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WO2002005826A1 - Utilisation de cyclodextrines polysulfatees pour le traitement de l'arthrose - Google Patents

Utilisation de cyclodextrines polysulfatees pour le traitement de l'arthrose Download PDF

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WO2002005826A1
WO2002005826A1 PCT/FR2001/002253 FR0102253W WO0205826A1 WO 2002005826 A1 WO2002005826 A1 WO 2002005826A1 FR 0102253 W FR0102253 W FR 0102253W WO 0205826 A1 WO0205826 A1 WO 0205826A1
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WO
WIPO (PCT)
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polysulfated
cyclodextrins
addition salts
cyclodextrin
aggrecans
Prior art date
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Application number
PCT/FR2001/002253
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English (en)
Inventor
Eric Maximilien Veys
August Lodewijk Verbruggen
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Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to the use of polysulfated cyclodextrins and their addition salts for obtaining pharmaceutical compositions useful for the treatment of osteoarthritis.
  • polysulphated cyclodextrins could reduce or block the effects of teratogenic substances on the development of the fetus (WO 9116905), that they have a tissue healing power (WO 9309790). They are also known as inhibitors of retroviruses, HIV in particular (EP 447 171) or even as inhibitors of angiogenesis (WO 8906536).
  • the Applicant has now discovered that, surprisingly, the polysulfated cyclodextrins and their addition salts can be used advantageously for obtaining medicaments useful in the treatment of osteoarthritis.
  • the polysulfated cyclodextrins useful according to the invention are ⁇ , ⁇ or ⁇ -polysulfated cyclodextrins.
  • addition salts of polysulfated cyclodextrins non-limiting mention may be made of the sodium, calcium, potassium, ammonium salts, etc.
  • Osteoarthritis is characterized anatomically by an initial and primitive destruction articular cartilage.
  • cartilage renewal is a very slow process consisting of a phase of resorption by the chondrocytes, directly compensated by a phase of formation by these same chondrocytes.
  • cartilage renewal can accelerate, leading to an early cartilage repair reaction followed by cellular decompensation and degradation of cartilage.
  • the repair reaction results from a clonal multiplication of the chondrocytes and from their increased synthesis of the matrix components of the cartilage (D. Hamerman et al., N. Engl. J. Med., 1989, 320 (20), 1322-1330) .
  • This homeostatic reaction is not adapted and depends on systemic hormones and growth factors whose secretions decrease with age.
  • the resorption of cartilage is regulated by enzymes and free radicals produced by adjacent tissues, but also and above all by the chondrocyte itself.
  • the resistance of cartilage and its ability to repair itself is determined by the proteoglycans of the extracellular matrix, and in particular the aggrecans.
  • polysulfated cyclodextrins stimulate the synthesis of proteoglycans and more particularly of aggrecan and its aggregates by the cells of human articular cartilage.
  • polysulfated cyclodextrins are all the more advantageous since these compounds, unlike other polysaccharides, have well defined structures. Their molecular weight is lower than that of polysulfated polysaccharides used in therapy such as chondroitin sulfate or chondroitin polysulfate, certain toxic effects of which after parenteral administration have been attributed to their high molecular weight.
  • the polysulfated cyclodextrins are prepared by reaction of chlorosulfonic acid on the cyclodextrins according to the method described by T. Astrup. et al. (Acta Phys. Scand., 1944, 8, 215-226).
  • compositions according to the invention will be presented in forms suitable for administration by the oral, parenteral, transcutaneous, nasal, rectal, perlingual route and in particular in the form of injectable preparations, tablets, sublingual tablets, glossettes, capsules, capsules, tablets, suppositories. , creams, ointments, dermal gels, etc.
  • compositions according to the invention contain, in addition to an appropriate amount of polysulphated cyclodextrin, one or more inert excipients or vehicles pharmaceutically chosen in particular from diluents, lubricants, binders, disintegrating agents, absorbents, dyes, sweeteners, etc.
