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WO2002006263A1 - Process for the preparation of a benzofuran derivative - Google Patents

Process for the preparation of a benzofuran derivative Download PDF

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Publication number
WO2002006263A1
WO2002006263A1 PCT/JP2001/006296 JP0106296W WO0206263A1 WO 2002006263 A1 WO2002006263 A1 WO 2002006263A1 JP 0106296 W JP0106296 W JP 0106296W WO 0206263 A1 WO0206263 A1 WO 0206263A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound represented
compound
protecting group
obtaining
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2001/006296
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kunio Tamura
Hirohito Shimizu
Yoshiaki Kato
Masahiro Shimizu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority to EP01951949A priority Critical patent/EP1304328A4/en
Priority to US10/333,220 priority patent/US6852867B2/en
Priority to AU2001272770A priority patent/AU2001272770A1/en
Publication of WO2002006263A1 publication Critical patent/WO2002006263A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to an industrially useful method for producing a benzofuran derivative.
  • the compound represented by the following formula (1) is a substance known as an antioxidant useful as a therapeutic agent for ischemic diseases such as arteriosclerosis and myocardial infarction.
  • the present inventors have found an efficient method for producing the compound represented by the formula (1), and have completed the present invention.
  • the present invention relates to a method for producing an industrially useful benzofuran derivative.
  • the present invention relates to the following formula (1)
  • At represents a protecting group
  • a compound represented by the formula (14) is obtained by treating the obtained compound with a formate.
  • R s represents a methanesulfonyl group or a p-toluenesulfonyl group.
  • a compound represented by the formula (16) is obtained by treating the obtained compound with a halogenating agent to form a halogen.
  • a compound represented by the formula (4) is obtained by treating the obtained compound with magnesium.
  • the compound represented by the formula (6) is obtained by treating the obtained compound represented by the formula (6) with an alkali in a lower alcohol, and then treating it with aluminum oxide.
  • the compound of formula (3) is treated with xamethylenetetramine in the presence of an acid catalyst, and then hydrolyzed to give the compound of formula (3)
  • lower means one having 1 to 4 carbon atoms.
  • lower alcohol means aliphatic alcohol having 1 to 4 carbon atoms
  • lower alkyl group means acetyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • double amount with respect to a substance means a weight ratio to 1 weight of a substance. For example, 2 times the amount of a substance means 2 weights per 1 weight of a substance.
  • Examples of the lower acetyl group include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group and an isoptyryl group.
  • the protective group in A P A 2 for example, be mentioned include lower Ashiru group, low grade Ashiru groups are preferred, Asechiru group.
  • halogenating agent examples include potassium chloride, lithium chloride, lithium bromide, and lithium iodide. Potassium chloride and lithium chloride are preferred, and lithium chloride is more preferred.
  • halogen atom in X examples include chlorine, bromine and iodine, preferably chlorine and bromine, and more preferably chlorine.
  • halogen atom in the x 2 for example, chlorine, bromine, iodine, chlorine, bromine are preferred, bromine being preferred.
  • a Alpha 2 represents a protecting group, X, is a halogen atom.
  • the method is a method for producing a compound 22 as a compound represented by the above formula (1) from a compound 17 as a compound represented by the above formula (2) as a raw material,
  • the compound 17 as the compound represented by the formula (3) is obtained by formylating the compound 17 as the compound represented by the formula (2) (Step A1).
  • the formylation reaction can be performed by treating with hexamethylenetetramine in the presence of an acid catalyst, followed by hydrolysis.
  • the acid catalyst examples include trifluoroacetic acid and methanesulfonic acid, and methanesulfonic acid is preferred.
  • the solvent used need only be inert to the reaction, for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, or a mixture of methanesulfonic acid and acetic acid.
  • the reaction temperature is usually from 70 ° C to 100 ° C, preferably from 80 ° C to 100 ° C, more preferably from 90 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is generally 1 hour to 6 hours, preferably 1 hour to 2 hours.
  • the hydrolysis temperature is usually from 80 to 105 ° C, preferably from 90 to 105 ° C, and more preferably from 95 to 105 ° C.
  • the hydrolysis time is generally 1 hour to 10 hours, preferably 3 hours to 8 hours, and more preferably 5 hours to 7 hours.
  • the obtained compound 18 is purified if desired, but is preferably purified. Recrystallization is preferred as a purification method.
  • a mixed solvent of a lower alcohol such as methanol, ethanol and isopropanol and water is preferable, and a mixed solvent of isopropanol and water is more preferable.
  • the mixing ratio between isopropanol and water is preferably from 1: 1 to 2: 1, and more preferably from 3: 1.8 to 3: 2.2.
  • the amount of the solvent used for recrystallization is preferably 4 to 8 times, and more preferably 4 to 6 times the amount of Compound 2.
  • the recrystallization temperature is usually from 0 ° C to 30 ° C, preferably from 0 ° C to 20 ° C.
  • the recrystallization time is usually from 15 minutes to 10 hours, preferably from 0.5 hours to 3 hours.
  • compound 18 as a compound represented by the formula (3) is obtained by treating compound 38 as a compound represented by the formula (9) with xamethylenetetramine in the presence of an acid catalyst, It can also be obtained by decomposition (Step A6), which is preferable in terms of reducing the amount of work.
  • the acid catalyst examples include trifluoroacetic acid and methanesulfonic acid, and methanesulfonic acid is preferred.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, a mixed solvent of methanesulfonic acid and acetic acid, n-heptane, cyclohexane, and the like.
  • Acetic acid, methanesulfonic acid, a mixed solvent of methanesulfonic acid and acetic acid are preferred, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, a mixed solvent of methanesulfonic acid and acetic acid are preferred, and methanesulfonic acid is particularly preferred.
  • Hexamethylenetetramine used here is generally 1 equivalent to 5 equivalents, preferably 1.5 equivalents to 2.5 equivalents, and more preferably 2 equivalents to 2.5 equivalents, relative to compound 38.
  • the reaction temperature is usually from 70 ° C to 100 ° C, preferably from 80 ° C to 100 ° C, more preferably from 80 ° C to 90 ° C.
  • the reaction time is generally 1 hour to 6 hours, preferably 3 hours to 4 hours.
  • the hydrolysis temperature is usually from 80 to 105, preferably from 90 to 105 ° C, more preferably from 95 to 105 ° C.
  • the hydrolysis time is usually 1 hour to 10 hours, preferably 3 hours to 8 hours, more preferably 5 hours to 7 hours.
  • the obtained compound 18 is purified if desired, but is preferably purified. Recrystallization is preferred as a purification method.
  • a solvent used for recrystallization a mixed solvent of a lower alcohol such as methanol, ethanol, and isopropanol and water is preferable, and a mixed solvent of isopropanol and water is more preferable.
  • the mixing ratio of isopropanol and water is preferably from 1: 1 to 2: 1, and more preferably from 3: 1.8 to 3: 2.2.
  • the amount of the solvent used for recrystallization is preferably 4 to 8 times, and more preferably 4 to 6 times the amount of Compound 2.
  • the recrystallization temperature is usually from 0 to 30 ° C, preferably from 0 ° C to 20V.
  • the recrystallization time is usually from 15 minutes to 10 hours, preferably from 0.5 hours to 3 hours.
  • a compound 18 as a compound represented by the formula (4) is reacted with a compound 18 as a compound represented by the formula (3) in the presence of a metal hydride to react with the compound (5). ) Is obtained (Compound 20).
  • the metal hydride examples include lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride, and the like. Lithium hydride and sodium hydride are preferable, and sodium hydride is more preferable.
  • the solvent used may be any solvent as long as it is inert to the reaction. Examples thereof include tetrahydrofuran, dimethyl ether, dimethoxyethane, and toluene. Tetrahydrofuran and dimethyl ether are preferred, and tetrahydrofuran is more preferred.
  • the compound 19 used here is usually 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, and more preferably 1.2 equivalents, based on the compound 18. The amount is preferably 2 equivalents.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 35 ° C, preferably from 0 to 30 ° C, more preferably from 5 to 25 ° C.
  • the reaction time is generally 1 hour to 5 hours, preferably 1 hour to 3 hours, and more preferably 2 hours to 3 hours.
  • Compound 20 can be obtained by the above operation.
  • the obtained compound 20 is purified if desired, but is preferably purified. Recrystallization is preferred as a purification method.
  • the solvent used for recrystallization is preferably a hydrocarbon such as n-hexane or n-heptane, or a mixed solvent of water and a lower alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, and more preferably n-hexane or n-hexane. Heptane is preferred, and n-heptane is particularly preferred.
  • the amount of the solvent used for recrystallization is preferably 8 to 15 times, and more preferably 9 to 12 times the amount of Compound 20.
  • the recrystallization temperature is usually from Ot to 30 ° C, preferably from 0 ° C to 15 ° C.
  • the recrystallization time is usually 1 hour to 10 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
  • the compound 20 represented by the above formula (5) is treated with an acid to close the ring, then treated with an alkali, and further treated with aluminum oxide, whereby the compound represented by the above formula (6) A purified compound 21 is obtained as the compound to be obtained (Step A3).
  • the acid examples include a Lewis acid such as boron trifluoride getyl ether complex, sulfuric acid, and a protic acid such as p-toluenesulfonic acid, and the like. Sulfonic acid is preferred, and boron trifluoride acetyl ether complex is more preferred.
  • the solvent used may be any solvent that is inert to the reaction, for example, n-hexane, n-heptane, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, and the like.
  • N-hexane, n-heptane, toluene are preferable, and n-hexane and n-heptane are more preferable, and n-heptane is particularly preferable.
  • the acid used here is usually from 0.01 to 3 equivalents, preferably from 1.5 to 2.5 equivalents, more preferably from 1.8 to 2.2 equivalents to compound 20. .
  • the reaction temperature is usually from 20 to 50 ° C, preferably from 20 to 40 ° C, more preferably from 25 to 35 ° C.
  • the reaction time is generally 1 hour to 6 hours, preferably 2 hours to 4 hours, more preferably 3 hours to 4 hours.
  • Examples of the alkali include potassium hydroxide, sodium hydroxide, and sodium methoxide.
  • Potassium hydroxide, sodium hydroxide, and sodium methoxide are preferable, and potassium hydroxide and sodium methoxide are more preferable.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include lower alcohols such as methanol and ethanol, preferably lower alcohols, more preferably methanol and ethanol, and particularly preferably methanol.
  • the alkali used here is usually from 0.01 to 0.3 equivalent, preferably from 0.1 to 0.3 equivalent, more preferably from 0.2 to 0.3 equivalent to compound 20. Equivalents are preferred.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 50 ° C, preferably from 10 ° C to 40.
  • the reaction time is generally from 10 minutes to 120 minutes, preferably from 20 minutes to 60 minutes, and more preferably from 20 minutes to 40 minutes.
  • the compound 21 can be obtained.
  • the obtained compound 21 may be treated with an adsorbent, and is preferably treated with P and a binder.
  • the compound (23) which is a by-product in the reaction for closing the ring of the compound 20 is obtained.
  • the adsorbent used aluminum oxide is preferable.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include n-hexane and n-heptane. n-Heptane is preferred.
  • the amount of the adsorbent used here is usually 0.5 to 2 times, preferably 0.8 to 1.5 times, and more preferably 0.8 to 1.5 times the amount of compound 20. A double amount is preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 50 ° C, preferably 20 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is generally from 10 minutes to 60 minutes, preferably from 20 minutes to 40 minutes, more preferably from 25 minutes to 35 minutes.
  • the compound 21 as the compound represented by the formula (1) is obtained by deprotecting the compound 21 as the compound represented by the formula (6) (Step A4).
  • the deprotecting agent used here include n-butyllithium, diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium tertiary butoxide, and the like. Diisobutylaluminum, lithium aluminum hydride, potassium hydroxide, potassium potassium hydroxide are preferred, and lithium aluminum hydride and potassium hydroxide are more preferred.
  • the solvent used may be any solvent that is inert to the reaction, for example, ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether, methyl-t-butyl ether, alcohols such as 1-propanol, and saturated hydrocarbons such as n-heptane. And the like. Tetrahydrofuran, methyl-t-butyl ether, 1-propanol and n-heptane are preferred, and methyl-t-butyl ether and 1-propanol are more preferred. When alcohols are used as the solvent, anhydrous alcohol is preferred.
  • the deprotecting agent used herein is generally 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, and more preferably 1.1 to 1.2 equivalents, relative to compound 21.
