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WO2002002546A1 - EPOXYCARBOXYLIC ACID AMIDES, AZIDES AND AMINO ALCOHOLS AND PROCESSES FOR PREPARATION OF α-KETO AMIDES BY USING THEM - Google Patents

EPOXYCARBOXYLIC ACID AMIDES, AZIDES AND AMINO ALCOHOLS AND PROCESSES FOR PREPARATION OF α-KETO AMIDES BY USING THEM Download PDF

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WO2002002546A1
WO2002002546A1 PCT/JP2001/005668 JP0105668W WO0202546A1 WO 2002002546 A1 WO2002002546 A1 WO 2002002546A1 JP 0105668 W JP0105668 W JP 0105668W WO 0202546 A1 WO0202546 A1 WO 0202546A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
substituted
unsubstituted
branched
aromatic hydrocarbon
Prior art date
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PCT/JP2001/005668
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English (en)
French (fr)
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Nobuo Kobayashi
Tsuneo Koji
Takashi Fujita
Tomofumi Nishimura
Akihiko Hosoda
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Seikagaku Corp
Original Assignee
Seikagaku Corp
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Publication date
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to an epoxycarboxylic acid amide compound, an azide compound, an amino alcohol compound, and a method for producing a ketoamide compound using the same. More specifically, the present invention relates to a method for producing a ⁇ ketoamide compound having protease inhibitory activity.
  • the present invention relates to an epoxycarboxylic acid amide compound, an azide compound and an amino alcohol compound that can be used as a production intermediate, and a method for producing a single ketoamide compound using them.
  • Protease a protease
  • Protease is involved in the onset and progression of many diseases such as hypertension, thrombosis, spleenitis, cancer, Alzheimer's, emphysema, neurodegenerative diseases, allergic diseases, muscular dystrophy, rheumatism, osteoporosis, and periodontal disease (Protein 'nucleic acid' enzyme, Vol. 42, No. 14 (1997), experimental medicine, Vol. 17, No. 15 (199 9)), its inhibitor, ie, protease inhibitor Is expected as a drug target.
  • proteases have inhibitory activity on serine proteases (elastase, tryptase, trypsin, chymotrypsin, prolylendipeptidase) and cystinp-oral theases (calpain, cathepsin B and cathepsin L) ( JP-A-4-149166, JP-A-4-211648, JP-T6-504547, WO9816512, J. Med.Chem., 39, 4089 (1996), Ex. 0 pin. Patents., 8, 1707 (1998)).
  • the ketoamide compound is a compound that is expected to show sufficient inhibitory activity against forceepsin K, which has recently been reported to be closely involved in bone metabolism.
  • the present inventors have conducted intensive studies to overcome the conventional drawbacks, and as a result, have found that the substituent of R 1 is not limited to an amino acid structure, and that a stereoselective ⁇ -ketoamide compound can be constructed.
  • the present inventors have found the raw materials (epoxy sulfonic acid amide compound, azide compound and amino alcohol compound) and completed the present invention. Disclosure of the invention
  • the epoxycarboxylic acid amide compound of the present invention has the following general formula (I):
  • R 1 is a substituted or unsubstituted linear, branched or cyclic alkyl group, a substituted or unsubstituted linear group, a branched or cyclic alkenyl group or a substituted or unsubstituted An aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group; a substituent of an alkyl group, an alkenyl group, an aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group is a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, or unsubstituted heterocyclic group, a substituted or unsubstituted alkoxyl group, a substituted or unsubstituted alkylthio group, a substituted or is an unsubstituted Ariruokishi group or a substituted or unsubstituted Ariruchio group; R 2 is a substituted or Unsubstituted linear, branched or cyclic alkyl group,
  • the azide compound of the present invention has the following general formula (VI):
  • R 1 and R 2 are as defined above,
  • amino alcohol compound of the present invention has the following general formula (IX):
  • R 1 and R 2 have the same meanings as described above, and R 3 is a substituted or unsubstituted linear, branched or cyclic alkyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched chain Or a cyclic alkenyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, R 6 — 0— or R 7 — N (R 8 ) —, where R 6 Is a substituted or unsubstituted linear, branched or cyclic alkyl group, a substituted or unsubstituted linear, branched or cyclic alkenyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group A hydrogen atom or a substituted or unsubstituted heterocyclic group, and R 7 and R 8 may be the same or different; a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted straight-chain, branched chain Or
  • R 4 and R 5 may form a ring together with the carbon atom to which they are attached, where X is 10— or 1 N (R 9) —, where R 9 is a hydrogen atom Or a substituted or unsubstituted linear, branched or cyclic alkyl group, which may form a ring together with R 4 or R 5 ;
  • the present invention further provides the following general formula (IX):
  • the present invention provides a method for producing a single ketoamide compound.
  • the present invention further provides the following general formula (VI):
  • R 1 and R 2 are as defined above,
  • R 1 and R 2 are as defined above,
  • the present invention further provides the following general formula (I):
  • R 1 and R 2 are as defined above,
  • R 1 and R 2 are as defined above,
  • the compound of the present invention is represented by the above formulas (1), (VI) and (IX).
  • formula (IX) there are four types of optical isomers of the following formulas (IXa) to (IXd), all of which are included in the scope of the present invention.
  • R i to R 5 and X are as defined above.
  • the unsubstituted alkyl group having 1 to 19 is a straight-chain having 1 to 12 carbon atoms! Any of alkyl groups may be used.
  • alkyl groups may be used.
  • alkenyl group in the substituted or unsubstituted alkenyl group of R i R 8 may be any of a linear, branched or cyclic alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, 1-methyl-1 1-propenyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, ethenyl group, 1-methylethyl group, 1-propenyl group, 2-propyl Nyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 2-pentenyl group, 1-pentenyl group, 1,3-butaneenyl group, 1-hexenyl group, 2-hexenyl group, 1,3-pentagenenyl group, 1,3-hexagenyl group and the like can be mentioned.
  • substituent of the alkenyl group include a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group described later and a substituted or unsubstituted complex ring group.
  • the substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group for R 1 to R 8 is monocyclic or polycyclic, and may further have one or more various substituents on the ring. Refers to a hydrogen group.
  • Examples of the unsubstituted aromatic hydrocarbon group include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group.
  • the substituted or unsubstituted heterocyclic group represented by R i to R 8 is a 5- or 6-membered ring group containing at least one or more hetero atoms such as a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom as ring constituent atoms, These may be condensed with a benzene ring, for example, a 2-pyridyl group, a 2-furyl group, a 2-thenyl group, a 2-indolyl group, a 2-quinolyl group, a 3-isoquinolyl group, a 2-benzofuranyl group , 2-Benzoenyl, 2-imidazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-thiazolyl, 2-year-old xazolyl, 2-pyrazolyl, 2-pyrimidyl, 2-pyrimidinyl, 2-dioxanyl , 2-thiazolidinyl group, 2-imidazolidinyl group, 2-year-old oxotetra
  • the heterocyclic ring may have one or more substituents, and examples of the substituent include an acetyl group, a methoxycarbyl group, an ethoxycarbyl group, and a 2-methyl-'2-propylo group. Examples include a xycarbonyl group, a methylsulfonyl group, a methoxy group, and a benzoyl group.
  • substituent for the alkyl group, alkenyl group, aromatic hydrocarbon group or heterocyclic group examples include a hydroxyl group, an oxo group, a halogen atom, a substituted or unsubstituted linear group having 2 to 6 carbon atoms, Branched or cyclic alkenyl group, substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, substituted or unsubstituted heterocyclic group, nitro group, substituted or unsubstituted amino group, substituted or unsubstituted sulfonyl group Substituted or unsubstituted alkoxyl group, substituted or unsubstituted alkylthio group, substituted or unsubstituted aryloxy group, substituted or unsubstituted arylthio group, acyl And substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl groups, substituted rubamoyl groups, substituted sulfonamide groups, substituted amide
  • the alkyl group of Ri R 9 or the alkenyl group of Ri R 8 , the alkenyl group mentioned as a substituent to the aromatic hydrocarbon group or the heterocyclic group may be the same as the above-described alkenyl group. Can be.
  • a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group which is a substituent to an alkyl group of Ri to R 9 , or an alkenyl group of R! R 8 , an aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group is the aforementioned
  • the same groups as the aromatic hydrocarbon groups described above can be exemplified.
  • Alkyl group ri R 9 or alkenyl group R! To R 8, is a substituent of the aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group are the same as the heterocyclic groups mentioned above And the group of
  • Alkyl group Ri ⁇ R 9 or Ri alkenyl group R 8 is a substituent of the aromatic Sumyi ⁇ containing group or a heterocyclic group, a substituted amino group, secondary substituted by various substituents, A substituted amino group or a substituted or unsubstituted alkenyl group; a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group; The same groups as the substituted or unsubstituted heterocyclic groups can be exemplified.
  • Examples of the substituted sulfonyl group which is a substituent for the alkyl group of Ri to R9, or the alkenyl group, aromatic hydrocarbon group, or heterocyclic group of Ri to R8, include, for example, a methylsulfonyl group, an n-butylsulfonyl group , 2,2-Dimethylethylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, phenylsulfonyl, 4-methylphenylsulfonyl, 4-fluorophenylsulfonyl, 4-chlorophenylsulfonyl, 4 —Nitrophenylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, 3,4-dimethoxyphenylsulfonyl, 3,4-methylenedioxyphenylsulfonyl, 2-pyridylsulfonyl, 2-furylsulfon
  • Alkyl group R i R 9, or ⁇ ⁇ ⁇ alkenyl group having 8 is a substituent of the aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group, alkoxy group, the alkyl moiety is the number 1-6 carbon atoms in the Alkyl-substituted oxy groups such as methoxy, ethoxy, ⁇ -propoxy, 1-methylethyloxy, ⁇ -butoxy, 2-methylpropyloxy, 1-methylpropyloxy, 2-methyl-1-propyloxy, 2,2-dimethylethyloxy, ⁇ -pentyloxy, 3-methylbutyloxy, ⁇ -hexyloxy, 4-methylpentyloxy, cyclohexyloxy, etc.
  • substituent of the alkoxyl group include the same groups as those described above for the alkenyl group.
  • alkylthio group which is a substituent to an alkyl group of 1 to! ⁇ 9 , or an alkenyl group of R 1 ! ⁇ 8 , an aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group.
  • 6 alkyl-substituted thio groups such as methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, 1-methylethylthio group, n-butylthio group, 2-methylpropylthio group, 1-methylpropylthio group, 2-methylpropylthio group, Examples thereof include a methyl-2-propylthio group, a 2,2-dimethylethylthio group, an n-pentylthio group, a 3-methylbutylthio group, an n-hexylthio group, a 4-methylpentylthio group, and a cyclohexylthio group.
  • substituent of the alkylthio group such as
  • Examples of the substituted or unsubstituted aryloxy group which is a substituent to an alkyl group of R i to R 9 , an alkenyl group of R i R 8 , an aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group, include, for example, a phenyloxy group , 4-methylphenyloxy group, 4-fluorophenyloxy group, 4-chlorophenyloxy group, 4-12-trophenyloxy group, 2-naphthyloxy group, 3,4-dimethoxyphenyloxy group, 3 , 4-Methylenedioxyphenyloxy group, 2-pyridyloxy group, 2-furyloxy group, 2-chenyloxy group, 2-quinolyloxy group, 3-isoquinolyloxy group, 4-nitrophenylmethyloxy Examples include a xy group, a 2-naphthylmethyloxy group, a 3,4-dimethoxyphenyloxy group, and a 3,4-methylenedioxyphenyl
  • Examples of the substituted or unsubstituted arylthio group which is a substituent to the alkyl group of R i R 9 , the alkenyl group of R 1 ! ⁇ 8 , the aromatic hydrocarbon group or the heterocyclic group include, for example, a phenylthio group , 4-methylphenylthio, 4-fluorophenylthio, 4-chloro Phenylthio group, 4-nitrophenylthio group, 2-naphthylthio group, 3,4-dimethyloxyphenylthio group, 3,4-methylenedioxyphenylthio group, 2-pyridylthio group, 2-furylthio group , 2_Chenylthio group, 2-quinolylthio group, 3-isoquinolylthio group, phenylmethylthio group, 4-fluorophenylmethylthio group, 4_methylphenylmethylthio group, 4-nitrophenylmethylthio group, Examples thereof include a
  • Alkyl group Ri ⁇ R 9 or alkenyl group Ri ⁇ R 8, is a substituent of the aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group, a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl group, for example, main butoxycarbonyl group, ethoxy Examples include a carbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, a 2,2-dimethylethyloxycarbonyl group, a cyclohexyloxycarbonyl group, and a phenylmethyloxycarbonyl group. be able to.
  • Substituent rubamoyl groups which are substituents on the alkyl group of Ri to R 9 or the alkenyl group, aromatic hydrocarbon group or heterocyclic group of Ri R 8 , have various substituents on the nitrogen atom of the substituent group.
  • the substituent R 1 Q bonded to the nitrogen atom is the above-mentioned substituted or unsubstituted alkyl group, substituted or unsubstituted alkenyl group, substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, substituted or unsubstituted group. Examples include a heterocyclic group, a substituted or unsubstituted amino group, and the like.
  • Examples thereof include N-methylcarbamoyl, N-dimethylcarbamoyl, N-butylcarbamoyl, N, N-dibutylcarbamoyl, and N-methylcarbamoyl.
  • the substituted sulfonamide group which is a substituent for the alkyl group of Ri 9 or the alkenyl group, aromatic hydrocarbon group or heterocyclic group of R 1 ! ⁇ 8 , is a substituent on the sulfur atom of the sulfonamide group.
  • R 11 bound - S0 2 NH- refers to a group represented by where a substituted or unsubstituted alkyl group described above as the substituent R 11 attached to a sulfur atom, a substituted or Mu ⁇ conversion alkenyl group, Examples include a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, and a substituted or unsubstituted amino group.
  • R! Alkyl group R 9 or alkenyl group R 1! ⁇ 8, is a substituent of the aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group, a substituted amino de groups, various substituted to the carbon atom of the amino-de-group A group represented by R 12 —CONH— having a group bonded thereto, wherein the substituent R 12 bonded to a carbon atom is a phenoxy group, a 1-naphthyloxy group, a 2-naphthyloxy group, A substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted alkoxyl group, etc. Can be mentioned.
  • the substituted aromatic hydrocarbon group for Ri to R 8 includes, for example, 4-methylphenyl group, 3,4-dimethylphenyl group, 4 — Methoxyphenyl group, 2,3-dimethoxyphenyl group, 3,4-dimethoxyphenyl group, 3,5-dimethoxyphenyl group, 2,3-methylenedioxyphenyl group, 3,3-dimethoxyphenyl group 4-methylenedioxyphenyl, 4-nitrophenyl, 3,4-dinitrophenyl, 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 4-bromophenyl, 3,4-dibromo Phenyl, 4-iodophenyl, 4-fluorophenyl, 2,3-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 4-trifluoromethylphenyl , 3-phenoxyphenyl, 4-methylphenyl group, 3,4-dimethylpheny
  • the ring formed by R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are bonded is a saturated cyclic alkyl group having 5 to 7 carbon atoms or 3 to 6 carbon atoms including a heteroatom atom. Saturation of It is a ring group. A saturated ring having 5 to 7 carbon atoms;) Examples of the dog alkyl group include groups derived from cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane and the like.
  • Examples of the saturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms including a hetero atom include pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, perhydroazepine, oxolane, oxane, oxepane, thiolane, thiane, Examples thereof include groups derived from Chepan and the like, and examples of the hetero atom include an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. Further, a saturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms including a hetero atom can be condensed with a benzene ring.
  • the saturated cyclic alkyl group having 5 to 7 carbon atoms and the saturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms including a heteroatom atom may have a substituent.
  • substituents include: A substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group such as a hydroxyl group, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a phenyl group, a methylphenyl group, a naphthyl group, a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, etc.
  • Heterocyclic group nitro group, substituted or unsubstituted amino group, substituted or unsubstituted sulfonyl group, substituted or unsubstituted alkoxyl group, substituted or unsubstituted alkylthio group, substituted or unsubstituted aryloxy group, substituted or unsubstituted
  • substituted arylthio group an acyl group, a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl group, a substituted carbonyl group, a mercapto group and a cyano group It can be mentioned.
  • the ring formed by combining N (R 9 ) and R 4 or R 5 with the carbon atom to which they are bonded is a saturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms including a nitrogen atom. is there.
  • the saturated heterocyclic group having 3 to 6 carbon atoms including a nitrogen atom include groups derived from, for example, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine, and perhydroazepine. It can also be condensed with a benzene ring.
  • the saturated heterocyclic group may have a substituent, for example, a substituent such as a hydroxyl group, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a phenyl group, a methylphenyl group, a naphthyl group, etc.
  • a substituent such as a hydroxyl group, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a phenyl group, a methylphenyl group, a naphthyl group, etc.
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group such as an unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, a nitro group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted sulfonyl group, Substituted or unsubstituted alkoxyl group, substituted or unsubstituted alkylthio group, substituted or unsubstituted aryloxy group, substituted or unsubstituted arylaryl group, acyl group, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl group, substituted carbonyl group, mercapto And the same groups as those described above, such as a group and a cyano group.
  • R 1 is a substituted or unsubstituted A linear, branched or cyclic alkyl group, wherein the substituent of the alkyl group is a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, a substituted or unsubstituted alkoxyl group;
  • R 2 is a substituted or unsubstituted linear or branched chain; a substituted or unsubstituted alkylthio group, a substituted or unsubstituted aryloxy group or a substituted or unsubstituted arylthio group.
  • a substituent of the alkyl group is a hydroxyl group, an oxo group, a halogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched or cyclic alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, A substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, a nitro group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted sulfonyl group, Substituted or unsubstituted alkoxyl group, substituted or unsubstituted alkylthio group, substituted or unsubstituted aryloxy group, substituted or unsubstituted arylthio group, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl group, substituted rubamoyl group And a substituted sulfonamide group, a substituted amide group, a mercapto
  • R 1 is an unsubstituted alkyl group, preferably an n-butyl group.
  • R 2 is a substituted or unsubstituted cyclic alkyl group, more specifically, a substituted or unsubstituted cyclohexyl group, preferably a hydroxycyclohexyl group; an unsubstituted alkyl group, preferably an n-butyl group; a substituted alkyl group And preferably a methoxyoxophenylpropyl group; or a substituted phenyl group, preferably a methylenedioxyphenyl group.
  • R 3 is a 5- or 6-membered heterocyclic group, preferably a morpholino group; an unsubstituted alkyl group, preferably a methyl group; or a phenylalkoxy group, preferably a phenylmethoxy group.
  • One of R 4 and R 5 is a hydrogen atom, the other is a non-substituted alkyl group, preferably one is a hydrogen atom, the other is a t-butyl group; or one is a hydrogen atom, the other is a phenylalkyl group, preferably one is A hydrogen atom and the other is a benzyl group.
  • R 4 and R 5 together with the carbon atoms to which they are attached represent a saturated cyclic alkyl group having 5 to 7 carbon atoms, preferably a saturated cyclic alkyl group having 6 carbon atoms.
  • X is 1 NH— or 10—, and when X is 1 N (R 9 ), it represents a pyrrolidino group together with R 4 or R 5 .
  • R 1 HC CHCH 2 OH ⁇
  • the unsaturated alcohol compound represented by the general formula (II) is oxidized to produce an epoxy alcohol compound represented by the general formula (III).
  • a sharpless (Sharp 1 ess) oxidation method can be used.
  • an oxidizing agent t-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide, trityl hydroperoxide and the like can be used, and as a catalyst, titanium tetraisopropoxide and the like can be used.
  • an asymmetric reagent for example, optically active substances such as diisopropyl tartrate, getyl tartrate and dimethyl tartrate can be used.
  • Reaction is force s desirable to carried out in an inert solvent, such as di Halogenated carbons such as chloromethane, chloroform, and dichloroethane, and aromatic carbons such as benzene, toluene, and xylene can be used.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is generally equimolar to 20-fold molar amount, preferably equimolar amount to 10-fold molar amount, relative to compound (II).
  • 0.001 to 10 moles, preferably 0.05 to 1 mole, and the amount of asymmetric reagent used is usually 1 to 10 moles relative to the catalyst. It is preferable to carry out the reaction in a molar amount, preferably in an equimolar amount to 2 times the molar amount.
  • the reaction can be carried out by gradually raising the temperature from 140 ° C to room temperature.
