剤、 坐剤等が挙げられ る。
本発明の化合物の医薬品としての投与経路は特に限定されず、 経口投与でも非 経口投与 （静脈内投与、 筋肉内投与、 腹腔内投与、 経皮投与など） でもよい。 本発明の化合物の医薬品としての投与量は、 対象疾患、 患者の状態、 体型、 体 質、 年齢、 性別、 また投与経路、 剤型等により適宜選択することができるが、 一 般に投与量の下限として、 成人 1日当たり 0 . 0 0 l g〜0 . l gの範囲、 好ましくは 0 . O l g前後で、 投与量の上限としては成人 1日当たり 1 0 0 g〜l 0 0 0 0 gの範囲、 好ましくは 2 0 0 〜： L 0 0 O gの範囲内で選 択でき、 1日 1〜3回に分けて投与することができる。
実施例
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれらの実 施例によって限定されることはない。 以下に実施例で行った反応スキームを示す。 Scheme 1
Figure imgf000008_0001
Scheme 2
Figure imgf000009_0001
11
(実施例 1)
(5 Z, 7 E) - .(I S, 3S， 20 S) —1—メチルー 9， 10—セコ一 5， 7, 10 (19) —コレスタトリエン一 1， 3， 25 _トリオール （（5Z, 7E)- (IS, 3S, 20S)-l-Methyl-9, lO-seco-5, 7, 10(19)-cholestatriene-l, 3, 25-triol ) (化合物 4) の合成
(E) -de -A, B— 8— (プロモメチレン） コレスタン一 25—オール (化合物 2) (90 mg， 0. 25 mmo 1) とトリエチルァミン （3 ml) をトルエン （2 ml) 中で混合し、 得られた溶液に （Ph3P) 4Pd (145 mg， 0. 13 mmo 1 ) を加え、 室温で 10分攪拌した。 つい で、 A環部分 （ィ匕合物 1) (150 mg， 0. 39 mmo 1) のトルエン (2 ml) 溶液を加え、 室温でさらに 20分間攪拌を続けた。 4時間加熱還流 後、 反応混合物をシリカゲルパッドで酢酸ェチルを用いて濾過した。 溶媒を留去 後、 得られた粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 3) で精製し、 無色泡状の化合物 3を得た （63 m g) 。 収率 38 %であった。
保護されたビタミン D誘導体である上述の化合物 3 (63 mg, 0. 09 6 mmo 1) を THF (2 ml) に溶解し、 得られた溶液を攪拌しつつ、 0°Cでアルゴン雰囲気下において、 TBAF (テトラプチルアンモニゥムフルォ リド） （THF中 1. 0 M、 0. 5 ml, 0. 5 mmo 1 ) を加えた。 反 応物を室温で 6時間攪拌後、 食塩水を加え、 全体を酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過した。 溶媒を留去し、 粗生成物を得、 シリカ ゲル分取薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1) で精製し、 化合物 4 (12 mg, 30%) および化合物 5 (11 mg, 21%) をいずれも白色固体として得た。 生物学的活性を評価するために、 逆相 リサイクル HPLC (YMC-P a c k 〇DSカラム、 20 mm X 15 0 mm, 9. 0 ml/mi n, ァセトニトリル：水 = 8 ： 2) でさらに 精製した。
UV (E t〇H) Ama X 266 nm, Ami n 227 nm； XH NMR (400 MHz, CDC 13) 6 0. 53 (3 H， s) , 0. 85 (3H, d， J = 6. 4 Hz) , 1. 2 1 (6 H， s) ， 1. 36 (3 H， s) ， 2. 40 (1 H， dd， J = 13. 1, 6. 1 Hz) ， 2. 57 (1 H， dd， J = 13. 1， 3. 4 Hz) , 2. 84 (1 H， m) ， 3. 72 (1 H, m) , 4. 04 (1 H, m) ， 4. 93 (1 H， d， J = 1. 5 Hz) ， 5. 33 (1 H, d， J = 1. 5 Hz) , 5. 95 (1 H, d， J = 11. 3 Hz) , 6. 39 ( 1 H, d, J = 1 1. 3 Hz) ; 3C NMR (100 MHz, CDC ") δ 12. 2, 18. 5 20. 8,