  • the amount is preferably from 1 to 10 equivalents, more preferably from 5 to 7 equivalents to compound 21.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 60 ° C, preferably from 30 ° C to 55T, more preferably from 45 ° C to 55 ° C, when the solvent is ether. .
  • the reaction temperature is preferably around the boiling point of the solvent, and the reaction is preferably carried out under reflux conditions.
  • the reaction time is generally 30 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 3 hours, more preferably 2 hours to 3 hours.
  • potassium hydroxide or sodium hydroxide As the solvent, anhydrous alcohol is preferable, and anhydrous 1-propanol is more preferable.
  • potassium hydroxide or sodium hydroxide it is particularly preferable to carry out the reaction under reflux conditions using anhydrous alcohols as a solvent.
  • potassium tert-butoxide When potassium tert-butoxide is used as the deprotecting agent, it is preferable to perform the reaction under reflux conditions using n-heptane as the solvent.
  • Compound 22 can be obtained by the above-mentioned operation, but can be purified by the following operation, if desired, and is preferably purified.
  • the compound 22 as the compound represented by the formula (1) is purified by molecular distillation (Step A5).
  • Molecular distillation can be performed by a known method.
  • Method 17 is preferably produced by Method B or Method C of the present invention.
  • APA 2 represents a protecting group.
  • a compound 25 as a compound represented by the formula (9) and a compound represented by the formula (2) are used as a raw material using the compound 25 as a compound represented by the formula (7). This is a method for producing compound 28.
  • Step B1 the compound 25 as a compound represented by the formula (7) is reduced to obtain a compound 26 as a compound represented by the formula (8) (Step B1). Reduction method used here
  • Examples of the method include a method using sodium hydrosulfite, a method using catalytic reduction with hydrogen, and the like, and a method using sodium hydrosulfite is preferable.
  • the solvent used may be inert to the reaction, for example, n-hexane, cyclohexane, toluene, a mixed solvent of ethyl acetate and water, etc.
  • a mixed solvent of cyclohexane, ethyl acetate and water is preferred.
  • a phase transfer catalyst may be used, and it is preferable to use a phase transfer catalyst.
  • Benzyltriethanolammonium chloride is preferred as the phase transfer catalyst.
  • the reducing agent used here is generally 1 equivalent to 3 equivalents, preferably 1 equivalent to 2.5 equivalents, and more preferably 1.2 equivalents to 2 equivalents, relative to compound 25.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to 50 ° C., preferably from 10 ° C. to 50 ° C., more preferably from 20 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time is generally 0.5 hours to 3 hours, preferably 0.5 hours to 3 hours, more preferably 1 hour to 2 hours.
  • the compound 26 as a compound represented by the formula (9) is protected by treating the compound 26 as a compound represented by the formula (8) with an acylating reagent in the presence of an acid catalyst.
  • an acylating reagent used herein include, for example, diacetyl and acetic anhydride, with acetic anhydride being preferred.
  • the solvent used may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include n-hexane, cyclohexane, and toluene, and n-hexane and cyclohexane are preferred.
  • Examples of the method of treating with a sulfating reagent include a method using a concentrated sulfuric acid catalyst, and a method using a concentrated sulfuric acid catalyst after reacting with 4-dimethylaminopyridine, and particularly, a method using a concentrated sulfuric acid catalyst after reacting with 4-dimethylaminopyridine.
  • a method using a concentrated sulfuric acid catalyst is preferred.
  • the acylation reagent used here is usually 2 to 5 equivalents, preferably 2.5 to 3 equivalents, relative to compound 26.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 80 ° C, preferably from 20 ° C to 6O, more preferably from 45 ° C to 55 ° C.
  • the reaction time is generally 0.5 to 6 hours, preferably 2.5 to 4 hours.
  • the same solvent in the B1 step and the B2 step from the viewpoint of reduction in the amount of work and cost.
  • examples of the solvent include cyclohexane, and cyclohexane is preferred. New C.
  • the compound 27 as a compound represented by the formula (9) is deprotected to obtain a compound 28 as a compound represented by the formula (2) (Step B3).
  • the deprotecting agent used here include sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, and sodium hydroxide is preferable.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include methanol, a mixed solvent of methanol and water, and the like, and a mixed solvent of methanol and water is preferable.
  • the mixing ratio of methanol and water is preferably from 1: 1 to 3: 2.
  • the deprotecting agent used here is generally 1 to 1.5 equivalents, preferably 1.05 to 1.2 equivalents, relative to compound 27.
  • the reaction temperature is usually from 10 ° C to 401 ° C, preferably from 20 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time is generally 0.5 to 3 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the method C is a method for producing a compound 31 as a compound represented by the formula (2) from a compound 29 as a compound represented by the formula (10) as a raw material.
  • This production method is described in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 6-1990, and can be produced by the method described in the publication or a method analogous thereto.
  • a compound 29 represented by the formula (11) is protected by treating the compound 29 represented by the formula (10) with an acylating reagent in the presence of an acid catalyst to thereby protect the hydroxyl group.
  • an acylating reagent used herein include acetyl chloride and acetic anhydride, and acetic anhydride is preferred.
  • the solvent used need only be inert to the reaction, for example, n-hexane, toluene, acetone
  • the catalyst include concentrated sulfuric acid, and concentrated sulfuric acid is preferred.
  • the acylation reagent used here is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, and more preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound 29.
  • the reaction temperature is usually from 10 ° C to 70 ° C, preferably from 20 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 3 hours to 48 hours, preferably 5 hours to 12 hours.
  • the compound 30 as a compound represented by the formula (11) is demethylated to obtain a compound 31 as a compound represented by the formula (2) (Step C2).
  • Examples of the deprotection method used here include a method of refluxing in acetonitrile in the presence of trimethylsilyl chloride and sodium iodide.
  • X 2 represents a halogen atom.
  • R s represents a methanesulfonyl group or a p-toluenesulfonyl group.
  • Method D is a method for producing a compound 37 as a compound represented by the above formula (4) from a compound 32 as a compound represented by the above formula (12) as a raw material.
  • the compound 32 as the compound represented by the formula (12) is treated with magnesium to obtain the compound 33 as the compound represented by the formula (13) (step D1).
  • the magnesium used here includes, for example, magnesium powder, tape-shaped magnesium, shaved magnesium and the like.
  • the solvent used may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include getyl ether and tetrahydrofuran.
  • the amount of magnesium used here is usually 1 equivalent to 1.5 equivalents, preferably 1 equivalent to 1.1 equivalents, relative to compound 32.
  • the reaction temperature is usually from 20 ° C to 40 ° C, preferably from 30 ° C to 35 ° C.
  • the reaction time is generally 1 hour to 3 hours, preferably 1 hour to 2 hours.
  • the compound 33 as the compound represented by the above formula (13) is treated with a formate ester or the like to obtain the compound 34 as the compound represented by the above formula (14) (Step D2).
  • the formate used herein include methyl formate and ethyl formate, and ethyl formate is preferable.
  • the solvent used may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include getyl ether and tetrahydrofuran, with tetrahydrofuran being preferred.
  • the formate used here is usually from 0.4 to 0.5 equivalent, preferably from 0.45 to 0.5 equivalent, based on Compound 33.
  • the reaction temperature is usually 20 to 40 ° C, preferably 25: C to 35 ° C.
  • the reaction time is generally 1 hour to 3 hours, preferably 1 hour to 2 hours.
  • the compound 34 as the compound represented by the formula (14) is treated with a sulfonylation reagent to obtain the compound 35 as the compound represented by the formula (15) (Step D3).
  • the sulfonylating reagent used herein include methanesulfonyl chloride, p_toluenesulfonyl chloride, and the like, with methanesulfonyl chloride being preferred.
  • the solvent used may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include dichloromethane and pyridine, with pyridine being preferred.
  • the sulfonation reagent used here is generally 1 equivalent to 2 equivalents, preferably 1.1 equivalent to 1.5 equivalents, relative to compound 34.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 30 ° C, preferably from 10 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 3 hours to 12 hours, preferably 5 hours to 8 hours.
  • the compound 35 as the compound represented by the formula (15) is treated with a halogenating agent to obtain the compound 36 as the compound represented by the formula (16) (Step D4).
  • a halogenating agent used here include potassium chloride, lithium chloride, lithium bromide, lithium iodide, and the like. Potassium chloride, lithium chloride Titanium is preferred, and lithium salt is more preferred.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and N, N-dimethylformamide is preferred.
  • the halogenating agent used herein is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1.2 to 3 equivalents, and more preferably 1.5 to 2 equivalents, relative to compound 35.
  • the reaction temperature is usually from 25 to 80 ° C, preferably from 50 to 60 ° C.
  • the reaction time is generally 2 hours to 10 hours, preferably 3 hours to 5 hours.
  • the compound 36 as a compound represented by the formula (16) is treated with magnesium to obtain a compound 37 as a compound represented by the formula (4) (Step D5).
  • the magnesium used here includes, for example, magnesium powder, tape-shaped magnesium, shaved magnesium and the like, and magnesium powder is preferred.
  • a magnesium activator may be reacted with magnesium in advance or mixed with compound 36 for reaction. Examples of the activator of magnesium include iodine and dibromoethane, and dibromoethane is preferred.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and includes, for example, tetrahydrofuran, getyl ether and the like, and preferably tetrahydrofuran.
  • the amount of magnesium used here is usually 1 to 2 equivalents, preferably 1.2 to 1.5 equivalents, relative to compound 36.
  • the reaction temperature is usually from 25 to 40 ° C, preferably from 30 to 40 ° C.
  • the reaction time is generally 2 hours to 12 hours, preferably 2 hours to 3 hours.
  • the organic layer was washed successively with 15 OmL of water and 15 OmL of saturated saline, dried over 6 g of anhydrous magnesium sulfate, filtered over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 22.2 g of 6-chloroundecane (yield).
  • the obtained 6-chloroundecane was distilled under reduced pressure to obtain 17.3 g of 6-chloroundecane (yield: 71 ° C to 72 ° C / 9-1 OmmH). Rate of 75.7%).
  • Example 6 Synthesis of 6-chloride Under a nitrogen gas flow, 17.1 g (0.7 Omo 1) of magnesium was charged with 114 mL of tetrahydrofuran, and magnesium was activated with 1. mL of titanium bromide. After confirming the activation, a solution of 6-chloroundecane 1 1 g (0.58 mol) and 8.7 mL of bromide styrene in 103 OmL of tetrahydrofuran 103 OmL was added dropwise (1 hour). After the addition, stirring was continued overnight. A didecylmagnesium chloride hydrotetrahydrofuran solution was obtained.
  • Example 8 Synthesis of 5-acetoxy 4.6-ditert-butyl-2,2-dipentyl-1,2,3-dihydrobenzofuran To 21 L of hexane was added 3 kg of 4-acetoxy-3,5-di-u-yi-shaributyl-2_ (1-hydroxy-2-pentylheptyl) phenol, and the mixture was cooled to 1 Ot. 1.9 kg of boron trifluoride getyl ether complex was added, and the mixture was stirred with 3 O: for 6 hours. 12 L of a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to this solution, followed by stirring.
  • the aqueous layer was discarded, and the organic layer was washed with 10 L of 10% saline and left overnight.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved by adding 21 L of methanol, and 24 g of potassium hydroxide was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. Thereafter, the mixture was concentrated under reduced pressure, 21 L of hexane and 12 L of water were added to the residue, and the mixture was stirred.
  • the aqueous layer was discarded, and the organic layer was washed with 10% saline. 1.2 kg of anhydrous magnesium sulfate and 3.0 kg of activated alumina were added to the organic layer, followed by stirring for 1 hour.
  • Example 10 50 mL of hexane, 13.92 g (136.5 mmo 1) of acetic anhydride, 0.79 g (8.06 mmo 1) of sulfuric acid were added to 2,6-ditert-butylhydroquinone obtained in Example 10. The mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours. The solution was cooled to 10, 3 OmL of water and 1 OmL of ethyl acetate were added, and the mixture was stirred overnight. This liquid was separated by liquid-liquid separation, and the aqueous layer was discarded. The organic layer was washed with 4% of 7.5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 40 mL of 10% saline, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 12 Synthesis of 4-Acetoxy-3,5-ditert-butylphenol 1,4-Diacetoxy-2,6-di-tert-butylbenzene obtained in Example 11 was dissolved in 6 OmL of methanol. The mixture was cooled to 20 and 3.30 g (50. lmmol) of potassium hydroxide was added thereto, followed by stirring for 1.5 hours. The solution was cooled to 10 to 15 and 30 mL of water and 12.5 mL of 6N hydrochloric acid were gradually added. The solution was cooled to 5 ° C and stirred for 0.5 hours.