  • This step is a three-dimensional structure of the unsaturated alcohol compounds (II) and asymmetric reagent, four epoxy alcohol compound shown below Symbol Table 1 (III) can be stereoselectively prepared child and power s.
  • R 1 is the same as R 1 in the general formula (I).
  • the epoxy alcohol compound represented by the general formula (IV) is maintained by oxidizing the epoxy alcohol compound represented by the general formula (III) to maintain the three-dimensional structure
  • an oxidizing agent such as sodium periodate or periodate can be used as an oxidizing agent, and ruthenium salt can be used as a catalyst.
  • the reaction solvent it is desirable to use a mixed solvent of acetonitrile / tetrashidanicarbon Z water, and the reaction can be carried out at a temperature of 110 ° C. to 30 ° C.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is not particularly limited and can be selected from a wide range. Usually, the amount is from equimolar amount to 100-fold molar amount, preferably equal to compound (II). It is preferable to use a molar amount of 10 to 10 times the molar amount.
  • the epoxycarboxylic acid represented by the general formula (I) is condensed with the epoxycarboxylic acid conjugate represented by the general formula (IV) and the amine compound (V) to maintain the three-dimensional structure.
  • This is a step of producing an acid amide compound.
  • the epoxycarboxylic acid compound represented by the above general formula (IV) in this step can be used to form a carboxyl group in the presence of a base such as triethylamine, pyridine, or dimethylaminopyridine.
  • a base such as triethylamine, pyridine, or dimethylaminopyridine.
  • the compound can be condensed with the amine compound represented by the general formula (V).
  • the reaction is desirably carried out in an inert solvent.
  • halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform, and dichloroethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ethyl ether, and dimethoxetane Ethers
  • tetrahydrofuran and dioxane dimethylformamide, acetonitrile, ethyl acetate and the like
  • the reaction can be carried out at a temperature of from 120 ° C to 40 ° C.
  • the reaction between the epoxycarboxylic acid compound (IV) and the amine compound (V) can be carried out in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent for example, dicyclohexylcarpoimide, 1-ethyl-3- (3 —Dimethylaminopropyl)
  • a carpoimide reagent such as carpoimide or isopropylcarpoimid can be used.
  • the epoxycarboxylic acid compound (IV) is condensed with N-hydroxysuccinimide, p-ditrophenol, 1-hydroxybenzotriazole, etc. to form an active ester. And then react with the amine compound (V). it can.
  • the epoxycarboxylic acid amide compound represented by the general formula (I) can stereoselectively lead to the azide compound represented by the general formula (VI), for example, by subjecting it to the following reaction.
  • R 1 and R 2 are the same as R 1 and R 2 in the general formula (I).
  • the epoxycarboxylic acid amide compound represented by the general formula (I) is regioselectively ring-opened to stereoselectively produce the azide compound represented by the general formula (VI). This is the step of performing
  • the ring-opening reagent used in this step sodium heptadium monohydrate and anhydrous magnesium sulfate can be used, and ammonium chloride can be used instead of anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction solvent for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol, and 2-methoxyethanol, and acetonitrile can be used. The reaction can be performed at a reaction temperature of 50 ° C to 150 ° C.
  • an azide compound (VI) shown in the table below can be produced in a stereoselective manner corresponding to each stereostructure of the epoxycarboxylic acid amide compound (I).
  • R 1 and R 2 are the same as R 1 and R 2 in the general formula (I).
  • the azide compound represented by the general formula (VI) can be converted to an amine compound represented by the following general formula (VI I) by subjecting it to the following reaction, for example.
  • R 1 and R 2 are the same as R 1 and R 2 in the general formula (I). (3rd step)
  • the azide compound represented by the general formula (VI) is reduced to produce an amine compound represented by the general formula (VII) while maintaining a steric structure.
  • This reaction can be performed by using a general reduction reaction of an azide group to an amino group.
  • an anthorn reduction method can be used, and as a catalyst, for example, Pd—C (palladium monocarbon), Pd—black and the like can be used.
  • the reaction solvent an alcohol solvent such as methanol or ethanol can be used, and the reaction can be carried out at room temperature to 40 ° C.
  • the reaction pressure is usually from normal pressure to 200 atm, preferably from normal pressure to 100 atm.
  • the reduction can be carried out by using triphenyl phosphine and water, and an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane is preferably used as a reaction solvent.
  • the amino alcohol compound represented by the general formula (IX) can be produced according to the following formula.
  • the carboxyl group is converted to pivaloyl chloride, isobutyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate in the presence of a base such as triethylamine, pyridine or dimethylaminopyridine.
  • a base such as triethylamine, pyridine or dimethylaminopyridine.
  • the reaction is desirably carried out in an inert solvent.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane and the like, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, methyl ether, dimethyloxetane and tetrahydrofuran And dioxane and the like, dimethylformamide, acetonitrile, ethyl acetate and the like can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature can be from -20 ° C to 40 ° C.
  • the reaction between the carboxylic acid compound (VI II) and the amine compound (VII) can be carried out in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide, 1-Ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, isopropyl aldehyde, and other carbodiimide reagents can be used.
  • the carboxylic acid compound (VI II) is condensed with N-hydroxysuccinimide, ⁇ -nitrophenol, 1-hydroxybenzotriazole, etc. using the condensing agent to form an active ester. And the amine compound (VII).
  • This step corresponds to each of the three-dimensional structures of the amine compounds (VI Ia to VI Id), and can produce the amino amino compounds (IXa to IXd) shown in Table 3 below while maintaining the three-dimensional structure.
  • I ⁇ R 5 are the same as R! To R 5 in the general formula (IX).
  • the amino alcohol compound represented by the general formula (IX) can be converted into an ⁇ -keto amide compound (X) having a cathepsin K inhibitory activity, for example, by subjecting it to the following reaction.
  • This step is a step of oxidizing the amino alcohol compound represented by the general formula (IX) to produce a non-keto amide compound represented by the general formula (X).
  • a general oxidation reaction from a hydroxyl group to a ketone can be used.
  • an active dimethyl sulfoxide oxidation method can be used.
  • dimethyl sulfoxide is used, and an activator such as dicyclohexylcarpoimide, pentaphosphoric acid phosphorus, pyridine-monic acid phosphoric acid complex, oxalyl chloride, anhydrous acetic acid, and trifluoroacetic acid is used in combination. .
  • the activator is used in an amount of 1 to 12 equivalents based on the amino alcohol compound represented by the general formula (IX).
  • the reaction is preferably carried out in a solvent.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane can be used, but dimethyl sulfoxide used as an oxidizing agent can be used in an excess amount as a solvent. .
  • the reaction was one-eighth. It can be carried out at C to 30 ° C.
  • the ⁇ -ketoamide compound (X) shown in Table 4 below can be produced while retaining the stereostructure of R 1 corresponding to each of the main structures of the amino alcohol compound (IX). .
  • TsOH represents p-toluenesulfonic acid.
  • the reaction solution was washed with water, a 10% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and a saturated aqueous solution of sodium chloride in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained crystals were washed with ether to obtain 151 g of the title compound (yield: 87%).
  • reaction solution was added to an ice solution (400 ml) of iron (III) sulphate (80 g) and L-tartaric acid (40 g), and extracted with methylene chloride (400 ml).
  • the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Ether (400 ml) and 1 N sodium hydroxide (200 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ether (50 ml).
  • the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was distilled under reduced pressure to obtain the title compound (11.6 g, yield: 76.2%).
  • N, N-Diisopropylethylamine 1.45 g (11.2 mmo 1) was converted to 1.78 g (1 1.2 mmo 1) of anhydrous dimethyl sulfoxide (5 ml) and anhydrous chloride at 0 ° C in a nitrogen stream at 0 ° C. The solution was added dropwise to a methylene (5 ml) solution.
  • pivaloyl chloride (222 mg, 1.84 mmo 1) was added to 10 ml of anhydrous 299 mg (1.84 mm o 1) of (2 S— trans) -3-cyclobutyl carboxylic acid dicyclohexylamine salt in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran.
  • a 2 ml solution of tetrahydrofuran was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. Further, the reaction solution was returned to room temperature and stirred for 2 hours.
  • reaction solution was returned to room temperature and stirred overnight.
  • the reaction solution is concentrated under reduced pressure, the residue is dissolved in 80 ml of ethyl acetate, and washed with water, 10% aqueous sodium hydrogen sulfate solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline solution in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate and reduced in pressure. Concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 574 mg (yield: 90%) of the desired product.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 8 mL of ethyl acetate.
  • the extract was washed successively with an aqueous solution of lithium, an aqueous solution of saturated sodium bicarbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate anhydride, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 489 mg (yield: 89%) of the desired product.
  • N-[(2 S, 3 S) 12-hydroxy-1- 1- [N- (butyl) 1-amino] _1-oxo-13-heptyl] -1-1 [N— (morpholine- 14 _caprolponyl) A solution of 489 mg (1.08 mmol) of anhydrous [mamino] cyclohexancarboxamide in 5 ml of anhydrous methylene chloride was added, and the mixture was stirred at 0 C for 3 hours. After completion of the reaction, ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • N 1 [(2 S, 3 S) 1-2-hydroxy-1— [N — [(2 S) —1-methoxy-1 1-oxo-3-3-phenyl-1-2-propyl] amino] 1 1 1-oxo-13-heptyl] 1-1- [N- (morpholine-14-caprolponyl) amino] cyclohexanecarboxamide 587 mg (1.05 mmo1) of anhydrous methylene chloride (5 ml) solution was added, and 0 For 3 hours. After completion of the reaction, ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with a 10% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then distilled under reduced pressure to remove the solvent.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (2.2 g, yield: 84%).
  • N, N-diisopropylethylamine 70 Omg (5.4 mmo 1) was converted into triacid dipyridine pyridine complex salt 854 mg (5.4 mmo 1) of anhydrous dimethyl sulfoxide (20 ml). And anhydrous methylene chloride (15 ml) solution.
  • a solution of 200 mg (0.45 mmol 1) of anhydrous methylene chloride (5 ml) was added at 0 ° C. Stirred for hours. After completion of the reaction, ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • 150 mg (0.3 mmo 1) in 2 ml of anhydrous dimethylsulfoxide was added dropwise and stirred at the same temperature for 5 hours. .
  • 25 ml of ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted three times with 20 ml of ethyl acetate.