22. 1, 23. 5, 27. 1, 27. 2, 29. 2, 29. 3,
32. 9, 35. 4, 36. 0, 40. 4, 44. 3， , 47. 3, 56. 1, 56. 3, 70. 2， 71. 0, 73. 8, 110 4. ， 117. 1， 124. 8, 133. 4， 142. 7, 150. 6 ； F
T I R (ne a t) 3387, 2936, 2874, 2243 1 645, 1541， 1464, 1375, 1211, 1 103， 1041, 997, 906, 733 c m" 1 ； MS 43
0 [M] +， 412 [M-H20] +, 394 [M - 2H20] + 3 79 [M— 2H20— Me] + ; HRMS c a l c d. f o r t C 28
H4603] 430. 3447 o un d 430. 3445
(実施例 2) (5 Z， 7 E) ― (I S, 3R， 20 S) - 1—メチルー 9， 10 一セコ一 5， 7, 10 (19) —コレスタトリエン一 1， 3， 25—トリオール
( (5Z, 7E)-(1S, 3R, 20S)-l-Methyl-9, 10-seco-5, 7, 10 (19)-cholestatr iene- 1, 3, 25-triol) (化合物 6) の合成
アルゴン雰囲気下 60°Cで、 化合物 5 (11 mg, 0. 02 mmo 1) の THF (3 ml) 溶液を、 TBAF (THF中 1. 0 M, 0. 2 m 1 , 0. 2 mmo 1) で 24時間処理した。 処理後、 得られた混合物に食塩水を加 え、 全体を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過した。 溶媒を留去し、 粗生成物を得た。 この粗生成物から、 シリカゲル分取薄層クロマ トグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン 二 2 ： 1) により、 化合物 6 (3. 8 mg) を白色固体として分離した。 収率は 44%であった。 生物学的 活性を評価するために、 逆相リサイクル HP LC (YMC-P a c k ODS力 ラム、 20 mm X 150 mm, 9. 0 m 1 /m i n, ァセトニトリ ル：水 = 8 ： 2) でさらに精製した。
UV (E t OH) Ama x 265 nm, 252 nm (s h) , Ami n 226 nm； XH NMR (400 MHz , CDC ") d 0. 52 (3 H, s) ， 0. 85 (3H， d， J = 6. 4 Hz) , 1. 21 (6 H， s) ， 1. 46 (3 H, s) , 1. 64 (1 H, dd, J = 13. 1， 9. 2 Hz) , 2. 14 (1 H， ddd, J = 13. 1， 4. 3， 1. 8 Hz)
2. 23 (1 H， d d， J = 12 5, 9. 2 Hz) 2 66 (1 H, b r . d d, J = 13, 1， 3. 1 Hz) ， 2. 83 (1 H, dd, J = 12 2, 4. 0 Hz) , 4. 17 (1 H, t t, J = 9. 2, 4 3 Hz.) , 4. 93
(1 H, d, J = 5 Hz) , 5 32 (1 H， d, J = ： -. 5 Hz) , 5. 93 (1 HH,, d, ■ J = 1 Hz) ， 6. 41 (1 H, d, J C 44 622311 NMR (100 MHz, CDC 13)
0. 8, 22. 0, 27. 4, 29. 0
5. 4, 36. 0， 40. 4, 44. 3
8. 8， 56. 1, 56. 3, 67. 3
11. 0, 116. 9, 124. 7, 1
Figure imgf000012_0001
9. 7 ； FT I R (ne a t) 3387, 2936, 2872, 23377, 11 ϋ 6443, 1452, 1377, 1155, 1120, 087, 1039 910， 833， 804, 7 33 cm
MS 430 [M] +， 412 [M— H2〇] +， 394 [M— 2H2 O] +， 376 [M— 3H20] +, 361 [M— 3 H2〇— M e ] + ; HRMS c a l c d. f o r [C28H46〇3] 430. 3447, f o un d 430. 3446.