  • - for diluents lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycerin
  • - for lubricants silica, talc, stearic acid and its magnesium and calcium salts
  • polyethylene glycol, - for binders aluminum and magnesium silicate, starch , gelatin, tragacanth, methylcelmlose, carboxymethylcellulose and polyvinylpyrrolidone
  • -for disintegrants agar, alginic acid and its sodium salt, effervescent mixtures.
  • the useful dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the condition and any associated treatments and ranges from 50 mg to 1500 mg in one to several doses per 24 hours.
  • cyclodextrin 300 mg are added to 5 ml of a solution prepared by adding one volume of chlorosulfonic acid in 6.6 volumes of pyridine at 0 ° C. The solution thus obtained is kept at 100 ° C for 5 days. After cooling, addition of 25 ml of water and then 100 ml of a 10% solution of sodium acetate in methanol, the precipitate formed is filtered and washed with methanol. The precipitate is then dissolved in water and then eluted by chromatography on a gel permeation column to yield the expected polysulfated cyclodextrin which is then lyophilized. The degree of sulfation of cyclodextrin is determined by electrophoresis or by mass spectrometry. Under these operating conditions, the sulfation of the cyclodextrins is complete.
  • Human articular chondrocytes are isolated according to the methods described by W. T. Green Jr (Clin. Orthop., 1971, 75, 248-260) and K. E. Kuettner & coll. (J. Cell. Biol, 1982, 93, 743-750).
  • chondrocytes are then cultured in agarose gel according to the method described by P. D. Benya et al. (Cell., 1982, 30, 215-224), and modified according to M. Cornelissen et al. (J. Tiss. Cuit. Meth., 1993, .15, 139-146) and according to G. Verbruggen et al. (Clin. Exp. Rheumatol, 1990, 8, 371-378).
  • Synthesis of aggrecans it is measured by determining the incorporation of 35 S provided by a radioactive precursor, sodium sulfate Na 2 35 S0 4 . After two weeks of culture, 10 ⁇ Ci / l of the radiolabelled precursor are introduced into the culture medium for 48 hours, as well as the compounds to be tested ( ⁇ , ⁇ , ⁇ polysulfated cyclodextrins) or the reference products (chondroitin sulfate and polysulfated) at the final concentration of 2.5 ⁇ g / ml. e
  • the newly synthesized S aggrecans partially accumulate in the intercellular agarose matrix or are released into the incubation medium.
  • the agarose gel is broken mechanically and then digested with 3 ml of a 50 U / ml agarose solution in 0.067 M phosphate buffer at pH 6.0, in the presence of inhibitors proteinase.
  • the suspension thus obtained is centrifuged, the supernatant which contains the
  • the pellet containing the chondrocytes and the S aggrecans associated with them, is treated for 48 hours with 1 ml of a 4.0M guanidinium chloride solution in a 0.05M acetate buffer at pH 5.8 containing the inhibitors proteinase.
  • the purpose of this operation is to extract the 35 S aggrecans associated with the cells.
  • the solution obtained is centrifuged to separate the cells from the supernatant which is separated for subsequent chromatography.
  • the chromatography operations of the various fractions obtained are carried out on Sephodex G25 gel in a phosphate buffer pH 6.8 containing 0.01M of Na 2 S0 4 , so as to separate the 35 S aggrecans from free Na 2 S0 4 .
  • the radioactivity of each of the macromolecular eluates obtained is measured and related to the number of chondrocytes contained in the initial culture and expressed in pg of SO 4 incorporated in the aggrecans, per million chondrocytes and per hour.
  • ⁇ CD ⁇ -cyclodextrinepolysulfate
  • ⁇ CD ⁇ -cyclodextrinepolysulfate
  • ⁇ CD ⁇ - cyclodextrinepolysulfate
  • CS chondroitin sulfate
  • CPS chondroitinpolysulfate
  • This table shows the remarkable efficiency of polysulphated cyclodextrins, superior to that of the reference products, ie on the production of aggrecans associated with cells, or those present in the interterritorial matrix which is the consequence.