  • the present invention can provide a novel epoxy carboxylic acid amide compound, an azide compound and an amino alcohol compound, and a method for producing a keto amide compound using them.
  • a useful ⁇ -ketoamide compound having inhibitory activity can be derived extremely economically and stereoselectively.

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Description

明 細 書 ェポキシカルボン酸アミ ド化合物、 ァジド化合物およびアミノアルコール化合物なら びにそれらを用いる《—ケトアミ ド化合物の製造方法 技術分野
本発明は、 エポキシカルボン酸アミ ド化合物、 アジド化合物おょぴアミノアルコー ル化合物、 ならびにそれらを用いるひーケトアミ ド化合物の製造方法に関し、 更に詳 しくは、 プロテアーゼ阻害活性を有する《—ケトアミ ド化合物の製萆中間体として用 いることができるエポキシカルボン酸ァミ ド化合物、 アジド化合物およびァミノアル コール化合物、 ならびにそれらを用いるひ 一ケトアミ ド化合物の製造方法に関する。 背景技術
蛋白質分解酵素であるプロテアーゼは、 高血圧、 血栓、 脾炎、 癌、 アルツハイマー、 肺気腫、 神経変性疾患、 ァレルギ一性疾患、 筋ジストロフィー、 リゥマチ、 骨粗鬆症、 歯周病など多くの疾患の発病、 進展に関与することが知られ （蛋白質 '核酸 '酵素、 Vo l. 42, No. 14 (1997)、 実験医学、 Vo l . 17, No. 15 (199 9))、 その阻害物質、 すなわちプロテア一ゼ阻害剤は医薬品のターゲッ トとして期待 されている。
これらのプロテアーゼの中でも、 セリンプロテア一ゼ （エラスターゼ、 トリプター ゼ、 トリプシン、 キモトリブシン、 プロリルェンドぺプチダ一ゼ) 及びシスティンプ 口テアーゼ （カルパイン、 カテブシン B、 カテブシン L) に対して阻害活性を有する ことが報告 （特開平 4— 149166、 特開平 4— 21 1648、 特表平 6— 504 547、 WO 9816512、 J . Me d. Ch em., 39, 4089 (1996)、 Ex . 0 p i n. Th e r. P a t e n t s., 8, 1707 (1998)) されて いる。ーケトアミ ド化合物は、 最近骨代謝に密接に関与することが報告されている力 テプシン Kに対しても阻害活性を示すことが十分期待される化合物である。
このなーケトアミ ド構造を有するプロテアーゼ阻害剤の代表的な合成法としては、 (A) J.Me d.Ch em., 36， 3472 ( 1993 ) が、 更に光学活性体の合成 法として （B) J .Me d. C h em., 37, 2918 (1994) 等が知られている。 前記 （A) 法は、 目的化合物である α—ケトアミ ド化合物を光学活性体として得る ことができず、 また （Β ) 法は、 ①出発原料となる光学活性ァミノ酸が高価であるこ と、 ②アミノ酸を出発原料としているため、 ォキシラン環の置換基 R 1 (—般式 （I ) 参照） として、 限られた置換基しか導入できないこと、 ③反応前駆体の a—水酸基を 立体選択的に構築することができずジァステレオマー混合物となるため、 十分な精製 が困難であること、 などが問題点であり工業的な製造方法として採用するには満足で きるものではなかった。
本発明者らは、 従来の欠点を克服すべく鋭意検討した結果、 R 1の置換基がアミノ酸 構造に制限されず、 かつ、 立体選択的に《—ケトアミ ド化合物を構築することができ る製造原料 （エポキシ力ルポン酸ァミ ド化合物、 ァジド化合物およびアミノアルコー ル化合物） を見出し、 本発明を完成した。 発明の開示
即ち、 本発明のエポキシカルボン酸アミ ド化合物は、 次記一般式 ( I ) ：
Figure imgf000004_0001
式中、 R 1は置換又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルキル基、 置換 又は無置換の直鎖 4犬、 分枝鎖状又は環状のアルケニル基又は置換又は無置換 の芳香族炭化水素基又は置換又は無置換の複素環基であり、 アルキル基、 ァ ルケニル基、 芳香族炭化水素基あるいは複素環基の置換基は、 置換若しくは 無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 置換若しくは 無置換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換のアルキルチオ基、 置換若し くは無置換のァリールォキシ基又は置換若しくは無置換のァリールチオ基で あり ； R 2は置換又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルキル基、 置換 又は無置換の直鎖 ^[犬、 分枝鎖状あるいは環状のアルケニル基又は置換又は無 置換の芳香族炭ィヒ水素基又は置換又は無置換の複素環基であり、 アルキル基、 アルケニル基、 芳香族炭ィ匕水素基又は複素環基の置換基は、 水酸基、 ォキソ 基、 ハロゲン原子、 置換若しくは無置換の炭素原子数 2〜 6の直鎖状、 分枝 鎖状若しくは環状のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 ニトロ基、 置換若しくは無置換のアミノ基、 置換若しくは無置換のスルホニル基、置換若しくは無置換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換のアルキルチオ基、 置換若しくは無置換のァリールォキ シ基、 置換若しくは無置換のァリールチオ基、 置換若しくは無置換のアルコ キシカルボニル基、 置換力ルバモイル基、 置換スルホンアミ ド基、 置換アミ ド基、 メルカプト基、 シァノ基又はメチレンジォキシ基である、
で示されるものである。
また、 本発明のアジド化合物は、 次記一般式 (V I ) ： ( エ）
Figure imgf000005_0001
式中、 R 1および R 2は前記と同義である、
で示されるものである。
更に、 本発明のァミノアルコール化合物は、 次記一般式 （I X) ：
( IX)
Figure imgf000005_0002
式中、 R 1および R 2は前記と同義であり、 R 3は置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルキル基、 置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖 状若しくは環状のアルケニル基、 置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 R 6— 0—又は R 7— N (R 8) —であり、 こ こで、 R 6は、 置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルキ ル基、置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環^ tのアルケニル基、 置換若しくは無置換の芳香族炭ィ匕水素基又は置換若しくは無置換の複素環基 であり、 R 7及び R 8は同一でも異なっていてもよく、 水素原子、 置換若しく は無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルキル基、 置換若しくは無置 換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基、 置換若しくは無置換の 芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の複素環基であり、 アルキル基、 アルケニル基、 芳香族炭化水素基又は複素環基の置換基は、 水酸基、 ォキソ 基、 ハ口ゲン原子、 置換若しくは無置換の炭素原子数 2〜 6の直鎖^、 分枝 鎖状若しくは環状のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 ニトロ基、 置換若しくは無置換のアミノ基、 置換若しくは無置換のスルホニル基、置換若しくは無置換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換のアルキルチオ基、 置換若しくは無置換のァリールォキ シ基、 置換若しくは無置換のァリールチオ基、 置換若しくは無置換のアルコ キシカルボニル基、 置換力ルバモイル基、 置換スルホンアミ ド基、 置換アミ ド基、 メルカプト基、 シァノ基又はメチレンジォキシ基であり、 R4及び R5 は前記 R7及び R8と同一の基を意味し、 さらに、 R4と R5はそれらが結合し ている炭素原子と一体となって環を形成してもよく、 Xは一0—又は一 N (R 9) —であり、 ここで、 R 9は水素原子又は置換若しくは無置換の直鎖状、 分 枝鎖状若しくは環状のアルキル基であり、 R4又は R 5と一体となって環を形 成してもよい、
で示されるものである。
本発明は、 さらに、 次記一般式 （IX)：
(IX)
Figure imgf000006_0001
式中、 Ri〜R5および Xは前記と同義である、
で示されるァミノアルコール化合物を、酸化することを特徴とする、次記一般式 (X)：
(X)
Figure imgf000006_0002
式中、 1^〜1 5及ぴ は前記と同義でぁる、
で示されるの"一ケトアミ ド化合物の製造方法を提供する。
本発明は、 さらに、 次記一般式 （VI)：
(VI)
Figure imgf000006_0003
式中、 R1および R2は前記と同義である、
で示されるアジド化合物を還元して、 次記一般式 （VI I) : (VII)
Figure imgf000006_0004
式中、 R1および R2は前記と同義である、
で示されるアミン化合物を得、 これに、 次式 （V I I I)：
0 R4 D5
。3人 (VIII) π X ヽ COOH
式中、 R3〜R5および Xは前記と同義である、
で示されるカルボン酸化合物とを縮合させて、 次記一般式 （IX)：
Figure imgf000007_0001
式中、 Ri〜R5および Xは前記と同義である、
で示されるァミノアルコール化合物を得、 更にこのァミノアルコール化合物を、 酸ィ匕 することを特徴とする、 次記一般式 （X)：
0 9„ R44 D R55ト H リ O
R3 W N SNHR£ (X)
O R1 O
式中、 R1 !^ 5及び Xは前記と同義である、
で示される α—ケトアミ ド化合物の製造方法を提供する。
本発明は、 さらに、 次記一般式 （I)：
Figure imgf000007_0002
式中、 R1および R2は前記と同義である、
で示されるエポキシカルボン酸アミ ド化合物を、 開環試薬の存在下、 エポキシ基を開 環させ、 次記一般式 （VI) : (vェ）
Figure imgf000007_0003
' 式中、 R1及び R 2は前記と同義である、
で示されるアジド化合物を得、 次いで、 このアジド化合物を還元して、 次記一般式 (V I I)： (VIェ）
Figure imgf000008_0001
式中、 R1および R 2は前記と同義である、
で示されるァミン化合物を得、 これと、 次記一般式 (V I I I) :
(VIェェ）
Figure imgf000008_0002
式中、 R3〜R5および Xは前記と同義である、
で示されるカルボン酸化合物とを縮合させて、 次記一般式 (IX) :
Figure imgf000008_0003
式中、 Ri R5および Xは前記と同義である、
で示されるァミノアルコール化合物を得、 更にこのァミノアルコール化合物を、 酸化 することを特徴とする、 次記一般式 （X)：
Figure imgf000008_0004
(X)
式中、 ！^〜1 5及ぴ は前記と同義でぁる、
で示される《—ケトアミ ド化合物の製造方法を提供する。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を更に詳細に説明する。
本発明の化合物は、 前記式 （1)、 (VI) および （IX) で示されるものである。 なお、 式 （IX) においては、 下記式 （IX a) 〜 （IXd) の 4種類の光学異性体 が存在するが、 いずれも本発明の範囲に含まれるものである。
Figure imgf000009_0001
( IXa ) ( IXb)
Figure imgf000009_0002
式中、 R i〜R 5および Xは前記と同義である。
前記一般式 ( I ) および （I V) 〜 （I X) における、 1^〜1 9の無置換のアルキ ル基は、 炭素原子数 1〜 1 2の直鎖!犬、 分枝鎖状若しくは環状のアルキル基のいずれ でもよく、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 η—プロピル基、 1一メチルェチル基、 シ クロプロピル基、 η—ブチル基、 t _プチル基、 2—メチルプロピル基、 1一メチル プロピル基、 1 , 1—ジメチルェチル基、 シクロブチル基、 n—ペンチル基、 3—メ チルブチル基、 シクロペンチル基、 2， 2—ジメチルプロピル基、 1—メチルシクロ ブチル基、 シクロプチルメチル基、 n—へキシル基、 4ーメチルペンチル基、 シクロ へキシル基、 1ーメチルシクロペンチル基、 シクロペンチルメチル基、 （1—メチルシ クロブチル） メチル基、 n—ヘプチル基、 5—メチルへキシル基、 4， 4—ジメチル ペンチル基、 シクロへプチル基、 シクロへキシルメチル基、 （1—メチルシクロペンチ ル） メチル基、 n—ォクチル基、 6 _メチルヘプチル基、 5， 5—ジメチルへキシル 基、 （1—メチルシクロへキシル） メチル基、 n—ノニル基、 7—メチルォクチル基、 6 , 6—ジメチルヘプチル基、 n—デシル基、 8—メチルノニル基、 7 , 7—ジメチ ルォクチル基、 n—ゥンデシル基、 9—メチルデシル基、 8， 8—ジメチルノニル基、 n—ドデシル基、 1 0—メチルゥンデシル基、 9， 9ージメチルデシル基等を挙げる ことできる。
また、 R i R 8の置換又は無置換のアルケニル基におけるアルケニル基は、 炭素原 子数 2〜 6の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルケニル基のいずれでもよく、 例えば、 1ーメチルー 1一プロぺニル基、 1一メチル一 2—プロぺニル基、 2—メチルー 2— プロぺニル基、 ェテニル基、 1ーメチルェテュル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺ ニル基、 1—ブテニル基、 2—ブテニル基、 2—ペンテニル基、 1—ペンテニル基、 1， 3—ブタンジェニル基、 1 —へキセニル基、 2—へキセニル基、 1 , 3—ペンタ ジェニル基、 1， 3—へキサジェニル基等を挙げることができる。 このアルケニル基 の置換基としては、 後述の置換又は無置換の芳香族炭ィヒ水素基、 置換又は無置換の複 素環基等を挙げることができる。
R 1〜 R 8の置換又は無置換の芳香族炭化水素基は、 単環式若しくは多環式であり、 さらに環上に 1個以上の種々の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基をいう。 このような芳香族炭ィヒ水素基の無置換のものとしては、 例えば、 フエ二ル基、 1—ナ フチル基、 2—ナフチル基等を挙げることができる。
R i〜R 8の置換又は無置換の複素環基は、 環構成原子として窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子等のへテロ原子を少なくとも 1以上含む 5員環又は 6員環の基であり、 これ らはベンゼン環と縮合していてもよく、 例えば、 2—ピリジル基、 2 _フリル基、 2 一チェニル基、 2—インドリル基、 2—キノリル基、 3—イソキノリル基、 2—ベン ゾフラニル基、 2—ベンゾチェ二ル基、 2—イミダゾリル基、 2—べンズィミダゾリ ル基、 2—チアゾリル基、 2—才キサゾリル基、 2—ピラゾリル基、 2—ピリミジル 基、 2—ピリミジニル基、 2—ジォキサニル基、 2—チアゾリジニル基、 2—イミダ ゾリジニル基、 2—才キソテトラヒ ドロフラン一 3—ィル基、 2—ベンゾチアゾリル 基、 2ーキナゾリン基、 へキサヒドロー 2—ァゼノピン一 3—ィル基、 モルホリノ基、 チアモルホリノ基、 ピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ピペラジノ基、 ペルヒドロー 4一 ァゼピン一 1ーィル基、 ペルヒドロー 4ーァザァゼピン一 1—ィル基等を挙げること ができる。 この複素環上には 1個以上の置換基を有していてもよく、置換基としては、 例えば、 ァセチル基、 メ トキシカルボ二ル基、 エトキシカルボ二ル基、 2—メチルー '2—プロピルォキシカルボ二ル基、 メチルスルホニル基、 メ トキシ基、 ベンゾィル基 等を挙げることができる。
このアルキル基、 アルケニル基、 芳香族炭化水素基または複素環基への置換基とし ては、 例えば、 水酸基、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 置換又は無置換の炭素原子数 2〜 6の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族炭ィヒ水素基、 置換又は無置換の複素環基、 ニトロ基、 置換又は無置換のアミノ基、 置換又は無置換 のスルホニル基、 置換又は無置換のアルコキシル基、 置換又は無置換のアルキルチオ 基、 置換又は無置換のァリ一ルォキシ基、 置換又は無置換のァリールチオ基、 ァシル 基、 置換又は無置換のアルコキシカルボニル基、 置換力ルバモイル基、 置換スルホン アミ ド基、 置換アミ ド基、 メルカプト基、 シァノ基、 メチレンジォキシ基等を挙げる ことができる。
ここで、 Ri R9のアルキル基、 または Ri R8のアルケニル基、 芳香族炭化水素 基または複素環基への置換基として挙げられたアルケニル基は、 前記したアルケニル 基と同一の基を挙げることができる。
また、 Ri〜R9のアルキル基、 または R! R8のアルケニル基、 芳香族炭ィヒ水素基 または複素環基への置換基である、 置換又は無置換の芳香族炭化水素基は、 前記した 芳香族炭ィヒ水素基と同一の基を挙げることができる。
Ri R9のアルキル基、 または R!〜R8のアルケニル基、 芳香族炭化水素基または 複素環基への置換基である、 置換又は無置換の複素環基は、 前記した複素環基と同一 の基を挙げることができる。
Ri〜R9のアルキル基、 または Ri R8のアルケニル基、 芳香族炭ィ匕水素基または 複素環基への置換基である、 置換アミノ基は、 種々の置換基により置換されている第 二級アミノ基又は第三級ァミノ基をいい、 これらの置換基としては、 前記した置換又 は無置換のアルキル基、 置換又は無置換のアルケニル基、 置換又は無置換の芳香族炭 化水素基、 置換又は無置換の複素環基と同一の基を挙げることができる。
Ri〜R 9のアルキル基、 または Ri〜R 8のアルケニル基、 芳香族炭化水素基または 複素環基への置換基である、 置換スルホニル基としては、 例えば、 メチルスルホニル 基、 n—プチルスルホニル基、 2， 2—ジメチルェチルスルホニル基、 シクロへキシ ルスルホニル基、 フエニルスルホニル基、 4 _メチルフエニルスルホニル基、 4ーフ ルオロフェニルスルホニル基、 4—クロ口フエニルスルホニル基、 4—ニトロフエ二 ルスルホニル基、 2—ナフチルスルホニル基、 3， 4—ジメ トキシフエニルスルホニ ル基、 3， 4—メチレンジォキシフエニルスルホニル基、 2—ピリジルスルホニル基、 2—フリルスルホニル基、 2—チェニルスルホニル基、 2一キノリルスルホニル基、 3—イソキノリルスルホニル基、 フエ二ルメチルスルホニル基、 4—フルオロフェニ ルメチルスルホニル基、 4一クロ口フエ二ルメチルスルホニル基、 4—ニトロフエ二 ルメチルスルホニル基、 2—ナフチルメチルスルホニル基、 3， 4—ジメ トキシフエ 二ルメチルスルホニル基、 3, 4—メチレンジォキシフエ二ルメチルスルホニル基等 を挙げることができる。 R i R 9のアルキル基、 または Ι^〜Ι 8のアルケニル基、 芳香族炭化水素基または 複素環基への置換基である、 アルコシキ基は、 アルキル部分が前記の炭素原子数 1〜 6のアルキル置換ォキシ基であり、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 η—プロポキシ 基、 1—メチルェチルォキシ基、 η—ブトキシ基、 2—メチルプロピルォキシ基、 1 —メチルプロピルォキシ基、 2—メチル一 2—プロピルォキシ基、 2， 2—ジメチル ェチルォキシ基、 η—ペンチルォキシ基、 3—メチルブチルォキシ基、 η—へキシル ォキシ基、 4—メチルペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基等を挙げることが できる。 このアルコキシル基の置換基としては、 前記したアルケニル基への置換基と 同一の基を挙げることができる。
1〜!^ 9のアルキル基、 または R 1 !^ 8のアルケニル基、 芳香族炭ィ匕水素基または 複素環基への置換基である、 アルキルチオ基は、 アルキル部分が前記の炭素原子数 1 〜 6のアルキル置換チォ基であり、 例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 n—プロ ピルチオ基、 1—メチルェチルチオ基、 n—プチルチオ基、 2—メチルプロピルチオ 基、 1一メチルプロピルチオ基、 2—メチルー 2—プロピルチオ基、 2 , 2—ジメチ ルェチルチオ基、 n—ペンチルチオ基、 3—メチルブチルチオ基、 n—へキシルチオ 基、 4—メチルペンチルチオ基、 シクロへキシルチオ基等を挙げることができる。 さ らに、 このアルキルチオ基の置換基としては、 前記したアルケニル基への置換基と同 —の基を挙げることができる。
R i〜R 9のアルキル基、 または R i R 8のアルケニル基、 芳香族炭ィ匕水素基または 複素環基への置換基である、 置換又は無置換のァリールォキシ基としては、 例えばフ ヱニルォキシ基、 4—メチルフエニルォキシ基、 4—フルオロフェニルォキシ基、 4 —クロ口フエニルォキシ基、 4一二トロフエニルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基、 3 , 4—ジメ トキシフエ二ルォキシ基、 3， 4ーメチレンジォキシフエニルォキシ基、 2—ピリジルォキシ基、 2—フリルォキシ基、 2—チェニルォキシ基、 2—キノリル ォキシ基、 3—イソキノリルォキシ基、 4—ニトロフエニルメチルォキシ基、 2—ナ フチルメチルォキシ基、 3 , 4—ジメ トキシフエ二ルォキシ基、 3， 4ーメチレンジ ォキシフエ二ルメチルォキシ基等を挙げることができる。
R i R 9のアルキル基、 または R 1 !^ 8のアルケニル基、 芳香族炭化水素基または 複素環基への置換基である、 置換又は無置換のァリールチオ基としては、 例えばフヱ 二ルチオ基、 4—メチルフヱニルチオ基、 4一フルオロフェニルチオ基、 4一クロ口 フエ二ルチオ基、 4—ニトロフエ二ルチオ基、 2—ナフチルチオ基、 3， 4_ジメ ト キシフエ二ルチオ基、 3， 4—メチレンジォキシフエ二ルチオ基、 2—ピリジルチオ 基、 2—フリルチォ基、 2 _チェ二ルチオ基、 2—キノリルチオ基、 3—イソキノリ ルチオ基、 フエ二ルメチルチオ基、 4一フルオロフェニルメチルチオ基、 4_クロ口 フヱニルメチルチオ基、 4一二トロフヱニルメチルチオ基、 2—ナフチルメチルチオ 基、 3， 4ージメ トキシフエ二ルメチルチオ基、 3, 4—メチレンジォキシフエニル メチルチオ基等を挙げることができる。
Ri〜R 9のアルキル基、 または Ri〜R8のアルケニル基、 芳香族炭化水素基または 複素環基への置換基である、 置換又は無置換のアルコキシカルボニル基は、 例えばメ トキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基、 n—プロポキシカルボ二ル基、 n—ブ トキシカルボニル基、 2， 2—ジメチルェチルォキシカルボニル基、 シクロへキシル ォキシカルボニル基、 フエニルメチルォキシカルボ二ル基等を挙げることができる。
Ri〜R9のアルキル基、 または Ri R8のアルケニル基、 芳香族炭化水素基または 複素環基への置換基である、置換力ルバモイル基は、 力ルバモイル基の窒素原子に種々 の置換基が結合した R1()— NH CO—で表される基をいう。 ここで窒素原子に結合し た置換基 R1 Qとしては前記した置換又は無置換のアルキル基、 置換又は無置換のアル ケニル基、 置換又は無置換の芳香族炭化水素基、 置換又は無置換の複素環基、 置換又 は無置換のアミノ基等を挙げることができ、 例えば、 N—メチルカルバモイル基、 , N—ジメチルカルバモイル基、 N—プチルカルバモイル基、 N， N—ジブチルカルバ モイル基、 N （2， 2—ジメチルェチル） 力ルバモイル基、 N—シクロへキシルカ ルバモイル基、 N—フエ二ルカルバモイル基、 N— （4—メチルフエニル） カルバモ ィル基、 N— (4—フルオロフヱニル） 力ルバモイル基、 N— (4—クロ口フエニル） 力ルバモイル基、 - (4一二トロフエニル） 力ルバモイル基、 N, N—ジフエ二ル 力ルバモイル基、 N—ナフチルカルバモイル基、 N— （3, 4—ジメ トキシフエ二ル） 力ルバモイル基、 N— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） 力ルバモイル基、 N— メチル一N—フエ二ルカルバモイル基、 N—メチル一N—ナフチルカルバモイル基、 N— (2—ピリジル） 力ルバモイル基、 N— (2—フリル） 力ルバモイル基、 N— (2 一チェニル） 力ルバモイル基、 N— ( 2—キノリル) 力ルバモイル基、 N— （3—ィ ソキノリル） 力ルバモイル基、 N— (フエニルメチル） 力ルバモイル基、 N— (4 - フルオロフェニルメチル） 力ルバモイル基、 N— （4一クロ口フエニルメチル） カル バモイル基、 IS [— （4一二トロフエニルメチル） 力ルバモイル基、 N— (ナフチルメ チル） 力ルバモイル基、 N— (3, 4—ジメ トキシフエニルメチル） 力ルバモイル基、 N— (3， 4ーメチレンジォキシフエニルメチル） 力ルバモイル基等を挙げることが できる。