  • Example 13 4-Acetoxy-3,5-di-tert-butylanisole 2,6-di-tert-butyl-1-4-methoxyphenol 1.50 kg (6.35 mo 1) and To a solution of 658 mL (6.98 mol) of acetic anhydride in 1.2 L of acetonitrile, 3 mL of concentrated sulfuric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. A large excess of water was added to the liquid, and the resulting solid was filtered and dried. The obtained 4-acetoxy-3,5-di-tert-butyl diol was used for the next reaction without purification.
  • Example 15 To the 2,6-ditert-butylhydroquinone / cyclohexane solution obtained in Example 15 was added 83.3 mg (0.68 mmol) of 4-dimethylaminopyridine, and acetic anhydride was added at 50 ° C. 4 g (2.73 mo 1) was slowly added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour. To this reaction solution, 17.8 g (181 mmo 1) of sulfuric acid was slowly dropped, and the mixture was stirred at 50 ° C for 1 hour. The liquid was cooled to 30 ° C, 60 OmL of water was added, liquid-liquid separation was performed, and the aqueous layer was discarded.
  • the solution was cooled to 30 ° C., and 12 OmL of 25% aqueous citric acid was slowly added dropwise. Further, after adding 28 OmL of heptane and stirring, liquid-liquid separation was performed, and the organic layer was washed sequentially with 28 OmL of water, 280 mL of 7.5% aqueous sodium hydrogen carbonate, and 280 mL of 10% saline. To this organic layer, anhydrous magnesium sulfate (28.Og) was added, dried, and then filtered under reduced pressure.
  • 28.Og anhydrous magnesium sulfate
  • the purification in each reaction step required to obtain a purified product of the final product is performed only by a method using recrystallization and an adsorbent without using column chromatography.
  • the number of steps can be reduced as compared with the conventional manufacturing method, and it is useful as an industrial manufacturing method.

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Description

誘導体の製造方法 技術分野
本発明はべンゾフラン誘導体の工業的に有用な製造方法に関する < 背景技術
下記式 （1 ) で表される化合物明は、 動脈硬化症や心筋梗塞等の虚血性疾患の治 療剤として有用な抗酸化剤として公知の物質であり、 その製造方法は特開平 6— 田
2 0 6 8 4 2号公報、 WO 9 4 / 0 8 9 3 0公報、 U S 5， 5 7 4 , 1 7 8公報 に記載されている。
しかしながら、 かかる製造方法においては反応工程が長く、 反応の途中で複数 回のカラムクロマトグラフィーによる精製工程を含む等、 必ずしも工業的製造方 法として満足できるものではなかった。 発明の開示
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、 式 （1 )
Figure imgf000003_0001
で表される化合物の効率的な製造方法を見いだし、 本発明を完成させた。
すなわち、 本発明は、 工業的に有用なベンゾフラン誘導体を製造する方法に関 する。
具体的には、 本発明は、 式 （1 )
Figure imgf000004_0001
で表される化合物を製造する方法であって、 式 （2)
Figure imgf000004_0002
(式中、 Aiは保護基を示す）
で表される化合物をホルミル化して式 （3)
Figure imgf000004_0003
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 1のステップと、 式 （3) で表される化合物を水素化 金属と反応させた後、 式 （4)
Figure imgf000004_0004
(4)
(式中、 X,はハロゲン原子を示す） で表される化合物と反応させて式 （5)
Figure imgf000005_0001
(式中、 A,は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 3のステップと、 式 （5) で表される化合物を閉環し て式 （6)
Figure imgf000005_0002
(式中、 Atは保護基を示す）
で表される化合物を得る第 5のステップと、 式 （6) で表される化合物を脱保護 して、 式 （1)
Figure imgf000005_0003
で表される化合物を得る第 7のステップとを行うことを特徴とする製造方法を提 供するものである。
また、 本発明は、 式 （1)
Figure imgf000006_0001
で表される化合物を製造する方法であって、 式 （2)
Figure imgf000006_0002
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物をホルミル化して式 (3)
Figure imgf000006_0003
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 1のステップと、 式 （3) で表される化合物を低級ァ ルコールと水との混合溶媒中で再結晶することにより、 精製された式 （3) で表 される化合物を得る第 2のステップと、 式 （3) で表される化合物を水素化金属 と反応させた後、 式 (4)
Figure imgf000006_0004
(4)
(式中、 X はハロゲン原子を示す）
で表される化合物と反応させて式 （5)
Figure imgf000007_0001
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 3のステップと、 式 （5) で表される化合物を、 炭化 水素中または低級アルコールと水との混合溶媒中で再結晶することにより、 精製 された式 （5) で表される化合物を得る第 4のステップと、 式 （5) で表される 化合物を閉環して式 （6)
Figure imgf000007_0002
(式中、 A1は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 5のステップと、 式 （6) で表される化合物を低級ァ ルコール中アルカリで処理した後、 酸化アルミニウムで処理することにより、 精 製された式 (6) で表される化合物を得る第 6のステップと、 式 （6) で表され る化合物を脱保護して、 式 （1)
Figure imgf000007_0003
で表される化合物を得る第 を行うことを特徴とする製造方法を提 供するものである。
加えて、 本発明は、 式 （12)
(12)
(式中、 X2はハロゲン原子を示す）
で表される化合物を、 ジェチルエーテルあるいはテトラヒドロフラン中、 マグネ シゥムで処理することにより式 （13)
Figure imgf000008_0001
(式中、 X2はハロゲン原子を示す）
で表される化合物を得、 得られた化合物を蟻酸エステルで処理することにより式 (14)
Figure imgf000008_0002
(14) で表される化合物を得る第 15のステップと、 得られた化合物を塩ィヒメ夕ンスル ホニルあるいは塩化 p_トルエンスルホエルで処理することにより式 （15)
Figure imgf000008_0003
(15)
(式中、 Rsはメタンスルホニル基または p—トルエンスルホニル基を示す。 ） で表される化合物を得、 得られた化合物をハロゲン化剤で処理することによりハ ロゲン化して式 （16)
Figure imgf000008_0004
(16)
(式中、 はハロゲン原子を示す）
で表される化合物を得、 得られた化合物をマグネシウムで処理することにより式 (4)
Figure imgf000008_0005
(4) (式中、 はハロゲン原子を示す。 ）
で表される化合物を製造する方法を提供するものである,
また、 本発明は、 式 （2 )
Figure imgf000009_0001
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を酸触媒存在下へキサメチレンテトラミンで処理した後、 加水 分解することにより式 （3 )
Figure imgf000009_0002
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を製造する方法を提供するものである t
さらに、 本発明は、 式 （9 )
Figure imgf000009_0003
(式中、 At， A2は保護基を示す）
で表される化合物を酸触媒存在下へキサメチレンテトラミンで処理した後、 加水 分解することにより式 （3 )
Figure imgf000010_0001
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を製造する方法を提供するものである (
加えて、 本発明は、 式 （3 )
Figure imgf000010_0002
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を水素化金属と反応させた後、 式 （4 )
Figure imgf000010_0003
(4)
(式中、 はハロゲン原子を示す）
で表される化合物と反応させて式 （5 )
Figure imgf000010_0004
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を得、 得られた式 （5 ) で表される化合物を、 炭化水素中また は低級アルコールと水との混合溶媒中で再結晶することにより、 精製された式 (5) で表される化合物を製造する方法を提供するものである t さらに加えて、 本発明は、 式 （5)
Figure imgf000011_0001
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を閉環して式 （6)
Figure imgf000011_0002
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を得、 得られた式 （6) で表される化合物を低級アルコール中 アルカリで処理した後、 酸化アルミニウムで処理することにより、 精製された式
( 6 ) で表される化合物を製造する方法を提供するものである。
また、 本発明は、 式 （1)
Figure imgf000011_0003
で表される化合物を製造する方法であって、 式 （9)
Figure imgf000012_0001
(式中、 A A2は保護基を示す）
で表される化合物を酸触媒存在下へキサメチレンテトラミンで処理した後、 加水 分解して式 （3 )
Figure imgf000012_0002
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 1 4のステップと、 式 （3 ) で表される化合物を水素 化金属と反応させた後、 式 （4 )
Figure imgf000012_0003
(4)
(式中、 X！はハロゲン原子を示す）
で表される化合物と反応させて式 （5 )
Figure imgf000012_0004
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 3のステップと、 式 （5 ) で表される化合物を閉環し て式 (6)
Figure imgf000013_0001
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 5のステップと、 式 （6)
Figure imgf000013_0002
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を脱保護して、 式 （1)
Figure imgf000013_0003
で表される化合物を得る第 7のステップとを行うことを特徴とする製造方法を提 供するものである。
加えて、 本発明は、 式 （1) .
Figure imgf000013_0004
で表される化合物を製造する方法であって、 式 （9)
Figure imgf000014_0001
(式中、 A A2は保護基を示す）
で表される化合物を酸触媒存在下へキサメチレンテトラミンで処理した後、 加水 分解して式 （3)
