WO2002013816A1 - Pharmaceutical composition - Google Patents

Description

明細書

医薬組成物

技術分野

本発明は、 水不溶性もしくは水難溶性のシクロアルケン化合物の溶解性または 安定性が改善された医薬組成物、 および当該シクロアルケン化合物の溶解性また は安定性を改善する方法に関する。

背景技術

WO 99/46242には、 （i) 式

0

(CH₂)_n A :| 。 (Ia )

、S0₂I¾—Ar

[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式一 OR¹ (式 中、 R¹は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。） で表される基または式 1_C

(式中、 R ^lbは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 R^leは: R^lbと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基を示す。） で表される基を、 R^Qは水素原子または脂肪族炭化水素 基を、 もしくは Rと R^Qは一緒になつて結合手を、 環 Aは （1) 置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基、 ( 2 )置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、

(3)式一 OR¹ (式中、 R¹は前記と同意義を示す。） で表される基および （4) ハロゲン原子から選ばれる 1〜4個で置換されたシクロアルケンを、 Arは置換 基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式

(CH₂)_n A で表される基は、 式

(CH₂)_n A または

(CH₂)_n A で表される基を、 nは 1〜4の整数を示す。] で表される化合物、

(ii) 式

[式中、 R^aは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素璟基、式一 0 R ^{1 a} (式 中、 H は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。） で表される基または式

a

(式中、 R^laは前記と同意義を、 R^lbは R^laと同一または異なって、 水素原子 または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、 R ^{0 a}は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 もしくは R^aと R^Qaは一緒になつて結 合手を、 Ar^aは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式

(CHJ 2^n で表される基は、 式

または

(CH 2_?)ノ n で表される基を、 nは 1〜4の整数を示す。]で表される化合物またはその塩ある いはそのプロドラヅグが、 一酸化窒素 （N O ) 産生抑制作用および T N F— 、 I L一 1、 I L— 6などの炎症性サイト力イン産生抑制作用を有しており、 心疾 患、 自己免疫疾患、 炎症性疾患、 中枢神経系疾患、 感染性疾患、 セプシス、 セプ ティヅクショヅクなどの疾患の予防 ·治療剤として有用であることが記載されて いる。

発明の開示

本発明は、 上記化合物の溶解性、 安定性などが改善された医薬組成物および上 記化合物の溶解性、 安定性などを改善する方法を提供することを目的とする。 本発明者らは、 上記の課題に鑑み、 鋭意研究を重ねた結果、 上記化合物とポリ ォキシェチレンヒマシ油、 ポリォキシェチレン硬化ヒマシ油などの非イオン性界 面活性剤および/または易水溶性シクロデキストリン誘導体とを混合することに より、 予想外にも、 該化合物の溶解性、 安定性、 着色性などが著しく改善された 医藥組成物を得ることに成功した。 本発明者らは、 この知見に基づいて、 さらに 検討を行った結果、 本発明を完成するに至った。

すなわち、 本発明は、

〔1〕 ( a ) 式 （I )

[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式— OR¹ (式 中、 R¹は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。） で表される基または式

R^1b

c

(式中、 R^lbは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 R ^{1 (5}は R^lbと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基を示す。） で表される基を、 R^Qは水素原子または脂肪族炭化水素 基を、 もしくは Rと: R^Qは一緖になって結合手を、 環 A¹は （1)置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基、 （ 2 )置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、

(3) 式一 OR¹ (式中、 R¹は前記と同意義を示す。） で表される基および （4) ハロゲン原子から選ばれる 1〜 4個で置換されていてもよいシクロアルケンを示 し、 Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式

(CH₂)_n A¹： で表される基は、 式 (CH₂)_n A¹ または

で表される基を、 nは 1〜4の整数を示す。]で表される化合物またはその塩ある いはそのプロドラッグと、

(b) 非イオン性界面活性剤および/または易水溶性シクロデキストリン誘導体 とを含有する医薬組成物、

〔2〕 式 (I)

[式中、 各記号は第 〔1〕項と同意義を示す] で表される化合物またはその塩あ るいはそのプロドラッグと非ィォン性界面活性剤とを含有する医薬組成物、

〔 3〕 非イオン性界面活性剤がポリォキシエチレンヒマシ油またはポリォキシェ チレン硬化ヒマシ油である第 〔2〕項記載の組成物、

〔4〕 さらにエタノールを含有する第 〔2〕項記載の組成物、

〔 5〕当該化合物が① d-ェチル 6-[N-(2-ク口口- 4-フルオロフェニル）スルファモ ィル] -1-シクロへキセン-; I-カルボキシラート、 ② d-ェチル 6- [N-(2，4-ジフルォ 口フエニル）スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート、 ③ェチル

6-[N-(2-クロロフェニル）スルファモイル] -1-シクロへキセン -1-カルボキシラー 卜、④ェチル 6-[N- (2-クロ口- 4-メチルフエニル）スルファモイル] -1-シクロへキ セン- 1-カルボキシラートまたはその塩である第 〔2〕 項記載の組成物、 〔6〕 非イオン性界面活性剤の含有量が組成物全体に対して約 1 0重量％〜約 7 0重量％である第 〔2〕項記載の組成物、

〔7〕 ェ夕ノールの含有量が組成物全体に対して約 3 0重量％〜約 9 0重量％で ある第 〔4〕項記載の組成物、

〔8〕非イオン性界面活性剤とエタノールとの配合割合が、 非イオン性界面活性 剤約 1 0重量部〜約 9 0重量部に対して、 ェ夕ノール約 9 0重量部〜約 1 0重量 部である第 〔4〕項記載の組成物、

〔9〕 注射用組成物である第 〔2〕項記載の組成物、

〔1 0〕非乳化組成物である第 〔9〕項記載の組成物、

〔1 1〕澄明である第 〔2〕 項記載の組成物、

〔1 2〕 一酸化窒素およびノまたはサイトカイン産生抑制剤である第 〔2〕項記 載の組成物、

〔1 3〕 心疾患、 自己免疫疾患またはセブティックショックの予防 ·治療剤であ る第 〔2〕項記載の組成物、 〔1 4〕 式 （I )

[式中、 各記号は第 〔1〕項と同意義を示す] で表される化合物またはその塩あ るいはそのプロドラッグと非イオン性界面活性剤とを混合することを含む、 当該 化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの溶解性、 安定性または着色性を 改善する方法、

〔1 5〕哺乳動物に対して第〔 2〕項記載の組成物を有効量投与することを含む、 心疾患、 自己免疫疾患またはセプティックショックの予防または治療方法、

〔1 6〕 心疾患、 自己免疫疾患またはセプティヅクショックの予防 ·治療剤を製 造するための第 〔2〕項記載の組成物の使用、

〔1 7〕 式 （I )

[式中、 各記号は第 〔1〕項と同意義を示す] で表される化合物またはその塩あ るいはそのプロドラッグと易水溶性シクロデキストリン誘導体とを含有する医薬 組成物、

〔1 8〕 易水溶性シクロデキストリン誘導体が、 式

〔式中、 qは 6から 1 2までの整数を示し、 R ⁶， R ⁷および R ⁸は個々の繰り返 し単位中で同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ジヒドロキシアルキル基、 糖残基またはヒドロキシアルキル基を示し、 R⁶, R⁷および R⁸のうち少なくと も一つがジヒドロキシアルキル基、 糖残基またはヒドロキシアルキル基である。〕 で表される第 〔17〕項記載の組成物、

〔19〕 R⁶, R⁷および R⁸のうち少なくとも一つが糖残基であり、 残りの基が 水素原子である第 〔18〕項記載の組成物、

〔20〕糖残基が、 ダルコシル基， マルトシル基， マルトトリオシル基およびジ マルトシル基からなる群より選ばれる第〔18〕項または第 〔 19〕項記載の組 成物、

〔2 1〕易水溶性シクロデキストリン誘導体が、 マルトシルー/?一シクロデキス トリンである第 〔17〕 項記載の組成物、

〔22〕式 (I) で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラヅグ 1モ ルに対して、 易水溶性シクロデキストリン誘導体約 0. 1〜約 100モルを含有 する第 〔17〕項記載の組成物、

〔23〕式 (I) で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラヅグ 1モ ルに対して、易水溶性シクロデキストリン誘導体約 1〜約 5モルを含有する第〔 1 7〕項記載の組成物、

C24〕当該化合物が① d-ェチル 6-[N-(2-クロ口- 4-フルオロフヱニル）スルファ モイル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート、 ② d-ェチル 6- [N-(2,4-ジフル ォロフェニル）スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート、 ③ェチ ル 6-[N- (2-クロ口フエニル）スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシ ラ一ト、④ェチル 6-[N-(2-クロ口- 4-メチルフエニル）スルファモイル] - シクロ へキセン- 1-カルボキシラートまたはその塩である第 〔17〕項記載の組成物、

〔25〕注射用組成物である第 〔17〕項記載の組成物、

〔26〕一酸化窒素および/またはサイトカイン産生抑制剤である第 〔17〕項 記載の組成物、

〔27〕心疾患、 自己免疫疾患またはセプティヅクショヅクの予防 ·治療剤であ る第 〔17〕項記載の組成物、

〔28〕式 （I)

[式中、 各記号は第 〔1〕項と同意義を示す] で表される化合物またはその塩あ るいはそのプロドラッグと易水溶性シクロデキストリン誘導体とを混合すること を含む、当該化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの水に対する溶解性、 安定性または着色性を改善する方法、

〔29〕 哺乳動物に対して第 〔17〕 項記載の組成物を有効量投与することを含 む、 心疾患、 自己免疫疾患またはセブティックショックの予防または治療方法、 および

〔30〕 心疾患、 自己免疫疾患またはセブティックショックの予防 '治療剤を製 造するための第 〔17〕項記載の組成物の使用を提供する。

さらに、 本発明は、

〔31〕 式 （I) で表される化合物が、

( i ) 式

[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式一 OR¹ (式 中、 R¹は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。） で表される基または式

.R^1b

^NV

(式中、 R^lbは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 R¹。は R^lbと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基を示す。） で表される基を、 R^Qは水素原子または脂肪族炭化水素 基を、 もしくは Rと R^Qは一緒になつて結合手を、 環 A²は （1)置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基、 （2 )置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、 (3) 式一 OR¹ (式中、 R¹は前記と同意義を示す。） で表される基および （4) ハロゲン原子から選ばれる 1〜4個で置換されたシクロアルケンを、 Arは置換 基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式

で表される基は、 式

または

で表される基を、 nは 1〜4の整数を示す。] で表される化合物、 または

(ii) 式

[式中、 R^aは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式— 0 R ^{1 a} (式 中、 R^{1 a}は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。） で表される基または式

(式中、 R^laは前記と同意義を、 R^lbは R^laと同一または異なって、 水素原子 または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、 R ^{0 a}は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 もしくは R ^aと R Q ^aは一緒になって結 合手を、 Ar^aは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式

で表される基は、 式

(CHク) または

で表される基を、 nは 1〜4の整数を示す。] で表される化合物である第 〔1〕、 〔2〕 または 〔1 7〕項記載の組成物、

〔3 2〕式 (Iaa) で表される化合物が、 式

[式中、各記号は第〔 1〕項記載と同意義を示す]で表される化合物である第〔 3 1〕項記載の組成物、

〔3 3〕 環 A ²が低級アルキル、 フエニルまたはハロゲンで置換されたシクロア ルケンであり、 R ¹が低級アルキル基であり、 A rが置換基を有していてもよい フヱニル基であり、 nが 2である第 〔3 1〕項記載の組成物、

〔3 4〕 式 （Ie) で表される化合物が、 式

[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式一 OR¹ (式 中、 R¹は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。） で表される基または式

(式中、 R^lbは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 H ¹⁽³は R^lbと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基を示す。） で表される基を、 R^Qは水素原子または脂肪族炭化水素 基を、 もしくは Rと R°は一緒になつて結合手を、 Arは置換基を有していてもよ い芳香族炭化水素基を、式

で表される基は、 式

または

で表される基を、 nは 1〜4の整数を示す。 但し、 nが 1または 2であり、 （i) が水素原子またはェチル基、 RQがメチル基、 かつ Arがフエニル基であると き、 または （ii) Rと R。は一緒になつて結合手を示し、 かつ Arがフエニル基、 2—メチルフエニル基、 4一ブロモフエニル基、 4ーメトキシフエニル基または 2 , 6—ジメチルフヱニル基であるとき、 式

(CH 2Jノ n で表される基は、 式

(CH, 2)ノ n で表される基である。] で表される化合物である第 〔3 1〕項記載の組成物、

〔3 5〕 式 （la) で表される化合物が、 式

(lb)

[式中、 R ²は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 II ¹、 Ar、 nおよび式

で表される基は第〔3 3〕項記載と同意義を示す。但し、 nが 1または 2、 Arが フエニル基、 R ¹が水素原子またはェチル基、 かつ R ²がメチル基であるとき、 式

(CH₂)_n で表される基は、 式

で表される基である。] で表される化合物である第 〔3 4〕項記載の組成物、 〔 〕 R ¹が置換基を有していてもよい低級アルキル基である第 〔3 5〕項記 載の組成物、

〔3 7〕 R ¹がェチル基である第 〔3 5〕項記載の組成物、

〔3 8〕 R ²が水素原子または低級アルキル基である第〔3 5〕項記載の組成物、 〔3 9〕 R ²が水素原子である第 〔3 5〕項記載の組成物、

〔4 0〕 A rが置換基を有していてもよいフ ニル基である第 〔3 5〕項記載の 組成物、

〔4 1〕 A rがハロゲンまたは/および低級アルキルで置換されたフエニル基で ある第 〔3 5〕 項記載の組成物、

〔4 2〕 A rが、 式 )n

[式中、 R ⁴および R ⁵は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基 を、 nは 0〜2の整数を示す。] で表される基である第 〔3 5〕項記載の組成物、

〔4 3〕ハロゲン原子がフッ素原子または塩素原子である第 〔3 5〕項記載の組 成物、

〔4 4〕式

で表される基が式

[式中、 nは第 〔3 4〕 項記載と同意義を示す。] で表される基である第 〔3 5〕 項記載の組成物、

〔4 5〕 nが 1〜3である第 〔3 5〕項記載の組成物、

4 6〕 R ¹が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、 R ²が水素原子 または低級アルキル基であり、 A rが置換基を有していてもよぃフェニル基であ り、 nが 1、 2または 3である第 〔3 5〕項記載の組成物、

〔4 7〕 R ¹が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、 R ²が水素原子 であり、 A rがハロゲン原子で置換されたフヱニル基であり、 nが 2である第〔3 5〕項記載の組成物、

〔4 8〕 式 （la) で表される化合物が、 式

[式中、 A rおよび nは第 〔3 4〕項記載と同意義を示す] で表される化合物で ある第 〔3 4〕 項記載の組成物、

9〕 A rが置換基を有していてもよいフエニル基であり、 nが 2である第〔4 8〕記載の組成物、

〔5 0〕 式 （la) で表される化合物が、 式

[式中、 II ¹、 R ²および Arは第〔3 5〕項記載と同意義を、式

で表される基は、 式

または

で表される基を示す。但し、 Arがフヱニル基、 R¹が水素原子またはェチル基、 かつ R²がメチル基であるとき、 式

で表される基は式

で表される基である。] で表される化合物である第 〔34〕項記載の組成物、 〔51〕式 （Ie) で表される化合物が、 式

(If)

[式中、 R^2aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、 R^la、 Ar^a、nおよび式

(CH₂)_n で表される基は第〔31〕項記載と同意義を示す。]で表される化合物である第〔3 1〕項記載の組成物、 および

〔52〕 式 （Ie) で表される化合物が、 式

[式中、 R^la、 R^2aおよび Ar^aは第 〔51〕項記載と同意義を、 式

で表される基は式

または

で表される基を示す。]で表される化合物である第〔31〕項記載の組成物を提供 する。

本明細書において、 Ε·は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基 を有していてもよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式 -OR¹ (式中、 ： R¹は水素原子、 または置換基を有していてもよい B旨肪族炭化水 素基を示す。） で表される基、 または式

(式中、 R^lbは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 R^leは R^lbと同一または異なって、水素原子、 または置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基を示す。） で表される基、 もしくは R^Qと一緒になつて結合手を 形成することを示すが、 とりわけ、 式一 OR¹ [R¹は前記と同意義を示す。] で 表される基を示すものが好ましい。

また、 R^aは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式一 0 R ^{1 a} (式 中、 R^laは水素原子、 または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示 す。） で表される基、 または式