(実施例 3) (5 Z, 7E) - (1 R, 3R, 20 S) —1—メチル—9， 10 —セコ _5, 7， 10 (19) —コレスタトリエン— 1， 3， 25—トリオール ( (5Z, 7E)-(1R, 3R, 20S)-l-Methyl-9, lO-seco-5, 7, 10(19)- cholestatriene- 1, 3, 25-triol) (化合物 9) の合成
(E) -d e -A, B- 8 - (ブロモメチレン） コレスタン一 25—オール (化合物 2) (90 mg, 0. 25 mmo l) とトリエチルァミン （3 m l) をトルエン （2 m l) に溶解した後、 （P h 3 P) 4 P d ( 145 m g， 0. 13 mmo 1) を加え、 室温で 10分攪拌した。 次いで、 A環部分 に相当する化合物 7 (192 mg, 0. 50 mmo l) のトルエン （2 ml) 溶液を加え、 さらに 20分間室温で攪拌を続けた。 混合物を 4時間加熱還 流後、 反応混合物をシリカゲルパッドで酢酸ェチルを用いて濾過した。 溶媒を留 去後、 得られた粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチ ル： n—へキサン = 1 : 3) で精製し、 無色泡状の化合物 8 (96 m g) を得た。 収率は 58%であった。
保護されたビタミン D誘導体である上述の化合物 8 (96 mg, 0. 15 mmo l) を THF (2 ml) に溶解し、 得られた溶液を攪拌しつつ、 0°Cで アルゴン雰囲気下において、 TBAF (1. 0 M i n THF、 0. 7 m 1、 0. 7 mmo l) を加えた。 反応物を室温で 6時間攪拌後、 食塩水を加え、 全体を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過した。 溶 媒を留去し、 粗生成物を得、 シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチ ル： n—へキサン = 1 : 1) で精製し、 化合物 9 (22 mg, 34%) および化合物 10 (17 mg, 21%) をいずれも白色固体として得た。 生物 学的活性を評価するために、 逆相リサイクル HPLC (YMC— P a c k 〇D Sカラム、 20 mm X 150 mm, 9. 0 ml/mi n， ァセトニト リル：水 = 8 ： 2) でさらに精製した。
UV (E t OH) Ama x 266 nm， Am i n 226 nm； XH NMR (40 0 MHz, CDC 1 J δ 0. 53 (3 H, s) ， 0. 85 (3 H, d， J = 6. 7 Hz) , 1. 21 (6 H, s) ， 1. 36 (3 H， s) ， 2. 40 (1 H, d d, J = 13. 4, 6. 1 Hz) ， 2. 58 (1 H, dd， J = 13. 4, 4. 0 Hz) , 2. 84 (1 H， m) , 4. 04 (1 H， m) , 4. 93 (1 H, d, J = 1. 5 H z) , 5. 33 (1 H, d， J = 1. 8 Hz) , 5. 95 (1 H, d, J = 11. 3 Hz) , 6. 39 (1 H， d， J = 11. 3 Hz) ； 13C NMR (100 MHz, CDC 1 3) δ 12. 2 , 18. 6， 20. 9， 22. 2， 23. 56 , 23. 65, 27. 1， 27. 3， 29. 1， 29. 3, 35. 4, 36. 1， 40. 4, 44. 3, 45. 9, 46. 0, 46. 6, 56. 2, 56. 4， 68. 3, 71. 1， 74. 0, 110. 6， 117. 0, 124. 9, 133. 6， 142. 8， 150. 5 ； F T I R (ne a t) 3375, 2936, 2872, 2239, 1 645, 1456, 1375, 1151， 1103， 1039, 9 97， 908， 733 cm-1 ; MS 430 [M] +, 12 [M-H20] +， 394 [M - 2H2〇] +， 376 [M- 3H20] + ; HRMS c a l c d. f o r [C28H46〇3] 430. 3447， f ound 430. 3451.
(実施例 4) (5 Z, 7E) ― (1R， 3 S, 20 S) _1—メチルー 9， 10 —セコ一' 5, 7, 10 (19) ーコレスタトリエン— 1', 3, 25—トリオール
( (5Ζ, 7E)-(1R, 3S, 20S)-l-Methyl-9, 10-seco-5, 7, 10(19)- cholestatriene- 1, 3, 25-triol) (化合物 11) の合成
アルゴン雰囲気下 60 で、 化合物 10 (17 mg, 0. 03 mmo 1) の THF (3 ml) 溶液を、 TBAF (THF中 1. 0 M， 0. 4 m
1， 0. 4 mmo 1) で 24時間処理した。 処理後、 得られた混合物に食塩水 を加え、 全体を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過 した。 溶媒を留去し、 粗生成物を得た。 この粗生成物から、 シリカゲル分取薄層 クロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン = 2 : 1) により、 化合 物 1 1 (4. 8 mg) を白色固体として分離した。 収率は 37%であった。 生 物学的活性を評価するために、 逆相リサイクル HPLC (YMC-P a c k O DSカラム、 20 mm X 150 mm, 9. 0 m 1 / i n, ァセトニ トリル：水 = 8 ： 2) でさらに精製した。
UV (E tOH) Ama 264 nm 253 (s h) , λ m i n 225 nm XH NMR (400 MHz, CDC ") δ 0. 54 (3 H, s) ， 0. 85 (3H, d， J = 6. 4 Hz) , 1. 21 (6 H, s 1. 47 (3 H, s) , 2. 16 (1 H， ddd， J = 13. 1, . 3， 2. 1 H z) , 2. 22 (1 H， d d, J = 1 1. 6， 10. 7 H z) ， 2. 53 (1 H, b r. s) , 2. 62 (1 H， ddd, J = 12. 5, 4. 3， 2. 1 Hz) ， 2. 82 (1 H, d d， J = 1 1. 9, 4. 0 Hz) ， 4. 14 (1 H， m) ， 4. 97 (1 H， d, J = 1. 5 Hz) ， 5. 33 (1 H, d, J = 1. 5 Hz) ， 5. 92 (1 H, d, J = 1 1. 3 Hz) ， 6. 41 (1 H, d， J = 1 1. 0 Hz) 1
C NMR (100 MHz, CDC 1 J 12. 18.