Figure imgf000014_0002
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 14のステップと、 式 （3) で表される化合物を低級 アルコールと水との混合溶媒中で再結晶することにより、 精製された式 （3) で 表される化合物を得る第 2のステップと、 式 （3) で表される化合物を水素化金 属と反応させた後、 式 （4)
Figure imgf000014_0003
(4)
(式中、 はハロゲン原子を示す）
で表される化合物と反応させて式 (5)
Figure imgf000014_0004
(式中、 A,は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 3のステップと、 式 （5 ) で表される化合物を、 炭化 水素中または低級アルコールと水との混合溶媒中で再結晶することにより、 精製 された式 （5 ) で表される化合物を得る第 4のステップと、 式 （5 ) で表される 化合物を閉環して式 （6 )
Figure imgf000015_0001
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 5のステップと、 式 （6 ) で表される化合物を低級ァ ルコール中アルカリで処理した後、 酸化アルミニウムで処理することにより、 精 製された式 （6 ) で表される化合物を得る第 6のステップと、 式 （6 )
Figure imgf000015_0002
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を脱保護して、 式 （1 )
Figure imgf000015_0003
で表される化合物を得る第 7のステップとを行うことを特徴とする製造方法を提 供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明における以下の用語には、 特に示さない限り、 以下に示す意味が食まれ る。
本発明において、 低級とは炭素数 1から 4のものをいい、 例えば低級アルコー ルとは炭素数 1から 4の脂肪族アルコール、 低級ァシル基 は炭素数 1から 4の ァシル基を意味する。 また、 物質に対する倍量とは、 物質 1重量に対する重量比 をいう。 たとえば、 物質に対して 2倍量とは、 物質 1重量に対して 2重量である ことを意味する。
低級ァシル基としては、 例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基などがあげられる。
AP A2における保護基としては、 例えば、 低級ァシル基などがあげられ、 低 級ァシル基が好ましく、 さらにァセチル基が好ましい。
ハロゲン化剤としては、 例えば、 塩化カリウム、 塩化リチウム、 臭化リチウム、 ヨウ化リチウムがあげられ、 塩化カリウム、 塩ィ匕リチウムが好ましく、 さらに塩 化リチウムが好ましい。
X,におけるハロゲン原子としては、 例えば、 塩素、 臭素、 ヨウ素があげられ、 塩素、 臭素が好ましく、 さらに塩素が好ましい。 '
x2におけるハロゲン原子としては、 例えば、 塩素、 臭素、 ヨウ素があげられ、 塩素、 臭素が好ましく、 さらに臭素が好ましい。
次に、 本発明の製造方法について説明する。
本発明の製造方法の例を以下に示す （A法〜 D法） 。
A法
Figure imgf000017_0001
(式中、 A Α 2は保護基を示し、 X,はハロゲン原子を示す。 ）
Α法は、 前記式 （2 ) で表される化合物としての化合物 1 7を原料として、 前 記式 （1 ) で表される化合物としての化合物 2 2を製造する方法または前記式
( 1 ) で表される化合物としての精製された化合物 2 2を製造する方法である。 まず、 前記式 （2 ) で表される化合物としての化合物 1 7をホルミル化して前記 式 （3 ) で表される化合物としての化合物 1 8を得る （A 1工程） 。 ホルミル化 反応は、 酸触媒存在下へキサメチレンテトラミンで処理した後、 加水分解前記す ることにより行うことができる。
酸触媒としては、 例えばトリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸があげられ、 メ タンスルホン酸が好ましい。 用いられる溶媒は、 反応に不活性であればよく、 例 えば酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 メタンスルホン酸と酢酸との
15
差替え用紙 （規則 26) 混合溶媒、 n—ヘプタン、 シクロへキサンなどがあげられ、 酢酸、 トリフルォロ 酢酸、 メタンスルホン酸、 メタンスルホン酸と酢酸との混合溶媒が好ましく、 さ らにトリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 メタンスルホン酸と酢酸との混合溶 媒が好ましく、 特にメタンスルホン酸と酢酸との混合溶媒が好ましい。 ここで用 いられるへキサメチレンテトラミンは、 化合物 1 7に対して通常 1当量から 5当 量であり、 1 . 5当量から 2 . 5当量が好ましく、 さらに 2当量から 2 . 5当量 が好ましい。 反応温度は、 通常 7 0 °Cから 1 0 0 °Cであり、 8 0 °Cから 1 0 0 °C が好ましく、 さらに 9 0 °Cから 1 0 0 °Cが好ましい。 反応時間は、 通常 1時間か ら 6時間であり、 1時間から 2時間が好ましい。 加水分解温度は、 通常 8 0 か ら 1 0 5 °Cであり、 9 0 °Cから 1 0 5 °Cが好ましく、 さらに 9 5 °Cから 1 0 5 °C が好ましい。 加水分解時間は、 通常 1時間から 1 0時間であり、 3時間から 8時 間が好ましく、 さらに 5時間から 7時間が好ましい。 得られた化合物 1 8は所望 により精製するが、 精製するのが好ましい。 精製法としては再結晶が好ましい。 再結晶に用いる溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールな どの低級アルコールと水との混合溶媒が好ましく、 さらにイソプロパノールと水 との混合溶媒が好ましい。 ここで、 イソプロパノールと水との混合比は、 1 ： 1 から 2 ： 1が好ましく、 さらに 3 ： 1 . 8から 3 ： 2 . 2が好ましい。 再結晶に 用いられる溶媒量は、 化合物 2に対して 4倍量から 8倍量が好ましく、 さらに 4 倍量から 6倍量が好ましい。 再結晶温度は、 通常 0 °Cから 3 0 °Cであり、 0 °Cか ら 2 0 °Cが好ましい。 再結晶時間は、 通常 1 5分から 1 0時間であり、 0 . 5時 間から 3時間が好ましい。
ここで、 前記式 （3 ) で表される化合物としての化合物 1 8は、 前記式 （9 ) で表される化合物としての化合物 3 8を酸触媒存在下へキサメチレンテトラミン で処理した後、 加水分解することによって得ることもでき （A 6工程） 、 作業量 の低減の点で好ましい。
酸触媒としては、 例えばトリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸があげられ、 メ タンスルホン酸が好ましい。 用いられる溶媒は、 反応に不活性であればよく、 例 えば酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 メタンスルホン酸と酢酸との 混合溶媒、 n—ヘプタン、 シクロへキサンなどがあげられ、 酢酸、 トリフルォロ 酢酸、 メタンスルホン酸、 メタンスルホン酸と酢酸との混合溶媒が好ましく、 さ らにトリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 メタンスルホン酸と酢酸との混合溶 媒が好ましく、 特にメタンスルホン酸が好ましい。 ここで用いられるへキサメチ レンテトラミンは、 化合物 3 8に対して通常 1当量から 5当量であり、 1 . 5当 量から 2 . 5当量が好ましく、 さらに 2当量から 2 . 5当量が好ましい。 反応温 度は、 通常 7 0 °Cから 1 0 0 °Cであり、 8 0 °Cから 1 0 0 °Cが好ましく、 さらに 8 0 から 9 0 °Cが好ましい。 反応時間は、 通常 1時間から 6時間であり、 3時 間から 4時間が好ましい。 加水分解温度は、 通常 8 0 から 1 0 5 であり、 9 0 °Cから 1 0 5 °Cが好ましく、 さらに 9 5 °Cから 1 0 5 °Cが好ましい。 加水分解 時間は、 通常 1時間から 1 0時間であり、 3時間から 8時間が好ましく、 さらに 5時間から 7時間が好ましい。 得られた化合物 1 8は所望により精製するが、 精 製するのが好ましい。 精製法としては再結晶が好ましい。 再結晶に用いる溶媒と しては、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどの低級アルコールと水 との混合溶媒が好ましく、 さらにイソプロパノールと水との混合溶媒が好ましい。 ここで、 イソプロパノールと水との混合比は、 1 ： 1から 2 ： 1が好ましく、 さ らに 3 ： 1 . 8から 3 ： 2 . 2が好ましい。 再結晶に用いられる溶媒量は、 化合 物 2に対して 4倍量から 8倍量が好ましく、 さらに 4倍量から 6倍量が好ましい。 再結晶温度は、 通常 0 から 3 0 °Cであり、 0 °Cから 2 0 Vが好ましい。 再結晶 時間は、 通常 1 5分から 1 0時間であり、 0 . 5時間から 3時間が好ましい。 次に、 前記式 （3 ) で表される化合物としての化合物 1 8に、 水素化金属の存 在下、 前記式 （4 ) で表される化合物としての化合物 1 9を反応させて前記式 ( 5 ) で表される化合物としての化合物 2 0を得る （A 2工程） 。 水素化金属と しては、 例えば水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化力 ルシゥムなどがあげられ、 水素化リチウム、 水素化ナトリウムが好ましく、 さら に水素化ナトリウムが好ましい。 用いられる溶媒は、 反応に不活性であればよく、 例えばテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジメトキシェタン、 トルエンな どがあげられ、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテルが好ましく、 さらにテト ラヒドロフランが好ましい。 ここで用いられる化合物 1 9は、 化合物 1 8に対し て通常 1当量から 3当量であり、 1当量から 2当量が好ましく、 さらに 1 . 2当 量から 2当量が好ましい。 反応温度は、 通常 0 °Cから 3 5 °Cであり、 0 から 3 0 °Cが好ましく、 さらに 5 から 2 5 が好ましい。 反応時間は、 通常 1時間か ら 5時間であり、 1時間から 3時間が好ましく、 さらに 2時間から 3時間が好ま しい。 上記の操作により化合物 2 0を得ることができる。 ここで、 得られた化合 物 2 0は所望により精製するが、 精製するのが好ましい。 精製法としては再結晶 が好ましい。 再結晶に用いる溶媒としては、 n—へキサン、 n—ヘプタンなどの 炭化水素、 または、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどの低級アル コールと水との混合溶媒が好ましく、 さらに n—へキサン、 n—ヘプタンが好ま しく、 特に n—ヘプタンが好ましい。 再結晶に用いられる溶媒量は、 化合物 2 0 に対して 8倍量から 1 5倍量が好ましく、 さらに 9倍量から 1 2倍量が好ましい。 再結晶温度は、 通常 O tから 3 0 °Cであり、 0 °Cから 1 5 °Cが好ましい。 再結晶 時間は、 通常 1時間から 1 0時間であり、 1時間から 3時間が好ましい。
次に、 前記式 （5 ) で表される化合物としての化合物 2 0を酸で処理すること により閉環し、 次にアルカリで処理し、 さらに酸化アルミニウムで処理すること によって前記式 （6 ) で表される化合物としての精製された化合物 2 1を得る (A 3工程） 。
酸としては、 例えば三ふつ化ほう素ジェチルエーテル錯体などのルイス酸、 硫 酸および p—トルエンスルホン酸などのプロトン酸などがあげられ、 三ふつ化ほ ぅ素ジェチルエーテル錯体、 p—トルエンスルホン酸が好ましく、 さらに三ふつ 化ほう素ジェチルェ一テル錯体が好ましい。 用いられる溶媒は、 反応に不活性で あればよく、 例えば n—へキサン、 n—ヘプタン、 ベンゼン、 トルエン、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルムなどがあげられ、 n—へキサン、 n—ヘプタン、 トルェ ンが好ましく、 さらに n—へキサン、 n—ヘプタンが好ましく、 特に n—ヘプ夕 ンが好ましい。 ここで用いられる酸は、 化合物 2 0に対して通常 0 . 0 1当量か ら 3当量であり、 1 . 5当量から 2 . 5当量が好ましく、 さらに 1 . 8当量から 2 . 2当量が好ましい。 反応温度は、 通常 2 0 から 5 0 °Cであり、 2 0 °Cから 4 0 °Cが好ましく、 さらに 2 5 °Cから 3 5 °Cが好ましい。 反応時間は、 通常 1時 間から 6時間であり、 2時間から 4時間が好ましく、 さらに 3時間から 4時間が 好ましい。 アルカリとしては、 例えば水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 ナトリウムメ トキシドなどがあげられ、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 ナトリウムメト キシドが好ましく、 さらに水酸化カリウム、 ナトリウムメトキシドが好ましい。 用いられる溶媒は、 反応に不活性であればよく、 例えばメタノール、 エタノール などの低級アルコールがあげられ、 低級アルコールが好ましく、 さらにメタノー ル、 エタノールが好ましく、 特にメタノールが好ましい。 ここで用いられるアル カリは、 化合物 2 0に対して通常 0 . 0 1当量から 0 . 3当量であり、 0 . 1当 量から 0 . 3当量が好ましく、 さらに 0 . 2当量から 0 . 3当量が好ましい。 反 応温度は、 通常 0 から 5 0 °Cであり、 1 0 °Cから 4 0でが好ましい。 反応時間 は、 通常 1 0分から 1 2 0分であり、 2 0分から 6 0分が好ましく、 さらに 2 0 分から 4 0分が好ましい。