(式中、 R^laは前記と同意義を、 R^lbは R^laと同一または異なって、水素原子、 または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、 もし くは R°^aと一緒になつて結合手を形成することを示すが、 とりわけ、 式一 OR^{1 a} [R^laは前記と同意義を示す。] で表される基を示すものが好ましい。

Rと R°がー緖になって結合手を示しているとき、 式 （Iaa) で表される化合物 は、 式

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。] で表すことができ、 具体的には、 式

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 1 または

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。] で表すことができる。

Rと R°がー緖になって結合手を示しているとき、 式 （la) で表される化合物 は、 式

0 II

(CHク)

2ノ n N-Ar (Ih)

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。] で表すことができ、 具体的には、 式 (CHク) N— Ar (Ic)

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。] または

(Ii)

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。] で表すことができる。

R^aと R^Qaがー緖になって結合手を示しているとき、 式 （Ie) で表される化合 物は、 式

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。] で表すことができ、 具体的には、 式

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。] または

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。] で表すことができる。

Iが、 式一 OR¹ [式中、 R¹は前記と同意義を示す。] で表される基であると き、 式 （Iaa)で表される化合物は、 式

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。] で表すことができ、 具体的には、 式

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。] または

[式中、 各記号は前記と苘意義を,示す。] で表すことができる。

Rが、 式一 O R ¹ [式中、 ： ¹は前記と同意義を示す。] で表される基であると き、 式 （la) で表される化合物は、 式

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。] で表すことができ、 具体的には、 式

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。] または

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。] で表すことができる。

R ^aが、 式一 O R ^{l a} [式中、 R ^{l a}は前記と同意義を示す。] で表される基であ るとき、 式 （Ie) で表される化合物は、 式

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。] で表すことができ、 具体的には、 式

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。] または

[式中、 各記号は前記と同意義を示す。] で表すことができる。

式（Iaa) で表される化合物としては式（Ice) または式（Inn) で表される化合 物が好ましく、 式 （la) で表される化合物としては式 （Ic) または式 （In) で表 される化合物が好ましく、 式 （Ie) で表される化合物としては式 （Ik) または式 (Ip) で表される化合物が好ましい。

同様に、 式 （Id) で表される化合物は式

[式中、 各記号は前記と同意義を有する。] または、 式

[式中、各記号は前記と同意義を有する。]で表すことができ、式 ( Ig)で表される 化合物は式

[式中、 各記号は前記と同意義を有する。] または、 式

[式中、 各記号は前記と同意義を有する。] で表すことができる。

式 （Id) で表される化合物としては式 （Ir) で表される化合物が、 式 （Ig) で 表される化合物としては式 （It) で表される化合物が好ましい。

式 （la) で表される化合物において、 nが 1または 2であり、 （i ) R ¹が水素 原子またはェチル基、 R ^Qがメチル基、 かつ Ar がフエニル基であるとき、 また は （i i ) Rと R °は一緒になつて結合手を示し、 かつ Ar がフエニル基、 2— メチルフエニル基、 4—ブロモフエニル基、 4ーメトキシフエ二ル基または 2， 6—ジメチルフエニル基であるとき、 式 (CH₂)_n で表される基は、 式

(GH₉) で表される基である。 さらに、 nが 1〜4であり、 （i ) R ¹が水素原子または置 換基を有していてもよい低級アルキル基、 R ^Qが置換基を有していてもよい低級 アルキル基、 かつ Ar が置換基を有していてもよいフエニル基であるとき、 また は （i i ) Rと R °は一緖になって結合手を示し、 かつ Ar が置換基を有してい てもよいフエニル基であるとき、 式

(CH₂)_n で表される基は、 式

(CH₂)_n で表される基であってもよい。

式 （lb) で表される化合物において、 nが 1または 2であり、 R ¹が水素原子 またはェチル基、 がメチル基、 かつ Ar がフエニル基であるとき、 式

で表される基は、 式

(CH₂)_n で表される基である。 さらに、 nが 1〜4であり、 R ¹が水素原子または置換基 を有していてもよい低級アルキル基、 R ^Qが置換基を有していてもよい低級アル キル基、 かつ Ar が置換基を有していてもよいフエニル基であるとき、 式

(CH₂)_n で表される基は、 式

で表される基であってもよい。

R、 R R ^{l a}、 R ^{l b}、 R ^{l e}で表される 「置換基を有していてもよい脂肪族炭 化水素基」 の 「脂肪族炭化水素基」、 R R ^{0 a}- R R ^{2 a}で表される 「脂肪族炭 化水素基」 としては、 例えば、 アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基などが好ましい。

該アルキル基としては、 例えば、 直鎖もしくは分枝状の炭素数 1〜2 0のアル キル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチ ル基、ィソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、ペンチル基、へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基、 ドデシル基など） などが好まし く、 とりわけ、 例えば、 炭素数 1〜6の低級アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル 基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 sec—ブチ ル基、 tert—ブチル基など） などが好ましい。

該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基 (例、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シ クロへプチル基、 シクロォクチル基など） などが好ましく、 とりわけ、 例えば、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル基 （例、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シ クロペンチル基、 シクロへキシル基など） などが好ましい。

該シクロアルキルアルキル基としては、 例えば、 炭素数 4〜 1 2のシクロアル キルアルキル基 （例、 シクロプロピルメチル基、 、ンクロペンチルメチル基、 シク 口へキシルメチル基、シクロへプチルメチル基など）などが好ましく、とりわけ、 例えば、 炭素数 4〜8 (なかでも 4〜7) のシクロアルキルアルキル基 （例、 シ クロプロピルメチル基、 シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基など） などが好ましい。

該アルケニル基としては、 例えば、 炭素数 3〜 6の低級アルケニル基 （例、 プ 口べ二ル基、 ブテニル基、 ペンテニル基など） などが好ましく、 とりわけ、 例え ば、 炭素数 3または 4の低級アルケニル基（例、 プロぺニル基、 ブテニル基など） などが好ましい。

該アルキニル基とレては例えば、 炭素数 3〜 6の低級アルキニル基 （例、 プロ ピニル基、 プチニル基、ペンチニル基など）などが好ましく、 とりわけ、例えば、 炭素数 3または 4の低級アルキニル基 （例、 プロピニル基、 プチニル基など） な どが好ましい。

前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 複素環基、 ォキソ基、 水酸基、 — 6アルコキシ基、 C₃_₁₀ (なかでも C₃_₆) シクロアルキルォキシ基、 C₆_₁₍₎ァリールォキシ基、 C₇_₁₉ (なかで も C₇_₁₂) ァラルキルォキシ基、 複素環ォキシ基、 （：ぃ ₆アルキルチオ基（該硫 黄原子がォキシド化されていてもよい）、 C₃-i₀ (なかでも C₃_₆) シクロアル キルチオ基 （該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）、 C₆_₁₀ァリ一ルチオ 基（該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）、 C₇_₁₉ (なかでも C₇_₁₂)ァ ラルキルチオ基（該硫黄原子がォキシド化ざれていてもよい)、複素環チォ基、複 素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シァノ基、 カルボキシル基、 Ci— ₁₀ (なかでも C卜 ₆) アルコキシ一カルボニル基、 C₃— ₆ シクロアルキルォキシ一カルボニル基、 C₆__1Qァリ一ルォキシーカルボニル基、 C₇_₁₉ (なかでも C₇_₁₂) ァラルキルォキシ一カルボニル基、 複素環ォキシ力 ルポニル基、 〇₆-₁₀ァリール—カルボニル基、 Ci— ₆アルカノィル基、 C₃_₅ァ ルケノィル基、 C₆— ₁₀ァリール一カルボニルォキシ基、 C₂-₆アルカノィルォキ シ基、 c₃_₅アルケノィルォキシ基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 置換基を有していてもよいチォカルバモイル基、 置換基を有していてもよいカル バモイルォキシ基、 Ci— ₆アルカソィルァミノ基、 c₆_₁₀ァリール一カルボニル アミノ基、 Ci-io (なかでも ( 卜 ₆) アルコキシ—カルボキサミド基、 C₆_₁₀ ァリールォキシ一カルボキサミ ド基、 c₇__{i g} (なかでも c₇— ₁₂) ァラルキルォ キシーカルボキサミ ド基、 C^— ₁₀ (なかでも アルコキシ—カルボニルォ キシ基、 Ce—i。ァリールォキシ一力ルポニルォキシ基、 C₇— ₁₉ (なかでも C₇_

₁₂) ァラルキルォキシ一力ルポニルォキシ基、 C₃-₁₀ (なかでも C₃_₆)シクロ アルキルォキシ一カルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよいウレィ ド基、 置換基を有していてもよい C ₆ _₁₀ァリール基などが用いられる。

これらの置換基は前記 「脂肪族炭化水素基」 の置換可能な部位に置換されてお り、 該置換基は 1個に限定されず、 同一または異なって複数個 （2〜4個） あつ てもよい。

アルコキシ基」 としては、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 n—プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 η—ブトキシ基、 tert—ブトキシ基、 n—ペン チルォキシ基、 n一へキシルォキシ基などが、 Γ C ₃_ i 0シクロアルキルォキシ基」 としては、 例えば、 シクロプロピルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基などが、

「C₆— ₁₀ァリールォキシ基」 とし Tは、 例えば、 フエノキシ基、 ナフチルォキシ 基などが、 「C₇_₁₉ァラルキルォキシ基」としては、例えば、ベンジルォキシ基、

1—フエニルェチルォキシ基、 2—フエニルェチルォキシ基、 ベンズヒドリルォ キシ基、 1一ナフチルメチルォキシ基などが、 「(^-6アルキルチオ基（該硫黄原 子がォキシド化されていてもよい）」 としては、 例えば、 メチルチオ基、 ェチルチ ォ基、 n—プロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、 メチルスルフィニル基、 メチル スルホニル基などが、 「〇₃__{1 ()}シクロアルキルチオ基 （該硫黄原子がォキシド化 されていてもよい）」 としては、例えば、 シクロプロピルチオ基、 シクロへキシル チォ基、 シクロペンチルスルフィニル基、 シクロへキシルスルホニル基などが、

「C₆_₁₀ァリ一ルチオ基 （該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）」 として は、 例えば、 フエ二ルチオ基、 ナフチルチオ基、 フエニルスルフィニル基、 フエ ニルスルホニル基などが、 「C₇— ₁₉ァラルキルチオ基 （該硫黄原子がォキシド化 されていてもよい）」としては、例えば、ベンジルチオ基、フエ二ルェチルチオ基、 ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスルフィニル基、ベンジルスルホニル基などが、

「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子などが、 「0^ 0アルコキシ一カルボニル基」 としては、 例えば、 メトキシ カルボニル基、 エトキシカルボニル基、 _n—プロポキシカルボニル基、 イソプロ ポキシカルボニル基、 n—ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 tert一ブトキシカルボニル基などが、 「 C ₃ _ ₆シクロアルキルォキシカルボニル 基」 としては、 例えば、 シクロプロピルォキシカルボ二ル基、 シクロペンチルォ キシカルボニル基、 シクロへキシルォキシカルボニル基、 ノルポルニルォキシカ ルポニル基などが、 「C ₆ - _{1 0}ァリールォキシ一カルボニル基」としては、例えば、 フエノキシカルボニル基、 ナフチルォキシカルボニル基などが、 「〇₇ _ _{1 9}ァラル キルォキシ—カルボ二ル基」 としては、 例えば、 ベンジルォキシカルボニル基、 ベンズヒドリルォキシカルボニル基、 2—フエネチルォキシカルボニル基などが、

「C ₆ _ _{1 0}ァリ一ルーカルボニル基」 としては、例えば、 ベンゾィル基、 ナフトイ ル基、 フエニルァセチル基などが、 「C ^ 6アルカノィル基」 としては、 例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基、 ビバロイ ル基などが、 「C ₃ _₅アルケノィル基」 としては、 例えば、 ァクリロイル基、 クロ トノィル基などが、 「C 6 ₀ァリール一カルボニルォキシ基」としては、例えば、 ベンゾィルォキシ基、 ナフトイルォキシ基、 フエ二ルァセトキシ基などが、 「C ₂ _ ₆アルカノィルォキシ基」 としては、 例えば、 ァセトキシ基、 プロピオ二ルォキ シ基、 プチリルォキシ基、 バレリルォキシ基、 ビバロイルォキシ基などが、 「C ₃ _ ₅ァルケノィルォキシ基」 としては、 例えば、 ァクリロイルォキシ基、 クロトノ ィルォキシ基などが用いられる。

「置換基を有していてもよい力ルバモイル基」 としては、 例えば、 アル キル (例、 メチル、 ェチルなど）、 フエニル、 C 1 _ ₇ァシル (例、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ベンゾィルなど）、 C卜 ₄アルコキシ一フエニル （例、 メトキシフエ二 ルなど） などから選ばれた 1または 2個の置換基で置換されていてもよい、 カル バモイル基あるいは環状アミノカルボニル基などが用いられ、 具体的には、 例え ば、 力ルバモイル基、 N—メチルカルバモイル基、 N—ェチルカルバモイル基、 Ν , Ν—ジメチルカルバモイル基、 Ν , Ν—ジェチルカルバモイル基、 Ν—フエ二 ルカルバモイル基、 Ν—ァセチルカルバモイル基、 Ν—べンゾィルカルバモイル 基、 Ν— ( ρ—メトキシフエニル） 力ルバモイル基、 1一ピロリジニルカルボ二 ル基、 ピペリジノカルボニル基、 1ーピペラジニルカルポニル基、 モルホリノ力 ルポニル基などが用いられる。 「置換基を有していてもよいチォカルバモイル基」 としては、 例えば、 Ci_₄アルキル （例、 メチル、 ェチルなど）、 フエニルなどか ら選ばれた 1または 2個の置換基で置換されていてもよいチォカルバモイル基が 用いられ、 具体的には、 例えば、 チォカルバモイル基、 N—メチルチオカルバモ ィル基、 N—フヱ二ルチオ力ルバモイル基などが用いられる。 「置換基を有してい てもよい力ルバモイルォキシ基」 としては、 例えば、 アルキル （例、 メチ ル、ェチルなど)、フエニルなどから選ばれた 1または 2個の置換基で置換されて いてもよい力ルバモイルォキシ基が用いられ、 具体的には、 例えば、 力ルバモイ ルォキシ基、 N—メチルカルバモイルォキシ基、 Ν,Ν—ジメチルカルバモイルォ キシ基、 Ν—ェチルカルバモイルォキシ基、 Ν—フエ二ルカルバモイルォキシ基 などが用いられる。

「(^-6アルカノィルァミノ基」 としては、 例えば、 ァセトアミド基、 プロピ オンアミ ド基、 ブチロアミド基、 バレロアミド基、 ピバロアミド基などが、 「C₆ _₁₀ァリ一ル一カルボニルァミノ基」 としては、 例えば、 ベンズアミ ド基、 ナフ トアミド基、 フ夕ルイミド基などが、 「Cト₁₀アルコキシ一カルボキサミ ド基」 としては、 例えば、 メトキシカルボキサミド （CH₃0 CONH— ) 基、 ェトキ シカルポキサミ ド基、 tert—ブトキシカルボキサミド基などが、 「C₆_₁₀ァリ一 ルォキシーカルボキサミ ド基」としては、例えば、 フヱノキシカルボキサミ ド（C ₆H₅OCONH—） 基などが、 「C₇— ₁₀ァラルキルォキシ一カルボキサミド基」 としては、 例えば、 ベンジルォキシカルボキサミド （C₆H₅CH₂OCONH—） 基、 ベンズヒドリルォキ カルボキサミド基などが、

アルコキシ一カル ボニルォキシ基」 としては、 例えば、 メトキシカルボニルォキシ基、 エトキシカ ルボニルォキシ基、 n—プロポキシカルボニルォキシ基、 イソプロポキシカルボ ニルォキシ基、 n—ブトキシカルボニルォキシ基、 tert—ブトキシカルボニルォ キシ基、 n—ペンチルォキシカルボニルォキシ基、 n—へキシルォキシカルボ二 ルォキシ基などが、 「C₆_₁₀ァリールォキシ一カルボニルォキシ基」 としては、 例えば、 フエノキシカルボニルォキシ基、 ナフチルォキシカルボニルォキシ基な どが、 「C₇_₁₉ァラルキルォキシ一カルボニルォキシ基」 としては、 例えば、 ベ ンジルォキシカルボニルォキシ基、 1一フエニルェチルォキシカルボニルォキシ 基、 2—フエニルェチルォキシカルボニルォキシ基、 ベンズヒドリルォキシカル ボニルォキシ基などが、 「 C ₃— 0シクロアルキルォキシ一カルボニルォキシ基」 としては、 例えば、 シクロプロピルォキシカルボニルォキシ基、 シクロへキシル ォキシカルボニルォキシ基などが用いられる。