Ri R9のアルキル基、 または R1 !^8のアルケニル基、 芳香族炭化水素基または 複素環基への置換基である、 置換スルホンアミ ド基は、 スルホンアミ ド基の硫黄原子 に種々の置換基が結合した R11— S02NH—で表される基をいい、 ここで硫黄原子 に結合した置換基 R11としては前記した置換又は無置換のアルキル基、 置換又は無置 換のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族炭ィヒ水素基、置換又は無置換の複素環基、 置換又は無置換のァミノ基等を挙げることができる。
R! R9のアルキル基、 または R1 !^8のアルケニル基、 芳香族炭化水素基または 複素環基への置換基である、 置換アミ ド基は、 アミ ド基の炭素原子に種々の置換基が 結合した R 12— CONH—で表される基をいい、 ここで炭素原子に結合した置換基 R 12としては、 フエノキシ基、 1一ナフチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基、 前記し た置換又は無置換のアルキル基、 置換又は無置換のアルケニル基、 置換又は無置換の 芳香族炭化水素基、 置換又は無置換の複素環基、 置換又は無置換のアミノ基、 置換又 は無置換アルコキシル基等を挙げることができる。
前記一般式 (I) および （IV) 〜 （IX) における、 Ri〜R8の置換芳香族炭ィ匕 水素基としては、 例えば、 4一メチルフエニル基、 3, 4—ジメチルフエニル基、 4 —メ トキシフエ二ル基、 2， 3—ジメ トキシフエ二ル基、 3, 4—ジメ トキシフエ二 ル基、 3， 5—ジメ トキシフエ二ル基、 2， 3ーメチレンジォキシフエニル基、 3， 4ーメチレンジォキシフエニル基、 4_ニトロフエニル基、 3， 4—ジニトロフエ二 ル基、 4—クロ口フエ二ル基、 3， 4ージクロロフェニル基、 4一ブロモフエニル基、 3, 4—ジブロモフエニル基、 4—ョ一ドフエニル基、 4一フルオロフェニル基、 2， 3—ジフルオロフェニル基、 3， 4—ジフルオロフェニル基、 3， 5—ジフルオロフ ェニル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基、 3—フエノキシフエニル基、 4ーフ エノキシフエニル基、 4 - (1一ナフトキシ） フエニル基、 4ーァセトァミノフエ二 ル基等を挙げることができる。
R 4と R 5とがそれらが結合している炭素原子と一体となつて形成される環は、 炭素 原子数 5〜 7の飽和環状ァルキル基又はへテ口原子を含む炭素原子数 3〜 6の飽和複 素環基である。 炭素原子数 5〜 7の飽和環;)犬アルキル基としては、 例えば、 シクロべ ンタン、 シクロへキサン、 シクロへブタン等から誘導される基を挙げることができる。 また、 ヘテロ原子を含む炭素原子数 3〜 6の飽和複素環基としては、 例えば、 ピロリ ジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 パーヒドロアゼピン、 ォキソラン、 ォ キサン、 ォキセパン、 チオラン、 チアン、 チェパン等から誘導される基を挙げること ができ、 ヘテロ原子としては、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等を挙げることができ る。 また、 ヘテロ原子を含む炭素原子数 3〜 6の飽和複素環基はベンゼン環と縮合す ることもできる。 これらの炭素原子数 5〜 7の飽和環状ァルキル基及びへテ口原子を 含む炭素原子数 3〜 6の飽和複素環基は置換基を有していてもよく、 その置換基とし ては、 例えば、 水酸基、 ハロゲン原子、 置換又は無置換のアルキル基、 フヱニル基、 メチルフヱニル基、 ナフチル基等の置換又は無置換の芳香族炭化水素基、チェニル基、 フリル基、 ピリジル基等の置換又は無置換の複素環基、 ニトロ基、 置換又は無置換の アミノ基、 置換又は無置換のスルホニル基、 置換又は無置換のアルコキシル基、 置換 又は無置換のアルキルチオ基、 置換又は無置換のァリールォキシ基、 置換又は無置換 のァリールチオ基、 ァシル基、 置換又は無置換のアルコキシカルボニル基、 置換カル ボニル基、 メルカプト基、 シァノ基等の前記した基と同一の基を挙げることができる。 また、 N (R 9) と、 R 4又は R 5がそれらが結合している炭素原子と一体となって 形成される環は、 窒素原子を含む炭素原子数 3〜 6の飽和複素環基である。 窒素原子 を含む炭素原子数 3〜 6の飽和複素環基としては、例えば、 ピ口リジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 パーヒドロアゼピン等から誘導される基を挙げることがで き、 ベンゼン環と縮合することもできる。 この飽和複素環基は置換基を有していても よく、 その置換基としては、 例えば、 水酸基、 ハロゲン原子、 置換又は無置換のアル キル基、 フ ニル基、 メチルフエニル基、 ナフチル基等の置換又は無置換の芳香族炭 化水素基、 チェニル基、 フリル基、 ピリジル基等の置換又は無置換の複素環基、 ニト 口基、 置換又は無置換のアミノ基、 置換又は無置換のスルホニル基、 置換又は無置換 のアルコキシル基、 置換又は無置換のアルキルチオ基、 置換又は無置換のァリールォ キシ基、 置換又は無置換のァリールチオ基、 ァシル基、 置換又は無置換のアルコキシ カルポニル基、 置換カルボニル基、 メルカプト基、 シァノ基等の前記した基と同一の 基を挙げることができる。
前記式 （I ) 及び式 (V I ) で示される化合物において、 R 1は置換又は無置換の直 鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルキル基であり、 アルキル基の置換基は、 置換若しくは 無置換の芳香族炭ィ匕水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 置換若しくは無置換の アルコキシル基、 置換若しくは無置換のアルキルチオ基、 置換若しくは無置換のァリ ールォキシ基又は置換若しくは無置換のァリールチオ基であること力 子ましく ； R 2は 置換又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルキル基であり、 アルキル基の置換 基は、 水酸基、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 置換若しくは無置換の炭素原子数 2〜 6の 直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基、 置換若しくは無置換の芳香族炭ィ匕水 素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 ニトロ基、 置換若しくは無置換のァミノ基、 置換若しくは無置換のスルホニル基、 置換若しくは無置換のアルコキシル基、 置換若 しくは無置換のアルキルチオ基、 置換若しくは無置換のァリールォキシ基、 置換若し くは無置換のァリールチオ基、 置換若しくは無置換のアルコキシカルボニル基、 置換 力ルバモイル基、 置換スルホンアミ ド基、 置換アミ ド基、 メルカプト基、 シァノ基又 はメチレンジォキシ基であることが好ましい。
より好ましい置換基を下記に示す。 R 1としては無置換アルキル基、 好ましくは n— ブチル基があげられる。 R 2としては置換又は無置換環状アルキル基、 より詳細には笸 換又は無置換シクロへキシル基、 好ましくはヒドロキシシクロへキシル基；無置換ァ ルキル基、 好ましくは n—ブチル基；置換アルキル基、 好ましくはメ トキシォキソフ ェニルプロピル基；又は置換フエニル基、 好ましくはメチレンジォキシフヱニル基が あげられる。 R 3としては 5員環または 6員環の複素環基、 好ましくはモルホリノ基； 無置換アルキル基、 好ましくはメチル基； またはフエニルアルコキシ基、 好ましくは フヱニルメ トキシ基があげられる。 R 4及び R 5としては一方が水素原子、 他方が無置 換アルキル基、 好ましくは一方が水素原子、 他方が t—プチル基；又は一方が水素原 子、 他方がフヱニルアルキル基、 好ましくは一方が水素原子、 他方がベンジル基であ るものがあげられる。 または R 4及び R 5はそれらが結合している炭素原子とともに炭 素原子数 5〜 7の飽和環状アルキル基、 好ましくは炭素原子数 6の飽和環状アルキル 基を表す。 Xとしては一 N H—または一0—があげられ、 Xが一 N ( R 9) 一の場合は R 4または R 5と一体となってピロリジノ基を表す。
より具体的には、 化合物 （I ) として、 （2 S— t r a n s ) — N— [ ( 1 S , 2 S ) ー 2—ヒドロキシシクロへキサン一 1一ィル] 一 3—ブチルォキシラン力ルポキサミ ド、 （2 S— t r a n s ) _ N— [( 3 , 4—メチレンジォキシ） フヱニル] 一 3—プチ ルォキシランカルボキサミ ド、 （2 S— t r a n s) — N _ブチル一 3—ブチルォキシ ランカルボキサミ ド又は （2 S— t r a n s) — N— [(2 S) — 1—メ トキシ一 1― ォキソ一3—フエ二ルー 2—プロピル] —3—ブチルォキシラン力ルポキサミ ドがぁ げられる。
化合物 (VI) として、 （2 S, 3 S) — N— [(1 S, 2 S) —2—ヒドロキシシク 口へキサン一 1一ィル] —3—アジドー 2—ヒドロキシヘプタンアミ ド、 （2 S, 3 S) -N- [(3， 4—メチレンジォキシ）フエニル] — 3—アジドー 2—ヒドロキシヘプタ ンアミ ド、 （2 S, 3 S) —N—ブチルー 3—アジド一 2—ヒドロキシヘプタンアミ ド 又は （2 S， 3 S) — N— [(2 S) — 1ーメ トキシ一 1—ォキソ _ 3—フエ二ルー 2 —プロピル] ー3—アジドー 2—ヒドロキシヘプタンアミ ドがあげられる。
化合物 （IX) として、 N— [(2 S， 3 S) —2—ヒドロキシー 1一 [N— [(1 S,
2 S) —2—ヒドロキシシクロへキサン一 1一ィル] ァミノ] —1一ォキソ一3— へ プチル] 一 1— [N— （モルホリン一 4—カルボニル） ァミノ] シクロへキサンカル ポキサミ ド、 N— [(2 S, 3 S) 一 2—ヒドロキシ一 1 _ [N— [(3， 4ーメチレン ジォキシ） フヱニル] ァミノ] 一 1一ォキソ一3—ヘプチル] — 1一 [N— (モルホ リン一 4—カルボニル） ァミノ] シクロへキサンカルボキサミ ド、 N— [(2 S, 3 S) — 2—ヒドロキシ一 1— [N— (プチル） 一ァミノ] 一 1—ォキソ一 3—ヘプチル] ー1一 [N— (モルホリン一 4一カルボニル） ァミノ] シクロへキサンカルボキサミ ド、 N— [(2 S, 3 S) —2—ヒドロキシー 1— [N— [(2 S) — 1ーメ トキシ一 1 —ォキソ一3—フエ二ルー 2—プロピル] ァミノ] 一 1 _ォキソ一 3—へプチル] ― 1一 [N— (モルホリン一 4一力ルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボキサミ ド、 (2 S) — N— [(2 S, 3 S) —2—ヒドロキシー 1一 [N— [(1 S, 2 S) —2— ヒドロキシシクロへキサン一 1 _ィル] ァミノ] 一 1—ォキソ一 3—へプチル] 一 2 一（2—メチルカルポニルォキシ）一 3—フエニルプロピルアミ ド、 （2 S) -N- [(2 S, 3 S) 一 2—ヒドロキシ一1— [N— [(1 S, 2 S) — 2—ヒドロキシシクロへキ サン一 1一ィル] ァミノ] — 1一ォキソ一3—ヘプチル] 一 4ーメチルー 2— [N- (フヱニルメ トキシカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド又は （2 S) —N— [(2 S,
3 S) —2—ヒドロキシ一 1一 [N— [(1 S, 2 S) —2—ヒドロキシシクロへキサ ン一 1一ィル] ァミノ] 一 1一ォキソ一 3—ヘプチル] —1— (フエニルメ トキシカ ルポニル） ピロリジン一2—カルボキサミ ドがあげられる。 前記一般式 (I) で示されるエポキシカルボン酸アミ ド化合物は、 下式に従い立体 選択的に製造することができる。
, 第 1 _ 1工程 / \ 第 1一 2工程
R1HC=CHCH2OH ►
R 、CH2OH
(II) (III)
Figure imgf000018_0001
(IV) (v) (I) 式中、 R1及び R2は前記一般式 （I) の R1及ぴ R2と同じである。
なお、 式 （I) においては、 下記式 （l a) 〜 （I d) の 4種類の光学異性体が存 在するが、 いずれも本発明の範囲に含まれるものである。
Figure imgf000018_0002
(第 1—1工程）
本工程は、 前記一般式 (I I) で示される不飽和アルコール化合物を酸ィ匕し、 前記 一般式 （I I I) で示されるエポキシアルコール化合物を製造する工程である。
この工程で用いる酸ィ匕反応としては、 例えば、 シャープレス （S h a r p 1 e s s) 酸化法を用いることができる。 酸化剤としては、 t一プチルヒドロペルオギシド、 ク メンヒドロペルォキシド、 トリチルヒドロペルォキシド等を、 触媒としてはチタンテ トライソプロボキシド等を用いることができる。 また、 不斉試薬としては、 例えば、 光学活性体の酒石酸ジイソプロピル、 酒石酸ジェチル、 酒石酸ジメチル等の酒石酸ェ ステルを用いることができる。 反応は不活性溶媒中で行うこと力 s望ましく、 例えばジ クロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン等のハロゲン化炭ィ匕水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭ィ匕水素類を使用することができる。 酸化剤の使用量 は、 化合物 （I I) に対して、 通常、 等モル〜 20倍モル量、 好ましくは等モル量〜 10倍モル量、 触媒の使用量としては、 化合物 (I I) に対して、 通常、 0. 001 倍モル量〜 10倍モル量、 好ましくは 0. 05倍モル量〜等モル量、 不斉試薬の使用 量としては、 通常、 触媒に対して、 等モル量〜 10倍モル量、 好ましくは等モル量〜 2倍モル量をしょうして行うのがよい。 尚、 反応は、 一 40°Cから徐々に室温にあげ ることにより実施することができる。
この工程は、 不飽和アルコール化合物 （I I) 及び不斉試薬の立体構造により、 下 記表 1に示す 4種のエポキシアルコール化合物 (I I I) を立体選択的に製造するこ と力 sできる。
Figure imgf000019_0001
表中、 R1は前記一般式 (I) の R1と同じである。
(第 1—2工程）
本工程は、 前記一般式 （I I I) で示されるエポキシアルコール化合物を酸ィ匕する ことにより、 立体構造を保持して、 前記一般式 (IV) で示されるエポキシカルボン 酸化合物を製造する工程である。
本工程の前記一般式 （I I I ) で示されるエポキシアルコール化合物を酸化する反 応は、 酸化剤として、 過ヨウ素ナトリウム、 過ヨウ素酸等の酸化試薬を、 触媒として 塩ィ匕ルテニウムを用いることができる。 反応溶媒は、 ァセトニトリル/四塩ィ匕炭素 Z 水の混合溶媒を用いることが望ましく、 反応温度は、 一 1 0 °C〜 3 0 °Cで実施するこ とができる。
酸化剤の使用量としては、 特に制限はなく、 広い範囲から選択することが可能であ るが、 通常、 化合物 ( I I Γ) に対し、 等モル量〜 1 0 0倍モル量、 好ましくは等モ ル量〜 1 0倍モル量を使用して行うのがよい。
(第 1— 3工程）
本工程は、 前記一般式 （I V) で示されるエポキシカルボン酸ィ匕合物とアミン化合 物 （V) を縮合することにより、 立体構造を保持して、 前記一般式 ( I ) で示される ェポキシカルボン酸アミ ド化合物を製造する工程である。
本工程の前記一般式 （I V) で示されるエポキシカルボン酸化合物は、 トリェチル ァミン、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン等の塩基存在下、 カルボキシル基をビバ 口イルク口リ ド、 クロル炭酸イソプチル、 クロル炭酸ェチル、 p—トルエンスルホニ ルクロリ ド、 メタンスルホニルクロリ ド等を用いて混合酸無水物に変換した後、 前記 一般式 （V) で示されるァミン化合物と縮合することができる。 反応は不活性溶媒中 で行うことが望ましく、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタン等の ハロゲン化炭ィ匕水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジェ チルェ一テル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル等を単独又は混合して使用する ことができる。 反応温度は、 一 2 0 °C〜 4 0 °Cで実施することができる。
また、 エポキシカルボン酸化合物 ( I V) とァミン化合物 （V) との反応は、 縮合 剤の存在下に行うことでき、 縮合剤としては、 例えばジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド、 イソプロピ ルカルポジイミ ド等のカルポジイミ ド試薬を用いることができる。
さらに本工程は、 前記縮合剤を用いて、 エポキシカルボン酸化合物 ( I V) と N— ヒ ドロキシスクシンイミ ド、 p—二トロフエノール、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ 一ル等を縮合して活性エステル体とした後、 ァミン化合物 (V) と反応させることも できる。
前記一般式 （I) で示されるエポキシカルボン酸アミ ド化合物は、 例えば下式の反 応に供することにより、 立体選択的に前記一般式 （VI) で示されるアジド化合物に 導くことができる。
Q 第 2工程
~ 9 丫 、CONHR
R 、CONHR2
(ェ） (VI)
式中、 R1及び R2は前記一般式 （I) の R1及び R2と同じである。
(第 2工程）
本工程は、 前記一般式 （I) で示されるエポキシカルボン酸アミ ド化合物を、 位置 選択的に開環することにより、 立体選択的に前記一般式 （VI) で示されるアジド化 合物を製造する工程である。
この工程で用いる開環試薬としては、 7ジ化ナトリウム一無水硫酸マグネシゥムを 用いることができ、 無水硫酸マグネシゥムの代わりに塩化ァンモニゥムを用いること ができる。 また、 反応溶媒は、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 2— メ トキシエタノール等のアルコール溶媒、 ァセトニトリル等を用いることができる。 尚、 反応温度は、 50 °C〜 1 50 °Cで実施することができる。
この工程は、 エポキシカルボン酸アミ ド化合物 (I) の各立体構造に対応して、 立 体選択的に下表に示すアジド化合物 (V I) を製造することができる。
なお、 式 （VI) においては、 下記式 （V i a) 〜 （V I d) の 4種類の光学異性 体が存在するが、 いずれも本発明の範 131に含まれるものである。
表 2
Figure imgf000022_0002
表中、 R1及び R 2は前記一般式 (I) の R1及び R2と同じである。 前記一般式 (V I ) で表されるアジド化合物は、 例えば下式の反応に供することに より、 次記一般式 （VI I ) で示されるアミン化合物に導くことができる。
Figure imgf000022_0001
(VI)
(VII)
式中、 R1及び R 2は前記一般式 （I) の R1及び R2と同じである。 (第 3工程）
本工程は、 前記一般式 （V I) で示されるァジド化合物を還元することにより、 立 体構造を保持して、 前記一般式 （V I I) で示されるァミン化合物を製造する工程で ある。 この反応は、 一般的なアジド基のアミノ基への還元反応を用いることにより行 うことができる。
この工程で用いる還元反応としては、接角虫還元法を用いることができ、触媒として、 例えば P d— C (パラジウム一炭素）、 P d—黒等を使用することができる。 反応溶媒 はメタノール、 エタノール等のアルコール溶媒を用いることができ、 反応温度は、 室 温から 40°Cで行うことができる。 反応圧力は、 通常、 常圧〜 200気圧、 好ましく は、 常圧〜 100気圧で行うことができる。 また、 本工程は、 トリフヱニルホスフィ ンと水を用いて還元することもでき、 反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、 ジォキ サン等のエーテル系溶媒を用いることが好ましい。
前記一般式 （IX) で示されるァミノアルコール化合物は、 下式に従い製造するこ とが'できる。
Figure imgf000023_0001
(VIェェ） 式中、 Ri〜R5は前記一般式 （IX) の R! R5と同じである。
(第 4工程）
本工程は、 前記一般式 （V I I) で示されるァミン化合物と前記一般式 (VI I I) で示されるカルボン酸化合物とを縮合することにより、 立体構造を保持して、 前記一 般式 （IX) で示されるァミノアルコール化合物を製造する工程である。
本工程の前記一般式 （VI I I) で示されるカルボン酸化合物は、 トリェチルアミ ン、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン等の塩基存在下、 カルボキシル基をピバロイ ルクロリ ド、 クロル炭酸イソブチル、 クロル炭酸ェチル、 p—トルエンスルホニルク 口リ ド、 メタンスルホニルクロリ ド等を用いて混合酸無水物に変換した後、 前記一般 式 （VI I) で示されるアミン化合物と縮合することができる。 反応は不活性溶媒中 で行うことが望ましく、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン等の ハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭ィ匕水素類、 ジェ チルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル等を単独又は混合して使用する ことができる。 反応温度は、 _ 20 °C〜 40 °Cで実施することができる。
また、 カルボン酸化合物 (VI I I) とァミン化合物 （V I I) との反応は、 縮合剤 の存在下に行うことでき、縮合剤としては、例えばジシクロへキシルカルボジィミ ド、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド、 イソプロピル力 ルポジィミ ド等のカルポジィミ ド試薬を用いることができる。
さらに本工程は、 前記縮合剤を用いて、 カルボン酸化合物 (VI I I) と N—ヒド ロキシスクシンイミ ド、 ρ—ニトロフエノール、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 等を縮合して活性エステル体とした後、 ァミン化合物 （V I I) と反応させることも できる。
この工程は、 ァミン化合物 （V I I a〜V I I d) の各立体構造に対応し、 立体構 造を保持して下記表 3に示すァミノアルコール化合物 （IXa〜IXd) を製造する ことができる。
表 3
Figure imgf000024_0001
表中、 I^ R5は前記一般式 （IX) の R!〜R5と同じである。 前記一般式 （IX) で表されるァミノアルコール化合物は、 例えば下式の反応に供 することにより、 カテブシン K阻害活性を有する α—ケトアミ ド化合物 (X) に導く ことができる。
Figure imgf000025_0001
(IX) (x) 式中、 R i R 5は前記一般式 （I X) の R i〜R 5と同じである。
(第 5工程）
本工程は、 前記一般式 ( I X) で示されるァミノアルコール化合物を酸化し、 前記 一般式 （X) で示されるなーケトアミ ド化合物を 造する工程である。
この工程では一般的な水酸基からケトンへの酸化反応を用いることが可能である。 この工程で用いる酸ィ匕反応としては、 例えば、 活性ジメチルスルホキシド酸化法を用 いることができる。 酸化剤としては、 ジメチルスルホキシドを用い、 ジシクロへキシ ルカルポジイミ ド、 五酸ィ匕リン、 ピリジン一ミ酸ィ匕ィォゥ錯体、 塩化オギザリル、 無 水酢酸、 トリフルォロ酢酸等の活性化剤を合わせて使用する。 活性化剤の使用量は、 前記一般式 ( I X) で示されるァミノアルコール化合物に対して 1〜1 2当量用いる ことができる。 また、 反応は溶媒中で行うことが好ましく、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類を用いることができるが、 酸化剤として用いるジメチルスルホキシドを過剰量用い溶媒とすることもできる。 反 応は、 一 7 8。C〜 3 0 °Cで実施することができる。
この工程は、 ァミノアルコール化合物 （I X) の各立ィ本構造に対応し、 R 1の立体構 造を保持して下記表 4に示す α—ケトアミ ド化合物 (X) を製造することができる。
表 4
Figure imgf000026_0002
表中、 R1 !^5は前記一般式 （IX) の I^ R5と同じである, 実施例
以下、 参考例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明する ,
1—アミノシクロへキサンカルボン酸フエニルメチルエステル · p—トルエンスルホ ン酸塩の合成
Figure imgf000026_0001
式中、 T s 0Hは p—トルエンスルホン酸を表す。
1一アミノシクロへキサンカルボン酸 50.8 g (355 mmo l)、 p—トルエン スルホン酸一水和物 81 (426 mm 01)、 ベンジルアルコール 180ml及ぴト ルェン 360m lをフラスコにいれ、 還流冷却器をつけた D e a n-S t a r k装置 を用いて油浴 （160°C) 中一晩加熱した。 生成する水はトルエンとの共沸により除 去した。 反応終了後、 反応液を大量の酢酸ェチルにあけると、 結晶が析出した。 この 結晶を再度酢酸ェチルで洗浄して、 標記化合物を 128 g (収率： 89%) 得た。 !H-NMR (CDC 13 , 5) ： 1.25-1.43 (2H， m) , 1.43— 1.58
(2 H, m) , 1.59 - 1.70 (2 H， m) ， 1.83 - 1.94 (2 H， m) ， 1. 94 -2.02 (2 H, m) ， 2.83 (3 H, s) ， 5.13 (2H, s) ， 7.10
(2H， d, J =8Hz) , 7.24-7.31 (5 H, m) ， 7.76 (2 H, d, J - 8 H z) , 8.30 (2H， b r s)
I R (リ， KB r， cm—】） ： 3468, 1746, 1608