上記の操作によりィ匕合物 2 1を得ることができる。 ここで、 得られた化合物 2 1を吸着剤で処理してもよく、 P及着剤で処理するのが好ましい。 化合物 2 1を吸 着剤で処理することにより、 前記化合物 2 0を閉環する反応における副生成物で ある式 （2 3 )
Figure imgf000021_0001
で表される化合物、 および式 ( 2 4 )
Figure imgf000021_0002
で表される化合物を除去することができ、 精製された化合物 2 1を得ることがで きる。
用いられる吸着剤としては、 酸化アルミニウムが好ましい。 用いられる溶媒は、 反応に不活性であればよく、 例えば n—へキサン、 n—ヘプタンなどがあげられ、 n—ヘプタンが好ましい。 ここで用いられる吸着剤は、 化合物 2 0に対して通常 0 . 5倍量から 2倍量であり、 0 . 8倍量から 1 . 5倍量が好ましく、 さらに 0 . 8倍量から 1 . 2倍量が好ましい。 反応温度は、 通常 0 °Cから 5 0 °Cであり、 2 0 °Cから 3 0 °Cが好ましい。 反応時間は、 通常 1 0分から 6 0分であり、 2 0分 から 4 0分が好ましく、 さらに 2 5分から 3 5分が好ましい。
次に、 前記式 （6 ) で表される化合物としての化合物 2 1を脱保護して前記式 ( 1 ) で表される化合物としての化合物 2 2を得る （A 4工程） 。 ここで用いら れる脱保護剤としては、 例えば n—ブチルリチウム、 水素化ジイソブチルアルミ 二ゥム、 水素化リチウムアルミニウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 力 リウムターシャリーブトキシドなどがあげられ、 水素化ジイソブチルアルミニゥ ム、 水素化リチウムアルミニウム、 水酸化カリウム、 カリウム夕ーシャリーブト キシドが好ましく、 さらに水素化リチウムアルミニウム、 水酸化カリウムが好ま しい。 用いられる溶媒は、 反応に不活性であればよく、 例えばテトラヒドロフラ ン、 ジェチルエーテル、 メチルー t一プチルエーテルなどのエーテル類、 および、 1一プロパノールなどのアルコール類、 n—ヘプタンなどの飽和炭化水素類など があげられ、 テトラヒドロフラン、 メチルー t 一ブチルエーテル、 1一プロパノ ール、 n—ヘプタンが好ましく、 さらにメチルー tーブチルェ一テル、 1 一プロ パノールが好ましい。 溶媒としてアルコール類を用いる場合には、 無水アルコー ルが好ましい。 ここで用いられる脱保護剤は、 化合物 2 1に対して通常 1当量か ら 2当量であり、 1当量から 1 . 5当量が好ましく、 さらに 1 . 1当量から 1 . 2当量が好ましい。 脱保護剤として水酸ィ匕カリウム、 水酸化ナトリウムを用いる 場合には、 化合物 2 1に対して 1当量から 1 0当量が好ましく、 さらに 5当量か ら 7当量が好ましい。 反応温度は、 溶媒がエーテル類である楊合には、 通常 0 から 6 0 °Cであり、 3 0 °Cから 5 5 Tが好ましく、 さらに 4 5 °Cから 5 5 °Cが好 ましい。 溶媒がアルコール類である場合には、 反応温度は溶媒の沸点付近が好ま しく、 さらに還流条件で反応を行うのが好ましい。 反応時間は、 通常 3 0分から 5時間であり、 1時間から 3時間が好ましく、 さらに 2時間から 3時間が好まし い。
ここで、 脱保護剤として水酸化カリウム、 水酸化ナトリウムを用いる場合には、 溶媒としては無水アルコールが好ましく、 さらに無水 1一プロパノールが好まし い。 脱保護剤として水酸化カリウム、 水酸化ナトリウムを用いる場合には、 溶媒 として無水アルコール類を用い、 還流条件で反応を行うのが特に好ましい。 また、 脱保護剤としてカリウムターシャリーブトキシドを用いる場合には、 溶媒として n—ヘプタンを用い、 還流条件で反応を行うのが好ましい。 上記の操作により化 合物 2 2を得ることができるが、 所望により、 以下の操作によって精製すること ができ、 精製するのが好ましい。
前記式 （1 ) で表される化合物としての化合物 2 2を分子蒸留により精製する (A 5工程） 。 分子蒸留は公知の方法により行うことができる。
上記の製造方法において用いられる式 （4 ) で表される化合物としての化合物
1 9は、 本発明の D法によって製造されたものであるのが好ましい。
上記の製造方法において用いられる式 （9 ) で表される化合物としての化合物
3 8は、 本発明の B法によって製造されたものであるのが好ましい。
上記の製造方法において用いられる式 （2 ) で表される化合物としての化合物
1 7は、 本発明の B法または C法によって製造されたものであるのが好ましい。
B法
Figure imgf000023_0001
B 2工程 B 3工程
化合物 2 5 化合物 2 6 化合物 2 7 化合物 2 8
(式中、 AP A2は保護基を示す。 ）
B法は、 式 （7 ) で表される化合物としての化合物 2 5を原料として、 式 ( 9 ) で表される化合物としての化合物 2 7、 および、 前記式 （2 ) で表される 化合物としての化合物 2 8を製造する方法である。
まず、 式 （7 ) で表される化合物としての化合物 2 5を還元し、 式 （8 ) で表 される化合物としての化合物 2 6を得る （B 1工程） 。 ここで用いられる還元方
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差替え用紙（規則 26》 法としては、 例えばハイドロサルファイトナトリウムを用いる方法、 水素による 接触還元による方法などがあげられ、 ハイドロサルフアイトナトリウムを用いる 方法が好ましい。 還元方法としてハイドロサルフアイトナトリウムを用いる方法 を用いる場合、 用いられる溶媒は、 反応に不活性であればよく、 例えば n—へキ サン、 シクロへキサン、 トルエン、 酢酸ェチルと水との混合溶媒などがあげられ'、 シクロへキサン、 酢酸ェチルと水との混合溶媒が好ましい。 ここで、 相間移動触 媒を用いてもよく、 相間移動触媒を用いるのが好ましい。 相間移動触媒としては ベンジルトリエヂルアンモニゥムクロリドが好ましい。 ここで用いられる還元剤 は、 化合物 2 5に対して通常 1当量から 3当量であり、 1当量から 2 . 5当量が 好ましく、 さらに 1 . 2当量から 2当量が好ましい。 反応温度は、 通常 0 °Cから 5 0 °Cであり、 1 0 °Cから 5 0 °Cが好ましく、 さらに 2 0 °Cから 4 0 °Cが好まし い。 反応時間は、 通常 0 . 5時間から 3時間であり、 0 . 5時間から 3時間が好 ましく、 さらに 1時間から 2時間が好ましい。
次に、 式 （8 ) で表される化合物としての化合物 2 6を酸触媒存在下、 ァシル 化試薬で処理することにより水酸基を保護し、 式 （9 ) で表される化合物として の化合物 2 7を得る （B 2工程） 。 ここで用いられるァシル化試薬としては、 例 えば塩ィヒアセチル、 無水酢酸などがあげられ、 無水酢酸が好ましい。 用いられる 溶媒は、 反応に不活性であればよく、 例えば n—へキサン、 シクロへキサン、 ト ルェンなどがあげられ、 n—へキサン、 シクロへキサンが好ましい。 ァシル化試 薬で処理する方法としては、 例えば濃硫酸触媒を用いる方法、 4ージメチルアミ ノピリジンで反応させた後に濃硫酸触媒を用いる方法などがあげられ、 特に 4一 ジメチルァミノピリジンで反応させた後に濃硫酸触媒を用いる方法が好ましい。 ここで用いられるァシル化試薬は、 化合物 2 6に対して通常 2当量から 5当量で あり、 2 . 5当量から 3当量が好ましい。 反応温度は、 通常 0 °Cから 8 0 °Cであ り、 2 0 °Cから 6 O が好ましく、 さらに 4 5 °Cから 5 5 °Cが好ましい。 反応時 間は、 通常 0 . 5時間から 6時間であり、 2 . 5時間から 4時間が好ましい。 ここで、 B 1工程と B 2工程において同一の溶媒を用いるのが、 作業量低減お よびコスト低減の点で好ましい。 B 1工程と B 2工程で同一の溶媒を用いる場合 の溶媒としては、 例えばシクロへキサンなどがあげられ、 シクロへキサンが好ま しい C。
法
次に、 式 （9 ) で表される化合物としての化合物 2 7を脱保護し、 前記式 ( 2 ) で表される化合物としての化合物 2 8を得る （B 3工程） 。 ここで用いら れる脱保護剤としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどがあげら れ、 水酸化ナトリウムが好ましい。 用いられる溶媒は、 反応に不活性であればよ く、 例えばメタノール、 メタノールと水との混合溶媒などがあげられ、 メタノー ルと水との混合溶媒が好ましい。 ここで、 メタノールと水との混合比は、 1 ： 1 から 3 ： 2が好ましい。 ここで用いられる脱保護剤は、 化合物 2 7に対して通常 1当量から 1 . 5当量であり、 1 . 0 5当量から 1 . 2当量が好ましい。 反応温 度は、 通常 1 0 °Cから 4 01であり、 2 0 °Cから 4 0 °Cが好ましい。 反応時間は、 通常 0 . 5時間から 3時間であり、 1時間から 2時間が好ましい。
Figure imgf000025_0001
化合物 2 9 化合物 3 0 化合物 3 1 (式中、 は保護基を示す。 ）
C法は、 式 （1 0 ) で表される化合物としての化合物 2 9を原料として、 前記 式 （2 ) で表される化合物としての化合物 3 1を製造する方法である。 本製法は 特開平 6— 2 0 6 8 4 2号公報などに記載されており、 該公報記載の方法または それに準じた方法で製造することができる。
まず、 式 （1 0 ) で表される化合物としての化合物 2 9を酸触媒下、 ァシル化 試薬で処理することにより水酸基を保護し、 式 （1 1 ) で表される化合物として の化合物 3 0を得る （C 1工程） 。 ここで用いられるァシル化試薬としては、 例 えば、 塩化ァセチル、 無水酢酸などがあげられ、 無水酢酸が好ましい。 用いられ る溶媒は、 反応に不活性であればよく、 例えば、 n—へキサン、 トルエン、 ァセ
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差替え用紙 （規則 26) トニトリルなどがあげられ、 ァセトニトリルが好ましい。 触媒としては、 例えば 濃硫酸などがあげられ、 濃硫酸が好ましい。 ここで用いられるァシル化試薬は、 化合物 29に対して通常 1当量から 10当量であり、 1当量から 5当量が好まし く、 さらに 1当量から 1. 5当量が好ましい。 反応温度は、 通常 10 °Cから 7 0°Cであり、 20°Cから 40 が好ましい。 反応時間は、 通常 3時間から 48時 間であり、 5時間から 12時間が好ましい。
次に、 式 （11) で表される化合物としての化合物 30を脱メチル化し、 前記 式 （2) で表される化合物としての化合物 31を得る （C2工程） 。 ここで用い られる脱保護法としては、 例えば、 ァセトニトリル中、 塩化トリメチルシリルと ヨウ化ナトリウムとの共存下で還流する方法などがあげられる。
D法
Figure imgf000026_0001
D 1工程 D2工程
化合物 32 化合物 33 化合物 34
Figure imgf000026_0002
化合物 35 化合物 36 化合物 3
(式中、 X2はハロゲン原子を示す。 Rsはメタンスルホニル基または p トルエンスルホニル基を示す。 )
D法は、 前記式 （12) で表される化合物としての化合物 32を原料として、 前記式 （4) で表される化合物としての化合物 37を製造する方法である。 まず、 前記式 （12) で表される化合物としての化合物 32をマグネシウムで 処理し、 前記式 （13) で表される化合物としての化合物 33を得る （D 1ェ 程） 。 ここで用いられるマグネシウムとしては、 例えば、 マグネシウム粉末、 テ ープ状マグネシウム、 削り状マグネシウムなどがあげられ、 マグネシウム粉末が
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替え用紙 （規則 26) 好ましい。 用いられる溶媒は、 反応に不活性であればよく、 例えばジェチルェ一 テル、 テトラヒドロフランなどがあげられ、 テトラヒドロフランが好ましい。 こ こで用いられるマグネシウムは、 化合物 32に対して通常 1当量から 1. 5当量 であり、 1当量から 1. 1当量が好ましい。 反応温度は、 通常 20°Cから 40°C であり、 30°Cから 35°Cが好ましい。 反応時間は、 通常 1時間から 3時間であ り、 1時間から 2時間が好ましい。
次に、 前記式 （13) で表される化合物としての化合物 33を蟻酸エステルな どで処理し、 前記式 （14) で表される化合物としての化合物 34を得る （D2 工程） 。 ここで用いられる蟻酸エステルとしては、 例えば、 蟻酸メチル、 蟻酸ェ チルなどがあげられ、 蟻酸ェチルが好ましい。 用いられる溶媒は、 反応に不活性 であればよく、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフランなどがあげられ、 テトラヒドロフランが好ましい。 ここで用いられる蟻酸エステルは、 化合物 33 に対して通常 0. 4当量から 0. 5当量であり、 0. 45当量から 0. 5当量が 好ましい。 反応温度は、 通常 20 から 40 °Cであり、 25 :Cから 35 °Cが好ま しい。 反応時間は、 通常 1時間から 3時間であり、 1時間から 2時間が好ましい。 次に、 前記式 (14) で表される化合物としての化合物 34をスルホ二ル化試 薬で処理し、 前記式 （15) で表される化合物としての化合物 35を得る （D3 工程） 。 ここで用いられるスルホニル化試薬としては、 例えば、 塩化メタンスル ホニル、 塩化 p_トルエンスルホニルなどがあげられ、 塩化メタンスルホニルが 好ましい。 用いられる溶媒は、 反応に不活性であればよく、 例えばジクロロメ夕 ン、 ピリジンなどがあげられ、 ピリジンが好ましい。 ここで用いられるスルホ二 ル化試薬は、 化合物 34に対して通常 1当量から 2当量であり、 1. 1当量から 1. 5当量が好ましい。 反応温度は、 通常 0 から 30°Cであり、 10°Cから 3 0°Cが好ましい。 反応時間は、 通常 3時間から 12時間であり、 5時間から 8時 間が好ましい。