「置換基を有していてもよいウレイ ド基」 としては、 例えば、 Ci-₄アルキル 基（例、 メチル基、 ェチル基など）、 フエニル基などから選ばれた 1〜 3個 （なか でも 1または 2個） の置換基で置換されていてもよいウレイド基が用いられ、 例 えばウレイ ド基、 1一メチルウレイド基、 3—メチルウレイド基、 3, 3—ジメチ ルゥレイド基、 1, 3—ジメチルゥレイ ド基、 3—フエニルゥレイ ド基などが甩ぃ られる。

「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 の 「置換基」 として、 複素環 基、 複素環ォキシ基、 複素環チォ基、 複素環スルフィニル基、 複素環スルホニル 基または複素環ォキシカルボニル基が用いられる場合、 該複素環基は複素環に結 合している水素原子を 1個とりのそいてできる基を表し、 例えば窒素原子 （ォキ シド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1〜数個、好 ましくは 1~4個含む 5〜8員環 （なかでも 5〜6員環） 基、 またはその縮合璟 基を示す。 このような複素環基としては、 例えばピロリル基、 ピラゾリル基、 ィ ミダゾリル基、 1， 2， 3—トリァゾリル基、 1， 2,4—トリァゾリル基、 テトラ ゾリル基、 フリル基、 チェニル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 1, 2,

3—ォキサジァゾリル基、 1, 2， 4一ォキサジァゾリル基、 1, 2, 5—ォキサジ ァゾリル基、 1,3, 4—ォキサジァゾリル基、チア、 Jリル基、ィソチアゾリル基、

1, 2， 3—チアジアゾリル基、 1, 2, 4—チアジアゾリル基、 1, 2, 5—チアジ ァゾリル基、 1, 3, 4—チアジアゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリ ミジニル基、 ビラジニル基、 インドリル基、 ビラ二ル基、 チォピラニル基、 ジォ キシニル基、 ジォキソリル基、 キノリル基、 ピリド 〔2, 3—d〕 ピリミジル基、

1, 5—, 1, 6—， 1, 7-, 1, 8—， 2， 6-または 2, 7—ナフチリジル基、 チエノ 〔2, 3— d〕 ピリジル基、 ベンゾピラニル基、 テトラヒドロフリル基、 テ トラヒドロビラ二ル基、 ジォキソラニル基、 ジォキサニル基などが用いられる。 これら複素環基は、 C i— ₄アルキル （例、 メチル、 ェチルなど）、 ヒドロキシ、 ォキソ、 （ ぃ アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシなど） などから選ばれた 1 〜 3個の置換基によって置換可能な部位が置換されていてもよい。

「置換基を有していてもよい C ₆ _ _{1 0}ァリール基」 の 「C ₆― _{1 0}ァリール基」 と しては、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基などが用いられる。該 。ァリール 基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」 （置換基 を有していてもよい C ₆ _ _{1 0}ァリ一ル基を除く）から選ばれた置換基で置換可能な 部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該 C ₆ _ _{1 0}ァリール基の置換可 能な部位に置換されており、 該置換基は 1個に限定されず、 同一または異なって 複数個 （2〜4個） あってもよい。 ' また、 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化 水素基と一緒になつて置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよく、 こ のような縮合環基としてはィンダニル基、.1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロナフチル基 などが用いられる。 この縮合環基は、 前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭 化水素基」 の 「置換基」 から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていて もよい。 それらの置換基は、 該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、 該 置換基は 1個に限定されず、 同一または異なって複数個 （2〜4個） あってもよ い。

R、 R R ^{l a}、 R ^{l b}、 R ^{l c}、 としては、 例えば、 置換基を有していてもよい 炭素数 1〜6の低級アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 ィ ソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 tert—ブトキシカルボニルメチル 基、 ヒドロキシェチル基など） などが好ましく用いられ、 なかでも、 例えば、 メ チル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソプチ ル基などが好ましく用いられる。 とりわけ、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n— プロピル基などが好ましく、 なかでもェチル基などが好ましい。

R ²、 H ^{2 a}としては、 例えば、水素原子、 炭素数 1〜 6の低級アルキル基（例、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブ チル基、 tert—プトキシカルボニルメチル基、 ヒドロキシェチル基など） などが 好ましく用いられ、 とりわけ、 水素原子、 メチル基などが好ましく用いられ、 な かでも水素原子などが好ましく用いられる。

Ar、 八^で表される 「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」 におけ る 「芳香族炭化水素基」 としては、 炭素数 6〜14の芳香族炭化水素基 （例、 フ ェニル基、 ナフチル基、 ビフエ二ル基、 アンスリル基、 インデニル基など） など が好ましく、 とりわけ、例えば、炭素数 6~10のァリール基（例、 フエニル基、 ナフチル基など） などが好ましく、 なかでもフエニル基などが特に好ましい。

Ar、 Ar^a で表される 「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」 にお ける 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素など）、 低級 （Ci-J アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 プチル基など)、 低級 （Ci-J アルコキシ基（例、 メトキシ基、 エトキシ基、 プ 口ポキシ基、 ブトキシ基など)、 低級 （Ci-J アルコキシカルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボ二ル基、 プロポキシカルボニル基、 ブトキ シカルボニル基など）、 カルボキシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 ァシルァ ミノ基 （伊 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 プチリルアミノ基など の炭素数 1〜 4のアルカノィルァミノ基など)、炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基 (例、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基など）、炭素数 6〜10のァリ一ル基 (例、 フエニル基、 ナフチル基、 インデニル基など)、 ハロゲノ低級（(： ァ ルキル基（例、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロェチル基など）、 ハロゲノ低 級（Cい ₄) アルコキシ基（例、 トリフルォロメトキシ基、 1, 1,2,2—テトラ フルォロェトキシ基、 2,2,3,3,3—ペン夕フルォロプロポキシ基など）、低級 (Ci-J アルキルチオ基 （例、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピオニルチ ォ基など）、 低級 （C^— ₄) アルキルスルホニル基（例、 メタンスルホニル基、 ェ 夕ンスルホニル基、 プロパンスルホニル基など）、 低級 アルカノィル基 (例、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基など)、 5員の芳香族複素環基 (例、 1 , 2， 3—卜リアゾリル基、 1 , 2 , 4—トリアゾリル基、 テトラゾリル基、 チア ゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 チアジア ゾリル基、 チェニル基、 フリル基など）、 力ルバモイル基、 低級 （Ci-J アルキ ルー力ルバモイル基 （例、 メチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 プ 口ピオ二ルカルバモイル基など)、 低級（C^ ₄) アルコキシ一カルボ二 ー低級 (〇卜 ₄) アルキル一力ルバモイル基 （例、 ブトキシカルボ二ルメチルカルバモ ィル基、 エトキシカルボ二ルメチルカルバモイル基など）、 1， 3—ジァシルグァ 二ジノ一低級 （。い ） アルキル基 （例、 1,3—ジァセチルグァニジノメチル、 1, 3—ビス一 tert—ブトキシカルボ二ルグァニジノメチルなど）などが、好まし くはハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子など)、 低 級 （〇 ₄) アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 プロビル基、 ブチル基など） などが、 より好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 メチル基が用いられる。

これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、 置 換基の数は 1〜 5個が好ましく、 1〜3個がより好ましく、 1〜2個がとりわけ 好ましい。 該置換基が 2個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよ いし、 異なっていてもよい。

Ar、 Ar^aとして、 具体的には、 例えば、 フエニル基、 ハロゲノフエニル基、 低級 （Ci-4) アルキルフエニル基、 低級 （C ₄) アルコキシフエニル基、 低 級 （Ci-4) アルコキシカルポニルフエニル基、 カルボキシルフェニル基、 ニト 口フエニル基、 シァノフエニル基、ハロゲノ低級（Cい ₄)アルキルフエニル基、 ハロゲノ低級 （Ci一 ₄) アルコキシフエニル基、 低級 （Ci-J アルカノィルフ ェニル基、 5員の芳香族複素環で置換されたフヱニル基、 低級 （( 卜^ アルコ キシ一カルボ二ルー低級 — アルキル一力ルバモイルフエ二ル基、 1,3- ジァシルグァニジノー低級 （Ci ) アルキルフエニル基、 ハロゲンおよび低級

(Ci-J アルキルで置換されたフエニル基、 ハロゲンおよび低級 （Ci-J ァ ルコキシカルボニルで置換されたフエニル基、 ハロゲンおよびシァノで置換され たフエニル基、 ハロゲンおよび 5員の芳香族複素璟で置換されたフエニル基、 ハ ロゲンおよび低級 （。い ₄) アルコキシ一カルボ二ルー低級 （（ ぃ ） アルキル 一力ルバモイルで置換されたフエニル基などが用いられる。

Ar、 Ar^aとしては、ハロゲノフェニル基、低級（ C ₄)アルキルフエニル基、 ハロゲンおよび低級 （Ci— 4) アルコキシカルボニルで置換されたフヱニル基な どが好ましく用いられる。

Ar、 Ar^aとしては、 式

[式中、 R⁴および R ⁵は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基 を、 nは 0〜2の整数を示す。] で表される基がより好ましく、 R⁴および R⁵の 少なくとも一方がハロゲン原子であるものがさらに好ましい。

R⁴および R⁵で示されるハロゲン原子としては、 フッ素原子または塩素原子が 好ましい。

該ハロゲノフエニル基としては、 例えば、 2 , 3—ジフルオロフェニル基、 2， 3—ジクロロフェニル基、 2, 4—ジフルオロフェニル基、 2， 4ージクロ口フエ ニル基、 2, 5—ジフルオロフェニル基、 2 , 5—ジクロロフェニル基、 2， 6—ジ フルオロフェニル基、 2 , 6—ジクロロフェニル基、 3， 4ージフルオロフェニル 基、 3,4—ジクロロフェニル基、 3， 5—ジフルオロフェニル基、 3, 5—ジクロ 口フエニル基、 2—フルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 3—フルォロ フエニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4一フルオロフェニル基、 4一クロ口フエ ニル基、 2—フルオロー 4—クロ口フエニル基、 2—クロロー 4一フルオロフェ ニル基、 4ーブロモー 2—フルオロフェニル基、 2 , 3， 4一トリフルオロフェニ ル基、 2， 4， 5—トリフルオロフヱニル基、 2, 4, 6—トリフルオロフェニルな どが用いられる。

該低級 （〇ぃ₄) アルキルフエニル基としては、 例えば、 2—ェチルフヱニル 基、 2, 6—ジイソプロピルフエニル基などが好ましく用いられ、 該低級 （( 卜 ₄) アルコキシフエニル基としては、 例えば 4ーメトキシフエ二ルなどが好まし く用いられる。

該低級 （Ci— ₄) アルコキシ一カルボニルフエニル基としては、 例えば、 2— エトキシカルボニルフエニル基、 2—メトキシカルボニルフエニル基、 4ーメト キシカルボニルフエニル基などが好ましく用いられ、 該ハロゲノ低級

アルキルフエニル基としては、 例えば、 2—トリフルォロメチルフエニル基など が好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（ C !_₄)アルコキシフエニル基としては、 例えば、 2—トリフルォロメトキシフエ二ル基、 4一 （2, 2， 3， 3, 3—ペン夕 フルォロプロボキシ） フエニル基などが好ましく用いられる。

該低級 （。卜 アルカノィルフエニル基としては、 例えば、 2—ァセチルフ ェニル基などが好ましく用いられ、 該 5員の芳香族複素環で置換されたフヱニル 基としては、 例えば、 4一 （2 H— 1 , 2 , 3—トリァゾ一ルー 2—ィル） フエ二 ル基、 4一 （2 H—テトラゾールー 2—ィル） フエニル基、 4一 （ 1 H—テトラ ゾールー 1—ィル） フエニル基、 4 - ( 1 H— 1 , 2 , 3—トリァゾ一ルー 1ーィ ル） フエニル基などが好ましく用いられ、 該低級 （C i— ₄) アルコキシ一カルボ 二ルー低級 （C i -J アルキル一力ルバモイルフヱニル基としては、 例えば、 4 一 （N—エトキシカルボ二ルメチルカルバモイル） フエニル基などが好ましく用 いられ、 該 1 , 3—ジァシルグァニジノー低級（( アルキルフエニル基とし ては、例えば、 4— ( 1 , 3—ビス一 tert—ブトキシカルボ二ルグァ二ジノメチル) フヱニル基などが好ましく用いられる。

該ハロゲンおよび低級 （( ぃ ₄ ) アルキルで置換されたフエニル基としては、 例えば、 2—フルオロー 4—メチルフエニル基、 2—クロ口一 4一メチルフエ二 ル基、 4一フルオロー 2—メチルフエニル基などが好ましく用いられ、 該ハロゲ ンおよび低級 アルコキシ一カルボニルで置換されたフエニル基として は、 例えば、 2—クロロー 4ーメトキシカルボニルフエニル基などが好ましく用 いられ、 該ハロゲンとシァノで置換されたフエニル基としては、 2—クロロー 4 —シァノフエニル基などが好ましく用いられ、 該ハロゲンと 5員の芳香族複素環 で置'換されたフエニル基としては、 例えば、 2—フルオロー 4一 （ 1 H— 1 , 2 , 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） フヱニルなどが好ましく用いられ、 該ハロゲンお よび低級 （C i— ₄) アルコキシ一力ルポ二ルー低級 （。 ₄ ) 一アルキル—カル バモイルで置換されたフヱニル基としては、例えば、 2—クロロー 4— ( N -tert 一ブトキシカルボ二ルメチルカルバモイル） フエニル基、 2—クロロー 4一 (N 一エトキシカルボニルメチルカルバモイル) フエニル基などが好ましく用いられ さらに具体的に、 Ar、 A r ^aとしては、 とりわけフエニル基、 1〜3個 （なか でも 1〜2個）のハロゲンで置換されたフエニル基（例、 2， 3—ジフルオロフェ ニル基、 2 , 3—ジクロロフェニル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 2 , 4—ジ クロ口フエ二ル基、 2, 5ージフルオロフェニル基、 2, 5—ジクロロフェニル基、 2, 6—ジフルオロフェニル基、 2， 6—ジクロロフェニル基、 3， 4ージフルォロ フエニル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基、 3, 5—ジフルオロフェニル基、 3, 5—ジクロロフェニル基、 4ーブロモー 2—フルオロフェニル基、 2—フルォロ フエニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 3—フルオロフェニル基、 3—クロ口フエ ニル基、 4—フルオロフヱニル基、 4—クロ口フエニル基、 2—フルオロー 4一 クロ口フエニル基、 2—クロロー 4一フルオロフェニル基、 2， 3, 4—トリフル オロフェニル基、 2, 4， 5—卜リフルオロフェニル基など）、ハロゲンおよび低級

(C!_₄) アルキルで置換されたフエニル基 （例、 2—クロロー 4一メチルフエ ニル基、 4一フルオロー 2—メチルフエニル基など）などが好ましい。なかでも、 1〜3個（なかでも 1〜2個）のハロゲンで置換されたフエニル基（例、 2, 3— ジクロロフェニル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 2,4—ジクロロフェニル 基、 2， 6—ジクロロフェニル基、 2—フルオロフェニル基、 2—クロ口フエニル 基、 3—クロ口フエ二ル基、 2—クロロー 4一フルオロフェニル基、 2, 4, 5— トリフルオロフェニル基など）、 ハロゲンおよび低級（Ci— ₄) アルキルで置換さ れたフエニル基 （例、 2—クロ口一 4一メチルフエニル基、 4—フルオロー 2— メチルフエニル基など） などが好ましい。 特に、 2, 4—ジフルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 2—クロ口一 4一フルオロフェニル基、 2—クロロー 4 一メチルフエニル基などが好ましく、 2， 4ージフルオロフェニル基、 2—クロ口 一 4一フルォロフエニル基などが好ましい。

本明細書において環 A¹は （i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、

(ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、 （iii) 式一 OR¹ (式中、 R¹は前記と同意義を示す。） で表される基および （iv) ハロゲン原子から選ばれ る 1〜4個で置換されれていてもよいシクロアルケンを示すが、 （i) 置換基を有 していてもよい脂肪族炭化水素基、 （ii)置換基を有していてもよい芳香族炭化水 素基および （iv) ハロゲン原子から選ばれる 1~4個で置換されていてもよいシ クロアルケンが好ましい。

本明細書において環 A²は （i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、

(ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、 （iii) 式一 OR¹ (式中、 R C¹は前記と同意義を示す。） で表される基おょぴ （iv) ハロゲン原子から選ばれ