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation de cyclodextrines polysulfatées ou de leurs sels d'addition pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement de l'arthrose.

Description

UTI ISATION DE CYCLODEXTRINES POLYSULFATEES POUR LE TRAITEMENT DE L'ARTHROSE
La présente invention concerne l'utilisation de cyclodextrines polysulfatées et de leurs sels d'addition pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement de l'arthrose.
L'utilisation en thérapeutique des cyclodextrines et de leurs dérivés synthétiques a été très largement étudiée au cours des quinze dernières années.
L'introduction des groupements sulfates sur les groupements hydroxy des cyclodextrines leur confère des propriétés biologiques particulièrement intéressantes. Il a notamment été montré que les cyclodextrines polysulfatées pourraient réduire ou bloquer les effets de substances tératogènes sur le développement du fœtus (WO 9116905), qu'elles possédaient un pouvoir de cicatrisant tissulaire (WO 9309790). Elles sont également connues en tant qu'inhibiteurs de rétrovirus, HIV en particulier (EP 447 171) ou bien encore comme inhibiteurs d'angiogénèse (WO 8906536).
La Demanderesse a présentement découvert que, de façon surprenante, les cyclodextrines polysulfatées et leurs sels d'addition pouvaient être utilisées de façon avantageuse pour l'obtention de médicaments utiles dans le traitement de l'arthrose.
Les cyclodextrines polysulfatées utiles selon l'invention sont des α, β ou γ-cyclodextrines polysulfatées.
Parmi les sels d'addition des cyclodextrines polysulfatées, on peut citer à titre non limitatif les sels de sodium, de calcium, de potassium, d'ammonium, etc...
L'arthrose se caractérise anatomiquement par une destruction initiale et primitive des cartilages articulaires.
En conditions normales, le renouvellement du cartilage est un processus très lent consistant en une phase de résorption par les chondrocytes, directement compensée par une phase de formation par ces mêmes chondrocytes.
En conditions pathologiques, le renouvellement du cartilage peut s'accélérer, conduisant à une réaction de réparation précoce du cartilage suivie d'une décompensation cellulaire et d'une dégradation du cartilage. La réaction de réparation résulte d'une multiplication clonale des chondrocytes et de leur synthèse accrue des composants matriciels du cartilage (D. Hamerman et coll., N. Engl. J. Med., 1989, 320(20), 1322-1330). Cette réaction homéostatique n'est pas adaptée et dépend d'hormones systémiques et de facteurs de croissance dont les sécrétions diminuent avec l'âge. La résorption du cartilage est régulée par des enzymes et des radicaux libres produits par des tissus adjacents, mais aussi et surtout par le chondrocyte lui-même.
En particulier, la résistance du cartilage et sa capacité à se réparer est déterminée par les protéoglycanes de la matrice extracellulaire, et notamment les aggrécanes . La synthèse de ces aggrécanes par les chondrocytes articulaires et leur qualité diminuent avec l'âge, ce qui constitue un des facteurs principaux impliqués dans le développement de l'arthrose.
Plus spécifiquement, il a été découvert que les cyclodextrines polysulfatées stimulent la synthèse des protéoglycanes et plus particulièrement de l'aggrécane et de ses agrégats par les cellules du cartilage articulaire humain.
Ceci a été confirmé par la mesure de l'incorporation du 35S dans le réseau d'aggrécane par les chondrocytes et par l'augmentation des proportions d'aggrécanes avec pour conséquence une augmentation de la synthèse de l'aggrécane de la matrice pericellulaire.
L'utilisation en thérapeutique des cyclodextrines polysulfatées est d'autant plus intéressante que ces composés, à l'inverse d'autres polysaccharides, présentent des structures bien définies. Leur poids moléculaire est plus faible que celui de polysaccharides polysulfatés utilisés en thérapeutique comme le chondroïtine sulfate ou le chondroïtine polysulfate dont certains effets toxiques après administration parentérale ont été attribués à leur haut poids moléculaire.