次に、 前記式 （15) で表される化合物としての化合物 35をハロゲン化剤で 処理し、 前記式 （16) で表される化合物としての化合物 36を得る （D4ェ 程） 。 ここで用いられるハロゲン化剤としては、 例えば、 塩化カリウム、 塩ィ匕リ チウム、 臭化リチウム、 ヨウ化リチウムなどがあげられ、 塩化カリウム、 塩化リ チウムが好ましく、 さらに塩ィ匕リチウムが好ましい。 用いられる溶媒は、 反応に 不活性であればよく、 例えば N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチル ァセトアミドなどがあげられ、 N, N—ジメチルホルムアミドが好ましい。 ここ で用いられるハロゲン化剤は、 化合物 3 5に対して通常 1当量から 5当量であり、 1 . 2当量から 3当量が好ましく、 さらに 1 . 5当量から 2当量が好ましい。 反 応温度は、 通常 2 5 から 8 0 °Cであり、 5 0 °Cから 6 0 °Cが好ましい。 反応時 間は、 通常 2時間から 1 0時間であり、 3時間から 5時間が好ましい。
次に、 前記式 （1 6 ) で表される化合物としての化合物 3 6をマグネシウムで 処理し、 前記式 （4 ) で表される化合物としての化合物 3 7を得る （D 5工程） 。 ここで用いられるマグネシウムとしては、 例えば、 マグネシウム粉末、 テープ状 マグネシウム、 削り状マグネシウムなどがあげられ、 マグネシウム粉末が好まし い。 また、 反応前にマグネシウムを活性化させるために、 マグネシウムの活性化 剤を予めマグネシウムと反応させるか、 化合物 3 6と混合して反応させることも できる。 マグネシウムの活性化剤としては、 ヨウ素、 ジブロモェタンなどがあげ られ、 ジブロモェタンが好ましい。 用いられる溶媒は、 反応に不活性であればよ く、 例えばテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテルなどがあげられ、 テトラヒド 口フランが好ましい。 ここで用いられるマグネシウムは、 化合物 3 6に対して通 常 1当量から 2当量であり、 1 . 2当量から 1 . 5当量が好ましい。 反応温度は、 通常 2 5 から 4 0 °Cであり、 3 0 °Cから 4 0 °Cが好ましい。 反応時間は、 通常 2時間から 1 2時間であり、 2時間から 3時間が好ましい。 実施例
以下に実施例により本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこの実施例によ りなんら制限されるものではない。
(実施例 1 ) 5—ァセ卜キシー 4 , 6—ジターシャリーブチル— 2—ヒドロキシ ベンズアルデヒドの合成 '
水冷下、 メタンスルホン酸 1 6 5 mLにへキサメチレンテトラミン 5 3 g ( 3 7 8 mm o 1 ) を加えた。 そこに 4ーァセトキシー 3， 5—ジターシャリーブチ ルフエノール 50 g (189mmo 1) を加え、 90 °Cで 1時間反応した。 この 液を 30〜40°Cに冷却し、 水 45 OmLを加え、 100°Cで 3時間攪拌した。 この液を 40°Cに冷却し、 10%酢酸ェチルーへキサン 18 OmLで 2回抽出し た。 有機層を飽和食塩水 15 OmLで洗浄し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を通気 乾燥機 （並行流） にて 50°Cで一夜乾燥し、 標記化合物 39. 75 gを得た。 得 られた標記化合物の半量をとり、 イソプロパノール 75mLに加熱溶解した。 こ の液を 15°Cに冷却し、 結晶の析出を確認した後、 水 5 OmLを滴下した。 この 液を 0°Cに冷却し、 0. 5時間攪拌した。 得られた結晶を遠心分離し、 イソプロ パノール ·水混合溶媒 （イソプロパノール：水 =1 ： 1) 5 OmLで洗浄し、 通 気乾燥機 （並行流） にて 50 °Cで 5時間乾燥し、 5一ァセ卜キシー 4， 6—ジ夕 ——ンャリ一プチルー 2—ヒドロキシベンズアルデヒド 16. 1 gを得た。
XH NMR (270 MHz, CDC 13) pm : 1. 33 (s, 9 H) , 1. 52 (s , 9H) ， 2. 35 (s , 3 H) , 6. 93 (s， 1H) , 10. 61 (s, 1H) ， 12. 30 (s, 1 H)
I R (cm-1) ： 1 758, 1637, 1373, 121 1, 1176, 7 79
(実施例 2) ドの合成
マグネシウム粉末 102 g (4. 2mo 1 ) をテトラヒドロフラン 1 Lに懸濁 し、 窒素雰囲気下、 臭化 n—ペンチル 50 OmL (4. Omo 1 ) を内温 55〜 60°Cを保ちながら 6時間かけて滴下した。 その後室温で 2時間攪拌することに より、 n一ペンチルマグネシウムプロミド /テトラヒドロフラン溶液を調製した。
(実施例 3) 6—ゥンデ力ノールの合成
実施例 2で合成した n -べンチルマグネシゥムブロミド /テトラヒドロフラン 溶液に窒素雰囲気下、 室温で蟻酸ェチル 162mL (2. Omo 1) を滴下し、 そのまま室温で 1昼夜攪拌した。 この反応液に注意深く水を加えた後、 希塩酸で 中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後濃縮し、 6—ゥンデカノール 340. 8 gを得た。 XH NMR (270MHz, CDC ") δ p pm : 0. 89 ( t , 6 H) , 1. 22 - 1. 50 (m， 17H) ， 3. 59 (b r， 1 H)
(実施例 4) 6—メタンスルホニルォキシゥンデカンの合成
6—ゥンデ力ノール 29. 95 g (0. 17mo 1 ) をピリジン 60mLに溶 解した後、 氷冷下塩化メタンスルホニル 29. 98 g (0. 26mo 1) を滴下 し、 そのまま一夜攪拌した。 その後、 0. 5N塩酸水 35mLを加え、 酢酸ェチ ル 20 OmLで 2回抽出した。 有機層を 10 OmLの水、 飽和食塩水の順で洗浄 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムをろ過後、 溶媒を 留去することにより、 6—メタンスルホ二ルォキシゥンデカン 44. 7 gを得た。
XH NMR (270 MHz, CDC 13) (5 p pm： 0. 90 ( t, 6 H) , 1. 22— 1. 48 (m, 12H) ， 1. 60— 1. 77 (m， 4H) , 2. 9 9 (s， 3H) , 4. 70 (m， 1 H) (実施例 5) 6—クロロウンデカンの合成
6—メタンスルホ二ルォキシゥンデカン 30 g (0. 12 mo 1 ) を N, N— ジメチルホルムアミド 15 OmLに溶解し、 氷水冷下無水塩化リチウム 1 5. 3 g (0. 36mo 1) を加えた。 この液を 50〜55"Όに加温し、 そのまま 3時 間攪拌した。 その後 1 5°Cに冷却し、 冷水 30 OmLを加えた。 反応液をへキサ ン 1 5 OmLで 3回抽出し、 有機層を水 15 OmL, 飽和食塩水 15 OmLで順 洗浄後無水硫酸マグネシウム 6 gで乾燥した。 無水硫酸マグネシウムをろ過後、 溶媒を減圧留去し、 6—クロロウンデカン 22. 2 g (収率 97. 1%) を得た。 得られた 6—クロロウンデカンを減圧蒸留し、 本留 （7 1°C〜72°C/9- 1 OmmH ) として 6 _クロロウンデカン 17. 3 g (収率 75. 7%) を得た。
XH NMR (270 MHz, CDC 13) (5 p pm： 0. 90 ( t, 6 H) , 1. 20- 1. 58 (m, 12H) , 1. 62 - 1. 75 (m， 4H) , 3. 8 9 (m, 1 H)
(実施例 6) 6- ロリドの合成 窒素気流下、 マグネシウム 17. 1 g (0. 7 Omo 1) にテトラヒドロフラ ン 1 14mLをカロえ、 臭化工チレン 1. lmLでマグネシウムを活性化させた。 活性化を確認後 6—クロロウンデカン 1 1 1 g (0. 58mo 1) と臭化工チレ ン 8. 7 mLのテトラヒドロフラン 103 OmL溶液を滴下し （ 1時間） 、 滴下 後、 一夜攪拌を続け 6—ゥンデシルマグネシウムクロリドノテトラヒドロフラン 溶液を得た。
(実施例 7) 4—ァセトキシー 3， 5—ジターシャリーブチルー 2 _ (1—ヒド 口キシー 2—ペンチルヘプチル) フエノールの合成
窒素雰囲気下、 氷水冷下 60%水素化ナトリウム 1 3. 0 g (0. 33 mo 1) にテトラヒドロフラン 27 OmLを加え、 そこに 5—ァセトキシー 4, 6— ジターシャリーブチル— 2—ヒドロキシベンズアルデヒド 94 · 5 g (0. 32 mo 1 ) のテトラヒドロフラン 20 OmL溶液を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 その後、 実施例 6で調製したグリニャール試薬を滴下し、 室温で 1時間反応した。 氷水冷下飽和塩ィ匕ァンモニゥム水 1000 mLを加え、 酢酸ェチル 1000 mL で 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水 100 OmLで洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 硫酸マグネシウムをろ過後、 濃縮し、 濃縮物をへキサン 100 OmLに加熱溶解した。 その後、 ゆっくりと 0°Cまで冷却晶析し、 結晶を分離、 乾燥し、 4—ァセ卜キシー 3， 5—ジターシャリーブチル— 2— (1—ヒドロキ シー 2—ペンチルヘプチル） フエノール 85. 6 gを得た。
XK NMR (27 OMHz, CDC 13) δ p pm： 0. 74 ( t, 3H) ， 0. 91 (t, 3H) ， 0. 95 - 1. 63 (m， 16H) , 1. 29 (s， 9 H) , 1. 40 (s， 9H) , 2. 12 (m， 1 H) , 2. 28 (s, 3 H) , 2. 50 (d, 1 H) , 5. 22 (d d, 1 H) , 6. 77 (s， 1 H) , 7. 89 (s， 1H)
I R (cm-1) ： 3493, 176 1, 1369, 1190， 908
(実施例 8) 5—ァセトキシー 4. 6—ジターシャリーブチルー 2， 2—ジペン チル一 2， 3—ジヒドロべンゾフランの合成 へキサン 21 Lに 4—ァセトキシー 3， 5—ジ夕一シャリーブチルー 2 _ (1 —ヒドロキシー 2—ペンチルヘプチル） フエノール 3 k gを加え 1 Otに冷却し た。 三ふつ化ほう素ジェチルエーテル錯体 1. 9 kgを加え、 3 O :で 6時間攪 拌した。 この液に 10%炭酸水素ナトリウム水 12 Lを加え攪拌した。 水層を廃 棄し、 有機層を 10%食塩水 12 Lで洗浄し、 一夜放置した。 溶媒を減圧濃縮し、 残渣にメタノール 21Lを加え溶解し、 水酸化カリウム 24 gを加え室温で 1時 間攪拌した。 その後、 減圧濃縮し、 残渣にへキサン 21 L、 水 12 Lを加え攪拌 した後、 水層を廃棄し、 有機層を 10%食塩水で洗浄した。 有機層に無水硫酸マ グネシゥム 1. 2 kg、 活性アルミナ 3. 0 kgを加え、 1時間攪拌した。 その 後、 金属ヌッチェで無機物をろ過し、 溶媒を減圧濃縮し 5—ァセトキシー 4. 6 ージターシャリーブチルー 2， 2—ジペンチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 2. 8 kg (純度 99. 8%) を得た。
XH NMR (270MHz, CDC 13) δ p pm： 0. 88 ( t, 6 H) , 1. 22 - 1. 39 (m, 12 H) , 1. 30 (s， 9 H) , 1. 37 (s， 9 H) ， 1. 55- 1. 75 (m, 4H) , 2. 29 (s， 3H) ， 3. 10 (d， 1H) ， 3. 21 (d, 1H) ， 6. 72 (s， 1 H)
I R (cm-1) ： 1760, 1567， 1365, 1214, 1172, 9 43 (実施例 9) 4， 6—ジタ一シャリ一ブチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジペン チル—2, 3—ジヒドロべンゾフランの合成
アルゴン雰囲気下、 メチルー. t一ブチルエーテル 18 Lに水素化リチウムアル ミニゥムを 0. 27 kg加え 0. 5時間加熱還流した。 この液を 30°Cに冷却し、 5—ァセトキシー 4. 6—ジ夕一シャリーブチル— 2, 2—ジペンチルー 2， 3 一ジヒドロべンゾフラン 2. 8 kg/メチルー t一ブチルエーテル 5 L溶液を滴 下後、 アルゴン雰囲気下 5 O で 4. 5時間攪拌した。 この液を 10 に冷却し、 飽和塩化アンモニゥム水 1. 4 Lをゆっくり滴下した。 さらに 10%塩酸水 14 Lを加え、 へキサン 14Lで抽出した。 水層を廃棄し、 飽和食塩水 14Lで有機 層を洗浄した後、 減圧濃縮し、 残澄をへキサン 12. 5Lに溶解し、 シリカゲル 2. 5 kgを加え、 1時間攪拌した。 シリカゲルをろ過後、 減圧濃縮し、 4， 6 ージ夕一シャリーブチルー 5—ヒドロキシ— 2， 2—ジペンチルー 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン 1. 9 kg (純度 99. 4%) を得た。
XH NMR (270MHz, CDC 13) δ p pm： 0. 88 (t, 6 H) , 1. 22— 1. 39 (m， 12 H) , 1. 40 (s， 9 H) , 1. 49 (s， 9
H) ， 1. 56— 1. 68 (m， 4H) , 3. 18 (s , 2H) ， 4. 66 (s , 1 H) ， 6. 62 (s , 1 H)