2

る 1〜 n4個で置換されたシクロアルケンを示すが、 （i) 置換基を有していてもよ

A

い脂肪族炭化水素基、 （ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および (iv) ハロゲン原子から選ばれる 1〜4個で置換されたシクロアルケンが好まし い。

これらの置換基は、環 A ¹および環 A²上の置換可能な炭素原子上に置換してお り、 環 A¹および環 A²が複数個の置換基で置換されている場合、 それらの置換基 の種類は同一であっても異なっていてもよい。 また、 同一の炭素原子上に 2個の 置換基が置換していてもよく、 異なった炭素原子上に複数の置換基が置換してい てもよい。

環 A ¹および環 A ²の置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素 基」 としては、 例えば、 前述の R、 R¹, R^la、 ^lb、 R¹。で表される 「置換基 を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 と同様のものを用いることができる。 環 A ¹およぴ環 A ²の置換基である「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素 基」 としては、 例えば、 前述の Ar、 Ar^aで表される 「置換基を有していても よ ヽ芳香族炭化水素基」 と同様のものを用いることができる。

環 A¹および環 A²の置換基である 「置換基を有していてもよい複素環基」 とし ては、 例えば、 前述の R、 R\ R^la、 R^lb、 R^{l e}で表される 「置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基」 の 「置換基」 である 「複素環基」 と同様のものを 用いることができる。

環 A¹および璟 A²の置換基としては、 1または 2個の アルキル基 （例、 メチル基、 tert-ブチル基などの C卜₄アルキル基）、 フエニル基、 ハロゲン原子 (例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） などが好ましく用いられる。

式

[式中、 nは前記と同意義を示す。] で表される基は、 式

または

[式中、 nは前記と同意義を示す。] で表される基であることを示すが、 式

[式中、 nは前記と同意義を示す。] で表される基であることが好ましい _t 式

[式中、 nは前記と同意義を示す。] で表される基は、 式

または

[式中、 nは前記と同意義を示す。] で表される基であることを示すが、 式

(CH 2,)ノ n

[式中、 nは前記と同意義を示す。] で表される基であることが好ましい < また、 式

で表される基は、 式

または

で表される基であることを示すが、 式

で表される基であることが好ましい。

nで表される 1〜4の整数としては、 1 ~ 3が好ましく、 とりわけ 2が好まし い。

式 （Iaa) で表される化合物としては、 式 （Ibb) で表されるものが好ましく、 式 （la) で表される化合物としては、 式 （lb) で表されるものが好ましい。 式 （Ibb) で表される化合物としては、 式 （Inn) で表されるものが好ましく、 式 （rb) で表される化合物としては、 式 （In) で表されるものが好ましい。 式 （Ibb)、 ( lb) で表される化合物としては、 R ¹が置換基を有していてもよい 低級アルキル基であり、 R ²が水素原子または低級アルキル基であり、 A rが置 換基を有していてもよいフエニル基であり、 nが 1、 2または 3であるものが好 ましく、 R ¹が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、 ： R ²が水素原子 であり、 A rがハロゲン原子で置換されたフエニル基であり、 nが 2であるもの がさらに好ましい。 式（Icc)、 （Ic)で表される化合物としては、 A rが置換基を有していてもよい フエニル基であり、 nが 2であるものが好ましい。

式 （1)、 （Iaa) （Ibb)、 (Ice), ( la), (lb), ( Ic), (Id), (Ie)、 (If), (Ig) で表される化合物において立体異性体が存在する場合は、 それそれの立体異性体 並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含されるものである。 さらに、 式 （Iaa) で表される化合物が式（Ice) または （Inn) で表される化合 物である場合、 式 （la) で表される化合物が式 （Ic) または （In) で表される化 合物である場合、 式 （Ie) で表される化合物が式 （Ik) または （Ip) で表される 化合物である場合、 式 （ ) で表される化合物が式 （Ir) で表される化合物であ る場合、 および式 （Ig) で表される化合物が式 （It) で表される化合物である場 合は、それそれシクロアルケンもしくはシクロへキセン環内の不斉炭素に基づく、 光学異性体が存在するが、 それそれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混 合物のいずれもが本発明に包含されるものである。

式（I) または （la) で表される化合物としては、 具体的には、 後述する参考例 Bで得られる化合物などが用いられ、なかでも① d-ェチル 6-[N-(2,4-ジフルォロ フエニル）スルファモイル] - シクロへキセン- 1-カルボキシラー卜、 ②ェチル 6-[N- (2-クロロフェニル）スルファモイル] -；!-シクロへキセン -1-カルボキシラー ト、③ェチル 6- [N-(2-クロ口- 4-メチルフエニル）スルファモイル] -卜シク口へキ セン- 1-カルボキシラートもしくは④ d-ェチル 6-[N- (2-クロ口- 4-フルオロフェ ニル）スルファモイル] -卜シクロへキセン- 1-カルボキシラ一トまたはその塩など が好ましい。

本発明の組成物に用いられる化合物 （1)、 ( Iaa), ( la) ( lb) ( Ic) ( Id) (Ie), (If) ( Ig), (Ibb), (Ice) (以下、本発明の化合物と略記する）は、例え ば、 無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性ま たは酸性アミノ酸との塩などにすることができる。 無機塩基との塩としては、 例 えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネ シゥム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、 アンモニゥム塩などが用 いられ、 有機塩基との塩としては、 例えば、 トリメチルァミン、 トリェチルアミ ン、 ピリジン、 ピコリン、 ェ夕ノ一ルァミン、 ジェ夕ノールアミン、 トリェ夕ノ ールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N , N ⁵ ージベンジルエチレンジァミン などとの塩が用いられる。 無機酸との塩としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝 酸、 硫酸、 リン酸など の塩が用いられ、 有機酸との塩としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メ夕ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンス ルホン酸などとの塩が用いられる。 塩基性アミノ酸との塩としては、 例えば、 ァ ルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が用いられ、 酸性アミノ酸との塩とし ては、 例えば、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が用いられる。

本発明の化合物またはその塩のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で 酵素や胃酸などによる反応により本発明の化合物に変換する化合物、 すなわち酵 素的に酸化、 還元、 加水分解などを起こして本発明の化合物に変化する化合物、 胃酸などにより加水分解などを起こして本発明の化合物に変化する化合物をいう c 本発明の化合物のプロドラッグとしては、本発明の化合物のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 （例、 本発明の化合物のァミノ基がエイコサ ノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボニル化、 （5—メチルー 2—ォキソ 一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキシカルボニル化、 テトラヒドロフラ ニル化、 ピロリジルメチル化、 ピパロィルォキシメチル化、 t e r t—プチル化 された化合物など）；本発明の化合物の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 本発明の化合物の水酸基がァセチル化、 パルミ トイ ル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物など）；本発明の化合物のカルボ キシル基がエステル化、 アミド化された化合物 （例、 本発明の化合物のカルボキ シル基がェチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピパロイルォキシメチルエステル化、 ェトキ シカルボニルォキシェチルエステル化、フ夕リジルエステル化、 （5—メチル 2 一ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルエステル化、 シクロへキシ ルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；など が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって、 本発明の化合物から 製造することができる。 また、 本発明の化合物のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開 発」第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件 で本発明の化合物に変化するものであってもよい。

本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、 自体公知の方法、 例えば、 W O 9 9 / 4 6 2 4 2に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従つ て製造することができる。

本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは水和物であっても無 水和物であってもよい。

また、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラヅグは同位元素 (例、 ³ H、 ^{1 4} C！、 ^{3 5} S、 ^{1 2 5} 1など） などで標識されていてもよい。

本発明の医薬組成物に用いられる非イオン性界面活性剤としては、 高級アルコ —ルエチレンォキシド付加物、 アルキルフエノールエチレンォキサイ ド付加物、 脂肪酸エチレンォキサイ ド付加物、 多価アルコール脂肪酸エステルエチレンォキ サイド付加物、 高級アルキルアミンエチレンォキサイ ド付加物、 脂肪酸アミドエ チレンォキサイ ド付加物、 油脂のェチレノキサイド付加物、 ポリプロピレングリ コールエチレンォキサイ ド付加物、 グリセロールの脂肪酸エステル、 ペンタエリ スリ トールの脂肪酸ェステル、ソルビトールおよびソルビタンの脂肪酸ェステル、 ショ糖の脂肪酸エステル、 多価アルコールのアルキルエーテル、 アルカノールァ ミン類の脂肪酸アミ ド、 ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などが用いられる。 非イオン性界面活性剤の中でも、 例えば、 ポリオキシェチレ'.ンヒマシ油 ( olyethoxylated castor oil )、 ポリ オキシエチレ ン硬ィヒヒマシ油 (polyethoxylated hydrogenated castor oil ) などのポリオキシエチレンヒマシ 油誘導体が好ましく用いられる。

ポリオキシエチレンヒマシ油（polyethoxylated castor oil ) としては、特に、 ポリォキシェチレングリセ口一ルトリリシノレート 3 5 (Polyoxy 35 Castor Oil、 商品名クレモホール E Lもしくは E L— P、 ビ一エーエスエフジャパン （株））な どが好適である。

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 (polyethoxylated hydrogenated castor oil ) としては、 特に、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 5 0 (Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 50 )、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 6 0 (Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 60 ) などが好適である。

本発明の医薬組成物は、 非イオン性界面活性剤以外の界面活性剤を含んでいて もよく、 具体的には、 ァニオン界面活性剤、 カチオン界面活性剤、 両性界面活性 剤を含んでいてもよい。

ァニオン界面活性剤としては、 例えば、 硫酸エステル類 （例、 高級アルコール 硫酸エステル塩、 高級アルキルエーテル硫酸エステル塩、 硫酸化油、 硫酸化脂肪 酸エステル、 硫酸化脂肪酸、 硫酸化ォレフイン）、 スルホン酸塩 （例、 アルキルべ ンゼンスルホン酸ナトリウム、 油溶性アルキルベンゼンスルホン酸塩、 ーォレ フインスルホン酸塩、ィゲボン T型、エアロゾル O T型)、リン酸エステル類（例、 高級アルコールエチレンォキサイ ド付加物のリン酸エステル塩）、ジチオリン酸ェ ステル塩などが用いられる。

カチオン界面活性剤としては、 例えば、 アミン塩型カチオン界面活性剤 （例、 高級アルキルァミンからつくられるァミン塩型カチオン界面活性剤、 低高級アル キルァミンからつくられるァミン塩型カチオン界面活性剤)、第 4級アンモニゥム 塩型カチオン界面活性剤 （例、 高級アルキルァミンからつくられる第 4級アンモ 二ゥム塩型カチオン界面活性剤、 低高級アルキルァミンからつくられる第 4級ァ ンモニゥム塩型界面活性剤） などが用いられる。

両性界面活性剤としては、 例えば、 アミノ酸型両性界面活性剤、 ベ夕イン型両 性界面活性剤などが用いられる。

さらに、 本発明の医薬組成物は、 エタノール、 ベンジルアルコールまたはジメ チルァセトアミドを含有していてもよい。 これらのうち、 好ましくはエタノール あ ό。

本発明の医薬組成物が注射剤の場合、： ρ Ηを約 3〜 1 0、好ましくは約 4〜 9、 より好ましくは約 4〜 7に調整するのがよい。

'本発明の医薬組成物は公知の方法で、 化合物 ( I ) またはその塩あるいはその プロドラッグ （以下、 単に化合物 （I ) と略記） と非イオン性界面活性剤、 必要 に応じて、 ェ夕ノ一ルゃ他の界面活性剤などの添加剤とを混合することにより製 造できる。 本発明の医薬組成物は、 かくして得られた溶液そのものでもよく、 あるいは得 られた粉末を適当な溶剤に溶解して得られる溶液でもよく、 また、 所望により、 さらに薬理学的に許容される担体を適宜添加してもよい。

本発明の医薬組成物は、毒性が低く、化合物（ I )は自体公知の方法に従って、 薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィル ムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、 （ソフトカプセルを含む）、 液剤、 注射剤、 坐剤、 徐放剤等として、 経口的又は非経口的 （例、 局所、 直腸、 静脈投与等） に安全に投与することができる。 本発明の医薬組成物としては、 注 射剤が好ましく、更には非乳化組成物である、あるいは澄明な注射剤が好ましい。 本発明において.「非乳化組成物」 とは、 エマルシヨンではない組成物、 即ち、 o/w型エマルシヨンもしくは wzo型エマルシヨンではない組成物をいう。 即 ち、 二液を混合したときに、 相分離、 もしくは一方の相が他方の相に微粒子状に 分散する乳化を引き起こさず、 一相で均一に混合している組成物をいう。

本発明において 「澄明である」 とは、 可視的な油滴または粒子により濁ってい ない状態をいう。

本発明の製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、 例えば固形製 剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤及び無痛化剤等があげられる。 更に必 要に応じ、 通常の防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 咴着 、 湿潤剤等の添加 物を適宜、 適量用いることもできる。

賦形剤としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 コーンス ターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイ ドシリカ等が挙げられる。

結合剤としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 デキスト リン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 メチルセルロース、 カル ボキシメチルセルロースナトリゥム等が挙げられる。 崩壊剤としては、 例えばデンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシ メチルセルロースカルシウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 Lーヒド ロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

溶剤としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マクロ ゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 オリ一ブ油等が挙げもれる。

溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコ一ル、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジル、 ェ夕ノール、 トリスァミノメタン、 コレ ステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム等が 挙げられる。

懸濁化剤としては、 例えばステアリルトリェ夕ノ一ルァミン、 ラウリル硫酸ナ トリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩 化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン、 等の界面活性剤；例えばポリ ビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 カルボキシメチルセルロースナトリ ゥム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセル ロース、 ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。 等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D—ソルビトール、 塩化ナトリウム、 グ リセリン、 D—マンニト一ル等が挙げられる。

緩衝剤としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩衝液等 が挙げられる。

無痛化剤としては、 例えばペンジルアルコール等が挙げられる。

防腐剤としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸等が挙 げられる。

抗酸化剤としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸、 ひ一トコフエロール等 が挙げられる。

特に、本発明の医薬組成物を注射剤として用いる場合、注射剤用担体としては、 例えば、 溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤などが用い られる。 溶剤としては、 例えば、 注射用水、 生理食塩水、 リンゲル液等が挙げら れる。 溶解補助剤としては、 例えば、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリ コール、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジル、 トリスアミノメ夕ン、 コレステ ロール、 トリェ夕ノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム等が挙げ られる。等張化剤としては、例えば、 ブドウ糖、 D—ソルビトール、 塩化ナトリ ゥム、グリセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えば、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。 無痛化剤と しては、 例えば、 ベンジルアルコール等が挙げられる。 p H調整剤としては、 塩 酸、 リン酸、 クェン酸、 水酸化ナトリウムなどが挙げられる。

かくして得られた本発明の注射用組成物は、 無菌処理した凍結乾燥機で凍結乾 燥して粉末の状態で保管することもできるし、 そのまま注射用容器 （例、 アンプ ル） に密封して保管することもできる。

また、 本発明の医薬組成物は、 前述の注射剤用担体で用時希釈して使用するこ ともできる。

本発明の医薬組成物における化合物 ( I ) の含有量は、 製剤の形態によって相 違するが、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし約 9. 9重量％、 好ましくは約 0 . 1ないし約 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5ないし約 2 0重量％程度 である。

本発明の医薬組成物における非イオン性界面活性剤の含有量は、 製剤の形態に よって相違するが、 通常製剤全体に対して約 1ないし約 9 9 . 9 9重量％、 好ま しくは約 1 0ないし約 9 0重量％、 さらに好ましくは約 1 0ないし約 7 0重量％ 程度である。

本発明の医薬組成物におけるェ夕ノール、 ペンジルアルコールまたはジメチル ァセトアミドの含有量は、 製剤の形態によって相違するが、 通常製剤全体に対し て約 1ないし約 9 9 . 9 9重量％、 好ましくは約 1 0ないし約 9 0重量％、 さら に好ましくは約 3 0ないし約 9 0重量％程度である。

本発明の医薬組成物における非イオン性界面活性剤とェ夕ノールの配合割合 (重量比） としては、 特に限定されないが、 例えば、 非イオン性界面活性剤：ェ タノール-約 0 . 0 1〜9 9 . 9 9 : 9 9 . 9 9〜0 . 0 1、 好ましくは約 1〜 9 9 ： 9 9〜 1、 より好ましくは約 1 0〜9 0 ： 9 0〜1 0などが挙げられる。 より好ましくは、 非イオン性界面活性剤：エタノール-約 1 0〜8 0 ： 9 0〜2 0、約 50〜 80 : 50〜 20などが挙げられ、なかでも約 20 ： 80、 約 65 ： 35などが好適である。