FAB - Ma s s (m/ z , %) : 406 (M++ 1， 2) ， 234 (100) 参考例 2
1一 [N— （モルホリン一 4一力ルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 フエニルメチルエステルの合成
Figure imgf000027_0001
1—アミノシクロへキサンカルボン酸フエニルメチルエステル · 一トルエンスル ホン酸塩 203 g (50 Ommo 1 ) を 10 %炭酸ナトリゥム溶液で中和後、 クロ口 ホルムで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 固形物を濾過し、 このクロロホ ルム層にトリェチルァミン 56 g (55 Ommo 1 ) を加えた後、 4—モルホリンカ ルポニルクロリ ド 75 g (50 Ommo 1) を滴下し、 油浴 （60°C) 中 3日間加温 した。 反応終了後、 反応溶液を、 水、 10%硫酸水素カリウム水溶液、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下で溶媒を留去した後、得られた結晶をエーテルで洗浄して標記ィ匕合物を 151 g (収 率： 87 %) 得た。
!H-NMR (CDC 13, δ) 1.22 - 1.88 (6 Η, m) , 1.85 - 1.92 (2 H, m) , 2.07 - 2.30 (2 H, m) , 3.45 (4 H, t, J =5Hz) , 3. 67 (4 H, t， J = 5 H z) , 4.53 (1 H, s) , 5.15 (2 H, s) , 7.3 1-7.34 (5 H, m)
I R (リ， KB r， cm -1) : 3316， 1732， 1690
FAB - Ma s s (m/ z , %) : 347 (M++ 1, 100) ， 234 (44) 参考例 3
1 - [N— (モルホリン一 4—力ルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸の合 成
Figure imgf000028_0001
1 - [N- (モルホリン一 4一カルボニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸フ ェニルメチルエステル 151 g (452 mmo 1 ) をメタノールに懸濁させ、 5 %パ ラジウム一活' 14炭素 15 gを加え、 水素気流下室温で 1日免撹拌させた。 触媒を濾過し た後、 触媒をクロ口ホルム一メタノールの混合溶媒で 3度洗浄し、 有機層を合わせて 減圧下で留去し標記化合物 112 g (収率： 100%) 得た。
!H-NMR (CDC 13 , δ) 1.35 - 1.39 (3 Η, m) ， 1.64— 1.72 (3H， m) , 1.91 -1.97 (2H， m) , 2.06— 2.10 (2 H, m) , 3. 43 (4 H, t， J = 5 H z) ， 3.73 (4 H, t, J = 5 H z) , 4.50 (1 H, s) I R (リ， KB r , cm"1) : 3824, 2568, 1970
FAB - Ma s s (m/z, %) : 257 (M++ 1， 8) , 98 (100) 参考例 4
2一ヘプチン一 1一オールの合成
Figure imgf000028_0002
リチウム 6.0 g (0.9mo 1 ) を硝酸鉄 （III) 九フ]¾物 180mg (0.45m mo 1 ) の液体アンモニア 300m 1溶液にー30〜一 40°Cで加えた。 さらに同温 で 2—プロピン一 1—オール 25.2 g (0.45mo 1 ) のエーテル溶液 （2 Om i ) を加え 1.5時間撹拌後、 n—ブチルプロマイ ド 41.1 g (0.30mo l) を加えた。 反応溶液を室温に戻し一夜撹拌した。 反応終了後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加 え、 エーテル （500ml) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を減圧蒸留し、 標記化合物、 21.0 g (収率： 62.4%) を得た。
!H-NMR (CDC 13, ： 0.91 (3 H, t, J = 7Hz) , 1.36— 1.5 4 (5 H, m) , 2.22 (2H, t t， J =7Hz， 2 H z) , 4.25 (1H， d t， J = 6 H z, 2 H z)
参考例 5
(t r a n s) 一 2—ヘプテン一 1一オールの合成
Figure imgf000029_0001
氷冷下、 65%水素化ビス （2—メ トキシエトキシ） アルミニウムナトリウム （R e d-A 1) トルエン溶液 16m l ( 53.49 mm o 1 ) を 2—ヘプチン一 1ーォー ル 4.0 g (35.66mmo l) のトルェン溶液 （5m l) に加え、 室温に戻し 3時 間撹拌した。 反応終了後、 氷水を加え石油エーテル （50ml) で抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物 を減圧蒸留し、 標記化合物、 3.3 g (収率： 80.6%) を得た。
XH-NMR (CDC 13 , δ) 0.90 (3 H, t, J = 7Hz) , 1.27 - 1.4 1 (5 H, m) ， 2.31 (2 H, d t， J = 7 H z, 6 H z) ， 4.09 (2 H, d d, J = 5Hz, 5Hz) , 5.60 - 5.74 (2 H, m)
参考例 6
(2 R— t r ans) — 3—ブチルォキシランメタノールの合成
Figure imgf000029_0002
ァルゴン雰囲気下、 モレキュラーシーブス 4A3.4 gの無水塩化メチレン懸濁液（ 1 50m l) に D— (-) —酒石酸ジイソプロピル 3.3 g (14.08 mm o 1)、 チタ ンテトライソプロボキシド 3.3 g (11.73 mm o l) 及び （t r a n s) —2— ヘプテン一 1一オール 13.4 g (1 17.3 Ommo 1 ) を一 30〜一 40°Cで加え 10分間撹拌した。 反応溶液を一 60°Cに冷却し、 撹拌下、 2.23 M t—ブチルヒ ドロペルォキシドのトルェン溶液 105 m 1を 20分で滴下し、 2時間かけて室温に 戻した。 反応終了後、 反応液を硫酸鉄 （III) 七フ J¾物 （80 g) 及び L一酒石酸 （4 0 g) の氷溶液 （400ml) にカロえ、 塩化メチレン （400ml) で抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残 留物にエーテル （400ml) 及び 1 N—水酸ィ匕ナトリウム （200m l) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 有機層を分離し、 水層をエーテル （50ml) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 圧留去した。 残留物を減圧蒸留し、 標記化合物、 11.6 g (収率： 76.2%) を得 た。
—丽 R (CDC 13, ： 0.92 (3 H, t， J - 7 H ζ) , 1.34-1.4
8 (4Η， m) , 1.56-1.61 (2Η, m) , 1.73 (1Η, b r s) , 2.91 -2.98 (2 H, m) ， 3.63 (l H, d d d, J = 12 H z, 8Hz， 4Hz) ， 3. 92 (1H， d dd, J = 12 H z, 6 H z, 3 H z) I R ， NaC l (f i 1 m) , cm-1) : 3456, 2936, 2864, 1470, 1030, 880
FAB - Ma s s (m/ z， %) : 131 (M++ 1， 58) ， 113 (84) ，
95 ( 100) , 69 (93)
参考例 7
(2 S - t r a n s) 一 3—プチルーォキシランカルボン酸 ·ジシクロへキシルアミ ン塩の合成
Figure imgf000030_0001
氷冷下、 （2 R— t r a n s) — 3—プチルォキシランメタノール 1.30 g (10 mmo 1) のァセトニトリル 20m l、 四塩化炭素 20 m 1、 水 30 m 1の混合溶液 に過ヨウ素酸 5.70 g (25 mmo 1)、 次いで塩ィ匕ルテニウム n水和物 4 lmgを 加えた後、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 更に飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 不溶物を濾過し、 濾液にジシクロへ キシルァミン 1.63 g (9mmo 1) を加えた後、 減圧下にて溶媒を留去した。 得ら れた残留物に石油エーテルを加えて 2時間撹拌した。 結晶を濾取し、 更に石油エーテ ルで洗浄して標記化合物 2.30 g (収率： 70%) を得た。
一 NMR (CDC 13, δ)： 0.91 (3 Η, t , J = 7Hz) , 1.10— 1. 30 (6 H, m) , 1.31— 1.57 (9 H, m) , 1.58 - 1.71 (3 H, m) , 1. 74 - 1.82 (4 H， m) ， 1.96— 2.04 (4 H， m) , 2.90— 2.94 (1 H，m) , 2.97 - 3.06 (2 H, m) ， 3.08 (1H， d, J = 2 H z)
I R (v , KB r , cm"1) ： 2932, 2856， 1604, 1400
FAB-Ma s s (m/ z, %) ： 326 (M++ 1 , 7 ) ， 182 (100) 実施例 1
(2 S— t r a n s) — N_ [(1 S, 2 S) — 2—ヒドロキシシクロへキサン一 1— ィル] —3—プチルォキシランカルボキサミ ド （一般式 Iの化合物） の合成
Figure imgf000031_0001
H¾_oH 、 A_0H
氷冷下、 （2 S_t r a n s) — 3—プチルーォキシランカルボン酸 ·ジシクロへキ シルァミン塩 2.3 g ( 7 mm 0 1 ) の無水テトラヒドロフラン 20ml溶液にピバロ イルクロリ ド 844mg (7mmo 1) の無水テトラヒドロフラン 2m l溶液を加え、 同温度で 15分間撹拌した。 さらに反応液を室温に戻して 2時間撹拌した。 反応液中 の不溶物を濾過後、 氷冷下、 （1 S， 2 S) —2—アミノシクロへキサノール 806 m g ( 7 mm 0 1 ) の無水テトラヒドロフラン 20m l溶液に加え、 室温にて 2時間撹 拌した。 減圧下、 反応液を濃縮して酢酸ェチルを加え、 10%硫酸水素カリウム水溶 液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去して標記化合物 1.69 g (収率： 10 0%) を得た。
一 NMR (CDC 13, S) ： 0.92 (3 H, t， J =7Hz) ， 1.1 1— 1.
48 (8H, m) , 1.52— 1.62 (lH， m ) ， 1.64 - 1.76 (3 H, m) ,
1.83 - 1.89 (1H， m) ， 2.03-2.10 (1 H, m) , 2.90— 2.95 (1 H, m) ， 3.27 (1H， d， J = 2 H z) , 3.30 -3.38 (1 H, m) , 3.
54 - 3.65 (1 H, m) ， 6.13 (1H， d， J =8Hz)
I R (リ， KB r, cm"1) : 2932, 2860, 1650
FAB-Ma s s (m/z, %) : 242 (M++ 1， 100) , 98 (95) 実施例 2
(2 S, 3 S) 一 N— [(1 S, 2 S) — 2—ヒドロキシシクロへキサン一 1 _ィル] ― 3—アジド一 2—ヒドロキシヘプタンアミ ド （一般式 VIの化合物） の合成
Figure imgf000032_0001
(2 S) — t r a s— N— [(1 S， 2 S) — 2— ドロキシシクロへキサン一 1 —ィル] 一 3—ブチルォキシランカルボキサミ ド 1.64 g (7mmo l)、 アジ化ナ トリウム 910mg (14mmo 1) 及び無水硫酸マグネシウム 868mg (7.2m mo 1) のメタノール 30 m 1懸濁液を 5時間加熱還流した。 反応液を室温に戻した 後、 300m lの水にあけ 2時間撹拌した。 結晶を濾取し、 さらに水で洗浄後、 乾燥 して標記化合物 1.45 g (収率： 73 %) を得た。
】H—匪 R (CDC 13, 3) : 0.91 (3 H, t , J =7Hz) ， 1.19-1.5 3 (9H, m) , 1.58 - 1.78 (3 Η, m) ， 1.89— 1.98 (1 H, m) ， 2. 03-2.11 (1H， m) , 3.31— 3.39 (1 H, m) , 3.52 (1 H, d, J = 6Hz) , 3.61-3.71 (2H， m) , 4.15 (1H, d， J =4 H z) , 4. 29 (1H， t, J =4 H z) , 6.78 (1 H, d， J =8Hz)
IR (リ， KB r , c m"1)： 2936, 2864, 2096， 1636
FAB - Ma s s (m/ z， %) : 285 (M++ 1， 100) , 116 (97) 参考例 8
(2 S, 3 S) 一 N— [(1 S, 2 S) 一 2—ヒドロキシシクロへキサン一 1—ィル] 一 3—アミノー 2—ヒ ドロキシヘプタンアミ ド （一般式 VI Iの化合物） の合成
Figure imgf000032_0002
(2 S, 3 S) — N— [(1 S, 2 S) 一 2—ヒ ドロキシシクロへキサン一 1—ィル] 一 3—アジドー 2—ヒ ドロキシヘプタンアミ 1.45 g (5mmo 1) のメタノール 30ml溶液に 5 %パラジウム炭素 150 m gをカロえ、 水素雰囲気下に 18時間撹拌 した。不溶物を濾過し、 濾液を減圧下で留去して標記化合物 1.18 g (収率： 91 %) を得た。
^-NMR (CDC 13( ： 0.90 (3 H, t， J = 7Hz) , 1.18 1.4 3 (8H, m) , 1.51-1.77 (4H， m) , 1.89 - 1.97 (1 Η, m) ， 2. 02 -2.09 (1 H， m) ， 3.03— 3.09 (1 H， m) ， 3.31-3.39 (1 H， m) ， 3.61-3.69 (1 H, m) , 3, 90 (1H, d， J =6H z) ， 7. 31 (1 H， d, J = 8 H z)
I R (リ， KB r， cm -1) ： 3344， 2936， 2860, 1650
FAB - Ma s s (m/ z , %) : 259 (M++ 1， 100) , 86 (92) 実施例 3
N— [(2 S, 3 S) 一 2—ヒドロキシー 1一 [N— [(1 S, 2 S) 一 2—ヒドロキシ シクロへキサン一 1—ィル] ァミノ] — 1一ォキソ一 3— ヘプチル] — 1一 [N— (モ ルホリン一 4—カルボニル） ァミノ] シクロへキサンカルボキサミ ド （一般式 IXの 化合物） の合成
Figure imgf000033_0001
氷冷下、 1— [N— (モルホリン一 4一カルボニル） ァミノ] シクロへキサンカル ボン酸 256 mg (1 mmo 1 ) 及びトリェチルアミン 202mg (2mmo 1 ) の 無水テトラヒドロフラン 10m l溶液にピバロイルクロリ ド 121 m g (1 mmo 1 ) の無水テトラヒドロフラン lm l溶液を加え、 同温度で 2時間撹拌した。 更に反応液 を室温に戻して 18時間撹拌した。 反応液中の不溶物を濾過し、 （2 S, 3 S) -N-
[(1 S, 2 S) —2—ヒ ドロキシシクロへキサン一 1—ィル] 一 3—ァミノ一 2—ヒ ドロキシヘプタンアミ ド 258mg (1 mmo 1 ) のクロ口ホルム 80ml溶液に加 え、 3時間撹拌した。 反応液にクロ口ホルムを追加して 10%硫酸水素カリウム水溶 液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製して標記ィ匕合物 468 mg (収率： 94 %) を得た。
!H- MR (CDC 13 , 8) ： 0.88 (3H， t， J =7Hz) , 1.17— 1.4 4 (11 H, m) , 1.45 - 1.58 ( 1 H， m) ， 1.59— 1.77 (6 H, m) ， 1. 82— 1.97 (4H， m) , 2.01-2.07 (2 H, m) , 3.31-3.44 (5 H, m) , 3.59 - 3.69 (lH， m) ， 3.72 (4 H, t， J = 5H z) , 3. 76 (1H, d, J =4 H z) , 4.05-4.14 (2 H, m) , 4.75 (1 H, s) , 5.02 (1H， d, J =6Hz) , 6.56 (1 H, d, J =8Hz) , 7.03 (1 H, d， J = 8 H z)
I R ， KB r , cm"1) : 3380, 2931， 2859, 1675, 1629 FAB Ma s s (m/ z , %) : 497 (M++ 1, 55) , 21 1 (100) 参考例 9
N— [(S) —1， 2—ジォキソー 1一 [N— C(S) 一 2—ォキソシクロへキシル] ァ ミノ] 一 3—ヘプチル] —1— [N— （モルホリン一 4—カルボニル） ァミノ] シク 口へキサンカルボキサミ ド （一般式 Xの化合物） の合成
Figure imgf000034_0001
窒素気流下、 0°Cで N， N—ジイソプロピルェチルァミン 1.45 g (11.2mmo 1 ) を三酸ィ匕ィォゥピリジン錯塩 1.78 g (1 1.2mmo 1) の無水ジメチルスル ホキシド （5m l) 及び無水塩化メチレン （5m l) 溶液 に滴下した。 さらに、 N— [(2 S, 3 S) —2—ヒドロキシ一 1— [N— [(1 S, 2 S) —2—ヒドロキシシク 口へキサン一 1一ィル] ァミノ] — 1—ォキソ _3_ ヘプチル] 一 1一 [N— （モル ホリン一 4—力ルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルポキサミ ド 465mg (0. 94 mmo 1 ) の無水塩化メチレン （5m l) 溶液を加え、 0°Cで 3時間撹拌した。 反応終了後、 反応溶液に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10 %クェン 酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物を中性シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し、 標記化合物 402 mg (収率： 8796) を得た。
'H-NMR (CDC 13, S) : 0.88 (3H， t, J =7Hz) ， 1.23 - 1.4 6 (8 H,m ) , 1.56 - 2.00 (10H, m) ， 2.03 - 2.20 (3 H, m) , 2. 36 - 2.70 (3 H, m) , 3.39 (4 H, t， J = 5 H z) , 3.72 (4H， t, J = 5 H z) , 4.36 -4.47 (lH , m) , 4.46 (1 H, s) ， 5.20-5. 25 (1 H, m) , 7.76 (1H， d, J =6Hz) ， 7.93 (1H， d， J = 7 Hz)
I R ( , KB r， cm -1) : 3380, 2931， 2859, 1675, 1629 FAB— Ma s s (m/z, %) : 493 (M++ 1, 25) , 239 (54) , 211 (1 00)
実施例 4
(2 S- t r a n s) — N— [(3， 4ーメチレンジォキシ） フエニル] 一 3—ブチル ォキシランカルボキサミ ドの （一般式 Iの化合物） 合成
'ん
Figure imgf000035_0001
氷冷下、 （2 S— t r a n s) — 3—プチルーォキシランカルボン酸'ジシクロへキ シルァミン塩 299 m g ( 1.84 mm o 1 ) の無水テトラヒドロフラン 10m l溶液 にピバロイルクロリ ド 222mg (1.84 mmo 1 ) の無水テトラヒドロフラン 2m 1溶液を加え、 同温度で 15分間撹拌した。 さらに反応液を室温に戻して 2時間撹拌 した。 反応液中の不溶物を濾過後、 氷冷下、 3 , 4—メチレンジォキシァニリン 252 mg (1.84 mmo 1) の無水テトラヒドロフラン 10m l溶液に加え、 室温にて 2 時間撹拌した。 減圧下、 反応液を濃縮して酢酸ェチルを加え、 10%硫酸水素力リウ ム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 有機層を 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去して標記化合物 484 mg (収 率： 100%) を得た。
- NMR (CDC 13, ： 0.93 (3H， t, J = 7H z) , 1.22— 1.5 1 (4 H, m) ， 1.58 - 1.80 (2 H, m) ， 3.05 -3.09 (1H， m) ， 3. 33 (1 H, d, J =2 H z) , 5.95 (2 H, s) ， 6.74 (1 H， d， J =8 Hz) , 6.81 (1H, d d， J =8Hz， 2Hz) , 7.25 (1H, d, J = 2 Hz) , 7.72 (1H, s)
I R ( v , NaC l， cm -1) : 2932， 2872, 1674
実施例 5
(2 S, 3 S) 一 N— [(3， 4—メチレンジォキシ） フエ二ル] — 3—アジドー 2—ヒ
Iの化合物） の合成
Figure imgf000035_0002
( 2 S - t r a n s ) — N— [(3， 4—メチレンジォキシ） フエニル] 一 3—プチ ルォキシランカルボキサミ ド 484 mg (1. 84mmo 1)、 アジ化ナトリウム 23 9mg (3.68mmo 1 ) 及び無水硫酸マグネシウム 22 8 mg (1.89mmo 1) のメタノール 3 0m l懸濁液を 5時間加熱還流した。 反応液を室温に戻した後、 減圧 下反応液を濃縮して酢酸ェチルを加え、 氷、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 残査をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一で精製し標記化合物 39 5 m g (収率： 70 %) を得た。
!H-NMR (CDC 13, ： 0. 9 1 (3 H， t, J = 7H z) ， 1.30 - 1.4 1 (2 H, m) , 1.42 - 1.80 (4 H, m) ， 3.04 (1 H, b r s) , 3. 8 2 -3. 8 5 (1 H, m) , 4.40 (1 H, d， J =4 H z) , 5.96 (2 H, s) , 6. 76 (1 H， d， J = 8 H z) ， 6.86 (1 H, d d， J = 8 H z, 2 H z) , 7. 2 7 (1 H, d, J =2H z) , 8.32 (1 H, s) I R (リ， Na C 1 , cm"1) ： 2932， 2 8 72, 2 1 04, 1 6 58
参考例 1 0
(2 S， 3 S) — N— [(3， 4—メチレンジォキシ） フエニル] —3—アミノー 2—ヒ ドロキシヘプタンアミ ド （一般式 V I Iの化合物） の合成
Figure imgf000036_0001
(2 S, 3 S) — N— [(3， 4—メチレンジォキシ） フエニル] —3—アジド一 2— ヒドロキシヘプタンアミ ド 39 5 mg (1.2 9 mm o 1) のメタノール 30m 1溶液 に 5%パラジウム炭素 4 Omgをカロえ、 7]素雰囲気下に 1 8時間撹拌した。 不溶物を 濾過し、 濾液を減圧下で留去して標記化合物 344mg (収率： 95%) を得た。 !H-NMR (CDC 13 , ： 0.9 1 (3 H, t， J = 7H z) ， 1.20— 1. 7 5 (6 H, m) , 3. 1 0 (1 H, b r s) ， 3.92 (1 H, d， J = 6H z) , 5. 9 5 (1 H， d, J =6H z) , 5.9 5 (2 H, s) ， 6. 76 (1 H， d, J = 8 H z) ， 6.86 (1 H， d d, J = 8 H z, 2 Hz) , 7.28 (1 H， d， J = 2 H z) , 9.8 1. (1 H, s)
I R (リ， KB r， cm- ： 33 84, 29 56, 2872, 1 658
実施例 6
N— [(2 S, 3 S) —2—ヒドロキシ一 1— [N— [(3， 4—メチレンジォキシ） フ ェニル] ァミノ] 一 1一ォキソ— 3—ヘプチル] — 1— [N— （モルホリン一 4一力 ルボニル） ァミノ] シクロへキサンカルボキサミ ド （一般式 IXの化合物） の合成
O 【 1
. ,Λ Ανへ C00H
o、 Η
Figure imgf000037_0001
(2 S， 3 S) — N— [(3， 4ーメチレンジォキシ） フエニル] 一 3—アミノー 2— ヒドロキシヘプタンアミ ド 344 mg (1.23mmo l)、 1— [N— (モルホリン 一 4—カルボニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 315mg (1.23mmo 1 ) 及び 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 233 mg (1.48mmo 1) を無水塩化メ チレンに溶解し、 続いて窒素気流下、 0°Cで 1—ェチル一 3— （3—ジメチルァミノ プロピル） カルボジイミド 284mg (1.48mmo 1) を加えた。 その後、 反応液 を室温に戻し一晩撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 残留物を酢酸ェチル 80mlに0 溶かして、 水、 10 %硫酸水素力リウム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的物を 574 mg (収率： 90%) を得た。
一 NMR (CDC 13. ： 0.88 (3 H, t , J =7Hz) ， 1.24 - 1.45 2 (6H, m) , 1.52 - 1.72 (1 OH, m) , 1.80-2.10 (4H， m) ， 3.