4， 20. 9, 22. 2, 23. 6, 27. 1， 29 1, 29. 2, 35. 6, 36. 0, 40. 3, 44. 3， 45 9, 46. 2， 48. 9， 56. 1， 56. 3， 67. 4, 71 0, 72.
6, 1 16. 9, 120. 5, 124. 6, 142. 7, 145. 6, 149. 5 ; FT I R (ne a t) 3379, 2932, 1649.，
1456, 1377, 1159, 1087, 1041， 916, 7
29 cm -1 ; MS 430 [M] +， 412 [M_H2〇] +， 39 4 [M— 2H2〇] +， 379 [M_ 2 H2〇一 M e ] +, 361 [M 一 3H20— Me] + ; HRMS c a 1 c d. f o r [C 28 H 46 OJ 430. 3447, f ound 430. 3446. (試験例） ゥシ胸腺ビタミン Dレセプタ一 （VDR) への結合試験
ゥシ胸腺 1 α， 25—ジヒドロキシビタミン D3受容体をャマサ醤油 （株） か ら購入し、 1アンプル （約 25mg) を、 0. 3M KC 1と 5 mM ジチォ スレイトールを含有する 0. 05Mリン酸緩衝液 （pH7. 4) 55mlに使用 直前に溶解して、 レ プター溶液とした。 試験化合物としては、 上記の実施例 1 〜4で合成された化合物 4、 6、 9、 11を使用し、 標準物質として 1 α， 25 ージヒドロキシビタミン D3を使用した。
各試験化合物および 1 a, 25—ジヒドロキシビタミン D3について、 各種濃 度のエタノール溶液を調製し、 その 5 O 1とレセプター溶液 5 Ο Ο Ι (0. 23mgタンパク質） とを、 25 °Cで 1時間プレインキュベーションした後、 [ 3H] - l , 25—ジヒドロキシビタミン D3を最終濃度 0. 1 nMとなるよ うに加えて、 4°Cで一晩インキュベーションした。 結合と非結合の [3H] —1 , 25—ジヒドロキシビタミン D3を分離するために、 反応物を、 デキストラ ン被覆チヤコールで 4 °Cで 30分間処理して遠心分離した （3000 r pm、 1 0分間） 。 その上清 500 1を ACS— I I (Ame r s h am, Eng l and) 9. 5m 1と混合し、 放射活性を測定した。
試験化合物の VDRへの結合性を、 50 %結合阻害濃度を 1 α， 25 _ジヒド ロキシビタミン D3を 100としたときの比で表し、 その値を下記の表に記した。 表 1
Figure imgf000016_0001
産業上の利用の可能性
上述のように、 本発明のビタミン D誘導体は新規化合物であり、 優れた生理活 性を示し、 カルシウム代謝調節剤等の医薬として有用である可能性がある。 また 、 本発明の化合物は、 活性型ビタミン D3 (即ち、 1 ， 25—ジヒドロキシビ 夕ミン D3) の代謝の研究において有用な試薬となる可能性がある。

Claims

請求 の範 囲
一般式 ( 1 )
Figure imgf000017_0001
(式中、 Rは、 ヒドロキシ基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状のアル キル基を表す）
で表されるビタミン D誘導体。
2 . Rがヒドロキシ基で置換された直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜1 2のァ ルキル基である、 請求項 1に記載のビタミン D誘導体。
3 . Rがヒドロキシ基で置換された直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜 1 0のァ ルキル基である、 請求項 1に記載のビタミン D誘導体。
4. Rが 4—ヒドロキシ— 4ーメチルペンチル基または 4ーェチルー 4ーヒド 口キシへキシル基である、 請求項 1に記載のビタミン D誘導体。
5 . Rが 4—ヒドロキシ— 4—メチルペンチル基である、 請求項 1に記載のビ 夕ミン D誘導体。
6 . 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載のビ夕ミン D誘導体を有効成分として含 む医薬組成物。
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