本発明の医薬組成物における易水溶性シクロデキストリン誘導体の含有量は、 製剤の形態によって相違するが、 通常製剤全体に対して約 1ないし約 99. 99 重量％、 好ましくは約 10ないし約 99. 99重量％、 さらに好ましくは約 20 ないし約 97重量％、 特に好ましくは約 50ないし約 97重量％程度である。 本発明の医薬組成物における他の添加剤の含有量は、 製剤の形態によって相違 するが、 通常製剤全体に対して約 1ないし約 99. 99重量％、 好ましくは約 1 0ないし約 90重量％、さらに好ましくは約 10ないし約 70重量％程度である。 本発明の医薬組成物は、 化合物 （I) 、 非イオン性界面活性剤および易水溶性 シクロデキストリン誘導体を含有する医薬組成物であってもよい。 この場合、 化 合物 （I) 、 非イオン性界面活性剤または易水溶性シクロデキストリン誘導体の 各成分の組成物全体に対する含有量は、 前記の場合と同様の範囲である。

化合物 （I) と易水溶性シクロデキストリン誘導体との複合体を含む本発明の 医薬組成物を注射剤として用いる場合、 上記の各種配合成分を混合した組成物を 分画分子量が約 1， 000〜&， 0000、 好ましくは約 2, 000〜7, 00 0、 より好ましくは 3, 000〜7, 000、 特に好ましくは約 6， 000であ る中空糸膜限外濾過膜で濾過することにより、 パイ口ジヱン （例、 エンドトキシ ン） を効率良く除去することができる。

このような中空糸膜限外濾過膜としては； 市 のものを適宜使用するこ'とがで き、 例えば、 分画分子量 6, 000の旭化成社製の中空糸膜限外濾過膜 S I P— 0013 ;ペンシル型モジュール （200x 13 Omm) などが用いられる。 中空糸膜限外濾過膜のポアサイズとしては、 通常約 10〜 100オングスト口 —ム、 好ましくは約 20〜60オングストロームである。

中空糸膜限外濾過膜は 1本だけでもよいが、 必要により 2本以上 （例えば、 2 〜3本、 好ましくは 2本） を直結して使用してもよい。 特に、 分画分子量 6, 0 00の中空糸膜限外濾過膜と分画分子量 3， 000の中空糸膜限外濾過膜の組み 合わせが好適である。 中空糸膜限外濾過膜は、 使用前に、 例えば、 次亜塩素酸ナトリウム溶液などで 約 1〜30時間程度、 浸潰し、 次いで、 パイロジェンを含まない注射用水溶液で 通過溶液の pHが約 7. 0になるまで洗浄する。

限外濾過時の気圧は、通常約 0. 05〜1. 0kg/cm³、好ましくは約 0. 1〜0. 5 kgZcm³に設定する。 濾過は、 室温で行うことができ、 無菌下で 行うのが好ましい。

本注射用組成物におけるパイ口ジヱンの含有量は、通常約 10 OEUZg以下、 好ましくは約 5 OEU/g以下、 特に好ましくは約 3 OEUZg以下である。 本注射用組成物におけるパイロジェンの含有量は、 自体公知の方法に従って定 量することができる。 より具体的には、 生化学工業株式会社製のトキシカラーシ ステム Et— 2セヅト （標準エンドトキシン） 、 トキシカラーシステム L S— 2 0セットなどのエンドトキシン測定試薬を用いてエンドトキシン濃度 （EU) を 405 nmの吸光度により求めることができる。

かくして得られた本注射用組成物は、 無菌処理した凍結乾燥機で凍結乾燥して 粉末の状態で保管することもできるし、 そのまま注射用容器 （例、 アンプル） に 密封して保管することもできる。 .

本発明の医薬組成物に用いられる易水溶性シクロデキストリン誘導体は、 市販 のものを用いてもよいし、 自体公知の方法に従って製造することができる。

易水溶性シクロデキストリン誘導体としては、 好ましくは 6〜 12個のダルコ

—ス単位からなる環状オリゴ糖のグルコースの 2 , 3 , 6位の一部あるいはすべ ての水酸基の水素を他の官能基 （例えば、 ジヒドロキシアルキル基， 糖残基， ヒ ドロキシアルキル基等） に置換した化合物などが用いられる。 該易水溶性シクロデキストリン誘導体は、 水に対する溶解度が約 5 OmgZml以 上、 好ましくは約 10 Omg/ml以上である。

易水溶性シクロデキストリン誘導体の望ましい具体例としては、 一般式

〔式中、 qは 6〜12を満足する整数を、 R⁶、 R⁷および R⁸は個々の繰り返し 単位中で同一または異なって、 それそれ水素原子、 ジヒドロキシアルキル基、 糖 残基またはヒドロキシアルキル基を示し、 R⁶、 R⁷および R⁸のうち少なくとも

1つがジヒドロキシアルキル基、 糖残基またはヒドロキシアルキル基である。 〕 で表される化合物が挙げられる。その具体例としては、例えばひ一 CyD(q= 6)、 ー CyD (q=7)、 ァ— CyD (q = 8)、 d-CyD (q=9)等の水酸基の エーテル誘導体が挙げられる。 これらの中で 3— CyDの水酸基のェ一テル誘導 体が好ましい （本明細書において、 CyDはシクロデキストリンを意味する） 。

R⁶〜： ⁸で示されるジヒドロキシアルキル基としては、 例えばジヒドロキシ 一 C ₆アルキル基（例、ジヒドロキシメチル、 2, 2—ジヒドロキシェチル、 2， 2—ジヒドロキシプロピル， 2， 2—ジヒドロキシペンチル， 2 , 2—ジヒドロ キシへキシル等） ， 好ましくはジヒドロキシ一 Cい ₄アルキル基 （例、 ジヒドロ キシメチル、 2, 2—ジヒドロキシェチル、 2, 2—ジヒドロキシプロピル等）が 用いられる。

R⁶〜R⁸で示される糖残基としては、 例えば C₃_₂₄糖残基 （エリス口シル， トレオシル， ァラビノシル， リボシル， グルコシル， ガラクトシル， グリセロー ダルコ一ヘプトシル， マルトシル， ラクトシル， マルトトリオシル， ジマルトシ ル等） ， 好ましくは C₆_₂₄糖残基（例、 グルコシル， ガラクトシル， グリセロー グルコ一ヘプトシル， マルトシル， ラクトシル， マルトトリオシル， ジマルトシ ル等） ， 特に好ましくは c₆_₁₂糖残基（例、 グルコシル， ガラクトシル， グリセ 口一ダルコ一ヘプトシル， マルトシル， ラクトシル等） が用いられる。

R⁶〜： R⁸で示されるヒドロキシアルキル基としては、 例えばヒドロキシー d _₆アルキル基 （例、 ヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシ プロピル， 2—ヒドロキシペンチル， 2—ヒドロキシへキシル等） ， 好ましくは ヒドロキシ— C ₄アルキル基（例、 ヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシプロピル等） 、 特に 2—ヒドロキシプロピル基が好ましく用いら れ ο

易水溶性シクロデキストリン誘導体のさらに望ましい具体例としては、 一般式 (II) で表される化合物において、 R⁶〜： R⁸のうち少なくとも一つが糖残基また はヒドロキシアルキル基であり、 残りの基が水素原子であるものが挙げられる。

R ⁶〜： R⁸のうち少なくとも一つが糖残基であり、残りの基が水素原子である化 合物 （Π) としては、 例えばグルコシルー ， β , ァ， d— CyD, マルトシル -α, β, ァ， d— CyD, マルトトリオシルー β, ァ， 6— CyD, ジマ ルトシルー α, /3_} ァ， — CyD等が挙げられる。 これらの中で、 マルトシル 一 ， β , ァ， — CyD， グルコシル一α, 3, ァ， d— CyDが好ましい（本 明細書において、 ひ， β , 7 , d— CyDは、 ひ一 CyD, ?-CyD, ァー C yDまたは d— CyDを意味する） 。 さらにマルトシルー^ー C y D (以下、 G 2— ?— CyDと略記） ， グルコシルー/?一 CyDが特に好ましい。

R ⁶〜： R ⁸のうち少なくとも一つがヒドロキシアルキル基であり、残りの基が水 素原子である化合物 (II) としては、 例えばヒドロキシプロピル一ひ， /3, ァ， δ-CyO (特に、 2—ヒドロキシプロピル一ひ， β , γ , d— CyD) 等が挙 げられる。 これらの中でも、 ヒドロキシプロピル一 ?一 CyD (特に、 2—ヒド ロキシプロピルー 一 CyD) がさらに好ましい。

本発明の医薬組成物に用いられる易水溶性シクロデキストリン誘導体としては、 分岐シクロデキストリン一力ルボン酸を用いることもできる。 この分岐シクロデ キストリン—カルボン酸には、 その遊離カルボン酸のみならず、 そのアルカリ金 属 （例、 リチウム、 ナトリウム、 カリウムなど） 、 アルカリ土類金属 （例、 カル シゥム、 マグネシウムなど） などとの塩が含まれる。 これら分岐シクロデキスト リン一力ルボン酸は、 単独でも、 2種以上を併用してもよく、 また、 遊離のカル ボン酸とその塩が混合した状態で使用してもよい。 該分岐シクロデキストリン一力ルボン酸は、 少なくとも 1つのカルボキシル基 を含有する有機基を該シクロデキストリン環の少なくとも 1つのグルコース単位 の 6— 0位に有するシクロデキストリンである。

該分岐シクロデキストリン一カルボン酸のシクロデキストリン環は、例えば 6、 7または 8個のグルコース単位を有する。 好ましくは、 該シクロデキストリン環 は 7個のグルコース単位を有する。 該シクロデキストリン環としては、 例えば、 ひーシクロデキスト リン、 5—シクロデキストリンぉょぴアーシクロデキストリ ンなどが挙げられる。

上記少なくとも 1つのカルボキシル基を含有する有機基が 1〜 3個のダルコ一 ス単位を有し、 かつ、 該有機基中のグルコース単位のヒドロキシメチル基の少な くとも 1つがカルボキシル基に酸化されている場合が好ましい。

上記分岐シクロデキストリンーカルボン酸の具体例としては、 6— 0—シクロ マルトへキサオシル一（6→1)—ひ一 D—ダルコシル一（4→1)一 O— 一: D— グルクロン酸（シクロマルトへキサオシルー（ 6 1 )—α— D—ダルコビラノシ ルー（4—1 )ー0—ひ一！）一グルコビラノシドウロン酸）（以下、 ひ一 CyD— G₂ 一 CO OHと略称することもある；以下の化合物の略称についても同様に括弧内 に示す）、 6— 0—シクロマルトヘプ夕オシルー（ 6→ 1 )— 一！一グルコシル一 (4—1 )—0— 一 D—グルクロン酸（シクロマルトヘプ夕オシルー（ 6→1 )— 0— α— D—グルコピラノシルー（ 4 1 )一 0—ひ一 D—ダルコピラノシドウ口 ン酸）（ ?一 CyD— G₂— C00H)、 6— 0—シクロマルトォク夕オシル一（ 6→ 1 )一 一 D—ダルコシルー（ 4 1 )一 0—ひ一D—グルクロン酸（シクロマルト ォク夕オシルー（ 6→1 )— 0—ひ一D—グルコピラノシル一(4→1 )一 0— α— D—グルコビラノシドウロン酸（ァー CyD— G₂— COOH)、 6— 0—シクロマ ルトへキサオシル一（ 6→ 1 )—ひ一！)ーグルクロン酸（シクロマルトへキサオシ ルー（ 6→1 )—0—ひ一！）一グルコビラノシドウロン酸）（ひ一 CyD— Gi— C 00H)、 6— 0—シクロマルトヘプ夕オシルー（ 6→ 1 )— 一D—グルクロン酸 (シクロマルトへプタオシル一（ 6→1 )— 0— 一 D—グルコビラノシドウロン 酸）（ ?一 CyD— Gi— C00H)、 6— 0—シクロマルトォク夕オシルー（ 6 1 )ーひ一 D—グルクロン酸（シクロマルトォク夕オシルー（ 6 1 )—0—ひ一 D 一グルコビラノシドウロン酸）（ァー CyD-Gi— COOH)ヽ 2—0— ( 6—シク 口マルトへキサオシル）一酢酸（α— CyD— CH₂COOH)ヽ 2— 0—（ 6—シク 口マルトヘプ夕オシル）一酢酸（ ?一 CyD— CH₂COOH)ヽ 2—0—（ 6—シク 口マルトォク夕オシル）一酢酸（ァ一 CyD— CH₂COOH)ヽ 3—0— ( 6—シク 口マルトヘプ夕オシル）一プロピオン酸（ ?— CyD— CH₂CH₂COOH)、 2— ヒドロキシー 3—◦— ( 6—シクロマルトヘプ夕オシル）—プロピオン酸（ 3— 0 一（ 6ーシクロマルトヘプ夕オシル）一 2—ヒドロキシープロピオン酸） （5— Cy D— CH₂CH(OH)— COOH)ヽ 7^A, 7 ^cージ一 0— [ α— D—ダルクロニルー ( 1→4)一 0—ひ一 D—グルコシル]— ( 1→6 )—マルトへプタオ一ス（ ?一 Cy D—（G₂COOH)₂)、 6— O—シクロマルトヘプ夕オシル一 0— α— D—マル トシルー（ 4→1 )一 0—ひ一 D—グルクロン酸（シクロマルトヘプ夕オシルー（ 6 →1 )ー0— 一 D—ダルコビラノシルー（ 4→1 )ー0— α— グルコピラノ シルー（ 4 1 )—0—ひ一 D—ダルコビラノシドウロン酸）（ ?-CyD— G₃— C 00H)、 およびこれらの上記塩 〔例、 一 CyD— G₂— COOHのナトリウム 塩（シクロマルトヘプ夕オシルー（ 6→1 )—0—ひ一 D—グルコビラノシルー（4 →1 )ー0—ひ一D，ダルコビラノシドウロン酸ナトリゥム（同様に/?一 CyD— G₂— COONaと略称する）） 〕 が挙げられる。 なかでも、 — CyD— G₂— C OONaが好ましい。

さらに詳しくは、 6— 0—シクロマルトへキサオシルー （6 1) — α— D— グルコシルー（4→1 )—0— 一 D—グルクロン酸 （ 一 CyD— G₂— C00 H) 、 6— 0—シクロマルトヘプ夕オシルー （6→1) —α— D—ダルコシルー

(4—1) —0— 一 D—グルクロン酸 （^一 CyD— G₂— C00H) 、 およ び 6— 0—シクロマルトォクタオシル一 一 D—グルコシル一 （4—1) -O- 一 D—グルクロン酸 （ァ一CyD— G₂— C00H) は、 それそれ α—シクロ デキストリン （グルコース単位数 6) 、 5—シクロデキストリン （グルコース単 位数 7) およびアーシクロデキストリン （グルコース単位数 8) を含有する分岐 シクロデキストリン一カルボン酸であり、 そのシクロデキストリン環の 1つのグ ルコース単位にはマルトースが 一（ 1→6 )結合し、 該マルト一スの末端グルコ —スの 6位ヒドロキシメチル基がカルボキシル基に酸化されてグルクロン酸が形 成されている。

また、 6—0—シクロマルトへキサオシルー（ 6— 1 )—ひ一 D—グルクロン酸 ( 一 CyD— — COOH) 6— 0—シクロマルトヘプ夕オシルー（ 6→1 )— ひ一 D—グルクロン酸（ 一 CyD— Gi— COOH)、 および 6— 0—シクロマル トォク夕オシル一（ 6 1 )—ひ一 D—グルクロン酸（ァー CyD— — C00 H)は、 そのシクロデキストリン環の 1つのグルコース単位にグルコースがひ一 ( 1→6)結合し、 さらに該分岐グルコースの 6位ヒドロキシメチル基がカルボキ シル基に酸化されてグルクロン酸が形成されている分岐シクロデキストリン一力 ルボン酸である。

そして、 2— 0—（ 6—シクロマルトへキサオシル）一酢酸（ 一 CyD— CH₂ COOH 2— 0—（6—シクロマルトヘプ夕オシル）一酢酸（ ?— CyD— CH₂ COOH 2— 0— (6—シクロマルトォク夕オシル）一酢酸（ァー CyD— CH₂ C00H)は、そのシクロデキストリン環の 1つのグルコース単位に分岐してカル ボキシメチル基が結合した分岐シクロデキストリン一力ルボン酸である。

これらの分岐シクロデキストリン一力ルボン酸またはその塩類は、 特開平 7— 76594号公報ゃ特開平 7— 215895号公報に記載されており、 例えば、 該公報ゃ特開平 10— 210996号公報、 特開平 10— 210996号公報な どに記載の方法あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。