32 (4 H, t， J = 5 H z) , 3.67 (4 H, t， J = 5Hz) ， 4.19— 4.2 2 (1H, m) , 4.41-4.43 (1 H, m) ， 4.64 (1 H, s) ， 5.50 (1 H， d， J =6Hz) , 5.94 (2H, s) ， 6.70 (1 H, d, J = 8Hz) ， 6. 89 (1 H， d d, J =8Hz， 2Hz) , 7.33 (1 H, d, J =2 H z) , 8.0 69 (1 H， s)
I R ， KB r , cm"1)： 3384, 2932, 2860, 1658
参考例 1 1
N— [(S) 一 1， 2—ジォキソ一 1一 [N— [(3， 4—メチレンジォキシ） フヱニル] ァミノ] —3—ヘプチル] 一 1— [N— （モルホリン一 4一カルボニル） ァミノ] シ5 クロへキサンカルボキサミ ド （一般式 Xの化合物） の合成
Figure imgf000038_0001
窒素気流下、 0°Cで Ν,Ν—ジイソプロピルェチルァミン 86 lmg (6.66mm o 1 ) を三酸化ィォゥピリジン錯塩 1.06 g (6.66mmo 1 ) の無水ジメチルス ルホキシド （5ml) 及び無水塩化メチレン （5ml) 溶液に滴下した。 さらに、 N 一 [(2 S, 3 S) 一 2—ヒドロキシ _1一 [N— (3， 4—メチレンジォキシフエニル — 1一ィル） ァミノ] 一 1—ォキソ一 3—へプチル] 一 1一 [N— （モルホリン一 4 —カルボニル） ァミノ] シクロへキサンカルボキサミ F574mg (l. l lmmo l) の無水塩化メチレン （5ml) 溶液を加え、 0°Cで 3時間撹拌した。 反応終了後、 反 応溶液に氷水をカロえ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を 10 %»クェン酸水溶液、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩氷で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥後、減圧濃縮した。残留物を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 標記化合物 499 mg (収率： 87%) を得た。
— NMR (CDC 13, ： 0.89 (3 H, t， J = 7 H ζ) , 1.28 - 1.4 2 (7H， m) , 1.58— 1.72 (4 H, m) , 1.85— 2.17 (5H， m) , 3. 37 (4 H, t, J = 5Hz) , 3.71 (4 H, t, J = 5 H z) , 4.43 (1 H, s)， 5.20 - 5.26 (1 H, m) , 5.97 (2 H, s) , 6.77 (1H， d， J = 8 Hz) , 6.95 (1H， d d, J = 8Hz, 2Hz) , 7.35 (1 H, d, J = 2 Hz) , 8.06 (1H， d, J = 7 H z) , 8.56 (1H， s)
I R (v , KB r, cm一1) : 2928， 2860, 1666
実施例 7
(2 S- t r a n s) —N—プチルー 3—ブチルォキシランカルボキサミ ド （一般式 Iの化合物） の合成 ,
Figure imgf000038_0002
氷冷下、 （2 S— t r a n s) — 3—プチル一ォキシランカルボン酸'ジシクロへキ シルァミン塩 299 m g ( 1.84 mm o 1 ) の無水テトラヒドロフラン 10ml溶液 にピバロイルクロリ ド 2 2 2mg (1. 8 4mmo 1 ) の無水テトラヒドロフラン 2 m 1溶液を加え、 同温度で 1 5分間撹拌した。 さらに反応液を窒温に戻して 2時間撹拌 した。 反応液中の不溶物を濾過後、 氷冷下、 n—プチルァミン 1 3 5mg (1. 84 m mo 1 ) の無水テトラヒドロフラン 1 0 m 1溶液に加え、 室温にて 2時間撹拌した。 減圧下、 反応液を濃縮して酢酸ェチルを加え、 1 096硫酸水素カリウム水溶液、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去して標記化合物 3 6 6 mg (収率： 1 00%) を得た。 .
^-NMR (CDC 13, ： 0. 93 (3 H, t， J = 7 H z) , 0. 94 (3 H, t， J = 7 H z) ， 1. 2 6— 1. 7 0 (1 O H, m) ， 2. 8 9 - 2. 93 (1 H, m) ， 3. 1 7 -3. 2 5 (3 H, m) ， 6. 1 0 (1 H, s)
I R (y , N a C 1 , c m-1) : 2 9 3 2, 2 8 72， 1 6 6 2
実施例 8
(2 S, 3 S) 一 N—プチル一3—アジドー 2—ヒドロキシヘプタンアミ ド （一般式 V
N H
Figure imgf000039_0001
(2 S- t r a n s) _N—プチルー 3—プチルォキシランカルボキサミ ド 3 6 6 mg (1. 84mmo l)、 アジ化ナトリウム 2 3 9mg (3. 6 8mmo 1 ) 及び無水 硫酸マグネシウム 2 2 8 mg (1. 8 9mmo 1 ) のメタノール 3 0m l懸濁液を 5 時間加熱還流した。 反応液を室温に戻した後、 減圧下反応液を濃縮して酢酸ェチルを 加え、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し標記 化合物 3 04mg (収率： 6 8 %) を得た。
JH-NMR (CDC 13, ： 0. 93 (3 H， t , J = 7 H z) ， 0. 9 5 (3 H, t , J = 7 H z ) , 1. 2 0 - 1. 7 0 (1 O H, m) , 2. 8 6 (1 H, d, J =4 H z) , 3. 2 5— 3. 3 5 (2 H， m) ， 3. 6 8— 3. 7 2 (1 H, m) , 4. 2 1 (1 H, t , J =4 H z) , 6. 54 (1 H, b r s)
I R ， N a C 1 , c m"1) : 2 9 60, 2 8 7 2, 2 1 00， 1 64 8
参考例 1 2 (2 S, 3 S) —N—プチルー 3—ァミノ一 2—ヒドロキシヘプタンアミ ド （一般式 V I Iの化合物） の合成
Figure imgf000040_0001
(2 S 3 S) 一 N—プチル一 3—アジドー 2—ヒドロキシヘプタンアミ ド 304m g (1.2 5mmo 1 ) のメタノール 3 0m 1溶液に 5%パラジウム炭素 3 Omgを加 え、 水素雰囲気下に 1 8時間撹拌した。 不溶物を濾過し、 濾液を減圧下で留去して標 記化合物 2 54mg (収率： 94%) を得た。
!H - NMR (CDC 13 , ： 0.9 1 (3 H, t J = 7H z) ， 0.93 (3H t ] = 7E z) , 1. 1 8- 1.80 (1 0H, m) 3.01 -3.50 (1 H, m) 3. 23 - 3.29 (3 H m) , 3.83 (1H d, J = 5 H z) , 7.45 (1H, b r s)
I R (リ， KB r, cm"1) : 33 20, 2932 2860, 1 642
実施例 9
N- [(2 S, 3 S) —2—ヒドロキシ一 1— [N— (プチル） ーァミノ] — 1—ォキ ソ一 3—ヘプチル] 一；！一 [N— (モルホリン一 4—カルボニル） ァミノ] シクロへ キサンカルボキサミ ド （一般式 I Xの化合物） の合成
議， 〜 一
H 0 n。 jN H Ο 0
(2 S, 3 S) —N—プチルー 3—アミノー 2—ヒドロキシヘプタンアミ ド 254 m g (1.2 1mmo l)、 1一 [N— (モルホリン一 4—力ルポニル） ァミノ] シクロ へキサンカルボン酸 3 1 Omg (1.2 lmmo 1 ) 及び 1—ヒドロキシベンゾトリァ ゾール 23 Omg (1.4 5mmo 1) を無水塩ィ匕メチレンに溶かし、 続いて窒素気流 下、 0°Cで 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド 2 78 mg (1.4 5mmo 1) を加えた。 その後、 反応液を室温に戻し一晚撹拌した。 反応 溶液を減圧濃縮し、 残留物を酢酸ェチル 8 Om lに溶かして、 7] 1 0%硫酸水素力 リウム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し目的物を 489mg (収率： 89%) を得た。
!H-NMR (CDC 13, 5)： 0.87 (3 H, t , J = 7 Η ζ) , 0.94 (3 Η, t , J = 7 Η ζ) , 1.24-1.41 (8H， m) ， 1.45— 1.78 (8 H， m) , 1. 84 - 1.94 (2 Η， m) , 1.98— 2.05 (2 Η, m) , 3.18— 3.30 (2 H， m) ， 3.70 (4 Η, t, J = 5Hz) , 3.89 (4 Η, t， J =5Η ζ) , 4. 10-4.14 (1 Η, m) , 4.26 (1Η， dd, J =6Hz, 6Hz) , 4.65 (1Η， s) , 5.18 (1 Η, d, J = 6Hz) ， 6.73 (1Η， d, J = 8 Η ζ) ， 6.80 (1 Η, b r s)
I R (リ， KB r , c m_1) : 3368, 2932, 2860, 1650
参考例 13
N— [(S) —1， 2—ジォキソー 1— [N— （プチル） ァミノ] —3—へプチル] ― 1— [N— [(モルホリン一 4—カルボニル） ァミノ] シクロへキサンカルボキサミ ド (一般式 Xの化合物） の合成
Figure imgf000041_0001
窒素気流下、 0°Cで N，N—ジイソプロピルェチルァミン 838 mg (6.48mm o 1) を三酸化ィォゥピリジン錯塩 1.03 g (6.48mmo 1 ) の無水ジメチルス ルホキシド （5m l) 及び無水塩化メチレン （5m l) 溶液に滴下した。 さらに、 N - [(2 S, 3 S) 一 2—ヒドロキシ一 1— [N— (プチル） 一ァミノ] _1一ォキソ 一 3—ヘプチル] — 1一 [N— (モルホリン一 4 _力ルポニル） ァミノ] シクロへキ サンカルボキサミ ド 489mg (1.08mmo 1) の無水塩化メチレン （5m l) 溶 液を加え、 0 Cで 3時間撹拌した。 反応終了後、 反応溶液に氷水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を 10 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及ぴ飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物を中 性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 標記化合物 415mg (収率： 85 %) を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ) 0.8 S (3 H, t, J = 7 H z) , 0.93 (3 H, t, J = 7H z) ', 1.22 - 1.42 (9 H, m) , 1.49— 1.70 (6 H， m) ， 1. 8 5 - 2.00 (3 H, m) , 2.06-2. 1 5 (2 H, m) , 3.26 - 3.38 (2 H， m) ， 3.3 8 (4 H, t, J = 5H z) , 3.72 (4 H, t, J = 5Hz) , 4. 44 (1 H, s) ， 5. 1 7-5.20 (1 H, m) ， 6.86 (1 H, t， J =6 H z) , 7.94 (1 H, d, J = 7H z)
I R KB r, cm-1) ： 3344, 293 2, 2860, 1 6 58
実施例 1 0
(2 S— t r a n s) — N— [(2 S) — 1ーメ トキシ一 1—ォキソ一 3—フヱニルー 2—プロピル] —3—プチルォキシランカルボキサミ ド （一般式 Iの化合物） の合成
Figure imgf000042_0001
氷冷下、 （2 S— t r a n s) — 3—プチルーォキシランカルボン酸'ジシクロへキ シルァミン塩 29 9 m g ( 1.84 mm o 1 ) の無水テトラヒドロフラン 1 0m l溶液 にピバロイルクロリ ド 222mg (1.84mmo 1) の無水テトラヒドロフラン 2m 1溶液を加え、 同温度で 1 5分間撹拌した。 さらに反応液を室温に戻して 2時間撹拌 した。 反応液中の不溶物を濾過後、 氷冷下、 トリェチルァミン 1 87mg (1.84m mo 1 ) を加えた後、 L—フエ二ルァラニンメチルエステル塩酸塩 397mg (1. 8 4mmo 1) を添カ卩し、 室温にて 2時間撹拌した。 減圧下、 反応液を濃縮して酢酸ェ チルを加え、 1 0 %硫酸水素力リウム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次い で飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を 留去して標記ィ匕合物 558 mg (収率： 1 00%) を得た。
!H-NMR (CDC 13, δ) ： 0.9 1 (3 H, t， J = 7 H z) , 1.2 0-1.4
5 (4H, m) , 1.46 - 1.63 (2 H, m) , 2.58-2.6 1 (1 H, m) , 3.
01 (1 H, d d, J = 14 H z, 7H z) , 3. 1 6 (1 H, d, J =2 H z) , 3.
20 (1 H, d d， J = 14 H z, 7H z) , 3. 74 (3 H, s) , 4.81 -4.8
7 (1 H, m) , 6.48 (1 H， d， J =8H z) ,
7.05-7. 1 0 (2H， m) ， 7.24— 7.3 1 (3 H, m)
I R (リ， Na C , cm"1) : 2960, 2 86 8, 1 684 実施例 1 1
(2 S， 3 S) — N— [(2 S) — 1ーメ トキシ一 1一ォキソ一3—フエニル _2—プ 口ピル] 一 3—アジドー 2—ヒドロキシヘプタンアミ ド （一般式 VIの化合物） の合 成 H3.
Figure imgf000043_0001
(2 S) -t r a n s -N- [(2 S) 一 1ーメトキシー 1一ォキソ一 3—フヱニル —2—ィル] 一 3—ブチルォキシランカルボキサミ ド 558 mg (1.84mmo 1)、 ァジ化ナトリウム 239mg (3.68 mm 0 1) 及び無水硫酸マグネシゥム 228 m g (1.89mmo 1) のメタノール 30m l懸濁液を 5時間加熱還流した。 反応液 を室温に戻した後、 減圧下、 反応液を濃縮して酢酸ェチルを加え、 水、 次いで飽和食 塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物 442mg (収率： 69 %) を得た。
^- MR (CDC 13, ： 0.90 (3H, t， J =7Hz) , 1.21 - 1.6
2 (6 H, m) ， 2.87 (1 H, d, J =4 H z) ， 3.09 (1H， dd， J = 1
4Hz， 7Hz) ， 3.16 (1H， d d, J = 14 H z, 7Hz) ,
3.59 - 3.63 (1 H, m) , 3.75 (3H, s) , 4.20 (1H， d d,
J =4 H z, 4 H z) , 4.88 -4.93 (1 H, m) ， 7.00 (1 H, d, J =8
Hz) , 7.14 (2 H, d, J = 8Hz) , 7.25— 7.33 (3 H， m)
I R (リ， KB r , cm-1)： 2856, 2100, 1658
参考例 14
(2 S, 3 S) — N— [(2 S) —1—メ トキシ一 1一ォキソ一3—フエ二ルー 2—プ 口ピル] 一 3—アミノー 2—ヒドロキシヘプタンアミ ド （一般式 Vi lの化合物） の 合成 H,
Figure imgf000043_0002
(2 S, 3 S) -N- [(2 S) —1ーメ トキシ一 1_ォキソ一3—フエニル _2— プロピル] 一 3—アジドー 2—ヒドロキシヘプタンアミ ド 442mg (1.27mmo 1) のメタノール 30m 1溶液に 5%パラジウム炭素 45mgを加え、 水素雰囲気下 に 18時間撹拌した。 不溶物を濾過し、 濾液を減圧下で留去して標記化合物 385 m g (収率： 94 %) を得た。
!H-NMR (CDC 13, δ) 0.89 (3Η, t， J =7H z) , 1.18 - 1.7
0 (6H, m) ， 2.86-2.91 (1H， m) , 3.06 (1 H, d d, J = 14 H z, 7Hz) , 3.18 (1 H, d d， 14Hz, 7Hz) , 3.73 (3 H, s) ， 3. 76 (1 H, d, J = 7Hz) , 4.86 -4.92 (1 H, m) , 7.15 (1 H, d, J =7Hz) , 7.21-7.31 (5 H, m) , 8.15 (1 H, d, J = 8H z)
1 R (リ， B r, cm-1) : 3364, 2956， 2860, 1652
実施例 12
N- [(2 S, 3 S) 一 2—ヒドロキシ一 1一 [N— [(2 S) 一 1ーメ トキシー 1—ォ キソー 3—フエ二ルー 2—プロピル] ァミノ] — 1—ォキソ一 3—へプチル] —1— [N— （モルホリン一 4一力ルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボキサミ ド （一 般式 IXの化合物） の合成
Figure imgf000044_0001
(2 S, 3 S) -N- [(2 S) — 1—メ トキシ一 1—ォキソ一 3—フヱニル一 2— ィル] —3—ァミノ一 2—ヒドロキシヘプタンアミ P385mg (1.19mmo l)、 1― [N- (モルホリン一 4—カルボニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 30 5 mg (1.19mmo 1) 及び 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 226 mg (1.