D'autre part, les effets biologiques de ces cyclodextrines polysulfatées sont supérieurs à ceux des polysaccharides polysulfatées cités plus haut.
Les cyclodextrines polysulfatées sont préparées par réaction de l'acide chlorosulfonique sur les cyclodextrines selon la méthode décrite par T. Astrup. et coll. (Acta Phys. Scand., 1944, 8, 215-226).
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention seront présentées sous des formes convenant pour radministration par voie orale, parentérale, transcutanée, nasale, rectale, perlinguale et notamment sous forme de préparations injectables, comprimés, comprimés sublinguaux, glossettes, gélules, capsules, tablettes, suppositoires, crèmes, pommades, gels dermiques, etc..
Les compositions selon l'invention contiennent, outre une quantité appropriée de cyclodextrine polysulfatée, un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes pharmaceutiquement choisis notamment parmi les diluants, les lubrifiants, les liants, les agents de désintégration, les absorbants, les colorants, les édulcorants, etc ..
A titre d'exemple et de manière non limitative, on peut citer :
- pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycérine, - pour les lubrifiants : la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium et de calcium, le polyéthylène glycol, -pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la tragacanthe, la méthylcelmlose, la carboxyméthylcellulose et la polyvinyl- pyrrolidone, -pour les désintégrants : l'agar, l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges effervescents.
La posologie utile varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 50 mg et 1500 mg en une à plusieurs prises par 24 heures.
Préparation des cyclodextrines polysulfatées sous forme de sels de sodium
300 mg de cyclodextrine sont ajoutés à 5 ml d'une solution préparée par addition d'un volume d'acide chlorosulfonique dans 6,6 volumes de pyridine à 0°C. La solution ainsi obtenue est maintenue à 100°C pendant 5 jours. Après refroidissement, addition de 25 ml d'eau puis de 100 ml d'une solution à 10 % d'acétate de sodium dans le méthanol, le précipité formé est filtré et lavé par du méthanol. Le précipité est alors dissous dans de l'eau puis élue par chromatographie sur colonne de perméation de gel pour conduire à la cyclodextrine polysulfatée attendue qui est alors lyophilisée. Le degré de sulfatation de la cyclodextrine est déterminé par électrophorèse ou par spectrométrie de masse. Dans ces conditions opératoires, la sulfatation des cyclodextrines est complète.
EXEMPLE 1 :
ETUD PHARMACQLOGIOτiE
Les études ont été réalisées avec les α, β et γ-cyclodextrmes polysulfatées sous forme de sels de sodium.
Evaluation des effets in vitro des cyclodextrines polysulfatées sur la synthèse d'aggrécanes extracellulaires par les chondrocytes.
Matériel et méthodes
Les chondrocytes articulaires humains sont isolés selon les méthodes décrites par W. T. Green Jr (Clin. Orthop., 1971, 75, 248-260) et K. E. Kuettner & coll. (J. Cell. Biol, 1982, 93, 743-750).
Ces chondrocytes sont alors mis en culture dans du gel d'agarose selon la méthode décrite par P. D. Benya et coll. (Cell., 1982, 30, 215-224), et modifiée selon M. Cornelissen et coll. (J. Tiss. Cuit. Meth., 1993, .15, 139-146) et selon G. Verbruggen et coll. (Clin. Exp. Rheumatol, 1990, 8, 371-378).