これらの易水溶性シクロデキストリン誘導体は 1種類でもよく、 また、 2種類 以上混合して使用してもよい。

易水溶性シクロデキストリン誘導体の使用量は、 特に限定されず広い範囲から 選択可能であるが、 これらの物質の水溶性を勘案すると、 化合物 （I) 1モルに 対して易水溶性シクロデキストリン誘導体を約 0.1〜約 100モル、好ましくは、 約 0.2〜約 20モル、 さらに好ましくは約 0.5〜約 10モル、 より好ましくは 約 1〜約 5モルの範囲で混合する。

化合物 （I) と一般式 （II) で示されるシクロデキストリン誘導体 （以下、 化 合物 （II) と略記） は複合体を形成してもよく、 複合体の形態としては、 一般に 薬物は固体状態の方が安定であり、 共存する水を留去させ粉末とするのが好まし い。 留去する方法としては凍結乾燥、 減圧乾燥、 または常圧での気化が挙げられ る。 薬物の安定化のためには凍結後乾燥する凍結乾燥、 あるいは凍結減圧乾燥が 適当である。

この複合体の製造方法は例えば次のようにして行われる。すなわち、化合物（II) と化合物（ I )とを通常は— 5 °C〜 3 5 °C付近で水または緩衝液で水溶液とする。 該水溶液は、 例えば化合物 （II) CD水または緩衝液溶液と化合物 （I ) とを混合 する、 化合物 （Π) の水または緩衝液溶液と化合物 （I ) の水または緩衝液懸濁 液とを混合する、 化合物 (II) と化合物 （I ) と水または緩衝液とを混合する、 もしくは化合物 （II) と化合物 （I ) の水または緩衝液懸濁液とを混合すること により得られる。 このとき必要に応じ冷却または加温して水溶液としてもよい。 また、 化合物 （II) の濃度は、 通常約 5 O mg/nil以上の濃度が好ましく約 1 0 0 mgZml以上の濃度がより好ましい。 化合物 (II) は、 化合物 （I ) に対して、 約 0 . 1〜約 1 0 0倍モル、 好ましくは、 約 0 . 2〜約 2 0倍モル、 さらに好ましく は約 0 . 5〜約 1 0倍モル、より好ましくは約 1〜約 5倍モルになるように添加す るのが好ましい。

化合物 （Π) と化合物 ( I ) とを混合後、 その懸濁液を撹拌すると徐々に化合 物 （I ) が溶解する。 通常 1分以上撹拌し溶解の進行が終了した時点で撹拌を停 止する。溶液に溶け残りがある場合には濾過をして溶解度の向上した化合物（I ) を含有する複合体を得る。

この複合体を粉末化するには得られた溶液を凍結乾燥または減圧乾燥あるいは 常圧乾燥する。

化合物 （II) と化合物 ( I ) とを混合後、 得られる懸濁液又は溶液に安定化の ため所望により塩基を添加してもよい。 該塩基としては、 例えばアルカリ金属水 酸ィ匕物（例、水酸化力リウム，水酸化ナトリウム等）、炭酸水素アル力リ金属（例、 炭酸水素ナトリウム， 炭酸水素カリウム等） 、 炭酸アルカリ金属 （例、 炭酸ナト リウム， 炭酸カリウム） 、 りん酸アルカリ金属塩類 （例、 りん酸ナトリウム， り ん酸一水素ナトリウム， りん酸カリウム， りん酸一水素カリウム等） などの無機 塩基、 例えば有機モノカルボン酸アルカリ金属塩 （例、 酢酸ナトリウム， 酢酸力 リウム等）などの有機塩基が挙げられる。 これらの塩基の添加量は、化合物（I) 1モルに対して約 0.0002から約 0.2モルが好ましい。さらに約 0.001か ら約 0.035モルが特に好ましい。該塩基はそのまま又は適当な濃度の水溶液と して添加してもよい。

これらの操作に従って得られた粉末は包接体もしくは、 静電的、 疎水的な相互 作用もしくは水素結合等によって複合体を形成している。 また、 粉末は包接体も しくは、 複合体以外に化合物 （I) または （および） 化合物 （II) を含有してい てもよく、 この様な粉末も複合体である。

化合物 （I) と易水溶性シクロデキストリン誘導体との包接化合物の調製は、 例えば、 大略、 つぎの 4方法で行うことができる。

(1)共沈澱方法 [クラヅソンズ （Crassons) ら、 第 5回コンファレンス 'ォブ · ファーマシューティカル 'テクノロジ一 （5th Int. Conf . Pharmaceutical Technology) ，パリ （Paris) ， 1989年 5月 30日〜 6月 1日] 、

(2 )凍結乾燥または噴霧乾燥法 [クロズミ （Kurozumi) ら、 ケミカル ·アンド -フ ァ一マシュティカル ·ブレチン（Chem.Pharm. Bull.) ₃23,3062(1975 ); カタ （Kata) ら、 フアルマジ一 （Ptiarmazie) 39,856(1984)]、

(3)相一溶解図結晶化法 [ゥェ力マ （Uekama) ら、 インタ一ナショナル 'ジャ一 ナル'ォブ'ファーマシューティヅクス（Int. J. ΡΙώΓώο. ) 10 1( 1982)]、

(4)混練り方法 [ジエイ 'スゼジトリ （J. Szejtli) ら、 「シクロデキストリンお よびその包接複合体 (Cyclodextrins and their inclusion complexes ) j，ァカ ディミアル ·キアド （Akadeimial Kiado ) ，ブダぺスト （Budapest) ( 1982 ), P. 109-114; yowa Jap . Prov. Pat. Pub in. No. 106 698( 19 82)]。

さらに具体的には、

( 1 )易水溶性シクロデキストリン誘導体の水溶液に目的とする被包接化合物を添 加し、 必要に応じて加温し撹拌 (振盪）する。 残留した未反応の被包接化合物を濾 過、 遠心分離などによって除去すると包接化合物が得られる。 (2)易水溶性シクロデキストリン誘導体を水に溶解させ、 これに目的とする被包 接化合物を添加して混合する 混合時間は特に限定されないが、 例えば 10分な いし数時間程度である。混合後、凍結乾燥する方法（ェム ·クロズミ（M. urozumi) ' ら、ケミカル'アンド 'ファ一マシューティカル'ブレチン（Chem. Pharm. Bull.)， 23, 142(1975))で粉末を得る。これを水に溶かし、 未反応の被包接化合 物を除去すると包接化合物の水溶液が得られる。

( 3 )被包接化合物をあらかじめ適当な水と相溶可能な有機溶媒に溶解しておき、 これを水溶液中の易水溶性シクロデキストリン誘導体と接触させ、 ついで、 有機 溶媒および水を真空留去、 または凍結乾燥 （EP— A— 519428、 特開平 5 一 178765号） した後、 残渣に水を加えて溶かし、 未反応の被包接化合物を 除去すると包接化合物の水溶液が得られる。

(4)酸性の被包接化合物については、 アンモニア水に溶解させ、 これに易水溶性 シクロデキストリン誘導体を加えて凍結乾燥する。 凍結乾燥の過程において過剰 なアンモニアが除去され、 被包接化合物のアンモニゥム塩の包接化合物が得られ る

(5)被包接化合物を親油性有機溶媒 (例えば、 ェチルエーテル等）に溶かし、 これ に易水溶性シクロデキストリン誘導体の飽和水溶液と混合して激しく振盪する。 振盪時間は特に限定されないが、 例えば 10分〜数時間振盪する。 振盪後、 冷所 に 1夜静置して、 包接反応物を析出させ、 その後、 遠心分譃、 濾過により分別す る。 得られた粉末を水に溶かして包接化合物の水溶液が得られる。

( 6 )被包接化合物と易水溶性シクロデキストリン誘導体の両粉末を混合し、 これ に少量の水を添加して練り合わせ [ワイ .ナカイ（Y.Nakai)ら、ケミカル.アンド · ファーマシューティカル 'ブレチン （Chem. Pharm. Bull.) ,26,2419(19 78〉、 あるいはその後、 凍結乾燥する。

( 7 )被包接化合物については、 易水溶性シクロデキストリン誘導体水溶液と被包 接化合物の水溶液とを混合することにより、 包接化合物の水溶液が得られる。 このようにして既知の包接化方法に従って得られた水溶液あるいは粉末は、 多 くの場合包接体であるか、 静電的、 疎水的な相互作用もしくは水素結合等によつ て複合体を形成している。したがって、本明細書において包接化合物は、包接体、 複合体自体のみならず、 包接体、 複合体、 遊離の被包接化合物および/または遊 離の易水溶性シクロデキストリン誘導体の混合物をも意味する。 すなわち、 得ら れた粉末および水溶液は包接体、 複合体以外に未包接体あるいは未複合体である 水不溶性ないし難溶性の化合物および/または遊離分岐シクロデキストリンを含 有してもよく、 包接体自体も含め、 この様な粉末および水溶液は、 極めて水溶性 が高く、 水に瞬時に溶解する特性も有している。

本発明の医薬組成物は、 かくして得られた水溶液そのものでもよく、 あ^)いは 得られた粉末を適当な溶剤に溶解して得られる溶液でもよく、また、所望により、 さらに薬理学的に許容される担体を適宜添加してもよい。

以上のように、 本発明の医薬組成物、 特に注射用組成物は、 化合物 （I ) の水 溶性、 溶解性または （および） 安定性が改善され、 かつパイロジェンが除去され ているので、 人体に対する安全性が高く、 医薬 （例えば、 各種疾病の予防 .治療 剤）、 動物薬などとして、 哺乳動物 (例、 ラヅト、 マウス、 モルモット、 サル、 ゥ シ、 ィヌ、 ブ夕、 ヒト等）に用いられる。本発明の注射用組成物は、 静脈内、 筋肉 内、 皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。- 化合物（I )は、低毒性で一酸化窒素（N O )産生抑制怍用および T N F—ひ、 I L— 1、 I L一 6などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しているので、 本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有する本発明の組成 物は、 '哺乳動物 （例えぱ、 ネコ、 ゥシ、 ィヌ、 ゥマ、 ャギ、 ザル、 ヒドなど） の 心疾患、 自己免疫疾患、 炎症性疾患、 中枢神経系疾患、 感染性疾患、 セプシス、 セプティヅクショックなどの疾患、 例えば敗血症、 エンドトキシンショック、 ェ キソトキシンショック、心不全、 ショヅク、低血圧、 リゥマチ関節炎、骨関節炎、 胃炎、 潰瘍性大腸炎、 消化性潰瘍、 ストレス性胃潰瘍、 クローン病、 自己免疫疾 患、 臓器移植後の組織障害および拒絶反応、 虚血再濯流障害、 急性冠微小血管塞 栓、 ショック性血管塞栓（汎発性血管内血液凝固症候群（D I C )など)、 虛血性 脳障害、動脈硬化、悪性貧血、 ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、滕炎、 ネフローゼ症候群、 腎炎、 腎不全、 インシュリン依存性糖尿病、 インシュリン非 依存性糖尿病、 肝性ポルフィリン症、 アルコール中毒、 パーキンソン病、 慢性白 血病、 急性白血病、 腫瘍、 骨髄腫、 抗癌剤副作用軽減、 幼児および成人性呼吸窮 迫症候群、肺気腫、痴呆、 アルヅハイマ一病、多発性硬化症、 ビ夕ミン E欠乏性、 老化、 サンバーン、 筋ジストロフィー、 心筋炎、 心筋症、 心筋梗塞、 心筋梗塞後 遺症、 骨粗鬆症、 肺炎、 肝炎、 乾癬、 疼痛、 白内障、 インフルエンザ感染症、 マ ラリア、 ヒト免疫不全ウィルス （H I V) 感染症、 放射線障害、 火傷、 体外受精 効率化、 高カルシウム血症、 硬直性脊椎炎、 骨減少症、 骨ページエツト病、 骨軟 化症、 骨折、 急性バクテリア髄膜炎、 へリコパクター 'ピロリ感染症、 侵襲性プ ドウ状球菌感染症、 結核、 全身性真菌感染症、 単純へルぺスウィルス感染症、 水 痘ー帯状疱疹ウィルス感染症、 ヒトパピローマウィルス感染症、 急性ウィルス脳 炎、 脳炎、 喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 逆流性食道炎、 発熱、 高コレステロール血症、 高グリセリド血症、 高脂血症、 糖尿病性合併症、 糖尿病 性腎症、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性網膜症、 痛風、 胃アトニー、 痔疾、 全身性 エリテマト一サス、 脊髄損傷、 不眠症、 精神分裂症、 癲癇、 肝硬変、 肝不全、 不 安定狭心症、 心弁膜症、 透析による血小板減少症、 急性虚血性脳卒中、 急性期脳 血栓症、 癌転移、膀胱癌、 乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、 胃癌、 卵巣癌、前立腺癌、 小細胞肺癌、 非小細胞肺癌、 悪性黒色腫、 ホジキン病、 非ホジキン性リンパ腫な どの予防 ·治療剤として使用することができる。

本発明の医薬組成物（特に、注射用組成物）の投与量は、化合物（ I )の種類、 年齢、 体重、 症状、 剤形、 投与方法、 投与期間などにより異なるが、 例えば、 セ プシスの患者 （成人、 体重約 6 0 k g )—入あたり、 通常、 本発明の化合物 （I ) として、 1日約 0 . 0 1〜約 1 0 0 0mg/kg、好ましくは約 0 . 0 1〜約 1 0 O mg /kg、 より好ましくは約 0 . 1〜約 1 0 0 m g/k.g、 とりわけ約 0 . 1〜約 5 O m g/k gを、 なかでも約 1 . 5〜約 3 O mg/kgを 1日 1回から数回に分けて 静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、 前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、 また範囲を超えて投与する必要の ある場合もある。

本発明において、 「有効量」 とは、 化合物 （I ) の有効量を意味し、 「有効量を 投与する」 とは、 有効量の化合物 ( I ) を含有する本発明の医薬組成物を投与す ることを意味する。

実施例

以下、 参考例、 実施例、 比較例および試験例を記載し、 本発明 ¾具体的に説明 するが、 本発明はこれらに限定されない。

混合溶媒の割合は、 各溶媒の重量混合比である。 ％は、 特記しない限り重量パ 一セントを意味する。

高極性ジァステレオマ一とは、 同一条件下 （例えば、 溶媒として酢酸ェチルズ へキサンなどを用いることができる） で、 順相薄層クロマトグラフ ーの R f値 を比較した場合に R f値が小さいほうのジァステレオマーを意味し、 低極性ジァ ステレオマーとは R f値が大きいほうのジァステレオマーを意味する。

以下の参考例 Aは WO 9 9 /4 6 2 4 2の参考例に、 参考例 Bは WO 9 9 / 4 6 2 4 2の実施例に従って製造できる。

〔参考例 A〕

参考例 A 1 ェチル 2-スルホ -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート 参考例 A 2 ェチル 2-クロ口スルホニル -1-シクロへキセン -1-カルポキシラー 卜

参考例 A 3 ェチル 2-クロロスルホニル -1-シクロペンテン- 1-カルボキシラー 卜

参考例 A 4 ェチル 2-クロロスルホニル -1-シクロヘプテン- 1-カルボキシラー 卜

参考例 A 5 6-[N-(4-ク口口- 2-フルオロフェニル）スルファモイル] -1-シクロへ キセン -1-カルボン酸 ナトリウム塩

参考例 A 6 卜（3-フルォ口- 4-二トロフェニル）-1Η-1,2,4-トリァゾ一ル 参考例 A 7 1-(4-ァミノ- 3-フルオロフェニル）-1Η-1，2,4-トリアゾ一ル 参考例 A 8 4-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 3-クロ口安息香酸 メチルエス テル

参考例 A 9 4-ベンジルォキシ力ルボニルァミノ- 3-クロ口安息香酸

参考例 A 1 0 tert-ブチル N-(4-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 3-クロ口べ

■■·ト 参考例 A 1 1 tert-ブチル N-(4-ァミノ- 3-クロ口べンゾィル）グ.リシナ一卜 参考例 A 1 2 6- [N-(2，4-ジフルオロフェニル）スルファモイル]- 1-シクロへキ セン- 1-カルボン酸