43mmo 1) を無水塩ィ匕メチレンに溶解し、 続いて窒素気流下、 0°Cで 1一ェチル 一 3— （3ージメチルァミノプロピル） カルボジィ S F274mg (1.43mmo l) を加えた。 その後、 反応液を室温に戻し一晩撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 残留 物を酢酸ェチル 80m lに溶かして、 水、 10 %硫酸水素力リウム水溶液、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物を
587 mg (収率： 88 %) を得た。
iH— NMR (CDC 13, ： 0.86 (3 H, t, J = 7Hz) , 1.20— 1.7 0 (12H, m) , 1.80 - 1.90 (2 H, m) , 1.92— 2.02 (2H， m) ， 3. 05-3.17 (2 H, m) ， 3.36 (4 H, t, J = 5 H z) 3.69 (4 H, t, J=5Hz) ， 3.70 (3 H, s) , 4.09— 4.14 (1 H, m) ， 4.34 (1 H,
Figure imgf000045_0001
窒素気流下、 0°Cで N，N—ジイソプロピルェチルァミン 814mg (6.30mm o 1 ) を三酸ィ匕ィォゥピリジン錯塩 1.00 g (6.3 Ommo 1 ) の無水ジメチルス ルホキシド （5ml) 及び無水塩化メチレン （5ml) 溶液に滴下した。 さらに、 N 一 [(2 S, 3 S) 一 2—ヒドロキシー 1— [N— [(2 S) — 1—メ トキシ一 1—ォキ ソ一 3—フヱニル一 2—プロピル] ァミノ] 一 1一ォキソ一3 _ヘプチル] 一 1— [N 一 （モルホリン一 4—力ルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボキサミ ド 587 m g ( 1.05 mm o 1 ) の無水塩化メチレン （5m l) 溶液を加え、 0 で 3時間撹拌 した。 反応終了後、 反応溶液に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10% クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物を中性シリカゲルカラムクロマト グラフィーにて精製し、 標記化合物 487mg (収率： 83 %) を得た。
!H-NMR (CDC 13, ： 0.87 (3H， t, J = 7Hz) ， 1.20—1.4 2 (7H, m) ， 1.54 - 1.76 (4 H, m) ， 1.80 - 1.96 (3 H， m) , 2. 05-2.18 (2H, m) ， 3.06-3.18 (2H， m) ， 3.36 (4 H, t, J = 5Hz) , 3.71 (4H， t， J = 5Hz) , 3.72 (3H， s) ， 4.46 (1 H， d, J = 6Hz) ， 4.80 -4.85 (lH， m) ， 5.17— 5.19 (1 H, m) 7.09 (1H， d, J = 8 H z) ， 7.12 (1 H, d d， J = 8 H z, 2 H z) , 7 23-7.31 (4 H, m) ， 7.96 (1H， d， J = 7 H z)
I R (v, KB r , cm-1)： 2932, 2860, 1678
実施例 13
(2 S) 一 N— [(2 S, 3 S) —2—ヒドロキシー 1一 [N_ [(1 S， 2 S) —2— ヒドロキシシクロへキサン _ 1 _ィル] ァミノ] 一 1 _ォキソ一 3—ヘプチル] —2 - (2—メチルカルポニルォキシ） 一 3—フエニルプロピルアミ ド （一般式 IXの化 合物） の合成
Figure imgf000046_0001
S) ― [2—ァセチルォキシ一 3—フエニル] プロパン酸 1.0 g (5.5mmo 1)、 （2 S， 3 S) — N— [(1 S, 2 S) — 2—ヒドロキシシクロへキサン一 1—ィル] —3—ァミノ一 2—ヒドロキシヘプタンアミ ド 1.4 g (5.5mmo 1) 及び 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1.0 g (6.6mmo 1 ) を塩ィ匕メチレン 20 m 1に溶 かし、 氷冷下 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド 1.3 g (6.6mmo 1) を加えて 18時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留まし残留物に酢酸 ェチルを加え、 10%硫酸水素カリウム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次 いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥して減圧下で溶媒を留ました。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標記化合物 2.2 g (収 率： 84 %) を得た。
JH-NMR (CDC 13 , ： 0.84 (3H， t, J = 7Hz) , 0.99— 1.3 7 (8H, m) ， 1.43 - 1.58 (2 H， m) , 1.68— 1.74 (2 H， m) ， 2. 01-2.10 (1 H, m) ， 2.07 (3H, s) ， 3.10 (1 H, dd, J = 14 Hz, 7Hz) , 3.17 (1 H, d d， J = 14 H z, 6H z) , 3.38 (1H， d t， J = 10 H z, Hz) , 3.55 - 3.62 (lH， m) , 3.97 -4.03 (1 H, m) ， 4.16 (1 H, s) ， 4.97 (1 H, b r s ) , 5.24 (1 H, d d, J = 7 H z， 6 H z) ， 6. 3 5 (1 H, d, J = 8 H z) , 6. 93 (1 H， d, J = 8 H z) , 7. 1 8 - 7.3 1 (5 H， m)
I R ， KB r， c m -1) : 3 3 1 4, 2 9 3 5， 1 6 7 1 , 1 6 3 6
参考例 1 6
(2 S) — N_ [(S) — 1 , 2—ジォキソー 1— [N— [(S) 一 2—ォキソシクロへ キシル] ァミノ] 一 3—ヘプチル] 一 2— （ァセチルォキシ） 一 3—フヱニルプロピ ルアミ ド （一般式 Xの化合物） の合成
Figure imgf000047_0001
窒素気流下、 0°Cで N，N—ジイソプロピルェチルァミン 7 0 Omg (5.4mmo 1 ) を三酸ィ匕ィォゥピリジン錯塩 8 54 mg (5.4mmo 1 ) の無水ジメチルスルホ キシド （2 0m l ) 及び無水塩化メチレン （1 5m l ) 溶液に滴下した。 さらに、 （2 S) -N- [(2 S, 3 S) 一 2—ヒドロキシ一 1一 [N— [(1 S, 2 S) — 2—ヒド 口キシシクロへキサン一 1一ィル] ァミノ] — 1一ォキソ一 3—へプチル] — 2— （ァ セチルォキシ） 一 3—フエニルプロピルアミ ド 2 00mg (0.4 5mmo 1 ) の無水 塩化メチレン （5 m l ) 溶液を加え、 0 °Cで 3時間撹拌した。 反応終了後、 反応溶液 に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 0%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物をエーテル洗浄し、 標記化合物 1 1 5mg (11又率： 5 8 %) を 得た。
iH— NMR (CDC 13, ： 0. 8 5 (3 H, t , J = 7 H z) , 1. 1 0 - 1. 9 4 (1 0 Η, m) , 2. 1 0 (3 H, s) , 2. 1 5 - 2. 2 0 (1 H, m) ， 2.4 3 (1 H, d t , J = 1 3 H z, 6 H z) ， 2. 56 - 2. 6 8 (2 H， m) , 3. 0 7 (1 H, d d, J = 1 4 H z, 7 H z) ， 3.3 2 (1 H, d d, J = 1 4 H z, 5 H z) , 4.3 8 -4.44 (1 H， m) , 5. 2 6 (1 H, d t , J =8 H z, 5 H z) , 5. 3 9 (1 H, d d， J = 7 H z, 5 H z) , 6. 5 5 (1 H, d， J =8 H z ) ， 7. 1 6 - 7. 2 9 (5 H， m ) , 7. 7 5 (1 H， d， J = 6 H z ) I R (リ， KB r, cm-1) : 3334, 2934, 2862, 1740, 1671 実施例 14
(2 S) _N— [(2 S, 3 S) 一 2—ヒ ドロキシー 1一 [N— [(1 S, 2 S) —2— ヒ ドロキシシクロへキサン一 1一ィル] ァミノ] — 1一ォキソ一 3—ヘプチル] 一 4 —メチル _ 2— [N- (フヱニルメ トキシカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド （一 般式 I Xの化合物） の合成
Figure imgf000048_0001
アルゴンガス気流下 0°Cで L—N—フエニルメ トキシカルボニルロイシン 761 mg ( 1.1 mm 0 1 ) の無水テトラヒドロフラン 25m l溶液にピバロイルクロリ ド 0.23 m l (1.9mmo 1)、 次いで （ 2 S , 3 S) —; N— [( 1 S， 2 S ) — 2—ヒ ドロキシシクロへキサン一 1一ィル] —3—アミノー 2—ヒドロキシヘプタンアミ ド 40 Omg (1.5mmo 1) の無水テトラヒ ドロフラン一クロ口ホルム （5:3) 4 0ml懸濁液を滴下し、 同温で 2時間撹拌した。 更に反応液を室温に戻して 10時間 撹拌した。 反応終了後、 反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水 30m lを加えテトラヒ ド 口フランとクロ口ホルムを留去した。 残留物を 5%—メタノール/クロ口ホルム 50 m 1で 3回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 100 m 1、 次いで飽和食塩水 100mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残留物をエタノールージェチルエーテル （5 :2) 35m lから再結晶し、 標記化合物 21 Omg (収率： 26.8%) を得た。
XH-NMR (DMS0-d6( δ)： 0.79 (3Η, t, J = 7Hz) , 0.85 (3 H, d, J = 7 H z) , 0.87 (3 H, d, J =7Hz) , 1.04-1.31 (9 H, m) , 1.34 - 1.50 (3 H, m) , 1.52 - 1.66 (3 H, m) , 1.7 6-1.87 (2H, m) , 3.26 - 3.42 (2 H, m) , 3.8 (1 H, d d, J = 6H z, 3H z) , 4.00-4.13 (2 H, m) , 4.51 (1 H, d, J = 5Hz) , 5.02 (2H， s) , 5.71 (1 H, d， J = 6H z) , 7.28-7. 40 (6H , m) , 7.43 (1H, d, J =8Hz) ， 7.47 (lH， d， J =9H z) I R ， KB r, cm -1) : 3322, 2937, 1660， 1531
参考例 17
(2 S) _N— [(S) —1, 2—ジォキソー 1一 [N— [(S) 一 2—ォキソシクロへ キシル] ァミノ] 一 3—へプチル] 一 4—メチル一2— [N- (フエニルメ トキシカ ルポニル） ァミノ] ペンタンアミ ド （一般式 Xの化合物） の合成
Figure imgf000049_0001
ァルゴンガス気流下 0 °Cで三酸化ィォゥピリジン錯塩 567mg (3.6mmo 1) の無水ジメチルスルホキシド一塩化メチレン （1: 1) 4m l溶液にジイソプロピ ルェチルアミン 0.62ml (3.6mmo 1 ). 次いで、 （2 S) — N— [(2 S, 3 S) —2—ヒ ドロキシ一 1一 [N— [(1 S, 2 S) 一 2—ヒドロキシシクロへキサン一 1 —ィル] ァミノ] 一 1一ォキソ一 3—へプチル] —4—メチル一2— [N— (フエ二 ルメ トキシカルボニル） ァミノ] ペンタンアミ ド 150mg (0.3mmo 1) の無 水ジメチルスルホキシド 2m l溶液を滴下し、 同温で 5時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に氷水 25 m 1を加え、 酢酸ェチル 20 m 1で 3回抽出した。 有機層を合わせ 10 %—クェン酸水溶液 50 m 1、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 50 m 1、 次いで 飽和食塩水 50m lで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物 を中性シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 へキサン一酢酸ェチル （1 1 :9) 溶出液より標記化合物 12 Omgを得、 更に酢酸ェチルーへキサン （3:2) 5m l力 ら再結晶し、 標記化合物 9 Omg (収率： 60.5%) を得た。
!H-NMR (CDC 13, ： 0.87 (3 H, t, J = 7Ηζ) , 0.94 (6 Η, d， J = 6Hz) ， 1.20 - 1.55 (6 Η， m) ， 1.58 - 1.74 (4 H， m) , 1. 74 - 1.87 (1 H, m) , 1.87 - 2.00 (2 H, m) , 2.12-2.21 (1 H， m) , 2.40 (1H， d t , J = 14 H z, 6Hz) , 2.53— 2.61 (1H, m) , 2.61-2.70 (1H, m) , 4.16-4.25 (1H, m) ， 4.37— 4. 45 (1 H， m) ， 5.08-5.18 (3H， m) , 5.28 (1 H, d t, J =8H z， 5Hz) ， 6.54 (1H, d， J =8H z) , 7.29— 7.40 (5 H, m) , 7. 77 (1 H， d， J = 6 H z)
I R (y , KB r , cm"1)： 3320, 1689, 1661, 1526
実施例 15
(2 S) 一 N— [(2 S, 3 S) —2—ヒドロキシー 1一 [N— [(1 S, 2 S) —2— ヒドロキシシクロへキサン一 1一ィル] ァミノ] — 1—ォキソ一 3—ヘプチル] 一 1 一 （フエニルメ トキシカルボニル） ピロリジン一 2—カルポキサミ ド （一般式 IXの 化合物） の合成
Figure imgf000050_0001
L— N—フエニルメ トキシカルボニルプロリン 523 mg (2. lmmo 1)、 (2 S, 3 S) — N— [(1 S, 2 S) — 2—ヒドロキシシクロへキサン一 1—ィル] 一 3— ァミノ一 2—ヒドロキシヘプタンアミ ド 518mg (2. Ommo U 及び 1—ヒドロ キシベンゾトリアゾール 338 mg (2.2 mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド 20 m 1に溶かし、 氷冷下 1ーェチル一 3—(3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド 423mg (2.2mmo 1) を加えて 18時間撹拌した。 反応溶液に 1 N塩酸を加 え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標記化合物 709mg (収率： 72 %) を得た。
!H-NMR (DMSO— d6， δ) ： 0.68 (1.8Η, t , J = 7 Η ζ) ， 0.8 0 (1.2 H, t, J = 7 Η ζ) ， 0.94— 1.44 (1 OH, m) ， 1.52-1.6
4 (2H, m) ， 1.74 - 1.94 (5H, m) , 1.97— 2.18 (lH， m) ， 3.
26 -3.49 (4 H, m) , 3.81-3.86 (1 H, m) ， 4.00 -4.09 (1
H， m) , 4.23 (0.4H, d d, J = 8Hz, 3Hz) , 4.30 (0.6 H, d d, J = 8Hz, 3Hz) , 4.50 (1 H, d, J = 5Hz) , 4.93— 5.11 (2 H, m) , 5.70 (0.4 H, d， J = 5 H z) , 5.75 (0.6 H, d, J = 5 H z) ， 7.24 - 7.40 (6H， m) , 7.62 (0.4 H, d, J = 9Hz) , 7.7
0 (0.6 H， d， J = 9 H z) I R (リ， KB r , cm"1) : 340 1, 2933, 1 664, 1 63 7
参考例 1 8
(2 S) 一 N— [(S) 一 1, 2—ジォキソー 1一 [N— [(S) — 2—才キソシクロへ キシル] ァミノ] 一 3—へプチル] 一 1— (フヱニルメ トキシカルボニル） ピロリジ ン一 2—カルボキサミド （一般式 Xの化合物） の合成
Figure imgf000051_0001
ァルゴンガス気流下、 0 ° Cでミ酸化ィォゥピリジン錯塩 1.38 g (8.6mmo 1) の無水ジメチルスルホキシドー塩ィ匕メチレン （1 : 1) 1 0m l溶液にジイソプロ ピルェチルアミン 1.4 7m 1 (8.6mmo 1)、 次いで、 （2 S) -N- [(2 S， 3 S) 一 2—ヒドロキシー 1— [N— [(1 S, 2 S) 一 2—ヒドロキシシクロへキサン 一 1一ィル] ァミノ] 一 1一ォキソ一 3—ヘプチル] 一 1一 （フヱニルメトキシカル ポニル） ピロリジン一 2—力ルポキサミ ド 3 5 Omg (0. 7mmo 1) の無水ジメチ ルスルホキシド 5m 1溶液を滴下し、 同温で 5時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に 氷水 2 5m lを加え、 酢酸ェチル 30m 1で 3回抽出した。 有機層を合わせ 1 0%— クェン酸水溶液 1 00 m 1、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 00 m 1、 次いで飽和 食塩水 1 00m lで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物を 中性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物 30 Omg (収率： 86. 1%) を得た。
一 NMR (DMSO- d6) d) : 0.77 (1.8H， t， J = 7H z) , 0.86 (1.2H, t， J = 7 H z) ， 1. 1 2- 1.58 (6H, m) ， 1.63 - 1.92 (7 H, m) , 1.96 - 2.0 5 (1 H, m) ， 2.07— 2.24 (2 H, m) ， 2.27 -2.34 (1 H, m) , 2.48-2.58 (1 H, m) ， 3.32— 3.48 (2 H, m) , 4.2 8 (0.4 H, d d, J =9Hz, 3Hz) , 4.33 (0.6 H, d d, J =9 H z， 3H z) , 4.39 -4.47 (1 H, m) , 4.95 (1 H, d d d, J = 9H z, 7H z, 3 H z) ， 4.99-5. 1 1 (2 H, m) , 7.2 5 - 7.40 (5 H, m) , 8.28 (0.4 H, d, J =7Hz) , 8.32 (0.6 H, d, J = 7Hz) , 8.5 3 (0.4 H, d, J = 8 H z) , 8.55 (0.6H, d, J = 8H z) I R (リ， KB r, cm-1) : 3320, 2935, 2863, 1704, 1666 産業上の利用可能性
本発明により新規なエポキシ力ルボン酸ァミ ド化合物、 ァジド化合物およびァミノ アルコール化合物、 ならびにそれらを用いた ーケトアミ ド化合物の製造方法を提供 することができ、 当該化合物を使用することにより、 プロテア一ゼ阻害活性を有する 有用な α—ケトアミ ド化合物を、 極めて経済的かつ立体選択的に導くことが可能とな つた。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 一般式 （ I )：
Figure imgf000053_0001
式中、 R 1は置換又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルキル基、 置換 又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルケニル基又は置換又は無置換 の芳香族炭ィ匕水素基又は置換又は無置換の複素環基であり、 アルキル基、 ァ ルケニル基、 芳香族炭ィ匕水素基あるいは複素環基の置換基は、 置換若しくは 無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 置換若しくは 無置換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換のアルキルチオ基、 置換若し くは無置換のァリールォキシ基又は置換若しくは無置換のァリールチオ基で あり ； R 2は置換又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルキル基、 置換 又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状あるいは環状のアルケニル基又は置換又は無 置換の芳香族炭化水素基又は置換又は無置換の複素環基であり、アルキル基、 アルケニル基、 芳香族炭化水素基又は複素環基の置換基は、 水酸基、 ォキソ 基、 ハ口ゲン原子、 置換若しくは無置換の炭素原子数 2〜 6の直鎖状、 分枝 鎖状若しくは環状のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 ニトロ基、 置換若しくは無置換のアミノ基、 置換若しくは無置換のスルホ二ル基、置換若しくは無置換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換のアルキルチオ基、 置換若しくは無置換のァリールォキ シ基、 置換若しくは無置換のァリールチオ基、 置換若しくは無置換のアルコ キシカルボ二ル基、 置換力ルバモイル基、 置換スルホンアミ ド基、 置換アミ ' ド基、 メルカプト基、 シァノ基又はメチレンジォキシ基である、
で示されるエポキシカルボン酸アミド化合物。
2 . 一般式 （I ) で示される化合物が、 次式：
Figure imgf000053_0002
式中、 R 1および R 2は前記と同義である、 で示されるものである請求の範囲第 1項記載のェポキシカルボン酸ァミ ド化合物。
3 . —般式 （I ) で示される化合物が、 次式：
Figure imgf000054_0001
式中、 R 1および R 2は前記と同義である、
で示されるものである請求の範囲第 1項記載のエポキシカルボン酸ァミド化合物
4 . 一般式 ( I ) で示される化合物が、 次式：
Figure imgf000054_0002
式中、 R 1および R 2は前記と同義である、
で示されるものである請求の範囲第 1項記載のェポキシカルボン酸アミ ド化合物。
5 . 一般式 （I ) で示される化合物が、 次式：
Figure imgf000054_0003
式中、 R 1および R 2は前記と同義である、
で示されるものである請求の範囲第 1項記載のエポキシ力ルボン酸ァミド化合物。
6 . R 1が置換又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルキル基であり、 アルキ ル基の置換基は、 置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複 素環基、 置換若しくは無置換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換のアルキルチオ 基、 置換若しくは無置換のァリールォキシ基又は置換若しくは無置換のァリールチオ 基であり ； R 2が置換又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルキル基であり、 ァ ルキル基の置換基は、 水酸基、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 置換若しくは無置換の炭素 原子数 2〜 6の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基、 置換若しくは無置換 の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 ニトロ基、 置換若しくは無置 換のァミノ基、 置換若しくは無置換のスルホニル基、 置換若しくは無置換のアルコキ シル基、 置換若しくは無置換のアルキルチオ基、 置換若しくは無置換のァリールォキ シ基、 置換若しくは無置換のァリールチオ基、 置換若しくは無置換のアルコキシカル ポニル基、 置換力ルバモイル基、 置換スルホンアミ ド基、 置換アミ ド基、 メルカプト 基、 シァノ基又はメチレンジォキシ基である請求の範囲第 1項記載のエポキシ力ルポ ン酸アミ ド化合物。
7 . R 1力無置換アルキル基である請求の範囲第 1項〜第 6項のいずれかに記載のェ ポキシカルボン酸アミ ド化合物。
8 . R 1が n _プチル基である請求の範囲第 7項記載のェポキシカルボン酸アミ ド化 合物。
9 . R 2が置換又は無置換の環状アルキル基で,ある請求の範囲第 1項〜第 8項のいず れかに記載のエポキシカルボン酸ァミ ド化合物。
1 0. R 2が置換又は無置換のシクロへキシル基である請求の範囲第 9項記載のェポ キシカルポン酸アミ ド化合物
1 2 . R 2の環状アルキル基への置換基が、 水酸基である請求の範囲第 9項又は第 1 0項記載のェポキシカルボン酸アミ ド化合物。
1 3 . が次式：
Figure imgf000055_0001
で示される請求の範囲第 1 2項記載のエポキシカルボン酸アミ ド化合物。
1 4 . R 2がメ トキシォキソフエニルプロピル基又はメチレンジォキシフエニル基で ある請求の範囲第 1項〜第 8項のいずれかに記載のエポキシカルボン酸アミ ド化合物。
1 5 . 次記一般式 （V I ) : ( エ）
Figure imgf000055_0002
式中、 R 1は置換又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルキル基、 置換 又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルケニル基又は置換又は無置換 の芳香族炭ィヒ水素基又は置換又は無置換の複素環基であり、 アルキル基、 ァ ルケニル基、 芳香族炭ィ匕水素基あるいは複素環基の置換基は、 置換若しくは 無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 置換若しくは 無置換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換のアルキルチオ基、 置換若し くは無置換のァリールォキシ基又は置換若しくは無置換のァリ—ルチオ基で あり ； R 2は置換又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルキル基、 置換 又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状あるいは環状のアルケニル基又は置換又は無 置換の芳香族炭化水素基又は置換又は無置換の複素環基であり、 アルキル基、 アルケニル基、 芳香族炭化水素基又は複素環基の置換基は、 水酸基、 ォキソ 基、 ハロゲン原子、 置換若しくは無置換の炭素原子数 2〜 6の直鎖状、 分枝 鎖状若しくは環状のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 ニトロ基、置換若しくは無置換のアミノ基、 置換若しくは無置換のスルホニル基、置換若しくは無置換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換のアルキルチオ基、 置換若しくは無置換のァリールォキ シ基、 置換若しくは無置換のァリールチオ基、 置換若しくは無置換のアルコ キシカルボニル基、 置換力ルバモイル基、 置換スルホンアミ ド基、 置換アミ ド基、 メルカプト基、 シァノ基又はメチレンジォキシ基である、
で示されるアジド化合物。
1 6 . 一般式 (V I ) で示される化合物が、 次式：
Figure imgf000056_0001
式中、 R 1および R 2は前記と同義である、
で示されるものである請求の範囲第 1 5項記載のアジド化合物 c
1 7 . 一般式 (V I ) で示される化合物が、 次式：
Figure imgf000056_0002
式中、 R 1および R 2は前記と同義である、
で示されるものである請求の範囲第 1 5項記載のアジド化合物 c
1 8 . 一般式 （V I ) で示される化合物が、 次式：
Figure imgf000056_0003
式中、 R 1および R 2は前記と同義である、 で示されるものである請求の範囲第 1 5項記載のァジド化合物。
1 9 . 一般式 （V I ) で示される化合物が、 次式：
Figure imgf000057_0001
式中、 R 1および R 2は前記と同義である、
で示されるものである請求の範囲第 1 5項記載のアジド化合物。
2 0 . R 1が置換又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルキル基であり、 アル キル基の置換基は、 置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の 複素環基、 置換若しくは無置換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換のアルキルチ ォ基、 置換若しくは無置換のァリールォキシ基又は置換若しくは無置換のァリールチ ォ基であり； R 2が置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル基、 置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基、 置換若しくは 無置換の芳香族炭ィヒ水素基又は置換若しくは無置換の複素環基である請求の範囲第 1 5項記載のアジド化合物。
2 1 . R 1が無置換アルキル基である請求の範囲第 1 5項〜第 2 0項のいずれかに記 載のアジド化合物。
2 2 . R 1が n—ブチル基である請求の範囲第 2 1項記載のアジド化合物。
2 3 . R 2が置換又は無置換の環状アルキル基である請求の範囲第 1 5項〜第 2 2項 のいずれかに記載のアジド化合物。 .