Synthèse d'aggrécanes : elle est mesurée par la détermination de l'incorporation du 35S fourni par un précurseur radioactif, le sulfate de sodium Na2 35S04. Après deux semaines de culture, 10 μCi/ l du précurseur radiomarqué sont introduits dans le milieu de culture pendant 48 heures, ainsi que les composés à tester (α, β, γ cyclodextrines polysulfatées) ou les produits de référence (chondroïtine sulfate et polysulfatés) à la concentration finale de 2,5 μg/ml. e
Les S aggrécanes nouvellement synthétisés s'accumulent partiellement dans la matrice d'agarose intercellulaire ou sont libérés dans le milieu d'incubation. En fin de période d'incubation, le gel d'agarose est cassé mécaniquement puis digéré par 3 ml d'une solution d'agarose à 50 U/ml dans un tampon phosphate 0,067 M à pH 6,0, en présence d'inhibiteurs de protéinase. La suspension ainsi obtenue est centrifugée, le surnageant qui contient les
S aggrécanes de la matrice interterπtoriale, et le milieu d'incubation contenant les métabolites de 35S aggrécanes libérés dans la matrice extracellulaire sont réunis pour chromatographie ultérieure. c
Le culot, contenant les chondrocytes et les S aggrécanes qui leur sont associés, est traité pendant 48 heures par 1 ml d'une solution de chlorure de guanidinium 4,0M dans un tampon acétate 0,05M à pH 5,8 contenant les inhibiteurs de protéinase. Cette opération a pour but d'extraire les 35S aggrécanes associés aux cellules. La solution obtenue est centrifugée pour séparer les cellules du surnageant qui est séparé pour chromatographie ultérieure. Les opérations de chromatographie des différentes fractions obtenues sont réalisées sur gel de Sephodex G25 dans un tampon phosphate pH 6,8 contenant 0,01M du Na2S04, de manière à séparer les 35S aggrécanes du Na2 S04 libre.
La radioactivité de chacun des éluats macromoléculaires obtenus est mesurée et rapportée au nombre de chondrocytes contenus dans la culture initiale et exprimée en pg de SO4 incorporés dans les aggrécanes, par millions de chondrocytes et par heure.
Résultats
Ils sont rassemblés dans le tableau ci-dessous.
Figure imgf000007_0001
* α CD = α-cyclodextrinepolysulfatée, β CD = β-cyclodextrinepolysulfatée, γ CD = γ- cyclodextrinepolysulfatée, CS = chondroïtinesulfate, CPS = chondroïtinepolysulfate
Ce tableau montre l'efficacité remarquable des cyclodextrines polysulfatées, supérieure à celle des produits de référence, soit sur la production d'aggrécanes associés aux cellules, soit de ceux présents dans la matrice interterritoriale qui en est la conséquence.
Dans tous les cas, les résultats obtenus soit pour les produits de l'invention, soit pour les produits de référence, sont supérieurs à ceux relevés dans le groupe contrôle.
EXEMPLE 2 ; Composition pharmaceutique
Comprimés dosés à 100 mg de y-cyelodextrinepolysulfatée, sel de sodium
Formule de préparation pour 1000 comprimés γ-cyclodextrinepolysulfatée, sel de sodium 100 g
Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g
Talc 3 g

Claims

REVENDICA TIONS
- Utilisation de cyclodextrines polysulfatées et de leurs sels d'addition pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement de l'arthrose.
- Utilisation selon la revendication 1 d'une γ-cyclodextrine polysulfatée et de ses sels d'addition.
- Utilisation selon la revendication 1 d'une α-cyclodextrine polysulfatée et de ses sels d'addition.
- Utilisation selon la revendication 1 d'une β-cyclodextrine polysulfatée et de ses sels d'addition.
- Composition pharmaceutique utile pour le traitement de l'arthrose contenant une cyclodextrine polysulfatée ou ses sels d'addition selon la revendication 1, en combinaison avec un ou plusieurs excipients, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
- Composition pharmaceutique selon la revendication 5 contenant une γ-cyclodextrine polysulfatée ou ses sels d'addition.
- Composition pharmaceutique selon la revendication 5 contenant une α-cyclodextrine polysulfatée ou ses sels d'addition.
- Composition pharmaceutique selon la revendication 5 contenant une β-cyclodextrine polysulfatée ou ses sels d'addition.
PCT/FR2001/002253 2000-07-17 2001-07-12 Utilisation de cyclodextrines polysulfatees pour le traitement de l'arthrose Ceased WO2002005826A1 (fr)

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