参考例 A 1 3 ェチル 2-メルカプト- 5-フエニル -1-シクロへキセン- 1-カルボ キシラー卜

参考例 A 1 ェチル 2-クロロスルホニル -5 -フエニル -1-シクロへキセン- 1- カルボキシラート

参考例 A 1 5 ェチル 5-tert-プチル -2-メルカプト- 1-シクロへキセン- 1-カル ボキシラート

参考例 A 1 6 ェチル 5-tert-ブチル -2-クロロスルホニル -1-シクロへキセン -1-カルボキシラート

参考例 A 1 7 ェチル 5，5-ジメチル -2-メルカプト- 1-シクロへキセン-； I-カル ボキシラート

参考例 A 1 8 ェチル 2-クロロスルホニル -5, 5-ジメチル -1-シクロへキセン -1-カルボキシラ一ト

〔参考例 B〕

参考例 B 1 ェチル 6-[N-(4-クロ口- 2-フルオロフェニル）スルファモイル] -1- シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 1)

参考例 B 2 ェチル 6- [N-(4-クロ口- 2-フルオロフェニル） -N-メチルスルファモ ィル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 2)

参考例 B 3 ェチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -1-シクロ へキセン- 1-カルボキシラート （化合物 3)

参考例 B 4 ェチル 6-[N-(2, 6-ジイソプロピルフエニル）スルファモイル]- シ クロへキセン- 1-カルボキシラ一ト （化合物 4)

参考例 B 5 ェチル 6- [N-(4-ニトロフエニル）スルファモイル] - シクロへキセ ン -1-カルボキシラート （化合物 5)

参考例 B 6 ェチル 6-(N-フエニルスルファモイル） -1-シクロへキセン- 1-カル ボキシラート （化合物 6)

ェチル 2-(N-フエニルスルファモイル） -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラー ト （化合物 7)

参考例 B 7 ェチル 2-[N-(4-クロ口- 2-フルオロフェニル）スルファモイル] -1- シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 9)

参考例 B 8 2- (4-メトキシフエニル） - 5,6，7-テトラヒドロ- 1,2-ベンゾイソ チアゾ一ル -3 (2H) -オン ジォキシド （化合物 67)

ェチル 2-[N-(4-メ トキシフエニル）スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1-力 ルポキシラート （化合物 8)

参考例 B 9 ェチル 6-[N-(2-フルオロフェニル）スルファモイル] -1-シクロへキ セン- 1-カルボキシラート （化合物 10)

参考例 B 1 0 ェチル 6-[N-( 3-フルオロフェニル）スルファモイル] -1-シクロへ キセン- 1-カルボキシラート （化合物 11)

参考例 B 1 1 2- (4-フルオロフェニル） -4, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 1,2-ベンゾイソ チアゾール -3 (2 H ) -オン 1,卜ジォキシド （化合物 68)

ェチル 6-[N-(4-フルオロフェニル）スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1-力 ルポキシラート （化合物 12)

ェチル 2-[N-(4-フルオロフェニル）スルファモイル] -1-シクロへキセン -1-力 ルポキシラート （化合物 18)

参考例 B 1 2 ェチル 6-[N-(2,6-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -1-シク 口へキセン- 1-カルボキシラ一ト （化合物 13)

参考例 B 1 3 ェチル 6- [N-(2, 3-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -1-シク 口へキセン- 1 -カルボキシラート （化合物 14)

参考例 B 1 4 ェチル 6-[N-(2,5-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -卜シク 口へキセン- 1-カルボキシラート （化合物 15)

参考例 B 1 5 ェチル 6-[N- (3, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -1-シク 口へキセン- 1-カルボキシラート （化合物 16)

参考例 B 1 6 ェチル 6- [N-( 3, 5-ジフルオロフヱニル）スルファモイル] -1-シク 口へキセン- 1-カルボキシラート （化合物 17)

参考例 B 1 7 卜ェチル 6-[N-(2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイル]-卜シ クロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 d-ェチル 6-[N-(2,4 -ジフルォロフェニル）スルファモイル] -1-シクロへキセン -1-力ルポキシラート（化合物 20)

参考例 B 1 8 ェチル 6-[N-(2-エトキシカルボニルフエニル）スルファモイ ル] - シクロへキセン -1-カルポキシラート（化合物 21 )

参考例 B 1 9 メチル 6- [N-(2，4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -1-シク 口へキセン- 1-カルボキシラート（化合物 22)

参考例 B 2 0 プロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフヱニル）スルファモイル] - シ クロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 23)

参考例 B 2 1 メチル 6-[N-(4-クロ口- 2-フルオロフェニル）スルファモイ ル] -.1-シク口へキセン- 1-カルボキシラ一ト（化合物 24)

参考例 B 2 2 イソプロピル 6- [N-(2, 4-ジフルオロフヱニル）スルファモイ ル] -卜シクロへキセン -1-カルボキシラート（化合物 25 )

参考例 B 2 3 ェチル 6-[N-(2-メ トキシカルボニルフエニル）スルファモイ ル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 26 )

参考例 B 2 4 ェチル 6-[N-(2-フルォ口- 4-メチルフエニル）スルファモイ ル] -1-シクロへキセン -1-カルボキシラ一ト (化合物 27)

参考例 B 2 5 ェチル 6-[N- (2-クロ口フエニル）スルファモイル] -卜シクロへキ セン- 1-カルボキシラート （化合物 28)

参考例 B 2 6 ェチル 6-[N-(2-クロ口- 4-フルオロフェニル）スルファモイ ル] -1-シクロへキセン -1-カルボキシラート （化合物 29)

参考例 B 2 7 ェチル 6-[N-(4-クロ口フエニル）スルファモイル] -1-シクロへキ セン- 1-カルボキシラート （化合物 30)

参考例 B 2 8 ェチル 6-[N-(2,3, 4-トリフルォロフエニル）スルファモイル] -卜 シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 31)

参考例 B 2 9 イソプチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -1- シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 32)

参考例 B 3 0 プチル 6-[N-( 2,4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -1-シク 口へキセン- 1-カルボキシラート（化合物 33)

参考例 B 3 1 ェチル 6-[N-(4-ブロモ -2-フルオロフヱニル）スルファモイ -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 34)

参考例 B 3 2 ェチル 6-[N-(2,4-ジクロロフエニル）スルファモイル] -1-シクロ へキセン- 1-カルボキシラート （化合物 35)

参考例 B 3 3 ェチル 6- [N-(2-ァセトキシフエニル）スルファモイル] -1-シクロ へキセン- 1-カルボキシラート （化合物 36)

参考例 B 3 4 ェチル 6-[N-(3-クロ口フエニル）スルファモイル] -卜シクロへキ セン- 1-カルボキシラート （化合物 37)

参考例 B 3 5 ェチル 6- [N-(2,3-ジクロロフエニル）スルファモイル] シクロ へキセン- 1-カルポキシラート （化合物 38)

参考例 B 3 6 ェチル 6-[N-(2-ェチルフエニル）スルファモイル] -1-シクロへキ セン- 1-カルボキシラート （化合物 39)

参考例 B 3 7 ェチル 6-[N-[4-(2H- 1, 2, 3-トリァゾ一ル -2-ィル）フエニル]スル ファモイル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラ一ト （化合物 40)

参考例 B 3 8 ェチル 6-[N-(2,5-ジクロロフエニル）スルファモイル] -1-シクロ へキセン- 1-カルボキシラート （化合物 41 )

参考例 B 3 9 ェチル 6-[N-(2-トリフルォロメ トキシフエニル）スルファモイ ル]- 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 42)

参考例 B 4 0 ェチル 6-[N-(2，4, 5-トリフルオロフヱニル）スルファモイル] -1- シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 43)

参考例 B 4 1 ェチル 6-[N- [4-(2H-テトラゾ一ル -2-ィル）フエニル〗スルファモ ィル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 4)

参考例 B 4 2 ェチル 6- [N-(2-クロ口- 4-メチルフエニル）スルファモイル 1- シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 45)

参考例 B 4 3 ェチル 6-[N-(4-フルォロ- 2-メチルフエニル）スルファモイ ル] - シクロへキセン -1-カルボキシラート （化合物 46)

参考例 B 4 4 ェチル 6-[N-(2,6-ジクロロフヱニル）スルファモイル]- 1-シクロ へキセン- 1-カルボキシラート （化合物 47)

参考例 B 4 5 ェチル 6- K4- ( 1H-テトラ —ル -卜ィル）フエニル]スルファモ ィル] - シクロへキセン- 1-カルポキシラート (化合物 48) 参考例 B 4 6 ェチル 6-[Ν-(4-(1Η-1，2, 3-トリァゾール -1-ィル）フエニル]スル ファモイル] - シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 49)

参考例 B 4 7 ェチル 6-[N-(2-トリフルォロメチルフヱニル）スルファモイ ル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 50)

参考例 B 4 8 ェチル 6-[N-(4-メ トキシカルポ二ルフヱニル）スルファモイ ル] - シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 51)

参考例 B 4 9 ベンジル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -1-シ クロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 52)

参考例 B 5 0 ェチル 6-[N-[4-[2, 3-ビス（tert-ブトキシカルボニル）グァニジ ノメチル]フエニル]スルファモイル] - 1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート（ィ匕 合物 53)

参考例 B 5 1 ェチル 6-[N-(2-クロ口- 4-メ トキシカルボニルフエニル）スルフ ァモイル] -1-シクロへキセン- 1-カルポキシラート (化合物 54)

参考例 B 5 2 ェチル 6-[N-(2-クロロ- 4-シァノフェニル）スルファモイル] -1 - シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 55)

参考例 B 5 3 2-ヒドロキシェチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル）スルファモ ィル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 56)

参考例 B 5 4 ェチル 6-[N-[2-フルォ口- 4-(1Η- 1，2,4-トリアゾ一ル -1-ィル）フ ェニル]スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化合物 57) 参考例 B 5 5 ェチル 2- [N-( 2，4-ジフルオロフェニル）スルファモイル]- 1-シク 口ペンテン- 1-カルボキシラート（ィ匕合物 66 )

ェチル 5-[M-(2,4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -1-シクロペンテン -1-力ルポキシラート（化合物 58)

参考例 B 5 6 tert-プチル [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル）スルファモイ ル] -1-シクロへキセン -1-ィル]カルボ二ルォキシァセ夕一ト（化合物 59) 参考例 B 5 7 [6-[N-(2，4-ジフルオロフェニル）スルファモイル]- 1-シクロへキ セン- 1-ィル]カルボニルォキシ酢酸 (化合物 60)

参考例 B 5 8 ェチル 7-[N-(2,4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -1-シク 口ヘプテン- 1-カルボキシラ一ト（化合物 61 ) 参考例 B 5 9 ェチル 6-[N-[2-クロ口- 4- (N-tert-ブトキシカルポ二ルメチルカ ルバモイル）フエニル]スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート (化合物 62 )

参考例 B 6 0 ェチル 6-[N-[2-クロ口- 4- (N-エトキシカルボ二ルメチルカルバ モイル）フエニル]スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート （化 合物 63)

参考例 B 6 1 ェチル 5-[N- (2-クロ口- 4-フルオロフェニル）スルファモイ ル] -1-シクロペンテン- 1-カルボキシラート（化合物 64)

参考例 B 6 2 2-[4-(2,2, 3,3,3-ペン夕 フルォロプロボキシ）フ ヱニ ル] -4， 5,6， 7-テトラヒドロ- 1，2-ベンゾイソチアゾール -3(2H)-オン 1, 1-ジォキ シド (化合物 69)

参考例 B 6 3 ェチル 7- [N- (2-クロ口- 4-フルオロフェニル）スルファモイ ル]-卜シクロヘプテン- 1-カルボキシラート（化合物 65 )

参考例 B 6 4 2- (2,4-ジフルォロフェニル）-5，6，7, 7&-テトラヒドロ- 1,2-ベン ゾイソチアゾ一ル- 3(2H) -オン 1, 1-ジォキシド（化合物 70)

参考例 B 6 5 ェチル 6-[N-(2-クロ口- 4-フルオロフェニル）スルファモイ ル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラ一ト （化合物 29)

参考例 B 6 6 1-ェチル 6- [U-(2-クロ口- 4-フルオロフェニル）スルファモイ ル] - シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 71 )

d-ェチル 6- [N-(2-クロロ- 4-フルォロフェニル）スルファモイル] -1-シクロへ キセン -1-カルポキシラート（化合物 72)

参考例 B 6 7 ェチル 6-[N-(2-ブロモ -4-フルオロフェニル）スルファモイ ル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 73)

参考例 B 6 8 ェチル 6-[N-(4-ブロモ - 2-クロ口フエニル）スルファモイル] -1- シクロへキセン- 1-カルボキシラート（化合物 74)

参考例 B 6 9 ェチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -3-フ ェニル -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラートの高極性ジァステレオマ一（ィ匕合 物 75)および低極性ジァステレオマ一 (化合物 76)

参考例 B 7 0 ェチル 6-[N-(2-クロ口- 4-フルオロフヱニル）スルファモイ ル] -3-フエニル -1-シクロへキセン-卜カルボキシラートの高極性ジァステレオマ —(化合物 77)および低極性ジァステレオマ一 (化合物 78)

参考例 B 7 1 ェチル 6-[N -（2, 4-ジフルオロフェニル）スルファモイ ル] -3-tert-ブチル - シクロへキセン-; I-カルポキシラートの高極性ジァステレ ォマ一 （化合物 79)および低極性ジァステレオマ一 （化合物 80)

参考例 B 7 2 ェチル 6-[N-(2-クロ口- 4-フルオロフェニル）スルファモイ ル] -3-tert-ブチル -1-シクロへキセン- 1 -カルボキシラートの高極性ジァステレ ォマ一 （化合物 81)および低極性ジァステレオマ一 （化合物 82)

参考例 B 7 3 ェチル 6- [N-(2，4-ジフルオロフェニル）スルファモイル] -3,3- ジメチル -1-シクロへキセン- 1-カルポキシラート（化合物 83)

参考例: B 7 4 ェチル 6-[N-(2-クロ口- 4-フルオロフェニル）スルファモイ ル] -3， 3-ジメチル -1-シクロへキセン-: I-カルボキシラート（化合物 84)

参考例 B 7 5 ェチル 3-プロモ -6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル）スルファモイ ル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート (化合物 85)

さらに、 具体例を表 1〜表 5に示す。

-5

s/vuoisfcld OAV

表 2

表 3

表 4

化合物番号 R¹ R² R* A r

75 し 2 ₅ H

(高極性シ^

ァステレオマ-) F

76 XT H

(低極性 -(->

ァステレオマ-) F

77 C₂H₅ H

(高極性シ》

ァステレオマ-） CI

78 2 H

(低極性 y ヽ——

ァステレオマ-） Cl

79 •C 2 H ₅ H C (CH₃) a

性ソ

ァステレオマ-) F

80 C₂H₅ H C (CH₃) 3

(低極性

ァステレオマ-） F

81 C₂H₅ H C (CH₃) a

(高極性

ァステレオマ-） Cl 82 C 2 h₅ H C (CH₃) a

(低極性シ、、

ァステレオマ-） CI

85 2 ⁿ5 H Br

表 5

実施例 1

1) 参考例 B 66の化合物 72 100 mg

2) ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート 35 1 mL

3) エタノール 4 mL

参考例 B 66の化合物 72 100 m にポリオキシエチレングリセロールトリリ シノレ一ト 35 1 mLおよびエタノール 4 mLを加え溶解した。

実施例 2 1) 参考例 B 66の化合物 72 100 mg

2) ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート 35 3.25 mL

3) ェ夕ノール 1.75 mL

参考例 B 66の化合物 72 100 mgにポリオキシエチレングリセロールトリリ シノレート 35 3.25 mLおよびエタノール 1.75 mLを加え溶解した。

実施例 3

1) 参考例 B 66の化合物 72 8 mg

2) G2- 3-CyD 145.2 mg

G2— 3— CyD145.2mgに注射用蒸留水 1mlを加え溶解した。 そこへ参考 例 B 66の化合物 72 8 mgを加え溶解した。

実施例 4

1) 参考例 B 66の化合物 72 8 mg

2) G2- 3-CyD 145.2 mg

p H 7のリン酸 'クェン酸緩衝液に G 2—^一 C y D 145.2 mgを加え溶解させ た。 そこへ参考例 B 66の化合物 72 8 mgを加え溶解した。

実施例 5

1) 参考例 B 66の化合物 72 5 mg

2) 40% 2—ヒドロキシプロピル一/?ーシクロデキストリン水溶液 3 mL 参考例 B 66の化合物 72 5mgに 40% 2—ヒドロキシプロピル一/?ーシ クロデキストリン水溶液 3 mLを加え溶解させた。

実施例 6

1) 参考例 B 66の化合物 72 5 mg

2) 40% 2—ヒドロキシプロピル一/?ーシクロデキストリン水溶液 3 L 参考例 B 66の化合物 72 5mgに 40% 2—ヒドロキシプロピル一/?ーシ クロデキストリン水溶液 3mLを加え溶解させる。 リン酸 'クェン酸緩衝液で p H 7に調整する。