2 4 . R 2が置換又は無置換のシクロへキシル基である請求の範囲第 2 3項記載のァ ジド化合物。
2 5 . R 2のアルキル基への置換基が、 水酸基である請求の範囲第 2 3項又は第 2 4 項記載のアジド化合物。
2 6 . R 2が次式：
Figure imgf000057_0002
で表される請求の範囲第 2 5項記載のアジド化合物。
2 7 . R 2がメ トキシォキソフエニルプロピル基又はメチレンジォキシフエニル基で' ある請求の範囲第 1 5項〜第 2 2項のいずれかに記載のアジド化合物。
2 8 . 次記一般式 （I X) : ）
Figure imgf000058_0001
式中、 R 1は置換又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルキル基、 置換 又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルケニル基又は置換又は無置換 の芳香族炭ィ匕水素基又は置換又は無置換の複素環基であり、 アルキル基、 ァ ルケニル基、 芳香族炭ィ匕水素基あるいは複素環基の置換基は、 置換若しくは 無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 置換若しくは 無置換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換のアルキルチオ基、 置換若し くは無置換のァリールォキシ基又は置換若しくは無置換のァリールチオ基で あり ； R 2は置換又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルキル基、 置換 又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状あるいは環状の 7ルケニル基又は置換又は無 置換の芳香族炭ィヒ水素基又は置換又は無置換の複素環基であり、アルキル基、 アルケニル基、 芳香族炭化水素基又は複素環基の置換基は、 水酸基、 ォキソ 基、 ハ口ゲン原子、 置換若しくは無置換の炭素原子数 2〜 6の直鎖状、 分枝 鎖状若しくは環状のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 ニトロ基、 置換若しくは無置換のアミノ基、 置換若しくは無置換のスルホニル基、置換若しくは無置換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換のアルキルチオ基、 置換若しくは無置換のァリ ルォキ シ基、 置換若しくは無置換のァリールチオ基、 置換若しくは無置換のアルコ キシカルポニル基、 置換力ルバモイル基、 置換スルホンアミ ド基、 置換アミ ド基、 メルカプト基、 シァノ基又はメチレンジォキシ基であり、 R 3は置換若 しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルキル基、 置換若しくは 無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のァルケ二ル基、 置換若しくは無置 換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 R 6— 0—又は R 7 一 N (R 8) —であり、 ここで、 R 6は、 置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝 鎖状若しくは環状のアルキル基、 置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若 しくは環状のアルケニル基、 置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置 換若しくは無置換の複素環基であり、 R 7及び R 8は同一でも異なっていても よく、 水素原子、 置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のァ ルキル基、 置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルケニ ル基、 置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の複 素環基であり、 アルキル基、 アルケニル基、 芳香族炭化水素基又は複素環基 の置換基は、 水酸基、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 置換若しくは無置換の炭素 原子数 2〜 6の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基、 置換若しく は無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 ニトロ基、 置換若しくは無置換のアミノ基、 置換若しくは無置換のスルホ二ル基、 置換 若しくは無置換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換のアルキルチオ基、 置換若しくは無置換のァリールォキシ基、 置換若しくは無置換のァリールチ ォ基、 置換若しくは無置換のアルコキシカルボニル基、 置換力ルバモイル基、 置換スルホンアミ ド基、 置換アミ ド基、 メルカプト基、 シァノ基又はメチレ ンジォキシ基であり、 R 4及び R 5は前記 R 7及び R 8と同一の基を意味し、 さ らに、 R 4と R 5はそれらが結合している炭素原子と一体となって環を形成し てもよく、 Xは一 0—又は一 N (R 9) 一であり、 ここで、 R 9は水素原子又 は置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル基であり、 R 4叉は R 5と一体となって環を形成してもよい、
で示されるアミノアルコール化合物。
2 9 . —般式 ( I ) で示される化合物が、 次式：
Figure imgf000059_0001
式中、 R 〜!^ 5及び Xは前記と同義である、
で示されるものである請求の範囲第 2 8項記載のァミノアルコール化合物 c
3 0 . —般式 ( I X) で示される化合物が、 次式：
Figure imgf000059_0002
式中、 ！^〜！^及ぴ は前記と同義でぁる、
で示されるものである請求の範囲第 2 8項記載のァミノアルコール化合物。
3 1 . 一般式 ( I X) で示される化合物が、 次式：
Figure imgf000060_0001
式中、 1^〜1 5及ぴ は前記と同義でぁる、
で示されるものである請求の範囲第 2 8項記載のァミノアルコール化合物 c
3 2 . 一般式 （ I X) で示される化合物が、 次式：
Figure imgf000060_0002
式中、 〜！^及ぴ は前記と同義でぁる、
で示されるものである請求の範囲第 2 8項記載のァミノアルコール化合物。
3 3 . R 1が置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルキル基又は 置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基であり、 R 2が置 換又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルキル基であり、 R 3は置換若しくは無 置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の複素環基であり、 R 4及び R 5は、 一方が水素原子、 他方が置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアル キル基又は R 4と R 5がそれらが結合している炭素原子と一体となつて飽和環状ァルキ ル基を形成することもでき、 Xは一 N (R 9) 一
ここで、 R 9は水素原子、 置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環 状のアルキル基又は、 R 4若しくは R 5と一体となつて複素環を形成すること もできる、
である請求の範囲第 2 8項〜第 3 2項のいずれかに記載のァミノアルコール化合物。 3 4 . R 4と R 5がそれらが結合している炭素原子と一体となって炭素原子数 5〜 7 の飽和環;!犬アルキル基を形成する請求の範囲第 2 8項〜第 3 3項のいずれかに記載の ァミノアルコール化合物。
3 5 . R 4と R 5がそれらが結合している炭素原子と一体となって炭素原子数 6の飽 和環状アルキル基を形成する請求の範囲第 3 4項記載のァミノアルコール化合物。 3 6 . Xがー N H—である請求の範囲第 2 8項〜第 3 5項のいずれかに記載のアミ ノアルコール化合物。
3 7 . R 1が無置換アルキル基である請求の範囲第 2 8項〜第 3 6項のいずれかに記 載のァミノアルコ^"ル化合物。
3 8 . R 1が n—ブチル基である請求の範囲第 3 7項記載のァミノアルコール化合物。
3 9 . R 2が置換若しくは無置換の環状アルキル基である請求の範囲第 2 8項〜第 3 8項のいずれかに記載のァミノアルコール化合物。
4 0 . R 2が置換若しくは無置換のシクロへキシル基である請求の範囲第 3 9項記載 のアミノアルコール化合物。
4 1 . R 2のアルキル基への置換基が、 水酸基である請求の範囲第 3 9項又は第 4 0 項記載のアミノアルコール化合物。
4 2 . R 2が次式：
Figure imgf000061_0001
で示される請求の範囲第 4 1項記載のアミノアルコール化合物。
4 3 . R 3が、 モルホリノ基である請求の範囲第 2 8項〜第 4 2項のいずれかに記載 のァミノアルコール化合物。
4 4 . 次記一般式 ( I X) ( IX )
Figure imgf000061_0002
式中、 R 1は置換又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルキル基、 置換 又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルケニル基又は置換又は無置換 の芳香族炭ィヒ水素基又は置換又は無置換の複素環基であり、 アルキル基、 ァ ルケニル基、 芳香族炭化水素基あるいは複素環基の置換基は、 置換若しくは 無置換の芳香族炭ィヒ水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 置換若しくは 無置換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換のアルキルチオ基、 置換若し くは無置換のァリールォキシ基又は置換若しくは無置換のァリールチオ基で あり ； R 2は置換又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルキル基、 置換 又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状あるいは環状のアルケニル基又は置換又は無 置換の芳香族炭化水素基又は置換又は無置換の複素環基であり、 アルキル基、 アルケニル基、 芳香族炭ィ匕水素基又は複素環基の置換基は、 水酸基、 ォキソ 基、 ハロゲン原子、 置換若しくは無置換の炭素原子数 2〜 6の直鎖状、 分枝 鎖状若しくは環状のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 ニトロ基、 置換若しくは無置換のァミノ基、 置換若しくは無置換のスルホニル基、置換若しくは無置換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換のアルキルチオ基、 置換若しくは無置換のァリールォキ シ基、 置換若しくは無置換のァリ一ルチオ基、 置換若しくは無置換のアルコ キシカルボ二ル基、 置換力ルバモイル基、 置換スルホンアミ ド基、 置換アミ ド基、 メルカプト基、 シァノ基又はメチレンジォキシ基であり、 R 3は置換若 しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルキル基、 置換若しくは 無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基、 置換若しくは無置 換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 R 6— 0—又は R 7 — N (R 8) 一であり、 ここで、 R 6は、 置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝 鎖状若しくは環状のアルキル基、 置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若 しくは環状のアルケニル基、 置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置 換若しくは無置換の複素環基であり、 R 7及び R 8は同一でも異なっていても よく、 水素原子、 置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のァ ルキル基、 置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルケニ ル基、 置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の複 素環基であり、 アルキル基、 アルケニル基、 芳香族炭化水素基又は複素環基 の置換基は、 水酸基、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 置換若しくは無置換の炭素 原子数 2〜 6の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基、 置換若しく は無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 ニトロ基、 置換若しくは無置換のアミノ基、 置換若しくは無置換のスルホニル基、 置換 若しくは無置換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換のアルキルチオ基、 置換若しくは無置換のァリールォキシ基、 置換若しくは無置換のァリールチ ォ基、 置換若しくは無置換のアルコキシカルボ二ル基、 置換力ルバモイル基、 置換スルホンアミ ド基、 置換アミ ド基、 メルカプト基、 シァノ基又はメチレ ンジォキシ基であり、 R 4及び R 5は前記 R 7及ぴ R 8と同一の基を意味し、 さ らに、 R 4と R 5はそれらが結合している炭素原子と一体となって環を形成し てもよく、 Xは一 0—又は一N (R 9) —であり、 ここで、 R 9は水素原子又 は置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状若しくは環状のアルキル基であり、 R 4又は R 5と一体となって環を形成してもよい、
で示されるァミノアルコール化合物を、酸化することを特徴とする、次記一般式（X)
R、
Figure imgf000063_0001
式中、 R i〜R 5及び Xは前記と同義である、
で示される。ーケトアミド化合物の製造方法。
4 5 . 次記一般式 (V I ) :
(VI )
Figure imgf000063_0002
式中、 R 1は置換又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルキル基、 置換 又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルケニル基又は置換又は無置換 の芳香族炭化水素基又は置換又は無置換の複素環基であり、 アルキル基、 7 ルケニル基、 芳香族炭ィ匕水素基あるいは複素環基の置換基は、 置換若しくは 無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 置換若しくは 無置換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換のアルキルチオ基、 置換若し くは無置換のァリールォキシ基又は置換若しくは無置換のァリールチオ基で あり ； R 2は置換又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルキル基、 置換 又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状あるいは環状のァルケニル基又は置換又は無 置換の芳香族炭化水素基又は置換又は無置換の複素環基であり、 アルキル基、 アルケニル基、 芳香族炭化水素基又は複素環基の置換基は、 水酸基、 ォキソ 基、 ハ口ゲン原子、 置換若しくは無置換の炭素原子数 2〜 6の直鎖 4犬、 分枝 鎖状若しくは環状のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭ィ匕水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 ニトロ基、 置換若しくは無置換のァミノ基、 置換若しくは無置換のスルホニル基、置換若しくは無置換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換のアルキルチオ基、 置換若しくは無置換のァリールォキ シ基、 置換若しくは無置換のァリールチオ基、 置換若しくは無置換のアルコ キシカルボ二ル基、 置換力ルバモイル基、 置換スルホンアミ ド基、 置換アミ ド基、 メルカプト基、 シァノ基又はメチレンジォキシ基である、 で示されるアジド化合物を還元して、 次記一般式 （V I I) : (VII)
Figure imgf000064_0001
式中、 R1および R 2は前記と同義である、
で示されるァミン化合物を得、 これに、 次式 （V I I I)： 人 X (VIII)
π X ヽ COOH
式中、 R 3は置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルキル 基、 置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基、 置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、
R6— 0—又は R7— N (R8) —であり、 ここで、 R6は、 置換若しくは無置 換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルキル基、 置換若しくは無置換の直 鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基、 置換若しくは無置換の芳香族 炭化水素基又は置換若しくは無置換の複素環基であり、 R 7及び R 8は同一で も異なっていてもよく、 水素原子、 置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状 若しくは環状のァルキル基、 置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しく は環状のアルケニル基、 置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若 しくは無置換の複素環基であり、 アルキル基、 アルケニル基、 芳香族炭化水 素基又は複素環基の置換基は、 水酸基、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 置換若し くは無置換の炭素原子数 2〜 6の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルケニ ル基、 置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素 環基、 ニトロ基、 置換若しくは無置換のアミノ基、 置換若しくは無置換のス ルホニル基、 置換若しくは無置換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換の アルキルチオ基、 置換若しくは無置換のァリールォキシ基、 置換若しくは無 置換のァリールチオ基、 置換若しくは無置換のアルコキシカルボ二ル基、 置 換カルバモイル基、 置換スルホンアミ ド基、 置換アミ ド基、 メルカプト基、 シァノ基又はメチレンジォキシ基であり、 R4及び R5は前記 R7及ぴ R8と同 一の基を意味し、 さらに、 R4と R5はそれらが結合している炭素原子と一体 となって環を形成してもよく、 Xは一 0—又は一N (R9) —であり、 ここで、 R 9は水素原子又は置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のァ ルキル基であり、 R 4又は R 5と一体となって環を形成してもよい、
で示されるカルボン酸ィ匕合物とを縮合させて、 次記一般式 （I X)： R2 ( IX)
Figure imgf000065_0001
式中、 R i R 5および Xは前記と同義である、
で示されるァミノアルコール化合物を得、 更にこのァミノアルコール化合物を、 酸ィ匕 することを特徴とする、 次記一般式 (X)： ,
）
Figure imgf000065_0002
式中、 R ^ R 5及び Xは前記と同義である、
で示される《—ケトアミド化合物の製造方法。
4 6 . 次記一般式 （ I )：
Figure imgf000065_0003
式中、 R 1は置換又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルキル基、 置換 又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルケニル基又は置換又は無置換 の芳香族炭化水素基又は置換又は無置換の複素環基であり、 アルキル基、 ァ ルケニル基、 芳香族炭化水素基あるいは複素環基の置換基は、 置換若しくは 無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 置換若しくは 無置換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換のアルキルチオ基、 置換若し くは無置換のァリールォキシ基又は置換若しくは無置換のァリ—ルチオ基で あり ； R 2は置換又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状又は環状のアルキル基、 置換 又は無置換の直鎖状、 分枝鎖状あるいは環状のアルケニル基又は置換又は無 置換の芳香族炭ィヒ水素基又は置換又は無置換の複素環基であり アルキル基、 アルケニル基、 芳香族炭化水素基又は複素環基の置換基は、 水酸基、 ォキソ 基、 ハ口ゲン原子、 置換若しくは無置換の炭素原子数 2 6の直鎖状、 分枝 鎖状若しくは環状のアルケニル基、置換若しくは無置換の芳香族炭ィ匕水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 二ト口基、 置換若しくは無置換のアミノ基、 ft換若しくは無置換のスルホニル基、置換若しくは無笸換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換のアルキルチオ基、 置換若しくは無置換のァリ一ルォキ シ基、 置換若しくは無置換のァリールチオ ft、 換若しくは無置換のアルコ キシカルボ二ル基、 置換力ルバモイル基、 置換スルホンアミ ド基、 置換アミ ド基、 メルカプト基、 シァノ基又はメチレンジォキシ基である、
で示されるエポキシカルボン酸アミ ド化合物を、 開環試薬の存在下、 エポキシ基を開 環させ次記一般式 (V I )：
Figure imgf000066_0001
式中、 R 1及び R 2は前記と同義である、
で示されるアジド化合物を得、 次いで、 このアジド化合物を還元して、 次記一般式 (V I I )： (VII )
Figure imgf000066_0002
式中、 R 1および R 2は前記と同義である、
で示されるァミン化合物を得、 これと、 次記一般式 （V I I I ) :
。3人 (VIII )
R X 、COOH
式中、 R 3は置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルキル 基、 置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖^ ¾しくは環状のアルケニル基、 置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素環基、 R 6— 0—又は R 7— N (R 8) —であり、 ここで、 R 6は、 置換若しくは無置 換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルキル基、 置換若しくは無置換の直 鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基、 置換若しくは無置換の芳香族 炭化水素基又は置換若しくは無置換の複素環基であり、 R 7及び R 8は同一で も異なっていてもよく、 水素原子、 置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状 若しくは環状のアルキル基、 置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しく は環状のアルケニル基、 置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若 しくは無置換の複素環基であり、 アルキル基、 アルケニル基、 芳香族炭化水 素基又は複素環基の置換基は、 水酸基、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 置換若し くは無置換の炭素原子数 2〜 6の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のアルケニ ル基、 置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の複素 環基、 ニトロ基、 置換若しくは無置換のアミノ基、 置換若しくは無置換のス ルホニル基、 置換若しくは無置換のアルコキシル基、 置換若しくは無置換の アルキルチオ基、 置換若しくは無置換のァリールォキシ基、 置換若しくは無 置換のァリールチオ基、 置換若しくは無置換のアルコキシカルボ二ル基、 置 換カルバモイル基、 置換スルホンアミ ド基、 置換アミ ド基、 メルカプト基、 シァノ基又はメチレンジォキシ基であり、 R 4及ぴ R 5は前記 R 7及び R 8と同 —の基を意味し、 さらに、 R 4と R 5はそれらが結合している炭素原子と一体 となって環を形成してもよく、 Xは一 0—又は一 N ( R 9) —であり、 ここで、 R 9は水素原子又は置換若しくは無置換の直鎖状、 分枝鎖状若しくは環状のァ ルキル基であり、 R 4又は R 5と一体となって環を形成してもよい、 で示されるカルボン酸ィ匕合物とを縮合させて、 次記一般式 （I X) ： ）
Figure imgf000067_0001
式中、 R i〜R 5および Xは前記と同義である、
で示されるアミノアルコ一ル化合物を得、 更にこのァミノアルコール化合物を、 酸化 することを特徴とする、 次記一般式 （X) ：
Figure imgf000067_0002
式中、 1^〜1^ 5及ぴ∑は前記と同義でぁる、
で示される。ーケトアミ ド化合物の製造方法。
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