I R (cm-1) ： 3650, 1614, 1573, 141 1， 937， 75
9
(実施例 10) 2， 6—ジ夕ーシャリーブチルヒドロキノンの合成
水 6 OmLにハイドロサルファイトナトリウム 15. 8 g (90. 8mmo
I) 、 酢酸ェチル 5 OmL、 2， 6—ジターシャリーブチル _ 1, 4—ベンゾキ ノン 10. 0 g (45. 5 mm o 1 ) 、 ベンジルトリェチルァンモニゥムク口リ ド 1. 04g (4. 57 mm o 1 ) を加え、 25 °Cで 1時間攪拌した。 反応液を 液液分離し、 水層を廃棄した。 有機層を 10%食塩水 2 OmLで洗浄し、 溶媒を 減圧留去し、 2, 6—ジ夕一シャリーブチルヒドロキノンを得た。
XH NMR (270 MH z , CDC ") <5 p p m： 1. 41 ( s , 1 8 H) , 4. 46 (s， 1H) , 4. 73 (s , 1 H) , 6. 68 (s , 2 H)
(実施例 11) 1, 4—ジァセトキシー 2， 6—ジターシャリーブチルベンゼン の合成
実施例 10で得た 2， 6—ジターシャリーブチルヒドロキノンにへキサン 50 mL、 無水酢酸 13. 92 g (136. 5 mm o 1 ) 、 硫酸 0. 79 g (8. 0 6 mm o 1 ) を加え、 50 °Cで 2時間攪拌した。 この液を 10 に冷却し、 水 3 OmL, 酢酸ェチル 1 OmLを加え、 一夜攪拌した。 この液を液液分離し、 水層 を廃棄後、 有機層を 7. 5%炭酸水素ナトリウム水 4 OmL、 10%食塩水 40 mLで洗浄し、 溶媒を減圧留去し、 1， 4一ジァセトキシー 2， 6—ジターシャ リーブチルベンゼンを得た。 XH NMR (2 7 0 MHz , CDC ") <5 p p m : 1. 3 3 ( s , 1 8 H) ， 2. 28 (s， 3H) ， 2. 34 (s , 3H) , 7. 03 (s, 2 H)
(実施例 12) 4—ァセトキシ— 3， 5—ジターシャリーブチルフエノールの合 実施例 1 1で得た 1， 4_ジァセトキシ— 2， 6 _ジタ一シャリーブチルベン ゼンをメタノール 6 OmLに溶解した後、 20 に冷却し、 水酸化カリウム 3. 30 g (50. lmmo l) を加え、 1. 5時間攪拌した。 この液を 1 0〜1 5 に冷却し、 水 30mL、 6N塩酸 1 2. 5mLを徐々に加えた。 この液を 5°Cに冷却し、 0. 5時間攪拌した。 結晶を遠心分離し、 メタノール ·水混合溶 媒 （メタノール：水 = 1 ： 1) 10mLで洗浄し、 通気乾燥機 （並行流） にて 5 0 で一夜乾燥し、 4—ァセトキシー 3， 5—ジ夕ーシャリーブチルフエノール 10. 97 g (収率：実施例 10の 2， 6—ジターシャリーブチルー 1， 4一べ ンゾキノンから 9 1. 4%) を得た。
LH NMR (27 0MHz， CDC 13) δ p m： 1. 3 1 (s， 1 8 H) ， 2. 33 (s, 3H) , 4. 88 (s, 1 H) , 6. 76 (s, 2 H)
(実施例 13) 4—ァセトキシ— 3， 5 _ジ夕一シャリーブチルァニソ一ルの合 2, 6—ジタ一シャリ一ブチル一 4—メトキシフエノール 1. 50 kg (6. 35 mo 1) および無水酢酸 658mL (6. 98mo 1 ) をァセトニトリル 1. 2 Lに溶かした溶液に、 濃硫酸 3mLを加え、 室温で一昼夜攪拌した。 この液に 大過剰の水を加え、 生成した固体を濾過し、 乾燥させた。 得られた 4ーァセトキ シ— 3， 5ージターシャリーブチルァ二ソ一ルを精製することなく次の反応に用 いた。
(実施例 14) 4ーァセトキシ— 3， 5ージ夕一シャリーブチルフエノールの合 逮
実施例 13で得た 4—ァセトキシー 3, 5—ジターシャリーブチルァ二ソール およびヨウ化ナトリウム 1. 37 kg (9. 1 mo 1 ) をァセトニトリル 5. 0Lに溶解した後、 塩ィ匕トリメチルシリル 1. 16L (9. 14mo 1) を滴下 し、 8時間還流した。 その後、 反応液を室温に冷却し、 水を加え、 有機層を分離 した。 有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液、 食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥させた。 有機層の濃縮で得た粗生成物をエタノール ·水混合溶媒か ら再結晶し、 乾燥した結果、 標記化合物 1. 55 kg (収率：実施例 13の 2， 6—ジタ一シャリーブチル一4—メトキシフエノールから 92. 4%) を得た。
XH NMR (270MHz, CDC 13) 6 p pm： 1. 3 1 (s， 1 8
H) , 2. 33 (s , 3H) ， 4. 88 (s, 1 H) , 6. 76 (s， 2 H)
(実施例 15) 2, 6—ジターシャリーブチルヒドロキノンの合成
水 1. 2 Lにハイドロサルファイトナトリウム 223. 2 g (1. 09 mo
I ) 、 シクロへキサン 1. 0し、 2, 6—ジターシャリーブチル— 1， 4_ベン ゾキノン 200. 0 g (908 mm o 1 ) 、 ベンジルトリェチルアンモニゥムク ロリド 20. 7 g (90. 9mmo 1) を加え、 40 °Cで 1時間攪拌した。 反応 液を液液分離し、 水層を廃棄した。 有機層を水 40 OmLで洗浄し、 2， 6—ジ ターシャリーブチルヒドロキノン/シクロへキサン溶液を得た。
(実施例 16) 1， 4—ジァセトキシー 2， 6—ジタ一シャリーブチルベンゼン の合成
実施例 15で得た 2， 6—ジターシャリーブチルヒドロキノン/シクロへキサ ン溶液に、 4ージメチルァミノピリジン 83. 3mg (0. 68mmo 1 ) を加 え、 50°Cにて無水酢酸 278. 4 g (2. 73 mo 1 ) をゆっくり滴下し、 1 時間攪拌した。 この反応液に硫酸 17. 8 g ( 181 mm o 1 ) をゆっくりと滴 下し、 50°Cで 1時間攪拌した。 この液を 30°Cに冷却し、 水 60 OmLを加え、 液液分離し、 水層を廃棄した。 有機層を 7. 5%炭酸水素ナトリウム水 80 Om L、 水 80 OmLで順次洗浄し、 1, 4一ジァセトキシー 2， 6—ジ夕一シャリ サン溶液を得た。 (実施例 17) 5—ァセトキシ— 4, 6一ジタ一シャリーブチル— 2—ヒドロキ シベンズアルデヒドの合成
水冷下、 メタンスルホン酸 1396 g (14. 5mo 1 ) にへキサメチレンテ トラミン 254. 6 g (1. 82mo 1) をゆっくりと加えた。 そこに、 実施例 16で得た 1， 4—ジァセトキシー 2， 6—ジタ一シャリーブチルベンゼン/シ クロへキサン溶液を加え、 しばらく攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 この反応 液を 80°Cで 4時間攪拌した後、 25°Cに冷却し、 水 2. 5Lを加え、 90〜1 00°C以上で 6時間攪拌した。 この液を 30〜40°Cに冷却し、 10%酢酸ェチ ルーへキサン 1. 0Lで 2回抽出した。 有機層を水 80 OmLで洗浄し、 溶媒を 減圧留去した。 残渣にイソプロパノール 80 OmLを加え、 加熱溶解した後、 1 0でに冷却した。 この液に、 種晶 （0. 1 g) を添加した後、 結晶の析出を確認 し、 続いて水 56 OmLをゆっくりと滴下した。 この液を 0_ 5 に冷却し、 1. 5時間攪拌後、 減圧下にてろ過し、 結晶をイソプロパノール—水混合溶媒 （イソ プロパノール：水 =1 ： 1) 56 OmLで洗浄した。 得られた結晶を減圧下 （口 一タリ一エバポレー夕） にて 50°Cで 2. 5時間乾燥し、 5—ァセトキシー 4， 6—ジターシャリ一ブチルー 2—ヒドロキシベンズアルデヒド 117. 8 g (収 率：実施例 15の 2， 6—ジターシャリーブチルー 1， 4—ベンゾキノンから 4 4. 4%) を得た。
^ NMR (270 MHz, CDC 13) δ p pm： 1. 33 (s, 9 H) ， 1. 52 (s， 9H) ， 2. 35 (s, 3 H) , 6. 93 (s， 1 H) , 10. 61 (s, 1H) , 12. 30 (s, 1H)
I R (cm-1) ： 1758, 1637， 1373， 121 1, 1 176, 7 79
m. p . : 79. 0 °C
(実施例 18) 5—ァセトキシ— 4. 6—ジターシャリーブチルー 2， 2—ジぺ ンチル—2， 3—ジヒドロべンゾフランの合成
ヘプタン 35 OmLに、 4—ァセトキシー 3， 5—ジターシャリーブチルー 2 一 （1ーヒドロキシ一 2—ペンチルヘプチル） フエノール 70. 0 g (156m mo 1) を加え 10°C以下に冷却した。 Ξふつ化ほう素ジェチルエーテル錯体 4 4. 3 g (312mmo 1) を 10°C以下で滴下し、 30°Cに加温した後、 5. 5時間攪拌した。 この液を 10°C以下に冷却した後、 7. 5%炭酸水素ナトリウ ム水 35 OmLを加え攪拌した。 液液分離し、 有機層を水 28 OmLで洗浄後、 28%ナトリウムメチラート 7. 8 g (40. 4mmo 1 ) 、 メタノール 28m Lを加え、 室温で 0. 5時間攪拌した。 反応液に水 28 OmLを加え攪拌した後、 水層を廃棄し、 有機層を水 28 OmLで洗浄した。 有機層に無水硫酸マグネシゥ ム 28. O g、 活性アルミナ 70. O gを順次加え、 室温で 0. 5時間攙拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 1一プロパノール 7 OmLを加え、 再 び減圧濃縮した。 残渣に 1_プロパノール 7 OmLを加え、 5—ァセトキシ一 4. 6—ジターシャリーブチルー 2, 2—ジペンチルー 2, 3—ジヒドロベンゾフラ 一プロパノール溶液を得た。
(実施例 19) 4， 6—ジ夕ーシャリーブチルー 5—ヒドロキシ— 2， 2—ジぺ 窒素雰囲気下、 水酸化カリウム 49. 0 g ( 873 mm o 1 ) に 1—プロパノ ール 21 OmLを加えた。 反応容器内を減圧にした後、 窒素によりブローする操 作を 3回行い、 窒素置換をした。 この液を 100— 120°Cに加熱し、 水酸化力 リウムの溶解を確認した後、 実施例 18で得た 5—ァセトキシー 4. 6—ジ夕ー シャリ一プチルー 2， 2ージペンチルー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン/ 1ープ ロパノール溶液を 100— 120°Cにて滴下した。 窒素雰囲気下、 100°C以上 で 2時間攪拌した後、 この液を 30°Cに冷却し、 25 %クェン酸水 12 OmLを ゆっくり滴下した。 さらに、 ヘプタン 28 OmLを加え攪拌した後、 液液分離を 行い、 有機層を水 28 OmL、 7. 5 %炭酸水素ナトリウム水 280 mL、 1 0 %食塩水 280 m Lで順次洗浄した。 この有機層に無水硫酸マグネシゥム 28. O gを加え乾燥後、 減圧下にてろ過を行った。 このろ液を減圧濃縮し、 4, 6— ジターシャリ一プチル—5—ヒドロキシ— 2， 2—ジペンチルー 2, 3—ジヒド 口べンゾフラン 56. 5 g (純度 99. 4%、 収率：実施例 18の 4—ァセトキ シー 3， 5—ジターシャリーブチル— 2— （1ーヒドロキシー 2—ペンチルヘプ チル） フエノールから 93. 2%) を得た。
NMR (270 MHz, CDC 13) (5 p pm： 0. 88 (t, 6 H) , 1. 22 - 1. 39 (m， 12H) ， 1. 40 (s， 9 H) , 1. 49 (s， 9 H) , 1. 56 - 1. 68 (m， 4H) , 3. 18 (s， 2H) , 4. 66 (s， 1H) ， 6. 62 (s， 1H)
I R (cm-1) ： 3650, 1614, 1573, 141 1， 937, 75
9
(実施例 20) 4, 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒドロキシ _ 2， 2—ジぺ ンチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフランの合成
ヘプタン 22mLに、 5—ァセトキシ— 4. 6—ジ夕一シャリーブチル— 2， 2—ジペンチルー 2, 3ージヒドロべンゾフランおよびカリウム夕一シャリーブ トキシド 1. 68 g (15. Ommo l) を加え、 反応容器内を減圧にした後、 アルゴンでブローする操作により、 反応容器内をアルゴン置換した。 この液を 1 20°Cの油浴にて加熱し、 アルゴン雰囲気下で 2時間還流した後、 この液を室温 まで冷却し、 10%塩酸 3 OmLを滴下した。 さらに、 15分間激しく攪拌した 後、 静置し、 この有機層について H PLC分析を行い、 保持時間により 4， 6- ジ夕一シャリーブチル _ 5—ヒドロキシー 2， 2—ジペンチルー 2, 3—ジヒド 口べンゾフランの生成を確認した （純度 99. 36 %) o. 産業上の利用の可能性
本発明の製造方法は、 （i) 最終生成物の精製品を得るのに必要な各反応工程 での精製を、 カラムクロマトグラフィーを使用することなく再結晶および吸着剤 を用いた方法のみで行うことが可能であること、 （i i) 従来の製造方法と比較 して工程数の減少が可能であること、 などの優れた効果を有し、 工業的製造方法 として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 （1)
Figure imgf000039_0001
で表される化合物を製造する方法であって、 式 （2)
Figure imgf000039_0002
(式中、 A,は保護基を示す） で表される化合物をホルミル化して式 （3)
Figure imgf000039_0003
(式中、 Atは保護基を示す）
で表される化合物を得る第 1のステップと、 式 （3) で表される化合物を水素化 金属と反応させた後、 式 （4)
Figure imgf000039_0004
(4)
(式中、 はハロゲン原子を示す）