比較例 1

化合物 72に対する可溶化剤の溶解補助効果

化合物 72 5 mgに表 6の溶解液を lmL加え、 ソニケーシヨンおよびボル テックスを行い溶解性を確認した。 溶解しない場合は、 溶解液 lmLをさらに加 え、 同様にソニケ一シヨンおよびボルテックスを行い溶解性を確認した。 溶解し た時点の濃度を溶解度とした。

水での溶解度に比べ、 10 %デスォキシコール酸ナトリウム水溶液で溶解補助 効果を認めたが、 注射剤として開発するために期待した溶解度の 1 m g /m Lは' 得られなかった。

表 6

* ：ポリオキシエチレン (160) ポリオキシプロピレン (30) グリコール

： この濃度以下は検討しなかった。

試験例 1

化合物 72 5mgに、 表 7の比 （重量比） のポリオキシエチレングリセ口一 ルトリリシノレ一ト 35 エタノ一ル溶液を 50 L加え、 撹拌し溶解性を確認 した。どの混合比でも、化合物 72は溶解して、澄明な溶液が得られた。従って、 使用した溶媒での化合物 72の溶解度は 10 Omg/mL以上であった。 表 7か ら、 本発明の医薬組成物において、 化合物 72'の溶解度が著しく向上しているこ とが分かった。

表 7

Φ ：ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート 3 5

試験例 2

試験例 1の処方 1、 処方 2で化合物 72の濃度 2 Omg/mLになるように薬 液を調製し、 安定性試験を行ったところ表 8の結果を得た。 表 8から、 本発明の 医薬組成物が極めて安定であることが分かつた。

表 8

試験例 3

化合物 7 2をポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート 3 5 エ夕ノ —ル溶液の重量比 2 0 Z 8 0の溶液で溶解し、 そこへ p H調整剤として、 マレイ ン酸もしくは無水クェン酸を表 9の量加えた薬液を調製した。調製した薬液を 0 . 2 2 πιのフィル夕一でろ過した。ろ液を l mLずつアンプル（ 1 P )に充填し、 空間部を窒素置換して熔閉した。

安定性試験を実施したところ表 1 0の結果を得た。 表 1 0から、 本発明の医薬 組成物が極めて安定であることが分かった。

表 9

* ：ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート 3 5 表 10

試験例 4

化合物 72 5mgに、 表 11の比 （重量比） のポリオキシエチレン硬化ヒマ シ油 50Zエタノール溶液を 5 O L加え、 撹拌し溶解性を確認した。 どの混合 比でも、 化合物 72は溶解して、 澄明な溶液が得られた。 従って、 使用した溶媒 での化合物 72の溶解度は 10 Omg/mL以上であった。 表 11から、 本発明 の医薬組成物において、 化合物 72の溶解度が著しく向上していることが分かつ た。

試験例 5

化合物 72をポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 50/エタノールの重量比 20 /80の溶液で溶解し、 pH調整剤として、 無水クェン酸を表 12記載の量で加 えた薬液を調製した。 調製した薬液を 0. 22 mのフィル夕一でろ過した。 ろ 液を lmLずつアンプル （1P) に充填し、 空間部を窒素置換して熔閉した。 安定性試験を実施したところ表 13の結果を得た。 表 13から、 本発明の医薬 組成物が極めて安定であることが分かった。 表 12

表 13

試験例 6

化合物 72 5mgに、 表 14の比 （重量比） のポリオキシエチレン硬化ヒマ シ油 60Zエタノール溶液を 5 加え、 撹拌し溶解性を確認した。 化合物 7 2は溶解して、 澄明な溶液が得られた。 従って、 使用した溶媒での化合物 72の 溶解度は 10 OmgZmL以上であった。 表 14から、 本発明の医薬組成物にお いて、 化合物 72の溶解度が著しく向上していることが分かった。

表 14

試験例 7

化合物 72をポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60/エタノールの重量比 20 /80の溶液で溶解し、 pH調整剤として、 無水クェン酸を表 15記載の量で加 えた薬液を調製した。 調製した薬液を 0. 22 mのフィル夕一でろ過した。 ろ 液を lmLずつアンプル （1P) に充填し、 空間部を窒素置換して熔閉した。 安定性試験を実施したところ表 16の結果を得た。 表 16から、 本発明の医薬 組成物が極めて安定であることが分かった。 表 15

表 16

試験例 8

化合物 72 5mgに 40% 2—ヒドロキシプロピル一/?ーシクロデキスト リン （以下、 HP— ?一 CyDと略記） 水溶液を lmL加え、 ソニケ一シヨンお よびポルテックスを行い溶解性を確認した。 溶解しない場合は、 40%HP— ? -CyD溶液 1 mLをさらに加え、 同様にソニケ一シヨンおよびボルテヅクスを 行い溶解性を確認した。 溶解した時点の濃度を溶解度とした。 結果を表 17に示 す。

表 17から、 本発明の医薬組成物において、 化合物 72の溶解度が著しく上昇 していることが分かった。

表 1 Ί

試験例 9

化合物 72 10 Omgに表 18の濃度のマルトシルー/?ーシクロデキストリ ン（以下、 G 2— 5— CyDと略記）水溶液を加え、 25 °Cで 3時間振とうした。 その液を 0. 45 mのフィル夕一でろ過し、 化合物 72の溶解度を HPLC法 で定量した。 結果を表 18に示す。

表 18から、 本発明の医薬組成物において、 化合物 72の溶解度が著しく上昇 していることが分かった。 表 18

試験例 1ひ

以下に記載する方法で、 化合物 72と G2—^一 CyDを表 19の割合で配合 した凍結乾燥製剤を調製した。 水 ImLに G2— /?一 CyD 145. 2mgを添 加し溶解後、 化合物 72 8mgを加え溶解した。 化合物 72が溶解後、 薬液を 0. 22 zmフィル夕一でろ過した。 ろ過薬液 1 mLを 9 Pバイアルに充填し、 次に示す条件で凍結乾燥を行った。 一 50°C以下で 2時間凍結させ、 昇温速度 1 0°C/hrで 0°Cまで温度を上げ 10時間一次乾燥した。 その後、 10°C/hr で 25 °Cまで温度を上げ 6時間二次乾燥した。真空度は一次乾燥では 8.0 Pa、 二次乾燥では 13. 3 P aとした。 復圧には低水分窒素を使用した。

得られた製剤の化合物 72の含量は仕込み量に対し 98.3 %であった。また、 ImL生理食塩液で溶解すると無色、 澄明の溶液が得られ、 室温 （約 23°C) で 溶解後 24時間においても無色、 澄明の溶液であった。

表 19

試験例 11

試験例 10で得られた凍結乾燥製剤の安定性試験を実施したところ、 表 20の 結果を得た。 表 20から、 本発明の医薬組成物が、 極めて安定であることが分か つた。 また、 この凍結乾燥製剤を ImL生理食塩液で溶解すると無色、 澄明の溶 液が得られ、 室温 （約 23°C) で溶解後 24時間も無色、 澄明の溶液であった。 表 2 0

産業上の利用可能性

本発明の医薬組成物は、 水不溶性もしくは水難溶性の化合物 （I ) の溶解性、 安定性、 着色性などが改善されている。 本発明の医薬組成物は、 一酸化窒素およ び/またはサイト力インの産生抑制剤として、 心疾患、 自己免疫疾患、 炎症性疾 患、 中枢神経系疾患、 感染性疾患、 セプシス、 セブティックショック等の疾患の 予防 ·治療に有用である。 本出願は、 日本で出願された特願 2 0 0 0— 2 4 7 9 4 7および特願 2 0 0 0 - 2 4 7 9 4 8を基礎としており、 それらの内容は本明細書に全て包含されるも のである。

Claims

請求の範囲

1. (a)式 （I)

[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式一 OR¹ (式 中、 R¹は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。） で表される基または式

(式中、 R^lbは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 R^leは R^lbと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、 R^Qは水素原子または脂肪族炭化水素 基を、 もしくは Rと R°は一緖になって結合手を、 環 A¹は （1)置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基、 （ 2 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、

(3) 式一 OR¹ (式中、 R¹は前記と同意義を示す。） で表される基および（4) ハロゲン原子から選ばれる 1~ 4個で置換されていてもよいシクロアルケンを示 し、 Arは置^基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式

で表される基は、 式

または

で表される基を、 nは 1〜4の整数を示す。]で表される化合物またはその塩ある いはそのプロドラッグと、

(b) 非イオン性界面活性剤および/または易水溶性シクロデキストリン誘導体 とを含有する医薬組成物。

2. 式 （I)

(I)

[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式—OR¹ (式 中、 H¹は水素原子または置換基を有していてもよい '旨肪族炭化水素基を示す。） で表される基または式

1b

(式中、 R ^lbは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 R ¹。は R ^{1 b}と同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基を示す。） で表される基を、 ； ^Qは水素原子または脂肪族炭化水素 基を、 もしくは Rと R^Qは一緖になって結合手を、 環 A¹は （1)置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基、 （ 2 )置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、

(3)式— OR¹ (式中、 R¹は前記と同意義を示す。） で表される基および （4) ハロゲン原子から選ばれる 1〜 4個で置換されていてもよいシクロアルケンを示 し、 Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式

で表される基は、 式

または

で表される基を、 nは 1〜4の整数を示す。]で表される化合物またはその塩ある いはそのプロドラッグと非イオン性界面活性剤とを含有する医薬組成物。

3 . 非イオン性界面活性剤がポリォキシェチレンヒマシ油またはポリォキシェ チレン硬化ヒマシ油である請求項 2記載の組成物。

4 . さらにェ夕ノールを含有する請求項 2記載の組成物。

5 . 当該化合物が① d-ェチル 6-[N- (2-クロ口- 4-フルオロフェニル）スルファモ ィル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート、 ② d-ェチル 6- [N-(2,4-ジフルォ 口フエニル）スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート、 ③ェチル 6-[N-(2-クロロフヱニル）スルファモイル] -1-シクロへキセン -1-カルボキシラー ト、④ェチル 6- [N-(2-ク口口- 4-メチルフェニル）スルファモイル] -1-シクロへキ セン- 1-カルボキシラートまたはその塩である請求項 2記載の組成物。

6 . 非ィオン性界面活性剤の含有量が組成物全体に対して約 1 0重量％〜約 Ί 0重量％である請求項 2記載の組成物。

7 . ェ夕ノールの含有量が組成物全体に対して約 3 0重量％〜約 9 0重量％で ある請求項 4記載の組成物。

8 , 非イオン性界面活性剤とェ夕ノールとの配合割合が、 非イオン性界面活性 剤約 1 0重量部〜約 9 0重量部に対して、 ェ夕ノール約 9 0重量部〜約 1 0重量 部である請求項 4記載の組成物。

9 . 注射用組成物である請求項 2記載の組成物。

1 0 . 非乳化組成物である請求項 9記載の組成物。

1 1 . 澄明である請求項 9記載の組成物。

12. 一酸化窒素および/またはサイトカイン産生抑制剤である請求項 2記載 の組成物。

13. 心疾患、 自己免疫疾患またはセブティックショックの予防 ·治療剤であ る請求項 2記載の組成物。

14. 式 （I)

(I)

[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式一 OR¹ (式 中、 R ¹は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。） で表される基または式

1 ^b

1_C

(式中、 R^lbは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 R ^{1 (3}は R^lbと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基を示す。） で表される基を、 H^Qは水素原子または脂肪族炭化水素 基を、 もしくは Rと R°は一緒になつて結合手を、 環 A¹は （1)置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基、 ( 2 )置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、

(3) 式一 OR¹ (式中、 は前記と同意義を示す。） で表される基および （4) ハロゲン原子から選ばれる 1〜 4個で置換されていてもよいシクロアルケンを示 し、 Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式

で表される基は、 式

または

で表される基を、 nは 1 ~4の整数を示す。]で表される.化合物またはその塩ある いはそのプロドラッグと非イオン性界面活性剤とを混合することを含む、 当該化 合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの溶解性、 .安定性または着色性を改 善する方法。

15. 哺乳動物に対して請求項 2記載の組成物を有効量投与することを含む、 心疾患、 自己免疫疾患またはセプティックショックの予防または治療方法。

16. 心疾患、 自己免疫疾患またはセブティックショックの予防 ·治療剤を製 造するための請求項 2記載の組成物の使用。

17. 式 （I)

[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式一 OR¹ (式 中、 R¹は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。） で表される基または式

(式中、 R^lbは水素原子または置 ^基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 R¹。は R^lbと同一または異なって、水素原子または置換基.を有していてもよい脂 肪族炭化水素基を示す。） で表される基を、 R^Qは水素原子または脂肪族炭化水素 基を、 もしくは Rと R^Qは一緒になつて結合手を、 環 A¹は （1)置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基、 ( 2 )置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、 (3)式一 OR¹ (式中、 R¹は前記と同意義を示す。），で表される基および（4) ハロゲン原子から選ばれる 1〜4個で置換されていてもよいシクロアルケンを示 し、 A rは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式

で表される基は、 式

または

で表される基を、 nは 1〜4の整数を示す。]で表される化合物またはその塩ある いはそのプロドラッグと易水溶性シクロデキストリン誘導体とを含有する医薬組 成物。

18， 易水溶性シクロデキストリン誘導体が、 式

〔式中、 qは 6から 12までの整数を示し、 R⁶, R⁷および R⁸は個々の繰り返 し単位中で同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ジヒドロキシアルキル基、 糖残基またはヒドロキシアルキル基を示し、 R⁶, R⁷および R⁸のうち少なくと も一つがジヒドロキシアルキル基、 糖残基またはヒドロキシアルキル基である。〕 で表される請求項 17記載の組成物。

19. R⁶, R⁷および! ⁸のうち少なくとも一つが糖残基であり、 残りの基が 水素原子である請求項 18記載の組成物。

20. 糖残基が、 ダルコシル基， マルトシル基， マルトトリオシル基おょぴジ マルトシル基からなる群より選ばれる請求項 18または 19記載の組成物。

21. 易水溶性シクロデキストリン誘導体が、 マルトシル一 ーシクロデキス トリンである請求項 17記載の組成物。

22. '式 （I) で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ 1モ ルに対して、 易水溶性シクロデキストリン誘導体約 0. 1〜約 100モルを含有 する請求項 17記載の組成物。

23. 式 （I) で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラヅグ 1モ ルに対して、 易水溶性シクロデキストリン誘導体約 1〜約 5モルを含有する請求 項 17記載の組成物。

24. 当該化合物が① d-ェチル 6-[N-(2-クロ口- 4-フルオロフヱニル）スルファ モイル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラート、 ② d-ェチル 6-[N-(2，4-ジフル オロフェニル）スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1-カルボキシラ一ト、 ③ェチ ル 6-[N-(2-クロロフェニル）スルファモイル] -1-シクロへキセン- 1-カルポキシ ラート、④ェチル 6- [N-(2-クロロ- 4-メチルフエニル）スルファモイル]- 1-シクロ へキセン-; I-カルボキシラートまたはその塩である請求項 17記載の組成物。

25. 注射用組成物である請求項 17記載の組成物。

26. 一酸化窒素およびノまたはサイトカイン産生抑制剤である請求項 17記 載の組成物。

27. 心疾患、 自己免疫疾患またはセブティックショックの予防 ·治療剤であ る請求項 17記載の組成物。

28. 式 （I)

[式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 式— OR¹ (式 中、 R¹は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。） で表される基または式

(式中、 R^lbは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 I ¹。は R^lbと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基を示す。） で表される基を、 R^Qは水素原子または脂肪族炭化水素 基を、 もしくは Rと R°は一緒になつて結合手を、 環 A¹は （1)置換基を有して いてもよい脂肪族炭化水素基、 ( 2 )置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、

(3)式— OR¹ (式中、 R¹は前記と同意義を示す。） で表される基および （4) ハロゲン原子から選ばれる 1〜4個で置換されていてもよいシクロアルケンを示 し、 Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式

で表される基は、 式

または

で表される基を、 nは 1〜4の整数を示す。]で表される化合物またはその塩ある いはそのプロドラッグと易水溶性シクロデキストリン誘導体とを混合することを 含む、 当該化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの水に対する溶解性、 安定性または着色性を改善する方法。

2 9 . 哺乳動物に対して請求項 1 7記載の組成物を有効量投与することを含む、 心疾患、 自己免疫疾患またはセプティックショックの予防または治療方法。

3 0 . 心疾患、 自己免疫疾患またはセブティックショックの予防 ·治療剤を製 造するための請求項 1 7記載の組成物の使用。