で表される化合物と反応させて式 （5)
Figure imgf000040_0001
(式中、 Atは保護基を示す）
で表される化合物を得る第 3のステップと、 式 （5) で表される化合物を閉環し て式 （6)
Figure imgf000040_0002
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 5のステップと、 式 （6) で表される化合物を脱保護 して、 式 （1)
Figure imgf000040_0003
で表される化合物を得る第 7のステップとを行うことを特徴とする製造方法。
2. 式 （1)
Figure imgf000040_0004
で表される化合物を製造する方法であって、 式 （2)
Figure imgf000041_0001
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物をホルミル化して式 (3)
Figure imgf000041_0002
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 1のステップと、 式 (3) で表される化合物を低級ァ ルコールと水との混合溶媒中で再結晶することにより、 精製された式 （3) で表 される化合物を得る第 2のステップと、 式 （3) で表される化合物を水素化金属 と反応させた後、 式 （4)
Figure imgf000041_0003
(4)
(式中、 Xtはハロゲン原子を示す）
で表される化合物と反応させて式 （5)
Figure imgf000041_0004
O 02/06263
(式中、 A,は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 3のステップと、 式 （5) で表される化合物を、 炭化 水素中または低級アルコールと水との混合溶媒中で再結晶することにより、 精製 された式 （5) で表される化合物を得る第 4のステップと、 式 （5) で表される 化合物を閉環して式 （6)
Figure imgf000042_0001
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 5のステップと、 式 （6) で表される化合物を低級ァ ルコール中アルカリで処理した後、 酸化アルミニウムで処理することにより、 精 製された式 （6) で表される化合物を得る第 6のステップと、 式 （6) で表され る化合物を脱保護して、 式 （1)
Figure imgf000042_0002
で表される化合物を得る第 7のステップとを行うことを特徴とする製造方法。 .
3. 第 7のステップの後に、 さらに式 （1) で表される化合物を分子蒸留を用 いて精製する第 8のステップを行うことを特徴とする請求項 1または 2に記載の 製造方法。
4. ホルミル化を、 酸触媒存在下、 へキサメチレンテトラミンで処理した後、 加水分解することにより行うことを特徴とする、 請求項 1または 2に記載の製造 方法。
5. 式 （1)
Figure imgf000043_0001
で表される化合物を製造する方法であって、 第 1のステップの前に、 式 （7)
Figure imgf000043_0002
で表される化合物を還元して式 （8)
Figure imgf000043_0003
で表される化合物を得る第 9 式 （8) で表される化合物の水酸基 を保護して式 （9)
Figure imgf000043_0004
(式中、 Aい A2は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 10のステップと、 式 （9) で表される化合物を脱保 護して式 （2)
Figure imgf000044_0001
(式中、 A,は保護基を示す） で表される化合物を得る第 1 1のステップとを行 うことを特徴とする、 請求項 1または 2に記載の製造方法。
6. 式 （1)
Figure imgf000044_0002
で表される化合物を製造する方法であって、 第 1のステップの前に、 式 （10)
Figure imgf000044_0003
で表される化合物の水酸基を保護し、 式 （11)
Figure imgf000044_0004
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 12のステップと、 式 （11) で表される化合物を脱 メチル化して式 （2)
Figure imgf000045_0001
(式中、 A,は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 13のステップとを行うことを特徴とする、 請求項 1 または 2に記載の製造方法。
7. 式 （12)
Figure imgf000045_0002
(式中、 Χ2はハロゲン原子を示す）
で表される化合物を、 ジェチルェ一テルあるいはテトラヒドロフラン中、 マグネ シゥムで処理することにより式 （13)
^^^^MgX2 (13)
(式中、 X2は八ロゲン原子を示す）
で表される化合物を得、 得られた化合物を蟻酸エステルで処理することにより式 (14)
Figure imgf000045_0003
(14)
で表される化合物を得る第 15のステップと、 得られた化合物を塩化メタンスル ホニルあるいは塩ィ匕 p—トルエンスルホニルで処理することにより式 （15)
Figure imgf000045_0004
(15)
(式中、 Rsはメタンスルホニル基または p—トルエンスルホニル基を示す。 ） で表される化合物を得、 得られた化合物を八口ゲン化剤で処理することによりハ ロゲン化して式 （16)
Figure imgf000046_0001
(16)
(式中、 X,はハロゲン原子を示す）
で表される化合物を得、 得られた化合物をマグネシウムで処理することにより式 (4)
Figure imgf000046_0002
(4)
(式中、 はハロゲン原子を示す。 ）
で表される化合物を製造する方法。
8. 式 （2)
Figure imgf000046_0003
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を酸触媒存在下へキサメチレンテトラミンで処理した後、 加水 分解することにより式 （3)
Figure imgf000046_0004
(式中、 Atは保護基を示す）
で表される化合物を製造する方法。
9. 式 （9)
Figure imgf000047_0001
(式中、 A1; A2は保護基を示す）
で表される化合物を酸触媒存在下へキサメチレンテトラミンで処理した後、 加水 分解することにより式 （3)
Figure imgf000047_0002
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を製造する方法。
10. 得られた式 (3) で表される化合物を、 さらに低級アルコールと水との 混合溶媒中で再結晶する工程を含む請求項 8または 9記載の製造方法。
11. 式 （3)
Figure imgf000047_0003
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を水素化金属と反応させた後、 式 （4)
Figure imgf000047_0004
(4)
(式中、 は八ロゲン原子を示す） で表される化合物と反応させて式 （5)
Figure imgf000048_0001
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を得、 得られた式 （5) で表される化合物を、 炭化水素中また は低級アルコールと水との混合溶媒中で再結晶することにより、 精製された式
(5) で表される化合物を製造する方法。
12. 式 （5)
Figure imgf000048_0002
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を閉環して式 （6)
Figure imgf000048_0003
(式中、 A,は保護基を示す）
で表される化合物を得、 得られた式 （6) で表される化合物を低級アルコール中 アルカリで処理した後、 酸化アルミニウムで処理することにより、 精製された式
(6) で表される化合物を製造する方法。
13. 式 （1)
Figure imgf000049_0001
で表される化合物を製造する方法であって、 式 （9)
Figure imgf000049_0002
(式中、 Aい A2は保護基を示す）
で表される化合物を酸触媒存在下へキサメチレンテトラミンで処理した後、 加水 分解して式 （3)
Figure imgf000049_0003
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 14のステップと、 式 （3) で表される化合物を水素 化金属と反応させた後、 式 （4)
Figure imgf000049_0004
(4)
(式中、 X！はハロゲン原子を示す）
で表される化合物と反応させて式 （5)
Figure imgf000050_0001
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 3のステップと、 式 （5 ) で表される化合物を閉環し て式 （6 )
Figure imgf000050_0002
(式中、 A1は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 5のステップと、 式 （6 )
Figure imgf000050_0003
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を脱保護して、 式 （1 )
Figure imgf000050_0004
で表される化合物を得る第 7のステップとを行うことを特徴とする製造方法。
14. 式 （1)
Figure imgf000051_0001
で表される化合物を製造する方法であって、 式 （9)
Figure imgf000051_0002
(式中、 A,， A2は保護基を示す）
で表される化合物を酸触媒存在下へキサメチレンテトラミンで処理した後、 加水 分解して式 （3)
Figure imgf000051_0003
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 14のステップと、 式 （3) で表される化合物を低級 アルコールと水との混合溶媒中で再結晶することにより、 精製された式 （3) で 表される化合物を得る第 2のステップと、 式 （3) で表される化合物を水素化金 属と反応させた後、 式 （4)
Figure imgf000051_0004
(4) (式中、 はハロゲン原子を示す）
で表される化合物と反応させて式 （5)
Figure imgf000052_0001
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 3のステツプと、 式 (5) で表される化合物を、 炭化 水素中または低級アルコールと水との混合溶媒中で再結晶することにより、 精製 された式 （5) で表される化合物を得る第 4のステップと、 式 （5) で表される 化合物を閉環して式 （6)
Figure imgf000052_0002
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 5のステップと、 式 （6) で表される化合物を低級ァ ルコール中アルカリで処理した後、 酸化アルミニウムで処理することにより、 精 製された式 （6) で表される化合物を得る第 6のステップと、 式 （6)
Figure imgf000052_0003
(式中、 は保護基を示す）
で表される化合物を脱保護して、 式 （1)
Figure imgf000053_0001
で表される化合物を得る第 7のステップとを行うことを特徴とする製造方法。
15. 第 7のステップの後に、 さらに式 (1) で表される化合物を分子蒸留を 用いて精製する第 8のステツプを行うことを特徴とする請求項 13または 14に 記載の製造方法。
16. 式 （1)
Figure imgf000053_0002
で表される化合物を製造する方法であって、 第 14のステップの前に、 式 （7)
Figure imgf000053_0003
で表される化合物を還元して式 （8)
Figure imgf000053_0004
で表される化合物を得る第 9のステップと、 式 （8) で表される化合物の水酸基 を保護して式 （9)
Figure imgf000054_0001
(式中、 A2は保護基を示す）
で表される化合物を得る第 10のステップとを行うことを特徴とする、 請求項 3または 14に記載の製造方法。
17. 式 （1)
Figure imgf000054_0002
で表される化合物を製造する方法であって、 使用される式 （4) で表される化合 物が下記の方法で製造されたものであることを特徴とする、 請求項 1、 2， 13 または 14のいずれか 1項に記載の製造方法；
式 （ 12 )
Figure imgf000054_0003
(式中、 Χ2はハロゲン原子を示す） で表される化合物を、 ジェチルエーテルあ るいはテトラヒドロフラン中、 マグネシウムで処理することにより式 （13)
Figure imgf000054_0004
(式中、 X2はハロゲン原子を示す） で表される化合物を得、 得られた化合物を 蟻酸エステルで処理することにより式 （14)
Figure imgf000054_0005
(14)
で表される化合物を得、 得られた化合物を塩化メタンスルホニルあるいは塩化 p 一トルエンスルホニルで処理することにより式 （15)
Figure imgf000055_0001
(15)
(式中、 Rsはメタンスルホ ル基または！）一トルエンスルホニル基を示す。 ） で表される化合物を得、 得られた化合物をハ口ゲン化剤で処理することによりハ ロゲン化して式 （1 6 )
Figure imgf000055_0002
(16) .
(式中、 X,はハロゲン原子を示す） で表される化合物を得、 得られた化合物を マグネシウムで処理することにより式 （4 )
Figure imgf000055_0003
(4)
(式中、 X,はハロゲン原子を示す。 ） で表される化合物を製造する。
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